You are on page 1of 86

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1697

Terreno de la oncologa peditrica

1697

SECCIN 19. ONCOLOGA PEDITRICA

19.1 Terreno de la oncologa


peditrica
L. Sierrasesmaga

Cada ao, en Europa y en general en los pases desarrollados, se diagnostica un nuevo caso de cncer por cada 7.000 nios menores de 15 aos
de edad. En Espaa (con una poblacin infantil de 0 a 14 aos de edad,
ambos sexos combinados, en el ao 2002 de 6.348.921 nios y nias, ms
de 2.413.313 jvenes de ambos sexos, de 15 a 19 aos de edad) se diagnostican alrededor de 850 casos nuevos de 0 a 14 aos cada ao, ms otros
500 casos entre 15 y 19 aos de edad. Los progresos obtenidos a lo largo
de los ltimos cuatro decenios en el tratamiento y curacin de las enfermedades malignas del nio y del adolescente constituyen el captulo ms
satisfactorio de toda la oncologa. Aun cuando el cncer contina siendo
una de las principales causas de muerte entre el primer ao de vida y la
adolescencia y a pesar de que su incidencia diagnstica se ha incrementado en un 7% entre los aos 1973 y 1996 en la edad infantil, la mortalidad por cncer infantil ha disminuido un 60% desde los aos 1960 hasta
finales de los 1990, evitndose con ello 4.500 muertes anuales. La supervivencia se ha incrementado de forma espectacular a partir de los aos
60; partiendo de cifras inferiores a un 30%, en la actualidad cerca del 75%
de casos afectos permanecen libres de enfermedad a los 5 aos del diagnstico. Este cambio hacia un pronstico ms favorable en todos los tipos
de cncer infantil es consecuencia, por un lado, del mejor conocimiento
de los diferentes aspectos epidemiolgicos, etiolgicos y biolgicos de
las enfermedades malignas en estas edades y, por otro, de la adecuada
integracin multidisciplinar de las diferentes modalidades teraputicas.

INCIDENCIA
El cncer es una enfermedad poco frecuente durante la infancia. Su
incidencia no es constante en el ser humano y vara considerablemente
segn la edad, sexo y raza (Cuadro 19.1.1). El patrn de incidencia media
en Espaa coincide bsicamente con el que muestra Europa y es el mismo
que, con muy escasas variaciones, se puede observar en los pases europeos por separado, en EE.UU. o Australia y, en general, en las poblaciones predominantemente blancas de Europa, Amrica del Norte y Oceana. La incidencia media anual para todos los tumores combinados es de
134 casos (tasa bruta) y la ASRw (tasa estandarizada por la poblacin
mundial) es de 139. Las tasas ms elevadas se encuentran en los primeros aos de la vida, especialmente en el primer ao, donde alcanzan o
sobrepasan los 200 casos por milln. Descienden ligeramente en el grupo
de 1-4 aos de edad y entre los 5 y 14 aos se produce un descenso mayor
y las tasas se sitan en el orden de 100-120 casos por milln. Los nios
presentan una incidencia superior en un 20% a la de las nias.
Leucemias y linfomas constituyen aproximadamente el 40% del cncer infantil y los tumores slidos, el 60%. Las leucemias, casi un tercio
de los cnceres, forman el grupo ms abundante, con tasas de 40 o ms
casos por milln. Un 80% de las leucemias en este grupo de edad son linfoblsticas agudas (LLA) y, alrededor de un 15%, agudas no linfocticas (LANL). Otras leucemias presentan una incidencia mucho menor,
como la leucemia mieloide crnica (LMC), en torno a 1 caso por milln.
Por edades (Cuadro 19.1.2), las leucemias son el tipo de tumores ms frecuente en el grupo de 1 a 4 aos (en que 2 de cada 5 casos son leucemias).
Despus, esta proporcin disminuye progresivamente, aunque siguen

siendo el grupo relativamente mayor hasta los 10-14 aos de edad, en que
se sitan en el orden del 20% de los casos. Las LLA presentan la mayor
tasa de incidencia en el grupo de edad de 1-4 aos (65 casos por milln)
debido al pico de incidencia en los 2-3 aos de edad. El grupo de LANL
muestra la mayor incidencia en los 0 aos, descendiendo en los siguientes. Las LLA son algo ms frecuentes en el sexo masculino y LMC.
Entre el 10 y 15% de todos los tumores son linfomas. En la infancia, los linfomas no-Hodgkin (LNH) (60% de los linfomas) son ms
frecuentes que los linfomas de Hodgkin (LH) (40%). Los linfomas son
infrecuentes en el primer ao de vida, pero la proporcin que representan asciende progresivamente hasta situarse en uno de cada 5 casos en los
10-14 aos de edad. La enfermedad de Hodgkin es muy escasa o inexistente en el primer ao de vida, su frecuencia asciende con la edad y las
tasas ms elevadas estn en la adolescencia. Los LNH aparecen desde
el primer ao de vida, su incidencia aumenta con la edad y son ms frecuentes que los LH hasta el grupo de 10-14 aos, en el que los LH les
superan. Ambos tipos son ms frecuentes en nios que en nias. El linfoma de Burkitt presenta una incidencia media en Europa de 2 casos
por milln y una razn M/F de 3,8. Los LH presentan la mayor diferencia entre sexos en las edades ms jvenes (razn M/F = 4,0 en los menores de 5 aos), disminuyendo progresivamente la diferencia al aumentar
la edad.
Los tumores del SNC comprenden algo ms del 20% de todos los
casos de 0 a 14 aos. Ocupan el segundo lugar en incidencia tras las leucemias y forman el grupo ms frecuente de los tumores slidos (el 40%
de stos). Las tasas medias europeas y espaolas se sitan en torno a los
30 casos por milln. El principal grupo diagnstico son los astrocitoCuadro 19.1.1. Incidencia del cncer infantil en Europa (1988-1997) por tipo de

tumor, edad y relacin por sexos. IARC, 2002


Edad
Diagnstico

1-4

5-9

10-14

M/F

25,3

17,1

65,2

29,4

16,9

1,2

LANL

4,6

13,4

7,5

4,6

5,4

1,1

Linfoma de Hodgkin

4,7

5,2

11,9

1,7

LLA

Linfoma no-Hodgkin
SNC (total)

7,0

3,4

8,3

11,0

10,3

2,4

22,0

28,5

33,9

31,3

24,3

1,1

Meduloblastoma

4,7

5,8

7,9

7,6

4,1

1,6

Astrocitoma

8,8

8,2

12,9

12,6

10,7

1,0

Ependimoma

2,3

6,1

5,4

2,3

1,7

1,2

Neuroblastoma

7,0

52,6

18,1

2,8

1,0

1,1

Retinoblastoma

2,6

20,4

7,5

0,5

0,1

1,0

Nefroblastoma

5,6

18,6

17,7

4,4

0,6

0,9

Hepatoblastoma

0,8

6,8

1,9

0,1

0,1

1,7

Osteosarcoma

2,4

0,3

2,4

6,8

1,0

Ewing

1,9

0,2

1,0

2,2

4,3

1,1

Rabdomiosarcoma

3,9

6,5

8,5

4,4

3,0

1,4

Otros STB

2,7

8,0

2,5

2,7

5,0

1,2

Germinales

3,3

13,9

4,5

2,0

4,8

0,8
0,7

Carcinomas y piel

3,4

0,8

1,0

3,2

9,3

Tasa por 106

197,7

183,8

108,8

107,4

Nios

55,3

201,7

197,0

121,3

115,7

Nias

44,7

193,5

169,8

95,6

98,8

M/F

1,1

1,2

1,3

1,2

1,2

Seccion 19

1698

19/11/10

17:45

Pgina 1698

Oncologa peditrica

mas (40% de los casos de SNC), seguidos de los tumores neuroectodrmicos primitivos/meduloblastomas (PNET) (22%) y de los ependimomas (11%) y otros gliomas (11%). En el primer ao de vida los tumores
del SNC son 3 de cada 20 casos. La proporcin aumenta hasta que entre
los 5 a 9 aos de edad son casi uno de cada tres casos, luego disminuye.
La variacin de la incidencia con la edad no es igual para todos los grupos diagnsticos. En general, las tasas son ms altas despus del primer
ao de vida y hasta los 9 10 aos, declinando a continuacin. Sin
embargo, los ependimomas presentan la tasa ms alta en los 0 aos, bajando
a lo largo de los grupos siguientes. El grupo no especificado es ms frecuente en menores de un ao. En el primer ao de vida se acumulan el
11% de los tumores no especificados del SNC y su tasa es mayor en
este grupo de edad que en otros y disminuye al aumentar la edad. Los
ependimomas, ligeramente y, sobre todo, los PNET, presentan una predominancia del sexo masculino. El grupo miscelnea otros tumores especificados del SNC, que no se muestra en el cuadro, incluyen como tumores ms frecuentes los craneofaringiomas (ASRw = 1,4 por milln de
nios, ambos sexos), gangliogliomas (ASRw = 0,5), meningiomas (ASRw
= 0,4), tumores del parnquima pineal (ASRw = 0,4) y adenomas pituitarios (ASRw = 0,07).
El conjunto de los tumores embrionarios (neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms y hepatoblastoma) son un 16% de los casos. Despus de los de SNC, los tumores slidos ms frecuentes son generalmente
los del sistema nervioso simptico (SNS), que comprenden el 7 u 8%
de todos los cnceres y el 12-13% de los tumores slidos. Prcticamente
todos los tumores del SNS son neuroblastomas (97%). Los tumores renales son del 5-6% de los casos registrados y presentan tasas de 7 u 8 casos
por milln. De ellos, ms del 95% son tumores de Wilms. Los retinoblastomas, poco frecuentes, son un 2-3% de todos los tumores. Los tumores
hepticos son muy infrecuentes (1%) en conjunto y son hepatoblastomas
en ms del 80%.
El grupo de los tumores embrionarios es aproximadamente el 50%
de los casos en el primer ao de vida y, de ellos, ms de la mitad son neuroblastomas. Son tumores de edades muy jvenes, cuya incidencia es
mxima en el grupo de 0 aos y desciende rpidamente en los siguientes.
Los tumores de Wilms son muy raros despus de 5-9 aos, y los neuroblastomas, retinoblastomas y hepatoblastomas estn prcticamente ausentes despus de los 4 aos de edad.
Los tumores seos malignos representan, generalmente, entre el 5 y
el 7% de los cnceres infantiles. Los dos tipos ms frecuentes son los osteosarcomas y los tumores de Ewing. Los primeros son algo ms de la mitad
de los tumores seos y los Ewing, ms del 40%. Los condrosarcomas son
alrededor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por milln). Los tumores seos son muy poco frecuentes en las edades ms jvenes y su incidencia aumenta con la edad, hasta que son algo ms del 10% de los tumores en el grupo de 10-14 aos. Los osteosarcomas son muy raros antes de
los 5 aos. Hasta esa edad, los tumores de Ewing son algo ms frecuentes que los osteosarcomas. Prcticamente, la incidencia de ambos tipos
se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 aos y, en los 10 a 14 aos de edad,
la incidencia de los osteosarcomas supera a la de los Ewing. En los sarcomas de Ewing hay un ligero predominio del sexo masculino.
Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son un 6-7% de todos los
tumores infantiles; la mayor incidencia est en los primeros aos de vida.
Los rabdomiosarcomas (RMS) forman el principal grupo, con aproximadamente dos tercios de los STB; presentan las tasas especficas ms altas
en el grupo de 1-4 aos y predominan en el sexo masculino. El resto de
los grupos y tipos de STB presentan incidencias muy bajas.
El grupo de tumores de clulas germinales, trofoblsticas y gonadales es, en conjunto, un 2-3% de los tumores infantiles. El 25-30% son
tumores de clulas germinales ubicados en el SNC; otro 25% son extragonadales externos al SNC y, alrededor de un 40%, son gonadales de clulas germinales. Los carcinomas gonadales son muy escasos. Son, en general, ms frecuentes en el primer ao de vida y los de SNC y gonadales
presentan, adems, un repunte a los 10-14 aos de edad. Los tumores
de clulas germinales ubicados en el SNC son ms abundantes en nios
globalmente y a partir de los 5 aos de edad. Los extragonadales externos al SNC son ms frecuentes en nias y los germinales gonadales predominan en nios en los primeros aos de infancia, pero luego se invierte
la relacin masculino/femenino, avanzando en las nias el ascenso de

incidencia que acompaa a la pubertad. Los carcinomas gonadales estn


prcticamente ausentes hasta los 10 aos de edad y slo se registraron en
nias.
El grupo de carcinomas y otras neoplasias epiteliales presenta una
incidencia de 4-5 casos por milln, en conjunto. Est compuesto bsicamente por carcinomas de tiroides (cerca del 50%), melanoma maligno
(17%), carcinomas de piel (7%), carcinomas nasofarngeos (6%) y carcinoma de corteza suprarrenal (4%). Todos ellos de muy baja incidencia.
Excepto los carcinomas de corteza suprarrenal, que son ms frecuentes
antes de los 5 aos, los dems tumores del grupo son raros o inexistentes
en los primeros aos de edad y aumenta su frecuencia con sta, alcanzando las mximas tasas en los 10-14 aos de edad. Los carcinomas nasofarngeos son ms abundantes en los nios; por el contrario, las nias son
predominantes en los tiroideos y adrenocorticales, as como en los cnceres de piel.
En la edad de 15 a 19 aos las tasas de incidencia vuelven a ser casi
tan altas como en el primer ao de vida y se sitan por encima de las de
las edades entre 1 y 14 aos. As, la tasa para el grupo de 15-19 aos es
de 198 casos por milln para el periodo 1975-2002, al mismo tiempo que
la tasa para 0 aos es de 224. Por encima de los 14 aos cambian los
patrones de incidencia y frecuencia relativa de los grupos diagnsticos.
Se aprecia una disminucin de la frecuencia relativa de las LLA, los tumores del SNC y los RMS y la prctica desaparicin de los tumores embrionarios. Al mismo tiempo, aumenta la proporcin de los linfomas, especialmente los LH; de los tumores de clulas germinales y gonadales; de
los carcinomas; de los tumores seos y de los tumores de tejidos blandos
no RMS. Para algunos tumores se modifica la relacin masculino/femenino. En LH desaparece el predominio masculino propio de edades ms
jvenes; en los tumores de clulas germinales, los osteosarcomas y los
tumores de Ewing aumentan la frecuencia del sexo masculino. En trminos de incidencia, en Europa, para los aos 1990, la tasa especfica de 1519 aos es de 193 casos por milln y por tipos de tumores; la tasa de incidencia ms elevada la presentan los linfomas (ASRw = 47 por milln),
seguidos de los carcinomas (ASRw = 38), los tumores de SNC (ASRw =
25), los tumores de clulas germinales (ASRw = 25) y las leucemias
(ASRw = 23), en quinto lugar.

ETIOPATOGENIA DEL CNCER INFANTIL


Factores de riesgo
En las enfermedades multifactoriales, como las neoplsicas, las diversas causas que intervienen en su etiopatogenia deben considerarse como
factor de riesgo (FR) en vez de agentes etiolgicos. En estas enfermedades, la mayor o menor coexistencia de varios FR se asocia, directa y proporcionalmente, con la mayor o menor probabilidad de desarrollar el proceso patolgico (Cuadro 19.1.2). El cncer es una enfermedad de origen
multifactorial que habitualmente se desarrolla tras largos periodos de latencia. En todas las edades, el cncer es el resultado final de la interaccin de
dos clases de determinantes, el gentico (endgeno) y el ambiental (exgeno). A su vez, cada determinante est constituido por una extensa gama
de FR cancergenos siendo, la mayora de ellos, desconocidos. Adems,
cada FR puede agrupar a diversos agentes cancergenos, como sucede con
el humo de combustin del tabaco, que contiene 55 sustancias qumicas
cancergenas diferentes. Globalmente, los factores ambientales estn asociados al 98-99% de todos los cnceres y al 85-96% de los desarrollados
durante la poca peditrica. En raras ocasiones, si el nivel y la duracin
de un FR o agente ambiental cancergeno son tan potentes que pueden
sobrepasar todas las resistencias individuales contra el cncer, la enfermedad aparecer en el 100% de las personas expuestas, como en los trabajadores expuestos a anilinas durante las dcadas 1940 y 1950, que desarrollaron cnceres de vejiga. En el extremo opuesto, estn los nios con
defectos genticos que incrementan la susceptibilidad al cncer, los cuales, ante exposiciones mnimas ambientales a los agentes cancergenos,
desarrollarn fcilmente la enfermedad, como los pacientes con xeroderma
pigmentosum (XP) que presentan cnceres cutneos ante leves exposiciones a las radiaciones ultravioleta. En la gran mayora de los casos, el tumor
se desarrollar en personas con una susceptibilidad media ante la exposicin habitualmente baja a agentes o FR cancergenos, que precisarn largos tiempos de latencia, varias dcadas, para ejercer sus efectos.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1699

Terreno de la oncologa peditrica

Cuadro 19.1.2. Factores de riesgo conocidos para algunos tumores peditricos


Tipo de cncer

Factor de riesgo

Leucemia

Raza blanca, estatus socioeconmico elevado, radiaciones


ionizantes, sndrome de Down, neurofibromatosis, sndrome
de Shwachman, sndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia,
histiocitosis y sndrome de Klinefelter

Linfomas

Inmunodeficiencias

Tumores del SNC

Radiaciones ionizantes, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa,


sndrome nevoide de clulas basales, sndrome de Turcot,
sndrome de Li-Fraumeni

Retinoblastoma

Historia familiar positiva, sndrome delecin 13q

Nefroblastoma

Sndrome WARG, sndrome Beckwith-Wiedeman, sndrome


de Perlman, sndrome de Denys-Drash, sndrome de SimpsonGolabi-Behmel

Hepatoblastoma

Sndrome de Beckwith-Wiedeman, hemihipertrofia, sndrome


de Gardners, poliposis familiar adenomatosa

Tumores seos

Radiaciones ionizantes, retinoblastoma, sndrome de Li-Fraumeni,


sndrome de Rothmund-Thompson

STB

Sndrome de Li-Fraumeni, neurofibromatosis, malformaciones


congnitas

Germinales

Criptorquidia

Carcinoma de tiroides

Radiaciones ionizantes

Cncer como enfermedad multifactorial gentica


El estudio de los tumores peditricos ha permitido conocer mejor los
mecanismos celulares y moleculares envueltos en el desarrollo de las
enfermedades malignas. En ltimo trmino, el cncer puede considerarse
como una enfermedad gentica si se tiene en cuenta que se desarrolla a
partir de una serie de alteraciones del ADN que permiten la transformacin de una clula normal en tumoral. Las neoplasias son el resultado
final de la combinacin de dos clases de determinantes, los medioambientales o exgenos y los genticos o endgenos. Cada determinante, a
su vez, puede ser de carcter multifactorial. Acciones que ocurren prenatalmente, incluso a nivel de clulas germinales de los progenitores, generan efectos que se manifiestan tras largos periodos de latencia, pudiendo
aparecer en cualquier edad de la vida. La carga gentica puede ser modulada y modificada por hbitos de conducta junto con una mayor o menor
exposicin ambiental a los agentes cancergenos. Los mecanismos que
facilitan la alteracin gentica son complejos y no siempre bien conocidos; es probable, adems, que distintos mecanismos puedan dar lugar a
una misma lesin. Hoy en da se conoce la existencia de agentes ambientales de carcter fsico, qumico o biolgico que, en determinadas circunstancias, son capaces de inducir una lesin maligna. Tambin se sabe
que la existencia de alteraciones genticas previas (susceptibilidad familiar o gentica) facilita el desarrollo de mecanismos de carcinognesis.
El estudio de la relacin gentico-ambiental se ha denominado ecogentica.
Oncognesis o carcinognesis (Figs. 19.1.1 y 19.1.2). Define el proceso mediante el cual cualquier clula normal se transforma en neoplsica. La iniciacin y progresin de una neoplasia humana es un proceso
de mltiples pasos, durante largos periodos de latencia de actuacin de
los carcingenos, para acumular cambios genticos o epigenticos en las
clulas somticas. Los cambios genticos directos consisten en la activacin de oncogenes cooperantes, en la inactivacin de los genes supresores tumorales, los cuales son necesarios para completar el genotipo neoplsico o bien el mal funcionamiento de las vas de reparacin del ADN
dependientes de genes estabilizadores del genoma . Las alteraciones indirectas o epigenticas corresponden a cambios heredados o adquiridos en
los patrones de expresin gnica, sin que se afecten las secuencias primarias de nucletidos de los genes, y no se producen por cambios moleculares de la arquitectura del ADN. Las dos principales vas epigenticas
de regulacin de la expresin gnica son la desacetilacin de histonas y
la metilacin de las regiones promotoras de los genes (silenciando genes

1699

Clula normal

Mutacin
puntual

Amplificacin
gnica
Translocacin

Aneuploida

INESTABILIDAD GENTICA

Clula iniciada
Expansin clonal

Inestabilidad
telomrica

Otros cambios
cromosmicos
y mutaciones

Modificaciones
epigenticas

Clula tumoral

Figura 19.1.1. Modelo general de carcinognesis en el que se muestran los


diferentes tipos de alteraciones que intervienen en la transformacin tumoral.

Clula normal
Crecimiento
normal

Mutacin
Aceleracin
del crecimiento
Clula tumoral

Clula normal
Inhibicin
del crecimiento
y del cncer

Delecin
+
Mutacin
Clula tumoral
met Mutacin
+
Metilacin

Prdida
de la inhibicin
del crecimiento

met Delecin
+
Metilacin

Figura 19.1.2. Tipos de genes implicados en el desarrollo de los tumores.


A) Oncogenes. B) Genes de supresin tumoral, y sus mecanismos ms frecuentes
de alteracin.

Seccion 19

1700

19/11/10

17:45

Pgina 1700

Oncologa peditrica

supresores tumorales por hipermetilacin, o activando un protooncogn


por hipometilacin).
La carcinognesis, conceptualmente, se divide en cuatro fases sucesivas: iniciacin tumoral, promocin tumoral, conversin maligna y progresin tumoral. La iniciacin tumoral es el resultado del dao gentico irreversible ocasionado por los agentes cancergenos fsicos, qumicos
y biolgicos. La promocin tumoral engloba la expansin clonal selectiva de las clulas iniciadas. Los agentes promotores tumorales generalmente no son mutagnicos, ni nicamente carcingenos y, a menudo,
generan sus efectos biolgicos sin necesitar activacin metablica. Estos
agentes se caracterizan por su capacidad de reducir los periodos de latencia para la formacin tumoral despus de la exposicin tisular a un iniciador tumoral, o de incrementar el nmero de tumores formados en los
tejidos expuestos. Ellos pueden inducir la formacin tumoral en conjuncin con una dosis de un iniciador, considerada demasiado baja para
ser carcingena. Los agentes capaces de ser iniciadores y promotores
tumorales son denominados carcingenos completos [benzo(a)pireno, 4aminobifenil, etc.]. La conversin maligna es la transformacin de una
clula preneoplsica en una clula que ya expresa el genotipo maligno.
Finalmente, la progresin tumoral comprende la expresin del genotipo
maligno y la tendencia de las clulas malignas a adquirir cada vez mayor
agresividad biolgica. Esta fase se traduce por una gran inestabilidad
genmica y por un crecimiento descontrolado.

FACTORES AMBIENTALES O EXGENOS


Agentes fsicos
Radiaciones ultravioleta (RUV). Comprenden la UV-A (320-400
nm), la UV-B (280-320 nm) y la UV-C (200-280 nm). La capa de ozono
estratosfrica absorbe las longitudes de onda inferiores a los 300 nm de
la luz solar, por lo que los efectos biolgicos de las RUV son debidos a
fragmentos de las UV-B y a las UV-A. Tanto una como otra poseen acciones mutagnicas y cancergenas, pero con un mayor protagonismo de las
UV-B, las cuales, a dosis bajas, constituyen un estmulo mitognico normal y natural para los melanocitos. La relacin entre la exposicin a los
rayos ultravioleta solares y el desarrollo de tumores malignos cutneos
est bien establecida. Es un efecto ms marcado en pacientes afectos
del sndrome de nevus displsicos y xeroderma pigmentoso, debido a
su incapacidad para reparar las lesiones inducidas en el ADN por la irradiacin y en el albinismo por la baja proteccin cutnea.
Radiaciones ionizantes (RI). Es uno de los agentes ambientales ms
estudiados como inductor de cncer en el ser humano. Su potencial oncognico es dosis dependiente, no existiendo un umbral mnimo no carcinognico. La RI es capaz de modificar la rbita de los electrones en los
tomos y cambiar la estructura molecular de las clulas. Los factores ms
importantes que determinan la extensin y grado del dao biolgico son:
tipo de radiacin, dosis total, fraccionamiento y distribucin, sensibilidad de los diferentes tejidos expuestos y capacidad gentica de reparacin del ADN. Las poblaciones expuestas a radiaciones ionizantes presentan un riesgo incrementado para leucemia, cncer de tiroides, mama
en la mujer, pulmn, cerebro, hueso y piel. Nuestros conocimientos acerca
del cncer inducido por radiaciones ionizantes durante la infancia se basan
fundamentalmente en supervivientes de accidentes o bombas nucleares
y en la derivada de pacientes que fueron tratados con irradiacin. En individuos menores de 10 aos expuestos a dosis superiores a 100 cGy de
irradiacin corporal total, el riesgo de leucemia se incrementa por 20
durante los 15 aos siguientes a la exposicin con un pico de incidencia
a los 5 aos. La exposicin parcial a radiaciones ionizantes con fines teraputicos antitumorales tambin induce carcinognesis. Por dicho motivo,
han quedado proscritas las radiaciones ionizantes en indicaciones no
malignas (p. ej., hipertrofia de timo, adenoides, tinea capitis), as como
la utilizacin de compuestos radiactivos como medios de contraste radiolgico (p. ej., thorotrast) o con fines teraputicos (radium 224).
Las radiaciones intratero no slo tienen un elevado poder teratognico sino que, adems, incrementan de forma significativa el riesgo de
cncer. Se han descrito incrementos de riesgo de entre el 38 y el 67%
dependiendo de la dosis recibida y del tumor analizado (el riesgo es superior para leucemia). Respecto al cncer inducido por radiacin, el periodo

Cuadro 19.1.3. Carcingenos humanos. IARC


Entorno natural
Aflatoxinas. Erionita
Radn. Radiacin solar
Estilo de vida
Tabaco fumado y no fumado
Betel con tabaco mascado
Bebidas alcohlicas
Factores dietticos (pescado salado)
Factores reproductivos
Ocupacionales
4-aminobifenil. Bencidina
Beta-naftilamina. Benceno
Bis-clorometil-ter. Cloruro de vinilo
xido de etileno
Gas mostaza. Dioxina
Arsnico. Cadmio. Cromo
Nquel. Berilio. Fosfatos
Asbesto. Slice. Talco
Radiacin ionizante
Hulla
Aceites minerales. Aceite de pizarra
Holln. Polvo de madera
Manufacturas de aluminio y de auramina
Manufacturas de calzado
Gasificacin del carbn
Produccin de carbn
Manufactura del mueble
Hierro y fundiciones de acero
Manufactura de isopropanol
Manufactura de magenta
Pinturas. Industria del caucho
Vapor de cido sulfrico

Farmacolgicos
Citostticos
Clorambucilo. Etopxido
Ciclofosfamida. Melfaln
BCNU. CCNU
MOOP y otros
Busulfn. Thiotepa
Inmunosupresores
Azatioprina. Ciclosporina
Hormonas
Estrgenos no esteroideos
Estrgenos esteroideos
Anticonceptivos
Tratamiento hormonal sustitutivo
en menopausia
Tamoxifeno. Dietilestilbestrol
Otros
Metoxipsoraleno + UVA
Fenacetina
Productos de plantas del gnero
Aristolochia
Biolgicos
Virus de Epstein-Barr
Helicobacter pylori
Virus de las hepatitis B y C
VIH. HTLV tipo 1
Papiloma virus tipos 16 y 18
Schistosoma haematobium
Opistorchis viverrini

ms vulnerable es el tercer trimestre y una mayora de casos se presentan entre los 2 y 9 aos de edad. Bajo ningn concepto deben realizarse
exploraciones radiolgicas a mujeres embarazadas. Se ha documentado
un aumento lineal del riesgo segn el nmero de radiografas y dosis de
radiacin fetal, apareciendo en dosis de 10 mGy, aumentando el riesgo
un 6% por cada Gy. La probabilidad de desarrollar LLA o LMA es del
50%. Tambin se han publicado mayores riesgos, pero menos significativos, para otros cnceres peditricos, como tumores del SNC, tumor de
Wilms, retinoblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, linfomas y otros.
Asbestos. La exposicin durante la infancia a fibras de asbesto induce
el desarrollo de mesoteliomas tras un periodo de latencia de 20 a 30 aos
y facilita, en conjuncin con el humo del tabaco, el desarrollo de otros
tipos de tumores malignos pulmonares.

Agentes qumicos
La Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer (IARC) ha
evaluado gran cantidad de compuestos qumicos, identificando 18 como
carcingenos probados y otros tantos como de riesgo elevado (Cuadro
19.1.3). Los nios pueden verse expuestos a estos agentes qumicos por
va transplacentaria; por contaminacin de alimentos, agua o aire; a travs de los padres, que actan como portadores o bien de forma yatrognica, al ser sometidos a tratamientos de carcter txico.
Carcinognesis transplacentaria. La induccin del adenocarcinoma
vaginal de clulas claras en mujeres menores de 30 aos expuestas in
utero a la accin del dietilestilbestrol (DES) es el ejemplo mejor conocido de carcinognesis transplacentaria. El DES es un carcingeno incompleto con poder cancergeno y teratognico. En la mujer expuesta induce
cambios en la estructura de la mucosa vaginal y en 1/1.000 adenocarcinoma de clulas claras, con un periodo de latencia de hasta 35 aos. En
el varn induce el desarrollo de micropene y atrofia testicular. Se ha descrito una mayor incidencia de neuroblastoma en lactantes afectos de sndrome hidantonico fetal y en el sndrome de alcohol fetal. Tambin se

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1701

Terreno de la oncologa peditrica

ha descrito una mayor incidencia de linfomas no-Hodgkin, leucemia aguda


y nefroblastoma en hijos de madres fumadoras (vase cap. 25.6).
Carcinognesis yatrognica. El poder carcinognico de la quimioterapia, especialmente de los agentes alquilantes y de las epipodofilotoxinas, est bien establecido. Se potencia al combinarlo con radiaciones
ionizantes; como consecuencia, los supervivientes de una enfermedad
maligna tratados con estas teraputicas presentan un riesgo 20 veces mayor
de padecer un segundo tumor maligno respecto al riesgo de la poblacin general. Todos los frmacos inmunosupresores, administrados durante
un periodo prolongado de tiempo, incrementan el riesgo de cncer, especialmente de leucemias y linfomas. La teraputica de andrgenos en
pacientes afectos de anemia aplsica o de anemia de Fanconi se ha correlacionado con el desarrollo de hepatocarcinomas. Los estrgenos sustitutivos en nias con sndrome de Turner se ha relacionado con el carcinoma adenoescamoso de endometrio.
Dieta. Una ingestin elevada de grasas saturadas se ha correlacionado con un discutido riesgo de desarrollar cncer de mama, colon y prstata; una ingesta baja en frutas, vegetales, carbohidratos complejos y fibra
con el cncer de colon, laringe, esfago, vejiga y pulmn. Esto debe
llevar a realizar en los nios estudios sobre el valor de establecer medidas de carcter preventivo. Algunos autores han constatado el valor protector de la lactancia materna ms all de los 6 meses de vida sobre la
incidencia de cncer durante la infancia. Est bien establecida la capacidad carcinognica de las aflatoxinas sobre el hgado as como de la tirosina en pacientes afectos de tirosinemia, fenilcetonuria y cirrosis.

Agentes infecciosos
La hiptesis de una implicacin viral en la etiologa del cncer ha
sido defendida desde principios de siglo por diferentes autores. a) Retrovirus: constituyen una familia de virus ARN caracterizados por poseer
una transcriptasa reversa capaz de sintetizar ADN a partir de ARN y cuyos
miembros, en general no patgenos, presentan diferentes capacidades biolgicas y patognicas. Inicialmente se relacionaron como inductores de
cncer (leucemia y sarcoma) en animales. El primer retrovirus que se relacion con el cncer humano fue el HTLV-I, inductor de leucemia de clulas T del adulto, endmico en Japn y visto ocasionalmente en el Caribe
y en EE.UU. Posteriormente, el HTLV-II se ha relacionado con el desarrollo de la leucemia de clulas peludas (hairy cell leukemia). El retrovirus con mayor repercusin como inductor tumoral es el VIH. En pacientes con SIDA se observa una elevada incidencia de sarcomas de Kaposi
y de linfomas primarios del SNC; el mecanismo de carcinognesis posiblemente es mixto, combinndose la accin de la inmunodeficiencia secundaria al VIH con la infeccin latente por un herpes virus tipo 8 (HHV-8).
b) Virus de Epstein Barr: agente etiolgico de la mononucleosis infecciosa, se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Hodgkin,
el linfoma de Burkitt, el linfoepitelioma de cavum o carcinoma nasofarngeo y con el desencadenamiento de un sndrome linfoproliferativo
ligado al X. En clulas malignas de linfoma de Burkitt y en clulas de
Reed-Sternberg se ha demostrado la integracin de parte del genoma viral
en el ADN de las clulas tumorales, suponindose dicho mecanismo de
insercin como el desencadenante de la transformacin maligna (vase
cap 6.5). c) Virus de la hepatitis B: por su frecuencia, la asociacin entre
la infeccin crnica por el VHB y el desarrollo del carcinoma hepatocelular resulta el factor etiopatognico de mayor inters en esta enfermedad. Se ha descrito el desarrollo tumoral a partir de periodos de latencia
de 6 a 9 aos. d) Papiloma virus humano: los tipos 16 y 18 de PVH se
han relacionado con el desarrollo de carcinoma de crvix uterino; los tipos
6 y 11 con la papilomatosis larngea y el tipo 5 con la epidermodisplasia verruciforme. Ambas lesiones benignas son susceptibles de malignizacin tras la exposicin a un segundo evento oncognico (radioterapia,
quimioterapia, radiacin ultravioleta, humo del tabaco). e) Helicobacter pylori (HP): bacteria gramnegativa que vive entre los villi y el gel
mucoso superficial del epitelio gstrico. Aunque la mayora de las personas infectadas siguen asintomticas, es el principal causante de las gastritis en nios y adultos, de las lceras gastroduodenales y de las dispepsias gstricas, interviniendo activamente en la cadena de sucesos que
originan el cncer gstrico. Con respecto a la aparicin del cncer gs-

1701

trico, hay que destacar el largo periodo de latencia, con presentacin de


la enfermedad neoplsica en la edad adulta. Adems de la virulencia del
HP, hay una serie de cofactores en la carcinognesis del cncer gstrico:
genticos, ambientales (nutricionales, alcoholismo, tabaquismo) y endgenos, as como el probable papel de virus oncognicos como el VEB. f)
Schistosoma haematobium: ms de 200 millones de personas estn infectadas por este parsito, sobre todo en frica Central, y desarrollan cnceres genitourinarios, que difieren de los presentados en los pases occidentales por ser de tipo escamoso, localizarse fuera del trgono vesical
y predominar en jvenes. g) Opistorchis viverrini: ms de 9 millones de
personas estn infectadas por este parsito, que es endmico en los pases del Sudeste Asitico. El parsito se adquiere con el consumo de pescados y mariscos frescos; se localiza en los conductos biliares intrahepticos y se asocia al desarrollo de colangiocarcinomas ya en la edad adulta.

FACTORES GENTICOS O ENDGENOS


El cncer es una enfermedad con un patrn gentico muy complejo
en el que interviene, adems, el efecto modificador del medio ambiente.
Ya sea espordico o hereditario (familiar), el cncer es una enfermedad
gentica, en tanto en cuanto el patrn gnico de la clula normal se ve
alterado cualitativa y cuantitativamente. Para que una clula normal d
lugar a un clon tumoral son necesarios unos requisitos mnimos, siendo
el primero de ellos que la primera o primeras alteraciones genticas confieran a dicha clula una ventaja respecto a las no mutadas. Adems, es
imprescindible que se acumulen diferentes mutaciones en distintos genes,
lo cual sera bastante difcil a efectos de probabilidad si consideramos las
tasas individuales de mutacin de los genes, y que llega a darse debido a
que las clulas tumorales poseen una inestabilidad gentica incrementada
causada por alteracin de los sistemas de reparacin y de inestabilidad
cromosmica. El nivel de inestabilidad gentica de la clula tumoral debe
ser suficiente para poder permitir la acumulacin de las alteraciones
que confieren la ventaja adaptativa a la clula pre-tumoral pero que sigan
permitiendo su viabilidad, de manera que el dao ocasionado no sea tal
que resulte incompatible con la supervivencia celular.
La inestabilidad gentica de los tumores humanos puede dividirse en
dos tipos: inestabilidad de microsatlites (MIN), que se debe a errores en
las polimerasas, y la inestabilidad cromosmica (CIN), que puede ser el
resultado de errores en el posicionamiento de los cromosomas. Las manifestaciones de la inestabilidad gentica son diferentes, por tanto, a nivel
cromosmico: aneuploida, translocacin, delecin, recombinacin, lugares frgiles, cromosomas DM (double minutes) y HSR (homogeneously
staining regions); y, a nivel molecular: mutacin puntual, delecin, insercin, amplificacin, inestabilidad de microsatlites y alteraciones de la
reparacin.

GENES DEL CNCER


Los conocidos como genes del cncer se pueden clasificar dentro
de alguna de las siguientes categoras:
Oncogenes. Generalmente de naturaleza dominante y promotores del
crecimiento. Muchos poseen origen viral y consisten en copias mutadas
de los protooncogenes, cuyo papel fisiolgico (y patolgico de los correspondientes oncogenes) es el de participar a todos los niveles de las vas
de sealizacin celular (la transmisin de seales extracelulares al ncleo)
o regular el ciclo celular (ciclinas y oncogenes implicados en la apoptosis). Funcionalmente, los oncogenes se pueden englobar en alguna de las
siguientes categoras: factores de sealizacin intracelular. Receptores de
superficie para factores de sealizacin. Factores citoplasmticos que
transducen las seales desde el exterior celular al ncleo. Factores de
transcripcin nucleares que inducen cambios de expresin en los genes.
Genes de supresin tumoral. Su papel es el de frenar la divisin
celular, no existen en forma viral y son la causa de sndromes de predisposicin al cncer, ya que pueden ser heredados en forma mutada a travs de la lnea germinal, aunque en realidad estn ms frecuentemente
mutados en los tumores espordicos que en los hereditarios. Son recesivos en cuanto a que ambos alelos deben estar alterados para condicio-

Seccion 19

1702

19/11/10

17:45

Pgina 1702

Oncologa peditrica

Cuadro 19.1.4. Sndromes hereditarios dominantes asociados con cncer

Cuadro 19.1.5. Sndromes hereditarios recesivos asociados con cncer

(fragilidad del ADN)


Sndrome

Tumores asociados

Gen afectado

Li-Fraumeni

Sarcoma (hueso, partes blandas), mama,


gliomas, carcinomas, leucemia

P53

Neurofibroma, glioma ptico, gliomas,


meningioma, neurinoma del acstico,
feocromocitoma, sarcoma

NF1

Neurofibromatosis 2

Neurinoma del acstico, meningioma

NF2

Retinoblastoma
familiar

Retinoblastoma, sarcoma

RB

TW familiar 1

Nefroblastoma

TW1

TW familiar 2

Nefroblastoma, hepatoblastoma

TW2

MEN tipo 1

Adenoma de paratiroides, adenoma hipofisa- MEN 1


rio, tumor de islotes de pncreas, carcinoide

MEN tipo 2

Feocromocitoma, carcinoma medular de


tiroides, ganglioneuroblastoma

RET

Von Hippel Lindau

Carcinoma renal

VHL

Esclerosis tuberosa

Sarcoma, rabdomiomas, hamartomas

TSC 1 y 2

Poliposis adenomatosa familiar

Cncer colorrectal

APC

Neurofibromatosis 1

Cncer colorrectal
hereditario no
polipoideo

Carcinoma de colon

MSH 2, MLH 1,
PMS 1 y 2

Exostosis mltiple

Condrosarcomas, osteocondromas

EXT 1, 2 y 3

Cncer de mama
familiar

Carcinoma mamario

BRCA 1 y 2

Sndrome del carcino- Carcinoma, meduloblastoma


ma de clulas basales

PTCH

Sndrome de predis-

SNFS/INI1

Tumores rabdoides

posicin rabdoide

nar el fenotipo tumoral y, frecuentemente, una de las copias se pierde


mediante delecin hemicigota o LOH (loss of heterozygosity), mientras
que la otra se anula mediante mutacin puntual, delecin o mecanismos
epigenticos (metilacin). Unos estn implicados en la proliferacin u
otra propiedad celular cuya supresin o inactivacin dirige la expansin
clonal y el consabido desarrollo tumoral. Otros actuaran en el mantenimiento de la integridad del genoma y del nivel crtico de inestabilidad
gentica.
Genes reparadores. Codifican protenas cuya funcin normal es
corregir los errores originados en la replicacin del ADN previa a la divisin celular. La alteracin de estos genes facilita, por tanto, la acumulacin de mutaciones en otros genes implicados en el desarrollo de tumores como los oncogenes y genes de supresin tumoral. Estos genes
participan en vas o mecanismos generales de carcinognesis, estando
uno o varios de ellos implicados en la tumorognesis de cada tipo celular concreto segn su modelo particular de alteracin. Dichos mecanismos generales de carcinognesis se detallan a continuacin.
Cambios en la secuencia del ADN. Incluyen sustituciones de bases
o deleciones e inserciones de unos pocos nucletidos. La gran mayora
de casos se corresponden con mutaciones somticas y, por tanto, slo se
detectan en las clulas neoplsicas. En un 1 a 2% de los casos peditricos la mutacin es de carcter germinal, siendo por ello los pacientes portadores de mutaciones especficas en todas las clulas del organismo y
correspondindose con los denominados cnceres genticos o hereditarios. Su patrn de transmisin es de carcter dominante (Cuadro 19.1.4).
Existe un segundo grupo con transmisin de carcter recesivo en el que
la mutacin condiciona una marcada fragilidad cromosmica o bien
una alteracin en los mecanismos de reparacin del ADN (Cuadro 19.1.5).

Sndrome

Tumor

Gen afecto

Xeroderma
pigmentoso

Carcinoma basocelular
y de clulas escamosas

Mutacin puntiforme en uno


de los genes de la familia XP

Anemia
de Fanconi

Leucemia, hepatocarcinoma,
glioma, otros

FACC, FACA

Ataxia
telangiectasia

Leucemia, linfoma

ATM

Sndrome
de Bloom

Leucemia, linfoma

Mutacin de genes RecQ


helicasa (BLM)

Sndrome
de Werner

Cutneos y STB

Mutacin de genes RecQ


helicasa (WRN)

Sndrome de
Rothmund-Thompson

Osteosarcoma, cutneos

Mutacin de genes RecQ


helicasa (RecQL4)

Cuadro 19.1.6. Cromosomopatas y cncer


Trisoma 21

Leucemia

Sndrome de Klinefelter (47,XXY)

Tumores germinales, carcinoma de mama

Sndrome de Turner

Gonadoblastoma

Trisoma 8

Leucemia

Monosoma 5 7

Mielodisplasia, leucemia

Delecin del 13q

Retinoblastoma

Delecin del 11q

Nefroblastoma

Se caracterizan por dar lugar a agrupamientos familiares con una edad de


aparicin inferior al de los tumores espordicos, mayor frecuencia de
afectacin orgnica bilateral, afectacin de rganos embriolgicamente
afines, mayor incidencia de segundas neoplasias y asociacin con otras
caractersticas fenotpicas propias de un determinado sndrome.
Alteraciones en el nmero de cromosomas. Constituyen la ganancia o prdida de grandes porciones de un cromosoma o incluso cromosomas completos. Dichas alteraciones se detectan en un elevado nmero de
clulas tumorales. Dentro de este grupo estn tambin aquellas cromosomopatas constitucionales que se acompaan de una mayor predisposicin a padecer cncer (Cuadro 19.1.6).
Translocaciones cromosmicas. Son intercambios de material gentico entre diferentes cromosomas, de manera que las nuevas protenas
codificadas, denominadas protenas quimricas, tienen una gran capacidad oncognica. Este mecanismo de transformacin maligna es muy frecuente entre leucemias y linfomas y tambin se ha observado en algunos
tumores slidos, como es el caso del sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma alveolar (Cuadros 19.1.7 y 19.1.8).
Amplificaciones gnicas. Se producen amplificaciones mltiples de
una regin del ADN y, por lo tanto, los genes implicados se encuentran
sobreexpresados. El producto de las amplificaciones son figuras citolgicas muy caractersticas que se denominan regiones de tincin homognea o double minutes. El ejemplo ms representativo es el neuroblastoma
en el que se produce una gran amplificacin del gen N-myc.
Alteraciones en las vas de apoptosis. La apoptosis es un tipo de
muerte celular rpida (menos de 30 minutos) que, morfolgicamente, ocurre a travs de la fragmentacin del ADN, condensacin de la cromatina y formacin de ampollas citoplasmticas. Este tipo de muerte est
mediada por un grupo de proteasas denominadas caspasas y afecta a clulas individuales, no a grupos celulares, y a la que no acompaa reaccin
inflamatoria. La apoptosis tiene un papel fisiolgico, p. ej., en la elimi-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1703

Terreno de la oncologa peditrica

Cuadro 19.1.7. Caractersticas de las aberraciones cromosmicas presentes en

los tumores slidos infantiles


Tumor

Alteracin

Genes implicados

Frecuencia

EFT

t(11;22)(q24;q12)
t(21;22)(q22;q12)
t(7;22)(p22;q12)
t(17;22)(q12;q12)
t(2;22)(p33;q12)
t(17;22)(p21;q12)

EWS-FLI1
EWS-ERG
EWS-ETV1
EWS-E1A
EWS-FEV
EWS-ETV4

80-85%
10%
Escasa
Escasa
Escasa
Escasa

DSRCT

t(11;22)(p13;q12)

EWS-WT1

95%

Sarcoma de clulas claras

t(12;22)(q13;q12)

EWS-ATF1

??

ARMS

t(2;13)(q35;q14)
t(1;13)(q36;q14)

PAX3-FKHR
PAX7-FKHR

95%
5%

Sarcoma sinovial

t(X;18)(p11;q11)
t(5;18)(q11;q11)

SSXT-SSX
SYT-?

65%
35%

Fibrosarcoma infantil

t(12;15)(p13;q25)

ETV6-NTRK3

??

Liposarcoma mixoide

t(12;16)(q13;p11)
t(12;22)(q13;q12)

TLS-CHOP
EWS-CHOP

95%
5%

CME

t(9;22)(q22;q12)

EWS-NR4A3

??

SAPB

t(X;17)(p11;q25)

ASPL-TPE3

??

EFT: tumores de la familia del sarcoma de Ewing (Ewings Family Tumors); DSRCT: tumor
desmoplsico de clulas redondas y pequeas (Desmoplastic Small Round Cell Tumor);
ARMS: rabdomiosarcoma alveolar; CME: condrosarcoma mixoide extraesqueltico;
SAPB: sarcoma alveolar de partes blandas.

Cuadro 19.1.8. Alteraciones genticas en los linfomas no-Hodgkin infantiles


Tipo LNH

Alteracin

Genes implicados

Linfoma linfoblstico

Delecin p16INK4
t(1;14)(p34;q11)
t(1;14)(p13;q11)

p16INK4
TCRao-RHOMB1
TCRao-HOX11

Linfoma de Burkitt

t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p11;q24)
t(8;22)(q24;q11)

c-MYC-IgH
c-MYC-IgK
c-MYC-Igl

Linfoma difuso

No caracterizado en nios

Linfoma anaplsico

t(2;5)(p23;q35)

NMP-ALK

TCRao: receptor de clulas T alfa-omega (TCR, T-cell receptor).

nacin de tejidos innecesarios durante el desarrollo embrionario, as como


un papel frente a lo patolgico propiciando la eliminacin de clulas con
el ADN daado, tumorales o infectadas por virus. En los ltimos aos se
ha llegado a la conclusin de que el crecimiento tumoral no es slo un
problema de crecimiento descontrolado sino de reduccin o inhibicin
de la muerte celular o apoptosis, lo que convierte este proceso en potencialmente manipulable con fines teraputicos, no slo con el objeto de
controlar el proceso carcinognico sino el de la metstasis.
Alteraciones de los telmeros y la telomerasa. La activacin de
mecanismos capaces de mantener la longitud de los telmeros por medio
de la actividad de la enzima telomerasa, o mediante cualquier otra va,
an desconocida, est estrechamente ligada a la inmortalidad de las clulas tumorales. Los telmeros son estructuras especializadas no codificantes de los extremos de los cromosomas compuestos por un hexmero
TTAGGG que se repite alcanzando unas 8 a 14 Kb, replegndose sobre
s misma en forma de un bucle en T. Los telmeros proporcionan a los
cromosomas proteccin frente a la degradacin enzimtica, la fusin con
otros cromosomas y la recombinacin. Adems, son los encargados de
organizar el ncleo celular actuando como puntos de anclaje para la matriz
nuclear y de permitir la replicacin completa del ADN lineal adyacente
a los telmeros, con informacin codificante. La telomerasa es la ribonu-

1703

cleoprotena encargada de mantener la longitud de los telmeros, sintetizando nuevas repeticiones TTAGGG, y est constituida por tres subunidades: el componente de ARN (hTERC, Telomerase RNA Component),
la subunidad cataltica con actividad retrotranscriptasa (hTERT, Telomerase Reverse Transcriptase) y la protena asociada a la telomerasa (hTEP1,
Telomerase Protein 1). El acortamiento de los telmeros contribuye al
control de la capacidad proliferativa de las clulas normales, y la telomerasa es esencial para superar dicho control. Aunque el mantenimiento
de los telmeros es imprescindible para la progresin del tumor, ya sea
por la telomerasa u otro mecanismo alterativo, se requieren una serie de
alteraciones en genes de supresin tumoral o en oncogenes para iniciar
la carcinognesis.
En lo que se refiere a los tumores peditricos, se ha demostrado que
entre un 70 a 80% de las clulas de los pacientes afectos de LMA y LLA
expresan altos niveles de actividad telomerasa. Adems, en el caso de la
LMA infantil, el nivel de telomerasa se asocia con el subtipo FAB, la citogentica, recuento elevado de leucocitos y frecuente afectacin extramedular. Tambin es interesante la demostracin de que la actividad telomerasa disminuye significativamente cuando los pacientes entran en remisin
clnica e incrementa de nuevo en los casos en que existe recurrencia tumoral. En cuanto a los tumores slidos de los nios, concretamente los sarcomas, los resultados son contradictorios y, aunque se han publicado porcentajes variables de sarcomas de Ewing y osteosarcomas con actividad
telomerasa en el tumor primario, parece que los tumores seos de los
nios se valen de mecanismos alternativos para mantener la longitud telomrica durante los pasos iniciales de la carcinognesis, aunque necesitan
activar la telomerasa para la progresin, malignizacin completa y metstasis. El papel fundamental de los telmeros y la telomerasa en el establecimiento y mantenimiento de los tumores los hace una diana ideal para
el desarrollo de nuevas terapias antitumorales. La mayor parte de las estrategias en este sentido estn enfocadas a inhibir el complejo ARN-protena
de la telomerasa, lo que conducira a un acortamiento de los telmeros
de la clula tumoral con la consecuente inestabilidad cromosmica y
muerte celular.

INMUNODEFICIENCIAS Y CNCER
La misin fundamental del sistema inmune es distinguir lo propio de
lo extrao y hacer posible la supervivencia en un ambiente hostil. Implicando y coordinando las diversas clulas del sistema de inmunovigilancia, los linfocitos B (inmunidad humoral) y T (inmunidad celular) constituyen los pilares bsicos del sistema inmune para reconocer, neutralizar,
destruir y eliminar las clulas neoplsicas y los restantes agresores ambientales. Las patologas con disminucin de la actividad inmunolgica presentan un riesgo mayor de desarrollar enfermedades neoplsicas, diferencindose las siguientes situaciones clnico-patolgicas:
Post-trasplantados. Los pacientes trasplantados, por los frmacos
inmunosupresores utilizados para la prevencin del rechazo, presentan
un riesgo mayor al poblacional de desarrollar diversas neoplasias. La ms
frecuente es el LNH de clulas B, con un riesgo que oscila entre 10-49
veces mayor al esperado, desarrollado sobre linfocitos B del husped, de
localizacin preferente intracraneal y tras un periodo de latencia muy
corto. La aparicin es independiente del tipo de trasplante y guarda relacin directa con la intensidad de la inmunosupresin. Otras neoplasias
asociadas son: carcinomas de clulas escamosas asociados a PV tipos 5
y 8; cncer de crvix uterino por PV tipos 16 y 18; sarcoma de Kaposi y
cnceres heptico, de colon y de pulmn.
Tratamiento inmunosupresor sin trasplante. Tambin existe un
mayor riesgo al esperado de desarrollar LNH, carcinoma de clulas escamosas, hepatocarcinomas y tumores mesenquimales. Una localizacin
no descrita en el grupo de post-trasplantados es el tumor vesical, que es
tpico de los pacientes tratados con ciclofosfamida.
Inmunodeficiencias congnitas. Las enfermedades con inmunodeficiencia de base gentica presentan un riesgo mayor de desarrollar
diversas neoplasias: ataxia-telangiectasia (LNH, LA de clulas T, tumores ovricos, gstricos y hepticos); sndrome de Wiskott-Aldrich (LNH

Seccion 19

19/11/10

1704

17:45

Pgina 1704

Oncologa peditrica

cerebrales); la inmunodeficiencia combinada severa y la comn variable


(LNH y carcinomas gstricos). Globalmente, ms de la mitad de las neoplasias son LNH.
Sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Los estudios epidemiolgicos en las dos ltimas dcadas en el SIDA han evidenciado un mayor
riesgo de desarrollar los siguientes cnceres: sarcoma de Kaposi (SK),
LNH (subtipos inmunoblsticos y de Burkitt), LH, carcinomas anales,
carcinomas cutneos, nasales y del odo medio, leiomiomas/leiomiosarcomas, LA y tumores del SNC.
Otros trastornos inmunolgicos. Diversas patologas con disminucin del sistema de inmunovigilancia, como la artritis idioptica juvenil
y el sndrome de Sjgren, presentan un riesgo mayor de desarrollar LNH.
Tambin, el incremento de dichos linfomas y otras neoplasias hematopoyticas en enfermedades tiroideas est relacionado con las alteraciones
autoinmunitarias subyacentes. Asimismo, hay mayor frecuencia de LNH
y melanomas en supervivientes de LH tratados agresivamente. Es posible que las alteraciones inmunolgicas en la enteropata por gluten intervengan en el incremento de linfomas y adenocarcinomas de intestino delgado (vase cap. 15.17).

TERAPUTICA ONCOLGICA EN PEDIATRA


Se revisa en el captulo 19.3.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Debatin KM. Apoptosis pathways in cancer and cancer therapy. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 153-9.
- Ferrs i Tortajada J, Ortega Garca JA, Garca Castell J et al. Etiologa del cncer infantojuvenil. En: Sierrasesmaga L, Antilln-Klussmann F. Tratado de Oncologa peditrica.
Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006. p. 17.

19.2 Signos y sntomas


de sospecha del cncer
infantil
M. Castello, O. Cruz

El principal desafo para el pediatra en el diagnstico del cncer es


que es una enfermedad rara y, adems, suele debutar con sntomas de otras
enfermedades mucho ms frecuentes en el nio y adolescente. Pero su
trascendencia es que, aunque el cncer en la edad peditrica slo representa el 1% del total de todas las neoplasias humanas, en esta edad es la
primera causa de muerte por enfermedad, a partir del ao de vida, an
con la mejora actual en supervivencia que supera al 75% de los nios
diagnosticados. Cabe esperar que un pediatra diagnostique un caso cada
5 aos, aproximadamente. Esto explica otra dificultad aadida ya que
cualquier pediatra, aun si diagnostica de nuevo la misma neoplasia, puede
encontrar unos sntomas diferentes en esta segunda ocasin y, adems, el
intervalo entre el diagnstico de una neoplasia y la siguiente es largo, lo
que dificulta la curva de aprendizaje. Por ejemplo, en un paciente se puede
diagnosticar un neuroblastoma ante la palpacin de masa abdominal y,
en otro paciente el mismo diagnstico de sospecha se alcanzar ante una
clnica de dolores seos persistentes, por la enfermedad metastsica.
Por otra parte, la prevencin del cncer infantil, como es sabido, no
siempre es posible. Como excepcin no desdeable hay que destacar la

- Ferro Delgado MT, Cabello Albendea P. Bases Moleculares y celulares del cncer. En:
Madero L, Muoz Villa A. Hematologa y oncologa peditricas. Madrid: Ergon, 2005.
p. 249.
- Gmez-Martnez R, Silva-Padilla N, Torres-Sauza B et al. Neoplasias slidas malignas
durante el primer ao de vida. An Pediatr (Barc) 2005; 62: 529-34.
- Gutirrez MI, Siraj AK, Bhargava M et al. Concurrent methylation of multiple genes
in childhood ALL: correlation with phenotype and molecular subgroup. Leukemia 2003;
17: 1845-50.
- Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev 2003; 3: 685-91.
- Mitelman F, Johansson V, Mertens F. The impact of translocations and gene fusions on
cancer causation. Nat Rev Cancer 2007; 7: 223-45.
- Peris Bonet R, Giner Ripoll B. Epidemiologa del cncer en la infancia. En: Madero L,
Muoz Villa A. Hematologa y Oncologa peditricas. Madrid: Ergon, 2005. p. 227.
- Peris-Bonet R, Giner Ripoll B, Garca Cano A. Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEOP). Estadsticas Bsicas 4. 1980-2001. Supervivencia 1980-1997. Valencia: Universitat de Valncia, 2003 (CD-ROM).
- Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL et al (eds.). SEER Cancer Statistics Review, 19752002. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2005. http://www.seer.cancer.gov/csr/19752002/
- Roa JC. Metilacin gnica en la carcinognesis y su aplicacin en oncologa clnica. Med
Clin (Barc) 2006; 126: 455-7.
- Rowland JM. Molecular genetic diagnosis of pediatric cancer: current and emerging
methods. Pediatr Clin N Am 2002; 49: 1415-35.
- Sarasin A. An overview of the mechanisms of mutagenesis and carcinogenesis. Mut Res
2003; 544: 99-106.
- Sierrasesmaga L. El terreno de la oncologa peditrica. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. Madrid: Ergon, 2006. p. 1557-63 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Sotillo-Pieiro E, Sierrasesmaga L, Patio-Garca A. Telomerase Activity and Telomere Length in Primary and Metastatic Tumors from Pediatric Bone Cancer Patients.
Pediatr Res 2004; 55: 231-5.
- Varios. Oncologa peditrica. Clnicas Peditricas de Norteamrica. Barcelona: ElsevierMasson, 2009. vol. 55.1.

exposicin previa a la radiacin ionizante. Sin embargo, las medidas dietticas, la proteccin solar, evitar las infecciones sexuales (papilomavirus), la abstencin del tabaco y otras modificaciones del estilo de vida,
son tareas a emprender desde luego en la edad peditrica para la promocin de la salud, y estn relacionadas con la disminucin del cncer
del adulto, pero no evitan el cncer de aparicin en la edad infantil.

Trascendencia del diagnstico precoz


Dado que no es posible la prevencin del cncer infantil al menos
es necesario un diagnstico precoz o rpido. La mayora de las neoplasias infantiles son altamente curables y un diagnstico en fases precoces se asocia con un mejor pronstico. No obstante, las enfermedades que
ms rpidamente evolucionan y que antes dan metstasis, suelen ser las
ms agresivas, y enfermedades de curso lento pueden relacionarse con
un bajo grado de malignidad. En contrapartida, demorar el diagnstico
aumenta las posibilidades de complicaciones asociadas al crecimiento de
la neoplasia.
Interesa tener presentes los tumores que el pediatra diagnosticar: por
orden de frecuencia, las leucemias, los tumores cerebrales, linfomas, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcomas seos y de partes blandas. Es
mucho ms raro que se encuentre ante un tumor heptico, germinal, un
retinoblastoma, o carcinoma de tiroides. La edad del paciente tambin se
relaciona con el tipo de neoplasia; as, el linfoma de Hodgkin y las neoplasias seas tienen mayor prevalencia en el adolescente, mientras que el
neuroblastoma y el tumor de Wilms inciden principalmente en los primeros aos de vida.
El lag-time o tiempo de latencia desde el inicio de la neoplasia hasta
su diagnstico ha sido correlacionado con la edad en varios estudios como
el de Pollock, que mostr un aumento significativo con la edad, exceptuando el linfoma de Hodgkin. Tambin se ha valorado el tiempo de latencia segn el tipo de tumor, con un mnimo de 21 das para el neuroblastoma y un mximo de 72 para el sarcoma de Ewing. Otros factores de

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1705

Signos y sntomas de sospecha del cncer infantil

inters son: sexo (la mujer muestra un lag-time significativamente superior para el linfoma no Hodgkin e inferior para el sarcoma de Ewing);
raza (el nio blanco con respecto al negro tiene un tiempo significativamente superior para el neuroblastoma) y localizacin del tumor (para los
tumores del SNC es significativamente superior, estando tambin influenciado por la edad, sexo, raza y distribucin geogrfica), estadio del tumor
y estructura del sistema sanitario. La evaluacin del tiempo de latencia
en el diagnstico se ha realizado en tumores especficos, como el de Wilms,
linfoma Hodgkin y no-Hodgkin gracias a los progresos tecnolgicos, aportando cifras dispares con el paso del tiempo: desde 2,8 semanas para el
nefroblastoma hasta 13,3 semanas para las neoplasias del SNC, destacando siempre la correlacin con el factor edad. Se deduce lgicamente
que el lapso de tiempo para el diagnstico es menor cuando hay sntomas
ms especficos. Una masa abdominal, tumefaccin en cualquier punto,
convulsin, alteracin motora o visual, alarman y permiten hacerlo en un
relativamente tiempo breve.
Errores diagnsticos y mayor latencia son frecuentes en el caso de
clnica difuminada o, simplemente, sntomas genricos. En tal situacin
son elementos a favor de un diagnstico precoz: los conocimientos del
pediatra, la capacidad y calidad de la duda diagnstica, el pensar que
existe esta patologa en la edad peditrica y la motivacin psicolgica que
permite al mdico orientar o rechazar el diagnstico de tumor. Algunos
estudios demuestran la reduccin significativa de la muerte precoz en
oncologa peditrica en los ltimos 20 aos, relacionndola con la mejora de las posibilidades diagnsticas y teraputicas pero, igualmente por
la mejor atencin peditrica y de la medicina general a esta patologa.

Antecedentes de riesgo
Para realizar un diagnstico temprano se comenzar como siempre
por la anamnesis, que incluya los antecedentes familiares y personales
del nio. Aunque las neoplasias de base hereditaria son menos del 10%
de todos los casos, existen algunos antecedentes que deben recordar al
pediatra ante sntomas sugerentes de que este paciente tiene un mayor
riesgo de desarrollar tumores. Los nios con sndrome de Down presentan un riesgo elevado de desarrollar leucemia. Las personas afectas
de sndromes de Klinefelter o Turner presentan mayor riesgo de tumores
de clulas germinales. En los pacientes con neurofibromatosis tipo 1
2 existe un riesgo elevado de desarrollar principalmente tumores del SNC
pero, tambin otras neoplasias.
Tambin las inmunodeficiencias congnitas y el SIDA asocian un elevado riesgo de neoplasias linfoides. Los sndromes con hipercrecimiento
(Beckwith-Wiedemann), o las hemihipertrofias precisan un seguimiento
por el riesgo tumoral, especialmente para tumor de Wilms y hepatoblastoma, seguimiento que debe ser ms frecuente en los primeros 6 aos
de vida. Otra poblacin de riesgo son los supervivientes del cncer infantil. Como se insiste en el captulo 19.4, aunque en estos pacientes el principal riesgo sea la recada de la enfermedad, hay que recordar que cualquier nio que ha sufrido una neoplasia tiene ms riesgo de desarrollar
un segundo tumor, diferente del primero.
Sintomatologa orientadora
En ausencia de antecedentes de riesgo, la sospecha de neoplasia puede
producirse ante:
Sntomas que refieren los padres.
Resultados patolgicos encontrados de forma incidental al efectuar
exploraciones por otras causas.
Hallazgo en una exploracin rutinaria de control, como es el caso de
algunas masas abdominales.
Los sntomas ms frecuentes referidos por los padres son la aparicin
de tumoraciones que suelen ser adenopatas (diagnstico diferencial con
linfomas, leucemias, metstasis de rabdomiosarcoma), aunque tambin
pueden aparecer masas en otras localizaciones (sarcomas de partes blandas), cefalea (tumores cerebrales), vmitos (tumor cerebral), distensin
abdominal progresiva (Wilms, neuroblastoma, teratoma ovrico), fiebre
prolongada o sin foco aparente (leucemia, linfoma, neuroblastoma), palidez y cansancio (leucemias), cojera o dolores seos (leucemias, neuroblastoma metastsico, tumores seos), leucocoria (retinoblastoma).
Algunos sntomas se deben al efecto compresivo local de la masa
tumoral, causando sntomas que pueden ser alarmantes (obstruccin uri-

1705

naria o dficits neurolgicos), o ms banales como un estreimiento persistente no habitual. En ocasiones la preocupacin viene dada por sntomas ms vagos e inespecficos y la familia refiere que el nio no est
bien, situacin en la que hay que afinar la anamnesis y la exploracin,
realizar una analtica bsica si es precisa y, sobre todo, una observacin
evolutiva. En la mayora de enfermedades frecuentes y banales la evolucin del paciente aclara las dudas pero, si no es as, o el mismo sntoma
se reanuda, es cuando debemos replantear el diagnstico y pensar en otras
enfermedades menos frecuentes, entre las que se incluye el cncer.

Sintomatologa de alarma
Los sntomas habituales de consulta para el pediatra pueden tener
caractersticas de alerta. Por ejemplo, en el caso de las cefaleas, descartados los procesos frecuentes, si son anormalmente intensas, afectan a
menores de tres aos, despiertan por la noche, se asocian a vmitos (que
no siempre son matutinos) y, por supuesto, con alteraciones de visin, de
la marcha, convulsiones o cualquier focalidad neurolgica, pero tambin
con cambio de carcter y disminucin del rendimiento escolar, o signos
endocrinos como pubertad precoz y retraso de crecimiento. Se recordar
que los tumores cerebrales en el lactante pueden manifestarse de forma
diferente, asociando macrocefalia y demora en las adquisiciones. Todo
caso de tortcolis persistente es tambin un motivo de alerta.
A continuacin parece conveniente insistir en los datos adicionales
sobre los principales sntomas citados y en parte ya adelantados en otras
partes de la obra:
Cefalea. Es un sntoma frecuente en pediatra, a veces banal, pero
siempre debe suscitar curiosidad diagnstica (vase cap. 23.15). Raramente ser debida a un tumor, pero debe tenerse presente esta posibilidad, sobre todo si tiene las caractersticas antes adelantadas y no explicables por otra causa. Se ha comprobado que est presente en la siguiente
proporcin: tumores supratentoriales (vmitos 46%, cefaleas 43%), tumores subtentoriales (vmito 76%, cefalea 59%). La cefalea ser valorada
en oncologa segn el siguiente criterio: a) Bajo riesgo: cefalea de duracin superior a 6 meses sin otra clnica (seguimiento clnico). b) Riesgo
intermedio: cefalea migraosa con exploracin neurolgica normal. c)
Alto riesgo: cefalea de duracin inferior a 6 meses con examen neurolgico alterado con indicacin de TC o RM. En un paciente con cefalea
persistente es siempre obligada una exploracin neurolgica. Segn datos
de Flores, los tumores del SNC muestran un lag-time superior a otros.
nicamente el 38% se haban diagnosticado en el primer mes de presentacin de la sintomatologa, contra un 84% de tumor de Wilms y un 80%
de leucemia. Sin embargo, Harning y Charney recuerdan que el 95% de
pacientes afectos de tumor cerebral presentan alguna anomala neurolgica. En la anamnesis se debe insistir en la duracin del sntoma, localizacin del dolor, gravedad, circunstancia desencadenante y tipo de presentacin.
Es oportuna una consulta oftalmolgica con la finalidad de confirmar
la presencia de papiledema, signo de hipertensin endocraneal, y al neuropediatra. El diagnstico se considera ms probable cuando el examen
neurolgico es positivo, hay papiledema y vmitos persistentes, que
aumentan con la cefalea o la preceden. En estos casos la TC y RM (Fig.
19.2.1) resultan hoy indispensable para evidenciar o excluir la presencia de una neoplasia. En la propia revisin de los errores diagnstico-teraputicos en tumores del SNC destacan el diagnstico previo equivocado de gastroenteritis, epilepsia, traumatismo y enfermedad psicosomtica.
En un estudio retrospectivo (M. Castello, G. Ragni) los sntomas que
inicialmente presentan los tumores del SNC fueron: vmitos (47%), cefaleas (39%), clnica neurolgica (7%), otros (7%). Por tanto la presencia
de cefaleas y vmitos son sntomas de alarma que deben ser estudiados
en profundidad, sobre todo si cambia el estado de salud del nio. El anlisis epidemiolgico de Delaware Valley Pediatric Tumor Registry demuestra que en los ltimos 15 aos la frecuencia del tumor del SNC aumenta
un 2,7% por ao, fundamentalmente gliomas y meduloblastoma.
Adenopatas. Es un hallazgo cotidiano en la consulta peditrica, en
su inmensa mayora secundarias a procesos infecciosos; pero todas las de
aparicin supraclavicular, axilar, cervicales bajas, en lnea media, duras,
progresivas, no inflamatorias y sin respuesta al tratamiento emprico,

Seccion 19

1706

19/11/10

17:45

Pgina 1706

Oncologa peditrica

Figura 19.2.2. Hepatoblastoma con signos de pubertad precoz isosexual por


secrecin tumoral de B-HCG.

Figura 19.2.1. Astrocitoma de vas pticas con hidrocefalia.

merecen estudio incluyendo la biopsia. El diagnstico diferencial es ms


difcil en las adenopatas del cuello cuando no se acompaan de signos
inflamatorios, en general motivadas por infecciones agudas o crnicas de
vas altas respiratorias (vase cap. 18.15). Una adenopata localizada en
cabeza o cuello, crnica y persistente o progresiva, es sospechosa de
malignidad, aunque los linfomas no suelen presentarse as. La edad es
muy til para el diagnstico diferencial: 1) Edad inferior a 6 aos: neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, rabdomiosarcoma y linfoma de Hodgkin. 2) Entre 7-13 aos, linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin, menos frecuentes cncer tiroideo y rabdomiosarcoma. La localizacin mediastnica
presenta peculiares problemas diagnsticos (vase cap. 16.23). Segn
Bower, en una serie de 173 casos, en el 43% se trata de una neoplasia. En
la Universidad de Minnesota de 68 casos localizados en zona mediastnica anterior el 43% eran linfoma de Hodgkin, 25 linfomas no-Hodgkin,
17% leucemia y 9% histoplasmosis.
La evolucin clnica es una gua para la aproximacin diagnstica en
las adenopatas: una adenomegalia que aumenta debe ser controlada; en
2 3 semanas una adenopata no maligna debe regresar a la normalidad. Si se acompaa de signos inflamatorios y fiebre se iniciar teraputica antibitica emprica que cubra estreptococos y estafilococos, aadiendo en caso de apreciarse infeccin dentaria teraputica antianaerobios.
Puede estar indicado un examen hemtico completo y cultivo. Si no hay
respuesta a la antibioterapia, en caso de que flucte o la dimensin sea
superior a 2,5 cm, debe pasarse a examen nivel dos, practicando radiografa de trax y, segn la historia, serologa para virus, bacterias y hongos. En caso de anomala en la radiografa de trax, anemia, trombocitopenia o hepatoesplenomegalia, debe seguirse con puncin medular y
biopsia sea. En la biopsia debe obtenerse material para cultivos diversos, histologa y marcadores celulares.
Masa abdominal. Los tumores abdominales pueden ser detectados
por los padres, por el pediatra en una visita rutinaria o bien durante la
valoracin de un cuadro agudo de dolor abdominal. En algunos casos pueden asociar, segn su localizacin, estreimiento o dificultades miccionales, o signos neurolgicos por compresin medular. En principio, cualquier masa palpable debe considerarse un tumor, mientras no se demuestre
lo contrario. La ecografa es la prueba inicial de estudio en esta sospecha.
Vale la pena insistir: una tumoracin abdominal palpable es de los signos
ms frecuentes de neoplasia en el nio (vase cap. 19.7). Es conocida la
existencia de tumoraciones benignas y de pseudotumor, lo cual debe comprobarse para efectuar un diagnstico precoz. La historia clnica es fundamental para determinar si determinados sntomas pueden tener relacin con la masa, ste es el caso de localizacin en fosa renal. La edad
del paciente es importante: una masa renal en un neonato ir a favor de

Figura 19.2.3. RM en neuroblastoma suprarrenal derecho.

la neoplasia renal; si resultara maligna se sospechar nefroma mesoblstico o neuroblastoma. En un nio de ms edad, la masa abdominal (Fig.
19.2.2) se asocia con ms frecuencia a leucemia o linfoma. El examen
clnico del abdomen debe ser acompaado a veces de exploracin anal y,
ms rara vez, vaginal y casi siempre por la comprobacin diagnstica con
ecografa abdominal, radiografa de trax, exmenes con istopos y RM
o TC abdominal con o sin contraste.
Masa torcica. Su hallazgo puede tratarse de un hecho casual, que
debe obligar a su estudio cuidadoso y, ms an, si hay asociacin con sntomas respiratorios (linfomas) o neurolgicos. Tal es el caso de un sarcoma de Ewing o de un neuroblastoma (Fig. 19.2.3), lo que es motivo de
derivacin urgente hacia el centro especializado en oncologa peditrica.
No se insiste ms ya que el tema de los tumores mediastnicos es desarrollado con extensin en el captulo 16.23.
Dolor osteoarticular. Es otro motivo frecuente de consulta peditrica, dada la incidencia de casos benignos como los llamados dolores de
crecimiento y las molestias en los sndromes febriles. En los sarcomas
seos el dolor est localizado en el tumor primario y, con frecuencia, asocia equvocos signos inflamatorios o lo ms notorio, una masa palpable.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1707

Signos y sntomas de sospecha del cncer infantil

1707

Cuadro 19.2.1. Avisos sobre el cncer infantil


S (seek: buscar)

Requerir la ayuda profesional ante un sntoma persistente

I (eye: ojo)

Mancha blanca en el ojo, ceguera, protrusin ocular

L (lump: masa)

Abdominal, plvica, articular, testicular, en cabeza o cuello,


ganglios linfticos

U (unexplained:
inexplicable)

Fiebre, prdida de peso y apetito, afectacin general,


hemorragia

A (aching: dolor)

seo, articular, espalda, fracturas patolgicas

N (neurological signs: Modificacin del comportamiento, del equilibrio, cefalea,


signos neurolgicos) hidrocefalia, alteracin de la marcha y adquisiciones psicomotoras

Figura 19.2.4. Osteosarcoma: imgenes en radiografa y gammagrafa sea.

En las leucemias son errticos y persistentes. En los tumores seos la


prueba inicial es la radiografa simple de la zona afecta, que suele desvelar la enfermedad de base aunque; en caso de persistencia de sntomas,
an con radiografa normal debe completarse el estudio con RM y gammagrafa sea (Fig. 19.2.4). En el dolor oncolgico en general est implicada la afectacin sea, nerviosa o visceral regional. El dolor seo es muy
tpico de neoplasia. Suele ser un sntoma especfico como en el neuroblastoma metastsico, en el sarcoma de Ewing y osteosarcoma. Al inicio
es intermitente, progresando hacia el empeoramiento. Puede a veces
desaparecer semanas o meses como en el sarcoma de Ewing. El tiempo
que transcurre entre la aparicin del dolor y su diagnstico es de 8 a 12
meses. Para ms datos vase el captulo 19.12. Artralgia y dolor seo pueden ser los signos de presentacin de una leucemia aguda, siendo el dolor
articular en muchas ocasiones confundido con enfermedad reumtica. En
un nio con sospecha de artritis, anemia o leucopenia y radiologa sea
normal, deber examinarse la mdula sea. El dolor seo como sntoma
de leucemia se ha encontrado en el 27-36% de los casos. En una revisin
de 107 nios afectos de LLA, el 21% presentaba dolor seo, de los cuales slo el 48% tenan modificaciones radiolgicas (vase cap. 19.5).
En un nio con dolor seo articular asociado a tumefaccin o limitacin
funcional debe efectuarse, como se dijo, un examen radiolgico, el cual
es muy importante para conocer la lesin y su extensin, aunque no puede
ser utilizado para un diagnstico definitivo, ya que no existen lesiones
patognomnicas, siendo preciso efectuar otros mtodos de diagnstico
por la imagen, biopsia y estudio histopatolgico.
Pancitopenia o hemorragia. En la invasin medular de origen tumoral pueden presentarse anemia, leucopenia y trombocitopenia bien asociadas o individualmente. Por orden de frecuencia las neoplasias que invaden la mdula sea son: leucemia linfoblstica y, ms raramente, la
mieloide, neuroblastoma, linfoma y, con menos frecuencia, sarcoma de
Ewing y rabdomiosarcoma. La sintomatologa puede ser una simple anemia, en general de evolucin crnica y en algunos casos de linfoma en
forma de anemia hemoltica autoinmune. La trombocitopenia se asocia
con frecuencia a CID que puede constituir el signo inicial de un tumor
agresivo y diseminado como el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma. La
hemorragia secundaria a plaquetopenia grave puede ser un signo secundario de invasin medular tumoral o bien una alteracin de la coagulacin causada por el propio tumor. Esta complicacin es tpica de leucemia linfoblstica aguda, linfoma rabdomiosarcoma, leucemia mieloide
aguda y, ms raramente, del neuroblastoma.
Leucocitosis. Pocos nios llegan al hospital sin la prctica de un
hemograma completo. Si en l aparece una leucocitosis intensa, surge
el espectro de una leucemia, donde habitualmente es mayor de 10.000/mm3
en el 45% y a 100.000/mm3 en el 10% de los casos. El diagnstico diferencial se debe efectuar con infecciones o reacciones leucemoides a veces
ligadas a tratamiento esteroideo. La reaccin leucemoide eosinoflica
puede asociarse a parasitosis, periarteritis nodosa, alergia y, ms raramente, a linfoma de Hodgkin o leucemia linfoblstica linftica aguda.

Otra sintomatologa. El neuroblastoma como tumor generado en el


sistema nervioso simptico (vase cap. 19.9) presentar clnica variable
por la diferente localizacin, as como por la secrecin de citocinas con
clnica paraneoplsica. Sintomatologa derivada del crecimiento tumoral
puede ser: sndrome de Bernard-Horner, sndrome de la vena cava superior, hidrocefalia, ceguera, ndulos subcutneos, reacciones leucemoides
y otras. En otras ocasiones la clnica no est directamente ligada con el
tumor como es diarrea, opsomioclono, crecimiento retardado, sndrome
de Cushing, distrofia pseudomuscular, insuficiencia cardiaca o sndrome
de apneas tipo maldicin de Ondine.
Se han sealado formas de presentacin inslitas en otras neoplasias, como prurito, ictericia, glomerulonefritis, dermatomiositis o disautonoma familiar en el linfoma de Hodgkin; eritrocitosis, trombocitosis o sndrome de la cava inferior en el neuroblastoma; hipercalcemia,
neutropenia cclica, eosinofilia, lupus y artritis reumatoidea en la leucemia linfoblstica aguda, lo mismo que sndromes malformativos mltiples. No es tan rara la presentacin de pubertad precoz (vase cap.
14.19 y Fig. 19.2.2). Esta sintomatologa inespecfica puede retrasar el
diagnstico incluso en servicios de oncologa peditrica, si bien la evolucin de la enfermedad en general aclara la verdadera naturaleza del
cuadro.
Resumen. Una vez que exista la sospecha de cncer es preciso remitir al paciente urgentemente a un centro peditrico especializado, en general por la gravedad de los sntomas o el pronstico, pero tambin porque la angustia de la familia precisa respuestas rpidas, aunque el
diagnstico final no sea una neoplasia. El diagnstico y tratamiento del
cncer infantil requieren un equipo de onclogos peditricos, cirujanos,
otros especialistas peditricos, radioterapeutas y patlogos con experiencia en el terreno peditrico. Por ello los procedimientos diagnsticos es
mejor iniciarlos en un centro peditrico con experiencia en estas enfermedades. Las muestras de tejidos y el abordaje inicial precisan un procesamiento especial que permita todos los estudios morfolgicos, inmunolgicos, genticos y moleculares para establecer el diagnstico. Adems,
estos centros participan en estudios cooperativos internacionales que permiten, si es necesaria, la revisin por expertos. Estos centros almacenan
los tejidos en condiciones idneas para llevar a cabo estudios biolgicos que ayudan en el avance necesario sobre las causas y tratamiento del
cncer de la edad del desarrollo.
El clnico general no olvidar que la patologa tumoral peditrica
puede evolucionar de manera subclnica durante tiempo o, por el contrario, puede manifestarse como una patologa grave. El diagnstico se basa
en una atenta anamnesis y en el examen clnico imprescindible si bien,
ante la sospecha de un proceso tumoral, se debe trasladar el paciente a un
centro especializado, como se ha dicho donde, en un tiempo relativamente
breve, se puedan hacer los procedimientos diagnsticos adecuados. No
obstante, el retraso en la valoracin del signo que revela un tumor no debe
asumir un carcter punitivo o de reproche y menos de reclamacin. Por
ejemplo, como describe McClain, el retraso en el diagnstico y estadio
del Hodgkin no se relaciona con la aparicin de recidivas. Lo mismo se
advierte en una revisin sobre el meduloblastoma. No obstante, partiendo
de la presuncin de que una ms larga duracin del sntoma corresponde
a una enfermedad en estadio ms avanzado, se comprueba que la duracin del sntoma inicial se correlaciona inversamente con el estado de

Seccion 19

1708

19/11/10

17:45

Pgina 1708

Oncologa peditrica

la enfermedad en el momento del diagnstico. La Sociedad Internacional de Oncologa Peditrica ha presentado una serie de sntomas de alarma
que deben guiar al mdico hacia un diagnstico de patologa neoplsica, lo que se ha divulgado en especial para pases en vas de desarrollo (Childhood Cancer South Africa Foundation). El acrnimo usado
recordaba a Saint Siluan, un monje fallecido despus de haber rezado
como eremita en el monte Atos por todos los hombres del mundo. SILUAN
(S: see, I: eye, L: lump, U: unexplaind, A: aching, N: neurological signs)
(Cuadro 19.2.1 de la pgina anterior).
Por otra parte, el onclogo infantil debe mantener el contacto con los
pediatras de Atencin Primaria para optimizar la asistencia de estos pacientes, tanto durante el proceso diagnstico, como para informar sobre la
enfermedad, su pronstico, tratamiento, en el seguimiento posterior y en
los casos que precisen un soporte paliativo.

- Golden CB, Feusner JH. Malignant abdominal masses in children: quick guide to evaluation and diagnosis. Ped Clin North Am 2002; 49: 1369-92.
- Golden E, Beach B, Hastings C, The pediatrician and medical care of the child with cancer. Ped Clin North Am 2002; 49: 1319-38.
- Halperin EC, Watson DM, George SL. Duration of symptoms prior to diagnosis is
related inversely to presenting disease stage in children with medulloblastoma. Cancer
2001 15; 91: 1444-50.
- Hamre MR, Williams J, Chuba P et al. Early deaths in childhood cancer. Med Pediatr
Oncol 2000; 34: 343-7.
- Madero L, Muoz Villa A. Hematologa y Oncologa peditricas. 2 ed. Madrid: Ergon, 2005.
- Malogolowkin MH, Quinn JJ, Steuber CF, Siegel SE. Clinical Assessment and Differential Diagnosis of the Child with Suspected Cancer. En: Pizzo P, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 5 ed. Filadelfia: Lippincott 2005. p. 145-60.
- Marec-Berard P, Delafosse C, Foussat C. Cancer-related bone pain in children. Arch
Pediatr 2005; 12: 191-8.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

- Navajas A. Signos de alarma en tumores infantiles. Libro de Ponencias, 56 Congreso de


la AEP. Barcelona. 2007.

- Castello M, Ragni G. Signos y sntomas en oncologa peditrica. En: Cruz M. Tratado


de Pediatra. 9 ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 1564-9 (con ms citas bibliogrficas de aos
previos).

- Santiago Medina L, Kuntz KM, Pomeroy S. Children With Headache Suspected of Having
a Brain Tumor: A Cost-Effectiveness Analysis of Diagnostic Strategies. Pediatrics 2001;
108: 255-63.

- Coserria JF, Garrido AI, Quiroga E et al. Clnica de presentacin de los tumores del
sistema nervioso central en funcin de la edad. An Pediatr (Barc) 2007; 66: 115-20.

- Twist CJ, Link MP. Assessment of lymphadenopathy in children. Pediatr Clin North Am
2002; 49: 1009-25.

- Dang-Tan T, Franco EL. Diagnosis delays in childhood cancer: a review. Cancer 2007;
110: 703-13.

- Wilne S, Collier J, Kennedy C et al. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 685-95.

19.3 Teraputica oncolgica


en pediatra

la misma en el organismo, con objeto de poder disear un abordaje teraputico adecuado y, adems, establecer un pronstico. La intensidad del
tratamiento en una mayora de ocasiones va a depender de estos dos factores, pudiendo establecerse una reduccin del mismo en situaciones de
enfermedad localizada y buen pronstico, con la consiguiente reduccin de efectos secundarios no deseados. El tratamiento de estas enfermedades debe realizarse en unidades especializadas que dispongan de
suficiente experiencia y de los medios tcnicos necesarios. Asimismo, es
muy importante que los pacientes sean incluidos en protocolos nacionales o internacionales de tratamiento, de forma que cada experiencia individual enriquezca el conocimiento de la historia natural de la enfermedad y permita seguir avanzando hasta conseguir la completa curacin de
las enfermedades oncolgicas junto con una minimizacin de los efectos
secundarios del tratamiento.

L. Sierrasesmaga

La estrategia actual en el tratamiento de las enfermedades malignas


exige, adems de un correcto conocimiento de la exacta naturaleza del
proceso patolgico y una delimitacin de la extensin de la enfermedad, una adecuada combinacin de los tres mtodos clsicamente empleados: ciruga, radioterapia y quimioterapia. De su correcta utilizacin
depender en gran parte el futuro de los nios afectos de cncer. Una sospecha clnica de un cncer infantil y ms an si est sustentada por pruebas radiolgicas o de laboratorio bsicas, es siempre una situacin de
urgencia. La prontitud en el diagnstico y en el inicio de un tratamiento
adecuado es un factor de buen pronstico. Por otra parte, el componente
psicoemocional que supone para la familia, e incluso para el propio pediatra, la posibilidad de un diagnstico que entraa tanta gravedad, hace si
cabe ms recomendable el actuar con la mxima diligencia. No es una
buena prctica clnica establecer demoras en el envo del paciente hacia
una consulta hospitalaria especializada en oncologa peditrica, realizando estudios complementarios que aseguren el supuesto diagnstico
a travs de vas ordinarias de peticin de pruebas, habitualmente mucho
ms lentas de lo necesario. Es considerada una buena prctica clnica si
entre el inicio de la sospecha de la enfermedad y su confirmacin diagnstica no hay una demora superior a una semana, cosa que rara vez ocurre (vase cap. 19.2). Por otro lado, es importante recordar que el diagnstico de certeza de una enfermedad maligna exclusivamente se sustenta
en la confirmacin anatomopatolgica de la naturaleza maligna de la
lesin, tras estudio mediante toma bipsica de una porcin representativa
de la lesin tumoral en el caso de los tumores slidos o bien tras el estudio de una muestra de mdula sea en el caso de las leucemias.
Establecido el diagnstico cierto de cncer, se debe proceder a estadiar la enfermedad, es decir, conocer con exactitud toda la extensin de

CIRUGA
Es esencial en el diagnstico y el tratamiento de los tumores malignos. Todos los tumores requieren un diagnstico histolgico a excepcin
de los del tronco del encfalo y el retinoblastoma. La biopsia preferentemente ser realizada a cielo abierto, lo que permite, tanto la obtencin de
un fragmento tumoral suficiente, como el examen de la zona peritumoral y la valoracin de una posible exresis quirrgica del tumor. El estudio del ganglio centinela se aplica cada vez ms en los protocolos de estadificacin tumoral. La puncin-biopsia est indicada nicamente en las
tumoraciones con afectacin de la mdula sea y, como estudio complementario, en los linfomas y aspiracin de lquidos biolgicos (pleura,
peritoneo, etc.). La PAAF (puncin-aspiracin con aguja fina) es una tcnica muy extendida que sirve para orientar el diagnstico e indicar la realizacin de una ampliacin de pruebas diagnsticas. Slo de forma excepcional, el diagnstico de cncer debe estar sustentado de forma exclusiva
en este procedimiento (Fig. 19.3.1).
Exresis tumoral. Si es posible, la reseccin completa del primario
es sin duda el mejor tratamiento de todo tumor maligno. Sin embargo, en
una mayora de tumores infantiles, ha pasado a ocupar un segundo lugar
en la estrategia teraputica, al utilizarse inicialmente pautas de quimioterapia adyuvante, que inducen una citorreduccin importante y permiten a las pocas semanas un abordaje quirrgico ms cmodo, con menos
riesgo de efectos secundarios adversos y mayores garantas de obtener

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1709

Teraputica oncolgica en pediatra

1709

Cuadro 19.3.1. Clasificacin de las tcnicas en radioterapia


Radioterapia externa
Tipo de radiacin
Electromagntica
- Rayos X: ortovoltaje; rayos X de alta energa
- Rayos : Co60; Cs137; Ir192; Pd103; I125
Partculas
- Electrones
- Pesadas: neutrones; protones; mesones ; C12; He2+
Tcnicas de tratamiento
Radioterapia convencional
Tcnicas especiales
- Radiociruga
- Radioterapia estereotctica
- Radioterapia intraoperatoria
- Intensidad modulada/conformacional
- TBI

Figura 19.3.1. Muestra de carcinoma medular de tiroides tomada por tcnica


de PAAF. La flecha indica la presencia caracterstica de material de amiloide.

una reseccin completa. Finalmente, la bsqueda de adenopatas u otros


rganos afectados permitir establecer la futura estrategia para el tratamiento complementario con radioterapia y quimioterapia. La ciruga profilctica interviene para eliminar procesos con alto riesgo de malignizacin, como es la extirpacin de una poliposis clica, la reseccin en la
enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn),
testculo ectpico o gnada disgensica, o bien atresia de vas biliares. Se
habla de linfadenectoma profilctica para designar la extirpacin ganglionar, por ejemplo, la linfadenectoma retroperitoneal en los tumores
testiculares y rabdomiosarcoma paratesticular o la linfadenectoma axilar e ileofemoral en el rabdomiosarcoma del tronco.
Reintervencin. Dejando aparte la recidiva tumoral local, la reintervencin interesa cuando el tumor primitivo no ha sido eliminado en su
totalidad, bien por no ser tcnicamente posible o por comportar un riesgo
de mutilacin no deseado; despus de la accin de la radioterapia y quimioterapia, el cirujano puede efectuar el second look, que permite una
eliminacin de la masa tumoral restante.
Metstasis tumorales. Sern objeto de extirpacin quirrgica, cuando
estn limitadas a unas zonas determinadas y son tcnicamente abordables.
En el pulmn, las metstasis tienen una indicacin quirrgica preferente,
con extirpacin en cua o lobectoma en caso necesario. En el hgado, la
hepatectoma parcial puede eliminar metstasis tumorales si la exresis es
tcnicamente posible. Las metstasis seas son difcilmente tratables por
mtodo quirrgico exclusivo. En neurociruga, se consigue cada vez en
mayor proporcin el tratamiento quirrgico de las metstasis cerebrales
nicas. En la resolucin de enfermedad metastsica, cada vez con mayor
frecuencia se estn utilizando tcnicas de ciruga endoscpica mnimamente invasivas o tcnicas de ablacin por radiofrecuencia.
Ciruga reparadora. Las tcnicas de reparacin esttica y funcional, en razn de las mutilaciones efectuadas para el tratamiento de los
tumores primitivos, ocupan hoy da un lugar ms importante en oncologa peditrica. Los trastornos de crecimiento por afectacin grave de la
columna vertebral, las amputaciones de miembros y los variados motivos estticos que puedan originar problemas de adaptacin psicolgica
al medio en los nios curados de cncer, forman parte de la amplia gama
de este nuevo campo de la ciruga peditrica.

RADIOTERAPIA
Aun cuando existen muchos niveles y formas de radiacin, las de
mayor inters en oncologa son las radiaciones ionizantes y, dentro de
ellas, las obtenidas mediante fuentes de alta energa, que permiten la administracin de dosis homogneas, tanto en superficie como en profundidad, una mejor delimitacin de los campos irradiados y una menor absor-

Braquiterapia
Tasa de dosis
Alta tasa
Tasa media
Baja tasa
Localizacin
Superficial
Intracavitaria
Intersticial

cin por parte del tejido seo y a nivel de superficie, evitando con ello la
afectacin cutnea (Cuadro 19.3.1).
Indicaciones. La finalidad de la radioterapia es la erradicacin tumoral, es decir, la destruccin total y definitiva del tumor. Su aplicacin est
en relacin con el estadio de la tumoracin y las posibilidades quirrgicas de tratamiento, pudiendo ser utilizada previamente a la intervencin
ante un tumor inoperable, o con posterioridad a la misma si existen dudas
acerca de la total eliminacin del tejido neoplsico en la zona o en el lecho
tumoral. Finalmente, puede estar indicada en los sndromes dolorosos o
compresivos producidos por el tumor o sus metstasis, que no sean tratables por otros medios. Con uno u otro fundamento, un 60% de los pacientes peditricos con cncer necesitarn radioterapia.
Peculiaridades en pediatra. Exige un cuidadoso control, tanto de
la dosis administrada, como en la eleccin de la tcnica que se emplee
para la irradiacin, debido a la mayor radiosensibilidad de los tejidos en
la edad infantil, as como por el riesgo de producir graves trastornos en
el crecimiento. Otro aspecto importante a considerar son los efectos secundarios o indeseables de esta teraputica; los vmitos y diarreas que siguen
a la irradiacin de la cavidad abdominal requieren un cuidadoso control
del equilibrio hidroelectroltico, lo mismo que un tratamiento sintomtico adecuado; en los nios pequeos, cuando se requiera una absoluta
inmovilizacin, ser necesaria la sedacin profunda.
Principales efectos secundarios. Pueden ser inducidos en todos
los rganos y sistemas. En algunos casos, la lesin llega a ser fatal o de
muy alta morbilidad. Tal ocurre en los rganos de clase I como mdula
sea, mdula espinal, cerebro, pulmn, corazn, rin y recto. En otros
la actividad lesiva de la radioterapia es menor pero, en ocasiones, llega a
ser grave. Se incluyen como rganos de clase II, la boca y garganta, ojos,
tiroides, esfago, piel, suprarrenales, nervios perifricos, gnadas y cartlagos de crecimiento. Son considerados rganos de clase III los que resisten mejor la radiacin, como pueden ser msculo, grandes vasos y ganglios. El Cuadro 19.3.2 ofrece una visin de las principales lesiones
posibles. En el sistema hematopoytico debe efectuarse un control riguroso de las constantes hematolgicas durante el periodo de irradiacin;
las series ms afectadas son la granuloctica y la plaquetaria. En el tejido
seo, la afectacin determina la detencin del crecimiento corporal al
someter las metfisis seas a radiaciones superiores a 2.000 rad o 20 Gy;
se producen, asimismo, deformidades, especialmente a nivel de columna
vertebral, que es comnmente irradiada tanto en los procesos que la afec-

Seccion 19

19/11/10

1710

17:45

Pgina 1710

Oncologa peditrica

Cuadro 19.3.2. Radioterapia: principales efectos secundarios


rgano

Toxicidad

TD 5/5 (cGy)

TD 50/5 (cGy)

Cerebro

Necrosis, infarto, prdida de CI

6.000

7.000

Mdula espinal

Infarto, necrosis

3.500

5.000

Cartlago de
crecimiento

Hipocrecimiento

1.000

3.000

Msculo

Atrofia

3.000

6.000

Ojo (cristalino)

Catarata

500

1.200

Tiroides

Hipotiroidismo

4.500

6.000

Hipfisis

Hipopitituarismo

4.500

7.000

Gastrointestinal

lceras, perforacin, hemorragias

4.500

6.500

Hgado

Hepatitis

2.500

4.000

Rin

Nefroesclerosis

1.500

2.000

Vejiga urinaria

Contraccin

6.000

8.000

Testculo

Esterilidad

100

200

Ovario

Esterilidad

300

1.200

Corazn

Pericarditis, pancarditis

4.500

5.500

Pulmn

Neumonitis

3.000

3.500

TD 5/5: 5% de toxicidad a los 5 aos. TD 50/5: 50% de toxicidad a los 5 aos.

tan directamente, como en la mayora de tumoraciones torcicas y abdominales. La aparicin de sarcomas seos postirradiacin es un efecto carcingeno demostrado. La irradiacin de los ojos es obligada en muchos
casos al ser asiento, tanto de tumores primitivos como de secundarios
(retinoblastoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma y leucemias, entre
otros). La estructura ms sensible a la radiacin es el cristalino; dosis
bajas de 500 rad o 5 Gy pueden producir cataratas, a veces tras un intervalo libre muy prolongado.
Por parte del sistema endocrino, la hipfisis se afecta por toda irradiacin superior a los 3.000 rad o 30 Gy. Clnicamente se observa una
detencin del crecimiento por disminucin en la secrecin de GH; tambin es posible observar hiposecrecin hormonal de TSH y ACTH, mientras que las hormonas gonadotrficas se afectan ms raramente. El tiroides es de difcil proteccin cuando son irradiadas las masas ganglionares
de los linfomas y algunos tumores cervicales como neuroblastoma y sarcomas embrionarios, con el riesgo de insuficiencia tiroidea, si bien una
sintomatologa clnica evidente es excepcional (a menudo se constata una
disminucin funcional analtica). En cuanto a las gnadas, para los ovarios la dosis de esterilizacin oscila entre 500 rad o 5 Gy y 1.000 rad o
10 Gy, por lo que toda irradiacin de la cavidad abdominal puede obligar a un tratamiento hormonal sustitutivo en la pubertad; actualmente
se utiliza la tcnica de transposicin ovrica por laparotoma previa,
con el fin de proteger el funcionamiento de al menos una glndula. Los
testculos son irradiados excepcionalmente, salvo en casos de tumores
primitivos o metastsicos (leucemias, linfoma, etc.); una irradiacin superior a los 200 rad o 2 Gy provoca la esterilizacin del varn.
La irradiacin pulmonar bilateral se emplea muy ocasionalmente para
el tratamiento de las metstasis mltiples no quirrgicas; la dosis aceptable no debe ser superior a 2.000 rad o 20 Gy, siendo los efectos secundarios, en orden progresivo, la neumopata intersticial, fibrosis pulmonar y,
finalmente, esclerosis pulmonar progresiva con insuficiencia respiratoria
grave. La irradiacin mediastnica, efectuada fundamentalmente en casos
de linfoma, produce la aparicin de una pericarditis, que puede llegar a
adoptar formas crnicas; la toxicidad cardiaca aumenta notablemente al
asociar al tratamiento citostticos como la daunomicina y la adriamicina,
por lo que los controles de ECG y ecocardiograma son indispensables.
Para el hgado la dosis mxima tolerable se establece alrededor de
3.000 rad o 30 Gy. Para dosis mayores se debe procurar una suficiente
proteccin de esta vscera; la oclusin perifrica de las venas subhepticas post-radioterapia se traduce clnicamente por hepatomegalia, ascitis
y prdida de peso, con datos analticos de insuficiencia heptica y de CID.
El rin es uno de los rganos ms sensibles a todo tipo de radiacin, y

una dosis superior a 2.000 rad o 20 Gy produce alteracin irreversible en


el funcionalismo renal, por lo que la proteccin de ambos riones debe
efectuarse en toda irradiacin abdominal cuya causa no sea motivada por
una tumoracin renal.
Efectos secundarios generales. Adems de nuseas y vmitos, ya
citados, destacan anorexia, cefaleas, cansancio, malestar general, astenia,
etc., posiblemente debidos a productos celulares del tejido sometido a
radioterapia. Son trastornos a diferenciar de los debidos al proceso tumoral o al rea psicoemotiva, a menudo afectada en estos pacientes. Si se
afectan las glndulas salivales, disminuye su secrecin hasta la desaparicin total. El efecto de la radioterapia sobre la transmisin hereditaria,
en nios supervivientes no estriles, en la edad adulta, no est bien comprobado por razones estadsticas; la observacin, cada vez ms frecuente,
de casos curados de neoplasias malignas, que fueron sometidos a esta
teraputica, permitir un mejor consejo gentico. En este sentido, los estudios publicados en supervivientes de tumor de Wilms son muy esperanzadores.

QUIMIOTERAPIA
Ha sido constante la aparicin de nuevos agentes citostticos que solos
o, ms comnmente, en distintas combinaciones, han mejorado el pronstico de las neoplasias diseminadas o con metstasis mltiples, que no
podran ser tratadas por otros mtodos.
Mecanismo de accin. En el cncer tiene lugar una proliferacin
anormal de clulas, sin control por parte de los mecanismos reguladores que limitan el crecimiento tisular. Las clulas deben penetrar para
su multiplicacin en lo que se conoce como ciclo celular; la fase de sntesis del ARN se conoce como G1 y precede a la fase 5 o de sntesis del
ADN; a continuacin sucede la fase premittica o G2 antes de iniciar
un nuevo ciclo mittico. Algunas clulas permanecen alejadas del ciclo
celular, en lo que se conoce como fase de reposo o G0. Una mayora de
citostticos ejercen su accin interfiriendo con la sntesis o funcin de los
cidos nucleicos ADN o ARN o impidiendo la formacin de determinadas protenas. La medicacin citosttica afecta fundamentalmente (Fig.
19.3.2). a las clulas que se hallan dentro del ciclo mittico, por lo que
las que estn en fase de reposo o G0 no se ven atacadas, exigiendo diversas tandas para lograr su incorporacin al ciclo y posterior destruccin.
Algunos citostticos actan en todas las fases del ciclo, mientras que otros
lo hacen slo en una determinada fase, lo que ser tenido en cuenta para
obtener el mximo rendimiento de la quimioterapia. La eficacia del tratamiento est notablemente limitada por la mayor o menor tolerancia del
tejido sano a la accin de los citostticos, ya que clulas de vida media
muy corta, como las de mdula sea y aparato digestivo, son tambin muy
sensibles a la quimioterapia, requiriendo periodos de reposo y limitaciones en las dosis que dificultan el tratamiento antitumoral.
Resistencia a los citostticos. Buena parte de los fracasos de la quimioterapia es debida al desarrollo de resistencias celulares. stas pueden
tener diversos mecanismos: creacin de vas alternativas (metotrexato),
alteracin de nucletidos (Ara-C), alteracin de los receptores (vincristina, metotrexato), reparacin del ADN (cisplatino, nitrosoureas), aumento
de la inactivacin (alquilantes, 6-mercaptopurina, bleomicina), alteracin
del metabolismo de activacin con numerosas variantes enzimticas (adriamicina, 5-FU), trastornos del transporte (busulfn, mostaza nitrogenada,
etc.) o bien una resistencia pleiotrpica en el caso de la actinomicina D,
adriamicina, vincristina o vinblastina, entre otros mediada por una protena de pared celular con capacidad de desintoxicar las clulas malignas
de la accin de las drogas. Pero si esta resistencia celular debe ser destacada, otras resistencias a la quimioterapia estarn justificadas por el
empleo de dosis insuficientes, limitacin de la duracin del tratamiento
(a veces por la misma toxicidad previa), empleo de pautas incorrectas o
caractersticas de las neoplasias, cuando la hipoxia u otros factores hacen
que sean numerosas las clulas malignas en reposo.
Farmacocintica. Hay que tener presente el estado de la funcin
heptica y de la renal. Su afectacin, sea por la neoplasia, por otros tra-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1711

Teraputica oncolgica en pediatra

Antimetabolitos
Metotrexato
Mercaptopurina
Tioguanina
Citarabina
Fluorouracilo

Sntesis de purinas
y pirimidinas

Alquilantes
Mecloretamina
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Melfaln
Carboplatino
Cisplatino
Nitrosureas
Busulfn
Dacarbacina
Temozolamida
Procarbacina

Radical libre
Adriamicina
Daunomicina
Idarubicina
Bleomicina

ADN

1711

Replicacin

Mercaptopurina
Tioguanina
Fluorouracilo

Transcripcin

Intercalantes
Actinomicina D
Adriamicina
Daunomicina
Idarubicina
Mitoxantrone

Rompen ADN
Etopsido
Tenipsido
Topotecn
Irinotecn

ARN

Translacin

PROTENAS

L-asparraginasa

Vincristina
Vinblastina
Vinorelbina
Paclitaxel
Docetaxel

Figura 19.3.2. Mecanismos y localizacin del punto de accin de los citostticos ms frecuentemente utilizados.

tamientos o por causas previas, obliga a modificar la dosificacin. Una


creatinina menor de 1,2 permitir administrar la dosis completa pero, si
el aclaramiento es inferior a 40 mL/minuto, se debern suspender los quimioterpicos, con algunas excepciones (ciclofosfamida 50%, bleomicina
25%). Una bilirrubinemia entre 1,5 y 3 mg y transaminasas entre 60-80
obliga a rebajar a la mitad a la mayora de los frmacos, suprimindolos
si la bilirrubina llega a 5 mg y las transaminasas sobrepasan 180 U/L, con
escasas excepciones. De la misma forma, interesa conocer las interacciones con otros frmacos (Cuadro 19.3.3) que conducen, en general, a un
aumento de la toxicidad. As ocurre cuando hay que asociar la adriamicina y bleomicina con amfotericina B, la asparraginasa, mercaptopurina
y ciclofosfamida con alopurinol, el metotrexato con cefalosporinas, aminoglucsidos, corticoides, cido flico o penicilina (pierde efectividad)
y cisplatino con cefalosporinas o aminoglucsidos (nefrotoxicidad).
Agentes citostticos. El Cuadro 19.3.4. muestra una clasificacin de
la quimioterapia oncolgica y sus dosis e indicaciones ms frecuentes.
Las dosis varan de acuerdo a que se utilice como agente nico o en
combinacin con otros citostticos.
Formas de administracin. La quimioterapia con un frmaco nico
es utilizada actualmente a ttulo experimental, con objeto de valorar la
posible accin de los nuevos citostticos; la potenciacin del efecto de
estos medicamentos, al asociar dos o ms de ellos, ha hecho que la quimioterapia combinada se aplique a la totalidad de formas de cncer tratables por este sistema. Las combinaciones son variables; en todo caso,
los ciclos de tratamiento estn separados por el mnimo tiempo necesario para lograr la recuperacin hematolgica. Se limita tambin el nmero
de frmacos y su dosis, en base a la mayor o menor toxicidad. Los criterios para seleccionar las asociaciones de citostticos son: 1) los citostticos deben tener distintos mecanismos de accin; 2) deben poseer diferente toxicidad para evitar la sumacin de efectos secundarios; 3) deben

ser utilizados a la dosis mxima empleada en rgimen de monoquimioterapia; 4) cada uno de los citostticos empleados debe ser eficaz, en forma
individual, frente al tumor.
Efectos secundarios de la quimioterapia. Las pautas, cada vez ms
agresivas, empleadas en los regmenes de poliquimioterapia, hacen necesario extremar las precauciones para evitar los riesgos graves a que pueden dar lugar, destacando las complicaciones hematolgicas y las infecciones. Segn la cronologa o momento de aparicin, cabe distinguir: 1)
efectos txicos inmediatos (horas, das): vmitos, reacciones anafilcticas, fiebre, flebitis, fallo renal agudo, hipocalcemia, cistitis hemorrgica,
necrosis por extravasacin; 2) trastornos precoces (das, semanas): leucopenia, trombocitopenia, hiperglucemia, hipomagnesemia; 3) acciones
retardadas (semanas, meses): neuropata perifrica, ataxia cerebelosa, ototoxicidad, miocardiopata, pigmentacin de uas y piel, fibrosis pulmonar, sndrome hemoltico-urmico; 4) efectos tardos (meses aos): alteraciones gonadales, hepatopata, enanismo, carcinognesis, teratognesis.
Complicaciones hematolgicas. La corta vida media de las clulas
hematopoyticas y su renovacin constante explican su extremada sensibilidad a la accin de los citostticos y el riesgo de producir aplasia en
una o ms de las series medulares.
La leucopenia alcanza los niveles ms bajos entre el 10 y el 15 da
del fin de la tanda, registrndose la recuperacin granulocitaria aproximadamente a los 21 das de dicha conclusin, si bien la misma va precedida de una franca monocitosis. El mayor riesgo de la leucopenia con granulocitopenia inferior a 500 elementos/mm3 es el de la infeccin
fulminante; la aparicin de fiebre debe motivar estudios radiolgicos y
cultivos seriados, al objeto de localizar una posible focalidad y aislar el
germen causante; la antibioterapia profilctica no se considera indicada, salvo en los casos de fiebre de origen desconocido y con extracciones de cultivos ya realizadas, optndose entonces por una asociacin antibitica de espectro amplio, como cefalosporinas de segunda o tercera

Seccion 19

1712

19/11/10

17:45

Pgina 1712

Oncologa peditrica

Cuadro 19.3.3. Interaccin de citostticos con otros frmacos

Cuadro 19.3.4. Relacin de citostticos ms utilizados en pediatra

Citosttico

Frmaco

Efecto

Mecanismo de interaccin

Citosttico

Dosis

Indicacin

Adriamicina

Amfotericina B

+Toxicidad

Permeabilidad celular

Asparraginasa

Alopurinol
Anticoagulantes

+Toxicidad
Hemorragia

Bloqueo metablico
Factores de coagulacin

Bleomicina

Amfotericina B

+Toxicidad

Permeabilidad celular

Carboplatino

Aminoglucsidos

Nefrotoxicidad

Carmustina

Amfotericina B
Vitamina A
Cimetidina

+Toxicidad
+Toxicidad
+Toxicidad

Permeabilidad celular
Permeabilidad celular

Alquilantes
Busulfn
Clorambucilo
Ciclofosfamida
Dacarbazina
Ifosfamida
BCNU
Melfaln
Procarbazina

4 mg/m2
0,2 mg/kg
1.200 mg/m2
250 mg/m2
3 g/m2
150 mg/m2
20 mg/m2
100 mg/m2

LMC
HL, NHL
Sarcomas, linfomas, NB, leucemia
Sarcoma, NB
Sarcoma, linfoma, leucemia, NB
SNC
Sarcomas
HL, SNC

Ciclofosfamida

Alopurinol
Barbitricos
Corticoides
Cloranfenicol

+Toxicidad
+Toxicidad
+/+Toxicidad

+Activacin
Depresin heptica
Inhibicin enzimtica
Bloqueo metablico

Antibiticos
Actinomicina D
Bleomicina
Daunomicina
Doxorubicina (ADR)

0,4 mg/m2
15 mg/m2
40 mg/m2
90 mg/m2

Wilms, Rb, germinal


Germinales, sarcomas
Leucemia, linfoma
Sarcoma, NB, W, linfoma

Cisplatino

Cefalosporinas
Aminoglucsidos

Nefrotoxicidad
Nefrotoxicidad

Epirrubicina

Antraciclinas

Cardiotoxicidad

Sinergismo

Ifosfamida

Centrofenoxima
Clorpromacina
Prednisona
Triyodotironina

+Toxicidad
+Toxicidad
+Toxicidad
+Toxicidad

Sinergismo
Sinergismo
Sinergismo
Sinergismo

Antimetabolitos
Citarabina
Fluorouracilo
Mercaptopurina
Metotrexato

200 mg/m2
500 mg/m2
75 mg/m2
12 g/m2 (leucovorn)

Leucemia, linfoma
Carcinomas
Leucemia, linfoma
Sarcomas, leucemia, linfoma, SNC

Alcaloides
Etopsido

500 mg/m2

Teofilina

+Toxicidad

Bloqueo metablico

Tenipsido

250 mg/m2

Mercaptopurina Alopurinol
Anticoagulantes

+Toxicidad
Inhibe anticoagulacin oral

Inhibicin de absorcin
Inhibicin competitiva

Vinblastina
Vincristina
Vindesina

6 mg/m2
1,5 mg/m2
4 mg/m2

Germinales, NB, sarcomas, W, leucemia,


linfoma, SNC
Germinales, NB, sarcoma, W, leucemia,
linfoma
HL, histiocitosis, germinales
Leucemia, linfoma, sarcoma, NB, W, germinal
Leucemia, linfoma, histiocitosis

Metotrexato

Cefalosporinas
Alcohol etlico
Aminoglucsidos
Corticoides
cido flico
Penicilina
Fenilbutazona
Ddifenilhidantona
cido saliclico
Sulfamidas

-Efectividad
+Hepatotoxicidad
-Efectividad
-Efectividad
-Efectividad
-Efectividad
+Toxicidad
+Toxicidad
+Toxicidad
+Toxicidad

Inhibicin competitiva
Compite con protenas
Compite con protenas
Compite con protenas
Bloqueo renal
Compite con protenas

Otros
Asparraginasa
Carboplatino
Cisplatino
Mitoxantrone

5.000 UI/m2
500 mg/m2
120 mg/m2
16 mg/m2

Leucemia, linfoma
Sarcomas, linfomas, germinales, W, NB, SNC
Sarcomas, linfomas, germinales, NB, W, SNC
Leucemia, linfoma

Mitoxantrone

Antraciclinas

Cardiotoxicidad

Sinergismo

Mostaza nitrog.

Barbitricos

+Toxicidad

Sinergismo

Vindesina

Warfarina

Anticoagulacin

Lomustina

generacin y un aminoglucsido; la agravacin del proceso sptico obligar a considerar la necesidad de administrar factores estimulantes del
crecimiento de los granulocitos (G-CSF o GM-CSF). Los factores de crecimiento hematopoytico son un grupo de protenas constituidas por cadenas de entre 100 y 200 aminocidos, frecuentemente glicosiladas, que
regulan y estimulan la proliferacin y maduracin de las clulas progenitoras hematopoyticas. Existen factores que actan sobre los precursores de las clulas progenitoras hematopoyticas como la interleucina-3,
interleucina-6, o stem cell factor, y otros cuyo efecto se limita a lneas
especficas hematopoyticas como es el caso del G-CSF, GM-CSF, la eritropoyetina y la trombopoyetina. Los niveles de factores de crecimiento
hematopoytico bajos en condiciones de normalidad se ven muy incrementados como respuesta a estmulos especficos, como son las infecciones (G-CSF, GM-CSF), las hemorragias (trombopoyetina) o la anemia
(eritropoyetina).
La trombocitopenia va asociada comnmente a la granulocitopenia
pero, en algunos casos, es ms prolongada, principalmente por la accin
de determinados citostticos (BCNU, CCNU, procarbazina). Clnicamente, la trombopenia es bien tolerada, pero la aparicin de manifestaciones hemorrgicas y el riesgo de una lesin cerebral grave pueden obligar a la transfusin de trombopoyetina o concentrados plaquetarios (1
unidad/10 kg de peso) para mantener las cifras de plaquetas entre 30.000
y 50.000/mm3. La anemia, as como la linfopenia, causan excepcionalmente problemas en el curso de los tratamientos citostticos.

Se considera depresin medular moderada cuando los neutrfilos son


superiores a 1.000/mm3 y las plaquetas superan los 20.000/mm3. Es grave
cuando los neutrfilos estn entre 500 y 1.000 y las plaquetas por debajo
de 20.000. Es muy grave la mielotoxicidad con menos de 500
neutrfilos/mm3 y plaquetas inferiores a 10.000/mm3. En el lactante la
consideracin anterior es igual si los leucocitos son inferiores a 1.000/mm3,
las plaquetas, por debajo de 50.000/mm3, y la hemoglobina menor de 8
g/dL.
Complicaciones digestivas. Los vmitos, acompaados o no de nuseas, forman parte de los efectos secundarios en la casi totalidad de pautas de poliquimioterapia; la administracin previa de clorpromazina o de
metoclopramida puede limitar su aparicin pero, en el momento actual,
frmacos tipo ondansetron y similares permiten un mejor control del
sndrome emetizante; los estudios del equilibrio cido-bsico e ionograma
permitirn actuar con pautas de rehidratacin en caso necesario. La anorexia es habitual en el sndrome postcitostticos si bien su recuperacin
se produce a los pocos das; de conllevar una disminucin de peso acusada, deber valorarse la posibilidad de introducir la alimentacin por
sonda gstrica o parenteral. Las ulceraciones bucales e intestinales pueden exigir dietas especiales y alimentacin por va EV en los casos en que
sean debidas a la accin del metotrexato; la administracin de cido folnico reduce el periodo de cicatrizacin. Se ha intentado combatir los efectos adversos de la quimioterapia con el aporte de antioxidantes (vitaminas A, C, E).
Alopecia. Tanto la radioterapia craneal como las pautas de poliquimioterapia ms utilizadas, comportan el riesgo de una alopecia total o
parcial, lo que debe ser advertido previamente tanto al nio como a sus
padres; el efecto psicolgico es muy variable de un paciente a otro, pero
una prtesis capilar o peluca mejora la tolerancia psquica durante los tres
o cuatro meses que se demora la nueva aparicin de cabello.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1713

Teraputica oncolgica en pediatra

1713

Cuadro 19.3.5. Correlaciones entre enfermedad oncolgica de base, su terapia y dficit inmunolgico
Enfermedad de base

Relacionado con la enfermedad

Relacionado con el tratamiento

Leucemia linfoblstica aguda

Neutropenia
Dficit de la inmunidad celular
Hipogammaglobulinemia

Neutropenia y dficit funcional de los neutrfilos


Dficit de la inmunidad celular
Hipogammaglobulinemia

Leucemia mieloide aguda

Neutropenia
Infiltracin del tejido

Mucositis
Neutropenia y dficit funcional de los neutrfilos

Leucemia mieloide crnica

Dficit de la funcin de los neutrfilos

Dficit de la inmunidad celular

Linfoma de Hodgkin

Dficit de la inmunidad celular-mediada

Neutropenia y dficit funcional de los neutrfilos


Dficit de la opsonizacin (esplenectoma quirrgica o funcional)

Linfoma no-Hodgkin

Dficit de la inmunidad celular-mediada


Infiltraciones cutneas
Obstruccin mecnica (intestino, vas biliarias)
Infiltraciones cutneas y mucosas

Neutropenia y dficit funcional de los neutrfilos


Mucositis

Tumores slidos

Obstruccin mecnica (intestino, vas biliarias, vas urinarias, pulmones)


Anomalas del SNC (prdida del reflejo del vmito, alteraciones de la
funcin motora, molestias de la miccin)

Dficit de la inmunidad celular


Neutropenia y dficit funcional de los neutrfilos
Mucositis

Trasplante de mdula autlogo


(incluida la reimplantacin de
clulas estaminales perifricas)

Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia

Dficit de la inmunidad celular

Trasplante de mdula alognico

Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia

Neutropenia y dficit funcional de los neutrfilos


Mucositis
Dficit de la inmunidad celular
EICH agudo o crnico
Hipogammaglobulinemia
Asplenia funcional

Toxicidad cardiaca. Algunos de los citostticos empleados, especialmente los derivados antraciclnicos (daunomicina, adriamicina), y
otros en menor medida (ciclofosfamida), pueden dar lugar a alteraciones
graves en la capacidad de contraccin de la fibra miocrdica, abocando
estos pacientes a un cuadro de insuficiencia cardiaca congestiva grave.
No sobrepasar la dosis txica aconsejada para cada preparado, as como
el control ecocardiogrfico, permitirn limitar al mximo esta temida
complicacin.
Complicaciones locales. El uso cada vez mayor de los reservorios
venosos de implantacin fija (Port-a-cath) ha permitido limitar a un
riesgo mnimo este tipo de complicaciones. Son debidas a la accin de
algunos frmacos utilizados por va EV: vincristina, vinblastina, actinomicina D y adriamicina. La extravasacin produce necrosis tisular seguida
de esclerosis local; su prevencin incluye la dilucin previa del citosttico y su administracin por micro goteo, utilizando microinfusores y controlando en todo momento la perfusin; al finalizar la administracin se
realiza un lavado rpido de la vena con suero fisiolgico; en caso de extravasacin, ser interrumpida de inmediato la administracin del frmaco,
lavado de la zona con suero fisiolgico y se efectuarn infiltraciones o
aplicacin local de antiinflamatorios.
Complicaciones infecciosas. El riesgo de infecciones en el paciente
con enfermedad neoplsica es multifactorial. La enfermedad de base y
la agresividad de su tratamiento condicionan tanto el riesgo de contraer una infeccin como su gravedad y etiologa. De hecho, la aparicin
de una complicacin infecciosa es determinada por la suma de numerosos factores relacionados, en parte, con la enfermedad de base y con los
procedimientos de diagnstico, en parte y, sobre todo, con la quimioterapia. La neutropenia, definida generalmente como una concentracin
de granulocitos < 500/L, la mucositis inducida por los frmacos y los
catteres venosos centrales, representan verosmilmente, en orden de
importancia decreciente, los principales factores de riesgo, aunque otros,
a menudo poco conocidos (linfopenia, hipogammaglobulinemia, funcin de cada frmaco), podran condicionar un riesgo relativo para anomalas especficas. El Cuadro 19.3.5 muestra las relaciones existentes
entre enfermedad de base, tratamiento y factores de riesgo para la infeccin.

Con la evidencia de un dficit inmunitario determinado es posible,


grosso modo, identificar cul es el patgeno ms probable como causa de
infeccin en un determinado paciente. Estas correlaciones entre patgeno
y dficit inmunitario estn expuestas en el Cuadro 19.3.6. Las infecciones en el paciente oncolgico pueden tener origen exgeno, debidas a
transmisin directa por parte del personal sanitario, contactos familiares,
instrumental sanitario, o ser endgenas. Es prcticamente imposible hacer
una estimacin exacta del riesgo infeccioso debido a transmisin directa.
Es presumible que las infecciones de origen exgeno representen una
minora entre las que afectan al enfermo neoplsico. De hecho, son a
menudo sinnimo de infeccin hospitalaria. Las infecciones endgenas
son, probablemente, ms comunes y responden a un proceso que empieza
con la colonizacin microbiana y que llega a la infeccin diseminada a
travs del fenmeno de la traslacin por medio de los linfticos intestinales. El 80% de los microorganismos responsables de las infecciones en
los pacientes oncolgicos proviene de la flora endgena del propio paciente
(intestino, vas genitales, cavum, vas altas respiratorias y cutis) y, en aproximadamente la mitad de los casos, estos microorganismos no estn presentes en los cultivos efectuados en el momento del ingreso, sino que
entran a formar parte de la flora endgena del paciente durante la hospitalizacin. En estos casos, una vez llegados a formar parte de la flora
endgena, bacterias y hongos pueden emigrar desde la luz intestinal o
desde la cavidad oral, atravesando la barrera de las mucosas daadas por
la quimioterapia citotxica, hasta el sistema linftico y, posteriormente,
a la circulacin hemtica (traslacin bacteriana). Los microorganismos
capaces de colonizar y despus de provocar infecciones en el husped
inmunocomprometido se encuentran a menudo como contaminantes naturales de alimentos y agua en el hospital o son transmitidos al paciente a
travs de las manos del personal. Una accin constante sobre cada uno
de los factores puede reducir el riesgo de determinadas infecciones.
En la valoracin inicial de un paciente oncolgico febril, es necesario tener en cuenta las condiciones inmunolgicas y el cuadro clnico y
efectuar por lo menos las indagaciones enumeradas en el Cuadro 19.3.7.
Como siempre ocurre en el paciente inmunocomprometido, los signos de
infeccin pueden faltar a causa de una respuesta inflamatoria alterada. El
primero, y a veces el nico, signo de infeccin es la fiebre. A los efectos de la instauracin de una terapia antibitica emprica, se define la fiebre como una temperatura axilar superior a 38 C, medida por lo menos

Seccion 19

1714

19/11/10

17:45

Pgina 1714

Oncologa peditrica

Cuadro 19.3.6. Asociacin entre tipo de dficit inmunolgico y patgenos ms frecuentemente causa de infeccin en el nio oncolgico
Dficit inmunolgico

Bacterias

Hongos

Protozoos

Neutropenia y dficit
funcional del neutrfilo

Cocos grampositivos
Bacilos gramnegativos
Difteroides
Actinomyces sp

Candida sp
Aspergillus sp
Fusarium sp
Trichosporon sp
Zygomycetes

P. carinii (jiroveci)

Hipogammaglobulinemia
y esplenectoma quirrgica
o funcional

Bacterias capsuladas (Streptococcus


pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis)

P. carinii (jiroveci)

Giardia lamblia
Cryptosporidium

Entero virus

Inmunidad celular-mediada

Patgenos intracelulares (Mycobacterium sp


Listeria monocytogenes, Legionella,
Salmonella sp, Nocardia sp, Bartonellae)

Candida sp
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
P. carinii

Toxoplasma gondii
Leishmania sp
Cryptosporidium
Microsporidia

Entero virus
Herpes virus
Paramyxo virus
Papova virus

Strongyloides stercoralis

Alteraciones de la barrera
cutneo-mucosa

Cocos grampositivos
Bacilos gramnegativos
Corynebacterium sp

Candida sp
Aspergillus sp
Malassezia furfur

Cuadro 19.3.7. Valoracin inicial de un paciente oncolgico neutropnico febril


Examen clnico, tambin para la bsqueda de posibles focos de infeccin localizada
Monitorizacin de signos vitales (pulso, respiracin, presin arterial)
Efectuar 2-3 hemocultivos (si es posible, tanto de catter como de vena perifrica)
entre 30-60, antes de efectuar la terapia antibitica emprica; efectuar hemocultivos
en anaerobiosis en caso de dolores abdominales u otros sntomas de localizacin a
nivel del aparado gastrointestinal
Radiografa del trax (antes 24 horas); este procedimiento puede ser omitido si el paciente
no presenta signos o sntomas respiratorios. En caso de signos que se refieran a la zona
pulmonar podra ser ms oportuna la efectuacin de una TC del trax de alta resolucin
Efectuar cultivos de cualquier sitio sospechoso de infeccin

dos veces durante 4 horas, o una temperatura superior a 38,5 C medida


una nica vez. La deteccin de otros posibles signos de infeccin requiere
una bsqueda atenta y repetida. Lesiones cutneas de tipo petequial o
equimtico, hiperventilacin en presencia de alcalosis respiratoria, alteraciones del sensorio, hipotensin y oliguria de origen incierto, trombocitopenia con aumento del fibringeno y alteraciones del mecanismo de
la coagulacin, son posibles signos de infecciones que pueden acompaar, o hasta preceder, a la fiebre. En efecto, aunque la fiebre sea un signo
clnico importante, su ausencia no debera llevar a excluir necesariamente
la posibilidad de una infeccin. Los pacientes especialmente debilitados o en tratamiento con esteroides en altas dosis se exponen a una sepsis fulminante sin fiebre pero, paradjicamente, con hipotermia. Aunque
la fase de neutropenia tiene un riesgo ms elevado, en la historia natural
del paciente neoplsico la fiebre y las infecciones (incluso graves) se pueden verificar tambin con normal recuento granuloctico.
Los pacientes afectos de fiebre y neutropenia o con sospecha de infeccin deben ser ingresados en un medio hospitalario y recibir tratamiento
emprico de amplio espectro frente a grampositivos y gramnegativos,
en tanto en cuanto se identifique el agente causal. Se define neutropenia
como la presencia de un recuento absoluto de granulocitos neutrfilos
inferior a 500/L, mientras que la neutropenia grave se caracteriza por
un recuento inferior a 100/L. Segn la OMS, existen 5 niveles de granulocitopenia: nivel 0 (granulocitos > 2.000/L), nivel 1 (1.500-1.900),
nivel 2 (1.000-1.400), nivel 3 (500-900) y nivel 4 (< 500). En general, un
sujeto se considera neutropnico si presenta un recuento de granulocitos < 500 L. Desde el punto de vista prctico se considera un riesgo equivalente si el recuento es entre 500 y 1.000, pero en rpida disminucin.
El tratamiento ha de mantenerse hasta la resolucin del cuadro. La persistencia del cuadro febril durante ms de siete das ha de hacer sospechar la existencia de una infeccin fngica, siendo las ms frecuentes por
Candida y por Aspergillus. La aparicin de un sndrome caracterizado

Virus

Helmintos
Strongyloides stercoralis

por fiebre alta, disnea progresiva y tos frecuente, con ausencia de sintomatologa respiratoria a la auscultacin y de patrn radiolgico, obliga a
considerar, en primer lugar, el diagnstico de neumopata intersticial por
Pneumocystis jiroveci; la confirmacin diagnstica puede hacerse por
estudio del aspirado bronquial o, mejor an, mediante biopsia pulmonar
a cielo abierto; el resultado negativo en la bsqueda del agente causal
exige un tratamiento urgente con pentamidina o trimetoprim-sulfametoxazol, siendo este ltimo preparado utilizado tambin con xito de forma
profilctica. La varicela y el herpes zoster siguen en importancia a la neumopata intersticial como complicacin infecciosa postcitostticos; el herpes zoster se presenta como localizacin nica o mltiple y, en ocasiones, con una notable extensin que puede conducir a la formacin de
grandes ulceraciones y retraccin cicatricial de tipo queloide. La inmunoglobulina especfica, el aciclovir y la citosina arabinsido han mejorado el pronstico de ambas enfermedades.
Segundos tumores. Los nios afectos de cncer tienen un alto riesgo
de desarrollar segundas neoplasias. El porcentaje de incidencia de segundos tumores es muy variable. Se calcula que oscila entre un 2 y un 10%
en los primeros 20 aos transcurridos desde el momento del diagnstico del primer tumor, siendo el factor ms importante a considerar el
tiempo de seguimiento. Estas cifras pueden suponer una frecuencia entre
10 y 20 veces superior a la de los sujetos de la poblacin general. Los factores que deben tenerse en cuenta para su estudio son el diagnstico
primario, con una especial preocupacin por la existencia de factores
genticos y las modalidades de tratamiento aplicadas. La radioterapia
se asocia con el desarrollo de tumores slidos y leucemias. Los agentes
alquilantes, derivados del platino e inhibidores de las topoisomerasas tipo
II, se han asociado con el desarrollo de leucemias. Las epipodofilotoxinas incrementan el riesgo de leucemia secundaria y las antraciclinas pueden incrementar dicho riesgo tras el tratamiento de un tumor slido. En
un estudio con exclusin del retinoblastoma, la tasa de incidencia estandarizada (SIR) fue de 6,4, con una incidencia a 20 aos de seguimiento
del 3,2% y un exceso de riesgo absoluto de 1,88 tumores por 1.000 aos
de seguimiento de pacientes. El SIR ms bajo correspondi a los linfomas no-Hodgkin y la ms elevada al linfoma de Hodgkin. Los tumores
secundarios de riesgo fueron leucemia, linfoma, SNC, sarcomas de partes blandas, melanoma, mama y tiroides, siendo el SIR ms bajo para linfoma y los ms elevados, para mama y hueso. En un anlisis multivariado
ajustado para radioterapia, fueron factores de riesgo independientes el
sexo femenino, la edad baja en el primer diagnstico, el linfoma de Hodgkin o sarcoma de partes blandas y la administracin de alquilantes. El
riesgo de leucemia se estabiliza a los 10-15 aos, mientras que el riesgo
de tumores slidos sigue en incremento con el paso del tiempo. Los pacientes sometidos a procedimientos de trasplante tienen un elevado riesgo de
desarrollar segundas neoplasias, especialmente tumores slidos. El peligro permanece ms all de 20 aos del post trasplante.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1715

Seguimiento del superviviente de cncer infantil

La aparicin de una segunda neoplasia es un dato de muy mal pronstico. La supervivencia global es del 48,2%, con un tiempo medio de
seguimiento de 46 meses. Es diferente para los distintos tipos de neoplasia. El riesgo de una segunda neoplasia puede ser consecuencia de que el
paciente sufra un sndrome de predisposicin al cncer. Estos sndromes son de baja frecuencia y obligan a realizar un seguimiento muy estrecho. Incluyen la forma gentica del retinoblastoma, con un riesgo de
segundo tumor de un 50% a los 50 aos de seguimiento si han sido tratados con RT y de un 25% si no reciben RT. La neurofibromatosis tambin incrementa el riesgo de tumores adicionales, algunos no relacionados con el tratamiento. Los pacientes afectos de sndrome de Li-Fraumeni
presentan un riesgo elevado de cncer de mama, sarcomas y otros tumores menos frecuentes. Ya que los hepatoblastomas y fibromas se han asociado con la poliposis familiar, en estos pacientes debe ser estudiado el
gen APC de la poliposis y ser sometidos a un despistaje de cncer colorrectal peridicamente.

1715

- Azcona C, Burghard E, Ruza E et al. Reduced bone mineralization in adolescent survivors of malignant bone tumors: comparison of quantitative ultrasound and dual-energy
x-ray absorptiometry. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 297-302.
- Balis FM, Holcenberg JS, Blaney SM. General principles of chemotherapy. En: Pizzo P
y Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Filadelfia: Lippincott
Williams and Wilkins, 2001.
- Barr RD, Feeny D, Furlong W. Economic evaluation of treatments for cancer in childhood. Eur J Cancer 2004; 40: 1335-44.
- Childrens Oncology Group. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers. Version 1.2, March 2004. Available online.
Abril, 19, 2004.
- Gurney H. How to calculate the dose of chemotherapy. Br J Cancer 2002; 86: 1297-302.
- Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70.
- Kennedy DD, Tucker KL, Ladas ED et al. Low antioxidant vitamin intakes are associated with increases in adverse effects of chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Nutr 2004; 79: 1029-36.
- Lpez lvarez R. Urgencias oncolgicas en Pediatra y terapia de soporte. Madrid: Emisa,
2005.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Aldaz A, Girldez J, Idoate A, Sierrasesmaga L. Conceptos generales de la quimioterapia. En: Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006. p. 119.
- Aristu J, Moreno M, Ramos LI et al. Principios de radioterapia peditrica. En: Sierrasesmaga L, Antilln-Klussmann F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: PearsonPrentice Hall, 2006. p. 87.

19.4 Seguimiento
del superviviente
de cncer infantil
A. Parareda

En los pacientes afectos de esta enfermedad en la edad peditrica o


adolescente, incluso en una edad de adulto joven, el control de efectos
secundarios a medio, largo y muy largo plazo, adquiere una razn de ser
mucho ms potente que en el cncer del adulto, cuyo diagnstico se sita
de promedio en alrededor de la sptima dcada de la vida. En los pacientes que desarrollaron cncer en las dos primeras dcadas de la vida, doblar
la edad les sita en un momento vital de mxima plenitud, motivo por el
cual, el control estricto, detallado y dirigido de los posibles efectos secundarios causados en parte por la propia enfermedad pero, sobre todo, por
el tratamiento que en su momento fue necesario para sanar la enfermedad,
adquieren una importancia crucial. El paciente que sobrevive al cncer
infantil necesita por lo tanto, al cabo de aos, muchos aos incluso, en
plena poca adulta, el control de los efectos secundarios potencialmente
generados. Es muy importante, por ejemplo, el control de la afectacin de
sistemas tan importantes como el endocrinolgico, el cardiocirculatorio o
el renal, el control de afectaciones neuropsicolgicas, emocionales y sociales a largo plazo, el control y despistaje de segundas neoplasias que se puedan relacionar con los tratamientos recibidos o el control especializado de
una paciente previamente y durante un embarazo.
Aunque algunos aspectos bsicos han sido expuestos en captulos previos (L. Sierrasesmaga), parece oportuno insistir en esta cuestin con
ms detalle. El seguimiento a largo plazo del paciente con antecedentes
de cncer durante el desarrollo es necesario que se realice de forma protocolizada y sistematizada en unidades de seguimiento de los departamentos de oncologa, peditricos primero y de adultos ms adelante.

- Merino Arribas JM. Quimioterapia en oncologa peditrica. En: Madero L, Muoz Villa
A. Hematologa y Oncologa Peditricas. 2 ed. Madrid: Ergon, 2005. p. 323.
- Sierrasesmaga L. Terreno de la oncologa peditrica. En: Cruz M. Tratado de Pediatria.
Madrid; Ergon, 2006. p. 1557 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Tovar Larrucea JA, Martnez Martnez L. Ciruga oncolgica. En: Madero L, Muoz
Villa A. Hematologa y Oncologa Peditricas. Madrid: Ergon, 2005. p. 283.

Generalidades
El seguimiento de efectos secundarios relacionados con el cncer y
su tratamiento (vase cap. 19.3) debe empezar justo a partir del final
del tratamiento, aunque es evidente que durante el mismo se debe hacer
hincapi en los potenciales efectos secundarios, que habitualmente estn
recogidos en los propios protocolos de tratamiento. El seguimiento del
paciente despus del tratamiento debe ser estricto y el nmero de visitas
se debera establecer en funcin del tiempo transcurrido desde la finalizacin del tratamiento, del tratamiento recibido y del tipo de tumor tratado, pero no debera ser en ningn caso inferior a una visita anual. Durante
el seguimiento debe existir una coordinacin muy directa con las especialidades que nos darn soporte en el control de los efectos secundarios del paciente tratado de cncer infantil. Son fundamentalmente endocrinologa, cardiologa, neurologa y neuropsicologa, nefrologa,
rehabilitacin y unidades quirrgicas como ciruga peditrica oncolgica,
ciruga ortopdica y neurociruga. Otras especialidades importantes, dependiendo del tipo de lesin, son gastroenterologa y nutricin, otorrinolaringologa, oftalmologa, odontologa o dermatologa, entre otras. Durante
el seguimiento de un paciente ser muy importante conocer, como se
comentaba, tanto el tipo de tumor como el tratamiento recibido. As, el
riesgo de efectos secundarios ser lgicamente muy distinto en el caso
de un tumor localizado, por ejemplo, del de uno metastsico. En la unidad de seguimiento se deben establecer claramente los datos relativos
al paciente respecto a la enfermedad (edad al diagnstico, edad desde la
finalizacin del tratamiento, edad del diagnstico de eventos relacionados con la enfermedad, motivo de consulta inicial) y los propios de la
enfermedad y del tratamiento: tipo de tumor, subtipo y estadio, dosis acumuladas de todos los quimioterpicos muy importantes, por ejemplo, en
drogas antraciclnicas o agentes derivados del platino, indicacin de si
se realizaron tratamientos con algunos quimioterpicos especficos citarabina, metotrexato intratecal o en altas dosis, entre otros, campos irradiados y dosis de radioterapia administrada, tipos de cirugas y fechas de
las mismas, tratamientos que requirieron rescate con trasplante de mdula
sea y, en este caso, especificacin del tratamiento acondicionador, recepcin de otros tratamientos anticancerosos radioyodos, inmunoterapias,
tratamientos con agentes protectores, y por extensin, cabe hacer constar todos los tratamientos recibidos, relacionados o no con el tratamiento
de la enfermedad oncolgica. Los efectos secundarios que suceden meses
o aos despus del tratamiento del cncer son conocidos como efectos

Seccion 19

1716

19/11/10

17:45

Pgina 1716

Oncologa peditrica

tardos o late effects. Afortunadamente y de manera genrica son poco


frecuentes y debemos controlar rganos como el corazn o el odo, sistemas como el endocrinolgico (crecimiento, fertilidad o alteraciones
tiroideas), as como conocer el riesgo de aparicin de segundas neoplasias o hacer especial nfasis en las alteraciones psicolgicas causadas o
en la rehabilitacin social (escuela, trabajo) de nuestros pacientes.
En los subapartados que siguen nos centraremos en el riesgo de afectacin precisamente de sistemas y rganos concretos relacionados con
distintos cnceres, con los tipos y dosis de tratamientos recibidos y, a su
vez, con las edades del paciente al diagnstico y en el/los tratamiento/s.

la teca y descrita como marcador del crecimiento de los folculos antrales y, sobre todo, de hormona anti-mlleriana, producida en las clulas
de la granulosa de los folculos ovricos parecen ser, probablemente, de
manera conjunta, los mejores marcadores del envejecimiento ovrico. La
previsin, al comienzo de la enfermedad, de un tratamiento que pudiera
condicionar riesgo de fallo ovrico debera contemplar de forma generalizada el ofrecimiento a la paciente o a su familia de la ooforectoma (o
exresis de fragmentos de corteza ovrica) para su criopreservacin, despus de un minucioso estudio anatomopatolgico, y su posterior utilizacin para restituir la funcin hormonal endgena, incluida la fertilidad.

ALTERACIONES ENDOCRINOLGICAS

Insuficiencia testicular. Son factores de riesgo los tratamientos quimioterpicos mencionados en el apartado anterior, as como el tratamiento
radioterpico a niveles testicular, plvico (incluyendo zonas inguinal y
femoral, vejiga, prstata y modos de irradiacin en Y invertida), cerebral
(> 40 Gy) y corporal total. La ciruga testicular, como es lgico, y las que
incluyen disecciones nodales retroperitoneales o de zonas espinales, las
de tumores retroperitoneales y la cistectoma o prostatectoma, son factores de riesgo aadido. Se recomienda para el cribaje la determinacin
de FSH, LH y testosterona. Los niveles de inhibina B, que se relacionan
con la secrecin de FSH y se asocian con la concentracin de esperma
y el volumen testicular, se han demostrado como el marcador ms sensible para predecir el fallo testicular, sobre todo en casos de pacientes tratados por linfomas y leucemias, neuroblastomas y sarcomas. La inhibina
B parece ser mejor predictor que la FSH y su normalidad se relacionara tambin con seminogramas normales. Precisamente, se recomienda la
realizacin de un seminograma no antes de los 16 aos y, a poder ser,
no ms all de los 18. No obstante, es necesario repetir en el caso de detectar azoospermia u oligospermia. De la misma forma que comentbamos
la posibilidad de la criopreservacin de tejido ovrico, en el caso de los
varones, tambin al debut se debe ofrecer la criopreservacin de semen
en pacientes mayores de 14 aos. En pacientes menores, cuya produccin
de espermatozoides no se ha iniciado (por debajo de los 10 aos) o es
cuantitativa y cualitativamente insuficiente (entre 10 y 14 aos), se ofrece
en algunos centros de referencia en oncologa peditrica la criopreservacin de pulpa testicular para la obtencin de espermatogonias, clulas
capaces de regenerarse y diferenciarse en espermatozoides.

Probablemente y de forma general, el endocrinolgico sea el sistema


ms vulnerable, bsicamente por su alta sensibilidad a los tratamientos
quimio y radioterpicos.
Hipopituitarismo. Se trata de la disminucin de una o ms hormonas pituitarias. Si hay prdida funcional de tres o ms de las mismas se
habla de panhipopituitarismo. Las hormonas susceptibles de afectacin
seran la hormona de crecimiento (GH), la adenocorticotropa (ACTH),
la estimulante del tiroides (TSH), las gonadotropas (LH y FSH), la antidiurtica (ADH) y la prolactina (PRL). Un hipopituitarismo, aparte del
dficit propiamente dicho, puede conllevar un riesgo de sobremortalidad,
en particular cardiovascular. El riesgo aumentado de accidente vascular
cerebral, sobre todo en mujeres, sera la principal causa de dicho exceso
de mortalidad.
Dficit de crecimiento. El dficit de hormona somatotropa es el ms
frecuente. Son factores de riesgo el tratamiento del cncer antes de finalizar el crecimiento, aumentando el riesgo cuando la edad del paciente es
menor. Aumenta el riesgo de dficit la irradiacin de cerebro, ojo u rbita,
odo o regin infratemporal, nasofaringe o la irradiacin corporal total.
La neurociruga, fundamentalmente la que afecta a la regin supraselar,
sera otro factor de riesgo. El cribaje recomendado es el control de las
medidas antropomtricas, con especial atencin a la evolucin de la talla.
Es necesario que la velocidad de crecimiento sea igual o superior a 5
cm/ao. El control se debe realizar como mnimo cada seis meses y debe
contemplar un minucioso examen fsico que incluya los estados puberal
y nutricional. En casos de crecimiento por debajo del lmite normal es
necesario hacer un cribaje de edad sea mediante una radiografa de
mueca, una medicin de la funcin de la somatomedina (IGF-1), as
como descartar otras causas de dficit, incluyendo el dficit tiroideo.
En el caso de disfuncin debemos derivar al paciente para estudio a una
unidad de endocrinologa especializada en seguimiento de pacientes con
antecedentes oncolgicos. El tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento en pacientes con antecedentes oncolgicos ha estado muy debatido. Datos recientes confirman que el tratamiento con hormona de crecimiento no aumenta el riesgo de recidiva tumoral, aunque en algunos
estudios se considera la posibilidad de un dbil aumento de riesgo de
segundas neoplasias y, en estudios experimentales, se subraya el papel
tumorignico de la hormona de crecimiento. Algunos estudios epidemiolgicos tambin han asociado los niveles de IGF-1 con riesgo de cncer
e incluso con el aumento de riesgo de cncer de colon en pacientes tratados durante la infancia con hormona de crecimiento.
Insuficiencia ovrica. El eje gonadal es el segundo afectado en pacientes con antecedentes de cncer. El riesgo es importante en pacientes tratadas con radioterapia abdominal, plvica, en espina lumbar o zona sacra
(> 25 Gy), cerebral (> 40 Gy) y corporal total. Aaden riesgo quimioterapias con agentes alquilantes como busulfn, carmustina (BCNU), clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina (CCNU), mostazas
nitrogenadas, melfaln, procarbazina o tiopepa, agentes derivados del platino y agentes alquilantes no clsicos como la dacarbazina (DTIC) y la
temozolamida. Como factor importante adicional de riesgo cabe mencionar la ciruga que haya involucrado a uno o a ambos ovarios (vase cap.
14.27). Se recomienda la deteccin mediante anlisis de FSH, LH y estradiol. No obstante, en pacientes con factores de riesgo, la determinacin
de inhibina B, hormona producida por las clulas de la granulosa y de

Pubertad precoz. La irradiacin cerebral, de nasofaringe, ojo, rbita,


odo o regin infratemporal aumenta el riesgo de pubertad precoz, que es
mayor cuando el tratamiento se realiza en edades precoces. El gnero
femenino aumenta el riesgo. Se recomienda control clnico para detectar
signos de inicio de pubertad por debajo de 8 aos en nias (presencia
de botn mamario o pubarquia) o por debajo de 9 aos (aumento del volumen testicular) en nios. En tales casos se recomienda derivacin al especialista en endocrinologa peditrica.
Insuficiencia adrenal cortical. Los factores de riesgo se resumen en
la irradiacin cerebral a dosis altas y la ciruga de la zona supraselar. Se
debe pensar en un dficit adrenal ante sntomas de cansancio o fatiga y
anorexia y, sobre todo, cuando situaciones de estrs se acompaen de
vmitos, diarreas, hipoglucemias y deshidrataciones. Para el cribaje puede
ser til el cortisol basal pero, en caso de sospecha, se debe derivar al
paciente al endocrinlogo, puesto que un dficit a este nivel, aunque
sea parcial, podra indicar una descompensacin endocrinolgica grave.
Hiperprolactinemia. Son factores de riesgo la irradiacin a altas
dosis en la zona hipofisaria, el embarazo y el dficit de funcin tiroidea. La hiperprolactinemia puede evidenciarse como galactorrea o amenorrea en mujeres, pero tambin puede dar lugar a galactorrea junto con
disminucin de testosterona, expresada como disminucin de la libido,
en hombres. El cribaje, en pacientes de riesgo o con sntomas, es la determinacin de prolactinemia, que se estudiar sistemticamente puesto que
su dficit puede contribuir tambin a una insuficiencia gonadotropa.
Alteraciones tiroideas. Toda irradiacin en cuyo campo se halle la
glndula tiroides puede dar lugar a hipotiroidismo clnico, subclnico o
compensado, ndulos tiroideos o cncer de tiroides. Dosis por encima de
40 Gy podran dar lugar tambin, paradjicamente, a hipertiroidismo. Las

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1717

Seguimiento del superviviente de cncer infantil

Cuadro 19.4.1. Frecuencia recomendada para la prctica de ecocardiografa


Edad al
tratamiento

Radiacin
torcica

Dosis total de
antraciclinas

< 1 ao

Cualquiera

< 1 ao
< 1 ao

Ecocardiografa
Doppler
Anualmente

No

< 200 mg/m

Cada 2 aos

No

200 mg/m2

Anualmente

1 a 4 aos

Cualquiera

Anualmente

1 a 4 aos

No

< 100 mg/m2

Cada 5 aos

1 a 4 aos

No

100 mg/m2 y < 300 mg/m2

Cada 2 aos

1 a 4 aos

No

300 mg/m2

Anualmente

> 5 aos

< 300 mg/m

Cada 2 aos

> 5 aos

300 mg/m2

Anualmente

> 5 aos

No

< 200 mg/m

Cada 5 aos

> 5 aos

No

200 mg/m2 y < 300 mg/m2

Cada 2 aos

> 5 aos

No

300 mg/m2

Anualmente

zonas de riesgo en radioterapia son la cerebral, naso u orofaringe, cuello y corporal total. La ciruga de la glndula tiroides es un factor de riesgo
muy importante, as como las terapias recibidas con radioyodo (131I) o las
altas dosis de metilyodobenzilguanidina (MIBG). Para el cribaje resulta
muy til y sensible la simple determinacin de TSH.

ALTERACIONES CARDIACAS
La quimioterapia con agentes antraciclnicos (vase cap. 19.3) contribuye al aumento del riesgo cardiaco en pacientes tratados por cncer.
Las antraciclinas comportan una agresin citotxica y una destruccin de
clulas miocrdicas que condiciona, a su vez, una produccin de radicales libres con accin txica directa. Estos efectos son potenciados por
la radioterapia, sobre todo torcica o toracoabdominal, de espina dorsal
o de la zona abdominal superior. La radioterapia puede afectar a todos los
componentes cardiacos: endotelio (que genera un riesgo relativo de enfermedad coronaria mayor de 40), pericardio (pudiendo ocasionar pericarditis constrictivas), vlvulas (con posible calcificacin de las mismas)
y, sobre todo, miocardio, primero con una disfuncin diastlica que puede
desencadenar, posteriormente, una alteracin sistlica. La insuficiencia
cardiaca congestiva, cuando se diagnostica, suele hacerse durante el
primer ao despus del tratamiento y, a diferencia del adulto, se presenta
como una cardiomiopata restrictiva y no dilatada. La progresin de la
insuficiencia se explicara por la lesin irreversible de los miocitos, cuya
cantidad definitiva se adquiere durante el primer ao de vida, ocasionada
por las antraciclinas.
Para su despistaje se recomiendan estudios de funcionalidad cardiaca
peridicos mediante ecocardiografa Doppler. La periodicidad (Cuadro
19.4.1) variar en funcin de la edad en la que se efectu el tratamiento, de
la radiacin en zonas de riesgo efectuada y de la dosis total acumulada de
antraciclinas, considerndose por encima de 300 mg/m2 como la de mximo
riesgo. Deben controlarse etapas de la vida que impliquen crecimiento somtico rpido y situaciones que requieran mayor gasto como infecciones, anestesias o esfuerzos fsicos importantes. El embarazo supone tambin, como
veremos ms adelante, un riesgo cardiovascular importante.
Si bien la nica prevencin de cardiotoxicidad sera la sustitucin de
los antraciclnicos por otros frmacos citotxicos efectivos en el cncer
tratado, algunos estudios han demostrado eficacia del uso de cardioprotectores como el dexrazoxane o bien la utilizacin de algunas formas de
antraciclinas liposomales o pegiladas. Aun as, debern considerarse
sus efectos protectores a largo plazo. Habitualmente, la forma de presentacin de la afectacin cardiaca inicial suele ser asintomtica, en cuyo
caso no est consensuada la indicacin de iniciar un tratamiento preventivo. En cambio, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECAs) se ha mostrado beneficioso cuando se detecta una
disfuncin miocrdica importante en los primeros aos despus del tratamiento.

1717

Fenmeno de Raynaud. La vincristina y la vinblastina pueden contribuir a su aparicin por alteracin motora espstica de las pequeas arterias de manos y pies, e incluso de orejas y nariz.

ALTERACIONES PULMONARES
La disfuncin pulmonar secundaria al tratamiento del cncer incluye
quimioterapia con bleomicina, que se valora independientemente al final,
carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y busulfn, radioterapia torcica
y ciruga torcica o pulmonar. Medicamentos mencionados antes como
cardiotxicos podran alterar secundariamente la funcin pulmonar despus de hacerlo con la cardiaca. Se recomienda como cribaje la realizacin de radiografas de trax y pruebas funcionales respiratorias no ms
all de los dos aos despus de la finalizacin del tratamiento. Se debe
recomendar la vacunacin anti-neumoccica y anti-gripal, as como recalcar la importancia de no fumar.
Riesgo por bleomicina. En dosis superiores a 400 U/m2, junto con
radioterapia torcica, pulmonar o corporal total, el uso de otros frmacos
que puedan causar disfuncin pulmonar y el hbito de fumar pueden contribuir al riesgo de neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar o sndrome
del distrs respiratorio del adulto. El cribaje es el mismo que en los pacientes con disfuncin pulmonar.

ALTERACIONES NEFROUROLGICAS
El riesgo aumentado puede ser secundario a aspectos relacionados
con la propia enfermedad (intervenciones quirrgicas renales, nefrectoma, obstruccin de vas urinarias, sndrome de lisis tumoral o hipertensin arterial) o bien relacionados con el tratamiento recibido: mayor riesgo
en los pacientes que han recibido radioterapia renal, abdominal o radiacin corporal total o quimioterapia con agentes derivados del platino,
metotrexato o ifosfamida, sobre todo a dosis elevadas. El uso de otros frmacos concomitantemente, como algunos antibiticos (tobramicina, gentamicina o amfotericina) u otros medicamentos inmunosupresores como
ciclosporina o FK-506, aumentara el riesgo.
La nefrotoxicidad quimioinducida puede manifestarse por una insuficiencia renal aguda ms o menos reversible, crnica progresiva o bien
por una disfuncin tubular. Los tratamientos con ifosfamida pueden condicionar una tubulopata proximal de Fanconi que puede observarse justo
despus del tratamiento o bien meses despus del mismo. La disfuncin
puede ocasionar un retraso del crecimiento y un raquitismo vitaminorresistente. Como es lgico, una afectacin renal previa favorece la disfuncin y se debe considerar alto riesgo cuando la dosis total acumulada de ifosfamida supera los 60 g/m2, cuando la edad es inferior a 5 aos
y cuando el tratamiento se asocia a derivados del platino, a radioterapia
por encima de 15 Gy o bien a nefrectoma. Los tratamientos con los derivados del platino (cisplatino y carboplatino) son txicos a nivel del asa
de Henle, del tbulo distal y del glomrulo. Suelen dar lugar a fuga de
magnesio y a una alteracin a nivel del filtrado glomerular, dosis dependiente y generalmente reversible. El carboplatino se considera menos
nefrotxico que el cisplatino. El metotrexato a altas dosis puede dar lugar
tambin a una disminucin del filtrado glomerular, habitualmente reversible. La toxicidad es debida a la precipitacin de la droga o de sus metabolitos en las luces tubulares y aumenta considerablemente cuando la eliminacin del metotrexato es lenta. La radiacin a dosis superiores a 15
Gy puede dar lugar a nefritis intersticial y glomeruloesclerosis que pueden desencadenar hipertensin arterial e insuficiencia renal crnica tarda. En casos de radiacin corporal total utilizada como acondicionamiento para un trasplante puede observarse mesangiolisis con sndrome
hemoltico urmico e insuficiencia renal crnica severa.
Para el cribaje es til el estudio de la funcin renal (creatinina y BUN)
con recogida de orina de 24 horas (antes de los dos aos despus de la
finalizacin del tratamiento y entre cada 2 y 5 aos), y estudios con ionogramas (en sangre y orina), fosforemia y fosfaturia, estudio de proteinuria (e incluso microalbuminuria) o de -2-microglobulina. Es obligado
el control de la tensin arterial, derivando al paciente a una unidad de
nefrologa cuando presente alteraciones analticas, proteinuria o hipertensin arterial.

Seccion 19

1718

19/11/10

17:45

Pgina 1718

Oncologa peditrica

Alteraciones de vejiga urinaria. Aumentan el riesgo de alteraciones en la vejiga urinaria la quimioterapia con agentes alquilantes como
ciclofosfamida o ifosfamida y radioterapia en pelvis, sobre todo por lo
que se refiere a la instauracin de cistitis hemorrgica. Se recomienda
el estudio del sedimento de orina para descartar hematuria.

vioso central, de tejidos seos y de sostn y de linfoma de Hodgkin, cuando


se ha realizado mltiples tratamientos y cuando se ha evidenciado la disfuncin en dos o ms rganos o sistemas.

ALTERACIONES NEUROLGICAS

Las alteraciones del aparato digestivo, a menudo menos consideradas pero no por ello menos importantes y trascendentes, deben tenerse en
cuenta en todos los pacientes sometidos a cirugas abdominales o plvicas y, sobre todo, en aquellos con historia previa de patologa abdominal
como adhesiones, obstrucciones o historia familiar de cncer de esfago,
estmago o colon. La radioterapia de cuello, trax, abdomen o pelvis a
dosis superiores a 30 Gy aadira riesgo. Tambin dietas pobres en fibras
y ricas en grasas saturadas, as como el hbito de fumar, incrementaran
todava ms el riesgo de alteraciones. Se recomendara cribaje, en ausencia de sintomatologa, mediante la determinacin de sangre oculta en
heces. En los casos en los que se presente sintomatologa o en sospecha
de patologa, el cribaje recomendado incluira el estudio ecogrfico y la
valoracin de indicacin de endoscopias.

Tienen un riesgo aumentado en los pacientes que han sufrido enfermedades localizadas en el SNC. El riesgo es muy importante cuando adems los pacientes han recibido tratamientos que pueden daar el sistema
nervioso, como neurociruga, radioterapia cerebral y/o espinal y algunos
tipos de quimioterapia que comentaremos al final del apartado. Aparte de
los dficits neurocognitivos (incluyendo las alteraciones de aprendizaje, ejecutivas, de memoria, etc.) o motores que pueda conllevar el tratamiento, se deben tener en cuenta otros desrdenes como alteraciones
del movimiento, ataxias, parlisis, alteraciones neurognicas intestinales
o vesicales, convulsiones, strokes o afectaciones, sean clnicas o no, detectadas mediante tcnicas de imagen como pueden ser la leucoencefalopata o el moyamoya.
Algunos quimioterpicos son especialmente txicos a nivel neurolgico de forma no aguda. As, frmacos como la citarabina, el metotrexato,
la ifosfamida o el cisplatino pueden dar lugar a encefalopata crnica, que
se puede instaurar ya en el primer ao despus de finalizar el tratamiento.
La citarabina o el fluorouracilo son potenciales txicos cerebelosos y pueden dar lugar a ataxia, disartria o dismetras. La vincristina o el paclitaxel
pueden conllevar parlisis de pares craneales y junto con vinblastina, docetaxel y sales de platino, como veremos ms adelante, pueden ocasionar
neuropata perifrica. Tambin la citarabina y el metotrexato pueden ocasionar mielopata que se manifieste con dficits sensitivos o motores.
Neuropata perifrica. Contribuyen al riesgo tratamientos quimioterpicos con alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina), paclitaxel,
docetaxel y derivados del platino (carbo o cisplatino).

ALTERACIONES NEUROPSICOLGICAS
El riesgo emocional parecera de por s elevado en todos aquellos
pacientes que hayan padecido un cncer. Aunque ciertos estudios efectuados no han detectado un exceso de problemas emocionales y/o mentales en relacin con la poblacin general, otros evidencian un exceso significativo de depresiones en los pacientes con antecedentes de cncer.
Factores como el tratamiento en una edad temprana, el haber presentado problemas de aprendizaje o de salud mental antes del cncer o bien
un trauma emocional anterior al mismo, el poco soporte social o los antecedentes familiares de depresin o ansiedad pueden favorecer el dao
emocional. Factores derivados de la propia enfermedad (leucemia aguda,
linfoma no Hodgkin, tumores cerebrales o bien tumores oculares o auditivos) o bien relacionados con el tratamiento quimioterpico (metotrexato, citarabina, derivados del platino), radioterpico (radioterapia craneal, infratemporal o corporal total) o neuroquirrgico son, sin duda,
importantes para considerar la posibilidad de presentar alteraciones emocionales. El estudio neurocognitivo (que se recomendara realizar basalmente, aunque fuera en una versin rpida, a todos los pacientes en el
momento del diagnstico) debe practicarse a los dos aos de la finalizacin del tratamiento en todos los pacientes con exceso de riesgo.
Es importante considerar que si bien los problemas emocionales pueden no ser de una forma significativa muy distintos en los pacientes con
antecedentes de cncer respecto a la poblacin general, s que algunos
aspectos importantes como la escolarizacin, sobre todo en pacientes con
antecedentes de tumores a nivel de sistema nervioso central, el paro, ms
elevado en este grupo de pacientes o el divorcio, tambin ms frecuente,
pueden condicionar a su vez alteraciones emocionales. Otros aspectos
que pudieren parecer, sin serlo, menos trascendentes, como la dificultad
para poder contratar seguros, acaban muchas veces ayudando a consumar el desnimo.
Aspectos recientemente muy estudiados, como los que hacen referencia a la calidad de vida, han demostrado que est significativamente
disminuida en pacientes con antecedentes de cnceres de sistema ner-

ALTERACIONES DEL APARATO DIGESTIVO

Alteracin heptica. El hgado es un rgano sensible a determinados tratamientos oncolgicos. Lgicamente los tumores hepticos pueden condicionar la funcin heptica posterior. Los tratamientos quirrgicos que incluyen resecciones hepticas aumentan el riesgo de alteraciones
hepticas y, fundamentalmente, cuando se le asocian tratamientos radioterpico, heptico o abdominal, a dosis superiores a 30 Gy, o quimioterpico con drogas como metotrexato, mercaptopurina o tioguanina. Se
recomienda controlar la funcin heptica mediante la determinacin en
sangre de bilirrubina, albmina, protrombina y enzimas hepticas
(GOT/GPT).
Salud dental. Cualquier tratamiento quimioterpico (el riesgo es
mayor cuando se incluyen drogas como metotrexato, etopsido, cisplatino, citarabina o fluorouracilo) antes de la denticin definitiva y/o una
radioterapia que incluya boca, zona cervical o glndulas salivares puede
dar lugar a alteraciones dentales crnicas como agenesias, microdoncia
o radionecrosis. Se recomienda para todos los pacientes diagnosticados
de cncer en edad peditrica un seguimiento especial por una unidad de
odontopediatra, no slo durante el tratamiento sino tambin, al menos
anualmente, una vez finalizado el mismo.

ALTERACIONES ESPLNICAS
La afectacin funcional esplnica debe ser considerada en todos los
casos de ciruga, esplenectoma, tratamiento radioterpico con dosis superiores a 40 Gy que incluyan el bazo y en casos de enfermedad del injerto
contra el husped crnica. Se aconseja en todos los casos de disfuncin
esplnica la administracin de las vacunas antineumoccica, antimeningoccica conjugada C y anti-Haemophilus influenzae. Asimismo se
recomienda la vacunacin antigripal y, en los casos de sndromes febriles superiores a 38,2 C, se recomienda consultar a un centro de asistencia mdica para valorar el inicio de tratamiento profilctico emprico
con un antibitico de amplio espectro.

ALTERACIONES SENSORIALES
Audicin
El odo es uno de los aparatos ms sensibles y vulnerables con los
tratamientos anticancerosos. Las quimioterapias que incluyen platinos a
dosis acumuladas elevadas, la radioterapia cerebral a dosis superiores a
30 Gy, sobre todo cuando afecta al tronco cerebral y/u odo, las cirugas
que implican cerebro, odo o nervio auditivo (VIII pc) y la prescripcin
de ciertos antibiticos ototxicos (como los aminoglucsidos) o algunos
diurticos (como la furosemida) son determinantes para pensar en un alto
riesgo auditivo. En estudios recientes se han relacionado los dficits auditivos ms severos en tratamientos con cisplatino en funcin de la dosis
acumulada (mayor de 500 mg/m2) y la edad del paciente al tratamiento
(cuando se sita por debajo de los 5 aos). Se recomienda practicar estudios auditivos siempre ante un debut oncolgico y posteriormente se debe-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1719

Seguimiento del superviviente de cncer infantil

ra repetir antes de un ao de la finalizacin del tratamiento. En casos


de dficit se recomienda repetir el cribaje anualmente. En caso contrario se recomendara, segn el riesgo establecido, realizarlo con una frecuencia de entre dos a cinco aos. Los potenciales evocados tronculares
o los potenciales automticos seran tiles para todos aquellos pacientes
que no colaboren para la prctica de la audiometra.

Alteraciones oculares
Incluyen la xeroftalmia, la atrofia de conducto lagrimal, la retinopata, la maculopata, la queratitis, las telangiectasias y las hipoplasias orbitarias. Cualquier tumor que afecte a la rbita o vas pticas determina,
por s solo, el riesgo ocular ms importante. Los riesgos ocular y visual
son muy importantes en el retinoblastoma, tumor ocular ms frecuente
en la infancia y en otros tumores que pueden originarse en la zona orbitaria o en las vas pticas, como el rabdomiosarcoma o tumores relacionados con neuroectodermatosis, entre otros. El tratamiento con radioterapia cerebral, ocular u orbitaria y otros factores como los tratamientos
con radioyodo, la diabetes mellitus, la enfermedad del injerto contra el
husped crnica, la exposicin frecuente a radiacin ultravioleta, la hipertensin arterial y tratamientos quimioterpicos con actinomicina D, doxorubicina o citarabina, aumentan el riesgo referido. En el debut oncolgico se recomienda un estudio oftalmolgico basal y en todos aquellos
casos con susceptibilidad aumentada se recomienda una exploracin oftalmolgica global que incluya un estudio del fondo de ojo no ms all de
un ao despus de finalizar el tratamiento oncolgico. Si el paciente se
considera de riesgo y a criterio del especialista, se recomendaran revisiones peridicas.
Cataratas. Uno de los riesgos oculares, visuales, ms frecuente es la
aparicin de cataratas. Tratamientos quimioterpicos con busulfn o el
uso de altas dosis de corticoesteroides, radioterpicos a nivel cerebral,
sobre todo ocular y orbitario, o corporal total y otros factores como exposicin al sol, aaden riesgo para la aparicin de cataratas. El cribaje oftalmolgico referido sera el aconsejado tambin en el riesgo de cataratas.

1719

frmacos alquilantes como ciclofosfamida o mostazas nitrogenadas, epipodofilotoxinas como etopsido o tenopsido o antraciclnicos como
doxorubicina o daunorubicina. Tambin los tratamientos radioterpicos,
de forma proporcional a la dosis recibida e inversamente proporcional a
la edad de irradiacin, contribuyen aumentando el riesgo de neoplasias
cutneas, de mama, del sistema nervioso central, de tiroides o de hueso,
segn la zona incluida en la irradiacin y de aparicin generalmente
tarda (ms all de la primera dcada despus de la finalizacin del tratamiento). Los pacientes con antecedentes mltiples de cncer en la familia, es decir, con una elevada carga tumoral familiar, sobre todo si sta se
sita en una de las ramas de ascendentes, aumentan el riesgo de segundos cnceres.
Cncer de mama. Como se comentaba en el apartado anterior, la
radiacin de la zona torcica en edad del desarrollo contribuye a un riesgo
relativo muy aumentado de cncer de mama. Otros factores sumatorios
al riesgo a largo plazo son una edad precoz de menarquia, la maternidad ms all de la tercera dcada, la presencia de un familiar de primer
grado con diagnstico de cncer de mama, el sobrepeso y la inactividad. Si la dosis de radiacin recibida a nivel del tejido mamario sobrepasa los 20 Gy, se recomienda, adems del autoexamen mamario mensual, un cribaje con ecografa o resonancia magntica, que sustituira al
recomendado con mamografa para la poblacin general, no ms all de
los 8 aos despus de la finalizacin del tratamiento oncolgico y nunca
despus de los 25 aos de edad.
Cncer de colon. Tambin la radiacin en la zona abdominal, plvica o espinal contribuye al riesgo de cncer de colon. ste aumentara
en casos de antecedentes de cncer de colon, sobre todo si el diagnstico
fue antes de los 60 aos, o de poliposis en familiares de primer grado, si
se padece una enfermedad inflamatoria intestinal y lgicamente en los
casos de sndrome hereditario de cncer de colon. Si la dosis de radioterapia recibida sobrepasa los 30 Gy se recomendara una fibrocolonoscopia cada 5 aos a iniciar 10 aos despus de la finalizacin del tratamiento y nunca despus de los 35 aos.

ALTERACIONES SEAS
ALTERACIONES EN EL EMBARAZO
Los tratamientos con corticoesteroides y quimioterapias como el metotrexato o el tratamiento con radioterapia que afecte a tejidos seos de
soporte son los criterios fundamentales que influyen en el riesgo de alteraciones seas. Otras causas incluyen el sexo femenino, la historia previa de osteoporosis por otras causas, la raza caucsica y los hbitos de
fumar, la cafena, el alcohol o la soda y las dietas pobres en calcio o ricas
en sal aumentan el riesgo. Tambin condiciones resultantes del tratamiento
antineoplsico como la disminucin de hormonas sexuales o de hormona
de crecimiento, el hipertiroidismo, la enfermedad del injerto contra el
husped crnica o la inactividad y algunos tratamientos anticonvulsivantes (como la fenitona), anticidos que contienen aluminio, heparina o
colestiramina contribuyen tambin aumentando las posibilidades de osteoporosis. Se recomienda efectuar una densitometra basal al debut de la
enfermedad oncolgica y como primer control no ms tarde de dos aos
despus de finalizado el tratamiento oncolgico. En el caso de alteraciones de la densidad mineral sea se recomienda control por una unidad
de reumatologa peditrica.

ALTERACIONES CUTNEAS
La zona cutnea incluida en el tratamiento radioterpico y en la enfermedad del injerto contra el husped puede dar lugar a alteraciones cutneas que se resumen en la presencia de telangiectasias, fibrosis, escleroderma, vitligo, hiperpigmentacin, as como un mayor riesgo de
carcinoma basocelular o escamoso y de melanoma maligno.

SEGUNDAS NEOPLASIAS
Los antecedentes de tratamientos quimioterpicos contribuyen a un
riesgo conocido de segundas neoplasias, fundamentalmente de leucemias
agudas mieloides, de aparicin generalmente en la primera dcada despus de finalizado el tratamiento. El riesgo aumenta si se han recibido

Como se coment en el apartado de Generalidades, la eficacia de los


tratamientos quimioterpicos ha mejorado progresivamente durante los
ltimos lustros. El embarazo puede significar, incluso en condiciones normales, un aumento de riesgo para determinados sistemas u rganos. En
el caso de la paciente sobreviviente de cncer, el embarazo se debe considerar de alto riesgo y debe ser controlado, adems de la unidad de seguimiento oncolgico, por una unidad de alto riesgo obsttrico. Problemas
relacionados con el riesgo cardiovascular se deben tener presentes en el
embarazo. Por ello, a toda paciente embarazada con antecedentes de cncer se le debe practicar, de forma sistemtica, una ecocardiografa. En
el caso de riesgo conocido de alteraciones cardiovasculares (vase apartado correspondiente) deber controlarse conjuntamente por un equipo
multidisciplinar que incluya a especialistas en cardiologa. El dao uterino relacionado con el tratamiento oncolgico, fundamentalmente la
radioterapia abdominal y plvica, puede incluir disminucin del flujo sanguneo uterino, atrofia del miometrio y disminucin de la elasticidad uterina y fibrosis. La radioterapia cerebral puede afectar al eje hipotalmicohipofisario-gonadal.
En amplios estudios realizados en embarazos de pacientes con antecedentes de cncer respecto a sus hermanas, sin antecedentes oncolgicos, y a la poblacin general, no se objetivaron diferencias significativas
en relacin con el pronstico de los mismos. No obstante, se evidenci
un ligero exceso de riesgo de abortos, en ningn caso significativo, en las
pacientes que haban sido tratadas por un cncer respecto a las que no
lo haban sido. Este mnimo exceso de riesgo se podra relacionar con
el posible dao uterino, sin poder excluir la presencia de supuestas mutaciones relacionadas con la misma radioterapia, o bien con disfunciones
hormonales del eje hipotlamo-hipofisario-gonadal. Por otra parte, en
varios estudios poblacionales se han comparado estadsticamente y respecto a poblacin sin antecedentes oncolgicos distintos aspectos relacionados con los hijos. As, se ha descrito un menor peso al nacer en los

Seccion 19

1720

19/11/10

17:45

Pgina 1720

Oncologa peditrica

hijos de madres con antecedentes de irradiacin abdominal, plvica o corporal total, probablemente tambin relacionado con la alteracin del flujo
sanguneo uterino. En relacin con anomalas congnitas en los descendientes, estudios recientes han corroborado las conclusiones de otros ms
antiguos y no se ha demostrado mayor incidencia de malformaciones congnitas al nacimiento en hijos de padres o madres tratados por cncer.
Otros estudios retrospectivos descartan, en ausencia de un sndrome conocido de predisposicin, un riesgo de cncer ms elevado en los hijos de
padres que haban recibido tratamientos oncolgicos. En dichos estudios,
la quimioterapia tampoco parece tener relacin con la mortalidad neonatal, con los abortos o con el peso al nacer.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Edgar AB, Wallace WH. Pregnancy in women who had cancer in childhood. Eur J Cancer 2007; 43: 1890-4.
- Gatta G, Capocaccia R, Stiller Ch et al. Childhood cancer survival trends in Europe: A
EUROCARE working group study. J Clin Oncol 2005; 23: 3742-51.

- Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA et al. Chronic health conditions in adult survivors
of childhood cancer. N Eng J Med 2006; 355: 1572-82.
- Poirot CJ, Martelli H, Genestie C et al. Feasibility of ovarian tissue cryopreservation for
prepubertal females with cancer. Pediatr Blood Cancer 2007; 49: 74-8.
- Sauvat F, Binart N, Poirot C et al. Preserving fertility in prepubertal children. Horm Res
2009; 71 (Suppl 1): 82-6.
- Sierrasesmaga L. Terreno de la oncologa peditrica. En: Cruz M. Tratado de Pediatra.
Madrid: Ergon, 2006. p. 1557-63.
- Shankar SM, Marina N, Hudson MM et al. Monitoring for cardiovascular disease in survivors of childhood cancer: report from the Cardiovascular Disease Task Force of the
Childrens Oncology Group. Pediatrics 2008, 121: 387-96.
- Sowers MR, Eyvazzadeh AD, McConnell D et al. Anti-Mullerian Hormone and Inhibin
B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol
Metab 2008; 93: 3478-83.
- Stohr W, Paulides M, Bielack S et al. Nephrotoxicity of cisplatin and carboplatin in sarcoma patients: a report from the late effects surveillance system. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 140-7.

- http://www.childrensoncologygroup.org/disc/le/ (http://www.survivorshipguidelines.org/).

- Van Beek RD, Smit M, van den Heuvel-Eibrink MM et al. Inhibin B is superior to
FSH as a serum marker for spermatogenesis in men treated for Hodgkin's lymphoma
with chemotherapy during childhood. Hum Reprod 2007; 22: 3215-22.

- Jones DP, Spunt SL, Green D et al. Renal late effects in patients treated for cancer in
childhood: a report from the Childrens Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2008;
51:724-31.

- Van Casteren NJ, van der Linden GH, Hakvoort-Cammel FG et al. Effect of Childhood Cancer Treatment on Fertility Markers in Adult Male Long-Term Survivors. Pediatr
Blood Cancer 2009; 52: 108-12.

- Keros V, Hultenby K, Borgstrm B et al. Methods of cryopreservation of testicular tissue with viable spermatogonia in pre-pubertal boys undergoing gonadotoxic cancer treatment. Hum Reprod 2007; 22: 1384-95.

- Winther JF, Boice Jr JD, Frederiksen K et al. Radiotherapy for childhood cancer and risk
for congenital malformations in offspring: a population based cohort study. Clin Genet
2009; 75: 50-6.

- Oberlin O, Fawaz O, Rey A et al. Long-term evaluation of Ifosfamide-related nephrotoxicity in children. J Clin Oncol 2009; 27: 5350-5.

- Winther JF, Boice Jr JD, Svendsen AL et al. Spontaneous Abortion in a Danish Population-Based Cohort of Childhood Cancer Survivors. J Clin Oncol 2008; 26: 4340.

19.5 Leucemias en nios

tores genticos. Los acontecimientos que determinan la transformacin


leucmica se inician con un reordenamiento cromosmico, translocaciones en la mayora de casos, seguidas de mutaciones adicionales de genes
que alteran la proliferacin celular normal y la supervivencia celular.
Se ha demostrado el origen prenatal de algunas LAL en nios portadores
del gen TEL/aml1 y del reordenamiento MLL. Aunque se ha establecido
relacin entre ciertos defectos genticos y un mayor riesgo de padecer
una leucemia, la mayora de los pacientes no tienen predisposicin conocida. Entre los defectos genticos predisponentes se conocen los sndromes de fragilidad cromosmica y deterioro de reparacin del ADN como
la anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia y el sndrome de Bloom, y las
alteraciones genticas de la mielopoyesis como la agranulocitosis gentica de Kostmann y la anemia de Blackfand-Diamond. El sndrome de
Down o trisoma 21 comporta un riesgo 15 veces superior durante los 10
primeros aos de vida. La distribucin de LAL y LAM dentro del sndrome de Down sigue la proporcin habitual (4 a 1), excepto en los tres
primeros aos de la vida en los que son ms frecuentes las LAM y, en
particular, la LAM-M7.

- http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/lateeffects/HealthProfessional/page3.

J.J. Ortega-Aramburu

Las leucemias son las neoplasias ms frecuentes en el nio, con 40


nuevos casos anuales por cada milln de nios (hasta los 15 aos). En
el 90-95% de los casos se trata de leucemias agudas. De estos casos, aproximadamente el 80% corresponden a leucemias agudas linfoblsticas
(LAL) y el 20% restante a leucemias agudas mieloides (LAM). La incidencia de LAL es algo mayor en nios entre los 3 y los 5 aos de edad;
la proporcin de LAM es mayor en el primer ao de vida y en la pubertad. En los ltimos veinticinco aos se ha registrado un incremento del
10% en la incidencia de LAL, algo superior en nios respecto a nias
(proporcin de 1,2 a 1). El restante 5-10% se trata de leucemias mieloides crnicas (LMC) y leucemias mielomonocticas juveniles (LMMJ).

LEUCEMIAS AGUDAS
Son proliferaciones clonales malignas de clulas precursoras linfoides o mieloides, en distintos grados de diferenciacin, que dan lugar a
una invasin de la mdula sea (MO), afectando a ms del 20% de la celularidad total y una infiltracin de hgado, bazo, ganglios linfticos y otros
rganos y tejidos. A efectos del tratamiento, las LAL y los linfomas no
Hodgkin en el nio son considerados como una misma entidad si la infiltracin de clulas blsticas en la MO excede del 20%.

Etiologa
Factores genticos. La transformacin de un protooncogn en oncogn o la prdida de un gen supresor determinan la transformacin de una
clula precursora hemopoytica en clula leucmica. Las causas que pueden contribuir a la transformacin leucmica de las clulas incluyen fac-

Factores ambientales y externos. No slo las radiaciones ionizantes sino tambin los citostticos y, en particular, los agentes alquilantes y
los inhibidores de la topo-isomerasa (tenipsido y etopsido) aumentan
el riesgo de desarrollo de leucemias secundarias. El papel de los virus
como agentes causales de leucemia en nios no se ha comprobado hasta
el momento actual (vase cap. 19.1).

Clasificacin
Las leucemias agudas en el nio se clasifican, segn criterios morfolgicos, primero en LAL y LAM y, luego, en diferentes tipos. El estudio de los marcadores celulares por medio de citometra de flujo y los
estudios cromosmicos y moleculares completan la clasificacin actual.
La clasificacin por criterios citomorfolgicos y citoqumicos comnmente aceptada es la denominada FAB.
Clasificacin de las LAL. Para las LAL se establecen, segn la clasificacin FAB, tres tipos citomorfolgicos: L1, L2 y L3 (linfoblastos

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1721

Leucemias en nios

1721

Cuadro 19.5.1. Clasificacin de las LAL por el inmunofenotipo e incidencia en

Cuadro 19.5.2. Anomalas cromosmicas estructurales, genes implicados,

nios

fenotipo inmunolgico y subtipo morfolgico en LAL

Tipo y subtipo
LAL de clulas B
Precursor B poco
diferenciado (pro-B)
comn
pre-B
B
LAL de clulas T

Marcadores
CD79a+CD19+CD10-CyIg-SmIgCD79a+CD19+CD10+CyIg-SmIgCD19+CD10+CyIg+SmIgCD19+CD10+CyIg-/+SmIg+
CD3+CD7+CD5+CD2+

Frecuencia
5%
60%
15%
2-3%
15%

Tipo FAB
L1-L2
L1 (L-2)
L1 (L-2)
L3
L1-L2

CyIg: inmunoglobulinas (cadenas pesadas) en el citoplasma; SmIg: inmunoglobulinas


(cadenas ligeras kappa o lambda) en la superficie de las membrana.

pequeos poco dismrficos, linfoblastos pleomorfos y linfoblastos de tipo


Burkitt, respectivamente (vase Lmina XIII de color).
La clasificacin por fenotipos inmunolgicos es un requisito indispensable para el diagnstico. La clasificacin por fenotipos, su correlacin con los tipos morfolgicos y la frecuencia relativa en nios se muestran en el Cuadro 19.5.1. Entre el 80 y 85% de las LAL del nio son de
estirpe celular B, es decir, de clulas neoplsicas derivadas de precursores de linfocitos B. Segn el grado de inmadurez celular se distinguen
diversos fenotipos: de precursores B escasamente diferenciados o pro-B,
comn, pre-B y B-maduro. El fenotipo B maduro expresa una morfologa L3. En los restantes fenotipos pueden encontrarse morfologas L1
o L2; esta ltima es ms frecuente en las LAL de estirpe T y en los subtipos ms inmaduros.
La LAL de linaje T puede tambin subclasificarse segn el grado de
inmadurez pero, con fines teraputicos, slo es necesario diferenciar los
casos de clulas T, de clulas B maduras, de fenotipo comn y pre-B y
de B poco diferenciadas o pro-B.
En algunos pacientes con LAL se halla una expresin simultnea de
algn marcador mieloide. Este hecho no tiene repercusiones en el pronstico y debe distinguirse de las leucemias mixtas, hbridas o bifenotpicas, que se definen en la actualidad con arreglo a criterios estrictos.
Algunos han sealado que la mayora de leucemias mixtas en nios se
corresponden con ciertas caractersticas clnicas: menores de 1 ao de
edad, elevada leucocitosis, alto riesgo de recidiva, fenotipo pro-B (CD10
negativo) y translocaciones que afectan a 11q23 y, en especial, la t(4;11).
Se ha comprobado una correlacin clara entre ciertas anomalas cromosmicas clonales, las propiedades biolgicas de las clulas leucmicas y las caractersticas clnicas. En relacin con las anomalas numricas se observa hiperdiploida de 50 o ms cromosomas en cerca del 25%
de los nios con LAL, correspondiendo la mayora de casos al fenotipo
comn y se asocia a un pronstico ms favorable, en especial si concurren trisomas 4, 10 17; en el 6-7% se encuentra hipodiploidas y tienen una significacin pronstica desfavorable. Por otra parte, tanto en
estudios cromosmicos con tcnicas de bandeo como con los mtodos de
biologa molecular se identifica una serie de anomalas estructurales (translocaciones, fusiones y reordenamientos de genes) con alto valor pronstico (Cuadro 19.5.2). Entre ellas figura la t(9;22), tambin llamada
cromosoma Philadelphia (Ph+) y que contiene el gen de fusin bcr/abl,
que confiere a los pacientes con LAL portadores de esta alteracin un pronstico desfavorable. La t(4;11) y otras anomalas que afectan al oncogn MLL que se halla en el cromosoma 11, regin q23 confieren, asimismo, un pronstico desfavorable; se halla en el 70% de los lactantes
con LAL. No todas las alteraciones cromosmicas estructurales son indicativas de peor pronstico; as, la t(12;21), detectable por la fusin de los
genes TEL y AML-1, se considera predictiva de una respuesta favorable al tratamiento. Las t(2;8), t(8;14) y t(8;22), que corresponden a LAL
de fenotipo B y morfologa L3, requieren un tratamiento especfico. El
estudio cromosmico completa la clasificacin junto con la citomorfologa y la inmunologa y aporta datos de gran valor biolgico y pronstico.
Clasificacin de las LAM. La clasificacin FAB, basada en criterios
morfolgicos y citoqumicos, es actualmente la ms empleada (Cuadro

Anomala

Genes

t(8;14) (q24,q23)

MYC/IGH

Frecuencia %

Fenotipo

Tipo FAB

L3

t(2;8) (p11,q24)

JGK/MYC

<1

L3

t(8;22) (q24,q11)

MYC/IGL

<1

L3

t(1;19) (q23,pB)

PBX1/E2A

5-6

pre-B

L1-L2

t(9;22) (q34,q11)

BCR/ABL

3-5

B-comn y pre-B

L1-L2

t(4;11) (q21,q23)

ALL1/MLL

pro-B

L2-L1

t(1;14) (p34,q11)

TAL reord

3-4

L2-L1

t(12;21) (p13,q22)

TEL/AML1

25

B-comn y pre-B

L1-L2

Cuadro 19.5.3. Subtipos de LAM segn la clasificacin FAB y frecuencia en nios


Subtipo

Denominacin

Incidencia en nios

M0

Leucemia aguda mieloblstica sin maduracin

M1

Leucemia aguda mieloblstica con escasa maduracin

M2

Leucemia aguda mieloblstica con maduracin

20%

M3

Leucemia aguda promieloctica hipergranular

10%

M3v

Leucemia aguda promieloctica microgranular

M4

Leucemia aguda mielomonoctica

M4 Eo

Leucemia aguda mielomonoctica con eosinofilia

25%

M5

Leucemia aguda monoctica


M5a sin maduracin
M5b con maduracin

23%

M6

Eritroleucemia

3%

M7

Leucemia aguda megacarioblstica

4%

2-4%
10-12%

19.5.3). Expresa la lnea celular (granulocitos, monocitos, eritrocitos y


megacariocitos) y el grado de diferenciacin, siendo el subtipo M0 morfolgicamente indiferenciado. Algunas tcnicas citoqumicas (mieloperoxidasas, esterasas) y el estudio de los marcadores inmunolgicos sirven de complemento para el diagnstico de varios subtipos. Alrededor
del 80% de nios con LAM menores de 2 aos de edad tienen subtipo
M4 o M5. El subtipo M7 es ms frecuente en nios menores de tres aos
de edad y, en particular, en los que padecen sndrome de Down.
El estudio de los marcadores mieloides por citometra de flujo sirve
de ayuda al diagnstico de varios subtipos; los ms frecuentes son CD13
y CD33. El marcador para mieloperoxidasa es positivo en los subtipos
M1 a M4. Los marcadores CD14 y CD11b reconocen las M4 y M5; las
clulas eritroides son reconocidas por el anticuerpo antiglicoforina y las
leucemias megacarioblsticas (M7) por los CD41, CD42 y CD61. Las
alteraciones cromosmicas tienen gran inters pronstico. Ms del 60%
de las LAM presentan anomalas cromosmicas clonales y en el 30%
definen subtipos especficos. Se propone una clasificacin de las LAM
basada, al mismo tiempo, en criterios citomorfolgicos, inmunolgicos
y citogenticos (clasificacin MIC). En el Cuadro 19.5.4 se muestran las
principales asociaciones y su incidencia en una casustica peditrica. Posteriormente, nos referiremos a sus implicaciones en el pronstico.
En definitiva, una clasificacin correcta de las leucemias agudas
implica estudios citomorfolgicos-citoqumicos, estudio de los marcadores inmunolgicos (inmunofenotipo) y estudios cromosmicos con tcnicas convencionales y tcnicas de biologa molecular. La evaluacin de
la respuesta al tratamiento y la deteccin de la enfermedad residual mnima
requieren un estudio inicial completo en los aspectos mencionados.

Manifestaciones clnicas y biolgicas


Clnica inicial. Las manifestaciones clnicas iniciales son muy diversas y reflejan el fracaso de la funcin medular y de la infiltracin blstica

Seccion 19

19/11/10

1722

17:45

Pgina 1722

Oncologa peditrica

Cuadro 19.5.4. Clasificacin MIC en LAM y frecuencia relativa en nios

Alteracin
cromosmica

Frecuencia
(% del total de
alteraciones)

Morfologa FAB

Nomenclatura MIC

t(8;21)

12

M2

M2/t(8;21)

Trisoma 8

15

M2, M5

M2/+8 o M5/+8

t(15;17)

10

M3 y M3v

M3 o M3v/t(15;17)

inv/del (16)

M4 Eo

M4Eo/inv(16)

-7 o 7q-

LAM secundaria (M1, M2, M4)


y sndrome mielodisplsico

Monosoma 7

t/del (11)

3-5

M5a

M5a/t(11q)

t(6;9)

M2 baso

M2/t(6;9)

t(8;16)

M5b+eritrofagocitosis

M5b/t(8;16)

en rganos y tejidos extramedulares. Lo habitual es que la enfermedad se


manifieste de forma subaguda en el curso de varios das o semanas, y que
los signos y sntomas ms frecuentes sean: cansancio, malestar, anorexia,
fiebre, infecciones de curso prolongado, hemorragias cutneas (petequias
y equimosis), dolores en las extremidades y abdominalgias. En la exploracin clnica, los hallazgos ms frecuentes son: palidez, hepatomegalia,
esplenomegalia, adenopatas y prpura. En las LAM, las adenopatas slo
suelen apreciarse en los subtipos de componente monoblstico (M4 y
M5); tambin en estos subtipos son caractersticas la hiperplasia gingival y tumoraciones seas o en la piel as como una mayor frecuencia de
infiltracin del SNC, en relacin con los restantes tipos. Las LAM de subtipo M5 presentan una alta incidencia en menores de 2 aos de edad. La
afectacin menngea o la testicular es poco frecuente y predomina en las
LAL en menores de 1 ao con elevada leucocitosis. El hallazgo de una
tumoracin mediastnica es caracterstico de las LAL de clulas T (Fig.
19.5.1). Un sndrome hemorrgico intenso con tendencia a producir hemorragias intracraneales es caracterstico de los subtipos M3 y M5, y es
debido a la asociacin de trombocitopenia y CID.
Datos hematolgicos y biolgicos iniciales. En las LAL destacan:
a) anemia con hemoglobina inferior a 100 g/L en ms del 80% de los
casos; b) leucocitosis superior a 20 x 109/L en el 30-35% y superior a 100
x 109/L en el 15%; c) trombocitopenia con plaquetas inferiores a 100 x
109/L en el 80% de los pacientes. La presencia de blastos en LCR se
observa en menos del 5% de los pacientes. Entre los hallazgos biolgicos frecuentes destacan la elevacin de la LDH y la hiperuricemia. En los
casos con leucocitosis elevadas y grandes visceromegalias o adenomegalias puede producirse, al inicio del tratamiento, un sndrome de lisis
tumoral con insuficiencia renal, alteraciones en los iones y coagulopata.
En las LAM tambin son muy frecuentes la anemia y la trombocitopenia. Aproximadamente, un 25% de los nios presentan cifras de leucocitos superiores a 100 x 109/L. Cuando esta cifra es superior a 200 x 109/L,
existe el riesgo de leucostasis en el parnquima cerebral o pulmonar y
pueden aparecer complicaciones de extrema gravedad. En un 5% de los
casos pueden hallarse blastos en el LCR.
Curso clnico. Si el paciente alcanza una situacin de remisin completa (RC), despus del tratamiento inicial (un 95% de los casos de LAL
y un 80-85% en las LAM) y sta se mantiene, no presentar ms manifestaciones relacionadas directamente con la enfermedad. Sin embargo,
a consecuencia del tratamiento y de la situacin de depresin inmunitaria, pueden aparecer infecciones producidas por grmenes oportunistas y
efectos txicos precoces y tardos por los tratamientos administrados.
El riesgo de infecciones graves es mayor en las LAM por las fases prolongadas de intensa depresin medular que se suceden durante el tratamiento. Los efectos txicos estn en relacin con el tipo de medicamentos y las dosis administradas. Se referirn posteriormente.
Aproximadamente el 20% de los nios afectos de LAL y el 30-40%
de los que padecen LAM presentan, ya sea durante el periodo de tratamiento ya sea despus de suspendido ste, recidiva de la enfermedad que

Figura 19.5.1. Tumoracin mediastnica formada por infiltracin del timo y


ganglios adyacentes, caracterstica de las LAL de fenotipo T.

puede originarse en la MO con manifestaciones clnicas similares a las


de la fase inicial o fuera de la mdula. Las recidivas extramedulares son
ms frecuentes en las LAL, destacando las del SNC (2-5%) y las localizadas en testculos (3-5%). Entre las LAM, a excepcin de las variedades monoblsticas (M4 y M5), son raras las recidivas extramedulares.
Los pacientes que no responden al tratamiento experimentan una progresin de la enfermedad y fallecen como consecuencia directa o indirecta
de sta.

Diagnstico
Una anamnesis y exploracin fsica cuidadosas, el examen de sangre
perifrica y, fundamentalmente, del aspirado de MO y una biopsia medular en determinados casos, proporcionan el diagnstico de leucemia aguda.
Las extensiones del aspirado medular muestran, en la mayora de casos,
una celularidad aumentada con sustitucin de gran parte de celularidad
normal por clulas blsticas. En las LAM se precisa que ms del 20% de
las clulas sean blsticas para diferenciarlas de los sndromes mielodisplsicos. Las caractersticas morfolgicas, junto con las propiedades citoqumicas y, especialmente, el estudio de los marcadores inmunolgicos,
permiten el diagnstico de LAL o LAM y el subtipo correspondiente.
El estudio citogentico, incluyendo las tcnicas de biologa molecular,
completa el estudio. Simultneamente, debe llevarse a cabo el diagnstico de extensin mediante imgenes (radiografa de trax, ecografa abdominal, TC craneal), examen de LCR con citocentrifugado y exmenes
analticos generales (funcionalismos renal y heptico, iones, coagulacin
plasmtica), as como cultivos para bacterias y hongos, e investigacin
de infecciones vricas, si el paciente est febril. En el Cuadro 19.5.5 se
exponen las exploraciones que deben realizarse cuando se diagnostica
una leucemia.
Diagnstico diferencial. Debe hacerse, en ocasiones, con otras enfermedades como la prpura trombocitopnica idioptica, la mononucleosis infecciosa, el kala-azar, la anemia aplstica y la forma sistmica de la
artritis idioptica juvenil. El neuroblastoma, en raras ocasiones, puede
llegar a producir una infiltracin masiva de la MO y confundirse con una
leucemia aguda. En casos de necrosis medular o fibrosis medular acompaante, en que no es posible obtener material suficiente en el aspirado
medular, es necesario recurrir a la biopsia de MO para diferenciar la leucemia de la aplasia medular. En neonatos con sndrome de Down se plantea, a veces, el diagnstico diferencial entre un sndrome mieloproliferativo transitorio y una LAM; entonces deben practicarse estudios sucesivos
de MO. La distincin entre sndrome mielodisplsico y LAM es, en ocasiones, difcil y, en general, se define por la proporcin de blastos en MO
(menor o mayor del 20%). En algunos casos, la infiltracin blstica medular puede ir precedida de una pancitopenia e hipoplasia medular; la repeticin de aspirados de MO a intervalos cortos y la prctica de la biopsia

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1723

Leucemias en nios

1723

Cuadro 19.5.5. Exploraciones previas al tratamiento en la LA infantil


1. Historia clnica
2. Exploracin
3. Exmenes hematolgicos: recuento celular y frmula leucocitaria
4. Exmenes bioqumicos: estudio de la funcin renal [BUN (nitrgeno ureico en sangre), creatinina], cido rico, LDH (lacticodeshidrogenasa), estudio de la funcin heptica
(bilirrubina, ALT, AST, FA), ionograma, proteinograma e inmunoglobulinas
5. Aspirado y biopsia de MO: clasificacin FAB, peroxidasas, PAS, fosfatasas cidas, esterasas
6. Estudio de marcadores enzimticos e inmunolgicos: TdT, HLA-DR, CD7, CD19, CD20, CyIg, SmIg, CD13, CD33, CD14, CD41/42, glicoforina
7. Estudio citogentico: estudio cromosmico convencional, estudios de biologa molecular
8. Examen de LCR y del fondo de ojo
9. Exploraciones por imgenes: radiografa de trax, ecografa abdominal y, ocasionalmente, radiografas seas, ecocardiograma y TC craneal con el fin de evaluar posibles
complicaciones posteriores
10. Exmenes microbiolgicos y serolgicos: cultivos bacterianos, serologa frente a virus de hepatitis B y C, Epstein-Barr, CMV, herpes simple y varicela zoster

medular aclaran el diagnstico. La distincin entre LAL y linfoma no


Hodgkin con afectacin medular es arbitraria y, convencionalmente, se
diagnostica de LAL si se detectan clulas blsticas en sangre perifrica o
hay una proporcin de blastos en MO superior al 20%.

Pronstico y tratamiento
Pronstico. Con los esquemas teraputicos actuales, entre el 95 y
98% de los pacientes con LAL alcanzan con el tratamiento de induccin,
a las 4-5 semanas, la llamada remisin completa (RC), es decir, regresin
de los signos y sntomas y restauracin de la actividad medular sin clulas blsticas detectables en sangre al examen con microscopa convencional. Alrededor del 80% se mantienen durante cinco aos en la situacin alcanzada despus de recibir quimioterapia de consolidacin y
mantenimiento durante dos aos y aproximadamente el 95% de stos
curan definitivamente de la enfermedad leucmica. Cerca del 20% presentan recidivas durante el tratamiento o en los 2-3 aos siguientes; de
ellos el 30-40% pueden ser rescatados. Una pequea proporcin (3%)
presentan recidivas muy tardas y otra semejante (2%) presentan segundas neoplasias a lo largo de un periodo comprendido entre 3 y 20 aos.
Factores de riesgo. Dada la heterogeneidad de la enfermedad, ha sido
posible identificar, mediante estudios estadsticos de grandes series de
pacientes, unos factores de riesgo o factores pronsticos.
El tratamiento utilizado ha demostrado ser, a lo largo de los aos, el
factor de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable
de que algunos factores de riesgo con tratamientos de hace 15 20 aos
hayan perdido su influencia con los actuales. El ejemplo ms claro es
de las LAL de fenotipo B maduro. Este subtipo, poco frecuente (entre 2
y 3%), va ligado a una morfologa celular L3 y a unas alteraciones citogenticas caractersticas: t(8;14), t(2;8) o t(8;22). Con los esquemas de
tratamiento empleados para el resto de LAL, incluyendo las de alto riesgo,
los resultados eran pobres y se consideraba como una forma de pronstico altamente desfavorable. Desde que se emplean tratamientos similares a los del linfoma de Burkitt, el pronstico ha pasado a ser similar al
del resto de LAL.
Factores que mantienen su valor pronstico son: 1) Edad. La edad
entre 1 y 9 aos es la de mejor pronstico seguida por la de 10 a 15 aos.
La edad inferior a 1 ao confiere pronstico ms desfavorable. 2) Cifra
inicial de leucocitos. Se considera como criterio de mayor riesgo las cifras
por encima de 50 x 109/L si bien es una variable continua. 3) Caractersticas citogenticas. Son indicativos de alto riesgo hipodiploida (menos
de 45 cromosomas), la t(4;11) o reordenamiento del gen en MLL y la
t(9;21) o fusin de genes bcr/abl (cromosoma Ph+). Por el contrario, indican un pronstico favorable el hallazgo de hiperdiploida de 50 o ms
cromosomas (o ndice de ADN > 1,16), las trisomas 4,10 y 17 y la t(12;21)
o fusin de genes TEL-AML1. Otras alteraciones cromosmicas, consideradas hasta hace pocos aos como indicativas de mal pronstico como
la t(1;19) y la t(8;14), han dejado de serlo con los tratamientos actuales.
4) La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial es un importante factor pronstico y suele evaluarse de dos formas: la desaparicin o persistencia de ms de 1 x 109 blastos circulantes tras 7 das de monoquimioterapia con prednisona o la persistencia de ms del 5% de blastos en
aspirado de MO el da 14 desde el inicio del tratamiento. El fracaso en

alcanzar RC con el tratamiento de induccin confiere un mal pronstico.


En la valoracin de la RC interesa la consideracin de la enfermedad residual mnima (ERM). La determinacin de la ERM en MO mediante deteccin del inmunofenotipo de las clulas leucmicas por citometra de flujo
(CF) o mediante el anlisis de los reordenamientos clonales de los genes
de los receptores clonales para clulas T e inmunoglobulinas mediante el
anlisis de reaccin de las polimerasas (PCR) es un mtodo mucho ms
especfico y cien veces ms sensible que el examen morfolgico. Los
pacientes que alcanzan remisin molecular o inmunolgica (definida
como la ausencia de clulas leucmicas o un valor inferior a 1 en 100.000)
al finalizar el tratamiento de induccin tienen un pronstico excelente en
tanto que aquellos en que se detecta una ERM igual o superior a 1 por
100 o si, tras 12 semanas de tratamiento, la ERM superior a 1 por 1.000
constituyen un subgrupo de muy alto riesgo; en estos casos puede considerarse al paciente candidato a TPH en primera remisin. La evaluacin de la respuesta en MO a los 15 das por CF tiene, asimismo, un gran
valor pronstico.
Grupos de riesgo. La evaluacin de todos los factores mencionados
conduce a la identificacin de grupos de pacientes con mayor o menor
riesgo de recidivas y, en consecuencia, al empleo de distintas estrategias teraputicas. La finalidad bsica es ajustar el tratamiento citosttico a las necesidades de cada grupo y dar tratamientos menos intensivos
a los grupos con menor riesgo de recidivas y ms intensivos o especialmente adaptados a grupos con mayor riesgo. Un caso especial de pacientes que precisan de un tratamiento diferenciado es la LAL de fenotipo B
como se indic anteriormente. Otros grupos que deben ser tratados de
modo especfico son los constituidos por los menores de un ao de edad
y los afectos de LAL Ph+. Los factores individuales ms desfavorables
y que predicen un mayor riesgo de recidivas son los siguientes: a) leucocitosis por encima de 200 x 109/L a cualquier edad; b) edad inferior a
12 meses y con la translocacin t(4;11); c) presencia de t(9;22) o gen de
fusin bcr/abl; d) persistencia de ms de 1 x 109/L clulas blsticas en
sangre perifrica despus de 7 das de tratamiento con prednisona y una
dosis intratecal de metotrexato (MTX) o infiltracin medular con ms del
10% de clulas blsticas en el aspirado de MO el da 14 de tratamiento;
e) persistencia del 5% o ms blastos en el examen morfolgico de MO
o una ERM superior a 1 por 100 el da +35, o superior a 1 por 1.000 en
la semana 14.
Clasificados los pacientes en tres grupos de riesgo bajo, intermedio
y alto (Cuadro 19.5.6), se aplican protocolos teraputicos diferenciados
y de intensidad progresiva.

Tratamiento de las leucemias agudas linfoblsticas


Los protocolos de tratamiento de LAL comprenden cuatro componentes: induccin, consolidacin, con o sin intensificacin, tratamiento
sobre SNC y quimioterapia de continuacin.
Tratamiento de induccin. Es comn a todos los grupos de riesgo
y con l pretende obtenerse, en un plazo de 4 a 5 semanas, una situacin de RC. Previamente a su inicio, deben instaurarse medidas de soporte,
como son un tratamiento antiinfeccioso enrgico en caso de que exista
evidencia o sospecha de infeccin y profilaxis de la infeccin por Pneu-

Seccion 19

1724

19/11/10

17:45

Pgina 1724

Oncologa peditrica

Cuadro 19.5.6. Clasificacin en grupos de riesgo en LAL


I. Grupos de riesgo bajo. Frecuencia: 35-40%. Supervivencia esperada: 90-95%
Los pacientes deben cumplir todas las condiciones siguientes:
Edad: 1 a 9 aos
Leucocitos: < 20 x 109/L
Ausencia de infiltracin en SNC y testculo
Fenotipo B comn o pre-B
Ausencia de hipodiploida, t(9;22) o gen de fusin bcr/abl, t(4;11) o reordenamiento MLL
Menos de 1 x 109/L blastos en sangre perifrica el da +8 tras 7 das de tratamiento con
corticoides y 1 dosis i.t. de MTX
Menos del 10% de blastos en mdula sea el da +14
Menos del 5% de clulas blsticas y ERM < 1% en mdula sea el da +35
II. Grupos de riesgo alto. Frecuencia: 10-15%. Supervivencia esperada: 40-50%
Los pacientes deben tener una o ms de las siguientes condiciones:
Hipodiploida
t(9;22) o gen de fusin bcr/abl
t(4;11) o reordenamiento MLL en lactantes
Leucocitos 200 x 109/L
Respuesta pobre a la quimioterapia (da +8, ms de 1 x 109/L blastos en sangre
perifrica y/o en mdula sea > 10% blastos el da +14 o > 5% blastos el da +35 o
ERM > 1% en mdula sea el da +35
ERM > 0,1% en la semana 12-14
III. Grupo de riesgo intermedio. Frecuencia: 50%. Supervivencia: 80-85%

mocystis jiroveci con trimetoprim-sulfametoxazol. Asimismo, debe administrarse hidratacin EV y otras medidas para combatir la hiperuricemia
y asegurar la eliminacin de los productos de la lisis tumoral, en especial
en los casos con enfermedad tumoral extendida y leucocitosis elevada.
El tratamiento de induccin incluye, en general, la administracin de cuatro citostticos: prednisona o prednisolona (diaria), vincristina (semanal),
asparraginasa (6 a 9 dosis) y daunorrubicina (semanal) a lo largo de cuatro semanas. Al mismo tiempo, se administran de 2 a 3 dosis intratecales de metotrexato (MTX), solo o asociado con arabinsido de citosina
(Ara-C) e hidrocortisona. Con este tratamiento se alcanza RC en un 95%
de los pacientes. El empleo de dexametasona en lugar de prednisona/prednisolona se propone por algunos en funcin de una mayor efectividad,
que se contrarresta en parte por una mayor toxicidad. En diversos protocolos se aade otro u otros frmacos, que suelen ser ciclofosfamida,
metotrexato, Ara-C o tenipsido. El grupo alemn BFM utiliza en todos
sus protocolos un tratamiento de induccin prolongado en que, despus
del tratamiento inicial descrito, se contina durante cinco semanas con la
administracin de ciclofosfamida, Ara-C y mercaptopurina; previamente
al inicio del tratamiento de induccin, administran slo prednisolona
durante una semana y una dosis intratecal de MTX para evaluar la respuesta y usarla como factor pronstico, segn se indic anteriormente.
En los pacientes del grupo de riesgo bajo se propugna reducir a la mitad
y aun suprimir las dosis de daunorrubicina.
Quimioterapias de intensificacin, consolidacin y reinduccin.
La finalidad es reducir la ERM. La intensidad del tratamiento en esta fase
se halla en relacin con el riesgo de recidiva segn la clasificacin previa en grupos de riesgo. En la mayora de protocolos se administran 3-4
ciclos de MTX en altas dosis (2 a 5 g/m2 en infusin EV continua durante
24 horas). Despus de la fase con MTX a dosis elevadas se administra un
segundo tratamiento, similar al de induccin, con los mismos o distintos frmacos, durante un periodo variable segn el grupo de riesgo. En
los pacientes de RI se aconseja administrar un 2 ciclo de intensificacin
y reinduccin, ms corto, despus de un intervalo con quimioterapia de
mantenimiento.
Tratamiento sobre el SNC. Se ha sustituido la irradiacin craneal
por quimioterapia intratecal, asociada o no con MTX en infusin EV prolongada en altas dosis. El tratamiento intratecal se inicia ya en el tratamiento de induccin y se prosigue en la fase de intensificacin y consolidacin para completarse en la quimioterapia de continuacin. En nuestra
experiencia, un total de 10-12 administraciones (a dosis dependientes de
la edad) de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, ARA-C e hidrocortisona), administradas en el curso de los seis primeros meses de trata-

miento, es suficiente en el grupo de pacientes de menor riesgo; el nmero


de dosis debe ser al menos de 14 en los de riesgo intermedio y alto si se
administran, adems, varias dosis de MTX intravenoso.
Quimioterapia de continuacin o mantenimiento. Consiste en la
administracin de mercaptopurina por VO en dosis diarias (50-60 mg/m2)
y metotrexato IM en dosis semanales (15-20 mg/m2) durante un periodo
comprendido entre 18 y 24 meses, dependiendo de la duracin de los tratamientos de induccin y consolidacin. En algunos protocolos de tratamiento se intercalan tratamientos cortos de refuerzo con frmacos
utilizados en el tratamiento de induccin (prednisona, vincristina y asparaginasa) durante los primeros meses de esta fase. En otros se ha ensayado un sistema secuencial alternando otras parejas de frmacos con la
combinacin de mercaptopurina y metotrexato. Ninguna de estas variantes ha mostrado ser ventajosa en el contexto de los actuales tratamientos.
Suspensin de la quimioterapia y recidivas tardas. Con los actuales protocolos de quimioterapia inicial intensiva no es necesario prolongar la quimioterapia durante ms de dos aos. En algunos protocolos la
quimioterapia de continuacin se administra durante un ao ms en los
varones por haberse observado un mayor nmero de recidivas en el primer ao post-supresin. Aproximadamente, un 10% de los pacientes presentan recidivas durante el ao siguiente a la suspensin del tratamiento
y del 3 al 5% en el curso del segundo ao. Despus de cinco aos en
RC y tres desde la suspensin de la quimioterapia son raras las recidivas (menos del 3%).
La aparicin de recidivas tardas aisladas en SNC es poco frecuente
(2-4%). El 5% de los pacientes masculinos presentan recidivas en testes
al ao siguiente de la suspensin del tratamiento.
Tratamiento en las LAL de muy alto riesgo. Constituyen entre el
10 y 15% de los nios con LAL y sus caractersticas se definieron anteriormente. Con quimioterapias de consolidacin e intensificacin la supervivencia sin recadas en la mayora de estudios es inferior al 50%. En
algunos protocolos recientes que incluyen varios ciclos de intensificacin
con bloques de poliquimioterapia y varios tratamientos de re-induccin
similares al inicial se han alcanzado supervivencias prolongadas superiores al 50%.
El papel del trasplante alognico de progenitores hemopoyticos es
controvertido. Mientras la mayora de estudios comparativos muestran
una mayor eficacia en la reduccin de recidivas, otros estudios no confirman la superioridad sobre la quimioterapia sola en trminos de supervivencia. No obstante, en algunas subpoblaciones, como en los pacientes con t(9;22), lactantes con t(4;11), pacientes con pobre respuesta al
tratamiento de induccin, o con ERM superior a 1 por 1.000 en la semana
12 se aconseja el TPH.
Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL siempre
es un suceso grave. Los factores que ms influyen en el curso posterior
son la duracin del periodo de remisin, la localizacin de la recidiva
(mdula, SNC, testes o en otro lugar) y el fenotipo. Las recidivas medulares (solas o combinadas) en el curso de los primeros 24 meses y las
extramedulares tempranas conllevan un alto riesgo. Lo mismo ocurre
en las recidivas en LAL de fenotipo T, independientemente de la duracin de la remisin (Cuadro 19.5.7). Con tratamientos de induccin intensificados pueden obtenerse segundas remisiones en un 70-80% de casos.
Con la administracin posterior de ciclos alternantes de poliquimioterapia intensiva puede conseguirse consolidar esta remisin. No obstante,
con slo quimioterapia en los casos mencionados, son contados los casos
que alcanzan remisiones prolongadas, por lo que debe practicarse un TPH
en los pacientes que dispongan de un donante adecuado (familiar o no
familiar) o de una unidad de sangre de cordn umbilical con las caractersticas requeridas. En los casos de recidiva precoz de SNC, adems del
tratamiento indicado, es precisa la administracin de repetidos tratamientos intratecales (MTX, ARA-C, hidrocortisona) durante las fases de induccin y consolidacin seguida de irradiacin craneospinal. Si la recidiva
afecta a los testculos debe aplicarse, adems del tratamiento sistmico,
irradiacin de ambos testes. En los casos de recidiva extramedular precoz se preconiza tambin el TPH en segunda remisin.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1725

Leucemias en nios

Cuadro 19.5.7. Estratificacin de las recidivas en LAL y opciones teraputicas

Cuadro 19.5.8. Resultados de los tratamientos en LLA en varios estudios

segn el nivel de riesgo1

internacionales

Nivel de riesgo

Localizacin

EM (SNC, testes)

1725

Duracin RC1

Lnea celular

% SLE2

Estudios

Aos

N de pacientes

SLE a los 5 aos

> 24 m

ByT

60-75%

CCG-1800

1989-1995

5.121

75,0%

Medular EM

> 36 m

40-50%

SJCRH-13A

1991-1998

412

79,0%

Medular EM
EM3

24-36 m
< 24 m

B
ByT

20-40%
20-40%

COALL-92

1992-1997

537

77,0%

NOPHO-ALL 92

1992-1998

1.143

78,0%

Medular EM

< 24 m
Cualquiera

B
T

< 20%
< 20%

DFCI 95-01

1995-2000

941

82,0%

BFM-95

1995-2000

2.169

80,0%

EM: extramedular. 1Basada en los anlisis de los grupos BFM y CCG y en la experiencia
personal. 2Datos de diversas series publicadas con protocolos de los aos 90. 3En el 80% de
las recidivas en SNC y en el 57% en testes se ha detectado ERM en MO.

AIEOP-95

1995-2000

1.744

72,5%

Nivel de riesgo

Opcin preferente

CCG: Childrens Cancer Group; SJCRH: St Jude Childrens Hospital; COALL: Cooperative
ALL Study Group; NOPHO: Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology; DFCI:
Dana Farber Cancer Institute Consortium; BFM: Berlin-Frankfurt-Mnster Group.

QT sistmica (Ind+Intens+Reind+Mant)+TIT+RTX, en SNC (en


recid. SNC) o RTX local o ciruga (en recid. testes)

QT intensificada

En el mbito espaol, los dos grupos cooperativos PETHEMA y SHOP han


obtenido resultados similares

QT de induccin e intensificacin seguida de TPH (FI DNE)*

Estudios

Aos

QT de induccin e intensificacin seguida de TPH (FI DNE)

SHOP-99

1999-2004

392

78,0%

*Algunos grupos prefieren en las recidivas EM proceder como en nivel 1 de riesgo.

PETHEMA-93 y 96

1993-2000

340

77,0%

En las recidivas medulares que acaecen despus de los 24 meses es


posible alcanzar una segunda remisin en un 90% de pacientes. No existe
acuerdo sobre si el mejor tratamiento posterior es quimioterapia intensiva con ciclos alternantes o TPH. Con ambos procedimientos pueden
alcanzarse remisiones prolongadas en un 40-50% de los pacientes aunque mediante el TPH alognico puede reducirse el riesgo de nuevas recidivas. En las recidivas aisladas en SNC que acaecen despus de suspender la quimioterapia, es aconsejable una quimioterapia sistmica de
induccin y consolidacin seguida de quimioterapia de continuacin
durante un ao, junto con quimioterapia intratecal de induccin y mantenimiento e irradiacin craneospinal al final del tratamiento. Con este
procedimiento se alcanzan remisiones prolongadas en ms del 60% de
pacientes. En las recidivas testiculares aisladas tardas, un tratamiento de
quimioterapia de induccin y consolidacin con irradiacin testicular bilateral, y tratamiento preventivo intratecal sobre SNC seguidos de quimioterapia de continuacin durante un ao, da lugar a segundas RC duraderas en ms del 70% de pacientes.

renciados con presencia de Ara-C en las fases iniciales y a la indicacin de


TPH en primera remisin en los casos con otros factores pronsticos desfavorables. En un estudio cooperativo internacional (Interfant-99), la supervivencia libre de eventos (SLE) fue del 47% a los 5 aos.

Tratamientos para algunos subtipos de LAL


Tratamiento de las LAL de clulas B. Las LAL de clulas B con
morfologa L3 y t(8;14) o variante suponen un 2-3% de las LAL en el
nio. Se caracterizan por la frecuencia con que se asocian con masas tumorales abdominales, infiltracin del SNC, una ocupacin incompleta de la
MO y una tendencia a desarrollar sndromes de lisis tumoral grave. Hasta
hace unos aos, el curso era muy desfavorable por la pobre respuesta a
los tratamientos empleados en las LAL. En los ltimos aos, con el empleo
de tratamientos diseados para el linfoma de Burkitt en estadios III y IV,
que incluyen el empleo precoz de MTX y ciclofosfamida en altas dosis,
junto con prednisolona, ARA-C, vincristina, etopsido y adriamicina, se
ha conseguido alcanzar curaciones en torno al 80%.
Tratamiento de las LAL en lactantes. En los menores de un ao
de edad, las LAL tienen una serie de caractersticas clnicas y biolgicas.
Frecuentemente cursan con hiperleucocitosis, visceromegalias e infiltracin del SNC. La mayora tienen un inmunofenotipo pro-B (CD10 negativo) y coexpresan antgenos mieloides. El hallazgo de translocaciones en
11q23 y, particularmente, las t(4;11) as como de reordenamientos en el gen
MLL es muy frecuente. Todas estas caractersticas, ms la edad inferior a
6 meses, son factores de muy alto riesgo. Como caractersticas biolgicas
destacan su origen en clulas progenitoras muy inmaduras y una mayor
resistencia a los corticoides y asparaginasa a la par que una mayor sensibilidad al arabinsido de citosina (Ara-C) en relacin con las LAL en nios
de mayor edad. Esto ha conducido a utilizar protocolos de tratamiento dife-

N de pacientes

SLE (> 5 aos)

Tratamiento de las LAL con cromosoma Ph. Los pacientes con


LAL y t(9;22) constituyen un 3% de las LAL en nios. El pronstico es
muy pobre con supervivencia en torno al 30% en los tratados nicamente
con quimioterapia. Son factores favorables la cifra de leucocitos, antes
del tratamiento, inferior a 25.000/mL, y una buena respuesta temprana al
tratamiento. El TPH alognico ha mostrado ser el tratamiento ms eficaz
en los pacientes que alcanzan remisin, con supervivencia en torno al
60%. La administracin de un inhibidor de la tirosincinasa, el imatinib
(Glivec), junto a una quimioterapia propia para pacientes de alto riesgo,
aporta un notable beneficio.
Trasplante de progenitores hemopoyticos en las LAL del nio.
El TPH alognico de un donante hermano compatible es, actualmente, el
mejor tratamiento para los pacientes en segunda remisin despus de una
recidiva precoz. Entre un 20-40% alcanzan remisiones prolongadas frente
a menos del 10% de los tratados exclusivamente con quimioterapia. En
los pacientes con recidivas intermedias y tardas, la indicacin del TPH
es ms controvertida. Cada caso debe analizarse individualmente. En particular, es aconsejable TPH en pacientes mayores de 10 aos con recidivas medulares en el curso del primer ao despus de la suspensin de la
quimioterapia. En fases avanzadas (tercera remisin o pacientes que no
se hallan en remisin) se alcanzan resultados favorables slo en un 1520% de los pacientes. La indicacin del TPH en primera remisin en nios
debe restringirse para casos en que las probabilidades de presentar recidivas sean superiores al 50%. Se incluyen los casos con leucocitosis superiores a 200 x 109/L, los de fenotipos T con leucocitosis superiores a 100
x 109/L, las t(9;22), las t(4;11) en menores de 12 meses y los casos con
pobre respuesta inicial o refractarios al tratamiento de induccin.
Los TPH de mdula, sangre perifrica o sangre de cordn umbilical
de donante no emparentado tiene las mismas indicaciones que el TPH de
donante familiar HLA-idntico cuando no se dispone de ste (vase cap.
27.13). Las indicaciones del TPH autlogo en LAL en nios no han sido
establecidas.
Resultados de los tratamientos recientes. Segn los resultados publicados, en estudios iniciados en los aos 90 en grandes series, la SLE a
los 5 aos fue del 75 al 83% y la supervivencia global del 85 al 90% (Cuadro 19.5.8).

Seccion 19

1726

19/11/10

17:45

Pgina 1726

Oncologa peditrica

Directrices actuales del tratamiento. Entre los problemas que esperan ser resueltos en los prximos aos figuran: a) Disminucin de la intensidad del tratamiento y, por tanto, de la toxicidad, en los pacientes de bajo
riesgo, disminuyendo las dosis de antraciclinas y agentes alquilantes y
eliminando los inhibidores de la topoisomerasa (tenipsido y etopsido) con el fin de disminuir la toxicidad a corto y largo plazo. b) Exploracin de nuevos tratamientos en subgrupos de alto riesgo como se est
haciendo ya con el empleo de imatinib y otros inhibidores de la tirosincinasa en las LAL bcr/abl positivas.
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Aunque la
mayora de nios que curan de una leucemia gozan de buena salud y no
presentan secuelas aparentes, otros padecen alteraciones causadas por
toxicidad tarda de los tratamientos recibidos. De los efectos txicos
tardos, los ms preocupantes son los que afectan al SNC y las segundas neoplasias. Entre los primeros existen casos de encefalopata con
grave afectacin de las capacidades intelectuales y alteraciones psicomotrices; otros, ms frecuentes, slo se traducen por discapacidades ms
moderadas para el aprendizaje. Aunque se han atribuido a la irradiacin
craneal, no debe olvidarse la potencial toxicidad de la quimioterapia intratecal. La poblacin ms joven (menores de 5 aos) es ms vulnerable a
los tratamientos combinados sobre el SNC.
La aparicin de segundas neoplasias entre los 2 y los 20 aos del
diagnstico de la leucemia ha sido objeto de diversos estudios. Se calcula
que el riesgo de desarrollar segundas neoplasias puede afectar al 5% de
los pacientes curados de la leucemia. Son de destacar entre las segundas neoplasias, los tumores de SNC, LAM, los carcinomas de partida
y de tiroides y los osteosarcomas. De todos ellos, los de mejor pronstico
parecen ser los carcinomas, siempre que se practique de manera precoz
un tratamiento quirrgico correcto (vase cap. 19.1).

Cuadro 19.5.9. Citogentica y pronstico. Grupos de riesgo en LAM


Alteraciones

Tipo FAB

Frecuencia

t(8;21)

M2/M1

10-15%

81%

inv (16), t(16;16)2

M4Eo

6-12%

82%

M3/M3v

5-15%

78%

M5a

8-10%

67%

t(15;17)2
t(9;11) y otros reord. En 11q 23

SLE- 5 aos1

Sin alteraciones3,5

30%

60%

Trisoma 83

1-4%

62%

2-3%

20-30%

Monosoma 74
Anomalas en cr 5

Anomalas mltiples (> 3)4

1%

25-30%

6-8%

25-30%

Datos extrados de los estudios de los grupos MRC-AML y BFM. 2Citogentica favorable.
Citogentica intermedia. 4Citogentica desfavorable. 5La mutacin FLT3-ITD presente en el
30% de los pacientes de este grupo es un factor de riesgo (SLE de 31%) y actualmente se
considera incluida en el grupo de citogentica desfavorable.
1
3

Grupos de riesgo6

Frecuencia7

Criterios

Riesgo bajo (RB)

35%

Citogentica favorable y buena respuesta inicial8

Riesgo intermedio (RI)

49%

Citogentica intermedia y buena respuesta inicial

Riesgo alto (RA)

19%

Citogentica desfavorable o pobre respuesta inicial

En funcin de resultados en estudios MRC-AML 10 y 12. Supervivencia desde RC; RB: 8084%; RI: 61-78%; RA: 39-50%. 7Segn datos de estudios MRC-AML 10 y 12. 8Los criterios
para valorar la respuesta difieren; el grupo MRC considera respuesta pobre la persistencia
de 15% o ms blastos tras el ciclo 1 de induccin. El grupo BFM incluye en RA si los blastos
en M.O. el da +15 son 5%, excepto en el caso de las LPM.
6

Pronstico y tratamiento de las leucemias agudas


mieloides
Pronstico. Durante los dos ltimos decenios, la supervivencia a largo
plazo en nios con LAM ha aumentado desde el 10% acerca del 60% con
los tratamientos de quimioterapia. Cuando a la quimioterapia se ha aadido el TPH alognico o autlogo, en varios centros se ha incrementado
la proporcin al 60-65%. Los avances han sido tambin notables en este
tipo de leucemias y en buena parte se deben a los mejores tratamientos
de soporte, como la prevencin y tratamiento precoz y eficaz de las infecciones, las transfusiones profilcticas de plaquetas y al empleo de quimioterapias intensivas y del trasplante de progenitores hemopoyticos,
ya sean en 1 o 2 remisin.

pese a ello, la valoracin de la ERM no se ha incorporado an para redefinir los grupos de riesgo al contrario de lo aceptado para las LAL.

Factores pronsticos y grupos de riesgo. Dentro de este tipo de leucemias que, en general, es de mayor riesgo que el de las LAL, se han
podido identificar cuatro subtipos de mejor pronstico: a) el subtipo
M3 con t(15;17) y con buena respuesta inicial al tratamiento. Estos pacientes son objeto actualmente de un tratamiento diferenciado. b) Los pacientes con sndrome de Down y subtipo morfolgico M7. c) El subtipo M2
y t(8;21) con buena respuesta inicial al tratamiento (menos del 5% de
blastos en la MO del da +14). d) El subtipo M4eo con inv(16) o t(16;16)
con buena respuesta inicial. Este grupo de mejor pronstico est formado
por algo ms de un tercio del total de pacientes con LAM; los dos tercios
restantes forman el grupo de alto riesgo.
Entre los factores de mayor riesgo identificados se hallan la leucocitosis superior a 100 x 109/L, la pobre respuesta inicial (ms del 5% de blastos en MO el da +14 segn criterio del grupo BFM o no RC despus de
un ciclo de induccin segn los del MRC), ciertas alteraciones citogenticas (-7, del 5 o 5q- o cariotipo complejo con ms de tres anomalas) as
como las leucemias agudas secundarias a tratamientos citostticos (inhibidores de la topoisomerasa II, alquilantes) o inmunosupresores (en anemias aplsticas) o precedidos de sndromes mielodisplsicos. En el Cuadro 19.5.9 se muestra la influencia de la citogentica en el pronstico y la
clasificacin en tres grupos de riesgo basada en la citogentica y respuesta
temprana al tratamiento. Al grupo de alto riesgo se han aadido recientemente las LAM con alteraciones en el gen FLT3, en particular las duplicaciones internas en tndem (FLT3-ITD). Los estudios de ERM por citometra de flujo al final del ciclo 1 de induccin tienen valor pronstico;

Tratamiento de induccin. Es comn a todos los grupos de riesgo y


consiste en la administracin de dos ciclos de arabinsido de citosina
(Ara-C), generalmente en infusin continua durante un periodo de 7 a 10
das asociado con daunorrubicina o idarrubicina durante 3 das. Se suele
aadir un tercer citosttico como etopsido o tioguanina. El 2 ciclo se
inicia en cuanto se produce la recuperacin de la hematopoyesis. Mediante
este tratamiento el 85-90% de los pacientes alcanzan la remisin; un 510% fallecen por complicaciones hemorrgicas o infecciosas, y otro 510% se muestran refractarios al tratamiento.

Tratamiento. Con los recientes protocolos de tratamiento se alcanza


RC en cerca del 90% de los pacientes, 30-40% presentan recidivas y 1
de cada 3 4 de stos pueden ser rescatados. En resumen, la supervivencia a los 5 aos es del 60% y en alguna serie incluso ms alta. La intensificacin de la quimioterapia post-induccin y la reduccin de la mortalidad temprana y durante el tratamiento por la mejora en los tratamientos
de soporte son la clave de los mejores resultados en los ltimos 15 aos.
Existen dos fases en el tratamiento: induccin y post-induccin (Fig.
19.5.2):

Tratamientos post-induccin. Son tratamientos (entre 2 y 4) de intensificacin y consisten en administrar Ara-C a dosis intermedias o altas
(de 1 a 3 g/m2 una o dos veces al da) durante periodos de 4 das asociados con otro citosttico (p. ej., mitoxantrona, amsacrina o fludarabina).
Para prevenir las recidivas en SNC se viene empleando la administracin de varias dosis intratecales (3 a 6) de Ara-C y MTX.
El empleo adicional de tratamientos supraintensivos seguidos de TPH,
ya sea alognico de hermano histocompatible o autlogo, es motivo de
controversia, si bien la mayora de estudios han demostrado que as se
incrementa la proporcin de pacientes que siguen en remisin continuada.
En la experiencia personal y en la de otros grupos, la supervivencia sin
recidivas puede incrementarse respecto a la alcanzada con slo quimioterapia de consolidacin en un 10-20%, por lo que puede obtenerse una
supervivencia global hasta del 70% de los pacientes que inician el tratamiento. En resumen, con protocolos de induccin seguidos de dos o

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1727

Leucemias en nios

BR

Ind 1

Cons 1

Cons 2

Cons 3

AIE
+
TITx2

Ara-C
Mitox
TITx2

Ara-C
M-Amsa
TITx2

Ara-C
Fludar
Aspar

TPH alognico o autlogo, aproximadamente el 40% de los que alcanzan 2 RC mantienen esta situacin. En conjunto, es posible recuperar
entre el 20 y 25% de los pacientes que recaen.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA (LMC)

ERM
Ind 1
Cons 1
(1 2 ciclos)
AR

AIE
+
TITx2

Ara-C
Mitox
TITx2

Cons 2
Donante FI
Ara-C
M-Amsa
TITx2

TPH alognico
Cons 3
Ara-C
Fludar
Aspar

No donante

ERM

AIE
+
MAR
TITx2

Ara-C
Mitox
TITx2

Cons 2
Donante FI
Ara-C
M-Amsa
TITx2

TPH alognico
Cons 3

No donante

ERM

ATPH

ERM

Ind 1
Cons 1
(1 2 ciclos)

1727

Ara-C
Fludar
Aspar

TPH DNE

ERM

Figura 19.5.2. Esquema general del tratamiento de las leucemias agudas en el


nio. Protocolo LAM 2002. Abreviaturas: BR: bajo riesgo; AR: alto riesgo; MAR:
muy alto riesgo; Ind: induccin; Cons: consolidacin; TPH: trasplante de progenitores
hematopoyticos. ATPH: autotrasplante de progenitores hemopoyticos; FI: familiar
idntico; DNE: donante no emparentado; ERM: enfermedad residual mnima.
Tratamientos: AIE: arabinsido de citosina 100 mg/m2 en infusin de 24 horas los
das 1 a 7, idarubicina 12 mg/m2 EV los das 1 a 3, etopsido 125 mg/m2 los das 1
a 3; TIT: triple quimioterapia intratecal; Ara-C: 1 g/m2/12 h EV de 3 h cada 12 horas
x das 1 a 4; Mitox: mitoxantrona 10 mg/m2/da EV das 1 a 3; M-Amsa: amsacrina
100 mg/m2/da EV das 1 a 3; Fludar: fludarabina 30 mg/m2 EV das 1 a 4.

tres ciclos de consolidacin, en que se usan dosis intermedias o altas de


Ara-C en asociacin con otros frmacos, la SLE es del 50-60%. Si se
aade un TPH alognico o autlogo se puede obtener en torno al 65-70%.
Tratamientos adaptados al riesgo y a subtipos especiales. En los
ltimos aos se tiende a emplear distintas estrategias adaptadas, por un lado,
a ciertos subtipos de LAM y, por otro, a grupos de riesgo, de forma anloga
a como se hace en las LAL. As, el subtipo M3 recibe actualmente un tratamiento diferenciado con la inclusin en la fase de induccin de cido alltransretinoico (ATRA), con lo cual se ha disminuido el riesgo de mortalidad
por hemorragia y se obtienen remisiones en el 90% de los casos. Con quimioterapia y ATRA en la fase de consolidacin y alguna forma de mantenimiento, se ha demostrado que el 70-80% siguen vivos sin recidivas. El trixido de arsnico es otro agente muy eficaz; se emplea preferentemente en
el tratamiento de las recidivas y algunos proponen usarlo combinado con el
ATRA como 1 opcin del tratamiento. Los pacientes con subtipo M7 y sndrome de Down responden muy bien a la quimioterapia y no precisan de
trasplante. En relacin con los grupos de riesgo, en el grupo de mejor pronstico, con slo quimioterapia puede alcanzarse una SLE del 65-70% y,
por tanto, el TPH quedara relegado a los pacientes que presentan recidivas.
Los restantes pacientes (2/3 del total) son de mayor riesgo y los resultados
con quimioterapia slo, parecen ser inferiores a los obtenidos con el TPH.
El grupo de mayor riesgo lo formaran los que presentan alteraciones estructurales en los cromosomas 7 y 5 y anomalas complejas, las LAM secundarias y los casos con pobre respuesta temprana al tratamiento de induccin.
En estos pacientes el recurso al TPH es obligado. En los restantes casos el
trasplante autlogo, en ausencia de un donante familiar idntico, aunque
controvertido, es eficaz segn nuestra propia experiencia.
Tratamiento de las recidivas. En el 60% de los pacientes que presentan recidivas despus de un tratamiento efectuado exclusivamente con
quimioterapia, se alcanza una 2 remisin. Si, a continuacin, se efecta

Constituye aproximadamente el 2% de las leucemias del nio y se


caracteriza por una alteracin cromosmica caracterstica, denominada
cromosoma Philadelphia (Ph), consistente en una translocacin recproca
entre los cromosomas 9 y 22, t(9;22), que da lugar a la formacin de un
gen de fusin denominado bcr/abl similar al que se halla en el 3-5% de
las LAL en el nio. El gen bcr/abl puede aparecer en todas las clulas
sanguneas y en sus precursores ya que afecta a una clona de clulas multipotenciales. Se sabe que es una tirosn-cinasa muy activa que estimula
la proliferacin celular de una forma no regulada.
El hecho caracterstico de las LMC es la expansin del compartimento
granuloctico en todos los estados madurativos con disregulacin del crecimiento de las restantes lneas celulares.

Clnica
Las manifestaciones iniciales ms frecuentes son fatiga, prdida de
peso, fiebre, sudoracin, molestias abdominales y dolores seos; raramente
se observan hemorragias y signos de leucostasis (priapismo, papiledema).
La esplenomegalia es el hallazgo ms frecuente en el examen fsico. En
sangre perifrica es caracterstica la leucocitosis superior a 100.000/L con
gran predominio de granulocitos y sus precursores (metamielocitos, mielocitos, promielocitos), presencia de basfilos y eosinfilos en nmero
aumentado y anemia moderada. La mdula sea es marcadamente hipercelular con hiperplasia de clulas granulocticas, aumento de eosinfilos,
basfilos y sus precursores y de megacariocitos. Las clulas blsticas constituyen menos del 5% de las clulas de la mdula o de sangre perifrica.
Diagnstico
Para confirmar el diagnstico se requiere el hallazgo del cromosoma
Ph (presente en ms del 90% de las metafases) en el estudio citogentico
convencional y/o el gen de fusin bcr/abl por FISH o PCR en MO o sangre perifrica.
Evolucin
Es variable. La mayora de pacientes pueden permanecer durante
periodos prologados de tiempo (incluso varios aos) con excelente calidad de vida y con mnimo tratamiento. Sin embargo, despus de esta denominada fase crnica, sobreviene una transformacin en leucemia aguda
(fase blstica) que implica una evolucin fatal en unas semanas o pocos
meses. Esta fase a menudo tiene como preludio la llamada fase acelerada
durante la cual reaparece la esplenomegalia; la leucocitosis es ms difcil de controlar con el tratamiento y aparecen blastos en sangre perifrica. La crisis blstica significa la transformacin en 2/3 de los casos en
una LAM y en 1/3 en una LAL generalmente de lnea B.
Tratamiento
El nico tratamiento que cura esta enfermedad es el TPH. Los resultados del TPH son mejores cuando se efecta pronto (primer ao de la
enfermedad). Si se dispone de un hermano histocompatible las probabilidades de curacin de la enfermedad son de un 70-80%. Si se debe recurrir a un donante no emparentado, la probabilidad de supervivencia y curacin son de un 50-60%. En fase acelerada los resultados son inferiores:
30-40% en TPH con donante familiar y 20-30% con donante alternativo.
El imatinib mesilato (Glivec), que es un inhibidor especfico de la
bcr/abl tirosn-cinasa, ha demostrado en los ltimos aos tener una potente
actividad antileucmica tanto en la fase crnica como en las fases acelerada y blstica de las LMC. La tirosn-cinasa, dependiente del oncogn
bcr/abl, es uno de los mediadores que activan el ciclo celular en las clulas de la LMC. El imatinib acta inhibiendo esta accin y da lugar a remisiones hematolgicas completas en el 98%, remisiones citogenticas en
el 87% y respuestas moleculares mayores (disminuciones en ms de 3
logaritmos) en el 80% de los casos.
Pese a su eficacia no se ha demostrado que llegue a curar la enfermedad y el tratamiento debe ser continuado. Adems, ciertos pacientes desa-

Seccion 19

19/11/10

1728

17:45

Pgina 1728

Oncologa peditrica

Cuadro 19.5.10. Caractersticas clnicas diferenciales entre la LMMJ y la LMC

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

en nios

- Aric M, Valsecchi MG, Rizzari C et al. Long-term results of the AEIOP-ALL 95


trial for childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: insight on the prognostic value
of DNA index in the framework of BFM-based chemotherapy. J Clin Oncol 2008; 26:
283-9.

LMMJ

LMC

Edad ms comn

< 4 aos

> 4 aos

Linfadenopatas

Frecuentes

Muy raras

Lesiones cutneas

Frecuentes

Raras

Hemorragias

Frecuentes

Raras

Infecciones bacterianas

Frecuentes

Raras

Leucocitosis > 100.000/L

Rara

Muy frecuente

Hb < 112 g/dL

Frecuente

Rara

Plaquetas

Trombocitopenia

Frecuente trombocitosis

Monocitosis

Constante

Rara

Eritroblastos circulantes

Frecuente

Rara

Hb F elevada

Frecuente

Rara

Cromosoma Ph

Ausente

Presente en > 90%

Gen de fusin bcr/abl

Ausente

Presente

Fosfatasa alcalina leucocitaria

Variable

Muy frecuente

rrollan resistencia al imatinib. Disponemos actualmente de otros inhibidores de la tirosn-cinasa como el dasatinib y el nilotinib, ms potentes y
que permiten superar las resistencias en bastantes casos.
Los pacientes que presentan manifestaciones de recidiva citogentica
o hematolgica despus del TPH pueden beneficiarse de una inmunoterapia celular administrando linfocitos del donante.

LEUCEMIA MIELOMONOCTICA JUVENIL (LMMJ)


Denominada durante aos leucemia mieloide crnica tipo juvenil,
actualmente se considera como una entidad intermedia entre los sndromes mieloproliferativos y sndromes mielodisplsicos. Aunque presenta
algunas semejanzas con la LMC, existen diferencias notables tanto en
la clnica como en los datos analticos y, fundamentalmente, en los hallazgos citogenticos (Cuadro 19.5.10).

Clnica
Se presenta de preferencia en los primeros aos de vida, es ms frecuente en varones y entre las manifestaciones clnicas iniciales figuran
fiebre e infecciones respiratorias recurrentes, hepatoesplenomegalia, hemorragias, alteraciones cutneas del tipo de exantema facial, lesiones eccematosas y xantomas, y linfadenopatas. Factores pronsticos desfavorables son la edad superior a 2 aos, la trombocitopenia intensa inicial con
manifestaciones hemorrgicas y alteraciones cromosmicas complejas.
La monosoma 7 no parece tener una influencia pronstica en la LMMJ.
Diagnstico
Los actuales criterios diagnsticos se sustentan en: a) una clnica sugestiva; b) en 3 criterios obligados (ausencia de cromosoma Ph y reordenamiento bcr/abl, monocitosis superior a 1 x 109/L e infiltracin blstica
medular < 20%) y, al menos, en la presencia de 2 de los siguientes 5 criterios: 1) aumento de los niveles de HB F (fetal) en relacin a la edad; 2)
presencia de precursores mieloides en sangre perifrica; 3) leucocitos >
10 x 109/L; 4) alteraciones cromosmicas clonales (monosoma 7 y/u otras);
5) hipersensibilidad in vitro de los progenitores mieloides al GM-CSF.
Tratamiento
Es considerado de eleccin el TPH, aunque los resultados son inferiores a los obtenidos en las LMC. Cuando se dispone de un donante familiar histocompatible, la probabilidad de supervivencia es del 50 al 60%.
Con otro tipo de donantes los resultados son mucho ms pobres, en torno
al 40%. Los diversos tratamientos de quimioterapia empleados han dado
resultados discordantes y, en general, pobres. El pronstico es menos desfavorable en nios menores de 2 aos.

- Badell Serra I, Cubells Rier J. Resultados teraputicos en la leucemia linfoblstica aguda


infantil con los protocolos SHOP de la Sociedad Espaola de Hematologa Peditrica
(SEHP) y la Sociedad Espaola de Oncologa peditrica (SEOP). 1989-2005. Rev Esp
Pediatr 2005; 61: 273-81.
- Bastida Vil P, Palacio Garca C, Solsona Riera M et al. Leucemia mnima residual:
nuevo concepto de remisin completa. An Pediatr (Barc) 2005; 63: 390-5.
- Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP et al. Clinical significance of minimal residual
disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors:a Childrens Oncology Group study. Blood 2008; 111: 5477-85.
- Campana D. Status of minimal residual disease testing in childhood haematologic malignancies. Br J Haematol 2008; 143: 481-9.
- Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M et al. Antimetabolite threapy for lesser risk Blineage acute lymphoblastic leukemia of childhoods: report from Childrens Oncology
Group Study. Blood 2007; 110: 1105-11.
- Creutzig U, Zimmermann M, Lehmbecher et al. Less toxicity by optimizing chemotherapy but not by addition of granulocyte stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid lekemia: results of AML-BFM 98 trial. J Clin Oncol 2006; 24:
4499-506.
- Ford AM, Martnez-Ramrez A. Therapeutic opportunities and targets in childhood leukemia. Clin Trans Oncol 2006; 8: 560-5.
- Lange BJ, Smith FO, Feusner J et al. Outcomes in CCG-2961, a Childrens Oncology
Group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia. Blood 2008; 111:
1044-10.
- Locatelli F, Nlke D, Zecca M et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children
with juvenile myelomonocytic leukemia: results of EWOG-MDS/EBMT trial. Blood
2005; 105: 410-9.
- Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL et al. Clinical implications of FLT-3 mutations
in Pediatric AML. Blood 2006; 108: 3654-61.
- Moghrabi A, Levy DE, Asselin B et al. Results of the Dana Farber Cancer Institute ALL
consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007;
110: 896-904.
- Mricke A, Reiter A, Zimmermann M et al, for the German-Austrian-Swiss-BFM Study
Group. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment
burden and improve survival: results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients
enrolled in the trial ALL-BFM-95. Blood 2008; 111: 4477-89.
- Ortega JJ. Leucemias agudas en nios. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9 ed. Madrid:
Ergon, 2006. p. 1576-84 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Ortega JJ. Leucemias agudas infantiles. En: Sans-Sabrafn J, Besses C, Vives-Corrons
JL. Hematologa Clnica. 5 ed. Madrid-Barcelona: Ed. Elsevier, 2006. p. 437-49.
- Ortega JJ, Madero L, Martn G et al. Treatment with all-trans renoic acid and anthracyclin monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA group. J Clin Oncol 2005; 23: 7632-40.
- Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute Lymphoblastic Leukaemia. Lancet 2008; 371:
1030-43.
- Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic
or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very
high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 trial. J Clin Oncol 2007;
25: 16-24.
- Santana V, Muoz Villa A. Leucemia linfoblstica aguda. En: Madero L, Muoz Villa
A. Hematologa y Oncologa peditricas. Madrid: Ergon, 2005. p. 469.
- Schultz KR, Bowman P, Aledo A et al. Improved early event-free survival with Imatinib in Philadelphia chromosome-positive Acute Lymphoblastic Leukemia: a Childrens
Oncology Group study. J Clin Oncol 2009; 27: 5175-81.
- Schrauder A, Reiter A, Gadner H et al. Superiority of allogeneic hematopoietic stem- cell
tranplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia:results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 2006; 24: 5742-9.
- Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN et al. Early postinduction intensification therapy
improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic
leukemia:a report from the Childrens Oncology Group. Blood 2008; 111: 2548-55.
- Tucci F, Aric M, Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica
2008; 93: 1124-8.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1729

Linfomas infantiles

19.6 Linfomas infantiles


J. Sevilla, L. Madero

Los linfomas son neoplasias que afectan a las clulas y rganos del
sistema inmune. La transformacin maligna puede ocurrir en cualquiera
de las distintas subpoblaciones de las clulas linfoides y en cualquiera de
los rganos centrales (MO, timo) o perifricos (bazo, ganglios linfticos y tejidos linfoides intestinales, de las vas respiratorias o de la piel).
Los avances en biologa molecular, gentica, histopatologa e inmunologa de los ltimos aos han provocado importantes mejoras en el conocimiento de la biologa y el tratamiento de estos tumores, pudiendo decirse
que la mayor parte pueden ser curados. El grupo comprende, por un lado,
la enfermedad de Hodgkin (EH), cuya proliferacin celular es de origen
netamente ganglionar y cuyas caractersticas son muy similares a las descritas en el adulto y, por otro, los llamados linfomas no-Hodgkin (LNH)
que se diferencian claramente de los del adulto por sus caractersticas biolgicas y la respuesta al tratamiento.

LINFOMA DE HODGKIN
La EH fue por primera vez descrita por Hodgkin en 1832. Se defini
como una enfermedad caracterizada por un aumento de tamao de los
ndulos linfticos y el bazo con rasgos especficos. La clula caracterstica de la enfermedad fue descrita en 1898 y 1902 por Sternberg y Reed,
de los que toma el nombre, como una clula gigante bi o multinucleada
(Fig. 19.6.1). El carcter maligno de la enfermedad se confirm al demostrar la clonalidad de estas clulas por estudios citogenticos. Sin embargo,
an en la actualidad, la etiologa y patognesis de la enfermedad no estn
aclaradas (vase Fig. 11 en Lmina de color XII).

Epidemiologa
La enfermedad tiene naturaleza bimodal en su incidencia de acuerdo
con la edad. Existen dos picos de incidencia de la enfermedad, uno en
torno a los 25 aos y otro en mayores de 40 aos. Es ms frecuente en
varones que en mujeres y esta diferencia es ms significativa en la edad
peditrica donde la proporcin nios/nias se sita en tres a uno.
Se ha descrito cierta asociacin con determinados antgenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), en concreto HLA-A1. Parece
tambin demostrada una mayor incidencia en determinadas familias, siendo
ms frecuente en las que ya existen pacientes diagnosticados de EH. La
asociacin con la infeccin por el virus de Epstein-Barr (VEB) ha sido
estudiada en varios trabajos. Algunos autores han demostrado elevados
ttulos de anticuerpo frente al antgeno capsular del VEB y otros autores

1729

la presencia del ADN viral en tejidos de pacientes (hibridacin in situ muestra el genoma del virus en la clula de Reed-Sternberg en algunos casos)
y, finalmente, han demostrado que esta clula infectada es monoclonal.

Clasificacin histopatolgica
La clasificacin de Rye del ao 1966 describa cuatro subtipos histolgicos: esclerosis nodular, celularidad mixta, predominio linfocitario y
deplecin linfocitaria. Sin embargo, la clasificacin ms empleada en los
ltimos aos es la promovida por la OMS. En ella se analizan las neoplasias hematolgicas de acuerdo con la lnea celular de la que se originan:
mieloides, linfoides, mastocitos y clulas dendrticas/histiocitos. Dentro de cada categora se describen diferentes enfermedades, definidas por
una combinacin de criterios morfolgicos, inmunofenotpicos, hallazgos genticos y criterios clnicos. La clasificacin reconoce tres categoras de neoplasias linfoides. Las de origen B, las de origen T y NK y la
enfermedad de Hodgkin. Se define aqu la EH como un grupo de linfomas que comparten las siguientes caractersticas: aparicin de la enfermedad de modo preferente en ganglios cervicales, mayor frecuencia en
adultos jvenes, demostracin en el tejido tumoral de clulas caractersticas de la enfermedad (clulas de Reed-Stemberg) sobre un fondo heterogneo de clulas no neoplsicas en que se mezclan clulas de carcter
inflamatorio y clulas accesorias y, por ltimo, demostracin de la arquitectura tpica en que se observan las clulas neoplsicas rodeadas de modo
caracterstico por linfocitos T a modo de rosetas. Los estudios biolgicos
y clnicos de los ltimos 20 aos han permitido en esta clasificacin dividir la enfermedad en dos entidades diferentes: el linfoma de Hodgkin con
predominio nodular linfoctico y el linfoma de Hodgkin clsico, dividindose ste en los cuatro subgrupos de la clasificacin de Rye (Cuadro
19.6.1). En casi todas las series el subtipo ms frecuente en nios es la
esclerosis nodular (32-63%), el segundo en frecuencia sera la celularidad mixta (20-49%), seguido del rico en linfocitos (12-23%) y, el menos
frecuente, la deplecin linfoide (1-4,7%). Aunque es poco frecuente, el
subtipo rico en linfocitos (predominio linfocitario de la clasificacin de
Rye) es ms frecuente en los nios que en adultos. El subtipo de celularidad mixta se encuentra con mayor frecuencia en nios menores de 10
aos y la esclerosis nodular en adolescentes y adultos jvenes.
Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfoctico. La clula
tumoral es de tipo B y su origen se encuentra en el centro germinal. Se
trata de una proliferacin polimrfica de clulas grandes con aspecto de
palomitas de maz dispersas sobre una matriz de clulas dendrticas y
linfocitos no neoplsicos. Representa un 5% de todos los casos de EH y
afecta sobre todo a varones adultos. Tiene un desarrollo lento con mltiples recadas y buenas respuestas al tratamiento.
Linfoma de Hodgkin clsico. Las clulas neoplsicas de este grupo
son mayoritariamente de origen T y expresan los antgenos CD15 y CD30.
Los subtipos de esta clasificacin son:
Esclerosis nodular. Ganglios linfticos con crecimiento nodular, bandas de colgeno y clulas lacunares.
Celularidad mixta. Subtipo con clulas caractersticas de EH dispersas sobre un fondo mixto de celularidad inflamatoria con ndulos de fibrosis esclerosante.
Linfoma de Hodgkin clsico rico en linfocitos. Clulas caractersticas de la enfermedad dispersas sobre un fondo celular nodular (ms frecuentemente) o difuso con abundancia de linfocitos pequeos con ausencia de neutrfilos y eosinfilos.
Cuadro 19.6.1. Clasificacin de la OMS para la enfermedad de Hodgkin

Figura 19.6.1. Histologa de la enfermedad de Hodgkin, clula de Reed-Sternberg


(cortesa de la Dra. I. Gonzlez-Mediero).

Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfoctico


Linfoma de Hodgkin clsico
Tipo esclerosis nodular
Tipo celularidad mixta
Tipo rico en linfocitos
Tipo deplecin linfocitaria

Seccion 19

1730

19/11/10

17:45

Pgina 1730

Oncologa peditrica

Cuadro 19.6.2. Esquema de la evaluacin del grado de extensin en el linfoma

Cuadro 19.6.3. Clasificacin de Ann Arbor

de Hodgkin
Todos los pacientes
Anamnesis: fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso (> 10%)
Examen clnico: adenopatas, etc.
Estudios hematolgicos: hemograma completo y velocidad de sedimentacin
Estudios bioqumicos: funcin heptica, albmina, funcin renal, ferritina y cobre srico
Estudios radiolgicos: Rx trax. TC torcica, abdominal y de pelvis
Casos seleccionados
Estudios radiolgicos: TC de cuello y cabeza en casos en que se sospeche afectacin
del anillo de Waldeyer.
Estudios isotpicos: gammagrafa con galio. Gammagrafa sea en casos con dolor
seo o fosfatasa alcalina anormalmente elevada
Estudios mediante tomografa por emisin de positrones
Estudio de mdula sea: biopsia de mdula sea (en estadios III, IV y pacientes con
sntomas B)
Laparotoma exploradora (slo en casos muy concretos): biopsia mltiple de ganglios
linfticos, esplenectoma, biopsia heptica

Deplecin linfocitaria. Infiltracin difusa de las clulas caractersticas de la enfermedad que han desplazado, hasta hacer desaparecer, el
fondo de linfocitos existente en las otras variedades.
Dentro de estos subgrupos son las variedades de predominio linfoide
y esclerosis nodular las formas histolgicas ms favorables en tanto que
los tipos de celularidad mixta y deplecin linfocitaria tienen un peor pronstico.

Manifestaciones clnicas
El 60% de los pacientes suelen acudir a su mdico por una adenopata aislada o un grupo de adenopatas generalmente indoloras que asientan en las cadenas cervicales y supraclaviculares. Otras localizaciones
menos frecuentes son las cadenas ganglionares axilares, inguinales, hiliares o retroperitoneales. Puede existir esplenomegalia, sobre todo en los
casos de participacin de los ganglios linfticos paraarticos lumbares.
Las adenopatas mediastnicas suelen cursar de forma asintomtica pero,
en ocasiones, pueden provocar tos no productiva y dificultad respiratoria por obstruccin mecnica. Los sntomas sistmicos son denominados
sntomas B y comprenden la fiebre intermitente, sudores nocturnos y prdida de peso. Slo aparecen en el 20-30% de los nios y confieren un peor
pronstico.
Diagnstico y evaluacin del grado de extensin
La evaluacin clnica inicial de un nio diagnosticado de EH requiere
una historia clnica con especial hincapi en la presencia o ausencia de
sntomas B, y un cuidadoso examen de todos los territorios ganglionares.
Biopsia. El diagnstico de la enfermedad es histopatolgico. La puncin-biopsia no debe emplearse en el diagnstico inicial de la EH, puesto
que no proporciona datos de la arquitectura del ganglio. Por tanto, deber
realizarse la biopsia de los ganglios afectos ms accesibles al cirujano.
Hallazgos biolgicos. Los niveles de cobre y de ferritina en sangre
y la VSG son buenos marcadores de actividad tumoral. La anemia es un
hallazgo frecuente al diagnstico y est en relacin con un acortamiento
de la vida media de los hemates y una anormal utilizacin del hierro. Un
50% de los pacientes presentan neutrofilia y un 20% eosinofilia, como
consecuencia de la accin de la interleucina-1 sobre la MO.
Sistemtica. Para la evaluacin del grado de extensin de la enfermedad deber realizarse la sistemtica expuesta en el Cuadro 19.6.2. La
extensin de la enfermedad se clasifica de acuerdo con los estadios definidos en la clasificacin de Ann Arbor (Cuadro 19.6.3). El uso de la laparotoma para la clasificacin de la enfermedad puede considerarse como
un procedimiento innecesario cuando se emplean tratamientos con quimioterapia, y no el tratamiento exclusivo con radioterapia.
Se encuentra en estudio la evaluacin de la tomografa por emisin
de positrones de 2-[(18)F] Fluoro-2-deoxy->D-glucosa (PET-FDG) y la

Estadio I
Una nica regin ganglionar (I) o una localizacin extralinftica aislada (E)
Estadio II
Dos o ms regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II), o
Un tumor extranodal y otro con afectacin ganglionar regional del mismo lado del
diafragma (IIE)
Estadio II
Dos o ms regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II), o
Un tumor extranodal y otro con afectacin ganglionar regional del mismo lado del
diafragma (IIE)
Estadio III
Dos regiones ganglionares en distintos lados del diafragma (III), que puede, adems,
afectar:
Al bazo (IIIS)
A reas extralinfticas (IIIE)
O a ambos (IIISE)
Estadio IV
Afectacin difusa o diseminada de uno o ms rganos o tejidos extralinfticos, con o
sin enfermedad ganglionar asociada
*La ausencia o presencia de sntomas B en los 6 meses previos (prdida de ms de un 10%
del peso, sudoracin nocturna o fiebre) se refleja en todos los estadios con los sufijos A o B,
respectivamente.

combinacin de esta tcnica con la tomografa computadorizada (PETSCAN) para el estadiaje de la enfermedad y, sobre todo, su uso en la evaluacin en la respuesta al tratamiento.

Tratamiento
Debe ir encaminado a conseguir la curacin con las menores secuelas posibles. Se ajusta segn la edad del paciente, el estadio de la enfermedad y la masa tumoral. Los nios pueden ser tratados con radioterapia, quimioterapia o con la combinacin de ambas.
Radioterapia exclusivamente. Este tratamiento es poco utilizado en
pediatra. Slo puede indicarse en adolescentes o adultos jvenes con
enfermedad localizada y en los que el crecimiento ya no constituya un
problema. Sin embargo, es frecuente su uso como terapia asociada a la
quimioterapia en casos de grandes masas tumorales, o en casos urgentes en los que alivian los sntomas de manera rpida.
Quimioterapia exclusivamente. La utilidad de diferentes esquemas
(MOPP, COPP, COMP, OPPA, ABVD, OEPA), no slo ha sido demostrada en adultos, sino tambin en nios. Los resultados de estos esquemas
de tratamiento se han tratado de comparar con los resultados obtenidos
con la terapia combinada (asociando radioterapia), sin alcanzarse resultados concluyentes. Algunas series demuestran resultados similares a los de
la terapia combinada, mientras que otros estudios no parecen alcanzar las
tasas de curacin obtenidas al asociar radioterapia. El problema de estos
protocolos de tratamiento es la necesidad de administrar al menos cuatro
ciclos (y, generalmente, seis o ms) de una quimioterapia que contiene
agentes alquilantes y procarbazina. Ambos frmacos presentan varias complicaciones a largo plazo como pueden ser la esterilidad, en ms del 90%
de los nios, y el riesgo de tumores secundarios (vase cap. 19.3).
Terapia combinada. La utilizacin de quimioterapia combinada con
la radioterapia permite reducir los mrgenes y la dosis de radiacin, y disminuir la duracin de la quimioterapia. Dosis de 15-25 Gy son suficientes cuando se asocian con quimioterapia (MOPP), y los efectos secundarios son menores que cuando se administran 40 Gy. La reduccin de las
dosis de quimioterapia, adems, reducir las complicaciones a largo plazo
de estos agentes. El empleo de la terapia combinada parece especialmente
adecuado en los pacientes con enfermedad diseminada, grandes masas
tumorales o en aquellos en los que el campo a radiar resulta, por su tamao,
inaceptable. Los mejores resultados obtenidos con estos esquemas alcanzan supervivencias globales del 96% y supervivencias libres de eventos

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1731

Linfomas infantiles

del 93%, a 10 aos, como ocurre en la serie de Stanford, que asocia bajas
dosis de radioterapia (15-25 Gy) y 6 ciclos de quimioterapia alternando
MOPP/ABVD.

Complicaciones del tratamiento


Complicaciones durante el tratamiento. Este tipo de complicaciones se relacionan con los frmacos empleados y son leves y transitorias,
como alopecia, secuelas neurolgicas o disfunciones orgnicas transitorias.
Adems, la inmunodepresin causada por la enfermedad, junto con la producida por el tratamiento, predispone a infecciones virales y por agentes
oportunistas. El riesgo de bacteriemia/meningitis en los nios esplenectomizados alcanza el 10-13%. El uso profilctico de antibiticos y vacunas
han conseguido disminuir esta complicacin. Con la terapia combinada el
riesgo de infecciones bacterianas graves llega al 20%. Estos nios, adems,
tienen mayor riesgo de infecciones virales, siendo la ms frecuente la infeccin por virus varicela zoster, que ocurre en un 35% de los pacientes.
Alteraciones del crecimiento y de las partes blandas. La irradiacin administrada en nios determina alteraciones en los tejidos blandos
y en el crecimiento de los huesos. El riesgo es mayor en nios menores
de 13 aos y en los que han recibido dosis de radiacin de 33 Gy o ms.
El uso de esteroides tambin aumenta la incidencia de necrosis sea avascular (vanse caps. 19.3 y 19.4).
Secuelas cardiacas y pulmonares. La toxicidad pulmonar de la radioterapia depende de la dosis administrada, de la fraccin diaria recibida
as como del campo pulmonar irradiado. Su expresin clnica puede ser
en forma de neumonitis o de fibrosis pulmonar. Igualmente, la utilizacin
de bleomicina en el rgimen ABVD puede determinar toxicidad pulmonar, generalmente en forma de fibrosis. La incidencia de toxicidad cardiaca se relaciona con la dosis de radioterapia recibida y la edad a la
que se recibi. Las dosis altas de radioterapia se han relacionado con
enfermedad coronaria, fibrosis coronaria y aterognesis temprana, adems de enfermedad valvular y miocardiopata. El riesgo de enfermedad
cardiaca es mayor en los pacientes radiados antes de los 20 aos. Con la
utilizacin de bajas dosis de radioterapia, estas complicaciones han disminuido, pero deben ser consideradas, sobre todo, en los pacientes que
reciben adriamicina (vanse caps. 19.3 y 19.4).
Secuelas endocrinas. El riesgo de secuelas endocrinas est claramente relacionado con las dosis de quimioterapia y radioterapia recibidas. Cuando la dosis es superior a 25 Gy, la incidencia de hipotiroidismo
es superior al 70% aunque, en ocasiones la alteracin es slo transitoria. La toxicidad gonadal, tanto en nios como en nias, es el mayor problema endocrinolgico y deber ser planteado antes de cualquier actitud teraputica. Por ejemplo, la radiacin plvica en nias anula la funcin
ovrica, por lo que se debe considerar la transposicin del ovario en estas
nias antes de iniciarse el tratamiento. La funcin ovrica se conserva en
mayor medida en las nias que reciben tratamiento con menor edad. La
incidencia de esterilidad es mayor en nios debido a la quimioterapia,
que provoca dao testicular por deplecin de clulas germinales y disfuncin de las clulas de Leydig. En algunos casos se han observado recuperaciones de la funcin testicular tras 10-15 aos de azoospermia.

1731

proliferacin neoplsica de linfocitos en diversos grados de maduracin


y la falta de expresividad leucmica.

Incidencia
Los linfomas son el tercer tumor ms frecuente en la edad peditrica,
suponiendo el 10-15% del total de las neoplasias infantiles. Su incidencia es de un caso al ao por cada 100.000 nios menores de 15 aos, existiendo un predominio de la enfermedad en varones de 3:1. La incidencia de los LNH es mucho menor en nios que en adultos existiendo,
adems, claras diferencias en los tipos histolgicos ms frecuentes. Los
linfomas de alto grado tipo Burkitt son ms frecuentes en la edad peditrica, y los linfomas foliculares, muy frecuentes en adultos, slo se han
descrito de modo excepcional en nios.
Etiologa
Existen varios factores capaces de aumentar el riesgo de padecer un
LNH, como son los defectos inmunitarios congnitos, los sndromes de
fragilidad cromosmica y las situaciones de inmunodeficiencia adquirida. La accin del VEB en el linfoma de Burkitt ha podido ser esclarecida en algunas zonas tropicales y guardara relacin con las condiciones
inmunitarias de la poblacin que se encontraran alteradas por la accin
de otros agentes patgenos, como el paludismo. Un 95% de los casos
de los linfomas de Burkitt endmicos se asocian con infeccin por VEB,
aunque slo un 15% lo hacen en la forma no endmica. Se sugiere que el
VEB tiene capacidad para infectar los linfocitos B y producir una proliferacin acelerada de stos que seran ms susceptibles de sufrir alteraciones genticas que los convertiran en tumorales (vase cap. 6.5).
Histopatologa
Muchas son las clasificaciones que se han utilizado durante los ltimos aos (Rappaport, Kiel, Lukes y Collins, Working Formulation y
REAL (Revised European American Lymphoma). La ltima se propuso
en el ao 2001 (OMS) (Cuadro 19.6.4). Reconoce, como ya se ha comentado, tres categoras de neoplasias linfoides: las de origen B, las de origen T y NK, y la enfermedad de Hodgkin (Cuadro 19.6.1). Dentro de las
categoras B y T/NK se reconocen dos subtipos de neoplasias, las de precursores (se corresponden a los estadios ms inmaduros de la diferenciacin celular), y las perifricas o de clulas maduras (que se corresponden
con los estadios ms diferenciados) (Cuadro 19.6.4 y Fig. 10 en Lmina
de color XII).
En la infancia la mayor parte de los linfomas son extranodales difusos de alto grado y cuatro son los principales grupos de acuerdo con la
ms reciente clasificacin (OMS): 1) linfomas de clulas B: linfoma Burkitt o Burkitt like; 2) linfomas B de clulas grandes; 3) linfoma linfoblstico, y 4) linfoma anaplsico de clulas grandes (Cuadro 19.6.5).

LINFOMAS NO-HODGKIN INFANTILES

Linfomas de Burkitt, indiferenciados difusos o difuso de clulas


pequeas no hendidas. Basndose en la heterogenicidad del ncleo celular pueden ser subdivididos en dos categoras: Burkitt y tipo Burkitt aunque, al no existir diferencias ni clnicas ni biolgicas, esta divisin es cada
vez menos utilizada. La morfologa es tipo L3 de la clasificacin FAB, y el
estudio inmunolgico demuestra que son clulas B maduras. Citogenticamente, los linfomas de Burkitt se caracterizan por la presencia de una de las
tres translocaciones recprocas descritas que yustaponen el protooncogn
c-myc con uno de los tres genes de la inmunoglobulina (Cuadro 19.6.5). La
translocacin clsica t(8;14)(q24;q32) se identifica en el 85% de los casos,
mientras que los otros dos tipos t(2; 8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11) representan el resto de los casos (15%). En la variedad tipo Burkitt aparece el
denominado patrn de cielo estrellado, no patognomnico, configurado por
histiocitos que fagocitan los detritus celulares producidos por el alto ndice
de crecimiento celular (Fig. 19.6.2). El inmunofenotipo de la clula B en el
linfoma de Burkitt es el de la clula del centro germinal que expresa inmunoglobulina de superficie, de tipo IgM en ms del 90% de los casos, junto
con CD19, CD20, CD22, CD79a y CD77, pero no expresa TdT. El inmunofenotipo de los linfomas de tipo Burkitt es ms variable, pudiendo incluso
no expresar inmunoglobulina de superficie.

Los linfomas no-Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogneo


de tumores primitivos de estructuras linfoides que se caracterizan por la

Linfomas B de clulas grandes. Se trata de un grupo heterogneo


al menos con respecto a su base molecular. Existen diversos subgrupos.

Segundos tumores. Las segundas neoplasias representan el mayor


problema en pacientes tratados por EH y que han sobrevivido un largo
periodo de tiempo. Estos pacientes tienen hasta 5 veces ms riesgo de
segundos tumores que la poblacin general. La leucemia aguda no linfoblstica es la que ms frecuentemente desarrollan, seguida de los sndromes mielodisplsicos. En ambos casos se ha relacionado con las dosis de
agentes alquilantes recibidos. El riesgo de sarcomas y de carcinomas tambin est aumentado. Se ha descrito una alta incidencia de tumores de
mama (hasta 4 veces ms riesgo) en mujeres radiadas durante su adolescencia por EH.

Seccion 19

1732

19/11/10

17:45

Pgina 1732

Oncologa peditrica

Cuadro 19.6.4. Clasificacin de la OMS para las neoplasias linfoides (no-Hodgkin)


Lnea celular B

Lnea celular T

I. Neoplasias de clulas B precursoras


Linfoma/leucemia linfoblstica B precursora

I. Neoplasias de clulas T precursoras


Linfoma/leucemia linfoblstica T precursora

II. Neoplasias de clulas B maduras


Leucemia linftica crnica/linfoma linfoctico de clulas pequeas
Leucemia prolinfoctica B
Linfoma linfoplasmoctico/Waldenstrm, macroglobulinemia
Linfoma esplnico de la zona marginal
Leucemia de clulas peludas
Neoplasias de clulas plasmticas
Mieloma
Plasmacitoma
Enfermedades de depsito de inmunoglobulinas monoclonales
Enfermedad de las cadenas pesadas
Linfoma B de la zona marginal extranodal (linfoma MALT)
Linfoma B de la zona marginal nodal
Linfoma folicular
Linfoma de clulas del manto
Linfoma B difuso de clulas grandes
Linfoma B mediastnico de clulas grandes
Linfoma B intravascular de clulas grandes
Linfoma de cavidades primary effusion lymphoma
Leucemia/linfoma tipo Burkitt
Granulomatosis linfomatosa

II. Neoplasias de clulas NK y T maduras


Leucemia prolinfoctica T
Leucemia linfoctica de clulas T grandes granulares
Leucemia de clulas NK
Leucemia/linfoma de clulas T del adulto
Linfoma de clulas T/NK extranodal, tipo nasal
Linfoma de clulas T tipo enteropata
Linfoma de clulas T hepatoesplnico
Linfoma de clulas T paniculitis subcutnea
Linfoma linfoblstico NK
Micosis fungoide/sndrome de Szary
Linfoma de clulas CD-30+ cutneo
Sndromes linfoproliferativos
Linfoma anaplsico de clulas grandes cutneo
Papulosis linfomatoide
Lesiones borderline
Linfoma T angioinmunoblstico
Linfomas T perifricos, inespecficos
Linfoma de clulas grandes anaplsico

Cuadro 19.6.5. Caractersticas clnicas y biolgicas de los LNH ms frecuentes en edad peditrica
Subtipo segn la clasificacin OMS

Proporcin de casos (%)

Fenotipo

Translocacin

Genes alterados

Clulas B

Mltiples

IgH-c-MYC
Bcl-6
Bcl-2

Linfoma de Burkitt o tipo Burkitt

50

Clulas B

t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)

IgH-c-MYC
Ig-c-MYC
Ig-c-MYC

Linfoblstico

30

Mayora T
Algunos casos B

t(1;14 (p32;q11)
t(11;14)(p13;q11)
t(11;14)(p15;q11)
t(10;14)(q24;q11)
t(7;19)(q35;p13)
t(8;14)(q24;q11)
t(1;7)(p34;q34)

TCR-TAL1
TCR-RHOMB2
TCR-RHOMB1
TCR-HOX11
TCR-LYL1
TCR-MYC
TCR-LCK

Anaplsico de clulas grandes

Clulas T o indeterminado

t(2;5)(p23;q135)

NPM-ALK

Linfoma B de clulas grandes

As, por ejemplo, cada vez ms se identifica un subgrupo de linfomas B


de clulas grandes mediastnico que parece tener su origen en las clulas
B del timo y que podra tener peor pronstico. Entre un 5 y un 10% de
los casos presentan translocaciones entre el cromosoma 8 y el 14, o alguna
variante que los aproxima en su base molecular a los linfomas de Burkitt
(Cuadro 19.6.5).

Figura 19.6.2. Histologa del linfoma de Burkitt, cielo estrellado (cortesa de la


Dra. I. Gonzlez-Mediero).

Linfoma linfoblstico difuso. La morfologa de estos tumores es


indistinguible de la de la leucemia linfoblstica. La gran mayora de los
casos (> 95%) son de inmunofenotipo T, aunque un pequeo porcentaje
son de estirpe B. Estos ltimos con frecuencia presentan afectacin cutnea. Los linfomas linfoblsticos caractersticamente expresan TdT a diferencia del resto de linfomas.
La expresin de TdT refleja la inmadurez del tipo celular neoplsico.
La translocacin recproca identificada en estos casos afecta generalmente
a uno de los genes del receptor de la clula T y a otro gen que se ver
de este modo disregulado, por ejemplo, en el 25% de los casos, el TAL1
(Cuadro 19.6.5).

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1733

Linfomas infantiles

1733

Linfoma anaplsico de clulas grandes. Esta entidad ha sido reconocida en los ltimos aos, denominada de diferentes modos, incluyendo
el trmino linfoma Ki-1, ya que se descubri con el uso de este anticuerpo
monoclonal (CD-30). Se trata de un grupo heterogneo compuesto en su
mayora por clulas T pero que ocasionalmente pueden tener un origen
no B no T. La clula se define como anaplsica, es decir, grande con
ncleos en forma de herradura o multinucleadas, con nuclolos prominentes o mltiples. Expresan caractersticamente CD-30 (Ki-1). Con frecuencia se demuestran reordenamientos clonales del receptor de la clula
T. La t(2;5), que produce una fusin de los genes afectos NPM-ALK, se
presenta en la mayora de los pacientes peditricos afectos de LNH anaplsico de clulas grandes. La demostracin de la translocacin no es
esencial para el diagnstico.

Manifestaciones clnicas
Estos tumores pueden aparecer en cualquier lugar donde exista tejido
linfoide y, por tanto, las manifestaciones clnicas sern muy diversas. Sin
embargo, cada subtipo tiene una presentacin ms habitual y unas localizaciones ms caractersticas.
Linfomas de Burkitt. La mayora se presentan como masa abdominal. Por tanto, la clnica asociada ms frecuente ser el dolor abdominal. Otras veces se diagnostica tras cambios en los hbitos intestinales,
nuseas y vmitos, hemorragia digestiva y, excepcionalmente, por intususcepcin o perforacin intestinal. La afectacin retroperitoneal es muy
frecuente e incluye riones y pncreas. La afectacin de bazo e hgado es
algo menos frecuente. En ocasiones se presenta con ascitis o derrame
pleural o bien como lesin sea aislada. En ocasiones afecta a estructuras del anillo de Waldeyer y los senos paranasales. La afectacin testicular o cutnea es rara, y la mediastnica es excepcional. La afectacin de
MO parece ser ms frecuente de lo que se describa clsicamente, demostrndose hasta en un 40% de los casos mediante cultivos celulares. Cerca
de un 5% se presentan con manifestaciones de leucemia y hepatoesplenomegalia sin masas linfomatosas. Antiguamente se denominaban leucemias linfoblsticas L3 en la clasificacin FAB. Sin embargo, en la actualidad se recomienda el trmino de leucemia B madura o Burkitt leucemia
para aquellos casos en que se demuestra una infiltracin con ms de un
25% de clulas linfomatosas en la MO. De este modo se reconoce como
entidad distinta a la leucemia linfoblstica y evita su incorrecto tratamiento.
Linfomas tipo Burkitt y linfomas B de clula grande. Tienen mayor
variabilidad en su presentacin que los linfomas de Burkitt. Afectan
con mayor frecuencia a cadenas ganglionares de cualquier localizacin.
Pueden presentarse en cavidades abdominal y torcica. La afectacin
mediastnica es ms frecuente que en el linfoma de Burkitt. De hecho,
existe un subtipo con caractersticas especiales, como es el linfoma B
de clula grande mediastnico, que puede incluso presentarse con un sndrome caracterstico de vena cava superior, o con derrame pleural o pericrdico. En los linfomas tipo Burkitt y B de clula grande, la afectacin
de la MO es ms frecuente que en el linfoma de Burkitt. Ocurre lo contrario con la afectacin del SNC, que es mucho menos frecuente que en
los linfomas de Burkitt, excepto en los casos en enfermos inmunosuprimidos.
Linfomas linfoblsticos. Los de precursores T se presentan habitualmente como tumor intratorcico y en un 50-70% como masa mediastnica con derrame pleural (Fig. 19.6.3). Las manifestaciones clnicas ms
frecuentes son dolor torcico, disfagia, disnea y edema facial o cervical
en el seno de un sndrome de vena cava superior. Puede aparecer derrame
pericrdico e incluso taponamiento cardiaco.
Los linfomas linfoblsticos de precursores B son menos frecuentes y
habitualmente se presentan como enfermedad aislada con afectacin sea,
cutnea o de tejidos blandos.
La afectacin del SNC, ya sea por pleocitosis, parlisis de pares craneales o enfermedad intracraneal, ocurre en menos de un 10% de los nios.
Linfoma anaplsico de clulas grandes. Puede manifestarse en nios
como enfermedad lentamente progresiva al contrario que el resto de lin-

Figura 19.6.3. Masa mediastnica por linfoma linfoblstico T con derrame pleural.

Figura 19.6.4. Afectacin sea por linfoma anaplsico de clulas grandes en el


tercio proximal del hmero.

fomas infantiles. Con mucha frecuencia asocia sntomas sistmicos, como


fiebre y prdida de peso. La afectacin es tpicamente ganglionar. Pueden
afectarse ganglios perifricos, intratorcicos o intraabdominales. ste es
el tipo de linfoma con mayor frecuencia de afectacin cutnea. La sea es
tambin frecuente y, en algunos casos, aislada (Figs. 19.6.4 y 19.6.5).

Diagnstico y evaluacin del grado de extensin


El diagnstico se realiza por el examen histopatolgico del material
obtenido por biopsia en un ganglio afecto que sea fcilmente abordable
por el cirujano, aunque en algunos casos deber procederse a toracotoma o laparotoma. En las formas mediastnicas con presencia de derrame
pleural o pericrdico puede obtenerse la muestra con puncin y posterior
anlisis citolgico. El estudio de estas muestras citomorfolgico, histolgico e inmunofenotpico es imprescindible para el correcto diagnstico.
ste es crucial, ya que el tratamiento se basar en el subtipo histolgico
y la extensin de la enfermedad. La evaluacin del grado de extensin,
una vez confirmado el diagnstico, por tanto, deber efectuarse con las
exploraciones que se incluyen en el Cuadro 19.6.6. El grado de extensin
puede ser evaluado por diferentes clasificaciones, siendo la de Murphy
la ms utilizada (Cuadro 19.6.7). El anlisis del grado de extensin de la

Seccion 19

1734

19/11/10

17:45

Pgina 1734

Oncologa peditrica

Grupos de riesgo. Los protocolos modernos de tratamiento buscan


emplear slo la quimioterapia necesaria para los diferentes grupos de
riesgo de cada enfermedad. De este modo ajustan la cantidad de quimioterapia a administrar para alcanzar resultados con la mnima toxicidad.
Los pacientes con enfermedad reducida recibirn menos quimioterapia
que aquellos con enfermedad diseminada. De este modo se evitan las
complicaciones agudas y crnicas relacionadas con la quimioterapia.

Figura 19.6.5. Afectacin sea por linfoma anaplsico de clulas grandes


demostrada mediante gammagrafa con tecnecio.
Cuadro 19.6.6. Evaluacin del grado de extensin en el LNH
Historia detallada de la enfermedad actual (sntomas B)
Exploracin clnica
Estudio hematomtrico
Bioqumica sangunea completa (LDH, funciones heptica y renal)
Estudio citolgico de mdula sea
Estudio citolgico de LCR con ultracentrifugacin
Estudio radiolgico (TC torcica, abdominal y plvica; y, en ocasiones, serie sea)
Estudios isotpicos: gammagrafa sea
Citologa de lquido pleural o asctico (cuando exista)

Cuadro 19.6.7. Clasificacin de grado de extensin (Murphy)


Estadio I
Tumor simple (extranodal) o rea anatmica simple (ganglionar o nodal) con la
exclusin de mediastino o abdomen
Estadio II
Tumor simple (extranodal) con afectacin ganglionar regional
Dos o ms reas ganglionares del mismo lado del diafragma
Dos tumores extranodales simples con o sin afectacin ganglionar regional del mismo
lado del diafragma
Localizacin primaria gastrointestinal que puede ser resecable con o sin afectacin de
ganglios mesentricos
Estadio III
Dos tumores simples (extranodales) en distintos sitios del diafragma
Dos o ms reas ganglionares arriba y abajo del diafragma
Todos los tumores primariamente intratorcicos (mediastino, pleura, timo)
Toda enfermedad abdominal primaria diseminada
Todos los tumores epidurales o paraespinales
Estadio IV
Cualquiera de las anteriores con afectacin inicial del SNC y/o MO

enfermedad trata de identificar grupos de riesgo. Los estadios I y II se


consideran estadios limitados de la enfermedad, mientras que los estadios III y IV representan enfermedad avanzada. El mayor problema de
esta clasificacin es la correcta identificacin del riesgo de recada de los
pacientes del grupo III ya que en este grupo se engloban a pacientes
con muy distinta masa tumoral.

Tratamiento
Principios generales del tratamiento. La quimioterapia es la base
fundamental del tratamiento en todos los subtipos histolgicos y en todos
los estadios de los LNH.
La radioterapia y la ciruga no se contemplan como opciones teraputicas de primera lnea. La indicacin de la ciruga se reserva para el diagnstico (reseccin tumoral completa de ganglios nicos, tonsilectoma
o tumores ileocecales) y slo algunas urgencias, como el abdomen agudo
en el debut de la enfermedad. La radioterapia tambin ha quedado restringida para algunas emergencias, como el sndrome de vena cava superior o de compresin medular. La ciruga para reducir el tamao de la
masa tumoral al diagnstico nunca est indicada.
Para prevenir la extensin de la enfermedad al SNC se utilizan, en la
mayora de los pacientes peditricos, la quimioterapia intratecal profilctica y las altas dosis de quimioterapia sistmica. La irradiacin craneal
profilctica se utiliza en algunos protocolos en nios con linfomas linfoblsticos, aunque es muy controvertida.
En la actualidad el tratamiento de los linfomas no-Hodgkin infantiles se adapta de acuerdo a tres grupos histolgicos: linfoma linfoblstico
(de precursores T o B), neoplasias de lnea B maduras (linfomas de Burkitt, linfomas de clula B grande) o linfomas anaplsicos.
En los linfomas de clulas inmaduras (linfoma linfoblstico), la exposicin a quimioterapia durante periodos prolongados de tiempo se ha
demostrado muy til, por lo que el tratamiento ms adecuado es aquel
empleado en la terapia de leucemias linfoblsticas. Por el contrario estrategias basadas en ciclos cortos de quimioterapia de manera repetida, se
ha demostrado eficaz en el tratamiento de los linfomas de Burkitt o los
linfomas B de clula grande. Esta misma aproximacin tambin da buenos resultados en el tratamiento de los linfomas anaplsicos.
Linfoma linfoblstico
El tratamiento adaptado, ha conseguido, en estudios multicntricos
supervivencias libres de eventos de entre un 60-80% incluso con estadios
avanzados de la enfermedad. Los protocolos ms empleados en la actualidad, con alguna que otra pequea modificacin son el LSA2-L2 o el del
grupo BFM. Estos protoclos se dividen en fases: induccin, consolidacin, reintensificacin y mantenimiento; e incluyen esteroides, vincristina, antraciclinas, metotrexate, ciclofosfamida, L-asparaginasa, citarabina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina. La intensidad del tratamiento se
ajusta a la extensin de la enfermedad, siendo menor en los estadios I, II,
que en los III/IV. As, en el protocolo BFM, incluso no realizando la fase
de reintensificacin, los pacientes alcanzan supervivencias libres de eventos de hasta un 90%.
Linfoma no-Hodgkin B
El tratamiento de los linfomas no-Hodgkin B (linfoma de Burkitt y
linfoma B de clulas grandes, principalmente) se basa en ciclos de quimioterapia repetitivos. Estos esquemas se han basado en la experiencia
de protocolos como el programa total B de Saint Jude, El francs LMB,
y los estudios del grupo BFM (Berlin, Frankfurt, Munchen) para linfomas no-Hodgkin. Todos ellos se basan en la exposicin de las clulas
de estos linfomas con alto ndice mitognico a drogas durante sus fases
de mitosis. Para ello o se han fraccionado las dosis o se hacen perfusiones continuas. Adems se combinan distintos frmacos con diferentes
mecanismos de accin y, a ser posible, con distintos espectros de toxicidades. Aun as, estos protocolos son muy txicos y hasta un 3% de
los pacientes pueden fallecer por complicaciones de la quimioterapia.
Pacientes con tumores localizados y fcilmente resecables alcanzan
curaciones en el 100% de los casos. Pero los casos con extensin mayor
de la enfermedad III/IV tambin alcanzan tasas de curacin excelentes (del 90%).

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1735

Tumores abdominales

1735

Linfoma anaplsico de clula grande


Protocolos de tratamiento tan distintos como el LSA2-L2 o los del
grupo BFM logran supervivencias libres de eventos en estos pacientes de
entre un 65-75%. En estos casos la adaptacin de la quimioterapia a la
extensin de la enfermedad tampoco est tan aclarada. Existen evidencias de que los linfomas anaplsicos de clula grande ALK-positivos, ms
frecuentes en nios que en adultos, tienen mejor respuesta al tratamiento
que aquellos ALK-negativos.

se ha conseguido al reducir la radioterapia administrada. El uso de anticuerpos monoclonales, como el anti-CD20, se va extendiendo en algunos protocolos en primera lnea de tratamiento para reducir las secuelas
de la quimioterapia convencional.
Tambin son motivo de estudio en los ltimos aos las tcnicas de
evaluacin de la respuesta al tratamiento, o estudios de extensin mediante
PET o PET-TC. De este modo se podrn diferenciar las masas residuales
con enfermedad activa de las puramente cicatriciales.

Tratamiento de las recadas. El pronstico de los nios que recaen


es muy malo, sobre todo si fueron previamente tratados con quimioterapia intensiva. En el caso de los linfomas de Burkitt o, en general, linfomas B, tras la recada se trata de evaluar si el tumor es quimiosensible.
Para ello se utilizan, de modo ideal, frmacos que no fueron empleados
en la primera lnea de tratamiento. Por este motivo, el uso de compuestos de platino (cisplatino, carboplatino) se ha extendido en el rescate, ya
que es inusual su uso en primera lnea. Tras estos esquemas podra estar
indicada la utilizacin de altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores de sangre perifrica si se demuestra la quimiosensibilidad del
tumor. El uso de trasplante alognico hematopoytico se reserva para las
recadas tras altas dosis de quimioterapia.
En el caso de los linfomas linfoblsticos, al ser tratados como LLA
en la primera lnea de tratamiento, tras la recada se emplean esquemas
de reinduccin similares a los empleados en la recada de la LLA. Es fundamental, por tanto, la valoracin del tiempo transcurrido hasta la recada para disear el nuevo tratamiento. Aquellos nios que recaen tardamente se benefician de un nuevo esquema de induccin-consolidacin
y mantenimiento. Los que recaen precozmente o en tratamiento slo alcanzan resultados esperanzadores con TPH.
En los linfomas anaplsicos en recada an no se ha identificado el
mejor abordaje. Hasta el momento las altas dosis de quimioterapia no han
demostrado mejores resultados que los obtenidos por esquemas de tratamiento con quimioterapia convencional.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

Consideraciones futuras. El tratamiento de los LNH y la enfermedad de Hodgkin en los nios ha mejorado significativamente en los ltimos 20 aos, alcanzando curaciones en el 90% de los pacientes. De este
modo, en el futuro debe buscarse, no slo el optimizar el resultado aumentando el nmero de curaciones, sino tambin ajustar la quimioterapia a la
mnima necesaria para disminuir sus toxicidades. Deben vigilarse las
secuelas a largo plazo, realizndose modificaciones que las eviten, como

- Sevilla J, Madero L. Linfomas infantiles. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9 ed. Madrid:
Ergon, 2006. p. 1585-91 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).

19.7 Tumores abdominales

al conocimiento de la consistencia de la tumoracin. La palpacin constituye la exploracin principal, pero debe ser efectuada con suavidad para
evitar romper o exprimir el tumor, que es a veces muy friable. Permitir
determinar si la masa est situada en la pared abdominal en cuyo caso,
al provocar la contraccin de la misma el tumor quedar fijado, en el
interior del peritoneo en relacin o no con rganos intraperitoneales:
hgado, vejiga, tubo digestivo, rganos genitales, o en el espacio retroperitoneal fundamentalmente, el rin. Una buena exploracin, junto
con la anamnesis, har el diagnstico diferencial entre las posibles etiologas congnita, traumtica, inflamatoria o neoplsica, distinguiendo
otros mltiples procesos capaces de dar una distensin abdominal: por
alteracin de la pared abdominal (hipotnica, inflamada o edematosa),
de la cavidad peritoneal (lquido seroso, hemorrgico o purulento, plastrn intestinal), del tubo digestivo (aire, meteorismo, leo obstructivo,
fecaloma), de los rganos abdominales (globo vesical, visceromegalias)
o, finalmente, del espacio retroperitoneal (uropatas).
Los tumores intraperitoneales pueden estar localizados en diversos
rganos. Si asientan en el hgado aparecen en forma de hepatomegalia asimtrica, que hay que distinguir de la hepatomegalia fisiolgica del nio
pequeo o la patolgica por insuficiencia cardiaca, hepatitis, hipertensin
portal, etc. Las esplenomegalias simulan a veces un tumor y deben entrar
en el diagnstico diferencial de las neoplasias del lado izquierdo del abdomen. Un tumor de fosa renal, cuando evoluciona con fiebre, anemia y tumo-

L. Morales-Fochs, O. Cruz-Martnez, A. Albert

Pueden manifestarse de tres formas: a) los padres notan la presencia


de la tumoracin; b) los sntomas de la enfermedad conducen al diagnstico de tumoracin abdominal; y c) en una exploracin rutinaria es
apreciada dicha tumoracin. La muda sintomatologa clnica con que cursan a menudo condiciona un retraso importante en el diagnstico y en el
tratamiento. La mejor profilaxis es su diagnstico precoz, que slo es posible si se palpa cuidadosamente el abdomen en cada revisin peditrica.

EXPLORACIN CLNICA
Permite detectar la gran mayora de los tumores abdominales. Debe
ser sistematizada, comenzando por la inspeccin abdominal, observando
si existe abombamiento de alguna parte del abdomen. La percusin ayuda

- Antilln-Klussmann F. Linfoma no Hodgkin. En: Sierrasesmaga L, Antilln-Klussmann F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006. p. 401.
- Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I et al; BFM Group. The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in
childhood and adolescence. Br J Haematol 2005; 131: 39-49.
- Cruz O, San Romn M, Claps M et al. Tratamiento del linfoma de Burkitt en Sierra
Leona. Rev Esp Pediatr 2008; 64: 245-6
- Diehl V, Fuchs M. Early, intermediate and advanced Hodgkin's lymphoma: modern treatment strategies. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 9): ix71-9.
- Howard SC, Metzger ML, Hudson MM. Linfoma de Hodgkin. En: Sierrasesmaga L,
Antilln-Klussmann F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall,
2006. p. 365.
- Madero L. Linfomas infantiles. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9 ed. Madrid: Ergon,
2006. p. 1585 (con ms citas bibliografa de aos previos).
- Reiter A. Diagnosis and treatment of Childhood non-Hodgkin lymphoma. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program 2007: 285-96.
- Reiter A, Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. Br J Haematol 2008; 142: 329-47.
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lion: IARC Press, 2008.
- Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma
with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol 2003; 21: 1782-9.

- Sevilla Navarro J, Fernndez Plaza E, Madero Lpez L. Linfomas no Hodgkin infantiles. En: Madero L, Muoz Villa A. Hematologa y Oncologa peditricas. 2 ed. Madrid:
Ergon, 2005. p. 523.
- Vivanco JL, Lpez Prez J, Melero C. Linfoma Hodgkin. En: Madero L, Muoz Villa
A. Hematologa y Oncologa peditricas. 2 ed. Madrid: Ergon, 2005. p. 535.

Seccion 19

19/11/10

1736

17:45

Pgina 1736

Oncologa peditrica

Tumoracin en hipocondrio derecho

Tumoracin en hipocondrio izquierdo


Exploracin clnica

2
3
1

Exploracin clnica

Exmenes complementarios

Retroperitoneal
Lbulo izquierdo heptico
Esplnica

Ecografa

Exmenes complementarios

Masa heptica o esplnica:


TC
RM
Estudio vascular

Ecografa
Masa heptica:
TC o RM
Masa retroperitoneal:
TC o RM

Vas biliares

Heptica:
Hepatoblastoma
T. benigno: hamartoma
Quiste hidatdico
Absceso heptico

Retroperitoneal:
T. de Wilms
Neuroblastoma
Malformacin

Figura 19.7.1. Pauta para el diagnstico de una posible tumoracin localizada


en el hipocondrio derecho.

Masa retroperitoneal:
TC o RM
Arteriografa

Figura 19.7.2. Pauta propuesta para el diagnstico de una tumoracin situada


en el hipocondrio izquierdo.

Tumoracin plvica
Exploracin clnica
Tacto rectal

Tumoracin en fosa ilaca derecha


Exploracin clnica
Exmenes complementarios
Laboratorio
Ecografa
Sospecha clnica
de patologa cecal
o ganglionar

Fecaloma
Plastrn apendicular
Linfoma del ciego
Hiperplasia folicular
linfoide
Linfadenitis TBC
Duplicaciones
Tumoraciones ovricas

TC o RM

Exmenes complementarios
Ecografa
TC o RM

Fecaloma
Teratoma sacrocoxgeo
Rabdomiosarcoma de
vagina o vejiga
Hidrocolpos
Tumoracin ovrica
Duplicidad rectal
Rin plvico
Neuroblastoma plvico

Figura 19.7.4. Esquema para el estudio de una posible tumoracin plvica.

Figuras 19.7.1 a 19.7.4 muestran algunas pautas diagnsticas, segn localizacin o caractersticas de la masa tumoral.
Figura 19.7.3. Sistemtica a seguir ante una tumoracin situada en la fosa
ilaca derecha.

racin en hipocondrio izquierdo, induce a veces a confusin con la esplenomegalia de un proceso infeccioso. Conviene valorar las caractersticas
del tumor renal y de las esplenomegalias: la escotadura del bazo, su progresin oblicua, la falta de contacto lumbar, su desaparicin debajo de las
costillas, etc., as como otros datos clnicos acompaantes, como anemia,
ictericia o artritis. Una masa mvil indica localizacin intraperitoneal, con
origen en una vscera mvil como intestino, mesenterio o el ovario.
Cuando la tumoracin est localizada en el hipogastrio y ocupa la
pelvis, debe vaciarse siempre la vejiga urinaria, pues su distensin a veces
simula una tumoracin, lo mismo que el aumento del tero en adolescentes gestantes. En esta localizacin se debe pensar en los quistes de ovario, tumores vesicales o prostticos, as como neoplasias pelvianas de partes blandas (rabdomiosarcoma y teratoma). Si es una nia, es necesario
descartar las anomalas del aparato genital, como hidrometrocolpos por
imperforacin de himen, agenesia vaginal o rabdomiosarcoma de vagina.
En el caso de una masa plvica, la exploracin concluir con un tacto rectal, practicado con suavidad para no causar dolor. Puede dar idea sobre
si existe alguna tumoracin en la luz intestinal. En las tumoraciones hipogstricas y pelvianas, esta maniobra permite delimitar el tumor; se palpan las paredes de la pelvis en toda su circunferencia: se introduce el dedo
hasta la mxima penetracin posible, se flexiona el dedo y se retira parcialmente, repitiendo la misma maniobra en los cuatro puntos cardinales.
La palpacin bimanual consigue pinzar la tumoracin entre dedo interno
y mano externa, maniobra especialmente til en las masas ovricas. Las

EXMENES COMPLEMENTARIOS
La alta definicin de las modernas tcnicas de imagen ha hecho evolucionar la seleccin de exmenes complementarios en el paciente con
un tumor abdominal. Hoy en da, la primera exploracin debe ser la ecografa, que confirmar la existencia de la neoplasia, su localizacin, densidad y posibles calcificaciones. Con la ecografa Doppler se puede obtener informacin sobre la vascularizacin del tumor y la procedencia de
los vasos aferentes y eferentes. El paso siguiente es una TC con contraste
endovenoso (y, en algunos casos, tambin oral). Esta exploracin hace
innecesaria la urografa intravenosa, que da menos informacin. La eleccin entre TC y RM depender de la localizacin de la masa: en el hemiabdomen inferior y pelvis, la RM supera la TC con la ventaja, no desdeable, de no ser irradiante. En el caso de tumoracin que pueda infiltrar
el canal medular, la RM es imprescindible. La RM permite tcnicas especiales, como la angiorresonancia que, en casos seleccionados, proporcionan informacin muy valiosa para el cirujano; sin embargo, esta informacin se puede obtener tambin con la TC. En nios es importante reducir
la exposicin a radiaciones por lo que, cada da, este aspecto hace que se
tienda a elegir la RM.
Determinaciones de laboratorio. Es tpica la elevacin de la alfafetoprotena (-FP) en el hepatoblastoma (tumor heptico de origen
embrionario) y en los teratomas. En los tumores de clulas germinales se
puede encontrar tambin elevada la gonadotropina corinica humana,
subunidad beta (-HCG); la lactato deshidrogenasa (LDH) es muy inespecfica, pero es ndice de metabolismo celular y est elevada en los

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1737

Tumores abdominales

1737

Figura 19.7.5. Hemangioendotelioma heptico mltiple.

linfomas y en los tumores de rpida replicacin, como el neuroblastoma;


la enolasa neuroespecfica (NSE), la ferritina y las catecolaminas cido
homovanlico (HVA) y vanilmandlico (VMA) en orina de 24 horas, son
marcadores de neuroblastoma, mientras que otros tumores de estirpe neuroendocrina (feocromocitoma, carcinoide) pueden producir otros metabolitos hormonalmente activos; un estudio hormonal completo puede ayudar a filiar un tumor suprarrenal o gonadal funcionante.
Los tres tumores abdominales ms frecuentes son el tumor de Wilms,
el neuroblastoma y el linfoma, que sern estudiados aparte (vanse respectivamente los caps. 19.8, 19.9 y 19.6). A continuacin se tratan otros
tumores ms raros que asientan en el abdomen.

TUMORES HEPTICOS
Son muy poco frecuentes, y la mayora son malignos. Pueden ser primitivos o metastsicos. Los tumores que con ms frecuencia dan lugar
a la aparicin de metstasis hepticas son el de Wilms y el neuroblastoma.

Tumores primitivos
Pueden ser benignos o malignos. Entre los tumores benignos, los ms
frecuentes son el hemangioma y el hemangioendotelioma, que pueden
cursar en el periodo neonatal y de lactante con insuficiencia cardiaca por
las amplias comunicaciones arteriovenosas que presentan (Fig. 19.7.5).
Menos frecuentes son el hamartoma, el linfangioma, el adenoma y la
hiperplasia nodular focal. Esta ltima se presenta de preferencia en adolescentes de sexo femenino; se ha relacionado con el uso de anticonceptivos y no es una lesin evolutiva, incluso puede regresar espontneamente. Los tumores primitivos malignos son posibles en cualquier edad,
incluyendo el periodo neonatal; tienen dos picos de frecuencia: el primero, situado antes de los dos aos de edad, debido fundamentalmente
al hepatoblastoma, y el segundo en la edad escolar y puberal, representado por el hepatocarcinoma. La incidencia anual de tumores hepticos
primitivos malignos en nios es de 0,87 por milln. El hepatoblastoma
predomina en varones en proporcin 2,5:1 y la localizacin ms frecuente
es el lbulo derecho heptico. Histolgicamente existen los tipos epitelial, mesenquimal y mixto; dentro del epitelial existen los subtipos fetal
y embrionario, este ltimo menos diferenciado y de peor pronstico.
El hepatocarcinoma predomina tambin en el sexo masculino; histolgicamente, es igual al del adulto. Otros tumores hepticos primarios son:
el rabdomiosarcoma, mesenquimoma maligno, colangiocarcinoma y teratoma maligno.
Diagnstico. Los tumores hepticos son de situacin anterior y a
veces es posible palpar su continuidad con el reborde heptico del lbulo
sano; esto, junto con la ausencia de contacto lumbar, permite orientar la
localizacin heptica. Es preciso valorar la funcin heptica y la serologa de las hepatitis A, B y C.
El hepatoblastoma puede asociarse al sndrome de Beckwith-Wiedemann y a hemihipertrofia. La ecografa, TC y RM son las tcnicas determinantes en el diagnstico (Fig. 19.7.6), incluyendo la TC torcica para

Figura 19.7.6. Hepatoblastoma de lbulo izquierdo (RM). Zonas de necrosis


intratumoral, que confieren diferentes intensidades.

descartar la existencia de metstasis. En ocasiones debuta como un sndrome paraneoplsico endocrinolgico, con pubertad precoz isosexual
en los casos en que secrete -HCG. Entre los datos de laboratorio destacan la presencia de -FP en el 90% de los casos, lo que se utiliza para
comprobar la efectividad del tratamiento y detectar las recadas.
El hepatocarcinoma suele dar otros sntomas, adems de la masa abdominal, como dolor abdominal, nuseas y vmitos, fiebre y prdida de
peso; la -FP puede estar elevada. Se asocia al virus de la hepatitis B, con
o sin cirrosis heptica. La enfermedad suele ser multifocal y, con frecuencia, hay metstasis al diagnstico.
Tratamiento. Es esencial la exresis total de la tumoracin mediante
hepatectoma de los lbulos afectados, que puede ser tan extensa como
para preservar slo un 20% de la masa heptica. Cuando el riesgo quirrgico es alto o existe invasin de ambos lbulos, se practica una biopsia y
se hace quimioterapia para reducir el tumor y hacerlo resecable. La radioterapia ser utilizada slo para tratar de eliminar zonas localizadas de
tumor residual y, tras quimioterapia y ciruga, en casos de metstasis pulmonares. La hepatectoma completa con trasplante heptico puede considerarse como tratamiento de rescate. La estrategia teraputica se orienta
en funcin del riesgo, segn el esquema PRETEXT, que divide el hgado
en cuatro segmentos (anterior y posterior del derecho, medial y lateral en
la izquierda), con lo que clasifica los estadios: I) tres segmentos hepticos libres; II) dos segmentos libres; III) un segmento libre o dos no contiguos; IV) tumor en todos los segmentos hepticos, junto a E) extensin
extraheptica a ganglios hiliares, M) metstasis a distancia (principalmente al pulmn), P) afectacin de vena porta y V) afectacin de vena
renal. El control de las recidivas se basar en la a-FP peridica en los
tumores que la tuvieron inicialmente elevada.

TUMORACIONES INTESTINALES, MESENTRICAS


Y PANCRETICAS
Al revs de lo que ocurre en los adultos, estas tumoraciones son poco
frecuentes en la infancia, descartando la patologa infecciosa. Entre los
malignos cabe destacar, por su frecuencia, el linfoma. Los benignos son
los linfangiomas qusticos, los angiomas y los quistes mesentricos.
Las formas tumorales palpables suelen ser tumoraciones mviles que se
desplazan fcilmente con la mano, a la vez que el asa intestinal en que
asientan, a diferencia de las masas retroperitoneales.
Linfomas abdominales. Una de las localizaciones preferidas de los
linfomas no Hodgkin es el intestino, rico en tejido linfoide. La masa abdominal se puede acompaar de dolor, nuseas, vmitos, perforacin o hemorragia. Su diagnstico depende del cuadro clnico de presentacin: una

Seccion 19

1738

19/11/10

17:45

Pgina 1738

Oncologa peditrica

Figura 19.7.7. Tumor pancretico en paciente con sndrome de von HippelLindau (se trataba de un paraganglioma).

tumoracin abdominal mal delimitada, ascitis, abdomen agudo obstructivo, etc. El aspecto anatmico vara desde una forma localizada, situada
preferentemente en la regin ileocecal, hasta las formas difusas, que afectan a varias asas intestinales y al mesenterio, con ascitis asociada. El tratamiento es similar al de otros linfomas y se basa en la poliquimioterapia. En las formas intestinales localizadas, la ciruga puede ser necesaria
como tratamiento de una complicacin (invaginacin, perforacin), pero
el tratamiento de los linfomas no es quirrgico, ya que se trata de una
enfermedad diseminada y quimiocurable (vase cap. 19.6).
Tumor carcinoide. Es un tumor apendicular que constituye un
hallazgo casual hasta en el 1% de las apendicectomas. Es de crecimiento
lento y, cuando da sntomas apendiculares en el nio, suele ser un tumor
pequeo y localizado. El tratamiento en este estadio es la apendicectoma. Son excepcionales las formas malignas, con metstasis hepticas,
que dan lugar a un sndrome carcinoide por elevacin de serotonina.
Tumores mesentricos. Predominan los linfangiomas qusticos, de
clnica polimorfa (dolorosa, pseudoasctica, diarreica), los quistes mesentricos y entergenos: tumoraciones redondeadas, de consistencia blanda,
con sensacin de contenido lquido. Se toleran bien, son benignos, no producen metstasis ni fenmenos compresivos importantes, aunque su diagnstico a veces slo es posible en la intervencin quirrgica, practicada
frecuentemente con carcter urgente por un cuadro de abdomen agudo.
A veces afectan al epipln o la pared intestinal.
Tumoraciones abdominales inflamatorias. Deben ser recordadas
en el diagnstico diferencial. Aunque su incidencia ha disminuido, una
infeccin no diagnosticada y enfriada puede simular una tumoracin,
como es el caso de una adenitis tuberculosa, un absceso apendicular o un
absceso perinefrtico.
Tumores gstricos. Son infrecuentes y de muy variable naturaleza.
El hamartoma gstrico es una tumoracin congnita, a veces de gran tamao,
que hace relieve en la pared abdominal y es desplazable hacia la izquierda.
Suele producir hemorragias gstricas (hematemesis), que coinciden con
una disminucin del tamao de la tumoracin. Linfomas, sarcomas y teratomas pueden afectar a la pared gstrica, si bien son raros en el nio.
Tumores del pncreas. Son ms corrientes los quistes, pseudoquistes y adenomas. La clnica es la de una masa centrada en el hemiabdomen superior que puede producir ictericia obstructiva al comprimir las
vas biliares, o bien una obstruccin duodenal (vase cap. 15.3). En el
pncreas pueden asentar tumores neuroendocrinos, que sern adenomas,
funcionantes o no (Fig. 19.7.7). Los insulinomas son tumores funcionantes de las clulas beta pancreticas. Dan lugar, sobre todo en el RN, a cuadros gravsimos de hipoglucemia. Su tratamiento es la pancreatectoma
parcial (vase cap. 15.19).

Figura 19.7.8. RM: tumor del seno endodrmico plvico (tumor del saco vitelino).

TUMORES DE CLULAS GERMINALES


Se trata de un grupo heterogneo de tumores, con localizacin gonadal o extragonadal; estos ltimos se localizan preferentemente en la lnea
media del cuerpo y aparecen en edades tempranas, mientras que los gonadales suelen afectar a adolescentes. Se suponen derivados de clulas germinales primordiales. En condiciones normales estas clulas, presentes
en las primeras semanas de gestacin, migran desde la lnea media hacia
la hendidura gonadal. Por este motivo, se intenta explicar la habitual aparicin de los tumores germinales en las gnadas y, en el caso de los que
aparecen en localizaciones extragonadales (cerebro, mediastino, pelvis),
podran originarse por una migracin aberrante de estas clulas.
Dentro de este tipo de tumores se distinguen varios tipos histolgicos, que remedan los diferentes tejidos embrionarios primordiales: as, el
tumor del seno endodrmico o yolk sac tumor (tumor del saco vitelino)
(Fig. 19.7.8) se supone procedente de clulas creadoras de estructuras
extraembrionarias como el saco vitelino; este tumor, caractersticamente,
secreta alfa-FP; el coriocarcinoma, de clulas procedentes del corion, tumor
secretor de -HCG y los ms frecuentes teratomas, con tejidos derivados
del ectodermo, mesodermo y endodermo embrionarios. La diversidad de
los tejidos procedentes de las tres capas embrionarias se manifiesta en los
teratomas en diferentes composiciones y distintos grados de madurez tisular. Pueden ser enteramente benignos, malignos o pueden presentar zonas
benignas y malignas. Acostumbran a ser de gran tamao y contienen en su
interior tejido seo y calcificaciones gruesas que les proporcionan un aspecto
radiolgico caracterstico. Existen zonas qusticas alternando con slidas.
Siempre se localizan cerca de la lnea media o en las gnadas; por orden
de frecuencia: sacrocoxgeo, ovrico, mediastnico, intracraneal, testicular,
retroperitoneal y, finalmente, del cuello y cara. Los teratomas benignos,
maduros, no tienen marcadores tumorales; los inmaduros y los malignos
suelen mostrar niveles elevados de alfa-fetoprotena y beta-HCG.
Teratoma sacrocoxgeo. Representa el 30-35% de todos los teratomas. Se diagnostica prenatalmente o en el RN como una gran tumoracin
slida y qustica que protruye desde el coxis hacia fuera, desplazando el
ano hacia delante. El tumor tiene un componente presacro de tamao
variable, que se puede explorar por tacto rectal. La RM es imprescindible para determinar la extensin y las relaciones anatmicas de la porcin presacra del teratoma. La localizacin exclusivamente retroperitoneal del teratoma es muy rara (2%), apareciendo entonces como una
tumoracin dura de situacin central, dirigindose hacia uno de los lados
y desplazando el rin. La presencia radiogrfica de calcificaciones organoides es muy caracterstica. Los teratomas sacrocoxgeos con exten-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1739

Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms)

1739

men agudo, confundido a veces con apendicitis. El diagnstico es ecogrfico aunque, en ocasiones, se haga durante la intervencin. El tratamiento
en todos estos casos es quirrgico. El diagnstico diferencial debe hacerse
con los quistes simples de ovario, de buen pronstico, que pueden ser diagnosticados a cualquier edad, pero ms en la RN o incluso, prenatalmente,
por ecografa, y cuyo tratamiento depende del tamao: los mayores de 4
cm sufren con frecuencia la torsin, con prdida de la gnada, y conviene
puncionarlos o intervenirlos precozmente. Los menores no necesitan ciruga ya que, a menudo, regresan espontneamente.

TUMORES SUPRARRENALES FUNCIONANTES


Junto con las manifestaciones tumorales, presentan sntomas dependientes de la hiperfuncin del rgano en que asientan. Unos estn localizados en la mdula suprarrenal, como el feocromocitoma; otros, en la corteza, como el adenoma y el carcinoma. Son expuestos en el captulo 14.25.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Cobarrubias-Espinoza G, Rendn-Garca H, Cordero-Iribe M. Tumores malignos en
nios hospitalizados por una masa abdominal. Rev Mex Pediatr 2005; 72: 61-4.
- Morales L, Cruz O, Albert A. Tumores abdominales. En: Cruz M. Tratado de pediatra.
9 ed. Madrid: Ergon, 2006. p.1591 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Martelli H, Patte C. Gonadal tumours in children. Arch Pediatr 2003; 3: 246-50.

Figura 19.7.9. RM: tumor ovrico de la granulosa.

sin presacra se pueden asociar con malformaciones anorrectales y anomalas espinales, formando la trada de Currarino.
Teratoma ovrico. Comprende el 20-40% de los casos. Se manifiesta
como una gran masa qustica con un lmite superior (el inferior se pierde
en la pelvis, si es muy grande). Es mvil, si su tamao lo permite, porque a menudo ocupa todo el abdomen. La edad tpica de presentacin
es la pubertad. El tratamiento de los teratomas consiste en su exresis
quirrgica, acompaada de quimioterapia en los casos de malignidad.
Tumores y quistes del ovario. Aparte del teratoma y del quiste dermoide (forma incompleta de teratoma), existe una gran variedad histolgica, siendo el ms conocido el tumor de clulas de la granulosa. Suele ser
funcionante, secretando estrgenos, con clnica de pubertad precoz en la
nia preescolar (Fig. 19.7.9). Los teratomas y quistes dermoides (forma
incompleta de teratoma), adquieren gran tamao y dan lugar con frecuencia a torsin del pedculo ovrico, que se presenta como un cuadro de abdo-

19.8 Tumores renales.


Nefroblastoma (tumor
de Wilms)
J. Mora

TUMOR DE WILMS
El nefroblastoma, o tumor de Wilms, es la neoplasia del rin ms
frecuente durante el desarrollo (85%), aunque no la nica. El tumor de
Wilms era una neoplasia fatal a principios del siglo XX pero con el desarrollo de las tcnicas quirrgicas y, sobre todo con el descubrimiento

- Merras-Salmio L, Vettenranta K, Mottonen M et al. Ovarian granulosa cell tumors in


childhood. Pediatr Hematol Oncol 2002; 19: 145-56.
- Ortega JA, Malogolowkin MH, Monforte HL. Tumores hepticos. En: Sierrasesmaga
L, Antilln-Klussmann F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson-Prentice
Hall, 2006. p. 507.
- Prez Candela V, Martnez Len MA, Lpez Ruiz P. Tcnicas de imagen en los tumores abdominales. An Esp Pediatr 2000; 52 (Supl 5): 256-60.
- Quero-Hernndez A, Hernndez-Arriola J, Socorro Lpez Z et al. Tumores del ovario
en nias y adolescentes. Rev Mex Pediatr 2005; 72: 174-8.
- Schnater JM, Kohler SE, Lamers WH et al. Where Do We Stand with Hepatoblastoma? A Review. Cancer 2003; 98: 668-78.
- Schneider DT, Calaminus G, Gbel U. Diagnostic value of alpha1-fetoprotein and human
chorionic gonadotropic hormone in infancy and childhood. Pediatr Hematol Oncol 2001;
18: 11-26.
- Schneider DT, Schuster AE, Fritsch MK et al. Multipoint Imprinting Analysis Indicates a Common Precursor Cell for Gonadal and Nongonadal Paediatric Germ Cell Tumors.
Cancer Res 2001; 61: 7268-76.
- Stocker JT. Hepatic Tumors in Children. Clin Liver Dis 2001; 5: 259-81.
- Tomlinson GE, Finegold MJ. Tumors of the liver. En: Pizzo PA, Poplack DG. Pediatric Oncology. 4 ed. Filadelfia: Lippincott-Raven, 2002.

de su gran radiosensibilidad y la introduccin de la quimioterapia, cambiaron drsticamente las posibilidades de curacin. Hoy da, con supervivencias superiores al 90%, la prioridad en el estudio del tumor de Wilms
es la disminucin de las secuelas relacionadas con el tratamiento manteniendo el elevado ndice de curacin.

Epidemiologa
El tumor de Wilms (TW) afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000
nios menores de 15 aos, lo que supone una incidencia anual de 7,6 casos
por milln de individuos por debajo de los 15 aos de edad o unos 600
nuevos casos en EE.UU. y 30-40 en Espaa. El tumor de Wilms representa un 6% de todos los tumores en esta franja de edad, o la cuarta neoplasia del desarrollo despus de la leucemia, los tumores del sistema nervioso central tomados en su conjunto y el neuroblastoma. Su incidencia
ha permanecido estable durante los ltimos 30 aos y, de hecho, se utiliza su estabilidad para medir los cambios de frecuencia en otras neoplasias infantiles, que s parece que cambian. El tumor habitualmente aparece en un solo rin antes de los 5 aos de edad, con la misma frecuencia
para los dos gneros. La media de edad de presentacin en los casos unilaterales es de 43 meses y de 31 para los casos bilaterales. Su presenta-

Seccion 19

19/11/10

1740

17:45

Pgina 1740

Oncologa peditrica

Cuadro 19.8.1. Clasificacin de los tumores de Wilms de acuerdo con las vas

moleculares implicadas en su patogenia


Mutaciones de WT1

LOI IgF2

Restos nefrognicos

Intralobares

Perilobares

Localizacin

Profunda

Perifrica

Nefrognesis

Alteracin precoz

Alteracin tarda

Diagnstico

Precoz (16 meses)

Tardo (36 meses)

Peso al nacer

Normal/bajo

Alto

Gentica acompaante

Mutacions de -catenina

Hipermetilacin de H19

Sindromes asociados

WAGR y DDS

BWS y hemihipertrofia

Histologa

Tumores rabdomiomatosos

Tumores blastomatosos

WT1 inmunohistoqumica

Ausente/citoplasmtica

Nuclear

Respuesta a la quimioterapia

Baja

Buena

Tratamiento

Ciruga

Ciruga + quimioterapia radioterapia

Riesgo

Nuevos tumores

Adquisicin de resistencias

cin antes del ao de vida es rara y debe sugerir condiciones genticas


predisponentes (vase abajo) y despus de la pubertad, excepcional.
Por la edad de presentacin, sus caractersticas histolgicas y su recapitulacin de los procesos embriolgicos que describimos a continuacin
hacen del tumor de Wilms uno de los ejemplos ms emblemticos de los
llamados tumores embrionarios propios del desarrollo.

Embriologa
El TW es un tumor que recapitula de manera asombrosa el complejo
proceso de la formacin del rin. El metanefros, o rin definitivo, es el
principal rgano de filtracin del organismo y su desarrollo embriolgico
requiere de la interaccin de varios tejidos que, a su vez, padecen mltiples transformaciones morfogenticas. La induccin de la formacin del
metanefros ocurre por la interaccin recproca entre el componente epitelial, o ducto mesonfrico (o wolffiano), y el mesnquima metanfrico (o
blastema). Las nefronas se forman continuamente en el crtex del rin
en desarrollo a partir de clulas precursoras del mesnquima (blastema)
metanfrico no inducido. Estas clulas del blastema metanfrico se encuentran en el crtex del rin en desarrollo muy cerca de la cpsula renal y
presentan caractersticas propias de una clula madre (stem cell): sus descendientes pueden mantenerse indiferenciadas o diferenciar a cualquiera
de los distintos tipos celulares que conforman el rin maduro, por lo tanto
son clulas con capacidad multipotencial. La induccin de la formacin
de nefronas debe estar finamente ajustada para evitar la masiva transformacin de la poblacin del mesnquima blastmico en nefronas. A su vez,
los defectos en la induccin de la formacin de nefronas lleva a la persistencia de restos nefrognicos, a los que se considera como las lesiones
precursoras del tumor de Wilms. Los restos nefrognicos ocurren de manera
infrecuente en riones normales, pero en pacientes con TW ms de un tercio de los riones intervenidos quirrgicamente contienen restos nefrognicos. Estos restos se clasifican como perilobares o intralobares. Los perilobares son habitualmente multifocales y consisten histolgicamente en

blastema y tbulos. Los intralobares son habitualmente unifocales y estn


compuestos habitualmente de un estroma predominante con presencia
acompaante de blastema y tbulos. Los perilobares se asocian a sndromes de hipercrecimiento como la hemihipertrofia y el sndrome de Beckwith-Wiedemann, mientras que los intralobares se encuentran habitualmente en los sndromes WAGR (Wilms tumor-aniridia-genital
anomaly-mental retardation) y Denys-Drash (DDS). Ambos tipos de restos, y los sndromes asociados, estn causados por alteraciones en vas
moleculares caractersticas (Cuadro 19.8.1).

Etiopatogenia
Gentica y biologa molecular. La predisposicin a desarrollar nefroblastoma es bien conocida en algunos raros sndromes hereditarios por
lo que rpidamente se sospech que existan factores genticos involucrados en la patogenia del TW. Un primer grupo de sndromes estn caracterizados por anomalas en el desarrollo genitourinario (como el WAGR
y DDS) y el otro por sobrecrecimiento (como el Beckwith-Wiedemann).
En el primer grupo se ha descrito el gen WT1 y en el segundo el WT2
como los genes predisponentes primarios. No obstante, en los ltimos
aos se ha descubierto que mltiples genes contribuyen a la formacin
del TW, unos como alteraciones primarias que predisponen al desarrollo del tumor y otros como eventos secundarios asociados a la progresin
maligna.
Ya en la descripcin original del modelo de cncer de A. Knudson
basado en la doble mutacin (germinal y somtica) se utiliz el retinoblastoma, el neuroblastoma y el TW como paradigmas. En ese modelo,
basado en estudios epidemiolgicos, las formas tumorales bilaterales o
multicntricas corresponden a casos hereditarios, que reciben la primera mutacin de las clulas germinales. Sin embargo, slo un 10% de
los TW son bilaterales, y slo una fraccin de stos se asocian a sndromes genticos predisponentes y los casos de TW familiar son extraordinariamente raros (estimado en < 1% de los casos diagnosticados de TW).
WT1. El anlisis citogentico de los nios afectos de WAGR mostr
deleciones en el cromosoma 11p13, una regin que posteriormente se
demostr que alberga el locus contiguo de los genes PAX6, uno de los
genes que causan aniridia, y WT1, uno de los genes primarios que predisponen al desarrollo de TW (Fig. 19.8.1). WT1 codifica un factor de
transcripcin que es clave para el desarrollo normal del rin y las gnadas. WT1 es necesario para la induccin del mesnquima metanfrico y
tiene una funcin clave en la formacin y diferenciacin final de nefronas y podocitos. Por ello, la prdida de la funcin de WT1 durante el desarrollo del rin causa un bloqueo en la diferenciacin de los precursores nefrognicos, dejndolos en un estado de clula multipotencial. La
adquisicin aadida de mutaciones en otros genes que estimulan el crecimiento sera an necesaria para el desarrollo final del TW. As, en la
mayora de casos con mutaciones de WT1 se encuentran tambin mutaciones en el gen -catenina, una protena clave en la va de WNT. Las
mutaciones de -catenina afectan habitualmente a la regin que codifica
para la seal de degradacin por lo que suelen conllevar una acumulacin patolgica de la protena en el ncleo. Dicha acumulacin conlleva la activacin transcripcional aberrante y, muy probablemente, a la
promocin de la proliferacin de las clulas precursoras y, con ello, al desarrollo del TW.

11p13 (locus WT1)

11p15.5 (locus WT2)


KIP2/LIT1 dominio imprintado

WT1

KIP2

LIT1

IGF2/H19 dominio imprintado


IGF2

H19

cen

tel
Mutacin
Expresin
Metilacin

DMR-LIT1
Metilacin

H19-DMR
Expresin allica
Metilacin
(H19-pro-DMR)

Figura 19.8.1. Esquema de la regin cromosmica del brazo corto (p) del cromosoma 11 que incluye los locus de WT1 (11p13) y WT2 (11p15.5). Los genes ms relevantes
de la regin se muestran como rectngulos: WT1, KIP2, LIT1, IGF2 y H19. Los rectngulos con relleno indican que dichos genes se expresan de forma imprintada, es decir,
o bien del alelo paterno o materno, exclusivamente. Modificada de Y. Satoh et al, BJC 2006.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1741

Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms)

1741

que la prdida de heterocigosidad en este locus se ha detectado en TW.


En este locus se localiza un cluster de genes que tienen un mecanismo de
regulacin transcripcional comn y se encuentran de manera normal
imprintados. Entre los genes del cluster se encuentran el insulin-like growth
factor 2 (IGF2), H19, y p57Kip2. Los estudios citogenticos de pacientes con BWS demuestran tanto la duplicacin del locus 11p15 derivado
del padre (trisoma paterna) como la presencia de 2 copias del cromosoma 11 paterno sin secuencias del cromosoma materno (isodisoma uniparental). Estos hallazgos demuestran que el silenciamiento de los alelos
maternos y la concomitante expresin doble de los alelos paternos es
determinante para la expresividad del sndrome. IGF2 es un factor de crecimiento que normalmente se expresa nicamente del alelo paterno y,
cuando se sobrexpresa en animales, causa hipercrecimiento. Otro de los
genes del locus, H19 est adyacente a IGF2 pero se expresa de manera
opuesta, esto es, slo se expresa el alelo materno, y acta como gen supresor de tumores en modelos animales. Tanto IGF2 como H19 tienen mecanismos de regulacin comunes y los tumores con prdida del imprinting (LOI) de IGF2 a menudo tienen hipermetilacin de H19 lo que
conlleva su silenciamiento.
Aparte de la relacin entre el locus 11p15 y BWS en cuanto al riesgo
de TW, hay que sealar que en algunos tumores de Wilms espordicos se
encuentran prdidas de la regin 11p15 sin alteraciones en la regin centromrica de WT1 en el locus 11p13. Curiosamente el LOH en 11p15 en
estos casos tambin muestra un significante sesgo hacia la prdida de alelos maternos, una vez ms sugiriendo que el fenmeno de imprinting en
esta regin est implicado en la tumorognesis del TW.
FWT1 y FWT2. La predisposicin familiar para padecer TW es rara
y slo afecta a un 1-5% de los pacientes con TW. El anlisis citogentico
de los pedigrs de familias afectas ha desvelado 2 nuevos locus: FWT1
(Familial Wilmstumour 1) en 17q12-q21 y FWT2 en 19q13.4.

Figura 19.8.2. Imgenes de inmunohistoqumica para WT1. A) Tincin exclusiva


citoplasmtica caracterstica de los tumores de Wilms con mutacin de WT1.
B) Tincin nuclear intensa propia de los tumores de Wilms sin mutaciones en WT1.

Se ha descubierto WTX, un nuevo gen mutado en al 30% de los TW.


WTX es una protena que se asocia con -catenina y promueve su degradacin. Una vez ms, mutaciones de genes que causan una acumulacin de -catenina promueven la proliferacin de clulas precursoras
tumorales favoreciendo el desarrollo de TW. WTX es el primer gen supresor de tumores que se asla en el cromosoma X del cual, tanto los hombres como las mujeres, slo tienen una copia funcional del gen as, una
sola mutacin es necesaria para su inactivacin. Curiosamente la mutacin germinal de WTX predispone a una displasia sea hiperosttica pero
no predispone a la formacin de tumores ni a TW, lo que muestra cmo
las alteraciones en la va de WNT deben darse de manera coordinada en
la clula precursora y durante la nefrognesis para causar TW.
El sndrome Denys-Drash (DDS) est causado por una mutacin en
la regin de WT1 que se une al ADN lo que da lugar a una protena con
efecto dominante negativo. Clnicamente DDS se caracteriza por la presencia de pseudohermafroditismo, glomerulopata, fallo renal, y una probabilidad de desarrollar un TW del 95%.
Las mutaciones homocigotas de WT1 se encuentran en alrededor del
18% de TW espordicos y slo una minora de pacientes con TW (< 5%)
tienen mutacin germinal de WT1. Las mutaciones de WT1 se manifiestan a nivel histolgico por una tincin inmunohistoqumica para WT1
anormal o citoplasmtica, en comparacin con la tincin normal nuclear
(Fig. 19.8.2).
WT2. El sndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) es un trastorno
del hipercrecimiento que se manifiesta con peso elevado al nacimiento,
macroglosia, organomegalia, hemihipertrofia, hipoglicemia neonatal,
defectos de la pared abdominal, anomalas de la oreja y predisposicin al
desarrollo de TW (5%) y otras neoplasias. La anomala gentica del BWS
se localiza en el cromosoma 11p15, un locus que se denomina WT2, por-

Otros genes. En TW se han descrito otras alteraciones genticas secundarias como el LOH en 1p (en 10% de casos) y en 16q (20%), as como
ganancias en 1q. Las prdidas en 1p y 16q se asocian a mal pronstico.
Otras alteraciones que tambin comportan mal pronstico son la expresin de la telomerasa y TRKB, y mutaciones en la protena TP53, que se
encuentra en un 5% de tumores de Wilms. Las mutaciones en TP53 se
han identificado en el 75% de los TW que presentan anaplasia (vase ms
adelante) y especficamente en las reas donde los signos histolgicos de
anaplasia son evidentes. Parece claro, pues, que el desarrollo de anaplasia, que est claramente relacionada con mal pronstico, depende en gran
parte de la adquisicin de mutaciones en TP53.
Anatoma patolgica. La mayora de los TW son lesiones nicas
pero un 6% son bilaterales (afectan a los 2 riones) y un 12%, multifocales en un mismo rin. El TW clsico est compuesto por una proporcin variable de 3 tipos celulares (trifsico): el blastema, el estroma,
y el epitelial que recapitulan los diferentes estadios del desarrollo renal
(Fig. 19.8.3). Sin embargo, no todos los TW son trifsicos; algunos son
bifsicos y otros tienen un patrn monofsico. Los TW monofsicos blastematosos suelen ser muy invasivos y, desde el punto de vista histolgico,
presentan dificultades para distinguirlos de otros tumores embrionarios
de la categora small round blue-cell tumours, como son el tumor neuroectodrmico primitivo (PNET), el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing
y el linfoma. Igualmente, los TW monofsicos indiferenciados se pueden
confundir con sarcomas como el sarcoma de clulas claras del rin, el
nefroma mesoblstico congnito o el sarcoma sinovial. Los patrones
monofsicos epiteliales (raros) pueden ser puramente tubulares o papilares y pueden ser difciles de distinguir del carcinoma papilar renal.
Los TW con mutacin de WT1 suelen contener en su histologa componentes epiteliales o estromales heterlogos como mucina o epitelio
escamoso, msculo esqueltico, cartlago, tejido osteoide o grasa. Algunos casos muestran un patrn caracterstico de diferenciacin masiva
hacia el msculo esqueltico y se les conoce como TW rabdomiomatoso
o rabdomioblstico.
La distincin entre TW con histologa favorable o desfavorable se
basa en la presencia de signos histolgicos nucleares de anaplasia. Ya
se anot que estos cambios morfolgicos del ncleo de las clulas tumo-

Seccion 19

1742

19/11/10

17:45

Pgina 1742

Oncologa peditrica

locacin especfica, t(12;15)(p13;q25) causando la fusin del gen ETV6


en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15; y el tumor
maligno rabdoide renal caracterizado por la inactivacin del gen supresor de tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una
total ausencia en la tincin inmunohistoqumica para la protena INI-1
que es diagnstica para esta entidad.

B
C

Figura 19.8.3. Imagen histolgica de un tumor de Wilms trifsico. La zona marcada


con A muestra una zona blastmica; B seala tbulos epiteliales; y C una regin
mesenquimal.

rales se correlacionan con la adquisicin de mutaciones en TP53. Los criterios para el diagnstico de anaplasia incluyen: a) figuras mitticas multipolares o poliploides; b) tamaos nucleares aumentados al menos 3 veces
los de las clulas circundantes; y c) hipercromasia como reflejo del aumento
del contenido de cromatina. La presencia de anaplasia puede ser focal
cuando puede delimitarse bien la zona del tumor que contiene los signos
de anaplasia y no se encuentra en ninguna regin afecta fuera del parnquima renal, o difusa cuando ms de dos zonas estn afectas, se encuentra fuera del rin o bien cuando una sola biopsia tomada al azar presenta
signos de anaplasia.
La presencia de anaplasia se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia y no con la agresividad del tumor. As, es muy rara en los TW
de nios menores de 2 aos (estos son tumores que aparecen en los casos
asociados a mutaciones de WT1 y con histologa predominantemente
estromal) y va aumentando hasta un 13% en los TW de nios mayores de
5 aos. Curiosamente, la anaplasia es significativamente ms frecuente
en pacientes de raza negra que en los caucsicos.
Otros tumores del rin que pueden darse en la edad peditrica, ms
infrecuentemente, son: el sarcoma de clulas claras (Clear Cell Sarcoma
of the Kidney o CCSK), que es el tumor ms frecuente despus del TW,
con un especial tropismo para metastatizar en el hueso y con un pronstico ms desfavorable; el carcinoma renal (una tercera parte con translocaciones genticas caractersticas que implican el cromosoma Xp11.2
y dan lugar a fusiones del gen TFE3); el nefroma mesoblstico congnito, que es el tumor renal ms frecuente en el RN, y que presenta 2 formas histolgicas, la variante clsica y la celular, esta ltima con una trans-

Clnica. La forma de presentacin ms comn del TW es una masa


abdominal (85%) que, por otra parte, no causa ningn otro sntoma (Fig.
19.8.4). Un tercio de los pacientes con la masa abdominal presentan,
adems, dolor, anorexia, vmitos, malestar general o alguna combinacin de stos. En general, contrasta la discrepancia entre un tumor grande
en el abdomen con el estado general, relativamente bueno, de muchos
de estos pacientes con ausencia de dolor. En alguna ocasin puede aparecer fiebre que suele ser irregular y pocas veces elevada. Pueden existir molestias abdominales en forma de dolor sordo, variable, en posible
relacin con la miccin, por compresin de la masa tumoral sobre la va
urinaria.
A la exploracin fsica se puede detectar hipertensin arterial en
el 25% de los pacientes y anomalas congnitas como aniridia, malformaciones genitourinarias, hemihipertrofia, o signos de sobrecrecimiento
en el 13-28% de los nios con TW, dependiendo mucho de si tienen
enfermedad uni o bilateral. Un 30% de los pacientes presentan hematuria microscpica y menos del 10% tienen coagulopata. Se han descrito casos de hipercalcemia tumoral y poliglobulia por estimulacin
renal de la sntesis de eritropoyetina. Cuando el tumor invade la vena
renal izquierda y la vena espermtica puede aparecer un varicocele
izquierdo.
La palpacin del abdomen demuestra la localizacin de la tumoracin en la fosa lumbar con tendencia a crecer hacia atrs, ocupando la
fosa renal, con cierta movilidad que da lugar al contacto lumbar, que
sirve para diferenciarlo de la esplenomegalia; tambin crece hacia arriba
y abajo, adoptando una forma redondeada y ovalada. La tumoracin rara
vez sobrepasa la lnea media abdominal. La superficie tumoral es dura,
lisa y de bordes redondeados. Ante la sospecha de un TW debe siempre
tenerse en cuenta la precaucin de realizar la palpacin con suavidad,
para evitar su rotura, y los exmenes complementarios necesarios, con la
mayor rapidez. A veces la enfermedad se manifiesta en forma de abdomen agudo por hemorragia intratumoral, que puede ser espontnea, o provocada por un traumatismo.
Evaluacin diagnstica y estadiaje. La mayora de pacientes con
TW pueden evaluarse al diagnstico con ecografa abdominal y TC con
inyeccin de contraste intravenoso. Las ventajas de la RM (Fig. 19.8.5)
con respecto a la TC para la evaluacin inicial de los pacientes con TW
no estn claras. El TW consiste en una masa slida intrarrenal con una
pseudocpsula que causa una distorsin del parnquima renal y el sistema
colector de tipo intrnseco. El tumor tpicamente crece por extensin
directa desplazando las estructuras adyacentes y caractersticamente no

Figura 19.8.4. Presentacin clnica del tumor de Wilms. A) Abdomen distendido de un paciente. B) Pieza de nefrectoma del paciente A, en el mismo acto operatorio.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1743

Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms)

1743

terapia y clasificar a los pacientes en funcin del pronstico. Hay que


resaltar, sin embargo, que las diferencias en el tiempo quirrgico en ambos
sistemas confunde las comparaciones estadio por estadio en ambos sistemas.

Figura 19.8.5. Imagen de RM de un tumor de Wilms derecho. La masa es


heterognea con reas posiblemente necrticas, con una porcin central redondeada,
lacunar, homognea en el interior del tumor. El rin contralateral es normal y no
se observan adenopatas ni lesiones hepticas.

engloba o eleva la aorta abdominal, a diferencia del neuroblastoma. Puede


haber invasin de la vena renal o cava inferior con extensin a veces hasta
la aurcula derecha. Raras veces el tumor llega a comprimir el urter lo
que causa entonces una gran dilatacin pilica, con hidronefrosis.
El patrn de metstasis es caracterstico y cuando estn presentes aparecen en los pulmones (85%), hgado, y ganglios linfticos regionales.
En la ecografa, la masa suele ser heterognea por la presencia habitual de sangre, grasa, necrosis, o calcificacin. El examen de la vena cava
inferior es imperioso para evaluar la extensin del tumor. En la TC se
demuestra la heterogeneidad de la masa y los ganglios linfticos regionales as como las reas de calcificacin y grasa. La inyeccin del contraste intravenoso sirve para detectar las metstasis hepticas y ganglionares, la extensin del tumor en la vena renal o cava inferior, la presencia
de un tumor sincrnico contralateral, y la presencia de restos nefrognicos asociados. La imagen del TW por RM se caracteriza por una baja
seal en T1 y alta seal en T2. La RM permite evaluar la presencia de
enfermedad multifocal y la permeabilidad de la vena cava (Fig. 19.8.5).
La evaluacin de los restos nefrognicos o los casos de nefroblastomatosis generalizada son complejos. La TC y RM son claramente superiores a la ecografa en estos casos. En la TC los restos nefrognicos aparecen como ndulos con baja atenuacin perifrica con respecto al
parnquima normal. Por RM los ndulos presentan una baja seal tanto
en T1 como en T2 (a diferencia del TW).
La TC permite estudiar tambin la presencia de metstasis hepticas o pulmonares. Para descartar afectacin sea en pacientes con metstasis hematgenas evidentes o con formas histolgicas desfavorables,
se debe realizar una gammagrafa sea. Una diferencia fundamental con
el neuroblastoma es que las metstasis del TW en mdula sea son excepcionales.
Los anlisis de sangre en los pacientes con TW suelen mostrar un
hemograma normal, salvo en los casos asociados a hemorragia intratumoral, y una funcin renal generalmente sin alteraciones. Por otra parte,
no existen marcadores tumorales para el diagnstico o seguimiento de
posibles recidivas. En el anlisis de orina es posible encontrar, incluso
sin hematuria macroscpica, algunos hemates, leucocitos y piocitos;
en muy contadas ocasiones, han sido demostradas clulas tumorales.
Estadiaje. El TW se estadia en funcin de la extensin anatmica sin
consideraciones de tipo biolgico o gentico. Actualmente se utilizan dos
sistemas de estadiaje (y manejo) del TW: uno basado en la ciruga inicial
antes de ningn tratamiento con quimioterapia, desarrollado por el National Wilms Tumor Study Group (NWTSG) en EE.UU., y el otro basado
en la respuesta a la quimioterapia previa a la ciruga, desarrollado por el
International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en Europa. Ambos
sistemas de estadiaje han demostrado su capacidad para estratificar la

Estadio I
NWTSG: el tumor se encuentra confinado en el rin y se reseca completamente sin afectacin de la cpsula renal o de los vasos del seno
renal. El tumor no se rompe antes de su extraccin.
SIOP: el tumor se encuentra confinado en el rin. La cpsula puede
estar afectada pero su superficie externa est libre de tumor y se reseca
completamente. El tumor puede protruir en la pelvis y el urter pero
no los infiltra. Los vasos del seno renal no estn invadidos.
Estadio II
NWTSG: el tumor se extiende ms all del rin pero se puede resecar completamente. Hay extensin regional del tumor bien en el seno
renal o la cpsula. Los vasos del parnquima renal o seno renal pueden estar invadidos. El tumor se desparrama durante la biopsia o la
extraccin pero la diseminacin se confina al flanco, sin afectar el
peritoneo. No hay evidencia de enfermedad ms all de los mrgenes de reseccin (los ganglios linfticos regionales biopsiados deben
ser microscpicamente negativos). Se efecta biopsia del tumor antes
de la reseccin quirrgica.
SIOP: el tumor se extiende ms all del rin pero se puede resecar
completamente (mrgenes de reseccin libres). Los vasos del parnquima renal o seno renal pueden estar invadidos as como los ganglios linfticos y los rganos adyacentes como la vena cava, pero son
resecados completamente.
Estadio III
NWTSG: despus de la intervencin quirrgica queda tumor en el
abdomen y su origen no es por diseminacin hematgena: a) ganglios
linfticos patolgicos en abdomen o pelvis; b) el tumor penetraba a
travs de la superficie peritoneal; c) implantes tumorales en la superficie peritoneal; d) queda tumor micro o macroscpico en el abdomen despus de la ciruga; e) el tumor se considera inoperable por
infiltracin de rganos vitales; f) el tumor se desparrama ms all del
flanco.
SIOP: despus de la ciruga queda tumor en el abdomen y su origen
no es por diseminacin hematgena: a) reseccin incompleta que se
extiende micro o macroscpicamente ms all de los mrgenes de
reseccin; b) ganglios linfticos patolgicos en abdomen o pelvis; c)
ruptura del tumor antes o durante el acto operatorio; d) el tumor penetraba a travs de la superficie peritoneal; e) trombo tumoral presente en los mrgenes de reseccin de los vasos o urter, transeccionado o resecado en fragmentos; f) el tumor se ha biopsiado
quirrgicamente antes de la quimioterapia preoperatoria.
Estadio IV
NWTSG y SIOP: presencia de metstasis hematgenas (pulmn,
hgado, hueso, cerebro) o ganglios linfticos fuera de la cavidad abdmino-plvica.
Estadio V
NWTSG y SIOP: TW bilateral.

Tratamiento
El manejo del TW histricamente ha sido diferente en Europa (el
grupo SIOP) y en los EE.UU. (el grupo NWTS). Excepto en los pequeos tumores en los que puede iniciarse el tratamiento con la intervencin
quirrgica, el grupo europeo ha recomendado en todos los dems estadios una quimioterapia reductora, sin biopsia, antes de la intervencin
quirrgica. Una vez practicada la extirpacin, se valora el estadio nuevamente y se determina el riesgo asociado al tipo histolgico (grado de respuesta a la quimioterapia preoperatoria). Por su parte, el grupo americano
ha promovido la prctica de la intervencin quirrgica o la biopsia al diagnstico pues considera imperativa la obtencin del diagnstico histolgico y del estadiaje.

Seccion 19

1744

19/11/10

17:45

Pgina 1744

Oncologa peditrica

La estrategia SIOP se ha fundamentado histricamente en: 1) evitar


el riesgo quirrgico de la nefrectoma inmediata al diagnstico pues los
tumores a menudo son grandes en su presentacin; y 2) disminuir las posibilidades de diseminar el tumor en la zona del flanco por la biopsia. La
estrategia SIOP es controvertida pues pacientes con imgenes tpicas y
caractersticas clnicas sugestivas de TW se tratan con quimioterapia
sin confirmacin histolgica. Los resultados de las series SIOP demuestran que un 1% de casos tratados tienen patologas no cancerosas y un
12% tienen otras neoplasias. Por otra parte, los estudios ms recientes
demuestran que la biopsia percutnea con aguja fina no afecta al estadiaje
del tumor ni al tratamiento.
La ventaja ms importante de la estrategia SIOP ha sido que la quimioterapia preoperatoria reduce efectivamente el volumen del tumor en
la mayora de los casos, diminuyendo las posibilidades de rotura del tumor
y diseminacin y, adems, bajando el estadiaje postoperatorio. As, en los
estudios SIOP ms recientes, menos pacientes recibieron radioterapia
local en el flanco comparado con el ltimo estudio del NWTS-5. La
segunda ventaja de la estrategia SIOP ha sido comprobar que la respuesta
a la quimioterapia preoperatoria constituye un factor pronstico significativo.
Otra diferencia notable entre los grupos NWTSG y SIOP ha sido el
tratamiento de las metstasis pulmonares. En el ltimo estudio del NWTSG
los casos con imgenes nodulares compatibles con metstasis, pero visibles slo en la TC, se trataron con radioterapia pulmonar. La supervivencia de estos pacientes en el NWTS-4 fue del 81%. En los estudios SIOP,
slo se valoraban como metstasis pulmonares las lesiones pulmonares
visibles en la radiografa simple de trax. Si las lesiones pulmonares desaparecan completamente con la quimioterapia, o se resecaban quirrgicamente, los pacientes no reciban radioterapia pulmonar. As, la supervivencia a los 4 aos reportada para estos pacientes en el estudio SIOP
ms reciente fue del 83%. Estos resultados ponen en cuestin la necesidad de radioterapia pulmonar en los casos con buena respuesta a la quimioterapia.
A pesar de las divergencias histricas, no existen diferencias significativas en los resultados entre ambos grupos y hoy en da tambin el grupo SIOP promueve en todos los casos la biopsia al diagnstico.
Ciruga. La exresis del tumor deber ser practicada en todos los
casos. El tratamiento quirrgico de eleccin es la nefrectoma completa
(Fig. 19.8.4). Las nefrectomas parciales estn indicadas en menos del
5% de los casos, incluso despus de la reduccin del tamao tumoral
con quimioterapia preoperatoria, pues la mayora de los TW son muy
grandes o localizados de forma central. Tcnicamente se recomienda
un abordaje transperitoneal para permitir una exposicin adecuada para
realizar el estadiaje quirrgico local. Ello incluye la movilizacin e inspeccin del rin contralateral para excluir enfermedad bilateral, antes
de realizar la nefrectoma. Permite, adems, la inspeccin de los ganglios linfticos regionales y del hilio renal que deben siempre biopsiarse cuando aparezcan sospechosos pues constituyen un elemento
clave para el estadiaje. La reseccin del tumor infiltrando parcialmente
rganos como pueden ser el diafragma, hgado, o el msculo psoas
debe realizarse si se consigue una reseccin completa con poca morbilidad. Ello permite convertir un estadio III en estadio II, si los mrgenes estn libres, con la consiguiente reduccin de la terapia citotxica. La extensin del tumor en la vena renal o cava inferior prxima
al rin puede resecarse habitualmente en bloque con el rin. La reseccin de la cava inferior hasta el hilio heptico o la aurcula derecha
incrementa notablemente la morbilidad quirrgica y no debera hacerse
en el mismo procedimiento inicial. En estos casos la quimioterapia preoperatoria disminuye el tamao y extensin del tumor y el trombo tumoral, sin que aumente su adherencia a la pared vascular, facilitando la
reseccin quirrgica.
Tratamiento citotxico (quimioterapia y radioterapia). Tres frmacos han demostrado efectividad en el tratamiento del TW: la actinomicina-D, la vincristina y la doxorubicina. La combinacin de estos
tres frmacos, la duracin del tratamiento y la manera de administrarlas
se han refinado para maximizar la supervivencia de los pacientes a la vez

que se han reducido los efectos secundarios agudos y a largo trmino.


Otros cuatro quimioterpicos se utilizan en pacientes de alto riesgo, que
recaen o no responden inicialmente a la combinacin de actinomicina-D,
vincristina y doxorubicina, son la ciclofosfamida, la ifosfamida, el carboplatino y el etopsido.
En el caso de aplicar el protocolo SIOP, la quimioterapia prequirrgica consiste en actinomicina D y vincristina semanales, durante 4 semanas. Despus de la ciruga, el tratamiento citotxico oscila desde finalizar el tratamiento en caso de estadio I postquirrgico con bajo riesgo, a
pautas de tiempo variables (de 4 a 34 semanas) segn los estadios y riesgos histolgicos, con vincristina y actinomicina D asociadas o no a adriamicina, etopsido, ciclofosfamida y carboplatino. Cuando persisten restos tumorales o la histologa es desfavorable, se aade radioterapia en
el lecho tumoral.
La radioterapia contina siendo importante en el tratamiento del TW.
Los protocolos estndar de radioterapia incluyen la irradiacin del flanco
abdominal con 10,8 Gy en seis fracciones para los estadios III con histologa favorable y estadios II-III con anaplasia difusa. La radioterapia pulmonar se administra si tras el primer ciclo de quimioterapia postquirrgica siguen visibles las metstasis.
Los enfermos con estadio IV (metstasis hematgenas) reciben pautas de quimioterapia ms prolongadas y agresivas. En algn caso de metstasis pulmonar localizada, en uno o ambos pulmones, es posible la exresis quirrgica, conservando al mximo el tejido pulmonar sano.
La enfermedad refractaria y las recidivas se tratan combinando ciruga, radioterapia y quimioterapia. Combinaciones de quimioterpicos
como ICE (ifosfamida, carboplatino, y etopsido) han conseguido mejorar la supervivencia despus de recadas de manera significativa hasta
niveles del 50-60%. En los pacientes que responden a la quimioterapia
de rescate, es posible emplear tratamientos de consolidacin con autotrasplante de clulas progenitoras hematopoyticas.
Alrededor del 6% de los pacientes con TW se presentan al diagnstico con tumores simultneos (sincrnicos) en los dos riones. Aunque ms del 70% sobreviven, estos nios tienen un gran riesgo para
desarrollar fallo renal terminal. Este riesgo ha hecho que las pautas de
manejo del estadio V de Wilms recomienden un estadiaje bilateral, cada
rin por separado, sin reseccin quirrgica inicial, seguido de quimioterapia para reducir el tamao de los tumores y as facilitar procedimientos quirrgicos que puedan ser ms conservadores dejando el parnquima renal sano. El tratamiento se hace en funcin del estadio local de
cada rin y de la histologa. Despus de 6-8 semanas de quimioterapia
se reevala al paciente y la posibilidad de reseccin quirrgica conservadora. En algunos casos un procedimiento de second-look puede estar
indicado para evaluar la posibilidad de resecar el tumor, preservando
el tejido renal. Ms quimioterapia o radioterapia puede ser necesaria
pero, en general, la ciruga definitiva debera realizarse no ms all de
las semanas 12-16 del diagnstico para evitar la aparicin de resistencias.
Las supervivencias alcanzadas son iguales o superiores al 80% (95%
para el estadio I y 80% para el estadio IV). Para los pacientes con anaplasia, sin embargo, los estudios ms recientes, como el NWTS-5, muestran una supervivencia a los 4 aos para los pacientes con anaplasia difusa
del 55% y para la anaplasia focal, del 75%. Los pacientes con estadios II,
III, y IV con anaplasia y nefrectoma inmediata tuvieron una supervivencia del 82, 68 y 37%, respectivamente.

Secuelas
A medida que ms nios con TW se curan, aparecen nuevos datos
en relacin a las secuelas directa o indirectamente relacionadas con la
terapia. El tipo de secuelas depende de la edad y el sexo, el tipo de ciruga practicada, los quimioterpicos utilizados y la radioterapia. Los rganos de mayor riesgo incluyen los riones, el corazn y las gnadas. La
causa ms frecuente de fallo renal es la nefrectoma bilateral, y la segunda
el dao inducido por la radioterapia y las complicaciones quirrgicas.
La frecuencia de fallo renal en los casos de TW bilateral ha evolucionado desde el 16% en la dcada de los 1980 hasta el 3-8% en el estudio NWTS-4 en los 1990. El fallo cardiaco congestivo es una complicacin conocida de la administracin de antraciclnicos (adriamicina) y el
riesgo se incrementa con la administracin concomitante de radiotera-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1745

Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms)

pia pulmonar. Consecuentemente, los pacientes con TW que reciben


adriamicina deben ser monitorizados a largo trmino. La funcin pulmonar puede afectarse, asimismo, en aquellos pacientes que reciben
radioterapia pulmonar, sobre todo cuando se trata de forma bilateral. En
estos pacientes, la capacidad pulmonar total puede reducirse hasta en un
50-70%. La funcin gonadal puede afectase en las nias que reciben
radioterapia abdominal por TW. Los estudios del NWTSG han demostrado que estas mujeres estn en mayor riesgo de padecer abortos o embarazos complicados.
Finalmente algunos de los nios tratados por TW estn en especial
riesgo para desarrollar segundas neoplasias, ya sea por el efecto carcinognico del tratamiento recibido o bien como resultado de una predisposicin hereditaria a desarrollar tumores. La incidencia acumulada de segundas neoplasias en los estudios ms recientes del NWTSG son del 1,6% a
los 15 aos. La mayora de estos tumores aparecen en zonas previamente
irradiadas. El mayor factor de riesgo es la radioterapia, aunque los pacientes que slo recibieron vincristina y actinomicina tambin tienen un riesgo
ms elevado cuando se les compara con la poblacin sana.

OTROS TUMORES RENALES


Sarcoma de clulas claras del rin (clear cell sarcoma of the kidney o CCSK). Es el tumor renal ms frecuente despus del TW, y representa un 5% de las neoplasias renales infantiles. Tiene un especial tropismo para metastatizar en el hueso (50% de los metastsicos) pero tambin
en sistema nervioso central. Su pico de incidencia es entre 1-4 aos, predominantemente afectando a varones, y su forma de presentacin ms
comn es la masa abdominal. No se han reportado casos de afectacin
bilateral. El pronstico es ms desfavorable que el TW y el tratamiento
habitualmente consiste en los regmenes diseados para el TW de alto
riesgo.
Carcinoma renal. Supone un 2-5% de todos los tumores renales
peditricos, siendo la neoplasia renal ms frecuente en el adulto. La media
de edad al debut es entre los 9 y 15 aos, claramente mayores que el TW.
Los pacientes suelen presentar con hematuria, dolor, y una masa palpable, aunque algunos pueden ser asintomticos, una presentacin similar al adulto. Las metstasis al diagnstico se detectan en un 20% de los
casos, habitualmente en los pulmones, hueso, hgado, o cerebro. Las presentaciones bilaterales y las presentaciones en nios pueden asociarse a
sndromes predisponentes como la enfermedad de von Hippel-Lindau,
el carcinoma renal papilar hereditario, el oncocitoma familiar asociado
con el sndrome Birt-Hogg-Dubey y el carcinoma renal hereditario. En
el carcinoma renal, una tercera parte de los tumores tienen translocaciones genticas caractersticas que implican el cromosoma Xp11.2 y dan
lugar a fusiones del gen TFE3. La supervivencia de los pacientes con
carcinoma renal depende en gran medida de la posibilidad de realizar
o no una nefrectoma radical, con una supervivencia global del 64-87%.
A los 5 aos, la supervivencia para el estadio I es del 90%, 50-80% para
estadios II-III, y menos del 10% para la enfermedad metastsica o estadio IV.
Nefroma mesoblstico congnito (tumor de Bolande). Es el tumor
renal ms frecuente en el RN, y tiene un comportamiento, en general,

1745

benigno. Existen 2 formas histolgicas, la variante clsica y la forma celular, esta ltima con una translocacin especfica, la t(12;15)(p13;q25) que
causa la fusin del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en
el cromosoma 15. El tratamiento es, principalmente, quirrgico y debe
ser radical para evitar posibles recidivas.
Tumor teratoide-rabdoide maligno del rin. Representa un 2%
de los tumores renales del nio y es el ms agresivo de todos ellos.
Afecta predominantemente a nios menores de un ao. El tumor maligno
rabdoide est caracterizado por la inactivacin del gen supresor de
tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total
ausencia de expresin en la tincin inmunohistoqumica para la protena INI-1 que es diagnstica para esta entidad. Debe descartarse en
estos casos una alteracin constitucional del gen HSNF5/INI-1, que
predispone a la aparicin de la neoplasia, tanto en el rin como en
otros rganos, principalmente el sistema nervioso central. El tratamiento debe ser radical, combinando ciruga, radioterapia y quimioterapia, a pesar de lo cual la supervivencia no supera el 25% a los 4 aos.
Incluso los casos con reseccin quirrgica completa y ganglios linfticos negativos tienen una supervivencia slo del 50% con los tratamientos derivados de protocolos de TW. Recientemente se han diseado protocolos especficos para tumores rabdoides con ms intensidad
de agentes alquilantes y antraciclinas, y parece que consiguen mejores
respuestas iniciales.
Tumores benignos. Aunque raros, pueden presentarse en el rin en
desarrollo. Debe recordarse, entre otros, el quiste hidatdico, el hamartoma fibromatoso, el angiolipoma, el hemangioma, el adenoma, el teratoma y las malformaciones qusticas renales.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Ahmed HU, Arya M, Levitt G et al. Part I: Primary malignant non-Wilms renal tumours
in children. Lancet Oncol 2007; 8: 730-7.
- Ahmed HU, Arya M, Levitt G et al. Part II: Treatment of primary malignant non-Wilms
renal tumours in children. Lancet Oncol 2007; 8: 842-8.
- Golden CB, Feusner JH. Malignant abdominal masses in children: quick guide to evaluation and diagnosis. Pediatr Clin North Am 2002; 49: 1369-92.
- Graf N, Tournade MF, de Kraker J. The role of preoperative chemotherapy in the management of Wilms tumor. The SIOP studies. International Society of Pediatric Oncology.
Urol Clin North Am 2000; 27: 443-54.
- Grundy PE, Green DM, Coppes MJ et al. Renal Tumors. En: Pizzo PA, Poplack DG.
Pediatric Oncology. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. p. 865-94.
- Morales LL, Cruz Martnez O. Tumor de Wilms. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9
ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 1596-600 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Neville HL, Ritchey ML. Wilms tumor. Overview of National Wilms Tumor Study
Group results. Urol Clin North Am 2000; 27: 435-42.
- Pritchard-Jones K, Pritchard J. Success of clinical trials in childhood Wilms tumor around
the world. Lancet 2004; 364: 1468-70.
- Rivera MN, Haber DA. Wilms tumor: connecting tumorigenesis and organ development in the kidney. Nat Rev Cancer 2005; 5: 699-712.
- Royer-Pokora B, Beier M, Henzler M et al. Twenty-four new cases of WT1 germline
mutations and review of the literature: genotype/phenotype correlations for Wilms tumor
development. Am J Med Genet A 2004; 127: 249-57.

Seccion 19

1746

19/11/10

17:45

Pgina 1746

Oncologa peditrica

19.9 Tumores neuroblsticos


J. Mora

lgicamente favorable que se desarrolla en los lactantes pequeos y un


grupo biolgicamente desfavorable que ocurre en nios mayores. El primer grupo raramente evoluciona al segundo y por lo tanto, el origen de
ambos tipos es biolgicamente distinto. Por todo ello, el screening sistemtico de tumores neuroblsticos en la poblacin infantil ha sido abandonado.

ETIOPATOGENIA
Son los tumores ms frecuentes en los 2 primeros aos de la vida y,
despus de los tumores del sistema nervioso central, los tumores slidos ms frecuentes del nio. En conjunto, representan el 8-10% de los
tumores peditricos. Su incidencia estimada es de 1 por cada 7.000 RN
vivos lo que supone que en Estados Unidos se diagnostican alrededor de
700 nuevos casos al ao y en Espaa unos 50. Esta incidencia se ha demostrado inexacta en los ltimos aos debido al mayor nmero de casos diagnosticados, bien por screening neonatal o bien por la mayor capacidad de
deteccin de los sistemas de ultrasonido prenatal. Los tumores neuroblsticos son tumores embrionarios y la edad media al diagnstico es de 2
aos, si bien el 90% se diagnostican antes de los 5 aos.
Los tumores neuroblsticos reproducen el desarrollo de las clulas
del sistema nervioso simptico durante su formacin y estudios in vitro
e in vivo han demostrado que su origen esta relacionado con un bloqueo
en el proceso de diferenciacin. El sistema nervioso simptico se origina
a partir de clulas multipotenciales (stem cells) procedentes de la cresta
neural capaces de diferenciarse y dar lugar a mltiples lneas celulares.
Las stem cells de la cresta neural migran ventralmente para formar una
columna longitudinal paralela a la aorta dorsal fetal y dar lugar a la cadena
simptica paravertebral, as como la mdula de la glndula suprarrenal y
el conjunto del tejido paraganglionar, rganos simpticos abundantes
durante el periodo embrionario. El paraganglio ms grande se encuentra en la regin preartica a nivel renal y es conocido como el rgano
de Zuckerkandl.
La mdula suprarrenal y los paraganglios son ganglios simpticos
especializados en la sntesis y liberacin de catecolaminas. En la mdula
adrenal fetal las clulas neuroblsticas simpticas inmaduras forman nidos
que son abundantes y fisiolgicos hasta la semana 24 de gestacin. La
diferenciacin de los neuroblastos en clulas neuroendocrinas ocurre en
los ndulos por la accin paracrina de los glucocorticoides y a estas clulas, que se tien con sales de cromo, se las denomina clulas cromafines.
Despus del proceso de diferenciacin y maduracin, los ndulos neuroblsticos desaparecen de forma progresiva. Ocasionalmente, sin embargo,
algunos ndulos permanecen hasta el nacimiento y algunos autores los
han considerado como neuroblastomas in situ o neuroblastomas microscpicos. La incidencia de este fenmeno en autopsias de lactantes se ha
fijado en 1 de cada 200 recin nacidos, una incidencia 50 veces superior a la de los tumores neuroblsticos clnicamente aparentes. La posibilidad de que algunas de estas lesiones puedan desaparecer o madurar
espontneamente y ser clnicamente asintomticas ha sido confirmada
por los programas de screening neonatal.
La deteccin sistemtica en lactantes a los 3, 6 y 12 meses de vida de
niveles de catecolaminas elevados en orina fue llevada a cabo inicialmente en Japn y, posteriormente, en Francia, Alemania, Quebec y Norteamrica en los aos 1980 y 1990. La teora detrs de la cual se sustentaron tales programas supona que los tumores ms agresivos,
biolgicamente desfavorables, evolucionaban a partir de las formas localizadas, ms benignas, que habitualmente aparecen en los lactantes ms
pequeos. Si as fuera, la deteccin precoz de los tumores en estadios precoces supondra una mejora en la supervivencia de los pacientes. Estos
programas de criba dieron como resultado un aumento notable en la incidencia de casos de neuroblastoma de biologa favorable y bajo riesgo (no
metastsicos, formas de regresin espontnea, etc.) y de la morbimortalidad asociada a la intervencin teraputica de estos casos, en muchas
ocasionas innecesaria. El aumento en la deteccin de nuevos casos, sin
embargo, no se acompa de una disminucin del nmero de tumores en
nios por encima del ao de edad, ni de tumores de alto riesgo o metastsicos, que era el objetivo principal del programa. Estos estudios demostraron la alta frecuencia de involucin espontnea de estos tumores as
como la existencia de 2 grupos claramente diferenciados: un grupo bio-

La influencia de agentes ambientales conocidos en la etiologa de


estos tumores es muy baja. Se han descrito casos de tumores neuroblsticos asociados a otros trastornos del desarrollo de la cresta neural como
neurofibromatosis o enfermedad de Hirschsprung, lo que sugiere un defecto
gentico comn. En efecto, muy recientemente se han descrito mutaciones en el gen Phox2b en casos de tumores neuroblsticos con agregacin familiar. Las mutaciones del gen Phox2b son la causa del sndrome
de hipoventilacin central congnita o sndrome de Ondina, un trastorno
relacionado con la agenesia/malformacin del sistema reticular ascendente en el tronco cerebral. En un pequeo porcentaje de tumores neuroblsticos espordicos se han demostrado mutaciones del gen Phox2b.
En un 2-5% de pacientes se demuestra una predisposicin familiar
para el desarrollo de esta enfermedad con un patrn de transmisin AD.
La agregacin familiar de casos de tumores neuroblsticos y la presentacin multifocal de tumores en un mismo paciente fueron las bases para
que Alfred Knudson en 1972 emitiera la teora de la doble lesin gentica en una misma clula para su transformacin maligna. Segn esta teora, la delecin o mutacin de los dos alelos de un gen supresor del proceso de transformacin tumoral permitira la malignizacin celular. En
los casos espordicos, ambas mutaciones son eventos postcigticos mientras que en los casos familiares el primer alelo mutado se hereda en la
lnea germinal. Por este motivo los casos de presentacin familiar tienen
un desarrollo ms precoz (edad media de presentacin a los 9 meses) y
con mayor probabilidad desarrollan un mayor nmero de tumores, son
multifocales. La hiptesis del doble hit ha sido corroborada a nivel molecular con la demostracin de la existencia de genes supresores de tumores. En los tumores neuroblsticos se han encontrado muy pocos genes
con demostrada accin supresora del proceso tumoral como EMP3 en
la regin cromosmica 19q13 (vase ms adelante). Los estudios de gentica molecular realizados en casos de agregacin familiar han demostrado
una regin en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12-13) como responsable de la predisposicin gentica en estas familias. Hasta el momento,
sin embargo, no se ha identificado el gen/es implicado en esta regin.

ANATOMA PATOLGICA
Morfolgicamente los tumores neuroblsticos se clasifican en 4 grupos: neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma nodular o compuesto (Fig. 19.9.1).
Neuroblastoma (NB). Est compuesto por clulas neuroblsticas formando nidos, grupos o lbulos separados por septos fibrovasculares en
A

Figura 19.9.1. Anatoma patolgica. A) Zona rica en neuroblastos, el componente


principal del neuroblastoma. B) Zona predominante de estroma tipo Schwann,
componente predominante en el ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1747

Tumores neuroblsticos

Cuadro 19.9.1. Clasificacin histolgica internacional (INPC)

Cuadro 19.9.2. Alteraciones biolgicas con significado pronstico

Edad

Parmetro biolgico

Histologa favorable

Cualquiera Ganglioneuroma
Ganglioneuroblastoma
< 1,5 aos NB con MKI bajo o intermedio

Histologa desfavorable
Ganglioneuroblastoma nodular
Neuroblastoma indiferenciado
NB pobremente con MKI alto

1,5-5 aos NB con diferenciacin y MKI bajo NB pobremente con cualquier MKI alto
NB con diferenciacin con MKI alto
> 5 aos
Neuroblastoma con cualquier MKI

los que pueden detectarse algunas clulas estromales de soporte tipo


Schwann. El NB se subdivide en indiferenciado, pobremente diferenciado
o en diferenciacin en funcin del grado de diferenciacin neuronal de
las clulas neuroblsticas. Por definicin el componente estromal tipo
Schwann en el NB comprende menos del 50% del tejido tumoral. El NB
indiferenciado est compuesto por clulas neuroblsticas sin neuropilo
identificable ni formacin de rosetas. Las clulas tumorales son pequeas, inmaduras, y no tienen un citoplasma apreciable. Los ncleos son
redondos, de una apariencia descrita como en sal y pimienta, y pueden
contener varios nucleolos. El patrn inmunohistoqumico de estos tumores indiferenciados es compatible con un origen en el sistema nervioso
simptico ganglionar inmaduro (neuronal) con positividad para HASH1, dHAND, Bcl-2, HNK-1 y NSE. La presencia de neuropilo o de rosetas en menos del 5% de las clulas neuroblsticas clasifica el tumor como
pobremente diferenciado. Abundante neuropilo en ms del 5% de las clulas con diferenciacin neuronal, cualifica el tumor como NB en diferenciacin. Los tumores que presentan diferenciacin habitualmente aparecen en lactantes pequeos, son de origen extraadrenal y tienen una
arquitectura lobular en la que las clulas tumorales en proceso de diferenciacin pueden identificarse fcilmente. En estos tumores los marcadores de clula cromafn extraadrenal como IGF-2, cromograninas, TrkA
y C y sinaptofisina se expresan intensamente.
Ganglioneuroblastoma (GNB). Contiene focos de clulas neuroblsticas en proceso de diferenciacin distribuidos en un magma de tejido
ganglioneuromatoso que ocupa ms del 50% del tejido tumoral. El componente neuroblstico de los GNB expresa marcadores que evidencian
un desarrollo neuronal-ganglionar avanzado como Bcl-2, neurofilamentos, NP-Y y GAP-43.
Ganglioneuroma (GN). Est compuesto predominantemente por
estroma de tipo Schwann maduro y clulas ganglionares habitualmente
rodeadas por clulas satlite. Las clulas de Schwann maduras representan el componente dominante del tumor y caractersticamente forman
mltiples fascculos recubiertos por clulas perineurales. Los GN muy
raramente muestran caractersticas neuroendocrinas y habitualmente se
presentan despus de los 4 aos de edad. Todo ello sugiere que los GN
aparecen a partir de neuronas simpticas ganglionares o neuronas medulares adrenales.
GNB nodular. Est compuesto por uno o ms ndulos neuroblastomatosos (pobres en estroma) coexistiendo con un tumor predominantemente GNB o GN. Estos ndulos se han asociado a la presencia de distintas clonas biolgicas, aunque esto est an por demostrar.
En 1999 se adopt la clasificacin histolgica internacional del
neuroblastoma (INPC) siguiendo el mtodo de Shimada, basado en el
proceso biolgico de maduracin ligado a la edad (Cuadro 19.9.1). Los
tumores de histologa favorable comprenden un amplio espectro de
casos en el que se incluyen pacientes menores de un ao y medio de
edad aunque tengan NB pobremente diferenciados, pacientes menores
de 5 aos de edad con NB con signos de diferenciacin o GNB o GN.
Todos los tumores en el grupo favorable deben presentar un ndice de
proliferacin (MKI: mitosis/cariorexis) bajo para los menores de 5 aos
o intermedio para los pacientes menores de 1,5 aos. La INPC ha demostrado capacidad pronstica en algunas series, pero no en todos los estudios.

Alteraciones de la clula tumoral


1. Proto-oncogn N-Myc
2. Regin cromosmica 17 q
3. Regin cromosmica 1p36
4. Regin cromosmica 11q23
5. Regin cromosmica 19q13
6. Contenido de ADN (ploida)
7. Expresin de TrkA, B o C
8. Telomerasa

1747

Significado pronstico adverso

9. CD44

Amplificacin de ms de 10 copias
Ganancia
Prdida allica
Prdida allica
Hipermetilacin del gen EMP3
Diploida o tetraploida
Baja expresin de A y C, alta expresin de B
Sobreexpresin del gen y aumento de actividad
de la enzima
Baja expresin de la protena en membrana

Marcadores bioqumicos
1. LDH en suero
2. Enolasa neuronal especfica srica
3. Ferritina srica
4. ndice VMA/HVA en orina de 24 h

> 1.500 UI/L


> 100 ng/mL
> 142 ng/mL
<1

Figura 19.9.2. Cariotipo de un neuroblastoma diploide y N-myc amplificado


en el que se demuestra la prdida en las regiones cromosmicas de 1p36 y 16p.

BIOLOGA MOLECULAR
Los tumores neuroblsticos presentan numerosas alteraciones biolgicas, algunas capaces de definir subgrupos biolgicamente relevantes.
Algunas de estas alteraciones, adems, se correlacionan con el pronstico (Cuadro 19.9.2).
Contenido de ADN. La mayora de los tumores neuroblsticos de
pronstico favorable y no metastsico tienen un cariotipo hiperploide,
cuasi-triploide, a diferencia de los tumores de mal pronstico que tienen un cariotipo cuasi-diploide (Fig. 19.9.2). Puesto que la obtencin del
cariotipo es una tcnica laboriosa y con poco rendimiento en los tumores
slidos, la medida del contenido global de ADN por citometra de flujo
porque correlaciona bien con el cariotipo, se ha establecido como la
tcnica estndar para la cuantificacin de la ploida. La ploida se ha establecido como un criterio pronstico en los pacientes menores de 2 aos
de edad y, en general, en los pacientes con tumores no metastsicos.
Amplificacin del gen MycN y del locus 2p24. Alrededor de un 22%
de los tumores neuroblsticos tienen unas anomalas citogenticas relacionadas con la amplificacin gnica: los cuerpos cromatnicos citoplasmticos en forma de donut (double-minute o DMs) y las regiones cromosmicas de tincin homognea (HSR). La regin gnica amplificada
en el brazo corto del cromosoma 2 incluye varios genes pero, en todos
los casos, el oncogn N-myc. La protena codificada por el gen N-myc

Seccion 19

1748

19/11/10

17:45

Pgina 1748

Oncologa peditrica

es un factor de transcripcin que, cuando se sobreexpresa, determina un


aumento en la capacidad de proliferacin y mantiene a la clula en un
estado de indiferenciacin propio del periodo fetal. La amplificacin de
N-myc es una caracterstica estable de los tumores y no evoluciona con
la progresin de la enfermedad. Es decir, si un tumor al diagnstico no
tiene amplificacin de N-myc, tampoco la desarrollar durante su evolucin aunque la enfermedad sea progresivamente letal. Todos los tumores
con amplificacin del oncogn N-myc tienen prdida allica en la regin
cromosmica 1p (vase siguiente). La amplificacin del oncogn N-myc
es ms frecuente en los tumores metastsicos pero se asocia con mal pronstico en todos los subgrupos de tumores neuroblsticos.
Prdida allica en 1p. La delecin de parte del brazo corto del cromosoma 1 es una anomala frecuente en los estudios citogenticos de neuroblastoma, pero tambin de otros muchos tipos de cncer. La delecin
de la regin 1p36 es ms comn en los tumores metastsicos pero se ha
demostrado en todos los subgrupos biolgicos. No hay an acuerdo sobre
el nmero de genes involucrados ni siquiera si son varias las regiones
implicadas en la prdida de 1p36. Estudios exhaustivos de la regin no
han podido an delimitar la zona a un solo gen, a pesar del conocimiento
cada da ms preciso de la secuencia del genoma. La bsqueda de mutaciones en el alelo restante en los tumores con delecin de 1p36 es la
tcnica clsica para la demostracin de que un gen posee las caractersticas de gen supresor de tumores. Esta bsqueda en 1p36 en neuroblastoma ha sido infructuosa. Recientemente, sin embargo, se ha demostrado
cmo la mera haploinsuficiencia de un gen de la regin, el gen cdc42, en
los tumores N-myc amplificados, contribuye al proceso de tumorignesis sin mutaciones o alteraciones en el alelo restante. La delecin de 1p36
se correlaciona con la amplificacin de N-myc y, por tanto, su valor pronstico independiente es muy dudoso. En los tumores N-myc no amplificados la delecin de 1p36 no aporta informacin pronstica en cuanto
a la supervivencia.
Trisoma para 17q. La trisoma del brazo largo del cromosoma 17
quizs es la anomala citogentica ms frecuente en los tumores neuroblsticos, afectando a ms de la mitad de todos los tumores. Adems de
la ganancia de todo el cromosoma 17 propio de los tumores triploides de
bajo riesgo, existen ganancias aisladas de 17q y ganancias de esta regin
secundaria a translocaciones desiguales entre 17q y otros cromosomas,
ms frecuentemente el cromosoma 1. La regin amplificada abarca desde
17q22 hasta el telmero (17q22-qter). La amplificacin cromosmica de
esta regin sugiere la existencia de ventajas en la supervivencia de la
clula tumoral por el incremento de la cantidad de uno o ms genes (gene
dosage effect) presentes en esa regin. En esta regin cromosmica se
encuentran numerosos genes importantes en cncer, no en vano esta regin
tambin se halla amplificada en muchos tipos de tumores, incluyendo
el gen survivina, un inhibidor del proceso de apoptosis que se encuentra
sobreexpresado en la mayora de las clulas neoplsicas.
Prdida allica en otras regiones. La delecin de la regin 11q23
se ha encontrado en un porcentaje significativo de tumores neuroblsticos. La prdida de 11q23 se correlaciona con prdidas en 14q23-32 e
inversamente con la prdida en 1p36 y, por lo tanto, con la amplificacin
de N-myc.
La delecin de la regin 19q23 se ha correlacionado con la supervivencia de los pacientes con tumores no metastsicos (locorregionales)
confirindoles un mal pronstico (Fig. 19.9.3). En esta regin recientemente se ha demostrado la presencia del gen EMP3, el cual se encuentra delecionado e hipermetilado (silenciado) en los tumores neuroblsticos. La doble prdida de EMP3 potencia el crecimiento de los tumores
neuroblsticos en modelos animales. Estos estudios sugieren que EMP3
se comporta como un gen supresor de tumores.
Expresin de receptores para neurotrofinas. Las vas metablicas
dependientes de los receptores neurotrficos son importantes para el
desarrollo y maduracin normales de las clulas del sistema nervioso perifrico en formacin. Los factores neurotrficos incluyen el factor de crecimiento neural (NGF), el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)
y las neurotrofinas 3 (NT3) y 4 (NT4). Estos factores ejercen su accin a

Figura 19.9.3. Electroferograma mostrando una prdida de heterocigosidad en la


regin cromosmica 19q13 mediante la tcnica de microsatlites. N: tejido normal
del mismo paciente; T1-3: distintas muestras de tumor del paciente a lo largo de la
evolucin.

travs de su unin con los receptores tipo tirosn quinasa TrkA, B y C. La


elevada expresin de TrkA en los tumores neuroblsticos se encuentra
ms frecuentemente en los casos de presentacin ms precoz, locorregional y sin amplificacin de Myc-N por lo que conlleva un pronstico favorable. Contrariamente, la sobreexpresin de TrkB en los tumores neuroblsticos se correlaciona con la amplificacin de Myc-N y, globalmente,
con un pronstico adverso.

PRESENTACIN CLNICA
Los tumores neuroblsticos se originan, en la mayor parte de los casos,
en el retroperitoneo, bien en la glndula suprarrenal (44% de todos los
casos), o bien en los ganglios paraespinales (22%). Otras regiones menos
frecuentes son el mediastino posterior (15%), la pelvis (5%) o el cuello
(< 5%). Los tumores paraespinales tienen tendencia a crecer a travs
del foramen intervertebral y presentarse con signos de compresin medular. A estos tumores se les denomina en reloj de arena por su apariencia en la imagen. Raramente los tumores neuroblsticos aparecen sin un
lugar de origen identificable.
Metstasis. Dos tercios de todos los tumores neuroblsticos al diagnstico presentan metstasis a distancia en huesos, mdula sea, ganglios linfticos, hgado o tejido subcutneo. El patrn de metstasis es
caracterstico de estos tumores, siendo excepcionales las metstasis en el
sistema nervioso central o en pulmn, a diferencia de la mayora de los
otros tumores del desarrollo. Las lesiones metastsicas en el hueso cortical de la calota o las metstasis implantadas en la duramadre pueden
causar hipertensin endocraneal. Las metstasis del hueso esfenoidal o
la invasin del tejido retrobulbar causan una proptosis equimtica caracterstica conocida como racoon eyes o facies de oso panda (Fig. 19.9.4).
Las metstasis en hgado y tejidos subcutneos son caractersticas del
neuroblastoma del RN y lactante pequeo. Una gran hepatomegalia con
un tumor en la fosa renal en un lactante pequeo se conoce clsicamente
como sndrome de Pepper. En estos casos el tamao del hgado puede ser
enorme y comprometer la funcin respiratoria por compresin. Las formas subcutneas con ndulos mltiples se conocan como neuroblastoma
tipo Smith. El hallazgo de un sndrome de Horner (miosis, ptosis palpebral y enoftalmos) o de heterocroma del iris son signos asociados a los
neuroblastomas cervicales.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1749

Tumores neuroblsticos

Figura 19.9.4. Imagen de hematoma en gafas, racoon eyes o facies de oso


panda caracterstica de la invasin medular del hueso esfenoides y de la base de
crneo por neuroblastoma.

Sintomatologa. Un tercio de todos los tumores neuroblsticos son


localizados con o sin afectacin de los ganglios linfticos regionales. Estos
tumores no metastatizan a distancia aun dejados a su evolucin espontnea. Estos casos pueden ser asintomticos y detectados de forma fortuita o bien pueden dar lugar a sntomas por compresin de estructuras
adyacentes.
Los pacientes con tumores neuroblsticos metastsicos suelen presentar al diagnstico sntomas generales como dolor, fiebre y, sobre todo,
afectacin del estado general con astenia y palidez. Los tumores locorregionales bien diferenciados (GNB) pueden, ocasionalmente, causar sntomas no relacionados directamente por el efecto de masa del tumor sino
relacionados con la secrecin paracrina tumoral de sustancias como el
pptido vasointestinal VIP, dando lugar a diarrea acuosa, o la induccin de una reaccin autoinmune que puede presentarse como una ataxia
cerebelosa o un sndrome de opsoclonus-mioclonus (sndrome de Kinsbourne). Este ltimo se caracteriza por movimientos multidireccionales
rpidos de los ojos (opsoclono), mioclonas y ataxia del tronco. En la
patogenia de esta asociacin se ha especulado con un mecanismo inmunolgico en el que las clulas neuroblsticas tumorales, las cuales expresan protenas que normalmente estn restringidas a las neuronas y, por
ello, protegidas del contacto con el sistema inmune, podran convertirse
en dianas de las clulas T citotxicas. Presumiblemente la poblacin de
linfocitos B en los folculos linfoides intratumorales producira anticuerpos contra las clulas neuroblsticas y tambin contra las neuronas. En
pacientes afectos de OMA se detectan autoanticuerpos antineuronales,
antineurofilamento y anti-Hu lo que da firme soporte a la hiptesis sobre
la inmunopatogenia del sndrome.
Los niveles elevados de catecolaminas pueden causar hipertensin,
aunque las crisis hipertensivas son muy raras en los tumores neuroblsticos. Ello es debido a la inmadurez de los sistemas de almacenaje y procesamiento de catecolaminas en las clulas neuroblsticas, comparados
con las clulas maduras del sistema catecolaminrgico, que da origen a
tumores diferenciados como el feocromocitoma o el paraganglioma.
Por todo lo expuesto anteriormente, el diagnstico clnico diferencial
de los tumores neuroblsticos incluye la artritis reumatoide juvenil, la
leucemia, las enfermedades que cursan con malabsorcin intestinal, los
trastornos neurolgicos primarios y el sndrome del nio apaleado.

EVALUACIN DIAGNSTICA Y FACTORES


PRONSTICOS
La edad y la extensin de la enfermedad al diagnstico son los factores pronsticos clnicos ms slidamente establecidos. Los lactantes
por debajo del ao y medio de edad tienen mejor pronstico comparado
con los nios mayores y ello no slo porque los lactantes pequeos presentan ms frecuentemente formas localizadas y de evolucin benigna,
sino tambin en las presentaciones metastsicas. Por otro lado, los casos
metastsicos diagnosticados ms all de los 6 aos de edad y en adolescentes tienen un curso que, si bien resulta mortal en su gran mayora, la

1749

evolucin es ms indolente comparados con la de los nios entre 1,5 y


5 aos de edad.
El estudio de extensin de la enfermedad requiere del uso de multitud de pruebas complementarias dada la extraordinaria variedad de formas en las que estos tumores se presentan y los rganos que afecta. Los
estudios de imagen iniciales utilizados en pacientes diagnosticados de
tumores neuroblsticos incluyen la radiografa simple de trax por sospecha de neumona, la radiologa simple del esqueleto para estudios de
cojera o dolor y la ecografa abdominal para la evaluacin de una masa
abdominal palpable as como la RM para la evaluacin de un dficit neurolgico agudo. La radiografa de trax puede revelar una masa paravertebral en el mediastino posterior, algunas veces con calcificaciones en su
interior o bien una rarefaccin en las vrtebras o costillas. La radiografa
del esqueleto puede mostrar lesiones lticas o rarefacciones difciles de
evidenciar. La ecografa abdominal puede mostrar una masa retroperitoneal o de localizacin paravertebral as como lesiones hepticas. La RM
espinal puede mostrar enfermedad epidural con compresin medular
secundaria (Fig. 19.9.5).
La TC ha sido fundamental en la valoracin de un paciente con sospecha de tumor neuroblstico durante muchos aos. Es til para establecer los mrgenes del tumor primario y para la deteccin de ganglios linfticos afectos contiguos o a distancia, datos estos de gran relevancia para
la ciruga y el estadiaje. La TC es obligada para la evaluacin del tumor
primario y de las cavidades corporales adyacentes, por ejemplo, la exploracin del trax, el abdomen y la pelvis para una masa abdominal. Las
calcificaciones de los tejidos blandos evidentes en la TC son muy caractersticas en los pacientes con tumores neuroblsticos al diagnstico, en
tumores locorregionales en fase de regresin y despus del tratamiento
citotxico. Las calcificaciones son raras en otros tumores intraabdominales del nio como el nefroblastoma con el que frecuentemente se establece el diagnstico diferencial. La evaluacin intraabdominal correcta
por TC debe incluir el contraste intestinal e intravenoso para mejor definicin de los vasos.
La RM ha suplantado a la TC en los ltimos aos para el estadiaje
de la enfermedad. Es tanto o ms eficaz para la visualizacin de los detalles anatmicos del tumor primario incluyendo su relacin con los vasos
circundantes. La RM es superior al TC en la caracterizacin de la extensin epidural o la enfermedad leptomenngea; la identificacin de lesiones intrahepticas y su diferenciacin de anomalas benignas; la valoracin de invasin renal, heptica o de otros rganos; la deteccin de invasin
de la MO y su distincin de la invasin del hueso cortical; y la delimitacin de la extensin de la destruccin sea. La RM es especialmente
til en el seguimiento de lesiones inesperadas MIBG positivas en el esqueleto o tejidos blandos durante el seguimiento de la enfermedad. Adems
de lo expuesto, la RM no requiere contraste oral ni utiliza radiaciones
ionizantes, enormes ventajas para los pacientes peditricos. Las limitaciones de la RM incluyen la pobre definicin de los ganglios linfticos
pequeos (menores de 13 mm), los falsos positivos en la afectacin de la
mdula sea despus de que el tratamiento citotxico ha conseguido la
remisin completa y la interpretacin de las alteraciones despus de la
radioterapia.
La RM es mejor tcnica para el seguimiento de los pacientes despus
del tratamiento, sobre todo de aquellos casos con tumores de la lnea media
o paraespinales. Para el seguimiento de los pacientes con tumores abdominales o plvicos con bajo riesgo de afectacin epidural, la tcnica de
eleccin es la ecografa.
El estadiaje de los tumores neuroblsticos depende en gran manera
de estudios gammagrficos. El estudio gammagrfico con tecnecio 99
permite la mejor visualizacin de las lesiones corticales seas. Sin embargo,
la gammagrafa con I131 o I123 MIBG (meta yodo bencil guanidina), radiofrmaco anlogo a los precursores catecolaminrgicos, es ms sensible y
especfica para la deteccin de las lesiones corticales seas, en mdula
sea y en ganglios linfticos. La tomografa por emisin de positrones
PET utilizando F-18 FDG (Fluori Desoxi Glucosa) se est imponiendo
en la actualidad como tcnica de estadiaje en neuroblastoma pues ha
demostrado una gran eficacia en identificar lesiones tumorales tanto en
tejidos blandos como en el hueso.
El sistema internacional de estadiaje del neuroblastoma (INSS) desde
1988 categoriza a los pacientes de acuerdo con los resultados de la ciru-

Seccion 19

1750

19/11/10

17:45

Pgina 1750

Oncologa peditrica

Figura 19.9.5. A) Radiografa simple de trax en un caso de neuroblastoma mediastnico. B) RM plano sagital: tumoracin torcica en zona paravertebral saliendo de
los agujeros de conjuncin. C) MIBG del mismo caso mostrando la intensa captacin del istopo en la masa torcica.

Cuadro 19.9.3. Estadiaje segn los criterios del sistema internacional INSS
Tumor localizado confinado a su regin de origen. Reseccin macroscpicamente completa.
Ganglios linfticos identificables ipsi y contralaterales negativos microscpicamente
2A. Tumor unilateral con reseccin incompleta. Ganglios linfticos identificables ipsi y
contralaterales negativos
2B. Tumor unilateral con reseccin completa o incompleta. Ganglios linfticos
identificables ipsilaterales positivos y contralaterales negativos microscpicamente
3. Tumor que infiltra a travs de la lnea media, con o sin afectacin de los ganglios linfticos
regionales; o tumor unilateral con afectacin de los ganglios linfticos contralaterales
4. Diseminacin tumoral a distancia: mdula sea, hueso, ganglios linfticos a
distancia, hgado u otros
4s. Tumor primario definido como estadio 1 2 y diseminacin limitada al hgado, piel
y/o mdula sea

lgica permite el tratamiento de los tumores de bajo riesgo biolgico


sin citotxicos, incluso con ciruga no radical.

1.

ga, los estudios por la imagen y el estado de la mdula sea (Cuadro


19.9.3). Los tumores locorregionales se subdividen en estadios 1, 2 y 3,
dependiendo de las caractersticas del tumor primario y del estado de los
ganglios linfticos regionales despus de la ciruga. La enfermedad diseminada se subdivide en estadios 4 y 4s (s por especial), dependiendo de
la presencia de afectacin de hueso cortical, extensin de la afectacin
de la mdula sea y caractersticas del tumor primario.
La supervivencia de los pacientes con estadio 1 se acerca al 100%.
La supervivencia de los pacientes con estadio 4 por encima del ao de
vida sigue por debajo del 40% a pesar de los tratamientos actuales. El
estadiaje, de acuerdo con el sistema clnico del INSS, es menos til para
los estadios intermedios y para lactantes con enfermedad diseminada. En
estos pacientes las caractersticas biolgicas del tumor permiten una mejor
estratificacin de los pacientes de acuerdo con su pronstico.
Un gran nmero de parmetros biolgicos se han asociado con mal
pronstico en los tumores neuroblsticos, aunque por razones no bien
conocidas (Cuadro 19.9.2). La independencia en el significado pronstico de muchos parmetros para todos los subgrupos no est clara, excepto
para la amplificacin del oncogn N-myc. La amplificacin de N-myc
confiere un peor pronstico en todos los grupos de tumores neuroblsticos, incluidos los pacientes con tumores locorregionales o lactantes pequeos. Contrariamente, no se ha documentado ningn caso de tumor no
metastsico con caractersticas biolgicas favorables (triploides, sin amplificacin del gen N-myc) al diagnstico que progresara a un tumor metastsico letal con las caractersticas biolgicas propias de estos tumores
agresivos, p. ej., diploida y amplificacin de N-myc. Esta dicotoma bio-

TRATAMIENTO
La dicotoma biolgica y pronstica de los tumores neuroblsticos se
reflejan en la divergente tendencia en el tratamiento de ambos grupos de
tumores: menos tratamiento para los estadios de biologa favorable no 4
y tratamientos ms intensivos para los estadios de biologa desfavorable y/o 4.
Tumores neuroblsticos de biologa favorable y estadios no 4. En
ausencia de marcadores biolgicos desfavorables, los pacientes con enfermedad locorregional tienen un pronstico excelente, independientemente
de si reciben o no tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Por ello
en estos pacientes el objetivo debe ser reducir al mximo el riesgo de efectos secundarios a corto y largo plazo, manteniendo los altos ndices de
supervivencia. La ciruga no radical es suficiente para los estadios 1, 2.
Para los estadios 3 y 4 con caractersticas biolgicas favorables, la ciruga debera ser la nica arma teraputica aunque la quimioterapia y la
radioterapia se utilizan en la mayora de los centros.
Tumores neuroblsticos de biologa desfavorable y/o estadios 4.
El pronstico de estos pacientes hasta mediados de los aos 1990 era del
25-30%. Un modesto, pero apreciable, aumento en la supervivencia libre
de enfermedad en estos pacientes ha ocurrido en la ltima dcada gracias
al aumento en la intensidad de la quimioterapia de induccin; la terapia
mieloablativa de consolidacin; la radioterapia y la ciruga local; la mejora
en los tratamientos de soporte, y la adicin de los modificadores de la respuesta biolgica como el cido 13-cis retinoico y la inmunoterapia.
La quimioterapia sigue siendo el pilar fundamental para el control
sistmico de la enfermedad. La utilizacin simultnea de varios frmacos citotxicos permite la combinacin de los efectos secundarios de cada
uno de ellos con la accin sinrgica conjunta sobre las clulas tumorales.
Con ello, adems, se intentan disminuir las probabilidades de que emerjan clonas tumorales resistentes a los frmacos. Si se consigue la regresin de la enfermedad con la quimioterapia inicial o de induccin, se procede a la ciruga de second-look para eliminar las masas residuales. La
curva lineal de dosis-respuesta de estos tumores a los citotxicos efectivos contra el neuroblastoma ha proporcionado el soporte terico para la
utilizacin de tratamientos mieloablativos como terapia de consolidacin

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1751

Tumores neuroblsticos

una vez conseguida la mejor remisin de la enfermedad con la quimioterapia de induccin y la ciruga. Los frmacos con probada eficacia contra el neuroblastoma como el melfaln, el busulfn y la tiotepa con una
toxicidad extramedular limitada y controlable han sido la base de la terapia a altas dosis con rescate de clulas hemopoyticas autlogas. Algunos grupos han utilizado mtodos de purging de clulas tumorales ocultas mediante anticuerpos monoclonales adheridos a microesferas
magnticas. Actualmente, sin embargo y, gracias a los mtodos ms sensibles para detectar enfermedad residual microscpica, los sistemas de
purging han sido abandonados. Los trasplantes alognicos no se utilizan en neuroblastoma pues no se ha demostrado efecto teraputico a travs del graft versus tumor effect, o ventaja alognica, como en algunos
subtipos de leucemia entre otras razones debido a la baja o ausente expresin de antgenos en las clulas tumorales requeridos para la respuesta
citotxica mediada por clulas T.
El neuroblastoma es un tumor radiosensible, aunque las dosis curativas de irradiacin no han sido bien definidas. Para los tumores no resecables quirrgicamente se emplean habitualmente dosis entre 2.000 y
4.500 cGy para conseguir el control local de la enfermedad.
Los protocolos de tratamiento que utilizan 6-12 meses de quimioterapia a dosis moderadas seguidos de trasplante con dosis mieloablativas
de agentes alquilantes como consolidacin han prolongado significativamente la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes. Sin embargo,
los porcentajes de curacin entre el 0-20% no han cambiado significativamente en la era post-trasplante para aquellos pacientes mayores de 1
ao de edad al diagnstico y con enfermedad metastsica en mdula sea
o hueso. El tiempo de seguimiento es importante pues las recadas a largo
plazo no son infrecuentes en pacientes en remisin completa durante 1
2 aos. Adems, los regmenes basados en consolidacin mieloablativa
no han mejorado la supervivencia de pacientes con enfermedad refractaria o con grandes masas, y muy raramente consiguen poner en remisin
a aquellos pacientes con segunda remisin completa. Es por ello que el
impacto que ha tenido la implantacin de regmenes de consolidacin con
trasplante en la mejora de la supervivencia de los pacientes con neuroblastoma sigue siendo dudoso.
Nuevas opciones teraputicas que se estn ensayando incluyen: radioterapia dirigida, modificadores de la respuesta biolgica y manipulaciones del sistema inmune. La experiencia favorable en enfermos en recada con MIBG radiomarcado ha propiciado su uso en pacientes al
diagnstico por algunos grupos. Algunas incgnitas persisten, sin embargo,
como la dosis adecuada, el hecho de que la captacin de MIBG por los
tumores y las metstasis es variable y la necesidad de utilizar soporte con
stem cells hemopoyticas. La radioterapia dirigida contra dianas especficas marcando anticuerpos monoclonales dirigidos contra antgenos tumorales como el ganglisido de membrana GD2 con radionucletidos han
sido probados con xito. Estudios clnicos utilizando el anticuerpo antiGD2 3F8 marcado con yodo-131 han demostrado la capacidad de erradicar la enfermedad con toxicidad medular mnima.
Una gran variedad de sustancias inducen la diferenciacin morfolgica de las clulas tumorales in vitro. Entre stas, el cido cis-retinoico
se utiliza en los protocolos de tratamiento estndar en la fase final postradioterapia en la situacin de enfermedad mnima residual. Este derivado de la vitamina A es capaz de modular la capacidad de proliferacin de las clulas tumorales y disminuir la expresin del oncogn N-myc.
Otros modificadores de la respuesta biolgica se han probado en estudios

1751

clnicos, como la administracin de IL-2, sin respuestas clnicas significativas. Tampoco el interfern gamma produjo respuestas antitumorales
en pacientes con neuroblastoma refractario. Estudios clnicos utilizando
anticuerpos monoclonales dirigidos contra los ganglisidos GD2 han
demostrado actividad clnica en pacientes con neuroblastoma. In vitro
tanto el anticuerpo monoclonal de origen murino 3F8, como su quimera
humana-murina ch14.18, son capaces de matar las clulas tumorales
mediante la activacin del complemento, linfocitos, granulocitos y monocitos. Los estudios piloto en pacientes han demostrado que tales anticuerpos son capaces de eliminar la enfermedad residual en mdula sea pero
no las masas tumorales de crecimiento rpido. Por ello la inmunoterapia
se ha establecido como una modalidad de tratamiento a aadir en el conjunto del programa de tratamiento del paciente con neuroblastoma metasttico una vez alcanzada la fase de enfermedad microscpica.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Alaminos M, Dvalos V, Ropero S et al. EMP3, a myelin-related gene located in the critical 19q13.3 region, is epigenetically silenced and exhibits features of a candidate tumor
suppressor in glioma and neuroblastoma. Cancer Res 2005; 65: 2565-71.
- Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer 2003; 3: 203-16.
- Kushner BH. Neuroblastoma: a disease requiring a multitude of imaging studies. J Nucl
Med 2004; 45: 1172-88.
- Kushner BH, Kramer K, Laquaglia MP et al. Neuroblastoma in adolescents and adults:
the Memorial Sloan-Kettering experience. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 508-15.
- Lemieux B, Woods WG. The North american experience. En: Brodeur GM, Sawada
T, Tsuchida, Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam: Elsevier Science, 2000. p.
265-78.
- Modak S, Cheung NK. Antibody-based targeted radiation to pediatric tumors. J Nucl
Med 2005; 46 (Suppl 1): 157S-63S.
- Mora J. Tumores neuroblsticos. Neuroblastoma. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9
ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 1600-5 (con ms citas bibliograficas de aos previos).
- Mora J, Cheung NKV, Chen L et al. Loss of heterozygosity at 19q13.3 is associated with
locally aggressive neuroblastoma. Clin Cancer Research 2001; 7: 1358-61.
- Mora J, Cheung NK, Gerald WL. Evolving significance of prognostic markers associated with new treatment strategies in neuroblastoma. Cancer Lett 2003; 197: 119-24.
- Mora J, Gerald WL. The origin of neuroblastic tumors: clues for future therapeutics.
Expert Rev Mol Diagn 2004; 4: 293-302.
- Mora J, Gerald WL, Chen L et al. Survival analysis of clinical, pathologic and genetic features in neuroblastoma presenting as local-regional disease. Cancer 2001; 91:
435-42.
- Mora J, Gerald WL, Qin J et al. Molecular genetics of neuroblastoma and the implications for clinical management. A review of the MSKCC experience. The Oncologist
2001; 6: 263-8.
- Schilling FH, Parker L. the european experience. En: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida,
Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam: Elsevier Science, 2000. p. 281-90.
- Trochet D, Bourdeaut F, Janoueix-Lerosey I et al. Germline mutations of the paired-like
homeobox 2b (phox2b) gene in neuroblastoma. Am J Hum Genet 2004; 74: 761-4.
- Valentijn LJ, Koppen A, Van Asperen R et al. Inhibition of a new differentiation pathway in neuroblastoma by copy number defects of N-myc, Cdc42, and nm23 genes. Cancer Res 2005; 65: 3136-45.
- White PS, Thompson PM, Gotoh T et al. Definition and characterization of a region of
1p36.3 consistently deleted in neuroblastoma. Oncogene 2005; 24: 2684-94.

Seccion 19

1752

19/11/10

17:45

Pgina 1752

Oncologa peditrica

19.10 Rabdomiosarcoma
S. Gallego-Melcn, O. Cruz-Martnez

tenas del msculo esqueltico, siendo positiva para actina, miosina, miogenina, vimentina y protena miogenina, producida por genes especficos
del tejido muscular (familia Myo-D). El hallazgo de haces de actina-miosina o material de bandas Z en la microscopa electrnica apoya su diagnstico. El estudio molecular mediante tcnicas de PCR puede identificar las alteraciones genticas tpicas del tipo alveolar (vase Fig. 8 en
Lmina de color XII).

BIOLOGA
El rabdomiosarcoma (RMS) es el tumor maligno de partes blandas
ms frecuente en nios y adolescentes. Representa el 4-5% de todos los
cnceres del nio y adolescente y su incidencia anual es de 5 casos por
milln de nios menores de 15 aos. Afecta frecuentemente a nios pequeos (la edad media al diagnstico es de 5 aos) y es discretamente ms
frecuente en nios que en nias. Aunque es un tumor ms frecuente en
esta franja de edad, existe un segundo pico de incidencia en la adolescencia y puede aparecer en cualquier grupo de edad. Es un tumor embrionario derivado de clulas del mesnquima primitivo que derivarn hacia
clulas msculo-esquelticas y por este motivo puede localizarse en prcticamente cualquier rgano o sistema, incluso en localizaciones en que
no existe msculo estriado.
Las localizaciones ms frecuentes son:
1. Regin genitourinaria: a) vejiga y prstata; b) regin paratesticular;
c) vagina y tero.
2. Cabeza y cuello: a) paramenngeos: fosa nasal, regin nasofarngea,
senos paranasales, odo medio, fosa infratemporal, fosa ptrigo-palatina; b) no paramenngeos: cuero cabelludo, cara, odo externo, regin
parotdea, cavidad oral.
3. Extremidades.
4. rbita.
5. Otras localizaciones: tronco, retroperitoneo, va biliar.

ETIOLOGA
Es desconocida pero los factores genticos juegan un papel importante en la predisposicin a esta neoplasia. Los pacientes con ciertos sndromes como el de Gorlin, Beckwith-Wiedeman, Costello, Noonan y
Rubinstein Taybi y los afectos de neurofibromatosis tipo I presentan una
incidencia mayor de RMS que la poblacin general. Asimismo, los pacientes con sndrome de Li-Fraumeni presentan un aumento de incidencia de
sarcomas de partes blandas y de huesos en nios y adultos, carcinoma de
mama en mujeres jvenes, gliomas del SNC, leucemia y carcinoma suprarrenal. Este sndrome es debido a la inactivacin del gen p53 que es heredado de manera AD. p53 es un gen supresor de tumor que controla la
parada del ciclo celular e induce apoptosis en las clulas que han sufrido
un dao irreparable en el ADN.
Tambin, los pacientes afectos de RMS presentan una tasa ms elevada de malformaciones del sistema nervioso central (SNC) y de la regin
gnito-urinaria que la poblacin general.

ANATOMA PATOLGICA
El RMS se incluye en el grupo de neoplasias embrionarias de clula
indiferenciada, pequea, redonda y azul, que debe distinguirse histolgicamente del neuroblastoma, tumores de la familia del sarcoma de Ewing,
el tumor rabdoide y el linfoma no Hodgkin. Las caractersticas de su
estirpe miognica son detectables por microscopa ptica y electrnica,
inmunohistoqumica y biologa molecular. Al microscopio ptico pueden
verse las estriaciones transversales tpicas del msculo esqueltico. Existen dos variantes principales: la embrionaria y la alveolar. El RMS de tipo
embrionario se caracteriza por clulas fusiformes en un estroma denso.
La variante botrioides es un subtipo del RMS embrionario, que afecta a
los lactantes, y su nombre deriva del aspecto macroscpico similar a
racimo de uvas. En el RMS de tipo alveolar las clulas pequeas y redondas se agrupan densamente, alinendose alrededor de espacios que recuerdan los alvolos pulmonares. El RMS alveolar slido es una variante del
alveolar en que no se identifica la arquitectura tpica septada. El RMS
leiomiomatoso es una variante infrecuente en la que las clulas adoptan
una disposicin en huso. La inmunohistoqumica ayuda a identificar pro-

Los subtipos embrionario (eRMS) y alveolar (aRMS) tienen alteraciones citogenticas completamente diferentes. En el eRMS no se encuentran translocaciones especficas pero es muy frecuente la prdida de heterocigosidad del cromosoma 11 (11p15.5), sugiriendo la prdida o
inactivacin de un gen supresor de tumor. En esta regin se localiza el
gen IGF-2 que se encuentra sobre-expresado en RMS. En contraste con
el subtipo embrionario, la mayora de los pacientes con el subtipo alveolar (80-85%) presentan las traslocaciones t(2;13)(q 35; q14) (presente en
el 50-55% de los casos) o t(1;13)(p36;q14) (presente en el 15-20% de los
casos). El resultado molecular de estas translocaciones es la formacin
de los genes de fusin PAX3-FOXO1 y PAX7-FOXO1 respectivamente.
PAX3 y PAX7 codifican la formacin de protenas que se expresan durante
la embriognesis y son esenciales para el desarrollo de los mioblastos primitivos. FOXO1 es un factor de transcripcin que se expresa en muchos
tejidos normales. Estas translocaciones recprocas presentes en el aRMS
yuxtaponen los dominios de unin a ADN de PAX3 o PAX7 al dominio
transactivador de FOXO1 (Fig. 19.10.1). Las nuevas protenas de fusin
resultantes mantienen la capacidad de unin al ADN de los genes PAX y
funcionan como factores de transcripcin que tienen capacidad de transformacin celular, de inhibicin de la diferenciacin miognica y de inhibicin de la apoptosis. PAX3-FOXO1 tiene un potencial de transformacin celular ms potente que PAX7-FOXO1 y esto se correlaciona con el
comportamiento clnico. Los tumores que contienen la fusin PAX3FOXO1 tienen un pronstico mucho ms desfavorable que los que contienen PAX7-FOXO1.

CLNICA
Es variable, dependiendo de la localizacin, la edad del paciente y la
presencia de metstasis en ganglios regionales o a distancia. El crecimiento del tumor provoca la aparicin de una masa, generalmente indolora y de rpido crecimiento con posibles fenmenos compresivos.
Las localizaciones del RMS en cabeza y cuello, cuando asientan en
la rbita, producen proptosis y, a veces, oftalmopleja; la denominada
localizacin paramenngea (odo medio, fosa nasal, senos, nasofaringe y
fosa infratemporal) puede dar lugar a obstruccin de estas cavidades (nasal,
tica o de senos), con secrecin mucopurulenta o sanguinolenta. La localizacin orbitaria suele relacionarse con la histologa embrionaria y tiene
un mejor pronstico que en la localizacin paramenngea. En la partida,
boca, faringe, tiroides o cuello provoca una tumoracin no dolorosa, de
crecimiento rpidamente progresivo (Figs. 19.10.2).
Entre los RMS genitourinarios predominan los asentados en vejiga y
prstata. Pueden producir hematuria y obstruccin urinaria, crecimiento
hacia la pelvis y estreimiento (Fig. 19.10.3). La localizacin vaginal
Transactivacin

Unin ADN
PB

PB

HD

PAX3 (2q35)

HD

PAX3-FOXO1A t(2;13)

FD
Unin ADN

FOXO1A (13q14)
Transactivacin

Figura 19.10.1. Gen de fusin PAX3-FOXO1.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1753

Rabdomiosarcoma

1753

Cuadro 19.10.1. Clasificacin clnica segn el Intergroup Rhabdomyosarcoma

Study
Grupo I:

Enfermedad localizada completamente extirpada

Grupo II:

Extirpacin macroscpica total con evidencia de extensin locorregional

Grupo III: Extirpacin incompleta con enfermedad residual macroscpica


Grupo IV: Enfermedad metasttica presente al diagnstico

DIAGNSTICO Y ESTADIAJE

Figura 19.10.2. Rabdomiosarcoma orbitario. Imagen tumoral en la RM.

Los estudios necesarios para realizar un correcto diagnstico y estadiaje incluyen:


Historia clnica detallada y examen fsico minucioso. Con especial
atencin a los antecedentes familiares y a la presencia de anomalas
fsicas o sndromes que predisponen a la aparicin de esta neoplasia.
En el examen fsico es importante realizar una inspeccin detallada
de los ganglios linfticos regionales, ya que este tumor tiene una gran
tendencia a la diseminacin linftica.
Analtica sangunea. Hemograma, estudio de las funciones renal y
heptica y anlisis bioqumico de orina. No existe un marcador tumoral especfico de este tumor.
Aspirado y biopsia de mdula sea. Dado que la mdula sea es un
lugar frecuente de metstasis a distancia.
RM o TC con contraste. Para la localizacin del tumor primario incluyendo las regiones ganglionares de drenaje. En el caso de tumores
paratesticulares debe realizarse una RM de la regin retroperitoneal
y, en el caso de tumores paramenngeos, una RM de SNC y un examen de LCR.
TC de trax. En bsqueda de metstasis pulmonares.
Gammagrafa sea. Para detectar las metstasis seas.
Con los datos anteriores debe realizarse el estadiaje que determinar el tipo de tratamiento. Para la estratificacin inicial se usan la clasificacin TNM (T: tamao e invasividad tumoral, N: presencia de ganglios regionales metastsicos, M: metstasis a distancia) y el sistema de
grupos clnicos posquirrgicos del IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma
Study) (Cuadro 19.10.1).
Los factores pronsticos ms importantes en el RMS son: histologa,
estadio (clasificacin IRS), invasividad del tumor (TNM), afectacin ganglionar, localizacin, tamao y edad. Estos parmetros pronsticos combinados permiten estratificar el tratamiento y adaptarlo al riesgo para
intentar mejorar el pronstico de los pacientes de ms alto riesgo y para
minimizar los efectos adversos a largo plazo de los pacientes de mejor
pronstico.

TRATAMIENTO
Figura 19.10.3. Rabdomiosarcoma urinario. Gran tumoracin retrovesical en
la imagen de RM.

suele afectar a lactantes, causando una secrecin mucosanguinolenta o la


presencia en el introito de una masa carnosa; sin embargo, el RMS de crvix o de tero afecta habitualmente a nias mayores. Los tumores paratesticulares aparecen como una masa inguinal o escrotal. La mayora de
los RMS genitourinarios son de histologa embrionaria.
La presentacin tpica del RMS de extremidades es la de un adolescente con una masa o engrosamiento no siempre doloroso. En estos casos,
aproximadamente la mitad son de tipo alveolar; su extensin a ganglios
regionales y a lo largo de los planos aponeurticos es frecuente.
El RMS puede asentar ms raramente en las partes blandas del tronco,
mediastino, perin y va biliar. Se han descrito, excepcionalmente, tumores primarios de hgado, cerebro, trquea, corazn, mama y ovario. Menos
del 25% de los pacientes presentan metstasis en el momento del diagnstico. Las metstasis a distancia afectan preferentemente al pulmn,
pero tambin al hueso y mdula sea. Debe siempre explorarse la existencia de metstasis en los ganglios linfticos regionales.

Consiste en una estrategia combinada de control local (mediante ciruga y/o radioterapia) y control de la posibilidad de diseminacin a distancia y cito-reduccin (quimioterapia). En las ltimas 3 dcadas se han
desarrollado ensayos clnicos sucesivos por parte de varios grupos cooperativos en EE.UU. y en Europa. Los principios generales del tratamiento son:
Quimioterapia. Todos los pacientes diagnosticados de RMS deben
recibir quimioterapia. Los regmenes ms ampliamente utilizados son
VAC: vincristina (VCR), actinomicina D (ACTD), ciclofosfamida
(CFM); IVA: similar a VAC, pero con ifosfamida (IFO) en lugar de
ciclofosfamida; VACA: VAC ms adriamicina (ADR) alternando con
ACTD); y VAIA (IVA con ADR alternando con ACTD).
Ciruga. Es recomendable la extirpacin quirrgica inicial del tumor
en todos los pacientes con tumores resecables en un intento de lograr
una exresis con mrgenes libres de tumor (Grupo I IRS). En caso
de que la ciruga inicial no sea posible o se prevea que sta ser
mutilante, se recomienda iniciar quimioterapia y diferir la ciruga
tras los ciclos iniciales de quimioterapia. El control local es necesario para curar a los nios afectos de RMS y puede realizarse con
ciruga y/o radioterapia. Se recomienda un tratamiento conservador

Seccion 19

19/11/10

1754

17:45

Pgina 1754

Oncologa peditrica

y la reseccin quirrgica o la radioterapia se deben realizar teniendo


en cuenta la capacidad de la quimioterapia de reducir el volumen
tumoral.
Radioterapia. Se recomienda radioterapia para todos los pacientes en
los que la ciruga radical no sea posible y para aquellos pacientes en
los que, tras la ciruga, persisten restos microscpicos o macroscpicos. La radioterapia debe realizarse con aparatos de alto voltaje, debe
ser conformada y las dosis y campos son decididos en funcin de la
edad, la localizacin, la histologa y el estadio.

mioterapia alquilante y las epipodofilotoxinas (leucemia mieloide secundaria).

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Cruz-Martnez O, Albert A. Rabdomiosarcoma. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9 ed.
Madrid: Ergon, 2006. p. 1606-8 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Gallego S, Snchez de Toledo J. Molecular biology of rhabdomyosarcoma. Clin Transl
Oncol 2007; 9: 415-9.

PRONSTICO

- Gallego S, Snchez de Toledo J. Rhabdomyosarcoma: present and future perspectives


in diagnosis and treatment. Clin Transl Oncol 2005; 7: 35-41.

El pronstico de los pacientes con RMS localizado ha mejorado notablemente en las 3 ltimas dcadas tanto en Europa como en EE.UU. gracias a la inclusin de la mayora de los pacientes en ensayos clnicos de
los grupos cooperativos y se sita globalmente en 60-70% de supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos del diagnstico. Sin embargo, los
pacientes con RMS metastsico tienen un pronstico muy desfavorable
con una supervivencia a los 5 aos no superior al 20-25%.
El aumento de curaciones ha permitido, paradjicamente, sopesar
el alto coste del xito teraputico. Las complicaciones a largo plazo se
derivan de las modalidades del tratamiento requerido y obligan al seguimiento del correcto desarrollo fsico y psicosocial del paciente. La
radioterapia puede causar efectos tardos locales, en forma de fibrosis,
disminucin del crecimiento de estructuras adyacentes, cataratas, alteracin de la denticin y dficit de GH en tumores de cabeza y cuello.
Los pacientes con tumores vesicales pueden sufrir disfuncin vesical
y renal. Puede producirse esterilidad por la quimioterapia (especialmente por los agentes alquilantes ciclofosfamida e ifosfamida) o la
radioterapia. La adriamicina tiene un riesgo de miocardiopata que es
dosis-dependiente y puede aparecer aos despus de finalizado el tratamiento. La ifosfamida puede provocar tubulopata proximal, conduciendo hasta un sndrome de Fanconi. La complicacin ms grave
del tratamiento es el desarrollo de una segunda neoplasia. sta puede
relacionarse con la radioterapia (sarcomas secundarios), o con la qui-

- Loeb DM, Thornton K, Shokek O. Pediatric soft tissue sarcomas. Surg Clin N Am 2008;
88: 615-27.

19.11 Tumores cerebrales


en el nio

- Martn I, Aristu J, Sanjulin MM et al. Rabdomiosarcoma. En: Sierrasesmaga L, Antilln-Klussmann F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006.
p. 571.
- McCarville MB, Christie R, Daw NC et al. PET/CT in the Evaluation of Childhood Sarcoma. AJR 2005; 184: 1293-304.
- Messahel B, Hing S, Nash R et al. Clinical features of molecular pathology of solid
tumors in childhood. Lancet Oncol 2005; 6: 421-30.
- Meyer WH, Spunt SL. Soft tissue sarcomas of childhood. Cancer Treat Rev 2004; 30:
269-80.
- Punyko J, Mertens A, Gurney J et al. Long-term Medical effects of childhood and adolescent rhabdomyosarcoma: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr
Blood Cancer 2005; 44: 643-53.
- Snchez de Toledo J, Gallego Melcn S. Rabdmiosarcoma y otros tumores mesenquimales malignos. En: Madero L, Muoz Villa A. Hematologa y Oncologa peditricas.
Madrid: Ergon, 2005. p. 611.
- Stevens M. Treatment for childhood rhabdomyosarcoma: the cost of cure. Lancet Oncol
2005; 6: 77-84.
- Stevens MCG, Rey A, Bouvet N et al. Treatment of non-metastatic rhabdomyosarcoma in childhood and adolescence: Third study of the International Society of Paediatric OncologySIOP Malignant Mesenchymal Tumor 89. J Clin Oncol 2005; 23:
2618-28.

ETIOLOGA
En la mayora de tumores cerebrales se desconoce la etiologa aunque la investigacin actual en biologa molecular se centra en identificar
las mutaciones genticas y expresiones de marcadores implicados en su

A. Navajas, J.M. Couselo


35
31,9
30
25
Tasas x 106

Los tumores del SNC representan el 20% de los cnceres en la edad


peditrica y son la segunda neoplasia en frecuencia despus de la leucemia aguda en el nio. La incidencia anual es de alrededor de 30 casos por
cada 1.000.000 nios con un incremento del 1,7% en los ltimos aos y
su morbilidad y mortalidad son altas aunque la supervivencia ha aumentado debido al avance en neurorradiologa que facilita el diagnstico precoz, el tratamiento protocolizado en unidades de referencia y el cuidado
multidisciplinar inicial y a largo plazo. La edad de mayor incidencia est
entre los 5 y 10 aos, con un ligero predominio del sexo masculino (1,1:1)
respecto al femenino, sobre todo para los meduloblastomas y pinealomas.
Por la histologa los tumores astrogliales son los ms frecuentes (60% del
total), seguidos de los tumores embrionarios, que predominan en los menores de 3 aos.
En Espaa la incidencia de tumores cerebrales infantiles se puede ver
reflejada en la Figura 19.11.1 y es equiparable a otras estadsticas internacionales.

20
15

12,1

10

7,2

3,5

3,6

3,1

2,4

Otros
gliomas

Otros

Inespec

0
SNC

Epend

Astroc

PNET

Figura 19.11.1. Tumores SNC (RNTI-SEOP) 1990-2006. Cncer peditrico:


Espaa 0-14 aos. Representan, aproximadamente, el 1% de las formas de cncer
en menores de 20 aos.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1755

Tumores cerebrales en el nio

1755

Cuadro 19.11.1. Sndromes asociados a tumores del SNC


Sndrome

Gen implicado

Localizacin cromosmica

Tipo de tumor de SNC

Neurofibromatosis tipo 1

NF1

17q11.2

Gliomas, gliomas de nervio ptico, ependimoma, meningioma

Neurofibromatosis tipo 2

NF2

22q12.2

Neuroma del acstico, schwannoma perifrico,


neurofibroma, meningioma, glioma espinal

Esclerosis tuberosa (complejo)

TSC1
TSC2

9q34
16p13.3

Astrocitoma subependimario de clulas gigantes

Sndrome Li-Fraumeni

P53

17p13.1

Astrocitoma, meduloblastoma

Sndrome de von Hippel-Lindau

VHL

3p25.26

Hemangioblastoma de cerebelo, tronco, mdula espinal

Retinoblastoma trilateral

RB

13q14.1-q14.2

Pineoblastoma

Tumor teratoide rabdoide atpico

SNF5/INI

22

Tumor teratoide rabdoide atpico

Sndrome de Gorlin

PTC

9q23.3

Meduloblastoma

Sndrome de Turcot

APC, MLH1, PSM2

5q21, 3p22.3, 7p22

Meduloblastoma, astrocitoma

Sndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos

PTEN

10q23.31

Gangliocitoma desmoplsico de cerebelo

Sndrome carcinoide nevoide de clulas basales

PTCH

9q22.3

Meduloblastoma

desarrollo. Los factores genticos se indentifican en menos del 10% de


los enfermos (Cuadro 19.11.1). Existen sndromes hereditarios asociados
a tumores del SNC como la neurofibromatosis, el sndrome de Li-Fraumeni y otros. El sndrome de Li-Fraumeni se debe a una mutacin en el
gen supresor tumoral p53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17,
ocasiona la aparicin de sarcomas, tumores cerebrales, leucemia o carcinoma adrenocortical en distintos miembros de una misma familia.
La exposicin a radiaciones ionizantes intratero o despus del nacimiento, y la radioterapia craneal para el tratamiento de la leucemia del
SNC predisponen al desarrollo de tumores cerebrales.

CLASIFICACIN
Est en debate permanente por la heterogeneidad celular, la coexistencia de varias estirpes celulares dentro de un mismo tumor y las distintas caractersticas evolutivas tumorales dependiendo de la edad y la localizacin.
En el SNC hay tres elementos celulares predominantes: clulas de la
gla (astrocitos, clulas del epndimo y oligodendrocitos), neuronas y
clulas de plexos coroideos. El 90% de los tumores de SNC aparecen
en alguno de estos tres tipos celulares: astrocitomas a partir de astrocitos,
ependimomas de clulas del epndimo, oligodendrogliomas de oligodendrocitos; meduloblastoma, pineoblastoma, PNET de SNC a partir de neuronas; y carcinoma de plexos coroideos a partir de clulas de plexos coriodieos. El 10% restante aparece en clulas que tienen origen extracraneal
pero que migran al SNC durante la embriognesis: las clulas germinales (que dan lugar a germinomas y tumores germinales no germinatosos)
y clulas epiteliales de la bolsa de Ratke que dan lugar a los craneofaringiomas.
Muchas clasificaciones actuales tienen en cuenta los trabajos de Cushing y Bailey de hace casi 100 aos, basados en el origen celular del tumor.
Este sistema fue adoptado por Kernohan que propone que ciertos tumores, especialmente los de origen glial, pueden ser clasificados adems por
el grado de anaplasia. Estos dos criterios, origen celular y grado de anaplasia, son la base actual de las clasificaciones de tumores de SNC en
nios y adultos.
La clasificacin del ao 2007 de la OMS para tumores del SNC mantiene el sistema de grados (OMS) para las neoplasias en general: grado I,
grado II, grado III y grado IV (Cuadro 19.11.2). Los grados I y II con bajo
potencial proliferativo y los grados III y IV con mitosis, anaplasia, capacidad infiltrativa y evidencia histolgica de malignidad.
Los cinco tipos celulares primarios del cerebro no estn distribuidos uniformemente en el SNC. Los astrocitos se encuentran en todo el
cerebro y mdula espinal, las clulas del epndimo predominan en fosa
posterior, los oligodendrocitos en la unin de la sustancia blanca y sustancia gris. Los tumores neurales se definen ms por su localizacin que
por su histologa. Los gliomas peditricos pueden ser subclasificados

por su localizacin, ya que la situacin de un determinado tipo de tumor


cerebral tiene un papel importante en el pronstico. Segn la localizacin los gliomas se agrupan en supratentoriales, de tronco cerebral y
gliomas de cerebelo; el meduloblastoma, por definicin, se localiza
en fosa posterior; el pineoblastoma en la glndula pineal; el PNET de
SNC en cualquier sitio del cerebro o de la mdula espinal; los tumores de plexos coroideos predominantemente en los ventrculos laterales; los de clulas germinales en la regin supraselar, la pineal o ambas
y los craneofaringiomas en la regin supraselar. En el Cuadro 19.11.3
se expone la clasificacin segn localizacin, tipo histolgico y frecuencia.
La distribucin cuantitativa segn el tipo histolgico difiere en el
nio respecto al adulto. En el adulto la mayora de los tumores primarios
de SNC son glioblastomas (astrocitomas fibrilares de alto grado), mientras que, en nios hay una proporcin ms alta de gliomas mixtos, tumores gliales de bajo grado de varios tipos, y tumores embrionarios.
En el nio la localizacin preferente es la lnea media y, en las zonas
filogenticamente ms antiguas (periventriculares y cerebelo), muchos
son muy indiferenciados y difciles de catalogar histolgicamente. Los
meningiomas, los tumores de clulas de Schwann, los de pituitaria y las
metstasis de tumores extracerebrales, frecuentes en el adulto, son raros
en el nio. Mientras que en el adulto la mayora se originan en los hemisferios cerebrales, el 50% de los peditricos en mayores de un ao son
infratentoriales. En el lactante predominan los supratentoriales (gliomas de bajo grado, PNET y tumores de plexos coroideos).
Los tumores cerebrales tienden a extenderse de dos formas: invasin
directa a regiones adyacentes con expansin local del tumor primario, o
siembra de clulas a travs del SNC, dando lugar a enfermedad multifocal. Los tumores gliales y el craneofaringioma tienden a crecer por
extensin directa, los neurales (meduloblastoma, pineoblastoma y PNET),
ependimoma, tumores de plexos coroideos y tumores de clulas germinales por siembra celular en LCR.
Los astrocitomas son un grupo heterogneo de tumores que derivan
de los astrocitos. En el cerebro hay varios tipos de astrocitos (fibrilar, protoplsmico, gemistoctico, bipolar), cada uno de los cuales puede sufrir
transformacin neoplsica. La neoplasia del astrocito bipolar produce un
tumor tpico, el astrocitoma piloctico. Los astrocitomas de grados I y
II se consideran como gliomas de bajo grado y los III y IV, de alto grado.
En los gliomas malignos se observa disregulacin de las vas de sealizacin TP53/MDM2/P14 y CD4.
El trmino de tumor neuroectodrmico primitivo (PNET) se utiliz
para referirse a todos los tumores de clulas pequeas y redondas del SNC
(vase cap. 19.8). Con el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas y
de gentica molecular se comprob que PNET no es un grupo homogneo, y se separ del meduloblastoma. El meduloblastoma tiene anomalas cromosmicas en los cromosomas 6p y 17 (prdida de cromosoma
17p o isocromosoma (17q), que son raras en PNET y las alteraciones

Seccion 19

1756

19/11/10

17:45

Pgina 1756

Oncologa peditrica

Cuadro 19.11.2. Clasificacin histolgica de los tumores del sistema nervioso (OMS, 2007)
Tipo de tumor

Grado

Tumores astrocticos
Astrocitoma piloctico
Astrocitoma pilomixoide
Astrocitoma subependimario de clulas gigantes
Xantoastrocitoma pleomrfico
Astrocitoma difuso: fibrilar, gemistoctico, protoplsmico
Astrocitoma anaplsico
Glioblastoma
Glioblastoma de clulas gigantes
Gliosarcoma
Gliomatosis cerebri

I
II
I
II
II
III
IV
IV
IV
III-IV

Tumores de oligodendrogliales
Oligodendroglioma
Oligodendroglioma anaplsico

II
III

Tumores oligoastrocticos
Oligoastrocitoma
Oligoastrocitoma anaplscio

II
III

Tumores ependimarios
Subependimoma
Ependimoma mixopapilar
Ependimoma: celular, papilar, de clulas claras, tanictico
Ependimoma anaplsico

I
I
II
III

Tumores de plexos coroideos


Papiloma de plexos coroideos
Papiloma atpico de plexos coroideos
Carcinoma de plexos coroideos

I
II
III

Otros tumores neuroepiteliales


Astroblastoma
Glioma cordoide del tercer ventrculo
Glioma angiocntrico

I
I
I
I
III
II
II
II
I
I
I

Cuadro 19.11.3. Distribucin de los tumores cerebrales en el nio segn

histologa, localizacin y frecuencia


Localizacin

Tipo histolgico

Embrionarios
Astrocitoma de cerebelo
Tumor de tronco cerebral
Ependimoma
Otros

45-60
20-25
12-18
10-20
4-8
5

Glioma de bajo grado


Glioma de alto grado
Ependimoma
Otros

25-40
8-20
6-12
1-2
10-16

Craneofaringioma
Gliomas de quiasma-hipotlamo
Tumor de clulas germinales
Tumor de pineal
Otros

15-20
6-9
4-8
1-2
3-8
0,5-2

Infratentorial

Supratentoriales hemisfricos

Supratentoriales de lnea media

Grado

Tumores de la regin pineal


Pineocitoma
Tumor pineal parenquimal de diferenciacin intermedia
Pineoblastoma
Tumor papilar de regin pineal

I
II-III
IV
II-III

Tumores embrionarios
Meduloblastoma:desmoplsico/nodular, con nodularidad
extensa, anaplsico, de clulas grandes
Tumor neuroectodrmcio primitivo de SNC: neuroblastoma
de SNC, ganglioneuroblastoma de SNC, meduloepitelioma,
ependimoblastoma
Tumor teratoide/rabdoide atpico
Tumores de nervios craneales y de nervios paraespinales
Schwannoma: celular, plexiforme, melanoctico
Neurofibroma plexiforme
Perineuroma: perineuroma, NOS, perineuroma maligno
Tumor maligno de vainas de nervios perifricos (MPNST):
epitelioide, con diferenciacin mesenquimal, melanoctico,
con diferenciacin glandular

II
I

Tumores neuronales y mixtos neurogliales


Gangliocitoma displsico de cerebelo (Lhermitte-Duclos)
Astrocitoma/ganglioglioma desmoplsico infantil
Tumor disembrioplsico neuroepitelial
Gangliocitoma
Ganglioglioma
Ganglioglioma anaplsico
Neurocitoma central
Neurocitoma extraventricular
Liponeurocitoma cerebelar
Tumor glioneuronal papilar
Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrculo
Paraganglioma

Tipo de tumor

IV
IV
IV
I
I
I, II, III
II, III, IV

Tumores menngeos
Meningioma
Meningioma atpico
Meningioma maligno/anaplsico
Hemangiopericitoma
Hemangiopericitoma anaplsico
Hemangioblastoma

I
II
III
II
III
I

Tumores de la regin sellar


Craneofaringioma: ademantinoso, papilar
Tumor de clulas granulares
Oncocitoma de clulas fusiformes de la adenohipfisis
Pituicitoma

I
I
I
I

Tumores de clulas germinales


Germinoma
Carcinoma embrionario
Tumor de seno endodrmico
Coriocarcinoma
Teratoma: maduro, inmaduro y con transformacin maligna
Tumor de clulas germinales mixto

III
III
III
III
0, I, III
III

encontradas en PNET (vase cap. 19.9) son ms raras o no se ven en el


meduloblastoma. El tumor teratoide rabdoide presenta monosoma en
cromosoma 22 y mutaciones en el gen hSNF5/INI1. La clasificacin de
la OMS diferencia dentro de los tumores embrionarios: meduloblastoma,
PNET de SNC, tumor teratoide rabdoide atpico, meduloepitelioma y
ependimoblastoma.

MANIFESTACIONES CLNICAS
La sintomatologa de los tumores cerebrales depende ms de la localizacin y de la edad del paciente que de la naturaleza histolgica. Los
sntomas son debidos al compromiso directo, infiltracin, compresin de
estructuras normales de SNC o a obstruccin a la circulacin del lquido
cefalorraqudeo (LCR), provocando hipertensin intracraneal (HE). Los
sntomas y signos clnicos se pueden agrupar en: inespecficos y especficos. Dentro de los inespecficos estn los debidos a HE: cefalea, vmitos, letargia y edema de papila; en lactantes la somnolencia, la falta de
progreso pondoestatural y la macrocefalia progresiva; y en nios mayores, el menor rendimiento escolar, la fatiga, los cambios de personalidad y los dolores inespecficos. Los especficos varan segn la localizacin del tumor.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1757

Tumores cerebrales en el nio

Hipertensin intracraneal. Es debida al crecimiento del tumor dentro de un compartimento fijo o a la obstruccin de la circulacin del LCR.
Los sntomas (vase cap. 23.16) producidos por la instauracin lenta de
la HE son: irritabilidad, vmitos, anorexia, cefalea, y cambios de conducta. Las alteraciones visuales, diplopia y afectacin del VI par craneal,
y la ataxia son ms tardos. Los vmitos suelen ser matutinos y pueden
ser debidos a la HE o a la irritacin directa del centro del vmito o del
ncleo vagal. La cefalea es, generalmente, matutina, como los vmitos,
y aumenta con la tos o las maniobras de Valsalva. El edema de papila
en el examen del fondo de ojo es indicativo de HE. Son signos precoces
de papiledema, el escotoma central (mancha ciega) y la prdida de visin
para los colores (discromatopsia). En el lactante, por la falta de fusin de
las suturas craneales, la hipertensin produce macrocefalia y separacin
de las suturas antes de provocar edema de papila y otros sntomas. El
signo de los ojos en sol poniente (incapacidad para dirigir la mirada
hacia arriba y aparente desviacin forzada de los ojos hacia abajo) se debe
a la HE por obstruccin a la circulacin de LCR, dilatacin del III ventrculo o compresin de la regin tectal del cerebro medio.
Los signos y sntomas focales, como cefalea localizada, la ataxia o la
diplopa a veces no son debidos a la lesin focal por la neoplasia sino a
la HE, como la paresia del nervio abducens por la compresin del VI par
craneal por la estructura sea, produciendo incapacidad para la abduccin del ojo.
En casos extremos de HE se produce el sndrome de herniacin que,
dependiendo del compartimento afectado, ser uncal, transtentorial o falcial. La herniacin uncal se produce cuando una tumoracin situada en
el lbulo frontal o temporal causa desplazamiento de la estructuras a travs del tentorio en el cerebro medio, como resultado aparece miosis seguida
de dilatacin de la pupila secundaria al compromiso del III par englobado
con el uncus herniado en el borde libre del tentorio. El compromiso de la
circulacin posterior puede producir sntomas visuales y la compresin
del pednculo cerebral por la masa herniada da lugar a hemiparesia contralateral. Si el pednculo contralateral queda atrapado frente al borde
libre contralateral del tentorio aparece parlisis ipsilateral. El sndrome
central es de presentacin ms insidiosa y se ve en pacientes con afectacin progresiva de ambos hemisferios o diencfalo. Los primeros signos pueden ser agitacin, ansiedad, delirium, seguidos de sopor, obnubilacin y coma. Despus aparecen respuestas oculomotoras, oculoceflicas,
oculovestibulares y respiratorias. El patrn de respuestas depende de si
hay compromiso del diencfalo, mesencfalo o mdula. La herniacin
cingulada sucede cuando un hemisferio se desliza en el gyrus cingulado por debajo de la falx cerebri. El mayor peligro es el compromiso vascular de la arteria cerebral anterior.
Las lesiones de fosa posterior pueden causar coma por desplazamiento
de estructuras. La herniacin del vermis superior del cerebelo hacia arriba
a travs del tentorio compromete estructuras dienceflicas del cerebro
medio. El desplazamiento hacia abajo produce compresin de la mdula.
Ambos fenmenos interfieren en la formacin reticular, provocando alteracin del nivel de conciencia. La herniacin de las amgdalas cerebelosas a travs del foramen magno produce inclinacin de la cabeza y rigidez de nuca por compromiso medular con colapso circulatorio y
respiratorio. Los primeros signos de herniacin tonsilar son la inclinacin de la cabeza y la rigidez de nuca.
Las convulsiones focales rara vez son un signo precoz de tumor intracraneal, pero los cambios en el rendimiento escolar, en la frecuencia y
tipo de convulsiones y las anomalas en el examen neurolgico o los cambios en el patrn del trazado EEG, sugieren su presencia.
Signos especficos. Las alteraciones en la estabilidad del tronco, en
la coordinacin y la parlisis de pares craneales, indican tumor infratentorial. La incapacidad para la abduccin de uno o ambos ojos por parlisis del VI par puede deberse a la HE, pero la incapacidad para la desviacin conjugada de la mirada o para aducir un ojo adecuadamente
intentando lateralizar la mirada indican lesin de tronco cerebral. Estos
signos, solos o combinados con parlisis de nervios craneales V, VII y
IX, se presentan cuando hay invasin de tronco cerebral. La voz hipernasal, la regurgitacin nasofarngea y la disartria, se deben a lesin bulbar o pseudobulbar. La presencia de nistagmo indica afectacin vestibular y de tronco cerebral. La inclinacin de la cabeza hacia un lado puede

1757

Cuadro 19.11.4. Manifestaciones clnicas de los tumores intracraneales segn

la localizacin
Infratentoriales: ataxia, dismetra, parlisis de pares craneales
Tronco cerebral: incapacidad de desviacin conjugada de la mirada, parlisis de pares
craneales V, VII y IX
Bulbo: voz hipernasal, regurgitacin nasofarngea, disartria
ngulo pontocerebeloso: parlisis facial, prdida auditiva y signos cerebelosos
Cerebelo: lateralidad, dismetra, voz escandida, hipotona, ataxia
Nervio y quiasma ptico: hemianopsia, alteraciones en campo visual, pupila de
Marcus-Gunn
Supratentorial hemisfricos: hemiparesia, hiperreflexia, clonus, prdidas sensoriales
Hipotlamo: fallo de crecimiento, desnutricin, aumento del apetito, pubertad precoz
Pineal: sndrome de Parinaud, pupila de Argyll-Robertson

deberse al esfuerzo, para compensar la diplopa, o a irritacin de races


cervicales por herniacin incipiente del cerebelo.
Las neoplasias localizadas en el ngulo pontocerebeloso causan parlisis facial y prdida auditiva, asociadas a signos de dao cerebeloso unilateral. La parlisis facial perifrica sugiere tumor de tronco cerebral o de
fosa posterior, mientras que la parlisis central del VII se debe a lesin de
la protuberancia o superior. Los tumores de cerebelo producen signos de
lateralidad, dismetra, voz escandida, disartria, hipotona, reflejos osteotendinosos pendulares y ataxia. La dificultad para caminar o gatear con escasa
limitacin de la coordinacin cuando el enfermo permanece acostado y el
nistagmo leve o ausente son caractersticos del tumor de vermis cerebeloso.
La sintomatologa de los tumores supratentoriales es inespecfica y
depende de su tamao y localizacin, siendo las cefaleas y las convulsiones los sntomas ms frecuentes. Las caractersticas de las convulsiones
que sugieren tumor supratentorial son: cambio del tipo de crisis, estatus
epilptico, parlisis postictal prolongada, resistencia al control mdico y
presencia de sntomas focales asociados. La existencia de signos de neurona motora superior como: hemiparesia, hiperreflexia y clonus asociada
a prdidas sensoriales indican tumor supratentorial. Las neoplasias situadas en localizaciones silentes, como el crtex frontal, el lbulo parietooccipital y el III ventrculo, provocan HE y sntomas focales. Las alteraciones de conducta suelen ser la nica manifestacin de los tumores de
lbulo frontal.
Los gliomas de nervio ptico o quiasma ocasionan sntomas visuales: hemianopsia, alteraciones del campo visual, pupila de Marcus Gunn
(ausencia o lentitud en el reflejo pupilar directo en el ojo explorado y
ausencia del consensual en el contralateral). El nistagmo unilateral o bilateral y el temblor de cabeza, semejante a espasmo nutans, son manifestaciones de tumores de quiasma en lactantes. El craneofaringioma produce defectos en el campo visual. Los tumores hipotalmicos pueden
manifestarse como fallo del crecimiento, desnutricin, aumento del apetito y euforia (sndrome dienceflico) o pubertad precoz. La compresin del cerebro medio por tumores de la pineal o por dilatacin del III
ventrculo produce el sndrome de Parinaud: incapacidad para la desviacin voluntaria de la mirada hacia arriba (Cuadro 19.11.4).
Los sntomas de afectacin de la mdula espinal o de cauda equina
dolor de espalda o radicular, disfuncin vesical o intestinal y parlisis de
la neurona motora inferior se asocian a la diseminacin metstasica del
tumor.

DIAGNSTICO
El estudio neurorradiolgico por RM con y sin gadolinio en los tumores cerebrales es necesario para: el diagnstico inicial, la evaluacin del
resto tumoral despus de resecciones incompletas, la respuesta a las diferentes fases del tratamiento y el posterior seguimiento. La RM de perfusin identifica las reas del tumor, diferencia necrosis por radiacin de
infiltracin tumoral y valora la respuesta del tumor al tratamiento. La PET
y la tomografa simple con emisin de fotones (SPECT) y la RM espectroscpica son tcnicas tiles para el estudio de los tumores de SNC. Para
valorar el grado de extensin en todos los tumores con riesgo de diseminacin al neuroeje (meduloblastoma, pineoblastoma, PNET, ependimoma, gliomas de alto grado, tumores germinales y tumores de plexos
coroideos) debe realizarse RM espinal con gadolinio y citologa de LCR.

Seccion 19

1758

30/11/10

11:30

Pgina 1758

Oncologa peditrica

La TC, con y sin contraste, aunque detecta la mayora de tumores,


puede dar falsos negativos. La RM tiene la siguientes ventajas sobre la
TC: permite obtener imgenes en mltiples planos, es ms sensible y
define y delimita ms ntidamente y de forma ms precisa las lesiones
infiltrantes de bajo grado, que pueden pasar desapercibidas en el estudio con TC. Tanto la TC como la RM se utilizan para realizar biopsias
dirigidas por estereotaxia.
El EEG puede ser normal o presentar alteraciones inespecficas o
focales por sufrimiento neuronal en las lesiones que asientan en la lnea
media, en fosa craneal posterior y en los hemisferios cerebrales.
El examen del LCR (no debe realizarse la puncin lumbar sin control
previo de la HE), es imprescindible para demostrar la presencia de clulas o marcadores tumorales, en el momento del diagnstico, para evaluar
la respuesta al tratamiento en tumores diseminados y durante el seguimiento ante la sospecha de recada tumoral.
La ecografa transfontanelar informa sobre el tamao de los ventrculos, la presencia de hidrocefalia e incluso identifica zonas hiperecognicas de tumores supratentoriales y ha suplantado a la radiografa de crneo en los lactantes.
La arteriografa cerebral, cada vez menos usada, permite descartar
malformaciones vasculares o delimitar el tumor y su irrigacin.
Marcadores tumorales. Los tumores de clulas germinales producen alfafetoprotena (AFP) y betagonadotrofina corinica humana (BHGC),
que pueden ser detectados en sangre y LCR y cuya determinacin es
importante para establecer el diagnstico, para valorar la respuesta al tratamiento y descubrir la recadas en la evolucin posterior.

TRATAMIENTO
Ciruga. Es la primera opcin en el tratamiento de los tumores cerebrales, permite establecer el diagnstico histolgico y reducir o extirpar
totalmente el tumor. En los situados profundamente, en los cuales el riesgo
quirrgico es alto, la biopsia estereotxica guiada por TC o RM hace posible el diagnstico histolgico. En algunos tumores de abordaje difcil
(tumores de vas pticas, de tronco cerebral o de ncleos grises de la base)
tiene carcter paliativo y muchas veces se reduce a la colocacin de vlvulas de derivacin para tratar la HE.
Medidas especiales. Durante el periodo pre y perioperatorio, estos
enfermos pueden presentar problemas que necesitan identificacin y terapia especfica. Los ms frecuentes son: edema peritumoral, hidrocefalia
obstructiva, convulsiones e insuficiencia hormonal hipotlamo-hipofisaria. El edema peritumoral debe ser tratado preoperatoriamente y durante
la intervencin con corticoides (dexametasona a dosis de 0,05 a 0,1 mg/kg,
4 veces al da), que se suprimirn unos das despus. La hidrocefalia obstructiva exige la colocacin de un drenaje ventricular externo antes de
realizar la reseccin del tumor; si la intervencin normaliza la circulacin
de LCR, el drenaje por ventriculostoma puede retirarse unos das despus. Los enfermos que desarrollan ventriculomegalia progresiva o que
tienen un pseudomeningocele necesitan derivacin definitiva de LCR y
colocacin de vlvulas de derivacin. Las convulsiones se tratan con
los anticonvulsivantes ms idneos segn el tipo de crisis.
En las neoplasias de la regin hipotalmica es frecuente la insuficiencia hormonal hipotlamo-hipofisaria. Se debe estudiar la funcin endocrina si el nio est estable clnicamente y administrar dosis de estrs
(varias veces la dosis de mantenimiento) de corticoides antes y durante
la intervencin. La vigilancia y control del aporte y prdidas de lquidos pueden descubrir y corregir las alteraciones hidroelectrolticas que
aparecen a veces despus de la ciruga (diabetes inspida o prdida renal
de sodio). Para determinar las necesidades de tratamiento hormonal sustitutivo se estudiarn los pacientes endocrinolgicamente de forma peridica.
Radioterapia. La radioterapia local, sobre el tumor y los mrgenes
tumorales (unos 2 3 cm por fuera del rea de edema en RM), est indicada segn la histologa, edad y disfuncin neurolgica del nio en
algunos tumores localizados no tributarios de ciruga o resecados parcialmente. La radioterapia craneoespinal con una dosis adicional de sobreim-

presin en tumor y metstasis est indicada en los tumores con riesgo de


diseminacin al neuroeje y en los tumores con metstasis al diagnstico.
La dosis total, que depende del tipo de tumor y de la tolerancia del SNC,
est determinada por la edad del nio y del volumen a radiar. En los protocolos actuales se tiende a reducir las dosis tradicionales de 45 a 55 Gys
sobre el tumor y 36 Gys en mdula espinal en fracciones de 1,8 a 2 Gys
por medio de campos mltiples y se prefiere usar tratamientos combinados con quimioterapia concomitante o adyuvante y dosis de 24 30
Gys sobre cerebro y mdula. En pacientes menores de 3 aos de edad
se recomienda usar slo la radioterapia conformada local sobre tumor en
tumores localizados, debido a los efectos endocrinos y neurocognitivos
a largo plazo de la radioterapia, ms graves en este grupo. Los nuevos
avances en este campo como la radioterapia de intensidad modulada, la
radioterapia conformada, las tcnicas de hiperfraccionamiento de dosis,
la radioterapia acelerada, la braquiterapia y la protonterapia, permiten
aumentar la dosis aplicada al tumor, reduciendo la toxicidad en los tejidos normales.
Quimioterapia. Es el tratamiento de eleccin despus de la ciruga
para el grupo de edad menor de tres aos con tumores cerebrales y para
los pacientes con neurofibromatosis tipo 1. Se administra en PNET y
tumores embrionarios y germinales despus de la ciruga y antes o despus de la radioterapia, en gliomas de alto grado, en menores de 8 aos
con gliomas de bajo grado que progresan despus de la ciruga o no se
puede realizar sta o presentan disfuncin neurolgica y en menores de
tres aos con tumores malignos de cerebro para diferir o evitar la radioterapia. La aplicacin intratecal o intraventricular tiene efecto beneficioso
para tratar las metstasis en leptomeninges. Se han utilizado altas dosis
de quimioterapia seguidas de rescate con autotrasplante de progenitores
hematopoyticos. Los tratamientos mieloablativos ms usados son las
combinaciones de thiotepa asociado a melfaln o busulfn y carboplatino
con etopsido. Esta terapia es una buena indicacin para meduloblastoma
y PNET en recidiva, tumores de clulas germinales y tumores malignos
de SNC en nios menores de 3 aos y puede beneficiar a enfermos con
gliomas malignos de alto grado y tumor teratoide rabdoide. En situacin de recada o progresin tumoral tras el tratamiento de rescate se utiliza la terapia metronmica que combina sustancias antiangiognicas y
agentes quimioterpicos preferentemente por va oral, que logra cierto
grado de control tumoral.

CLNICA Y TRATAMIENTO
SEGN LOCALIZACIN Y TIPO
TUMORES INFRATENTORIALES
Son los tumores intracraneales ms frecuentes en la edad peditrica.
Los tipos histolgicos ms habituales son el meduloblastoma, el astrocitoma y el ependimoma. Se consideran tambin en este grupo los tumores de tronco cerebral.

Meduloblastoma
Es el tumor cerebral maligno ms frecuente en los nios. La mayora aparece antes de los 10 aos, con un pico de mayor incidencia a los
5 aos. Es un tumor agresivo, de localizacin preferente en el vermis
cerebeloso; suele invadir localmente el hemisferio cerebeloso adyacente,
el IV ventrculo y el tronco cerebral y casi siempre produce hidrocefalia obstructiva. Es de crecimiento rpido que origina manifestaciones
clnicas debidas a la hidrocefalia obstructiva (cefalea, nuseas y vmitos y alteraciones visuales en el nio mayor y macrocefalia, irritabilidad y letargia en el nio pequeo). A medida que progresa, produce ataxia, alteraciones de la marcha con ampliacin de la base de sustentacin,
lateralizacin y Romberg positivo, y parlisis de pares craneales. La
infiltracin de la mdula cervical provoca hiporreflexia o hiperreflexia
e hipotona. El tumor se disemina a travs del LCR en los espacios subaracnoideos medulares y a lo largo del neuroeje, rara vez en la convexidad cerebral y son excepcionales las metstasis extracraneales (sobre
todo seas). Para valorar el grado de extensin se utiliza la clasificacin
de Chang considerando el tamao tumoral (T) y las metstasis M: M0
tumor localizado sin metstasis, M1 clulas malignas en el LCR, M2

Seccion 19

30/11/10

11:30

Pgina 1759

Tumores cerebrales en el nio

1759

Radioterapia. El meduloblastoma es radiosensible y el tratamiento


estndar para todos los pacientes (excepto nios menores de tres aos de
edad) es la irradiacin craneoespinal. El rgimen ms utilizado consiste
en ciclos de vincristina, cisplatino y nitrosureas cada seis semanas (8
ciclos). Con este rgimen se alcanzan supervivencias del 75% a 5 aos.
La supervivencia puede llegar al 100% a los 5 aos en los casos de nodularidad extensa con expresin de betacatenina y CMYC, NMYC negativos y al 75% a los 5 aos para el tipo desmoplsico y clsico con las dosis
de radioterapia citadas anteriormente. En el caso de tumores con factores de mal pronstico las dosis utilizadas de RT son superiores: 35-40 Gy
cranioespinal y en las metstasis y 60 Gy a la fosa posterior.

Figura 19.11.2. Meduloblastoma. RM SE T1, sagital. Tumor en vermis


inferior, que ocupa el IV ventrculo, de baja seal de intensidad.

metstasis parenquimatosas supratentoriales, M3 metstasis medulares,


M4 extracraneales.
En la TC se observa un tumor de fosa posterior, localizado en la lnea
media, isodenso o hiperdenso con respecto al parnquima cerebral, que
capta contraste intensamente de forma homognea. En la RM se ve un
tumor de vermis inferior, extendindose al IV ventrculo con seal baja
o intermedia en T1, generalmente alta seal en T2 y tincin homognea
intensa (Fig. 19.11.2). En ocasiones aparecen formaciones qusticas en el
tumor que obligan a hacer el diagnstico diferencial con astrocitomas o
ependimomas. La RM con gadolinio identifica las metstasis leptomenngeas del meduloblastoma.
Histolgicamente, segn la clasificacin WHO 2007 se distinguen:
la variedad de nodularidad extensa que entraa buen pronstico, el tipo
clsico, el tipo desmoplsico y el tipo anaplsico de clula grande. Las
caractersticas inmunohistoqumicas y la biologa molecular del tumor
influyen en su conducta y definen factores de riesgo biolgico utilizados
en el diseo de protocolos de tratamiento.
Factores pronsticos. Se consideran factores de pronstico favorable: la edad mayor de 3 aos, la reseccin quirrgica completa o que el
resto quirrgico sea menor de 1,5 cm2 en RM, la ausencia de enfermedad
diseminada definida tanto por presencia de clulas tumorales en el LCR
como por metstasis nodulares en parnquima cerebral o medular en la
RM y los subtipos histolgicos de nodularidad extensa, desmoplsico o
clsico. Se asocia a tumores de menor riesgo y mejor pronstico: la expresin de beta catenina determinada por inmunohistoqumica, la positividad de la neurotrofina TrkC, la ausencia de amplificacin de los genes
CMYC y NMYC y la falta de mutaciones del gen P53. Son factores de
mal pronstico: la edad menor de 3 aos, los tumores anaplsicos de clulas grandes, los que amplifican CMYC y NMYC, los tumores diseminados y los que tienen mutaciones del P53.
Tratamiento. Los tres pilares del tratamiento son la ciruga y combinacin de radioterapia y quimioterapia dado que es sensible a ambas.
Ciruga. Es importante la reseccin tumoral aun en los casos diseminados para confirmacin histolgica y molecular adems de la descompresin del IV ventrculo para restablecer la circulacin del LCR y
reduccin del tamao del tumor. Las secuelas agudas de la ciruga son la
lesin de nervios craneales, los sntomas pseudobulbares y el mutismo
akintico. La mortalidad operatoria es casi nula y la morbilidad operatoria, menor del 10%.

Quimioterapia. Son tumores de probada quimiosensibilidad. Tras la


ciruga en el tratamiento del meduloblastoma en nios menores de tres
aos al diagnstico, pudiendo evitar la radioterapia al neuroeje en 2/3 de
los pacientes sin evidencia de metstasis macroscpicas al diagnstico
tratados con quimioterapia sistmica e intraventricular. Con la utilizacin
de quimioterapia en otros casos se consigue retrasar la radioterapia o aplicar radioterapia conformada al tumor inicial con el objetivo de disminuir
los efectos tardos de la misma tanto endocrinolgicos como neurocognitivos.
Las dosis altas, tanto de radioterapia craneoespinal, como las altas
dosis de quimioterapia con rescate de trasplante de progenitores hematopoyticos son el tratamiento de eleccin en los pacientes con meduloblastoma de alto riesgo que tenan tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos inferiores al 30% con protocolos anteriores y que en
protocolos actuales que utilizan la RT hiperfraccionada y las altas dosis
de quimioterapia y TPH se logran alcanzar supervivencias del 75%.
Las recadas tumorales en el 70% de los casos ocurren en los 2 primeros aos despus del diagnstico pero tambin ms tarde, incluso a
10 aos, siendo la fosa craneal posterior la localizacin preferente, acompaada muchas veces de metstasis en leptomeninges o ndulos parenquimatosos. En estos casos est indicada la ciruga, si es posible para
aliviar los sntomas debidos al tumor y reducir su tamao y la radioterapia si no se alcanz previamente una dosis/tejido limitante y quimioterapia a altas dosis con autotrasplante de progenitores hematopoyticos.
Tambin la administracin de las nuevas drogas antiangiognicas e inhibidoras: irinotecan/temozolomida, irinotecan/bevacizumab y el tratamiento metronmico talidomida, celecoxib, fenofibrato, etopsido alternando con ciclofosfamida, son opciones con escasa tasa de remisiones
pero que ayudan a estabilizar la enfermedad, mejorando la calidad de
vida del nio.

Astrocitoma de cerebelo
Es el segundo tumor ms frecuente en la fosa posterior del nio, tiene
crecimiento ms lento que el meduloblastoma, por lo que a veces tarda
meses en causar sntomas.
Clnica. Los sntomas ms comunes son la ataxia truncal en astrocitomas localizados en lnea media y dismetra en los situados lateralmente o los asociados HE por la hidrocefalia obstructiva. En TC son tumores qusticos con ndulo mural localizados en la lnea media (el 80%) o
en los hemisferios cerebelosos, que a veces presentan calcificaciones. En
la RM aparecen como zonas hipointensas en T1 e hiperintensas en T2,
siendo difcil de diferenciar, sin contraste, los tumores slidos de los qusticos. En ocasiones el quiste, por su alto contenido en protenas, puede
ser hiperintenso, tanto en las secuencias en T1 como en T2. Con contraste
se produce tincin de los tumores slidos y del ndulo mural de los qusticos, lo cual permite diferenciar ambos componentes (Fig. 19.11.3).
Los astrocitomas pilocticos de cerebelo, resecados totalmente, tienen un pronstico excelente, con tasas de supervivencia del 100% a los
10 aos y del 95% a los 25 aos sin ms tratamiento, pero en el 10-20%
de los casos no se puede realizar extirpacin completa comprobada por
RM postoperatoria y se debe intentar la reseccin completa en una segunda
intervencin. Son factores de mal pronstico: la localizacin en lnea
media, la extensin al troncoencfalo, la presencia de anaplasia en el examen histolgico, y la edad del paciente (peor en los de mayor edad). La
tasa de supervivencia despus de la reseccin parcial vara del 56 al 65%
sin radioterapia y del 70 al 82% con radioterapia.

Seccion 19

1760

19/11/10

17:45

Pgina 1760

Oncologa peditrica

Figura 19.11.3. Astrocitoma de cerebelo. RM SE T1 axial con contraste.


Ausencia de tincin del componente qustico, con intensa tincin del ndulo mural
situado posteriormente.

Figura 19.11.4. Ependimoma. TC con contraste. Dilatacin del IV ventrculo


con tumor en su interior, de tincin no homognea. Dilatacin de las astas
temporales.

En los astrocitomas pilocticos se han descrito algunas aberraciones


citogenticas frecuentes como ganancias de los cromosomas 5 y 7. Las
duplicaciones de 7q34 que se encuentran en ms del 50% de los astrocitomas de bajo grado peditricos producen un gen de fusin por la incorporacin del dominio cinasa del oncogn BRAF a la parte 5 del gen
KIAA1549.

mitados, situada dentro del IV ventrculo, isodenso o hiperdenso con respecto al parnquima cerebral, con pequeos quistes y, en ocasiones,
calcificaciones punteadas en su interior. Las imgenes de la RM son inespecficas, aparecen como lesiones hipointensas en T1, no homogneas en
T2, con focos de alta densidad de seal correspondiente al componente
qustico y necrtico, junto con focos de baja seal debida a calcificaciones. Existen datos que ayudan a diferenciarlo de otros tumores de fosa
posterior, como es su localizacin intraventricular (Fig. 19.11.4) y su tendencia a extenderse, tanto al ngulo pontocerebeloso a travs de los agujeros de Luschka, como al canal espinal a travs del agujero magno.

Ependimoma
Procede de la capa de clulas ependimarias, que recubren el sistema
ventricular y el canal central de la mdula espinal. Representa el 10% de
los tumores cerebrales peditricos y es el 4 por orden de frecuencia en
fosa posterior. Aunque es un tumor de localizacin preferente infratentorial, la frecuencia de los supratentoriales aumenta con la edad. Los
ependimomas de fosa posterior crecen predominantemente en el IV ventrculo, mientras que los supratentoriales son casi siempre intraparenquimatosos adyacentes al sistema ventricular. Hay distintos tipos histolgicos: subependimoma y ependimoma mixopapilar (tumores benignos,
grado I); ependimoma (grado II) y ependimoma anaplsico (grado III).
La ausencia de datos histolgicos de malignidad no indica necesariamente
buen pronstico, aunque el ependimoma anaplsico tiene peor pronstico. El ependimoblastoma es un tumor indiferenciado (no anaplsico) de
origen neuroectodrmico, que pertenece a la categora de PNET, ms habitual en lactantes y con facilidad para producir metstasis en leptomeninges. La anomala citogentica ms frecuente es la monosoma 22 o las
translocaciones afectando al cromosoma 22. La expresin gentica especfica del ependimoma se caracteriza por anomalas en vas de sealizacin de desarrollo y diferenciacin de NOTCH y sonic hedgehog. Se han
encontrado altos niveles de expresin de receptores de factor de crecimiento epidrmico (ERBB2 y ERBB4) en ms del 75% de las muestras
de ependimomas peditricos, relacionado con la actividad de proliferacin del tumor.
Clinica. Los tumores infratentoriales crecen de forma exoftica dentro del IV ventrculo y producen sntomas inespecficos por hidrocefalia obstructiva, hipertensin intracrenal y ataxia. La parlisis de pares craneales (VI, VII, IX y X) se debe a infiltracin tumoral del tronco cerebral
o al crecimiento del tumor en las cisternas basales. La extensin del ependimoma a travs del agujero magno con extensin a la mdula espinal
produce dolor de nuca, sntoma patognomnico del tumor en esa localizacin. En la TC se presenta como una tumoracin de bordes bien deli-

Ciruga. Es la primera opcin de tratamiento. El grado de reseccin


del tumor es el factor pronstico de mayor impacto en la supervivencia.
La extensin de la reseccin est condicionada por el grado de invasin
del tronco cerebral y por la propensin de estos tumores a crecer a travs
de las cisternas de la base, alrededor de los nervios craneales y de los
vasos. Los ependimomas supratentoriales pueden tener un componente
intraventricular importante, adecuado para la reseccin, mientras que la
porcin que invade ganglios basales o tlamo impide la extirpacin completa. Los ependimoblastomas son tumores muy vascularizados y muy
infiltrativos y rara vez son resecables en su totalidad. La relacin del ependimoma con LCR favorece la diseminacin leptomenngea de clulas
neoplsicas, situacin rara en los de bajo grado, pero ms habitual en los
tumores anaplsicos, sobre todo en los infratentoriales.
Radioterapia postoperatoria. La radioterapia conformada local es
considerada el tratamiento estndar para todos los nios con ependimoma.
La dosis debe ser superior a 50-55 Gy, aplicada sobre la totalidad del
tumor o lecho tumoral con un margen de 2 cm. En los tumores de fosa
posterior, que atraviesan el agujero magno, el campo incluir, adems, la
mdula espinal alta hasta C3 o C4 o dos cuerpos vertebrales ms abajo
del lmite inferior del tumor. Slo el escaso nmero que presenta diseminacin leptomenngea al diagnstico debe recibir radiacin craneoespinal.
Quimioterapia. Se han utilizado diferentes combinaciones de citostticos: vincristina y lomustina, 8 drogas en un da, MOPP, carboplatino y etopsido, vincristina y ciclofosfamida alternando con etopsido
y cisplatino (baby brain); vincristina, etopsido y ciclofosfamida (VEC)
despus de la ciruga y de la radioterapia, o antes de sta, pero ninguna

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1761

Tumores cerebrales en el nio

1761

sustancia reticular produce trastornos psicolgicos que afectan al sueo,


apetito, personalidad y coma.
Tratamiento. Los tumores malignos (difusos) tienen progresin
rpida. No est indicada la ciruga radical, ni incluso la biopsia. En el
diagnstico se debe excluir la presencia de neurofibromatosis para evitar, como tratamiento, la radioterapia pues es la nica arma teraputica
para los tumores difusos de tronco cerebral. Las lesiones focales generalmente son de bajo grado. Los tumores focales del cerebro medio (tectales y tegmentales) producen hidrocefalia, que requiere tratamiento (ventriculostoma o derivacin de LCR). En los tectales (benignos de evolucin
lenta), observacin, y en los tegmentales, reseccin quirrgica por craneotoma. Los tumores focales de protuberancia, bulbo y unin cervicomedular son, generalmente, tumores de bajo grado y en todos ellos debe
intentarse craneotoma y reseccin quirrgica. La radioterapia es la primera opcin teraputica en los tumores difusos y en los focales que progresan despus de la ciruga. La quimioterapia no muestra beneficio.
Figura 19.11.5. Glioma pntico difuso. RM SE T1 sagital. Ensanchamiento
difuso del tronco por tumor isodenso en relacin con el parnquima cerebral.

ha demostrado efectos beneficiosos significativos en las tasas de supervivencia. Debe ser considerada su utilizacin en nios menores de 3 5
aos para diferir la radioterapia.
Supervivencia. A los 5 aos para nios con ependimoma intracraneal vara del 40 al 60%. Son factores de mal pronstico, la presencia de
tumor residual despus de la ciruga, la enfermedad metastsica, la localizacin en fosa posterior (supratentorial mejor), el grado histolgico III
y la edad menor de 3 aos. Las recadas. suelen ser locales. La diseminacin leptomenngea concomitante es ms comn en el momento de la
recidiva que al diagnstico inicial. Se observan ganancias de 9q y 1q asociadas a tumores en progresin y en recidivas de ependimomas.

Tumores de tronco cerebral


Constituyen del 10 al 20% de los tumores de SNC de los nios, ocurren con mayor frecuencia entre los 5 y 10 aos de edad y son los terceros por orden de frecuencia en fosa posterior. Los tumores de tronco
tienen su origen en cerebro medio o mesencfalo, protuberancia, bulbo o
unin bulbomedular. Constituyen un grupo heterogneo, por su localizacin, por las manifestaciones clnicas, por la histologa y por el comportamiento biolgico, pronstico y teraputico. La neuroimagen por TC
y RM permite clasificarlos en dos grandes grupos: difusos y focales.
Los difusos, el grupo ms numeroso (60-80%), tienen su origen en la
protuberancia y en RM aparecen con una imagen caracterstica de engrosamiento o hipertrofia de la protuberancia, hipointensa o isointensa con
bordes mal definidos e infiltracin de estructuras adyacentes del tronco
(Fig. 19.11.5). La mayora son astrocitomas fibrilares malignos (de alto
grado) excepto los que acompaan a la neurofibromatosis tipo 1.
Los focales son lesiones delimitadas en el tronco cerebral que pueden localizarse en cerebro medio, protuberancia o bulbo. Pueden ser slidos o qusticos y siempre tienen bordes claros y bien definidos en RM.
Histolgicamente casi siempre son benignos: astrocitomas grado I o II,
astrocitomas pilocticos y gangliogliomas. En los lactantes existen los
PNET focales de protuberancia con diseminacin leptomenngea o gangliogliomas anaplsicos. Los tumores focales a veces tienen un componente exoftico, de predominio dorsal, en los cuales la mayor parte del
tumor est dentro del IV ventrculo y produce sntomas tardos por obstruccin de la circulacin del LCR.
Clnica. Los tumores infiltrantes difusos producen manifestaciones
clnicas rpidamente, mientras que los focales tienen historia clnica prolongada. Es frecuente la parlisis progresiva de pares craneales (facial,
trastornos de deglucin, estrabismo), la ataxia o la hemiparesia. Los
que penetran en el epndimo del IV ventrculo pueden causar hidrocefalia obstructiva y vmitos debidos a la hipertensin intracraneal o por la
infiltracin de estructuras en el suelo del IV ventrculo. Los tumores localizados en la unin cervicomedular causan dolor de nuca, disfuncin de
pares craneales inferiores y cuadriparesia espstica. La infiltracin de la

TUMORES SUPRATENTORIALES
Son menos frecuentes en los nios que en los adultos; representan el
25-40% de los casos. La mayora son astrocitomas, siendo menos frecuentes los ependimomas, los oligodendrogliomas y los gangliogliomas.

Gliomas
Los supratentoriales constituyen un tercio de los tumores cerebrales
de los nios. La mitad estn situados en los hemisferios cerebrales y la
otra mitad, en la lnea media, en diencfalo y ganglios de la base. Los
gliomas de bajo grado, que son los ms frecuentes en los nios, se caracterizan por crecimiento lento, comportamiento clnico poco agresivo y
apariencia histolgica relativamente benigna.
Los astrocitomas de bajo grado muestran defectos en la va de sealizacin BRAF y ausencia de amplificacin del receptor de factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Los astrocitomas de alto grado tiene sobreexpresin o mutaciones en EGFR, alteraciones en la va de sealizacin
fosfatidil-inositol 3cinasa (PIK3), mutaciones en el gen supresor tumoral PTEN y alteraciones en enzimas de reparacin de ADN. El glioma de
alto grado, los tumores con baja expresin de p53 tienen mayor porcentaje de supervivencia a 5 aos que los que tienen alta expresin (44% versus 17%). Adems de las diferencias histolgicas entre gliomas de grado
III y IV, hay diferencias genticas, los astrocitomas de grado III tienen
mutacion de PTEN, amplificacin de EGFR y prdida de 10q menos frecuentemente que los glioblastomas. En cambio, las mutaciones de TP53
son ms comunes en los astrocitomas anaplsicos. Los gliomas de alto
grado ocurren con ms frecuencia en ciertos sndromes genticos: carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) y sndrome de LiFraumeni.
Clnica. Adems de la HE, presentan sntomas focales por la localizacin anatmica y el tipo histolgico. Los localizados en el lbulo frontal producen dficit motor; los de hemisferios cerebrales, convulsiones
en el 60%, dficit motor y manifestaciones piramidales (hipotona, monopleja o hemipleja) en el 40%; los de diencfalo el sndrome dienceflico (vmitos, desnutricin y alteraciones de conducta) y alteraciones
endocrinolgicas.
Neuroimagen. Los astrocitomas supratentoriales pilocticos pueden
ser slidos o qusticos, como en el cerebelo. En la RM son tumores de
seal homognea bien delimitada con escaso edema peritumoral, que se
realza con el contraste en la tercera parte de los casos (Fig. 19.11.6). Los
astrocitomas de alto grado tienen apariencia menos homognea por necrosis y hemorragia dentro del tumor, con intenso edema peritumoral.
Tratamiento. La ciruga como primera opcin curativa en resecciones completas est condicionada por la localizacin anatmica y la morbilidad en determinadas reas en las que slo sern factibles resecciones parciales o biopsia (reas motoras, rea del lenguaje, tlamo). Si, por
la localizacin, no es posible el tratamiento quirrgico eficaz, est justificado el uso de radioterapia local como complemento de la ciruga sub-

Seccion 19

1762

19/11/10

17:45

Pgina 1762

Oncologa peditrica

Figura 19.11.6. Glioma de quiasma-hipotlamo. RM SE T1 sagital. Tumor de


gran tamao, que ocupa la regin supraselar, hipotlamo y III ventrculo, con
herniacin hacia la cisterna prepontina, desplazando el tronco cerebral.

total o como alternativa despus de la biopsia, sobre todo cuando hay disfuncin progresiva del paciente. Debido a los riesgos de la radioterapia
sobre el desarrollo del SNC y los dudosos beneficios en los gliomas de
bajo grado, en nios se recomienda diferirla despus de la reseccin amplia
sin tener en cuenta la cantidad de tumor residual. Los nios que, a pesar
de extirpacin extensa, tienen progresin tumoral, si son mayores de 8
aos deben recibir radioterapia y los menores de esa edad, quimioterapia
con vincristina, carboplatino y etopsido. El campo de radioterapia incluir
el tumor primario y un margen de 2-3 cm. La dosis recomendada es de
50-55 Gy. No se aplicar radioterapia a pacientes con neurofibromatosis tipo 1.
En los gliomas de alto grado, pocas veces es posible la extirpacin
quirrgica completa por las caractersticas infiltrativas del tumor. Se recomienda la irradiacin a dosis de 50-60 Gys en un campo sobre el tumor
y con un margen de 2-4 cm alrededor del rea de edema peritumoral delimitada por TC o RM. La quimioterapia sola o en combinacin con la
radioterapia ha demostrado beneficios aumentando la tasa de supervivencia. Diferentes combinaciones de quimioterapia, as como el tratamiento
con emulsin de clulas dendrticas han logrado mejorar la supervivencia de los gliomas malignos que no supera el 30% a los 5 aos. Se ha
usado: 8 frmacos en un da; nitrosurea, vincristina y procarbazina;
ifosfamida, etopsido, metotrexato, cisplatino y citarabina seguida de
radioterapia y lomustina, vincristina y cisplatino despus de la radioterapia; carboplatino, ifosfamida, ciclofosfamida y etopsido; carboplatino,
cisplatino y etopsido. El uso de radioterapia concomitante con temozolomida a 75 mg/m2/da y ciclos de mantenimiento logra prolongar la
supervivencia con mejores resultados en los pacientes que presentan metilacin del promotor del gen MGMT. En progresiones tumorales y en recadas, estudios en fase II con ciclos de bevacizumab/irinotecan logran resultados mejores que irinotecan/temozolomida.

TUMORES DE VAS PTICAS, QUIASMA PTICO


E HIPOTLAMO
Representan el 3% de los tumores intracraneales peditricos. Entre
el 20 y el 50% de los pacientes con gliomas de va ptica tienen neurofibromatosis. El 15% de los enfermos con neurofibromatosis tipo 1 padecen glioma de va ptica. Histolgicamente son astrocitomas pilocticos
o fibrilares de bajo grado.
Clnica. Los gliomas de nervio ptico producen proptosis progresiva
y prdida de visin del ojo afecto. En el fondo de ojo se observa edema
de papila por obstruccin venosa y en RM, engrosamiento del nervio
ptico. Los tumores de quiasma y regin hipotalmica producen movimientos oculares anormales y retraso del crecimiento en nios menores
de dos aos o prdida progresiva de la visin, disminucin de la agudeza
visual, defectos en el campo visual o desrdenes endocrinolgicos (retraso

Figura 19.11.7. Astrocitoma de bajo grado supratentorial. TC con contraste.


Tumor bien delimitado con intensa tincin del mismo y pequeo edema peritumoral.

del crecimiento por deficiencia de GH, diabetes inspida o pubertad precoz). Cuando obstruyen el III ventrculo provocan hidrocefalia e hipertensin intracraneal.
Neuroimagen. En la RM los astrocitomas de quiasma y regin hipotalmica son hipointensos en comparacin con el tejido normal en secuencias T1 y se tien al inyectar gadolinio (Fig. 19.11.7). En ambas localizaciones, la RM es superior a la TC para determinar, tanto el origen, como
la extensin del tumor. Se debe hacer diagnstico diferencial con craneofaringioma, adenoma de hipfisis y germinomas supraselares.
Tratamiento. Los tumores pequeos no agresivos, lesiones asintomticas, o los infiltrantes difusos con afectacin de cintillas o nervio ptico
(frecuente en la neurofibromatosis tipo 1) no son candidatos para la ciruga radical. La radioterapia produce mejora visual a corto plazo en el
10-40% de los pacientes, estabilizando la lesin en el 48-77% de los casos
y empeorndola en el 14%. Est indicada para los casos en que, en el
momento del diagnstico, tienen dficit visual o neurolgico importante y cuando hay progresin tumoral manifiesta. La extensin del tumor
al hipotlamo tiene peor pronstico. En nios menores de 6-8 aos, en
los afectos de neurofibromatosis y en los que no es posible la ciruga si
el tumor progresa esta indicada la quimioterapia. La asociacin de carboplatino y vincristina con o sin etopsido es una combinacin adecuada.
En pacientes con NF deben evitarse los agentes alquilantes por el riesgo
de tumores secundarios y utilizar carboplatino y vincristina actinomicina D y vincristina. La radioterapia estereotxica o radiociruga es otra
alternativa en tumores que progresan. El tumor puede estabilizarse con
el tratamiento y el pronstico visual viene determinado, sobre todo, por
su estado en el momento del diagnstico. La supervivencia a largo plazo
vara del 57 al 90%.

Tumores de la pineal y tumores germinales de SNC


Comprenden el 3-8% de los tumores cerebrales del nio y pertenecen a uno de los tres tipos histolgicos siguientes: de clulas germinales,
de clulas del parnquima pineal (pineoblastomas y pineocitomas) y astrocitomas. El pineoblastoma es un tumor embrionario (considerado dentro
del grupo de PNET por muchos neuropatlogos) anlogo al meduloblastoma que rara vez se asocia a retinoblastoma (combinacin denominada
retinoblastoma trilateral). Los tumores de clulas germinales (TCG) del
SNC se localizan casi exclusivamente en la regin pineal o en zona supra-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1763

Tumores cerebrales en el nio

Figura 19.11.8. Tumor de la pineal. RM SE T1 sagital con contraste. Tumor en


regin pineal, tincin homognea, con extensin dentro del III ventrculo, que
ocluye el acueducto de Silvio, produciendo hidrocefalia.

selar y son ms frecuentes en la edad puberal. El 40-65% de las neoplasias de la pineal son TCG de alguno de los tipos histolgicos siguientes:
germinoma y tumores de clulas germinales no germinomatosos (TCGNG)
(carcinoma embrionario, teratoma, coriocarcinoma, tumor de seno endodrmico y mixtos).
Clnica. Los tumores de la pineal (excepto los teratomas maduros y
los pineocitomas diferenciados) tienen un comportamiento agresivo
con tendencia a la invasin local y diseminacin leptomenngea. Tambin pueden producir metstasis sistmica en hueso, pulmn y ganglios
linfticos (las pulmonares son caractersticas del coriocarcinoma). Con
frecuencia ocupan el acueducto de Silvio y ocasionan hidrocefalia e HE
(Fig. 19.11.8). La compresin dorsal del cerebro medio por el tumor origina parlisis de la mirada hacia arriba (sndrome de Parinaud). El carcter infiltrante de algunas neoplasias de pineal provoca dficit sensitivo
o motor focal; las que infiltran o comprimen el tlamo producen hemiparesia, incoordinacin de movimientos y alteraciones visuales. La trada
de diabetes inspida, prdida de visin e hipopituitarismo es caracterstica del germinoma supraselar.
Neuroimagen. El pineoblastoma generalmente es multilobulado,
qustico, y la tincin con contraste en RM no es homognea. El pineocitoma, radiolgicamente aparece como una lesin qustica con calcificacin y se tie con contraste. En RM el germinoma tiene una intensidad
de seal similar al cerebro normal pero, con la infusin de gadolinio, se
puede identificar una lesin uniforme y bien definida. TC sin contraste
muestra imagen hiperintensa en los germinomas. TC permite detectar la
presencia de grasa, componente qustico y calcificaciones, por lo que
supera a la RM en el diagnstico de los teratomas, que aparecen como
tumores no homogneos. Cuando la lesin se tie con el contraste es sugerente de teratoma inmaduro o maligno. Los TCGNG en la RM producen imgenes heterogneas antes y despus de administrar contraste. La
hemorragia intratumoral sugiere el diagnstico de coriocarcinoma. Es
obligado realizar la RM espinal al diagnstico y la citologa del LCR para
descartar extensin leptomenngea.
Laboratorio. Los marcadores tumorales alfafetoprotena (AFP) y
beta gonadotrofina corinica humana (BHCG) son tiles para confirmar el diagnstico, valorar la respuesta al tratamiento y descubrir la recada. Los niveles de AFP superiores a 25 UI/l. y de BHCG superiores a 50
UI/l. tanto en suero como en LCR son el punto de corte para descartar
el germinoma del grupo de no-germinomas. El coriocarcinoma tiene niveles altos de BHCG en suero o en LCR, el tumor de seno endodrmico de
AFP y los carcinomas de clulas embrionarias pueden tener elevados AFP,
o AFP y BHCG. El teratoma maduro y los tumores de parnquima pineal
no producen aumento de ninguna de las dos.

1763

Tratamiento. Excepto para teratomas bien encapsulados y pineocitomas, en pocos tumores de la pineal se puede hacer reseccin quirrgica
completa, pues suelen ser invasivos y slo es posible extirpacin parcial.
En ellos el nico objetivo de la ciruga es reducir el tamao y descomprimir el acueducto de Silvio. El teratoma maduro y pineocitoma diferenciado son curables con ciruga; en ellos no tiene indicacin la radioterapia. En el pineocitoma indiferenciado se har radioterapia sobre el tumor
o craneoespinal si hay siembra leptomenngea al diagnstico. El pineoblastoma puede tratarse como un PNET y, por consiguiente, con radiacin craneoespinal a las mismas dosis que el meduloblastoma, combinada con quimioterapia. El germinoma es muy radiosensible y la indicacin
ms aceptada actualmente es la radioterapia local incluyendo el sistema
ventricular completo y se reserva la RT craneoespinal para los casos metstasicos diagnosticados por RM medular o citologa en LCR. En los TCG
no germinomas la radioterapia sobre el tumor aumenta el control local de
la enfermedad y las tasas de curacin. La radiacin craneoespinal est
indicada cuando hay siembra leptomenngea. Las dosis de radiacin
utilizadas oscilan entre los 40-50 Gy sobre el tumor y los 24-30 Gy sobre
el eje craneoespinal.
La ausencia de barrera hematoenceflica en la pineal y la eficacia probada de la quimioterapia en TCG extracerebrales anim a utilizar quimioterapia en los tumores de esta localizacin, si bien no se ha demostrado beneficio en el pineoblastoma ni en el pineocitoma. La supervivencia
del germinoma a los 5 aos es del 80-100% en nios tratados slo con
radioterapia. El objetivo de la quimioterapia en los germinomas es conseguir las mismas tasas de curacin, con dosis ms bajas de radiacin.
Utilizando combinaciones de cisplatino o carboplatino, vimblastina y bleomicina o carboplatino, ifosfamida y etopsido junto con radioterapia
local o craneoespinal, se han conseguido tasas de supervivencia superiores al 90%. Los TCGNG deben recibir quimioterapia, ya que el pronstico de los tratados slo con ciruga o ciruga y radioterapia es muy malo
(la supervivencia a los 5 aos es del 0-33%). Las combinaciones de quimioterapia citadas anteriormente, utilizadas antes o despus de la radioterapia, consiguen tasas de supervivencia libre de enfermedad hasta el
60% que se pretenden mejorar con altas dosis de carboplatino, etopsido
e,ifosfamida (PEI) y trasplante de progenitores hematopoyticos en los
casos diseminados o sin respuesta inicial.

Craneofaringioma
Constituye el 3-5% de los tumores cerebrales en el nio. Es un tumor
benigno de localizacin selar o supraselar y se origina a partir de la bolsa
de Rathke. Puede crecer hacia delante invadiendo quiasma y nervios pticos o hacia atrs, desplazando el quiasma y afectando al hipotlamo y,
ocasionalmente, llega hasta la fosa posterior. El crecimiento hacia el III
ventrculo produce hidrocefalia e hipertensin intracraneal.
Clnica. El crecimiento es lento y, por lo tanto, la sintomatologa es
insidiosa y progresiva; puede durar meses antes del diagnstico. Los sntomas ms frecuentes son los secundarios a HE, prdida de visin y alteraciones endocrinolgicas: hipotiroidismo, diabetes inspida, dficit de
GH o panhipopituitarismo.
Neuroimagen. El 75% tienen calcificaciones que se ven en la radiografa simple de crneo. La TC es ms sensible que la RM para identificar las calcificaciones del craneofaringioma, que no aparecen en otros
tumores supraselares. La RM muestra un tumor intraselar o supraselar,
multilobulado, completamente slido, qustico o mixto (Fig. 19.11.9).
Tratamiento. La ciruga es la primera opcin teraputica si se puede
hacer extirpacin total sin causar efectos secundarios graves. En los dems
casos est indicada la reseccin parcial o aspiracin del quiste tumoral
para aliviar los sntomas y hacer posible el retraso de la radioterapia o
disminuir el volumen de radiacin. Es necesario hacer tratamiento hormonal sustitutivo de las deficiencias presentes antes y despus de la ciruga. La recidiva local del tumor es frecuente despus de la extirpacin
parcial e incluso despus de la total (17 al 50%). La frecuencia de recadas despus de la ciruga (parcial o total) disminuye cuando se aplica
radioterapia despus de la ciruga. El plan de tratamiento debe ser individualizado teniendo en cuenta la edad del enfermo, la extensin anat-

Seccion 19

1764

19/11/10

17:45

Pgina 1764

Oncologa peditrica

Figura 19.11.9. Craneofaringioma. RM SE T1 sagital sin contraste. Lesin


hiperintensa de localizacin intraselar y supraselar que expande la silla turca y
desplaza el suelo del III ventrculo.

mica, las alteraciones funcionales y la posibilidad de reseccin completa


sin secuelas graves. Se har radioterapia en todos aquellos casos en que
no se realiz extirpacin total o que recurren despus de la reseccin total
y que no fueron radiados previamente.
Supervivencia. La global es superior al 80% a los 10 aos. Ms del
90% necesitan tratamiento hormonal sustitutivo.
Recadas. Se debe valorar de nuevo la intervencin quirrgica y, si
no es factible, recibirn radioterapia. En las recidivas del tumor radiado
previamente y que no pueden ser resecados totalmente se han utilizado
distintas opciones teraputicas: aspiraciones repetidas del quiste, braquiterapia, irradiacin intratumoral con fsforo-32, cromo, oro o itrio radiactivos, o la inyeccin intraqustica de bleomicina con resultados dispares.

Tumores de plexos coroideos


Son raros en la edad peditrica (2-3% de los tumores de SNC), la
mayora (el 70%) en los 2 primeros aos de vida. En nios, el 85% se
localizan en ventrculos laterales; el 10%, en el IV ventrculo y el 5%, en
el III ventrculo. Se diferencian dos tipos histolgicos: papilomas (de naturaleza benigna) y carcinomas (malignos). A pesar de la localizacin intraventricular, los papilomas no producen siembra tumoral en leptomeninges, mientras que en los carcinomas aparece en el 40%.
Clnica. Hay hidrocefalia en la totalidad. La mayora tienen sntomas
debidos a HE (macrocefalia, irritabilidad y vmitos) pero son menos frecuentes los debidos a invasin del parnquima cerebral, a hemorragia subaracnoidea (parlisis, paresia, hemianopsia, convulsiones) o a la ataxia
por tumor del IV ventrculo.
Neuroimagen. En la TC aparecen como un tumor intraventricular
isodenso o hiperdenso, que capta intensamente contraste y, en ocasiones,
tiene calcificacin fina en su interior. En RM estas lesiones son isointensas en T1 e hipointensas en T2, que se tien densamente con contraste.
Pueden presentar cambios qusticos, necrosis o hemorragia dentro del
tumor (Fig. 19.11.10). Los carcinomas radiolgicamente son menos homogneos que los papilomas y presentan signos de invasin del parnquima
circundante y edema peritumoral. El diagnstico diferencial se har con
otros tumores intraventriculares, como ependimoma, meningioma y astrocitoma de clulas gigantes.
Tratamiento. La reseccin total permite la curacin del 100% de los
papilomas y del 85% de los carcinomas de plexos coroideos. La hidrocefalia requiere tratamiento en la mayora de los pacientes incluso despus
de ciruga radical. En papilomas la radioterapia se debe reservar para
enfermedad recurrente, y no tiene indicacin la quimioterapia. En el carcinoma de plexos coroideos, la quimioterapia con cisplatino y etopsido;

Figura 19.11.10. Papiloma de plexos coroideos. RM SE T1 coronal. Tumor


grande situado en el trgono del ventrculo lateral izquierdo, con intensa tincin
homognea, moderado edema peritumoral y dilatacin ventricular.

cisplatino, bleomicina y vimblastina; vincristina, ciclofosfamida y etopsido; carboplatino, ifosfamida y etopsido, han mostrado que es un
tumor quimiosensible y est justificada su utilizacin para disminuir el
tamao tumoral y hacer reseccin quirrgica total o para diferir la radioterapia en nios menores de tres aos. La radioterapia est indicada en
carcinoma de plexos coroideos en mayores de 3 a 5 aos, o en menores
de esa edad si progresa el tumor a pesar del tratamiento quimioterpico.
Si siembra leptomenngea, se har radioterapia craneoespinal.

PNET supratentoriales
Constituyen un grupo heterogneo de tumores malignos que aparecen en varias localizaciones del SNC, con histologa similar al meduloblastoma pero con un comportamiento biolgico diferente y con mala respuesta al tratamiento utilizado en este tumor. Las manifestaciones clnicas
dependen de la localizacin siendo las ms frecuentes: convulsiones, cambios de conducta, hemiparesia e HE por hidrocefalia obstructiva.
En nios mayores de tres aos de edad el tratamiento del PNET consiste en reseccin quirrgica y radioterapia, La dosis de radioterapia craneoespinal vara de 23,4 Gy a 36 Gy y dosis al tumor de 54 a 56 Gy.
Las dosis altas de quimioterapia han demostrado efecto beneficioso en
PNET, especialmente en nios menores de tres aos de edad usadas con
rescate de trasplante hematopoytico como tratamiento inicial en este
grupo de edad para diferir la radioterapia.
PRONSTICO DE LOS TUMORES INTRACRANEALES
La supervivencia de los tumores cerebrales en la edad peditrica vara
segn el tipo histolgico y la localizacin pero, en su conjunto, es inferior al 60%. Muchos supervivientes presentan efectos secundarios a largo
plazo como dficit intelectual, dao neurolgico o trastornos endocrinolgicos, que producen discapacidades fsicas, psquicas y sociales y,
por lo tanto, disminucin de la calidad de vida. Las causas de estas secuelas son el propio tumor y el tratamiento aplicado (ciruga, radioterapia y
quimioterapia). Los trastornos motores ms frecuentes, como paresias,
parlisis, hemipleja, ataxia, temblor o prdida de la visin, pueden ser
irreversibles. Las alteraciones endocrinolgicas ms comunes son: retraso
del crecimiento por dficit de GH, diabetes inspida, hipotiroidismo, dficit de gonadotrofinas o panhipopituitarismo. Como efecto secundario de
la radioterapia se debe tener en cuenta la mayor incidencia de segundos
tumores en nios tratados con radioterapia craneal y de leucemias con
dosis altas de etopsido. Es importante el control y tratamiento de los
efectos secundarios y la aparicin de recadas. Para el diagnstico de
la recidiva, es imprescindible la exploracin neurorradiolgica (TC, RM).
En los tumores de alto grado de malignidad conviene realizarla cada tres

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1765

Tumores musculoesquelticos

meses durante el primer ao, cada seis meses hasta los 5 aos y cada ao,
despus; y, en los de bajo grado, cada 3-6 meses durante un ao y cada
6-12 meses despus, al menos durante 5 aos a partir del diagnstico. Los
supervivientes precisan soporte multidisciplinar e integracin educacional y social.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Aristu J, Zubieta JL, Berjarano B et al. Tumores del sistema nervioso central. En: Sierrasesmaga L, Antilln Klussmann F. Tratado de Oncologa Peditrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006. p. 445.
- Ater J. Solid cerebral Tumors. En: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K. Evidence Based
Pediatric Oncology. 2 ed. Oxford: Blackwell, BMJ Books, 2007. p. 125-61.
- Couselo JM. Tumores intracraneales. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9 ed. Madrid:
Ergon, 2006. p. 1901-10 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Dallorso S, Dini G, Ladenstein R et al. Evolving role of mieloablative chemotherapy
in the treatment of childhood brain tumors. Bone Marrow Transpl 2005; 35 (Suppl 1):
S31-4.

1765

- Mueller S, Chang S. Pediatric Brain Tumors. Current treatment strategies and future therapeutic approaches. Neurotherapeutics 2009; 6: 570-86.
- Navajas A, Giralt J, Arrez MA et al. Tumores del sistema nervioso central en la infancia. En: Arrez MA, Herruzo I, Acha T, Benavides M, eds. Tumores del sistema nervioso
central en el adulto y en la infancia. Enfoque multidisciplinario neurooncolgico. Madrid:
Nova Sidonia ,2003; p. 455-94.
- Navajas Gutirrez A, Fernndez-Teijeiro lvarez A. Embryonic tumours of the central
nervous System. Clin Transl Oncol 2005; 7: 219-27.
- Packer RJ, MacDonald T, Vezina G. Central nervous system tumors. Pediatr Clin N Am
2008; 55: 121-45.
- Panigrahy A, Blml S. Neuroimagin of pediatric brain tumors. From basic to advanced
magnetic resonance imaging (MRI). J Child Neurol 2009; 24: 1343-65.
- Peris-Bonet R, Martnez-Garca C, Lacour B et al. Central nervous system tumours.
(1978-1997): Report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 2006; 42: 2064-80.
- Rutkowski S, Bode U, Deinlein F et al. Treatment of early childhood medulloblastoma
by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 2005; 352: 978-86.

- Fisher PG, Burger PC, Eberhart CG. Biologic risk stratification of medulloblastoma. The
real time is now. J Clin Oncol 2004; 22: 971-4.

- Strother DR, Pollack IF, Gisher PG et al. Tumors of the central nervous system. En: Pizzo
PA, Poplack DG. Principles and practice of Pediatric Oncology. 4 ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Williams, 2002. p. 751-824.

- Geyer JR, Sposto R, Jennings M et al. Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumours: A report from the Children,s Cancer
Group. J Clin Oncol 2005; 23: 7621-31.

- Urberuaga A, Navajas A, Burgos J et al. A review of clinical and histological features of


Spanish paediatric medulloblastomas during the last 21 years. Child Nervous System
2006; 22: 466-74.

- Kieran MW et al. Tumors of the brain and spinal cord. En: Orkin SH, Fisher DE, Look
AT, Lux SE, Ginsburg D, Nathan DG. Oncology of Infancy and Childhood. Filadelfia.
Saunders Elsevier, 2009. p. 601-720.

- Villarejo F, Madero L, eds. Tumores del Sistema Nervioso Central en nios. Madrid:
Ergon, 2007.

- Matsutani M. Clinical management of primary central nervous system germ cell tumors.
Semin Oncol 2004; 31: 676-83.

19.12 Tumores
musculoesquelticos
L. Sierrasesmaga, R. Huguet-Carol

- WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System fourth edition. En: Louis
DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, eds. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC) 2007. p. 8-9.

seos son muy poco frecuentes en los primeros aos de la vida y su incidencia aumenta con la edad, hasta que son algo ms del 10% de los tumores en el grupo de 10-14 aos. Los OS son muy raros antes de los 5 aos.
Hasta esa edad, los TE son algo ms frecuentes que los OS. Prcticamente,
la incidencia de ambos tipos se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 aos
y, en los 10 a 14 aos de edad, la incidencia de los OS supera la de los
TE. En estos segundos hay un ligero predominio de varones.

OSTEOSARCOMA

Se dividen en dos grandes grupos, los sarcomas de partes blandas,


que se subdividen en el rabdomiosarcoma y otros tumores de partes blandas (8,4 casos por milln de nios menores de 14 aos), y los tumores
seos que comprenden fundamentalmente el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma (7 casos por milln de nios menores de 14 aos). Juntos representan entre un 10 y un 12% de los tumores en edades peditricas (Cuadro 19.12.1). Existen avances en el conocimiento de su biologa y
tratamiento. La identificacin de alteraciones genticas especficas, tanto
en el rabdomiosarcoma como en el sarcoma de Ewing, han clarificado la
patogenia, permitiendo una mejor clasificacin y diagnstico. El abordaje teraputico multidisciplinar, junto con unas medidas de soporte ms
eficaces, han permitido incrementar las cifras de supervivencia desde un
10-20% en 1960, hasta cifras superiores al 70% al comienzo del siglo
XXI, segn la extensin de la enfermedad en el diagnstico, localizacin
del primario y tipo de tratamiento.

TUMORES SEOS

Epidemiologa. Es el tumor seo maligno ms frecuente en la infancia y adolescencia, representando el 60% de los tumores seos malignos y un 5% del total de tumores slidos infantiles. Tiene una clara preferencia por desarrollarse en las primeras dcadas de la vida, de forma
que un 8% aparecen en la primera, un 60%, en la segunda y un 30%, en
Cuadro 19.12.1. Tasas de incidencia de tumores musculoesquelticos ajustadas

para la edad, por 1.000.000 de habitantes menores de 18 aos. Datos SEER 1975-2002
Diagnstico/edad (aos)

<1

1-4

5-9

10-14

15-19

Todos

223,9

188,3

197,9

118,0

198,4

seos

0,4

1,4

5,0

12,8

15,0

Osteosarcoma

0,5

2,4

7,4

8,3

Condrosarcoma

0,1

0,6

1,3

Sarcoma de Ewing

0,2

0,7

2,3

4,3

4,8

Otros tumores seos

0,2

0,1

0,2

0,5

0,6

14,6

9,7

8,7

10,9

15,6

5,7

6,7

4,9

3,0

3,6

Sarcoma de partes blandas

Incidencia. Los tumores seos malignos, con tasas medias en Europa


del orden de 6 casos por milln son, generalmente, entre el 5 y el 7% de
los cnceres infantiles. Los dos tipos ms frecuentes son el osteosarcoma
(OS) y el sarcoma de Ewing (TE). Los primeros son algo ms de la mitad
de los tumores seos y el TE, ms del 40%. Los condrosarcomas son alrededor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por milln). Los tumores

Rabdomiosarcoma
Fibrosarcoma/tumores fibromatosos

4,7

1,3

1,4

3,5

5,5

Otros especficos

3,5

1,1

1,7

3,1

4,6

Inespecficos

0,7

0,6

0,7

1,4

1,8

Seccion 19

1766

19/11/10

17:45

Pgina 1766

Oncologa peditrica

Figura 19.12.1. Paciente con osteosarcoma distal de fmur en fase


evolucionada del proceso, que presenta una fractura patolgica.

pocas posteriores. Existe un predominio de varones sobre mujeres de


1,6/1. La localizacin primaria ms habitual es en huesos largos, en sus
regiones metafisarias. El fmur es el hueso afecto con mayor frecuencia
(40 a 50% de los casos) seguido de la tibia (20%) y del hmero (10 a
15%). Con menor frecuencia se observa en mandbula y maxilar (7%),
pelvis (7%) y peron (4%).
Algunas observaciones apoyan la asociacin entre la velocidad de
crecimiento y el OS. En primer lugar, la incidencia en nias alcanza el
mximo a la edad de 13 aos, mientras que la mayor incidencia en nios
ocurre entre los 15 y los 17 aos de edad, coincidiendo con los distintos
patrones de crecimiento. En segundo lugar, se ha especulado que los
pacientes con OS tienden a ser ms altos que el resto. De todos modos,
estas observaciones no han sido siempre contrastadas por otros estudios.
A pesar de que existen algunos factores externos, tal como la radiacin o
la exposicin a agentes alquilantes, y algunos factores genticos predisponentes, como el retinoblastoma hereditario, el sndrome de Li-Fraumeni y el sndrome de Rothmund-Thompson, la mayor parte de OS ocurren de forma espordica o espontnea. A diferencia de los adultos, en los
que ms del 25% de OS aparecen en condiciones seas patolgicas, como
la enfermedad de Paget o la displasia fibrosa, la mayor parte de OS peditricos se originan espontneamente en reas sin ninguna anormalidad. En
los pacientes sobrevivientes de retinoblastoma, la incidencia aumentada
de OS se limita casi exclusivamente al grupo de pacientes con enfermedad bilateral, esto es, con mutacin germinal del gen retinoblastoma-1
(RB1). Este grupo de pacientes con retinoblastoma hereditario tienen
mayor riesgo de desarrollar neoplasias secundarias no oculares, independientemente del uso de radioterapia. La incidencia acumulativa estimada
de segundas neoplasias a los 50 aos es del 51% en sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, y 5% en sobrevivientes de retinoblastoma no
hereditario. El OS es la neoplasia secundaria ms comn en estos pacientes, y representa el 44% de los casos.
Biologa. Alteraciones en distintos componentes del sistema de control del ciclo celular, en particular las vas de supresin de tumores de los
genes TP53 y RB1, parecen caracterizar la ontogenia del OS. De hecho,
la mayor parte de los casos tienen algn tipo de inactivacin combinada
de ambas vas. Estudios sobre el gen RB1 han demostrado que existen
alteraciones de dicho gen en un 80% de los casos, y tambin estn descritas otras alteraciones que pueden dar lugar a una inactivacin secundaria del RB1. Sin embargo, la ontogenia es compleja y requiere de otras
alteraciones genticas distintas a la prdida de funcin del RB1. Entre un
25 y un 50% de casos tienen alteraciones estructurales en 17p13, donde
se halla el gen supresor de tumores TP53, cuyas mutaciones son frecuentes. Evidencia adicional sobre el papel del gen TP53 en la patognesis del
OS incluye la predisposicin por parte de pacientes con la mutacin germinal del TP53 a desarrollar este tumor. Otras alteraciones genticas asociadas a la va del TP53 incluyen la amplificacin del gen MDM-2, cuyo
producto de trascripcin es importante en la regulacin de la funcin del
p53. Finalmente, se ha observado prdida allica al nivel de otros cromo-

Figura 19.12.2. Osteosarcoma del tercio medio del peron en el que se observa
una alteracin de la cortical con infiltracin de partes blandas en forma de rayos de sol.

somas como 3q, 13q, y 18q en un 75% de los casos, analizado su cariotipo, lo cual sugiere la presencia de por lo menos dos genes supresores
de tumores involucrados en la patognesis y progresin del OS. Existen
evidencias preclnicas de que la va de sealizacin de Fas puede estar
implicada en el desarrollo de sus metstasis.
Diagnstico. El diagnstico clnico registra en muchos casos antecedentes traumticos; la sintomatologa incluye signos inflamatorios en
la zona afecta, dolor, fiebre y, excepcionalmente, fractura espontnea (Fig.
19.12.1 y Lmina de color XII.7). La radiologa tpica muestra imgenes
osteolticas y osteoblsticas, con destruccin de la cortical y afectacin
de los tejidos blandos (imagen en rayos de sol) (Fig. 19.12.2). La exploracin torcica debe ser meticulosa, al ser el pulmn asiento de la mayora de las metstasis. El estudio debe comprender la arteriografa selectiva tumoral, gammagrafa sea, TC local y pulmonar, y estudio seriado
de las fosfatasas alcalinas que ofrecen un dato de valor pronstico. La
anatoma patolgica est caracterizada por la presencia de un estroma
fusiforme con produccin de osteoide. Histolgicamente, los OS convencionales se pueden subdividir en tres grupos, en funcin del tipo celular
predominante. Alrededor de un 50% son osteoblsticos ya que el elemento
extracelular predominante es osteoide, mientras que un 25% son condroblsticos, con un componente cartilaginoso predominante. Finalmente,
un 25% de los casos tienen un patrn similar a los fibrosarcomas y, por
ello, se denominan fibroblsticos. Datos recientes sugieren que los pacientes con tumores de histologa fibroblstica tienen mejor respuesta histolgica y mejor pronstico que con histologa osteoblstica o condroblstica. Las formas parostal y periostal son consideradas de bajo grado de
malignidad y se comportan como una enfermedad ms benigna, requiriendo exclusivamente tratamiento quirrgico.
Factores pronsticos. El factor adverso ms importante es la presencia de metstasis. Asimismo, la localizacin del tumor es importante;
pacientes con tumores primarios de la tibia o el fmur distal parecen tener
un pronstico ms favorable que los primarios de tronco, lo cual confirma
la importancia de la reseccin completa en el tratamiento de esta neoplasia. Para pacientes con enfermedad localizada, los factores asociados a
un mal pronstico incluyen las medidas de carga tumoral, como el tamao
del tumor, o los niveles de fosfatasa alcalina o LDH, as como medidas
biolgicas como la pobre respuesta histolgica a la quimioterapia preoperatoria, la hiperdiploida, o la expresin aumentada de glicoprotena
P o Ki-67. El porcentaje de necrosis tumoral despus de la quimioterapia

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1767

Tumores musculoesquelticos

1767

pacientes, y no parece haber diferencias entre la ciruga ablativa y la ciruga de conservacin. La amputacin est reservada para casos en que el
tumor primario no es resecable. Como resultado de la quimioterapia neoadyuvante, ingeniera biomecnica y estudios de imagen, aproximadamente
un 80% de los pacientes van a ser candidatos a la ciruga de preservacin.
Los resultados funcionales a largo plazo deben ser cuidadosamente comparados con los obtenidos con la amputacin. Complicaciones de la ciruga de conservacin incluyen infecciones, falta de unin, fractura y articulaciones inestables.

Figura 19.12.3. Tcnica de reconstruccin funcional en una paciente afecta de


un osteosarcoma de fmur que fue resecado en bloque, implantndose un injerto
sobre prtesis metlica.

parece ser el factor pronstico ms consistente e importante en pacientes


con enfermedad localizada. Una respuesta favorable (ms de un 90%
de necrosis tumoral) se correlaciona con una supervivencia excelente.
Pacientes con una respuesta inferior al 90% son de peor pronstico.
Tratamiento del osteosarcoma. En el momento del diagnstico, los
mejores mtodos de deteccin de metstasis solamente detectan enfermedad a distancia en un 10-20% de los casos. Sin embargo, sin un tratamiento adecuado, la mayor parte de los pacientes que aparentemente
slo tienen enfermedad localizada desarrollarn metstasis en 1 ao si
solamente reciben tratamiento local. Esto significa que existen micrometstasis en el momento del diagnstico en la mayora de los casos. El mal
pronstico asociado inicialmente a los pacientes tratados en exclusiva con
terapia local tom un giro beneficioso cuando se introdujo la quimioterapia en los esquemas de tratamiento en los aos 1980. Con un tratamiento
multidisciplinario adecuado, un 60-70% de los enfermos con OS localizado pueden ser curados. Sin embargo, un uso inapropiado de los estudios diagnsticos y una terapia subptima pueden comprometer irrevocablemente las posibilidades de curacin. Consecuentemente, es muy
importante que los pacientes sean tratados en centros especializados que
puedan proveer todas las facetas del tratamiento multidisciplinario.
En la enfermedad localizada, el tratamiento consiste en una quimioterapia agresiva seguida de reseccin quirrgica en bloque del tumor
primario junto con medidas reconstructivas que permitan la conservacin
del miembro afecto (Fig. 19.12.3). La poliquimioterapia consta de metotrexato en altas dosis, seguido de rescate con cido folnico, junto con
combinaciones secuenciales de ciclofosfamida, ifofosfamida, actinomicina D, cisplatino y adriamicina. La duracin del tratamiento se prolonga
alrededor de 12 meses.
Ciruga. El objetivo de la ciruga es conseguir la reseccin del tumor
a la vez que preservar la mejor funcin posible. El control local solamente
se puede conseguir con mrgenes de reseccin completos. De acuerdo
con las definiciones de Enneking, una reseccin completa implica una
extirpacin completa del tumor (incluyendo la cicatriz de la biopsia) rodeado de un manguito de tejido normal no afectado. En funcin de la situacin anatmica individual, esto puede ser conseguido bien mediante tcnicas ablativas, como la amputacin o la desarticulacin, una plastia de
rotacin o mediante una ciruga de conservacin de la extremidad. En
el OS localizado, a diferencia de otros sarcomas, la posibilidad de conseguir una remisin quirrgica es muy importante para la curacin. En el
pasado, ha existido una controversia sobre la idoneidad de la ciruga de
preservacin frente a la amputacin; sin embargo, en la actualidad, con
los tratamientos modernos, el tipo de ciruga no parece tener un impacto
en el pronstico; la incidencia de recadas locales es de un 4-10% de los

Quimioterapia. Distintas combinaciones de compuestos de platino,


doxorrubicina y altas dosis de metotrexato han formado la base del tratamiento que consigue la curacin del 50-75% de los pacientes con enfermedad localizada. Aproximadamente un 20% de los pacientes tienen
metstasis macroscpica en el momento del diagnstico, y su pronstico
es malo. El tratamiento debe incluir quimioterapias preoperatoria y postoperatoria intensivas, y reseccin, tanto del tumor primario como de las
metstasis. Los protocolos contemporneos incorporan la combinacin
de ifosfamida con etopsido, adems de metotrexato, doxorrubicina y cisplatino; han descrito normalidad a los 2 5 aos del 25-45%, si bien es
necesario un seguimiento ms prolongado. Algunos autores han investigado el uso de quimioterapia de altas dosis y rescate autlogo de clulas hematopoyticas. Si bien esta modalidad es factible, no parece que
tenga ventaja sobre el tratamiento convencional.
Osteosarcoma en recada. Se recomienda un abordaje quirrgico
muy agresivo. La supervivencia despus de recada a los 5 aos en pacientes con reseccin completa de todo el tumor macroscpico es cercana al
30-40%, mientras que es del 0% si no es resecable. El papel de la quimioterapia parece limitado a los casos con enfermedad no resecable. Los
factores pronsticos despus de recada incluyen la presencia de metstasis pulmonares aisladas, recadas tardas (> 24 meses) y bajo nmero
de lesiones pulmonares.

SARCOMA DE EWING
Epidemiologa. La actualmente conocida como familia de tumores
de Ewing (FTE) est formada por las diferentes entidades clnico-patolgicas denominadas como sarcoma o tumor seo de Ewing (TOE), sarcoma de Ewing extraseo (EOE), neuroepitelioma perifrico primitivo o
tumor neuroectodrmico perifrico primitivo (PNETp) y el tumor de Askin
(PNET de pared torcica, vase Fig. 12 en Lmina de color XII). Estudios basados en el anlisis citogentico, gentica molecular, cultivo tisular e inmunohistoqumica, indican que todos ellos derivan de una misma
clula madre (stem) primordial. Su incidencia representa del 1,4 al 1,8
por 100 de todos los procesos malignos en nios de raza blanca menores
de 15 aos de edad, de 2,2 a 3,1 casos por milln de habitantes < de 15
aos/ao y de 3,9 a 5,4 entre los 15 y 19 aos. Tanto en nios de raza
negra como amarilla se ha detectado una incidencia muy inferior
(0,4/106/ao en < 19 aos) 9 veces menor que en la raza blanca, sin que
este fenmeno haya quedado explicado. Tiene una clara predileccin por
desarrollarse en la segunda dcada de la vida (64%), respecto a la primera
(24%) o la tercera dcada (9%). Su diagnstico es excepcional por debajo
de los 5 aos y por encima de los 30 aos. No existen diferencias por sexo
hasta la edad de 13 aos; durante la adolescencia, de los 13 a los 19 aos,
la incidencia en varones duplica a la observada en mujeres. Su etiologa
es desconocida. No se ha encontrado asociacin con sndromes congnitos. Si bien su incidencia se incrementa entre los 13 y 19 aos, no parece
existir una asociacin consistente con la altura, peso o edad durante el
estirn de la pubertad.
Histognesis. Se considera su origen citogentico en clulas pluripotenciales procedentes de la cresta neural. La capacidad que presentan las
clulas malignas de sintetizar acetilcolina transferasa, enzima esencial
para la sntesis de acetilcolina, junto con la falta de sntesis de precursores adrenrgicos, sita su origen en clulas primordiales parasimpticas
postganglinicas, situadas en condiciones normales a lo largo del SNA
parasimptico. Los FTE presentan una elevada expresin de c-myc ARN,
con o sin amplificacin del gen.

Seccion 19

1768

19/11/10

17:45

Pgina 1768

Oncologa peditrica

Citogentica y gentica molecular. Se han identificado mltiples


translocaciones cromosmicas no randomizadas, que dan idea de posibles mecanismos genticos de malignizacin. Estas translocaciones interrumpen genes especficos y los recombinan creando nuevos genes de
fusin, que se expresan y codifican protenas, combinando dominios funcionales habitualmente encontrados en molculas separadas; su produccin muestra una gran especificidad tumoral, as como una presencia casi
constante por lo que su caracterizacin es de gran valor para la comprensin de la biologa tumoral, su diagnstico e incluso apuntan como posibles dianas teraputicas. Los FTE presentan cinco translocaciones recprocas bien caracterizadas. Aproximadamente un 85% de casos presentan
la t(11;22)(q24;q12). A nivel molecular, el cromosoma 22 se rompe en
q12, dentro de un gen denominado EWS (por Ewings sarcoma) y el cromosoma 11 en q24 dentro de un gen denominado FLI1 (gen homlogo
del friend leukemia virus integration site 1). En este reordenamiento, la
porcin distal de FLI1 se yuxtapone con la porcin proximal de EWS creando un nuevo gen de fusin EWS-FLI1. La nueva protena codificada
contiene el dominio amino-terminal de EWS y la regin carboxi-terminal de FLI1, dando origen a una nueva protena con una funcin transformante. La segunda translocacin ms frecuente es la EWS-ERG
[t(21;22)(q22,q12)], lo cual ocurre en un 10% de FTE. Las protenas quimricas EWS-FLI1 y EWS-ERG tienen capacidad de modificar el patrn
de crecimiento celular in vitro. En cultivos de fibroblastos, las clulas
adquieren propiedades tumorales. Adems, EWS-FLI1 es capaz de cooperar con otros factores de trascripcin, como el receptor del IGF-1, necesario para la transformacin maligna de fibroblastos. Ms alteraciones
cromosmicas se refieren a las trisomas 8 y 12 y delecin (cromosomas
22, 16q y 1p36). Estas alteraciones afectan a loci especficos, dando
origen a disfunciones en genes supresores tumorales, reguladores del ciclo
celular, indicadores de vas de transduccin y genes todava no identificados. La delecin homocigota del CDKN2A (p16, INK4) ha sido descrita en un 18 a 30% de FTE y mutaciones del p53 en un 5 a un 20%.
Diagnstico. Una mayora de pacientes consultan por presentar un
cuadro clnico caracterizado por dolor, palpacin de una masa, presencia
de una zona de aparente inflamacin y fiebre, de intensidad moderada
pero persistente (vanse Figs. 5 y 6 en Lmina de color XII). El dolor
se constata en un 70 a 95% de casos, siendo el sntoma principal. La presencia de una masa palpable se observa en un 60 a 75%, siendo ms evidente en las localizaciones de extremidades, especialmente en las distales y en los primarios de pared torcica (tumor de Askin). La fiebre aparece
en un 25% de casos y habitualmente indica la coexistencia de una lesin
muy voluminosa con presencia de enfermedad sistmica diseminada o
bien la reiniciacin de una recidiva tumoral. A nivel del primario es muy
frecuente la necrosis tisular y focos de hemorragia que inducen el desarrollo de edema e inflamacin de tejidos blandos peritumorales, obligando
a hacer un diagnstico diferencial con una infeccin. En un 15% de primarios llega a observarse una fractura patolgica. Adems del dolor local
ocasionado por el tumor primario, tambin son frecuentes los dolores irradiados, especialmente en localizaciones plvicas y en cuerpos vertebrales, as como la existencia de mltiples focos de dolor en formas metastsicas de la enfermedad. Con cierta frecuencia se observa un retraso entre
el inicio de los sntomas y el diagnstico en los FTE. Mientras que el
tiempo medio de diagnstico en lesiones perifricas se sita en 3 meses,
en lesiones plvicas llega a los 10 meses. Estos retrasos justifican que
se observe el mayor grado de desnutricin que, por causa tumoral, se
observa en pacientes oncolgicos peditricos.
Existen diferencias importantes en la distribucin de la localizacin
del tumor primario dependientes del subtipo histopatolgico dentro de la
familia de tumores Ewing. TOE, que representa un 70% de FTE, en un
53% de casos se localiza en extremidades y en un 47% afecta a huesos
de localizacin axial. Dentro de las extremidades, un 53% son distales
respecto a codo y rodilla y un 47% son proximales. Dentro de las localizaciones axiales, las ms frecuentes son las de pelvis (45%), seguidas
de las de pared del trax (34%), huesos de la columna vertebral (12%)
y cabeza y cuello (9%). EOE comprende un 10% del total. De stos, un
36% se desarrollan en partes blandas de extremidades y un 64%, en el
tronco. Un 20% de FTE son PNETp. La localizacin ms frecuente es la
axial (74%), siendo un 60% de ellos de pared torcica o tumor de Askin,

Figura 19.12.4. Sarcoma de Ewing de tibia. Se observa una gran destruccin


del hueso primario sobre el que asienta el tumor.

y el 40% en otras localizaciones centrales. Los PNETp tienen una menor


incidencia en extremidades, siendo del 26%.
La exploracin radiolgica muestra lesin osteoltica difusa, de bordes mal definidos y aspecto moteado; la elevacin peristica, que se produce por neoformacin sea, da la imagen caracterstica en capas de
cebolla existiendo, asimismo, afectacin de los tejidos blandos (Fig.
19.12.4). Es obligada TC local y pulmonar, siendo conveniente el estudio de catecolaminas y fosfatasas alcalinas sricas y la gammagrafa sea
con tecnecio. La biopsia de la lesin primitiva es inexcusable para confirmar el diagnstico, ante la existencia de otros procesos seos que puedan plantear un diagnstico diferencial (neuroblastoma, osteosarcoma,
osteomielitis). La biopsia del tumor se completar con la de los tejidos
blandos y zonas ganglionares adyacentes. Microscpicamente muestra
gran celularidad con clulas mal delimitadas, de citoplasma plido, cromatina fina y ncleos redondos con pequeos nuclolos, siendo caracterstica su gran actividad por la tincin del PAS. El diagnstico diferencial de este tumor, como del OS, debe ser planteado a menudo con otros
tumores de clulas redondas en la infancia: osteosarcoma de clulas
pequeas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, linfoma o condrosarcoma
mesenquimal. El ME determina sus caractersticas ultraestructurales,
siendo tambin tiles los mtodos inmunohistoqumicos (marcadores
hematopoyticos, protenas del citoesqueleto, marcadores neurales).
Factores pronsticos. Las localizaciones centrales (crneo, clavcula, vrtebra y costilla), proximales de extremidades y pelvis se asocian
con un pronstico menos favorable. Asimismo, un volumen del tumor
primario mayor de 200 mL, una extensin a partes blandas mayor de 1
cm o un dimetro de la lesin principal superior a 10 cm se han relacionado con un peor pronstico. Los tumores grandes tienden a ocupar localizaciones de mal pronstico. Los nios menores de 15 aos tienen mejor
pronstico, lo mismo que las nias. Fiebre, anemia y valores elevados de
LDH son de mal pronstico. Todos estos datos se relacionan con la existencia de una elevada masa tumoral y con enfermedad metastsica que,
si existe en el momento del diagnstico, determina un mal pronstico: a
los 5 aos para enfermedad localizada es del 70%, mientras en la metastsica es menor del 30%. La presencia exclusiva de metstasis pulmonares es de mejor pronstico que la de metstasis seas o de MO.
El estudio molecular de los diferentes transcritos de fusin resultantes de la translocacin t(11;22) revela que el trascrito tipo I EWS-FL1,
en pacientes con enfermedad localizada, es de buen pronstico. La persistencia de transcritos de fusin en sangre perifrica o en MO, detecta-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1769

Tumores musculoesquelticos

1769

dos mediante RT-PCR, una vez alcanzada la remisin clnica, se ha relacionado con un mayor riesgo de recidiva. Sobreexpresin de la protena
p53 y alteraciones citogenticas adicionales a la t(11;22), especialmente
la prdida 16q, se relacionan con un pronstico especialmente desfavorable. La actividad telomerasa en clulas del tumor primario obtenidas al
diagnstico no se relaciona con el pronstico; sin embargo, medida durante
el tratamiento y en el seguimiento posterior en clulas de sangre perifrica, la persistencia de una actividad elevada se correlaciona con un mal
pronstico. Si el tumor primario es resecable, tanto completa como con
enfermedad mnima residual en lecho tumoral, se considera de buen pronstico. El hallazgo de una necrosis total o la ausencia de enfermedad
residual tras la administracin de quimioterapia neoadyuvante se ha relacionado con un buen pronstico. El efecto de la adicin de la quimioterapia a los tratamientos locales (ciruga ms radioterapia) como factor
pronstico favorable ha quedado extensamente documentado: desde cifras
inferiores al 20% de supervivencia alcanzables con tratamiento exclusivamente local, con la adicin de la quimioterapia se alcanzan supervivencias a 5 aos del 70%.

tlago). Tumores derivados de tejidos del sistema nervioso perifrico tambin son incluidos en el apartado de sarcomas de partes blandas, como es
el caso del schwannoma maligno y el sarcoma de Ewing extraseo.

Tratamiento. El abordaje teraputico actual busca la curacin del


paciente, preservando la funcionalidad del segmento corporal afecto y la
minimizacin de efectos secundarios tardos. Contempla un enfoque multidisciplinario, basado en: a) El control local de la enfermedad macroscpica ha de ser multidisciplinario combinando, segn necesidades, ciruga, radioterapia y quimioterapia. La respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante y las posibilidades quirrgicas determinarn las dosis y
campos de radioterapia. Las medidas de control local no deben comprometer el control sistmico. b) El control sistmico de micrometstasis debe realizarse mediante una pauta de poliquimioterapia cclica, intensiva, compuesta por agentes de la mxima actividad antitumoral conocida.
c) El tratamiento ha de adaptarse a las caractersticas de cada paciente,
teniendo en cuenta la localizacin del tumor primario, tamao de la lesin,
estadiaje y posibilidades teraputicas segn edad. En la prctica el tratamiento de pacientes con enfermedad localizada se basa en la aplicacin
de radioterapia con megavoltaje a dosis muy elevadas (hasta 6.000 rad
o 60 Gy en la zona central del tumor), seguida de poliquimioterapia
con la asociacin de actinomicina D, adriamicina, ciclofosfamida y vincristina o, ms recientemente, con la combinacin de ifosfamida y etopsido. La combinacin de ciruga, radiacin y quimioterapia permite
una curacin entre el 60 y el 80% de los pacientes a los cinco aos. Los
pacientes con enfermedad localizada en pelvis tienen un peor pronstico
ya que resulta difcil una radiacin adecuada del campo afecto. Deben ser
tratados con quimioterapia, ciruga y reseccin de la lesin seguida de
intensificacin de la quimioterapia.
El pronstico de la enfermedad metastsica es malo, con supervivencia a tres aos inferior al 30%. El tratamiento con pautas intensivas de
quimioterapia, ms radioterapia sobre los focos donde se localice la enfermedad macroscpica, combinando ciruga sobre lesiones resecables, permite alcanzar la remisin completa en un elevado porcentaje de casos.
No obstante, las tasas de curacin no superan el 20% a largo plazo. Los
pacientes con metstasis exclusivas en pulmn o pleura tienen un mejor
pronstico, alcanzando tasas de curacin del 30%. Deben ser tratados con
irradiacin pulmonar a bajas dosis. Los pacientes con metstasis en hueso
o MO tienen una probabilidad de curacin del 20 al 25%, siendo menor
en formas combinadas de hueso/MO y pulmn (15%).

RABDOMIOSARCOMA

SARCOMAS DE PARTES BLANDAS


Los sarcomas de partes blandas (SPB) de la infancia son un grupo
heterogneo de enfermedades malignas, que se originan a partir del tejido
mesenquimal primitivo y que pueden desarrollarse en cualquier localizacin de la economa. Las clulas mesenquimales pluripotenciales se comprometen y diferencian hacia lneas celulares normales, dando lugar a
tejidos bien diferenciados, como son el msculo esqueltico y el liso,
grasa, tejido fibroso, hueso y cartlago. La transformacin maligna de
estas lneas celulares da lugar a: fibrosarcoma (tejido fibroso), liposarcoma (tejido adiposo), leiomiosarcoma (msculo liso), rabdomiosarcoma
(msculo estriado), angiosarcoma y hemangiopericitoma maligno (vasos
sanguneos), sarcoma sinovial (tejido sinovial) y condrosarcomas (car-

Incidencia. Los SPB son un 6-7% de todos los tumores infantiles y


en cada grupo de edad considerado, con tasas brutas y ajustadas del orden
de 9 a 11 casos por milln en menores de 19 aos, la mayor incidencia
est en los primeros aos de vida. Los rabdomiosarcomas (RMS) forman
el principal grupo, con aproximadamente dos tercios de los SPB, presentan las tasas especficas ms altas en el grupo de 1-4 aos y predominan
en el sexo masculino. El resto de los grupos y tipos de SPB presentan
incidencias muy bajas. As, el sarcoma de Kaposi, con 7 casos entre 53.717
registrados, es extremadamente raro en los nios y nias europeos. Los
fibrosarcomas y neurofibrosarcomas son 1 caso por milln, presentan la
incidencia ms alta en el primer ao de vida, seguida de una fuerte cada
y un repunte a partir de los 8-10 aos. La miscelnea de otros SPB especificados es 2 casos por milln en conjunto y presenta una distribucin
por edad similar a la del grupo de fibrosarcomas.

Ha sido expuesto en el captulo 19.9.

OTROS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS


Epidemiologa. La International Classification of Childhood Cancer
divide los SPB en cinco subcategoras: a) rabdomiosarcoma (incluye
embrionario y alveolar); b) fibrosarcoma (tumores malignos fibromatosos
y tumores de vaina del nervio perifrico); c) sarcoma de Kaposi; d) otros
sarcomas especficos, entre los que incluyen el sarcoma sinovial, tumores
malignos de vasos sanguneos, miomatosos, lipomatosos y el sarcoma
de Ewing extraseo; e) sarcomas inespecficos. De acuerdo con los datos
publicados por la SEER, la incidencia total de SPB en menores de 20 aos
es de 11 casos por milln y por ao, lo cual representa el 7% de todos
los tumores malignos que afectan a esta poblacin. De ellos, un 40% fueron rabdomiosarcomas; un 29% se corresponden con la subcategora de
fibrosarcoma; un 21% son sarcomas especficos y un 10% son sarcomas
inespecficos. El sarcoma de Kaposi es una entidad asociada con la infeccin por VIH y es extremadamente infrecuente en este grupo de edad.
La incidencia de los diferentes subtipos de SPB vara considerablemente con la edad. El subgrupo rabdomiosarcoma representa un 60% del
conjunto de los SPB en menores de 5 aos, pero su frecuencia relativa
disminuye en cada grupo etario de 5 aos sucesivamente, llegando a representar tan slo un 23% de los sarcomas en la edad de 15 a 19 aos. El
patrn opuesto lo ocupan las subcategoras no rabdomiosarcoma que, partiendo de un 40% en los nios de menor edad, alcanzan el 77% de casos
en los ms mayores. La subcategora de fibrosarcoma incluye los siguientes diagnsticos: dermatofibrosarcoma (1,0/106), histiocitoma fibroso
maligno (0,8/106), fibrosarcoma (0,6/106), tumor de vaina nerviosa perifrico maligno (0,6/106) y fibrosarcoma infantil (0,2/106). Todos ellos,
excepto el fibrosarcoma infantil, se observan en el nio y en el adulto. El
fibrosarcoma infantil slo se ha descrito en menores de 5 aos de edad.
Respecto a la subcategora de otros sarcomas especficos, el ms comn
es el sarcoma sinovial (0,7/106), seguido del sarcoma de Ewing extraseo (0,4/106) y el leiomiosarcoma (0,3/106). Con menor frecuencia se
observan los tumores de vasos sanguneos, liposarcomas y sarcoma alveolar de partes blandas. Exceptuando el mesenquimoma maligno y el
hemangiopericitoma maligno, que muestran una mayor incidencia en
menores de 5 aos, el resto de entidades del subgrupo tienen una clara
predileccin por pacientes de mayor edad. Las tasas de incidencia son
muy altas en el primer ao de la vida para, posteriormente, caer y permanecer estables durante 10 aos; posteriormente, sufren un progresivo incremento, fundamentalmente a expensas del grupo de sarcomas no rabdomiosarcoma. Tienen una especial incidencia durante el primer ao de la
vida el fibrosarcoma infantil, el fibrosarcoma, sarcomas inespecficos
(22%), el hemangiopericitoma (5%) y el mesenquimoma maligno (5%).
Las tasas de incidencia por sexo indican un ligero predominio en el varn
(11,8 versus 10,3/106 en < 20 aos). No existen diferencias raciales reseables.

Seccion 19

1770

19/11/10

17:45

Pgina 1770

Oncologa peditrica

Cuadro 19.12.2. Translocaciones y aberraciones cromosmicas frecuentes en

Cuadro 19.12.3. Clasificacin histopatolgica de los sarcomas de partes

SPB de categora no rabdomiosarcoma

blandas en edad peditrica

Entidad
patolgica

Translocacin
cromosmica

Genes
translocados

Dermatofibrosarcoma

t(17;22)(q22;q13)

COL1A1-PDGFB

Fibrosarcoma infantil

t(12;15);+11; tambin ETVG(TEL)/NTRK3


+8, +17, +20

Otras aberraciones
cromosmicas

Neurofibrosarcoma

Delecin 17q11.2

Histiocitoma fibroso
maligno

19p+, ring chromos

Hemangiopericitoma

t(12;19)(q13;q13.3) y
t(13;22)q22;q13.3)

Sarcoma alveolar de
partes blandas

t(x;17)(p11.2;q25)

Leiomiosarcoma

t(12;14)

ASPL/TFE3

Sarcoma sinovial

t(x;18)(p11.2;q11.2)

SYT/SSX

Condrosarcoma mixoide
extraesqueltico

t(9;22)(q22;q12)

EWS-CHN

Sarcoma de clulas claras t(12;22)(q13;q12)

ATF1/EWS

Liposarcoma mixoide

t(12;16)(q13;p11)

FUS/CHOP

Tumor desmoplsico

t(11;22)(p13;q12)

WT1/EWS

Etiologa y gentica. Se han descrito factores genticos y ambientales relacionados con el desarrollo de SPB en nios. Es bien conocida
la predisposicin a desarrollar sarcomas de partes blandas en pacientes
afectos del sndrome de Li-Fraumeni. Se ha relacionado con una prdida
de heterocigosidad que determina una alteracin en el gen supresor tumoral p53 y facilidad para desarrollar SPB, sarcomas seos, tumores de
mama, tumores cerebrales y leucemia aguda. Aproximadamente un 4%
de pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1 desarrollan tumores
malignos de vainas de nervios perifricos (TMVNP), habitualmente tras
un largo periodo de latencia. Son pacientes que presentan deleciones a
nivel del cromosoma 17, tanto a nivel del brazo largo como del corto,
sugiriendo que la prdida de heterocigosidad o la presencia de alteraciones homocigotas en dicho cromosoma pudieran estar en relacin con
la patognesis de algunos de los sarcomas de partes blandas. Se han descrito translocaciones cromosmicas especficas para determinadas patologas de sarcoma en un elevado nmero de pacientes (Cuadro 19.12.2).
La formacin de transcritos quimricos con poder oncognico pudiera
estar jugando un papel crucial en la oncognesis de estas entidades malignas. Se ha relacionado el desarrollo de SPB-no-rabdomiosarcoma, principalmente el histiocitoma fibroso maligno, con la aplicacin previa de
radiaciones ionizantes, y leiomiosarcoma en pacientes afectos de inmunosupresin.
Clasificacin histopatolgica y comportamiento biolgico. Los
SPB en edad peditrica se clasifican histolgicamente de acuerdo con
el tejido celular de origen que recuerden con mayor compatibilidad. Tal
como se indica en el Cuadro 19.12.3, el nmero de entidades histopatolgicas es muy numeroso, siendo algunas de escasa relevancia clnica; en
todo caso, su enfoque de evaluacin diagnstica y tratamiento se ajusta
a los principios generales de todo el grupo de sarcomas. Las entidades
ms representativas se describen a continuacin.

TUMORES DE TEJIDO FIBROSO


Fibromatosis. El concepto de fibromatosis propuesto por Stout cubre
un amplio espectro de lesiones fibrosas proliferativas con apariencia
microscpica similar, que afectan a diferentes localizaciones anatmicas.
Las fibromatosis ocupan una situacin biolgica intermedia entre las lesiones benignas y los tumores de tejido fibroso maligno. De acuerdo con su
localizacin primaria, se dividen en superficiales y profundas. Todas las

I.

Tumores fibrosos
Fibromatosis
Superficial. Profunda (tumor desmoide)
Tumores malignos
Fibrosarcoma
- Congnito o infantil. Tipo adulto
- Fibrosarcoma inflamatorio (tumores miofibroblsticos inflamatorios)
II.
Tumores fibrohistiocticos
Malignidad intermedia
Fibroxantoma atpico
Dermatofibroma protuberans
Fibroblastoma de clulas gigantes
Tumor fibrohistioctico plexiforme
Histiocitoma fibroso angiomatoide
Alta malignidad
Histiocitoma fibroso maligno
III.
Tumores lipomatosos
Liposarcoma
IV.
Tumores de msculo liso
Leiomiosarcoma. Leiomiosarcoma epitelioide
V.
Tumores de msculo esqueltico
Rabdomiosarcoma. Ectomesenquimatosa
VI.
Tumores de vasos sanguneos y linfticos
Malignidad intermedia
Hemangioendotelioma
Alta malignidad
Angiosarcoma. Linfangiosarcoma
Sarcoma de Kaposi
VII. Tumores perivasculares
Hemangiopericitoma maligno
VIII. Tumores sinoviales
Sarcoma sinovial
Tumor maligno de clulas gigantes de vaina tendinosa
IX.
Tumores mesoteliales
X.
Tumores neurales
Neurofibrosarcoma, schwannoma maligno
Tumor de Triton maligno
Tumores neuroectodrmicos primitivos
XI.
Tumores paraganglinicos
Paraganglioma maligno
XII. Tumores seos y cartilaginosos extraesquelticos
Condrosarcoma extraesqueltico
XIII. Tumores del mesnquima pluripotencial
Mesenquimoma maligno
XIV. Miscelnea
Sarcoma alveolar de partes blandas. Sarcoma epitelioide
Sarcoma de clulas claras (melanoma de partes blandas)
Tumor rabdoide extrarrenal maligno
Tumor de clulas pequeas desmoplsico
XV
Tumores no clasificados

fibromatosis tienen una alta tendencia a la recidiva local pero carecen


prcticamente de capacidad metastsica.
Fibromatosis digital infantil. Es una proliferacin fibrosa que se
presenta como un ndulo solitario o mltiple localizado en dedos de manos
o pies en nios pequeos. Tiene la particularidad de su gran tendencia a
la recidiva local tras la ciruga. Histolgicamente los ndulos estn formados por un tejido fibroso blando rico en miofibroblastos.
Fibromatosis infantil (tipo desmoide). Existen formas maduras e
inmaduras. El tipo inmaduro ocurre en los dos primeros aos de la vida
y consiste en una proliferacin difusa de fibroblastos y de tejido adiposo
que infiltran el msculo esqueltico. El tipo maduro generalmente se desarrolla en nios mayores de dos aos de edad y consiste en un crecimiento
difuso de haces entrelazados de fibroblastos con cantidades variables
de colgeno. Algunos son idnticos a la tpica fibromatosis musculoaponeurtica del adulto o tumor desmoide. Tiene una gran tendencia a la recidiva local, pero habitualmente no metastatiza. Varios estudios han demos-

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1771

Tumores musculoesquelticos

1771

trado la existencia de receptores estrognicos en el citosol de las clulas


desmoides y su respuesta a hormonas sexuales y a antiestrgenos. Recientemente se han descrito respuestas a inhibidores del receptor c-Kit (imatinib).
Fibromatosis hialina juvenil. Es una alteracin gentica AR; las
lesiones se desarrollan entre los 2 y 5 aos de edad como ppulas que
evolucionan hacia ndulos y masas en la piel y tejidos subcutneos de
cabeza, espalda y extremidades. Los tumores pueden afectar a las articulaciones y encas e incluso desarrollarse en huesos como mltiples lesiones qusticas, pero no afectan a las vsceras. Clnicamente las manifestaciones musculoesquelticas pueden ser intensas, con presencia de masas
desfigurantes y alteraciones a nivel articular.
Miofibromatosis infantil. Se corresponde con una lesin bien delimitada que puede ser solitaria o multicntrica que frecuentemente afecta
a la piel y puede afectar a los tejidos subcutneos y profundos incluyendo
huesos y vsceras. Un 54% son de carcter congnito y un 90% se desarrollan antes de los dos aos de edad. La presencia de una cierta incidencia familiar sugiere un patrn de herencia AR o AD. En un 26% de casos
las lesiones son multicntricas. Las lesiones presentan un centro celular
con caractersticas de hemangiopericitoma rodeado de una capa de clulas fusiformes con caractersticas de miofibroblastos. El pronstico depende
de la extensin de las lesiones. Las formas multicntricas se clasifican
como mltiples o generalizadas, teniendo estas ltimas afectacin visceral y un peor pronstico.
Fibrosarcoma. Es el SPB ms frecuente en menores de un ao de
edad. Se han descrito dos picos de incidencia en este tumor, el primero
en menores de 5 aos y el segundo en la adolescencia. Existe una ligera
predominancia en el varn. Clnicamente se presenta como una masa
indolente, de crecimiento lento, que evoluciona durante semanas o meses
antes del diagnstico. Un 40% de casos se desarrollan en las extremidades y un 15% en el tronco. Debido al mejor pronstico de las formas
del lactante algunos autores han optado por clasificar la entidad en fibrosarcoma congnito y fibrosarcoma tipo adulto. El fibrosarcoma congnito es un tumor de baja agresividad, con una incidencia de metstasis
menor del 10% de casos y que presenta con frecuencia una translocacin
t(12;15) que implica la fusin del gen ETV6 (o TEL) con el gen del factor de crecimiento nervioso TRKC. Microscpicamente es un tumor compuesto por una poblacin uniforme de fibroblastos y miofibroblastos, con
escaso componente de estroma. Debido a su buena evolucin y a la edad
de los pacientes, las recomendaciones teraputicas son muy conservadoras. Se ha descrito una citorreduccin excelente con quimioterapia preoperatoria no agresiva que permite en una segunda fase de rescate una
reseccin completa de las lesiones en una mayora de casos. El fibrosarcoma tipo adulto tiene un comportamiento ms agresivo (Fig. 19.12.5).
Un 20% de casos presentan enfermedad diseminada al diagnstico. Histolgicamente es un tumor de clulas fusiformes con un patrn en espiga
y que, en ocasiones, resulta difcil de diferenciar de la fibromatosis agresiva. Se han descrito mltiples alteraciones citogenticas como son las
t(X;18), t(2;5) y t(7;22). En general, el pronstico es de mayor gravedad que la forma congnita, con una supervivencia libre de enfermedad
a 5 aos del 60%. Debe ser tratado de acuerdo con criterios de sarcoma
de partes blandas de alto grado de malignidad.
Fibrosarcoma inflamatorio. Meis y Enzinger han descrito un tumor
de localizacin mesentrica o retroperitoneal, que han denominado como
fibrosarcoma inflamatorio, relacionndolo con la lesin benigna denominada pseudotumor inflamatorio miofibroblstico. De predominio en la
infancia, se presenta como una masa con dolor abdominal, anemia, fiebre o con obstruccin intestinal y masas en intestino, mesenterio, retroperitoneo, mediastino o hgado. Pueden formar lesiones mltiples e invadir, a travs de la pared intestinal, hacia la mucosa en forma de masas
polipoides ulceradas. La histologa recuerda al pseudotumor miofibroblstico inflamatorio, con presencia de fibroblastos, miofibroblastos y
clulas histiocticas, adems de clulas inflamatorias tipo plasmticas y
algunos linfocitos. No suelen observarse neutrfilos ni eosinfilos. El
hamartoma mixoide sera una variante de este tumor.

Figura 19.12.5. Fibrosarcoma de extremidad inferior que muestra signos de


gran agresividad.

TUMORES FIBROHISTIOCTICOS
Dermatofibrosarcoma protuberans. Tumor de Bednar (neurofibroma estoriforme). Son tumores estrechamente relacionados o quiz
variantes de una misma neoplasia. De baja incidencia en la infancia, se
ha postulado que representan el producto final de la evolucin de los
fibroblastomas de clulas gigantes. Algunos defienden que este tipo de
lesiones subcutneas peditricas, con aspecto de estera son, en realidad
neurofibromas o tumores de vainas del nervio perifrico de baja malignidad.
Histiocitoma fibroso maligno (HFM). Es un SPB muy frecuente
en la edad adulta; no as en los nios, en los que representa entre el 5 y
el 10% del total de SPB. Suele presentarse como una masa de partes
blandas, no dolorosa, de crecimiento lento y larga evolucin. Un 20%
cursan con dolor y las formas retroperitoneales asocian sintomatologa
abdominal. Sus localizaciones ms frecuentes son las extremidades,
tronco, retroperitoneo y cabeza y cuello. Se ha descrito una mayor incidencia en tejidos irradiados previamente. Con cierta frecuencia se ha
descrito como tumor secundario en retinoblastoma, en los tejidos periorbitarios irradiados. Las metstasis son poco frecuentes, pero han sido
descritas en pulmn, hueso y ganglios. El estudio citogentico muestra con frecuencia la existencia de cromosomas en anillo y que la presencia de la alteracin 19p+ se asocia con una marcada tendencia a la
recidiva local y sistmica de la enfermedad. El patrn clsico del HFM
muestra una distribucin estoriforme de las clulas tumorales, con un
marcado pleomorfismo celular, que resulta patognomnico de esta lesin.
Otros subtipos descritos incluyen los patrones mixoide, angiomatoide e
inflamatorio. Algunos autores han deslindado el HFM angiomatoide del
resto y postulan que pudiera corresponder a una entidad propia habida
cuenta de que presenta un comportamiento biolgico ms benigno (incidencia de metstasis inferior al 2% de casos), tiene una edad de presentacin caracterstica en menores de 15 aos y presenta diferencias de
expresin inmunofenotpica e histoqumica. Si bien tanto el papel de la
radioterapia como el de la quimioterapia necesitan una mejor definicin, una mayora de protocolos contemplan su utilizacin en forma neoadyuvante o adyuvante a la ciruga. En tumores resecables, la adicin
de radioterapia sobre el lecho tumoral disminuye el riesgo de recidiva
local. Las pautas de quimioterapia utilizadas, tipo sarcoma, contemplan
la combinacin de vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida y adriamicina o bien ifosfamida y etopsido. El HFM angiomatoide debe ser
tratado exclusivamente con medidas locorregionales dada su baja incidencia de metstasis. En caso de diseminacin se ha descrito respuesta
a la quimioterapia.

Seccion 19

1772

19/11/10

17:45

Pgina 1772

Oncologa peditrica

TUMORES DE TEJIDO ADIPOSO


Liposarcoma. Su incidencia en la infancia es muy baja. Tiene un predominio por los primeros aos de la segunda dcada de la vida. Se presentan como grandes masas no dolorosas, generalmente en extremidades
en la regin del muslo a la rodilla; la localizacin retroperitoneal, tan
tpica del adulto, no se observa en edad peditrica. La presencia de metstasis al diagnstico es baja en comparacin con la edad adulta. Hay una
marcada tendencia extrapulmonar de las metstasis. La apariencia macroscpica es la de una masa blanco griscea, blanda, parcialmente encapsulada. Se han descrito cinco subtipos: mixoide, bien diferenciado, fibroblstico, lipoblstico y pleomrfico. Una mayora de casos se corresponden
con el subtipo mixoide (72 a 82%). En nios menores de 2 aos es importante diferenciar el liposarcoma del lipoblastoma. El tratamiento de eleccin es la reseccin quirrgica. Si el tumor es irresecable de inicio, se utilizan tratamientos neoadyuvantes con radioterapia o quimioterapia para
reducirlo y convertirlo en quirrgico. Se ha descrito una tasa de respuesta
a combinaciones de adriamicina/DTIC del 44%.

TUMORES DE VASOS SANGUNEOS


Hemangioendotelioma epitelioide. Es una entidad de grado medio
de malignidad con un comportamiento que se sita entre el angiosarcoma
y el hemangioma. Inicialmente es una lesin solitaria, ligeramente dolorosa, que se sita en zonas superficiales o en tejidos profundos. Tambin
se han descrito formas primarias en hgado, pulmn o hueso. La mitad de
las lesiones crecen a partir de vasos y recuerdan un trombo organizado.
En su comportamiento biolgico es relativamente indolente. Weiss y cols.
han descrito una incidencia de recidiva local del 13% y de metstasis
en los ganglios, pulmn, hgado o hueso del 31%. Un 50% de pacientes
con enfermedad metastsica fallecieron de su enfermedad.
Hemangioendotelioma de clulas fusiformes. Considerado como
un angiosarcoma de bajo grado (Weiss), algunos autores han cuestionado
la naturaleza maligna de la lesin. Afecta fundamentalmente a la piel o
al tejido subcutneo superficial de extremidades, pared torcica o abdominal en forma de ndulos bien circunscritos, rojo-azulados. El pico de
incidencia est entre la segunda y tercera dcadas de la vida. Las lesiones mltiples son ms recidivantes que las solitarias. Crece de forma lenta
con tendencia a la afectacin de grandes extensiones corporales si no se
tratan adecuadamente. Se asocia a otros procesos como la enfermedad de
Milroy, el sndrome de Maffucci o el angiosarcoma. El tratamiento se
basa en la reseccin quirrgica.
Angioblastoma de clulas gigantes. Lesin congnita y de baja frecuencia, muestra un patrn de crecimiento infiltrativo extenso.
Hemangioendotelioma kaposiforme. Es un tumor vascular peditrico raro con una histologa intermedia entre el sarcoma de Kaposi y el
hemangioma capilar. La mayora de casos ocurren en la primera dcada
de la vida y se presentan como una masa de partes blandas. Las localizaciones preferentes son extremidades, retroperitoneo, pared torcica, mediastino y cuero cabelludo. El tumor crece en forma de masas nodulares en
tejidos profundos y, ocasionalmente, en la piel. Las lesiones ms profundas tienden a invadir estructuras adyacentes como hueso, intestino, sistema biliar, pncreas o perin.
Hemangiopericitoma. De baja frecuencia en la infancia, un 10% de
casos ocurren en menores de 15 aos y un tercio de ellos son congnitos.
La localizacin ms frecuente es en extremidades seguida del retroperitoneo, cabeza, cuello y tronco. En lactantes se ha descrito en la lengua y
en regin sublingual. Metastatiza en hueso y en pulmn. Se ha descrito
la asociacin con hipoglucemia y raquitismo hipofosfatmico, que desaparecen al resecar el tumor. En algunos casos se ha demostrado la alteracin citogentica t(12;19)(q13;q13.3) y la t(13;22)(q22;q11), adems
de otras alteraciones cromosmicas mltiples. A pesar de mostrarse con
un patrn agresivo, en lactantes tiene un buen pronstico. En nios mayores, la incidencia de metstasis es ms elevada, conllevando una mayor
mortalidad. En lactantes el tratamiento de eleccin es la reseccin qui-

rrgica. En nios mayores, debe optarse por resecciones amplias de las


lesiones, complementando el tratamiento con radioterapia y quimioterapia si la extirpacin no fue completa.
Angiosarcoma. Es un tumor de muy baja frecuencia en la infancia,
con preferencia por el adolescente mayor. Se ha descrito asociado a neurofibromatosis tipo I, angiomatosis, hipertrofia congnita de extremidades y postradioterapia. Se ha postulado un mejor pronstico del angiosarcoma peditrico respecto al del adulto, si bien es un tumor muy agresivo
con elevada mortalidad y mala respuesta al tratamiento.

TUMORES DE MSCULO LISO


Leiomiosarcoma. De baja frecuencia en la infancia, es un tumor que
puede desarrollarse sobre cualquier estructura de partes blandas o vascular. En nios es posible en tracto gastrointestinal, especialmente en el estmago. Con menor frecuencia se ha descrito en retroperitoneo, partes blandas perifricas y en tracto genitourinario. Se conoce como trada de Carney
la asociacin de leiomiosarcoma epitelioide gstrico (leiomioblastoma) con
paraganglioma adrenal o extraadrenal y condroma pulmonar. Se ha asociado la patognesis de este tumor con la inmunosupresin crnica o adquirida, al haberse relacionado con infecciones crnicas por virus de EpsteinBarr y VIH. Tambin se ha asociado su desarrollo a la irradiacin previa.
El tratamiento es quirrgico. En general y exceptuando el leiomiosarcoma
epitelioide de estmago, que tiene mejor pronstico, los leiomiosarcomas
gastrointestinales tienen peor pronstico que los de otras localizaciones
debido a su tendencia a recidivar. Se han descrito respuestas a combinaciones de quimioterapia. El leiomiosarcoma epitelioide tiene un comportamiento benigno, por lo que debe ser tratado exclusivamente con ciruga.

TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO


Tumor maligno de vaina del nervio perifrico (TMVNP). Tambin se denomina sarcoma neurognico, neurofibrosarcoma, neurosarcoma o schwannoma maligno. Aproximadamente un 10% de los TMVNP
ocurren en pacientes menores de 20 aos de edad. El TMVNP puede crecer de novo o a partir de un fibroma preexistente. Casi la mitad de los
casos se desarrollan en personas afectas de neurofibromatosis tipo I: hasta
un 5% de casos desarrollan este tumor. Estudios citogenticos demuestran la existencia de alteraciones a nivel del 17p y 22q, adems de otras
localizaciones en los cromosomas 1, 11, 12 y 14; estos hallazgos sugieren que la inactivacin del gen NF-1 y la prdida de determinados supresores tumorales pueden estar en relacin con su oncognesis. Una mayora de TMVNP crece en extremidades, especialmente en la inferior. Suele
presentarse como una masa en crecimiento, dolorosa y con frecuente sintomatologa neurolgica asociada. El tratamiento de eleccin es la reseccin completa de la lesin. La supervivencia a 5 aos es del 67% tras la
extirpacin completa de la lesin.
Tumor de Triton. Es una neoplasia maligna del nervio perifrico que
asocia elementos rabdo-miosarcomatosos.

TUMORES DE HISTOGNESIS DESCONOCIDA


Sarcoma sinovial. Representa entre un 17 y un 26% de los SPB-no
rabdomiosarcoma de la infancia, aunque tpicamente ocurre en jvenes
con un discreto predominio en el varn. Un 70% de casos se desarrollan en extremidades. Con menor frecuencia se observan primarios de
tronco y de cabeza y cuello. Tanto las recidivas locales como las metstasis pulmonares son frecuentes (94%), no as las ganglionares (15 a 17%).
Presenta cuatro subtipos histolgicos: I) tumor bifsico compuesto por
clulas fibrosas fusiformes y por clulas epiteliales glandulares; II) tumor
fibroso monofsico; III) tumor monofsico de clulas epiteliales, y IV)
tumor pobremente diferenciado. El tratamiento debe combinar ciruga
con quimioterapia y radioterapia con cifras de supervivencia libre de enfermedad del 68% al 74% a 5 aos.
Sarcoma epitelioide. Es un tumor tpico del adolescente y adulto
joven pero de baja frecuencia. Un 32% de casos son menores de 20 aos

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1773

Histiocitosis

al diagnstico. Presenta un cierto predominio en el varn. La localizacin ms frecuente es la parte distal de la extremidad superior (58%) en
forma de una masa slida que afecta a piel, tejido subcutneo o a tejidos profundos, como tendones, fascias o aponeurosis. Las lesiones cutneas pueden estar ulceradas. El crecimiento es lento. Son frecuentes las
metstasis (ganglios linfticos, pulmn) y las recidivas a largo plazo. Son
factores de buen pronstico la localizacin distal, el sexo femenino, edad
menor de 10 aos y tamao inferior a 1 cm.
Tumor desmoplsico de clulas redondas pequeas. Es un tumor
tpico del adolescente y del adulto joven, de preferencia intraabdominal en abdomen y pelvis, si bien se ha descrito en cavidad torcica, pulmn, ganglios y fosa posterior. Clnica: dolor abdominal, ascitis, distensin o masa abdominal, nuseas, vmitos y obstruccin intestinal o
vesical. La diseminacin peritoneal es comn, as como las metstasis
hepticas, pulmonares y ganglionares y, con menor frecuencia, en el
hueso. Con frecuencia es irresecable por su gran tamao y mltiples
implantes peritoneales, pero es posible quimiorreduccin previa a la
ciruga.
Sarcoma de clulas claras. Se afectan tendones y aponeurosis. Dada
la presencia de melanina intracelular y su tendencia a metastatizar ganglios linfticos, ha sido tambin denominado como melanoma maligno
de partes blandas. Tiende a desarrollarse en las segunda y tercera dcadas de la vida, con un discreto predominio en mujeres. La localizacin
preferente son las extremidades, especialmente en el pie, como una masa
de crecimiento inicial lento que progresivamente se indura y se hace dolorosa. Tras la extirpacin tiende a recidivar localmente. Produce metstasis con facilidad en pulmn (59%), ganglios (53%) y hueso (22%). Es
un tumor muy agresivo. Su pronstico est relacionado con el tamao, la
posible reseccin y la existencia de metstasis. Aunque se han descrito
respuestas a quimioterapia, su papel no est bien definido.
Sarcoma alveolar de partes blandas (SAPB). Propio de la segunda
y tercera dcadas de la vida, representa entre un 5 y un 10% de SPB en
edad peditrica. Se presenta como una masa no dolorosa de partes blandas, generalmente en extremidades pero con una cierta predileccin por
localizaciones de cabeza (rbita y lengua) y cuello en nios. De carc-

19.13 Histiocitosis
I. Astigarraga, O. Cruz

Histiocitosis agrupa un grupo heterogneo de enfermedades de causa


desconocida y que tienen en comn la presencia en los tejidos afectados
de una proliferacin de clulas del sistema mononuclear fagoctico (SMF):
monocitos, macrfagos o clulas dendrticas. Son poco frecuentes, de gravedad muy diversa y con caractersticas biolgicas limtrofes entre el
campo de la hematologa, la inmunologa y la oncologa. Se clasifican
segn el diagnstico histolgico, que condiciona el enfoque teraputico
y el pronstico. Se excluyen las enfermedades con proliferacin histiocitaria secundaria, como la reaccin granulomatosa en las infecciones
crnicas, la enfermedad del injerto contra el husped, el sndrome linfoproliferativo ligado al X o las lipoidosis.

SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCTICO


Para comprender este grupo de enfermedades es necesario considerar el estudio de los histiocitos: macrfagos y las clulas dendrticas, clulas inmunes ntimamente relacionadas, que forman parte del SMF, anti-

1773

ter inicial indolente y con un crecimiento lento, presenta una mala evolucin a largo plazo debido a la difcil erradicacin del proceso y a su tendencia a producir metstasis en pulmn, huesos, cerebro y ganglios. La
ciruga que no sea realizada con amplios mrgenes se sigue de una alta
tasa de recidiva local y de metstasis. Se han descrito respuestas a pautas que incluyen antraciclinas. La radioterapia en altas dosis es capaz de
obtener el control local de las lesiones. La alta toxicidad de la radioterapia en cabeza y cuello hace que sta sea una localizacin ideal para la
aplicacin de braquiterapia.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Casanova M, Ferrari A, Bisogno G et al. Alveolar soft part sarcoma in children and adolescents: A report from the Soft-Tissue Sarcoma Italian Cooperative Group. Ann Oncol
2000; 11: 1445-9.
- Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M et al. Prognostic factors in Ewing's tumor of bone:
analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma
Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3108-14.
- Ferris J, Berbel O, Ortega JA et al. Factores de riesgo para los tumores seos malignos
peditricos. An Pediatr (Barc) 2005; 63: 537-47.
- Fuchs B, Valenzuela RG, Petersen JA et al. Ewing sarcoma and the development of secondary malignancies. Clin Orthop 2003; 315: 371-6.
- Martnez R, Garrn C, Cambeiro M et al. Feasibility report of conservative surgery, perioperative HDR brachyterapy and low to moderate dose external beam radiation therapy
(EBRT) in pediatric sarcomas. Brachyterapy 2004; 3: 196-200.
- Miser JS, Pappo AS, Triche TJ. Other soft tissue sarcomas of childhood. En: Pizzo PA,
Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4 ed. Filadelfia: Lippincott,
Williams, Wilkins, 2002. p. 1017-50.
- Muoz Villa A. Sarcoma osteognico. En: Sierrasesmaga L, Antilln Klussman F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson. Prentice-Hall, 2006. p. 645.
- Rodrguez Galindo C. Osteosarcoma. En: Sierrasesmaga L, Antilln Klussman F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson. Prentice-Hall, 2006. p. 637.
- Sierrasesmaga L. Huguet Carol R. Tumores msculoesquelticos. En: Cruz M. Tratado
de Pediatra. 9 edicin. Majadahonda-Madrid. Ergon, 2006, p. 2025-33 (con ms citas
bibliogrficas de aos previos).
- Sierrasesmaga L, Sanjulin M, Aristu J. Familia de tumores Ewing. En: Sierrasesmaga
L, Antilln Klussman F. Tratado de Oncologa peditrica. Madrid: Pearson. PrenticeHall, 2006. p. 617.

guamente denominado sistema reticuloendotelial, SRE (Aschoff). Los


histiocitos poseen ciertas caractersticas citoenzimticas e inmunohistoqumicas que facilitan su identificacin. Los monocitos y macrfagos tisulares son clulas fagocticas y procesadoras del antgeno, mientras que la
poblacin de clulas dendrticas se destaca por ser potentes presentadoras del antgeno. Ambas lneas celulares se originan en la MO de un progenitor comn pluripotencial hematopoytico y adquieren sus caractersticas fenotpicas bajo la influencia de determinadas citocinas como el
factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF),
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), la interleucina 3 (IL-3) y la
interleucina 4 (IL-4). Los distintos tipos de histiocitos se definen con su
nombre, aunque una misma clula puede manifestar diferentes fenotipos
bajo distintas circunstancias. As, el monocito circulante, al alcanzar los
tejidos sufre una primera diferenciacin terminal en macrfago y es identificado con nombres diversos segn su localizacin: histiocito, macrfago, clula de Kupffer, osteoclasto. Los estudios inmunohistoqumicos
muestran la expresin de enzimas lisosomales, CD68, CD11c, CD14 y
CD163.
Es posible que las clulas dendrticas puedan originarse de varias vas
celulares: bien de un precursor hematopoytico medular especfico, bien
de un precursor celular inmune menos especfico que, bajo el efecto de
ciertas citocinas permita su diferenciacin. Las clulas dendrticas, tras
estimulacin por citocinas, crecen y se diferencian en diferentes poblaciones que muestran varios fenotipos y ubicaciones: clulas dendrticas
indeterminadas intersticiales (presentes en tejidos), clulas de Langerhans (residentes en la piel y mucosas), dendrocitos drmicos (clula lesio-

Seccion 19

1774

19/11/10

17:45

Pgina 1774

Oncologa peditrica

nal en el xantogranuloma juvenil), y las clulas dendrticas linfoides: la


clula interdigitante, que ocupa el crtex profundo de los ganglios y de
la unin crtico-medular del timo y del bazo, y clulas dendrticas foliculares. Las caractersticas comunes a estas clulas sugieren que forman parte de una sola familia de clulas dendrticas o, ms probablemente, constituyen un continuum citolgico. Las clulas dendrticas pueden
identificarse por la tincin para S-100, pero slo las clulas de Langerhans muestran expresin de CD1a y carecen de la expresin para fascina,
lo que las diferencia, en condiciones normales, de las clulas dendrticas
foliculares, interdigitantes, tmicas y esplnicas.

FUNCIONES DE LOS HISTIOCITOS


Se les reconoce tres funciones biolgicas principales: en primer trmino, una gran actividad fagocitaria, con papel fundamental en la captura de partculas slidas y, sobre todo, de microorganismos; en segundo
lugar, un papel decisivo en el inicio y desarrollo de la respuesta inmune,
concentrando y metabolizando los antgenos en contacto ntimo con clulas cercanas, elaborando los mediadores (interleucina 1), y promoviendo
la proliferacin y la transformacin de clulas linfocitarias vecinas; por
ltimo, desarrollan una actividad secretora intensa de hidrolasas, lisozima, activador del plasmingeno, prostaglandinas, fracciones del complemento, inhibidores de proteasas endgenas, etc. Poseen numerosos
receptores de membrana, por lo que factores muy variados pueden provocar su activacin: toxinas, bacterias, complejos inmunes, interfern,
linfocinas. El conocimiento de estas funciones biolgicas e inmunolgicas ayuda a comprender un buen nmero de manifestaciones producidas por la activacin del SMF, tales como eritrofagocitosis y consiguiente
anemia, osteolisis, trombopenia, fibrinopenia y fiebre.
Los macrfagos, al igual que las clulas dendrticas y las clulas NK
(Natural Killer) participan en la respuesta inmune innata. Este sistema
innato diferencia las molculas ajenas al organismo de las propias, aunque carece de especificidad de antgeno. Los fagocitos poseen receptores que reconocen patrones estructurales asociados a los agentes patgenos e inducen la endocitosis, opsonizacin y lisis mediada por el
complemento. Esta respuesta est limitada en gran medida a los microorganismos extracelulares, principalmente bacterias. Adems, la respuesta
es bastante inespecfica y con frecuencia su objetivo no est bien definido, lo cual da lugar a lesiones tisulares indiscriminadas. Una caracterstica esencial de este tipo de respuesta inmune es la movilizacin y activacin de los neutrfilos del lugar de la infeccin con el fin de erradicar
los agentes patgenos. Si este proceso tiene lugar de forma inapropiada
se producen la inflamacin tisular, vasculitis y el sndrome de respuesta
inflamatoria generalizada, ya que los macrfagos activados liberan gran
cantidad de citocinas. Las clulas NK o linfocitos citolticos carecen de
receptores especficos de antgeno, pero son capaces de reconocer las
clulas anormales recubiertas de anticuerpos gracias a sus receptores para
la inmunoglobulina y desarrollan una citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Tambin poseen receptores para el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y si, al interactuar con una clula este
receptor no se fija, la clula NK est programada para lisar la clula objetivo, mediante la secrecin de perforinas que horadan la membrana celular y a travs de los poros inyectan granzimas. Estas ltimas inducen la
apoptosis de la clula objetivo
Las clulas dendrticas capturan y procesan antgenos, expresan molculas activadoras de los linfocitos, migran a los rganos linfoides y secretan citocinas que inician las respuestas inmunes. No slo activan los
linfocitos, sino que tambin hacen tolerantes a los linfocitos T para los
antgenos innatos (auto-antgenos), minimizando as las reacciones autoinmunes. Como sucede con los macrfagos, las clulas dendrticas son elementos que forman parte de la respuesta inmune innata y participan en la
respuesta inmune adquirida. Las clulas dendrticas se activan y se transforman en clulas presentadoras del antgeno cuando sus receptores de
superficie reconocen determinados patrones moleculares en la superficie
de agentes infecciosos. Las clulas dendrticas tambin se activan bajo el
estmulo de seales de peligro como sucede en la infeccin, y se activa
la expresin de molculas estimulantes en su superficie necesarias para
la activacin de linfocitos. La clula dendrtica interdigitante es un elemento celular clave en la inmunidad innata. En este grupo se incluye la

clula de Langerhans (CL), representante de la lnea dendrtica en la epidermis y mucosas. Estas clulas difieren ultraestructuralmente de otras
clulas dendrticas por la presencia de los grnulos de Birbeck, estructuras en bastn o raqueta. Las CL son las nicas clulas epidrmicas que
expresan en su superficie los antgenos clase II de histocompatibilidad,
el CD1a, y la Langerina (CD 207), antgeno implicado en la biognesis
de los grnulos de Birbeck. No est bien definida la funcin de estos grnulos, es posible que represente la participacin de la clula en el procesamiento del antgeno. Las CL juegan un papel fundamental en la inmunovigilancia, capturando el antgeno en piel y mucosas para despus migrar
a los ganglios linfticos adyacentes. Durante su migracin sufren una
maduracin de forma que, al alcanzar el ganglio, pueden presentar antgenos a las clulas T naive paracorticales y, posiblemente se transforman
a continuacin en clulas dendrticas interdigitantes.

CLASIFICACIN DE LAS HISTIOCITOSIS


La Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society) propuso
una nueva clasificacin de las histiocitosis infantiles, adoptada internacionalmente en 1987. Las principales formas de histiocitosis se agrupan
en tres clases: Histiocitosis de clase I. Incluye la histiocitosis de clulas
de Langerhans (HCL), antiguamente denominada histiocitosis X.
Histiocitosis de clase II. Producidas por histiocitos diferentes de las
clulas de Langerhans; en esta categora se encuentra la linfohistiocitosis hemofagoctica. Se divide clsicamente en familiar o primaria y en
secundaria o sndrome hemofagoctico secundario a infeccin, malignidad, enfermedad reumatolgica o metablica. Tambin se incluyen la histiocitosis sinusal con linfadenopatas masivas (enfermedad de Rosai-Dorfman), el xantogranuloma y el reticulohistiocitoma.
Histiocitosis de clase III. Agrupan las enfermedades histiocticas
malignas, que incluyen la leucemia monoctica aguda, las histiocitosis
malignas y los linfomas histiocitarios propiamente dichos.
La nueva clasificacin de 1997 efectuada conjuntamente por el Comit
de Enfermedades Histiocticas de la OMS y la Sociedad del Histiocito,
tiene en cuenta la estirpe celular y la posible malignidad del proceso, distinguiendo:
1. Enfermedades de comportamiento biolgico variable. Relacionadas
con las clulas dendrticas, como la histiocitosis de clulas de Langerhans y el xantogranuloma juvenil. Relacionadas con los macrfagos, como los sndromes hemofagocticos y la enfermedad de RosaiDorfman.
2. Enfermedades malignas de los monocitos como la leucemia monoctica, mielomonoctica, sarcoma granuloctico de tipo monoctico y de
clulas dendrticas como el sarcoma histiocitario de clulas dendrticas.

HISTIOCITOSIS DE CLULAS DE LANGERHANS.


HISTIOCITOSIS DE CLASE I
Se define como la proliferacin clonal de clulas de Langerhans patolgicas. La proliferacin de las clulas y su excesiva produccin de citocinas y prostaglandinas son la causa de la lesin en los rganos donde
asienta. La enfermedad se manifiesta en un amplio espectro clnico. Comprende los trastornos englobados anteriormente bajo la denominacin de
histiocitosis X. La anatoma patolgica es comn para todas las manifestaciones clnicas, aunque la clnica es muy variada abarcando, desde formas localizadas en un solo hueso, con sntomas mnimos, a manifestaciones relacionadas con las lesiones (osteolisis, otitis crnica, diabetes
inspida), o afectacin multiorgnica. El pronstico depende de la extensin y repercusin funcional de la enfermedad y el tratamiento oscila
segn los casos desde la observacin a un tratamiento de diferente intensidad, que incluye quimioterapia.

Epidemiologa
Es una enfermedad de baja prevalencia. Se calcula una incidencia
anual de alrededor de 5 casos por milln de menores de 15 aos. Se ha
registrado en todos los grupos tnicos, sin aparentes preferencias. Es ms
frecuente en los tres primeros aos de la vida. La distribucin por edades
vara en funcin de la presentacin clnica; la enfermedad multisistmica

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1775

Histiocitosis

es ms frecuente en los lactantes y menores de dos aos de edad. Es posible que la estimacin de la incidencia sea inferior a la real, ya que existen casos asintomticos o autoinvolutivos, y los casos diagnosticados
en adultos son menos frecuentes.

Etiopatogenia
Hasta el momento no se ha confirmado ninguna de las hiptesis etiolgicas emitidas y la controversia sobre su patognesis contina. Existe
un consenso sobre el papel de la proliferacin y activacin de las clulas
de Langerhans patolgicas, pero contina el debate sobre si esta respuesta
celular representa una enfermedad neoplsica, una enfermedad por alteracin en los mecanismos de regulacin inmunolgica o una combinacin de ambos. Se presenta habitualmente de forma espordica; slo en
casos muy raros existen evidencias de la implicacin de factores genticos o congnitos. La hiptesis de un origen infeccioso se basa en su parecido con las proliferaciones histiocitarias secundarias a infecciones, en
que el grnulo de Birbeck recuerda a una partcula de inclusin vrica.
Los intentos de aislar un agente patgeno de las lesiones o de lograr su
transmisin han fracasado y la hiptesis infecciosa no ha sido confirmada.
Tradicionalmente, la HCL se ha catalogado como enfermedad neoplsica. Algunas de sus manifestaciones clnicas lo sugieren, como la
infiltracin y destruccin tisular, la respuesta favorable al tratamiento
antineoplsico, la diseminacin y la evolucin fatal en algunos casos.
Apoya esta hiptesis la demostracin de la clonalidad de las CLp CD1a
+ encontrada en las lesiones. Sin embargo, tanto las tcnicas de citometra de flujo como la alta incidencia de remisiones espontneas y las caractersticas histolgicas respaldan la hiptesis de enfermedad reactiva y no
neoplsica.
En la mayora de pacientes no se identifican alteraciones inmunes.
El estudio del posible trastorno en la regulacin inmune ha pivotado alrededor del papel de la CLp, evidenciando que estas clulas se encuentran detenidas en un estado inmaduro, parcialmente activado, con una
regulacin anormal de la divisin celular. Existe una interaccin aberrante
con las clulas T y con el microambiente lesional, manifestado por una
autntica tormenta de citocinas. Los patrones de expresin de citocinas y de receptores de citocinas explican la predileccin de la HCL por
algunas localizaciones y la composicin de las lesiones, como una inflamacin granulomatosa crnica. Se han detectado valores aumentados
especialmente de la IL-17A, con propiedades inflamatorias En resumen,
los hallazgos inmunolgicos sugieren que el cuadro clnico, con sus caractersticas entre enfermedad neoplsica e inflamatoria, pueden explicarse
por la anormal relacin de las clulas dendrticas con los linfocitos T.
Anatoma patolgica
Es caracterstica de la HCL la proliferacin patolgica de las clulas de Langerhans (CLp). La biopsia de las lesiones muestra un infiltrado
granulomatoso compuesto de CLp, macrfagos, linfocitos y una poblacin variable de eosinfilos. La histologa es idntica en todas sus manifestaciones, sea una enfermedad localizada o diseminada, sin que exista
relacin con la gravedad clnica. Las lesiones iniciales muestran proliferacin de clulas de Langerhans; a medida que las lesiones maduran,
se reduce el nmero de CLp e incluso desaparecen, y pueden sufrir cambios fibrticos y xantomatosos. La clula de Langerhans patolgica (CLp)
es idntica a la encontrada en condiciones normales en la epidermis, atendiendo a los estudios citoqumicos, citoenzimticos y ultraestructurales.
Morfolgicamente se diferencia de la CL normal en que no posee prolongaciones dendrticas. Presenta un ncleo reniforme, o con pliegues, en
forma de granos de caf, con cromatina dispersa, nuclolo pequeo y citoplasma abundante, habitualmente eosinfilo. Sus caractersticas citolgicas son benignas, las mitosis son raras o faltan. Los acmulos de CLp
se acompaan de un granuloma complejo, con algunos focos de necrosis, que contiene linfocitos y abundantes polimorfonucleares, fundamentalmente, eosinfilos: de ah que se haya dado el nombre de granuloma
eosinfilo a las lesiones localizadas. La microscopa electrnica de la
clula de la HCL demuestra la presencia de inclusiones citoplasmticas
idntica a la encontrada en la clula de Langerhans de la epidermis, pero
ausente en otras clulas histiocitarias: el grnulo de Birbeck, con forma
de raqueta o bastn. El diagnstico definitivo exige los criterios definidos por la Sociedad del Histiocito que son la positividad para el antgeno

1775

Cuadro 19.13.1. Clasificacin clnica de la histiocitosis de Langerhans


HCL con afectacin
de nico rgano o sistema

nico organo/sistema afectado (uni o multifocal)


Hueso nico o multifocal (> 1 hueso)
Localizaciones seas especiales
Vertebral con componente de partes blandas intraespinal
Huesos faciales o base de crneo
Piel
Ganglio linftico (excluye el ganglio de drenaje de una
lesin adyacente), nico o mltiple
Pulmn
SNC
Otros (v.g. tiroides, timo)

HCL multisistmica

Dos o ms rganos/sistemas afectos


Con o sin implicacin de rganos de riesgo
(especialmente sistema hematopoytico, hgado, bazo,
presenta menor riesgo que los anteriores)

CD1 o la presencia de grnulos de Birbeck, detectados mediante microscopa electrnica o por la positividad de la langerina (CD 207).

Manifestaciones clnicas
La HCL puede afectar a la prctica totalidad de los rganos y tejidos,
con el siguiente orden de frecuencia: hueso, piel, ganglios, hgado, bazo,
MO, pulmn y SNC. Las alteraciones son esencialmente destructivas y
ocasionan lesiones osteolticas, bullas pulmonares y excoriaciones cutneas, entre otras. La sintomatologa es variada y de diferente importancia. Las formas localizadas cursan sin afectacin del estado general, mientras que las diseminadas pueden mostrar sntomas relacionados con la
afectacin de distintos rganos. Estas ltimas, adems, presentan con frecuencia hallazgos inespecficos, como fiebre prolongada, estancamiento
ponderal o prdida de peso progresiva, irritabilidad, letargia o diarrea prolongada.
Formas clsicas
Estas formas son ejemplos del variado espectro clnico de la HCL,
pero no son entidades especficas. No obstante, estas descripciones estn
muy difundidas y facilitan la comprensin del espectro de la enfermedad.
El granuloma eosinfilo es la forma ms comn y benigna de histiocitosis CL. Se trata de un proceso localizado en el hueso, de buena evolucin, que provoca defectos osteolticos, sin sntomas sistmicos. La localizacin puede ser nica (monosttica) o mltiple (poliosttica),
predominando en nios de ms de cuatro aos. La enfermedad de HandSchller-Christian describe las formas de gravedad intermedia, con la
trada clsica que asocia mltiples lesiones osteolticas craneales, diabetes inspida y exoftalmos. Puede existir otitis media crnica, por lesin
del hueso temporal, prdida dentaria por infiltracin maxilar, alteraciones hormonales por afectacin hipofisaria, e incluso lesiones pulmonares. Por ltimo, la enfermedad de Abt-Letterer-Siwe representa la forma
ms generalizada, aguda y grave, y afecta principalmente a lactantes y
menores de dos aos. Sigue un curso rpidamente fatal, con fiebre, exantema generalizado, adenopatas, hepatoesplenomegalia y frecuente afectacin hematopoytica.
Actualmente se prefiere la evaluacin de las localizaciones de la enfermedad, para una mejor orientacin del pronstico y tratamiento sumando
a los datos clnicos y radiolgicos, la exploracin funcional de los posibles rganos afectados. La clasificacin clnica de la histiocitosis de Langerhans se resume en el Cuadro 19.13 1.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Afectacin sea. Es la manifestacin de HCL ms frecuente y, habitualmente, forma parte del cuadro clnico (Fig. 19.13.1). En un 60% de
los pacientes es la nica localizacin de la enfermedad y, asociada a otras
manifestaciones se encuentra hasta en el 80% de los casos. El diagnstico se confirma con la histologa tpica de las lesiones. Suele existir una
tumefaccin en la zona afectada, en ocasiones asociada a dolor e impotencia funcional, y puede acompaarse de otros signos inflamatorios,
como fiebre. Las formas aisladas, leves, pueden revelarse a raz de una

Seccion 19

1776

19/11/10

17:45

Pgina 1776

Oncologa peditrica

Figura 19.13.1. Histiocitosis CL. Afectacin sea: A) Lesiones osteolticas en crneo. B) TC craneal: afectacin de mastoides. C) Lesiones seas (calota, rbita,
hmero) en la gammagrafa con Tc99. D) RM espinal: lesin en vrtebra cervical C2.

exploracin por trauma intercurrente. La radiografa simple es la principal prueba diagnstica y permite comprobar la presencia de una lesin
osteoltica, oval o redondeada, en forma de sacabocados, de contorno
regular, bien delimitado, con mnima o ausente reaccin sea. El estudio
de las lesiones puede complementarse mediante TC, que demuestra la
implicacin de partes blandas; la RM es til en determinadas reas, como
la zona espinal. La gammagrafa sea complementa el estudio radiolgico, es ms eficaz para detectar lesiones activas, pero menos sensible
para lesiones antiguas. Ms recientemente tambin PET (tomografa por
emisin de positrones) con glucosa marcada se ha demostrado til para
evidenciar las lesiones seas.
El descubrimiento de una lesin sea debe ir seguido de un examen esqueltico completo, para descartar otras localizaciones. Prcticamente cualquier hueso puede verse afectado; el crneo es el lugar en que
se presenta con mayor frecuencia, seguido por los huesos largos, las vrtebras, escpula, costillas y pelvis, los huesos de manos y pies no suelen afectarse. En la localizacin de calota, tras detectarse una tumefaccin blanda del cuero cabelludo, la radiografa mostrar una tpica
destruccin lacunar en la tabla sea externa, que puede extenderse a la
interna y producir amplios defectos; la lesin puede ser nica o mltiple y, a veces, muy numerosa (crneo geogrfico lacunar). Algunas presentaciones clnicas se asocian con la afectacin sea: una otitis crnica
refractaria al tratamiento, con otorrea persistente, va unida a la lesin de
mastoides y porcin petrosa del hueso temporal; el exoftalmos y los trastornos visuales, a la de huesos orbitarios; la prdida dentaria, a la lesin
de maxilares. La afectacin de encas y dientes suele comenzar en la
regin periapical, en zonas posteriores de la mandbula, causando erosin de la lmina dura. En las proyecciones radiolgicas parece que el
diente flota, ya que se afloja y est rodeado por un material granulomatoso radiolucente. En ocasiones se produce prdida de piezas con
erupcin y muda precoz de las definitivas. La osteolisis mandibular puede
conducir a una disminucin de la altura de la rama mandibular. La diabetes inspida puede asociarse a la afectacin de la rbita y huesos de la
base del crneo. Pueden producirse fracturas y colapso de cuerpos vertebrales aunque las complicaciones neurolgicas y paraparesia son excepcionales.

Afectacin cutnea. Es muy comn alguna forma de afectacin cutnea, que puede alcanzar a un tercio de los pacientes (Fig. 19.13.2). Con frecuencia es la primera manifestacin de la enfermedad, especialmente en los
lactantes. Las lesiones asientan preferentemente en el tronco, cuero cabelludo y detrs de los pabellones auriculares, zonas de pliegues y rea lumbosacra. Puede extenderse a las palmas de las manos y plantas de los pies. El
exantema adopta una forma eccematosa sobre fondo purprico, como mculoppulas, ndulo-ppulas, con una coloracin marroncea-rojiza, con placas
seborreicas y zonas descamativas. Puede tratarse de un exantema hemorrgico aun en ausencia de trombocitopenia. Las lesiones cutneas pueden
ser confundidas frecuentemente con costra lctea, eczema, dermatitis seborreica o eritema del paal, retrasando su diagnstico. La erupcin puede
coalescer en placas, que a veces se ulceran en las zonas intertriginosas. La
afectacin de mucosas suele observarse en la cavidad oral como gingivoestomatitis. En ocasiones resulta afectada la mucosa vulvo-vaginal. La enfermedad de Hashimoto-Pritzker, o reticulohistiocitosis congnita autoinvolutiva es una forma peculiar que se caracteriza por la erupcin en el periodo
neonatal de los elementos ppulo-nodulares diseminados de la HCL. Tiene
un comportamiento autoinvolutivo y excelente pronstico.
Afectacin ganglionar. Puede aparecer aislada pero, generalmente,
se asocia a la afectacin cutnea y sea. En menos del 10% de los casos
puede ser la primera manifestacin de la enfermedad. En algunos pacientes la afectacin ganglionar muestra un curso indolente, pero progresivo,
con brotes recurrentes. Se asocia a la histiocitosis diseminada, y puede
afectar a todas las cadenas ganglionares, siendo ms frecuentes las cervicales (Fig. 19.13.3).
Afectacin heptica. Se manifiesta con hepatomegalia con alteracin funcional, y constituye un rgano de riesgo en la enfermedad diseminada (Fig. 19.13.3). La infiltracin heptica no siempre presenta alteraciones del funcionalismo heptico; cuando se presenta puede limitarse
a la elevacin de enzimas hepticas, asocindose en los casos ms graves hipoproteinemia con edemas y ascitis. La lesin de los canalculos
biliares produce fibrosis portal o cirrosis biliar, con un cuadro similar al
de la colangitis esclerosante.

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1777

Histiocitosis

1777

Figura 19.13.2. Histiocitosis CL con afectacin cutnea. A) lesiones cutneas retroauriculares. B) Lesiones en pliegues inguinales y genitales. C) Lesiones papulosas en
tronco. D) Infiltracin en la mucosa oral.

Figura 19.13.3. Histiocitosis CL afectacin multisistmica. A) Aspecto general: exantema, exoftalmos, adenopatas axilares y cervicales, hepatoesplenomegalia.
B) Afectacin multisistmica: hepatomegalia prominente. C) Afectacin heptica, cutnea y ganglionar. D) Afectacin del SNC: infiltracin del tallo hipofisario asociado a
Diabetes inspida.

Afectacin esplnica. El 5% de los pacientes al debut presentan esplenomegalia y, en las enfermedades refractarias, puede contribuir a la citopenia por hiperesplenismo.
Afectacin pulmonar. Puede presentarse de forma aislada como histiocitosis pulmonar primaria, pero generalmente forma parte de una enfermedad diseminada. La semiologa puede ser mnima, o causar dificultad

respiratoria con taquipnea, tos persistente y fiebre. El funcionalismo respiratorio vara en funcin de la intensidad, predominando una reduccin
de la difusin. La radiologa simple detecta un patrn difuso micronodular aunque, en caso de sospecha clnica, debe efectuarse la TC, que valora
mejor el parnquima. Existen formas con patrn qustico, habitualmente
superpuesto al patrn micronodular. En estos casos la rotura de una bulla
puede dar lugar a neumotrax espontneo, que puede ser recurrente.

Seccion 19

1778

19/11/10

17:45

Pgina 1778

Oncologa peditrica
Cuadro 19.13.2. Exmenes complementarios en la HCL

Afectacin de MO. En las formas diseminadas, con disfuncin medular puede existir pancitopenia, generalmente asociada a hepatoesplenomegalia. El pronstico es muy desfavorable. El diagnstico definitivo se
efecta mediante la biopsia de mdula, demostrando la presencia de clulas de Langerhans con positividad en la inmunohistoqumica para CD1a.
Afectacin del SNC. La asociacin de diabetes inspida a la HCL
denota la afectacin del eje hipotlamo-hipofisario. Hasta el 10% de los
pacientes pueden presentar alteraciones en otras localizaciones del SNC.
Pueden aparecer tres tipos de lesiones, por orden de frecuencia: 1) Afectacin del eje hipotlamo-hipofisario, con diabetes inspida u otras dficits endocrinolgicos. 2) Disfuncin cerebelosa, asociada a deterioro intelectual, con posible progresin fatal. 3) Lesiones ocupantes de espacio,
con efecto de masa y sntomas dependiendo de su localizacin. Es posible que se presente una combinacin de cualquier tipo de lesin. La afectacin hipotalmica-hipofisaria se asocia principalmente a las formas crnicas multifocales, en especial a pacientes con lesiones seas craneales
mltiples en la base del crneo (rbita, esfenoides y mastoides). Es caracterstico un engrosamiento del tallo hipofisario en la RM y el oscurecimiento de la seal de la hipfisis posterior. La incidencia de diabetes inspida se describe en un 15% de los pacientes, y puede preceder al diagnstico
de HCL. Otros dficits endocrinos son menos frecuentes, el ms conocido
es el dficit de GH. La lesin cerebelosa puede aparecer en el 1% de los
pacientes, y se caracteriza por ataxia, disartria, disfagia, hiperreflexia con
posibilidad de secuelas a largo plazo, incluyendo deterioro cognitivo. Est
descrita una evolucin fatal neurodegenerativa. La RM revela cambios
simtricos de tipo degenerativo en las sustancias blanca y gris del cerebelo, sin captacin de contraste. En los casos biopsiados se encuentran
cambios degenerativos inespecficos, sin la celularidad tpica de la HCL.
Se cree que puede ser debida a un fenmeno paraneoplsico o autoinmune.
En los raros casos en que la enfermedad se manifiesta exclusivamente
en el SNC, se plantear el diagnstico diferencial con neoplasias y otras
causas de diabetes inspida. El diagnstico histolgico es difcil, ya puede
faltar el patrn tpico y, en los casos en que se observan histiocitos, no suelen presentar el fenotipo de clulas de Langerhans patolgicas.
Afectacin gastrointestinal. Es rara. Se manifiesta con diarrea, a
veces hemorrgica, y enteropata pierde protenas. El diagnstico se basa
en la biopsia intestinal.
Timo y otras localizaciones. La alteracin tmica puede ser la nica
localizacin de la enfermedad, aunque en la necropsia de pacientes falle-

Estado clnico y valoracin de actividad (escala de Lansky)


Hemograma completo, con recuento leucocitario y de plaquetas
Ferritina
Velocidad de sedimentacin
Enzimas y funcionalismo heptico (GOT, GPT, -GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina,
protenas totales, albmina)
Pruebas de coagulacin (FT, TTP, fibringeno)
Radiografa de trax
Seriada esqueltica y gammagrafa sea
Osmolaridad urinaria (medida despus de deprivacin acuosa durante la noche)
Poblaciones linfocitarias (CD4, CD8, NK), inmunoglobulinas
Funcin renal, incluyendo aclaramiento de creatinina

cidos suele estar frecuentemente implicado. La afectacin puede ser focal


o difusa. Otras localizaciones son de frecuencia muy baja, como el bocio
por infiltracin de la glndula tiroidea. Se ha descrito la afectacin del tracto
genital femenino, generalmente en mujeres adultas, tanto en forma aislada,
como asociada a afectacin cutnea diseminada, afectacin multisistmica
y diabetes inspida. La afectacin de vas urinarias es tambin rara.

DIAGNSTICO
Aunque los datos clnicos y radiolgicos pueden ser muy caractersticos, el diagnstico definitivo exige la biopsia de la lesin, demostrando la histologa caracterstica con la presencia de clulas de Langerhans patolgicas. La identificacin de las CLp debe incluir las
determinaciones necesarias para el diagnstico anatomopatolgico definitivo con positividad de CD1a o a CD207, Langerina, que identifica los
grnulos de Birbeck.
Pruebas complementarias. Los estudios iniciales en todos los pacientes se incluyen en el Cuadro 19.13.2. Algunos casos, para valorar la extensin, precisan un estudio ms detallado de algunas localizaciones, como
se enumera en el Cuadro 19.13.3.

Diagnstico diferencial
En caso de afectacin sea multifocal, las lesiones son caractersticas y orientan rpidamente el diagnstico. Las lesiones seas pueden
simular osteomielitis, tumores seos malignos como el sarcoma de Ewing,
metstasis o incluso infiltracin leucmica. En el diagnstico diferencial

Cuadro 19.13.3. Exploraciones complementarias segn localizaciones especficas


Indicacin

Prueba

Bi o pancitopenia, o citopenia persistente no explicable


Disfuncin heptica

Aspirado de mdula sea y biopsia sea para excluir otras causas


Biopsia heptica slo si existe afectacin heptica significativa y el resultado cambia el tratamiento o
para diferenciar HCL activa de colangitis esclerosante

Afectacin pulmonar (Rx alterada o sntomas/signos sugestivos)

CT de alta resolucin
Pruebas de funcin respiratoria (si edad apropiada)

CT patolgico y hallazgos poco sugestivos de HCL o sospecha


de infeccin atpica

Lavado broncoalveolar (BAL), > 5% clulas CD1a-positivas en BAL es diagnstico en no fumadores


Biopsia pulmonar (si BAL no diagnstico)

Lesiones de huesos faciales incluyendo maxilar y mandbula

RM cerebral

Lesin vertebral

RM espinal (para excluir compresin espinal)

Alteracin visual o neurolgica

RM cerebral
Valoracin neurolgica
Valoracin neurocognitiva

Alteracin endocrina (talla baja, retardo crecimiento, poliuria, polidipsia,


sndromes hipotalmicos, pubertad precoz o retardada) o alteracin de seal
en hipotlamo/ hipfisis

Estudio hormonal (incluye prueba de deprivacin acuosa y pruebas funcionales de hipfisis anterior)
RM cerebral

Secrecin tica o alteracin audicin o afectacin de mastoides

Audiometra
RM cerebral
TC de hueso temporal

Diarrea crnica, falta de medro o malabsorcin

Endoscopia y biopsia

19/11/10

17:45

Pgina 1779

Histiocitosis

Tratamiento de la HCL
Enfermedad diseminada
Afectacin sea multifocal
Localizaciones especiales

Enfermedad
localizada de bajo riesgo

Tratamiento de primera lnea


Curso inicial 1 (+/- curso inicial 2)
Tratamiento de continuacin
Respuesta

Mala respuesta
Progresin
en rganos de riesgo

Progresin
Reactivacin

Progresin
Reactivacin
en rganos sin riesgo

Tratamiento de rescate
para rganos de riesgo

Tratamiento de 2 lnea
sta

pue

Resp

Res

spu

est
a

uesta

Mala respuesta
Progresin
en rganos de riesgo

Tratamiento local
u observacin

Re

Seccion 19

Trasplante alognico
Seguimiento a largo plazo
Efectos secundarios

Figura 19.13.4. Concepto general del tratamiento de la histiocitosis de clulas


de Langerhans (protocolo HCL-IV).

de las lesiones lticas tambin cabe considerar otras lesiones seas benignas: hemangioma, defectos seos congnitos, o quistes dermoides, entre
otros. En la afectacin pulmonar, el diagnstico diferencial se extiende a
las neumopatas intersticiales. En las formas diseminadas agudas que se
complican con lesiones osteolticas el diagnstico es muy sugestivo, pero
puede recordar diversas inmunodeficiencias congnitas, neoplasias hematolgicas, o infecciones vricas. Las lesiones del cuero cabelludo y de la
piel deben diferenciarse de la dermatitis seborreica, eczema atpico, xantogranuloma juvenil u otras erupciones. La biopsia de las lesiones establecer el diagnstico definitivo y descartar otras entidades como la
enfermedad de Rosai-Dorfman.

TRATAMIENTO
Vara desde la observacin o el tratamiento local en lesiones nicas
hasta el empleo de quimioterapia en formas diseminadas. Actualmente la
Sociedad del Histiocito aconseja el manejo de los pacientes dentro del
nuevo protocolo HCL-IV, basndose en los resultados de los ensayos anteriores y atendiendo a la afectacin de las localizaciones (Fig. 19.13.4).

Tratamiento local
Corresponde a pacientes con una nica localizacin considerada de
bajo riesgo, aunque si en el curso de la observacin clnico-radiolgica
se aprecia diseminacin de la enfermedad, se instaurar el tratamiento
adecuado a las localizaciones de la enfermedad.
Localizacin sea. Cuando la lesin es de fcil acceso quirrgico, la
biopsia con curetaje, tiene fines diagnsticos y curativos. Si la lesin es
nica, tras la biopsia se adopta una conducta expectante, con vigilancia
clnica y radiolgica hasta la resolucin. En lesiones con inflamacin y
dolor se puede utilizar la inyeccin intralesional de corticoides. Pueden
ser tiles otras alternativas como la indometacina, por su efecto analgsico y antiinflamatorio y los bifosfonatos.
Lesin cutnea exclusiva. Responde habitualmente a la aplicacin
tpica de corticoides.

1779

Tratamiento con quimioterapia


Se diferencian dos grupos de pronstico diferente: los pacientes con
enfermedad diseminada y los pacientes con afectacin localizada en huesos pero con factores de riesgo. Este segundo grupo incluye la afectacin
sea mltiple, las lesiones de huesos faciales y base de crneo con extensin de partes blandas intracraneal y las lesiones vertebrales con masa de
partes blandas intraespinal.
Todos los pacientes reciben un tratamiento inicial con prednisona oral
diaria 40 mg/m2 durante 4 semanas, decreciendo dosis en dos semanas
ms y vinblastina IV a 6 mg/m2 un da por semana, durante 6 semanas.
Despus de este tratamiento se efecta una valoracin. Si el anlisis de
las lesiones muestra una buena respuesta pasan a la fase de tratamiento
de mantenimiento; en caso contrario se administra una segunda tanda
(prednisona oral a 40 mg/m2 durante 3 das cada semana 6 semanas, vinblastina IV a 6 mg/m2/da 1 durante 6 semanas ms). El tratamiento de
mantenimiento o continuacin consiste en prednisona oral a 40 mg/m2
los das 1 a 5, cada 3 semanas, vinblastina a 6mg/m2/dosis IV cada 3 semanas. Para los pacientes con lesiones seas mltiples o en localizaciones
especiales la duracin mnima del tratamiento es de 6 meses y se investigar si la prolongacin hasta un total de 12 meses, consigue disminuir
las recadas y secuelas de la enfermedad. En los pacientes con enfermedad multisistmica la duracin del tratamiento de continuacin es de un
mnimo de 12 meses, y se investigar si la adicin de mercaptopurina oral
y la duracin hasta 24 meses en total consiguen mejorar la tasa de recidivas y secuelas.
Localizaciones especiales. En la afectacin cerebral, las lesiones
nicas localizadas pueden ser susceptibles de abordaje quirrgico. Es
excepcional contemplar la radioterapia despus de la biopsia. La diabetes inspida, una vez instaurada por completo, no puede revertirse por ningn tratamiento, incluyendo la radioterapia, y el tratamiento se basa en
la sustitucin con desmopresina. Otras afectaciones endocrinas, como el
dficit de GH precisa de suplementacin, que se considera segura en la
enfermedad. La afectacin pulmonar requiere tratamiento sistmico en
nios.

Recadas
La evolucin de la enfermedad es muy variable y pueden aparecer
reactivaciones en diferentes localizaciones. Las recadas localizadas en
el hueso precisan generalmente de un mnimo tratamiento, generalmente
curetaje o actitud expectante. En el caso de recurrir o presentar nuevas
lesiones, cabe plantearse el tratamiento sistmico. En las recadas cutneas se ha empleado la fototerapia con metoxipsolareno junto a la exposicin PUVA. En las recadas sistmicas y en los pacientes con deficiente
respuesta al tratamiento inicial se plantean otros tratamientos. En pacientes con afectacin sea y localizaciones especiales con mala respuesta al
tratamiento se propone la administracin de 8 ciclos de prednisona, citarabina y vincristina, y continuacin que incluye indometacina o mercaptopurina y metotrexato hasta un total de 24 meses. El pronstico de los
pacientes con enfermedad sistmica que no responden bien al tratamiento
inicial o recidivan es peor y en este caso el tratamiento propuesto se basa
en cursos de quimioterapia con cladribina (2-chlorodeoxiadenosina, 2CdA) y Ara-C. Si este tratamiento no consigue una respuesta est indicado el trasplante de progenitores hematopoyticos, con un rgimen de
acondicionamiento de baja intensidad que incluye fludarabina, melfalan y alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52, para el bloqueo
linfocitario).
Otros tratamientos
En algunos pacientes refractarios se han ensayado tratamientos inmunomoduladores como ciclosporina o gammaglobulina anti-timocito, o el
interfern- y etanercept. La utilizacin de palmidronato se ha descrito
beneficiosa en las lesiones seas, dolorosas. Estn en investigacin anticuerpos monoclonales frente al CD1a.
EVOLUCIN Y PRONSTICO

Manifestacin ganglionar aislada. Ante un nico ganglio afectado,


es suficiente la escisin quirrgica. En caso de afectacin regional puede
ser necesaria corticoterapia sistmica.

Los pacientes con enfermedad localizada en piel, hueso o ganglio linftico tienen un buen pronstico. La afectacin multisistmica agrava el

Seccion 19

1780

19/11/10

17:45

Pgina 1780

Oncologa peditrica

pronstico, siendo menos grave cuando slo afecta al pulmn. La afectacin orgnica es, adems, ms frecuente en los menores de dos aos.
La supervivencia global de la enfermedad se sita en torno al 90%, mientras que la disfuncin o fallo de un rgano de riesgo condiciona una mortalidad del 30 al 60% de los casos. En los pacientes con enfermedad multisistmica la presencia de lesiones seas se ha asociado a un mejor
pronstico. Por encima de la edad y disfuncin orgnica, la respuesta inicial al tratamiento es un determinante importante del pronstico.

Secuelas
Son ms frecuentes e importantes en la enfermedad diseminada, la
evolucin crnica y el diagnstico en los primeros aos de vida. Oscilan del 10 al 50% de los pacientes curados de HCL. Los pacientes con
afectacin sea tienen un riesgo de problemas ortopdicos, denticin deficiente, retraso estatural, desviaciones vertebrales, acortamiento de extremidades, asimetras de maxilares y prdida de piezas dentarias. La afectacin crnica de mastoides puede producir sordera. Dentro de las secuelas
endocrinas, la diabetes inspida requiere el uso de desmopresina. Los
casos de hipotiroidismo y dficit de GH requerirn el suplemento con
estas hormonas. Los pacientes con afectacin pulmonar pueden sufrir una
insuficiencia respiratoria crnica por fibrosis pulmonar. La hepatopata
crnica puede evolucionar hasta cirrosis heptica. Los pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia pueden sufrir efectos yatrognicos.
Se han descrito dficits neurolgicos en pacientes con HCL multisistmica y, en particular, con afectacin del SNC, que oscilan desde signos
mnimos, como temblor a graves sntomas (convulsiones, ataxia, disartria), as como alteraciones de la inteligencia, memoria y lenguaje.
HISTIOCITOSIS DE CLULAS NO LANGERHANS.
HISTIOCITOSIS DE CLASE II
Incluyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la acumulacin de histiocitos o macrfagos. De acuerdo con la clasificacin contempornea de las enfermedades histiocticas no malignas con comportamiento biolgico variable, los trastornos caracterizados por la
proliferacin de la serie monocito-macrfago se dividen en sndromes
hemofagocticos o linfohistiocitosis hemofagoctica, histiocitosis sinusal
con linfadenopatas masivas o enfermedad de Rosai-Dorfman e histiocitoma solitario.La enfermedad ms representativa es la linfohistiocitosis
hemofagoctica, mientras que las otras entidades son extremadamente
raras.

raciones se localizan en distintos cromosomas (6q, 9q, 10q, 17q, 19p) y


se encuentran slo en el 40-50% de los casos, observndose claras diferencias tnicas. Se han podido establecer correlaciones genotipo-fenotipo
y asociaciones entre el tipo de mutacin y las diferentes formas de deficiencia de clulas NK descritas. Todos los genes implicados tienen una
funcin relacionada con los mecanismos de citotoxicidad.
Las alteraciones genticas de los otros sndromes de inmunodeficiencia asociados como el sndrome linfoproliferativo ligado a X (SH2D1A),
Chdiak-Higashi (LYST), Griscelli (RAB27A) se conocen mejor y tambin estn implicados en los mecanismos de citotoxicidad. Estas enfermedades pueden manifestarse como linfohistiocitosis hemofagoctica.
Tambin algunos errores innatos del metabolismo como la intolerancia a
protenas lisinrica pueden presentar un cuadro clnico que remeda HLH.

HLH reactiva o secundaria a infecciones


Algunos pacientes desarrollan un cuadro clnico de linfohistiocitosis
hemofagoctica, despus de una infeccin viral o producida por otros
microorganismos como bacterias, hongos o parsitos. Se denomina sndrome hemofagoctico asociado a infeccin o secundario. La forma ms
caracterstica est inducida por el virus de Epstein-Barr y pueden desarrollarse cuadros clnicos muy graves, con una evolucin que puede ser fatal
sin el tratamiento adecuado de HLH. Tambin la infeccin por Leishmania puede producir un sndrome hemofagoctico que suele remitir con
el tratamiento antimicrobiano.
HLH asociada a procesos reumatolgicos y
autoinmunes
El sndrome de activacin del macrfago que aparece asociado a algunas formas sistmicas de artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes es indistinguible de HLH. Ciertos autores sugieren que se denomine linfohistiocitosis hemofagoctica.
HLH asociada a procesos neoplsicos
Algunos pacientes con cncer, especialmente leucemias y linfomas,
pueden desarrollar sndromes hemofagocticos que complican mucho su
manejo y el tratamiento con quimioterapia.

Linfohistiocitosis hemofagoctica y sndromes


hemofagocticos
La linfohistiocitosis hemofagoctica (HLH) no es una enfermedad
nica, sino un sndrome clnico que se puede encontrar asociado a diversas condiciones genticas o adquiridas. Todas se caracterizan por una respuesta inflamatoria excesiva, causada por una proliferacin incontrolada
de linfocitos activados e histiocitos que secretan gran cantidad de citocinas. La mayora de los sndromes hemofagocticos son secundarios a
infecciones, pero tambin pueden aparecer asociados a procesos malignos, errores innatos del metabolismo o defectos inmunes primarios. Suele
utilizarse el trmino de sndrome de activacin macrofgica (MAS) en
los pacientes con enfermedades reumticas que desarrollan HLH. En la
ltima clasificacin de inmunodeficiencias primarias, han quedado incluidas dentro de los defectos en los mecanismos de linfocitotoxicidad.

Etiopatogenia
Las manifestaciones clnicas de HLH se deben a un sndrome hiperinflamatorio provocado por una hipercitocinemia que da lugar a un dao
tisular. La respuesta inflamatoria excesiva est causada por un defecto en
los mecanismos de citotoxicidad que origina una proliferacin incontrolada de linfocitos activados e histiocitos y un fallo en la eliminacin
de los agentes infecciosos. La respuesta inmune queda activada, sin freno,
y se liberan mediadores pro-inflamatorios como el factor de necrosis
tumoral, interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 o interfern, entre otros.
Esta estimulacin de los histiocitos y de las clulas T provoca tambin
una marcada elevacin de los niveles de ferritina, del factor soluble del
receptor de la interleucina 2 (sCD25), altas concentraciones del ligando
soluble FAS (CD178) o del CD163/sCD163 como marcador especfico
de la activacin macrofgica. Tambin se produce una proliferacin excesiva y migracin ectpica de las clulas que origina la infiltracin de ciertos rganos como hgado, bazo, MO o SNC. La causa de esta activacin incontrolada de la respuesta inmune frente a diferentes agentes
exgenos y endgenos no est bien establecida. El defecto puede ser gentico o adquirido, permanente o transitorio.

HLH primaria o familiar


Suele manifestarse en los primeros meses de vida, aunque tambin
hay casos de inicio ms tardo e incluso en la edad adulta o formas muy
precoces que se presentan al nacimiento o prenatalmente. El antecedente
de infeccin es muy frecuente y acta como desencadenante en muchos
casos. La incidencia en un estudio retrospectivo sueco fue de 1,2/1.000.000
nios/ao, aproximadamente 1:50.000 RN vivos. La herencia es AR, por
lo que la incidencia es mayor en parejas consanguneas aunque la mayora tienen una historia familiar negativa. En 1999 se descubrieron mutaciones genticas asociadas en el gen de la perforina (PF1) y, posteriormente, se han descrito otros genes implicados como UNC 13d, UNC 18b
y sintaxin 11, lo que indica una gran heterogeneidad gentica. Estas alte-

Clnica
Los sntomas clsicos de HLH son la fiebre prolongada y la esplenomegalia, con una presentacin clnica muy variable. La fiebre puede ser
prolongada o intermitente y la esplenomegalia suele asociarse a aumento
del tamao del hgado y de los ganglios linfticos, en muchos casos. Puede
aparecer un exantema cutneo inespecfico y transitorio. En algunos
pacientes los sntomas neurolgicos como convulsiones, alteraciones
de conciencia, parlisis pueden ser los primeros signos de la enfermedad
y dominar el cuadro clnico. Otros casos se presentan como un fallo heptico grave. El curso clnico puede ser rpidamente progresivo, con evolucin fatal o, por el contrario, presentar remisiones espontneas y reactivaciones. Ciertas alteraciones cutneas y del cabello, como el albinismo

Seccion 19

19/11/10

17:45

Pgina 1781

Histiocitosis

1781

por virus, bacterias o parsitos, especialmente por VEB, CMV, parvovirus y leishmania, en forma de sepsis, meningoencefalitis o hepatitis. Adems, HLH es una enfermedad progresiva y por ello, los datos clnicos y
de laboratorio deben vigilarse y repetirse con frecuencia. La identificacin de un agente infeccioso no ayuda a discriminar entre las formas genticas y adquiridas, ya que la mayora de los episodios se desencadenan
por infecciones, tambin en las formas genticas. Por este motivo, el tratamiento apropiado no debe retrasarse en base a unos resultados microbiolgicos positivos.

Figura 19.13.5. Hemofagocitosis en mdula sea: macrfago fagocitando un


eritroblasto (MGG x 1.000).

parcial, sugieren sndrome de Griscelli o de Chediak-Higashi. El retraso


mental y pondero-estatural orientaran hacia errores innatos del metabolismo. Debido a la gran variabilidad de las manifestaciones clnicas se
plantea el diagnstico diferencial con numerosos procesos infecciosos
y malignos. La progresin de los sntomas es el dato ms caracterstico
de HLH y debe alertar a los mdicos de que se trata de una respuesta anormal y exagerada frente a una infeccin.

Pruebas complementarias
Los hallazgos de laboratorio ms frecuentes son las citopenias, en
particular la trombocitopenia asociada a anemia o neutropenia. Son caractersticas las elevaciones marcadas de los triglicridos y de la ferritina,
as como las alteraciones de la coagulacin, en particular la hipofibrinogenemia. Tambin suele detectarse afectacin de la funcin heptica
con hiperbilirrubinemia o aumento de las transaminasas. Muchos casos
presentan pleocitosis moderada con predominio de linfocitos y monocitos y aumento de protenas en LCR. Tanto los datos clnicos como de
laboratorio se explican bien por el tipo de citocinas liberadas en estos sndromes. Los estudios inmunolgicos son importantes para el diagnstico,
en especial las elevaciones marcadas de sCD25 o factor soluble del receptor de la interleucina 2 y la disminucin o ausencia de actividad de las
clulas natural killer. Tambin son necesarios los estudios genticos para
confirmar el diagnstico en las formas primarias o familiares. Los datos
radiolgicos pueden ser anomalas en la radiografa de trax como opacidades alveolo-intersticiales. La hepatoesplenomegalia, engrosamiento
de la pared de la vescula biliar, riones hiperecognicos y ascitis son
hallazgos frecuentes en la ecografa o TC abdominal. A nivel cerebral
se pueden detectar mediante RM anomalas de la sustancia blanca periventricular, edema, prdida de volumen cerebral o alteraciones parenquimatosas. El hallazgo histolgico principal es la acumulacin de histiocitos y linfocitos no malignos. Las clulas parecen activadas y pueden
observarse fenmenos de hemofagocitosis que afectan preferentemente
a los eritrocitos (Fig. 19.13.5). Los rganos que se afectan en mayor
medida son el bazo, hgado, ganglios linfticos, MO y SNC. El estudio
de MO permite la observacin de hemofagocitosis en algunos casos (25100% segn las series), pero es un hallazgo poco sensible y poco especfico de la enfermedad. Es importante considerar que la hemofagocitosis
no es necesaria para el diagnstico de HLH y que tampoco es especfica de HLH, ya que puede aparecer en otras circunstancias.
Diagnstico
Se basa en datos clnicos, analticos y citolgicos. El diagnstico es
difcil en muchos pacientes porque no existe ninguna prueba especfica
o exclusiva de este sndrome. El principal problema es que el cuadro clnico inicial es similar al de una infeccin normal en un nio inmunocompetente. Tanto la sintomatologa como los resultados analticos, radiolgicos y citolgicos son inespecficos y aparecen tambin en infecciones

Tratamiento
El primer objetivo del tratamiento es disminuir la situacin de hiperinflamacin, responsable del fallo multiorgnico y de los sntomas que
amenazan la vida del paciente. El segundo objetivo ser destruir los agentes que desencadenan esta activacin inefectiva de las clulas T y NK, es
decir, combatir el agente patgeno desencadenante, generalmente infeccioso, aunque no suele ser suficiente para controlar la situacin excepto
en la leishmaniasis. En los casos genticos ser necesario reemplazar el
sistema inmune defectuoso por clulas inmunes que funcionen normalmente mediante el trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
Los tratamientos efectivos de HLH han incluido distintos tipos de frmacos como los corticosteroides por su efecto citotxico sobre los linfocitos, inhibidor de ciertas citocinas y antinflamatorio, la ciclosporina por
su papel inmunosupresor de la actividad de las clulas T, las inmunoglobulinas por su accin sobre las citocinas y anticuerpos, el etopsido
por su accin citotxica con gran actividad sobre los monocitos e histiocitos e iniciador de la apoptosis y la gammaglobulina antitimoctica
por su papel inmunosupresor. Teniendo en cuenta la posibilidad de evolucin rpidamente fatal, se recomienda iniciar el tratamiento ante un alto
grado de sospecha clnica, como una urgencia teraputica en las formas
graves, incluso aunque los resultados de algunas pruebas diagnsticas
estn pendientes o ciertos criterios diagnsticos estn ausentes. La decisin de iniciar el tratamiento puede ser difcil por la falta de un marcador
diagnstico especfico. Las formas moderadas suelen responder bien a
los esteroides e inmunoglobulinas, pero las formas ms graves se deben
tratar con combinaciones de frmacos inmunocitotxicos. En 1994, la
Sociedad del Histiocito elabor un protocolo (HLH-94) que inclua la
combinacin de dexametasona, ciclosporina y etopsido y, en 2004, se
introdujeron pequeas modificaciones (HLH-2004). Estas recomendaciones incluyen: dexametasona (dosis inicial de 10 mg/m2/da x 2 semanas con reduccin progresiva en 8 semanas y pulsos cada 2 semanas con
10 mg/m2/da durante 3 das en la fase de continuacin), etopsido (150
mg/m2/da, 2 veces a la semana en las 2 primeras semanas, semanal en la
fase inicial y cada 2 semanas en la de continuacin) y ciclosporina A (inicio a 6 mg/m2/da oral en 2 dosis y se ajusta segn niveles, alrededor de
200 g/L). La administracin metotrexato y prednisolona intratecal se
limita a los casos con sntomas neurolgicos progresivos o no mejora de
LCR. Los nios con afectacin neurolgica inicial sufren un mayor riesgo
de mortalidad y una mayor incidencia de secuelas neurolgicas a largo
plazo (aproximadamente, un 15% tienen retraso mental, epilepsia o sordera a los 5 aos).
Se debe iniciar una bsqueda de donante de progenitores hematopoyticos e indicar el trasplante precozmente en las formas genticas,
familiares, persistentes o con reactivaciones. El tratamiento definitivo en
los casos genticos o familiares slo se conseguir con la restauracin de
la funcin inmune tras el trasplante de progenitores hematopoyticos. Las
decisiones respecto al tipo de acondicionamiento o de donante debern
individualizarse, pero se consiguen buenos resultados con regmenes de
intensidad reducida y con donantes no emparentados. Todava la mortalidad precoz es importante, pero el pronstico ha mejorado claramente.
Los datos publicados del protocolo HLH-94 sobre 113 pacientes muestran una supervivencia global a los 3,1 aos del 55% y del 51% en los
casos familiares. En pacientes trasplantados, la supervivencia alcanz
el 63% (70% si son donantes idnticos).
Otros tipos de histiocitosis de clase II
En este grupo se incluyen tambin otras enfermedades poco frecuentes, cuya presentacin clnica predominante es en forma de adenopatas
y lesiones cutneas.

Seccion 19

1782

19/11/10

17:45

Pgina 1782

Oncologa peditrica

Histiocitosis sinusal con linfadenopatas masivas


o enfermedad de Rosai-Dorfman
Se manifiesta generalmente en las 2 primeras dcadas de la vida y es
ms frecuente en la raza negra. La etiologa es desconocida Los pacientes
presentan linfadenopatas cervicales marcadas y pueden asociar alteraciones en otras localizaciones como piel, rbita, hueso, glndulas salivales y
tracto respiratorio superior. Las lesiones son localmente destructivas y pueden afectar casi cualquier rgano o sistema. Suelen aparecer sntomas sistmicos como fiebre, aumento de la velocidad de sedimentacin globular,
hipergammaglobulinemia policlonal y leucocitosis con neutrofilia. El tratamiento vara segn la gravedad clnica. Algunas lesiones regresan espontneamente y otros casos precisan quimioterapia o radioterapia.
Linfadenitis necrotizante histioctica o enfermedad
de Kikuchi-Fujimoto
Afecta con mayor frecuencia a mujeres de etnia asitica, con un pico
de incidencia en la tercera dcada, pero tambin puede aparecer en nios
y adolescentes, en cualquier raza. Su etiologa es desconocida, pero se
sospecha una causa infecciosa. Se presenta como adenopatas de localizacin preferentemente cervical, a menudo dolorosas y duras a la palpacin. Tambin puede afectar otros ganglios linfticos o asociar hepatosplenomegalia. La fiebre aparece en el 30-50% de los casos y,
ocasionalmente, prdida de peso, sudoracin, exantema y alteraciones
gastrointestinales. En las alteraciones de laboratorio destaca la leucopenia con linfocitosis, elevacin de la VSG, aminotransferasas y LDH. El
curso clnico es autolimitado y benigno. La histologa es caracterstica
y permite el diagnstico diferencial con otras causas de linfadenitis y linfomas. La lesin tpica del ganglio linftico es paracortical y consiste
en zonas parcheadas de necrosis eosinoflica fibrinoide con abundante
cariorrexis. Las reas necrticas estn rodeadas de un infiltrado linfohistioctico, que incluye clulas mononucleares, histiocitos y linfocitos
con ausencia de neutrfilos y clulas gigantes multinucleadas. El tratamiento no es necesario en la mayora de los casos.
Xantogranuloma juvenil
Este trastorno proliferativo histioctico benigno afecta fundamentalmente a la piel y se caracteriza por la aparicin de mltiples ndulos cutneos. Las lesiones estn compuestas de un infiltrado celular montono
de histiocitos con frecuentes clulas gigantes multinucleadas de Touton
en el tejido subcutneo. Citolgicamente las clulas son macrfagos benignos fuertemente positivos para la lisozima. Aparece predominantemente
en RN y nios pequeos que presentan uno o ms ndulos cutneos localizados en cabeza, cuello, tronco y porcin proximal de extremidades.
Inicialmente se forman ppulas o ndulos rojizos que se vuelven amarillentos y terminan formando mculas o placas. Las lesiones suelen evolucionar a brotes que persisten durante 1 o 2 aos y luego desaparecen
espontneamente. En ocasiones las lesiones pueden tener localizacin
extracutnea, siendo el ojo el lugar ms frecuente. Otras localizaciones
son pulmn, pericardio, retroperitoneo, riones, bazo, hueso, colon, gnadas y SNC. El tratamiento es conservador en la mayora de los casos.
Reticulohistiocitosis
Suele aparecer en el RN en forma de mltiples ndulos cutneos duros
de color rojo oscuro o azul oscuro que se resuelven espontneamente en
2-3 meses. El curso es benigno y autolimitado, sin necesidad de tratamiento especfico. El cuadro clnico es similar al xantogranuloma juvenil. A nivel histolgico se distinguen porque los ndulos cutneos estn
compuestos de clulas histiocticas grandes con mayor atipia citolgica
e inmunofenotipo caracterstico (vimentina, CD68, CD45).
HISTIOCITOSIS MALIGNAS. HISTIOCITOSIS
DE CLASE III
Las neoplasias de los histiocitos y clulas dendrticas son excepcionales en la edad peditrica. La definicin fenotpica y biolgica es incompleta y todava existe controversia en su clasificacin. De hecho, muchas
entidades previamente consideradas de origen histioctico como la reticulosis medular histioctica, histiocitosis maligna y sarcomas o linfomas
histiocticos, se han reevaluado y se ha demostrado que son linfomas T o

linfomas de clulas grandes anaplsicos. El Grupo Internacional de Estudio del Linfoma ha propuesto una nueva clasificacin de estos tumores
basada en los hallazgos inmunohistoqumicos con los marcadores CD68,
LYS, CD1a, CD21, CD35. Combinando los criterios morfolgicos con
el inmunofenotipo, se clasifican en neoplasias histiocticas derivadas de
los macrfagos (sarcoma histioctico) o neoplasias de las clulas dendrticas (tumor de clulas de Langerhans, sarcoma de clulas de Langerhans,
sarcoma de clulas interdigitantes, sarcoma de clulas dendrticas foliculares, e inclasificables).
Sintomatologa. Las histiocitosis malignas pueden afectar a todo el
SER, pero con mayor frecuencia en las localizaciones con predominio de
histiocitos como ganglios linfticos, bazo e hgado. Tambin es frecuente
la afectacin de MO, piel y hueso. Suponen una minora de las histiocitosis infantiles y generalmente aparecen en nios mayores o adultos. Los
principales sntomas son fiebre, adelgazamiento, adenopatas, hepatoesplenomegalia y lesiones cutneas.
Diagnstico. Se basa en los hallazgos histolgicos, generalmente
de la biopsia de las adenopatas.
Tratamiento. Requiere quimioterapia en combinacin con diferentes
citostticos, lo que ha mejorado el pronstico.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
- Arceci RJ. When T cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes. Curr Opin Hematol 2008; 15: 359-67.
- Astigarraga I, Navajas A, Fernndez-Teijeiro A et al. Dificultades en el diagnstico de
la linfohistiocitosis hemofagoctica familiar. An Esp Pediatr 2002; 56: 168-70.
- Astigarraga I, Prats JM, Navajas A et al. Near fatal cerebellar swelling as primary manifestation of familial hemophagocytic lymphohistyocitosis. Pediatric Neurol. 2004; 30:
361-4.
- Cooper N, Rao K, Goulden N et al. The use of reduced-intensity stem cell transplantation in HLH and LCH. Bone Marrow Transplant 2008; 42 (Suppl 2): S47-50.
- Cruz O, Astigarraga. Histiocitosis. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. 9 ed. Madrid:
Ergon, 2006, p. 1609-18 (con ms citas bibliogrficas de aos previos).
- Dapena JL, Daz de Heredia C, Bastida P et al. Sndrome hemofagoctico: Expresin de
diversas entidades nosolgicas. An Pediatr (Barc) 2009; 71: 110-6.
- Filipovich AH. HLH and other related disorders. Immunol Allergy Clin North Am 2008;
28: 293-313.
- Glotzbecker MP, Carpentieri DF, Dormans JP. Langerhans cell histiocytosis: a primary
viral infection of bone? Human herpes virus 6 latent protein detected in lymphocytes
from tissue of children. J Pediatr Orthop 2004; 24: 123-9.
- Gupta A, Weitzman S, Abdelhaleen M. The role of hemophagocytosis in bone marrow
aspirates in the diagnosis of HLH. Pediatr Blood Cancer 2008; 50: 192-4.
- Henter JI, Horne AC, Aric M et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines
for Haemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-31.
- Janka GE Schneider EM. Modern management of children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004; 124: 4-14.
- La Barge III DV, Salzman KL, Harnsberger HR et al. Sinus Histiocytosis with massive
lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease): Imaging manifestations in the head and
neck. AJR 2008; 191: 299-306.
- Ladish S, Jaffe ES. Histiocytoses. En: Pizzo, Poplack. Pediatric Oncology. 4 ed. Filadelfia: Lippincott, 2002; p. 733-50.
- Mahlaoui N. Immunotherapy of FHL with antithymocyte globulins: A single center retrospective report of 38 patients. Pediatrics 2007; 120: 622-8.
- Payne JH, Evans M, Gerrard. Kikuchi-Fujimoto disease: a rare but important cause of
lymphadenopathy. Acta Paediatr 2003; 92: 261-4.
- Rodrguez-Galindo C, Helton KJ, Snchez ND et al. Extranodal Rosai-Dorfman disease
in children. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 19-24.
- Odame I, Li P, Lau L et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: A variable disease in childhood. Pediatr Blood Cancer 2006; 47: 889-93.
- Trizzino A, Stadt U, Ueda I et al. Genotype-phenotype study of FHL due to perforin
mutations. J Med Genet 2008; 45: 15-21.
- Weitzman S, Egeler RM. Histiocytic disorders of children and adults. Basic science, clinical features and therapy. Cambridge University Press, 2005.
- Weitzman S, Egeler RM. Langerhans cell histiocytosis:update for the pediatrician. Curr
Opin Ped 2008; 20: 23-9.
- Windebank K, Nanduri V. Langerhans cell histiocytosis. Arch Dis Child 2009; 94:
904-8.