UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN JAKARTA

JURNAL READING
EFEK ALEGLITAZAR TERHADAP SISTEM KARDIOVASKULAR
PADA PASIEN SINDROM CORONER AKUT DENGAN DIABETES
TIPE II

Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Bagian Ilmu Penyakit dalam
Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Diajukan Kepada :
Pembimbing : dr. Bartholomeus Susanto Sp.Pd

Disusun Oleh:
Hendra leofirsta
1320221103

Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Penyakit Dalam

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN VETERAN JAKARTA
Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa
PERIODE 5 Januari-14 Maret 2015
1

LEMBAR PENGESAHAN

Journal reading

EFEK ALEGLITAZAR TERHADAP SISTEM KARDIOVASKULAR PADA PASIEN

SINDROM CORONER AKUT DENGAN DIABETES TIPE II

Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Ambarawa, Semarang

Telah disetujui

Tanggal :......................................................
Disusun oleh :
Hendra Leofirsta
1320.221.103

Pembimbing

dr. Bartholomeus Susanto Sp.Pd

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat, hidayah, serta inayahNya kepada penyusun sehingga jurnal reading Ilmu Penyakit dalam yang berjudul EFEK
ALEGLITAZAR TERHADAP SISTEM KARDIOVASKULAR PADA PASIEN SETELAH
SINDROM CORONER AKUT DENGAN DIABETES TIPE II ini dapat terselesaikan sesuai
harapan.Tujuan penyusunan laporan kasus ini adalah untuk memenuhi tugas Kepaniteraan
Klinik serta guna menambah ilmu pengetahuan mengenai permasalahan di bidang penyakit
dalam khususnya penggunaan obat Aleglitazar pada pasien diabetes tipe 2. Penyusun
menyampaikan terima kasih kepada pembimbing kami, dr. Bartholomeus Susanto Sp.Pd. atas
segenap waktu, tenaga dan pikiran yang telah diberikan kepada kami selama proses
pembuatan laporan kasus ini.
Penyusun menyadari bahwa laporan kasus ini belumlah sempurna. Untuk itu, saran dan
kritik dari para dosen dan pembaca sangat diharapkan demi perbaikan laporan ini. Atas saran
dan kritik dosen dan pembaca, penyusun ucapkan terima kasih.
Semoga laporan kasus ini bermanfaat bagi dosen, penyusun, pembaca serta rekan-rekan
lain yang membutuhkan demi kemajuan ilmu pengetahuan di bidang kedokteran.
Semoga laporan kasus ini bermanfaat bagi dosen, penyusun, pembaca serta rekan-rekan
lain yang membutuhkan demi kemajuan ilmu pengetahuan di bidang kedokteran.

Ambarawa, Januari 2015

EFEK ALEGLITAZAR TERHADAP SISTEM KARDIOVASKULAR

PADA PASIEN SINDROM CORONER AKUT DENGAN DIABETES
TIPE II
Lincoff AM1, Tardi JC2, Schwartz GG3, Nicholls Sj4, Ryden L5, Neal B6,
Malmberg K7, Wedel H8, Henry RR10, Weichert A11, Cannata R1, Svensson A11,
Volz D 11, Grobbee DE12, AleCardio Investigator
PENTING Tidak ada terapi terhadap diabetes yang telah terbukti tegas mengurangi risiko
komplikasi kardiovaskular. Aleglitazar adalah agonis ganda dari Peroksisom proliferatorreseptor yang diaktifkan dengan insulin dan penurun glukosa serta efek menguntungkan pada
profillipid.
OBJEKTIF Untuk menentukan apakah penambahan aleglitazar pada terapi medis standar
diabetes melitus tipe 2 dan sindrom koroner akut dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas
komplikasi kardiovaskular
DESAIN, SETTING DAN PARTISIPAN AleCardio adalah fase 3, multisenter, acak, doubleblind, plasebo-kontrol yang dilakukan di 720 rumah sakit di 26 negara di seluruh Amerika
Utara, Amerika Latin, Eropa, dan wilayah Asia-Pasifik. Terdaftar 7.226 pasien rawat inap
untuk ACS (infark miokard atau angina tidak stabil) dengan diabetes tipe 2 yang terjadi
antara Februari 2010 sampai Mei 2012; pengobatan direncanakan sampai pasien ditindak
lanjuti selama setidaknya 2,5 tahun dan 950 kejadian titik akhir primer diputuskan positif.
INTERVENSI Randomized, dengan rasio 1:1 pasien menerima aleglitazar 150 mg atau
plasebo setiap hari.
TUJUAN UTAMA Primary efficacy End point penelitian adalah waktu kematian
kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal. Principal safety end point
adalah keamanan yang rawat inap adalah jika gagal jantung dan perubahan fungsi ginjal.
HASIL uji coba ini dihentikan pada tanggal 2 Juli 2013, setelah tindak lanjut selama 104
minggu. Sebanyak 3,1% dari pasien hilang untuk di tindak lanjuti dan 3,2% dari pasien
menarik persetujuan. Titik akhir primer terjadi pada 344 pasien (9,5%) pada kelompok
aleglitazar dan 360 pasien (10,0%) pada kelompok plasebo (rasio hazard, 0,96 [95% CI, 0,831,11]; P = 0,57). Tingkat efek samping yang serius, termasuk gagal jantung (3,4% untuk
aleglitazar vs 2,8% untuk plasebo, P = .14), perdarahan gastrointestinal (2,4% untuk
aleglitazar vs 1,7% untuk plasebo, P = .03), dan disfungsi ginjal (7,4 % untuk aleglitazar vs
2,7%untukplasebo,P<.001)meningkat.
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan, penggunaan
aleglitazar tidak mengurangi risiko kardiovaskular. Temuan ini tidak mendukung penggunaan
aleglitazardalamhalmengurangirisikokardiovaskular.

Penyakit kardiovaskular masih menjadi penyebab dominan kematian

pada pasien dengan diabetes tipe 2.1 Diabetes meningkatkan angka kejadian
dan keparahan aterosklerosis dan meningkatkan resiko kerusakan sistem
kardiovaskular.2,3 Pencegahan terhadap faktor resiko aterosklerosis mengurangi
risiko penyakit kardiovaskular pada orang dengan dan tanpa diabetes, tetapi
tidak menghilangkan resikonya pada pasien dengan diabetes.2,4,5 Tidak ada
terapi farmakologi khusus maupun strategi untuk kontrol ketat kadar glukosa
yang telah terbukti tegas mengurangi tingkat kejadian makrovaskular pada
penderita diabetes.5,6,7
Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor (PPARs) mengatur gen yang
terlibat dalam metabolisme lipid. Agonis dari PPAR- dan subtipe PPAR- saat
ini disetujui untuk pengelolaan dislipidemia dan diabetes tipe 2. 8,9 Agonis PPAR
fibrat- memberi efek menguntungkan pada profil lipid, meningkatkan produksi
apolipoprotein AI dan AII dan tingkat high density lipoprotein kolesterol (HDLC) dan menurunkan kadar trigliserida serum. Thiazolidinediones, agonis PPAR, mengurangi hiperglikemia melalui penyerapan asam lemak yang ditingkatkan
oleh jaringan adiposa dan meningkatkan fungsi sel- dan sensitivitas insulin.
Karena dislipidemia dan resistensi insulin yang berhubungan dengan
aterosklerosis pada pasien dengan diabetes, dual agonis PPAR (PPAR- / )
berpotensi menguntungkan untuk digabungkan dengan efek lipoprotein dengan
sensitisasi insulin dan efek penurun glukosa.
Aleglitazar adalah ganda PPAR agonis kuat dengan afinitas yang
seimbang antara PPAR- dan PPAR- subtypes. 10 Pada fase 2 uji coba,
aleglitazar secara signifikan mengurangi tingkat hemoglobin terglikasi,
trigliserida, dan low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) dan meningkatkan
kadar HD-C.11,12 penambahan berat badan dan peningkatan reversibel dalam
serum kreatinin juga terjadi sehubungan dengan kadar dosis yang diberikan. 11-13
Kami melakukan uji coba ini untuk menguji hipotesis bahwa aleglitazar
5

ditambahkan ke terapi standar akan mengurangi risiko mortalitas kardiovaskular

dan morbiditas di antara pasien dengan diabetes mellitus dan sindrom koroner
akut baru-baru ini (ACS).

METODE
Desain penelitian
Penelitian ini adalah acak, double-blind dengan kontrol placebo. Komisi
etika nasional dan kelembagaan yang sesuai menyetujui protokol penelitian, dan
semua pasien diberikan informed consent tertulis.14 Sebuah komite pengarah
eksekutif, yang terdiri dari anggota akademis dan 2 wakil nonvoting dari
perusahaan sponsor (Roche), yang dirancang persidangan dan bertanggung
jawab atas presentasi dan publikasi hasil. Sidang ini dikelola oleh kemitraan
internasional dari 5 organisasi penelitian akademik yang, bersama-sama dengan
sponsor, dikoordinasikan kepemimpinan akademik dan memberikan situs dan
manajemen data.
Studi Populasi
Pasien yang memenuhi syarat adalah mereka yang dirawat di rumah
sakit dengan ACS baik yang dikelola oleh diet atau obat-obatan atau pasien
baru didiagnosis diabetes tipe 2, Sindrom koroner akut termasuk infark
miokard, dengan atau tanpa elevasi segmen ST pada elektrokardiogram, atau
biomarker-negatif angina tidak stabil. Kriteria eksklusi meliputi gagal jantung,
rawat inap dengan gagal jantung dalam 12 bulan sebelumnya, edema perifer
berat, penyakit ginjal kronis (laju filtrasi glomerulus dari <45 mL / menit / 1,73
m2), atau tingkat trigliserida puasa lebih dari 400 mg / dL .
Obat studi dan Perawatan
Pasien ditugaskan secara double-blind dan rasio 1: 1 dengan
menggunakan blok pengacakan permutasi tanpa stratifikasi melalui sistem
telepon dan web interaktif untuk menerima aleglitazar 150 mg setiap hari, atau
plasebo, selain perawatan kontemporer dan berbasis pedoman untuk ACS,
diabetes, dan faktor risiko penyakit jantung koroner.Tidak diizinkan untuk
6

penggunaan kortikosteroid sistemik selama lebih dari 2 minggu,

thiazolidinediones, atau fibrat. Pasien kembali untuk kunjungan rawat jalan
pada 1, 3, 6, 9, dan 12 bulan setelah pengacakan, diikuti oleh bergantian
kunjungan dan kontak telepon setiap bulan ketiga setelahnya.

End Point
End Point utama penelitian adalah waktu untuk kejadian pertama dari
setiap komponen komposit kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal,
atau stroke nonfatal. Titik akhir sekunder adalah komposit primer dengan
penambahan rawat inap untuk biomarker-negatif angina tidak stabil; gabungan
dari semua penyebab kematian, infark miokard, atau stroke; dan revaskularisasi
koroner tidak terencana. Eksplorasi poin akhir kemanjuran termasuk langkahlangkah kontrol glikemik (termasuk proporsi pasien mencapai hemoglobin
terglikasi kurang dari 7,0% atau kebutuhan baru bagi insulin permanen selama
persidangan) dan tingkat lipid. Key end safety poin yang rawat inap akibat
gagal jantung dan titik akhir ginjal gabungan dari pengembangan stadium akhir
penyakit ginjal, dua kali lipat dari serum kreatinin, atau meningkat lebih dari
50% dalam kreatinin menyebabkan penghentian obat. Efek samping tertentu
dari PPAR atau obat antihyperglycemic dicatat, termasuk retensi cairan yang
menyebabkan edema perifer atau gagal jantung kongestif, patah tulang,
hipoglikemia, atau keganasan.
Analisis Statistik
Analisis efikasi primer didasarkan pada populasi intention-to-treat,
dengan uji hipotesis nol berdasarkan estimasi (dan standar deviasi) untuk efek
pengobatan di Cox proportional hazards model yang dikelompokkan
berdasarkan indeks ACS event (infark miokard vs angina tidak stabil) dan ada
atau tidak adanya terapi reperfusi selama acara indeks. Pasien yang hilang pada
follow up atau menarik persetujuan dihapus dari penelitian.. Asumsi awal suku
acara kelompok plasebo risiko 10% pada tahun pertama, dengan tingkat
kejadian tahunan 4% setelahnya. Ukuran sampel untuk mencapai jumlah
tertentu titik akhir primer bertekad untuk menjadi 6000 pasien selama
setidaknya 2,5 tahun masa tindak lanjut. Karena akhir utama tingkat event point
diamati lebih rendah dari yang diharapkan selama fase awal persidangan,
ukuran sampel dihitung ulang dengan cara yang buta dan meningkat menjadi
setidaknya 7000 pasien.
7

Hasil
Sebanyak 7.226 pasien yang terdaftar dari 720 lokasi di 26 negara antara
Februari 2010 dan Mei 2012. Karakteristik awal disajikan pada Tabel 1. Pasien
yang di kualisifikasi adalah jika infark miokard biomarker-positif 76% , dengan
waktu rata-rata dari ACS rawat inap pengacakan dari 28 hari. Di antara 90%
dari pasien yang didiagnosis diabetes telah didirikan sebelum rawat inap indeks,
waktu yang berarti antara diagnosis dan mempelajari entri adalah 8,6 tahun.
Menanggapi identifikasi dari insiden yang lebih tinggi dari efek samping
tertentu dalam kelompok aleglitazar, DSMB independen diarahkan bahwa
analisis sementara direncanakan sia-sia untuk titik akhir primer dilakukan untuk
kedelapan keselamatan review yang direncanakan. Itu analisis sementara
termasuk 522 diputuskan peristiwa akhir primer titik (55% dari yang
diproyeksikan): 262 primer peristiwa titik akhir pada kelompok aleglitazar dan
260 kejadian pada kelompok plasebo (rasio hazard [HR] untuk aleglitazar, 1,01
[95% CI, 0,85 -1,19]; P = .95). Analisis dengan menggunakan metodologi yang
akan diterapkan pada analisis sementara yang direncanakan dari 760 peristiwa
titik akhir, menunjukkan kurang dari 1% daya bersyarat untuk menunjukkan
superioritas ke nilai P kurang dari 05 jika persidangan dilakukan sampai selesai.
Berdasarkan temuan ini, DSMB direkomendasikan penghentian sidang untuk
kesia-siaan. Komite pengarah eksekutif dan sponsor menerima rekomendasi ini,
dan sidang dihentikan pada tanggal 2 Juli 2013. Dengan selesainya pasien
tindak lanjut dan finalisasi database sidang pada tanggal 17 Desember 2013,
704 kejadian titik akhir primer (74% dari mereka diproyeksikan) telah telah
diputuskanpositif.
Tugas pasien dan tindak lanjut secara rinci pada Gambar 1. Median masa
tindak lanjut adalah 104 minggu (kisaran interkuartil [IQR], 82-129). Lebih
banyak pasien pada kelompok aleglitazar dari studi obat kelompok plasebo
dihentikan sebelum waktunya (29,3% untuk aleglitazar vs 25,3% untuk
plasebo). Waktu median pada obat studi adalah 89 minggu (IQR, 67-117
minggu) pada kelompok aleglitazar. Sebanyak 3,1% dari pasien hilang untuk
menindaklanjuti dan 3,2% menarik persetujuan.
Cardiovascular efficacy end point
Titik akhir utama dari kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal,
atau stroke nonfatal terjadi pada 344 pasien (9,5%) pada kelompok aleglitazar
dan 360 pasien (10,0%) pada kelompok plasebo (HR untuk aleglitazar, 0,96
[95% CI, 0,83-1,11]; P = 0,57) (Gambar 2A dan Tabel 2). Aleglitazar tidak
memiliki efek terdeteksi pada tingkat komponen individual dari titik akhir
8

primer atau pada titik akhir komposit sekunder, meskipun ada penurunan yang
signifikan pada rawat inap untuk angina tidak stabil dan revaskularisasi tidak
direncanakan (Tabel 2). Tidak ada bukti bahwa efek pengobatan berbeda antara
subkelompok (eFigure 1 di Tambahan yang).
kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal terjadi
pada 344 pasien (9,5%) pada kelompok aleglitazar dan 360 pasien (10,0%) pada
kelompok plasebo (HR untuk aleglitazar, 0,96 [95% CI, 0,83-1,11]; P = 0,57)
(Gambar 2A dan Tabel 2). Aleglitazar tidak memiliki efek terdeteksi pada
tingkat komponen individual dari titik akhir primer atau pada titik akhir
komposit sekunder, meskipun ada penurunan yang signifikan pada rawat inap
untuk angina tidak stabil dan revaskularisasi tidak direncanakan (Tabel 2). Tidak
ada bukti bahwa efek pengobatan berbeda antara subkelompok.
Kontrol glikemik dan lipoprotein
Titik akhir eksplorasi yang berkaitan dengan kontrol dan lipoprotein efek
glikemik dinilai. Terglikasi hemoglobin secara signifikan lebih rendah di antara
pasien ditugaskan untuk aleglitazar dibandingkan dengan plasebo (Gambar 3A).
Perubahan rata-rata dari awal adalah -0,99% pada kelompok aleglitazar dan
-0,36% pada kelompok plasebo; kuadrat perbedaan, -0,60% (95% CI, -0,65%
menjadi -0,55%, P <.001) di bulan 3. Lebih banyak pasien pada kelompok
aleglitazar dibandingkan kelompok plasebo mencapai tingkat hemoglobin
terglikasi kurang dari 7% akhir masa pengobatan (86% untuk aleglitazar vs 71%
untuk plasebo, P <.001) dan lebih sedikit pasien institusi diperlukan terapi
insulin permanen (18,4% untuk aleglitazar vs 20,6% untuk plasebo, P = 02).
Perubahan kadar lipoprotein ditunjukkan pada Gambar 3B-3D. Pada 3
bulan, kadar HDL-C meningkat dari baseline 26,9% pada kelompok aleglitazar
dan 8,4% pada kelompok plasebo; kuadrat perbedaan, 18,6% (95% CI, 17,4%
menjadi 19,7%, P <.001). Kadar trigliserida menurun 23,9% pada kelompok
aleglitazar dan meningkat 10,9% pada kelompok plasebo; kuadrat perbedaan,
-34,9% (95% CI, -37,3% -32,5% untuk, P <.001).
Tingkat LDL-C meningkat lebih pada kelompok aleglitazar (12,9%)
dibandingkan dengan kelompok plasebo (9,4%); kuadrat perbedaan, 3,7% (95%
CI, 1,7% sampai 5,5%, P <.001), meskipun tingkat apolipoprotein B menurun
2,7% pada kelompok aleglitazar dan meningkat 4,6% pada kelompok plasebo;
kuadrat perbedaan, -7,3% (95% CI, -8,6 sampai -6,1, P <.001).

Safety End Point

Titik akhir keamanan juga diringkas dalam Tabel 2. Rawat Inap untuk
gagal jantung terjadi pada 3,4% pasien secara acak untuk aleglitazar
dibandingkan dengan 2,8% dari pasien pada kelompok plasebo (HR, 1,22 [95%
CI, 0,94-1,59]; P =. 14; Gambar 2B). Sebuah efek samping yang serius dari
gagal jantung dilaporkan pada 4,7% dari pasien dalam kelompok aleglitazar dan
3,8% dari pasien pada kelompok plasebo (HR, 1,24 [95% CI, 0,99-1,66], P =
0,06). Perubahan rata-rata berat badan dari awal sampai akhir penelitian lebih
10

besar di antara pasien dalam kelompok perlakuan aleglitazar (4,6 kg untuk

aleglitazar vs 0,9 kg untuk plasebo, P <.001; Gambar 4A), dan lebih banyak
pasien yang menerima aleglitazar terjadi edema perifer (14,0% untuk aleglitazar
vs 6,6% untuk plasebo, P <.001). Dari 112 kematian kardiovaskular pada
kelompok aleglitazar, 16 diklasifikasikan sebagai akibat gagal jantung; dari 98
kematian kardiovaskular pada kelompok plasebo, 7 adalah karena gagal jantung
Perdarahan gastrointestinal terjadi secara signifikan lebih sering dan
patah tulang numerik lebih sering di antara pasien dalam kelompok aleglitazar
(Tabel 2 dan eFigures 2 dan 3 dalam tambahan). Perubahan dari baseline
kreatinin serum ditunjukkan pada Gambar 4B; berdasarkan bulan 24, berarti
kreatinin serum meningkat sebesar 0,11 mg / dL pada kelompok aleglitazar dan
sebesar 0,01 mg / dL pada kelompok plasebo; kuadrat perbedaan, 0,10 mg / dL
(95% CI, -0,08 sampai 0,11 mg / dL; P <.001). Tidak ada perbedaan kadar
kreatinin antara kelompok dengan 4 minggu setelah penghentian obat studi.
Komposit titik akhir ginjal lebih sering terjadi di kalangan pasien diacak untuk
aleglitazar (7,4% untuk aleglitazar vs 2,7% untuk plasebo, HR, 2,85 [95% CI,
2,25-3,60]; P <.001). Pasien secara signifikan lebih banyak pada kelompok
aleglitazar dilaporkan setidaknya 1 acara hipoglikemik (17% untuk aleglitazar
vs 11% untuk plasebo, HR, 1,60 [95% CI, 1,41-1,82]; P <.001). Tidak ada
perbedaan dalam tingkat keganasan.

11

Diskusi
Percobaan kami ditujukan untuk menentukan apakah pengobatan dengan
dual PPAR aleglitazar agonis, ketika ditambahkan ke standar perawatan untuk
pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, akan mengurangi risiko kejadian
kardiovaskular berulang setelah ACS baru-baru ini. Meskipun aleglitazar
mengurangi hemoglobin terglikasi dan peningkatan serum HDL-C dan
trigliserida, hal itu tidak secara signifikan menurunkan kejadian kematian
jantung, infark miokard, atau stroke. Aleglitazar meningkatkan risiko gagal
jantung, disfungsi ginjal, patah tulang, perdarahan gastrointestinal, dan
12

hipoglikemia.
Meskipun efek metabolik yang menguntungkan dari PPAR aktivator,
bukti sampai saat ini tidak meyakinkan apakah baik PPAR- atau PPAR-
agonis positif memodifikasi hasil kardiovaskular. Pioglitazone menurunkan
kejadian kejadian iskemik jantung pada pasien berisiko tinggi dengan diabetes
mellitus di uji coba secara acak yang besar, temuan dikuatkan oleh meta-analysi
dan oleh studi pencitraan menunjukkan penurunan perkembangan aterosklerosis
di carotid dan tempat tidur vaskular coronary. Sebaliknya, meskipun uji coba
awal menunjukkan penurunan kejadian kardiovaskular dengan gemfibrozil,
tidak ada manfaat klinis fenofibrate diberikan sekaligus dengan terapi statin
dalam Tantangan studies. lebih kontemporer terkait dengan obat-obatan ini
termasuk peningkatan reversibel dalam serum kreatinin yang berhubungan
dengan PPAR- activation dan retensi cairan, gagal jantung, dan patah tulang
dengan PPAR- agonists. upaya Sebelum mengembangkan ganda PPAR obatmengaktifkan telah gagal. Agen diteliti, muraglitazar, dikaitkan dengan
kelebihan jelas kejadian iskemik jantung yang merugikan dalam analisis agregat
fase kecil 2 dan tahap 3 percobaan, sedangkan pengembangan agonis lain
ganda, tesaglitazar, dihentikan karena toxicity ginjal. tidak ada ganda PPAR
aktivator sebelumnya telah dievaluasi dalam skala besar untuk hasil
kardiovaskular.
Ada beberapa penjelasan potensial untuk mengapa aleglitazar tidak
mengurangi mortalitas kardiovaskular dan morbiditas dalam penelitian ini.
Pertama, besarnya perubahan HDL-C dan trigliserida dicapai dengan aleglitazar
mungkin belum cukup untuk memberikan manfaat kardiovaskular tambahan
bila diberikan bersamaan dengan pengobatan statin. Hal ini relevan dalam hal
ini bahwa pioglitazone mengurangi titik akhir jantung selama persidangan
sebelumnya yang hanya 43% dari pasien menerima statin dan tingkat LDL-C
rata-rata baseline 112 mg / dL, sedangkan statin yang digunakan dalam 92%
dari pasien dan tingkat LDL-C rata-rata pada awal adalah 79 mg / dL dalam
sidang kami. Atau, HDL-C dan trigliserida mungkin tidak menentukan risiko
kejadian berulang di antara pasien dengan penyakit kardiovaskular ditetapkan,
meskipun asosiasi epidemiologi diamati pada awalnya sehat. Kurangnya
manfaat klinis yang terlihat dengan agen lainnya, seperti dalcetrapib, niacin,
atau fibrat, dalam uji terakhir memberikan dukungan untuk argumen ini. Selain
itu, mengingat penurunan dalam hemoglobin terglikasi dengan aleglitazar,
mungkin menandai efek insulin-sensitizing obat, hasil uji coba kami
mempertanyakan hubungan kausal resistensi insulin dengan risiko
kardiovaskular antara pasien dengan penyakit kardiovaskular ditetapkan.

13

Kedua, beberapa terapi mungkin tidak dapat mengerahkan efek

kardioprotektif pada pasien dengan diabetes aterosklerosis yang luas dan lama
atau mungkin memerlukan jangka waktu yang sangat panjang dari paparan
untuk mencapai efek seperti itu. Semua pasien dalam uji coba kami memiliki
penyakit jantung, dan 90% telah menderita diabetes selama rata-rata 8 tahun
sebelum pendaftaran. Di Inggris Calon Diabetes percobaan yang terutama
terdaftar hanya pasien diabetes baru didiagnosis dan tanpa penyakit jantung
yang jelas, "efek warisan" diamati di mana manfaat kontrol glikemik yang ketat
sehubungan dengan hasil kardiovaskular muncul hanya setelah lebih dari 10
tahun. Namun demikian, pasien dengan ACS dan diabetes tipe 2 di antara
mereka yang berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular berulang dan karena
itu memiliki kebutuhan yang tidak terpenuhi terbesar untuk terapi tambahan.
Meskipun kejadian iskemik sangat awal setelah ACS mungkin terutama
trombosis, dan dengan demikian tidak dimodifikasi oleh terapi metabolik,
peristiwa jangka pendek (dalam tahun pertama) terjadi dengan frekuensi tinggi
dan mungkin dimodifikasi oleh lipid atau metabolisme interventions. percobaan
kami dirancang untuk mengecualikan peristiwa berulang sangat awal, dengan
mengacak pasien setelah periode screening stabilisasi hingga 12 minggu, tetapi
mencakup periode sangat meningkat risiko di bulan-bulan berikutnya
Ketiga, lipid menguntungkan dan efek metabolik aleglitazar mungkin telah
dinegasikan oleh efek samping obat, termasuk gagal jantung, penurunan fungsi
ginjal, hipoglikemia, dan peningkatan LDL-C, sehingga tidak ada manfaat
kardiovaskular bersih. Gagal jantung merupakan risiko mapan aktivator PPAR-
dan dianggap karena retention. Besarnya peningkatan risiko untuk gagal jantung
yang berhubungan dengan aleglitazar dalam persidangan ini (HR, 1,22) yang
14

serupa dengan yang dikaitkan dengan pioglitazone di meta-analisis (HR, 1,41)

dan yang diamati dengan agen diabetes yang tidak terkait, saxagliptin, dalam uji
coba skala besar baru-baru ini (HR, 1,27). Peningkatan kreatinin serum
merupakan efek yang diketahui dari PPAR- activators23 dan terkait dengan
aleglitazar. Dua studi keamanan ginjal berdedikasi sebelumnya menunjukkan
bahwa peningkatan kreatinin serum dengan aleglitazar ini disebabkan
penurunan laju filtrasi glomerulus, dengan reversibilitas setelah penghentian
obat terjadi. saat ini Meskipun thiazolidinedione atau aleglitazar monoterapi
belum dikaitkan dengan hipoglikemia, agen ini meningkatkan kecenderungan
untuk hipoglikemia bila digunakan bersama dengan insulin atau sulfonilurea.
Hipoglikemia mengakibatkan aktivasi saraf simpatik telah diusulkan sebagai
alasan mengapa intensif strategi kontrol glikemik belum konsisten
menghasilkan manfaat kardiovaskular pada beberapa percobaan besar
sebelumnya, dan peningkatan insiden dengan aleglitazar dalam penelitian ini
melemahkan manfaatnya. Meskipun LDL-C meningkat dengan aleglitazar,
tingkat apolipoprotein B lebih rendah dengan aleglitazar, menunjukkan
pergeseran dari LDL-C kecil ke partikel LDL-C besar yang kurang potensial
sebagai aterogenik. Kemungkinan itu, konsekuensi yang merugikan terukur
lainnya aktivasi PPAR kontribusi terhadap netralitas hasil primer tidak dapat
dikesampingkan, mengingat banyaknya gen diatur oleh PPAR factors.
Peningkatan perdarahan gastrointestinal terlihat pada pasien aleglitazar
adalah temuan yang tak terduga dan belum diamati dalam studi sebelumnya dari
PPAR agonis. Mekanisme ini tidak diketahui, karena keselamatan dan studi
klinis menunjukkan tidak ada racun atau hemostatik gastrointestinal kelainan
dengan aleglitazar, dan tidak ada interaksi farmakodinamik dikenal dengan
aspirin atau Thienopyridines. Patah tulang telah dikaitkan dengan studi
epidemiologi dengan penggunaan jangka panjang rosiglitazone dan
pioglitazone, dengan rasio hazard mulai setinggi 2.6,26,27,45 sepadan dengan
peningkatan risiko dilaporkan dengan aleglitazar dalam persidangan ini.
Kesimpulan
Pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan ACS, penggunaan aleglitazar
dibandingkan dengan plasebo tidak mengurangi resiko iskemi kardiovaskular.
Penemuan tersebut tidak mendukung penggunaan aleglitazar dalam hal
mengurangi resiko kardio vaskular.

15

REFERENCES
1. Khaw K-T, Wareham N, Luben R, et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and
mortality in men in Norfolk cohort of European prospective investigation of
cancer and nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ. 2001;322(7277):15-18.
2. Ahmed S, Cannon CP, Murphy SA, Braunwald E. Acute coronary syndromes
and diabetes: is intensive lipid lowering beneficial? results of the PROVE ITTIMI 22 trial. Eur Heart J. 2006;27(19):2323-2329.
3. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al; REACH Registry Investigators.
Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable
outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010;304(12):13501357.
4. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al; CARDS investigators.
Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2
diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):
multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9435): 685696.
5. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial
intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the
Steno type 2 randomised study. Lancet. 1999;353(9153):617-622.
6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al; Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose
lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24): 2545-2559.
7. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group.
Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2
diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.
8. Staels B, Fruchart JC. Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated
receptor agonists. Diabetes. 2005;54(8):2460-2470.
9. Yki-Jrvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med. 2004;351(11):1106-1118.
10. Dietz M, Mohr P, Kuhn B, et al. Comparative molecular profiling of the
PPAR/ activator aleglitazar: PPAR selectivity, activity and interaction with
cofactors. ChemMedChem. 2012;7(6):1101-1111.
16

11. Henry RR, Lincoff AM, Mudaliar S, Rabbia M, Chognot C, Herz M. Effect
of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-/ agonist aleglitazar on
risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes (SYNCHRONY):
a phase II, randomised, dose-ranging study. Lancet. 2009;374(9684):126-135.
12. Ruilope L, Hanefeld M, Lincoff A, et al. Effects of Aleglitazar on Renal
Function in Patients with Stage 3 Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes
(ABSTR). J Am Soc Nephrol. 2012;23:SA-PO 1115.
13. Herz M, Gaspari F, Perico N, et al. Effects of high-dose aleglitazar on renal
function in patients with type 2 diabetes. Int J Cardiol. 2011;151(2):136-142.
14. Lincoff AM, Tardif J-C, Neal B, et al. Evaluation of the dual peroxisome
proliferator-activated receptor / agonist aleglitazar to reduce cardiovascular
events in patients with acute coronary syndrome and type 2 diabetes mellitus:
rationale and design of the AleCardio trial. Am Heart J. 2013;166(3):429-434.
15. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al; PROactive investigators.
Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes
in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In
macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet.
2005;366(9493):1279-1289.
16. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of
cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis
of randomized trials. JAMA. 2007;298(10):1180-1188.
17. Mazzone T, Meyer PM, Feinstein SB, et al. Effect of pioglitazone compared
with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a
randomized trial. JAMA. 2006;296(21):2572- 2581.
18. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al; PERISCOPE Investigators.
Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary
atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized
controlled trial. JAMA. 2008;299(13):1561-1573.
19. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention
trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia: safety of
treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N
Engl J Med. 1987;317(20):1237-1245.

17

20. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al; Veterans Affairs High-Density
Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the
secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of highdensity lipoprotein cholesterol.N Engl J Med. 1999;341(6):410-418.
21. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. Effects of
combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med.
2010;362(17):1563- 1574.
22. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al; FIELD study investigators. Effects of
long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type
2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet.
2005;366(9500):1849-1861.
23. Mychaleckyj JC, Craven T, Nayak U, et al. Reversibility of fenofibrate
therapy-induced renal function impairment in ACCORD type 2 diabetic
participants. Diabetes Care. 2012;35(5):1008-1014.
24. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al; American Heart Association; American
Diabetes Association. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive
heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and
American Diabetes Association. October 7, 2003. Circulation.
2003;108(23):2941-2948.
25. Wang CH, Weisel RD, Liu PP, Fedak PW, Verma S. Glitazones and heart
failure: critical appraisal for the clinician. Circulation. 2003;107(10):1350-1354.
26. Dormuth CR, Carney G, Carleton B, Bassett K, Wright JM.
Thiazolidinediones and fractures in men and women. Arch Intern Med.
2009;169(15):1395- 1402.
27. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of
thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med. 2008;168(8):820-825.
28. Nissen SE, Wolski K, Topol EJ. Effect of muraglitazar on death and major
adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA.
2005;294(20):2581- 2586.
29. AstraZeneca.
(tesaglitazar).

AstraZeneca discontinues development of Galida

http://www.sec.gov/Archives/edgar/containers

18

/fix047/901832/000095010306001449/dp02741 _6k.htm. Accessed March 21,

2014.
30. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, et al; Treating to New Targets Investigators.
HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events.
N Engl J Med. 2007;357(13):1301-1310.
Research Original Investigation Aleglitazar and Cardiovascular Outcomes After
ACS in T2D Patients
1524 JAMA April 16, 2014 Volume 311, Number 15 jama.com
Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.
Downloaded From: http://jama.jamanetwork.com/ by a Utrecht University
Library User on 06/05/2014
Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.
31. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel
WB. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: the
Framingham Study. JAMA. 1986;256(20):2835- 2838.
32. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A, Huang Y. High-density
lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk: the
PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse
cholesterol transport. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S11-S20.
33. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, et al; Atherosclerosis Risk in
Communities Study Group. Coronary heart disease prediction from lipoprotein
cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and
HDL density subfractions: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)
Study. Circulation. 2001;104(10):1108-1113.
34. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High-density lipoprotein
cholesterol and cardiovascular disease: 4 prospective American studies.
Circulation. 1989;79(1):8-15.
35. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al; dal-OUTCOMES Investigators.
Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl
J Med. 2012;367(22):2089-2099.

19

36. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al; AIM-HIGH Investigators.

Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin
therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267.
37. Armitage J. Group H-TC. HPS2-THRIVE: randomized placebo-controlled
trial of ER niacin and laropiprant in 25,673 patients with preexisting
cardiovascular disease. Presented at: American College of Cardiology Scientific
Sessions; March 9,2013; San Francisco, CA.
38. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. Ten-year
follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;359(15):1577-1589.
39. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al; Myocardial Ischemia
Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study
Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute
coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA.
2001;285(13):1711-1718.
40. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al; Pravastatin or Atorvastatin
Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22
Investigators. Intensive vs moderate lipid lowering with statins after acute
coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-1504.
41. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering
Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in
patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.
42. Frier B, Schernthaner G, Heller S. Hypoglycemia and cardiovascular risks.
Diabetes Care. 2011;34(supplement 2):5132-5137. doi:10.2337/dc11-s220.
43. Lalic N. The case for: Hypoglycemia is of cardiovascular importance.
Diabetes Care. 2013;36(supplement 2):S264-S266. doi:10.2337/dc513-2016.
44. Hsiao A, Worrall DS, Olefsky JM, Subramaniam S. Variance-modeled
posterior inference of microarray data: detecting gene-expression changes in
3T3-L1 adipocytes. Bioinformatics. 2004;20(17):3108-3127.
45. Kahn SE, Zinman B, Lachin JM, et al; Diabetes Outcome Progression Trial
(ADOPT) Study Group. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes:

20

an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes

Care. 2008;31(5):845-851.

21