Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Falsiparum
Franois Nosten and Nicholas J. White*
Shoklo Malaria Research Unit, Mae Sot, Thailand; Faculty of Tropical Medicine,
Mahidol University, Bangkok, Thailand; Centre for Tropical Medicine and
Vaccinology, Churchill Hospital, Oxford, United Kingdom
Abstrak
Artemisinin-Based Combination Treatments (ACTs) sekarang umumnya
diterima sebagai pengobatan terbaik untuk malaria falciparum tanpa komplikasi.
Mereka efektif secara cepat dan dapat dipercaya. Khasiatnya ditentukan dengan
pasangan obat derivat artemisinin dan, untuk artesunat-meflokuin, artemeterlumefantrin, dan dihydroartemisinin-piperakuin, hal ini biasanya melebihi 95%.
Artesunat-sulfadoksin pirimetamin dan artesunat-amodiakuin efektif di beberapa
daerah, namun di daerah lain resistensi terhadap pasangannya menghalangi
penggunaannya. Masih ada ketidakpastian atas keamanan derivatif artemisinin
pada trimester pertama kehamilan, yaitu mereka tidak boleh digunakan kecuali
tidak ada alternatif yang efektif. Sebaliknya, kecuali untuk reaksi hipersensitivitas
yang kadang muncul, turunan artemisinin aman dan sangat ditoleransi dengan
baik. Profil efek samping dari ACT ditentukan oleh pasangan obat. Kebanyakan
negara-negara endemik malaria kini telah mengadopsi ACT sebagai pengobatan
lini pertama malaria falciparum, tetapi di sebagian besar ini hanya sebagian kecil
pasien yang membutuhkan ACT benar-benar menerima mereka.
PENDAHULUAN
Malaria falciparum adalah pembunuh massal yang di luar dari kendali.
Penanganan obat untuk infeksi yang berpotensi mematikan ini yang telah paling
banyak direkomendasikan dan disediakan selama 50 tahun (yaitu, klorokuin dan
yang lebih baik untuk pengiriman, namun masih ada kesenjangan yang besar
antara dana dan obat-obatan yang tersedia dan kebutuhan global.
RASIONALISASI
Malaria adalah suatu protozoa parasit (eukariotik) pada sel-sel darah merah
yang dapat mencapai beban setinggi 1.013 di darah host-meskipun manusia
infeksi simtomatik terbanyak disebabkan oleh antara 10 7 dan 1012 parasit. Teori
yang mendasari terapi obat kombinasi tuberkulosis, kusta, dan infeksi HIV dan
banyak kanker yang sekarang terkenal, dan prinsip umum yang sama sekarang
diterima secara luas untuk malaria. Jika dua obat yang digunakan dengan
mekanisme kerja yang berbeda, dan oleh karena itu mekanisme resistensi berbeda,
maka kemungkinan per parasit yang berkembang menjadi resistensi terhadap
kedua obat pada pembelahan sel yang sama adalah hasil dari kemungkinan perparasit masing-masing.3-6 Ini merupakan relevansi khusus bagi malaria karena
pada satu hari hanya ada sekitar 10 17 parasit malaria di seluruh dunia. 7,8
Mekanisme yang paling diketahui dari resistensi obat antimalaria dihasilkan dari
mutasi genetik. Tingkat mutasi untuk eukariot adalah dari urutan 1 dalam 10 6
divisi tetapi parasit mutan resisten yang viabel dipilih pada frekuensi yang jauh
lebih rendah. Duplikasi gen terjadi lebih mudah daripada mutasi seluruh genom
parasit dan juga dapat menyebabkan resistensi obat. Amplifikasi Pfmdr, yang
menghasilkan peningkatan transkripsi, dan karena itu lebih banyak dari "pompa"
protein per sel ini, merupakan kontributor utama untuk resistensi meflokuin, tetapi
dengan pengorbanan kemampuan untuk parasit.
9,10
terhadap
komponen
mitra.7,8 Gambar
2 menunjukkan
alasan
PENYEBARAN
Hambatan utama keberhasilan pengobatan kombinasi dalam mencegah
munculnya resistensi adalah pengobatan yang tidak adekuat (misalnya, obatobatan di bawah standar, dosis yang salah, farmakokinetik yang tidak biasanya,
ketidakpatuhan) dan, seperti untuk obat antituberkulosis, penggunaan salah satu
mitra kombinasi saja. Inilah mengapa kemasan blister telah dianjurkan dan
kombinasi dosis tetap sekarang sedang dikembangkan dan direkomendasikan.
Biaya merupakan kendala utama untuk memastikan perawatan yang memadai
karena pasien mungkin tidak memiliki cukup uang untuk membeli pengobatan
penuh atau, setelah mereka merasa lebih baik, akan mempertahankan resep obat
yang tersisa untuk diri sendiri atau anggota keluarga ketika mereka selanjutnya
jatuh sakit. Obat kualitas buruk yang umum di daerah tropis di dunia dan obat
palsu adalah perhatian utama. Antimalaria tersedia secara luas di pasaran, dan
sering dijual dengan dosis yang salah atau tanpa saran benar. Bahkan ketika
sebuah rejimen pengobatan sudah dipatuhi, namun
sering pengobatan
muncul
kemungkinan
besar
akan
muncul
dalam
suatu
pasien
hiperparasitemik yang menerima dosis yang tidak memadai dari obat antimalaria
tunggal (yaitu, tidak dalam kombinasi dengan agen antimalaria lain yang cocok). 7
Terlepas dari latar epidemiologi, memastikan bahwa pasien dengan parasitemia
tinggi menerima pengobatan penuh dengan dosis ACT yang adekuat akan menjadi
metode yang efektif dalam memperlambat munculnya resistensi obat antimalaria
de novo.
Idealnya, untuk menjamin kehidupan terapeutik maksimum yang berguna,
seharusnya tidak ada resistensi terhadap obat mitra dalam ACT, namun di barat
laut perbatasan Thailand, sebuah daerah penularan rendah di mana resistensi
meflokuin telah berkembang, penyebaran sistematis kombinasi terapi artesunatmeflokuin secara dramatis efektif baik dalam menghentikan resistensi, dan juga
dalam mengurangi kejadian malaria.14,21 Bahkan resistensi mefloquine menurun
setelah penyebaran luas dari artesunat-meflokuin.22 Dalam pengaturan ini sebelum
ACT diperkenalkan saat monoterapi meflokuin digunakan, parasit resisten
memiliki keuntungan kelangsungan hidup dan penyebaran yang ditiadakan oleh
pengobatan kombinasi artesunat-meflokuin. Resistensi meflokuin berkembang
pesat karena amplifikasi gen adalah suatu kejadian mitosis yang relatif di P.
falciparum, tetapi juga dapat pergi dengan cepat sebagai deamplifikasi yang juga
sering terjadi, dan carrier amplifikasi Pfmdr Biaya kebugaran. Tapi untuk obat
lain dan mekanisme resistensi melibatkan mutasi, penyebaran ACT yang berisi
obat gagal tidak dapat menyebabkan pembalikan resistensi, dan akhirnya dapat
meninggalkan perlindungan komponen artemisinin yang tidak adekuat selama
resistensi terhadap obat mitra memburuk. Empat ACT saat ini direkomendasikan
oleh
WHO:
artesunat-meflokuin,
artesunat-sulfadoksin
pirimetamin-(SP),
AKSES
ACTs sangat efektif dan benar-benar bisa membuat kontribusi besar untuk
pengendalian malaria global, tetapi meskipun perubahan terbaru dalam kebijakan
sebagian besar negara-negara endemik malaria (Gambar 1) hanya sebagian kecil
orang yang membutuhkan obat ini benar-benar menerima mereka. Biaya dan
akses tetap merupakan hambatan terbesar. Beberapa struktur kesehatan
masyarakat mencapai cukup jauh atau cukup efisien untuk menyediakan
jangkauan yang baik dari obat yang efektif dan terjangkau bagi masyarakat
pedesaan. The Institute of Medicine mengulas dan menilai berbagai opsi
penyebaran yang tersedia.23 Ulasan menunjukka bahwa sektor swasta masih
memainkan peran utama dalam pemberian obat antimalaria di sebagian besar
negara tropis, dan menyimpulkan bahwa kerangka kerja yang ada untuk
pengiriman obat antimalaria tidak akan menyediakan cakupan ACT cukup untuk
membuat dampak besar pada malaria, tidak akan memberikan perlindungan yang
memadai terhadap munculnya resistensi artemisinin, dan akan terus memberikan
insentif terhadap obat palsu atau di bawah standar. Komite IOM mengakui
kontribusi potensial ACT dapat membuat untuk pengendalian malaria global dan
rekomendasi subsidi biaya ACT baik kepada masyarakat dan untuk sektor swasta
seperti bahwa pengobatan baru yang efektif biayanya tidak lebih mahal dari
klorokuin kepada pengguna akhir. Demikian kekuatan pasar akan mendorong
distribusi ICT. Mereka mencatat bahwa resistensi obat antimalaria biasanya
muncul di Asia dan karena itu pencegahan resistensi yang timbul di Asia
seharusnya menguntungkan Afrika. Ada peningkatan dukungan untuk inisiatif ini,
tetapi ada banyak pekerjaan yang harus dilakukan. Tantangan saat ini adalah untuk
meningkatkan dana yang cukup, untuk mengetahui cara terbaik untuk
mengoperasikan subsidi tersebut, dan bagaimana untuk menempatkan semua
pemantauan yang diperlukan dan mekanisme evaluasi yang diperlukan.
FARMAKOLOGI
Artemisinin, obat induk, kini sebagian besar memberikan jalan untuk yang
dihidroartemisinin yang lebih kuat dan turunannya, artemeter, artemotil, dan
artesunat.
derivatif
semua
dikonversi
kembali
secara
in
vivo
ke
memapar satu siklus aseksual ke derivatif artemisinin. Jika obat mitra efektif
maka rejimen tersebut masih akan memberikan tingkat kesembuhan yang tinggi,
tetapi mereka tidak akan memberikan perlindungan yang memadai terhadap
munculnya resistensi. Ada beberapa penyelidikan dosis optimum dengan
penelitian respon dosis in-vivo mengesankan bahwa setidaknya 2 mg / kg / hari
selama 3 hari artesunat diperlukan untuk efek maksimal. 32 Saat ini rejimen ACT
mengandung antara 2,5 dan 4 mg / kg derivatif artemisinin yang diberikan setiap
hari selama 3 hari. Mereka mudah digunakan, dan dapat ditoleransi dengan baik.
Tidak ada formulasi khusus pediatrik, meskipun formulasi pediatrik artemeterlumefantrin dan kombinasi dosis tetap dari artesunat-meflokuin dan artesunatamodiakuin dengan ukuran tablet pediatrik telah dikembangkan.33
EFEK SAMPING
Artemisinin dan turunannya aman dan sangat ditoleransi dengan baik.
Terdapat aporan dari gangguan gastrointestinal ringan, pusing, tinnitus, dan
bradikardia, meskipun tidak ada satupun hubungan yang meyakinkan.34 Satusatunya efek samping yang serius yang telah dilaporkan dengan kelas obat ini
dalam uji klinis adalah reaksi hipersensitivitas tipe 1 pada sekitar 1 dari 3.000
patients.35 Retikulositopenia sementara, neutropenia, dan peningkatan angka
enzim hati telah dilaporkan tetapi tidak satu pun telah signifikan secara klinis.
Kelainan elektrokardiografi, termasuk pemanjangan interval QT, juga telah
dilaporkan
meskipun
kebanyakan
studi
belum
menemukan
kelainan
42,43
luas secara
ACT
Resistensi klorokuin sekarang begitu luas sehingga itu tidak termasuk dalam
rekomendasi ACTs saat ini.52 Artesunat-SP dan artesunat amodiakuin-digunakan
di daerah dengan kerentanan terhadap obat-obatan tersebut. Di daerah di mana
resistensi terhadap sulfonamid-pirimetamin, klorokuin, dan amodiakuin adalah
lazim, maka kombinasi artemisinin dengan baik lumefantrin atau mefloquin
adalah alternatif saat ini. Di waktu dekat obat ini akan bergabung dengan ACT
dalam koformulasi dosis tetap yang mengandung piperakuin, pironaridin, atau
klorproguanil-dapson. Secara umum, kemasan blister formulasi oral obat ini
memiliki waktu hidup 2 tahun dalam kondisi tropis. Waktu hidup lebih lama akan
memfasilitasi penyebaran.
ARTESUNATSULFADOKSINPIRIMETAMIN
Sulfadoksin-pirimetamin adalah kombinasi tetap dari sulfonamid longacting dan pirimetamin antifolat. Mereka sinergis terhadap parasit sensitif. Efek
samping minor tidak biasa terjadi. Toksisitas serius sulfonamid tidak biasa dengan
pengobatan
dosis
tunggal
malaria.
Sifat
anti-folat
pirimetamin
jarang
sulfalen-pirimetamin,
dan
trimetoprim-sulfametoksazol
ARTESUNATAMODIAKUIN
Amodiakuin, seperti klorokuin, adalah 4-aminokuinolin; ini terhadap strain
P. falciparum yang resisten klorokuin, meskipun ada beberapa resistensi silang.
Dalam tahn belakangan ini resistensi telah jauh memburuk di bagian Afrika Timur
dan Selatan. Setelah pemberian amodiakuin oral sebagian besar diubah menjadi
desetilamodiakuin, yang memberikan kontribusi sebagian besar aktivitas
ARTEMETERLUMEFANTRIN
Ini adalah kombinasi dosis tetap pertama dari derivatif artemisinin dengan
senyawa antimalaria kedua tidak terkait. Lumefantrin (sebelumnya benflumetol)
adalah aminoalkohol aril dalam kelompok umum yang sama seperti meflokuin
dan halofantrin. Hal ini ditemukan dan dikembangkan di Republik Rakyat Cina.
Lumefantrin aktif terhadap semua parasit malaria manusia, termasuk P.
Falciparum multi-drug resistant (meskipun ada beberapa resistansi silang dengan
halofantrin dan meflokuin). Artemeter-lumefantrin dibagikan dalam tablet yang
mengandung masing-masing 80/480 mg. Itu diperkenalkan awalnya sebagai
rejimen 4 dosis yang diberikan pada 0, 8, 24, dan 48 jam. Pengobatan singkat ini
terbukti
kurang
manjur.
Farmakokinetik-farmakodinamik
(PK-PD)
studi
ARTESUNAT-MEFLOKUIN
Meflokuin merupakan senyawa metanol kuinolin yang berhubungan dengan
kina.68 Beberapa formulasi berbeda meflokuin sekarang tersedia dengan
bioavailabilitas oral yang berbeda. Pemakaian mefloquine sebagai monoterapi
untuk pengelolaan malaria telah menyebabkan cepatnya penyebaran resistensi,
dimediasi terutama oleh peningkatan jumlah salinan dan ekspresi gen P.
Falciparum multi-drug resistance (MDR) (Pfmdr1).69 Ada bukti teoritis yang
menunjukkan bahwa penyebaran awal dosis yang lebih rendah dari meflokuin
memicu resistensi, dan bahwa awal penggunaan dosis yang lebih tinggi, sebaiknya
sakit atau epilepsi. Ada peningkatan dalam risiko jika mefloquine digunakan
setelah malaria berat. Kira Kira
01:20 pasien diberikan meflokuin setelah sembuh dari cerebral
malaria akan memiliki reaksi akut dan karena itu mefloquine
tidak boleh digunakan dalam group.74 reaksi Neuropsikiatrik
juga lebih umum jika mefloquine telah digunakan dalam
sebelumnya 2 bulan, dan karena itu tidak boleh mefloquine
digunakan untuk mengobati infeksi yg timbul terjadi dalam 2
bulan pengobatan. Namun dalam prakteknya prinsip yang merugikan
Pengaruh mefloquine muntah. Hal ini lebih mungkin terjadi pada
anak-anak, dan bahkan jika obat diberikan lagi,
tingkat darah rendah dan peningkatan risiko kegagalan pengobatan
Hasil. Menggabungkan artesunate atau artemeter (4 mg / kg / hari untuk
3 hari) dengan mefloquine memiliki semua keuntungan dari kombinasi
pengobatan dijelaskan sebelumnya, 75 dan manfaat tambahan
bahwa jika mefloquine dibagi sebagai 8.3mg / kg / hari selama 3 hari atau
tidak
diberikan sampai hari kedua pengobatan maka penyerapan
meningkat dan efek samping gastrointestinal yang berkurang.
71,76 Kombinasi tetap mefloquine dan artesunate
baru-baru ini dikembangkan. Hal ini dibagikan sebagai tablet yang
mengandung
200 mg artesunat dan 400 mg meflokuin (base).
Uji coba baru-baru ini di Asia menunjukkan bahwa tolerabilitas ini baru
rejimen (meflokuin dosis 8 mg / kg / hari selama 3 hari) lebih baik dari
bahwa dari regimen.76,77 standar Kombinasi ini telah
dievaluasi dan digunakan terutama di Asia Tenggara dan Selatan
Amerika. Informasi lebih lanjut tentang tolerabilitas, keamanan, dan
kemanjuran
diperlukan pada anak-anak di Afrika sehingga utilitas potensi
di Afrika dapat dinilai secara objektif.
ARTESUNAT-CHLORPROGUANIL-DAPSON
Chlorproguanil-dapson merupakan kombinasi antifol-sulfonamide
dengan modus serupa tindakan dan sinergis properti
untuk sulfadoksin pirimetamin-. Chlorproguanil dapat
dianggap sebagai prodrug untuk antifol chlorcycloguanil aktif
untuk yang dimetabolisme oleh polimorfik CYP450 2C19.78
Aktivitas enzim ini berkurang sekitar 20% dari
Oriental dan juga dikurangi dengan estrogen (misalnya, kehamilan,
kontrasepsi oral). Keuntungan dari kombinasi ini adalah
tolerabilitas yang baik dan elimination79 cepat menyediakan kurang selektif
tekanan pada penyebaran resistensi dan aktivitas yang lebih besar
dari SP terhadap agak tahan Plasmodium falciparum
(Meskipun kedua senyawa yang efektif terhadap P. falciparum
dengan mutasi Ile164Leu umum di Asia dan
ARTESUNAT-ATOVAQUONE-PROGUANIL
Kombinasi dosis tetap ini dari 2 obat didirikan belum
dikembangkan sebagai 3-obat ACT dosis tetap meskipun memiliki
telah dievaluasi dan ditemukan baik ditoleransi, aman, dan efektif.
81 Atovaquone-proguanil memiliki yang berbeda (dan sinergis)
modus tindakan untuk antimalaria lain yang mempengaruhi parasit
respirasi pada tingkat rantai sitokrom. Proguanil adalah
bertindak sendiri dalam kombinasi, dan tidak melalui triazina antifol
metabolit cycloguanil-sehingga tetap efektif terhadap antifolparasit resisten. Mutasi pada gen sitokrom
b menganugerahkan tingkat tinggi resistensi atovaquone. Atovaquone
penyerapan (seperti itu dari lumefantrine dan halofantrine)
ditambah dengan tugas pembantuan dengan lemak. Eliminasi
ARTESUNAT-PIRONARIDIN
Pyronaridine
adalah
salah
satu
dari
banyak
antimalaria
sintetik
dikembangkan
di Cina dan digunakan awalnya sebagai monoterapi. Beruang
terdekat kesamaan struktural untuk amodiakuin, meskipun pyronaridine
jauh lebih aktif terhadap parasit resisten. Pyronaridine itu
Sifat farmakokinetik belum sepenuhnya
ditandai belum tapi seperti beberapa obat lain pada umumnya ini
kelas antimalaria, itu secara luas didistribusikan dan dihilangkan
secara perlahan. Mekanisme kerja obat dan
mekanisme resistensi potensial belum ditandai dengan baik
namun kemungkinan akan berhubungan dengan orang-orang yang lain
obat dalam kelas umum ini. Pyronaridine dan kombinasi ACT
adalah ditoleransi dengan baik dan efektif. ACT dosis tetap
DIHIDROARTEMISININ-PIPERAKUIN
Piperaquine adalah senyawa bisquinoline terkait dengan klorokuin
dan lainnya 4-aminoquinolines. Hal ini ditemukan di
Perancis dan dikembangkan sebagai antimalaria oleh para ilmuwan Cina
lebih dari 30 tahun ago.83 Piperaquine diganti klorokuin sebagai
pengobatan lini pertama malaria falciparum di Cina pada tahun 1978.
Setelah lebih dari 200 ton metrik yang digunakan, termasuk dalam
pengobatan massal,
resistensi terhadap piperaquine dikembangkan di P. falciparum di
akhir 1980-an. Piperaquine tidak digunakan di luar China.
Mekanisme kerja obat dan mekanisme resistensi
belum ditandai dengan baik tetapi cenderung
terkait dengan orang-orang dari obat lain di kelas umum ini. Piperaquine
memiliki volume jelas besar distribusi> 500
L / kg dan eliminasi terminal paruh diperkirakan 2 sampai 3
weeks.84 Dengan meningkatnya sensitivitas uji ini, terminal yang benar
paruh mungkin mirip dengan klorokuin; 1-2
months.85 bioavailabilitas meningkat Oral dengan tugas pembantuan
dengan fat.86 kombinasi dosis tetap dirumuskan dalam
tablet yang mengandung dihydroartemisinin (40 mg) dan piperaquine
lebih
mengkhawatirkan
adalah
potensi
untuk
menyebabkan
perkembangan
kelainan. Dalam tikus dan kelinci pada dosis dekat dengan manusia
dosis terapi, artemisinin diberikan dalam jendela kritis di
tahap awal kehamilan, juga dapat menyebabkan deformasi tungkai.
Dalam primata, dosis 12-30 mg / kg setiap hari diberikan terus menerus
antara hari 20 dan hari 50 pc (setara dengan 20-56 hari di
kehamilan manusia) menyebabkan resorpsi janin dan sedikit (4-7%)
shortening tulang panjang, tapi tidak ada kelainan. Tidak ada efek yang
diamati pada 4 mg / kg.95
Mengingat ketidakpastian ini dengan artemisinin mengandung obat
tidak diindikasikan untuk pengelolaan malaria tanpa komplikasi
pada trimester pertama kehamilan kecuali ada
alternatif yang efektif. Tetapi penting untuk menekankan bahwa
artesunate harus digunakan dalam malaria berat di mana itu jelas
unggul dalam hal keberhasilan hidup hemat untuk kina. Dalam
trimester kedua dan ketiga ada peningkatan bukti
keamanan bagi obat-obatan ini, dengan tidak ada bukti efek samping pada
KESIMPULAN
The ACT kini diterima sebagai pengobatan terbaik untuk
rumit malaria falciparum, dan perubahan kebijakan memiliki
Tempat yang diambil di sebagian besar negara untuk membuat ini pertamaline
obat yang direkomendasikan. Bukti dasar untuk keberhasilan dan
keamanan telah berkembang dalam beberapa tahun terakhir sebagai
memiliki ini
menjadi yang paling dipelajari dari semua obat antimalaria. Bersama Sama
dengan peningkatan diagnosis dan tindakan pengendalian vektor yang
sesuai,
yang ACT harus memiliki dampak yang signifikan dalam mengurangi
beban malaria di seluruh dunia tropis, tetapi untuk mencapai hal ini mereka
akan perlu untuk menjadi lebih terjangkau dan
90. Karunajeewa H, Lim C, Hung TY, Ilett KF, Denis MB, Socheat
D, Davis TM, 2004. Safety evaluation of fixed combination
piperaquine plus dihydroartemisinin (Artekin) in Cambodian
children and adults with malaria. Br J Clin Pharmacol 57: 93
99.
91. Mayxay M, Thongpraseuth V, Khanthavong M, Lindegardh N,
Barends M, Keola S, Pongvongsa T, Phompida S, Phetsouvanh
R, Stepniewska K, White NJ, Newton PN, 2006. An open,
randomized
comparison
of
artesunate
plus
mefloquine
vs.