Jurnal 1

Abstrak. Meskipun penggunaan terapi profilaksis antiemetik, pasien kanker terus mempertimbangkan akibat kemoterapi
mual dan muntah (CINV) menjadi masalah yang signifikan. Pasien sering menggunakan berbagai "terobosan" obat untuk
gejala-gejala ini. Sayangnya, ada kekurangan dari percobaan mengenai pengobatan terobosan CINV. Penelitian ini meneliti
kemanjuran "ABH," gel topikal yang mengandung lorazepam (Ativan), diphenhydramine (Benadryl), dan haloperidol
(Haldol), dalam mengurangi terobosan CINV. Dewasa menerima standar yang disarankan antiemetik profilaksis sebagai
pasien rawat jalan diperintahkan untuk menggunakan 0,5 mL gel topikal ketika mereka mengalami CINV signifikan. Pasien
kemudian dihubungi secara retrospektif untuk merespon kuesioner Peringkat mual dan / atau muntah dan respon mereka
terhadap pengobatan ABH-gel. Hasil dikumpulkan selama dua percobaan: Percobaan I dimulai pada bulan April 2003,
dan Percobaan II dimulai pada Maret 2006. Selama Percobaan I, 23 pasien dievaluasi, 17 pasien (74%) melaporkan bahwa
penggunaan gel menurun CINV mereka, dengan 15 (70%) lega pelaporan dalam waktu 30 menit dari penerapannya. Tiga
pasien percaya bahwa gel menyebabkan sedasi, tidak ada masalah dengan iritasi kulit atau kejang otot yang dilaporkan.
Dalam Percobaan II, ke-10 pasien percaya bahwa pengobatan itu efektif. Ketika tingkat keparahan CINV dihitung pada skala
0-10, skor CINV rata menurun secara signifikan dari 6,1 sebelum aplikasi gel ke 1,7 sebagai dievaluasi 30 menit setelah
aplikasi gel (P <0,005). Penggunaan topikal ABH gel tampaknya menjadi terapi penyelamatan yang menjanjikan dan aman
untuk terobosan CINV yang terjadi meskipun terapi antiemetik profilaksis. Hasil ini menjamin lebih Confirmation dalam, uji
coba secara acak besar, plasebo-terkontrol.
Kemoterapi-induced mual dan muntah (CINV), masalah medis singnificant,(1-4) telah sering dikutip oleh pasien sebagai
salah satu "yang paling un-menyenangkan dan menyedihkan" efek samping yang berhubungan dengan chemotherapy.(5)
mual akut terjadi pada sekitar 30% -50% dari pasien yang menerima kemoterapi, dan emesis akut terjadi pada sekitar 15%
dari pasien tersebut, khususnya mereka yang menerima sangat emetogenik chemotherapy.6 CINV dapat mengganggu
kualitas hidup secara signifikan dan memerlukan pengurangan dosis kemoterapi, keterlambatan pengobatan, dan penghentian
therapy.(7,8) Akhirnya, dapat menyebabkan sejumlah besar kehilangan hari kerja bagi pasien dan biaya yang cukup besar
untuk sistem kesehatan, sehingga ekonomi yang substansial burden.(9,10)
Saat ini, andalan terapi antiemetik profilaksis untuk CINV melibatkan penggunaan kombinasi 5-hydroxytryptamine (5-HT3)
reseptor antagonis (misalnya, dolasetron [Anzemet], granisetron [Kytril], ondansetron, palonosetron [Aloxi], yang diteliti
agen tropisetron), deksametason, dan neurokinin-1 antagonis (misalnya, aprepitant [Emend]) .(3,6,11-17) Berbagai antagonis
5-HT3 serotonin memiliki khasiat yang sama dan efek samping, bahkan, pedoman baru-baru ini menyatakan bahwa obat
dapat digunakan interchangeably.(15,18) terapi lain yang telah menunjukkan beberapa manfaat dalam mencegah CINV
termasuk benzodiazepin, (19) fenotiazin, (20) akupunktur, (21) cannabinoids, (22) dan metoclopramide.(23).
Bahkan dengan ketersediaan terapi ini profilaksis, mual dan / atau muntah terus tetap menjadi masalah yang signifikan untuk
pasien kanker yang menerima chemotherapy.(6, 8,24,25) Namun, beberapa percobaan telah menilai pengobatan terbaik
untuk terobosan CINV terjadi meskipun penggunaan profilaksis . Idealnya, dalam situasi seperti itu, pasien perlu obat
penyelamatan dengan cepat meredakan CINV.

Table 1

Farmakologis Komposisi ABH

Gel yang Digunakan dalam Ujian I dan II
DRUG*

Lorazepam
Diphenhydramine
Haloperidol
Lecithin organogel

DOSE

120 mg
1,500 mg
120 mg
12 mL

Ethoxydiglycol

5 mL

Water

1 mL

Pluronic gel 20% qs

60 mL

* Menghasilkan 120 dosis 0,5 ml dalam jarum suntik amber. Dosis dari agen aktif dalam alikuot 0,5-mL adalah 2 mg
lorazepam, 25 mg diphenhydramine, dan 2 mg haloperidol.
Singkatan: ABH = lorazepam (Ativan), diphenhydramine (Benadryl), dan haloperidol (Haldol); qs = jumlah yang cukup
Pedoman yang diterbitkan oleh American Society of Clinical Oncology (15) dan National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) (26) merekomendasikan bahwa dokter menggunakan bahan kelas yang berbeda untuk terobosan CINV. Sebagai
contoh, mereka merekomendasikan bahwa agen tambahan (misalnya, antagonis dopamin, lorazepam [Ativan],
kortikosteroid) dipertimbangkan. Selain itu, pedoman NCCN merekomendasikan bahwa dokter mempertimbangkan untuk
menggunakan rute intravena (IV) atau rektal administrasi untuk pasien dengan muntah, karena suatu rute oral mungkin tidak
practical.(26) Namun, mereka tidak menentukan apakah agen ini harus digunakan secara berurutan atau dalam kombinasi,
apa durasi terapi harus, atau yang rute pemberian yang terbaik. Obat IV sulit untuk diberikan kepada pasien di rumah, dan
supositoria rektal seringkali tidak nyaman dan tidak menyenangkan untuk beberapa pasien.
Sebuah senyawa topikal terdiri dari lorazepam, diphenhydr-amina (Benadryl), dan haloperidol (Haldol, ABH) telah
menghasilkan hasil yang menjanjikan bila digunakan anekdot pada pasien rumah sakit. Sebuah senyawa yang mirip, terdiri
dari lorazepam, diphenhydramine, haloperidol, dan metoclopramide (Reglan, ABHR), yang diciptakan oleh Toler-rumah
sakit patients.(27)
Weschules (28) mencatat bahwa dari 11.181 resep ABHR disediakan secara bagi pasien, 6.529 (58,4%) adalah untuk gel
topikal, dan 4312 (38,6%) adalah untuk supositoria rektal. Kurang dari 0,5% dari pasien menghentikan pengobatan karena
efek samping yang merugikan. Penelitian ini dilaporkan ABHR gel dapat ditoleransi, tapi itu tidak menganalisis efektivitas
formulasi ini. Lain studi (29) retrospektif melaporkan penggunaan gel ABHR menjadi 98% ef-fective pada pasien rumah
sakit. Tidak ada efek samping, namun masalah muncul ketika pasien dengan usus obstruksi tions dirawat. Terlepas dari hasil
ini, data prospektif tentang kemanjuran ABHR kurang.

Semua komponen ABH gel tampaknya menguntungkan pada pasien dengan CINV. Haloperidol adalah kompetitif antagonis
dopamin reseptor yang terutama mempengaruhi sistem dopaminergik mesolimbic dan memediasi efek antiemetik nya
melalui blokade dopamin postsynaptic. (30-32) Diphenhydramine merupakan antiemetik lain yang dominan bekerja dengan
menghalangi reseptor histamin-1, namun juga memiliki beberapa antikolinergik
Table 2

Questionnaire Used in Trial I

Nausea
Did you experience any nausea?
How would you rate your nausea
before using the gel?

Did you feel relief from nausea after

using the gel?
How long was it before you felt relief?

How would you rate your nausea

after using the gel?

Was the gel helpful in controlling

your nausea?
Vomiting
Did you experience any acute vomiting
before using the gel?
How many episodes of vomiting did
you have before using the gel?
Did you experience relief from vomiting
after using the gel?
How long did it take to feel better?

How would you rate your vomiting

after using the gel?

0 (no nausea)
1
2
3
4
5 (worst possible nausea)

10 minutes
20 minutes
30 minutes
45 minutes
1 hour
> 1 hour
Other
0 (no nausea)
1
2
3
4
5 (worst possible nausea)

0 to 1 time
2 to 5 times
? 6 times
10 minutes
20 minutes
30 minutes
45 minutes
1 hour
> 1 hour
Other
0 (no nausea)
1
2
3
4
5 (worst possible nausea)

Was the gel helpful in controlling your

vomiting?

efek. (33) Lorazepam adalah benzodiazepin yang mengikat reseptor asam-aminobutyric? Dalam sistem saraf pusat dan
membantu untuk mencegah mual antisipatif (34,35) meskipun bukan merupakan antiemetik, per se, kabarnya menambah
efektivitas antiemetik lainnya, termasuk haloperidol . (36)
Penggunaan Gabungan dari agen-agen di satu senyawa memiliki beberapa keuntungan potensial. Pertama, senyawa efektif
mengelola CINV pada pasien kanker, seperti yang disarankan oleh laporan anekdot dan retrospektif. (27) Kedua, kejadian
efek samping ekstrapiramidal diamati dengan haloperidol harus lebih rendah dengan penggunaan kombinasi ini karena efek
antikolinergik dari diphenhydramine. (28,37) Ketiga dan akhirnya, kombinasi ini tersedia sebagai agen topikal, yang
membuatnya menjadi produk nyaman bagi pasien yang mengalami CINV.

Table 3

Trial II: Patient Diagnoses, Chemotherapy, and Antiemetic Regimens

CANCER DIAGNOSIS

CHEMOTHERAPY

ANTIEMETICS

Non-small cell lung

Cisplatin, etoposide

Palonosetron, dexamethasone, ondansetron

Pancreatic (metastatic)

Gemcitabine, bevacizumab,

Palonosetron, dexamethasone, aprepitant, ondansetron

oxaliplatin, FOLFIRI (study N034A)

Colon (metastatic)

FOLFOX, bevacizumab

Dexamethasone (as needed), granisetron

Follicular lymphoma

CHOP, rituximab

Dexamethasone, palonosetron, aprepitant, ondansetron

Hodgkin's lymphoma

Vinblastine, lomustine

Dolasetron, dexamethasone, granisetron

Ovarian

Paclitaxel, carboplatin

Palonosetron, dexamethasone, ondansetron, aprepitant

Leiomyosarcoma

Cisplatin (low dose with radiation)

Dexamethasone, ondansetron, palonosetron

Merkel-cell

Cisplatin, etoposide

Palonosetron, dexamethasone, aprepitant, ondansetron

Liposarcoma

Ifosfamide, doxorubicin, mesna

Promethazine, ondansetron, prochlorperazine, chlorpromazine,

aprepitant

Astrocytoma

Carmustine

Dexamethasone, granisetron, prochlorperazine

Singkatan: FOLFIRI = 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin, dan irinotecan, FOLFOX = 5-FU, leucovorin, dan oxaliplatin,
CHOP = cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, dan prednison
Laporan ini menggambarkan pilot studi meneliti kemanjuran ABH topikal dalam mengurangi CINV antara pasien kanker.
metode
Dua yang berbeda, tetapi terkait, uji coba penelitian ini didefinisikan sebagai mual sickness dari lambung yang menciptakan
keinginan untuk muntah. Muntah didefinisikan sebagai setiap emesis apapun yang terjadi. Kedua studi menggunakan
formulasi gel yang sama, gel didistribusikan kepada pasien dengan cara yang sama.
TRIAL 1
Semua pasien yang terlibat dalam percobaan ini adalah orang dewasa, mereka didiagnosis dengan berbagai jenis kanker,
diperlakukan dengan berbagai rejimen kemoterapi sebagai pasien rawat jalan, dan diberi antiemetik profilaksis standar yang
sama dengan yang direkomendasikan dalam pedoman yang ditetapkan. (3,6,11-17) Metode ini dimulai pada praktek klinis
seorang dokter (PTS), yang mencatat bahwa pasien rumah sakit tampaknya manfaat dari terapi ini. Untuk mendapatkan
informasi lebih rinci tentang apakah terapi ini mengurangi CINV, protokol dikembangkan dan disetujui oleh Universitas
Creighton Institutional Review Board (IRB) pada bulan April 2003.
Para pasien diberi resep untuk enam prefilled, capped, 1.0-cc, tuberkulin jarum suntik ABH gel ketika mereka menerima
kemoterapi emetogenik. Komponen dari gel yang mereka terima tercantum dalam Tabel 1.
Para pasien diinstruksikan untuk menggunakan gel ABH ketika mereka mengembangkan mual signifikan dan / atau muntah
dalam beberapa hari setelah kemoterapi dan diberi pilihan untuk mengulangi pengobatan pada interval 6 jam. Mereka
diinstruksikan untuk menempatkan 0,5 mL gel pada aspek palmar pergelangan tangan mereka menggunakan jarum suntik
prefilled (tanpa jarum). Setelah menerapkan gel, subjek diminta untuk menggosok pergelangan tangan mereka bersama-sama
dengan lembut selama kurang lebih 1-3 menit untuk memfasilitasi penyerapan transdermal.

Setelah itu, pasien dihubungi melalui telepon oleh penyidik, umumnya dalam waktu 1 bulan menggunakan gel. Tidak ada
persetujuan tertulis yang dibutuhkan oleh IRB ini, namun, pasien diberikan informed consent lisan ketika dipanggil untuk
menjawab pertanyaan tentang kemajuan mereka dengan gel ABH. Penyidik melakukan wawancara diarahkan menggunakan
kuesioner standar (Tabel 2) yang meminta pasien untuk menilai CINV mereka dan untuk menunjukkan apakah mereka
percaya gel menyebabkan sedasi, iritasi kulit, atau kejang otot.
TRIAL II
Sidang kedua telah disetujui oleh Universitas Creighton BPPK pada Maret 2006. Percobaan ini melibatkan pasien dewasa
yang telah diberi resep untuk ABH gel ketika mereka menerima kemoterapi emetogenik, pasien tidak dipilih untuk setiap
diagnosis tertentu. Rejimen kemoterapi dan antiemetik, bersama dengan diagnosa pasien, muncul dalam Tabel 3.
Dua dari 10 pasien menerima dosis tinggi kemoterapi berbasis cisplatin, dan 1 pasien menerima cisplatin dosis rendah.
Kedua pasien yang diberi cisplatin dosis tinggi menerima deksametason, antagonis 5-HT3, dan aprepitant, sedangkan yang
lainnya diberi antiemetik rejimen standar yang konsisten dengan pedoman praktek. Para pasien diinstruksikan untuk
menerapkan gel ABH apabila mereka mengembangkan mual dan / atau muntah pada hari-hari setelah pemberian kemoterapi.
Table 4

Questionnaire Used in Trial II

The involved patients were asked, on a scale of 010, with 0 being "no nausea or vomiting" and 10 being "the worst nausea and/or vomiting experienced" to rate the
following:

Nausea/vomiting prior to applying ABH gel

Nausea/vomiting 30 minutes after applying ABH gel
Nausea/vomiting 4 hours after applying ABH gel
Did you feel the treatment was effective?
Did you have any side effects from the drug?
Abbreviation: ABH = lorazepam (Ativan), diphenhydramine (Benadryl), and haloperidol (Haldol)

Table 5

Trial I: Nausea/Vomiting Scores Before

and After Using ABH Gel
PATIENT
NUMBER

RATING
BEFORE GEL

RATING
AFTER GEL

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Mean
Median

4
3
5
5
5
5
5
3
3
5
3
2
5
4
2
5
5
4
3
3
5
5
3
4
4

0
3
1
3
3
3
1
2
1
0
1
0
2
0
1
5
5
1
1
0
5
5
3
2
1

CHANGE

4
0
4
2
2
2
4
1
2
5
2
2
3
4
1
0
0
3
2
3
0
0
0
2
3

Abbreviation: ABH = lorazepam (Ativan), diphenhydramine (Benadryl), and haloperidol (Haldol)

Table 6

Trial I: Nausea Relief and Time to Relief

After Using ABH Gel (n = 23)
n (%)

Patients experiencing relief

17 (74%)

Time (min) to relief

10

6 (26%)

20

4 (17%)

30

6 (26%)

45

1 (4%)

No relief

6 (26%)

Abbreviation: ABH = lorazepam (Ativan), diphenhydramine (Benadryl), and haloperidol (Haldol)

Sekali lagi, setelah diterimanya persetujuan verbal, seorang peneliti menggunakan metodologi wawancara terstruktur
(melalui telepon atau secara langsung), pertanyaan yang dibahas dalam sidang kedua (Tabel 4) yang berlaku untuk dosis
pertama gel ABH. Pasien kemudian diminta untuk menilai keparahan CINV mereka pada skala gabungan pada awal, 0,5 jam,
dan 4 jam setelah menerapkan gel ABH. Skala rating yang digunakan pasien berkisar dari 0 (tidak ada nau-laut atau muntah)
sampai 10 (terburuk mual atau muntah dibayangkan).
Table 7

Trial II: Nausea/Vomiting Scores Before

and After ABH Gel Use (n = 10)
NAUSEA/VOMITING (SCALE
010)
PATIENT
NUMBER

BEFORE
APPLYING
GEL

AFTER

AFTER

30 MINUTES

4 HOURS

10

10

10

10

Mean

6.1

1.7

2.1

Median

Abbreviation: ABH = lorazepam (Ativan), diphenhydramine (Benadryl), and haloperidol (Haldol)

METODE STATISTIK
Semua statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik JMP (versi 6.0, SAS Institute, Cary, NC), yang
melaporkan variabel kontinyu sebagai sarana dan variabel kategori dalam jumlah dan persentase. Mengingat ukuran sampel
yang kecil dan ketidakpastian tentang distribusi normal dari sampel penelitian, uji statistik nonparametrik (Wilcoxon signed
rank test) digunakan untuk menghitung perbedaan berarti dalam skor mual sebelum dan setelah pengobatan. Nilai P <0,05
dianggap signifikan secara statistik.

hasil
TRIAL 1
Secara keseluruhan, 24 pasien dihubungi untuk sidang pertama antara April 2003 dan Agustus 2003. Satu tidak berkembang
CINV apapun dan dikeluarkan dari analisis. Mual skor untuk 23 pasien yang tersisa diberikan pada Tabel 5. Sebanyak 74%
(17/23) dari pasien percaya bahwa gel menurun mual mereka, dan 70% (16/23) mengalami bantuan dari muntah.
Selanjutnya, 70% (16/23) dari semua pasien diperoleh lega dalam waktu 30 menit setelah menerapkan gel (Tabel 6). Skor
rata-rata mual dilaporkan menurun secara signifikan dari 4 pasien sebelum menerapkan gel ke 2 ketika pasien menilai
kondisi mereka 30 menit setelah aplikasi (P <0,0001).
Tiga pasien (13%) melaporkan kelelahan ringan setelah menggunakan gel, tidak ada pasien melaporkan iritasi kulit atau
kejang otot.
TRIAL II
Sebanyak 10 pasien yang terlibat dalam sidang kedua, yang berlangsung antara Maret 2006 dan Juli 2006. Tabel 7 meliputi
data tentang skor CINV pasien dilaporkan sebelum gel ABH digunakan dan 30 menit dan 4 jam setelah itu ap-menghujani.
Skor rata-rata mual dilaporkan menurun secara signifikan dari 6,1 pada awal menjadi 1,7 ketika pasien menilai kondisi
mereka 30 menit setelah menggunakan gel (P <0,0005). Semua 10 pasien melaporkan bahwa pengobatan itu efektif. Tak satu
pun dari pasien yang melaporkan adanya efek samping yang signifikan.
diskusi
Pencarian literatur yang luas tidak memberikan bukti yang sesuai praktik berbasis bukti untuk penggunaan obat
penyelamatan CINV. Di saat dua percobaan, sebagian besar subyek melaporkan penurunan yang signifikan dalam keparahan
mereka CINV setelah menerapkan gel transdermal ABH. Efek samping pasien dari menggunakan agen topikal yang minim,
pasien mengalami hanya sedikit sedasi.
Yang penting, penelitian ini merupakan studi retrospektif percontohan dengan ukuran sampel yang kecil yang berusaha data
untuk mendukung inisiasi, acak, percobaan klinis terkontrol plasebo yang lebih formal untuk lebih menentukan kegunaan
pendekatan ini. secara acak, double-blind, controlled trial untuk mengevaluasi gel ABH dibandingkan dengan plasebo dalam
pengaturan kelompok koperasi sedang direncanakan untuk lebih mengevaluasi efikasi dan toksisitas terkait dengan
penggunaan gel ini dalam praktek klinis. Data dari percobaan saat ini mendukung studi tambahan menggunakan pendekatan
ini, namun data yang tersedia saat ini tidak cukup definitif untuk merekomendasikan penggunaan gel ABH untuk praktek
klinis rutin. Studi tambahan dapat mengeksplorasi peran formulasi ini untuk mengobati pasien kanker dengan kemoterapiindependen mual dan / atau muntah dan bagi siapa saja yang menderita mual akut dan / atau muntah.

Jurnal 2
1. reaktivitas saluran napas dalam secara spontan bernapas unanaesthetized perempuan babi guinea berkurang secara
signifikan sebagai konsekuensi pematangan. Dosis ambang untuk histamin (% b / v dasar) adalah 0,08% 01%
0,27 dan 0,04 dalam keadaan imatur (1 log + 2; 1 minggu) dan dewasa (837 g 29; berusia 4 bulan) hewan, masingmasing .
2. Potensi 2 - (2-thiazolyl) ethylamine pada jaringan trakea dari hewan dewasa secara signifikan kurang dari itu dalam
jaringan dari hewan dewasa (5.06 .03 vs 5,26 .07). Tidak ada perubahan dalam potensi agonis ini dalam jaringan
bronkus (5,0 0,09 vs 4,9 0,13).
3. Diphenhydramine kontraktilitas berkurang jaringan dalam trakea (30% pada 0,1 M, 50% pada 3 iM) tetapi tidak
jaringan bronkial. Antihistamin dalam konsentrasi mulai dari 12:01 sampai 3 Gm mengurangi potensi histamin 2
sampai 50 kali lipat di kedua jaringan.
4. Schild plot yang linear tetapi lereng secara signifikan kurang dari satu. pA2 nilai 95% batas fidusia berasal dari
data dari jaringan trakea hewan belum matang dan dewasa menggunakan dibatasi. Schild plot (unit kemiringan)
adalah 7,7 (7,6-7,7) dan 7,1 (7,0-7,2), masing-masing (P <0,05). pA2 nilai untuk diphenhydramine dalam jaringan
bronkial menggunakan dibatasi Schild plot adalah 7,8 (7,7-7,9) dan 7,5 (7.3 -7.5), masing-masing (P <0,05).
5. Data menekankan sifat unik dari jaringan trakea dan bronkial. Kami menyimpulkan bahwa, dengan pematangan,
karakteristik dari perubahan reseptor histamin. Kami menyarankan bahwa pengampunan asma yang sering terjadi
pada masa pubertas mungkin berhubungan dengan perubahan dalam sifat-sifat reseptor membran.
pengantar
napas halus kontraksi otot untuk histamin telah terbukti menghasilkan dari pengikatan agonis pada reseptor membran.
Rantai peristiwa berikutnya termasuk penyerapan kalsium diubah dan transportasi (Somylo & Somylo, 1968; Hurwitz &
Suria, 1971), perubahan metabolisme phospholipid (Orehek et al, 1974;. Brink et al, 1981a,. Villalobos-Molina &
Garcia-Sainz , 1983) dan ketinggian kadar nukleotida siklik intraseluler (Duncan et al, 1980;.. Brink et al, 1981a). Barubaru ini, telah dilaporkan bahwa potensi agonis berkurang selama pematangan baik secara in vivo dan in vitro (Brink et
al, 1980;. Duncan et al, 1982;. Duncan & Douglas, 1983; Douglas et al, 1982.). Potensi Diubah mungkin karena
perubahan afinitas reseptor, keberhasilan atau faktor lainnya yang berkontribusi terhadap respon biologis. untuk
menentukan apakah reseptor histamin berubah sebagai konsekuensi pematangan, studi dimulai yang meneliti efek dari
antagonis reseptor-Hl, diphenhydramine dan Hl-agonis reseptor 2 - (2-thiazolyl) ethylamine pada jaringan pernapasan
dari belum matang dan dewasa guinea-babi. Hasil awal dari penelitian ini telah dipresentasikan baru-baru ini (Duncan et
al, 1983;.. Mukhopadhyay et al, 1983).
metode
Perempuan albino babi guinea (Hartley ketegangan, Camm Research Institute Inc, Wayne, NJ) yang digunakan dalam
penelitian ini. Bobot rata-rata hewan belum matang dan dewasa adalah 1 1Og 2 (<1 minggu) dan 837 g 29 (> 4
bulan), masing-masing.

Dalam percobaan in vivo

Setiap hewan ditempatkan dalam plethysmograph tubuh dari mana volume tidal tercatat (Douglas et al., 1972). Tiga
puluh menit setelah hamster ditempatkan di plethysmograph, itu terkena selama 30 detik untuk aerosol histamin garam
atau diproduksi dengan generator Petersen-Rooth. The aerodinamis ukuran partikel dari generator adalah 1-5 mikron
(Rooth, 1949). Setiap tantangan dengan histamin didahului oleh tantangan kontrol 0,9% b / v saline. Konsentrasi
histamin awal adalah 0,01% b / v histamin untuk hewan dewasa dan 0,05% b / v histamin untuk hewan dewasa. Dosis
selanjutnya diseleksi berdasarkan tanggapan yang diperoleh untuk konsentrasi awal. Selang waktu sekitar 30 menit
diizinkan untuk pemulihan antara tantangan. Dosis ambang didefinisikan sebagai konsentrasi histamin dalam generator
aerosol yang menghasilkan penurunan 10% dalam volume tidal, asalkan konsentrasi histamin segera tinggi dan lebih
rendah menimbulkan reaksi positif dan negatif, masing-masing (Popa et al., 1973 ). Jaringan dari hewan-hewan yang
digunakan untuk penelitian in vitro dijelaskan di bawah ini sehingga hubungan antara dosis ambang untuk histamin dan
konstanta disosiasi (pKb) untuk diphenhydramine bisa diperiksa (lihat di bawah). In vivo saluran napas reaktivitas untuk
histamin ditentukan 1-5 hari sebelum jaringan telah dihapus untuk digunakan dalam vitro.
Dalam percobaan in vitro
jaringan persiapan Guinea-babi usia diketahui dibunuh oleh exsanguination, paru-paru dan tracheae dibedah utuh dan
ditempatkan dalam larutan Tyrode. Komposisi larutan Tyrode adalah sebagai berikut (mM): NaCl 139.2, KCl 2,7, CaCl2
1.8, MgCl2 0,49, NaHCO3 11,9, NaH2PO4, 0,4 dan glukosa 5,5, pada pH 7,4. The tracheae dan bronkus dibedah bebas
dari mengikuti jaringan asing, dipotong secara melingkar, dipasang dalam bak mandi jaringan dan kemudian
diseimbangkan selama 90 menit di bawah beban awal 10 g dan 2 g, masing-masing, pada 37 C dalam larutan Tyrode
digas dengan 5% CO2 di 02 (Brink et al., 1980). Selama periode equilibrium, cairan mandi disamakan dengan larutan
Tyrode segar di interval 15 menit dan persiapan diizinkan untuk bersantai pasif. Pada akhir periode equilibrium, panjang
setiap persiapan diukur. Pasukan dikembangkan dipantau isometrically dengan Statham regangan pengukur (Model
UC3) dan sinyal output dicatat oleh Hon-eywell (Electronik 19) dual channel atau saluran tunggal Heath pena perekam.
Kurva konsentrasi-efek histamin Pada akhir periode equilibrium, semua persiapan yang dikontrak dengan konsentrasi
maksimal efektif histamin (501M) yaitu jaringan yang prima (Brink et al., 1981b). Dalam percobaan awal, kedua kurva
konsentrasi-efek yang dihasilkan di setiap jaringan. Satu dicapai dengan menggunakan kumulatif obat tamba-tions
sementara di tanggapan lain untuk tunggal konsentrasi yang agonis dinilai dengan washout lengkap sela. Urutan di mana
dua protokol yang digunakan untuk jaringan tertentu yang dipilih secara acak. Untuk memastikan apakah nada histamininduced dipertahankan selama kurva konsentrasi-efek kumulatif, konsentrasi histamin ditambahkan yang diinduksi
peningkatan ketegangan sekitar 50% dari maksimal. Nada diinduksi dipantau selama 60 menit. Reprodusibilitas kurva
konsentrasi-efek kumulatif adalah ditentukan dengan menghasilkan tiga kurva dipisahkan oleh dua 30 menit incubations
di Tyrode solusi yaitu sham incu-bations. Karena baik penambahan tunggal dan protokol Selain kumulatif memberikan
hasil yang identik (lihat hasil) dan protokol yang terakhir jauh lebih cepat, semua percobaan berikutnya dilakukan
menggunakan protokol selain obat kumulatif (Van Rossum, 1963). Selain itu, kumulatif kurva konsentrasi-efek 2 - (2thiazolyl) etilamin dihasilkan dalam jaringan trakea dan bronkial dari belum matang (n = 6) dan dewasa (n = 4) babi
guinea.

Antagonisme respon histamin oleh diphenhydramine Sebuah kumulatif kurva konsentrasi-efek awal untuk histamin
didirikan. Jaringan ini dicuci, diizinkan kembali pasif ke nada basal asli, kemudian diinkubasi selama 30 menit dengan
diphenhydramine (0.1 TM-3:00). Sebuah kumulatif kurva konsentrasi-efek baru untuk histamin didirikan di hadapan
antihistamin dan persiapan lagi dicuci untuk membangun kembali nada basal. Jaringan kemudian diinkubasi selama 30
menit dengan konsentrasi yang lebih tinggi antagonis histamin dan kurva konsentrasi-efek baru yang dihasilkan dengan
adanya konsentrasi ini antihistamin. Dalam setiap percobaan, jaringan diobati dengan dua konsentrasi diphenhydramine.
Pada akhir uji antagonis, jaringan dicuci dengan baseline. Mereka kemudian dikontrak dengan konsentrasi maksimalefektif carbachol (10 JIM) dan santai dengan konsentrasi maksimal-efektif aminofilin (2 mM) untuk menentukan efek
dari pengobatan antagonis pada kontraksi maksimal / relaksasi jaringan. Akhirnya, jaringan dikeluarkan dari jaringan
mandi, dihapuskan kering dan ditimbang untuk memungkinkan perhitungan luas penampang (Brink et al., 1980).
Perhitungan hasil
Dalam percobaan di mana dua metode untuk menghasilkan kurva konsentrasi-efek yang digunakan, data dinormalisasi
sehubungan dengan respon terhadap 50 TIM histamin dalam protokol tambahan tunggal acak. Ketika berulang kurva
konsentrasi-efek kumulatif yang digunakan, data dinormalisasi relatif terhadap respon maksimal dalam kurva
konsentrasi-efek awal. The 'priming' konsentrasi tidak digunakan untuk perhitungan. EC50 nilai ke histamin atau 2 - (2thiazolyl) etilamin diinterpolasi dari kurva konsentrasi-efek dan dialihkan ke logaritma (pD2 nilai). The kontraktilitas
agonis adalah rasio: maxi-mal diinduksi gaya / luas penampang (Brink et al, 1980.). Afinitas diphenhydramine
ditentukan dengan menggunakan plot Schild standar (Arunlakshana & Schild, 1959) yang pA2 dan pA1o nilai tersebut
ditentukan. Selain itu, pA2 nilai yang ditentukan dengan menggunakan plot Schild terbatas (Tallarida & Murray, 1981).
Hasil ini dibandingkan dengan data dihitung dengan menggunakan rumus, pKb = - log (konsentrasi antagonis) / (dosis
rasio-1) (Furchgott, 1967). Nilai yang ditampilkan adalah sarana semean atau sarana batas kepercayaan fidusia.
Perbandingan statistik dibuat menggunakan Siswa uji t untuk dipasangkan atau variates berpasangan sesuai.
Obat dan sumbernya
Diphenhydramine hydrochloride, dihidroklorida histamin, carbamylcholine klorida dan aminofilin yang dibeli dari
Sigma Chemical Company, St Louis, Mo 2 - (2-Thiazolyl) etilamin adalah hadiah dari Smith, Kline & French
Laboratories, Philadelphia, PA, USA
hasil
Dalam tanggapan vivo untuk histamin
Dalam penelitian ini cross sectional reaktivitas saluran napas, dosis ambang untuk histamin dalam keadaan imatur babi
guinea (110 g 2, sekitar 1 minggu) adalah 0,08% 0,01 (n = 20). Hewan ini secara signifikan lebih sensitif terhadap
histamin (P <0,05) dibandingkan dewasa guinea-babi (837 g 29; berusia sekitar 4 bulan, n = 14) di mana dosis ambang

rata-rata adalah 0,27% 0,04. Dosis ambang untuk setiap hewan diplot terhadap ED50 untuk histamin atau pKb untuk
diphenhydramine untuk setiap jaringan terisolasi dari hewan itu. Tidak ada korelasi antara di ambang histamin vivo dan
potensi histamin in vitro atau diphenydramine afinitas in vitro untuk tdhe dua kelompok usia (data tidak ditampilkan).
Kurva konsentrasi-efek histamin
Kurva konsentrasi-efek kumulatif histamin mengambil 20 menit dan 40 menit untuk menghasilkan dalam jaringan dari
hewan belum matang dan dewasa, masing-masing. Semakin lambat laju kontraksi dan pemulihan lebih lambat ke
baseline dengan mencuci kontribusi sama untuk semakin lama waktu yang dibutuhkan untuk membangun kurva
konsentrasi-efek kumulatif histamin pada jaringan dari hewan dewasa. Ketika jaringan dikontrak dengan konsentrasi
EC50 histamin, nada induksi adalah stabil setidaknya 60 menit, penurunan tidak lebih dari 15% (data tidak ditampilkan).
Hasil ini menunjukkan bahwa penggunaan kurva konsentrasi-efek kumulatif untuk studi ini mungkin mungkin asalkan
kurva ini identik dengan kurva konsentrasi-efek yang dihasilkan dalam jaringan yang sama menggunakan protokol
tambahan tunggal. Dalam jaringan diperiksa, dua protokol melakukan kurva konsentrasi-efek hasil yang identik (Gambar
1). Histamin adalah paling ampuh dalam jaringan trakea dari hewan dewasa dan potensi berkurang dalam jaringan dari
hewan dewasa. Hasil ini memperpanjang hasil yang diterbitkan sebelumnya dari laboratorium ini (Brink et al., 1980).
Demikian pula, potensi 2 - (2-thiazolyl) etilamin, agonis HI spesifik, adalah terbesar dalam jaringan dari hewan dewasa
dan berkurang sebagai konsekuensi pematangan.
Berulang kurva konsentrasi-efek kumulatif, dipisahkan oleh 30 menit masa inkubasi dalam larutan Tyrode, yang
direproduksi (Gambar 2). Jaringan diobati dengan diphenhydramine (100 nM-3 GM) menunjukkan penurunan
sensitivitas terhadap histamin yang tergantung pada konsentrasi antagonis yang digunakan (Gambar 3) menunjukkan
aktivitas antagonis senyawa. Percobaan awal menunjukkan bahwa waktu kontak dengan antihistamin yang memadai
untuk mencapai keseimbangan dalam semua jaringan dipelajari. Dalam jaringan trakea tapi tidak bronkial, antihistamin
juga secara signifikan menurunkan kontraktilitas histamin pada tiga konsentrasi tertinggi yang diuji. Schild plot untuk
mengevaluasi potensi antagonis memberi garis regresi dengan koefisien korelasi yang signifikan (0,88-0,96), tetapi
dengan kemiringan secara signifikan kurang dari satu (Tabel 1, Gambar 4, lihat Diskusi). Menggunakan analisis regresi
tertimbang (yaitu garis dengan kemiringan -1) pA2 nilai (Tabel 1) yang identik dengan nilai-nilai yang dihitung rata-rata.
Jika afinitas antagonis dihitung menggunakan data kurva konsentrasi-efek sebelum dan setelah pengobatan dengan
konsentrasi terendah diphenhydramine (percobaan di mana tidak ada perubahan signifikan dalam kontraktilitas jaringan),
hasilnya tidak berubah. Artinya, diphenhydramine secara signifikan kurang kuat dalam jaringan trakea dari hewan
dewasa dari pada jaringan trakea dari hewan dewasa (Gambar 4, Tabel 1). Antagonis ini juga sedikit lebih kuat dalam
jaringan bronkial dari binatang belum.
Carbachol dikontrak semua jaringan diuji untuk tingkat yang lebih besar daripada histamin. Urutan peringkat untuk
pengembangan ketegangan menggunakan carbachol sebagai agonis itu belum matang trakea> trakea dewasa> dewasa
bronkus = bronkus matang. Ketegangan (GMM-2), di dalam kendaraan jaringan diinkubasi, yaitu tidak diobati dengan
anti-histamin, adalah 1,64 + .23, 1.10 + .14, 0,28 0,03 dan 0,31 0,05 untuk jaringan ini, masing-masing. Pengobatan

dengan diphenhydramine tidak terukur mempengaruhi respon terhadap carbachol atau aminofilin bila dibandingkan
dengan kontrol data.
diskusi
Dalam studi sebelumnya kami mencatat bahwa sensitivitas saluran napas untuk histamin menurun dengan usia, terutama
pada jaringan trakea (Brink et al., 1980). Menggunakan kurva konsentrasi-efek kumulatif, kami mengkonfirmasi dan
memperluas pengamatan ini. Dalam percobaan yang dirancang untuk menjelaskan situs di mana terjadi perubahan ini,
kita telah mendefinisikan sifat-sifat H1-reseptor dalam jaringan menggunakan H1 agonis 2 - (2-thiazolyl) etilamin dan
antagonis H1, diphenhydramine. Kami menunjukkan bahwa potensi dari 2 - (2-thiazolyl) etilamin dan histamin
berkurang dalam jaringan trakea sebagai konsekuensi pematangan. Hasil dengan 2 - (2-thiazolyl) etilamin menunjukkan
bahwa perubahan pematangan pada reseptor HI bertanggung jawab atas potensi penurunan histamin.
Untuk menyelidiki kemungkinan ini lebih lanjut, kita meneliti efek pematangan pada afinitas reseptor menggunakan
antagonis Hi, diphenhydramine. Agen ini menurunkan potensi histamin pada jaringan trakea dan bronkial dan
mengurangi kontraktilitas jaringan untuk histamin hanya dalam persiapan trakea. pA2 nilai yang identik bila ditentukan
dengan perhitungan atau analisis Schild terbatas (Tabel 1). Analisis ini diperlukan karena lereng plot Schild yang normal
secara signifikan berbeda dari kesatuan yaitu lereng 95% batas fidusia adalah <1 (Gambar 4). Alasan untuk deviasi dari
kesatuan tidak jelas. Serapan dan metabolisme histamin tampaknya faktor mungkin karena respon kontraktil untuk
histamin dipertahankan dan tidak hilang oleh waktu (lihat hasil). Baik dapat penyimpangan plot Schild dari kesatuan
disebabkan berkurangnya kontraktilitas jaringan karena kontraksi jaringan bronkial tidak terpengaruh oleh
diphenhydramine namun analisis data masih memberi Schild plot kurang dari satu. Para pA2 nilai dilaporkan di sini
(Tabel 1) dan perbedaan antara pA2 dan pA1o yaitu 1,19-1,30 telah terlihat dengan diphenhydramine dan lainnya
antihistamin dalam jaringan lain. Meskipun mungkin, interaksi histamin dengan situs pengikatan lain (misalnya
cholinoceptor, H2) adalah penjelasan mungkin untuk perubahan pematangan karena potensi spesifik H1 reseptor agonis,
2 - (2-thiazolyl) etilamin, juga mengalami penurunan.
Dilaporkan pA2 nilai untuk antagonis ini di jejunum dan ileum dari hamster adalah 7,50 dan 8,14, masing-masing
(Marshall, 1955; Van Rossum et al, 1958.). Hasil kami dengan jaringan pernapasan (Gambar 4) yang hampir sama.
Namun, ada perbedaan yang signifikan dalam pA2 nilai diphenhydramine antara jaringan trakea dan bronkial dari belum
matang dan dewasa guinea-babi (Tabel 1). Nilai tinggi untuk pA2-pA1o untuk diphenhydramine telah dilaporkan pada
jaringan lain, misalnya, hamster ileum (Marshall, 1955). Marshall (1955) mengusulkan bahwa antihistamin dengan nilainilai pA2-pA1o mulai 0,8-1,3 dapat dianggap sebagai antagonis kompetitif. Penulis yang sama diperiksa beberapa
antihistamin kompetitif dan nonkompetitif dan menyimpulkan bahwa karakteristik menyimpang dari diphenhydramine
mungkin terkait dengan aktivitas anticholinoceptor nya. Tidak ada aktivitas anticholinoceptor dari diphenhydramine,
dalam konsentrasi kisaran 0,1 GM untuk 3 RIM, itu dibuktikan melawan carbachol. Jika aktivitas anticholinoceptor
sudah jelas, interpretasi hasilnya akan dipersulit dengan data lain yang menunjukkan bahwa respons fungsional untuk
penurunan histamin dan carbachol secara kuantitatif dibandingkan pria-ner dengan pematangan (Douglas dkk., 1982).
Data antagonis menunjukkan bahwa afinitas berubah diphenhydramine secara khusus berkaitan dengan sifat diubah

reseptor H1. Hasil setuju dengan pengamatan lain yang menunjukkan bahwa perubahan dalam potensi agonis in vitro
selama pematangan adalah karena karakteristik reseptor diubah. Hasil juga menunjukkan perbedaan antara jaringan dari
situs yang berbeda dalam organ yang sama.
Sebagian besar agen memblokir P-adrenoceptor dikembangkan menggunakan preparat otot polos trakea dan jantung.
Selektivitas agen ini ditentukan atas dasar nilai-nilai pA2 dalam jaringan (O'Donnell et al., 1980). Hasil dalam makalah
ini menunjukkan bahwa nilai pA2 dari antagonis dalam jaringan yang berbeda dari organ yang sama mungkin berbeda.
Demikian pula, Mukhopadhyay dkk. (1982) melaporkan perbedaan dalam aktivitas agonis beta-adrenoreseptor antara
jaringan trakhea dan parenkim. Oleh karena itu, penggunaan otot polos trakea saja mungkin tidak menghasilkan data
yang akurat untuk penentuan bronchoselectivity dari agen. Pemilihan jaringan untuk tes ini harus memperhitungkan
potensi situs akun (s) tindakan dan bahkan usia hewan yang digunakan.
napas kepekaan terhadap histamin secara signifikan lebih besar dewasa babi guinea dan menurun sebagai konsekuensi
pematangan. Hasil penelitian ini crosssectional telah diverifikasi dalam studi di mana reaktivitas saluran napas diikuti
seluruh hidup binatang yaitu studi longitudinal (Dun-can et al., 1983). Dalam rangka untuk menghubungkan aktivitas
antihistamin in vitro dengan sensitivitas histamin in vivo, jaringan yang digunakan in vitro diambil dari hewan
reaktivitas saluran napas dikenal. Tidak ada korelasi antara reaktivitas saluran napas in vivo dan potensi histamin atau
diphenhydramine in vitro. Dalam studi sebelumnya, kami melaporkan bahwa sensitivitas histamin vitro tidak
berhubungan dengan in vivo ambang batas histamin. Ketidakmampuan untuk menunjukkan seperti korelasi mungkin
mencerminkan fakta bahwa ambang bronchoconstrictor in vivo merupakan penjumlahan dari banyak rangsangan
berinteraksi pada otot polos dan modulasi respon misalnya nya input saraf, humor dan hormon beredar.
Menurunnya potensi bronchoconstrictors yang terjadi sebagai konsekuensi pematangan memberikan satu penjelasan
untuk tingkat remisi yang tinggi anak asma bronkial selama masa remaja (Rackemann & Edwards, 1952; Smith, 1971;
McNicol & Williams, 1973;. Broder dkk, 1974) . Tidak jelas dari studi tepat ketika perubahan ini terjadi dan apakah atau
tidak mereka adalah konsekuensi dari terapi yang kuat. Sebuah sensitivitas yang lebih besar dari otot polos saluran napas
pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa yang telah dilaporkan untuk polutan udara seperti S02 (Schlenker &
Jaeger, 1980). The imunologi pelepasan mediator dari jaringan paru-paru juga lebih besar dalam jaringan dari hewan
dewasa (Fleisch et al., 1978). Jika kedua proses menunjukkan penurunan aktivitas selama pematangan, maka kejadian
yang lebih rendah dari asma alergi mungkin diharapkan. Data dari model menunjukkan hewan yang reaktivitas saluran
napas perubahan vivo pada atau sekitar pubertas (Duncan et al., 1983) menunjukkan bahwa hormon pubertas secara
signifikan dapat mempengaruhi sifat-sifat reseptor obat di paru-paru.
Pada beberapa pasien dengan penyakit hipertiroid, asma merupakan faktor rumit. Keberhasilan pengobatan hasil negara
hipertiroid pada hilangnya gejala asma dan sekitar penurunan kali lipat lima reaktivitas saluran napas (Cockcroft et al.,
1978). Perubahan dalam afinitas reseptor yang terjadi sebagai akibat pematangan sehingga dapat menjelaskan reaktivitas
saluran napas berkurang. Entah diubah biologis re-respon ini disebabkan meningkatnya jumlah reseptor cadang,
perubahan densitas reseptor dan / atau perubahan proporsi situs afinitas tinggi dan rendah dari reseptor adalah subjek
penyelidikan saat ini. Hasil dengan diphenhydramine, histamin dan 2 - (2-thiazolyl) etilamin lakukan, bagaimanapun,

menunjukkan bahwa sifat-sifat Hl-reseptor tunduk pada perubahan pematangan yang secara signifikan dapat
mempengaruhi konsekuensi dari interaksi obat / reseptor. Kami berharap bahwa model hewan kami akan terus
memberikan wawasan tambahan ke dalam mekanisme tersebut.