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Enfermedad de Whipple.

INTRODUCCIN.
George Hoyt Whipple (1878-1976) describi un mdico clnico de 36 aos en 1907,
que presentaba prdida gradual de peso y de las fuerzas, emisin de heces
esteatorreicas con grasas neutras y cidos grasos, signos abdominales mal
caracterizados, y una peculiar poliartritis (1). El paciente muri de esta enfermedad
progresiva a la que Whipple denomin lipodistrofia intestinal, ya que observ en la
autopsia, acumulacin de grandes masas de grasas neutras y cidos grasos en los
linfticos. Esta enfermedad fue renominada como enfermedad de Whipple en 1949,
basada en una descripcin sine qua non de este trastorno, la acumulacin de
macrfagos en la lmina propia con material intracelular intensamente PAS
positivo (2). Una etiologa infecciosa fue sospechada desde el reporte inicial de
Whipple; sin embargo, hasta 1952, no se report tratamiento exitoso con
antibiticos (3).
El agente etiolgico fue identificado en 1991. Es ahora conocido como Tropheryma
whipplei (del Griego trophe=nutriente, eryma=barrera) en relacin a la
malabsorcin de nutrientes caracterstica de la enfermedad. Con las nuevas tcnicas
de identificacin de microorganismos basados en la secuencia DNA codificante, su
RNA ribosomal 16S T. whipplei est emparentado cercanamente con los
Actinomycetos ambientales del suelo (4,5).
MICROBIOLOGA.
Whipple sospech un agente infeccioso en 1907 cuando vio numerosos
organismos con forma de bastn dentro de la submucosa y de los macrfagos.
Numerosos investigadores entre 1960 y 1992 identificaron un bacilo gram-positivo,
no-cido-alcohol-resistente, PAS positivo, con una membrana plasmtica
caracterstica trilamelar (Figura 1).

Figura 1.
Microscopa Electrnica del T. whipplei.
La aplicacin de la polymerase chain reaction (PCR), permiti la identificacin de un
nico RNA 16 S bacteriano en el intestino y en los tejidos linfticos de cinco
pacientes con enfermedad de Whipple, que estaba ausente en 10 pacientes
controles (5). Esta tcnica se basa en el uso de la PCR para amplificar DNA,
utilizando cortas secuencias de DNA (primers), comunes a todos los DNA
codificantes de todas las bacterias que tienen RNA 16S; puede ser utilizada para
identificar Tropheryma whipplei en fresco o en tejidos intestinales o linfticos

fijados con formalina (5), lquido vtreo en la uvetis de enfermedad de Whipple (6),
sangre perifrica (7), vlvulas cardacas (8), lquido cfalorraquideo (9), y tejidos y
lquido sinovial (10).
Esos datos indican que T. whipplei, un bacilo gram-positivo, relacionado a los
Actinomycetos, causa la enfermedad de Whipple. El cultivo del organismo no se
haba podido lograr hasta un reporte en el que T. whipplei fue propagado en cultivos
celulares; para que este crecimiento ocurra dentro de los monocitos de sangre
perifrica, fue necesario desactivarlos con interleukina-4 (11). Desafortunadamente,
esta tcnica de cultivo no pudo ser reproducida (12).
Sin embargo, un grupo Francs, fue capaz de hacer crecer el microorganismo en
una lnea de fibroblastos humanos (HEL) (13). La muestra fue obtenida de una
vlvula cardaca de un corazn afectado por endocarditis bacteriana causada por
enfermedad de Whipple. El organismo ha sido tambin aislado de la mucosa
duodenal y lquido cfalorraquideo (14,15). El microorganismo parece crecer
lentamente con un tiempo de generacin de cuatro das en un reporte de cultivo
exitoso de lquido cfalorraquideo (15).
T. whipplei ha sido cultivado de las heces de pacientes con enfermedad de Whipple
(17). Los investigadores decontaminaron la muestra con glutaraldehdo, a lo que el
organismo es nicamente resistente, para aislar la bacteria y cultivarla en un medio
axnico (cultivo donde crece una sola cepa microbiana). La cepa, que fue
repetidamente subcultivada, fue confirmada por genotipacin que mostr la misma
caracterstica que el organismo aislado de la biopsia duodenal del mismo paciente.
Los autores especulan que el organismo puede ser transmitido va contaminacin
fecal-oral; el hecho de la resistencia al glutaraldehdo es particularmente
problemtica, ya que esta sustancia es usada para desinfeccin.
Los tests de susceptibilidad in vitro de T. whipplei para antibiticos, utilizan PCR en
tiempo real de cultivos celulares, y muestran que el microorganismo es sensible a
doxiciclina, macrlidos, ketlidos, aminoglucsidos, penicilina, rifampicina,
teicoplanina, cloramfenicol y TMP-SMX, con una CIM que va de 0,25 a 2 mcg/ml (1820). Una combinacin de doxiciclina e hidroxicloroquina fue bactericida (19)
Cefalosporinas, polimixina y aztreonan son menos efectivos.
Las fluoroquinolonas no son activas (18).
EPIDEMIOLOGA.
El espectro de la infeccin por T. whipplei es amplio. La bacteria ha sido descripta
entre jvenes con gastroenteritis; en un estudio que incluy 241 muestras de nios
de 2 a 4 aos, T. whipplei fue encontrado en 15 por ciento de los casos; un tercio fue
co-infectado con otros patgenos (21). El DNA de T. whipplei fue detectado en
materia fecal y saliva de individuos asintomticos; la prevalencia depende del rea
geogrfica (22-27). En Europa, la prevalencia de la bacteria en muestras fecales de
una poblacin de adultos sanos se estima en 1 a 11 por ciento (28). Adems, la
bacteria ha sido detectada en aguas servidas y es ms prevalente en muestras
fecales de poblacin que trabaja en contacto con aguas servidas (12 a 26 por ciento)
(29,30).
T. whipplei tambin ha sido observado como causa de fiebre en reas rurales de
frica Occidental. Entre 204 pacientes con fiebre, bacteriemia por T. whipplei fue
observada en 13 casos (6,4%).
El inicio tardo de la enfermedad de Whipple es extremadamente raro.
Entre 1907 y 1987 hubo 696 casos reportados; la incidencia anual desde 1980
ha sido 30 casos por ao.
Este trastorno tiene predileccin por los varones blancos de origen Europeo, lo que
sugiere una predisposicin gentica que lleva a la colonizacin de T. whipplei a todo
lo largo del tubo digestivo, del sistema linforeticular, y del sistema nervioso central
(28).As, no todos los individuos que tienen contacto con el agente infeccioso
desarrollan enfermedad de Whipple. La demografa de la enfermedad de Whipple se
ilustra en una revisin de 664 pacientes (32):

86% eran varones con una edad promedio al diagnstico de 49 aos.


Slo 10 (1,5%) eran descendientes de Africanos un indio Americano, y un
Japons.
Treinta y cinco por ciento eran granjeros, y 66 por ciento tenan exposicin
ocupacional a la tierra o a los animales.
No ha habido agrupacin familiar excepto en raros reportes. Una asociacin entre
enfermedad de Whipple y HLA-B27 ha sido postulada pero no confirmada (33,34).
Una asociacin entre los alelos HLA DRB1*13 y DQB1*06 y enfermedad de Whipple
se ha visto en una cohorte de 122 pacientes Europeos (35).
PATOGNESIS.
La patognesis de la enfermedad de Whipple permanece siendo oscura. Sin
embargo, la secuenciacin del genoma del organismo (36) probablemente facilite el
estudio de la patognesis. La invasin o captacin del bacilo es amplia a lo largo del
cuerpo, incluyendo el epitelio intestinal, macrfagos, endotelio de capilar y
linfticos, colon, hgado, cerebro, corazn, pulmones, sinovial, riones, mdula
sea, y piel. Todos esos sitios muestran una notable carencia de respuesta
inflamatoria al bacilo. Adems, el bacilo no ejerce efectos citotxicos visibles sobre
las clulas huspedes, permitiendo as, una acumulacin masiva de T. whipplei en el
sitio de infeccin.
La manifestacin clnica de la infeccin no parece ser determinada por factores
especficos del patgeno; no hay correlacin entre las secuencias genmicas
variables de T. whipplei y las manifestaciones clnicas (37).
Factores del husped.
La falta de respuesta inmunolgica ha conducido a muchos investigadores a
implicar a la respuesta inmune deficiente del husped como factor predisponente de
la enfermedad. Esta hiptesis es sostenida por las siguientes observaciones:

Los pacientes con enfermedad de Whipple muestran disminucin de la


reactividad a mitgenos tales como la fitohemaglutinina y la concanavalina-A, pero
tienen un nivel normal de inmunoglobulinas, lo cual sugiere un defecto en la
inmunidad celular especfico (38).
Poblaciones de clulas T intestinales y perifricas en la enfermedad de
Whipple aguda se caracterizan por una baja relacin de clulas T CD4/CD8, aumento
de la activacin, y desviacin hacia la madurez de las subpoblaciones de clulas T
(38-40).
La enfermedad de Whipple se asocia con una baja actividad de tipo 1 de
clulas T-helper 1 (Th1) en la periferia y en la mucosa intestinal. En contraste, la
respuesta funcional Th2, caracterizada por la expresin aumentada de interleukina-4
(IL-4), est aumentada (41).
El tratamiento con interferon gamma (IFN gamma) junto con antimicrobianos
ha conducido a mejorar el clearence de la infeccin en pacientes crnicamente
recidivantes (42).
Existe similitud entre la enfermedad de Whipple y la infeccin por
Mycobacterium avium complex (MAC) en pacientes con SIDA.
La presentacin antignica por el aparato MHC clase II est ausente o
disminuido en los pacientes con enfermedad de Whipple activa (43). Estos hallazgos
se normalizan con el tratamiento, lo cual es sugestivo de un efecto secundario tal
como la downregulation por la bacteria (43).
Puede haber un defecto en las clulas mononucleares del husped,
manifestado por una deficiencia persistente en la expresin de receptor tipo 3 del
complemento (CD11b) (38), capacidad persistentemente disminuida para degradar

organismos intracelulares (44), y trastornos en la produccin de interleukina-12, un


importante estimulador de la funcin de la clula-T (38,40).
Como se dijo arriba, la desactivacin de los macrfagos por la IL-4 es
requerida para el crecimiento de T. whipplei en cultivos celulares (11).
Pacientes con enfermedad de Whipple tienen deterioro de la funcin inmune
de los monocitos y macrfagos. En tales pacientes, un reducido nmero de
macrfagos inducibles nitrito sintetasa positivos han sido observados. La
incubacin de los monocitos perifricos de pacientes con enfermedad de Whipple
resultan en la expresin de CD163, un marcador alternativo de monocitos
activados. Esto puede explicar la reducida explosin oxidativa en la incubacin con
T. whipplei observados en la enfermedad de Whipple pero no en los controles (45).
El organismo es detectable en saliva en hasta el 35 por ciento de los
individuos sanos y en la placa dental y heces de huspedes sanos (22-25,46),
aunque es raramente encontrado en la mucosa intestinal en ausencia de evidencias
histopatolgicas de enfermedad de Whipple (47).
Los anticuerpos IgG contra T. whipplei son detectables en alrededor de 70%
de los individuos sanos (13), lo cual est de acuerdo con la teora de la frecuente
exposicin a este potencial patgeno.
Los anlisis del perfil transcripcional de los macrfagos intestinales en pacientes
refractarios a la terapia de la enfermedad de Whipple intestinal, revelaron una upregulation de los genes que codifican para CCL18, IL-10, catepsina, MHC clase II,
receptores scavenger, CD14, e IL-1. Todos estos genes up-regulados se han
asociado a fenotipos de macrfagos activados (48,49).
En pacientes con enfermedad de Whipple, la replicacin de T. Whipplei fue mayor
que en sujetos sanos, y se asoci a mayores niveles de IL-16 circulantes (50).
Ambos eventos se corrigieron en pacientes que respondieron a los antibiticos.
Usando lisados de T. whipplei para estimular especficamente la sangre perifrica y
los linfocitos de la mucosa de controles sanos y de pacientes con enfermedad de
Whipple, se produjo un aumento del INF gamma intracelular en los contoles sanos
pero no en los pacientes con enfermedad de Whipple (51). La reaccin de la
estimulacin de linfocitos con antgenos de otros patgenos fue igual en ambos
grupos. Estos datos indican que existe un defecto inmunolgico especfico contra la
enfermedad de Whipple en estos pacientes.
Tomados juntas todas estas observaciones, es obvio que existe una deficiencia
inmune del husped, y posiblemente una downregulation inmune inducida por la
bacteria. Esto resulta en una acumulacin masiva de bacterias dentro del tracto
intestinal, y posterior alteracin en la absorcin de nutrientes. Sin embargo,
pacientes con enfermedad de Whipple no parecen estar predispuestos a otras
infecciones oportunistas ni a neoplasias.
MANIFESTACIONES CLNICAS.
Hay cuatro manifestaciones clnicas cardinales en el inicio tardo de la enfermedad
de Whipple (52):

Artralgias.
Prdida de peso.
Diarrea.
Dolor abdominal.
Los pacientes tpicamente se quejan de artralgias migratorias de grandes
articulaciones o, menos a menudo, una oligoartritis crnica no deformante o
poliartritis que puede preceder a otros sntomas por muchos aos. En un reporte de
52 pacientes la frecuencia de alteraciones antes del diagnstico fueron: articulares
(67%); gastrointestinales (15%); sistmicos (14%); y sistema nervioso central (4%).
Los sntomas articulares, frecuentemente vagos, precedieron al diagnstico de
enfermedad de Whipple en un promedio de 6 aos.
Ms tarde en el curso de la enfermedad, la diarrea y la prdida de peso progresan a

un severo cuadro consuntivo, y hallazgos tardos de distensin abdominal debido a


ascitis, o adenopatas masivas. La demencia y otras manifestaciones del sistema
nervioso central (tales como oftalmopleja supranuclear, nistagmus, y mioclono)
ocurren ms frecuentemente (21% en algunas series) en estadios avanzados de la
enfermedad (52).
Sntomas menos comunes incluyen fiebre e hiperpigmentacin cutnea.
La hiperpigmentacin puede ocurrir como consecuencia de la malabsorcin de
vitamina D, que puede inducir hiperparatiroidismo secundario compensatorio, lo
cual lleva a aumento de produccin de melanocito estimulante (MSH), y
adrenocorticotrofina (ACTH) (53). Adems, la infeccin con T. whipplei puede inducir
disfuncin hipotalmica e insuficiencia adrenal (54). La malabsorcin de vitamina
B12 puede contribuir tambin a la hiperpigmentacin (55).
Puede haber sntomas o signos relacionados a enfermedad cardaca (disnea,
pericarditis, endocarditis con cultivo negativo), sntomas pleuropulmonares
(derrame pleural), o enfermedad mucocutnea; prpura no trombocitopnica e
infecciones artriculares protsicas (52,56-58).
Enfermedad de Sistema Nervioso Central (SNC).
La alteracin cognitiva es la manifestacin ms comn de los pacientes con
compromiso de SNC, pero hay dos elementos, y sobre todo uno, que est presente
en aproximadamente en 20% de estos pacientes, son considerados patognomnicos
de la enfermedad de Whipple: la miorritmia oculomasticatoria (movimientos rtmicos
continuos de convergencia ocular con contracciones simultneas de msculos
masticatorios)(http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2011/05/miorritmiaoculomasticatoria.html ), y la miorritmia culo-facio-esqueltica) (52,59). Estas
anormalidades estn casi siempre acompaadas por parlisis supranuclear de la
mirada vertical.
La ataxia cerebelosa puede ser un hallazgo ms comn de lo que se crea hasta
ahora como manifestacin de la enfermedad en SNC; en una revisin retrospectiva
de 11 paciente, la ataxia cerebelosa estuvo presente en cinco (60). Una variedad de
otros hallazgos neurolgicos han sido descriptos en series de casos, incluyendo
demencia, mioclonus, hemiparesia, neuropata perifrica, convulsiones, y trastornos
de neurona motora superior (61).
El compromiso aislado es raro y difcil de reconocer. Un reporte de caso con
revisin de la literatura identific 20 pacientes con enfermedad de Whipple primaria
de cerebro (62). Dos sndromes clnicos fueron identificados:

Sntomas y signos multifactoriales neurolgicos (por ejemplo convulsiones


generalizadas, ataxia, trastornos del movimiento de los ojos, sndrome amnsico,
sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica, apnea obstructiva del
sueo, insomnio, meningoencefalitis, hemiplegia, demencia, y otros), y mltiples
lesiones de realce en la TAC o RMN de cerebro (13 de 18 casos evaluados, 72 por
ciento).
Sntomas neurolgicos focales secundarios a una lesin solitaria de masa (5
de 18 casos, 28 por ciento).
Endocarditis.
La endocarditis del Whipple ha sido descripta en un pequeo nmero de pacientes
(13,52,57,63-65). Los pacientes afectados pueden no tener evidencias clnicas o
histolgicas de enfermedad gastrointestinal o artralgias (63-66). La endocarditis
causada por T. whipplei puede no estar asociada con la clsica presentacin de la
enfermedad de Whipple.
En la mayora de los casos, el diagnstico se hace por el examen de tejido valvular
resecado en la ciruga o en la autopsia (65). El hallazgo patolgico incluye fibrosis,
leve inflamacin, con macrfagos espumosos , ausencia de calcificaciones, y
vegetaciones de tamao intermedio (65). La fibrosis prominente con inflamacin
leve es sugestiva de infeccin lentamente progresiva, similar a la observada en la
fiebre Q y en la bartolenosis, que son otras causas de endocarditis con cultivos

negativos (67). T. whipplei puede ser detectado en una vlvula resecada por anlisis
inmunohistoqumico, que se correlaciona con la deteccin por cultivo o polymerase
chain reaction (PCR).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Y EVALUACIN.
Aunque la enfermedad de Whipple tiene reputacin de gran imitadora ya que
puede confundirse con muchas enfermedades, la dificultad en el diagnstico es
probablemente ms funcin de su rareza que de sus furtivas manifestaciones. Debe
pensarse en enfermedad de Whipple en todo paciente con las cuatro
manifestaciones cardinales destacadas ms arriba (artralgias, prdida de peso,
diarrea y dolor abdominal). La sospecha del diagnstico es ms dificultoso en
aquellos pacientes (15 por ciento en una serie) que no desarrollan sntomas
gastrointestinales (52).

Los sndromes clnicos comunes que sugieren el


diagnstico posible de enfermedad de Whipple
incluye fiebre de origen desconocido, serositis
crnica, enfermedad progresiva de SNC con
mioclono u oftalmopleja, poliartropata migratriz,
y linfadenopatas generalizadas. La deficiencia
de hierro y vitaminas, la hipoalbuminemia, y la
linfopenia relativa deben aumentar el nivel de
sospecha.
Entre los trastornos que deben ser excluidos antes de embarcarse en la
sospecha diagnstica de enfermedad de Whipple merecen considerarse:

Hipertiroidismo.
Enfermedad del tejido conectivo.
Enfermedad inflamatoria intestinal con espondiloartropata seronegativa.
SIDA.
Endoscopa con biopsia de intestino delgado.
La endoscopa digestiva alta con biopsias de intestino delgado es el test diagnstico
de eleccin (52,59). Un tiempo de protrombina debe ser chequeado antes de llevar a
cabo la biopsia debido a la comn malabsorcin de vitamina K.
El diagnstico de enfermedad de Whipple es fcilmente realizado con la tincin de
PAS de las biopsias duodenales, y es raro que se confunda con otras
enfermedades. El principal hallazgo, es la extensa coloracin PAS positiva del
material de lmina propia (2,68) y atrofia vellosa (Figura 2, y Figura 3).

Figura 2. Macrfagos PAS positivos.


Macrgagos PAS positivos en el intestino delgado de un paciente con enfermedad
de Whipple no tratada.
Las infecciones por micobacterias en pacientes infectados con VIH tienen similar
apariencia en la biopsia. Sin embargo, la enfermedad de Whipple es
extremadamente rara en pacientes VIH positivos, y adems las mycobacterias
pueden ser fcilmente identificadas en las heces del paciente con SIDA. Cuando el
diagnstico est en duda puede hacerse microscopa electrnica (Figura 1)

Figura 3.
Microscopa de luz de una biopsia de delgado; un inflitrado de macrfagos
espumosos est presente en la capa e tejido conocida como lmina propia.

Figura 4.
Microfotografa de una biopsia de mucosa yeyunal que muestra distorsin de la
estructura general de las vellosidades, as como inclusiones PAS positivas.
El uso de tcnicas de PCR en las biopsias intestinales se reserva para laboratorios
de investigacin especializados y no son necesarios para confirmar el diagnstico
(69,70). Sin embargo, si se lleva a cabo un test de PCR, el DNA amplificado debe ser
secuenciado. En una serie de 30 muestras de pacientes con enfermedad de Whipple
confirmada histolgicamente, la sensibilidad y especificidad de la PCR fue de 97 y
100% respectivamente (709. En otro estudio se observ menor especificidad, con un
valor de 95% cuando fue llevado a cabo en la biopsia duodenal, y 87% cuando se
llev acabo en jugo gstrico (22). Los tests falsos positivos pueden resultar de la
presencia de T. whipplei o alguna bacteria relacionada, que puede estar presente en
una proporcin sustancial de la poblacin en ausencia de enfermedad de Whipple.
Adicionalmente, los tests de PCR estn en riesgo de contaminacin por DNA
ambiental, carencia de controles visuales, y son dificultosos de llevar a cabo en
cortes de parafina (71).
Tests de laboratorio.
El diagnstico definitivo puede slo ser realizado con la demostracin de
macrfagos PAS-postivos en las biopsias de delgado.
La PCR cuantitativa en saliva y materia fecal pueden ser llevadas a cabo como
metodologa de screening no invasiva de primera lnea en la enfermedad de Whipple
clsica (72). Cuando los resultados de ambos tipos de muestras son positivas,
recin ah debe sospecharse enfermedad de Whipple, especialmente cuando se
detecta una alta carga bacteriana.
La PCR en saliva carece de sensibilidad para la enfermedad de Whipple localizada
(no-clsica), por lo que debe realizarse en estos casos, tcnicas invasivas. Si las
biopsias de intestino delgado no son diagnsticas, el test de PCR debe ser aplicado
al lquido cefalorraqudeo, cerebro, ganglios linfticos, vlvulas cardacas
resecadas, o hgado (52,65). La PCR llevada a cabo en sangre perifrica ha sido
reportada solamente en dos pacientes que tenan ambos esplenectoma previa, y por
lo tanto tenan altos ttulos de organismos circulantes (7).
Dado que las manifestaciones neurolgicas de enfermedad de Whipple son las que
ms consecuencias fatales presentan, el lquido cefalorraqudeo debe ser estudiado
con PCR en todo paciente donde se sospeche el diagnstico y sobre todo en aquel
que curse con alguna manifestacin neurolgica.
En un reporte por ejemplo, la PCR y la citologa identificaron la infeccin del lquido
cefalorraqudeo en cuatro de cinco pacientes (80 por ciento) con enfermedad de
Whipple y sntomas neurolgicos, 7 de 10 pacientes (70 por ciento) sin sntomas

neurolgicos antes de la terapia, y en 3 de 11 pacientes (27 por ciento) sin sntomas


neurolgicos durante o despus de la terapia.
El desarrollo de ensayos de inmunofluorescencia usando organismos cultivados ha
sido investigado, aunque la reactividad cruzada hace que esta herramienta clnica
sea dificultosa en su utilizacin (12,13). El uso de serologa con western blot, ha sido
descripta para distinguir entre portadores asintomticos y pacientes con
enfermedad clnica (74).
TRATAMIENTO.
El curso de la enfermedad de Whipple era indefectiblemente fatal antes de la
disponibilidad de los antibiticos. El primer reporte de uso exitoso de antibiticos
(cloramfenicol) data de 1952 (3).
Las tetraciclinas han sido la piedra angular del tratamiento de la enfermedad de
Whipple por muchos aos, hasta que se realiz una revisin que demostr una tasa
de recidiva de 35% entre los pacientes tratados con tetraciclinas (75). La tasa de
recidiva de sistema nervioso central fue tambin alta, y los retratamientos de las
recidivas con tetraciclinas no es efectivo.
Tratamientos empricos posteriores consistentes en ceftriaxona parenteral seguidos
de trimetoprima/sulfametoxazol oral (TMP-SMX de doble dosis dos veces al da)
como terapia de mantenimiento durante un ao, redujo las probabilidades de
recidiva.
El tratamiento con TMP-SMX parece superior a tetraciclinas en inducir la remisin
(76). Adems TMP-SMX fue ms efectiva para la enfermedad de sistema nervioso
central aunque no fue curativa en todos los casos.
Los ensayos prospectivos compararon la eficacia de ceftriaxona sobre meropenem
durante dos semanas, seguidos por TMP-SMX oral durante un ao para prevenir las
manifestaciones de sistema nervioso central (77,78). Esos estudios demostraron
muy buena respuesta en ambos grupos.
Resultados.
Ha habido varios reportes de casos de reacciones de Jarisch-Herxheimer, una a dos
horas despus de iniciada la terapia de la enfermedad de Whipple con antibiticos
intravenosos, especialmente penicilina. La reaccin consiste en fiebre de 39 a 40C,
escalofros, cefalea, hipotensin, y severo dolor abdominal o dolor pleurtico (32).
La respuesta al tratamiento debe ser monitoreada con hematocrito, peso corporal, y
resolucin o no de los sntomas. La vigilancia endoscpica y biopsias de intestino
delgado no son necesarias, y pueden an confundir, ya que el material PAS-positivo
puede persistir por mucho tiempo despus de la resolucin clnica de la
enfermedad; esto probablemente representan organismos muertos, ms que una
propensin a la recidiva. Se ha sugerido sin embargo, que el seguimiento con PCR
puede tener mayor valor predictivo. En una serie de biopsias de delgado obtenidas
despus de tratamiento inicial exitoso, la recidiva no ocurri en ninguno de cinco
pacientes quienes tenan PCR negativa comparados con 12 de 17 que tenan PCR
positiva (70).
El mejoramiento clnico es a menudo dramtico, ocurriendo 7 a 21 das despus de
comenzado el tratamiento (52)
La observacin de que la PCR en lquido cefalorraqudeo es a menudo positiva en
pacientes sin sntomas neurolgicos, sugiere que los sntomas tardos de sistema
nervioso central, probablemente reflejen progresin de enfermedad inicialmente
oculta (73). En forma similar, las recidivas de sistema nervioso central son
consideradas como que reflejan infeccin primaria que no fue erradicada en el
tratamiento inicial (52).
Aunque TMP-SMX ha sido el tratamiento de eleccin (52), este no es curativo en
todos los casos (76), y ocurren recidivas mientras el paciente est tomando la droga
(79,80). Esto ha sido el motivo por el cual la terapia inicial para la enfermedad de
sistema nervioso central debe consistir en un agente intravenoso como ceftriaxona
(2 grIV una vez por da), o penicilina G (4 MU IV cada 4 hs) durante cuatro semanas

(80). Esto debe ser seguido por TMP-SMX oral doble dosis dos veces por da durante
un ao (79,80).
Recidivas.
Las recidivas pueden verse en tanto como 17 a 35 por ciento de los pacientes
(52,81), y, como se dijo antes, se vio en 12 de 17 pacientes que permanecieron con
PCR positiva en la biopsia de delgado despus de la terapia inicial (70).Se asume
que las recidivas reflejan erradicacin incompleta del organismo con la terapia
inicial.
Las recidivas deben tratarse con ceftriaxona (2 gr IV diarias durante cuatro
semanas), seguidos por un ao o ms de doxiciclina (100 mg dos veces por da), o
TMP-SMX doble dosis dos veces por da. Si una recidiva de sistema nervioso central
ocurre despus de una dosis menor de ceftriaxona, se puede intentar con duplicar la
dosis (2 gr dos veces por da) (80). Ocasionalmente algunos pacientes requirieron
terapia intravenosa crnica con ceftriaxona para controlar los sntomas de sistema
nervioso central (59).
Reconstitucin inmune.
En las primeras semanas siguiendo a la iniciacin del tratamiento antibitico,
algunos pacientes pueden desarrollar sntomas de recidiva o progresin de la
enfermedad, manifestada por fiebre alta (82). Los pacientes que estn en riesgo de
desarrollar un sndrome de reconstitucin inmune (IRIS) despus de comenzar un
tratamiento para enfermedad de Whipple incluyen:

Pacientes que han sido tratados con terapia inmunosupresora por


presuncin de enfermedad reumtica antes de establecerse el diagnstico de
enfermedad de Whipple, y cuya terapia inmunosupresora es suspendida al
comenzar tratamiento antibitico.
Pacientes con compromiso de sistema nervioso central por enfermedad de
Whipple.
En estos casos debe comenzarse inmediatamente con corticosteroides.
Recomendaciones.
Los regmenes teraputicos en pacientes ms severamente enfermos consisten en
una fase inicial de antibiticos intravenosos con probada penetracin en sistema
nervioso central, seguidos por 12 meses de mantenimiento. Se sugiere ceftriaxona 2
gr IV una vez por da o penicilina G 2MU IV cada cuatro horas durante dos semanas
seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por da durante un ao.
Para los alrgicos a las sulfas, un rgimen alternativo de mantenimiento
es doxiciclina 100 mg 2 veces por da combinado con hidroxicloroquina 200 mg tres
veces por da (19). Para los alrgicos a ceftriaxona o penicilina se sugiere TMP-SMX
doble dosis tres veces por da ms estreptomicina 1 gr IM por da por dos a cuatro
semanas, seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por da durante un ao.
Para pacientes con endocarditis se sugiere penicilina G 2 MU IV cada 4 hs o
ceftriaxona 2 gr una vez por da por cuatro semanas seguidos por TMP-SMX durante
un ao. Generalmente es necesario el recambio quirrgico de las vlvulas.
Para pacientes con enfermedad de sistema nervioso central se sugiere ceftriaxona 2
gr IV una vez por da o penicilina G 4MU IV cada 4 hs durante 4 semanas, seguido
por TMP-SMX doble dosis dos veces por da durante un ao.
Para pacientes con recidiva, se sugiere penicilina G 4MU IV cada cuatro horas o
ceftriaxona 2 G dos veces por da cuatro semanas seguido por doxiciclina 100 mg
dos veces por da combinada con hidroxicloroquina 200 mg tres veces por da o
TMP-SMX doble dosis dos veces por da durante un ao.
BIBLIOGRAFA