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INTRODUCCIN.
George Hoyt Whipple (1878-1976) describi un mdico clnico de 36 aos en 1907,
que presentaba prdida gradual de peso y de las fuerzas, emisin de heces
esteatorreicas con grasas neutras y cidos grasos, signos abdominales mal
caracterizados, y una peculiar poliartritis (1). El paciente muri de esta enfermedad
progresiva a la que Whipple denomin lipodistrofia intestinal, ya que observ en la
autopsia, acumulacin de grandes masas de grasas neutras y cidos grasos en los
linfticos. Esta enfermedad fue renominada como enfermedad de Whipple en 1949,
basada en una descripcin sine qua non de este trastorno, la acumulacin de
macrfagos en la lmina propia con material intracelular intensamente PAS
positivo (2). Una etiologa infecciosa fue sospechada desde el reporte inicial de
Whipple; sin embargo, hasta 1952, no se report tratamiento exitoso con
antibiticos (3).
El agente etiolgico fue identificado en 1991. Es ahora conocido como Tropheryma
whipplei (del Griego trophe=nutriente, eryma=barrera) en relacin a la
malabsorcin de nutrientes caracterstica de la enfermedad. Con las nuevas tcnicas
de identificacin de microorganismos basados en la secuencia DNA codificante, su
RNA ribosomal 16S T. whipplei est emparentado cercanamente con los
Actinomycetos ambientales del suelo (4,5).
MICROBIOLOGA.
Whipple sospech un agente infeccioso en 1907 cuando vio numerosos
organismos con forma de bastn dentro de la submucosa y de los macrfagos.
Numerosos investigadores entre 1960 y 1992 identificaron un bacilo gram-positivo,
no-cido-alcohol-resistente, PAS positivo, con una membrana plasmtica
caracterstica trilamelar (Figura 1).
Figura 1.
Microscopa Electrnica del T. whipplei.
La aplicacin de la polymerase chain reaction (PCR), permiti la identificacin de un
nico RNA 16 S bacteriano en el intestino y en los tejidos linfticos de cinco
pacientes con enfermedad de Whipple, que estaba ausente en 10 pacientes
controles (5). Esta tcnica se basa en el uso de la PCR para amplificar DNA,
utilizando cortas secuencias de DNA (primers), comunes a todos los DNA
codificantes de todas las bacterias que tienen RNA 16S; puede ser utilizada para
identificar Tropheryma whipplei en fresco o en tejidos intestinales o linfticos
fijados con formalina (5), lquido vtreo en la uvetis de enfermedad de Whipple (6),
sangre perifrica (7), vlvulas cardacas (8), lquido cfalorraquideo (9), y tejidos y
lquido sinovial (10).
Esos datos indican que T. whipplei, un bacilo gram-positivo, relacionado a los
Actinomycetos, causa la enfermedad de Whipple. El cultivo del organismo no se
haba podido lograr hasta un reporte en el que T. whipplei fue propagado en cultivos
celulares; para que este crecimiento ocurra dentro de los monocitos de sangre
perifrica, fue necesario desactivarlos con interleukina-4 (11). Desafortunadamente,
esta tcnica de cultivo no pudo ser reproducida (12).
Sin embargo, un grupo Francs, fue capaz de hacer crecer el microorganismo en
una lnea de fibroblastos humanos (HEL) (13). La muestra fue obtenida de una
vlvula cardaca de un corazn afectado por endocarditis bacteriana causada por
enfermedad de Whipple. El organismo ha sido tambin aislado de la mucosa
duodenal y lquido cfalorraquideo (14,15). El microorganismo parece crecer
lentamente con un tiempo de generacin de cuatro das en un reporte de cultivo
exitoso de lquido cfalorraquideo (15).
T. whipplei ha sido cultivado de las heces de pacientes con enfermedad de Whipple
(17). Los investigadores decontaminaron la muestra con glutaraldehdo, a lo que el
organismo es nicamente resistente, para aislar la bacteria y cultivarla en un medio
axnico (cultivo donde crece una sola cepa microbiana). La cepa, que fue
repetidamente subcultivada, fue confirmada por genotipacin que mostr la misma
caracterstica que el organismo aislado de la biopsia duodenal del mismo paciente.
Los autores especulan que el organismo puede ser transmitido va contaminacin
fecal-oral; el hecho de la resistencia al glutaraldehdo es particularmente
problemtica, ya que esta sustancia es usada para desinfeccin.
Los tests de susceptibilidad in vitro de T. whipplei para antibiticos, utilizan PCR en
tiempo real de cultivos celulares, y muestran que el microorganismo es sensible a
doxiciclina, macrlidos, ketlidos, aminoglucsidos, penicilina, rifampicina,
teicoplanina, cloramfenicol y TMP-SMX, con una CIM que va de 0,25 a 2 mcg/ml (1820). Una combinacin de doxiciclina e hidroxicloroquina fue bactericida (19)
Cefalosporinas, polimixina y aztreonan son menos efectivos.
Las fluoroquinolonas no son activas (18).
EPIDEMIOLOGA.
El espectro de la infeccin por T. whipplei es amplio. La bacteria ha sido descripta
entre jvenes con gastroenteritis; en un estudio que incluy 241 muestras de nios
de 2 a 4 aos, T. whipplei fue encontrado en 15 por ciento de los casos; un tercio fue
co-infectado con otros patgenos (21). El DNA de T. whipplei fue detectado en
materia fecal y saliva de individuos asintomticos; la prevalencia depende del rea
geogrfica (22-27). En Europa, la prevalencia de la bacteria en muestras fecales de
una poblacin de adultos sanos se estima en 1 a 11 por ciento (28). Adems, la
bacteria ha sido detectada en aguas servidas y es ms prevalente en muestras
fecales de poblacin que trabaja en contacto con aguas servidas (12 a 26 por ciento)
(29,30).
T. whipplei tambin ha sido observado como causa de fiebre en reas rurales de
frica Occidental. Entre 204 pacientes con fiebre, bacteriemia por T. whipplei fue
observada en 13 casos (6,4%).
El inicio tardo de la enfermedad de Whipple es extremadamente raro.
Entre 1907 y 1987 hubo 696 casos reportados; la incidencia anual desde 1980
ha sido 30 casos por ao.
Este trastorno tiene predileccin por los varones blancos de origen Europeo, lo que
sugiere una predisposicin gentica que lleva a la colonizacin de T. whipplei a todo
lo largo del tubo digestivo, del sistema linforeticular, y del sistema nervioso central
(28).As, no todos los individuos que tienen contacto con el agente infeccioso
desarrollan enfermedad de Whipple. La demografa de la enfermedad de Whipple se
ilustra en una revisin de 664 pacientes (32):
Artralgias.
Prdida de peso.
Diarrea.
Dolor abdominal.
Los pacientes tpicamente se quejan de artralgias migratorias de grandes
articulaciones o, menos a menudo, una oligoartritis crnica no deformante o
poliartritis que puede preceder a otros sntomas por muchos aos. En un reporte de
52 pacientes la frecuencia de alteraciones antes del diagnstico fueron: articulares
(67%); gastrointestinales (15%); sistmicos (14%); y sistema nervioso central (4%).
Los sntomas articulares, frecuentemente vagos, precedieron al diagnstico de
enfermedad de Whipple en un promedio de 6 aos.
Ms tarde en el curso de la enfermedad, la diarrea y la prdida de peso progresan a
negativos (67). T. whipplei puede ser detectado en una vlvula resecada por anlisis
inmunohistoqumico, que se correlaciona con la deteccin por cultivo o polymerase
chain reaction (PCR).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Y EVALUACIN.
Aunque la enfermedad de Whipple tiene reputacin de gran imitadora ya que
puede confundirse con muchas enfermedades, la dificultad en el diagnstico es
probablemente ms funcin de su rareza que de sus furtivas manifestaciones. Debe
pensarse en enfermedad de Whipple en todo paciente con las cuatro
manifestaciones cardinales destacadas ms arriba (artralgias, prdida de peso,
diarrea y dolor abdominal). La sospecha del diagnstico es ms dificultoso en
aquellos pacientes (15 por ciento en una serie) que no desarrollan sntomas
gastrointestinales (52).
Hipertiroidismo.
Enfermedad del tejido conectivo.
Enfermedad inflamatoria intestinal con espondiloartropata seronegativa.
SIDA.
Endoscopa con biopsia de intestino delgado.
La endoscopa digestiva alta con biopsias de intestino delgado es el test diagnstico
de eleccin (52,59). Un tiempo de protrombina debe ser chequeado antes de llevar a
cabo la biopsia debido a la comn malabsorcin de vitamina K.
El diagnstico de enfermedad de Whipple es fcilmente realizado con la tincin de
PAS de las biopsias duodenales, y es raro que se confunda con otras
enfermedades. El principal hallazgo, es la extensa coloracin PAS positiva del
material de lmina propia (2,68) y atrofia vellosa (Figura 2, y Figura 3).
Figura 3.
Microscopa de luz de una biopsia de delgado; un inflitrado de macrfagos
espumosos est presente en la capa e tejido conocida como lmina propia.
Figura 4.
Microfotografa de una biopsia de mucosa yeyunal que muestra distorsin de la
estructura general de las vellosidades, as como inclusiones PAS positivas.
El uso de tcnicas de PCR en las biopsias intestinales se reserva para laboratorios
de investigacin especializados y no son necesarios para confirmar el diagnstico
(69,70). Sin embargo, si se lleva a cabo un test de PCR, el DNA amplificado debe ser
secuenciado. En una serie de 30 muestras de pacientes con enfermedad de Whipple
confirmada histolgicamente, la sensibilidad y especificidad de la PCR fue de 97 y
100% respectivamente (709. En otro estudio se observ menor especificidad, con un
valor de 95% cuando fue llevado a cabo en la biopsia duodenal, y 87% cuando se
llev acabo en jugo gstrico (22). Los tests falsos positivos pueden resultar de la
presencia de T. whipplei o alguna bacteria relacionada, que puede estar presente en
una proporcin sustancial de la poblacin en ausencia de enfermedad de Whipple.
Adicionalmente, los tests de PCR estn en riesgo de contaminacin por DNA
ambiental, carencia de controles visuales, y son dificultosos de llevar a cabo en
cortes de parafina (71).
Tests de laboratorio.
El diagnstico definitivo puede slo ser realizado con la demostracin de
macrfagos PAS-postivos en las biopsias de delgado.
La PCR cuantitativa en saliva y materia fecal pueden ser llevadas a cabo como
metodologa de screening no invasiva de primera lnea en la enfermedad de Whipple
clsica (72). Cuando los resultados de ambos tipos de muestras son positivas,
recin ah debe sospecharse enfermedad de Whipple, especialmente cuando se
detecta una alta carga bacteriana.
La PCR en saliva carece de sensibilidad para la enfermedad de Whipple localizada
(no-clsica), por lo que debe realizarse en estos casos, tcnicas invasivas. Si las
biopsias de intestino delgado no son diagnsticas, el test de PCR debe ser aplicado
al lquido cefalorraqudeo, cerebro, ganglios linfticos, vlvulas cardacas
resecadas, o hgado (52,65). La PCR llevada a cabo en sangre perifrica ha sido
reportada solamente en dos pacientes que tenan ambos esplenectoma previa, y por
lo tanto tenan altos ttulos de organismos circulantes (7).
Dado que las manifestaciones neurolgicas de enfermedad de Whipple son las que
ms consecuencias fatales presentan, el lquido cefalorraqudeo debe ser estudiado
con PCR en todo paciente donde se sospeche el diagnstico y sobre todo en aquel
que curse con alguna manifestacin neurolgica.
En un reporte por ejemplo, la PCR y la citologa identificaron la infeccin del lquido
cefalorraqudeo en cuatro de cinco pacientes (80 por ciento) con enfermedad de
Whipple y sntomas neurolgicos, 7 de 10 pacientes (70 por ciento) sin sntomas
(80). Esto debe ser seguido por TMP-SMX oral doble dosis dos veces por da durante
un ao (79,80).
Recidivas.
Las recidivas pueden verse en tanto como 17 a 35 por ciento de los pacientes
(52,81), y, como se dijo antes, se vio en 12 de 17 pacientes que permanecieron con
PCR positiva en la biopsia de delgado despus de la terapia inicial (70).Se asume
que las recidivas reflejan erradicacin incompleta del organismo con la terapia
inicial.
Las recidivas deben tratarse con ceftriaxona (2 gr IV diarias durante cuatro
semanas), seguidos por un ao o ms de doxiciclina (100 mg dos veces por da), o
TMP-SMX doble dosis dos veces por da. Si una recidiva de sistema nervioso central
ocurre despus de una dosis menor de ceftriaxona, se puede intentar con duplicar la
dosis (2 gr dos veces por da) (80). Ocasionalmente algunos pacientes requirieron
terapia intravenosa crnica con ceftriaxona para controlar los sntomas de sistema
nervioso central (59).
Reconstitucin inmune.
En las primeras semanas siguiendo a la iniciacin del tratamiento antibitico,
algunos pacientes pueden desarrollar sntomas de recidiva o progresin de la
enfermedad, manifestada por fiebre alta (82). Los pacientes que estn en riesgo de
desarrollar un sndrome de reconstitucin inmune (IRIS) despus de comenzar un
tratamiento para enfermedad de Whipple incluyen: