##################>###

#############################################

#_
###################~####bjbj,E,E##################
###4##N/##N/##tv######+##################################################
################6#######6##############################################
#####################8############<##########WB######################
##########################################A######A######A######A######A#
#####A######A##$####D#####F##F###A#######################################
#########################################A###############################
#####################B######<######<######<##########
################################A##############<############################
#################################A##############<######<##:###
A##,###########################################################################
A##################mn;##############7#####6A##
###########A######'B##0###WB######@A##R###F######<##.###F######A###########
###################################################################F###########
##########A##0#################<#########################################
################################A######A###################################
###<###########################################################WB##########
#########################################################
########################################
###########F#####################################################
########################################################################6###

##V###:#########
################################################################################
################################################################################
################################################################################
################################################################################
################################################################################
#######################BAB I PENDAHULUANNyeri merupakan pengalaman sensoris dan
emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan dengan adanya kerusakan
jaringan atau keadaan yang potensial menyebabkan kerusakan jaringan.1 Nyeri
berperan sebagai sistem pertahanan tubuh terhadap ancaman kerusakan jaringan.2
Berdasarkan durasinya, nyeri dapat dibedakan menjadi nyeri akut, subakut dan
kronis. Nyeri akut terjadi kurang dari 30 hari, nyeri subakut terjadi satu bulan
hingga enam bulan dan nyeri kronis adalah nyeri yang terjadi lebih dari enam
bulan.1 Sifat nyeri sebagai pertahanan tubuh dalam mengetahui adanya ancaman
kerusakan jaringan lebih ditunjukkan oleh nyeri akut, dimana nyeri kronis di
sisi lain memiliki kegunaan perlindungan tubuh yang tidak signifikan , dan dapat
menetap walaupun telah terjadi normalisasi setelah terjadinya kerusakan jaringan
dan dapat mengganggu produktifitas.1Data yang dikeluarkan tahun 2011 menunjukkan
bahwa satu dari tiga orang Amerika menderita nyeri kronis, dan hampir semua juga
menderita penyakit jantung, kanker dan diabetes.2 Nyeri kronis menyerang 20%
dari populasi Eropa dan lebih banyak terjadi pada wanita dan orang tua.3 Sekitar
seperlima dari pasien yang mengalami nyeri kronis diperkirakan menderita nyeri
neuropatik.2Salah satu alasan tingginya prevalensi nyeri kronis, khususnya nyeri
neuropatik adalah tidak adanya pengobatan yang efektif. Tidak seperti pengobatan
nyeri nosiseptif menggunakan opioid dan NSAI D sebagai landasan pengobatan,
pengobatan yang digunakan untuk menangani nyeri neuropatik cenderung hanya
menunjukkan efek yang tidak terlalu bagus dan hanya efektif pada minoritas
pasien.2 Beberapa hormon dapat berperan dalam pengobatan dan pengendalian nyeri,
termasuk nyeri neuropatik. Kadar hormon yang cukup berkontribusi terhadap
penurunan kualitas nyeri. Namun didapatkan pula bahwa nyeri itu sendiri dapat
menyebabkan abnormalitas pada kadar hormone yang menyebabkan semakin
berkurangnya kontrol terhadap nyeri.4 Terapi hormon telah dikembangkan untuk
meningkatkan kualitas pengobatan dan kontrol nyeri sekaligus mengembalikan
fungsi hormon yang hilang karena nyeri dan pengobatan nyeri.4,5 Tulisan ini
bertujuan untuk menambah pengetahuan tentang nyeri neuropatik dan hubungannya
dengan hormon, dimana hormon dapat memberi harapan yang lebih baik dalam
penanganan nyeri neuropatik, dalam kaitannya dengan masih terbatasnya modalitas
penanganan nyeri neuropatik saat ini.BAB I I TI NJAUAN PUSTAKA2.1
Nyeri
NeuropatikNyeri neuropatik adalah nyeri akibat lesi jaringan saraf baik perifer
maupun sentral bisa diakibatkan oleh beberapa penyebab seperti amputasi, toksis
(akibat khemoterapi) metabolik (diabetik neuropati) atau juga infeksi misalnya
herpes zoster pada neuralgia pasca herpes dan lain-lain. Nyeri pada neuropatik
bisa muncul spontan (tanpa stimulus) maupun dengan stimulus atau juga
kombinasi.6,7
Nyeri neuropatik juga disebut sebagai nyeri kronik berbeda
dengan nyeri akut atau nosiseptif. Nyeri akut adalah nyeri yang sifatnya selflimiting dan dianggap sebagai proteksi biologik melalui signal nyeri pada proses
kerusakan jaringan. Nyeri pada tipe akut merupakan symptom akibat kerusakan
jaringan itu sendiri dan berlokasi disekitar kerusakan jaringan dan mempunyai
efek psikologis sangat minimal dibanding dengan nyeri kronik. Nyeri ini dipicu
oleh keberadaan neurotransmitter sebagai reaksi stimulasi terhadap reseptor
serabut alfa-delta dan C polimodal yang berlokasi di kulit, tulang, jaringan
ikat otot dan organ visera. Stimulus ini bisa berupa mekhanik, kimia dan termis,
demikian juga infeksi dan tumor. Reaksi stimulus ini berakibat pada sekresi
neurotransmiter. Nyeri neuropatik adalah non-self-limiting dan nyeri yang
dialami bukan bersifat sebagai protektif biologis namun adalah nyeri yang
berlangsung dalam proses patologi penyakit itu sendiri. Nyeri bisa bertahan
beberapa lama yakni bulan sampai tahun sesudah cedera sembuh sehingga juga
berdampak luas dalam strategi pengobatan termasuk terapi gangguan psikologik.6,7
Nyeri neuropatik sering kali memberi gejala seperti tersengat listrik,
terasa panas, kesemutan, kram-kram ataupun pedih seperti disiram air cabe.
Keluhan ini bisa terasa sepanjang hari tetapi bisa pula bersifat hilang timbul.
Kalau terasa sepanjang hari, sering kali nyerinya menghebat saat malam hari
sehingga penderita, tidak jarang, terbangun dari tidurnya. Nyeri ini sangat

mengganggu dan menurunkan kualitas hidup penderita karena keluhan ini bersifat
berkepanjangan.8Klasifikasi nyeri neuropati terbagi menjadi 2, berdasarkan
penyakit yang mendahului dan letak anatomisnya, dan berdasarkan gejala.
Berdasarkan penyakit yang mendahului dan letak anatomisnya, nyeri neuropati
terbagi menjadi6,8Perifer, dapat diakibatkan oleh neuropati, neuralgia pasca
herpes zoster, trauma susunan saraf pusat, radikulopati, neoplasma, dan lainlain Medula spinalis, dapat diakibatkan oleh multiple sclerosis, trauma medulla
spinalis, neoplasma, arakhnoiditis, dan lain-lainOtak, dapat diakibatkan oleh
stroke, siringomielia, neoplasma, dan lain-lain. Berdasarkan gejala, nyeri
neuropatik terbagi menjadi nyeri spontan (independent pain), nyeri oleh karena
stimulus (evoked pain), dan gabungan antara keduanya.Pada keadaan normal, pada
rangsangan nyeri, maka di bagian tubuh yang dirangsang akan terjadi pelepasan
berbagai zat-zat kimia, seperti ion H+ , Bradikinin, Kalium, dan Prostaglandin,
yang akan mengawali proses peradangan dan ujung-ujung saraf menjadi peka. Proses
ini akan diteruskan ke otak melalui medulla spinalis. Bila rangsangan berlanjut
maka saraf yang peka menjadi lebih banyak dan lebih luas sehingga akan
menimbulkan pelipatgandaan kepekaan ujung saraf. Bila perangsangan ini melewati
ambang batas nyeri, yang berbeda-beda bagi setiap orang, maka dia akan merasa
nyeri.Berbeda dengan proses nyeri yang normal dimana proses nyeri dapat dipahami
dengan baik pada proses nyeri neuropatik masih banyak hal yang belum dapat
dipahami. Pada nyeri neuropatik, proses awal (trauma, infeksi, keganasan, tumor,
degenerasi) dari rangsang nyeri sering kali sudah lama berlalu, misalnya pada
nyeri saraf paska Herpes Zooster, atau bahkan tidak terjadi secara kasat mata,
misalnya akibat kencing manis, karena pada dasarnya yang terjadi sejak awal
adalah kerusakan saraf. Kerusakan saraf ini dapat terjadi di saraf tepi, medulla
spinalis bahkan di otak. Akibat dari kerusakan ini, saraf akan melepaskan impuls
yang tidak terkendali yang akan sangat menyiksa penderita.7Tergantung
penyebabnya dan atau sudah berapa lama keluhan tersebut diderita seorang
penderita. Penanganan penderita nyeri seperti ini bisa dengan obat-obatan saja,
fisioterapi / rehabilitasi medik, terapi perilaku kognisi atau dengan intervensi
/ operasi. Saat ini, kemajuan pengobatan nyeri neuropatik berkembang pesat.
Obat-obatan yang banyak digunakan sebagai terapi nyeri neuropati adalah anti
depresan trisiklik dan anti konvulsan karbamasepin.62.2 Nyeri dan HormonBeberapa
hormon dapat berperan secara langsung dalam pengendalian dan penanganan
nyeri.4,5 Pemberian hormon kini menjadi semakin penting dalam penanganan nyeri
kronis, seiring dengan adanya bukti bahwa pemberian terapi hormon secara
signifikan dapat mengurangi atau bahkan menghilangkan nyeri.5 Beberapa hormon
yang dikenal dapat mengontrol nyeri meliputi kortisol, pregnenolon, progesteron,
dehydroepiandrosterone (DHEA), testosteron, estrogen, hormone tiroid (T3, T4),
oksitosin, dan human chorionic gonadotropin (HCG).4,5 Nyeri yang berat
menyebabkan aktifnya releasing hormone pada hipotalamus yaitu corticotrophin
releasing hormone (CRH), gonadal releasing hormone (GRH) dan thyroid releasing
hormone (TRH). Selanjutnya hormon tersebut akan menyebabkan pengeluaran hormon
oleh kelenjar pituitary anterior yaitu adrenal corticotrophin hormone (ACTH),
follicle stimulating hormone (FSH) luteinizing hormone (LH), dan thyroid
stimulating hormone (TSH). Stimulasi dari hormon-hormon tersebut akhirnya akan
menyebabkan organ target yaitu kelenjar adrenal, gonad, dan tiroid untuk
mengelepaskan hormon kortisol, pregnenolon, progesteron, dehydroepiandrosterone
(DHEA), testosteron, estrogen, dan hormon tiroid (T3, T4) ke dalam serum.
Peningkatan kadar hormone-hormon tersebut dalam serum bertujuan untuk melindungi
dan memperbaiki jaringan serta menghilangkan nyeri.4 Selain itu adrenal medula
juga melepaskan katekolamin (adrenalin dan noradrenalin) yang menyebabkan adanya
gejala simpatetik seperti takikardia, dilatasi pupil, dan hipertensi pada pasien
dengan nyeri.5 ,9 Pada tahap awal adanya nyeri yang berat baik akut maupun kronis
menyebabkan adanya overstimulasi dari aksis pituitari-adrenal-gonad yang
menyebabkan tingginya kadar hormon-hormon tersebut dalam serum, namun apabila
nyeri yang berat tersebut berlanjut dalam jangka waktu yang lama akan
menyebabkan kelelahan pada aksis pituitari-adrenal-gonad. Hal ini berdampak pada
menurunnya kadar hormon dalam serum.5 ,9 Kadar serum kortisol dan pregnenolon
dapat turun sampai pada level yang mematikan, yang diperkirakan menjadi penyebab
kematian mendadak pada pasien dengan nyeri kronis.9 Kelelahan aksis pituitariadrenal-gonad dan kadar hormone serum yang abnormal cenderung menyebabkan pasien
dengan nyeri kronis berada pada keadaan vegetatif, dimana pasien akan sulit
untuk beraktifitas diluar tempat tidur atau diluar rumah.5 ,9 Penggunaan opioid

dalam penanganan simtomatik nyeri dapat menekan produksi hormon- hormon andrenal
dan gonad,
yang menyebabkan perlunya penggantian hormon tersebut.5 ,10 Menurunnya kadar
hormon serum selama penggunaan terapi opioid menyebabkan pasien cenderung tidak
akan merespon baik terhadap pengobatan nyeri dan menunjukkan gejala control
nyeri yang buruk, depresi, gangguan mental, insomnia, alodinia, dan
hiperalgesia. Selain menggantikan hormon yang kadarnya menurun karena terapi
opioid, beberapa hormon spesifik mempunyai kemampuan anabolik dan regenaratif
dan saat muncul sebagai terapi tambahan yang efektif dalam penanganan nyeri.10
2.2.1 KortisolNeurotransmitter yang diperkirakan menyebabkan adanya pengaruh
kortisol pada nyeri meliputi serotonin (5 -HT) dan norepinefrin (NE). Aksis
hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) diperkirakan berhubungan erat dengan 5 -HT
sentral. Dimana, glukokortikoid mempengaruhi densitas reseptor 5 -HT1A dan
sistesis 5 -HT itu sendiri, dan pada pasien depresi yang mendapat pengobatan
antidepresan serotoninergik, konsentrasi corticotrophin releasing factor
berkurang. Aksis HPA juga memiliki hubungan yang saling mempengaruhi dengan
sistem simpatetis NE sentral, dimana sistem NE sentral terlibat dalam kontrol
inhibisi nyeri desenden.11Selain efek yang ditimbulkan di otak, kortisol juga
dapat mempengaruhi nyeri melalui efeknya di medulla spinalis dan sistem saraf
perifer (PNS). Fungsi nosiseptif reseptor glukokortikoid pada cornu dorsalis
medulla spinalis telah banyak diketahui. Reseptor glukokortikoid cornu dorsalis
merespon terhadap stimulasi nosiseptif perifer, memodulasi morphine induced
antinociception, dan berperan dalam plastisitas neuron sebagai respon terhadap
kerusakan neuron.11Pada PNS, kadar kortisol berpengaruh terhadap keseimbangan
sitokin proinflamatorik perifer, yang dapat berkontibusi terhadap timbunya nyeri
melalui mekanisme sentral atau perifer.4,11 Hal ini berhubungan dengan mekanisme
pengontrolan nyeri oleh glukokortikoid dengan cara menekan inflamasi. Jaringan
PNS dan CNS yang rusak akan mengaktifkan mekanisme nosiseptif yang menyebabkan
terjadinya nyeri, disinilah glukokortikoid berperan dalam menginduksi efek anti
inflamasi pada jaringan yang rusak. Efek regenerasi jaringan oleh glukokortikoid
dihasilkan oleh kemampuannya untuk menghambat ekspresi kolagenase (enzim yang
berperan dalam degenerasi sel selama inflamasi) dan sitokin proinflamasi atau
dengan menstimulasi sintesis lipokortin yang menghambat produksi eikosanoid.4
Pada nyeri kronis, tidak diragukan lagi menyebabkan inflamasi dan gangguan imun
dalam derajat tertentu, sehingga diperlukan usaha untuk mempertahankan kadar
serum kortisol guna mencegah terjadinya kerusakan jaringan serta membantu
regenerasi jaringan.4 2.2.2 NeurosteroidNeurosteroid merupakan terminology yang
digunakan untuk mendeskripsikan metabolit steroid yang memodulasi aktivitas
neuronal.12 Neurosteroid merupakan bioaktif steroid yang secara endogen
disintesis di neuron dan atau sel glia di CNS dan PNS. Struktur kimia
neurosteroid identik dengan hormone yang diproduksi di adrenal dan gonad, namun
criteria utama untuk dikatakan suatu neurosteroid adalah produksi hormone
tersebut di CNS dan PNS tidak bergantung pada produksinya pada kelenjar-kelenjar
tersebut dan tidak bergantung pada stimulasi dari hypothalamic releasing
hormones dan pituitary stimulating hormone seperti ACTH, FSH, dan LH. Terdapat
tiga neurosteroid yang penting dalam kontrol bahkan pengurangan nyeri secara
permanen, yaitu prenegnolon, progesterone, dan dehydroepiandosterone (DHEA).
Hormon-hormon tersebut memodulasi eksitabilitas neuronal dengan berinteraksi
dengan reseptor GABAA. Beberapa receptor neurotransmitter lain seperti NMDA,
nicotinic, muscarinic, serotonergic, adrenergic, dan sigma 1 juga merupakan
target dari neurosteroid.4,12GABA memediasi sebagian besar neurotransmitter
inhibisi pada otak mamalia. I nhibisi yang dimediasi oleh GABA merupakan tahap
yang krusial dalam regulasi eksitabilitas neuronal baik dalam jangka waktu
pendek maupun panjang.12 I nhibisi sinaps pada cornu dorsalis medulla spinalis
mempunyai peranan penting dalam modulasi pesan nosiseptif, karena blokade dari
reseptor GABAA menyebabkan gejala nyeri mekanis dan termal.13 Dengan
berinteraksi dengan reseptor GABAA, neurosteroid memodulasi aktivitas sistem
saraf dan kontol terhadap nyeri.4Walaupun sampai saat ini studi klinis yang
menunjukkan neurosteroid dapat mengurangi nyeri dan gejala yang mengganggu
seperti alodinia masih terbatas, suatu studi yang dilakukan oleh Tennant
mendapatkan pasien yang mendapatkan neurosteroid memiliki keluhan nyeri yang
lebih ringan, lebih sedikit alodinia dan kelelahan yang dirasakan, serta fungsi
mental yang lebih baik.42.2.3 Steroid GonadSteroid gonad memiliki efek yang luas
pada CNS, termasuk efeknya terhadap proses nyeri baik secara langsung maupun

tidak langsung. Hormon seksual dapat mempengaruhi banyak mekanisme pada CNS
meliputi efeknya pada fungsi sitem opioid endogen, fungsi dopaminergik,
aktivitas serotonergik, dan komponen endogen lain yang telibat dalam proses
nosiseptif.14Esterogen dan testosterone merupakan hormon steroid gonad mayor.
GRH dihasilkan di hipotalamus dan dapat distimulasi oleh nyeri dan dapat ditekan
oleh opioid. Hormon-hormon ini berperan dalam perbedaan persepsi nyeri pada
laki-laki dan perempuan. Secara umum wanita mengalami lebih banyak keluhan nyeri
dari pada laki-laki dan memperlihatkan risiko yang lebih tinggi untuk mengalami
nyeri kronis.4Androgen, terutama testosterone, yang terdapat lebih banyak pada
laki-laki, menghasilkan efek analgesik pada manusia dan binatang percobaan
sedangkan esterogen memiliki efek baik hiperalgesik maupun analgesik.4Pada
wanita perubahan hormon terjadi selama dan setelah kehamilan, setelah menopause,
dan selama masa reproduksi setiap bulan (siklus menstruasi). Sedangkan laki-laki
mengalami lebih sedikit fluktuasi pada kadar hormone selama kehidupan, dengan
perubahan paling signifikan adalah penurunan testosterone seiring usia.14Efek
esterogen pada respons inflamasi merupakan hal yang rumit dan tergantung pada
kadar esterogen, faktor inflamasi spesifik, tipe jaringan yang mengalami
inflamasi, akut atau kronisnya inflamasi tersebut, dan waktu terjadinya paparan
esterogen tersebut. Sebagai contoh, kadar esterogen yang sangat tinggi ndapat
menghambat inflamasi sedangkan kadar esterogen yang lebih rendah dapat tidak
memberikan efek terhadap inflamasi atau malah memiliki efek pro inflamasi.4,14
Testosteron diperkirakan memiliki lebih banyak efek antinosiseptif dan
neuroprotektif, hal ini terutama berhubungan dengan penurunan kadar androgen dan
timbulnya nyeri kronis.15 Selain memiliki efek terhadap libido, pembentukan
otot, dan energi, pemberian testosterone juga memiliki efek penting pada pasien
dengan nyeri, meliputi proteksi dan regenerasi jaringan saraf yang rusak,
mempertahan kan efektifitas opioid sehingga dosisnya dapat diminimalisasi, dan
pencegahan terhadap komplikasi opioid, termasuk osteoporosis.16 Dimana kadar
testosterone yang rendah telah diketahui berhubungan dengan penurunan
efektifitas opioid dan hiperalgesia.42.2.4 Hormon TiroidTiroid memproduksi 2
hormon primer yaitu triiodothyronine (T3) dan thyroxine (T4). Nyeri menstimulasi
pelepasan hormone tiroid. Kadar hormone serum meningkat dengan nyeri yang berat
dan menurun apabila nyeri tersebut menetap dan tidak ditangani dalam jangka
waktu yang lama.4 T3 dan T4 merupakan hormone yang esensial dalam mempertahan
homeostasis metabolik jaringan. Terlebih lagi hormon ini merupakan hormon yang
penting dalam maturasi dan fungsi CNS. Dimana hormon tiroid maternal yang
adekuat diperlukan untuk memastikan normalnya fungsi nosiseptif seseorang saat
dewasa.17Peningkatan transmisi eksitatorik dan penurunan transmisi inhibitorik
pada sinaps, berkontibusi terhadap hipersensitivitas neuron yang diinduksi oleh
nyeri dalam korteks cingulate anterior (ACC). Terapi pengganti hormon tiroid
berhubungan keseimbangan transmisi inhibitorik dan eksitatorik pada ACC, dimana
ACC diketahui memiliki peran penting dalam proses nyeri termasuk nyeri inflamasi
kronik, nyeri neuropatik, nyeri phantom pada ektrimitas.172.2.5 Human Chorionic
Gonadotropin (HCG)HCG dulu diketahui hanya diproduksi dalam plasenta selama
kehamilan, namun saat ini telah ditemukan bahwa HCG juga diproduksi dalam
pituitari pria maupun wanita pada semua umur. HCG dibentuk oleh dua sub unit
asam amino. Salah satu unit tesebut mengandung sekuens asam amino yang identik
dengan FSH, LH, dan TSH. Oleh karena itu pemberian HCG menstimulasi testis,
ovarium, tiroid, dan adrenal untuk memproduksi testosterone, tiroid, estradiol,
dan progesterone. Stimulasi pro hormon inilah yang berkontribusi terhadap banyak
manfaat klinis yang dimiliki HCG. Pada pasien dengan nyeri kronis yang berat
yang harus mengkonsumsi opioid, terjadi banyak defisiensi hormon yang dapat
diperbaiki oleh kemampuan stimulasi hormon dari HCG. 18Subunit lain dari HCG
juga memiliki aktivitas biologis yang bermanfaat pada nyeri. Aktivitas biologis
dari sub unit tersebut meningkatkan cyclic adenosine monophosphate (cAMP) dan
nitric oxide (NO). cAMP diketahui merupakan suatu elemen penting dalam
pembentukan dan pertumbuhan jaringan, sedangkan NO memiliki fungsi regulasi
intaseluler dan interseluler. NO juga diketahui dapat meningkatkan aliran darah.
Reseptor HCG ditemukan di seluruh tubuh, penemuan ini memastikan bahwa HCG
memiliki lebih banyak peran biologis penting, bukan hanya sekedar mempertahankan
plasenta selama kehamilan.182.3
Hormon dan Nyeri NeuropatikNyeri neuropatik,
seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, merupakan nyeri yang disebabkan oleh
adanya lesi jaringan saraf baik perifer maupun sentral. Penanganan nyeri
neuropatik ini sangat kompleks dan hanya 40% pasien yang merasakan nyeri

neuropatik tersebut berkurang.19 Untuk itu diperlukan penanganan alternative

untuk nyeri neuropatik tersebut, seperti penggunaan hormon. Sama seperti
pada umumnya, nyeri neuropatik dapat dipengaruhi oleh hormon yang berada dalam
tubuh manusia. Beberapa studi menunjukan bahwa beberapa hormone dapat mengurangi
nyeri neuropatik yang dirasakan oleh pasien, seperti progesterone dan
testosterone. Penelitian lain menunjukan vitamin D sebagai hormone steroid juga
memiliki peran dalam mengurangi nyeri neuropatik.2.3.1 ProgesteroneProgesterone
merupakan salah satu neuro steroid yang diperkirakan memiliki kemampuan untuk
mengurangi rasa nyeri. Progesterone tersebut bekerja sebagai neuroprotektor dan
memiliki efek remyelinisasi baik pada sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi.
Pada suatu penelitian, didapatkan bahwa penggunaan progesterone pada tikus
percobaan yang sebelumnya telah diimplantasi dengan polyethylene cuff pada saraf
siatik dapat menghambat terjadinya nyeri neuropatik.20 Pemberian progesterone
dengan single dose baik pada awal fase atau setelah terjadi kerusakan saraf atau
pun beberapa hari setelah kejadian tidak memberikan efek terhadap kerusakan
saraf tersebut. Pemberian progesterone berulang untuk beberapa hari, yang pada
penelitian tersebut diberikan selama 10 hari, pada awal fase terjadinya
kerusakan saraf dapat menghambat terjadinya nyeri neuropatik.202.3.2
TestosteroneTestosterone merupakan salah satu steroid gonad yang diperkirakan
memiliki efek anti nosiseptif dan neuroprotektif. Sehubungan dengan nyeri,
testosterone memiliki peran dalam proteksi dan regenerasi jaringan saraf yang
rusak. Penelitian lain menunjukkan bahwa testosterone dapat meningkatkan nilai
ambang nyeri 1 jam setelah diberikan, namun tidak berarti secara signifikan.21
Studi lain mempelajari mengenai hubungan testosterone terhadap nyeri neuropatik
pada tikus percobaan yang menderita diabetes. Pada penderita diabetes, nyeri
neuropatik tersebut dapat disebabkan karena produksi glutamate yang meningkat
sehingga menyebabkan hipereksitabilitas dari saraf tanduk dorsal. Penggunaan
testosterone baik dihidrotestosterone dan 3-alpha-diol dapat menekan produksi
glutamate tersebut sehingga dapat mengurangi nyeri neuropatik yang dihasilkan.19
Pada penelitian tersebut juga diingatkan bahwa testosterone sebagai androgen
memiliki efek samping menginduksi terjadinya apoptosis dari sel-sel saraf
sehingga dibutuhkan penelitian lebih lanjut mengenai penggunaan testosterone
tersebut.2.3.3 Vitamin DStudi menunjukkan bahwa vitamin D merupakan forgotten
neurosteroid yang diperlukan untuk homeostasis dan perkembangan normal otak.
Peran vitamin D3 sebagai vitamin atau komponen diet yang penting yang dicapai 34 dekade yang lalu. Peneliti mempertimbangkan 1(, 25 (OH)2 D3 sebagai hormon
steroid dan meyakini bahwa fungsinya sama seperti hormon steroid lainnya.22
Defisiensi vitamin D berat menyebabkan miopati osteomalacic, yang ditandai oleh
kelemahan dan nyeri otot yang berat pada pasien dengan konsentrasi serum 25 D
kurang dari 12 ng/mL. I nsufisiensi vitamin D dengan konsentrasi serum 25 D 12-24
ng/mL dilaporkan tidak menyebabkan nyeri yang signifikan pada pasien.23Suatu
studi observasional prospektif tentang dampak vitamin D pada nyeri neuropatik
pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 menunjukkan konsentrasi rata-rata
serum 25 D pada pasien ini lebih tinggi dibanding pasien osteomalacic mialgia
yang didapat dalam literatur (18 ng/mL dibandingkan dengan 12 ng/mL). Terdapat
evidence in vitro dan in vivo bahwa vitamin D adalah substansi neurotropik dan
mengatur fungsi neuromuskular serta pertumbuhan dan diferensiasi neuronal.
Peranannya pada nyeri neuropatik diabetes masih belum jelas. I nsufisiensi
vitamin D dapat menyebabkan kerusakan saraf dan merusak fungsi nosiseptor yang
akan menimbulkan nyeri saat ambang konsentrasi serum 25 D lebih tinggi
dibandingkan populasi nondiabetes.23I nsufisiensi vitamin D umumnya didefinisikan
saat konsentrasi serum 25 D kurang dari 20 ng/mL, belum diketahui bahwa level
optimal vitamin D lebih mempengaruhi kesehatan tulang. Dari sudut pandang
pencegahan osteoporosis, terdapat argumen bertujuan pada konsentrasi serum 25 D
di atas 24 ng/mL, sejak marker resorpsi tulang ditunjukkan sebagai lebih tinggi
secara signifikan pada individu di bawah ambang batas ini. Konsentrasi rata-rata
serum 25 D dalam 3 bulan pada studi ini adalah 30ng/mL, yang berhubungan dengan
berkurangnya nyeri signifikan. Tercapainya konsentrasi serum 25 D yang adekuat
(24ng/mL) tidak hanya dapat mencegah osteoporosis pada pasien dengan diabetes
melitus tipe 2 tetapi juga dapat mengurangi nyeri neuropatik.23 Penelitian ini
mencoba untuk mensuplementasikan vitamin D pada pasien neuropatik yang mengalami
insufisiensi vitamin D karena diketahui bahwa terapi nyeri neuropatik diabetes
umumnya tidak memuaskan dan dihubungkan dengan efek samping yang signifikan.
Kemudian didapatkan tidak ada efek berbahaya yang ditimbulkan. I nsufisiensi

vitamin D dapat menjadi kontributor signifikan terhadap nyeri neuropatik pada

pasien diabetes tipe 2. Suplementasi vitamin D dapat menjadi analgesik yang
efektif dalam menyembuhkan nyeri neuropatik.23BAB I I I SI MPULANNyeri neuropatik
adalah nyeri akibat lesi jaringan saraf baik perifer maupun sentral bisa
diakibatkan oleh beberapa penyebab yang bisa muncul secara spontan maupun dengan
stimulus atau juga kombinasi. Nyeri ini bersifat non-self-limiting dan bukan
bersifat sebagai protektif biologis namun adalah nyeri berlangsung dalam proses
patologi penyakit itu sendiri. Gejala yang ditimbulkan seperti tersengat
listrik, terasa panas, kesemutan, kram-kram ataupun pedih. Klasifikasi nyeri
neuropati terbagi menjadi 2, berdasarkan penyakit yang mendahului dan letak
anatomisnya, dan berdasarkan gejala.Beberapa hormone yang dikenal dapat
mengontrol nyeri meliputi kortisol, pregnenolon, progesteron,
dehydroepiandrosterone (DHEA), testosteron, estrogen, hormone tiroid (T3, T4),
oksitosin, dan human chorionic gonadotropin (HCG). Pada tahap awal adanya nyeri
yang berat menyebabkan adanya overstimulasi dari aksis pituitari-adrenal-gonad
yang menyebabkan tingginya kadar hormon dalam serum, namun apabila nyeri yang
berat tersebut berlanjut dalam jangka waktu yang lama akan menyebabkan kelelahan
pada aksis pituitari-adrenal-gonad. Hal ini berdampak pada menurunnya kadar
hormon dalam serum.Hormon dan nyeri neuropatik memiliki hubungan yang erat.
Dimana pemberian beberapa hormone pada pasien dengan nyeri neuropatik dapat
menguragi gejala yang ditimbulkan, seperti progesterone dan testosterone.
Penelitian lain menunjukan vitamin D sebagai hormone steroid juga memiliki peran
dalam mengurangi nyeri neuropatik.Progesterone memiliki efek remyelinisasi baik
pada sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi. Pemberian progesterone berulang
untuk beberapa hari, yang pada penelitian tersebut diberikan selama 10 hari,
pada awal fase terjadinya kerusakan saraf dapat menghambat terjadinya nyeri
neuropatik.Penggunaan testosterone baik dihidrotestosterone dan 3-alpha-diol
dapat menekan produksi glutamate pada diabetes sehingga dapat mengurangi nyeri
neuropatik.Sementara itu, penelitian lain mempertimbangkan 1(, 25 (OH)2 D3
sebagai hormon steroid dan meyakini bahwa fungsinya sama seperti hormon steroid
lainnya. I nsufisiensi vitamin D dapat menjadi kontributor signifikan terhadap
nyeri neuropatik pada pasien diabetes tipe 2. Suplementasi vitamin D dapat
menjadi analgesik yang efektif dalam menyembuhkan nyeri neuropatik.

DAFTAR PUSTAKACole BE. Pain Management: Classifying, Understanding, and Treating

Pain. Hospital Physician. 2002; 23-30Cohen SP, Mao J. Neuropathic Pain:
Mechanism and their Clinical I mplications.BMJ 2014; 348: f765 6van Hecke O,
Torrance N, Smith BH. Chronic pain epidemiology and its clinical relevance.
British Journal of Anaesthesia. 2013;111 (1): 1318 Tennant F. Why Normal
Hormone Serum Levels are Essential for Chronic Pain Management. Tennant
Foundation. 2013; 5 : 1-16Tennant F. The Use of Hormones for Chronic Pain.
Journal of Prolotherapy. 2010;2(4):489 -49 4Purba JS. Penggunaan Obat untuk terapi
Nyeri Neuropatik. [serial online] Oktober 2006 [cited 2008 February 8] : [3
screens]. Available from: URL: http://www.dexa-medica.com Richeimer S.
Understanding neuropathic pain. [online] 2007 [cited 2010 February 8] : [6
screens]. Available from URL :# HYPERLI NK "http://www.spineuniverse.com"
#http://www.spineuniverse.com# Nicholson B. Differential Diagnosis: Nociceptive
and Neuropathic Pain. The American Journal of Managed Care.Juni 2008.p25 6-61.
Tennant F.Hormone Replacement and Treatment in Chronic Pain: Update 2010. Pract
Pain Manag. 2010;10(1):1-10. Tennant F. Hormone Therapies: Newest Advance in
Pain Care. Pract Pain Manag.2011;11(4):1-14.McLean SA, Williams DA, Harris RE ,
Kop WJ, Groner KH, Ambrose K, Lyden AK , Gracely RH, Crofford LJ, Geisser ME,
Sen A, Biswas P,Clauw DJ. Momentary Relationship Between Cortisol Secretion and
Symptoms in Patients With Fibromyalgia. American College of Rheumatology.
2005 ;5 2(11):36603669 Wang M. Neurosteroids and GABA-A Receptor Function.
Neuroendocrine Science. 2011;2(44): 1-23Poisbeau P, Patte-Mensah C, Keller AF,
Barrot M, Breton JD, Luis-Delgado OE, Freund-Mercier MJ, Mensah-Nyagan AG,
Schlichter R. I nflammatory Pain Upregulates Spinal I nhibition via Endogenous
Neurosteroid Production. The Journal of Neuroscience. 2005 ;25 (5 0):11768 11776
Fillingim RB, King CD, Ribeiro-Dasilva MC, Rahim-Williams B,Riley JL. Sex,
Gender, and Pain: A Review of Recent Clinical and Experimental Findings. J
Pain. 2009 ;10(5 ): 447485 Bartley EJ, Fillingim RB. Sex differences in pain: a
brief review of clinical and experimental findings. British Journal of
Anaesthesia. 2013;111 (1): 5 25 8 Tennant F. Testosterone Replacement: Essential
in Pain Management. Pract Pain Manag.2014;14(4):1-12.Yi J, Zheng JY, Zhang W,
Wang S, Yang Z, Dou K. Decreased Pain Threshold and Enhanced Synaptic
Transmission in The Anterior Cingulate Cortex of Experimental Hypothyroidism
Mice. Molecular Pain. 2014; 10(38):1-8Tennant F. Human chorionic Gonadotropin in
Pain Treatment. Prac Pain Manag. 2009 ; 9 (5 ): 44-46.Calabrese, Giatti, Romano,
Porretta-Serapiglia, Bianchi, Milanese, Bonanno, Caruso, Viviani, Gardoni,
Garcia-Segura, Melcangi. Diabetic Neuropathic Pain: A Role For Testosterone
Metabolites. 2014. Society for Endocrinology :hlm. 1 49 .Gharaghozlu, Ahmadi,
Khakpour, Alvany, Keshavarz. Effect of Testosterone on Pain Treshold. 2014.
I nternational Conference on Chemical, Agricultural and Medical Sciences. Dableh,
Henry. Progesterone Prevents Development Of Neuropathic Pain I n A Rat Model:
Timing And Duration Of Treatment Are Critical. 2011. Journal of Pain : 4 : 9 1
101.Altindag O, et.al. Serum Vitamin D Level and its Relation with Clinical
Parameters in Fibromyalgia as a Neurophatic Pain. 2014. Orthopedic Musul Syst
Vol.3. p 1-3Editors Correspondence. Vitamin D as an Analgesic for Patients with
Type 2 Diabetes and Neuropathic Pain. American Medical Assciation. 2008. Vol.108
(no.7). p 771-2.##### PAGE
\* MERGEFORMAT #1#
################################################################################
################################################################################
################################################################################
################################################################################
################################################3###P##########
##
###
###
##k###l###m####

###

##

##

##

##

##

##c###d###e###f#########_###b###{###
zjzZz####################
########h~|
##hV_C#CJ##H*#OJ##QJ##aJ####h#R##hV_C#CJ##H*#OJ##QJ##aJ####hV_C#CJ##H*#OJ##QJ##
aJ####h#J##hV_C#CJ##H*#OJ##QJ##aJ####hy##hV_C#CJ##H*#OJ##QJ##aJ####hd##hV_C
#CJ##H*#OJ##QJ##aJ####h####hV_C#CJ##H*#OJ##QJ##aJ####h####hV_C#CJ##OJ##QJ##aJ#
####hV_C#CJ##OJ##QJ##aJ#####hOhO##hV_C#5 #CJ##OJ##QJ##aJ####hV_C#5 #CJ##OJ##QJ##
aJ####################m###

##f###c###|
###}###~###########################################################
#########################################################################
##########################################################################
##########################################################################
#############################################d######gdV_C######$#
#######d######a$#gdV_C######$##7##d######`7#a$#gdV_C##

###$##d######a$#gdV_C###{###|
############################################################
###########################
###
#######################'###(###0###1###8###9 ###Q###R###j###s###############
##################################################(###)######.###8###
##hV_C#0J##CJ##OJ##QJ##aJ###
#hz<##hV_C#0J##CJ##OJ##QJ##aJ#####hS###hV_C#0J##5 #CJ##OJ##QJ##aJ####hV_C#0J##
5 #CJ##OJ##QJ##aJ####h4##hV_C#CJ##OJ##QJ##aJ##F######<#########o######z##
####h######[!######3###@
%##X)##,###/##############################################################
#########################################################################
###########################################################################
########$##7##d######`7#a$#gdV_C##

###$##d######a$#gdV_C######$########d######^##`##a$#gdV_C#####$#
&##F#####d######^#a$#gdV_C######$#####d######`##a$#gdV_C######$#
#######d######a$#gdV_C###8###;###=###B###C###M###N###R###S###Z###[###b###c###
h###i###o###p###w###x###~##########################################
##############################
####### ###!###0###1###5 ###6###:###;###?
###@###I ###R###X###Y###b###c###k###l###o###p###w###x###{###|
#############################hV_C#0J##CJ
##OJ##QJ##aJ###
#hz<##hV_C#0J##CJ##OJ##QJ##aJ#####hz<##hV_C#CJ##OJ##QJ##aJ#####hX\=##hV_C#0J##
CJ##H*#OJ##QJ##aJ###K############################################
#########################################!
###(###)###/###0###9 ###:###B###C###K###L###S###T########################
####################################################
###############(###)######.###5 ###6###F###G###L###M###W###X###t###u###########################

#
#hz<##hV_C#0J##CJ##OJ##QJ##aJ#####hV_C#0J##CJ##OJ##QJ##aJ##Y##############
#############################################

###
###########)###*###/###0###6###7###<###=###D###E###K###L###R###S###[###\###`###a
###j###k###o###p###u###v###~#######################################
####################################
444444###hV_C#CJ##OJ##QJ##aJ#####hz<##hV_C#CJ##OJ##QJ
##aJ#####hX\=##hV_C#0J##CJ##H*#OJ##QJ##aJ####hV_C#0J##CJ##OJ##QJ##aJ###
#hz<##hV_C#0J##CJ##OJ##QJ##aJ##G##t#RLn#?
#H##.`f2hZ#N`_VO+#9
#} a%A2}P!0#$#
#Vn##^T!kJ5 /U#;Z##EH#5 T#iG###b#S[@VQ1E~
RS[j#:#>%I PI pt}N*4Oc#wf;##o=#GJwE###Z~##XGG1
#S##t5 kp<#r2]U5 BF3#AQ(B=
,/]##7
#"
9 )UawFp'@`#(###Y,<T_\BFo}#F#4#KeU#M
#e 5 x#j#(#.#e&C-Hm#G#18]S
x6Y,###@###3J
#Z #.C# #E"###&##Gf1G;9 6}#=#5 #~Y{#3;m#\SW8#jvP]z|cqvA###'
!3G#BZ.#%d##*r,u>##0;#}#=4#Kg##WsC;.#;6bQYf###[4#&:mwn#{v#f68
ww
%GxRxzx.q.gI 6C#Uq##I P,T nI Y#LD_ >#O)_w#N5 {AV;T
_h@4plya#qfn]L#>

Vq###\4Zs#C#`vfi<$Nh{)a#g#H
:x#n7@}##0O`4WAa#
#x:Uw3^irn
#HL####(
=VmI #^#e#y

aj#q#+#)w,w5 8+(~"i,##\[#gdm.%#g>#aV
rE #Q(U##JsduB{`
oH2#

##}##%#BuWj[^##vmGy*S#M"j&
0s270#b@8I t,|#J=K#ATh8vG

 z#}a#4E#
#cUc_' ##bo#2##jCI x,ed}jf#Pz#X^S

(#n#8D#GrR!#9 N#K 2P###Xx_EU[#&Khm0

##oi[ #jK@2].P>Z#'\#{*gLMoZ##bp#;Q?l;X
!,>#(>4fqk>##\#6%$s#+D#g{

Z*GL##M;obvrl azFy#}:j*fvE- S##

pFi=
F##N5 ##Bf10iKq\#J#0TX|#w#6`;v&#"zh0
e#
=gO;oZv\#(vWlaa#2e4 h
iLtG{#6S&1kl#p#%=}J=#\'\##l)#g# :%X'o#Y%#
EQ)(#|4R
jv=9 ##c #?wOUh#;=O###
-G |
####W5 h19 &5 a{9 aM&CyxH/seAR(A=,e9 t

#n{S##6"`h{?#:##t}%fG{##

* #s0PI z#k#.%1#[#e#&!VC8RXjp##I V?1PD#K!

X###*i#\J#9 }FcY=7K#o##(wP4$#o#A## d(#>kY,
###yQJ##C)'*U,iT###!D###QSL#@`dn`kM"m#YE#?
I Mmp'Xc&z%A
%W*9 =pW##k@,#)##h2#iFs##N@&#a##{8Md#*7#;XO
uU # ##E
(#u#P#$7p3K6UB4or#>###/d,,#eQ}q
##w##L`-'#U#5 @k.d\|(wN4#T!#s

g#8:uMv+~v#WeS##BX|##Pw|Wh)7g|i:###l#J#oH/##>V#

##T#W##v#@o#teT
Z@+4qM*7O7#]g{Auz#####j:#$;b#`
#i/8{<#`#:##GlvL&D#`-###]zv
+#*PE;W"ekdh@m#F lLb#6$Jz#z6I N*g%4
R#U:G@[t%AJ{QN##gJ"%eRP1#}$h=}#9 /c#YzQ#r43#}##c
~ #6vz#,##uZ1@/0Y{8<_#wqji#brLj
#r_L#[^9 wc
P#zX!
r#F#"##lD=_]~#>t$,J+UyG$#!1#KT@.S#`kYs
%<y#\Jb_;0#
#LBp7 6.~bs#B##q#G#m3TC>?
##r#znY(##$PEUhH6#?#)#
g> (!g7P0|sX.#,##

##[>?]#RNmyTX #M##5 *BFF6

K: #
D#'*o~#S
%'NL)J-JT/rw#Qz##3#06{X:R*##d(4U}6L ::p7#Tn
[>%v#2@
&A##oPa.y#M0#Hnof#?l#I #h29 |#>g-o#&^AX#X
a}#U##42{m8w2-ZwN<+#jm+\#uSAiP#qhF+15 #iBk##:pt#EV/#a4F8#Rnt#q##F?
##^#*|w#6#6(i#1#85 :3#: ##wk##MVhT?
nn6#S###
###9 t>H
v:#&-q^p#)#/x#Qa#t#F
L6Z$#/;8(O=
i##V#qT]#vD3 (w1/#ks M 3>lH):l/qq;TJh#
#tJa

>e#DsJ#Eb"HzI #(r^
.hf,CF$#=U#lc#=#X#<#3s#b^#`px#]6 #&W5 #3
6K'!#r#CI ###;BO0g/s4MD##z#_
\
#|HXV#K##sH#Bb0\
\
G&A% kJx##+Ov`#Sm###YI naGl\
%YA#,-Ka#8

#f;#k|?~q)8.;##e#-P*,HAl#~#R.###|##P{Bn`oe\>X.
E#)###.?|~#.SUk:Q

#jT#SlEM1t#&5 #e#N#T#%5 JNaR#Z]^#G

oC6.w]f:`l#twT##*P##h#l9 #@tt#{5 n#GS#|
J#a=+'#US$d3#L#$>\o.#`A#s"-~:U #wd#r#|
Z#L>@E*$.hdpd1ZCkxVU#{K#VSZ#q#/9 # QV;bj{
4
4
4

0#t#5 #c^#]Mh a?p#A

3[?[##8~)#<!
#TY"l0l;PQ:b#]pjtOf{##tc##2#OSQ3#*i##5 ~ =lu2gK
#6#g#<#2 #r|#3t$KLZO#RF^#'W</###1
#lCH+.^vp#Pu7;zO{4#

_Ac#&##]
f+#CPK?b^:#wOg1f[c|)wwRt
%^#9 vc4I U;###m#)E9 {#|.)
*I ADw#PS#eE\_X#H/(z#C#
#z#

#x#fi:#.e##}#Cl71#4L_}#j1#gf#lmNB#y +
#?A#

va+`#^sh#####C}u##)>Uw3:'># `-Q#MLJ?

e#[
#Vq)}#/

(#+81

#RwwSJ

"XZ

#p##

QvFK~Rp\v

2##Ze '{TXA#U!,{<\(7FW
$##A[a|\@ >R0$#\m~W>u#\I 9 QagtK5 ##
"##b##7#sL#[j#k#*&#JjkMG9 #1)
?)Q##E l\gt[#aI # CTK26U6r#1#&j#
Q4m#zVNFHf#(*#H|A\#5 ###!DZt'%#,{##

y###a|a+TUH\

b
#i9 ##[q###M#A<^r##vh
#`;>&#j###Y8+##~#?CfI ;#K~ 8pc#R<x{B7y8D?
`vt##&g'##d{#?+of#gT#<5 YjQ#z#d;M_
Ol.8x(d@ S!
$f##HK#y<8#ENx^w###:c#gb1"#iV\#=nvh<gY#Qgu#L
*##+[#VC#k~Gt2_c5 ob##
#!R#J#O#.rQ;)h@v.:# )
R r0;\R#)+T#!C%<yo#(g6

##^PwU##/,#a#.<t
#y\.# uSK#nbS#h]#b

4?-7#>#V#o%,~##

=VG##25 ###c"#

}(,!a#GRY|f-tN|:!@
Z#q7###[~)# R=#/,M^#P.Vpb?
#e4%##qe##?D#-#0:#k##d6s,AN!
*w#_CBXxI Pn;_#Ho

A
F;qa#|`H8|4MrkU/Ej0
Q#D2M2#5 Z##nF#"#T9 LQ{#
#)9 r6bI R#~iRuy##_(#u
#O
Q,@ #Adl7l#b##LF@#sMh)##WUM#P1T
{O#qW<j# >Bs{#3cNJU$XC'##;i{#1F>
#V####kw_{i#rYU#S-k#YM?i##F
KxwC<o2EY K#[07v|
L#W8g*#ygpuV5 #2$##w~u
sv.m@p2xnpQe~1o?
AKE#ui=g8LN_#,O/ ~=GMVE<[#xjC#s>s#v#W#\pP@BHH
&#-1i.=xI #yp##]#2>t

g_bDO#!y<Az?g=Kx0}#,T,u"VF#A-y[od =j
&mc#BI c##y#\vRC%U\t#GR###`v+"RV*
%###BJxAM6P#q}'C3al#2!6##c#g^X 0\xW###\<@w#
&',?1o'},#h~Z/#9 x>nw6(#JX#80 #z'#;dy
oj" #_D

#oPXGB#U
Z otB##E#n5 :1#
)O[7R8m@Yz&^#Xk0\~$h#Js#:M#c)&7
~ai$Z###`t03E#4[-I q'0l+Xi
QaB#T
Ucq#]v(##vs##m{+7_q#/*I #pq]hq%
E[^`@S$ddc*j#

mD +r?#)5 #Rr##l#O(E8:'wP#{#q#3#cm#_%XQF-nCU?
c##,o#sE:Rg8##Y9 #_!##b#!##{qx#
@|#f#iHN#8 v0b|####*.QU!qC#w##[

w#Z#m~#<W5 ##y#xd#S$`n##GpT<e#j#CdH#
%\-G#MdI
w#cc~##Sz3p##X^@?
wz_xQK#e.E|c#5 ;Z}o(=>O;#MG gL

!Zb-\z##o2

#9 ##yG#d|#c#

BYqxO~ze`#E
#X1XgDm3Y##Zw##7}z;L3##I O_O<)<=<##E #J#
G#k(I o#*VqI D7QTJ
&"#'l+O*Nf4 dBlyAU #86O@`37K&#q##+ox#.M#cLNMX~bNuXS0;3c^k#r#'|lYP4
e
p`O#$YN#<#v7CD@ #0#<#_I e/e
9 7#$&#i#jtb

#Rm +np/I Lg#5 y`AYI H##t#RLn#?

#H##.`f2hZ#N`_VO+#9
#} a%A2}P!0#$#
#Vn##^T!kJ5 /U#;Z##EH#5 T#iG###b#S[@VQ1E~
RS[j#:#>%I PI pt}N*4Oc#wf;##o=#GJwE###Z~##XGG1
#S##t5 kp<#r2]U5 BF3#AQ(B=
,/]##7
#"
9 )UawFp'@`#(###Y,<T_\BFo}#F#4#KeU#M
#e 5 x#j#(#.#e&C-Hm#G#18]S
x6Y,###@###3J
#Z #.C# #E"###&##Gf1G;9 6}#=#5 #~Y{#3;m#\SW8#jvP]z|cqvA###'
!3G#BZ.#%d##*r,u>##0;#}#=4#Kg##WsC;.#;6bQYf###[4#&:mwn#{v#f68
ww
%GxRxzx.q.gI 6C#Uq##I P,T nI Y#LD_ >#O)_w#N5 {AV;T
_h@4plya#qfn]L#>

Vq###\4Zs#C#`vfi<$Nh{)a#g#H
:x#n7@}##0O`4WAa#
#x:Uw3^irn
#HL####(
=VmI #^#e#y

aj#q#+#)w,w5 8+(~"i,##\[#gdm.%#g>#aV
rE #Q(U##JsduB{`
oH2#

##}##%#BuWj[^##vmGy*S#M"j&
0s270#b@8I t,|#J=K#ATh8vG

 z#}a#4E#
#cUc_' ##bo#2##jCI x,ed}jf#Pz#X^S

(#n#8D#GrR!#9 N#K 2P###Xx_EU[#&Khm0

##oi[ #jK@2].P>Z#'\#{*gLMoZ##bp#;Q?l;X
!,>#(>4fqk>##\#6%$s#+D#g{

Z*GL##M;obvrl azFy#}:j*fvE- S##

pFi=
F##N5 ##Bf10iKq\#J#0TX|#w#6`;v&#"zh0
e#
=gO;oZv\#(vWlaa#2e4 h
iLtG{#6S&1kl#p#%=}J=#\'\##l)#g# :%X'o#Y%#
EQ)(#|4R
jv=9 ##c #?wOUh#;=O###
-G |
####W5 h19 &5 a{9 aM&CyxH/seAR(A=,e9 t

#n{S##6"`h{?#:##t}%fG{##

* #s0PI z#k#.%1#[#e#&!VC8RXjp##I V?1PD#K!

X###*i#\J#9 }FcY=7K#o##(wP4$#o#A## d(#>kY,
###yQJ##C)'*U,iT###!D###QSL#@`dn`kM"m#YE#?
I Mmp'Xc&z%A
%W*9 =pW##k@,#)##h2#iFs##N@&#a##{8Md#*7#;XO
uU # ##E
(#u#P#$7p3K6UB4or#>###/d,,#eQ}q
##w##L`-'#U#5 @k.d\|(wN4#T!#s

g#8:uMv+~v#WeS##BX|##Pw|Wh)7g|i:###l#J#oH/##>V#

##T#W##v#@o#teT
Z@+4qM*7O7#]g{Auz#####j:#$;b#`
#i/8{<#`#:##GlvL&D#`-###]zv
+#*PE;W"ekdh@m#F lLb#6$Jz#z6I N*g%4
R#U:G@[t%AJ{QN##gJ"%eRP1#}$h=}#9 /c#YzQ#r43#}##c
~#6vz#,##uZ1@/0Y{8<_#wqji#brLj
#r_L#[^9 wc
P#zX!
r#F#"##lD=_]~#>t$,J+UyG$#!1#KT@.S#`kYs
%<y#\Jb_;0#
#LBp7 6.~bs#B##q#G#m3TC>?
##r#znY(##$PEUhH6#?#)#
g> (!g7P0|sX.#,##

##[>?]#RNmyTX #M##5 *BFF6

K: #
D#'*o~#S
%'NL)J-JT/rw#Qz##3#06{X:R*##d(4U}6L ::p7#Tn
[>%v#2@
&A##oPa.y#M0#Hnof#?l#I #h29 |#>g-o#&^AX#X
a}#U##42{m8w2-ZwN<+#jm+\#uSAiP#qhF+15 #iBk##:pt#EV/#a4F8#Rnt#q##F?
##^#*|w#6#6(i#1#85 :3#: ##wk##MVhT?
nn6#S###
###9 t>H
v:#&-q^p#)#/x#Qa#t#F
L6Z$#/;8(O=
i##V#qT]#vD3 (w1/#ks M 3>lH):l/qq;TJh#
#tJa

>e#DsJ#Eb"HzI #(r^
.hf,CF$#=U#lc#=#X#<#3s#b^#`px#]6 #&W5 #3
6K'!#r#CI ###;BO0g/s4MD##z#_
\
#|HXV#K##sH#Bb0\
\
G&A% kJx##+Ov`#Sm###YI naGl\
%YA#,-Ka#8

#f;#k|?~q)8.;##e#-P*,HAl#~#R.###|##P{Bn`oe\>X.
E#)###.?|~#.SUk:Q

#jT#SlEM1t#&5 #e#N#T#%5 JNaR#Z]^#G

oC6.w]f:`l#twT##*P##h#l9 #@tt#{5 n#GS#|
J#a=+'#US$d3#L#$>\o.#`A#s"-~:U #wd#r#|
Z#L>@E*$.hdpd1ZCkxVU#{K#VSZ#q#/9 # QV;bj{
4
4
4

0#t#5 #c^#]Mh a?p#A

3[?[##8~)#<!
#TY"l0l;PQ:b#]pjtOf{##tc##2#OSQ3#*i##5 ~ =lu2gK
#6#g#<#2 #r|#3t$KLZO#RF^#'W</###1
#lCH+.^vp#Pu7;zO{4#

_Ac#&##]
f+#CPK?b^:#wOg1f[c|)wwRt
%^#9 vc4I U;###m#)E9 {#|.)
*I ADw#PS#eE\_X#H/(z#C#
#z#

#x#fi:#.e##}#Cl71#4L_}#j1#gf#lmNB#y +
#?A#

va+`#^sh#####C}u##)>Uw3:'># `-Q#MLJ?

e#[
#Vq)}#/

(#+81

#RwwSJ

"XZ

#p##

QvFK~Rp\v

2##Ze '{TXA#U!,{<\(7FW
$##A[a|\@>R0$#\m~W>u#\I 9 QagtK5 ##
"##b##7#sL#[j#k#*&#JjkMG9 #1)
?)Q##E l\gt[#aI # CTK26U6r#1#&j#
Q4m#zVNFHf#(*#H|A\#5 ###!DZt'%#,{##

y###a|a+TUH\

b
#i9 ##[q###M#A<^r##vh
#`;>&#j###Y8+##~#?CfI ;#K~ 8pc#R<x{B7y8D?
`vt##&g'##d{#?+of#gT#<5 YjQ#z#d;M_
Ol.8x(d@ S!
$f##HK#y<8#ENx^w###:c#gb1"#iV\#=nvh<gY#Qgu#L
*##+[#VC#k~Gt2_c5 ob##
#!R#J#O#.rQ;)h@v.:# )
R r0;\R#)+T#!C%<yo#(g6

##^PwU##/,#a#.<t
#y\.# uSK#nbS#h]#b

4?-7#>#V#o%,~##

=VG##25 ###c"#

}(,!a#GRY|f-tN|:!@
Z#q7###[~)# R=#/,M^#P.Vpb?
#e4%##qe##?D#-#0:#k##d6s,AN!
*w#_CBXxI Pn;_#Ho

A
F;qa#|`H8|4MrkU/Ej0
Q#D2M2#5 Z##nF#"#T9 LQ{#
#)9 r6bI R#~iRuy##_(#u
#O
Q,@ #Adl7l#b##LF@#sMh)##WUM#P1T
{O#qW<j# >Bs{#3cNJU$XC'##;i{#1F>
#V####kw_{i#rYU#S-k#YM?i##F
KxwC<o2EY K#[07v|
L#W8g*#ygpuV5 #2$##w~u
sv.m@p2xnpQe~1o?
AKE#ui=g8LN_#,O/ ~=GMVE<[#xjC#s>s#v#W#\pP@BHH
&#-1i.=xI #yp##]#2>t

g_bDO#!y<Az?g=Kx0}#,T,u"VF#A-y[od =j
&mc#BI c##y#\vRC%U\t#GR###`v+"RV*
%###BJxAM6P#q}'C3al#2!6##c#g^X 0\xW###\<@w#
&',?1o'},#h~Z/#9 x>nw6(#JX#80 #z'#;dy
oj" #_D

#oPXGB#U
Z otB##E#n5 :1#
)O[7R8m@Yz&^#Xk0\~$h#Js#:M#c)&7
~ai$Z###`t03E#4[-I q'0l+Xi
QaB#T
Ucq#]v(##vs##m{+7_q#/*I #pq]hq%
E[^`@S$ddc*j#

mD +r?#)5 #Rr##l#O(E8:'wP#{#q#3#cm#_%XQF-nCU?
c##,o#sE:Rg8##Y9 #_!##b#!##{qx#
@|#f#iHN#8 v0b|####*.QU!qC#w##[

w#Z#m~#<W5 ##y#xd#S$`n##GpT<e#j#CdH#
%\-G#MdI
w#cc~y@3M8
;#cUMB##bS?
#}^#^
##U>j^`p3S~liS3i@3Vqno(#_v
v##
#46

i"qf~2"u #Q`AC{#
|(b##y\gXxnMQ0
s|#L:O8##cRxoP3#9 8-#$
K|-e###"5 `xf#q#)#5 #&#pW#%#6

3b#i+)k{:)9 ####a>_#w@#+#'T#[
6

#Z#t#zh

hwWScV,m.#Kj7b>*7_J|
@t+i#V,@[={Pm]_U#K#Q\##,4s[YQF_z?
_6>}kP6m`## f
##*k#.=
#]G*v##D#^87uN##a#TbMHuI #;<#}#&/###L[2pAAhkk##n
G^}q,\##VbQ#####p*s
0fQ##|E

i#uVc#\]ulo###5 T#bt#0'KT`#|J##Dmo##+#79 ##&#m*.w#

%N#gt8J#,|.f!bqkUP# #x
#2 jn|N#hW##r#&KfJI &#HA#7"s
}#5 v#~}l=+]K[_*#i$#;#e

2@}#g6Q @/x##e#_#)#,}f###O:wTb|g4#j#7#bTzo-
u,#aS
f7#hKm:#m#U#9 ##*#=%
#e#pN##/#<_#i#mJ+E#j)#>X*1Q0##ES
+##:h#p#D>aE
cl!nG\9 f

#3

#1#zDGO}eBAjt##MoZ\yP?
OFP=lolU
V
x.OaCYBJ5 sZ

~1,HK`VvN`#V#cZMo=E
4#
,R8K6%<z<#####Q##8#0KX#)#@EJ##L~h#k4#)#L#
##A
9 ##1FXG#D0:#oe##E[upD##*#e#2#
#\#i
S#r#,#[#?:#4#zN$#ake
2#Sa#
#fl1#,Xqq
w r7*q1|Wq
_jJ_kT#{ F@ "k
t?T#A'k
#f0#No=k}#hPgm`}&rTdPI L'X###_8
#3x#L#Si=[{#2{l:##.a#T#&##M.#P#2Lq# A|0!#2$
1##o9 LF`nd?m##3D#;Yw/6
&# [h8$#
%#=T<#cp#Ph5 x#j1#lu#"[O###4&&\
=#j#<#4tl|
7l3&za#`@046/_##>a sD##jKHa#WQe#3G=&D*#0f

\~A%e#`B##c#igw-mu;#5 u##!W[ _#8Mi

~`#j0C;B[#J##l

1+EKm3P;pc#M#2 #fa#$/#bD#5 3V^?sGCm5 Na#####.H

#@##TJ-)#sP7#bAV#l:##)N#U2K~[#N$K
q
l (%QE
`Kc;#AKm{S>u
#C
# T6N,;0#D~Uu#61q2)[
69 4UDhO##n##gAHn#L=<-]XI #yc

h'q}Wu H#1#</RfI t##PEV~~##,^#YlbC.[f2+&9 _<#d+I ##9 u#A`####mHB}+K,#sRy##e#X8###

##kF4#"#=WN#Z#{"o5 |<9 #

0Hp#}y6#t#e4o###n#+c#:p#nSFXF0U>r-pQ#p8?VFB1,*M<
z
#m#N>\#)z##
]###:|B#3J##|jN###SC!
G#/l3m<}g{#/###|fRlyelf#d 7#3 y:#

L 9 J _#5 q

;
###+^;
;
BDsBQ1\XAu

s{=Cir#rcj}$(#sGX$RtF#]uy##J-jd=T#+#K;8F55
T70j;(!
#K4D##g###-n)+pauu#&T0A#n@#c|
^#cq2#f#b^#37PD#s###
##?WjJ #o!
#kQ76#Bexlcls##/I #A3#{s`9 \f=#hh~&+*{"
E{waksS##w0b2Z=#Px]

a8W##_ v2PO#*T}|#Pi#nW
+Sf/##2;<k=E*#
#O#9 Ns{;%Et
p[#Ll6i"x#x###r@;A4G5 g`-

%dBo_#~UiY UV6X#:#4#\;G8##_(VAkt=#Hb #F#k#z

]##[m;])-;HLy`n##v_8?
DH`9 #O9 +8`x,KQzp`A4N#5 (#~R#.#E<H#z#z#Rd~
#~c###I
#$#/u\?lh: Pw
z]Q-T%:<#3#JHe8}kFD$w###wSG#N*w
##VI $W
#&tiu|

G###a3%"~#E~#26Cq##m&[OX C%xbfSy4Z###Q%m
xc|#g##omu_U#vW3{#<#O#b {D VW#l+Oo#*B0`(
#sKEK!_] #w#=MM2G`3 gHf A#GU\#7
sP L##?
0-Qr'}g~g#Dk`Jc##DO!yO"q2*\gl Q#7>0I C
#D^+o&(l[N=#</Pq###N!G BB##o#-JW,\2:
8Br*j#{H\1!#} W>T#&w#Hp#l@
N#1J#y*#7D#)#{-D
6'Fr<#O.wu> ZHec#%M41#F6}g%x
# B#"

-?{|Z7!#X/l2#^!Z#jL+###? o##CPX~*
Moq##CZQ#`#X]pw#l;h(OtVl:2I F/
T/9 _XZ$L3J`#8#XD#O#SmI [-sbY##J##6##o#!gT####lC]
;G\eT##0oT 4;>$H#mrDl>##
CSP`>4{d###A#
##hNv+g<#)#B%v>#

Ec@#G{AZ1##v###AVD'j_#:#####7tJb#Dk#Q#jLHv|
O#T7'G#?#ky`Y
wO## ~ U##~#p%!#27|
Sy_~#ByC`tkt
J8W_dj#}cQ*1C#X##
##S#~p#jt##7:|
WMe8I
B=#Bc#.Wx!b*8#vDMG##{#KMN#_*DuTPX`Xq#
# KX #B;wC#^ZN#mt#B#rb# E7H@!
#42#M#~#V*##<?fs##C##8r#&fzKdg#x|
QvAW#,:X#_,#4(q)#OX##+hx<SO
#y\j^Eai9 rX@'S]?#o*;nCRh#F(S,
\wofX~@4D5 {tM^fhF?_###h#;kI [eX5 {#OB###|Nj0{
#k9 $pI ##;;
#
9 ##I s|2
W
4W
W
#lq##s#T#s5 y[MH7>##r0(#)S$###I n##8,
%#c/gt[KUA#TW
JXm"X=)h#0n@!

>!RVyM#.#C##8##V###t#6&h}lni###6T|K,#!3_#K(@lM3efth##[E1G?pDqG4{+eBE 6l>7m##Hu#+>!h>##nFo+$r####VA
X#vU#9 \.*zX{6l:###^W8#<v#4Q'f#J,.v[;s7U
#q##=l#
Dx#Jt9 V/4)###1O#1N#(###JM/=J'##QK8Q~ty
3#
S#;n4,=k _/vG*}J3#m1##[\t6<#1$noKu6Z##}#=zK
/:UTmXh##+Jb#EG/L#c"+3Wl#cz#s(#{i###[r
~7u#uK#TD#nND0Yi4AQ#'#V>##j{## |Nu$#=#n:'"BB\vK#6I X#0Y#FD#PVwp_#\#Ww6N#Sn#jP#hF$&C[5 V#N
uW4~##M6(
{+lD0s#HAwO1Pr&#Wq_.LUOwY1#T}#i1#_fr##(Bggv$#Gi8@g#yb#o
jZDc#L##Xu#zas##/#%S#Z^cfFjDl
}YJ###vKWv#S#Fm#Q#\zgyh#u[frO#J|,f"K#zoP7S #VJ\I #7W#kfsJ+hPtUk HW}
fb
L\~q
r,'###
be9 o##/w^brOJ:vLxt6 c(##C+#H!
PlhT[2#7#G?H )L'!j#<#D$a`$N$^#V#x#>!
* _##)L821#b##=

##??-eHMF##3w##!
*##qFW
Fi7n#,[#84g#3J<#zU#$LJ #!"#E8k
bA=L#!
#G V:*cCq#)#F#I

b#d6!#>t6 c[+w"Vbgys%Zn#9
M0k
"DY`ub ##*#:k.jYh"
Ey8

$=h##k5
'Z8K}o###^#u'G|@
uWx##(*##7:@1|L)@###~Z?{fo@Wi#3,m#2at&
^##B##_KJ*tH!kk;l)a#
#P#
##
#
#EX(#FY#TB#[#`yuV-,]M@#DI e)U##[$#%#g
##k##
9 6k%P0gS|
Gla
l#jf1#x#@ #l##`#o$N%
#]!.4F##A#Eu=b0#I w{JoS#O
lgO`#r-#g#=2#Y4#w+$Z#wG<#PLoFLx+r;+s#?
2#a#
b
tbg##E #V\#B3m[hb
b@|
Jm }y#JU?#RK##|
0~#jN^1X@S#d.i###0# 8z
{=)1###!'D1#M##%&V##U^T.u\b mtT+
|i
i ##L c@#{:!0EE#3###
9 {#:leO4#<N,diT##Rg%v^U`C0<X#}##^Be##nty3

,E}"/z##?#b

###}##cYf.2v###plI ^>b# )3#'

&oi~{|;##Fwf-nq(^b##e
/y!tjCSG"0###s7wF mt#J,xT#n ##u}E1[
@kl#r#=#C&^^Z,M#6S9 #^#jr##r
%aZO8~j3e#Ts#q#?#qI n)2#`Qk}W##-4p;##z9 <#}#
TS"#-#6"N;=I
D K #BS+#&#jH#M#GH2^+K#y###7q?
#O#Pc#5 #####Og#s=R#9 4K#Yp
%0V###BD~@vL2H##d##e&x{PqOCo&##Y|
pO4wjmg~l#b
Q pYdB$ i.l(>:.#lt##_KR#

wi!#[Q#9 #3M{8;_9 "!qux#

7 Zt\H#zKP5 XisPr S[#5 |#SH:##&tb"@#RcaM##] #

2}o#,.###[
L8=HLt]o=#lArN#

!Tf8V~##o({3`ox#~K#`##7##v"P#ET["N-#V#}>^7NA{~
t7#`O#s>tO?q;"H+.+l###S_XDNf#hAK\pt&#":##UKiVoC:z{
#>Kn#B##
v!#&#a\#uZ:#og###Q 8h}[##&
&.=h^#x#GV#2F"0#\:2mE [3Qx
~&,5 #`_t;B
dR#(%E1
^
L##",Aq:7^
L]u^
B}[n###~#nAjA 2p##_AC#
VR*7(#P#m]##
5

#mG65 [#Y|l(5 I 0%-j''

# s~#
Mz#
Kc&Z9 ;t|Mb/#0
8{#wD##gM#\#a\v)YCE#pPU
#fy#G#Nc@XX.l#
YWjJ##1#\#L[Of2JC3Z<B
#CvS$zk#S,#K*#6#MPG
o q'9 x'\y+#_###$c#Xfj\#
g(#WVK9 HY 0z&n####zoD#F#_;*0~)#0SLHy#[m
9 ##=1#~qm`##tq
oVce3p$cG]#$_Q#T#as;wKr>:t#(#[
#_2'#NK
g 7\c] Wv:&

'#s #!E###u5 >#

; N#} #F_nZ# ##e $uY!9 #yQx#
#4I @##=CX<A-twS3(#h.#NU^#>P!
Q#aWL##S/n?06YQCMlO##v,#4#vk#U8#0[
AzR[#]hJz}#FYoA!'lT#z|]|H{#8#UbF#<#u##3
#b###[
$A0`#]#*LH#jVkaV\#
[Y1k
g
##neY]a_##
j 6
u<$1By Z{=iT to+|
j#
# 3#qo^ d[!#9 #[|4--qu-?#J4eN|
@#\g[jvQ#per(/##t:g?yR`#
.
#M###)
[N`=.#Y^<Ne%@8PZ=7 #(H g#5 qD yD{BDRi1?
cZz_#$uGq#,< ~>+##F W###|#5 #<?Y
K3@[chk#ZU^)3'4]J#y#L8
V wV
V
S #vb Q
~?.

#^

#XFW=##u##:p&#%f#

u#}tdGT,f#MK5 #iY6#AH#E%nx?(-fE
5 S84#=0E;T#

ecw#eF| e@#n#> cZ

iig>#d#xdFA!HJ#1#a:#b$1>S9 _HhFs#U#CO^l.c]X?_uR#fbDf:W#w4a#=U@
?G%M#V}1X

3ti-I #i1YRl$Q#=1 ##ymY#LN&#)'#1!*###

uQ#EV]#?g#!o#p#i{#
8I #

#%?w#;#:a=zf_+#E6x*bF#z y
#CJ#VFk###i#
qgE*<G#X#+@3w_+#-W##qSY##3/+n#
vS#(i:^xhd]s###}-6wt 7 PGkW-j?
NPd##g##v=~f> N#$`!#=
7#wu
::PN +#Zwg^tik #A#Q'd0s?
f#zZS#\1q"4@qR^;#h
#kl `' d1ru##T#A80ynTq.U7
4#+Af#qmF###
Nx#)2aR4ih#`S\x#C/##=<C[pjpQG4FLPi#g~$I ##A
@U_F#|Cx<#I I #H+#S4#D#gBHlYf#*#c#\q#ZP v
#b6o5 #(###$dW?##0Z8E#{#[M La
#^##}O@+6##Y{#f(@\n'lT,?m#8>#h0j'"nuLz#&+cy####^N
##G#{###u##fp#H#x#|!y#DSvxf #\-@oH/

##>#gtz!1<]8wR#8P6 {(##,@m

###QXbH)FAL?>W:#

zGJ9 #*#r7##\#G4#z #&#0##eO:\#z)#{#z>P^#[xi?

H##=#:r###I Xz/g(##ul#04a Q[#]!-0e"U
Pd##Os_#
c#>6*=t#1aB#D%U##3 d4D-d|#:#[}#,#
B)}##k###e(]MCOpX5 \j#(###2#
Uf##x+#(#o#g:;YXm#w#Hx#9 ne,/F @OQ#

#~m(###W3p#5 3h`q#A* Y#0#j4#4#TN#ZBq##UVY`#7#xX~U#

#o3#u#0Qt,H#*yKhD+<6EeB$Z rRc
c'QpC|
lMui&nd;g"["#o#vqS?Vt#y&#%
x1#O
# ####&{a#R#@6#####jJZ=###_{#j1
##\#.9 M4[sTmAw*#e33wAWsT#l
ZXMn6h
7uMz]#FwJ3z` #}#vF#0I #EC@e##W6m/jI #nHMP
S#n$###Ao#t0<#e#k6#X###V#p_#zURC-##Ct+W\U
u#ofmogU#?<z73yo!#i)O7#aRW#F%Y
5 f>#Bk eL= tb:
*Q#j#X

#4#b#l,H##J#x#p#x#9 > # C
#
#Y;^P#gpX#b2]2!
^
yeLQg##tX#`>7?Xqqn&#e!I -M,Sf5 #k[
##@##a8##V#xLAPSd#l#
e#"k&
VE.y#:#:/8(cAG##m/Et#q#p##/4#D&j#0er#C
##|?}/sQ;#>w"*Y
#
B kV#&#HCE&e?qfm7qfQ X#

Ga(U
y@#U$N##D#Y#

NTV
%_LD)Jh#<XH*dKU_w<{TtHL0#1"9 #,Ya>#NG
_#I #/#8 B}7of #y{q"5 #M#F#eo)\0#w>#mm#
#,N#tA7VyRG@[x?o###1

4$##*i,##G:m#

\#?
iC}-##F*#`\5 #"!7-'a#F#fqkeJQv|
#Ml##g'SzFSjkn#'#
{#>#Ww`##sAU\^xR_#m#a#1#pGI cOt|%r^#5 >X{M
#boC USO#@
@"B {#hcm/I @
(#hT#7rK`^LB#\;#>|)#09 X\|
N~J#r#8#Gpm

]w^Zn"#lpCem!8
gP4HTJb};t]#h#TQ##rYjv_#!##Vqen
%;w#QB##j`",<)##ckfQ"kH#XK`*ZG <N##j~#1Rf>-2
D_}#iYAG\3#TAvPY21#>#;X\#}###"#
.#E
a.T1DM.;I
$D##"n#Y8#
!rh&Q#HS# y%x#

_#"
D,g#^

# 4]D#5
<Y##c#w###`wFtWR$#8B# "
5 bkcK##OZe5 7]cp?y#rs#

E#iakt@H#7#I #.iu*t $"#wLb###v#

@FWc#oW##DZ_#v'9 X
7 2 t##s#NbC%Q
XCz
##UXU##x
/+#U# x-r|*Vq#t|
bJT03$27(8Qetf[GSR#FU8#UD#Cb#o#j(j*MO
#i=#5 E#*W z?7ke#?+#gU}!cLL####Q
i.#=#q#n'
#0&#a#E#@Q7#
fd#;p4//q#lBn3

$#R###,8M7

PE9 fH{O
Ap4 B# 8O$nv##kT'E-.Bt)##.#
%Y##iW#:#GU/#9 HyWv#xZO+
Hw#.M_z&^p1N3e####
J
l{#W#

##/%&R)#H##

7>^++!
w#{J#pm~Mv


H>C"#btx#c~JY##?oG]1@d1

7I 32
r61&x]y[v0
uS#$jI ###d-#4\}#!l9 kO
D#+V#UoWH##<d-ZaF [p|3\_^####+#EA#'
%o@'`+###[)%C)<?.r"<1`,d*#G
#hZ8##I #8#GXA#)#H#e_##

#;8?
W >#w##]N ##37D#@WJwx3
>c#j#_#lgTe8M$D###g0#@`i=5 [4$;#[4&#8w#nt#[#HE#ozH#T#O9 #*4,#U$=8R#CnJ 4u#ciK'Z #->@_D#
%hDNm#U4A[##<N3}T#Dm
g w# z##A_n{##_s%
[jiR#nD&NbF#J:YjI #S@* M#o#LLd"#vM(WH8M>L1#
%HO#Ox##`I #&bUQ# #h#Y"jj<#f#`'O8Y#0x#=2
Kfbo @#w:Q\LOjI 3i
#]#E}|FeaOGe*_{#w\_|
8Zna.ij p?#!#e>/Q6v^"###8

so~ sVB%#b6W%'E#9 {XcR#$wuFV#2=JoR#Cw###<ey#

DpNr##bB#8'#zND##K###$##5 J#wMn]##08##k####
Xsk##mu7c
ba$5 #YC#
]XF#pp-# J#}H##yZXd#d(YM#b}#D#Gp#=#:#/I [#lF"d#?
3Jk8J~_#-3*P&#|lf#
3%#,u##pmsV#Bh+3#Y*?##R}Y" ?)):p#zi43#EFC6#QLw!
DUuf%!W5 KI )#Ck7#|#}Om##}ZEU.}?!B {~=

.#
mxLt##@YU#D1
#I ouO####tA`#mde.\y{Hmn:uPNU4Za<
#[,0k#
Q!Vu#"O#y>]bt"NR#5 =##[$Cb#Z 6##]9 B3r#|@v#k
7,F`s)hZo###D#####jvf#\X#kUw8D##
%#(PYXH?##Jo>j$Ou 7
*5
[L#QB6t5 5N#

>S;#=>#c##T[#1VyA#@c'#8HlcE##+#Aa#Cr2##".#D
=#A`2f;Y{n
#,#tJe

ZBO;=FK#A.`r###f##I 3D #l;

0#rg #I #U#N#3
N##_#X#>~"Fr(}#y
B'V+#WU.nz

###BrVbk{Q#

%#1 SD<x<;K@

#4#H/[n#p/dz#:##lO>~o[I #t#Nb6Lni3thG#
#g#:k?rT##wbOaq[`,k^j4Q #S#_S|
/#9 #BUv#F0h##9 #GHR#:@8#PI YVO#:g5 #!7n9 c##X

o######d`#% ?#w{#^qh
,;#WVL^:###&I #3W d^
1dn$%3h8)U# a8 v
}T .hinPg#r K5 P)#
%#3c'C9 4
g_r0#
W
@$xS:cwT #A5 J/5 #al#PA#z`;Zn,8 M
#i69 ~#C~#VsA##*#F*p
#$=I n""Fb0B#\)S}v]P#g##rO#(qyU#]z $##2yT|
.
P k d#O!*##Q)o#m(eYI ##esH}#Q## n# T#

~w# ##i{"#N###N#\###M2 \~L##}zA}[V

or#Sa&#zNQJr#}6@

[Z;|

I #/=X#?"!6!g3-;B>w_}y*^t2 g#x&3,F#E=
#'L>OF,###s')#2z#W#~#Qc#;GK#3L
?ezv60Y?
1.Y##>}F_~f Y#|#\SM

> #~Qmv_|d
_NL~}{c#:#,O{z#yR
X`e
z#${b`Ay|
pe#iG5 V##4sz###`,## #f#*##=#}y##%{=M#
##y%V
O[%5 q_##-##N3S\fB##t#Z#I *\tu2##HfXx
:#9 ,s.#=QMOouN,S#Y#EN
J$###']3Nvs###j|
gTR].[l3#u G##NO9 .MU#]MA5 4p<5 _Hc#.A#oj#C
a=###>'$nw73x^#o#^? #p]6m#_>7z`!##S#?
*#I 5 H\^^r\#m#NM#ajD4#=bW#/V#Uk A##KO
?}a###Q#E #Pnb .#[<\##
3f###rUL##n

#J]Y#lyJnoq|rE#0>t O;#:##.0.#~~?
UUzC#lnS##-#Cg#w0#Td0p2K?&fCE@3e##u#qZ$
cXT\yx 7(4#h>#wu[#HD#_rmp~H#I /#<9

,5 fQ

OC>#$5 n##:4

#v6

\Yq##{j##s#M#Z/

#3Oi##D#C#
zs#
v eGMcz<
e ##F #$X0#41{X)###9 h#YEi
,id!##+>.P#1mLxr#t[#y###[;-}zm[XE t#rZ|~pz^A(

5 -#m##wH#=#N#B#
#<u0i#V##wuJ4e^n="/!
#r#[n~q'##9 j{D\
`

<o-|&'*##?
}##\#F1#(>#O&6 #6jOz#2z?#T`%e#WO\A
H>b#bT#6z17pYD##+b
#npO~#o060;#

#I ^&KYK-e9 "`C5 h/#y0X }BZ

:#$`D"XN&J#9 #R"c#;#Wp+2-#
"#Q'V` .##TzI #>##9
xq=#M}#LHT#US9 )#:R#NW!>p3y ^*n####oK_[#{vy###1n#J##Vj7#@FW#+cmX ?R$1!
2i#:H81i$=#9 #w_LFL#9 w\<#;#3m:#b# l#MVWod#Jj#
p9 %sR2|W#.##UQ
##q*#
G#LT#u4#2YfK#"0+#h3@P#!

iu**
ONG#p#Y(

Ms##
% /#5 N@
l#9 $W### 'Xyob;@#H $biig#$#0#XNz#/;#4W7bD#-N## F#e&I ,##-#

drk#~I W##jTKVf)#&`uV

#i
h WZ y#U#
&8yc_CRP}G<&iN&#;5 WN##E#a*OW#fXwH
D#@>}}<B!####\~^lI o (P#B#$!{d#`
#+#H0%iL#.<! fu@7Lb'#!w###r*DSVAt#6P00
Fah>-Y#E
x0&|(#9 ^H#X^##}yf~_:Eq{3/

Dj#|## DF
)
fb@##p##AAW460;0###PI m$n:#\)#)
1)
#jfg#)
TQ5 #z#k%|i"0@(D6_8%f7
Hg-/$:##b7N#n~B 6:}[Ht +l
%1vaZRQ#X#l"{#mpFn6`#9 ou*}O#Mv#o72]|
m6#oyF6#%#n{?I 5 ##3*J%#3d)i3PE bS#HW|2#1#?
##3#)O####U_v

bH3K Cmd'E*##YE)x3`#_m!E2##
Oj##|#1,s#5 n~2~F2#%|#`5 e9 E#C##t&jM
#{#VxoW#yFmt _Szu#n*#ND#
yJKP##Fv[#5 F###Png$U#{id|
#}H9 #G3#86:#49 \m+"P*6w##0j8&LuQ4## DM #RCbx?
lJYFZ\S#27#mv#~OM-~ATa#SF#2^P#U~{#
0#P#v\##o#* <#p^*Vm+ piD`I ,#@Xgz,zZ#^6-s#5 ##jU


\PSk#~K0#2GJY"4##|_JNQ6|#!.c#J#EB6aNo)Ng)i#?
_#L#[#j#B(H:(#r{)X##?`#,# }
(#ll'x4#)9 ##P]J##b

oYZZ
v!(#J#4aI ==!f/#15 w)o##G$##q##&qL3`L##
Q#a#s"kLPeF]#h#RHS#d##G#cL>#;y
{#SP#.bu
!#g#4#>`

8"g#7I
#+A%\gz!"#QC7WE~W##t
H
fh6H$n$^/3#(a@~%C#

C?J`S5 q!

kg#}I vd##JR+h^$#K2mp%z#;#3DFET###*z#;uf?^
$"#`/#')?R##rl#*!N #L
GgMI #
Rq&T7,M#"9 qO.f$X#]#Gtfc# ZZu
3vMq*V<mi#~#$=\I

_d#:#qW fAXz#F3A]#;.lnI ,<l#1##`

%#Ge#}Sz/E3Fv;rsji9 #n#v#Um3O
^$#x}j
%9 :#v2Z]>6SS_gV}
#r#u

\T##' #is##jkl%@%3pa?LsTt(1
L#m4##9 6e/Yn#y<#U$F.#:_Dp<elt##eFODw#3Y}o

#
r!S DZV #D#tn%)W*iiA?{ c_$7j*t#c2,!
#9 \#f5 ~F###J#0VM+tV0U\#v5 XL##HxW[####J;hCu5 _#
%V##V#u#mU#3Jo#s####oI `#u#;z#w#t_#6D#W9
bLxUk#^8##~y}Z$h#mAH,KB)`#"ljhz\_-#hC dh
L(i]#otz!]#$##'Bd ^ZF W4`uo2#
[#nT`#t=F^###*#6#vvmE#0F0#B

P-eYj#y R$TD4tc##`+gf#d`CM! D#SbNW#

T##2Om
6VQ11( <ptpF#Xi60u.UN,~#e#ml##c#
$i'lC#:#/Z
m=vXE#B)>(kzM#RR/y{o^)#*9 Y#A# 9
>M'ythog#
qZ6y rODKKBf#z#z&
#6t@^4C6K V#g#1K#K Hyr5 nv2:
[DY#
$!X)3C/%5 :##
I Elh\cw~h#@#E7Xe h:
v##+5 #W/#
##N#^F#c,y#
`C#{#!g#[,|`8PR7*#

:#|L#O<hPZk(h#"#7evgtG}^+
]Y/sI r9 vV$H##s####

k#aF*f6E?

9
*}0.#\_uS#S]#v#.0/
)Z]#$?#f0V# ##uB~}r7Q##Wi#h#|
Tp
7#
E
q##|##-m_U0\z#0##JF#H#i_E 1CpC;I

_?vu#$#\wG#U##_7FJC+e%Rt<]TI{Y#1#}#'"f1#O(#c[>X;#!'#\_##z?c
@~!}#x{z0hS5 dq&7K~d
,
CF#

27#PyqnW#Oi~b!g% *#"-Lx5 1#Nz#"V,

;_n*r/(4##z]us#R]:#qMT-#Sezf^##3
#\##^#:##ug# @ip QlJ yFT9 ~G#
#
*
X#5 >>#W#+5 #arf
###M3
Kk##.=PuW]u_#U##V:
R#|HCr#4#b{K|
{`.th9 2HA(:#
#yU ;~AfO

#`#o]v#4|W##
D(4=(#,QUO?#^3o%
I ;q4\b# l@
7ZyTaAKdf#fN{#"_###p/4r2*'S#.#1I :rTwh###zi8)g #
%N&-@"#S#B#&.?| ###oVq28TG\#n>$#'!^Q;l;!
#uZ#|bA#)lle##J##$#|##F[

Y
#\SD#\}#sC0TP# n##^?
0)Y#M+I }u/#Z#vA{#d#W@c#>a. #jf3kkukB.@6]
w<#qDLI 1###%;]
Oz;#SV#Sd<;##a;BMD##c#@#`sEup.Z#,;V#lF#q#o
0?
%vc#z6#,N##w:w#Zaf#F:)p#Egk#~)lU#41##}.10KAs3
#~*R9 #BO#UaR*! ^
'V]F #K#e
|&VH)#n
#6#K###}N#bMi
2eXF]g#uP~r0NE}+5 #n$#r9 4A\bI
J"G_C#v#vlq?J<J#gw#w##jM

##H#9 ###q_S9 3#?I /9 R=*PL<l0=5 J%#J9 T;#

x t#N#!
#K9 }D0#3wqf|&#MWQ&Jid!Ym#+.(#^@,b|
,pnKiWbjyqU4=g$#mN#"## L'#fD^k #[7V#z=+l\?&'O%m%y#
'JA$-uN##ZhZp*#WquM#zp)AR###Z#Q$#S/Znu,#8I o;BZ; H##_LR)LYO?zS#ew
l-X!#*v #bMW#\#`x>#"YZ G
#,_mni7=}ZTnUn
<r>f_r#oFM5 #[</##A>#I #cTQ8#J#K &Lu 9 x##O"
caW#k#"#/?J!#{##@

#}Z#<d
#''#z8 gsRf+Y#`8<c~#fX
nR#9 A1BsuE[##T$?5 {/>G

#Nv

#y5 ?0
J#]& w2#/BG$S]5 #[~*0##Ubg6%#[4 #U0##]&n#`+\
8###q5 ###Lgl$-o#w+b#
U#3qa#(c)&
gCN#E?M#5 X#Q
#
"9 K'a6#j#%
###{#"8##(A:Q#"ROD3#r#C_Fcf[TEx3`
LN?eU`#B,#;DGf<###?JrE1|uvW Jsd9 fC#Z!
h#FH2\I 7<7aBaoY##~@g>#v|Sv#E@g#|"#k#[B,v##
Xv,#GzsJI w#H

S 0@dB[S< UhB Zhrh=HY#%#LS"

#+9 ^RWe Teq$#ZuzWy!#%`+#;x@Ur,

(' #3#~T#DyM'd#ZT7 Z<#h#<((3}`:!?9 #A0#p

*#gntnc22##a#^

H!vs=F#o\`Q##,#kC%6aW66]Mm#7#

#n#_#[[.#&#(,Sps\P#5 j]##8@4

^#B\#Jp*o<Uv1#M7>#0fa#

J8 #*o#]^S
MMi
###t;f@*TSY#
##

M'#S][D+

Eg###lH*B#Zg##}S(@D^)I #%'>#{####/aK
%JtWSF#D#k##Bg+8#f1^I :###`}sD##Jg'
#:9 b+D70CK#+T<9 ^T1#jf[ #J!ZM@I V:#
QDz2rotOG 5 #_Z,#o#4[###BH~o?

W\.MKU#
4
P|^dPW H)#,8N0#E#m[(YJq#Jp 1 h1

u/CSG"aO#
_:3 G<^~#_KEpAo#o#Km
P/rhvI >*i##'#Ya1b#>#7\.q3S6Q#f<
%Z##hB>#jA!0|Y_w5 pV#L#0xMR#U(yk?
2Xwrzr3l#A5 zL9 7#dv

#82-#i.
4#q;bodM^Y##_+2+uLNn`#-%1g\:Z#7,WSm4+G3#C
#<OS3\%#-#/#C" #6#[#M##
4J}#dhW"O)#~W5 x9 yI |?##

#_#-#_##bR+xTss#{]4#fjfHqO\<H#/#`##
<1J#_'d$UEQBQ?>W|C#4[ 8:KmMps#