You are on page 1of 12

Efficacy of isoniazid prophylactic therapy in prevention

of tuberculosis in children: a metaanalysis


Latar belakang
Tuberkulosis (TB) adalah berpotensi mematikan, penyakit infeksi yang disebabkan oleh
Mycobacterium tuberculosis [1]. Di seluruh dunia, diperkirakan ada 8,7 juta kasus insiden TB
pada tahun 2011 dan sekitar 1,4 juta kematian (430.000 di antara orang-orang yang terinfeksi
HIV) [2]. TB sekarang diakui sebagai yang kedua setelah HIV / AIDS sebagai pembunuh
terbesar di seluruh dunia disebabkan oleh agen infeksi tunggal dan sebagai penyebab utama
kematian di antara orang yang hidup dengan HIV [3], menjadikannya sebagai masalah kesehatan
masyarakat yang penting yang memerlukan intervensi yang efektif .
Anak-anak sangat rentan terhadap infeksi M. tuberculosis, dan sekali terinfeksi, berada pada
risiko yang lebih tinggi terhadap pengembangan TB dari orang dewasa [4]. Risiko ini terbesar
bagi bayi dan anak-anak <2 tahun karena ketidakmatangan sistem kekebalan tubuh [5,6]. Situasi
ini lebih buruk bagi mereka yang terinfeksi HIV karena imunosupresi yang menyertainya yang
menyebabkan infeksi HIV. Akibatnya, ada kebutuhan untuk melindungi kelompok rentan ini dari
pengembangan TB menggunakan strategi yang aman dan efektif.
Isoniazid (INH) adalah salah satu obat lini pertama yang digunakan dalam rejimen multi-obat
untuk pengobatan TB; sebagai obat tunggal, juga digunakan untuk mencegah infeksi tuberkulosis
M. dan perkembangan dari infeksi laten TB [7]. Sementara banyak penelitian telah menunjukkan
efektivitas INH profilaksis pada orang dewasa [8], telah ada hanya beberapa studi pada anakanak, dan ini telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Tujuan kami adalah untuk
mengevaluasi efektivitas profilaksis isoniazid dalam pencegahan morbiditas dan mortalitas TB
pada anak 15 tahun dengan melakukan meta-analisis dari RCT (uji coba terkontrol secara
acak). Tulisan ini mencoba untuk memperkirakan lebih tepatnya kemanjuran profilaksis INH
pada semua anak dengan mengumpulkan data dari studi yang ada. Untuk pengetahuan kita, ini
adalah meta-analisis pertama yang mengeksplorasi pertanyaan ini, selain ulasan Cochrane
diterbitkan pada tahun 2009 yang terbatas pada studi tunggal anak-anak yang terinfeksi HIV [9].
Metode
Kami termasuk percobaan terkontrol acak hanya (RCT) yang melibatkan anak-anak usia 15
tahun, tanpa memandang status HIV mereka, membandingkan INH (4-20 mg / kg) dengan

plasebo atau tanpa profilaksis. Studi harus telah diterbitkan dalam bahasa Inggris dalam jurnal
peer-review. Publikasi yang setiap tanggal sampai Oktober 2012. Studi dibatasi untuk RCT untuk
memberikan bukti kuat untuk efektivitas INH.
Metode pencarian dan pengumpulan data
RCT diidentifikasi melalui pencarian dari PubMed, Embase, Aidsonline, Google Scholar dan
basis data Cochrane elektronik dan dengan meninjau referensi dari artikel diidentifikasi (Gambar
1). Istilah pencarian berikut digunakan: isoniazid, INH, profilaksis, terapi pencegahan, anakanak, tuberkulosis, TB, HIV seperti yang tercantum dalam judul dan abstrak, dan acak terkontrol
sebagai jenis publikasi. Pencarian mencantumkan semua artikel bahasa Inggris sampai Oktober
2012.
Dua pengulas mencari dan dievaluasi uji coba untuk dimasukkan dalam analisis, dan data yang
dikumpulkan dan diperiksa oleh pengulas sebelum inklusi. Perbedaan diselesaikan melalui
konsensus.
Kualitas setiap RCT dimasukkan dalam analisis ini dinilai dengan menggunakan skor divalidasi
yang termasuk item berikut (10): pengacakan peserta, evaluasi doubleblind, dan deskripsi dari
peserta yang mengundurkan diri dari atau keluar dari persidangan. Skor memberikan satu poin
untuk setiap item ini. Jika pengacakan tersembunyi dan metode evaluasi double-blind yang tepat,
studi ditugaskan satu poin tambahan untuk masing-masing, menghasilkan skor 0-5 poin. Studi
yang mencetak tiga atau lebih poin dianggap penelitian berkualitas tinggi, sementara mereka
dengan skor di bawah tiga dianggap studi kualitas rendah. Untuk melengkapi skor ini kami
menggunakan kriteria Cochrane untuk kelas penyembunyian alokasi pengobatan sebagai:
memadai (A), tidak jelas (B), tidak memadai (C), atau alokasi tidak digunakan (D) [10].
Analisis statistik
Kebanyakan penelitian mempresentasikan hasil mereka menggunakan rasio risiko (RR). Bagi
mereka yang termasuk orang dewasa dan anak-anak, kami dipisahkan data mentah dan RR
dihitung dan interval kepercayaan 95% yang sesuai untuk anak-anak secara terpisah. Analisis
dilakukan dengan menggunakan prinsip niat-totreat.
Perkiraan RR Ringkasan dihitung menggunakan kedua efek tetap varian terbalik metode
pembobotan [11] dan DerSimonian-Laird efek random metode [12]. Heterogenitas antara studi

dinilai menggunakan metode berbasis varian umum [13]. Jika heterogenitas hadir, interval
kepercayaan dalam model efek tetap disesuaikan untuk memperhitungkan antara-studi varians
menggunakan metode yang disajikan oleh Shore et al. [14] .suatu keuntungan dari pendekatan ini
adalah bahwa hal itu masih berat dengan presisi, sementara juga mengambil heterogenitas ke
rekening.
Heterogenitas INH efikasi antara studi diselidiki menggunakan statistik I2. Nilai I2 dari> 50%
dianggap sebagai indikator heterogenitas besar (nilai I2 sebesar 25%, 50%, dan 75% yang
dianggap mewakili rendah, sedang, dan tinggi heterogenitas, masing-masing). Selain itu,
heterogenitas signifikan dianggap untuk hadir saat uji statistik Chi2 lebih besar dari derajat
kebebasan. Untuk menjelajahi heterogenitas antara studi, kami melakukan analisis subkelompok
berdasarkan status HIV anak, durasi pemberian INH profilaksis (<atau enam bulan), usia
peserta (sewenang-wenang cut-off sebesar 5 tahun) primer dan profilaksis sekunder, endemisitas
TB di mana penelitian dilakukan, dan kualitas penelitian. Profilaksis utama di sini mengacu pada
administrasi INH untuk pencegahan infeksi TB sementara profilaksis sekunder mengacu pada
administrasi INH untuk mencegah penyakit TBC. Analisis sensitivitas juga dilakukan untuk
menilai pengaruh studi individu pada perkiraan efek ringkasan.
Bias publikasi dinilai dengan memplot logaritma dari RR untuk setiap studi oleh kesalahan
standar (SE) [15] dan dieksplorasi menggunakan plot saluran. Bias publikasi juga dinilai
menggunakan Egger [16] dan tes Begg [17]. Tidak adanya bias publikasi akan ditunjukkan oleh
bahkan dispersi dari ukuran efek sekitar estimasi efek dikumpulkan. Analisis meta-semua risiko
perkiraan, grafik dan plot dilakukan dengan menggunakan STATA, versi 12.1.
Hasil
Dari 2.063 artikel awalnya diidentifikasi, delapan studi (yang terdiri dari 10.320 anak-anak) yang
termasuk dalam analisis ini (Gambar 1) [18-24], dua di antaranya disajikan dalam satu artikel
oleh Madhi et al. [19]. Artikel Madhi ini [19] termasuk dua set independen peserta; mereka yang
positif HIV dan mereka yang HIV negatif, tetapi telah terkena HIV (yaitu lahir dari seorang ibu
yang terinfeksi HIV tetapi, mereka yang tidak terinfeksi HIV). Kami dianggap infeksi HIV
sebagai efek pengubah potensial dan memilih untuk mengobati kedua subset sebagai studi
terpisah.

Tabel 1 memberikan informasi tentang karakteristik uji coba dimasukkan dalam analisis. Di
antara delapan studi, dua termasuk peserta (n = 810) yang terinfeksi HIV [18,19]; salah satu
peserta HIV-negatif termasuk yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV (n = 806) [19], dan lima
lainnya termasuk hanya peserta HIV-negatif (n = 8703) terlepas dari status eksposur mereka [2024]. Tiga dari delapan studi termasuk peserta yang tes kulit tuberkulin (PPD) positif peserta
hanya [21,22,24], dan dua studi dikecualikan yang memiliki BCG luka [22,24]. Tiga dari uji
coba yang dilakukan di bagian selatan Afrika, satu di India, satu di Perancis, satu di Kenya, satu
di Amerika Serikat, dan satu di beberapa situs di Meksiko, Amerika Serikat dan Kanada. Kualitas
enam dari percobaan [18-21,23] dinilai sebagai tinggi; sisa dua uji coba yang dinilai sebagai
kualitas rendah [22,24].
Dalam dua uji coba, INH profilaksis diberikan untuk jangka waktu kurang dari enam bulan,
sementara di enam lainnya itu diberikan selama enam bulan atau lebih. Durasi tindak lanjut
antara penelitian bervariasi dari 5,7 bulan sampai 10 tahun. Enam studi menunjukkan bahwa
mereka menggunakan tablet, studi oleh Gupta et.al dan Debre et.al tidak menunjukkan formulasi
yang digunakan. Dua dari delapan studi yang digunakan INH untuk pencegahan infeksi primer;
tiga penelitian yang digunakan untuk pencegahan sekunder TB, dan tiga sisanya untuk kedua
pencegahan primer dan sekunder. Semua studi dengan pengecualian dari studi oleh Comstock et
al., Diikuti peserta aktif. Penelitian menggunakan kombinasi tanda-tanda klinis dan gejala,
temuan radiologi dan pemeriksaan bakteriologis untuk membuat diagnosis TB. Semua studi,
dengan pengecualian bahwa dengan Gupta et al., Memberikan penjelasan yang komprehensif
tentang bagaimana diagnosis itu tiba di.
Hasil meta-analisis ditunjukkan pada Tabel 2. Menggabungkan data dari delapan studi, ada
penurunan 35% dalam risiko pengembangan TB di antara mereka yang secara acak menerima
INH (RR = 0,65, 95% CI 0,47, 0,89 p = 0,004). Dalam analisis subkelompok, hanya usia peserta
ditemukan untuk menghasilkan perbedaan substansial dalam perkiraan ringkasan efek INH,
menunjukkan usia yang mungkin efek modifikator khasiat INH profilaksis kalangan anak-anak.
Tidak ada efek tercatat pada anak-anak pada siapa INH dimulai pada usia empat bulan atau
sebelumnya untuk profilaksis primer TB (RR = 0,93, 95% CI 0,71, 1,21 p = 0,29) sedangkan
INH memiliki efek pada anak-anak yang lebih tua berusia 5 sampai 15 tahun (RR = 0,53, 95%
CI 0,30, 0,94 p = 0,014). Termasuk penelitian difokuskan pada INH profilaksis pada bayi (Madhi

et al.) Menghasilkan efek perlindungan yang lebih besar (RR = 0,41 (95% CI 0,31, 0,55) p
<0,001).
Pada penyatuan delapan studi, ditandai heterogenitas dalam kemanjuran INH diamati (Chi2
18,56, df = 7, I2 = 64,3% p = 0,01) (Gambar 2); setelah melakukan
analisis sensitivitas, kami mencatat bahwa dengan tidak termasuk dua studi oleh Madhi et al.
yang termasuk bayi pada siapa INH telah dimulai pada usia empat bulan atau sebelumnya,
heterogenitas menghilang (I2 = 0,0%, p = 0,799), menunjukkan bahwa dua studi ini adalah
kontributor utama dari heterogenitas diamati dalam meta-analisis.
Hanya empat percobaan (terdiri dari 2.391 anak-anak) tersedia data tentang semua penyebab
kematian dan hasilnya tidak konklusif (RR kematian = 0,86, 95% CI 0,63, 1,17, p = 0,168)
(Tabel 3), (I2 = 12,2%, p = 0.332). Termasuk studi di mana INH dimulai pada bayi pada usia
empat bulan atau sebelumnya menghasilkan perkiraan yang tidak tepat dari pengurangan 42%
angka kematian (RR = 0,58 (95% CI 0,31, 1,09) p = 0,092).
Dari delapan percobaan, semua kecuali satu melaporkan efek samping dari INH profilaksis. Efek
samping yang paling serius dilaporkan adalah kematian dua anak berikut overdosis dari INH
dalam penelitian oleh Comstock et al. [23]. Dalam studi yang sama, hanya 0,8% dari peserta
memiliki efek samping yang mengharuskan penghentian INH. Dalam studi oleh Debre et al., 1%
dari peserta memiliki efek samping yang mengharuskan penghentian INH. Efek samping yang
dilaporkan oleh penelitian lain yang kurang serius dan tidak menjamin penghentian lengkap
INH.
Berkenaan dengan penilaian bias publikasi, Gambar 3 menyajikan plot corong dari semua studi
ini termasuk dalam meta-analisis (Egger uji p = 0.050, tes Begg p = 0,099.), Setelah tidak
termasuk dua studi bayi oleh Madhi et al. asimetri menghilang, (uji Egger p = 0,598, Begg uji p
= 0,26).
Diskusi
Meta-analisis ini menyatukan uji coba dilakukan dalam pengaturan bervariasi. Anak-anak di
berbagai uji coba yang dari usia beragam dan bervariasi status HIV. Setelah penyatuan studi,
INH ditemukan untuk memberikan perlindungan substansial terhadap TB di antara anak-anak
berusia 15 tahun (RR = 0,65, 95% CI 0,47, 0,89 p = 0,004), namun, ada ditandai heterogenitas
dalam kemanjuran INH (Chi 2 18,56, df = 7, I2 = 62,3% p = 0,01). Kami melakukan analisis

sensitivitas untuk mengeksplorasi heterogenitas diamati. Sebagian besar heterogenitas yang


tercatat disebabkan oleh dua studi oleh Madhi et al. (Juga disebut sebagai studi bayi dalam
artikel ini) [19], terutama karena dua alasan. Pertama, hasil dua studi oleh Madhi et al. yang
terutama berbeda dari hasil penelitian lain, dalam dua studi ini menghasilkan estimasi titik lebih
dekat ke nol dibandingkan dengan hasil penelitian lain, dengan interval kepercayaan yang
termasuk nol, sedangkan sisanya dari studi memiliki titik perkiraan dan interval kepercayaan
yang menunjukkan bahwa INH diberikan efek perlindungan. Kedua, kedua efek acak dan efek
model tetap memberikan dua studi ini lebih berat karena ukurannya relatif besar. Satu penjelasan
yang masuk akal untuk hasil nol dalam studi Madhi mungkin karena overdiagnosis TB
mengingat bahwa hanya beberapa kasus yang dikonfirmasi mikrobiologis dan banyak kasus
hanya bertemu kriteria klinis minimal [19]. Setelah tidak termasuk dua studi oleh Madhi et al.,
Heterogenitas menghilang (I2 = 0,0%, p = 0,799) dan analisis kami menghasilkan efek estimasi
yang lebih besar (RR = 0,41 (95% CI 0,31, 0,55) p <0,001).
Satu penjelasan yang mungkin untuk perbedaan antara temuan dari Madhi et al. dan dari studi
yang tersisa harus dilakukan dengan usia peserta di inisiasi INH. Sedangkan mata pelajaran di
Madhi et al. percobaan yang bayi (usia rata-rata 96 hari, kisaran 91-120 hari) pada saat INH
inisiasi, studi yang tersisa melibatkan anak-anak kebanyakan lebih tua, menunjukkan usia itu
dapat memodifikasi efek INH profilaksis pada pengembangan TB. Hipotesis ini didukung oleh
subkelompok analisis berdasarkan lima studi yang menyelidiki kemanjuran INH diferensial usia.
INH ditemukan untuk menjadi lebih efektif di antara anak-anak usia 5-15 tahun (RR = 0,53, 95%
CI 0,30, 0,94 p = 0,014) dari kalangan anak-anak kurang dari lima tahun (RR = 0,85, 95% CI
0,54, 1,35 p = 0,25) (Tabel 2). Seperti disebutkan sebelumnya, INH tampaknya tidak memberi
efek perlindungan terhadap TB dalam studi bayi (RR = 0,93, 95% CI 0,71, 1,21 p = 0,29) .suatu
kurangnya efek diamati mungkin karena ketidakmatangan relatif dari bawaan sistem kekebalan
tubuh antara muda sebagai lawan anak-anak mempertimbangkan bukti yang ada menunjukkan
bahwa dosis disampaikan dalam studi ini sudah cukup untuk tingkat terapeutik dicapai [26].
Kami juga mengakui usia yang mungkin menjadi faktor pembaur untuk paparan TB sebelumnya,
mengingat bahwa di Madhi et al. Penelitian, INH digunakan untuk profilaksis primer
dibandingkan dengan penelitian lain di mana ia digunakan untuk baik profilaksis sekunder atau
kedua profilaksis primer dan sekunder. INH diketahui efektif untuk pengobatan pencegahan TB
laten yang akan lebih umum di kalangan anak-anak tapi mungkin tidak efektif dalam mencegah

infeksi TB. Oleh karena itu kita tidak bisa sepenuhnya mengesampingkan kemungkinan bahwa
usia mungkin menjadi penanda pengganti untuk infeksi TB sehingga menjelaskan efikasi yang
lebih tinggi terlihat pada anak yang lebih tua konsisten dengan hasil utama dibandingkan analisis
profilaksis sekunder subkelompok. Sementara usia mungkin, pada kenyataannya, menjadi efek
modifikator khasiat INH, penjelasan alternatif tambahan yang diusulkan oleh Madhi et al. untuk
hasil nol dalam studi mereka termasuk resistensi INH, kepatuhan miskin, dan kekhususan titik
akhir penelitian [19]. Perbedaan lainnya dalam studi oleh Madhi et al. dibandingkan dengan yang
lain adalah bahwa penduduk telah ada dikenal riwayat pajanan TB dan usia peserta yang lebih
seragam dibandingkan dengan penelitian lain.
Perbedaan minimal dalam kemanjuran profilaksis INH terlihat pada subkelompok analisis
berdasarkan durasi administrasi INH dan kualitas penelitian. Enam percobaan diberikan INH
untuk durasi enam bulan atau lebih dan menunjukkan penurunan 34% dalam risiko
pengembangan TB di antara mereka secara acak menerima INH, RR = 0,66 (95% CI 0,45, 0,98)
p = 0,02; sisa percobaan diberikan INH selama kurang dari enam bulan dan masih menunjukkan
efek perlindungan terhadap TB, RR = 0,53 (95% CI 0,30, 0,94) p = 0,014. Hasil ini
menunjukkan bahwa pemberian INH selama kurang dari enam bulan mungkin seefektif program
lagi profilaksis antara anak-anak yang terinfeksi non-HIV. Temuan ini, yang konsisten dengan
penelitian lain menunjukkan hanya keuntungan kecil dari 12 bulan selama kursus 6 bulan terapi
pencegahan INH [27], mungkin memiliki implikasi kesehatan publik yang penting. Ini akan
berguna jika diterapkan di daerah endemis TB tinggi di mana durasi dan intensitas paparan
mungkin menjadi faktor yang mempengaruhi efektivitas kritis INH profilaksis. Sementara
pedoman saat terapi pencegahan isoniazid merekomendasikan enam bulan profilaksis [18],
sama-sama efektif tetapi lebih pendek saja bisa mengakibatkan peningkatan kepatuhan terapi
pada anak tanpa HIV [28]. Sementara studi di meta-analisis ini yang diberikan kursus singkat
profilaksis yang berkualitas umumnya rendah (Tabel 1) dan karena itu harus ditafsirkan dengan
hati-hati, temuan ini membenarkan penelitian lebih lanjut ke dalam durasi optimal terapi
pencegahan INH pada anak-anak, yang tetap pasti [27].
Subkelompok analisis berdasarkan status infeksi HIV ditemukan efek perlindungan yang kuat
dari INH terhadap TB di antara HIV-negatif anak (RR = 0,55, 95% CI 0,40, 0,75 p = 0,001),
tetapi tidak ada bukti efek pada anak HIVpositive (RR = 0,86 , 95% CI 0,41, 1,81 p = 0,187).
Namun, perlu dicatat bahwa analisis anak HIVinfected dibatasi oleh masuknya hanya dua studi;

di mana INH digunakan untuk profilaksis primer pada bayi yang terpajan HIV (Madhi et al.) dan
yang lainnya untuk profilaksis sekunder pada anak-anak yang lebih tua HIVinfected (Zar et al.).
Kami mencatat, bagaimanapun bahwa Zar et al. Studi menemukan INH sangat efektif dan
selanjutnya dibahas di bawah. Seperti disebutkan di atas, usia mungkin, itu sendiri, memodifikasi
khasiat INH, rumit interpretasi hasil ini. Oleh karena itu, kami tidak dapat membuat pernyataan
konklusif mengenai khasiat INH antara anak-anak HIVinfected dan mendesak penelitian lebih
lanjut tentang pertanyaan ini. Untuk pengetahuan kita, dua studi kami termasuk dalam analisis
subkelompok ini saat ini hanya studi tentang kemanjuran INH dalam pencegahan TB yang telah
dilakukan pada anak-anak yang terinfeksi HIV.
Hasil penelitian juga menunjukkan bahwa khasiat INH lebih besar di daerah-daerah nonendemik TB (RR = 0,40, 95% CI 0,27, 0,57 p <0,001) dibandingkan dengan daerah endemik TB
(RR = 0,78, 95% CI 0,55, 1,11 p = 0,08). Salah satu penjelasan yang masuk akal mengapa
isoniazid mungkin kurang efektif di daerah endemik adalah infeksi ulang dari anak-anak dengan
strain yang berbeda dari Mycobacterium tuberculosis. Namun, penting untuk dicatat bahwa hasil
analisis subkelompok ini mungkin menyesatkan karena studi di TB daerah endemik terdapat
sebagian besar anak-anak yang sangat muda dibandingkan dengan penelitian di daerah
nonendemic TB, dan studi yang berisi kategori ini peserta (. Madhi et al) memberikan hasil null;
Temuan ini, dikombinasikan dengan fakta bahwa studi oleh Madhi et al. menerima lebih berat di
kedua efek tetap dan model efek acak, dapat menjelaskan hasil nol dalam analisis subkelompok
ini. Setelah tidak termasuk dua studi ini, kami memperoleh perkiraan ringkasan RR 0,44 (0,27,
0,72) p <0,001, menunjukkan bahwa INH menganugerahkan efek perlindungan di daerah
endemis TB juga.
Empat dari delapan penelitian yang termasuk dalam meta-analisis ini melaporkan hasil dari
semua penyebab kematian. Menggabungkan hasil penelitian tersebut (yang terdiri dari 2.391
anak-anak) menunjukkan sedikit bukti efek INH pada semua penyebab kematian RR = 0,86
(95% CI 0,63, 1,17) p = 0,168, konsisten dengan temuan penelitian yang dilakukan pada orang
dewasa [29 ]. Perkiraan ini namun dapat menyesatkan, karena dua dari empat studi termasuk
yang studi bayi yang dijelaskan di atas, di mana tidak ada efek perlindungan terhadap TB atau
kematian manfaat telah ditunjukkan; dua studi ini menerima 77,8% dari berat dalam analisis
subkelompok ini. Dengan demikian kita dikecualikan dua studi ini untuk mendapatkan perkiraan
yang lebih handal (RR = 0,58 (95% CI 0,31, 1,09) p = 0,092); perkiraan ini, meskipun tidak

tepat, mungkin menyarankan manfaat kematian INH profilaksis. Kita terbatas dalam kemampuan
kita untuk menarik kesimpulan perusahaan pada manfaat kematian INH profilaksis karena
keterbatasan data yang tersedia, dan dengan demikian merekomendasikan penelitian lebih lanjut.
Perhatian yang sah dengan perluasan penggunaan INH profilaksis kalangan anak-anak adalah
potensi efek samping yang serius akibat terapi. Metaanalisis ini, bagaimanapun, menunjukkan
bahwa INH relatif aman pada anak-anak. Efek samping yang paling serius dilaporkan dalam
studi termasuk adalah kematian dua anak berikut overdosis dari INH dalam penelitian oleh
Comstock et al. [23]. Dalam studi yang sama, namun hanya 0,8% dari peserta mengalami efek
samping yang mengharuskan penghentian obat. Efek samping yang dilaporkan dalam penelitian
lain yang umumnya ringan dan tidak menjamin penghentian INH. Penelitian oleh Zar dkk.
melaporkan bahwa keamanan dan tolerabilitas INH profilaksis pada anak-anak yang sangat baik,
bahkan di antara subkelompok terinfeksi HIV yang menerima terapi antiretroviral. Meluasnya
penggunaan INH selama beberapa tahun telah menunjukkan bahwa dosis 5 mg / kg berat badan
tidak mungkin menyebabkan efek serius beracun [23], kesimpulan dibuktikan oleh metaanalisis
ini dan hasil uji coba profilaksis INH lainnya [25,30- 32]. Kekhawatiran lain adalah resistensi
INH; ulasan sebelumnya belum menemukan peningkatan risiko yang signifikan secara statistik
TB isoniazid tahan antara individu yang sebelumnya diobati dengan terapi pencegahan isoniazid
[33].
Penelitian oleh Zar dkk. menunjukkan efek perlindungan yang ditandai dalam hal pencegahan
TB (RR 0,28 (95% CI 0,1, 0,78) p = 0,005) dan kematian TB (RR 0,46 (95% CI 0,22, 0,95) p =
0,015) antara anak-anak yang terinfeksi HIV dan Oleh karena itu layak mengomentari [18].
Penelitian oleh Zar dkk. adalah studi penting yang dilakukan pada anak-anak yang terinfeksi
HIV di daerah endemis TB dan menunjukkan manfaat nyata dari INH dalam hal mengurangi
morbiditas serta mortalitas dan berperan penting dalam menginformasikan kebijakan INH
profilaksis pada anak HIVinfected [34]. Kami mencatat bahwa sebagian besar perbedaan dalam
mortalitas dan kejadian TB diamati dalam waktu dua bulan setelah pengacakan, menyajikan
kemungkinan bahwa beberapa anak yang dipilih untuk berpartisipasi dalam penelitian ini telah
memiliki TB subklinis dan INH benar-benar memperlakukan (sebagai monoterapi) bukan dari
mencegah TB. Skenario ini, jika benar, mungkin telah menyebabkan terlalu tinggi dari
kemanjuran INH sebagai terapi pencegahan. Namun, perlu dicatat bahwa jika kekhawatiran
tersebut benar, temuan oleh Zar et. al bukti yang berharga ini menunjukkan bahwa INH berguna

dalam mengurangi TB dan kematian pada anak yang terinfeksi HIV dengan penyakit lanjut
(WHO stadium 3 atau 4), terlepas dari apakah diagnosis TB dibuat atau tidak. Diagnosis TB
dalam kategori ini anak-anak menyajikan sebuah tantangan, terutama di rangkaian terbatas
sumber daya [34].
Risiko bias dalam meta-analisis ini muncul sebagian besar dari masuknya dua studi yang
berkualitas umumnya rendah. Penelitian oleh Debre et al. tidak dilakukan secara buta, sedangkan
studi oleh Gupta et al. tidak memberikan rincian tentang bagaimana uji coba terkontrol secara
acak yang dilakukan; penulis mengakui penyimpangan dan default asupan obat dalam studi
terakhir yang mungkin telah mempengaruhi hasil mereka [22,24]. Mengenai semua studi,
umumnya, diagnosis TB sangat sulit pada anak-anak [34], terutama pada bayi dan ini mungkin
telah menyebabkan kegagalan untuk membuat diagnosis, misdiagnosis atau lebih diagnosis
hasilnya, yang mengarah ke perkiraan bias dari khasiat terapi pencegahan INH. Skenario ini
sangat mungkin karena kriteria diagnostik yang beragam yang digunakan dalam studi yang
berbeda yang merupakan kelemahan utama dalam analisis ini. Misdiagnosis sama mungkin
dalam pengobatan dan kelompok kontrol sehingga efeknya mungkin nondifferential dan karena
itu bias yang memperkirakan menuju nol.
Bias publikasi memiliki potensi untuk bias hasil meta-analisis [9]. Kami menggunakan plot
saluran untuk mencari bukti publikasi bias yang [35]. Sementara ada beberapa saran dari asimetri
dalam plot corong, kami tidak yakin bahwa bias publikasi adalah ancaman serius bagi temuan
kami. Namun, penting untuk dicatat bahwa faktor-faktor lain, selain bias publikasi, dapat
menyebabkan asimetri dalam plot corong dan mempengaruhi hasil tes Egger dan Begg; di
samping itu, validitas dan interpretasi tes Egger dan Begg telah diperdebatkan [36]. Hal ini juga
harus dicatat bahwa sensitivitas kedua Egger dan Begg tes rendah ketika analisis mengandung
kurang dari sepuluh studi, seperti yang terjadi dengan metaanalisis kami [37]. Untuk menentukan
apakah bias publikasi adalah kekhawatiran, kami memperkirakan RR dikumpulkan dari
logaritma dari RR yang sesuai dengan studi terbesar, yang kira-kira -0.4; kami exponentiated
nilai ini, menghasilkan estimasi RR = 0,67, dekat dengan perkiraan ukuran Ringkasan
dikumpulkan kami (RR 0,65) menunjukkan bahwa dalam kasus ini, bias publikasi mungkin tidak
berpengaruh dalam mengubah estimasi ringkasan keseluruhan. Selain itu, karena studi oleh
Madhi et al. berbeda dari penelitian lain karena usia peserta di INH inisiasi dan bertanggung
jawab atas asimetri pada plot corong, kita dikecualikan mereka dan kembali melakukan-plot

corong; setelah pengecualian dua studi ini tidak ada asimetri (uji Egger p = 0,598, Begg uji p =
0,26), memberikan bukti bias publikasi.
Keterbatasan yang terkait dengan meta-analisis ini mencakup fakta bahwa hanya delapan studi
yang dirasa cocok untuk dimasukkan, mengorbankan kekuatan statistik subkelompok analisis.
Kriteria diagnostik TB beragam yang digunakan dalam studi yang berbeda yang merupakan
kelemahan utama dalam analisis ini karena kurangnya standarisasi di studi. Upaya telah
dilakukan untuk membakukan TB definisi kasus pada anak-anak untuk tujuan penelitian untuk
mencegah skenario ini dalam waktu [38]. Selain itu, studi yang bersifat campuran dengan
beberapa khasiat mengevaluasi dari INH dalam pencegahan TB primer sementara yang lain
mengevaluasi TB sekunder profilaksis namun orang lain mengevaluasi efektivitas pencegahan
TB primer dan sekunder, ini membatasi komparabilitas seluruh studi. Keterbatasan lain adalah
bahwa kita dibatasi pencarian kami untuk artikel bahasa Inggris dan dengan demikian mungkin
telah terjawab penelitian yang diterbitkan dalam bahasa lain. Selain itu, kami termasuk hanya
RCT dalam metaanalisis ini, yang menimbulkan tantangan generalisasi karena peserta sidang
berbeda dengan populasi umum, karena fakta bahwa pengadilan sering memiliki kriteria yang
ketat dan mereka yang setuju untuk berpartisipasi mungkin sangat berbeda dari yang umum
populasi.
Kesimpulan
Hasil analisis kami menunjukkan bahwa INH profilaksis mengurangi risiko TB sebesar 59% di
antara anak-anak 15 tahun, tidak termasuk bagian dari anak-anak pada siapa INH dimulai pada
usia empat bulan atau lebih awal untuk profilaksis primer (RR = 0,41 , 95% CI 0,31, 0,55 p
<0,001). INH menganugerahkan efek perlindungan terhadap TB pada anak HIV negatif; Namun,
kami memiliki data yang cukup untuk membuat kesimpulan definitif tentang kemanjuran INH
dalam mencegah TB pada anak yang terinfeksi HIV. Berbeda dengan rekomendasi WHO untuk
memberikan semua anak HIVinfected selama 12 bulan terapi pencegahan isoniazid usia, hasil
penelitian kami menunjukkan tidak ada efek terapi pencegahan isoniazid di antara kelompok ini
(meskipun dari data yang terbatas) dan membenarkan penyelidikan lebih. Hasil lebih lanjut
menunjukkan bahwa INH tidak efektif antara anak-anak muda dan ada sedikit bukti dari manfaat
kematian pada anak-anak dari segala usia. Berdasarkan hasil penelitian kami, kami sarankan
administrasi INH untuk anak-anak beresiko, terutama mereka dengan kontak BTA positif,

karena, sebagai bukti menunjukkan, INH akan mengurangi risiko mereka terserang TB dan
dengan demikian membantu menurunkan beban penyakit TB dan tahun-TB terkait kalah cacat
(YLD).
Karena kenyataan bahwa ada data terbatas tentang kemanjuran INH pada anak-anak lima
tahun, pada anak yang terinfeksi HIV, dan pada kematian secara keseluruhan, kami
merekomendasikan bahwa penelitian lebih lanjut akan dilakukan untuk menjawab secara
meyakinkan pertanyaan apakah INH adalah efektif antara anak-anak yang sangat muda dan
anak-anak yang terinfeksi HIV, serta
menentukan durasi optimal terapi pencegahan INH dan untuk menilai manfaat kematian di antara
anak-anak.