INTERACCIONES QUIMICAS

LA TOXICIDAD DE UNA SUSTANCIA SE PUEDE

INCREMENTAR O DISMINUIR POR EXPOSICION
SIMULTANEA O CONSECUTIVA CON OTRA
SUSTANCIA.
EFECTOS COMBINADOS PUEDEN SER:
1)ADITIVOS
2)SINERGICOS
3)POTENCIANTES
4)ANTAGONICOS

EL INCREMENTO A LA TOXICIDAD POR

INTERACCION QUIMICA SE PUEDE DEBER
A VARIOS MECANISMOS:
a) UNA SUSTANCIA DESPLAZA A OTRA DEL
SITIO DE UNION PLASMATICA, POR LO QUE SE
AUMENTA SU CONCENTRACION LIBRE.
b) UNA SUSTANCIA MODIFICA EL pH DE LA
ORINA, MODIFICANDO LA EXCRESION RENAL
DE ACIDOS Y BASES DEBILES.
c) UNA SUSTANCIA QUE COMPITA POR UN
MISMO SISTEMA DE TRANSPORTE RENAL
PUEDE AFECTAR LA EXCRESION DE OTRA

UNA INTERACCION QUIMICA PUEDE

ALTERAR LA BIOTRANSFORMACION DE
OTRA SUSTANCIA:
UNA SUST. ES INDUCTORA DE ENZIMAS QUE
METABOLIZAN LOS XENOBIOTICOS, POR LO
QUE PUEDE DISMINUIR O AUMENTAR LA
TOXICIDAD( FORMACION DE METABOLITOS).
SI XENOBIOTICO ES MAS TOXICO QUE SUS
METABOLITOS , DISMINUYE SU
BIOTRANSFORMACION Y LA VIDA MEDIA
AUMENTA, POR LO QUE ES MAS TOXICO.
LA EXPOSICION PREVIA PUEDE SENSIBILIZAR
AL ORGANISMO.

INTERACCIONES QUIMICAS
EFECTO ADITIVO: ES CUANDO SE COMBINAN
LOS EFECTOS DE DOS QUIMICOS.EJEM:

DOS INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS PROVOCAN UNA

INHIBICION ADITIVA DE LA COLINESTERASA.

EFECTO SINERGISTA: ES CUANDO EL EFECTO

COMBINADO DE DOS QUIMICOS ES MUCHO
MAYOR QUE LA SUMA DEL EFECTO DE CADA
AGENTE DADO SOLO. EJEM:

CCl4 + ETANOL SON HEPATOTOXICOS

ALIMENTO GLUCOSIDOS CIANOGENICOS + ALIMENTO -GLUCOSIDASA

INTERACCIONES QUIMICAS
EFECTO POTENCIALIZADOR: ES LA SITUACION
CUANDO UNO DE LOS AGENTES NO TIENE UN
EFECTO TOXICO SOBRE CIERTO ORGANO O
SISTEMA, PERO CUANDO ES AGREGADO OTRO
QUIMICO OCASIONA QUE SE PRODUZCA UN
EFECTO MUY TOXICO.EJEM:
ISOPROPANOL +CCl4 (AUMENTA HEPATOXICIDAD)
EFECTO ANTAGONISTA: ES LA SITUACION EN QUE
DOS QUIMICOS ADMINISTRADOS JUNTOS,
INTERFIEREN CON LA ACCION DE CADA UNO.
EJEM:
ANTIDOTOS
EFECTO DEL PLOMO DISMINUYE CON LA INGESTA DE CALCIO
EFECTO DEL CADMIO DISMINUYE CON LA INGESTA DE ZINC

ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES

1) REACCIONES ALERGICAS
ES UNA REACCION ADVERSA MEDIADA
INMUNOLOGICAMENTE, RESULTANDO DE
UNA PREVIA SENSIBILIZACION A ESE
QUIMICO O A UNA ESTRUCTURA SIMILAR.

2) REACCIONES IDIOSINCRATICAS
ES GENETICAMENTE DETERMINADA
COMO UNA REACTIVIDAD ANORMAL A UN
QUIMICO.

3) TOXICIDAD INMEDIATA VERSUS RETARDADA

LOS EFECTOS DE TOXICIDAD INMEDIATA PUEDEN
SER DEFINIDOS COMO AQUELLOS QUE OCURREN O
SE DESARROLLAN RAPIDAMENTE DESPUES DE
UNA ADMINISTRACION SENCILLA DE UNA
SUSTANCIA.
MIENTRAS QUE LOS EFECTOS RETARDADOS SON
AQUELLOS QUE OCURREN DESPUES DE

CIERTO TIEMPO.

VENENO
CUALQUIER SUSTANCIA QUE INTRODUCIDA EN
EL CUERPO O APLICADA EN EL, A POCA
CANTIDAD, LE OCASIONA LA MUERTE O
GRAVES TRANSTORNOS.
(Diccionario de la Real Academia Espaola)
CUALQUIER SUSTANCIA (LIQUIDA, SOLIDA O
GASEOSA) QUE POR RAZON DE UNA
PROPIEDAD DEVASTADORA ASOCIADA,
CUANDO SE INTRODUCE AL ORGANISMO
(COMO AL ESTOMAGO, SANGRE O PULMONES)
TIENDE A DESTRUIR LA VIDA O ALTERAR LA
SALUD.

VENENO
SUSTANCIA QUE ES RESPONSABLE DE
DAOS A LA SALUD.

ES TODA SUSTANCIA DE ORIGEN

BOTANICO QUE CAUSA ALTERACIONES
BIOLOGICAS, FUNCIONALES O
BIOQUIMICAS QUE SE TRADUCEN EN
ENFERMEDAD E INCLUSO LA MUERTE.

TOXICIDAD
DE UN AGENTE QUIMICO PUEDE
DEFINIRSE COMO LA CAPACIDAD
DE DICHO AGENTE PARA
PROVOCAR DAOS A UN
ORGANISMO.

TOLERANCIA
MECANISMOS RESPONSABLES DE LA
TOLERANCIA
(1) DISMINUCION DE LA CANTIDAD DE UN TOXICO
ALCANZANDO EL SITIO DONDE EL EFECTO
TOXICO ES PRODUCIDO (TOLERANCIA
DISPOSICIONAL)
EJEMPLO, Cd, CCl4
(2) REDUCIR LA RESPUESTA DE UN TEJIDO A UN
QUIMICO

EFECTO
CORRESPONDE A LAS ALTERACIONES
BIOQUIMICAS, MORFOLOGICAS O
FISIOLOGICAS PRODUCIDAS POR LA
EXPOSICION A LAS SUSTANCIAS
QUIMICAS, QUE DEPENDEN DE LA
TOXICIDAD Y LAS DOSIS.

RESPUESTA
INDICA LA PROPORCION DE LA
POBLACION QUE MANIFIESTA UN
DETERMINADO EFECTO DEFINIDO.
CORRESPONDE A LA TASA DE
INCIDENCIA DEL EFECTO

DOSIS
CANTIDAD DE SUSTANCIA QUE SE
ABSORBE EN 24 HORAS
EXPRESADA CON RELACIN A
KILOGRAMOS DE PESO CORPORAL.
EJEMPLO: 50 MG./KG. PESO DE
AMPICILINA

CANTIDAD
TOTAL DE SUSTANCIA RECIBIDA
DURANTE UN TRATAMIENTO O UN
PERODO DE EXPOSICIN.
EJEMPLO:10 GRAMOS DE AMPICILINA
POR 10 DAS DE TRATAMIENTO
MDICO.

EFECTO TOXICO
CUANDO UNA SUSTANCIA PRODUCE
ALTERACIONES DE LA ESTRUCTURA Y
FUNCIN DE LOS ORGANISMOS VIVOS,
SEAN TOTALMENTE REVERSIBLES,
PARCIALMENTE REVERSIBLES O
IRREVERSIBLES.
EJEMPLO: TUMORES BENIGNOS, O
MALIGNOS, TERATOGENECIDAD,
MUERTE.

DIFERENTES CLASES DE DOSIS

1.
2.

3.
4.
5.

DOSIS INTIL: NO SE OBTIENE NINGN EFECTO.

DOSIS EFECTIVA: SE OBTIENE EL EFECTO
DESEADO CON EL 50% DEL MXIMO EFECTO
POSIBLE.
DOSIS TXICA: EFECTO DELETREO
DOSIS LETAL (D.L.): CAPAZ DE PRODUCIR LA
MUERTE.
DOSIS TXICA MNIMA (D.T.M.): DOSIS MS BAJA
QUE ADMINISTRADA POR CUALQUIER VA
PRODUCE UN EFECTO TXICO.

DOSIS LETAL 50 (DL 50)

ES LA DOSIS NECESARIA PARA MATAR
EL 50% DE UN GRUPO DE ANIMALES
BAJO DETERMINADAS CONDICIONES
DE EXPERIMENTACIN, ES DECIR LA
DOSIS CAPAZ DE MATAR EL 50% DE LA
POBLACIN EXPUESTA. MG., ML., VOL.,
%

DOSIS EFECTIVA 50 (DE50):

CORRESPONDE A LA DOSIS DE
UNA SUSTANCIA QUIMICA QUE
PROVOCA UN DETERMINADO
EFECTO EN EL 50% DEL GRUPO
DE ANIMALES UTILIZADO EN
EL EXPERIMENTO.

CONCENTRACION LETAL 50 (CL50 )

CORRESPONDE A LA CONCENTRACION,
MILIGRAMOS DE LA SUSTANCIA POR
METRO CUBICO DE AIRE
(MILIGRAMOS /METRO CUBICO, PARTES
POR MILLON) DE UNA SUSTANCIA
QUIMICA EN LA ATMOSFERA CAPAZ DE
PROVOCAR LA MUERTE AL 50% DE LOS
ANIMALES SOMETIDOS AL
EXPERIMENTO EN UN TIEMPO
DETERMINADO

CONCENTRACION EFECTIVA 50 (CE50)

CORRESPONDE A LA CONCENTRACION
DE UNA SUSTANCIA QUIMICA EN EL
AIRE, MG/M3 O PPM, QUE PROVOCA UN
DETERMINADO EFECTO EN UN 50% DE
LOS ANIMALES UTILIZADOS EN EL
EXPERIMENTO.

OTROS INDICADORES
1. CONCENTRACIN MXIMA ADMISIBLE: ES
AQUELLA QUE NO DEBE SOBREPASARSE.
2. VALOR UMBRAL LMITE (TLV):
CONCENTRACIN-PESO-TIEMPO DE
EXPOSICIN, QUE ES EL LMITE MXIMO
ADMISIBLE PARA EL CONTROL DE LA
EXPOSICIN LABORAL Y EVITAR EFECTOS
TXICOS.
3. VALOR LMITE BIOLGICO: EVIDENCIA LA
ABSORCIN DE UN XENOBITICO POR UN
SER VIVO.

DIFERENCIA EFECTO RESPUESTA.

EFECTO.

1.
2.
3.
4.
5.

1.
PERSONA.
2.
CAMBIOS INDIVIDUO
3.
EXPUESTO.
AFECTA SISTEMAS. 4.
TOXICOLOGA
CLNICA.
5.
DOSIS-EFECTO:
CANTIDAD PARA
PRODUCIR EFECTO.

RESPUESTA.
INDIVIDUO/POBLACIN
POBLACIN EXPUESTA.
AFECTA AL GRUPO.
TOXICOLOGA
OCUPACIONAL O
INDUSTRIAL.
DOSIS-RESPUESTA. #
DE PERSONAS
EXPUESTA CON
SNTOMAS

RELACION DOSIS-RESPUESTA
SE CONOCE A LA RELACION QUE
HAY ENTRE LA DOSIS ADMINISTRADA
Y EL NUMERO RELATIVO DE
INDIVIDUOS EXPUESTOS DE UNA
POBLACION ESPECIFICA QUE
PRESENTA UN EFECTO QUE PUEDE
SER DESCRITO CUALITATIVAMENTE Y
PUEDE CUANTIFICARSE.

LA RELACION DOSIS EFECTO PUEDE SER DE DOS

TIPOS Y SON LOS SIGUIENTES:
A). CUANTICA: RESPONDE A LA LEY DEL TODO
O NADA; ANTE UNA DOSIS EL INDIVIDUO
PRESENTA EL MAXIMO EFECTO POSIBLE O NO
EXPERIMENTA NADA.
B). GRADUAL: EL EFECTO ES FUNCION DE LA
DOSIS: LA REPRESENTACION SE APROXIMA A
UNA HIPERBOLICA.
NOS MUESTRA COMO AL AUMENTAR LA DOSIS
SE INCREMENTA EL EFECTO HASTA LLEGA A
UNA DOSIS MAXIMA (DM), ALCANZANDO UN
EFECTO MAXIMO

Em

REPRESENTACION IDEAL DE LA RELACION

DOSIS- EFECTO

DOSIS MAXIMA

DOSIS
Do
EFECTO

Dm

(Ejemplo: Letalidad

Respuesta %

RELACION DOSIS: RESPUESTA (ESTUDIO DE

POBLACION) (LIGERAMENTE SIGMOIDAL)

---------------------------------------------------------LD50: La dosis mata al 50% de los

individuos expuestos

10

20

DOSIS: ESCALA LOG 10

1000

2000

FACTORES QUE MODIFICAN LA

TOXICIDAD DE UNA SUSTANCIA
1.
2.
3.
4.

5.
6.
7.

VA DE ADMINISTRACIN Y ABSORCIN.
PROPIEDADES FSICO-QUMICAS.
DISTRIBUCIN Y ACUMULACIN EN EL
ORGANISMO.
VARIEDAD E INTEGRIDAD DE LOS MECANISMOS
DE DETOXICACIN Y EXCRECIN QUE POSEA
EL ORGANISMO.
SALUD PREVIA DEL INDIVIDUO.
LA SELECTIVIDAD SISTMICA DEL XENOBITICO
Y LA IMPORTANCIA DE LOS RGANOS BLANCO.
LA SUSCEPTIBILIDAD PERSONAL DEL
INDIVIDUO.

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD

GRADO DE TOXICIDAD

DL50 - RATA
(DOSIS ORAL, UNICA)

EJEMPLO

EXTREMADAMENTE
TOXICO

< 1 MG / KG

FLUOROACETATO DE
SODIO

ALTAMENTE TOXICO

1 - 50 MG / KG

FLUORURO DE SODIO
CIANURO DE POTASIO

MODERAMENTE
TOXICO

50 - 500 MG / KG

LIGERAMENTE TOXICO

0.5 - 5 G / KG

ACETANILIDA

PRACTICAMENTE
NOTOXICO

5 - 15 G / KG

ACETONA

RELATIVAMENTE
ATOXICO

> 15 G / KG

GLICEROL

DDT

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD

GRADO DE
TOXICIDAD

CL50 - RATA
(4 HRS.) PPM

EJEMPLOS

EXTREMADAMENTE
TOXICO

< 50

ACROLEINA,
OZONO, FOSFINA

ALTAMENTE TOXICO

50 - 100

FOSGENO, DIOXIDO
DE NITROGENO

MODERAMENTE
TOXICO

100 - 1000

FORMALDEHIDO,
ACIDO
CIANHIDRICO,
BROMURO DE
METILO

LIGERAMENTE
TOXICO

1000 - 10000

PRACTICAMENTE
NO TOXICO

10000 - 100000

ACETONA, TOLUENO

RELATIVAMENTE
ATOXICO

> 100000

FREON

AMONIACO,
DICLORURO DE
ETILENO

CLASIFICACION EN CUANTO AL GRADO DE TOXICIDAD

TOXICOCINETICA

ESTUDIA LA CINETICA DE LOS QUIMICOS

EL EFECTO DELETERIO O DAINO DE
TODOS LOS QUIMICOS

SE REFIERE TAMBIN A LA DESCRIPCION

DE MODELOS MATEMATICOS DEL TIEMPO
QUE SE LLEVA O EL CURSO DE LA
ABSORCION, DISTRIBUCION,
BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION DE
LOS XENOBIOTICOS EN TODOS LOS
ORGANISMOS

TOXICOCINETICA

ABSORCION
ES EL PROCESO POR EL CUAL LOS
TOXICOS CRUZAN LAS MEMBRANAS
DEL CUERPO Y ENTRAN A LA
CIRCULACION.
VIA GASTROINTESTINAL
PULMONAR
PIEL

TOXICOCINETICA

ABSORCION:
A. DIFUSIN.
B. DIFUSIN FACILITADA.
C. TRANSPORTE ACTIVO

MEMBRANA CELULAR
42% LIPIDOS.
55% PROTEINAS.
3% CHOS

DIFUSION
GRADIENTE DE
CONCENTRACION
PESO MOLECULAR.
DISTANCIA.
TEMPERATURA.
GRADO DE
IONIZACION.

DIFUSION
1. DIFUSION FACILITADA.
2. DIFUSION POR TRANSPORTE
ACTIVO.
3. POROS DE LA MEMBRANA.

TRANSPORTE POR DIFUSION SIMPLE

TRANSPORTE POR FILTRACION

DISTRIBUCION
LA VELOCIDAD DE DISTRIBUCION ESTA
DETERMINADA POR:

FLUJO SANGUINEO
VELOCIDAD DE DIFUSION
AFINIDAD DEL XENOBIOTICO
LA PENETRACION DE LOS TOXICOS A LAS
CELULAS OCURRE POR:
a)DIFUSION PASIVA
b)PROCESOS ESPECIALES DE TRANSPORTE

(CONTINUA)

PROCESOS ESPECIALES DE
TRANSPORTE

A. LOS QUIMICOS SE MUEVEN EN CONTRA DE

GRADIENTES DE CONCENTRACION
B. EL SISTEMA DE TRANSPORTE ES SATURADO A
CONCENTRACIONES ALTAS DEL SUBSTRATO, ASI
EXHIBE UN TRANSPORTE MAXIMO
C. EL SISTEMA DE TRANSPORTE ES SELECTIVO PARA
CIERTAS ESTRUCTURAS DE QUIMICOS
D. EL SISTEMA REQUIERE DE ENERGIA ASI QUE LOS
INHIBIDORES METABOLICOS BLOQUEAN EL PROCESO
DE TRANSPORTE.

TRANSPORTE ESPECIAL POR DIFUSION ACTIVA

***TRANSPORTE ESPECIAL POR DIFUSION FACILITADA no requiere Energa

PINOCITOSIS Y FAGOCITOSIS

POR LO CUAL:
PEQUEAS MOLECULAS SOLUBLES EN AGUA
Y IONES
SE DIFUNDEN ATRAVES DE LOS CANALES ACUOSOS O
POR LOS POROS DE LAS MEMBRANAS DE LAS CELULAS

MOLECULAS SOLUBLES EN LIPIDOS PENETRAN LAS

MEMBRANAS

MOLECULAS POLARES E IONES DE TAMAO

MODERADO NO PUEDEN ENTRAR FACILMENTE EN
LAS CELULAS EXCEPTO POR LOS MECANISMOS
ESPECIALES

VOLUMEN DE DISTRIBUCION
EL TOTAL DEL AGUA EN EL CUERPO SE
ENCUENTRA PRINCIPALMENTE EN TRES
DISTINTOS COMPARTIMENTOS:

PLASMA
INSTERSTICIAL
INTRACELULAR

ENUNCIADOS DE VOLUMEN DE
DISTRIBUCION
1. LA CONCENTRACION DE UN TOXICO EN
SANGRE DEPENDE DEL VOLUMEN DE
DISTRIBUCION
2. ALGUNOS TOXICOS NO CRUZAN TAN
FACILMENTE LA MEMBRANA CELULAR
3. ALGUNOS TOXICOS SE ACUMULAN EN
OTROS SITIOS APARTE DEL ORGANO
BLANCO

(CONTINUA ENUNCIADOS VOL. DIST)

4. EL ENLACE O DISOLUCION DE ALGUNOS

SITIOS DE ALMACENAMIENTO DEL CUERPO
COMO GRASA, HIGADO O HUESO SON
FACTORES MUY IMPORTANTES EN LA
DETERMINACION DE LA DISTRIBUCION DE
LOS QUIMICOS.
5. ALGUNOS QUIMICOS SE ACUMULAN EN
CIERTAS PARTES DEL CUERPO COMO
RESULTADO DEL ENLACE PROTEICO,
TRANSPORTE ACTIVO O ALTA SOLUBILIDAD
EN GRASAS

EXCRECION
ES LA ELIMINACION DE LOS TOXICOS
BIOTRANSFORMADOS O SIN NINGUN CAMBIO Y
PUEDE LLEVARSE A CABO POR DIFERENTES
RUTAS:
RENAL
VIA FECAL
GASES - VIA PULMONAR

TOXICODINAMIA
1. ES EL ESTUDIO DE LA CINETICA DE LOS
XENOBIOTICOS

2. ES EL MODELO Y LA DESCRIPCION
MATEMATICA DEL CURSO DEL TIEMPO Y
DISPOSICION DE LOS XENOBIOTICOS EN
TODO EL ORGANISMO

(CONTINUA TOXICODINAMIA)

3. EVALUA LOS EFECTOS FISIOLOGICOS Y

BIOQUIMICOS DE LOS TOXICOS

MECANISMOS DE ACCION

LA CARACTERIZACION CUALITATIVA Y
CUANTITATIVA DE LOS DAOS

EVALUACION DE LA TOXICIDAD DE UN
AGENTE EN PARTICULAR

(CONTINUA TOXICODINAMIA)

4. ESPECIFICA AL CONOCERSE SUS

MECANISMOS, MEDIDAS DE PREVENCION,
DAOS A ORGANOS ESPECIFICOS, ASI
COMO TRATAMIENTOS

BIOTRANSFORMACION
ES EL METABOLISMO LLEVADO ACABO POR
LAS ENZIMAS TISULARES
ES EL DESTINO PRIMARIO DE LOS QUIMICOS
EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOS
REPRESENTA EL EVENTO INICIAL DE
LIMPIEZA DE LA MAYORIA DE LOS
XENOBIOTICOS

(CONTINUA)BIOTRANSFORMACION

LLEVA A LOS QUIMICOS A PRODUCTOS

INOCUOS GENERALMENTE CON POCA O
NINGUNA ACTIVIDAD

PUEDEN PRODUCIR METABOLITOS MAS

TOXICOS:

BI OACT I VACI O N

LOS INDIVIDUOS HAN DESARROLLADO VARIOS

PROCESOS BIOQUIMICOS, GENERALMENTE DE
NATURALEZA ENZIMATICA, QUE PERMITEN LA
CONVERSION DE LOS COMPUESTOS LIPOFILICOS
A PRODUCTOS HIDROFILICOS
EL CONJUNTO DE ESTOS PROCESOS SE CONOCE
COMO: B I O T R A N S F O R M A C I O N

LAS REACCIONES ENZIMATICAS QUE INTERVIENEN

EN LA BIOTRANSFORMACION DE LOS
XENOBIOTICOS SON DE DOS TIPOS:
FASE I
FASE II
FASE I : MODIFICA QUIMICOS LIPOFILICOS YA SEA
POR OXIDACION O POR HIDROLISIS PARA
PRODUCIR O EXPONER GRUPOS FUNCIONALES
POLARES (FORMA SUBSTRATOS)
FASE II : AGREGAN BIOMOLECULAS POLARES A
LOS SUSTRATOS PARA PRODUCIR METABOLITOS
MUY POLARES (REACCIONES DE CONJUGACION)

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIONES
INTEGRACION DE FASE I Y FASE II
ACUMULACION
EN LOS TEJIDOS

FASE I
ADICION DE
GRUPO
FUNCIONALES

SIN BIOTRANSFORMACION

XENOBIOTICO

ELIMINACION

CONJUGADO

FASE
II

E
L
I
M
I
N
A
C
I
O
N

(CONTINUA BIOTRANSFORMACION ENZIMATICA)

LOS METABOLITOS TOXICOS PUEDEN PRODUCIR

PRODUCTOS INESTABLES LLAMADOS:
REACTIVOS INTERMEDIARIOS
METABOLITOS REACTIVOS
------> ELECTROFILOS + NUCLEOFILOS = DAO
EN EL AMBIENTE CELULAR LOS NUCLEOFILOS MAS
IMPORTANTES SON:
SULFUROS
NITROGENO
OXIGENO

FASE I : COMPRENDE REACCIONES DE:

OXIDACION
REDUCCION
HIDRLISIS
SE LLEVAN A CABO EN EL RETICULO
ENDOPLASMICO DE LA CELULAS (HEPATOCITOS)
POR DOS SISTEMAS ENZIMATICOS:
1.-LOS CITOCROMOS P- 450
2.-LAS AMINO-MONOOXIGENASAS

REACCIONES DE LA FASE I
TRATA DE CONVERTIR UN
XENOBIOTICO LIPOFILICO A POLAR:
DURANTE LA FASE I LA MOLECULA ES
ALTERADA POR LA INTRODUCCION DE GRUPOS
POLARES COMO:
HIDROXILOS (-OH)
CARBOXILOS (-COOH)
AMINOS (-NH2)

CITOCROMO P- 450
FORMADO POR DOS DIFERENTES
PROTEINAS :
NADPH CITOCROMO P-450 TIENE FUNCION DE
REDUCTASA Y LA OTRA ES UNA HEMOPROTEINA
CON ACTIVIDAD DE OXIGENASA, LAS CUALES SE
ENCUENTRAN EN LA MATRIZ FOSFOLIPIDA DEL
RETICULO ENDOPLASMATICO
LA OXIGENASA EN ESTADO REDUCIDO Y
MONOXICARBONADA PRESENTA UN PICO DE
ABSORCION DE 450 nm (NOMBRE DE FAMILIA DE
ENZIMAS)
EXISTEN VARIOS CITOCROMOS P- 450:
EJEM: CITOCROMO P- 450 IIE OXIDA EL ETANOL

MECANISMO DE REACCION DE OXIDACION DEL

XENOBIOTICO CATALIZADA POR CITOCROMO P-450
1.- XENOBIOTICO ENTRA A SITIO ACTIVO EN LA OXIGENASA.
2.-LA REDUCTASA TRANSFIERE UN ELECTRON AL HIERRO
HEMATICO REDUCIENDOLO DE NIVEL (III) A (II).
3.-LA REDUCCION ABRE EL SITIO DEL O 2.
4.-EL O2 ENTRA A SU SITIO ACTIVO Y OXIDA AL XENOBIOTICO
QUE ESTA EN LA SUPERFICIE DE LA ENZIMA TRANSFIRIENDOLE
UNO DE LOS ATOMOS DE OXIGENO.

SI LA CONCENTRACION DE O2 EN LA CELULA ES MUY

BAJA, ENTONCES LA REACCION CATALIZADA POR EL
CITOCROMO P- 450 ES UNA REDUCCION EN LA QUE
EL NADPH ACTUA COMO DONADOR DE IONES
HIDRURO

Los electrones son cedidos por el NADPH

va Citocromo P450 reductasa

 Reacciones catalizadas por Citocromo P-450

Catalizan la mayora de las oxidaciones de
Xenobioticos.
En las reacciones intervienen: O2 molecular y
NADPH y siempre se produce:
La reduccin de un tomo del O2 hasta H2O
La incorporacin de un tomo de O al sustrato

RH + NADPH + H+ + O 2
R-OH + NADP+ + H 2 O

MALATION

PARATION

OXIDACION

OXIDACION

MALAOXON

PARAOXON

MECANISMO DE REACCION DE OXIDACION DEL

XENOBIOTICO CATALIZADA POR CITOCROMO P-450
(CONTINUA)

LAS REACIONES DE REDUCCION MAS COMUNES

SON LA TRANSFORMACION DE:
NITRODERIVADOS AROMATICOS a AMINAS.
LA AZOREDUCCION DE AMINAS PRIMARIAS.
LA DESHALOGENACION REDUCTIVA
LA REDUCCION PUEDE DAR ORIGEN A UN
RADICAL LIBRE MAS TOXICO QUE EL
XENOBIOTICO ORIGINAL (DAO EN EL ADN)
EJEM: CCL4 SUFRE DESHALOGENACION REDUCTIVA
PRODUCIENDO EL RADICAL LIBRE TRICLOROMETILO
(CCL3) QUE PROVOCA NECROSIS HEPATICA

AZOREDUCCION

REDUCCION DE
NITROAROMATICOS

DESHALOGENACION
REDUCTORA

REACCIONES MAS COMUNES DE LA FASE I

TIPO DE REACCION

SUBSTRATO

METABOLITO

A) OXIDACION
O-DESALQUILACION
R-O-CH3
ROH + CH2O
N-DESALQUILACION
R-NHCH3
R-NH2 + CH2O
S-DESALQUILACION
R-S-CH3
R-SH + CH2O
II AMINAOXIDACION
R-CH3-NH2
R-CHO+NH3
III DESHIDROGENACION CH3-CH2-OH CH3CHO+CH3COOH

B) REDUCCION
AZOREDUCCION
NITROREDUCCION

R-N=N-R'
R-NO2

R-NH2+R'-NH2
R-NH2

C) HIDROLISIS
ESTERES
AMIDAS

R-C O-R
R-C-ONH2

R-C OH-R'-OH
R-COOH+NH3

Radicales
alquilo
(Aldehdos)

Hidroxilacion
( Alcohol)

Desulfuracin
( sulfoxidos)

Hidroxilacion
( Aldehidol)

Hidroxilacion
(un anillo
aromatico)

EJEMPLOS OXIDACION:

EJEMPLOS OXIDACION:

EJEMPLOS OXIDACION:
N-Dealquilacion: Remocin de grupos alquilo del tomo de
nitrgeno . Los grupos N-alquil son removidos oxidativamente
por conversin al correspondiente aldehdo

EJEMPLOS REDUCCION:

EJEMPLOS HIDROLISIS:

EJEMPLOS HIDROLISIS:

FORMACION DE METABOLITOS REACTIVOS DEL

PARACETAMOL CATALIZADO POR EL CITOCROMO
P- 450.

FASE II: QUE COMPRENDE REACCIONES DE CONJUGACION,

CATALIZADAS POR UN CONJUNTO DE ENZIMAS (CITOSOL);
LAS REACCIONES CONSISTEN EN AGREGAR UN GRUPO POLAR
MAS GRANDE A LOS PRODUCTOS DE LA FASE I O A LOS
XENOBIOTICOS ORIGINALES PARA QUE SEAN MAS
HIDROSOLUBLES. GENERALMENTE, LOS DONADORES DE LOS
GRUPOS POLARES SON COMPUESTOS DE ALTA ENERGIA. LAS
REACCIONES MAS IMPORTANTES SON:

GLUCURONIDACION
GLUTATIONIZACION
SULFATACION
ACETILACION
METILACION

 LA REACCION CONSISTE EN AGREGAR UN GRUPO

GLUCURONIDACION

GLUCURONIL EN UN GRUPO HIDROXILO, AMINO O

SULFHIDRILO DEL TOXICO
LA ENZIMA QUE CATALIZA LA REACCION ES LA UDP
(URIDINE DIFOSFATO) GLUCURONIL TRANSFERASA Y EL
DONADOR DEL GRUPO POLAR ES EL ACIDO UDP
GLUCURONICO.
LOS COMPUESTOS GLUCURONIZADOS SON MUY
SOLUBLES EN AGUA Y SE DESECHAN POR ORINA Y
BILIS.
R-OH
UDPG
R-O-G

R-NH
R-SH

UDPG transferasa

R-NH-G
R-S-G

GLUCURONIDACION Ejem:

GLUTATIONIZACION

CONSISTE EN LA ADICION DE GLUTATION (GSH)

A TRAVES DE SU GRUPO SULFHIDRILO (NUCLEOFILICO)
CON UN CARBON ELECTROFILICO DEL XENOBIOTICO.
LA REACCION ES CATALIZADA POR LA GLUTATION-STRANSFERASA Y EL GLUTATION COMO COFACTOR DE ALTA
ENERGIA. EL GLUTATION ES UN TRIPEPTIDO, GLU-GLI-CIS.
EL COMPUESTO QUE SE FORMA, SE ROMPE EN EL RION
PRODUCIENDO CIS-DERIVADO, QUE SE ACETILA PARA
PRODUCIR UN CONJUGADO DEL ACIDO MERCAPTURICO
QUE SE ELIMINA POR ORINA. LA GLUTATION- STRANSFERASA SE ENCUENTRA EN DIVERSOS TEJIDOS, SI
ESTA REACCION DISMINUYE EL GLUTATION CELULAR EL
ORGANISMO PUEDE SUFRIR DAOS SEVEROS DEBIDO A LA
PEROXIDACION DE LIPIDOS O POR OTROS QUIMICOS.
R-CH-CH2
GS
O
GS-TRANSFERASA

R-CH2-CH-OH
SG-CH2

Ejem:

SULFATACION

LA REACCION CONSISTE EN LA TRANFERENCIA DE UN

GRUPO SULFATO DE PAPS( 3-FOSFOADENIL-5FOSFOSULFATO), A UN GRUPO HIDROXILO O AMINO EN
EL XENOBIOTICO.
LA REACCION ES CATALIZADA POR SULFOTRANSFERASAS
QUE SON ENZIMAS SOLUBLES DEL CITOSOL.
EL PRODUCTO DE LA REACCION ES UN SULFATO
ORGANICO IONIZADO , MUY SOLUBLE EN AGUA QUE SE
ELIMINA POR ORINA.
R-OH
SAM
R-O-SO2
R-NH2 SULFOTRANSFERASA R-NH-SO2

SULFATACION Ejem:

ES LA MAYOR RUTA DE BIOTRANSFORMACION DE LOS

ACETILACION

XENOBIOTICOS QUE CONTIENEN :

GRUPOS AMINA AROMATICA (R-NH2)
GRUPOS HIDRAZINOS (R-NH-NH2) LOS CUALES SON
CONVERTIDOS EN AMIDAS AROMATICAS (R-NH-COCH3)
E HIDRAZIDAS (R-NH-NH-COCH3) CATALIZADAS POR LA
ENZIMA N-ACETILTRANSFERASA DONDE SE REQUIERE
EL FACTOR ACETIL-CoA. SU VIA DE ELIMINACION ES POR
LA ORINA.

R-NH2

FACTOR ACETIL Co A
N-ACETILTRANSFERASA

R-NH-COCH3

ACETILACION Ejem:

METILACION

LA METILACION JUEGA UN PAPEL MENOR EN LA

BIOTRANSFORMACION DE LOS XENOBIOTICOS,
EXCEPTO EN LA DESTOXIFICACION DEL ARSENICO. LOS
METABOLITOS DEL ARSENICO SE TRANSFORMAN EN
METABOLITOS MONOMETILADOS Y DIMETILADOS QUE
SON MENOS TOXICOS.
LA REACCION CONSISTE EN TRANSFERIR UN GRUPO
METILO A UN HIDROXILO, AMINO O SULFHIDRILO, ES
CATALIZADA POR METILTRANSFERASAS Y EL
COMPUESTO DONADOR DE GRUPOS METILO ES LA SAM
(S- ADENOSIL-METIONINA). LA METILACION ES
IMPORTANTE EN LA BIOSINTESIS DE VARIOS
AMINOACIDOS Y ESTEROIDES ASI COMO LA METILACION
DEL ADN.
R-OH
SAM
R-OH3
METILTRANSFERASA

BIOACTIVACION
Conjunto de reacciones metablicas
que incrementan la toxicidad de los
xenobioticos.
Los metabolitos resultantes de la
biotransformacin de la sustancia
absorbida son mas txicos que el
compuesto original

Bioactivacion (continua)
La mayora de las bioactivaciones
son producidas por la Fase I, aunque
algunas enzimas de la Fase II
tambin pueden intervenir.
Este efecto lateral indeseable ocurre
cuando se producen especies qumicas
muy reactivas (compuestos electrofilicos
con gran afinidad por nucleofilos).

Nucleofilos son el ADN, protenas y

lpidos

ENZIMAS DE BIOACTIVACION
FASE I
ESTA INVOLUCRA LAS SIGUIENTES
REACCIONES.
(1) FUNCION MIXTA DE OXIDASA: CITOCROMO P450 FLAVINA CONTENIENDO MONOOXIGENASA
(FMO)
(2) PROSTAGLANDINA SINTETASAHIDROPEROXIDASA
(PGS)

ENZIMAS DE BIOACTIVACION
FASE I
(3) ALCOHOL DESHIDROGENASA Y
ALDEHIDO DESHIDROGENASA
(4) FLAVOPROTEINA REDUCTASA
(5) EPOXIDO HIDRASA

Bioactivacion (continua)
La mayora de las reacciones que generan
aduccin del ADN son debidas a la interaccin de
macromolculas con los productos de las
reacciones de la bioactivacion.
La aduccion del ADN da por resultado la
transformacin de clulas normales en
cancerosas. Ejem:
Benzo-alfa-pireno es un cancerigeno que es
bioactivado en el hgado, formando un epoxidol
altamente hidrofilico que se liga al ADN.
El acetominofen se N-hidroxila, va citocromo P-450,
el producto de la hidroxilacion reacciona con
protenas del hgado produciendo hepatoxicidad

Mecanismos de la Bioactivacion
Induccin de enzimas: un xenobiotico puede
inducir una enzima que bioactiva a otro
xenobiotico. Ejem:
El etanol induce la sntesis del citocromo P-450
que bioactiva al CCL4, por lo que el CCL4 es mas
toxico cuando se administra junto con alcohol.
Inhibicin de enzimas: Ejem: una sustancia que
bloque al citocromo P-450 har que el organismo
se vuelva mas susceptible a los txicos que son
detoxificados por los P-450. o tambin pudieran
servir como antdotos si la especie toxica es
producto de la bioactivacion del xenobiotico por
el citocromo P-450.

Rutas de la Bioactivacion
1.- El tejido blanco contiene las enzimas
para bioactivar el xenobitico y el sitio
activo para la especie toxica. Ejem:

Tetracloruro de carbono va deshalogenacin reductiva por el P-450 del hgado, produce el

radical libre triclorometilo, el cual reacciona con protenas y lpidos del hgado (necrosis).

2.-Un tejido no blanco bioactiva al

xenobitico, el cual experimenta otra
bioactivacion en el tejido blanco. Ejem:

Benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hgado y este compuesto se transporta hasta
la mdula sea donde se transforma en hidroquinol, (causa dao en la mdula sea).

3.-Un tejido no blanco bioactiva el

xenobitico, el cual tiene sus efectos en el
tejido blanco. Ejem:

Hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la accin del P-450 y la alcohol

deshidrogenasa del hgado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los
neurofilamentos causando dao en nervios perifricos.

Bioactivacin Ejemplos:

El organismo cuenta con las siguientes

defensas para manejar la agresin qumica:
A) Las enzimas de las dos fases de la
biotransformacin.
B)La presencia de antioxidantes que
eliminan radicales libres y reducen
especies toxicas.
C) Las protenas plasmticas que ligan los
txicos en el plasma sanguneo
impidiendo su difusion hacia los tejidos