INTRODUCCION OBJETIVOS 1a una visiGn general de los temas incluidos en Ia ma- © Proporc teria de la genética, ° Analizar el método ciemifico, Considerar por qué se han usado preferentemente ciertos organis- mos y técnicas en La investigacién genética, ° seta Las tres éreas generales de Ia genética 4 {Cémo se adquieren los conacimientos? — 4 {Por qué la mosca de la fruta y la bacteria del colon? — 5 ‘Técnicas de estudio 6 Genética clasica, molecular y evolutiva 6 Genética clasica 6 )subraya el papel dela genética enel desarrollo, funcionamientoy 1 evolucin de los organisms en la na- turale © Bruce4 INTRODUCCION nifestaciones, desde la distribucién de los caracteres humanos en un Arbol genealégico hasta la bioquimica de! material I a genética es el estudio de la herencia en todas sus ma- \stico, el dcido desoxirribonucleico, DNA (o, en algunos virus, el écido ribonueleico, RNA). Nuestro prop6: sito en este libro es introducir y describir los provesos y patro- nes de Ia herencia. En este capitulo presentaremos un esquema amplio de los temas que vamos a tratar LAS TRES AREAS GENERALES DE LA GENETICA Hist6ricament Jos genéticos han trabajado en tres éreas dife- rentes, cada una de ellas con sus problemas, terminologfa, he- rramientas y organismos particulares, Estas dreas son la genética clisica, la genética molecular y la genética evolutiva, La genética clasica se ocupa de Ia teorfa cromosémica de la herencia, Ia concepcidn de que los genes estén dispuestos de forma lineal en los cromosomas; las posiciones relativas de los genes se pueden determinar a partir de las frecuencias de los descendientes en cruzamientos controlados. La genética mole- cular es el estudio del material genético: su estructura, replica- cién y expresién, También se incluye aqui Ia revolucién informativa su ida de los descubrimientos de las técnicas de DNA recombinante (ingenieria va estudia los mecanismos del cambio evolutivo, los cambios en las frecuencias génicas de las poblaciones. Esta drea del es- tudio de la herencia proporciona una base genética firme a la concepeién de Darwin de la evolucién por seleccién natural (tabla 1.1), Actualmente estas dreas estin menos claramente defini- enética). La genética evoluti- das debido a los avances realizados en genética molecular. La informacién que suministra la genética molecular nos esté per- mitiendo comprender mejor por un lado la estructura y funcio- namiento de los cromosomas y por otro 1a naturaleza de la selecciGn natural, En este libro hemos reunido toda esta infor- macién bajo una perspectiva histérica. Esperamos presentar una visién equilibrada de los diversos temas que integran la Oren) Genética clésica Genética molecular Hipotesis | ~ Refutacion FIGURA 1.1 Esquema del método cientifico. Una observacién conduce a tuna hipotesis a partir de la cual se formulan predicciones que son puestas a prueba mediante un experimento. Los resultados del experimento respaldan 0 bien refutan la hipétesis. Si la hipotesis es refutada, se debe proponer una nueva. Sila hipote- sis es respaldacla, se deberian desarallar experimentos adicio: rales para tratar de ponerla de nuevo a prueba. genética, desde los trabajos de Mendel que descubrieron las le- yes de la herencia (capitulo 2) hasta la ingenieria genética (ca- pitulo 12) y la evolucién molecular (capitulo 21). 4COMO SE ADQUIEREN LOS CONOCIMIENTOS? La genética es una ciencia empirica, lo que significa que fun- ciona de acuerdo con el método cientifico: nuestra informa- cidn proviene de la observacién del mundo real. El métodocientifico es un conjunto de reglas que permiten obtener una ‘comprensién de la naturaleza, La experimentacién ocupa una posicién central. En un experimento se pone a prueba una conjetura, denominada hipotesis, acerca de cémo funciona algo. En un buen experimento slo hay dos posibles resulta- dos: uno de ellos respaldaré 1a hipstesis, y el otro la refutard (fig. 1.1), Los cientiticos se refieren a este proceso como in- ferencia fuerte. Por ejemplo, uno podria tener la idea de que las caracteris- ticas adquiridas se puedeni heredar, una idea formulada por el bidlogo francés Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), Lamarck sugiri6 que las jirafas que aleanzaban a comer las hojas mas al- tas de los drboles, desarrollaban cuellos més largos, y transmi- tian después este cardcter a sus descendientes (slo en pequefios incrementos cada generacién), dando lugar a las ji- rafas de cuello largo de nuestros dias. Charles Darwin propuso en 1859 una concepcisn alternativa: la evolucién por seleccién natural, De acuerdo con el punto de vista darwiniano, las jita- fas variaban normalmente en la longitud de sus cuellos, y esta variaci6n era hereditaria, Las jirafas con un cuello ligeramente mds largo tenfan una Ventaja a la hora de obtener las hojas que comer de los drboles. En otras palabras, a lo largo del tiempo, las jirafas con cuellos largos sobrevivian y se reproducfan me- jor que las de cuello mas corto. Por tanto el cuello largo acabé predominando debido a la desaparicisn de las jirafas de cuello mas corto, Cualquier cambio genético (mutacién) que produ- ia un aumento de la longitud de cuello era favorecido, Para poner a prueba la hipétesis de Lamarck, empezat mos por escoger un organismo apropiado. Las jirafas son de- masiado dificiles de obtener y de utilizar en experimentos de reproduecién, Podriamos decidirnos por utilizar ratones de la- boratorio que son relativamente baratos de obtener y mante- ner. En lugar de estudiar la longitud del cuello, podriamos simplemente cortar sus colas por Ia mitad, suponiendo que este experimento fuese apropiado para poner a prueba la hipétesis, ¥ no fuera innecesariamente doloroso para los animales. Po- t Alta Descendencia diploide FIGURA 1.5 . Mendel cruz6 plantas de guisante’altas y enanas, descubriendo a ley de la segregacion. Un individuo diploide con dos copias por célula del gen que confiere altura (7) produce gametos que levan el gen T. Andlogamente, un individuo con dos copias del zen del enanismo (1) produciré gametos que llevan el gen t, La jecundacin daré lugar a cigotos que llevar ambos genes Ty Cuando ambas formas se hallan presentes (7, la planta es alta, lo que indica que el gen Tes dominante sobre el gen t, que organismos adultos tienen dos copias de cada gen (estadio di- ploide); los gametos reciben sélo una de las dos copias (esta- dio haploide). En otras palabras, las dos copias segregan y cada gameto transmite una de ellas solamente. Durante la fe- cundacién, el cigoto recibe una copia de cada gameto. restitu- éndose el ntimero diploide (tig. 1.5). Cuando Mendel estudié iaherencia de varios caracteres al mismo tiempo, observs que se heredaban independientemente unos de otros. Su trabajo se ha sintetizado en dos reglas, que se conocen como la regla de a segregacién y la de la transmision independiente. El trabajo Je Mendel no fue aceptado hasta que se conocis el comporta- miento de los cromosomas durante la tiltima parte del siglo XIX. Fue entonces, en 1900, cuando nacic la ciencia de la ge- nica, 13.0 FB dumpy, alas tuncadas 44.0 J ancon, alas coras black, cuerpo oscuro Tutt, quetas en mechon J) spiny: patas espinosas purple, ojos purpura SSE prerous, sin alas ~ turted, cabeza Con mechones Cinnabar, ojos cinabio. Y arctus ocuilus, ojos estrechos Lobe, ojos en lébulo curved, alas curvadas 91.5 [E) smooth, abdomen liso 104,5 brown, ojos marrones 107,0 FE orange, ojos narania FIGURA 1.6 Los genes se encuentran ordenados linealmente en los cromo- ssomas, tal como se observa en este esquema del cromosoma 2 de Drosophila melanogaster, la mosca de la truta El centwSmero fs una constriccién del cromosoma. Los niimeros representan Unidadles de mapa, Durante buena parte de la mitad del presente siglo, los genéticos descubrieron muchos genes buscando organismos anormales, denominados mutartes. Se realizaban cruzamien- tos para determinar el control genético de los caracteres mu- tantes. A partir de este trabajo se desarroll6 Ia cartografia cromosémica, la capacidad de determinar la posicién relativa de los genes en los cromosomas mediante la realizacién de los eruzamientos apropiados. La proporcién de descendientes te8 INTRODUCCION ATP Hexoquinasa Fosfoglucosa > 8 . i ATP | Fosfofructoquinasa aor “+ FIGURA 1.7 Las rutas metabolicas nos muestran los cambios secuenciales de los compuestos a medida que son modificados por las reac- Ciones celulares, En este caso, se muestran los primeros pasos de la ruta glucolitica por la que la glucosa se transforma en tenergia. Por ejemplo, glucosa + ATP se transforma en glucosa-6- fosfato + ADP con ayuda del enzima hexoquinasa. Los enzimas son producto de los genes. combinantes, aquellos con nuevas combinaciones de los genes parentales, proporciona tna medida de la separacién entre ge- nes en el mismo cromosoma, Estas distancias se expresan en uunidades denominadas unidades de mapa. De este trabajo sur- 6 la teorfa cromosémica de la herencia. Los genes se encuen- tran situados eh los eromosomas en posiciones fijas y en un orden lineal. Este modelo de ordenacidn de los genes se cono- ce como el de las "cuentas de un collar” (fig. 1.6) y no fue mo- dificado significativamente hasta mediados de este siglo, una vez que se dilucidé la estructura del DNA. En general, los genes funcionan controlando la sintesis de proteinas, denominadas enzimas, que actiian como cataliza- dores biol6gicos en la rutas metabélicas celulares (fig. 1.7). G. Beadle y E, Tatum sugirieron que cada gen controla la for. macién de un enzima, Aunque hoy en dia sabemos que mu- chas proteinas estdn constituidas por subunidades, producto de distintos gemes, y que algunos genes cifran proteinas que no son enzimas mientras que otros no cifran proteinas, la re gla un gen-un enzima sigue siendo titil como esquema gene- ral de la accién génica. Genética molecular El material genético de todos los organismos, a excepcién de algunos virus, es el DNA, una molécula de doble hélice con FIGURA 1.8 Aspecto detallado de la doble hélice de DNA, que muestra el esqueleto de unidades azicar-fosiato y los escalones formados por pares de bases, Los grupos fosiato se representan mediante tuna *P* encerrada en un citculo; el anillo pentagonal que con- tiene un tomo de oxigeno es el azicar desoxirribosa, Las bases pueden ser adenina, timina, citosina 0 guanina (A, T, C, Gi forma de escalera retorcida. Los esqueletos de las hélices estar constituidos por unidades repetidas de azticares (desoxittibo: sa) y grupos fosfato. Los peldatios de la escalera son pares de bases, una base de cada lado (fig. 1.8). Slo cuatro bases se en: cuentran normalmente en el DNA: adenina, timina, guanina y citosina, que se abrevian, A. T, G y C, respéctivamente. No hay restriccidn en el orden de las bases en una de la cadenas, Sin embargo, sf existe una relacién entre las bases que forman un peldaito, denominada complementariedad. Si una de las ba- ses del par es adenina, la otra debe ser timina; si una base es guanina, la otra debe ser citosina, James Watson y Francis Crick dedujeron esta estructura en 1953, abriendo con ello las uertas a la moderna era de la genética molecular. A partir de la complementariedad de las bases en el DNA. su forma de replicacién result6 obvia para Watson y Crick: la doble hélice se abre y cada cadena acta como molde de una nueva cadena, dando lugar a dos dobles hélices exactamente iguales a la primera (fig. 1.8). La mutacién, un cambio en una de las bases, puede resultar tanto de un error en la complemen- tariedad durante la replicacién como de algiin dao en el DNAGENETICA CLASICA, MOLECULAR Y EVOLUTIVA 2 Horquilla de replicacién EEE Adenina == Timina == Guanina = Citosina FIGURA1.9 La doble hélice de DNA se desenrolla durante la replicacién. 3 cadena acta como molde para una nueva doble hélice Debido a las reglas de complementariedad, cada nueva doble elice seréidéntica a la origal. Ademas, las dos nuevas dobles Detices serdn idénticas entre si. Ast, un par de bases AT en la soble hélice original de DNA daa lugar a dos pares de bases AT, cada uno de ellos en una molécula hija que no sea reparado antes del siguiente ciclo de replicacién del DNA. La informacién se encuentra codificada en el DNA en la secuencia de una de las cadenas de la doble hélice. Durante la expresin de los genes, esta informacién se transcribe en RNA, la otra forma de dcido nucleico, que de hecho toma parte en la sintesis de protefnas. El RNA difiere del DNA en varios aspectos: contiene el azticar ribosa en lugar de desoxirribosa; presenta la base uracil (U) en lugar de timina (T); y se en- cuentra generalmente en forma de cadena sencilla. El RNA se sanscribe a partir del DNA por él enzima RNA polimerasa, mediante las reglas de complementariedad DNA-RNA: G, C, Ay Ten el DNA se emparejan con C, G. U y A, respectiva- mente, en el RNA (fig. 1.10). La informacién del DNA que se sanseribe en RNA cifra la secuencia de aminodcidos de las proteinas. Tres bases nucleotfdicas forman un codén que espe- cifica uno de los 20 aminogcidos que normalmente se utilizan AGT DIF DNA ; --toe Teceeet at ow _Ttaseeegats Farch Sevan __usseceenys 7 found 110 La transcripcién es el proceso por el cual se sintetiza RNA utili- zando como molde la complementariedad de las bases del DNA. El enaima responsable es la RNA polimerasa. La doble heélice de DNA se desenrolla parcialmente durante el proceso, lo que permite a las bases de una cadena actuar como molde para la sintesis del RNA, utilzando las reglas de complementa- Tiedad DNA-RNA: A, T, G y C del DNA se empatejan con U, A, Cy G del RNA. La secuencia de bases del RNA es idéntica a la secuencia que se formaria si el DNA se estuviese replicando, ‘con la salvedad de que el RNA posee uracilo en lugar de timina, cen la sintesis de protefnas. Las secuencias de bases que forman los codones se conocen como el cédigo genético (tabla 1.2). EI proceso de traduccién, la conversién de las secuencias de nuclestidos en secuencias de aminodcidos, tiene lugar en el soma, una estructura presente en todas las células, forma- da por RNA y protefnas (fig. 1.11). A medida que el ribosoma se desplaza a lo largo del RNA, un codén cada vez, se afiade un aminodcido a la protefnta en formacién por cada codén. Los principales mecanismos de control de la expresién gé- nica actéan generalmente a nivel de la transcripcién. Para que tenga lugar la transcripein, el enzima RNA polimerasa debe ser capaz de recorrer el DNA; si algo impide este movimiento, la transcripcién se detendré. Existen diversas proteinas que pueden enlazarse al DNA e impedir asf que la RNA polimerasa continie, proporcionando con ello un mecanismo de control de la transcripci6n. Un mecanismo particular se conoce como mo- delo del operén y proporciona la base para una amplia gama de mecanismos de control, principalmente en procariotas y virus. En los eucariotas no hay operones y, aunque sabemos bas- tante sobre algunos sistemas de control de la expresién génica, las reglas generales no estén tan claras. Existen indicios de que el nivel de metilacién (la adicién de grupos metilo a las bases del DNA) puede ser importante para controlar la expresién gé- nica, asf como algunos cambios estructurales poco usuales en el DNA que le hacen adoptar una forma de zigzag o forma Z.10 crn ar Codén Aminodcido — Codén ‘Aminodcido uuu Phe ucu Ser uuc Phe ucc Ser UUA Lew UCA Ser uUG Leu ucG Ser cuu Leu ccu Pro. cuc Leu ccc Pro CUA Leu CCA Pro cUuG Leu ccG Pro AUU Te ACU Thr AUC le acc Thr AUA Tle ACA The AUG Met (Inicio) ACG Thr Guu Val acu Ala uc Val cc Ala GUA Val GCA Ala GuG Val GCG Ala INTRODUCCION Codén ‘Aminodcido — Codén UAU Tr uGU UAC Tr ucc UAA PARADA UGA VAG PARADA UGG. ‘cAU His cou cac His cae CAA Gin CGA Arg CAG Gin GG Arg AAU Asn AGU Ser AAC Aso AGC Ser AAA Lys AGA Arg AAG Lys AGG Ane GaU Asp cou Gly GAC Asp ccc Gly GAA Gu GGA Gly GAG Gu GG Gly ‘Un codén, ue especifica un aminodcido, tiene una longitud de tes bases (recuérdese que U en el RNA substituye a T en el DNA). Existen 64 codones diferentes ‘que expecifican los 20 aminoscides que aparecen de forma natural en las protenas. Cada aminodcido se representa de forma abrevida por las tes primers Tetras desu nombre en inglés; as, por ejemplo, Phe es fenilalanina, En la figura I se muestran los nombres y las estructuras de los 20 aminodeidos. También existen 3 codones de parada (UAA, UAG, UGA) y uno de iniciacion (AUG: En os tltimos afios ha habido una explosién de informa- cién como resultado de las técnicas de DNA recombinante Esta revolucién comenz6 con el descubrimiento de las endo: nucleasas de restriccién, enzimas que cortan el DNA por secuencias especificas. Muchos de estos enzimas dejan extre- mos de cadena sencilla en el DNA cortado. Si se cortan con el mismo enzima de restriccién un pldsmido, pequefio cromo- soma circular que se encuentra en algunas bacterias. y otro fragmento de DNA (denominado DNA forineo), ambos pre~ sentaran extremos libres de cadena sencilla idénticos (fi 1.12). Si el plésmido y el DNA fordneo cortados se mezclan, los extremos libres pueden formar de nuevo dobles hélices dando lugar a un plésmido que contiene un fragmento de DNA fordneo (fig. 1.12). Los procesos finales de reparacién genera~ rin un citculo completamente cerrado de DNA. El plismido hibrido se introduce entonces en una bacteria. Cuando la bac~ teria crece, replica el DNA del plésmido, produciendo muchas copias del DNA fordneo. A partir de este punto el DNA ford- neo se puede aislar y secuenciar, proceso por el que se puede determinar el orden exacto de las bases que lo forman, La se~ ccuencia por s{ misma puede decimos mucho acerca de cémo funciona el gen. Adems, el gen puede funcionar dentro de la bacteria dando lugar a bacterias que, por ejemplo, produzcan Ja hormona del crecimiento humana, Esta tecnologia tiene tremendas implicaciones para la me- dicina, la agricultura y Ia industria. Gracias a ella disponemos Ribosomas RNA Proteina FIGURA 1.11 En los procariotas, la taaduccién del RNA se inicia poco después dle su sintesis, Un rbosoma se adhiere al RNA y empieza a leer sus codones. A medida que el ribosoma se desplaza por el RNA, se van afadiendo aminoacidos a la proteina en crecimiento. Cuando el proceso finaliza, la proteina completa se libera del ribosoma y éste se libera del RNA. A medida que el primer Fibosoma se desplaza, un segundo ribosoma puede adheritse al principio del RNA, con fo que se origina un RNA con varios Fibosomas adheridos.GENETICA CLASICA, MOLECULAR Y EVOLUTIVA " Plismido DNA extrano Tratamiento con una endonucleasa de Pérdida de los fragmentas finales FIGURA 1.12 Se pueden construir moléculas hibridas de ONA con un plés- ‘pido y un fragmento de DNA fordneo. Los extremos se hacen -ompatibles cortando amibos DNA con la misma endonucleasa Ge restriccién que deja extremos complementatios. Estos exremos volverén a formar dobles hélices para originar plésmi- 0s hibridos intactos cuando se mezclen los dos tipos de DNA. Un enzima de reparacién, la DNA ligasa, finaiza el ensamblaje Gel DNA hibrido dentro del plasmido. Se reintroduce entonces plasmid hibrido en una bacteria, para multipicarlo en miles de millones de copias que se pueden aislar y estudiar (secuen- at) posteriormente,o bien el plasmido hibrido puede expresar 21 DNA fordneo en la bacteria huésped, de la posibilidad de localizar y estudiar los genes que causan enfermedades, como la fibrosis quistica o la distrofia muscu- lar, asi como de posibles tratamientos. Se estén modificando {as plantas cultivadas y los animales domésticos para aumentar su productividad mediante la mejora de su crecimiento y su re- sistencia a las enfermedades. Finalmente, se estn desarrollan- do muchas industrias que Hevan a la préctica los conceptos de los ingenieros genéticos. Un drea de enorme interés ha sido la investigacién del céin- cer. Se ha descubierto que el céncer puede ser causado por un Jinico gen que ha perdido sus mecanismos normales de control (un oncogén), Estos oncogenes existen normalmente en las cé- lulas no cancerosas y son también transportados por algunos virus. Los virus que causan céncer son especialmente intere- santes porque la mayoria de ellos son del tipo RNA. El SIDA esté causado por uno de estos virus de RNA que ataca a una de las células del sistema inmunitario, El descubrimiento del me- ccanismo por el cual nuestro sistema inmunitario puede produ- cir millones de protefnas protectoras (anticuerpos) distintas constituye otro de los éxitos de la genética molecular moderna, Genética evolutiva Desde un punto de vista genético, la evolucién es el cambio de las frecuencias génicas de una poblacién a lo largo del tiempo. Charles Darwin describié la evolucién como el resultado de la seleccién natural. En las décadas de los afios 20 y 30, los ge- néticos, principalmente Sewall Wright, R. A. Fisher y J.B. S. Haldane, proporcionaron modetos algebraicos de los procesos evolutivos. La sintesis de la teoria darwiniana y la genética de poblaciones se ha denominado neodarwinismo. En 1908, G. H. Hardy y W. Weinberg descubrieron un sen- cillo equilibrio genético que se da en una poblacién si ésta es grande, presenta apareamiento al azar, y en.ella los efectos de _la mutaci6n, migracién y seleccién natural son despreciables. (Exte equilibtio proporciona a los genéticos de poblaciones un ‘modelo de referencia con el que poder comparar las poblacio- nes para ver sien ellas esté ocurriendo algiin proceso evolutivo. La condicién de equilibrio se puede enunciar de la siguiente forma: silos supuestos se cumplen, la poblacién no experimen- ta cambios de las frecuencias génicas y las frecuencias de los genotipos (combinaciones génicas en los individuos, p. ej. AA, Aa o.aa) se pueden predecir a partir de las frecuencias génicas. Recientemente, han surgido controversias en diversas ‘reas de Ia genética evolutiva, Se ha descubierto mediante la electroforesis (un método de separacién de proteinas y otras moléculas) y después mediante secuenciacién del DNA, que existe mucho mas polimorfismo (variacién) en las poblaciones naturales que el que los antiguos modelos matemiticos podian explicar. Una de las explicaciones més interesantes para esta variabilidad es que es neutra, Esto es, Ia seleccién natural, la fuerza conductora de la evolucién, no distingue entre las va- riantes genéticas encontradas tan comiinmente en la naturale- za. Al principio, esta teoria result6 muy controvertida, con uy pocos seguidores. Ahora, sin embargo, parece ser la opi nin mayoritaria para explicar la gran cantidad de variacién observada en las poblaciones naturales. Otra teoria controvertida esta relacionada con la tasa del cambio evolutivo. Se ha sugerido que la mayor parte del cam- bio evolutivo no es gradual, como el registro fésil parece indi- car, sino que tiene Iugar en explosiones rapidas y cortas2 INTRODUCCION seguidas por perfodos largos de muy poco cambio. Esta teoria se denomina del equilibrio interrumpido. Una dltima 4rea de la biologfa evolutiva que ha generado mucha polémica es la sociobiologia, teorfa que sugiere que la conducta social esta bajo control genético y que la selecci6n natural acta sobre ella como sobre cualquier otro carécter morfoldgico o fisiolgico de un organismo. La controversia surge principalmente de la forma en que esta teorfa se aplica a los seres humanos; pone en cuestisn el altruismo y sugiere que hasta cierto punto estamos programados genéticamente para actuar de una determinada manera. Muchos autores han criti- cado esta teor‘a porque creen que justifica el racismo y el sexis- mo. RESUMEN El propésito de este capitulo ha sido proporcionar una breve visién de conjunto de lo que se presentaré en los siguientes veinte capitulos. Esperamos que sirva para introducir la mate~ ria y proporcionar una base para una sintesis inicial de parte de la informacién que, por necesidad, se presenta en unidades discretas denominadas capitulos. Este capitulo es algo distinto de los demés en el sentido que carece de las secciones que esperamos sean de utilidad a medida que se avance en la materia: el resumen, los problemas resueltos, los ejercicios y problemas, y las lecturas adicionales recomendadas. Estas sec- cciones se han suprimido en este capitulo; se presentardn capf- tulo a capitulo a lo largo del libro en los lugares donde cada tema se trata con mucho més detalle. (Para los estudiantes que deseen leer més sobre la filosofia de la ciencia, recomendamos Philosophy of Biology de M. Ruse, ed. (1989) MacMillan, New York; How We Know de M. Goldstein e I. F. Goldstein (1978), Plenum, New York: The Structure of Scientific Revo- lutions de T. S. Kuhn (1962), University of Chicago Press: Conjectures and Refutations: The Growth of Scientific Knowledge, de K. R. Popper (1962), Basic Books, New York: The Philosophy of Science: An Introduction, de S. Toulmin (1953) Harper Torch Books, Harper & Row, New York), Al final del libro, antes del indice, se han incluido las respuestas alos problemas y ejercicios y un glosario de todas las palabras que aparecen en negrita a lo largo del libro.