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ARTIGO DE REVISO

Reaes adversas no-alrgicas suspenso injetvel


de benzilpenicilina benzatina: uma reviso sistemtica
A systematic review of the non-allergic adverse reactions
following benzylpenicillin benzathine injection
Maria do Carmo de Castro Miranda1, Suely Rozenfeld2, Srgio Pacheco de Oliveira3

Resumo

Abstract

A benzilpenicilina benzatina essencial para o tratamento de doenas infecciosas e para a preveno de doenas cardiovasculares. Entretanto, a gravidade das reaes locais, tais como necrose e abcesso,
foi pouco estudada. Efetuou-se reviso sistemtica da literatura sobre
as reaes adversas no-alrgicas provocadas pela suspenso injetvel
de benzilpenicilina benzatina. Pesquisou-se o banco de dados
MEDLINE, no perodo de 1966 a 2001, com as seguintes palavraschaves: penicillin G benzathine e benzylpenicillin benzathine. Como
fontes complementares foram feitos contatos com os fabricantes da
suspenso injetvel de benzilpenicilina benzatina e com as agncias
reguladoras internacionais na rea de medicamentos. A pesquisa incluiu todos os tipos de desenho epidemiolgico, artigos de reviso,
comentrios e cartas. Foi feita uma padronizao da extrao dos dados por meio de instrumento de avaliao qualitativa, elaborado para
este estudo e validado por sete especialistas. Foram identificados 1.400
artigos publicados, desses, 140 foram selecionados, aps aplicados os
critrios de incluso. Os referentes a relato de casos e srie de casos (n
= 41) foram submetidos a abordagem metodolgica da reviso sistemtica, identificando-se 72 casos de reaes adversas no-alrgicas.
Os sinais e sintomas mais freqentes foram as alteraes vasculares
(42,1%) e as alteraes neurolgicas (29,1%). As causas mais citadas
para o surgimento das reaes adversas no-alrgicas foram injeo
acidental intra-arterial (50,6%) e inadequao do produto (31,6%).
No foram localizados ensaios clnicos sobre reaes adversas. necessria a realizao de estudos epidemiolgicos para avaliar a ocorrncia de reaes adversas no-alrgicas aps o uso da suspenso injetvel de benzilpenicilina benzatina, sua etiopatogenia, e sua relao
com as caractersticas fsicas, qumicas, fsico-qumicas e biolgicas do
produto e as tcnicas de aplicao.
Palavras-chaves: benzilpenicilina, reviso sistemtica.

Benzathine benzylpenicillin is one of the most important drugs


in the treatment of infectious diseases and prevention of cardiovascular
diseases, but little is known about the extent of the severe skin reactions
that it may provoke, such as necrosis and abscess. Our objective was
to review the literature on local non-allergic adverse events caused by
benzathine benzylpenicillin. To achieve this goal, MEDLINE (19662001) database was searched with the keywords penicillin G
benzathine and benzylpenicillin benzathine in order to provide
studies on characteristics, causes and underlying pathophysiology of
non-allergic adverse reactions. Manufacturers and international drug
regulation agencies were also contacted to provide information. All
kinds of epidemiological designs, reviews and letters were included. A
chart was developed to help in the qualitative evaluation of data
extracted from the literature, and seven experts on epidemiological
methods confirmed its validity. One thousand and four hundred texts
were identified, and 140 selected according to the inclusion criteria.
Among them, 41 case series and case reports were included in the
review. Seventy-two cases of non-allergic adverse effects were identified.
The most common were vascular (42.1%) and neurological (29.1%)
problems. The most common causes mentioned by the authors to
explain the adverse effects were accidental intra-arterial injection
(50.6%) and the inadequacy of the product (31.6%). No clinical trials
dealing with non-allergic adverse effects were found. Epidemiological
studies are necessary to investigate the frequency of local adverse
reactions to benzathine benzylpenicillin, their ethiopathogenic
patterns, and their relations with the physical, chemical and biological
characteristics of the drug as well as the relation with injection
techniques.
Key words: benzathine benzylpenicillin, review.

1. Departamento de Qumica, Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade, Fundao Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ.
2. Departamento de Epidemiologia e Mtodos Quantitativos em Sade, Escola Nacional de Sade Pblica, Fundao Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ.
3. Departamento de Administrao e Planejamento em Sade, Escola Nacional de Sade Pblica, Fundao Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ.
Esse artigo baseado na dissertao de Mestrado em Sade Pblica da primeira autora.
Artigo submetido em 01.12.03, aceito em 08.09.04.
J Vasc Br 2004;3(3):253-60.
Copyright 2004 by Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular.

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Reaes adversas no-alrgicas e benzilpenicilina benzatina Miranda MCC et alii

A benzilpenicilina benzatina um antibitico lactmico com ao bactericida. Quando administrada


por via intramuscular forma um depsito nos tecidos
musculares e, a partir deles, lentamente absorvida. O
objetivo manter concentraes teraputicas adequadas, com o mnimo de injees1.
O objetivo deste estudo avaliar as caractersticas,
as causas e os mecanismos dos efeitos adversos noalrgicos suspenso injetvel de benzilpenicilina benzatina, por meio da sntese dos resultados dos estudos
publicados. O estudo baseia-se na reviso sistemtica2-6
qualitativa da literatura publicada em bases de dados
eletrnicas, no Cochrane Reviewers Handbook7, e em
outras fontes.
Mtodo
Estratgia de busca de artigos
A base de dados eletrnica utilizada para a identificao dos artigos foi a MEDLINE, no perodo de 1966
a 2001, na qual se pesquisou as seguintes palavraschaves: penicillin G benzathine e benzilpenicillin benzathine. Como fontes complementares, foram feitos contatos com os fabricantes da suspenso injetvel de
benzilpenicilina benzatina e com as agncias reguladoras internacionais na rea de medicamentos.
Identificao e seleo dos artigos
Todos os resumos dos artigos identificados, independente do idioma, foram lidos. Em seguida, aplicaram-se os critrios de excluso e incluso aos resumos
para selecionar os artigos a serem lidos. Tais critrios so
os seguintes:

Critrios de incluso: eficcia e efetividade da benzilpenicilina benzatina relacionadas ao tamanho de


partcula em humanos; acidentes devido ao tratamento com penicilina; precaues, prevenes e
advertncias quanto ao modo de aplicao da suspenso injetvel de benzilpenicilina benzatina; cumprimento das prescries/falhas de tratamento; reviso das reaes adversas no-alrgicas aps uso de
suspenso injetvel de benzilpenicilina benzatina;
eficcia e efetividade avaliadas em ensaios clnicos
randomizados ou estudos de coortes.
Critrios de excluso: efeitos adversos da benzilpenicilina benzatina em forma farmacutica diferente
da suspenso injetvel; efeitos adversos estudados
do tipo de reao alrgica; estudos observacionais

ou experimentais exclusivamente sobre eficcia/


efetividade, exceto ensaios clnicos randomizados e
estudos de coortes; revises de tratamento; estudos
em animais de experimentao.
As referncias bibliogrficas dos artigos selecionados foram examinadas e os artigos pertinentes, no
capturados atravs da busca eletrnica, foram identificados e localizados para esgotar a busca. Em caso de
discordncia, a deciso final foi feita atravs de discusso, entre as revisoras, para a obteno do consenso.
Extrao da informao e anlise dos dados
Para manter a integridade das informaes extradas e minimizar os erros, elaborou-se o instrumento de
avaliao qualitativa (IAQ) para padronizar a extrao
e os registros.
O IAQ foi baseado nas consideraes tericas de
Oxman & Guyatt8 acerca do desenvolvimento de critrios para avaliao de qualidade da literatura cientfica na rea biomdica e possui seis sees: identificao
do artigo; caractersticas metodolgicas do estudo; caractersticas gerais da amostra; caractersticas especficas das reaes adversas; caractersticas especficas dos
fatores associados s reaes adversas; e observaes. A
avaliao da sua validade de face/contedo realizada
por sete especialistas (professores de ps-graduao do
Departamento de Epidemiologia, da Escola Nacional
de Sade Pblica/FIOCRUZ) obteve mdia global de
75,4% (entre 64,3 e 89,6%, conforme o item do
questionrio) satisfatria de acordo com o ponto de
corte sugerido por Streiner & Norman9.
Todos os artigos da lista final foram lidos, de forma
independente, pelas duas extratoras, que preencheram
o IAQ. As informaes obtidas foram comparadas e
lanadas em banco de dados. Para anlise dos dados,
foram construdos trs bancos interligados no programa Epi-Info, verso 6.04d.
Resultados
Resultados da busca bibliogrfica e de informaes sobre
a incidncia
A pesquisa bibliogrfica incluiu todos os tipos de
desenho epidemiolgico, bem como os artigos de reviso, comentrios e cartas sobre o tema reaes adversas
no-alrgicas. A leitura de 10% dos artigos correspondentes aos resumos identificados sugeriu que os ensaios
clnicos randomizados tratavam basicamente de efic-

Reaes adversas no-alrgicas e benzilpenicilina benzatina Miranda MCC et alii

cia e no das reaes adversas no-alrgicas. Da porque


a presente avaliao inclui apenas relatos de casos e srie
de casos.
Quanto s informaes dos fabricantes, apesar do
compromisso dos autores de preservar a confidencialidade das informaes sobre produtos e produtores na
expectativa de no inibir o envio de informaes, nenhum dos 22 fabricantes enviou qualquer informao
sobre reaes adversas locais, e apenas 24% deles afirmaram no haver registros de reclamaes de ocorrncia das mesmas, ou que no fabricavam o produto.
Com relao s agncias reguladoras internacionais, no houve respostas s solicitaes, a exceo de
Cuba. A Coordenadora de Farmacovigilncia de
Cuba relatou as notificaes das reaes adversas a
benzilpenicilina benzatina recebidas entre janeiro de
2000 e setembro de 2001, num total de 182, sendo
14,3% delas presumivelmente associadas a reaes
no-alrgicas do tipo comprometimento isqumico
no local da aplicao.
Identificaram-se 1.400 artigos, sendo 1.390 da
busca eletrnica e 10 referncias bibliogrficas citadas
nos artigos provenientes da busca eletrnica. Dos artigos identificados na busca eletrnica, selecionaram-se
133, estando 124 disponveis. Dentre esses, 52 artigos
(41,9%) so relatos de casos ou srie de casos, 16 deles
foram excludos por no serem relatos de casos de
reaes adversas no-alrgicas, mas sim de falhas de
tratamento e ineficcia. As referncias bibliogrficas
dos 36 artigos includos forneceram outros 10 artigos,
sendo selecionados sete e estando disponveis cinco.
Portanto, foram submetidos abordagem metodolgica da reviso sistemtica 41 artigos.
Com relao aos estudos excludos (72), trs eram
artigos de reviso, 10 comentrios e cartas, 16 observacionais e 43 experimentais. A leitura dos resumos desses
dois ltimos tipos de estudos indicou que seus objetivos
principais eram avaliar a eficcia e a efetividade do
princpio ativo, os esquemas de tratamento, a indicao
teraputica e o cumprimento do tratamento. E que a
maioria deles no enfocava os efeitos adversos, apenas
alguns se referiam dor.
Caracterizao dos peridicos, dos artigos e das
instituies
Com relao ao pas de publicao, a maioria dos
peridicos provm dos Estados Unidos da Amrica
(34%), seguidos da Alemanha (12%) e da Itlia

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(7%). A distribuio dos peridicos por idiomas a


seguinte: ingls (20), alemo (sete), francs (trs),
espanhol (trs), italiano (dois), romeno (dois), polons (dois), eslovaco (um) e portugus (um). As dcadas que concentraram publicaes foram 1980
(43,9%), 1970 (24,4%) e 1960 (24,4%). Os artigos
foram publicados em 40 peridicos diferentes, a
maioria deles da pediatria seguida da medicina interna. Cerca de metade das instituies onde os estudos
foram realizados de pesquisa e ensino; quatro
artigos no fizeram referncia instituio.
Caractersticas dos casos de reaes adversas noalrgicas
Identificaram-se 72 casos, com idade entre 2 meses
a 83 anos, mdia de 15,2 anos, mediana de 5 anos, sendo
que 25% dos casos ocorreram em crianas at 2 anos de
idade e 25% em adultos. A distribuio dos casos por
sexo foi similar, ficando o sexo masculino com 48,6%
dos casos e o feminino com 38,9%; em 12,5% no foi
mencionado o sexo.
A via de administrao mais utilizada foi a intramuscular, perfazendo 97,2% do total de casos.
As indicaes teraputicas mais freqentes foram
infeces (24,1%), infeco das vias areas superiores
(16,7%), febre reumtica (16,7%), sfilis (16,7%), cardiopatias (14,8%), inflamao das vias areas superiores (3,7%) e tuberculose (1,8%); em 5,5% dos casos no
havia informao sobre a indicao teraputica.
Caractersticas das reaes adversas
O total de sinais e sintomas citados foi 358
(Tabela 1). O grupo mais freqente de alteraes foi
o vascular (42,1%). Dentre as alteraes destacaramse as alteraes de cor (19,2%), incluindo vermelhido, cor violcea, cianose, exantema, petquias, descolorao, equimose e eritema. Algumas delas (a
vermelhido, o exantema, as petquias e o eritema),
apesar de serem sinais no-especficos, foram descritas pelos autores como indicativos de ocluso de
vasos. Para ilustrar, no caso descrito por Stiehl 10, a
criana ficou com a parte do corpo abaixo do umbigo
com aspecto marmreo, e em 28 horas aps a aplicao da benzilpenicilina benzatina teve parada cardaca e respiratria, vindo a falecer. Feita a autpsia,
ficou comprovada a presena de trombos nas artrias
dos membros inferiores, onde havia buracos da mesma dimenso e forma dos cristais de penicilina.

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Reaes adversas no-alrgicas e benzilpenicilina benzatina Miranda MCC et alii

Segundo os autores, a injeo intra-arterial acidental


parece ter sido a causa, e o fato de a suspenso ser
espessa parece ter dificultado a visualizao da aspirao de sangue prvia injeo.
O segundo grupo de alteraes mais freqentes foi
o de alteraes neurolgicas (29,1%) que, segundo a
interpretao da maioria dos autores, foram decorrentes do comprometimento do nervo citico.

Tabela 1 -

Distribuio de freqncia de sinais e sintomas


de reaes adversas benzilpenicilina benzatina

Sinal/Sintoma
Alteraes vasculares
Alteraes de cor*
Palidez
Edema local
Pulso (ausente/diminudo)
Extremidades frias
Isquemia
Alteraes neurolgicas
Alteraes de reflexos musculares
A/hipotonia
Alteraes de sensibilidade
Comprometimento reto/bexiga
Paralisia neurolgica
Paraplegia
P cado
Alteraes sistmicas
Dor
Febre
Problemas respiratrios
Sudorese
Parada cardaca
Taquicardia
Prurido
Sonolncia
Calafrios
Cefalia
Comprometimento
neurolgico central
Agitao/excitao
Perda de conscincia
Alucinao/delrio
Convulso
Coma
Tonteira
Total

Freqncia Percentual
151
69
29
20
17
15
1
104
26
22
19
18
11
7
1
67
30
15
8
4
2
2
2
2
1
1

42,1
19,2
8,1
5,6
4,7
4,2
0,3
29,1
7,3
6,1
5,3
5,0
3,1
2,0
0,3
18,7
8,4
4,2
2,2
1,1
0,6
0,6
0,5
0,5
0,3
0,3

36
14
11
6
3
1
1
358

10,1
3,9
3,1
1,7
0,8
0,3
0,3
100

* Eritema, descolorao, violcea, cianose, exantema, petquias.


Dispnia.

Em terceiro lugar vieram as alteraes sistmicas


(18,7%), com os mais diferentes tipos de sinais e
sintomas e os mais diferentes graus de severidade. O
sintoma mais freqente foi dor (8,4%).
E, por fim, o grupo de alteraes do tipo comprometimento neurolgico central com 10,1% do total das
reaes adversas.
Com relao a evoluo e a seqelas, o grupo mais
freqente foi o de necrose/gangrena, que ocorreu em
33,3% (24) dos casos, sendo que nove evoluram para
amputao de perna, p, dedos, ou polpas digitais As
outras seqelas importantes foram a dificuldade de
marcha e incontinncia urinria e/ou retal, em trs casos
cada. Os casos mais graves evoluram para paraplegia
(trs) e bito (dois). Num dos bitos, a autpsia comprovou a presena de trombos nas artrias dos membros
inferiores, cujo exame mostrou a presena de cristais10.

Causas das reaes adversas no-alrgicas


As causas mencionadas pelos autores dos artigos
para o surgimento das reaes adversas no-alrgicas so
apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2 -

Freqncia das causas provveis para as reaes


adversas no-alrgicas

Causa provvel

Freqncia

Acidental (intra-arterial)
Inadequao do produto
Local de aplicao
Toxicidade das altas doses
Acidental (endovenosa)
Vasculite
Injeo perineural-citico
Tcnica de aplicao
Efeito txico do medicamento
Produto irritante tissular
Micro trombose cerebral
Total

45
28
4
2
2
2
2
1
1
1
1
89

Percentual
50,6
31,6
4,6
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
1,12
1,12
1,12
100

A causa provvel mais freqente foi a injeo intraarterial acidental (50,6%). Para a maioria dos autores a
causa principal das reaes adversas no-alrgicas foi o
fato de terem sido atingidas, acidentalmente, as artrias,
apesar da tcnica de aplicao estar correta.

Reaes adversas no-alrgicas e benzilpenicilina benzatina Miranda MCC et alii

A segunda causa mais freqente foi a inadequao


do produto, sendo os problemas mais apontados o seu
aspecto viscoso, o aspecto cristalino da suspenso e a
dimenso dos cristais de penicilina. Apenas dois artigos, Duverne et al.11 e Fiocchi et al.12, concluram que
as reaes adversas foram ocasionadas por problemas
especficos de um determinado lote, por relatarem
vrios casos em um mesmo perodo e lugar.
O local de aplicao foi apontado como causa em
apenas quatro casos. Esses autores13-16 consideram que
em crianas pequenas, principalmente abaixo de 2 anos,
o local adequado de aplicao a coxa por ser menos
vascularizada e no estar prxima do nervo citico.
Com relao tcnica de aplicao, apenas um
artigo 15 cita-a como causa de reao adversa noalrgica e os autores sugerem que a aplicao seja
lenta e que a agulha esteja inclinada, embora no
expliquem a razo.
Nas justificativas das causas e na descrio dos
mecanismos causadores das reaes adversas, tm-se
embolia causada pelo medicamento, mais especificamente pelos cristais de penicilina; viscosidade do produto, que pode impedir que se visualize se os vasos
sangneos foram atingidos; vasoespasmo arterial por
irritao das paredes das artrias; leso endotelial pelos
cristais.
Discusso
Importncia para a sade pblica
As reaes adversas no-alrgicas foram mais freqentes em crianas at 5 anos (50%). Isso explica
porque o tipo de especialidade mais freqente dos
peridicos foi a pediatria e chama a ateno para a
importncia do problema em termos de sade pblica
e do uso racional de medicamentos.
As descries da evoluo dos casos e das seqelas
demonstraram a gravidade das reaes adversas noalrgicas. O fato de elas ocorrerem com maior freqncia em crianas torna a situao mais dramtica, apesar
da baixa incidncia.
Mecanismos de ao
Dos sinais e sintomas relatados, as alteraes vasculares foram as mais freqentes, indo de transtornos
vasomotores leves at leses isqumicas graves, incluindo gangrena de membros. Alguns autores denominam
como Sndrome de Nicolau o conjunto de alteraes

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isqumicas descrita, pela primeira vez, em 1924, como


reao adversa da injeo de bismuto no tratamento da
sfilis e relacionada ocluso arterial15.
As alteraes neurolgicas, por comprometimento
do nervo citico, ocorrem da seguinte forma, segundo
alguns autores10,13,15,17-23: mbolos ou trombos formados nas artrias das ndegas (local de aplicao), por
fluxo retrgrado, atingem a artria ilaca interna e o
canal vertebral e, por fluxo sangneo, vo para os
membros inferiores, provocando ocluso arterial e comprometimento do nervo citico, leso do vasa nervorum
distalmente e leso por trauma direto.
As alteraes sistmicas so decorrentes das anteriores, sendo a dor a mais freqente (45%). Parece j estar
consagrado e aceito internacionalmente, inclusive na
prtica mdica, o fato de as injees de penicilina serem
dolorosas. Nesta reviso, foram identificados estudos
epidemiolgicos para avaliao desse sintoma, bem
como estudos no sentido de diminu-lo com adio de
anestsicos, como lidocana, ou esquemas de tratamento diferentes, com benzilpenicilina benzatina em associao com a benzilpenicilina procana. Entretanto,
esta reviso sistemtica constatou que a dor tambm
pode ser um indicativo de injeo intra-arterial, que
pode acarretar leses graves.
Cabe ressaltar que o conjunto de sinais e sintomas
classificados como comprometimento neurolgico central denominado Sndrome de Hoigne e est mais
relacionado com a benzilpenicilina procana do que
com a benzilpenicilina benzatina, j que a primeira
mais solvel e tem, como efeito txico, o chamado
envenenamento procanico do miocrdio e do sistema
nervoso central24.
Voltando questo das complicaes vasculares,
apesar das opinies convergentes de que a injeo intraarterial acidental a causa provvel das reaes, a
confirmao da explicao do mecanismo da leso
ocorrida permanece pouco clara e sem comprovao
cientfica. Existem algumas hipteses levantadas nos
artigos analisados para a leso tissular, sendo as mais
importantes ou mais freqentes a ocluso emblica de
pequenas artrias ou o vasoespasmo arterial. Alguns
autores10,14,21,25-,28 apontam que as leses ocorrem:
pela ocluso das artrias por cristais de penicilina,
provocando formao e progresso de trombos; e, por
fluxo retrgrado, a partir do local da injeo, poderiase atingir o nervo citico ou as artrias distais dos
membros superiores e inferiores. Outros autores17,22,29-31 consideram a ocorrncia de um vasoespas-

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Reaes adversas no-alrgicas e benzilpenicilina benzatina Miranda MCC et alii

mo arterial como causa de leso,por provocar a formao de trombo por irritao das paredes das artrias. E
h os que consideram o produto irritante tissular19,32 e
o tamanho da partcula inadequado23,33,34como causa.
A maioria concorda que, por ser a suspenso injetvel de
benzilpenicilina benzatina opaca e viscosa, ela dificultaria a visualizao da aspirao de sangue numa puno
acidental de um vaso e, conseqentemente, facilitaria a
ocorrncia de uma injeo intravascular no-intencional, principalmente na regio gltea, a rea de eleio
para aplicao do produto, muito vascularizada e prxima do nervo citico.
importante ressaltar que a injeo intra-arterial
no necessita ser feita numa artria de calibre maior para
causar dano. Vasos menores, rompidos pela penetrao
da agulha, podem ser o ponto de entrada da suspenso
na circulao arterial. A presso elevada da injeo da
suspenso associada ao tempo curto de aplicao teria
papel fundamental na progresso da coluna da suspenso pelo interior da artria atingida contra a corrente
arterial. Ao atingir uma bifurcao, a suspenso cairia
na corrente do ramo arterial principal, seguindo, a
partir da, o fluxo normal, at provocar ocluso de
artrias de menor calibre. Isso poderia explicar a incidncia de leses obstrutivas arteriais distncia do local
de injeo, como os membros superiores, a partir de
uma injeo no deltide, e nos inferiores e citico, a
partir de uma injeo na ndega. O comprometimento
do nervo citico poderia tambm ser explicado pelo
fluxo retrgrado, a partir de uma injeo intra-arterial
acidental na ndega. O produto seguiria por ramos
musculares da artria ilaca interna at outros ramos do
mesmo territrio, atingindo, ento, a origem de vasos
do vasa nervorum, que nutririam o citico.
Limitaes do estudo e perspectivas futuras
Nesta reviso, a busca de artigos sobre reaes
adversas no-alrgicas aps injeo de benzilpenicilina
benzatina foi a mais exaustiva possvel. Entretanto,
algumas limitaes devem ser mencionadas. Para completar a busca de artigos, seria necessrio um esforo
adicional para a aquisio, traduo, anlise e, principalmente, importao de artigos citados nas referncias
bibliogrficas dos artigos selecionados e analisados provenientes da captura eletrnica.
Na extrao de dados, observou-se que nem sempre
as informaes so completas e muitas vezes esto
descritas de forma confusa e dispersa ao longo do artigo.

Um fator complicador observado nesta reviso foi a


natureza dos estudos. Os relatos de casos e as sries de
casos so descries de reaes adversas, nas quais cada
autor descreve os sinais e sintomas de forma muito
pessoal e variada, dificultando a sistematizao das
informaes. Para complementar as informaes, seria
necessrio contatos pessoais com os autores, o que seria
problemtico com relao aos artigos mais antigos.
Entretanto, acreditamos que o esforo adicional para
superar essas limitaes, completar a busca e aprimorar
a extrao no traria informaes de natureza diversa da
obtida at aqui.
Quanto estratgia de busca e s palavras-chaves
utilizadas, a avaliao do conjunto dos artigos identificados sugere ter sido a busca abrangente a melhor
opo. Mesmo considerando a capacidade de analisar
apenas parte dos artigos no presente estudo, a identificao dos demais, auxiliar estudos futuros.
A estratgia utilizada para minimizar o vis de
publicao35-38, solicitando informaes aos fabricantes e s agncias reguladoras internacionais, no foi bem
sucedida, pois no se obtiveram respostas. O fato confirma a importncia e a interferncia desse tipo de vis
num estudo de reviso. Esse resultado sugere haver
pouco interesse em divulgar estudos com resultados
negativos, ou que vo contra os interesses da indstria
farmacutica.
A validade interna da reviso sistemtica est diretamente relacionada captura de todos os estudos sobre
o tema em questo. Neste trabalho, houve um esforo
adicional para superar alguns fatores crticos. Dessa
forma, foi possvel obter artigos no publicados em
revistas indexadas, importar artigos no disponveis no
Brasil, e traduzir artigos em idiomas que no so do
domnio dos autores.
A abrangncia da cobertura lingstica parece ter
evitado a ocorrncia do vis de idioma, pois nenhum
artigo foi excludo por razes de idioma, e as limitaes
dos autores foram superadas ao contar com profissionais capacitados.
Com relao ao vis do selecionador, parece que
no houve interferncia na seleo dos artigos, porque
os critrios estavam bem definidos e as discordncias
entre as duas revisoras foram discutidas exausto.
Acredita-se que os artigos clssicos ou histricos
de relatos de casos sobre o tema tenham sido capturados
neste trabalho. Quatorze artigos includos no presente
estudo foram citados como referncias bibliogrficas

Reaes adversas no-alrgicas e benzilpenicilina benzatina Miranda MCC et alii

em pelo menos trs outros artigos, sendo que um19


foi citado em 14 artigos e o outro 21 em 12. O artigo
de Weir39 uma reviso de casos de reaes adversas
benzilpenicilina benzatina, sendo uma parte
referente aos casos reportados ao Food and Drug
Administration - FDA (Agncia Reguladora NorteAmericana) e outra referente aos casos publicados
nos Estados Unidos. Com relao a esses ltimos,
dos 11 artigos analisados por ele, 10 foram includos
no presente trabalho.
Todos esses achados podem contribuir muito
para estudos futuros e para a prtica clnica no dia-adia dos servios de sade. preciso aperfeioar a
tcnica de aplicao, a escolha do local mais adequado, principalmente quando o paciente for uma criana, assim como o diagnstico precoce e o tratamento
das reaes adversas.
Os resultados desta reviso sistemtica reforam
a necessidade de se buscar, urgentemente, solues
definitivas, devido gravidade das reaes adversas
ocorridas e importncia do produto para a sade.
Como profetizaram Schanzer et al.40, se no houver
nenhuma alterao na fabricao do produto para
permitir um uso mais seguro dessa preparao, mais
acidentes podero acontecer.
Para tal, prope-se que os estudos experimentais e
observacionais identificados sejam sistematicamente
analisados, e que sejam realizados estudos epidemiolgicos, na rede assistencial do SUS, para avaliar a ocorrncia de reaes adversas no-alrgicas aps o uso da
suspenso injetvel de benzilpenicilina benzatina, sua
etiologia e a relao com as caractersticas fsicas, qumicas, fsico-qumicas e biolgicas do produto e com as
tcnicas de aplicao. O aumento dos casos de sfilis e
de outras doenas sexualmente transmissveis alerta
para a importncia do problema, mesmo sendo tais
doenas mais prevalentes entre os jovens e os adultos do
que entre as crianas.
Agradecimentos
Os autores agradecem a Luis Antonio Camacho
e Evandro Coutinho pelas crticas ao manuscrito.
Aos professores do Departamento de Epidemiologia
e Mtodos Quantitativos em Sade da Escola
Nacional de Sade Pblica (DEMQS/ENSP) pela
avaliao do instrumento de coleta de dados. A Ana
Clia P. da Silva, Christina Zackiewicz, Ftima
Pivetta, Isabella F. Delgado, Milena P. Duchiade e

J Vasc Br 2004, Vol. 3, N3 259

Thomas Manfred Krauss pela traduo dos artigos. E


a Abrantes da Silva Filho pelo desenvolvimento dos
bancos de dados.

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