Objectifs

Complter les connaissances relatives au mtabolisme des lipides, dans lequel

nous avons insist sur:

leur dgradation pour extraire de lnergie

leur synthse en vue de leur stockage comme rserve dnergie.

Etudier les diffrents types dassemblages des triglycrides et du cholestrol

sous forme de particules lipoprotiques en vue de leur transport et

distribution aux diffrents tissus priphriques ou utilisateurs.

1ire anne Pharmacie 2014-2015

Biochimie mtabolique
Pr Sanae Bouhsain

Dcrire les interconversions et les changes de produits entre les

lipoprotines.

Insister sur les pathologies associes au drglement de leur mtabolisme,

pouvant rsulter dune suralimentation lipidique ou de dficiences

enzymatiques hrites.

Plan
Introduction

I- Structure et classification des lipoprotines

II- Principaux acteurs du mtabolisme des lipoprotines
III- Voie entrohpatique: Prise en charge des lipides exognes par lintestin et
transport vers le foie:

Introduction
Les lipides :
cholestrol non estrifi
esters de cholestrol
triglycrides,
phospholipides

IV- Voie endogne dapport: Transport des lipides du foie vers les tissus
priphriques:
V- Voie reverse du cholestrol: Voie de retour des tissus priphriques vers le
foie:
VI- Anomalies du mtabolisme des lipoprotines

Transport travers les milieux biologiques aqueux

(plasma, lymphe et liquide interstitiel) : Doivent tre

intgrs au sein de macromolcules complexes, les
lipoprotines:

Conclusion

I- Structure et classification
des lipoprotines

Lipoprotines : tat dynamique permanent alliant

Synthse
Dgradation
Et retrait du plasma

Objectifs:
Maintenir les lipides solubles dans le plasma,
Assurer libration efficace des lipides aux tissus utilisateurs

Les particules lipoprotiques changent en

permanence entre elles leur contenu en:

triglycrides,
cholestrols
ou apoprotines.

Classification des lipoprotines

Structure des lipoprotines

En fonction de la densit

Lipoprotines : difices macromolculaires

Technique de rfrence:

Noyau hydrophobe avec lipides apolaires :

ultracentrifugation

cholestrol estrifi et triglycrides

Rservoir lipidique

Couche priphrique amphiphile : apoprotines,

phospholipides et cholestrol non estrifi

Apoprotines confrent chaque lipoprotine:

Identit
proprits fonctionnelles
devenir mtabolique

Caractristiques physiques et composition des

diffrentes lipoprotines

Classification des lipoprotines

En fonction de la charge lectrique
dpt
chylomicrons
(-)

pr-
LDL VLDL

Chylomicrons
VLDL (very low
density lipoproteins)
LDL (low density
lipoproteins)
IDL ( Intermediary
density lipoproteins)
HDL (High density
lipoproteins)

HDL
(+)

Schma dun lipidogramme sur gel dagarose

11

II- Principaux acteurs du

mtabolisme des lipoprotines

Les apoprotines

Les rcepteurs la surface des cellules

Les enzymes et protines de transport

Les principales apoprotines

Rles des Apoprotines (Apo)

Apoprotines

Lieu de synthse

Fonctions

Association aux
lipoprotines

Structural
Apo B constitue larmature
fixe des Lp de grande taille

A-I

Foie, intestin

Activateur LCAT, efflux cholestrol

HDL, chylomicrons

A-II

Foie, intestin

Transport

HDL, chylomicrons

A-IV

Intestin

Efflux de cholestrol

HDL, chylomicrons

B-100

Foie

Scrtion des VLDL, ligand du

rcepteur LDL

VLDL, IDL, LDL

B-48

Intestin

Scrtion des chylomicrons

Chylomicrons

CI

Foie

Activateur de la LCAT

HDL, VLDL, chylomicrons

Apo C-II: activation de LPL

CII

Foie

Activateur de la LPL

HDL, VLDL, chylomicrons

Apo C-III: inhibition de LPL

CIII

Foie

Inhibiteur LPL

HDL, VLDL, chylomicrons

Foie

Transport du cholestrol

HDL, chylomicrons

Foie, intestin,
macrophages.

Ligand du rcepteur LDL et du

rcepteur des chylomicrons rsiduels

IDL, chylomicrons, VLDL,

HDL

(a)

Foie

Transport, rparation des brches

vasculaires?

Lp(a)

Activation ou dinhibition des

enzymes du mtabolisme des
lipoprotines:
Apo AI : activation de LCAT

(Lcithine Cholestrol Acyltransfrase)

(Lipoprotine Lipase )

Reconnaissance des
lipoprotines par les rcepteurs
cellulaires (rcepteurs E, B/E et
A-I)

Les rcepteurs des Lp

Enzymes et protines de transport

1/ Rcepteur des LDL (LDLR) ou rcepteur B/E

Expression ubiquitaire (foie +++)
Lie

Apo B associe aux LDL (haute affinit pour B100)

Apo E associe aux IDL et remnants de chylomicrons
Permet linternalisation dune lipoparticule

2/ Rcepteur des remnants de chylomicrons et VLDL ou LRP (LDLreceptor Related Protein) ou rcepteur E
Expression ubiquitaire (foie +++)

3/ Rcepteurs des LDL modifies ou rcepteurs boueurs

(Scavenger Receptor)

3 enzymes essentielles:
Lipoprotine Lipase LPL (paroi vasculaire)
Lipase Hpatique LH
Lecithine-cholesterol acyltransferase LCAT (surface des
HDL)
2 protines de transfert:
Cholesterol Ester Transfer Protein CETP
Phospho Lipid Transfer Protein PLTP

Expression a la surface des macrophages

Lient diffrents ligands: forte affinit pour LDL modifies

Mtabolisme des lipoprotines

Trois types de tissus :
Intestin : absorption des lipides alimentaires
Foie : organe central de gestion du mtabolisme
Tissus priphriques : captent les lipides (cholestrol, AGL)

Trois voies essentielles :

voie entro-hpatique: transport lipides exognes de

lintestin vers le foie (ou voie exogne)

voie dapport ou transport centrifuge des lipides du foie

vers les tissus priphriques ( ou voie endogne)

voie de retour ou transport centripte du cholestrol des

tissus priphriques vers le foie, permettant son

excrtion biliaire (ou voie reverse)

III- Voie exogne ou entrohpatique

Prise en charge des lipides exognes par lintestin et transport vers le foie

Absorption intestinale des lipides alimentaires

Absorption intestinale des acides gras

Absorption intestinale des AG : Intervention de

protines cellulaires (NPC1L1, FABP)
Assemblage des chylomicrons: rticulum

endoplasmique

Intervention de lApoB48 et MTP (microsomal

triglyceride transfer protein)

Esterification du cholestrol: action ACAT

(acylcoenzyme A cholestrol acyltransfrase)

Maturation des chylomicrons: appareil de golgi

Libration dans la lymphe puis circulation sanguine

AG libres : vhiculs par albumine

Distribution des lipides dorigine alimentaire

Mtabolisme plasmique des chylomicrons

Maturation des chylomicrons natifs (ApoB48, Apo AI, AII et AIV):
Senrichissent en ApoE et ApoC II (provenant des HDL)
Transport vers les tissus priphriques : tissu adipeux, muscles

stris, muscle cardiaque, etc.

Couple ApoB-48 et ApoE : indispensable pour la reconnaissance des

chylomicrons par les rcepteurs cellulaires
Hydrolyse des triglycrides par la lipoprotine lipase (LPL) prsente

la surface des capillaires, active par lapoC-II : Libration dacide gras,

glycrol

Les chylomicrons dbarrasss de leurs triglycrides:

Se rtrcissent et deviennent plus denses
Les rsidus obtenus sont appels remnants de chylomicrons

Devenir des remnants des chylomicrons

Certains remnants sont retirs de la circulation par le foie:
grce aux rcepteurs qui reconnaissent le couple ApoB-48 et ApoE (LRP:

LDL receptor-related protein)

rentrent par endocytose et sont hydrolyss par les lysosomes pour librer

les acides amins des apoprotines, le cholestrol libre des esters de

cholestrol

Autres remnants changent avec les HDL:

Des lipides: grce la CETP (cholesterol Ester Transfer Protein):

Que retenir de la voie exogne?

Lipides issus de lalimentation:
transport par Chylomicrons
Composition des chylomicrons:
essentiellement TG avec
ApoB48, ApoE, ApoCII, Apo AI
Distribution des lipides aux
tissus priphriques par action
LPL

senrichissent en esters de cholestrol

Et Apo: restituent ApoC et donnent ApoA

Retour au foie sous forme de

remnants de chylomicrons

Les chylomicrons sont normalement absents de la circulation sanguine

aprs 12 heures de jene lipidique

Mtabolisme des VLDL

synthse: cellules hpatiques

IV-Voie endogne ou dapport

Mcanismes molculaires similaires la synthse des

chylomicrons dans lintestin

Transport des lipides du foie vers les tissus priphriques

Assemblage dans rticulum endoplasmique de:

Triglycrides (endognes),
Diffrentes formes de cholestrol (endogne),
ApoA-I, ApoC, Apo E et ApoB-100 (non ApoB-48)

Intgration dans les vsicules de lappareil de golgi

Fonction des VLDL: apporter les triglycrides

endognes aux tissus priphriques

Remodelage intravasculaire des VLDL

Cascade VLDL, IDL et LDL

Catabolisme des LDL

Aprs scrtion dans le compartiment vasculaire: mme devenir que les

chylomicrons dorigine intestinale

VLDL se lient LPL (surface endothlium vasculaire)

Hydrolyse des triglycrides et libration des acides gras capts par les tissus

Inter-change entre les VLDL et les HDL:

VLDL se transforment en IDL puis en LDL

Riches en cholestrol estrifi

ne contiennent de point de vue protique que lApoB-100

Au niveau tissus priphriques: rcepteur

LDL, rcepteur VLDL, LRP (LDL receptor
related protein),
Au niveau hpatique: rcepteur LDL, LRP

Initiation dune voie dendocytose et de

catabolisme

Les ApoC et ApoE retournent aux HDL

Les VLDL senrichissent en esters de cholestrols provenant des HDL
Lagent de transfert est la protine de transfert des esters de cholestrol (CETP)

LDL = tape terminale de la vie des VLDL

LDL: reconnus par leur ApoB au niveau

des rcepteurs cellulaires (ApoB/E)

Rcepteurs protiques sont recycls ou

hydrolyss en acides amins
Esters de cholestrol sont dgrads en
cholestrol libre et en acides gras.
Tous ces produits seront rutiliss par la
cellule
Cholestrol: action rgulatrice

Si temps de rsidence prolong dans le plasma:

Intervention rcepteurs boueurs

Accumulation lipides dans paroi vasculaire (voir
mcanisme athrosclrose)

Que retenir de de la voie endogne?

VLDL synthtiss dans le foie
Le remodelage des VLDL par les lipases conduit :
une dpltion en triglycrides
formation de lipoprotines enrichies en cholestrol: IDL et LDL
LDL: capts par des rcepteurs cellulaires de type LDLR selon un
mcanisme dendocytose
La clairance plasmatique des LDL implique lintraction entre
ApoB 100 et LDLR
Lexpression du LDLR est rtrorgule en fonction du pool du
cholestrol intracellulaire

Principal acteur: HDL

V- Transport reverse du cholestrol

Voie de retour des tissus priphriques vers le foie

Maintien homostasie : retour

du cholestrol en excs dans les

tissus priphriques vers le foie

Particules HDL les plus

rudimentaires : ApoA-I,
Phospholipides

Origine HDL native: mal tablie

Scrtion aprs formation par
certaines cellules
Gnration en tant que
produit rsiduel issu du
mtabolisme intravasculaire
des lipoprotines

Mtabolisme plasmique des HDL

Transfert et efflux du cholestrol non estrifi de la

membrane plasmique des cellules priphriques vers

les accepteurs HDL naissantes : intervention dun
transporteur membranaire ABC-A1

Mtabolisme plasmique des HDL (2)

Le cholestrol des HDL ramen au foie:
Soit directement: interaction HDL avec des rcepteurs
spcifiques SR-B1 (scavanger receptor class BI), recyclage en
HDL naissantes
Soit indirectement

Intervention dune enzyme plasmatique, la LCAT

co facteur ApoA-I des HDL naissantes
Estrification du cholestrol (CE)
Migration du CE vers le cur hydrophobe des HDL
Formation des HDL matures

Transfert par la CETP (cholesterol ester transfer Protein) des

esters de cholestrol des HDL vers les lipoprotines ApoB
(VLDL)
VLDL capts par le foie via LDLR

Hydrolyse des esters du cholestrol, cholestrol libre peut

tre:

recycl dans dautres lipoprotines

utilis pour la formation des hormones
limin sous forme de sels biliaires.

Que retenir de de la voie reverse?

Efflux de cholestrol libre des
cellules priphriques vers les
HDL sous leffet des
transporteurs ABC-A1
Maturation des HDL: le
cholestrol libre estrifi sous
laction de LCAT pour former le
cur hydrophobe des HDL

VI - Anomalies du mtabolisme des lipoprotines

Cholestrol des HDL ramen au

foie

Soit directement: rcepteur

SR-BI

Soit indirectement: transfert

sur VLDL, action de la CETP

10

Hyperlipoprotinmies : Dfinition
Augmentation de la concentration plasmatique
dune ou de plusieurs fractions lipoprotines
Affections htrognes trs frquentes: 4 10%
de la population gnrale
Elles sont le plus souvent d'origine gntique
mais les facteurs d'environnement, surtout
nutritionnels, influent sur leur apparition.

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11

Hyperlipoprotinmies primaires
Classification
Fredrickson

Aspect
srum

CT

TG

Classification
De Gennes

IIa (frquent)

clair

+++

Hyperchol.essentielle
-F. mineure
-F. majeure

IIb (frquent)

opalescent

III (rare)

++

++

++

opalescent

I (trs rare)
IV (frquent)
V (rare)

Lactescent
Opalescent
Lactescent

N ou +
N ou +
N ou +

+++
++
+++

Hyperlipoprotinmies secondaires
Types selon
Fredrickson

CT

TG

Pathologies mtaboliques

Hyperlipidmies mixtes
-F. mineure
-F. majeure
Hypertriglycridmies Majeures
F. Exognes
F. endognes
F. Mixtes
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Diabte sucr

IV ou IIb

N ou +

IRC

IV ou IIb

N ou +

Syndrome nphrotique

IIa ou IIb

++

N ou +

Hypothyrodie

IIa ou IIb

++

N ou +

Contraceptifs

IIb ou IV

N ou +

Corticodes

IV ou IIb

N ou +

Diurtiques thiazidiques

IIb

Rtinodes

IV

HLP iatrognes

46

Conclusion

12

13