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########APPLIED BIOPHARMACEUTICS
# Prof Dr Suwaldi
Martodihardjo, M.Sc., Apt
# Fakultas Farmasi
Universitas Gadjah Mada
# Y
ogyakarta ##Referensi: #1. Shargel, L., Wu-Pong, S., Yu, ABC, 2005, Applied
Biopharmaceutics & farmakokinetik, 5th Ed., McGraw-Hill, Boston. #2. Ritschel, WA,
Kearns, GL, 2004, Handbook of Basic farmakokinetik ... Termasuk Aplikasi klinis,
6th Ed., APHA, Washington, DC #3. Washington, N., Washington, C., Wilson, CG, 2001,
Fisiologis farmasi - Hambatan untuk Drug Absorption, 2nd Ed., Taylor & Francis, New
York. #4. Dressman, JB, Lennernas, H., 2000, Oral Obat Absorpsi - Prediksi dan
Pengkajian, Marcel Dekker, New York. #5. Banker, GS, Rhodes, CT, 1996, Modern
farmasi, 3rd Edition, direvisi dan diperluas, Marcel Dekker, New York. #6. Gennaro,
AR, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia. ##
Umumnya diakui bahwa sifat-sifat fisika
dan beberapa faktor lain yang memainkan peran penting dalam mengatur keseluruhan
kinerja biologis obat. Tiga bidang utama yang perlu dipertimbangkan dalam merancang
bentuk sediaan: #1. Fisika-pertimbangan #2. Pertimbangan biologis #3. Bentuk
sediaan pertimbangan Fisika-pertimbangan #
A. Karakteristik molekul obat #
1. Lipophilicity #
2. Ukuran molekul #
3. pKa dari asam
lemah atau basa lemah #
4. Stabilitas kimia #
5. Enzimatik
stabilitas #
6. Molekul modifikasi #
B. interaksi molekul #
1. Kompleks #
a. obat - obat #
b. obat - mucoidal
polisakarida #
c. obat - ion logam berat #
2. Adsorpsi #
3. Kimia reaksi antara obat #
C. Kelarutan #
1. Bentuk kristal
#
2. Co-presipitat #
3. Ukuran partikel dan tingkat pembubaran
#
4. Micellar solubilization #
5. Polymer complexation #
D.
Titik leleh atau titik didih ##Pertimbangan Biologis #
A. Transportasi #
1. Difusi pasif #
2. Difasilitasi difusi #
3. Transpor
aktif #
B. Gastrointestinal pH #
1. Perut #
2. Usus kecil #
3. Permukaan dan curah pH #
C. Perut-pengosongan dan gastrointestinal
#motilitas #
1. Puasa #
2. Non-puasa #
3.
Hidrodinamika #
D. Enzim dari saluran gastrointestinal #
1. Lumenal enzim #
2. Permukaan-terikat enzim #
3. Intercellular enzim #
4. Kekhususan dan distribusi enzim #
E. sekresi asam empedu #
F. flora
usus #
G. Mal-penyerapan penyakit yang disebabkan oleh keadaan Dosis Formulir
Pertimbangan #A. Solusi: sederhana, solusi micellar #B. emulsi #C. Suspensions #D.
Kapsul dan tablet #a. Berlapis dan non-coated #b. Sustained release #c.
Disintegrasi dan pembubaran #Faktor-faktor penentu in-vivo performa, keselamatan,
dan manfaat dari produk obat: #1. dengan karakteristik fisika-bahan aktif farmasi
(API), #2. dengan karakteristik fisika-bentuk sediaan, #3. Rute administrasi. #
Sifat obat dan bentuk sediaan secara hati-hati direkayasa dan diuji untuk
menghasilkan produk obat yang stabil administrasi bahwa setelah memberikan respon
terapi yang dikehendaki dalam pasien. Baik apoteker dan farmasi ilmuwan harus
memahami hubungan yang kompleks ini untuk memahami penggunaan yang tepat dan
pengembangan obat-obatan. #Obat substansi dan formulasi obat memainkan peran
penting pada penyerapan dan distribusi obat ke tempat aksi. Jika konsentrasi di
lokasi aksi melebihi MEC, sebuah respon farmakologi akan menghasilkan.Aktual
rejimen dosis (dosis, bentuk sediaan, interval pemberian dosis) ditentukan dengan
hati-hati dalam uji klinis untuk memberikan konsentrasi obat yang benar di lokasi
aksi. Sifat molekul obat, rute pengiriman, dan perumusan bentuk sediaan dapat

menentukan apakah obat yang diberikan adalah terapi yang efektif, beracun, atau
tidak memiliki efek yang jelas sama sekali.Isoproterenol menyebabkan peningkatan
denyut jantung ketika diberikan IV tetapi tidak memiliki efek yang dapat diamati
pada hati ketika diberikan secara lisan pada tingkat dosis yang sama. ##
Biopharmaceutics adalah ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat-sifat
fisika obat, bentuk sediaan di mana obat diberikan, dan rute administrasi pada
tingkat dan tingkat penyerapan sistemik #Biopharmaceutics melibatkan faktor-faktor
yang mempengaruhi: #1. stabilitas obat dalam produk obat, #2. pelepasan obat dari
produk obat, #3. laju pembubaran / pelepasan obat di situs penyerapan, dan #4.
Penyerapan sistemik obat. ##pelepasan obat &
disolusi###########################################################################
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Ekskresi dan
#
Metabolisme
#LADMER #L = pembebasan #A =
penyerapan #D = distribusi #M = metabolisme #E =
ekskresi #R = respons
#
Studi biopharmaceutics didasarkan pada
prinsip-prinsip dasar ilmiah dan metodologi eksperimental. Studi di
biopharmaceutics menggunakan kedua in-vitro dan in-vivo metode. #Metode yang
digunakan harus dapat menilai dampak dari sifat fisik dan kimia obat, obat
stabilitas, dan produksi skala besar obat dan produk obat pada kinerja biologis
obat. #Biopharmaceutics mempertimbangkan sifat dan bentuk sediaan obat dalam
lingkungan fisiologis, obat terapeutik dimaksudkan digunakan, dan rute pemberian
##PERTIMBANGAN DALAM BIOPHARMACEUTIC DRUG
# PRODUK DESIGN # narkoba tidak diberikan
sebagai umumnya tinggi kimia murni namun dirumuskan dalam sebuah bentuk dosis
selesai (drug product). sebuah dirumuskan obat biasanya produk yang termasuk bahan
aktif obat dan bahan terpilih. # utama adalah keprihatinan di biopharmaceutics
ketersediaan hayati drugs. bioavailabilitas mengacu pada pengukuran dari tarif dan
sejauh of drug yang mencapai systemic sirkulasi. ## tujuan biopharmaceutics adalah
untuk mengatur pengiriman dari obat obat dari produk tersebut di as a cara untuk
menyediakan therapeutic optimal untuk kegiatan dan keselamatan pasien. ##
biopharmaceutic memperbolehkan untuk studi desain obat rasional berdasarkan
produk: #
1. the fisika properties of the drug. # 2. route of drug administrasi
yang termasuk anatomi fisiologis sifat dan penerapan site. #
3. diinginkan
farmakodinamik efek (eg, segera atau memperpanjang kegiatan).
4. toxicologic
properties of the drug. #
5. keselamatan eksipien. #
6. pengaruh dosis dan
bentuk eksipien on drug delivery. ## setiap route of drug aplikasi menyajikan
biopharmaceutic pertimbangan khusus produk dalam drug design. #Contoh: #1. Desain
sebuah tablet vagina untuk mengobati infeksi jamur harus mempertimbangkan bahan
kompatibel dengan vagina anatomi dan fisiologi. #2. Obat mata mungkin memerlukan
pertimbangan biopharmaceutic khusus termasuk pH yang sesuai, isotoni-sitas,
kemandulan, iritasi lokal pada kornea, menguras oleh air mata, dan perhatian
terhadap penyerapan sistemik. #### THE RATE OF DRUG RELEASE DARI PRODUK DAN TARIF
DARI PENYERAPAN OBAT YANG PENTING DALAM MENENTUKAN DISTRIBUSI, ONSET, INTENSITAS,
DAN JANGKA WAKTU YANG DRUG TINDAKAN. ## Biopharmaceutic pertimbangan utama sering
menentukan dosis dan bentuk sediaan produk obat. #( Biopharmaceutics adalah studi
tentang hubungan antara fisik dan sifat kimia obat ke bioavailabilitas,
farmakokinetik, dan farmakodinamik dan efek toxicologic. #(Block dan Collins, 2001,
Biopharmaceutics and Drug Delivery Systems, di Farmasi Comprehensive Review,
Shargel et al. Eds, Lippincott Williams & Wilkins, New York). ##
Sebuah
produk obat adalah sediaan bentuk (misalnya, tablet, kapsul, larutan) yang

mengandung bahan obat aktif dalam asosiasi dengan non-obat (biasanya tidak aktif)
bahan (eksipien) yang membentuk kendaraan, atau formulasi matriks. Ungkapan sistem
pemberian obat sering digunakan bergantian dengan istilah produk obat atau bentuk
sediaan. Namun, sistem pemberian obat adalah konsep yang lebih komprehensif yang
mencakup: #1. perumusan obat dan interaksi dinamis di antara obat, #2. rumusan
matriks, #3. dalam wadah, dan #4. pasien. ##
Bioavailabilitas adalah pengukuran
laju dan luas (jumlah) penyerapan sistemik aktif terapi obat. Farmakokinetik adalah
studi tentang waktu tentu saja gerakan obat dalam tubuh selama absorpsi,
distribusi, dan eliminasi (ekskresi dan biotransformation). Pharmacodynamics adalah
studi tentang hubungan antara konsentrasi obat atau jumlah di tempat aksi
(reseptor) dan respon farmakologi. ##THE BIOPHARMACEUTICS SKEMA KLASIFIKASI
# (BCS) #Kelas 1 #Tinggi kelarutan
#Permeabilitas yang baik Kelas 2 #Kelarutan rendah #Bagus permeabilitas ##Kelas 3
#Tinggi kelarutan #Miskin permeabilitas #Kelas 4 #Kelarutan rendah #Miskin
permeabilitas ##
THE RULE OF 5 #
Peraturan
ini dari 5 menyatakan bahwa absorptions atau permeations miskin
lebih mungkin jika: #1. Ada lebih dari 5 H-ikatan donor (dinyatakan sebagai jumlah
dari OHS dan NHS) #2. Ada lebih dari 10 H-ikatan akseptor (dinyatakan sebagai
jumlah dari Ns dan Os) #3. The MW lebih dari 500 #4. Log koefisien partisi lebih
dari 5 #5. Kelas senyawa yang biologis substrat transporter adalah pengecualian
terhadap aturan. ##RATE-faktor-faktor pembatas lisan dalam penyerapan obat
:#A. fisika Pertimbangan #
1. Negara Dispersi dan Perumusan Faktor #
a. Kelarutan #
b. Pembubaran menilai #
c. Release dari
sistem tersebar #
d. Stabilitas kimia #
2. Transportasi Properties
dari Molekul #
a. Lipofilik / hidrofil Saldo - sering menentukan
permeabilitas #
b. pKa menentukan rasio dibebankan pd spesies bermuatan
pada pH
tertentu#
c. Ukuran dan bentuk molekul - menentukan difusivitas
#B. Biologis Pertimbangan #
1. Perut #
a. pH #
b. Menilai
pengosongan #
c. Tegangan permukaan #
d. Enzim # 2. Usus
Tract #
a. pH #
b. Waktu transit dan cadangan panjang #
c. Lumenal isi #
d. Iklim mikro pH #
e. Lumenal dan
brushborder metabolisme #
f. Sifat biomembrane #
g. Metabolisme sel
mukosa #
h. Membran Basolateral pembatasan untuk mengangkut #
i.
Limfatik penyerapan #
j. P-gp ##
IN VITRO-IN
VIVO korelasi #( In vitro-in vivo korelasi (IVIVC) menjadi lebih penting karena
perubahan dalam bioequivalence produk obat dapat disetujui oleh in vitro tes sesuai
dengan SUPAC (skala-up dan pasca-persetujuan perubahan) pedoman. ##( Di masa depan
dapat diharapkan bahwa produk obat generik yang akan disetujui hanya berdasarkan in
vitro data jika IVIVC telah didirikan. Studi yang akan bioequivalence tidak selalu
harus dilakukan. # #( In Vitro-in Vivo Korelasi Harapan untuk Segera Release Produk berdasarkan Skema Klasifikasi Biopharmaceutics#
Kelas#Kelarutan#Permeabilitas#IVIVC harapan##1#Tinggi #Tinggi
#IVIVC jika
tingkat pembubaran pengosongan lambung lebih lambat daripada menilai, jika tidak
terbatas atau tidak ada korelasi. ####2#Rendah#2 Tinggi#IVIVC in vitro
diharapkan jika tingkat pembubaran serupa dalam pembubaran vivo menilai, kecuali
dosis sangat tinggi. ####3#tinggi#rendah#Absorption rendah (permeabilitas) adalah
laju - menghalangi-pertambangan dan terbatas atau tidak ada IVIVC dengan tingkat
pembubaran##4#rendah#rendah#IVIVC Limited atau tidak diharapkan.
##### PENYAKIT GASTROINTESTINAL DAN DOSIS # Obat penyerapan
dari saluran pencernaan dipengaruhi oleh faktor-faktor:( #1. motilitas lambung dan
usus #2. sifat fisika lingkungan hidup di usus halus #3. Luas permukaan yang
tersedia untuk penyerapan. ##
Gastrointestinal penyakit, penyakit sistemik
dengan keterlibatan usus, dan akibat( operasi gastrointestinal dapat memodifikasi
salah satu atau semua faktor yang disebutkan di atas: # Kemudian,
perubahan dalam efek terapi obat-obatan( #dikelola oleh rute oral
dapat terjadi. Bioavailabilitas dapat menyimpang jauh dari yang di
subjek sehat.( #
klinisi dan apoteker harus menyadari bahwa pada
pasien( #dengan penyakit gastrointestinal kemungkinan berubah
#bioavailabilitas ada, dan mengantisipasi setiap pemantauan, atau

#perubahan dalam, terapi yang mungkin harus dibuat.

##Malabsorpsi usus DAN MALDIGESTION #Malabsorpsi #
Malabsorpsi
didefinisikan sebagai gangguan penyerapan zat gizi, terjadi baik bila ada:( #1.
Sebuah cacat dalam sistem transportasi membran dari epitel usus kecil, tanpa
perubahan morfologis (primer malabsorpsi) #2. Cacat pada permukaan menyerap epitel,
dengan seiring perubahan morfologis mukosa (malabsorpsi sekunder). #
mekanisme
patofisiologi utama di malabsorpsi adalah sebagai berikut:( #1. Cacat dari fase
lumen pencernaan #2. Cacat dari terminal fase mukosa pencernaan dan penyerapan #3.
Cacat dari fase transportasi. ##Fat Malabsorpsi #
malabsorpsi dapat
mempengaruhi penyerapan formulasi obat lipofilik.(Lemak # Mekanisme pencernaan dan
penyerapan lemak adalah:( #1. Diet trigliserida yang terdegradasi oleh lipase untuk
monoglyceride pankreas dan asam lemak. #2. Garam empedu dalam lumen jejunal
bertanggung jawab untuk pembentukan dan micelle berikutnya solubilization dari
monoglycerides dan asam lemak, yang memungkinkan mereka untuk menembus mukosa usus.
#3. Trigliserida resynthesized di mukosa dan, dalam bentuk kilomikron, pertama
diangkut limfatik usus dan kemudian ke sirkulasi umum. ## Beberapa potensi penyebab
malabsorpsi lemak: #( Steatorrhea - bangku lemak> 7 g / hari - menyebabkan
hilangnya enteral diet lemak, vitamin yang larut lemak, dan kalsium, serta
peningkatan penyerapan oxalate # "enterik" hyperoxaluria.
( ##( Gangguan metabolisme asam empedu juga dapat menyebabkan steatorrhea dan
malabsorpsi, oleh gangguan dari fase micellar pencernaan lemak di usus kecil lumen.
Hilangnya enteral kelebihan asam empedu dapat menyebabkan diare berair karena
kerugian reabsorpsi air dalam usus oleh asam empedu. ##( pertumbuhan yang
berlebihan bakteri usus kecil adalah konsekuen dari perubahan morfologi
usus##THE BIOPHARMACEUTICS SKEMA KLASIFIKASI
# (BCS) #Kelas 1 #Tinggi kelarutan
#Permeabilitas yang baik Kelas 2 #Kelarutan rendah #Bagus permeabilitas ##Kelas 3
#Tinggi kelarutan #Miskin permeabilitas #kelas 4 #Kelarutan rendah #Miskin
permeabilitas ##THE RULE OF 5 # Peraturan ini dari 5
menyatakan bahwa absorptions atau permeations miskin lebih mungkin jika: #7. Ada
lebih dari 5 H-ikatan donor (dinyatakan sebagai jumlah dari OHS dan NHS) #8. Ada
lebih dari 10 H-ikatan akseptor (dinyatakan sebagai jumlah dari Ns dan Os) #9. The
MW lebih dari 500 #10. Log koefisien partisi lebih dari 5 #11. Kelas senyawa yang
biologis substrat transporter adalah pengecualian terhadap aturan.
##IN VITRO-IN VIVO korelasi #( In vitro-in vivo korelasi (IVIVC)
menjadi lebih penting karena perubahan dalam bioequivalence produk obat dapat
disetujui oleh in vitro tes sesuai dengan SUPAC (skala-up dan pasca-persetujuan
perubahan) pedoman. ##( Di masa depan dapat diharapkan bahwa produk obat generik
yang akan disetujui hanya berdasarkan in vitro data jika IVIVC telah didirikan.
Studi yang akan bioequivalence tidak selalu harus dilakukan. # #( n Vitro-in
Vivo Korelasi Harapan untuk Segera - Release Produk berdasarkan Skema Klasifikasi
Biopharmaceutics##Permeabilitas # (Prediksi permeabilitas
pada rute trans-seluler telah mencontoh didasarkan padasifat-sifat fisika senyawa,
dan pendekatan-pendekatan ini telah bertemu dengan beberapa keberhasilan. #( Namun
demikian, kehadiran aktif dan pasif dimediasi carrier-jalur transportasi di epitel
usus telah menghalangi pilihan majemuk berdasarkan sifat fisika sendirian. Transselular jalur adalah jalur yang paling signifikan karena luas permukaan membran sel
membuat lebih dari 99% dari total luas permukaan usus.(permeabilitas. jalur untuk
obat-obatan di sel epitel
STUDI KASUS #
Endothelin (ET) adalah peptida vasokonstriktor kuat yang telah terlibat dalam
patofisiologi penyakit. Pembangunan non-antagonis reseptor peptida endothelin telah
dilakukan untuk mengurangi efek patofisiologi berhubungan dengan interaksi pada
bagian endothelin reseptor. Ampuh dan selektif non-antagonis reseptor peptida
endothelin telah dikembangkan seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Ketersediaan
hayati adalah 209.670 SB rendah bila diberikan secara lisan pada hewan.
Permeabilitas usus SB 209.670 kurang dari 0,01 cm / jam di kedua CaCO-2 sel-sel dan
jaringan usus kelinci. The cutoff nilai permeabilitas usus pemilihan calon obat
potensial adalah 0,01 cm / jam Itu menunjukkan bahwa SB 209.670 diangkut melintasi
epitel usus oleh suatu proses pasif. Permeabilitas yang terbatas dan lisan

bioavailabilitas obat dapat disebabkan oleh asam dikarboksilat dalam struktur (pKa
~ 5.5). Membandingkan dengan 209.670 SB SB 202.994, asam yang monocarboxylic analog
dan obat yang tidak aktif, permeabilitas SB 202.994 itu ~ 0,2 cm / jam di usus
kelinci. Nilai permeabilitas sebesar 0,02 cm / h adalah serupa dengan
bioavailabilitas suatu obat yang memiliki lebih dari 90%. ##
Hal ini mendukung
hipotesis bahwa kehadiran dua kelompok dibebankan menghambat bagian di dinding
usus. Seorang sangat ampuh asam monocarboxylic analog, SB 217.242, melintasi epitel
usus di ~ sepuluh kali lipat sebagai solusi mandi dikurangi pH 8-5,5. #
Perkembangan obat untuk mencegah trombosis ditunjukkan oleh GPIIb / IIIA antagonis
seperti yang ditunjukkan di bawah ini.( #
SKF adalah peptida siklik yang
ampuh GPIIb / IIIA reseptor antagonis.(107.260 #Senyawa ini mempunyai
permeabilitas yang rendah dalam ileum kelinci (permeabilitas <0,003 cm / jam) dan
juga bioavailabilitas rendah (<5%) pada hewan. 207.448 SB is a non-peptida mimesis
dengan potensi yang baik untuk antagonisme di GPIIb / IIIA reseptor, tetapi
permeabilitas kurang dari 0,001 cm / jam dalam ileum kelinci. Pada pH fisiologis,
senyawa ini akan dikenakan biaya pada kedua asam karboksilat dan fungsi amina.
Nilai permeabilitas SB 208.433 adalah 0,02 cm / jam dan 20 kali lipat lebih besar
dari SB 207.448, sedangkan nilai permeabilitas SB 209.751 adalah 0,04 cm / jam dan
2-kali lipat lebih besar dari SB 208.433. Hasil ini menunjukkan bahwa faktor
utamaketerbatasan SB permeabilitas 207.488 adalah biayaamino. #
Senyawa
dengan kurang dasar-terminal amino fungsi yang disintesis, yaitu, SB SB 223.245 dan
223.243, seperti yang ditunjukkan di bawah ini. 223.245 SB mempunyai permeabilitas
yang rendah (< karena zwitter-senyawa ionik.(0,01 cm / h) dalam jaringan usus
kelinci 223.243 SB adalah metil ester dari SB 223.245 dan mempunyai permeabilitas
yang tinggi dalam basolateral (darah)-untuk-lumenal permeabilitas arah dengan nilai
0,22 cm / jam
#Namun, lumen-ke-darah permeabilitas kurang dari 0,01 cm / jam di usus kelinci. ##
Hasil ini menunjukkan bahwa dalam memodifikasi struktur untuk meningkatkan
permeabilitas, senyawa telah menjadi substrat untuk mekanisme effluks aktif. Adanya
proses penembusan aktif untuk SB usus 223.243 dapat membatasi penyerapan dan juga
berkontribusi terhadap isu-isu lain, seperti obat-obat interaksi, variabilitas yang
tinggi dalam penyerapan, dan efek makanan. ##KELARUTAN SEBAGAI FAKTOR PEMBATAS
UNTUK OBAT PENYERAPAN ##( Sebagian besar dapat menyerap zat obat usus usus membran
oleh transelular difusi pasif. #Proses ini ditentukan oleh sifat fisika obat-obatan
dan oleh sifat sel-sel usus. ## (diserap yang kurang larut drugsdosis Fraksi #
Sistem Klasifikasi yang Biopharmaceutics (BCS) menggabungkan sifat-sifat
fisika senyawa dan faktor-faktor fisiologis untuk memperkirakan dosis fraksi
diserap dari GIT. #Permeabilitas obat tertentu menentukan batas atas dari tingkat
penyerapan. #Interaksi lingkungan fisiologis dengan karakteristik fisika-obat dapat
mempunyai pengaruh pada ketersediaan obat di situs penyerapan. ##Lingkungan
fisiologis: #
1. lambung pH #
2. waktu pengosongan lambung #
3. pH usus
4. waktu transit #
5. gastrointestinal motilitas #
6. lumen
metabolisme #
7. zat endogen (e.g., garam empedu) #
8. zat eksogen (e.g.,
makanan dan nutrisi). #Sifat yang fisika obat: #
1. pKa #
2. Kelarutan dalam
lumen usus #
3. menilai pembubaran #
4. berair difusivitas #
5.
koefisien partisi #
6. Kimia dan enzimatik stabilitas di usus.
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