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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 9-027-A-05

Cancer de l’estomac :

anatomie pathologique

9-027-A-05

N JF
N
JF

Mourra

Fléjou

Résumé. Les cancers de l’estomac sont, dans environ 90 % des cas, des adénocarcinomes développés aux dépens de l’épithélium gastrique. La reconnaissance d’états précancéreux, principalement la dysplasie et la gastrite chronique atrophique (auto-immune ou plus souvent secondaire à une infection à Helicobacter pylori) devrait permettre l’individualisation et la surveillance de populations à risque. L’aspect macroscopique du cancer de l’estomac est variable, de même que sa localisation. Si les cancers de l’antre restent les plus fréquents, la proportion des cancers du cardia a fortement augmenté depuis plusieurs années. Histologiquement, les adénocarcinomes gastriques sont très polymorphes, les classifications les plus utilisées étant celles de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et de Lauren. Le cancer superficiel de l’estomac ne dépasse pas la sous-muqueuse. Bien que rare en Europe, son bon pronostic impose de bien connaître ses aspects macroscopiques et histologiques. L’individualisation des formes particulières est importante car, bien que rares, elles ont un pronostic différent et peuvent poser de difficiles problèmes diagnostiques. L’anatomie pathologique joue un rôle important dans la prise en charge des cancers de l’estomac : rôle diagnostique par l’examen des prélèvements biopsiques et rôle pronostique par la détermination du degré d’extension tumorale sur la pièce opératoire. La détermination du stade clinique intervient dans la décision d’éventuels traitements complémentaires et permet des études multicentriques. Enfin, le développement récent des techniques de biologie moléculaire appliquées aux prélèvements anatomopathologiques a permis d’améliorer la connaissance des mécanismes de la cancérogenèse gastrique. De ces techniques pourraient émerger, dans l’avenir, de nouveaux facteurs histopronostiques.

© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : adénocarcinome gastrique, dysplasie, Helicobacter pylori, cancer superficiel, tumeur stromale, biologie moléculaire.

Introduction

La grande majorité des tumeurs malignes de l’estomac (90 %) sont des adénocarcinomes. Les autres tumeurs sont des lymphomes (5 %), des tumeurs neuroendocrines (3 %) et des tumeurs stromales. Un diagnostic histologique précis est nécessaire pour adapter le traitement et apprécier le pronostic de ces tumeurs.

Adénocarcinome gastrique

LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES

Gastrite chronique atrophique et infection à « Helicobacter pylori »

La gastrite chronique atrophique augmente le risque de développer un adénocarcinome gastrique, qu’elle soit d’origine auto-immune dans le cadre de la maladie de Biermer ou, beaucoup plus souvent, d’origine bactérienne.

Biermer ou, beaucoup plus souvent, d’origine bactérienne. Najat Mourra : Praticien adjoint. Jean-François Fléjou

Najat Mourra : Praticien adjoint. Jean-François Fléjou : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service d’anatomie pathologique, hôpital Saint-Antoine, AP-HP, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.

Helicobacter pylori (H. pylori) est une bactérie spiralée à Gram négatif, dont le rôle est établi dans la gastrite chronique de type B [24] . De nombreuses études ont montré que les sujets présentant une infection à H. pylori, ont environ six fois plus de risque de développer un adénocarcinome gastrique que la population normale [35] , en particulier si la souche bactérienne exprime l’antigène CagA. Le mécanisme par lequel l’infection à H. pylori est impliquée dans la carcinogenèse gastrique, pourrait faire intervenir :

– une accélération du renouvellement des cellules épithéliales, qui

augmenterait le risque d’altération de l’acide désoxyribonucléique (ADN) ;

– un effet direct des métabolites bactériens sur la muqueuse gastrique ;

– l’effet de produits endogènes de l’inflammation comme l’ion

superoxyde, pouvant être à l’origine, par stress oxydatif, de mutations intervenant dans la transformation maligne. Cependant, il est probable que l’infection à H. pylori n’est qu’un cofacteur de la carcinogenèse gastrique. Actuellement, des essais sont en cours pour étudier l’impact de l’éradication de H. pylori sur des états précancéreux tels que la métaplasie intestinale et la dysplasie.

Métaplasie intestinale

Il

s’agit

d’un

état

stable

marqué

par

la

transformation

de

Toute référence à cet article doit porter la mention : Mourra N et Fléjou JF. Cancer de l’estomac : anatomie pathologique. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gastro-entérologie, 9-027-A-05, 2001, 9 p.

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Cancer de l’estomac : anatomie pathologique

Gastro-entérologie

l’épithélium gastrique en un épithélium de type intestinal avec apparition de cellules caliciformes. L’association fréquente de la métaplasie intestinale au cancer de l’estomac a fait évoquer son possible caractère précancéreux. Les méthodes histochimiques ont permis de séparer plusieurs types de métaplasie intestinale : complète (type I), incomplète avec sialomucines (type II), incomplète avec sulfomucines (type III). La métaplasie de type III est fréquemment trouvée autour des cancers et au cours des conditions précancéreuses de l’estomac. Cependant, la sensibilité et la spécificité du diagnostic des sous-types de métaplasie intestinale sont trop faibles pour avoir un intérêt clinique [1] .

Dysplasie gastrique

Elle est considérée comme l’altération morphologique qui précède la plupart des cancers de l’estomac. Ce sont en particulier les travaux de Correa qui ont montré que la carcinogenèse gastrique se faisait généralement selon une succession d’altérations morphologiques allant de la muqueuse normale au cancer, en passant par des stades de gastrite chronique atrophique avec métaplasie intestinale puis dysplasie. Parmi les nombreuses définitions de la dysplasie de la muqueuse digestive qui ont été proposées, celle de Riddell est admise par de nombreux auteurs [29] . Pour Riddell, la dysplasie est une altération néoplasique indiscutable strictement limitée à l’épithélium. Elle s’oppose donc aux aspects régénératifs non néoplasiques et aux adénocarcinomes, dans lesquels les anomalies ne sont plus limitées à l’épithélium.

Classification

De très nombreuses classifications de la dysplasie gastrique ont été proposées, basées sur un système à trois grades ou sur un système à deux grades. Le grade est diagnostiqué selon l’intensité des anomalies cytologiques et architecturales. La plupart des dysplasies gastriques se développent sur des zones de métaplasie intestinale. La classification de Riddell [29] , proposée initialement pour la dysplasie sur colite inflammatoire et étendue à la dysplasie sur œsophage de Barrett et aux adénomes coliques, est maintenant largement utilisée dans l’estomac. Cette classification très simple distingue la muqueuse non dysplasique, la muqueuse « peut-être dysplasique » (au cours de laquelle le caractère régénératif ou néoplasique des altérations morphologiques ne peut être affirmé) et la muqueuse dysplasique. En fonction de l’intensité des anomalies cytologiques et architecturales, la dysplasie de bas grade et la dysplasie de haut grade sont distinguées (fig 1). Le plus souvent, ces altérations ressemblent à celles de la dysplasie d’un adénome du côlon et sont sans doute à l’origine du carcinome de type intestinal de Lauren (cf infra). Il faut cependant noter que certains ont décrit un type de dysplasie gastrique non métaplasique, située au niveau du collet des cryptes, de diagnostic difficile, et qui pourrait être à l’origine des cancers diffus de Lauren.

Problèmes posés par la dysplasie gastrique

En raison de son caractère focal et de l’absence très fréquente d’anomalie endoscopique, l’échantillonnage biopsique peut être très difficile, en particulier au cours de la surveillance d’une dysplasie déjà connue. Des études de reproductibilité interobservateurs ont confirmé la difficulté de ce diagnostic et sa reproductibilité imparfaite. Les critères diagnostiques de dysplasie et la terminologie sont très différents entre les pathologistes japonais et occidentaux, ce qui amène à reconsidérer les très larges séries de dysplasies et de carcinomes superficiels publiées par les auteurs japonais. L’histoire naturelle de la dysplasie est mal connue à l’échelon individuel, la régression de certaines dysplasies de bas grade paraissant fréquente. Ces problèmes sont d’autant plus importants que la sanction thérapeutique devant un diagnostic de dysplasie gastrique de haut

devant un diagnostic de dysplasie gastrique de haut 1 Dysplasie gastrique de haut grade (sévère) :

1 Dysplasie gastrique de haut grade (sévère) : tubes glandulaires tapissés de cellules

basophiles, dont les noyaux stratifiés dépassent parfois les deux tiers de la hauteur des

tubes (HPS 200).

Tableau I. – Classification de Vienne des néoplasies gastriques.

Catégorie 1

Négative pour la dysplasie et le cancer (muqueuse normale, ainsi que les différentes formes de gastrite)

Catégorie 2

Indéfinie pour la dysplasie (processus réactif ou néoplasique)

Catégorie 3

Néoplasie non invasive de bas grade (adénome ou dysplasie)

 

Néoplasie non invasive de haut grade (adénome ou dysplasie)

Catégorie 4

4.1 : adénome ou dysplasie de haut grade

4.2 : carcinome in situ

 

4.3 : suspicion de carcinome invasif

Catégorie 5

Néoplasie invasive (carcinome intramuqueux et au-delà)

grade reste dans la plupart des cas la gastrectomie, bien que des traitements endoscopiques commencent à se développer. L’attitude conseillée devant une dysplasie de bas grade est moins codifiée, reposant généralement sur la surveillance endoscopique régulière avec biopsies multiples.

C’est à cause de ces problèmes multiples que de nouvelles classifications de la dysplasie gastrique ont été proposées, visant en particulier à harmoniser la terminologie entre pathologistes japonais et occidentaux. Il s’agit en particulier de la classification de Padoue [32] et de celle de Vienne [21] (tableau I).

Adénomes

Les adénomes gastriques sont rares, puisqu’ils représentent moins de 10 % des polypes gastriques. Ils sont uniques, sessiles ou pédiculés, souvent localisés à l’antre et ressemblent, par leur aspect histologique et par leur histoire naturelle, à ceux du côlon. Selon certaines études, 5 % des cancers gastriques superficiels se développent à partir d’un adénome [6] .

Ulcère chronique

L’ulcère gastrique chronique augmente le risque d’adénocarcinome. Il est difficile de déterminer si le cancer a pris naissance sur un ulcère ou si c’est l’ulcère qui a compliqué le développement d’un petit cancer [6] . Le terme ulcérocancer définit un cancer prenant naissance à partir d’un ulcère préexistant et confiné aux berges de celui-ci. Cette définition implique un diagnostic précoce où les deux lésions (inflammatoire et néoplasique) sont présentes à l’examen histologique. L’ulcérocancer représente moins de 1 % de tous les carcinomes gastriques [2, 6] . Il correspond souvent aux adénocarcinomes superficiels de type III dans la classification japonaise (cf infra).

Gastro-entérologie

Cancer de l’estomac : anatomie pathologique

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Cancer de l’estomac : anatomie pathologique 9-027-A-05 2 Macroscopie : gastrectomie totale pour un volumineux

2 Macroscopie : gastrectomie totale pour un volumineux cancer de l’antre en « lobe

d’oreille ».

Moignon de gastrectomie

L’adénocarcinome est une complication à long terme connue des gastrectomies partielles. Le risque de cancérisation, probablement exagéré lors des premières publications, est estimé trois à cinq fois plus élevé que dans la population générale, 25 ans après la gastrectomie [2] . Ces cancers représentent 1 à 2 % de tous les cancers gastriques [6] et prennent naissance dans la muqueuse préanastomotique. L’histogenèse de ces cancers est discutée, mais il est probable qu’ils se développent sur des lésions de gastrite chronique atrophiante, consécutive au reflux biliaire ou à la disparition du rôle trophique de la gastrine antrale [4] .

Maladie de Ménétrier

C’est une affection rare de l’adulte caractérisée par une hyperplasie de l’épithélium des cryptes du corps gastrique, avec dilatation kystique des glandes qui peuvent pénétrer dans la sous-muqueuse. La maladie de Ménétrier régresse parfois spontanément, mais elle peut se compliquer de cancer [4] , dont l’incidence est cependant moins élevée que dans la gastrite chronique atrophique [31] .

FORMES MACROSCOPIQUES

Elles correspondent aux différents aspects endoscopiques. Trois modes de développement sont possibles : bourgeonnement, infiltration ou ulcération. Assez rarement, l’un d’eux prédomine pour réaliser des tumeurs végétantes polypoïdes, des cancers infiltrants comme les linites plastiques, des cancers ulcériformes appelés par certains « ulcères malins » et qui se présentent comme des ulcérations à bord taillé à pic, sans bourrelet net, les plis radiés venant au contact de la perte de substance [28] . Dans la plupart des cas, les trois aspects macroscopiques sont associés pour donner le cancer en « lobe d’oreille » ; c’est une vaste ulcération à fond bourgeonnant creusée dans une masse infiltrante et entourée d’un bourrelet irrégulier (fig 2). L’aspect macroscopique est souvent fonction du siège du cancer :

60 % des cancers siègent dans l’antre, 20 % sur la petite courbure verticale et 20 % de façon égale sur les faces, la grande courbure et le cardia. Il faut cependant noter que la fréquence relative des cancers du cardia augmente dans de nombreux pays. Les cancers multiples sont de l’ordre de 5 à 10 % [6] . Les cancers du cardia et de la portion verticale de l’estomac sont le plus souvent végétants polypoïdes ; les cancers de l’antre sont souvent en « lobe d’oreille » ou ulcériformes.

FORMES HISTOLOGIQUES

D’une façon générale, l’adénocarcinome gastrique est constitué de structures tubulaires, acinaires ou papillaires, tapissées de cellules de type gastrique ou intestinal. Ces cellules produisent du mucus

Tableau II. – Classifications des adénocarcinomes gastriques.

 

Lauren, 1965

- Intestinal

- Diffus

 

Ming, 1977

- Expansif

- Infiltrant

 

OMS, 1990

- Papillaire

- Tubulé

- Mucineux

- À cellules indépendantes

 

Goseki, 1992

- Riches en tubes, pauvre en mucus intracytoplasmique

- Riche en tubes et en mucus intracytoplasmique

- Pauvre en tubes et en mucus intracytoplasmique

- Pauvre en tubes et riche en mucus intracytoplasmique

OMS : Organisation mondiale de la santé

colorable par le bleu alcian ou l’acide périodique Schiff (PAS) ; elles sont parfois peu cohésives et infiltrent la paroi gastrique, en disséquant ses plans d’une façon insidieuse [28] . De nombreuses classifications ont été proposées pour les carcinomes gastriques, basées soit sur des critères purement histocytologiques descriptifs, soit sur des critères de mode d’extension, donc d’évolutivité (tableau II).

Classification de l’OMS

Elle propose de classer les adénocarcinomes gastriques en bien, moyennement ou peu différencié [44] . En dehors du degré de différenciation et en fonction de données cytologiques et architecturales, quatre sous-types peuvent être isolés :

l’adénocarcinome papillaire, composé de saillies épithéliales digitiformes avec axes fibreux ;

l’adénocarcinome tubulé, composé de tubules ramifiés inclus dans un stroma fibreux ;

l’adénocarcinome mucineux (ou colloïde muqueux) dont plus de

50 % des cellules apparaissent en petits groupes flottant dans des

lacs de mucine ; il se présente souvent macroscopiquement comme une « galette » bien limitée ;

l’adénocarcinome à cellules indépendantes en « bague à chaton » ; il constitue la forme histologique habituelle de la linite plastique. En dehors des adénocarcinomes, l’OMS distingue des formes rares :

le carcinome adénosquameux associant des aspects glandulaires et épidermoïdes et ayant un pronostic plus défavorable que l’adénocarcinome pur [22] , l’exceptionnel carcinome épidermoïde et le carcinome indifférencié. Cette classification internationale, d’application simple et reproductible, permet des études multicentriques.

Classification de Lauren et variante de Mulligan

Elle inclut à la fois des critères histologiques et architecturaux et des critères de mode d’extension [20] . Deux formes sont distinguées :

– la forme intestinale (53 %) présente la structure d’un

adénocarcinome tubulé ou papillaire bien différencié à architecture compacte, bien limité en périphérie (fig 3) ;

– la forme diffuse (33 %) est surtout faite de cellules indépendantes mucosécrétantes ; elle est mal limitée et son pronostic est plus mauvais (fig 4). Une troisième forme rassemble les cas inclassables dans les deux précédentes. Mulligan isole d’autre part l’adénocarcinome à cellules « pylorocardiales », aux hautes cellules cylindriques mucosécrétantes, de pronostic intermédiaire.

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Cancer de l’estomac : anatomie pathologique

Gastro-entérologie

de l’estomac : anatomie pathologique Gastro-entérologie différencié la classification de Lauren (HPS 200). 3

différencié

la classification de Lauren (HPS 200).

3 Adénocarcinome

bien

tubulopapillaire

de

type

intestinal

selon

bien tubulopapillaire de type intestinal selon 4 Adénocarcinome de type diffus selon la classification

4 Adénocarcinome de type diffus selon la classification de Lauren : nombreuses cel-

lules tumorales isolées en « bague à chaton », mêlées à des plasmocytes. Glande fundi-

que normale à gauche (HPS 200).

Classification de Ming

Elle est basée sur des critères architecturaux et distingue deux formes :

– la forme expansive, caractérisée par une architecture massive repoussant les tissus voisins ;

– la forme infiltrante, caractérisée par une infiltration diffuse, très mal limitée à sa périphérie, dissociant les tissus non tumoraux. Dans chacun de ces types, la différenciation cellulaire et l’architecture tumorale peuvent varier ; la forme expansive est en général mieux différenciée [26] .

Classification de Goseki

La classification de Goseki [8] divise les adénocarcinomes gastriques en quatre sous-types histologiques, selon le degré de la différenciation tubulaire et la quantité de mucus intracytoplasmique. Les cancers de type I (tubes bien différenciés, peu de mucus) tendent à métastaser par voie hématogène, tandis que l’extension des cancers de type IV (tubes peu différenciés, beaucoup de mucus) se fait directement par voies ganglionnaire et péritonéale.

Corrélation entre ces classifications

La classification de l’OMS est reproductible, car elle repose sur la description des aspects histologiques traditionnels des

la description des aspects histologiques traditionnels des 5 Macroscopie : gastrectomie totale pour un volumineux

5 Macroscopie : gastrectomie totale pour un volumineux cancer végétant du cardia.

adénocarcinomes gastriques. La classification de Lauren a été utilisée dans de nombreuses études épidémiologiques et cliniques. La classification de Ming a été rapidement acceptée, car elle permet de classer les tumeurs inclassables par celle de Lauren. La classification de Mulligan n’a jamais été largement utilisée [6] . La classification de Goseki est corrélée à celle de Lauren et de l’OMS, mais pas à celle de Ming [4] . Une étude a montré sa valeur pronostique par rapport aux autres classifications [4] ou additionnée aux stades anatomocliniques TNM (tumeur maligne [T], ganglions [N : nodes], métastases [M]) [37] .

FORMES ANATOMOCLINIQUES PARTICULIÈRES

Adénocarcinome du cardia

C’est un cancer qui intéresse la jonction œsogastrique, sans lésion d’endobrachyœsophage et dont l’extension en hauteur dans l’estomac ne dépasse pas 5 cm [4] . L’incidence de ce cancer ne cesse d’augmenter par rapport à celle des cancers du reste de l’estomac et il représente, dans certaines séries, un tiers des cancers de l’estomac [6, 22] . Il diffère des autres carcinomes gastriques par une nette prédominance masculine, par sa relation avec la présence d’une hernie hiatale, la consommation d’alcool et de tabac, ainsi que par l’absence de lien avec la gastrite atrophique et l’infection à H. pylori. Son mauvais pronostic est lié à sa capacité d’essaimer par voie ganglionnaire médiastinale et abdominale et à sa découverte souvent tardive. Au moment de sa découverte, ce cancer est macroscopiquement plus volumineux que celui des autres régions de l’estomac (fig 5) ; il est de type ulcéré et infiltrant. Histologiquement, rien ne permet de distinguer ce cancer d’un adénocarcinome né sur une muqueuse de Barrett (fig 6). Les anomalies génétiques de ce cancer (fréquence de l’aneuploïdie, de la mutation du gène p53, rareté de l’instabilité de microsatellite) le rapprochent aussi de l’adénocarcinome de l’œsophage et l’opposent au cancer de l’antre [7] .

Cancer superficiel de l’estomac

Il se définit comme un cancer limité à la muqueuse avec une extension possible dans la sous-muqueuse, avec ou sans métastase ganglionnaire. Initialement décrit par Gutman et al, il a été clairement individualisé par les auteurs japonais en 1962. Il représente dans ce pays près de 50 % des cancers de l’estomac. Bien qu’il soit moins fréquent en Occident (16 à 24 % selon les séries) [6] , son évolution lente et son bon pronostic justifient la parfaite connaissance de ses aspects macroscopiques et histologiques.

Macroscopie Les formes macroscopiques correspondent aux formes endoscopiques. Les auteurs japonais basent leurs études sur une classification endoscopique très rigoureuse :

Gastro-entérologie

Cancer de l’estomac : anatomie pathologique

9-027-A-05

Cancer de l’estomac : anatomie pathologique 9-027-A-05 6 Aspect histologique du même carcinome bien différencié

6 Aspect histologique du même carcinome bien différencié essentiellement tubulaire,

avec des cellules éosinophiles ou claires (HPS × 200).

avec des cellules éosinophiles ou claires (HPS × 200). 7 Macroscopie : gastrectomie totale pour un

7 Macroscopie : gastrectomie totale pour un carcinome superficiel de type ulcérocan-

cer.

– le type I est exophytique et correspond au polype cancérisé ;

– le type II comporte trois aspects qui correspondent au cancer mucoérosif décrit par Gutman et al :

– IIa est un cancer superficiel en saillie ;

– IIb est plat ;

– IIc est ulcéré ;

– le type III ulcéré correspond à l’ulcérocancer (fig 7).

Ces différents aspects peuvent être associés chez le même malade, et les lésions multifocales représentent environ 10 % des cas.

Histologie

Les caractères histologiques du cancer superficiel ne diffèrent pas du cancer habituel [28] . Aux différents aspects macroscopiques correspondent souvent divers degrés de différenciation : les types I et IIa sont bien différenciés, les types IIb et IIc ont un aspect histologique très variable, le type III est souvent très peu différencié. Les cancers à cellules indépendantes s’accompagnent le plus souvent d’une atteinte de la sous-muqueuse. La proportion des deux types intestinal et diffus de Lauren est la même pour le cancer superficiel que pour le cancer habituel. La présence fréquente d’îlots de muqueuse saine au sein du cancer peut être source de faux diagnostic de bénignité. La sous-muqueuse est souvent occupée par une sclérose modérée. La musculeuse peut être dissociée par la sclérose ou rétractée vers la surface.

dissociée par la sclérose ou rétractée vers la surface. 8 Macroscopie : gastrectomie totale pour linite

8 Macroscopie : gastrectomie totale pour linite plastique, paroi épaissie d’une façon

diffuse, d’aspect cartonné.

Linite plastique

Elle représente la forme typique des cancers infiltrants. La paroi gastrique est épaissie (10 à 20 mm), cartonnée, rétractée de façon circulaire dans tout l’estomac, le fundus seul ou l’antre ; les plis sont effacés ou épaissis par l’infiltration carcinomateuse (fig 8). Histologiquement, il s’agit habituellement d’un adénocarcinome à cellules indépendantes en « bague à chaton » ; l’infiltration néoplasique épaissit tous les plans de la paroi, dissocie la musculeuse sans la détruire, et s’accompagne d’un stroma scléreux très abondant. Le diagnostic peut être très difficile en l’absence de destruction muqueuse, et les colorations de mucus par le PAS et le bleu alcian peuvent être négatives en l’absence de différenciation sécrétoire. Le pronostic de la linite plastique est très défavorable et dépend de la hauteur de la tumeur et de l’invasion en profondeur de la paroi gastrique [10] .

Carcinome à stroma lymphoïde (carcinome médullaire)

C’est une forme rare de carcinome gastrique qui est macroscopiquement ulcéré et bien limité. Histologiquement, il est caractérisé quel que soit son type cytologique ou architectural, par la présence d’une infiltration lymphoïde massive entre les groupements cellulaires tumoraux et autour de la tumeur. Cet infiltrat est souvent de phénotype T, CD8 + . Le pronostic de cette forme est significativement meilleur que celui du carcinome habituel, à degré d’envahissement équivalent. Les cellules tumorales contiennent souvent des séquences génétiques du virus d’Epstein- Barr (EBV), qui peuvent également se retrouver dans de rares carcinomes gastriques sans stroma lymphoïde [2, 6] .

Carcinome hépatoïde

Cette forme rare est caractérisée par une différenciation de type hépatocytaire, souvent mêlée à des zones de différenciation glandulaire plus habituelle. Les cellules tumorales produisent de l’alphafœtoprotéine, détectable dans les cellules par immunohistochimie et dans le sérum. Ces tumeurs ont un pronostic très défavorable lié à la rapidité d’extension veineuse et hépatique [6] .

Carcinome à cellules pariétales

C’est une entité rare, qui se caractérise par un mode de croissance solide (simulant un lymphome). Les cellules tumorales possèdent un cytoplasme abondant, éosinophile et granuleux ressemblant aux cellules pariétales normales [6, 31] . Il semblerait que cette forme possède un pronostic moins défavorable que les adénocarcinomes habituels.

Carcinome très bien différencié imitant une métaplasie intestinale

De description récente [5] , c’est un sous-type du carcinome intestinal de Lauren, qui pose des problèmes difficiles de diagnostic

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Cancer de l’estomac : anatomie pathologique

Gastro-entérologie

différentiel avec la métaplasie intestinale et serait de meilleur pronostic que le carcinome de type intestinal « usuel ».

Choriocarcinome

Plus de 50 cas de choriocarcinomes purs ou associés à un adénocarcinome ont été décrits dans les deux sexes, dont certains s’accompagnaient d’hypersécrétion de beta-human chorionic gonadotrophin (b-hCG) [22] .

DISSÉMINATION

En dehors du cancer superficiel, l’extension transpariétale du carcinome gastrique est précoce. L’extension régionale se fait aux organes de voisinage (pancréas, côlon, foie, vésicule), ce qui peut poser des problèmes diagnostiques sur l’origine de la tumeur. L’atteinte d’autres segments du tube digestif est possible par diffusion des cellules par contiguïté le long de la paroi digestive, en particulier l’atteinte de l’œsophage à partir de cancers du cardia et celle du duodénum à partir des cancers de l’antre [31] . Les métastases coliques ou rectales en « manchon » des linites sont probablement liées au même mécanisme de diffusion. Elles peuvent être précoces et sont parfois révélatrices.

Voie lymphatique

Les ganglions régionaux sont d’abord envahis, dans le territoire de drainage de la tumeur ou de façon plus diffuse. Plus tard, l’extension se fait aux ganglions des chaînes abdominales, parapancréatiques, lomboaortiques, du hile hépatique et périœsophagiennes. L’adénopathie sus-claviculaire gauche de Troisier peut être révélatrice. Les métastases ganglionnaires sont précoces et l’étude histologique systématique du plus grand nombre possible de ganglions est un des éléments importants du pronostic. Le nombre minimal de 15 ganglions est requis [43] et certaines études montrent l’importance de rechercher des micrométastases par des techniques complémentaires immunohistochimiques ou moléculaires [11] .

Voie hématogène

Les métastases peuvent se développer dans tous les organes, les sites préférentiellement atteints étant, par ordre décroissant de fréquence, le foie (particulièrement dans les formes intestinales), les poumons, les surrénales, les ovaires, les os, la thyroïde et la peau [6, 31] .

Voie péritonéale

Les diffusions péritonéales du cancer de l’estomac sont fréquentes. La tumeur ovarienne de Krukenberg peut être précoce, elle est uni- ou bilatérale, l’ovaire étant infiltré par une prolifération généralement constituée de cellules indépendantes en « bague à chaton ». Son origine gastrique et sa diffusion par voie péritonéale sont probables, une diffusion par voie sanguine ne pouvant être exclue [6, 31] .

Autres types histologiques du cancer de l’estomac

TUMEURS NEUROENDOCRINES

L’incidence de ces tumeurs considérées jusqu’à présent comme rares (4 % des tumeurs neuroendocrines du tube digestif) est en augmentation (11 à 30 % selon les séries). Cette augmentation est probablement due à l’amélioration des méthodes diagnostiques comme l’endoscopie et l’étude immunohistochimique.

Carcinoïde (tumeur neuroendocrine bien différenciée)

Ces tumeurs peuvent être uniques ou multiples.

– Les tumeurs multiples sont de petite taille, localisées souvent dans le fundus, s’accompagnant d’une hyperplasie des cellules

entérochromaffine-like (ECL) et s’observent au cours de la maladie de Biermer, ainsi que très rarement au cours du syndrome de Zollinger-Ellison, uniquement dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple de type I. Ces tumeurs sont souvent d’évolution bénigne [6] .

– Les tumeurs uniques sont de siège sous-muqueux, bien limitées, s’accompagnant parfois d’une rétraction de la séreuse en regard. La tranche de section est homogène et jaunâtre. Elles sont généralement sporadiques, se développant en l’absence de facteur prédisposant. Histologiquement, l’aspect est superposable à celui observé dans les autres tumeurs carcinoïdes du tube digestif. Rarement il s’agit d’une tumeur composite, carcinoïde et adénocarcinome. Le pronostic des tumeurs uniques dépend de leur taille et de leur degré de différenciation ; les tumeurs de moins de 1 cm, peu envahissantes, sont généralement de pronostic favorable. C’est en particulier le cas des tumeurs endocrines compliquant une maladie de Biermer. Le syndrome de carcinoïdose est rare.

Carcinome neuroendocrine

La plupart des carcinomes neuroendocrines sont soit des carcinoïdes atypiques, soit des carcinomes à petites cellules. Ces tumeurs peuvent être associées à d’autres composantes carcinomateuses (glandulaire ou épidermoïde). Leur pronostic est très mauvais.

TUMEURS NON ÉPITHÉLIALES

Lymphomes malins non hodgkiniens

L’estomac représente la localisation la plus fréquente des lymphomes du tube digestif, qui constituent 5 % des tumeurs malignes de l’estomac [22] . Leur incidence est en augmentation. Les caractères de ces tumeurs sont développés dans un autre chapitre.

Tumeurs stromales

L’habitude était de séparer jusqu’à présent les tumeurs conjonctives de l’estomac en tumeurs musculaires et nerveuses. Cette séparation paraît artificielle, car les études immunohistochimiques et ultrastructurales ont montré que la plupart de ces tumeurs sont en fait peu différenciées. Le terme de tumeur stromale du tube digestif leur a été appliqué au début des années 1980 [25] . Ces tumeurs peuvent en fait montrer des signes de différenciation incomplète dans le sens musculaire lisse ou nerveux au niveau de quelques cellules tumorales. Récemment, une différenciation de ces tumeurs dans le sens de cellules interstitielles de Cajal a été proposée. Les cellules de Cajal interviennent dans le contrôle de la motricité du tube digestif et sont mises en évidence par immunomarquage avec un anticorps anti-c-kit (CD117), également exprimé par la grande majorité des tumeurs stromales du tube digestif [19] . Les tumeurs stromales peuvent être uniques ou multiples (dans le cadre d’une maladie de Recklinghausen ou d’une triade de Carney) [2] , de taille très variable. Il s’agit le plus souvent d’un polype sous-muqueux ou sous-séreux, bien limité non encapsulé. Les signes macroscopiques qui permettent de suspecter la malignité sont la grande taille de la tumeur, la présence de nécrose et surtout l’envahissement d’organes adjacents. Sur le plan histologique, ces tumeurs peuvent être constituées de cellules fusiformes, épithélioïdes ou des deux. Les deux critères majeurs de malignité sont la taille de la tumeur et l’index mitotique [38] . En dehors de l’extension aux organes de voisinage, la dissémination des tumeurs stromales se fait par voie hématogène au foie et aux poumons [2] .

Autres tumeurs conjonctives

Les autres sarcomes (liposarcomes, chondrosarcomes) sont exceptionnels. Les sarcomes de Kaposi se voient dans le cadre du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) d’une façon primitive ou lors d’une atteinte systémique [2] .

Gastro-entérologie

Cancer de l’estomac : anatomie pathologique

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TUMEURS SECONDAIRES

Les carcinomes métastatiques simulent en tout point une tumeur primitive. Leurs origines les plus fréquentes sont le sein, les bronches, le foie, le rein ; il peut s’agir aussi de mélanome ou de choriocarcinome [28] . Les cancers des organes voisins s’étendent parfois à l’estomac (pancréas, côlon, foie, vésicule).

Rôle de l’anatomopathologiste

L’anatomopathologiste intervient à trois moments au cours de la prise en charge du cancer gastrique : au stade du diagnostic, éventuellement en peropératoire et en postopératoire.

BIOPSIES GASTRIQUES

Elles permettent de poser le diagnostic de cancer gastrique. Leur rentabilité dépend du nombre de prélèvements effectués et pourrait être augmentée dans des situations particulières (cardia, carcinome superficiel) par un brossage cytologique. Des prélèvements à distance du cancer permettent de juger de la gastrite d’accompagnement. Les prélèvements doivent être séparés dans des flacons différents, chaque fois que la topographie de la lésion est importante à préciser. Chaque prélèvement doit être plongé immédiatement dans le fixateur. Le liquide de Bouin est un bon fixateur pour l’étude morphologique, mais ne permet pas des études biochimiques ou de biologie moléculaire, contrairement au formol salé ou tamponné. La coloration usuelle est l’hématéine-éosine avec ou sans safran. On peut s’aider de colorations spéciales, mettant en évidence les mucines (bleu alcian, PAS), H. pylori (violet de Crésyl, Giemsa modifié) ou permettant de mieux étudier la population lymphocytaire (Giemsa lent). L’étude immunohistochimique utilisant des anticorps mono- ou polyclonaux permet de diagnostiquer les tumeurs gastriques peu différenciées : lymphome versus carcinome indifférencié, mélanome ou carcinome neuroendocrine… Une étude a montré que la recherche par immunohistochimie de micrométastases au niveau des ganglions lymphatiques a une importance significative sur le taux de survie à 5 ans [11] .

EXAMEN EXTEMPORANÉ

Il peut permettre d’apprécier l’extension tumorale en cours d’intervention chirurgicale. En particulier, l’examen des limites de résection, des ganglions lymphatiques, des nodules hépatiques et péritonéaux permet de vérifier l’absence d’extension à ce niveau.

EN POSTOPÉRATOIRE

L’examen de la pièce de résection est un des éléments importants du diagnostic et de la décision d’éventuels traitements complémentaires. En outre, seul un examen soigneux et systématique de ces pièces permet la comparaison de séries multicentriques. La pièce doit arriver le plus rapidement possible au laboratoire d’anatomie pathologique, ce qui permet d’effectuer des prélèvements congelés en vue d’études ultérieures en biologie moléculaire. Après fixation, en général par le formol, des prélèvements sont effectués de façon systématique sur :

– les deux limites de résection ;

– la tumeur en intéressant la partie la plus infiltrante et la zone de raccordement avec la muqueuse apparemment normale ;

– les muqueuses antrale et fundique à distance de la tumeur ;

– les diverses chaînes ganglionnaires lymphatiques qui sont

individualisées ; le nombre de 15 ganglions est le minimum requis pour classer la tumeur en N0 [30, 36] .

Tableau III. – Classification pTNM des cancers de l’estomac.

Classification pTNM (1997)

T1

Musculaire muqueuse, sous-muqueuse

 

T2

Musculeuse, sous-séreuse

 

T3

Franchissement de la sous-séreuse

 

T4

Structures voisines

N1

Un à six ganglions

N2

Sept à quinze ganglions

 

N3

Plus de quinze ganglions

 

Stades tumoraux

 

Stade 0

Tis

 

N0

M0

Stade IA

T1

 

N0

M0

Stade IB

T1

N1

M0

T2

N0

M0

Stade II

T1

 

N2

M0

T2

N1

M0

T3

N0

M0

Stade IIIA

T2

 

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0

M0

Stade IIIB

T3

N2

M0

Stade IV

T4

 

N1, N2, N3

M0

T1, T2, T3 Tout T

N3

M0

Tout N

M1

pTNM : classification en cas de tumeur maligne (T), de présence de ganglions (N : nodes) et de métastases (M), p :

pathologie.

Au terme de l’étude histologique, le compte-rendu anatomopathologique comprend les données macroscopiques et histologiques, qui permettent de définir le stade anatomoclinique selon la classification internationale pTNM (tableau III). Par rapport à la classification pTNM de l’année 1992, la nouvelle classification de 1997 donne plus d’importance au nombre des ganglions envahis qu’à leur localisation anatomique, plusieurs études ayant validé cette nouvelle notion [14] .

Techniques d’études moléculaires des cancers de l’estomac

De nombreux problèmes restent posés au pathologiste dans le domaine de la prise en charge du cancer de l’estomac, et les classifications morphologiques ne sont pas totalement satisfaisantes pour prédire le comportement clinique de la tumeur. En améliorant la connaissance de mécanismes moléculaires de cancérisation de la muqueuse gastrique, des techniques telles que la cytométrie en flux, la cytogénétique et la biologie moléculaire ont apporté des réponses à certaines questions. Certaines de ces techniques sont maintenant utilisables de façon courante. Elles ont permis de montrer que les altérations génétiques sont différentes pour les cancers de type intestinal et diffus, et pour les cancers superficiels et avancés. Il faut cependant noter que les connaissances sont moins avancées pour le cancer de l’estomac que pour le cancer du côlon, dans lequel un modèle précisant les étapes successives de transformation de la muqueuse colique a été proposé, et qu’aucune anomalie spécifique du cancer gastrique n’a à ce jour été identifiée.

ANOMALIES DU CONTENU EN ADN

Les cancers de l’estomac sont comme la plupart des autres tumeurs malignes, fréquemment ADN-aneuploïdes : ils ont un contenu nucléaire anormal en ADN détecté par la cytométrie en flux ou la morphotométrie et qui traduit l’existence d’importantes anomalies chromosomiques. Les cancers de type intestinal sont plus souvent

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Gastro-entérologie

ADN-aneuploïdes que ceux de type diffus, et les cancers du cardia plus souvent ADN-aneuploïdes que ceux du reste de l’estomac [4, 18] .

Certaines études ont montré l’importance de l’étude de la ploïdie comme valeur prédictive de survie dans les cancers peu avancés [3] et comme marqueur d’envahissement ganglionnaire dans les carcinomes superficiels [34] .

Le pourcentage de cellules en phase S, mesuré par la cytométrie en flux, couplé à l’étude de la ploïdie, pourrait être un marqueur biologique important pour l’évolution du cancer de l’estomac [33] . La prolifération peut aussi être quantifiée par le pourcentage de cellules exprimant des antigènes tels que le proliferating cell nuclear antigen (PCNA) ou le Ki-67, marqueur d’agressivité du cancer, qui indiquerait pour certains [12] un risque élevé de métastases ganglionnaires dans les cancers superficiels [34] .

ONCOGÈNES ET GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEURS

Ce sont les gènes qui contrôlent à l’état normal la prolifération cellulaire et l’homéostasie tissulaire. La plupart peuvent être impliqués dans le développement des cancers par l’intermédiaire de diverses altérations. Les modifications décrites dans les cancers gastriques sont surtout des amplifications et des mutations ponctuelles, dont la détection nécessite l’utilisation de techniques de biologie moléculaire ; ces modifications aboutissent dans certains cas

à une expression anormale des protéines correspondantes qui peut être étudiée plus simplement par l’immunohistochimie. Les oncogènes de la famille ras jouent un rôle dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaires. La mutation du gène Ki-ras est relativement fréquente dans les cancers de l’estomac. Une augmentation de l’expression de la protéine p21 ras est plus fréquente dans les cancers de type intestinal que dans les cancers de type diffus et plus dans les cancers avancés que dans les cancers peu évolués [4] . Cette augmentation n’est cependant pas limitée aux cancers, puisqu’elle a été observée dans des zones de dysplasie, de métaplasie et de muqueuse régénérative [4, 31] . Parmi les autres altérations génétiques présentes dans les cancers de l’estomac, citons les altérations des gènes p21 et p27 [16, 27, 39] , les altérations des gènes codant pour différents facteurs de croissance (HGF, FGF, EGF) et pour leurs récepteurs (TGFb-RII) [4, 17] , la réapparition d’une activité télomérase dans les cellules tumorales [41] et la mise en jeu du phénomène d’instabilité des locus microsatellites [9] . Cependant, aucun de ces marqueurs génétiques n’a à ce jour d’intérêt validé dans la prise en charge des malades atteints de cancer de l’estomac, pas plus d’autres marqueurs phénotypiques comme l’expression de la cyclo-oxygénase de type 2 [23, 42] , les anomalies d’expression de molécules d’adhésion (CD44, E-cadhérine) [15, 40] , ou la composition du stroma tumoral et sa richesse en cellules inflammatoires [13] .

Gastro-entérologie

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