Nat Prod Rep Author naskah.; tersedia di PMC 2014 1 Mei.

Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:

Nat Prod Rep 2013 Mei.; 30 (5): 600-604.
doi: 10,1039 / c3np20126k
PMCID: PMC3815659
NIHMSID: NIHMS465164
Dari Epoxomicin ke Carfilzomib: Kimia, Biologi, dan Medis Hasil
Kyung Kim Bo dan Craig M. Crews b
Penulis informasi Copyright dan informasi Lisensi
Versi final penerbit diedit dari artikel ini tersedia di Nat Prod Rep
Lihat artikel lainnya di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.
Go to:
Abstrak
Antusiasme awal setelah penemuan produk alami aktif secara farmakologi sering sekilas karena
prospek miskin untuk aplikasi klinis utamanya. Meskipun demikian, lanskap yang selalu berubah
biologi modern memiliki kebutuhan konstan untuk probe molekuler yang dapat membantu dalam
pemahaman kita tentang proses biologi.Setelah penemuan awal oleh Bristol-Myers Squibb sebagai
produk alami anti-tumor mikroba, epoxomicin dianggap tidak layak untuk pembangunan karena
struktur peptida dan berpotensi labil epoxyketone pharmacophore. Meskipun kekurangan,
pharmacophore epoxomicin itu ditemukan untuk memberikan selektivitas belum pernah terjadi
sebelumnya untuk proteasome tersebut. Epoxomicin juga menjabat sebagai perancah untuk
generasi dari tetrapeptide epoxyketone sintetik dengan aktivitas perbaikan, YU-101, yang menjadi
senyawa induk utama carfilzomib (Kyprolis ), agen terapi baru ini disetujui untuk multiple
myeloma. Dalam era rancangan obat rasional dan penyaringan throughput tinggi, prospek untuk
mengubah produk alami aktif menjadi terapi yang disetujui sering ramping. Namun, dengan
memahami perjalanan yang dimulai dengan ditemukannya epoxomicin dan berakhir dengan
keberhasilan penggunaan carfilzomib di klinik, kita dapat menemukan wawasan baru ke dalam
kunci untuk sukses dalam penemuan obat alami berbasis produk.
Go to:

1. Perkenalan
Manusia telah lama diganggu oleh berbagai penyakit sebagai akibat dari menyerang organisme
atau disfungsi sel kita. Untuk melawan penyakit ini dan kesulitan yang mereka menyebabkan,
sumber daya alam seperti ekstrak tanaman telah menyediakan senjata ampuh selama ribuan
tahun. 1 Namun, hanya dalam beberapa ratus tahun terakhir telah senyawa aktif secara
farmakologi telah diidentifikasi, terisolasi dalam bentuk murni, dan diberikan dalam dosis yang
tepat untuk meredakan gejala penyakit. 2 Pada tahun-tahun awal, tanaman obat adalah sumber
utama banyak obat klinis digunakan, seperti morfin, kina dan artemisinin. Hal ini tidak
mengherankan karena ekstrak tumbuhan telah digunakan selama berabad-abad untuk tujuan
pengobatan, bahkan sebelum bahan aktif mereka diisolasi dan digunakan dalam praktek medis
formal. Selain itu, obat yang berasal dari spesies mikroba termasuk penisilin, camptothecin,
lovastatin, dan siklosporin, untuk nama kontribusi besar beberapa, telah dibuat untuk kesehatan
manusia. 1 Baru-baru ini, para peneliti juga membuat terobosan signifikan dalam produk alami
berbasis kelautan untuk penemuan obat yang menyebabkan terapi baru dan produk-terinspirasi
obat alami seperti gemcitabine, eribulin, Ziconotide, dan trabectedin. 3
Melihat upaya penemuan obat saat ini dari perspektif sejarah, jelas bahwa produk alami telah
melayani sebagai sumber yang kaya untuk sebagian kecil yang signifikan dari farmakope kami
hari ini. Cukup diharapkan, industri farmasi telah banyak berinvestasi dalam upaya untuk
menemukan baru farmakologi-aktif alami melalui skrining yang luas dan sistematis sumbersumber alam, mulai dari tanaman obat mikroba yang ditemukan di dalam tanah serta lingkungan
laut. 4 ,5 Upaya skrining telah menghasilkan dalam koleksi besar produk alami aktif selama
bertahun-tahun. Namun, kegembiraan awal yang dihasilkan oleh senyawa ini dengan cepat
memudar karena sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan mereka dan miskin di
vivokeampuhan. Pada 1990-an, dengan munculnya era biologi kimia modern, produk-produk
alami sekali dianggap sebagai pemula tanpa bekal telah menemukan tujuan baru dalam eksplorasi
jalur sinyal baru dan berpotensi kritis. 6 - 9 Dengan bunga ini baru dalam produk-produk alami
seperti kimia probe, peneliti telah melakukan upaya sadar untuk mengidentifikasi protein target
produk alami. Upaya ini sering memberikan titik awal untuk mengungkap fenomena biologis yang
kompleks dan dapat membuka pintu untuk penemuan target obat baru dalam pengobatan penyakit
manusia.
Go to:
2 Epoxomicin: Total Sintesis dan Mode Studi Aksi
Epoxomicin, yang merupakan anggota dari linear peptida epoxyketone keluarga produk alami,
pertama kali ditemukan oleh Bristol-Myers Squibb (BMS, Tokyo, Jepang) dari
strain Actinomycetestak dikenal, No. Q996-17, berdasarkan aktivitas in vivo antitumor terhadap
murine tumor melanoma B16. 10 Meskipun aktivitas antitumor menjanjikan, epoxomicin tidak
menarik banyak perhatian sebagai lead obat yang potensial dari industri farmasi, mungkin karena
epoxomicin memiliki obat-seperti sifat yang tampaknya buruk, yaitu adanya tulang punggung
peptida dan epoxy keton labil pharmacophore ( Gambar 1 ). 11 Lebih penting lagi, pada saat itu

modus tindakan antitumor tidak diketahui.