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EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Descubierto por Charles Bordet, podemos definir al sistema del complemento como un sistema
enzimtico compuesto por nueve componentes, los cuales se denominan C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7,
C8 y C9. Los nmeros de los componentes no coinciden con el orden en que se activan y actan. Los
componentes del complemento son enzimas que se activan en cascada, siendo el segundo sustrato del
primero, el tercero sustrato del segundo y as sucesivamente hasta activarse los nueve componentes.
Considerando los subcomponentes de algunos componetes, los inhibidores de algunos complejos y los
componentes, en realidad el sistema est constituido por cerca de 20 enzimas.
Las principales funciones biolgicas del sistema del complemento son las siguientes:
1. Ciertos componentes del complemento activados median la citlisis polimerizndose sobre las
sustancias celulares y formando poros o roturas en la integridad de la doble capa de fosfolpidos de
la membrana de estas clulas.
2. La opsonizacin de microorganismos estraos o partculas se dproduce por la unin de las
protenas del complemento a sus superficies. Estas protenas del complemento se llaman
opsoninas. Los leucocitos fagocticos expresan receptores especficos para estas opsoninas. De esta
forma, las opsoninas facilitan la fagocitosis de partculas o microorganismos.
3. La activacin de la inflamacin se produce en respuesta a la generacin de ciertos fragmentos
proteolticos de protenas del complemento. Estos derivados del complemento actan sobre varias
clulas.
4. Los complejos inmunes que podran daar a los tejidos, se vuelven inocuos al unirse a las
protenas del complemento, lo que da lugar a la solubilizacin de los mismos, la limitacin de su
tamao y su aclaracin fagoctico de la circulacin.
El sistema del complemento puede ser activado por dos vas metablicas diferentes: la va clsica y la
va alterna.
La va clsica se activa cuando el primer componente del complemento (C1) se une a la fraccin Fc del
anticuerpo que se ha unido a su antgeno. La va alterna se activa en ausencia de anticuerpos generando
formas solubles y unidas a membrana de la C3 convertasa.
En este trabajo analizaremos en detalle la activacin de la va clsica del componente.

EL PRIMER COMPONENTE
Cuando el primer componente del complemento, en presencia de cido etiln diamino tetraactico
(EDTA) se hace pasar a travs de una columna de cromatografa de dietil amino etil celulosa (DEAEcelulosa), se disocia en tres subcomponentes denominados C1q, C1r y C1s. Estos tres subcomponentes
integran un complejo macromolecular dependiente de calcio (Ca++) con un coeficiente de
sedimentacin en el suero sin diluir de 19 S (774,000 saltones). El peso molecular para C1q es de
400,000 daltones y para el complejo C1r C1s es de 350,00 daltones.
Estructura de C1q.
Se aisl en 1961. Se trata de una glucoprotena, con un coeficiente de sedimentacin de 11.1 S, una
movilidad electrofortica relativa de 2 y una concentracin en suero de 100 200 g/ml. Preparaciones
de C1q alquiladas y reducidas, cuando se someten a un anlisis electrofortico en gel de poliacrilamida
con SDS muestran la presencia de tres cadenas polipetdicas, las cuales se encuentran en cantidades
equimoleculares denominadas A, B y C. Las cadenas A y B forman un dmero que constituye la unidad
de mayor peso molecular (69,000 daltones) y las cadenas C forman otro dmero con menor peso
molecular (54,000 daltones).
Cada residuo de C1q consta de 200 aminocidos aproximadamente y contiene un 8 % de carbohidratos,
fundamentalmente glucosa y galactosa.
Cuando la molcula de C1q es digerida con pepsina (enzima capaz de digerir segmentos que no tienen
semejanza con la colgena), la mayor parte de la regin carboxi-terminal es fragmentada en poliptidos
de bajo peso molecular, en cambio la regin amino-terminal permanece intacta. Si la fraccin resistente
a pepsina se somete a electroforesis en presencia de SDS revela que se encuentra constituida por dos
subunidades. La de mayor peso molecular al ser reducida y alquilada muestra estar formada por un
dmero de la cadena A y la cadena B, y la de menor peso molecular al someterse al procedimiento
anterior, se observa que est formada por un dmero de cadenas C.
La molcula de C1q est formada por un total de 18 cadenas polipetdicas: 6A, 6B y 6C que al formar
dmeros (A B y C C) dan origen a 9 subunidades, 6 A B y 3 C C. Los datos anteriores y los
estudios al microscopio electrnico muestran que su estructura es hexamrica que se asemeja a un ramo
de tulipanes. Las molculas de C1q pueden integrar seis fibras en las regiones secuencialmente similar
a colgena (seran los tallos de los tulipanes) con seis glbulos (las regiones que no tienen secuencia
similar a colgena).
El modelo de la molcula completa se puede observar en las fotografas siguientes:

Glbulos

FIGURA No. 1. Estructura de C1q donde se pueden apreciar las fibras y los glbulos.
La fotografa de la izquierda se obtuvo por microscopa electrnica de transmisin..

La molcula de C1q es capaz de unirse a IgG o a IgM que han interactuado con su antgeno especfico
o que han sido agregadas por algn procedimiento. Esta unin se realiza a travs del fragmento Fc de
las inmunoglobulinas. Por ultracentrifugacin analtica se ha determinado que por cada molcula de
C1q puede unirse a seis molculas de IgG. Los tipos de enlace no son covalentes. Se sabe que la unin
del C1q al fragmento Fc de las inmunoglobulinas se realiza a travs de las cabezas globulares de su
estructura hexamrica, mientras que la unin a C1r y C1s se realiza por medio de las fibras (vase la
figura No. 4).
La unin del complejo C1r C1s a C1q es ms firme si ste ultimo se encuentra unido al complejo
antgenoanticuerpo que si est en solucin, lo que indica que las fibras sufren un cambio
conformacional cuando la molcula de C1q se une al fragmento Fc del anticuerpo.
Estructura de C1r y C1s.
C1r tiene un peso molecular que va de 83,000 a 110,000 daltones, una movilidad electrofortica de
globulina, un coeficiente de sedimentacin de 7 S. La molcula de C1r es un dmero formado por dos
cadenas polipetdicas idnticas unidas por enlaces covalentes.

FIGURA No. 2 Estructura de una molcula de C1r donde se aprecian las dos cadenas polipetdicas.

C1s es un monmero (una sola cadena polipetdica) con un peso molecular entre 81,000 a 110,000
daltones, un coeficiente de sedimentacin de 4.5 4.7 S y una movilidad electrofortica de
globulina.

FIGURA No. 3 Estructura de la molcula de C1s.

Las molculas de C1r y C1s se encuentran en estado inactivo cuando no se han unido a la molcula de
C1q. Cuando se activan dan origen a proteasas (enzimas que tienen la capacidad de romper enlaces
peptdicos). El C1r se activa despus de la interaccin con complejos AgAbC1q.
El mecanismo de activacin de C1r se sugiere que se lleva a cabo cuando las dos cadenas idnticas que
lo forman sufren un rearreglo generando un sitio cataltico para su sustrato. La actividad cataltica de
C1r es altamente especfica, ya que solamente acta sobre C1s.
Una vez formado el complejo AgAbC1qC1r ste activa a C1s, dando como resultado el complejo
AgAbC1qC1rC1s. La especificidad enzimtica de C1s es ms amplia que la de C1r, ya que puede
actuar sobre C2 y C4.

FIGURA No. 4 Esquema de C1 donde se observa la unin de C1q, C1r y C1s.

EL CUARTO COMPONENTE
Este componente de aisl en 1963. Tiene un peso molecular de 206,000 daltones, un coeficiente de
sedimentacin de 10 S, una concentracin en suero de 640 g/ml y una movilidad electrofortica
relativa de 1 globulina.
La molcula de C4 est formada por tres cadenas polipetdicas unidas entre s por enlaces disulfuro y
enlaces no covalentes. Las cadenas se han podido separar y aislar designndoseles el nombre de , y
, con pesos moleculares respectivos de 93,000, 78,000 y 33,000 daltones. Contiene entre 2 7 % de
carbohidratos.
C4b

C4a
C4d

C4c

C1s

C4b INA
FIGURA No. 5. Representacin esquemtica de la estructura cuaternaria de C4

La enzima C1s activada ya sea que se encuentra agregada al complejo AgAbC1qC1r o en solucin,
hidroliza a C4 en dos fragmentos, C4a y C4b, el primero con un peso molecular de 6,000 8,000
daltones y el segundo con un peso molecular de 198,000 daltones. Solo la cadena de C4 muestra
reduccin en su peso molecular, lo que indica que el fragmento C4a deriva de esta cadena. (Figura No.
5). El fragmento C4b junto con un fragmento del segundo componente (C2a) forman un complejo
conocido con el nombre de C3 convertasa (C4b2a). C4b funciona como aceptor y modulador de C2a.

, este ataque llevado a cabo por una enzima del suero, da origen
a dos nuevos fragmentos C4c y C4d. La enzima responsable de la inactivacin de C4b se nombra C4b
inactivador (C4b INA).
EL SEGUNDO COMPONENTE
De todos los componentes del sistema del complemento, el C2 es uno de los que se encuentran en ms
baja concentracin en el suero, aproximadamente 20 25 g/ml de suero. Tiene un peso molecular de
117,000 daltones, un coeficiente de sedimentacin de 4.5 S y una movilidad electrofortica de 1
globulina. Se encuentra formado por una sola cadena polipetdica.
C1s activado rompe a C2 en dos fragmentos denominados C2a y C2b. C2a forma parte de un complejo
enzimtico con capacidad de activar al tercer componente del complemento.

C2a

C2b

FIGURA No. 6. Representacin esquemtica de la estructura de C2.

La C3 convertasa tiene un peso molecular de 300,000 daltones y un coeficiente de sedimentacin de 11


S. Se encuentra formada por un complejo bimolecular de C4b y C2a, por lo que su estructura
cuaternaria comprende por lo tanto dos subunidades y por lo menos cuatro cadenas polipetdicas. El
sitio cataltico de C3 convertasa radica en el fragmento C2a.

C4b

C2a

FIGURA No. 7. Representacin esquemtica de la estructura cuaternaria de C3 convertasa

EL TERCER COMPONENTE
Es el componente del complemento con mayor concentracin en el suero. Tiene un peso molecular de
180,000 daltones, un coeficiente de sedimentacin de 9.5 S, una movilidad electrofortica de 2
globulina y una concentracin en suero de 1,600 g/ml. Es una glicoprotena que contiene
aproximadamente 2.4 % de carbohidratos, siendo los ms abundantes la manosa, mucosa y galactosa.
C3 est formado por dos cadenas polipetdicas denominadas y con pesos moleculares respectivos
de 110,000 120,000 daltones y 70,000 75,000 daltones.

C3b

C3a
C3d

C3e

C3c

C3 convertasa
C3b INA
FIGURA No. 8. Representacin esquemtica de la estructura cuaternaria de C3

Durante la activacin del complemento, se forma la enzima C3 convertasa (C4b2a) que es especfica
para C3 y que al actuar sobre l lo rompe en dos fragmentos conocidos como C3a y C3b, con pesos
moleculares de 9,000 y 180,000 daltones respectivamente. Al componente C3a se le denomina
anafilatoxina debido a su capacidad para producir reacciones sistmicas en cobayos que se asemejan a
las producidas por un choque anafilctico. C3a deriva del extremo amino terminal de la cadena .
Cuando se genera C3a en suero su actividad biolgica es inmediatamente inhibida por una molcula
llamada C3a inactivador (C3a INA).
El componente C3b presenta un sitio a travs del cual puede unirse a la membrana de clulas,
complejos inmunes y a otras partculas. Esta unin permite que las partculas puedan unirse a clulas
que tienen receptores para C3b (fagocitos), producindose as el fenmeno de adherencia inmune,
siendo as el responsable del aumento de la fagocitosis. C3b INA rompe a C3b en dos fragmentos
denominados C3c y C3d.
La activacin de C3 por C4b2a origina que el fragmento C3b que se produce forme un nuevo complejo
enzimtico (C4b2a3b) que es capaz de actuar sobre el quinto componente del complemento (C5) y
recibe el nombre de C5 convertasa. Este conjunto enzimtico tiene como nico sustrato a C5.

C4b

C2a

C3b

FIGURA No. 9. Representacin esquemtica de la estructura cuaternaria de C5 convertasa

EL QUINTO COMPONENTE
El quinto componente contiene 15 % de carbohidratos, un peso molecular de 180,000 190,000
daltones, un coeficiente de sedimentacin de 8.7 S, una movilidad electrofortica de 1 globulina y una
concentracin en suero de 80 g/ml.
Estructuralmente es parecido a C3 ya que tambin tiene dos cadenas polipetdicas, la mayor con un
peso molecular de 120,000 daltones que se denomina , y la menor con 80,000 daltones llamada .
C5b

C5a

C5c

C5d

C5 convertasa
C5b INA

FIGURA No. 10. Representacin esquemtica de la estructura cuaternaria de C5.

C5a deriva del extremo amino terminal de la cadena y posee actividad biolgica de anafilatoxina. Las
funciones biolgicas de C3a y C5a son idnticas.
El fragmento C5b que se genera durante la activacin de C5 participa en el mecanismo que genera la
lisis de clulas. Es capaz de unirse a las membranas de las clulas. Una vez formado C5b, C6 y C7 se

activan en forma continuada, formando un complejo denominado C5b67. Este complejo es capaz de
unirse a la membrana de clulas, y aunque no tiene actividad biolgica, permite que los componentes
C8 y C9 se activen y formen un complejo capaz de lisar clulas.
Existe una molcula llamada C567-INH capaz de inhibir la actividad del complejo C5b67. El
mecanismo de accin del inhibidor consiste en unirse reversiblemente con el complejo C5b67
dificultando as su unin a la membrana de la clula.
EL SEXTO COMPONENTE
Tiene un peso molecular entre 95,000 125,000 daltones, una concentracin en suero de 60 g/ml, un
coeficiente de sedimentacin de 5.5 S y una movilidad electrofortica de 2 globulina.
C6 se encuentra constituido por una sola cadena polipetdica. Se une a C5b formando el complejo C5b6
y posteriormente a C7 formando el complejo C5b67. Este ltimo complejo tiene propiedades
quimiotcticas para leucocitos polimorfonucleares. C6 no se fragmenta al activarse y parece que
tampoco tiene actividad enzimtica sobre otros componentes del complemento. Su importancia
biolgica solamente radica en formar parte del complejo C5b67.
Existe una molcula que es capaz de inhibir la accin de C6 solamente cuando se encuentra sobre la
superficie de las clulas, que recibe el nombre de C6 INA.
EL SPTIMO COMPONENTE.
Tiene un peso molecular de 120,000 daltones, una movilidad electrofortica de 2 globulina y un
coeficiente de sedimentacin de 5.6 S. C7 est formado por una sola cadena polipetdica. Durante su
proceso de activacin no se forman pptidos pequeos, lo que indica que la cadena no se rompe y
solamente sufre cambios fisicoqumicos en su estructura. Aporta la actividad quimiotctica del
complejo C5b67.
EL OCTAVO COMPONENTE
Tiene un peso molecular de 153,000 daltones, un coeficiente de sedimentacin de 8.5 S, una movilidad
electrofortica de 1 y una concentracin en suero de 80 g/ml.
Esta formado por tres subunidades unidas por enlaces no covalentes llamadas C8, C8 y C8. La
cadena esta unida a la cadena y sta a la cadena .

FIGURA No. 11. Representacin esquemtica de la estructura cuaternaria de C8

Cuando C8 se une a C5b67 forma el complejo C5b678 y se inicia el proceso de lisis celular aunque de
manera ms lenta que cuando se ha unido C9. Durante la activacin de C8 tampoco se producen
pptidos pequeos, lo que indica que no hay rupturas de las cadenas de C8.

EL NOVEMO COMPONENTE
Es el ms pequeo de todos los componentes del complemento, ya que solo tiene un peso molecular de
79,000 daltones, una movilidad electrofortica de globulina, un coeficiente de sedimentacin de 4.5
S y una concentracin en suero de 230 g/ml.
Est constituido por una sola cadena polipetdica. Durante su activacin no se rompe la cadena. Parece
que acta como activador o incrementador de la funcin de C8, ya que el complejo C5b6789 produce
una lisis celular mayor que el complejo C5b678. Por cada molcula de C5b678 pueden unirse 6
molculas de C9, de tal modo que a saturacin la relacin molar en C5b6789 sera de 1:1:1:1:6. Para
que el complejo C5b6789 tenga actividad biolgica deben unirse un mnimo de 3 molculas de C9.
La molcula de C9 del complejo C5b6789 se une a la membrana celular insertndose dentro de la doble
capa de lpidos.
El complejo C5b6789 tiene un peso molecular de 1,200,000 daltones. El estudio al microscopio
electrnico del complejo muestran la presencia de formas cilndricas huecas, de paredes delgadas
rematadas en uno de sus extremos por una estructura anular. Cuando stas se observan sobre las
membranas, presentan una relacin a ellas, una orientacin perpendicular y el extremo no rebordeado
por la estructura anular parece hallarse anclado dentro de la membrana.

FIGURA No. 12. Representacin esquemtica de la unidad de ataque a la membrana formada por el complejo C5b6789

El complejo C5b6789 se integra formando una estructura cilndrico-anular capaz de interactuar con
lpidos de la membrana lo que permite incrustarse en ella y causar un disturbio que origina la salida de
material citoplasmtico, adems este mecanismo tambin explica el porque no es necesaria la presencia
de receptores en la membrana para que ocurra citlisi mediada por el sistema del complemento.

REPRESENTACIN ESQUEMTICA DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO POR


LA VA CLSICA

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

COMPLEMENTO

ACTIVACION

v
va cl
clsica

ACTIVACION

C1q

ANTICUERPO

ANTICUERPO

ANTIGENO

ANTIGENO

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

COMPLEMENTO

ACTIVACION

v
va cl
clsica

ACTIVACION

C1r

C1r

C1q

C1q
S
S

ANTICUERPO

ANTICUERPO

ANTIGENO

C1s

ANTIGENO

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

COMPLEMENTO

AMPLIFICACION

C4a

v
va cl
clsica

AMPLIFICACION

C4b

C4b

C1s

C1s

C2a
C2b

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

COMPLEMENTO

AMPLIFICACION

v
va cl
clsica

AMPLIFICACION

C3a

C3 CONVERTASA
C4b2a
C3b

C3 CONVERTASA
C4b2a

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

AMPLIFICACION

AMPLIFICACION

C5a

C5b
C5 CONVERTASA
C4b2a3b

C5 CONVERTASA
C4b2a3b

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

10

COMPLEMENTO

C5b

v
va cl
clsica

AMPLIFICACION

AMPLIFICACION

C7

C6

C5b6

11

12

COMPLEMENTO

v
va cl
clsica

COMPLEMENTO

AMPLIFICACION

v
va cl
clsica

AMPLIFICACION

C9
C5b67

C8

C5b678

13

14

COMPLEMENTO

va clsica

UNIDAD DE ATAQUE DE
LA MEMBRANA
10 nm

15 nm

15

REPRESENTACIN ESQUEMTICA DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO POR


LA VA CLSICA
RESUMEN

COMPLEMENTO

va clsica

RESUMEN
C4a
C4
Ag Ab
LISIS
C89

C1q

C1r

C1s
C2

C4b
C 3 convertasa
C2a
C4b2a
C2b

C9

C5 convertasa
C4b2a3b
C8

C7

C6

C5b67 C5b6 C5b

C5
C5a

C3
C3b

C3a