Вы находитесь на странице: 1из 266

(GMP)

(
GOOD MANUFACTURING PRACTICE GMP)

01 2013 .







(
GOOD MANUFACTURING PRACTICE GMP)

01 2013 .

2012




( Good Manufacturing Practice GMP)
( 01 2013 .) .: , 2012. 264 .


(AIPM)
17.12.2012


1000 .
:

, . , .71, .10
./: 780-3425
www.remedium.ru
, 2012
ISBN 978-5-905304-03-3





(
GOOD MANUFACTURING PRACTICE GMP)
4 ,
The Rules Governing Medicinal Products in the
European Union Volume 4,
(GMP) EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary
Use.
, 01
2013 . I ( 1) , ( 7), 2 ( ) ()

2 .

. , , (
GOOD MANUFACTURING PRACTICE GMP),
. ,
, ,
- - .
, , .
,
- ,
.
1 19, 18 .
, . ICH GMP.

, GMP .
.


.......................................................................................................................................... 7
I. ............................................ 9
1. ......................................................................................... 9
2. .................................................................................................................................... 14
3. ..................................................................................................... 17
4. ............................................................................................................................ 20
5. ............................................................................................................................. 27
6. ..................................................................................................................... 33
7. , ............................................................................ 37
8. ................................................................................................. 39
9. .......................................................................................................................... 41
II. () ,
......................................................................... 42
III. , GMP ............................................................................... 86
...................................................... 86
(ICH Q9) ............................................................................... 92
(ICH Q10) ...................................................................... 110
............................ 125

1. ....................................... 128
2. ( )
()
.................................................................................................. 143
3. ................. 169
4.
( ) ... 176
5.
........................................................................................................ 178
6. ................................................................... 187
7. ............................. 197
8. ............................ 201
9. , ..................................................... 203
10.
.............................................................................................................................. 204
11. .................................................................. 206
12.
......................................................................................................... 211
13. ....................... 217
14. ,
........................................................................................................................ 233
15. ............................................................................ 242
5

16.
.................................................................................................. 248
17. ................................................................................... 254
19. ................................................................ 257
........................................................................................................... 261


- , . ,
,
, .
, , - , , ,
.
- ,
, -
.
(GMP)
, , -
, . ,
, ,

.
GMP ,
- .
.
GMP, , , . GMP ,
.
. GMP . GMP () ,
. GMP ,
.
,
- .
.
, , , , ,
.
GMP () , . , ICH ICH Q7A
() . , .
7

GMP, II, ,
. (,
/
).
, .
III c GMP ,
GMP. III ,
. , .
,
. , , .
.
,
, ,
.

CEN/ISO. CEN/ISO ,
. , ,
. - ,
, , .
.

I


1.

, ,
, , ,
, . ,
- ,
. ,
. , . , , .
()
() - .
,
. , .


1.1. , , . ,
. , , .
1.2. :
, ,
, .
, . ICH Q10, , , , ,
.
ICH Q10 ( ) III , .
1.3. .

, .
, , .
9

1.4. ,
, :
i.
, , ,
,
;
ii.
;
iii. ;
iv.
;
v. ;
vi. , , ,
, ( );
vii. , ;
viii.
;
ix.
, , ;
x. ,
;
xi. ,
;
xii.
, , ,
;
xiii. ,
;
xiv. , .
.
, () ,
. , , ,
, ,
.
/ () .
;
xv. ,
, 10

, ;
xvi. , , ,
, ;
xvii. / , .
1.5. , , ,
, ,
.
.
.
1.6. ,
,
.
1.7. .
,
, .


(GMP)
1.8. ,
, , ,
, .
, . GMP:
i.
, ,

;
ii.
;
iii. GMP,
:
, ;
;
;
, ( );

;
;
iv. , ;
v. ;
11

( /
),
, ,
.
vii.
;
viii. , , ,
;
ix. ;
x.
;
xi. , , .
vi.


1.9. , , , ,
. , .
:
i.
, , , , , , , GMP;
ii. , , ;
iii. ;
iv. ( / ), , , . ;
v. () , ;
,
;
vi. , , , , .
;
vii. ,
, 12

16
;
viii.
, ( ) 19 ;
.


1.10.
, , ,
, , , - () .
, , ,
. , , :
i.
( ),
, , ,
()
;
ii. ;
iii. , , ;
iv. ,
,
;
v. , ;
vi. , ,
, ;
vii.
;
viii. , ,
;
ix. ;
x.

;
xi. , , , ,
, . .;
xii. , 7 , .
1.11. ( )
.
;
13

.
, , , , . .
,
,
.


1.12. ,
, , .
, .
1.13. :
, ;
,
.

ICH Q9 ( ), III
.

2.

.
, .
.
, , ,
, .


2.1. , .
, .
2.2. .
, , . ,
. ,
.


2.3.
; , () (),
/ 14

, . ,
, .
. , 2.5, 2.6 2.7.
2.4. :
a) , , - , /

.
b) , -
, , , - .
c) ,
, , / / , .
,
- . .
() ().
2.5. :
i.
;
ii. , ,
;
iii.
;
iv. ,
;
v. ;
vi.
.
2.6. :
i.
, , , , , ;
ii. ;
iii. ;
iv. , ,
;
v. , ,
;
vi. ,
;
vii. ;
viii.
.
6.
15

2.7. , . :
, ;
;
;
;
;
;
;
,
;
;
;
, ,
.

2.8. ,

( , , ),
, .
2.9. ,
,
. , . , ,
. .
2.10. , , , ,
, ,
, .
2.11. , . , , , . .
2.12. ,
, .


2.13. , . , ,
. , , . , .
2.14. , , . ,
, 16

. ,
, .
2.15. , , ,
.
2.16. , , ,
.
2.17. ,
, , , ,
. , , .
2.18. ,
, .
2.19. .
2.20. ,
, .

3.

, , , , .
, .


3.1. , , .
3.2. , , .
, ,
.
3.3. , ,
( ) , .
3.4. , .
3.5. , , . , , .

3.6.
, 17

(, ) (,
), . , , , , ,
. , (
) ,
. , , , .
3.7. , .
3.8.
,
,
.
3.9. , , , (, ) , ,
, , , .
3.10. , , ,
, . ,
.
3.11.
. ;
, .
3.12. ; ( , ,
), , .
3.13. , .
3.14. , (, ,
, , ),
.
3.15. ,
.
3.16. , ,
.
3.17. ,
.
18


3.18. , : , , , ,
, , , ,
.
3.19. . , ,
. (, , ), ,
.
3.20. , . ,
.
3.21. ,
,
. , , .
3.22. , .
, , .
3.23. ,
.
3.24. .
3.25. , .

3.26. , . , .
3.27. , . . .
3.28. , ,
, . ., .
3.29. , , , .

3.30. .
3.31. , ; . , .
19

3.32. , , .

.
3.33. , ( ) .

3.34. , , .
3.35. .
3.36. ,
. ;
.
3.37. ,
.
3.38. , - .
3.39.
. , ,
, , , , .
3.40. , .
3.41. , . .
3.42. , , .
3.43. , , ,
,
, .
3.44. , , , , .

4.


GMP.

. ,
, . , , , 20

.
-
. , .
GMP : (, ) /.
.
, ,
.
. ,
.

GMP ( ):
: ,
GMP .
( ):
: , , , .
.
, ,
( ), : , ,
( ); , , .
, .
(
): , .
: , .
: ,
, .
(/):
: , , , , , ; , . , .
, ,
. , ,
, , .
: ,
* .
(
) , , ( ). , - (PAT).
*

21

: , , , .


4.1. , .
. , ,
. ( / ) , ,
, . , ,
, .
, , .
.
4.2 , ,
.
, , , . -
.
4.3. , , , .
; . .
4.4. , , ,
. . ,
.
4.5.
.
4.6. , ; , .


4.7. , .
4.8.
, ,
.
4.9. , , ; .
.


4.10. , , . ( )
22

.
4.11. , ( ,
). , ,
, , , .
(, , ATMP)
.
4.12. , . ,
(, ), , . (,
, ),
.
.
, ,
, , ,
,
.
. , .

4.13.
, .

4.14.
, , :
a) , :
;
;
, , ;
;
b) ;
c) ;
d) ;
e) .

4.15.
. 23

, .

4.16.
:
a) ( );
b) ;
c) ;
d) ;
e) ;
f)
(
);
g) .


.
4.17. :
a) ;
b) , ;
c) ;
,
;
d) ( ).
4.18. :
a) ,
;
b) , (: , , , );
c) , , ,
;
d) [: ,
, , (,
. .)];
e)
;
f)
, , ,
, ;
g) .

24


4.19. , . , :
a) ,
;
b) ( );
c) , ,
;
d) , ,
, ;
e) , , ;
f)
, , , ( ), ;
g) ,
, ;
h) ;
i)

.

4.20. .
:
:
a) ;
b) , ;
c) () () () ,
, , ;
d) / ,
( );
e) ,
;
f)
(), ()
, ;
g) ;
h) ; ;
i)
.
. , / .

25


4.21. . .
:
a) ;
b) () ;
c) () () () ,
, , ;
d) ,
;
e) , ;
f)
, , , , ;
g) ; ;
h) , , , ,
. ,
.
i)
.

4.22. ( ,
), , .
4.23 :
a) ;
b) / ( );
c) ;
d) ;
e) ;
f)
;
g) , ;
h) .
4.24. , , , , .

4.25. , , , ,

.
26


4.26. , . .

4.27. , , , () ()
.
. -
.
4.28. .
4.29. , , ,
:
, ;
;
;
, ;
, , GMP , ,
;
;
, ;
;
;
;
;
;
/ GMP;
(, ) ;
.
4.30. .
4.31. ,
, , , , /,
, , , .
4.32.

5.

;

.
27


5.1. .
5.2. , , ,
, , , , , , ,
, , .
5.3. , , . .
5.4. ,
, ,
, .
5.5. ,
.
5.6. ,
.
5.7. , , , ,
.
5.8. , , , .
5.9. ,
.
5.10 , .
5.11. ,
.
.
5.12. , , , ,
, ,
( ) . , ,
.
5.13. , , ,
, , . (: , , , .) .
5.14. , ,
.
5.15. , . ,
28

, ,
.
5.16. , .
5.17. , , , .

5.18.
. , , , ,
,
.
. , , , ,
.
, , ,
/ .
5.19. , :
a) ( , , , , , ) ( ) ;
b) ;
c) , ;
d) , , ;
e) , ;
f)
;
g) ,
.
5.20.
.

5.21. ;
.
.
5.22.
, . , .
5.23. , 29

, /
, .
5.24. .


5.25. ,
, .
5.26. , , . , , , .
, , , ,
.
5.27. , , , .
5.28. ,
, .
5.29.
(. 5.13 I ). ,
, :
;
, ;
(: , , , );
, .
, .
5.30. . , , (.
6.13 I ).
5.31. ,
.
5.32. , ,
.
5.33. , ; .
5.34. , ,
.

:

5.35. , , ,
, , .
30

5.36.
.
5.37. (. 5.215.24 I ).
5.38. .
5.39. .


5.40. , , .
5.41. . , . , .
.
5.42.
.
5.43. .


5.44.
, .
, .
5.45. , , , ,
, ,
. .
5.46. .
5.47.
, .
5.48. , , .
, .
5.49.
. , , ,
.
5.50. (, , ), , , . ,
.
31

5.51. .

.
5.52. , , , .
5.53. , , .
5.54. , ,
:
a) ;
b) ;
c) ;
d) ;
e) .
, , .
5.55. ,
, , .
, .
5.56. ,
,
, .
5.57.

. .


5.58. , .
5.59. ,
, 6 ( ) .
5.60. , .

,

5.61.
. ,
( ) . , .
5.62.

. .
32

5.63.
. , .
.
5.64. , , , ,
.
5.65 , , , . , ,
.
, , ,
. , .
.

6.

, .
, , ,
, , . , ,
.
(.
I ).


6.1. . . ,
. , ,
.
6.2. 2 I .
, , , , ,
,
, . . .
33

6.3.
, , ,
( ), .
6.4.
, .


6.5.
, , 3 I .
6.6. , .
, 7 (,
) I , .

6.7. , 4 I .
.
:
;
;
( . .
/ );
/ ;
, ;
, ;

.
6.8. , ,

( 2.4, c I ).
6.9. (, ,
, . .) , .
6.10. , , , ,
/ .

6.11. , :
;
;
, ;
34

;
, ;
;
,
;
;
.
6.12. .
(, ).
6.13. ,
, , ,
.
6.14. 19 .


6.15. . , ,
.
6.16. . .
6.17. ,
, :
a) , , ;
b) , , / ;
c) ;
d) , , ;
e) ;
f)
, ;
g) , , ;
h) ( ), .
6.18. , , ,
, ,
.
6.19. , , . , .
6.20. , ,
.
. .
35

6.21. , (, ), .

/ .
6.22. , , ,
, , . ,
. , .

6.23. ,
(, ).
6.24. ,
,
, , ( , )
.
6.25. , ,
,
. ,
/ , .
, , . , , ; ,
. ,
, .
6.26. 4 I , . ,
( , ),
3 I 15 .
6.27.
( ):
() () ,
;
, ,
;
;
;
;
( );
36

( -
, );
, .
6.28. ,
,
(, - ).
6.29.
. , , , ( , ).
,
, -.

() .
6.30.
. ,

. ,
.
6.31. () ().
, , .
.
6.32. .
. 8 I ,
, .
6.33. , . .

7. ,

, , , , .
.
37



.
. , ,
- .
, -
.


7.1. , , , ,
, ,
.
7.2. , , , - , .
7.3.
, ,
, .

7.4. , . ,
, .
.
7.5.
,
. , .
7.6. ,
-
. ,
, , , , .
7.7. ,
.
7.8. ,
, .
, , , GMP
.

38


7.9. , ,
, ,
.
7.10. , ,
.
7.11. ,
, .
, , , , .
7.12. ,
, , .
7.13. , , , , .

7.14. ,
, , . , , ,
, GMP. , , - ,
.
7.15. , ,
, : , , , , ,
,
, ( , ).
7.16. , , , , ,
. ,
, ,
.
7.17. ,
.

8.

, ,
. -
39

8.1. , , .
, , .
8.2.

.
8.3. , ,
.
, .
8.4. - , , ,
. , , .
8.5. , , .
8.6. ,
.
8.7. , .
8.8. , , , , , .


8.9. , , . ,
. ,
.
8.10. , .
8.11. .
8.12. , , .
8.13. (), () , (, / ,
), .
8.14.
.
40

8.15. . .
8.16. .

9.


.
9.1. , , , , ,
, , , ,
.
9.2.
() (), () . .
9.3. . , ,
( ). ,
, .

41

II

() ,

1.
() 18 GMP.
() ,
.
() II
18 GMP.
1.1.

(GMP) () .

.
II () : , ,
, , , , ,
, , . , , , ,
, , , , , , , .
,
, . ,
, .
, () , -
. / () . ,
() .
1.2.
II
() , . ()
. II
() . 42

( I)
- .

.
II ,
- , () , . II .
27 ,
.
, , ,
I
, ,
II .
19 II , () ,
, .
, , ,
- .
() , () ,
()
() .
() , , . () , ,
.
,
() .
() . (,
, .) . 1 ,
() .
, / () .
, () .

, . , , , 1 . , , .
II ()
, .
43

() , ,
(, ), ,
, . II
, ,
() .
II () (), (). , II ,
( 20 ) II . , I ,
, ,
I .
1.

,

,

:
/

,
( )


()

,
/

2.
2.1.
2.10. , .
44

2.11. , .
2.12. , ,
, ,
.
, .
2.13. () () , () () , .
,
.
2.14. ,
.
2.15. , , .
2.16.
. , .
2.17.
,
() , , (, , 10.20 II , ,
).
2.18. , GMP, (, , , . .).
2.19.
, ,
.
2.2.
2.20. , , . , .
2.21. , :
, ;
,
.
III
.
2.3. ()
2.30. () () () ,
.
45

2.31. () () , .
2.32. () () . ( ):
1. . , -;
2. , , ;
3.
;
4. ;
5. ;
6. , ;
7. ();
8. ,
;
9. , ;
10. ;
11. ,
;
12. ;
13. ;
14.
, / , ;
15. ( ,
2.6 II ).
2.4.

( ):
1. , , ;
2. , ,
;
3. , ;
4.
, ;
5. , ,
;
46

,
;
7. ,
;
8. ;
9. , ;
10. , , .
6.

2.5. ()
2.50. GMP .
2.51. .
.
2.6.
2.60.
. , , . , , :
;
, ;

;
, ;
;
, , ;
.
2.61. , . . .

3.
3.1.
3.10. , , /
, .
3.11. ,
, .
3.12. , , , , , GMP, . ,
.
47

3.2.
3.20. .
3.21. , , . ,
, , , .
3.22.
.
3.23. , , ,
, .
3.24.
, , .
(
) ,
,
,
.
3.3.
3.30.
, ,
, , .
3.31. , , .

4.
4.1.
4.10. ,
, , ,
,
. , .
, , .
4.11.
, , .
4.12. (, ) ,
.
4.13. ,
.
4.14.
:
, , ;
48

;
;
(, , );
, ;
;
;
.
4.15.
.
, , . , .
/ .
4.16. / , , .
, , , , , ,
, .
4.2.
4.20. , (,
, , , , ), ;
, . .
4.21.
, . ,
; , ( ), , , .
, .
4.22.
.
4.23. .
, ,
. , .
4.24.
, , .
4.3.
4.30. , , .
49

4.31. , , , ,
, - .
4.32. / , / ,
, / .
4.33. , , , ; .
4.34.
,
, , , ,
.
4.4.
4.40. , , , ,
.
4.41.
,
(,
), ,
/ .
4.42. , . .,
.
4.43. ( , )
, ,
/ , . .
4.5.
4.50. ,
, .
4.6.
4.60. , (, , ) , , - . /
.
50

4.7.
4.70. , ,
, .
4.71. , ,
, , ,
, .
4.72. , , ,
, , , , .

5.
5.1.
5.10. , ,
, , , ( ) .
5.11. , , , ,
,
.
5.12.
.
5.13. (, , )
, ,
.
5.14. , , ,
,
, ,
. ,
,
.
, .
5.15. .
, .
5.16. , (, - , ).
5.2.
5.20. , .
5.21.
. , .
51

:
, ;
, ( ) ;
, , ;
( )
;
;

;
,
;
( ) .
5.22. , , ,
.
5.23. , ( )
, (,
).
5.24. .
5.25. , .
5.26.
.
5.3.
5.30. , ,
,
,
.
5.31. , (
).
5.32. .
5.33. .
5.34. , .
5.35. , ,
.
52

5.4.
5.40. , GMP, .
, .
5.41.
.
5.42. , ,
. ,
.
5.43. , .
(, , ). ,
, , , , .
5.44. .
5.45. ,
.
.
5.46. , , , .
5.47.
, , . , , . ,
.
5.48. , . , .
5.49.
.

6.
6.1.
6.10. ,
, , , . ,
.
6.11. , ,
.
6.12. (,
, , , 53

, , , ). .
6.13. , 1
. ,
, 3 .
6.14. ,
; ,
, .
; .
6.15. , , .

.
6.16. , , ,
, , ,
. ,
, , , .
6.17. ,
( ), . ,
, , , .
.
6.18. , .
6.2.
6.20. , , / , : , ( ), ,
, , .
6.21. , ,
.
, , .
6.3. , ,

6.30. , :
, ,
; ; () ( ) ; , ,
;
54


;
, ;
;
, .
6.31.
.
6.4. ( )
6.40. , ,
, , .
6.41. :
, , , ;
, ,
;

. , . , ;
, ;
, :
, ;
;

, ;
/ , ;

;
, , , ;

, ,
, .
6.5. ( )
6.50. ,
.
, ,
55

. , .
6.51.
, . , .
6.52.
( ) :
, , ;
(, , , . .);
, , , , , ;
;
;
, , ;
;
;
;
,
;
, ,
( ) , ;
.
6.53. ,
.
, .
6.6.
6.60. ,
, , ,
:
, , , , ,
, , ,
;
;
,
, ;
, ;
, , 56

, , , ,
;
, , , , , ;

;
, , () ;
, , , .
6.61. :
;
, ,
;
;
.
6.7.
6.70.

,
, .
6.71.
() .

, () .
6.72. ,
.
6.73. () () ,
-.

7.
7.1.
7.10. , , , , , , , ,
.
7.11. /
, .
7.12. ,
() , .
7.13. , /
.
57

7.14. , 13 II ( ) .
7.2.
7.20.
( , , , ,
) , ,
. , .
7.21. (,
), , . .
7.22. , , .
:
, ;
;
.
7.23. ,
.
7.24. ( ) , .
. .
7.3.
7.30. ( , 7.32)
. ,
.
7.31. , (,
).
, , , . , . .
7.32. ,
, ,
- ,
, .
, 58

.
.
7.33. , . , , , , , .
,
, , , , .
7.34. ,
.
7.35. , , .
.
7.4.
7.40. ,
, .
7.41. , , , ,
.
7.42. , ; , ,
, , .
7.43. , ,
.
7.44.
, .
7.5.
7.50. ,
(,
).

8.

8.1.
8.10. ,
. , , .
8.11. , , , , :
/ ;
59

;
;
.
8.12. , .
,
, .
8.13.
.
8.14.
. ,
. ,
, , ( )
.
8.15. . .
8.16. , , , .
8.17. , , .
8.2.
8.20. (. 6.41 II ) ,
. .
(, , ,
), .
8.21. , , ,
.
8.3.
8.30. ,
. , , .
8.31. ,
, .
,
(, ) .
60

8.32. ( ), , .
8.33.
, , , . .
8.34. , , , .
.
8.35. ,
.
.
8.36. ,
/ , , .
8.4.
8.40. II

. (, , )
.
8.41. , ,
. , , ,
.
8.42. , , :
;
( )
.
8.43. . .
8.44. , , , .
8.45. , (, ,
), , .
(, ,
), .
8.46. ,
, .
61

8.47. , ,
.
8.5.
8.50. . ,
, ,
, ,
.
, .
8.51. ,
.
8.52. .

9.

9.1.
9.10. , , ,
, , / , .
9.11. . , ,
, .
9.12.
, ,
.
9.2.
9.20. () .
9.21. () , ,
. ()
, ,
,
.
9.22. () , ,
.
9.3.
9.30. , .
62

9.31. ,
, . , () .
9.32. , , . ,
.
9.33. .
9.34. , ,
,
.
9.35. , , ,
. .
9.36. , ,
.
9.4.
9.40. ,
.
9.41. . , .
9.42. , , ,
,
.
9.43. ,
, , . ,
,
. ,
, / .
9.44.
, , ,
. , .
9.45. , , .
.
.
9.46. ,
, , .
63

10.
10.1.
10.10.
(, , ) . , .
10.11. , ,
,
.
10.2.
10.20.
() . ,
, ()
.
10.21.
.
10.22. .
10.23. , ,
, .
10.24. , / , .

11.
11.1.
11.10. () ()
.
11.11. , , , , .
6.6. II .
11.12. ,
, , ,
, /
. , / . , ,
, / .
, , , ,
() .
11.13. , .
64

(, ). ,

, , . , , , .
11.14. . .
11.15.
. , ,
. /

.
11.16.
. ( ) ,
( ).
11.17. ( )
. .
.
, , , .
11.18. .

.
.
11.19. , , , .
.
.
11.2.
11.20.
.
11.21. , , ,
, .
- (, ), (, , ). , ,
. , .
65

, , - .
11.22.
, ,
, , , .
11.23. , .
11.3. (. 12 II
)
11.4.
11.40.
.
11.41. , , .
,
. ,
/ .
11.42. , , , ( ).
11.43.
() , . , , ,
.
11.44. / ,
, ,
, . , .
11.5.
11.50. , ;
.
11.51. , ,
.
11.52. (),
. , , , , ,
, ,
.
66

11.53. , .
, , ,
, .
11.54.
, , ( ,
) .
11.55. .
, , , , ,
. , , ,
(,
).
11.56. ,
.
11.6.
11.60. ,
, (, ,
).
11.61.
, . ,
.
11.62. , , 1)
, , 2) , .
11.63. .
11.7. /
11.70. , .
11.71. , , , , ,
. ,
.
11.72. ,
, , ,
, . ,
67

, , .

12.
12.1.
12.10.
, ,
, , , , , , , .
12.11. /, ,
; /, . :
;
,
;
,
.
12.12. , ,
.
12.2.
12.20. , , . ()
.
12.21. , (, , , ) .
12.22.
, , .
12.23.
.
12.3.
12.30. .
( ):
(design qualification, DQ): , , .
(installation qualification, IQ): , , (
) , / .
(operational qualification, Q): 68

, , (
) .
(performance qualification, PQ): , ,
.
12.4.
12.40. , , ,
, .
12.41. . , , .
.
12.42. ,
, 12.12 II . , , , , .
12.43. , ,
, .
,
, .
12.44. ,
, , , . , :
1) ;
2)
;
3) / ;
, ,
;
4) .
12.45. , ,
, ,
, ;
.
.
12.5.
12.50. , , , . ,
69


. , (,
). , ,
1030 ,
.
12.51.
. , , , ,
, .
12.52. , ,
. ( ) , ( ) , , ,
.
12.6.
12.60.
, - .
,
, ,
, .
12.7.
12.70. , , .
, . ,

,
.
12.71. . ,

. ,
, ,
.
12.72. ,
, , , ,
.
, .
12.73. ,
, , , (, ).
.
, 70

(, , , , ,
, ) /
(, ).
12.74. , .

.
. , , .
, ,
.
12.75. ,
, , (, , ), /
.
12.76.
, ,
. , ,
. ,
/ .
12.8.
12.80. , .
, ,
.
12.81. , , -
.
.
12.82. .
12.83.
.
, , , , .

13.
13.10. , .
13.11. , ,
, , , , , 71

( ), ,
, .
13.12. , GMP, , ,
() .
13.13. .
, , ,
. (, ) , ,
. , .
13.14.
, .
13.15. ,
.
13.16.
, , . , ,
/ .
13.17.
,
.

14.

14.1.
14.10. , , .
, . .
14.2.
14.20. , , ,
(, , , ,
), , . ,
.
14.21 , , ,
, .
14.22.
, 72

. , ,
,
.
14.3.
14.30. , ,
.
14.31. , , , , , ,
, , , .
. ,
.
, ,
.
14.32. , .
, .
14.4.
14.40. (, ) , ,
.
14.41. , .
14.42. ,
,
.
14.43. , .
14.5.
14.50. .
14.51. , ,
() , ,
.
14.52. .
:
73

;
,
;
;

.

15.
15.10. , , ,
.
15.11. :
;
( ) , , ;
( );
;
( , );
;
, , , ( );
.
15.12. ,
, ,
.
15.13. , .
15.14. , , ,
.
15.15. , /
.

16.
( )
16.10. ( ) GMP, . .
16.11. ( ) GMP ,
.
16.12. , GMP,
.
16.13.
GMP.
16.14. , -
.
74

16.15. ,
; .
16.16. , , , ,
, .

17. , , ,
, .
17.1.
17.10. , , / , , ,
.
17.11. , , , ,
GMP, .
17.2.
17.20. , , , , .
:
;
;
;
( );
;
;
, ;
;
,
;
.
17.3.
17.30. , , , ,
, 2 II ,
.
17.4. ,
17.40. ,
GMP, ,
.
17.41.
.
75

17.5.
17.50. ( ), ,
.
17.6.
17.60. , , ,
, , ,
.
17.61. , , , , , ,
() .
17.62. .

.
( ,
.)
17.63. ,
11.4 II .
17.7.
17.70. , , , , ,
15 II , ,
.
17.71. , , , , ,
, , , , ,
.
.
17.72.
, , , , , , ,
, ( ).
17.8.
17.80.
14.52 II . , , , ,
.
76

18. ,
/
18.1.
18.10. 18 II , , .
, , , GMP, , .
,
,
/ , ,
. ,
. , , , ,
.
18.11. , ,
, . ,
, ,
,
.
, , , .
.
18.12. , / , (, ). ,
,
, , , .
18.13.
,
, . ,
, ,
- . (, ) . ,
, / .
18.14. / . II , /,
(, )
. II /,
, .
18.15. .
77

(, ).
18.16. , :
( );
;
/
;
, (
) , ;
, ,
( ) ;
( ) ;

- .
18.17. , , , -,
.
18.2.
18.20. ,
.
18.21. , .
18.22.
.
18.23. .
18.24.
- .
18.3. /
18.30. , , , .
(, ) ,
.
18.31. , ,
, , .
18.32.
.
18.33. (, , , , , ). , ( ) , , .
, 78

(, ).
18.34. , , . , .
18.35. , .
18.36.
, . ,
. , ,

. .
18.37. .
18.38. (
) .
18.4. ,
18.40. , , ,
, .
18.41. , , ( , ), , .
18.42.
.
, .
18.43.
, .
18.44. , , .
18.5. /
18.50. - .
18.51. , ,
.
18.52. , / , , . 79

,
.
18.53. , , . , .
(, ).

19. ,
19.1.
19.10. , II , , . 19 II
.
19.11. , ,
, , .
. ,
, , , , .
19.2.
19.20. , , GMP .
19.21. ()
, .
19.22. , () , .
19.23.
, , .
19.24. , .
19.25. , ,
; ,
.
19.3.
19.30. ,
, , , , , .
19.31. ,
.
80

19.4.
19.40. , , ,
, , .
, , .
19.41. ( ,
), , .
19.5.
19.50. , , , .
,
, , .
19.51. , , .
.
19.6.
19.60.
, , , .
.
19.61. , ,
,
12 II .
19.7.
19.70.
. , .
19.8.
19.80. , , ,
, ,
.
19.81. .
, .
19.82. ,
11.6 II ,
, . , , ,
11.6 II , , .
81

19.9.
19.90. , , , , .
19.91. ,
, , .
19.92.
. , .

20.
() , (active pharmaceutical ingredient, API):
( ),
.
; , , , , .
(validation): ,
, ,
, .
(process aids): , ,
(,
, . .).
(yield, expected):
, , , ,
.
(yield, theoretical): ,

-
.
(expiry date or expiration date): , /
, , .
(retest date):
.
(raw material): , , , .
(API starting material): , , .
, 82

, . , , .
(calibration): ,
, .
(quarantine): , ,
.
(qualification): , , ,
.
, .
(computerized system): , .
(computer system):
, , .
(contamination): ,
, , , .
( ) (in-process control (or
process control)): ,
() / ,
.
(quality control, QC):
.
( ) (acceptance criteria): , .
(critical): , , ,
, .
(drug substance): . () .
(drug (medicinal) product):
, .
(material): , ( , , ), , ,
.
(mother liquor):
. , , / .
.
(bioburden): (, ), , 83

, .
,
, .
(lot number): . .
( ) (batch number or lot number): ,
/ , ()
.
(quality assurance, QA): , , , ,
.
() (quality unit(s)): , ,
. ,
.
(deviation):
.
(lot): . .
(cross-contamination):
.
(reworking): , ,
, , (,
).
(reprocessing):
, , ,

(, , , , ),
.
, ,
, , .
() (signed (signature)): ,
. , , ,
.
() (signature (signed)): . .
(impurity): ,
, .
(contract manufacturer): , .
(manufacture): , , , , , , , , , .
(intermediate): , ,
, .
. (84

. II ,
,
.)
(validation protocol): , , , . ,

, , , , , ,
.
(impurity profile): , .
(procedure): , , , .
(solvent): , .
() (batch or lot): , ,
. .
, ,
.
(specification): ,
, ,
. , , . , ,
,
.
, (reference standard, secondary): , , .
, (reference standard, primary): , , . : 1) 2) ,
3) , 4)
, .
(process control): . .
(production): , , .
(packaging material): , .

85

III
, GMP


1.
1.1. , . , /
,
, -
. , , , , . .
1.2.
, GMP, , GMP.
1.3. , , , 2530 . , , . ( )
4.
1.4. ,
; .
, . .
, .

2.

,
GMP.

3.
.
-
, ,
.
, , , , .
,
() .
86

4.
.


1.
1.1.
-;
,
, ;
, , ;
, , GPS
,
D-U-N-S (Data Universal Numbering System , Dun & Bradstreet).
: D-U-N-S , / , , / .
1.2.
,
1.
EudraGMP. , .
, , , ., , . .
/ , .
, (
2), 1
EudraGMP.
GMP
5 , / ,
. , GMP ( 3) EudraGMP.
1.3. - ,

( ), , .

2.
2.1.
.
87

, .
, , (),
().
2.2.
( )
() (),
.

.
, .
, .
, - / , (
).
2.3.
, ,
.
, () () .
.
, / , (, ), () .
, , .
,
, ; , , . .
4.
( 2.2
).
2.4. (QRM)
QRM.
QRM, ,
, .
QRM .
2.5.
.
88

3.
/ , , ()
(); 5.
, , , , .

4.
4.1.
; . , , , -
, , ., , ,
(
1.1 ).
( ).
( 6),
, (, , , , . .), .
, ,
.
,
.
4.1.1. , (HVAC)
, , ,
, (%).
4.1.2.
.
7.
4.1.3. , ,
, . .
4.2.
4.2.1.
8.
4.2.2. .
(, , . .).
4.2.3. , GMP.
,
GMP, o.

5.
(, , ).
89


( ,
): /; , , , , .

6.
6.1.
( 1 2.)
, :
,
, ;
, ; , ,
.
(, / ).
,
( ), .
- (PAT), :
.
6.2.
.
.
6.3.
, , , , ,
.
.

7.
,
, , .

8. , ,
8.1. (, )
( ,
. .), ,
(- , , . .).
, , / .
90

,
, / .
, .

.
8.2. ,
, .

9.

, .

1. .
2. , () ( )
() ().
3. GMP.
4. , , .
5. .
6. ,
( ).
7. .
8. .

91

(ICH Q9)

, ,
, . , , GMP ,
.

III .
, 1 , . , .

1.
, , , ,
, ,
, .
,
. ,
, .
, . , -,
. ,
( , , ),
.
, ,
.
. , , , , ,
, .

,
. , .
,
, 92


.
. , - (
) , , , . ,

, ()
. - .
( / , , ).
( / ).
( )
,
- .

2.

, . , , , /
() , , ( , ,
, , ).

3.
:
;
, .

4.
, ,
. . 1. . .
,
, , .
,
. 93

, - , . : . 1 ,
,
.

. 1. .

94

4.1.
, , ,
.
(, , , , , , ,
, ) ,
.
, , :

;
, , , , .
4.2.
, , - . , , :
/ , , ;
/ ,
, ;
;
, .
4.3.
, , ( ).
.
,
(. 5 ),
. :
1. ?
2. () , ?
3. ( )?
.
, , , .
? .
.
, .
. ( ) .
95

. .
, .
/ .
,
. , (, , ),
.
, . , .
, , ,
, . .
, , . , ,
.

. .
4.4.
/ . . . , ,
, -.
:
?
?
, ?
?
() (. . 1).
, .
,
.

. ,
-
.
.
, .
. 96

,
() . ()
.
4.5.
, , .
(. . 1 : ). (. . 1 : ).
; ,
, , , . .
, , , , ,
, , ,
. .
, .
4.6.
. .

. ,
, ,
, , (, , , , )
(, , ). . ( 4.4 ).

5.
. ,
, .

(, / ), , , , .
, ,
, , .
,
/ (, ). 97

(
. I 8 ).
(-,
).
(Failure Mode Effects Analysis FMEA).
, (Failure Mode, Effects and Criticality
Analysis FMECA).
(Fault Tree Analysis FTA).
(Hazard Analysis and Critical Control
Points HACCP).
(Hazard Operability Analysis HAZOP).
(Preliminary Hazard Analysis PHA).
.
.

6.

,
(. II ). ,
.
, , . ,

.
,
,
.
. II
, , .
. - ,
.
(. II ):
.
(. II
):
.
, .
.
.
98

.
.
(. II ):
.
(),
.
, .

7.
(risk analysis): .
(harm): , , , .
(product lifecycle):
, .
(stakeholder): - , , ,
. , ,
.
, , .
(risk identification):
()
.
(risk communication):
, , .
(quality): ,
.
(risk control):
.
(), () (decision maker(s)): (),
() .
(risk review): /
( ) .
(risk assessment):
. , ,
.
(hazard): .
(risk evaluation):
.
(risk acceptance): .
(risk): .
99

(quality system): ,
.
(risk reduction): , .
(detectability): ,
.
(trend): , ().
(requirements): (, , ).
, , .
(severity): .
(risk management): , , , .
(quality risk management): , ,
.

I

, .

. . ,
,
.
I.1.
, , :
-.
.
.
( ).
I.2. (Failure Mode Effects Analysis FMEA)
FMEA , / . ,
, , . FMEA
. FMEA
, . 100

, , , .

FMEA , . FMEA /
, . FMEA
, .
I.3. , (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis FMECA)
FMEA , , , . , FMEA , (Failure
Mode, Effects and Criticality Analysis FMECA).
. FMECA , ,
.

FMECA , , FMECA
. FMECA
,
.
I.4. (Fault Tree Analysis FTA)
(FTA) ,
.
( ),
. . (,
.). FTA
.

FTA . FTA
, , (
).
,
. FTA . FTA ,
.
101

I.5. (Hazard Analysis and Critical


Control Points HACCP)
HACCP ,
, .
, , , , , .
HACCP :
1)
;
2) ;
3) ;
4) ;
5) , ,
,
;
6) , HACCP ;
7) .

HACCP , , ( ), .
HACCP ,
. HACCP ,
, .
I.6. (Hazard Operability Analysis HAZOP)
HAZOP , ,
.
. (, , , , . .) (, , ),
. , .

HAZOP ,
, ,
() .
HAZOP . HACCP, HAZOP
. .
I.7. (Preliminary Hazard Analysis PHA)
PHA ,
, 102

, , ,
, ,
. : 1) ,
, ; 2)
, ; 3)
; 4) .

PHA , .
PHA , ,
, ,
, . PHA
, ; , PHA . , , PHA,
, .
I.8.

. , ,
. ,
, . , . , , .


/ . , , , , ,
. ,
, .
I.9.

. ,
() , . ,
, :
, :
;
;
103

;
;
;
(Design of Experiments DOE);
;
;
.

II

, .
.
; . , .
II.1.

,
.
/
(), . .

/ , , , (, ).
, , ,
.

, , , , ,
. ., .

(, ) .
/
, , ,
, :
;
104

;
;
;
;
;
(, );
/;
, , , ;
(, ,
);
.


, ,
.
(,
).
/
, .
.
, , , , , .
, , , , ( ), ( ) .


.
II.2.

, , , , (.
1 II ).
, , , ,
.

.
, , .
.
, , (, , - (Process Analytical
105

Technology PAT).
II.3.
, ,
.
(,
, , ), .
, ,
() (), ,
.
,
(,
, , ).
:
, ;
.
(, ,
) .
.
II.4.
,
/
, :
;
;
;
;
;
;
/
.
, (, , ,
).
(, , , , , , , ).

(, ).

, 106

, (, , ).
,
.
//
,
, ( ).

,
(, , ).
.
/

.

,
(, ,
, ).
:
;
;
;
;
.
II.5.


(, , ).

, (, , ).

, , (, ).
, , .
,

107

(, , , ).
(, cold chain management)
- .
(,
, , , ).

(, ).
II.6. ,

, (, , , ).
(, , ).
.
/
(, ).
- .

(, , ( ) ).
II.7.

,
, .
/
, .
II.8.

, (, ,
).
108


.

, , .

109

(ICH Q10)

,
(GMP) ,
1 I .
, . ,
GMP, ,
, , . 1 7 I , 2 I
, .
, GMP, . ,

.

1.
1.1.
ICH Q10,
(
). , ICH Q10.
ICH Q10 , (ISO),
(GMP) ICH Q8 ICH
Q9 . ,
. , , GMP . -
, . ,
, GMP
.
,

.
, .
1.2.
,
( 110

, ), , , .


(. 3 ).
:

() ;
( / );
;
( );
;
.

;

.

;
, ;
( );
;
;
;
( ).

;
;
.
1.3. GMP ,
ISO ICH Q7
GMP , Q7 () ISO .
GMP . , GMP
.
GMP (, ). ,
, , , ,

.

111

1.4.

- , , .

.
, 1 . - .
1.5.

, GMP
.
1.5.1.
, , , , ,
( ), .
1.5.2.

, , , .
.
1.5.3.
,
,
, , , . , , .
1.6. :
,
.
, 1.5 , ,
.
1.6.1.
,

. , . , , , , .
112

, , (
), , ,
, , ,
, .
1.6.2.
. ,
. .
, III
,
,
.
1.7.
) ,
.
b)
.
) .

.
, , .
d) , , 2.7 .
e) , 2 , .
f) :
, ,
, 3 .
g) , 4 .
1.8.
,
. :
) ( 2 )
b) .
113

c) , , .
.
d)
2 .

2.

.
2.1.
) , , , ,
.
b) :
, , ;
1) ;
2)
;
3) , , ,
. , . /
, ,
, ;
4) , ;
5) ;
6) .
2.2.
a) ,
.
b)
, .
c)
.
d) .
2.3.
a)
, .
114

b) .
c) .
d)
.
e) , , , , 4.1 .
2.4.
a)
(, , , ) .
b)
, .
2.5.
a) .
b)
.
c) .
2.6.
a)
.
b) , , 3 4 .
2.7.
, , -
. , , ,
.
:
) (, , , ) .

.
b) , , .
115


.
c) , .
d) , .
2.8.
(,
), , :
) ;
b) .

3.

,
, GMP ,
1.5. GMP.
3.1.
.
3.1.1.
, ,
.
- . , , .
3.1.2.
,
,
, . , , .
3.1.3.
,
, .
, , ,
, .
116

3.1.4.
. :
, (, ), .
3.2.
, ,
. , .
:
;
();
;
.

.

.
.
3.2.1.
,
.
.
:
a) . , () , ,
, , ,
. /
.
b) ,
(, ).
) , , .
d) , , ,
.
e) ,
, , , , , , , , .
117

f) , ( )
.
I.

,
,

.




.
,
,
.



,
.

(
)
. ,

,
.

3.2.2. ()
, , , , , , , ,
.
. , III
.
, .
II.


.

,
.


,

.

- ,

.
, ,
, .

3.2.3.
, , . ,
.
118


,

- .
, . ,
.

:
) , . ;
b) , ( ) /
. , -
.
. ,
,
;
c) , (,
, , , , ).
, . ;
d) ,
.
III.


.
,
,
,

3.2.4.


. ,
119

. ,
, ,
.
) :
1) ,
, ;
2) , :
i. ;
ii.
;
iii. , ,
.
3) .
b) , :
1) ;
2) , / ;
3) .
IV.

, ,

.

, ,
.

- -
,
, ,
- .
.

4.

,

4.1.

. :
a) , ;
b) , , :
1) , , ;
2) ;
3) , , ;
4) , ,
120

.
4.2. ,

, , :
a) , , ;
b) , ;
c) ;
d) .
4.3.

:
a) ;
b) / ;
c) ;
d) , ,
.

5.
ICH ISO , . ,
ISO,
. ICH ISO,
.
(capability of a process): ,
. .
(senior management): (),
,
,
.
, (outsourced activities): , .
(innovation): .
(quality): , , .
(state of control): ,
.
(corrective action): , . : ,
.
/ (feedback/feed-forward): .
121

. / .
(quality planning): ,
.
(performance indicators): ,
,
; .
(quality policy): , .
(continual improvement): ,
.
(preventive action): ,
. :
, .
(design space): (, ),
, .
(product realisation): , , , ( ),
.
(quality manual): , , .
(enabler): ,
.
(control strategy): , ,
. , () ,
, ,
, ,
.
(knowledge management): , , ,
.
(change management): ,
, , .
(quality risk management):
, ,
.
, (pharmaceutical quality system, PQS):
.
(quality objectives):
.
122

1

*
:* , .
- .

1. GMP

2.
,
(,

).

3. ,

(,


(ICH Q8).

4.
,

(,
,
(ICH Q8)
).

,
,
.

-
;

;

.

,
,
;

-
;
-
,
,

;

;

.

123

().
, , , , .
GMP , .
, GMP
.

( 2 ) . , .

, .
:
, .
,
, .

124





.
, , GMP, , .
- ,
, - ,
- .

, . ,
.
, , , , , GMP. ,
, /.
, ,
. .
, ,
- .
, , , .
()
, . , .


: . .

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

[ ]



/



125

8.
9.
10. ,
11. GMP , 10, , , EudraGMP
12.
13.
14.
15. / ,
16. ,
17.



, ( , ).
,
.
2.
3.

-.

( ).
4. /
() /.
, ,
.
5. , , , , .
6.
(, , ,
. .).
7.
, . ,
, , .
8.
() -.
9.
/ , , ,
- , ; .
10. ,
, ,
126
1.

11.

12.

13.

14.

15.

16.
17.

/ ,
.
.
GMP ,
10, , , EudraGMP
/ EudraGMP

,
( , ).

- ,
/ , (, ).

, /
. : ,
.
( / )
() GMP,
, , -
. , GMP.
/ ,
, 10
.
,

,
. .
= () / (active
substances = active pharmaceutical ingredients/constituents).
= (batch = lot).
(dosage form = pharmaceutical form).
(manufacturer = fabricator).
(manufacturing/manufacture = fabrication).
(manufacturing authorisation = establishment licence).
(medicinal product = pharmaceutical product = drug product).
= (quality control = testing).

127

,
, .
, .
; , .
.
:
, . . -
.


1. , / ,
. () , , ,
.
2. , () ().
: ,
, ,
.
3. ()
. .
, () ,
. ,
,
, .
, .

.
() .
A , , , , ; ,
. ,
. 128

0,360,54 / ( ) ,
. .
.
B , A .
C D .


4. EN ISO 146441 (
146441). . .

A
B
C
D

1 . ,


0,5
5,0
0,5
5,0
3 520
20
3 520
20
3 520
29
352 000
2 900
352 000
2 900
3 520 000
29 000
3 520 000
29 000

5. ( ) A 1 . .
ISO 4.8 5,0 . B ( ) ISO 5
. C ( )
ISO 7 ISO 8 . D
( )
ISO 8. EN ISO 146441 ( 146441)
, , , .
6. ( )
-
5,0 .
.
7. ,
,
.
EN ISO 146442
( 146441).


8. .
129

, / .
9. A , . ,
(, ).
. .
A ,
.
. ,
5,0 - .
10. , , .
.
,
, .
11. ,
, , .
.

. , , , ,
.
12. , , .

.
13. 5.0
, . 5.0 - , , . .
,
, .
,
.
14. , ,
1520 ( )
.
15. C D .
, , , .
16. , , .
.
130

17. , ,
(. 2835 ).

,
(. 2830 )
,

, .


(. 3135 )

18. , ,
(, ). , , .

.
.
, ,
, .
19. .

,
/.

<1

()




55 ,
(5 ),
90 , 4 (b)
/
/
<1
<1
<1

10

100

50

25

D
200
100
50
:
() .
(b) 4 .

20. : , .
.


21. , , , .
.
,
. , ,
131

.
: , .
22. . , . ,
.
23. , ,
. ,
, , D.
24. . , , , ,
.
25. , .

//
26. // ,
, . //,
A
, , , C , A/B.
, . /
/, ,
, , , D.
27. , :
;

;
, ;
;
,
.

,
28. , ,
D, , .
(,
, 132

), .
29. , ,
, , C.
30. , ,
, ,
A , , C.
, , ,
, .


31.
, , D. ,
, .
32. , , C. , .
33. , ,
.
34. () , , , , B, B.
35. , ,
, B,
.

36.
; . , , , .
37. ( , ), , , . ,
, (, ), ,
, .
38. ,
, , .
39. . , , ,
, ; 133

. , , ,
.
40. , .
41. , ,
.
42. . , .
43. .
D: ( ) . .
.
: , ( ) . , , . .
/: ,
( ); ;
.
. , .
, .
44. , . /
( )
. . , , .
45. , .
.
. , .

46. ,
, , , , .
47.
,
, . , ; .
48.
.
134

49. , ,
, , .
50. A/B, . ().

.
51. ,
, . .
()
, , .
() . ,
.
52. .
/ .
53. ,
.
1015 ( ).
, ,
, . ,
, , , , , , .
,
.
54. , , , , ,
,
, ,
.
55. . , . .

56. , , ,
, (, ).
57. , , ( )
, 135

,
. ,
.
58. / , , / ( , ) .
59. ,
, . . , ,
, , 70 .
60. , , ,
, , ,
; .

61. . .
. .
62. . () , , . ,
B, .
63. .


64. , , ,
, .
65. ,
; , ,
,
.
66. , , ( ).
, , , .
67. . ,
, .
68.
136

. ,
,
, . , .
69. ( ), , , . , ,
. , :
5 000 , .
5 000 10 000 :
) (1)
;
b) (2)
.
10 000 :
) (1) ;
b) (2)
.
70.
, . ,
.
71. , .
72. , ,
, .
.
73. , , , , .
, .
74. .
,
.
75. ,
.
76. .
77. , , .
78. , , ,
,
.
137

79.
. .
80. .
, . ,
, , .
, ,
, .

.
. , ,
.
81. , , , ,
, . , .
82. , , , .

83. . ,
- , . . .
84. , , ,

.
, , . .
85. , , ,
.
86. .
87. . , .
, .
88. , ,
138

. ,
, ,
. ,
, , ( ) ,
, .
89. .
, .


90. - , . , / ,
, .
91. ,
.
92. , , . .
93.
,
. , , , , .


94. . ,
.
,
, .
. . ,
,
. , .
95. , , , , .
.
96. , ,
, .


97.
139

. (-). ,

.


98. . , , ,
. ,
.
99. . ,
, , . ,
, . . .
100.
.
101. ,
.
102. . , , .
103. , .


104. , . , , ,
,
.
105. . (, ).
.
106. . , , .
107.
, . .
140

108. , , , . . () ()
() .
109. ,
. .

,

110. , . . ,
0,22 ( )
().
, . .
111. , ,
,
. .
112. .
113. , , . ,
, ;
. .
.
.
114. ,
, .
115. ,
- .


116.
A .
117. ( ) , . , ,
, 100%- . 141

.
118. , ,
, () ().
.
119.
, .
120.
. ,
,
, .
121. .
, .
122. ,
,
.
123. , ( ),
.
124. ()
. . , ( , ).
. ; .
.


125. , .
, .
126. ,
( 17 ), .
127. , ,
, , , :
a) , , ( ),
, ;
b) , ,
.
142

2
(
) ()



, ()
( () ),
, .
()
.
() .
:
a) A () , ;
b) B () .
, ,
, I II . :
a) : , () ,
II . I ;
b) : .
1.
. ,
II ,
() , GMP .

,
.
, .
, , 14 , 7.

:
(a) , ( ) -
143

. ()
(, ,
), GMP ;
(b) (ATMP),

- ,
, , , ;
(c) - . - ,
,
. ,
- ,
GMP.

144

1.
2.


( )

1.

:

, ,
, ,
,
(ATMP),

,
,
, /
1

2.
//

,
,

/
,
2
,

3./
/

, ,
, ,

(
,
)

/ , , ,

4.
:

,
-

(ATMP)

,
/

5.
:

,
,

,
3

,
, , ,

6.

,
,

7.
/

/
6

5,

,
-
,


/
6

,
,

,
,

/
6

,
,

,

,
,

,
,

: . 2.
1
. B1 , GMP
2
. , GMP
3
, , ,

4
GMP, . .
5
, , (
2 )
6
-

145


()
, .
, .
, , ,
() , . , .


.
, , , . ,
, ,
.

, , , , ,
.
( -
, , )
,
, ,
. ,
(,
(, ) ).
, (, ),
. ,
, - ( ). , , ,
.
, , - .
() ,
.
, , , (ATMP),
- . 146

, .
, -
( ) ,
/ , ,
( ).
() -
(TSE)
.

A.

1. , () ( , ,
), ,
,
.
2.
. , , , ( ), ,
.
3. - , , .
,
. , ; , .
4. , , ( , , )
. , ,
, ,
, , ,
. , .


5. ,
() , .
147

(, -, , , . .), .
6.
,
. ,
, , ,
, . ,
,
,
, ,
(, , , , ,
(ATMP)).
, 1 .
7. , ,
. (, 1 2 ),
.
8.
, ( )
:
a) ,
(, , , , ) ;
b) ,
(, ),
, ;
c)
, ,
;
d)
, , . ;
e) , , , .
, -
(, ) , /
;
148

f) , , (,
)
, , (,
);
g) (
).
9. () (, , , ) , ,
, .
, , , , , .
10. , ( ) ,
.
11. , ,
. .
.
12. ,

. ,
(, )
, . .
13. ,
, , .
14. , ,
, .
15.
( ).
.
16. , .
17. . -
149

,
.
18.
- /
(, ) .
,
.

19.
. :
a) , , , . , (), (, ),
(), (, ), (, );
b) , , : , ,

(ATMP), , ( ).
,
, ,
, ( ), ( ), (-).
20. , ( ,
, , )
. . - , ,

, , ( ),
. , () ,
. , ,
,
- ( ), .
, - ,
, .
21. , , -.
, , , 150

, , .
,
, - .

(, ).
22. , ,
, .
23. -
, , , , . , ,
()
, .
24. ,
. , .
25. , ,
.

26. , ,
, , , .
27. , , , ,
(ATMP). ,
.
28. , , ,
, ,
, . ,
. ,
,
. , .
- . -
(ATMP)
, . , ,
.
151


29. , ()
, , , , , ,
.
30.
, ,
. (ATMP) , , ,
,
.


31. , (, ,
, , , , , , , ). ,
,
. . .
I 8, ()
II .
32. , . , (, ,
, , ,
).
33. ,
,
, ,
, 1 .

, , ,
. , ,
() , , .
152

34. , , ,
.
,
(, ).
35. , , , .
, , , .
36. ,
, :
a) , - . ,
- , - .
;
b) ,
,
, -
. -
/;
c) ,
,
/ , , , . ,
- , ,
;
d) / , . /, / ,
. .
,
/ .
, / ;
e)
.
;
f) , /
, ;
g) (, , / , , 153

), , .
37. :
a) , , , ,
, ( ) ,
;
b) , , , ,
, , ,
- ;
c) ,
, ;
d) GMP , , , .
38. , , ,
, , - .


39. , , () ,
, ,
/ .
(ATMP).
40. (, ) ()

.
41. , , . ,
, . (, , )
. ,
, ,
GMP.
,
(, ), , . - .
154

42. .
.
.
, ().
43. , , (, ). /
, .
44. , .
,
, ,
.
.
45. ; . . ,
.
.
46. .
.
47. . / .


48. , (, ), , .
49. () , , , , .
50.
. /
. , . ,
, ,
, .
155

51. , . . , ,
, . . , .
52. ,
.
.
53. ,
(, ) .
.
54.
,
.
55. , ,
.
.
,
() .
56. , , , , ,
, , .
57.

.
58. , (, ),
.
,
, .
59. .
,
, . .
, , ,
.
60.
. 12 .
61. , , , .
156

, /
.
62. , , ,
.

.
63. , , ,
, , . (ATMP)
,
.
64.
.
65. ( ), , ,
.


66.
() , . , ,
.
67. ,
(, ), , , .
68. (, , (ATMP)),
, , .
69. (ATMP)
, .
70. ,
14 , (, ).
. 157

, , .
, ,
(). (, ) , ,
- .
:
a)
() () ,
( ), ,
;
b)
.
, ( ), ,
. .
, , .

B.

B1.
, , , .
, , . - ,
. ,
,
, , .
1. .
. . ()
. (, ), ,
.
2. -
. ,
, - ,
- .
158

3. , , ,
, . , - , ,
.
4. , , , ,
, .
, , ,
. , , ,
.
5. ,
. , , .
,
.
6. , , , ,
( ) .
,
. - (
, ,
). .
7. . - .

B2.
:
1. , , , , , , , .
. (, , ), , , .
,
.
2. , , , , , , .
159

3. ,
(, , ),
. .
4. , .
() .

B3.
1.
, . , (, / ,
-, , ),
.
2. ,
.
3. - (, Fab F(ab)2) . , .

B4.
1. , ,
( , , ).
2. ,
, .
3. , , , .
4. ,
.
5. ,
(,
) .
() () ().
.

B5.
1. , ,
, . , , . , , ,
.
2. , , , , , ,
.
160

B6.
1. .
( , , ) , / . ,
.
. ,
, ,
.
2. ,
.
3. - (, Fab,
F(ab)2, scFv) (, , , ) .

B7.
, ,
, . ,
.
1. ,
(, ). ,
.
2.
. .
.

. ,
, , .
3. - ,
. , , -.
4. , ,
.
, ,
.

B8.
, ,
, . ,
.
1.
161

, ,
. .
2.
, . , , ,
.
3. . .
, . ,
.
4. , ,
.
(, ), . , .
5. (,
), , , , . ,
- .

B9.
( , () () () (), , ),
. , 10
.
1. , , ,
( ), (), .
, , ,
. , , ,
, .
. ,
.
2. ,
, , ( ) ,
162

. , ,
, , .
3.

. , ,
, ,
. -
, , .
4. ( , , ) , , (, , ,
)
.
. , , , .
5.
, , . ,
, .
6. , , .
7. . , , , . ,
, , ,
.
8. . , ,
. , , .
,
.
9.
.
.
( ).
10. (,
, , ) .
11. ,
, - .
163

12. -, , :
a) ,
;
b) ( , 10 )
, .
. .
(, - )
, ;
c) . ,
;
d) - , ,
.

B10.


- . ,
, 9
.
1. (, , )
( , , , ,
, ).
2. , , , ,
, :
a)
,
, (ATMP). , ;
b) , .
3. , ( ) (), . ,
, . .
4.
, ,
.
164

5. , , . , ,
. , ,
.
6.
, . ,
.
7. ,
, .

, 2
, 2 . , .
.
(djuvant): , .
() (ctive substance): ,
, :

(, );

(, , , , , , , );

(, , , , , );

(, , , , ).
(llergoids):
(IgE).
(ntigens): (, , , ,
), .
(ntibody): , B-, .
:
(monoclonal antibodies (MAb)): , ( ),
.
(olyclonal antibodies): ,
( ).
(cell bank): , , .
.
165

(biological medicinal product): ,


() () . ()
, ,

.
(vector): , , , , .
(viral vector): , , , . , ,
.
(ex-vivo): ,
.
(in-vivo): , .
(excipient): .
- .
(hapten): , -.
(gene): , .
() (genetically modified organism (GMO)):
, , , , /
.
(hybridoma): () ,
()
- .
(master cell bank, (MCB)): , , , , .
(master virus seed, (MVS)) . ,
. (master transgenic bank): .
, .
(closed system): , () .
(ell stock): , , .
(area): ,
- .
(zoonosis): , .
(contained use): , , , , ,
, -

.
166

(raw materials): ,
() , ,
, , , .
(starting materials): , () . , , ,
( ) ,
( ),
.
(bioburden): ( ), , , () ,
.
(Responsible Person, (RP)): . 14 .
(gene transfer): , , , .
, . , .
(feeder cells): ,
( ) . ()
(), .
(plasmid): , , ;
,
.
(scaffold): , ,
,
/ .
(multi-product facility):
()
.
(deliberate release): ,

.
( ) (campaigned
manufacture):
,
. , .
167

(intermediate product): . II .
(look-back): , ()

-
() ()
, .
(working cell bank (WCB)): , . ,
. (working virus seed
(WVS)): . , .
(working transgenic bank): . , .
(specified pathogen free (SPF)): (, , ),
,
(, ), . ,
, ,
.
(somatic cells): , ( ) . ( ), ( ) ( )
,
, .
(transgenic): ,
.
(biosafety level (BSL)): , , 4-
( , )
1- ( ,
, ).
( ) (monosepsis (axenic)): , , .

168


, I II .
,
.

:
i.

ii.

iii.
iv.

v.

( ) ( ).

- .
.
.
, .

() -
.
, ,
. , ,
.

1. . , , , . ,
.
2. - , , .
,
.
3. , , -
:
169

;
(-
);
;
.


GMP

<*>

II I
(
),

<*> () .

4.
() , ,
( I II) /.
5.
.
6. , , ,
, I
.
7. - .


8. ,
, 13 .


9. ,

.
10. , .

. , .
170

11. . .
12. . , ,
.

13. , . , ,
, , . .
14. ,
( ), , .
15.
,
. , ,
.



16.
, .
, .
17. ,
, , . , , .

. , , .
18.
() ,
.
19.
, .
(PQ).
20. , , , . ,
.
171

21. .
.
22. , ,
, ,
.
23. , , , , . .
.
24. , , , . .
, .

25. : , , ,
. , .
, , I .
26. ,
.
27. , , ,
, ,
, C. , ,
. A.
28. (, ),
, .

29. ,
, , , .
30. , , ,

. ( , , .),
.
31.
, (,
, , ).
172

32. , , ,
,
, , , , .
33. , - .

34. ( , )

.
35. , 11 . .
36. , ,
. , .
37. , , , .
38. , .
,
.


39.
.
:
a) ,
, ;
b) , ,
, .
,


.
40.
,
, .
41. , 173

,
.
42. , . , ,
.
43.
.
44. , , .
, . ,
. , .
45.
. ,

. .
46.
.
.
47. .
, . ,

.


48.
,
,
.
49. , ,
, .
, .
50.
, , ,
.

51.
.
,
.


(hot-cell):
. .
174

(preparation): , , . , .
(manufacturing): , , ,
.
(Qualified Person): , ,
, , ,
GMP.
2 I 16
.

175

4

(
)

, ,
.


:
(medicated feedingstuff): () ()
(), ,
,
- .
() (pre-mix): ,
.
1. , .
, ,
( I, 3.4
). .
2. - ,
,
( I, 3.14 ),
, .
.
3. ( )
,
(, ).
4. , .
, .


5. , I, 3.6 , , , ,
, ,
. .
6. . .
176

7.
, .
(, ). ( I,
3.6 ), ,
.
. , ,
.

( 1, 1.4, viii 6.14


)
8.
( , ), .
.
9. ,
, , .


10. , , , I ( ),
D.

177


, .
-
, ,
. . , ( , . .) .
, .
, , .
,
( , ),
. , I
. ,
(, , . .) . , , .

1. ( , ), , .
2. , , ( ): , , ,
, , , , , , , .
3. , . , , ,
.
. .
4. .
.
178

5.
, .
, , ,
.

, . .
, , , .
, , , , , , ,
, .
,
, , , 12
( ).

6. ,
. ,
, / .
7. . , .
8. .
, , , .
9. ,
, () () A, B.
10.
, ( , . .) .
, . . .
, ,
.
11. :
a) ;
b) ().
-. , - (
179

-, ).
,
-.
;
c) , , , . ;
d) ,
, . . , ,
, . ;
e) , , .

, , ;
f)
, .
. ,
, ;
g)
.
12.
,
.
, . , , . , , ,
, .
13. , ( , , . .), . .
14. ,
(, ), , .
15.
, .
16. ,
.
17. ,
,
.
, , 180

. ,
, .

. , , , .
18. , ( ) , / ,
. , , (
), .
19. , .
, .
20. ( ) .

( ), , , . . , ,
, .
/
,
, . , .

21. ,
.
, .
22. . , , / .
23. ,
, ,
.
,
, , .
.
24. . ,
.
, .
, , , ,
, 181

. .
.
25.
. , .
, , , , . ,
. . .
.
, , .

, .
.
26. (, , ) / .
.
27. / .
. , , , .

, .
24 . , , .


28. , ,
-
.
29. . .
30. , , ,
. (, , ) .
31. ,
.

.
32. /
. 182

,
, .

33. - ,

, .
, ,
.


34. . ,
, , , . .
35. . (, (SPF) () ),
. .
36.
,
.
37. , ,
. , , .

38. .
39. , . . , , , ,
, , .


40. ,
, ,
, , ,
.
41. (, ) .
42. . . , 183

,
.
(, ).
43.

, .
44. ,
.
. , .
.
.
45. .
.
,
. .


46. . ,
, / .
47. , ,
. .
,
.
48. , , ,
, . , .
49. , .
.
50. (,
) ( , ).
.
51. , ,
(. 47 ). .
, GMP,
. (, 184

) .
52. , , ,
.
, .
53. ,
, , , .
.
54. .
,
.
, .
55.
. . , , .
56.
, .
.
57.
.
, , ,
/.
58. , , ,
, .
A
B , .
59. , ,
.
60.
. ,
.
61. ,
.
62. , ,
, .
185

63. ,
. , , .
.
.
64. . .


65.
. , (, ),
, .
66. .
67.
(, ).
68.
. .

186

, ( ) - . ()
() ( ).

.
. , .
II
, .
I ,
.

(
) . .

, .
, .

()

() , , (,
).
1.
II , :
a) () ( II,
7 ) () ( ,
,
);
b) () ( II, 11.5 ),
( ) ( II
11.2 ) , ;
c) ( II 11.7
187

) () ,
.
2. () , (, ). , .
3. :
a) () ,
( 1921 );
b) () ,
( 2237 ),
9 II .


, , .
. (
), .
4. , , () ( ).

5. , , GMP, . ,
. , ,

6. , (, , ),
.

7. , , , .
( ) .
, , , ,
GMP.
8. , ,
,
. :
a) ;
b) ( ) ( ), 188

(, , , , , , ).
, , , .
, , , .
9. / / , . / ,
, , .
10. , , , , .

11. , , . ,
, . ,
(, , ),
. . - .
, , , , , .
12. .
, ,
, , ,
GMP. .
13.
.
14. . , ,
. , ,
GMP.
.
15. ( ) . , , ,
. , , 189

.
.
16. ,
( , 12 , ).
.

17. , (
), . , , :
a) ;
b) ;
c) ;
d) , (, , , ,
.);
e) () () (), 22 , ( );
f)
, (, );
g) / , ;
h) , (. 30 );
i)
, ;
j)
, , / ;
k) ;
l)
( ,
);
m) /
;
n) ,
;
o) , .
18. ,
.
- , , , :
a) ;
b) ;
c) (),
;
d) ;
e) , ();
190

f)
(), ,
, ;
g) ;
h)
( ,
);
i)
,
;
j)
, .


19. ,
, , . ,
, . ,
.
20. , , , . , ,
.
21. , ,

. ,
.
: , , 42 .

22. () ()
() () () () .
23. , , .
24. ,
. .
.

.
25. ,
. 191

, ,
.
26. . ,
,
.
27.

. . :
, ;
;
.
. ,
.
28. , .
.
, .
.
29. , ,
.
30. :
a) , :
, , ,
; ,
;

,
;
, ;
b) ,
;
c) ,
;
d) , , ,
, ;
e)
;
192

f)
( , );
g)
(,
), -
, ;
h) ( -
).
31. .
32. , ,
. , / , .
: 200 500 15 C.
.
33. , , , . , , , .
34. / .
35. (
36 )
. , , , .
36.
. .
37. . .
38.
( ) , ,
.


39. (, ,
) .
40. ( ):
a) , , , ,
193

; ,
;
b) , , ,
.
, ;
c) ,
. ( )
(
).
;
d) , ,
, ,
, .
, , , , ,
, .
, .
,
, .
41. , . , ,
.
42. ( ) ,
, .
, .
43. ,
.
44. , .


45. , , , .


(home cryogenic vessel): ,
.
194

(cylinder): , , , .
(gas): , 1,013 +20 0 +50 0 3 .
() (active substance gas): , () .
() (cylinder bundle): ,

.
(hydrostatic pressure test): , , .
(valve): .
(minimum pressure retention valve): , .
(container): (,
), , , .
(cryogenic gas): , 1,013 1500 .
(maximum theoretical
residual impurity): , . ,
.
(medicinal gas): ,
.
(non-return valve): ,
.
(evacuate): /
1,013 .
(mobile cryogenic vessel): , . (tanker).
(purge): /
1,013 .
(air separation):
.
(manifold): , .
(tank): , (fixed
cryogenic vessel).
195

(vent): /
1,013 / .
(compressed gas): , ,
50 0 .
(liquefied gas): , ,
50 0 .
(tanker): ,
.

196

,
, , .
1
, 2 . ,
.
.
, .
HMPC (The Committee on Herbal Medicinal
Products
) Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting
materials of herbal origin ( ) 3.
:
, .
, , .

( , -
).
2
, - .
3
-
.
197
1

,
1

(GACP)

II

GMP*

GMP*

, , ,
, , ,
**
***
, , ,
, ,

,
:
* GMP , , .
() ,
. GMP
.
** ,
. , ( ),
(GACP). GMP .
*** ( ,
) , GACP.
. , , , GMP.
GMP.



1. ( ) . , . , ,
, .
, .
2. ;
, .
3. ,
, .
4. ( ) ,
; .

5.
, , 198

, ,
, , , . .

6. , . ., , , , - ,
.


7. ,
, GMP . ,
,
. . , /
(GACP).
8. , I ( 4) , /, :
(, , /
, (, );
, ;
(
, , , . .);
, () () ();
, ;
, -
;
,
. /, .
;
,
- ;
, , ; ,

- , , , , ;
/ ,
199

, ,
, ;
, , ;
, ;
-
.
/ . , , .

9. , , , , ,
, .
10. , ,
- /
, ,
, , . ., .
11.
/
.
12. , , .



13. / ,
, .
.
14. , ,
- .
, .
15. , ,
, , , , . .
16. ,

, , ,
- .
200

,
. , . ,
.
. 6 I
(. 6.116.14).
.

1. , ,
, . :
;
;
, ;
;
, /
;
, ;

.


2. , ,
,
. ,
, ,
.
3. , , :
( ), GMP ;
;
, ;
, .
, ,
:
, ;
, ,
, ,
201

( ) .
:
, , , ;
,
.
4.
. , . , ,
.
, , , .


5. , ,
: , , (, / ), ,
, . .

202

9
,

, . .


1. . ,
, , .
2. , , , , . ,

, ,
.
3. . , , ,
.

4. . .
, , .
5. , , .
6. , .
7. , , , (, ).
8. ,
. . . ,
.
9. , , ,
.

203

10

, , - . , .
, .


1. , .
a) ( ).
() , ,
. () .
b) ( ).
() ,
. .


2. , , .
3. , , ,
, D; .


4. , .
, . .
5. (, ) , 0,2 .
,
.
6. , ,
(, )
. ; , , , , .
.
204

7.
.
8.
.
100%- .
9. .
,
.

205

11

, , GMP.
,
.
,
.
,
, .
.


1.
,
. .
2.
, , , ,
(IT) . ,
.
3.
3.1. (, , ) , , , , , , ,
(, ),
, , .
. .
3.2.
.
.
3.3. ,
, .
3.4.
.
206


4.
4.1.
.
, , , .
4.2. (
) , .
4.3. () ,
GMP.
, , , .
4.4.
, GMP. .
4.5. , ,
.
.
4.6. ,
,
.
4.7. . , (), .
.
4.8. , .


5.
,
,
.
6.
, , .
.
.
207

7.
7.1. , . , . .
7.2. . ,

.
8.
8.1. , .
8.2. , ,
, .
9.

,
(, ). GMP
.
, ; .
10.
, ,

.
11.

, GMP.
, , , , , , , , , .
12.
12.1. /
.

, , ,
, .
12.2. .
12.3. , .
12.4. , , ,
, .
208

13.
, . .
14.
.
:
a) , ;
b) ;
c) , .
15.
,
, ,
. .
16.
,
,
(,
). , ,
.
.
17.
. , .
(,
), .


(life cycle):
, , , , , ,
.
- (IT-infrastructure): , , .
, (Bespoke/
Customized computerized system): .
(application): ,
/
.
209

(process owner): , .
(commercial of the shelf software): , .
(system owner): , , .
(third party): , .

210

12


. ,
,
- , .

, , , .
: - (-), .
- :
i.
: ,
;
ii. :
,
, .
: (-), .

1.
, . /
, - .
2. ,
. ,
, , ,
( , ).
3. .

4. .
, .
5.
. , .
211

6.
.
.
7. , , , , .
8. , , , , ,
, .


9. , , , , . - .
10. ,
.
11. , , :
a) ;
b) () .
, ,
.
;
c) ( )
( );
d)
( );
e)
;
f)
, , , , .
, ,
, d) e), .



12. ,
. ,
, . , , .
13. :
212

a)
b)
c)
d)

;
;
;
.

14. ,
, , , :
a) ;
b) ;
c) ,
;
d) , .
15. , ,
, .
16. ( )
( ), , , , .

17. .
,
. . ,
.
18. . ,
110,5 ,
20 . ,
10 .
19.
, , .
20.
, .
, , ,
.
, .
21. ,
, ,
213


.
22. , . .

23. , ,
:
a) , : , ,
;
b) ;
c) ;
d) , , ;
e) .
24. , , .

25. , , , 10 . ,
1821 .
26.
, . .


27. ,
, (,
).
, .
.

28. ,
.
, , .
.
214


29. () ,
.
30. .
, ,
.
31. , , .
.
32. , ,
.
33.
, ; , . ,
.
34. . ( 31 ) ( 28 ).

-
35. ,
.
36.
.
37. .
.
.
38.
.
39. .
.


40. .
41. , , . , , ,
, .
215


42. , , , . .
43.
,
.
44. , , . , , .
45. , ,
, ,
, ,
, .


46. .
, .

216

13

(GMP), .
- , .
,
, .
, .
GMP , ,
, , .

,
, .
-
, , ,
, ,
- .
, , , .
GMP
.
,
, . .
, ,
, .

,
, , .
, , / , . 217

, .
.
, () .
,
.
.

, , ,
,
- . ,
, ,
.

, :
,
() () (), .
, ,
,
.
.
, , .
/

, .


(product specification file): , ( ),
, , , .
(order): , /
() () .
(investigator): , .
,
.
218

(clinical trial): , , /
() () / (), / ()
, , () /
.
(randomisation code): ,
.
(investigational medicinal
product): () , .
,
( ) ,
.
(shipping): .
(comparator product): ( ), , .
(manufacturer
of investigational medicinal products): , , .
(randomisation):
.
() (blinding): , , ,
() () (). () , () () () () , (), ,
.
. ( )
.
(sponsor): , , , , / .


1. , , ,
, GMP, ,
.
2. , .
219


3. , , ,
.
, ,
,
.
4. , ,
.
.

3841 .


5.
, , . ,
.
(), .
.


6. ( , ,
, ), , ,
. ( ).
, , ; , . ,
, ,
.
7. ;
.

8. /
/ . , . ( ) .

.
220


9. (. ) , .
( ):
;
,
;
;
;
;
(
);
( );
;
.

. .
,
.
, ,
, , .

10. . , .
,
.
11. , ,
, ,
, .

12. , , .
, , ,
. , .
,
13.
.
, 221

, .
14.
,
.


15. -
.

16. . ,
.
, . .
17. , , .
, . ,
/
/ , ,
.
18.
. , ,
. (
) . , .

.

19. (, , , )
, .
20. , ,
,
.
, , ,
222

; , , .
, .
.
()
21. , ,
,
() , . .

22. , , , ,
, .
.

23.
.
/
.
24. ( ), .
. , , , ,
.
25.

. , .

26. 1 , 2630 . ,
.
, (,
):
a) (), ,
( , );
b) , , ,
/
/;
223

c) / ;
d) () , ,
, , ;
e) /
;
f)
( a) d));
g) ( -
,
, );
h) ;
i)
;
j)
,
( , ,
);
k) , , .
27. , ,
,
, ,
.
28. () , . , 26 , ,
( , 29 30 ).
1.
.
29. , , , ,
, 26 ,
( , ) :
a) () ,
;
b) , (
), / /;
c) / ;
d) () , ,
, , ;
e) /
.
30. , , , 26 , , .
, :
a) () ,
;
224

b) ( ), /
/;
c) / ;
d) () , ,
, , ;
e) /
.
1 ( 2630)
) (), ,
(
,
( 26)
);
b) , , ,
,
/
/;
1-k
c) /
;
d) () , ,
, ,

;

e) /

;
( 29) 5
f) ( a) d));
,
g) ( -

,
a2 b3 c d e
, );
h)
;

i) ;

j) ,
( 30) 5
( , , );
,

k) , ,
a 2 b 3,4 c d e
.
.
1
, ,
, ,
(. 27 ).
2
, .
3
.
4
.
5
, 26 .

31. . , / .
32. ,
,
, , ,
225

, , ,
, ,
:
i.
() ,
;
ii. () , ,
.
33. ,
, . , , . , ,
. ,
. , , ,
, , - .
, () () , .
GMP
, , ;
. , .


34. , ,
.
35.
,
.
.
36. : -, , -,
. ,
:
(reference sample): , , , .
(,
)
, , .
(retention sample) , . . ,
, , , .
226

. .
, ,
, (
, ).
,
, ,
.
37. (), .
- , - ,
, GMP, , -
.
,
,
- .


,
.
,
.
11 .


38. (. 43 ) , (.
39 ). ,
40 .
39. ,
:
a) - , - . , GMP,
, , , .
227

b) - ,
, - ,
, . , ,
, ,
, .
(. 9 ).
c) : , GMP ( , ), ,
,
.
, - , ,
,
GMP . , GMP. ,
, . , , (. 40 ).
d) , , GMP,
,
, ,
, ,
.
40.
:
, , ,
, , .

, .
, ;
;
, ;
;
, ,
;
;
;
;
, ( ) , -;
228

, GMP
GMP;
, .
, ,
-, ( ), .
, , ,
, ,
(. 44 ).
41. , , 16 .
42. ,
, , ,
. ,
GMP. .

43. :
. ,
, . (
- , 1 .) , , ,
, . . ,
, .
44.
, , .
45. .
46. , .
.
47. . 229

. ,
, , .
.
.
.
.

48. ,
,
( ). , , ,
.

49. ( ).
.
50. ,
, ,
.

51. ,
.
52.
. .

.

53. /
.
.
54.
, , , , , .
,
230

,
. , . .
55. .
/ ( ), .

1
[ ]

1) () ()/()
, ,
.
2) () EudraCT ( )
,
3)
() (
). .
4) .
5) () (, , , ).
6) /.
7) / / .
8) , .
9) , 8.
10) /.
11) , .
12)
13) , (
,
):
a) - , - .
,
GMP, , , , .
b) - , , -
, , . , ,
,
,
, 231

. (. 9 13 ).
c) : , GMP ( ,
), ,
, .
, - , , , GMP .
, GMP.
, , .
,
, .
14) ,
15)
16)

- ,
43 .
13 .
, ,
, 13
- ,
- .
.
, -
, .

232

14
,


(blood component): (, , ),
.
(blood): ,
.
, (medicinal
products derived from human blood or human plasma): , .
(processing): , , , . ,
, .
(Plasma Master File PMF): ,
.
,
/,
() , , .
(Responsible Person):
/ ,
1. :
, , , (
) , - ;

, , ;
/
- .
2. :
;
/ , .
3. , 1, , .
4. / (, ) , 1,
, 3, ,
.
233

5. , 3, , /
(, )
.
(plasma for fractionation): ,
, ,
. , ,
- , , , .
(blood products): ,
.
(third countries contract
fractionation program): ,
- , ;
- .
(good practice guidelines):
, / ,
- .
(Qualified Person): , ,
, , ,
GMP.
2 I 16
.
/ (blood establishment): ,

, ,
, .
, , .
, (fractionation, fractionation plant):
( ), /
, , , .

1.
1.1. ,
, - - .
(, ).
(, ), .
1.2. (GMP) , ,
234

, .
1.3. ,
, .
1.4. ,
.

2.
2.1. , (
() , ), ,
, . ,
, (
). , . , , . ,
, , .
2.2. () ,
, (.
2.1 ). , , . ,
,
. , . , -
.
2.3. ,
- ,
, -
/ .
, .
2.4. , ,
- . , , GMP.
, - / .
, .
235

2.5. (, ( ), , ), . ,
,
. , , / , , ,
.
, , , , (
) / .
, 7 I ,
. /
( )
. ,
/ ,
.
2.6.
.

3.
3.1. .
, ,
, , ,
.
3.2. , , / ,
, ,
, , , .
,
.
3.3. (, / ,
). , /,
(, ),
- . 6.8 (
) .
3.4. /
,
.
, .
236

3.5. /
/ ,
.
, , :
;
;
;
;
;
;
/ ( ).
/
, / . , , , .
3.6. , , ,
.
. , .
3.7. , , .
, :
( ) , , (,
- , , ,
, , ,
);
, /
;
, .

4.
4.1. ,
, / , , , .
4.2. (
- ):

, / ,
(
/ );

- , , ( ).
237

4.3. , ,
30 , - .
4.4. , 3.5 , / ( ) / ,
,
.
4.5. / / - , , ,
, , (, ). / , ,
- ,
. , , , / .
4.6. ,
/ //, , 4.5 .
4.7. , ,
. , - .

5.
5.1. ,
1 D. ,
. ,
1 .
5.2. 1 ,
, .
.
5.3. , ,
. , ,
.
5.4. , , , .
238


- .

6.

6.1. -
, ,
, .
(. 3.5. )
/ /.
.
6.2. , 2.4 .
6.3. (,
) . (,
/ , , , )
.
6.4. - , , - , , / .
6.5. , , , . .
- .
6.6. . -
. ,
, .
/ ,

6.7. ( ) , ,
. /
(, / , ) ,
, , ,
GMP.
6.8. .
, - , , ,
,
, , 2.4 .
239


6.9. . , /, / .
6.10. , , / /
.
6.11. , , . , .
.
, - . , .
6.12. -
, .
6.13. / , / ,
.
6.14.
( ) , / ,
.
- .
, .
6.15. , ,
.
6.16.

. ,
, .

7.
7.1.
.
7.2. (,
) - .

240

8.

8.1. , , -/
- ( - , ) (,
).
8.2. , ,
.
8.3. ,
, , ,
GMP . - ,
- .

9.
9.1. / . ,


, .

10.
10.1. , (, , , , , ), .

241

15

1. ,
. GMP,
,
. , , , ,
. , .


2. .
.
3. , , .
4. , , :
a) ;
b) ;
c) , , , ;
d) : , ;
e) ;
f)
;
g) .
5.
.

6. ,
. .
.
7. /
, ,
, ,
. , , ,
.
8.
.


9. ,
.
10. GMP.
242


11. , .
12. (
):
a) , ,
;
b) ,
;
c) ;
d) , .

13. .
14. ( ):
a) , , ;
b) ,
, .
15.
, , , . ,
.

16. .
17.
( ):
a) ,
, , , , ;
b) , .
18.
,
.
() ,

19. ,
. ,
, , , .

243



20. , , .
, .
21. , , ( ). , ,
( ). , , ( ).
22. , ,
. , , .
23. , , .

24. ( ):
a) ;
b) , ;
c) / ( // ) ;
d) ;
e) ;
f)
;
g) , ,
;
h) ;
i)
;
j)
;
k) .
25. ( , ) .
, , .
/,
.
26.
.
27. , ,
GMP, .

28.
.
244

29. , , .
30. ,
, .

31. . , ,
.
32. .

.
33. ( ):
, , , ,
, , ,
.
34. , , ,
, , . , .
.
35.
1030 , .


36. , . , ,
. .
37.
.
,
.
38. ,
, . , . ,
. .
39. , , .
,
.
40. .
245

41. ,
.
42. ,
, -
.


43. , , , ,
, ( ), , . ,
, .
44. , , , .
,
, .
.


45. , , , , .
, , , , , .


, , .
(risk analysis): .
(cleaning validation): ,
, .
(process validation): ,
, , ,
, .
(installation qualification, IQ): , , ( ) , / .
(design qualification, DQ): , ,
.
(operational qualification, OQ): , , ( 246

)
.
(performance qualification, PQ):
, ,
.
(change control): , ,
, . ,
.
(simulated product): , ,
, (, , , pH .)
, . - (,
).
(worst case): ,
,
.
.
(prospective validation): , , .
(re-validation): , /,
, .
(retrospective validation): ,
.
(system): , .
(concurrent validation): , () , .

247

16


1.
1.1. ( ) ,
,
.
1.2. , ,
, . ,
, 13 .
1.3. ,
. ,
.
1.4. .
, .

2.
2.1.
.
2.2. :
,
,
, , ;
,
, , .

3.
3.1. , , ,
. , - .
, .
3.2. , ,
. ,
248

,
.
,
.
3.3. .
.
, , .
3.4. , .

4.
4.1. () , ,
.
, , ,
. , , ,

.
4.2.
, - .
, ,
, ,
, , .
4.3. , ,
, , .
.
, , . .
4.4. , , , .
7 . , , , . 249

. ,

, .
4.5. ()
, , , GMP, , ,
, .
4.6. , , 11
.
4.7. ,
- , ,
- .
4.8. , .

5. ,
-
5.1. .
, .
, ,
. , ,
.
5.2. .
( ,
), .
, ,
, ,
.
5.3.
.
.

, , . 250


, .
5.4. ,
. , ,
, -
.
5.4.1. ,
,
.
, ,
.
5.4.2.
,
, . , ,
.
5.4.3.
( , ),
, .
, ,
, .
,
,
.
5.5. ,
. , ,
-
, .
5.5.1. , , , , .
5.5.2. , ,
,
, . ,
. .
251

5.6.
.
, , , ,
, . ,
,
.
, , .

-.
5.7. .
, , , , .
, .

6.
6.1.
, , :
a) ;
b) , ,
, ,
c) ; ;
d)

. ,
,
;
e) (
, , , );
f)

;
g) ;
h) , , , .
- .
252

6.2. , 4.3 , (
).
6.3. - , , .
6.4. , (,
),
, .
; .

7.

, . .
(importer): , -
.
(certification of the finished product batch):
.
(confirmation): , GMP ,
, ,
.
(finished product batch):
, .
(bulk production batch): ,
, , . , ,
, ( )
.
(Mutual Recognition Agreement MRA):
, ( ) .
(Qualified Person): , ,
, , ,
GMP.
2 I .
253

17

1.
1.1. , , , ,
, , , , , GMP,
.
1.2. GMP, .

2.
2.1.
, .
2.2. . , ,
, GMP .

3.
3.1.
. , ,
.
3.2. , .
3.3. , ,
, ,
.
3.4. , .
3.5. ,
- , .
3.6. ,

.
, .
3.7.
, .
254

3.8. GMP.
3.9. GMP , , ,
.
3.10. , , , , , .
3.11. ,
.
3.12.
.
3.13.
.
3.14. , , , .
3.15.
. , .
3.16.
:
;
, ;
();
.
3.17. ,
. .


(parametric release): , ,
, ,
,
GMP, .
(sterility assurance system): . , ,
:
a) ;
b) (, ), , ,
,
c) .
255

, ,
,
, , ;
d) ;
e) ;
f)
;
g) , , :
, , , , , , , , () . .

256

19

1.
1.1. ( )
, .
1.2.
13 .
1.3. /
.

2.
2.1. : -, , , -,
. , , :
(reference sample) , ,
,
. , (,
)
, ,
.
(retention sample) , . . ,
, , , . , , ,
.
.
.
2.2. , ,
( 7 8 ) /
,
( . 3.2 ) /
. , ,
. /
.
2.3. / , ,
, , /
.
257

2.4. ;
.

3.
3.1. ,
, .
, , , (
,
, 8 9 4 ).
3.2. ( , ,
) , - . , .
.

4.
4.1.
, /.
.
.
4.2. -
, , .
4.3. ,
, . (, ) .
,
. .
4.4. , ( )
.

5.
5.1. () -
.
5.2. ,
(, , ).

6.
6.1. , - 258

, /
7 I . , -
,
- .
, ,
.
6.2. , , , .
.
6.3. , .

7. .
7.1. , . , -
, .
7.2. , :
7.2.1. - , . ( 6 ) -
, .
7.2.2. -
,
, - .
() . , .
7.2.3.
, .

8. . .
8.1. , - ,
, - ( ). - .
, .
8.2. 8.1 , ,
- (. 7.2.2
259

), - .
8.3. , ,
.
8.4. - ,
() .

9. , /

9.1. ,
, .
9.2. , , ,
, .
,
( ),
.

10.
10.1. - (,
)
.
( GMP)
.
, .
10.2. , .
. , , ,
.
10.3. , - .
, () () ().

260


,
.
.
(reconciliation): , ,
.
(cylinder): , .
(cell bank): ,
, .
. , .
(master cell bank): ,
, ,
, , .
70 0 .
(working cell bank): , ,
. 70 0 .
(biological agents): ,
, , , .
(biogenerator): , , ,
. , , .
(validation): , , , , , ,
(. ).
(return): , .
(air-lock): ,
, , , ,
. ,
.
( ) (finished product): ,
, .
(contained area): ,
( ), .
(containment):
.
(primary containment): , . 261


.
(secondary containment): , .
,
/
.
.
(infected): , , .
(starting material): , , .
(calibration): , , , (), .
(quarantine): , , ,
, , .
(qualification): , , . .
(cell culture): , in vitro , .
(manifold): ,
() .
(computerized system): , , ,
, .
(controlled area): , , ( ,
D). , . ,
.
(in-process control): ,
.
.
(quality control): . 1.4 1 I
.
(cryogenic vessel): , .
(medicinal plant): ( ),
.
(medicinal product): ,
.
262

, ,
, .
(herbal medicinal product): ,
/ .
(bulk product): , .
; (batch number or lot number): /
, .
(cross contamination): .
(reprocessing):
,
, .
(recovery): ( ) .
(seed lot):
(seed lot system): ,
(). .
, , , , , .

.
(master seed lot): ,
, , . 70 C ,
, .
(working seed lot): , .
, .
(manufacturer): .
, , .
(manufacture): , , , , , , .
(intermediate product): ,
, .
(record): . 4 I .
(procedures): , ,
.
263

(radiopharmaceutical): , ( ), .
(crude plant; vegetable drug):
.
; (batch or lot): , , , .
.
, .
, .
:
, ,
, ,
.
(liquefiable gases): , .
(system): ,
.
(specification): . 4 I
(sterility): .
- .
(production): , , ,
.
(packaging): , ,
, .
. , ,
, , .
(packaging material): ,
, .
, .
(clean area): ,
, ,
, .
. 1 .
/ (clean contained area): , , .
(exotic organism): , ,
, .
264

(GMP)






(
GOOD MANUFACTURING PRACTICE GMP)

01 2013 .