Kombinasi Terapi antijamur untuk kriptokokus Meningitis

Jeremy N. Day, M.D., Ph.D., Tran T.H. Chau, M.D., Ph.D., Marcel Wolbers,
Ph.D., Pham P. Mai, M.D., Nguyen T. Dung, M.D., Nguyen H. Mai, M.D., Ph.D.,
Nguyen H. Phu, M.D., Ph.D., Ho D. Nghia, M.D., Ph.D., Nguyen D. Phong,
M.D., Ph.D., Cao Q. Thai, M.D., Le H. Thai, M.D., Ly V. Chuong, M.D., Dinh X.
Sinh, M.D., Van A. Duong, B.Sc., Thu N. Hoang, M.Sc., Pham T. Diep, B.Sc.,
James I. Campbell, M.I.B.M.S., Tran P.M. Sieu, M.D., Stephen G. Baker, Ph.D.,
Nguyen V.V. Chau, M.D., Ph.D., Tran T. Hien, M.D., Ph.D., David G. Lalloo,
M.D., and Jeremy J. Farrar, M.D., D.Phil.
ABSTR ACT
BACKGROUND
Terapi kombinasi antijamur ( amfoterisin B deoxycholate dan flusitosin ) adalah
pengobatan yang dianjurkan untuk meningitis kriptokokal namun belum terbukti
untuk mengurangi angka kematian , dibandingkan dengan amfoterisin B saja .
Kami melakukan secara acak , terkontrol untuk menentukan apakah
menggabungkan flusitosin atau dosis tinggi flukonazol dengan dosis tinggi
amfoterisin B meningkatkan kelangsungan hidup pada 14 dan 70 hari .
METHODS
Kami melakukan secara acak , tiga kelompok , percobaan open- label terapi
induksi untuk meningitis kriptokokus pada pasien dengan infeksi human
immunodeficiency virus . Semua pasien menerima amfoterisin
B dengan dosis 1 mg per kilogram berat badan per hari ; pasien dalam kelompok 1
diobati selama 4 minggu , dan orang-orang dalam kelompok 2 dan 3 untuk 2
minggu. Pasien dalam kelompok 2 bersamaan menerima flusitosin dengan dosis
100 mg per kilogram per hari selama 2 minggu , dan orang-orang dalam

kelompok 3 bersamaan menerima flukonazol dengan dosis 400 mg dua kali sehari
selama 2 minggu.
RESULTS
Sebanyak 299 pasien yang terdaftar . Sedikit kematian terjadi oleh hari 14 dan 70
di antara pasien yang menerima amfoterisin B dan flusitosin dibandingkan mereka
yang menerima amfoterisin B saja ( 15 vs 25 kematian dengan hari ke-14 ; rasio
hazard , 0,57 ; kepercayaan 95 % interval [ CI ] , 0,30-1,08 ; disesuaikan P =
0,08 ; dan 30 vs 44 kematian hari 70 ; bahaya rasio , 0,61 ; 95 % CI , 0,39-0,97 ;
disesuaikan P = 0,04 ) . Terapi kombinasi dengan flukonazol tidak berpengaruh
signifikan terhadap kelangsungan hidup , dibandingkan dengan monoterapi
( hazard Rasio kematian sebesar 14 hari , 0,78 ; 95 % CI , 0,44-1,41 ; P = 0,42 ;
Rasio bahaya untuk kematian 70 hari , 0,71 ; 95 % CI , 0,45-1,11 ; P = 0,13 ) .
amfoterisin B ditambah flucytosine adalah dikaitkan dengan tingkat meningkat
secara signifikan dari ragi izin dari cerebrospinal cairan ( -0,42 log10 unit
pembentuk koloni [ CFU ] per mililiter per hari vs -0,31 dan -0,32 Log10 CFU per
mililiter per hari pada kelompok 1 dan 3 , masing-masing; P < 0,001 untuk kedua
perbandingan ) . Tarif efek samping adalah serupa pada semua kelompok ,
meskipun neutropenia lebih sering pada pasien yang menerima terapi kombinasi .
CONCLUSIONS
Amfoterisin B ditambah flucytosine , dibandingkan dengan amfoterisin B saja ,
terkait dengan ketahanan hidup di antara pasien dengan meningitis kriptokokus .
Sebuah manfaat kelangsungan hidup amfoterisin B ditambah flukonazol tidak
ditemukan. ( Didanai oleh Wellcome Trust dan Infeksi Masyarakat Inggris ;
Controlled Trials.com nomor , ISRCTN95123928 . )
Ada sekitar 1 juta kasus meningitis kriptokokus per tahun dan 625.000 kematian .
pedoman pengobatan merekomendasikan terapi induksi dengan amfoterisin B
deoxycholate ( 0,7-1 mg per kilogram dari tubuh Berat per hari ) dan flusitosin

( 100 mg per kilogram per hari). Namun, pengobatan ini belum telah terbukti
mengurangi angka kematian , dibandingkan dengan amfoterisin B monoterapi.
flusitosin adalah sering tidak tersedia di mana beban penyakit adalah terbesar, dan
kekhawatiran tentang efek samping dan biaya telah membatasi penggunaannya
dalam rangkaian miskin sumber daya .
Flukonazol tersedia , dengan tingkat efek samping rendah , dan memiliki baik
penetrasi ke dalam cairan serebrospinal ( CSF ) , tetapi dikaitkan dengan hasil
buruk bila digunakan sebagai monoterapi untuk meningitis kriptokokus. Ini profil
keamanan , biaya rendah , dan ketersediaan membuatnya alternatif yang menarik
untuk flusitosin untuk kombinasi terapi dengan amfoterisin B , dan dianjurkan
sebagai alternatif dalam pedoman . Namun, ketika kombinasi ini digunakan dalam
dosis konvensional ( amfoterisin B dengan dosis 0,7 mg per kilogram per hari dan
flukonazol didosis 400 mg per hari ) , itu tidak meningkatkan tingkat clearance
ragi dari CSF , dalam sebuah penelitian tidak bertenaga untuk titik akhir klinis .
peningkatan dosis amfoterisin B ( 1 mg per kilogram per hari ) dan flukonazol
( 800-1200 mg per hari ) independen menghasilkan tingkat peningkatan ragi
clearance.6,7 Untuk pengetahuan kita , ini meningkat dosis belum diuji di
combination.8 Di Asia , banyak pasien menerima pengobatan dengan amfoterisin
B monoterapi selama 2 sampai 4 minggu , diikuti oleh flukonazol dengan dosis
400 mg per hari sampai akhir minggu 10 . Mengingat tinggi mortalitas ( 55 % di
Asia dan 70 % di africa1 ) , kami dilakukan dengan open-label , acak , terkontrol
percobaan untuk menentukan apakah terapi kombinasi dengan baik amfoterisin B
( dengan dosis 1 mg per kilogram per hari ) dan flusitosin ( dengan dosis 100 mg
per kilogram per hari ) atau amfoterisin B dan flukonazol ( dengan dosis 400 mg
dua kali sehari ) menawarkan manfaat kelangsungan hidup , dibandingkan dengan
amfoterisin B saja ( dengan dosis 1 mg per kilogram per hari).
Metode
DESAIN DAN PESERTA STUDI

Penelitian ini dirancang sebagai acak , tiga kelompok percobaan terapi induksi
untuk kriptokokus meningitis pada pasien dengan human immunodeficiency virus
( HIV) . Pasien direkrut di Rumah Sakit Penyakit Tropis , Ho Chi Minh City,
Vietnam. Pasien yang memenuhi syarat memiliki HIV infeksi, yang berusia lebih
dari 14 tahun , dan memiliki Gejala dan tanda-tanda yang konsisten dengan
kriptokokus meningitis dan satu atau lebih dari hal berikut : positif India tinta
pewarnaan CSF , tes positif untuk CSF kriptokokus - antigen , suatu CSF positif
atau kultur darah untuk Cryptococcus neoformans , atau positif Tes darah antigen
kriptokokus ( titer > 1:10) . Pasien bisa memiliki normal atau sedikit meningkat
kadar kreatinin. Pasien dikeluarkan jika mereka telah menerima terapi antijamur
selama lebih dari 3 hari , punya kriptokokosis , hamil , memiliki gagal ginjal atau
hati , menerima rifampisin , atau tidak memberikan persetujuan tertulis . untuk
rincian dari desain studi , melihat protokol penelitian , tersedia dengan teks
lengkap artikel ini pada NEJM.org .
STUDI PENGAWASAN
Studi ini disetujui oleh review kelembagaan papan di Rumah Sakit Penyakit
Tropis dan Liverpool School of Tropical Medicine . Informed consent tertulis
diperoleh dari semua pasien atau dari seorang kerabat jika pasien tidak bisa
memberikan persetujuan. Sebuah data dan keamanan independen Komite
Pemantau disediakan pengawasan . sementara Analisis dilakukan setelah 12 bulan
dan setelah 200 pasien telah menyelesaikan tindak lanjut . semua penulis
menjamin kelengkapan dan akurasi dari data yang disajikan . Cipla dan Ranbaxy
Laboratories tersedia amfoterisin B dan flukonazol , masing-masing, dengan biaya
berkurang . flusitosin
( Valeant Farmasi Perancis ) dibeli dengan biaya penuh dari apotek . Tak satu pun
dari produsen obat atau pemasok memiliki peran dalam desain penelitian , data
akrual dan analisis , atau persiapan naskah .
INVESTIGASI LABORATORIUM

Pungsi lumbal dilakukan mingguan untuk bulan pertama pengobatan dan sebagai
indikasi klinis . Jumlah ragi kuantitatif ditentukan untuk semua specimens.5
Semua strain dikonfirmasi sebagai spesies kriptokokus. Untuk rincian , lihat
Tambahan Lampiran , tersedia di NEJM.org
PENGOBATAN
Pasien secara acak ditugaskan untuk salah satu dari tiga induksi pengobatan.
Pasien dalam kelompok 1 mendapat amfoterisin intravena B dengan dosis 1 mg
per kilogram per hari selama 4 minggu , diikuti dengan flukonazol oral dengan
dosis 400 mg per hari selama 6 minggu , yang sejalan dengan praktek lokal di
awal yang
penelitian . Pasien dalam kelompok 2 menerima amfoterisin B deoxycholate
dengan dosis 1 mg per kilogram per hari selama 2 minggu , dikombinasikan
dengan flusitosin oral dengan dosis 100 mg per kilogram per hari dalam tiga
sampai empat dosis terbagi . pasien-pasien ini kemudian menerima flukonazol
dengan dosis 400 mg per hari selama 8 minggu . Para pasien dalam kelompok 3
menerima amfoterisin B deoxycholate dengan dosis 1 mg per kilogram per hari ,
dikombinasikan dengan flukonazol oral dengan dosis 400 mg dua kali sehari ,
selama 2 minggu . Pasien-pasien ini kemudian menerima flukonazol dengan dosis
400 mg per hari selama 8 minggu . Detail mengenai pemberian obat yang
disediakan dalam Tambahan Lampiran .
Urutan yang dihasilkan komputer random nomor digunakan untuk menetapkan
pasien untuk pengobatan kelompok ( untuk rincian , lihat Lampiran ) .
Para dokter menghadiri bertanggung jawab untuk mendaftarkan peserta dan
memastikan bahwa obat studi yang benar diberikan . pemantauan harian dari
semua pasien rawat inap oleh anggota penelitian Tim memastikan manajemen
seragam dan akurat perekaman data . Peningkatan tekanan intrakranial
diperlakukan dengan terapi pungsi lumbal . Setelah debit , pasien dinilai bulanan
sampai 6 bulan setelah pengacakan .

Semua

pasien

menerima

Pneumonia

jirovecii

pneumonia

profilaksis

( kotrimoksazol pada dosis 960 mg per hari ) . Terapi antiretroviral ( ART ) adalah
diresepkan sesuai dengan pedoman nasional . pasien sudah menerima ART pada
saat diagnosis terus terapi . Semua pasien yang tidak memiliki ART menerima
dirujuk ke rumah sakit ART. Keputusan untuk memulai ART tergantung pada
penilaian dokter yang hadir dan pasien
preferensi dan independen studi partisipasi .
PENILAIAN HASIL
Hasil coprimary prespecified semua penyebab mortalitas pada pertama 14 dan 70
hari setelah pengacakan . Hasil akhir sekunder mortalitas termasuk di 6 bulan ,
status kecacatan pada 70 hari dan pada 6 bulan ( didefinisikan sebagai 182 hari ) ,
perubahan jumlah CSF jamur di 2 minggu pertama setelah pengacakan , waktu
untuk CSF sterilisasi , dan efek samping selama 10 minggu pertama dari studi .
Status kecacatan dinilai dengan penggunaan dari dua pertanyaan sederhana ( "
Apakah Anda memerlukan bantuan dari siapa pun untuk kegiatan sehari-hari
[ misalnya , makan , minum , mencuci , menyikat gigi , dan akan toilet ] ? " dan "
Apakah penyakit sebelah kiri Anda dengan masalah lain ? " ) dan skala Rankin
yang dimodifikasi ( skor berkisar dari 0 [ ada gejala sama sekali ] untuk 6
[ kematian ] ) dan tergolong baik ( yaitu, tidak ada cacat ) , menengah, berat , atau
kematian , seperti yang dijelaskan elsewhere.9
Statistik analisis
Penelitian ini dirancang untuk mendeteksi , dengan kekuatan 80% , perbedaan
dalam mortalitas 45 % dibandingkan 25 % di 10 minggu antara kelompok yang
menerima amfoterisin B monoterapi dan masing-masing kelompok yang
menerima pengobatan kombinasi , pada dua sisi 5 % signifikansi tingkat. Sampel
yang direncanakan adalah 297 pasien . Tujuan utama dari penelitian ini adalah
perbandingan hidup pada 14 dan 70 hari dari dua pengobatan kombinasi , masing-

masing, dengan amfoterisin B monoterapi . Waktu mati dibandingkan antara

kelompok perlakuan pada hari 14 , hari 70 , dan hari 182 dengan penggunaan Cox
model regresi , dengan indikator sebagai pengobatan satu-satunya kovariat .
Potensi heterogenitas Efek pengobatan tergantung pada kovariat adalah diuji
dengan menggunakan tes kemungkinan rasio interaksi .
Untuk kematian pada hari ke 70 dan pada hari 182 , kami juga melakukan sebuah
disesuaikan Cox regresi analisis dengan kovariat prespecified berikut ( di samping
pengobatan secara acak ) : usia, jenis kelamin , log - kuantitatif jumlah jamur ,
Glasgow Rata Skala Coma ( 15 vs < 15 , dengan skor mulai dari 3 sampai 15 , dan
skor yang lebih rendah menunjukkan menurunnya tingkat kesadaran ) , jumlah
CD4 , kadar hemoglobin , kadar natrium serum , log CSF jumlah sel putih , dan
tekanan pembukaan CSF .
Proporsi pasien dengan kecacatan yang baik Status pada hari 70 dan pada hari 182
dibandingkan antara kelompok-kelompok dengan penggunaan sebuah Model
logistic regression.
Penurunan log CSF count jamur kuantitatif dalam 2 minggu pertama adalah
diperkirakan dengan cara pengukuran memanjang selama periode dan model
mixedeffects linear dengan istilah interaksi antara
kelompok perlakuan dan hari belajar. waktunya untuk izin jamur diperkirakan
dengan penyebab spesifik
Model regresi Cox disesuaikan dasar count jamur . The multivariat Cox regression
analisis dan analisis status kecacatan didasarkan pada beberapa imputasi hilang
kovariat dan hasil cacat .
Penelitian ini memiliki empat analisis primer. Tidak ada konsensus dalam literatur
mengenai apakah penyesuaian statistik diperlukan untuk percobaan yang
menggunakan kelompok kontrol umum, karena
penambahan kelompok untuk sidang meningkatkan bukannya berkurang
informativeness.10,11 Schulz dan Grimes berpendapat bahwa menyesuaikan analisis
titik akhir terkait untuk beberapa pengujian tidak wajib .12
Percobaan kami tidak bertenaga ke rekening untuk penyesuaian multiplisitas , dan
kami melaporkan disesuaikan

Nilai P untuk semua perbandingan . Kami menyajikan nilai P Bonferroni dikoreksi sebagai pelengkap sebuah
analisis . Analisis primer dilakukan dengan data dari niat untuk mengobati
penduduk, yang termasuk semua pasien yang memiliki pengacakan menjalani .
Analisis kematian di 70 hari adalah juga dilakukan dengan data dari protokol per populasi , yang dikeluarkan pasien dengan besar pelanggaran protokol . Semua
analisis dilakukan dengan menggunakan software R , versi 2.13.1, 13 dan tikus
paket perangkat lunak R , versi 2.8,14 dan
multcomp , versi 1,2-5,15
HASIL
STUDI POPULASI
Gambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang terdaftar , ditugaskan untuk
kelompok perlakuan , dan termasuk
di niat untuk mengobati dan analisis perprotocol . Sebanyak 299 pasien yang
secara acak ditugaskan untuk induksi terapi antijamur antara April 2004 dan
September 2010 . Satu pasien , yang menjalani pengacakan tetapi tidak memiliki
meningitis kriptokokus , dikeluarkan dari analisis . Tambahan 31 pasien
dikeluarkan dari analisis per - protokol : 26 pasien menarik diri sebelum
selesainya acak pengobatan ( 11 , 7 , dan 8 pasien dari kelompok 1 , 2 , dan 3 ,
masing-masing) , 4 adalah kemudian ditemukan untuk mengambil rifampisin pada
pengacakan ,
dan 1 telah menerima terapi antijamur selama lebih dari 3 hari . Status bertahan
hidup pada 6 bulan hilang selama 7 pasien . Karakteristik dasar dari pasien
ditunjukkan pada Tabel 1. C. neoformans dikultur dari
CSF dari 291 dari 298 pasien ( 97,7 % ) dan dari darah 122 dari 168 pasien ( 72,6
% ) . Semua infeksi yang C. neoformans var . grubii molekul ketik VNI . Tujuh
pasien telah meningkat sedikit kadar kreatinin ( kisaran , 145-188 umol per liter ) .
HASIL PRIMER

Hasil utama diringkas dalam Tabel 2. Pada siang hari 70 , total 44 pasien yang
diobati dengan amfoterisin
B monoterapi telah meninggal , dibandingkan dengan 30 pasien yang diobati
dengan amfoterisin B dan flusitosin dan 33 pasien yang diobati dengan
amfoterisin B dan flukonazol ( Gbr. 2A ) . Pengobatan dengan amfoterisin B dan
flusitosin dikaitkan dengan bahaya signifikan mengurangi kematian oleh hari 70
dalam analisis intention- to-treat ( hazard rasio , 0,61 ; 95 % confidence interval
[ CI ] , 0,39 untuk 0,97 ; P = 0,04 ) ; manfaat ini dipertahankan dalam per protokol analisis dan setelah penyesuaian untuk yang telah ditetapkan kovariat
dasar . Sedikit pasien yang menerima terapi kombinasi dengan dosis tinggi
flukonazol meninggal , dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan
amfoterisin B monoterapi , tetapi temuan ini tidak signifikan ( rasio hazard , 0,71 ;
95 % CI , 0,45-1,11 ; P = 0,13 ) . Tidak ada bukti heterogenitas efek pengobatan
terdeteksi untuk jumlah CD4 , intravena penggunaan Obat , dasar log jamur
menghitung , atau skor pada
Glasgow Coma Scale ( P > 0,10 untuk semua tes ) .
Perbedaan antara kelompok di tingkat kelangsungan hidup di hari 14 tidak
signifikan ( 15 kematian di kelompok 2 vs 25 kematian di kelompok 1 ; P =
0,08 ) .
HASIL SEKUNDER
Manfaat kelangsungan hidup terlihat untuk pasien yang menerima amfoterisin B
dan flusitosin , dibandingkan dengan mereka yang menerima amfoterisin B
monoterapi , itu lebih ditandai pada 6 bulan ( rasio hazard , 0,56 ; 95 % CI , 0,360,86 ; P = 0,01 ) . pengobatan dengan amfoterisin B dan flukonazol tidak memberi
suatu manfaat kelangsungan hidup , dibandingkan dengan monoterapi . Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara kelompok perlakuan
dua kombinasi. Namun, setelah penyesuaian untuk dasar kovariat , terapi
kombinasi dengan flusitosin dikaitkan dengan bahaya berkurang kematian ,
sebagai
dibandingkan dengan amfoterisin B saja ( rasio hazard , 0.56 ; 95 % CI , 0,36-0,87
; P = 0,01 ) atau dengan amfoterisin B ditambah flukonazol ( rasio hazard , 0,55 ;
95 % CI , 0,35-0,88 ; P = 0,01 ) . multivariabel yang

Regresi Cox diidentifikasi sebagai berikut prediktor independen hidup 6 bulan :

dasar penghitungan jamur ( rasio hazard untuk setiap kenaikan dari 1 log10 Unit
pembentuk koloni [ CFU ] per mililiter , 1,33 ; 95 % CI , 1,08-1,65 ; P = 0,01 )
dan skor pada Glasgow Coma Scale kurang dari 15 ( rasio hazard , 2,30 ; 95 %
CI , 1,57-3,36 ; P < 0,001 ) . Pasien yang menerima amfoterisin B dan flusitosin
memiliki kesempatan yang jauh lebih tinggi dari yang gratis kecacatan pada 6
bulan , dibandingkan dengan mereka menerima monoterapi ( rasio odds , 2,01 ; 95
% CI , 1,04-3,88 ; P = 0,04 ) . Pada hari 70 , defisit visual yang adalah hadir di 16
dari 46 pasien yang dinilai diobati dengan amfoterisin B , dibandingkan dengan 9
dari 54 pasien diobati dengan amfoterisin
B dan flusitosin dan 8 dari 48 pasien yang diobati dengan amfoterisin B dan
flukonazol dosis tinggi . Sebanyak 8 pasien memiliki hilangnya visual lengkap
( tidak ada persepsi cahaya ) .
Waktu untuk izin jamur secara signifikan pendek pada pasien yang menerima
amfoterisin B ditambah flusitosin
dari pada mereka yang menerima amfoterisin B sendiri atau dalam kombinasi
dengan flukonazol , dengan tarif lebih cepat dari penurunan jumlah koloni ( -0,42
Log10 CFU per hari vs -0,31 log10 CFU per hari dan -0,32 log10 CFU per hari ,
masing-masing; P < 0,001 untuk kedua perbandingan ) ( Gambar . 2B ) .
EFEK TERAPI ANTIRETROVIRAL
Sebanyak 89 pasien menerima atau mulai menerima ART selama 6 bulan follow up : 27 pasien dalam kelompok yang menerima amfoterisin B saja , 32 pada
kelompok yang menerima amfoterisin B ditambah flucytosine , dan 30 pada
kelompok yang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol . Sebanyak 2 , 5 ,
dan 3 pasien dalam tiga kelompok , masing-masing, menerima ART pada awal
penelitian ; 2 , 2 , dan 4 pasien
mulai menerima ART dalam waktu 2 minggu setelah pengacakan ; dan 17 , 15 ,
dan 17 pasien mulai menerima ART antara hari ke-14 dan hari 70 . karena ART
dimulai setelah pendaftaran untuk sebagian pasien dan tergantung pada
kelangsungan hidup , ini Penelitian tidak dapat menentukan apakah ART
meningkat kelangsungan hidup , meskipun penelitian untuk menilai efek ini
adalah berlangsung .

EFEK SAMPING
Efek samping terjadi dengan frekuensi yang sama di antara semua kelompok
perlakuan ( Tabel 3 ).

Efek samping yang paling sering adalah anemia ,

hipokalemia , tingkat aminotransferase meningkat , neutropenia ,

hypercreatinemia , dan oportunistik infeksi . Neutropenia lebih sering di antara
pasien yang menerima amfoterisin B dengan baik flusitosin atau flukonazol dari
kalangan mereka yang menerima amfoterisin B monoterapi ( 34 % dan 32 % ,
masing-masing , vs 19 % ; P = 0,04 untuk perbandingan keseluruhan ) . Sedikit
pasien mengalami anemia berat di kelompok yang menerima amfoterisin B
dengan flukonazol ( 29 % dari pasien ) dibandingkan kelompok yang menerima
amfoterisin B monoterapi ( 46 % ) dan kelompok menerima amfoterisin B dengan
flusitosin ( 35 % ) . Modifikasi atau gangguan pengobatan dengan obat studi
terjadi pada delapan pasien di setiap kelompok .
DISKUSI
Populasi penelitian kami ditandai dengan tinggi CSF beban jamur dan proporsi
yang tinggi dari pasien
( 28 % ) dengan skor Glasgow Coma Scale kurang dari 15 pada presentasi , yang
variabel
yang diakui menjadi prediktor penting dari hasil yang sedikit .3, 16-22 Hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa dalam populasi pasien tersebut , kombinasi
terapi dengan amfoterisin B dan flusitosin adalah terkait dengan ketahanan hidup ,
dibandingkan dengan amfoterisin B monoterapi . kelangsungan hidup Manfaat
jelas 10 minggu setelah pengacakan dan dipertahankan selama minimal 6 bulan .
Selain itu , amfoterisin B ditambah flucytosine dikaitkan dengan kemungkinan
lebih tinggi untuk bertahan hidup tanpa cacat dari itu amfoterisin
B monoterapi .
Perbandingan utama kami tidak memperhitungkan banyaknya . Seperti disebutkan
di atas , tidak ada kesepakatan tentang apakah penyesuaian tersebut adalah wajib
atau bahkan membantu. Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam
kelangsungan hidup antara pasien yang menerima amfoterisin B dikombinasikan

dengan dosis tinggi flukonazol dan orang-orang menerima amfoterisin B

monoterapi , meskipun kematian lebih sedikit terjadi di bekas kelompok pada 10
minggu .
Perbandingan antara perlakuan kombinasi adalah sekunder dan tidak mencapai
statistik arti penting bagi sebagian besar hasil . Namun, dalam perbandingan
eksplorasi hidup pada 6 bulan yang disesuaikan dengan dasar yang telah
ditetapkan faktor , angka kematian secara signifikan lebih tinggi antara pasien
yang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol dibandingkan mereka yang
menerima amfoterisin B ditambah flucytosine dan tidak berbeda secara signifikan
dari kematian di antara mereka yang diobati dengan amfoterisin B monoterapi .
Kelangsungan hidup manfaat dengan amfoterisin B ditambah Flusitosin yang
kami amati dalam penelitian ini adalah di kontras dengan hasil uji coba di
Amerika Utara .3 Namun, studi yang menganalisis pengaruh terapi kombinasi
pada 2 minggu , termasuk beberapa pasien dengan gangguan kesadaran , memiliki
rendah tingkat kematian secara keseluruhan , dan mungkin tidak memiliki cukup
kekuatan untuk menunjukkan efek bertahan hidup . kelangsungan hidup manfaat
terlihat dalam penelitian kami secara biologis masuk akal , dikaitkan dengan
peningkatan secara signifikan tingkat ragi clearance. Data izin ini konsisten
dengan studi yang lebih kecil menunjukkan flusitosin yang dikombinasikan
dengan amfoterisin B mengakibatkan lebih cepat izin CSF ragi daripada
amfoterisin B monoterapi atau amfoterisin B ditambah flukonazol dengan dosis
harian 400 mg ( yaitu , dosis yang lebih rendah dari yang digunakan dalam
penelitian kami ) . Sebuah analisis selanjutnya data mentah yang dikumpulkan
dari acak, percobaan dikontrol dan kohort memiliki menyarankan bahwa tingkat
clearance jamur dari CSF dikaitkan dengan hasil.5,6,16 Sebaliknya , penelitian
terbaru dari Afrika Selatan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam
tingkat CSF ragi izin antara amfoterisin B ditambah flucytosine dan Amfoterisin
B ditambah flukonazol , tetapi penelitian dibatasi oleh ukurannya yang kecil dan
jamur yang lebih rendah beban pada pasien , dibandingkan dengan pasien di
study.23 Hubungan antara antijamur pengobatan kombinasi , tingkat clearance ragi
dari CSF , dan kematian yang ditunjukkan pada penelitian kami adalah bukti
bahwa mengoptimalkan antijamur Terapi merupakan faktor penting dalam

meningkatkan hasil meningitis kriptokokus . Tingkat penurunan dari jumlah ragi

CSF adalah penanda potensi hidup dalam evaluasi antijamur pengobatan
rejimen , meskipun kegunaan mengukur tingkat penurunan jamur dalam
pengobatan individu
pasien tidak jelas . Namun , penelitian kami menunjukkan kelayakan merancang
uji coba pengobatan
untuk meningitis kriptokokal yang bertenaga untuk menilai titik akhir kematian ,
dan studi seperti tampaknya tepat untuk penyakit dengan angka kematian yang
tinggi . Kami menemukan bahwa perbedaan dalam terapi antijamur selama 2
minggu pertama pengobatan 10 minggu dikaitkan dengan manfaat kelangsungan
hidup pada 6 bulan . Antara 10 minggu dan 6 bulan , 4 tambahan kematian terjadi
pada pasien yang menerima amfoterisin
B ditambah flucytosine , dibandingkan 9 dan 12 kematian di pasien yang
menerima amfoterisin
B sendiri dan orang-orang menerima amfoterisin B ditambah flukonazol , masingmasing. Penyebab kematian pada pasien ini tidak jelas , karena banyak pasien
telah kembali untuk provinsi rumah mereka . Semakin rendah tingkat kematian
antara pasien yang menerima flusitosin , dibandingkan dengan tingkat antara
mereka yang menerima amfoterisin B monoterapi , mungkin karena tingkat yang
lebih rendah dari kecacatan pada pasien ini , yang melindungi mereka dari
komplikasi lebih lanjut , atau tingkat yang lebih rendah kambuh penyakit , sebuah
asosiasi yang telah sebelumnya identified. 24,25 Kesimpulannya , hasil penelitian ini
menunjukkan
bahwa terapi kombinasi awal dengan amfoterisin B dan flusitosin selama 2
minggu dalam pengaturan kami dikaitkan dengan penurunan mortalitas di antara
pasien dengan HIV - terkait kriptokokus meningitis ,
dibandingkan dengan 4 minggu amfoterisin B monoterapi . Terapi kombinasi
dengan flukonazol selama 2 minggu tidak ditemukan untuk menawarkan
manfaat . Meningkatkan akses ke flusitosin memiliki potensi untuk mengurangi
jumlah kematian akibat penyakit ini .