Tartalom

Elsz

E lsz

l.

az els kiad shoz . .

a m sodik kia d shoz

XV
XVl

A fehrjk s enzimek szerkezete. funkcija

l. l. A fehrjk szerkezete (Machovich Raymund).

Aminosavak. . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
Az aminosavak szerkezeti tulajdonsgai .
Az aminosavak oldallnc szerinti csoportostsa.
A fehrjkrl ltalban . . . . . . . . . . . . . . . . .
A proteinszerkezet klnbz szintjei: a hromdimenzis struktra kialakulsa
A fehrjk elsdleges szerkezete . .
A fehrj k msod iagos szerkezete .
A fehrj k harmadlagos szerkezete
A fehrjk negyedleges szerkezete .
Mu ltienzim komplexek. . . .
Szu pramolekulris struktrk . . .
Fehrjk denaturcija . . . . . . . . . .
A natv llapot kialakulsa: a fehrje feltekeredse
A fehrjeszerkezet megismerst szolgl metodikk .
Glelektroforzis . . . . .
Izoelektromos fkuszls. . . . . . .
Dialzis s glszrs . . . . . . . . .
Ioncserl s affmits kromatogrfia .

1.2. E nzimek (Farag A n11a) . . . . . . . . . . .

Az enzimek katalitikus funkcija . . . . . .
Az enzim- szubsztrt komplex kia lakulsa.
A katalzisben szerepet jtsz tnyezk
Az enzimek osztlyai . . . . . . . . .
Koenzimek s prosztetikus csoportok
A Michaelis-Menten-modell.
Az enzimaktivits gtlsa . . . . . . .

- - - - - - - - - - - --

3
3
3
3

6
7
7
9
12
14
14
14
14
15
17
17

18
18

20
21

21
22

23
26
27
30
34

- --

-----------

VI II

>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>H>>>>>>H>>>m>>>m>>>>>>>>>>>>>

Az enzimaktivits szablyozsnak mdjai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Allosztrikus enzimek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A z enz immkds szablyozsa foszforilci-defo szforilci segtsgve!.
A proenzimek talakulsa aktv enzimm limitlt proteolzis segtsgvel
Az enzimek nhny gyakorlati a lkalmazsa az orvosi diagnosztikban .

1.3. A hemoglobin s a mioglobin (Ma11dl Jzsef) . . . . . . .

A hemoglobin s a mioglobin szerkezete, oxignktse .
Az oxignleads szab lyozsa . . . . . . . . . . . . . .
A hemoglobin aminosav-sszette lnek vltozsai. A haemoglobinopath ik .

2.

T ARTALOM

35
36

40
41
42

44
44
47
48

AL anyagcsere

2.1. Bioenergetika. Energiatermels s -raktrozs az anyagcsere sorn (Mandl Jzsef)

Energiatranszform ci . .
" Kapcsolt reakcik" elve. . . . . . . . .
A metabolizmus . . . . . . . . . . . . .
Csoporttvitel - csoporttviteli potencil
A foszforiltranszfer, az ADP/ATP ciklus. . . .
Elektrontranszfer -oxidoredukci . . . .
A legfontosabb e lektrontvivk redoxciklusa
A biolgiai oxidci . . . . . . . . . . . . . . . .
Elektrontranszfert kataliz l enzimek - oxidoreduktzok .
Terminlis oxidci -oxidatv foszfori lci
A mitokondriumok szerkezete . . . .
A mitokondrilis lgzsi lnc alkoti
A terminlis oxidci folyamata . . .
Az oxidatv foszforilci . . . . . . .
Az ADPfoszforilci ja - az akceptor kontroll .
A kemiozmotikus elmlet . . . . . . . . . . .
Mitokondrilis fehrjk szintzisnek zavarai - "mitokondrilis betegsgek"
tA citrtciklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A citrtciklus helye az intermedier anyagcserben; a c iklus katabolik:us
s anabolikus funkcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az acetil-CoA kpzdse piruvtbl, a piruvt-dehidroge nz enz imkomplex
A citrtkr reakcii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A citrtkr szerepe a tpanyagok katabolizmusban . . . . . . . . . . .
A piruvt-dehidroge nz komplex aktivitsnak szab lyozsa . . . . . .
A citrtciklus szablyozsa. A ciklust fel t lt (anaplerotikus) reakcik .
A piruvt-dehidrogenz cskkent mkdsnek klinikai von atkozsai .

55
55
56
56
56
59
63
64
68
69
70
70
72
74
76
76
77
78
79

2.2. A sznhidrtok anyagcserje (Adm Veronika s Mandl Jzsef) . . . .

A legfontosabb sznhidrtok s tulajdon sgaik . . . . . . . . . . . . .
A sznhidrtok emsztse, felszvdsa s a glukz bejutsa a sejtekbe.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glikolzis
A glikolizis helye az intermedier anyagcserben.
A gliko lzis reakcii . . . . . . . . . . . . . . .

92

79
81
85
88
88
89
91

92
100
103
103
104

TARTALO M

))))))>) )))) )))) )))) )))) )) )))) )) )))))) )))))) )))) )) )) )))) )))))))) )))))))) ))))))

)) )))) )))))))) )))) )))) )))))))))) )))))))) ) ) )))) ))>))>)))))))) )))))) )) )) )))) ))))
)))))))))))))))) )))) ))))

A gliko lizis energiam rlege. A g lukz aerob s anaerob lebonts nak

energiam rlege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sejtspecifikus sajtoss gok, klinikai, patolgia i vonatkoz sok . . . .
Redukl ekvivalen sek transzportja a citoszolbl a mitokond riumba .
G lukoneogenezis - a glukz de novo szintzise
A gliko lzis s a glukoneo genezis szablyoz sa
A fruktz s a galaktz metaboliz musa.
A glikogn szintzise s lebontsa .
Glikognszintzis. . . . . . . . .
Glikogn lebo nts. . . . . . . . .
A g likogn-a nyagcsere szablyo zsa .
Glikogn trolsi betegsge k . . . . .
A vrcukor szint szablyozsa . . . . . . .
A glukz direkt oxidcij a, pentz-fo szft-t
A glukz direkt oxidcij nak oxidatv szakasza
A glukz dire kt oxidcij nak nem oxidatv szakasza. Pentz-fo szft keletkez se
g likolzis intermedi erekbl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A pentz-fo szft-t szablyozsa, jelentsge, lefolys nak klnbz formi.
A pentz-fo szft-ciklus mkds nek megvltozsval sszefgg krkpek
Bioszinte tikus folyamatok a sznhidr tok anyagcserj ben. Glikopro teinek,
proteogliknok sznhidr tlncnak szintzise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.3.

A lipidek anyagcserje ( dm Veronika) . . . .

A legfontosabb zsrsavak s jellsle . . . . . .
Aci l-gliceridek. Trigliceridek s az energ iaraktro zs .
A zsrsavak de novo bioszint zise . . . . . . . . . . .
Az acetil-Co A transzportja a mitokond riumbl a citoplazmba .
A zsrsavsz intzis elktelez lpse s az acetil-Co A-karbox ilz szablyoz sa.
A palmitins av szintzise. A zsrsav-sz intz
A NADPH forrsa . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . .
A zsrsavl nc elongcij a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Specilis zsrsavak , amelyek a zsrsav-s zintz reakciba n keletkezhetnek
A trig liceridek szintzise s raktroz sa . . . . . . . . . . . . .
Lipolzis - a raktrozo tt zsrsavak mobilizl sa a zs rszvetb l .
A zsrsavak oxidcij a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A pros sznatom szm zsrsavak oxidcij a . . . . . . .
A pratlan sznatom szm s a teltetl en zsrsavak oxidcij a
Alfa-oxidci s omega-ox idci . . . . . . . . . . . . . . .
A ketontest ek keletkez se s fe lhasznlsa. Ketonaem ia, ketonuria .
A ko leszterin metaboliz musa . . . . . .
A koleszterin szintzise . . . . . . .
A koleszter inszintz is regulcija .
A koleszterin-sztere k keletkez se .
Az epesavak keletkezse, metaboliz rnusa s j elentsge.
A lipidek szlltsa. Lipoprote inek . . . . . . . . . .
A triglicerid ek szlltsa. Kilomikr on, VLDL .
A koleszter in szlltsa. LDL, HDL
Szabad zsrsavak . . . . . . .
A zsrok ernszts e s felszvdsa. . . .

l 08
l 09
l 09
11 2
116
122
126
126
128
129
133
133
136
136
137
139
140
140
143
144
145
146
146
147
148
151
15 1
153
154
157
159
160
162
164
165
168
168
172
173
175
180
182
184
189
190

)) )))))))))))))))))))))))) )) )))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

TARTALOM

A foszfolipidek s szfingolipi dek felptse s jelentsge

A foszfatidilkolin szintzise . . . . . . .
Egyb foszfolipidek szintzise . . . . . . . . . . . .
A szfingolipidek szerkezete s szintzise . . . . . .
A foszfolipidek s a szfingolipi dek transzportja a sejtmernbrnba
A szteroidhor rnonok rnetabolizrnusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Szteroidho rrnonok szintzise a mellkvese kregben . . . . . . . .
A glukokortik oidok s a rnineraloko rtikoidok inaktivlsa s szlltsa
a plazmban . . . . . . . .
A nemi hormonok szintzise .
A 0 3-vitamin szintzise . . . . . . .
2.4. Az aminosava k anyagcser je. Porfirin-a nyagcsere (Machovic h Raymund)
Az aminosav-a nyagcsere ltalnos ismertetse. . . . . . . .
A tpllkbl szrmaz aminosavak. A fehrjk ernsztse .
A fehrjeemszt enzimek aktivitsn ak szablyoz sa
Az aminosava k transzportj a . .
Az endogn fehrjk lebontsa.
Az aminosava k sorsa . . . . .
Glutamt-d ehidrogen z. . . . .
Transzami nzok . . . . . . . .
Egy sznatomo s csoportok transzfer reakcii
A nem esszencilis aminosava k bioszintzise
Az aminosava k talakulsai . . . . .
A nitrogn sorsa . . . . . . . . . . .
Az ammnia elimincij a . . .
Az omitinciklus ("ureaciklu s").
Az ureaszintzis szablyoz sa .
Az aminosava k sznlncn ak sorsa s az aminosava kbl kpzd nitrogntartalm
vegyletek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A glicin, alanin, szerin s cisztein talakulsa . . . . . . . . .
A triptcfn katabolizmusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A glutamin, prolin, arginin, hisztidin s glutamt talakulsa .
A metionin, treonin, valin s az izoleucin katabolizmusa: a 8 12-vitamin
szerepe . . . . .. . .. . . . . . .. .
A feni lalarun s tirozin katabolizmusa . . .
Az aszparagin s aszpartt metabolizmusa.
A leucin s lizin katabolizrnusa
Porfirinek s epefestke k . . . . . . . . . . . . . . . .
A porfirinek szintzise . . . . . . . . . . . . . .
A porfirinek lebomlsa, epefestke k kpzdse .
A porfirinek hibs anyagcsere -folyamata ival rtelmezhet krkpek.
2.5. A nukleotido k anyagcser je (Machovic h Ray mund)
A nukleotide k szerkezete . . . .
A mononukle otidok fonsa. . . . . . . . . . . . .
Purin nukleotide k bioszintzise. . . . . . . . . . .
Purin nukleotide k bioszintzisnek szablyozsa
Pirimidin nukleotide k bioszintzise . . . . . . . . . .

193
196
201
203
210

210
210
215
21 7

219
220

220
221
223
226
227

228
228
229
232
232

240
240
24 1

241
243
246
246

248
250
254
254

260
260
26 1
261

265
265
269
269
27 J
271

275
277

TART ALOM

))>))))>

>l>nm >lm>~>>>m>>m>>>lmm>1>>>1>l>>>>>>>>>>>>11>>>>1> >>>> >m >>~>>>>>>>>>>>>m m>>>>l>>>>>>>>>>>l>>>>>>>>>>>>>>>>mm >>>m>> >>>>

Xl

Dezoxi-ribonukleotidok keletkezse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A dezoxi-timidilt (dTMP) s a timidin-trifoszft (dTTP) szintzise
Dezoxi-ribonukleotidok bioszintzisnek szablyozsa . . . . . . .
Nukleotidek bioszintz ist befolysol vegyletek. Terpis felhasznls
Purin s pirimidin nukleotidek lebontsa.
Purinbz isok lebontsa . . . . . . . .
Pirimidinbzisok lebontsa. . . . . .
Nukleotidek egymsba trtn ta lakulsai
8 12-vitamin; metil-malont-acidosis s anaemia .
A nukleotidek, mint a legklnbzbb funkcikkal rendelkez molekulk forrsai

281
282
284
284
285
285
288
290
291
296

2.6. Biotranszformci- mregtelents (Mandl Jzsef) . . . . . . . . . . . . . . .

A biotranszformci folyamata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A biotranszformci els, elkszt szakasza, a citokrm P450 enzimek
A biotranszformci msodik, konjugcis szakasza
A biotranszformci harmadik, transzport szakasza . . . . . . . . . . . .
A biotranszformci szablyozsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A biotranszformci biolgiai jelentsge. Mregtelents. Klinikai vonatkozsok .
Az "oxigntoxic its" . . . . . . . . . . . . .
ROS kpzdse nem enzimatikus ton .
ROS kpzdse enzimatikus ton
A ROS eliminlsa . . . . . . . . . . .

297
298
299
302
304
306
307
309
3 1O
3 1l
3 12

2.7. Az anyagcsere sszehangolt szablyozsa (Mandl Jzsef) . . . . . . . . . . .

A sejt intermedier anyagcserjnek integrcija s a szablyozs szempontjai
Elgazsi pontok a sejtek intermedier anyagcserjben . . . . . . . . . .
A sejtek redox homeosztz i a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az anyagcsere szablyozsa a szervezet szintjn - hezs, tpllkbevitel
A mj. . . . . . . . . . . . .
Izom . . . . . . . . . . . . .
Agy (kzponti idegrendszer) .
Zsrszvet. . . . . . . . . . .
Az anyagcsere integrcija patolgis llapotokban .

3 15
315
3 15
3 18
320
320
323
324
324
325

3.

A genetikai informci trolsa s kifejezdse

3.1. DNS: replikci s hibajavts (repair) (Farag Anna)

A DNS szerkezete . . . . . . . . . . . .
A DNS replikcija prokaritkban . . . . . . . . . .
Az eukarita kromoszma szervezdse . . . . . . . .
Az eukarita sej tben trtn replikci nhny jellegzetessge .
A sejtciklus szablyozsa s a tumorszuppresszor gnek ltal kdolt fehrjk szerepe
a sej tciklus szablyozsban. . . . . . . . . . . . . .
Az extranukleris DNS . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A DNS krosodsainak javtsa: repair mechaniz muso k.
Mutcik
Rekombinc i. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

331
33 1
336
343
344
345
347
348
35 1
353

XI l

3.2.

mm>m m>>>>> >>>>>>>> >> >> >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>> >>>>>>>>>>>>

R NS: transzkripci s szab lyozsa (Farag Anna) . . . . . . . .

Az RNS tpusai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A transzkripcis egysg s a transzkripci menete prokaritban .
A transzkripci szablyozsa prokaritkban . . . . . . . . . . .
A polipeptidlncokat kdol gnek transzkripcija eukaritkban s az elsdl eges
transzkripturn rse . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Eukarita transzkripcis faktorok . . . . . . . . . . . . .
A riboszma-RNS s tRNS transzkripc ija eukaritkban.

3.3. A vrusgenom r eplikcija s a z onkognek (Farag A nna) .

A vrusgenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A bakteriofgok replikcijnak litiku s lizogn tja . . .
llati virusok replikcija . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Onkogneket hordoz retrovrusok s acellulris protoonkognek
3.4.

Fehrjeszintzis: a transzlci mecha nizmusa

s a polipeptidl nc tovbbi sorsa (Farag Anna).
A kdsztr . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A transzlcis appartus komponensei . . . . . .
A polipeptidlnc szintzisnek mechanizmusa. .
A fehrjk sejtorganell umokba irny tsa s a transzlci utni mdo ulsok
Fehrjeszintzis a mitokondriumokban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.5. A la boratriumi gntechnika (r ekombin ns DNS-technolgia)

md szer ei (Farag A nna) . . . . . . . . . . . . . .
Restrikcis endonuklezok s restrikci s trkpek. . . .
A DNS bzisszekvencijnak meghatrozsa . . . . . .
Rekombinns DNS s k lnozs, a gnknyvtr fogalma.
Nukleinsavak bzisszekvencijnak azonost ra szolgl mdszerck .
Kromoszmasta . . . . . . . . . . . .
A cDNS s a cDNS knyvtr . . . . . . . . . .
Expresszis vektorok s fzis fe h1jk . . .
Eukarita vektorok s expresszis rendszerek
" Riporter gnek" . . . . . . .
Irnytott in vitro mutagenezis
Polimerz lncreakci (PCR).
"Antiszenz" nukleinsavak
Transzgnikus llatok .
A DNS-chip . . . . . . . .

4.

T ART ALOM

355
355
358
362
366
371
374
376
376
377
379
383

386
386
387
390
394
399

400
400
403
405
408
409
410
410
411
412
4 12
413
413
41 5
415

A mcmbrnok szerkezete. Membrntranszport-folyamatok

4.1. A m embrnok szerkezete (Adm Veronika) .

A membrnok kmiai sszettele.
Membrnlipidek .
Membrnfehrjk. . . . . .

421
42 1
421
425

TARTALOM

)))))))))))))) )))))))))))))>)) )) )))))))))))))) )))))))))))))>}))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

4.2. Membr ntranszpor t-folya matok (dm Veronika)

Facilitlt diffzi . . . . . . . . . . .
A transzportfoly amatok energetikja.
Aktv transzport . . . . . . . . . . . .
Na+K--ATPz - Na+K+-pumpa . . . .
A transzport ATPzok csoportostsa
M od Iagos aktv transzport. A glukz Na+_fgg transzportja
ABC fehrjk. Multidrog-rez isztencia . . . . . . . . . .
Ioncsatornk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A sejtek Ca2 -transzport-rendszerei . Ca2+-homeosztzis . . . . . . .
Az intracellulris Ca2 t-koncentrci emelkedst kivlt szignlok s
mechanizmus ok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az intracellulris Ca2+-koncentrci t cskkent mechanizmus ok. . . .

5.

X lll

428
429
43 1
431
432
435
436
437
439
440
441
444

Extracellulr is jelek receptorai s a jeltviteli mechanizmu sok

5.1. Plazmamemb rn-receptor ok s jel tviteli m echanizmusa ik

(dm Veronika s Farag A nna) . . . . . . . . . . . . . .
A receptor- ligand klcsnhats jell emz i . . . . . . . . .
A plazmamemb rn-receptoro k fe losztsa s tulajdonsgai .
A receptor ioncsatornk. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Heteretrimer GTP-kt fehrjk (G-fehrjk) rszvtele a receptorhats ok kzvettsben
Protein-kinzok s foszfoprotein-foszfatzok . . . . . . . . . . . . . . . . .
A cAMP-meditorrendszer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lnozitol-foszfolipid jeltviteli rendszer. A Ca2+ mint intracell ulris meditor
s az inozitol- l ,4 5-triszfoszft szerepe . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A guanilt-cikl z s a ciklikus GMP je l entsge ajeltvitelben. A nitrogn-mon oxid
biolgiai szerepe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A nitrogn-mon oxid keletkezse s je len tsge . . . . . . . . .
Tirozin-kinz-receptorokkal mkd jelplyk s a protoonkogn ek .

482
484
486

5.2. Sejtmagr eceptorok (Fsiis Lszl) . . . . . . . . . . . . . . .

A szteroid- tiroid- D-vitamin- retinoid "magreceptor" csald
A honnonfgg magreceptorc sald komplex itsa . . . . . .
Az "rva" magreceptoro k s a reverz endokrinolg ia kibontakoz vi lga.
A magreceptoro k tgabb rtelmezse.
Orvosbiolgiai jelentsg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

495
495
499
500
504
504

5.3. A sejtprolifer ci s a termszetes sejthall biokmija (Fsiis Lszl)

A sejtosztdsi ciklus biokmiai sajtsgai s szablyozsa .
Prolifercis szignl tvonalak, a mitogn kaszkd
A restrikcis pont szablyozsa . . . . . . . . . . . .
Az M fzis kinz (cdc2, CDK I) . . . . . . . . . . . .
A ciklindepende ns kinzok szablyozsnak fbb elvei.
A proteolzis jelentsge a sejtciklusban . . . . . . . . .
A sejtosztdsi ciklus szablyozsn ak kapcsolata a tumoros sejtproliferci val .
Protoonkognek s onkognek .
Tumorszuppr esszor gnek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

505
505
506
509
509
509
511
511
511
512

449
449
451
455
459
464
471
4 75

XIV

>>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>m>>>>>m>>>>>>>>>>>>>m>>>>>m>> >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

T A RTA LOM

A termszetes sejthall molekulris httere

A termszetes sej thall formi . .
A sejthall (apoptzis) elindtsa.
Effektor mechanizmusok. . .
Az elbalt sejtek fagocitzisa
Az apoptzis gtlsa
Orvosbiolgiai j elentsg . . . . .

6.

5 14
5 14
5 15
517
518
518
519

Az egyes szervek s szervrendszerek mkdsnek biokmiai alapjai

6.1. A kmiai idegingerlet tvitel (neurotranszmisszi) molekulris alapjai

(dm Veronika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az akcis potencil s a feszltsgfgg Na+-csatorna
A kmiai ingerlettvitel jellemzi .
Aminosav neurotranszmitterek . . . . . . . . . . . . .
Glutamt . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . .
A glutamt neurotranszmisszi szerepe specilis fiziolgis s patolgis
folyamatokban
GABA s glicin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acetilkolin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az acetilkolin szintzise, raktrozsa s felszabadulsa a koli nerg neuronokban .
Kolinerg receptorok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az acetilkolin inaktivlsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A katecbolamin neurotranszmitterek. Noradrenalin, dopamin s adrenalin
A katecholaminok bioszintzise s raktrozsa . .
A katecholaminok rnetabolizmusa s inaktivlsa .
A noradrenalin s az adrenalin receptorai
Dopaminreceptorok. .
Szerotonin . . . . . . . . .
Szerotoninreceptorok .
Neuropeptidek . . . .
Opioid peptidek. . . .
6.2. Kontraktilis rendszer (Dux Lszl) . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az izomszvet kontraktilis rendszere. . . . . . . . . . . . . . . .
A vastag filamentum rendszer, a miozin febtje szerkezete .
A vkony filamentum rendszer. . . . . . . . . . . . . . . .
A kontrakci mechanizmusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az rett harntcskolt izom felpts. Szupramolekulris struktra. .
A vzizom hossz- feszls sszefggse, a cssz filamentum (sliding filament)
modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A kalciumszignl keletkezse s elimincija izomban . . . .
A kalciumszignl s az izom szarkatubulris rendszere .
A kalciumfelszabaduls mechanizmusa . . . . .
A kalciumvisszavtel mechanizmusa . . . . . .
Az izomkontrakci energiaszksgletnek biztostsa.
Az izomszvet alkalmazkodsi reakcii .
Az izomfrads, izomlz . . . . .
Az izom adaptcija, plaszticitsa .

525
525
527
532
532
534
535
531
537
538
539
540
540
543
543
544
545
545
546
547
549
549
549
551
551
555
555
556
556
558
560
561
561
56 1
562

TARTALOM

6.3. A

m> ,,,,,,>>>>>>>m>>>>>>>>>>>m>>>>>m>>>>>m>m>>m>>>>>>>>> >,>>>>>>>m>>>>,>>mm>>>m>>> >>>m>>>>>

XV

Az izomszvet citoszkeletlis vzrendszere . . . . . .

Egyes fontosabb izombetegsgek biokmiai ala pjai . .
Az izomszvet fontosabb anyagcsere-b etegsgei
A citoszkeleton, membrn-cito szkeleton rendszer betegsgei izomban .
Ioncsatorna-betegsgek az izomszvetbe n . . . . . . . . . . . . . . . .

562
564
564
564
565

s a hm struktrfeh rji (Machovich Raymund)

Kollagnek . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A kollagn bioszintzise s degradcija
Elasztin
Egyb fehrjk . . . . . . .
Keratinok . . . . . . .
Fibronektin s laminin
Proteoglikno k . . . .

566
566
57 1
573
575
575
576
576

ktszvet

6.4. Loklis hormonok egyes szervek mkdst befolysol hatsa. Az eikozanoidok

(Mandl Jzsef) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prosztanoidok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az arachidonsav metabolizmusa. Arachidonsavellts. Foszfolipz A2 .
A "cikJoox igenz"-t. Prosztanoid- s tromboxnszi ntzis
A prosztana id s a tromboxn katabolizrnusa . . . . . .
Leukotrinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A lipoxigenz-t. Leukotrinek szintzise s lebontsa .
Eikozano idok biolgiai hatsai . . . . . . . . . . . . . . . . .
Eikozanoidre ceptorok. Eikozanoidok s szignl transzdukcis rendszerek .

579
579
579
58 1
583
583
584
584
587

6.5. Hemosztzis (Machovich Raymund) . . . . . . . . . . .

A vralvadk kpzdse s felolddsa . . . . . . . .
A vralvads molekulris s cellulris mechanizmus ai
A fibrinogn s a fibrin . . . . .
A trombin szablyozsa . . . . . . . .
A protrombin aktivlsa . . . . .
Az aktivlt X-faktor keletkezse.
A vralvads beindtsa s a vralvadsi kaszkd .
A trombinkpz ds szablyozsa; a protein C. . .
A vralvads inhibitorrends zere . . . . . . . . . .
A szveti faktor reakcit inhibitora (tissue-factor pathway inhibitor; TFPI).
A vrlemezkk (trombocitk)
Fibrinolzis . . . . . . . . .
A fibrin feloldsa . . . . . . .
A plazmin keletkezse . . . .
A plazminogn konformci vltozsai .
A plazminognaktivtorok . . . . . . . .
A plazminognaktvtorok inhibito rrendszere .
A plazmin inhibitorrends zere
A fibrinolzis szablyozsa . . . . . .
A mj szerepe a hemosztzisban . . . . . .
Az endothelium szerepe a hemosztzisban .

589
589
590
590
592
592
593
594
589
596
598
599
60 l
60 l
602
602
603
604
604
604
606
607

xv l

)))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))))))))) )))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

TARTALOM

6.6. Mitokondrilis betegsgek (Smegi Balzs) . . . . . . . . . . . . . .

A mitokondrilis genom krosodsa .. . . . . . . . . . . . . . . .
Mitokondrilis genom mutcii s az ehhez kapcsold betegsgek
A mitokondrium oxidatv krosodsa, regeds
Terpis l ehetsgek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

610
610
613
614
615

6.7. A klinikai laboratriumi diagnosztika biokmiai h tter e (Dux Lszl).

A klinikai laboratriumi diagnosztika clja, feladata . . . . . . . . . . .
A laboratriumi diagnosztika, mint az l szervezetek ramlsi egyenslynak
nyomon kvetse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Norml-, referenciatartomny fogalma meghatrozsa
Kros laboratriumi eredmnyek tpusai . . . . . . . .
La boratriumi diagnosztikai eredmnyek hibi, rtkelse .
Az eredmnyek valdisga, pontossga, vletlen s szisztms hibk
Laboratriumi diagnosztikaimr sek kalibrlsa, standardok tpusai .
K l s minsgell enrzs a laboratriumi diagnosztikban
A laboratriumi diagnosztikai vizsglatok f fzisai .
A preanalitikai fzis .
Az analitikai fzis . .
A posztanalitikai fzis
Szrvizsglatok . . . . . .

616
616
616
617
617
618
618
618
619
620
620
621
622
623

Tr gymutat . . . . ..

625

LOM

ilO
ilO

il 3

d4
ol 5
16
16

Elsz

az

els

kiadshoz

1996.

16
17

17
18
18
18
19

!O

~l

:2
:3
5

Biokmia knyve t rni egyszer re h l s nagyon nehz fe ladat. Hls mert

az utbbi vtized ek taln leggyor abban s legnagy obb mrtkb cn fejl d tudom nygr l van sz, s nehz,
mert a terjedelmi korltok egy rendkvl
nagy anyagb l csak szigor vlogat st engedn ek meg. K nyvnk et e lsso
rban orvosta nhallga tknak sznjuk , ezrt
az anyag sszelltsn l a meghatroz szempo nt az volt, hogy az o rvosi
tanulm nyokho z szervcs cn ille zkcd, az
egszs ges s k ros mkdsck megrt st segt ismereta nyagot adjunk
kzrc. A ham1adik vezred ben plyju kat
kezd orvosok nak azzal a nem ki kvetei mnnye l kell szembe
nzni, hogy megrts k az embert, mint komple x biolgiai-trsadalmi lnyt, de ugyana kko r rte lmezzk. a szcrvezct mkdst
a molekulk szintjn is, - azon a szinten,
ahol a terpis tevkenysg sorn a legtbb szr beavatk oznak. Jelen knyv
nk az ehhez szksg es molekulris
szemllet kialaktst kvnja szolglni. E nnek a clnak a szem e ltt tartsv
al do lgoztak a szerzk , akik a Semme lweis O rvostudomnyi Egyetem oktati, s vtizede k ta nagyj b l azonos
szem l lettel, az orvosi-funkc ionlis
szempo ntok mindcn kori szem eltt tattsv al oktatjk a bio kmit.
A tankny v tartalma zza a legalapvetbb biokmia i ismereteket, a szervczctet
felpt mo lekulk egyszer lerstl a fo lyamato k szably ozsig. K ln fej ezetet szentelt nk a gyakorl ati orvostu
domny ban is egyre nagyob b j elentsgge l br mo lekulri s biolgia i ismeret ek sszefo glals
nak, amely magyar nyelv biokm ia tankny vben most
kap elszr fo ntossg nak megfele l hel yet. Szintn a megszakott l nagyob
b hangsllyal, kln fej ezetben kaptak
helyet a recepto rok s a szignl transzdu kc is mechanizmuso k, ame lyek az
embc1i szervcz et szab lyoz mechanizmu ainak megrt c szempo ntjbl kiemel ked j elentsgek. A szcrzk
nek, akik megpr bllk a legJabb - de
kellen megerstett s ezrt tankny vbe foglalha t - ismeret
eket sszegy jteni , tudom sul kellett venni , hogy mivel e ter leteken az ismeretanyag napr l-napra gazdagodik, a knyv megjele
nsnek idpo ntjban mr kezdhet nk a
fejezete k kiegsz tst.
Az elnevez ekben, a kiad i szndk ellenre , sok he lytt eltrtn k az akadm
iai kmiai he lyesrs i szablyzatt l
s inkbb a szakma i nyelvbe n elfogad ott angolsz z rsm dot hasznl juk.
A k nyv kzirat t kivl lektoro k o lvastk, s lttk e l megjeg yzsekk el. Az
szrevte leik s a j avaslata ik nyomn
elkszt ett mdostsok javtottk a knyv sznvon alt. A szcrkeszt ezton
is kszni mindh rom lektor (Alkonyi
Istvn egyetemi tanr, Pcsi O rvostudo mnyi Egyetem ; Dux Lszl egyetem
i tanr, Szent-G yrgyi Albert Orvostu domnyi Egyetem ; Friedric h Pter akadm ikus, MTA Szegedi Bio lg iai Kzpon
t Enzimo lgia i Intzete ) lelkiismeretes s hozzrt munkj t. A szcrzk az egyes fej ezetek vgn kszne
tte l emltik meg azoknak a nevt, akik a
fejezet megr t j avaslata ikka l, tanc aikka l seg tettk. Kl n is szcretn
m kszne temet kifej ezni Dr. Szikla Krolynak, aki a szcrkes ztsi munk latokba n nyjto tt rendkv l nagy segtsg
et. Ksznm a Semme lwei Kiad zerkcszti kollcktvjnak , hogy szvk n viseltk c knyv
sorst s minden t megtettek azrt, hogy a biokmia
tank nyv ignyes kivitelben ker lj n o lvasi kezbe.
Az o rvostanhallgatk an kvl a knyve t j szvvel aj nlo m azoknak az
o rvos ko llgkn ak is, akik szakmj uk
egy-egy problmjnak megrt shez ismerni kvnj k a mo lekulri s trtns
eket vagy egyszeren kpet kvnna k
kapni arr l, hogy meddig j utott a biokmia az letfoly amatok megrt sben
azta, hogy e lhagyt k az egyetem et.
Ehelyt t is krem a k nyv mindcn kedves o lvasjt, hogy szrevtelt, a jt
s rosszat egyarnt, j uttassa cl hozzm.

Dr. dm Veronika

Elsz

a msodik kiads

2000.

Ngy vvel az els kiads utn jelenik meg az Orvosi Biokmia tanknyv msodik kiadsa. Ez a knyv
nem teljesen azonos az elzveL Az a rendkvl gyors fejlds, ami a biokrniban s klnsen a molekulris biolgiban trtnik, arra ksztetett bennnket, hogy knyvnke t kiegsztsk a legfonto abbnak tartott j ismeretekkel, azokkal, amelyekre a most orvostudom nyt tanul hallgatknak nhny v mlva mr
a gyakorlatban is szksgk lehet. gy e knyvben helyet kapott a sejthall, a sejtproliferci vagy a
mitokondrilis betegsgek rszletesebb lersa is.
A knyv msodik kiadsa a Medicina Knyvkiad gondozsban jelenik meg. Hlsan ksznm a J(jad szerke ztinek az ignyes, szp kivitel t. Ismtelten ksznm Dr. Szikla Krolynak a szerkeszt t segt gondos munkt.
A knyv szerzi az orszg ngy egyetemn ek Orvostudomnyi Karn a biokmia meghatroz oktati,
akik eltr tudomnyos terleten dolgoznak, de e knyv rsakor egysgesen azt a szemponto t tartottk
szem eltt, hogy az orvostanhallgatk ignyeinek , s a leend orvosoktl elvrhat tudsszintnek leginkbb megfelel ismeretanyagot adjanak t.
A szerzk szeretik a biokm i t sszerettk rni ezt a knyvet. Remlem sikerl meglttatniuk nemcsak a
bonyolult sszefggseket, hanem azt a rendet s szpsgt is, ami molekulris szinten is jellemzi az emberi szcrvezet mkdst.
Vltozatlanul k znettel vram a knyvvel kapcsolato s szrevtele ket
Dr. dm Veronika

..

A fehrjk s enzim.e k szerkezet e,

funkcija

FEJEZET

1.1. A fehrjk szerkezete (Machovich Raymund)

Aminosavak
Az aminosavak szerkezeti tulajdonsgai
Az aminosavak oldallnc szerinti csoportostsa
A fehrjkrl ltalban
A proteinszerkezet klnbz szintjei: a hromdimenzis struktrakialakul sa
Fehrjk elsdleges szerkezete
Fehrjk msodiagos szerkezete
Fehrjk harmadlagos szerkezete
Fehrjk negyedleges szerkezete
Multienzim komplexek
Szupramolekulri s struktrk
Fehrjk denaturcija
A natv llapot kialakulsa: a fehrje feltekeredse
A fehrjeszerkezet megismerst szolgl metodikk
Glelektroforzis
Izoelektromos fkuszls
Dialzis s g lszrs
Ioncserl s affinitskromatog rfia
1.2. Enzimek (Farag Anna)
Az enzimek katalitikus funkcija
Az enzim- szubsztrt komplex kialakulsa
A katalzisben szerepet jtsz tnyezk
Az enzimek osztlyai
Koenzimek s prosztetikus csoportok
A Michaelis- Menten-modell
Az enzimaktivits gtlsa
Az enzimaktivits szablyozsnak mdjai
Allosztrikus enzimek
Az enzimmkds szablyozsa foszforilci-defo szforilci segtsgvel
A proenzimek talakulsa aktv enzimm limitlt proteolzis segtsgvel
Az enzimek nhny gyakorlati alkalmazsa az orvosi diagnosztikban
1.3. A hemoglobin s a mioglobin (Mandl Jzsef)
A hemoglobin s a mioglobin szerkezete, oxignktse
Az oxignleads szablyozsa
A hemoglobin aminosav-sszet telnek vltozsai. Haemoglobinopat hik

A fehrjk szerkezete

.1

Machovich Raymund

Aminosavak
Az emberi szervezet fehrji gyakorlatilag 20
klnbz L,a- aminosavbl kpzdnek, de nem
minden febrjemolekulban fordul el az sszes
aminosav. Bizonyos aminosavak, amelyek mr jelen vannak a fehrjben, tovbb mdosulhatna k,
ami jabb aminosav kialakulst eredmnyezi (pl.
hidroxi-lizin, hidroxi-prolin, gamma-karbo xiglutaminsav). A 20-fle aminosav ltal biztostott varicis lehetsgek s a vltozatos molekulatme gek bven elgsgesek a termszetben tallhat
10 12 febrjeflesg megvalsulshoz.

Az aminosavak szerkezeti tulajdonsgai

Valamennyi, fehrjt alkot aminosav karboxils aminecsoportot tartalmaz az a C-atomon (alfa-aminosav) (1-1. bra). Az egyes aminosavak
klnbz oldallncokka l rendelkeznek, ennek
rnegfelelen eltr mretek, tltsek s fizikokmiai tulajdonsgaik is klnbzek. A glicin kivtelvel az aminosavak aszimmetriku s C-atomot
tartalmaznak, gy optikailag aktv molekulk. A fehrjket L-aminosavak alkotjk.
Vizes oldatban az aminosavak ionok, protondonorok vagy protonakcepto rok lehetnek az oldat
pH-jtl fiiggen. Fiziolgiai krlmnyek kztt,
pH 7,4 krl a monoaminom ono-karbonsa vak
szinte teljesen ionizlt llapotban vannak (a karboxiicsoport coo, az am inocsoport NH3 ~), gy
egy pozitv s egy negatv tltsk van: ikerionok.

Az aminosavak oldallnc szerinti

csoportostsa
A fehrjk szerkezetnek s funkcionlis sajtossgainak megrtshez szksges az aminosavak
kmiai tulajdonsgainak ismerete. Az am inosavak
oldallnc szerinti csoportosts nak alapvet
szempontja az oldallnc polaritsa, vzzel val klcsnhatsa. A 20 aminosav kztt apolros (hidrofb), valamint polros (hidrofi J) aminosavakat
egyarnt tallunk. Oldallncok szerinti felosztsban t csoportot klnbztetne k meg.

O Apolros, nem aroms oldallnccal rendelkez aminosavak. A hidrofb oldallnc az

alan in, valin, leucin, izoleucin esetben elseg
ti a fehrjn belli hidrofb klcsnhatso k kialakulst. Ide sorolhat mg a legkisebb
aminosav, a glicin (az apolros oldallnc egyetlen H), ez a polipeptidlnc legnagyobb flexibilitst teszi lehetv. Ennek ellentteknt a
szekunder gyrbe zrt aminocsoport kvetkeztben kialakul merev konformci miatt a
Jegkisebb szerkezeti flexibilitst megenged
aminosav a prolin.
f) Aroms aminosavak. Az aroms aminosavak
kz tartoz fenilalanin, tirozin s triptofn
szintn hidrofb klcsnhatso k kialaktsban
vesznek rszt, k lnsen, ha ms aroms aminosavakkal kapcsoldnak. A tirozin hidroxilcsoportja hidrognhdk tseket alakthat
ki.

A FEH R.I K S ENZI MEK ZERKEZETE , FUNKCIJA

)))))H> mm>>>> >> >>

CH3

(6,01)

H N3

H - C - CH

CH

CH:t

/"CH CH

-l

tH

prolin, Pro, P
(6 ,48)

izoleucin, Ile, l
(6,02)

leucin, Leu, L

(5,98)

r:

-coo-

cool
C-H
l

coo-

N-9-H

CH2

Cf-l

coo
l
C-H
l

CH2

CH

valin, Val, V
(5,97)

alann, Ala, A

cool
+
HN - C - H
l
3

Cl-l

glicin, Gly, G
(5,97)

H N-

cool
+
HN - C - H
l
J

cool
~
H N -C-H
l
3

cool
+
HN - C - H
l
3

-~- H

CH

l .

C= CH
l

OH

fenilalanin, Phe, F
(5 ,48)

cool
1
H N-C- H
l
3
CH p H

l'

-coo-

H N -C
l -H
3

H -C- OH

CH3

szerin, Ser, S
(5, 68)

triptofn, Trp, W

tirozin, Tyr, Y
(5,66)

treonin, Thr, T
(5,87)

(5,89)

cool H
H3 N-9f

l
j

CH

SH

l --

cisztein, Cys, C
(5,07)

cQ-l
l -H l
HN - C
+

'

CH

l
CH"

s
l

~"'H

metionin, Met, M
(5, 74)

A FEHRJK SZERKEZETE

)))))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))))))))))))) )))))) ))))))))))))})))))))))))t)))))))))))))))))))))))~))))))))))))))))))~

aszparagin, Asn, N
(5,41)

glutamin, Gin, Q
(5,65)

aszpartt, Asp, D
(2,77)

glutamt, Glu, E
(3,22)

karakter oldallncot

cool

H N-C-H
3

CH~

CH2

*t

CH z.

6Hl
lizin, Lys, K
(9,74)

arginin, Arg, R
(1 0,76)

hisztidin, His, H
(7,59)

1-1. bra. A fehrjket alkot aminosavak kpletei. Feketvel a valamennyi aminosavban kzs rszeket, pirossal az oldallncokat jelljk, zrjelben az izoelektromos pontot adjuk meg

>>~>m>m>>>>>>m>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>mm>>>m

Polros, tltssel nem rendelkez oldallncot

tartalmaz aminosavak. Az ide tartoz szerin,
treonin, cisztein, aszparagin, glutamin s a kevsb polros metionin olyan funkcis csoportokat tartalmaznak, amelyek hidrognktseket
kpeznek vzzel, gy ezek a molekulk jobban
olddnak vzben, hidrofilek. A cisztein knynyerr oxidldik cisztinn oly mdon, hogy diszulfidhidat kpez egy msik ciszteinneL
O Savas karakter oldallncot tartalmaz aminosavak. Kt aminodikarbonsav, az aszparaginsav (aszpartt) s a glutaminsav (glutamt)
tartozik ebbe a csopo.rtba.
0 Bzisos karakter oldallncot tartalmaz
aminosavak. Ezt a csoportot a lizin, az arginin
s a hisztidin kpezi.
@)

fehrjkrl

ltalban

Fehrjk (proteinek) alatt aminosavakbl

felp l polipeptidlncokat rtnk, amelyekben az
egyik aminosav a-karboxil-csoportja, egy msik
aminosav a-amino-csoportjhoz peptidktssel
(amidkts) kapcsoldik. A polipeptidlnc szablyosan ismtl d rszb l ("f lnc") s vltoz
rszbl ("oldallnc") pl fel:

H O
+

ll

H O

ll

ll

HN
-C- C- N- C- C-N - C- C- rr
3
l
l l
l l
R1

R2

R3

A polipeptidlnc vza. A szablyosan ismtld rszeket a

peptidktsek (pirossal jelezve), mg a vltoz rszeket az
aminosav szerkezettl fgg R oldallncok alkotjk

A termszetben ezek kpezik a legvltozatosabb

biolgiai makromolek:ulkat. A sejtek szrazanyag-tartalmnak kb. 50%-t alkotjk. Strukturlis s funkcion lis szerepet tltenek be. Becslsek
szerint az lvi lgban l 0 10- 10 12 klnbz fehrje
fo rdul el , ebbl kb. l 05-fle tallhat meg az emberi szervezetben. Megklnbztethetnk egyszer s sszetett fehrjket; az elbbiek csak
aminosavakbl plnek fel (kb. 50% C, 23% O,
16% N, 7% H s 0-4% S), az utbbiak a fehrje-

A FEHRJK S ENZIM EK SZERKEZETE, FUNKCIJA

lnc mellett ms komponenseket is tartalmaznak

(nukleoproteinek, lipoproteinek, glikoproteinek,
foszfoproteinek, metalloproteinek stb.). A legtbb
ismert fehrje kb. l 00-300 aminosavbl pl fel.
A fehrjk nagyfok varicit mutatnak molekulatmegk szerint is, amely nagy ltalnossgban 5
s l OOO k.Da kztt vltozik. A fehrjk molekulatmegt " relative molecular mass" (Mr), illetve
dalton (Da) vagy kitodatton (k.Da) formban szoktk kifejezni; gy pl. a plazminogn (791 aminosavbl pl fel) molekulatmege: Mr 90 OOO vagy
90 OOO Da, vagy 90 kDa.
A fehrjk klnbz biolgiai funkcikat ltnak el:
O Szerkezetkialakts. A citoszkeleton fontos al-

kotelemei a fehrjk. A ktszveti elemek

(pl. extracellulris mtrix) s a vzszerkezetek
(pl. csont, porc, inak, ligamenturnok, br, krm, haj) kialaktsban elssorban a kollagnek, az elasztin, az a-keratin s a mukoproteinek vesznek rszt.
6 E nzimatikus katalzis. A biolgiai rendszerek
csaknem sszes kmiai reakcijt makromolekulk katalizljk, amelyeket enzimeknek neveznk. Az enzimek legnagyobb rszt
proteinek alkotjk, br bizonyos RNS- s
poliszacharid-flesgek is rendelkezbetnek katalitikus aktivitssaL
@ Transzportfolyamatok s trols. A fehtjk
klnfle molekulkat szlltanak. gy pl. a hemoglobin (vrben) s a rnioglobin (izomban)
sz11tja az 0 2-t, a transzferrio a vasat, a
cru loplazmin a rezet, a szrumalbumin a zsrsavak egy rszt, a lipoproteinek a lipideket stb.
A sejtmembrnorr keresztl trtn transzportfolyamatokban is kulcsszerepet jtszanak a fehrjk. Raktrozsi szerepet tlt be a ferritin
(vas), az ovalbumin (tojsfehrje) vagy a kazein
(tejfehrje).
O Hormonok s nvekedsi faktorok. Eukaritkban klnbz nvekedsi faktorok s hormonok szablyozzk a nvekedst, a fejldst
s a differencildst, amelyek egy rsze fehrje vagy peptid; pl. inzulin, ACTH, szomatosztatin.
0 Neurotranszmitter s receptor funkcik. A fehrjk fontos szerepet jtszanak bizonyos receptorok kialaktsban, amelyeken keresztl

AFEHtRJ tK ZERK EZETE

>> >>>> >> >>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>H> >> >>>>>>>n>n>>>>>>>> >>>H>>>>>>n> >n>>>>>>>>>>H>>>

klnbz

ingerek rvnyes lhetnek; pl. rodop zin: fotonak rzkels e, vagy hormono k s
neurotranszmittere k receptora i. Nhny neurotranszmittert is fehrjk alkotnak.
@ Kontrakt ilits. Az izomssz ehzds komponenseinek nagy rszt fehrjk alkotjk; ilyenek
pL az aktin s a miozin. A sejtmozg sokrt (pl.
spermiumok vndorlsa), a sejtek osztds rt
(kromoszmamotilits), a sejtszekrcis folyamatokrt (pl. a mj vagy a vrlemez ke szekrcis rendszerei) is fehrjk a felelsek.
f) Vdekezs. A szervezet vdelmt vrusokkal s
baktriumokkal szemben nagymrtkben specializldott fehrjk kpezik; mint pl. az immun
ellenanyagok (antitestek), a komplem entek. A
vrvesztesg megakad lyozst szolgl rendszerek szintn fehrjk.
(l) A fehrjk mrgekk nt is szerepelh etnek; pl.
diphtheriatoxin, clostridiu m botulinum toxin,
kgymrgek.

A fehrjkben az aminosav ak peptidk tsekkel

kapcsoldnak egymshoz (1-2. bra); biolgiai
szintzisk sorn az els bepl aminosav a.aminocsoportja szabad marad (N-terminlis). En-

nek megfelelen az aminosav sorrend le- rst ezzel a rsszel kezdjk, gy a vgs aminosav szabad
a.-karboxi l-csoport ot tartalmaz (C-termin lis). A
peptidkt s savamidk ts, a ltrejtt peptid
szubsztitult amidnak tekinthet, illetve felfoghat
gy is, mint acilezett amin. A peptidek elnevezse
a reaktv acilcsopo rt jelzsvel trtnik: pl. ha az
N-terminlis aminosav glicin s a C-termin lis
alanin, akkor a dipeptid neve: glicil-ala nin. A
peptidk ts kialakulsa energiaignyes. A fehrjkben a peptidkt s vz jelenltb en spontn hidrolizl, de a hidrolizis sebessg e rendkvl kicsi.
Kataliztorok (pl. protezok ) jelenltben azonban
extrm mdon felgyorsu lhat
A kt aminosav bl ll peptidet dipeptidn ek, a
hromb l llt tripeptidn ek, a tbb l felplt pedig o ligapeptidnek nevezik. Az 50-nl tbb aminosavbl ll peptidet ltalban polipeptidknt
tartjk szmon.

A protein szerke zet klnbz

szintje i: a hrom dimenz is
strukt rakiala kulsa
A fehrje szerkezet t az amino avak sorrendje
meghatrozza. Az aminosavsorrendet
primer vagy el sd leges szerkezet nek nevezik. A
a lapveten

ll :. . . . . .
Y--.<?~ .. W
H N- C-H
3

Rt

ll
yo

N - C- H

R2

H
1
-C- N- C

R2

krlmn yektl ft.iggen

tovbbi, molekul n belli

klcsnh atsok jnnek ltre. A peptidkt sek kztt hidrogn hidak alakulnak ki (szekunder vagy
msodlag os szerkezet ), majd sorrendbe n egymstl tvol ll aminosav ak trben egymshoz kzel
kerlve stabilizldhatnak oldallncaik kztti
jabb hidrogn ktsek, hidrofb s ionpr-klcsnhat sok, illetve S-S hidak kialakul sa rvn
(tercier vagy harmadlagos szerkezet). Mindez
nagyfok varicis lehetsgeket biztost a fehrjk trszerkezetnek. Vgezetl kt vagy tbb
polipepti d-"gomb olyag" is klcsnhatsba kerlhet egymssa l, mint alegysge k kapcsol dnak
ssze (kvaterne r vagy negyedle ges szerkezet ). A
kl nbz szint szerkezet ek vzlatos kpe lthat
az 1-3. brn.

A fehrjk
1-2. bra. Kt aminosav sszekapc soldsa; a peptidkt s
kialakulsa

elsdleges

szerkez ete

A fehrjk elsdleges szerkezet t az aminosav ak

sorrendje s az azok kztt kialaktott peptidkts
jelenti .

A FEHRJK S ENZIMEK SZERKEZETE, FUNKCIJA

1-3. bra. A fehrjeszerkezet szintjei

A peptidktsben a szn- s nitrognatomok kztti tvolsg nem jelez sem tisztn cr-, sem tisztn
cr1t-ktst; a kt lehetsges tvolsg kztti tmenet, 7t-delokal izci miatt jn ltre (1-4. bra). A
peptidktsben rszt vev hat atom egy skban helyezkedik el, s az oxign a hidrognhez kpest, illetve a kt a-sznatom egymshoz kpest mindig
transz-helyzetet foglal el. Az atomok egymssal
kzel 120-0S szget zrnak be. A 7t-delokalizci
hozza ltre azt a merev szerkezetet, amelyben a
C-N kts krli rotci nem lehetsges. Ezzel
szemben az a-sznatom (Ca) s a karbonil sznatom (:::Cc - o) , illetve a Ca s a nitrogn kztt
cr-ktsek vannak, gy ezek mentn rotci kvetkezhet be (1-5. bra). A rotci mrtktl fgg
en a peptidekben stabit s instabi l konfonncik
jhetnek ltre, illetve tovbbi szablyosan ismtl
d szerkezetek. A rotci mrtkt befolysolja az
oldallncok trszerkezete, vagyis, hogy a peptid-

o-

ll

C -C - N-C -- C -C= N -C
c.

l
H

"

1-4. bra. A peptidkts jellemzi. A peptidktsben a

karbonil sznatom s a nitrognatom kztti ktstvolsg
(O, 132 nm) a tisztn cr, illetve CJ1t ktstvolsgok kz esik

ktst kialakit aminosavak milyen tulajdonsgokkal rendelkeznek (lsd ksbb).

A FEHR.IK ZERKEZETE

zetek tallhatk. Ennek kt fajtja ismert: az

a-blix s a ~-redztt lemez.
Az a -hlix gy alakul ki, hogy a peptidskok a
N-Ca- s Ca-C=O cr-ktsek, mint tengelyek krl olyan szggel fordulnak el, hogy egy heliklis
alakzat jn ltre, amelyet hidrognkts ek stabilizlnak Egy polipeptidln con bell kt, egymstl
4 peptidkts-t volsgra lv amid nitrogn atomja s a karbonil oxign atomja kztt hidrognkts jn ltre. A hidrognhidak a hlix hossztengelyvel majdnem prhuzamosa k (1-6. bra).
Egy csavarmenete t 3,6 aminosavrsz alkot s a
csavarods az ramutat jrsval megegyezik
Uobb menetes). Egy csavarmenet magassga 0,54
nm. Az aminosav-oldallncok a hlix kls feJsznn helyezkednek el ("kllgnak"). A molekulamretek s a tekereds kvetkeztben a peptidkts
krli atomok olyan kzel kerlnek egymshoz,
hogy a hlix bel s rsze nem " reges", hanem "kitlttt". Minthogy a blixet nagyszm hidrognkts tartja ssze, ezrt a polipeptidln c msod-

1-5. bra. Az a.-sznatom krli rotci lehetsge. A valsgban az atomok egyms kztt nem 90-0S, hanem attl
eltr szgeket zrnak be (Ca -nl - 1ogo, tetrader)

A fehrjk msod/agos szerkezete

Rntgendi ffrakcis vizsglatok azt mutatjk,
hogy a fehrjkben periodikusan rendezett szerke-

1-6. bra. Az a.-hlix konformcija. A kpzeletbeli tengely krl

csavarod polipeptidlnc egy csavarmenett mutatja az bra. A
peptidktsek planris skjt tglalapok jelzik, a hozzjuk tartoz s a
hlix tengelytl kifel elhelyezked oldallncokat az R betk illusztrljk, a hlixet stabilizl peptidktsek kzlti hidrognhidakat
pedig piros pettyek mutatjk. A
mellkletben az a.-hlix stabilitst
biztost egyik hidrognhid sematikus szerkezett jelezzk. Tovbbi
hidrognhidak jhetnek ltre a msodik s tdik, a harmadik s hatodik stb. peptidktsek kztt is,
amelyek csak trbelileg helik/isan
feltekeredett formban alakulhatnak ki

E
c:

tengely

l
l l l
l
l
l
-N-C- C-N- C- C-N- C- C-N-C- C-N-C- C1 l l
l
l l
l
l l
H

R1

R3

'

R5

l0

>mmnmm>>>>>>>m>n>>>>>>>>>>m>>mm>>

Iagos szerkezete nagyon stabil. A hlix azonban

megszakad o lyan helyeken, ahol prolin foglal helyet az aminosavsorrendben, ugyanis a prolin

1-7. bra. A (3-redztt lemez stabilltst biztost hdrognhidak helyzete

A FEHRJ K S E~ZIMEK SZERKEZETE, FUNKCIJA

a-he lyzet

N-atomja egy merev gyr tagja, gy a

peptidsk megfelel forgsszge a N-Ca tengely
krl nem jhet ltre. Fenti ok miatt a prolin N
atomja hidrognhd kialaktsra sem kpes. Ezek
a tnyezk egyttesen indokoljk, hogy a prolin
" megtri" az a-hlixet. Az a-hlix szerkezetet
destabilizljk, illetve kialakulst nem teszik lehetv nagy trkitlts vagy ionos karakteru oldallnccal rendelkez aminosavak, ha azok halmozottan kvetik egymst.
Hidrognhidak ms mdon is kialakulhatnak a
peptidktsek kztt. Az egymst kvet peptidskok az elbbiekben emltett tengelyek krl
egymshoz kpest gy is elfordulhatnak, hogy egy
kinyjtott, n. "cikcakk" szerkezet alakul ki. A
peptidktsek egymshoz gy kerlnek kzel,
hogy kt polipeptidlnc egyms mellett helyezkedik el, vagy egy polipeptidlnc gy tekeredik fel ,
hogy annak klnbz szakaszai kerlnek egyms
kzelsgbe. A hidrognhidak az egyms rnellett
prhuzamosan elhelyezked szakaszok peptidjei

[l

R - C- H

[N'

"""

.... 0 7

. . H- N

H - C-R

"""
/
"

~ - H

H - C- R

/.::::::::0
""" ......

.:::::::, 0 .

H - C- R

....

...... H - N/

R - C- H

07

"""
/

" "-

N-

H ........

R - C- H

R - C- H

r1

parallel

D
antiparallel

1-8. bra. Parallel s antiparallel felpts p-redztt lemezek. A polipeptidlncok vagy -lncszakaszok kztt kialakul hidrognktseket piros pettyek jelzik

A FEH Rl K SZERKEZ ETE

)))))))))))UU))))) )))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))> )))))))))))))))))))l

kztt jnnek ltre gy, hogy orientcijuk a szerkezet hosszteng elyre merleges. Az ilyen, hidrognhidakkal rgztett szerkezetet ~-redztt
lemeznek (~-pleate d sheet) nevezik (1- 7. bra) . A
lncok lehetnek parallel vagy antiparall el belyzetek attl fggen, hogy milyen a lefutsuk irnya.
Ha az egyms mell kerlt polipeptidlncszakaszok N- s C-terminlis irnya megegye zik,
akkor parallel, ha ellenttes , akkor antiparall el
~-redztt lemezrl beszlnk (1-8. bra) . Az R
oldallncok vltakozva a lemez skja f l s al
orientldnak. Mg az a-hlix szerkezetek " rd"szer formtum ot mutatnak , a ~-redztt lemezek
"lap"-sze r formt alaktana k ki.
Egy-egy fehrje nem sz ksgszer en csupn
a-hlixb l vagy ~-redztt l emezbl ll; ezek s
ms szablyos (~-tum) vagy szablytalan stru.ktrk (random coil) keveredhetnek egymssa l.
A legtbb funkcionlis fehrje zrt, globulri s
formban fordul el, szmos ellenttes irny fordulatjn ltre bennk. Ezek l egjell emzbb alkoteleme a ~-turn (~-grbl etnek vagy hajt hajlatnak is nevezik), amely az a -hlix alapszerk ezethez hasonlt, de a hidrognhd az e l s s harmadik
peptidskok kztt j n ltre a lncon belli egyik
aminosav C=O csoportja s az ettl harmadik helyzet NB-csop ortja kztt {1-9. bra) . A ~-tum msodik eleme nagyon gyakran proli n. A ~-grble t a
polipeptidlnc irnynak hirtelen megvltozst
eredmny ezi (1-10. bra).
A random coil nem tartalmaz szablyosan ismtl d struktrt (1- J l . bra).

C- C-

J
/ R
N- C

/1

H- N

ll
O

C= O

R- C - H

ll

u-hlix

-gorb1.,1let

cxhlix
~-redztt

lemez

p-grbulet

p-redztt

lemez

1-1 O. bra. Egy polipeptid lncon belli a -hlixek vagy

p-redztt lemezek vltakozs a p-grblet tel

l~

C= O

/
H -N
l

H- C - R

1-9. bra. A ~-grblet. Gyakran fordul el antiparallel

lemezekben; innen a neve

~-redztt

o))))))))))))))>))) )))))))))))U))))))> ))))))))>))))U)))) >H)))))))))))

1-11 . bra. a-hlixeke t sszekapc sol random coil szakasz egy polipeptid lncon bell. A random coil rendezetlen
szerkezetet jelent

12

A fehrjk harmadlagos szerkezete

A szekunder szerkezeti egysgeket is tartalmaz
polipeptidlncban tovbbi klcsnhatsok rvn a
primer szekvencikban egymstl tvol es aminosavak egymshoz kzel kerlhetnek; a polipeptidlnc hromdimenzis globulris, "gmb"
formt alakthat ki (nem minden fehrjemolekula
mutat "gmb" formt, lsd a 6.3. fejezet). A febrjk ezen hromdimenzis, specifikus funkcira alkalmas alakjt natv konformcinak nevezzk.
Milyen tnyezk alaktjk ki ezt a "felgombolyodst" s milyen erk tartjk ssze?
A biolgiai rendszerek reverzibilis molekulris
klcsnhatsai hrom nem kovalens ktstpuson
alapulnak. Ezek:
O hidrognktsek,
6 elektrosztatikus ktsek (ion prok) s
~

A FEHRJK S ENZIM EK SZERKEZETE, FUNKCIJA

>>>>>>l>>>>>>m>>>>l)>m>m>m

apolros klcsnhatsok (London-fle

erk) .

Ezeket kiegszti mg egy kovalens kts, nevezetesen a fehijelncban elhel yezked ciszteinek
oxidldhatnak gy, hogy egyms kztt diszul-

fidhidakat alkotnak (lsd a fehrjk denaturcijnl).

Hidrognktsek nemcsak kt peptidkts kztt jhetnek ltre, hanem az aminosavak peptidktseiben rszt nem vev, n. oldallncok kztt
is. Egyes aminosavak (pl. Trp, Arg) csak H-donorknt szerepelnek, msok donorknt s akceptorknt egyarnt (pl. Asn, Gln). Vgezetl vannak
olyan aminosavak (pl. Asp, Glu, Tyr, His), melyek
a kzeg pH-jtl fggen szerepelhetnek akceptorknt vagy donorknt {1- J2. bra), br ez utbbi az
emberi szervezetben, ahol a pH rtke ltalban
7 ,4, nem jtszik jelents szerepet (kivve a His-t).
Elektrosztatikus klcsnhatsok (ionprok) alakulhatnak ki negatv tlts aminosav-oldallncok
(pl. Glu, Asp) s pozitv tlts oldallncok (pl.
Lys, Arg) kztt. (Ezt a ktstpust sktsnek
vagy shdnak is nevezik.) Ezek a klcsnhatsok
megsznnek, ha a pH elg magas vagy alacsony
ahhoz, hogy a bzikus vagy a savany aminosav
elvesztse tltst. Ez rszben magyarzza a fehrjk savany vagy lgos kzegben trtn denaturcijt

1-12. bra. Az aminosavak oldallncai kztt kialakul hidrognktsek nhny tipikus pldja
~

R - CH - C
2

""

N- H

rl /

Arg
(H-donor)

Asn vagy Gin

(H-donor vagy -akceptor)
H

.-/
R - CH - C
2

~
""

0-H
-.

Asp vagy Glu

(protonlt forma,
alacsony pH ;
H-donor s -akceptor)

Asp vagy Glu

(ionizlt forma,
magas pH ;
csak H-akceptor)

A FEHRJK ZERKEZETE

))>>>)))))}) ))))')U)))))))))>>H))))))))))))))))) )))))))))>))>)))))))))>)))))))))))))h ))))))H))))))))))))))))))n))))))))>>) ))))))))))))>>>.)))))

A fehrjk natv trszerkezetnek kialakulsa

nagyrszt vizes fzishoz kttt. Az emberi szervezet vztartalma hozzvetlegesen 60 tmeg%, de
mg a csontszvetnek is 30%-t vz alkotja.
A vzmolekula diplus karakteru, az oxign nagyobb elektronegat vitsa kvetkeztben rszleges
negatv, rng a kt hidrogn rszleges pozitiv tl-

1-13. bra. A globulris fehrjk hidrtburknak kialakulsa. Fiziolgis krlmnyek kztt (pH 7,4) a legtbb fehrje felszni tltse negatv, amely krl a hidrtburok
elrendezdik.

(A vzmolekulkat a

szimbolizlja.)

A polipeptidlnc apolros csoportjai a "gombolyag" centruma

fel orientldva apolros magot (piros szaggatott vonal)
hoznak ltre

13

tsre tesz szert. Egy vzmolekula hidrognktsek

rvn 4 msik vzmolekulval lphet kapcsolatba,
azoknak rendezett struktrt adva. A vzmolekulk
azonban nemcsak egymssal, hanem ms vegyletekkel is kpeznek hidrognktst Ilyenek pl. a
hidroxil-, az amino- s a karboxiicsoportot tartalmaz szerves vegyletek. Nem meglep, hogy a
fehrjk (primer szerkezetkbl kvetkezen)
nagy mennyisg vizet kpesek megktni; krnyezetkben ltalban rendezett hidrtburok alakul ki .
Azok a rszek viszont, amelyek nem kpeznek a
vzzel hidrognktst (pl. apolros aminosavak) a
vztl tvol, egyms kzelbe kerlnek. Vizes fzisban a fehrjk nagy rsze globulris formba tekeredik fel ("folding"); a polros s ionos
karakteru oldallncok a fehrje kls felszne fel,
mig a hidrofb oldallncok a fehrje-"gombolyag"
belseje fel orientldnak (1- 13. bra).
A fehrje ionos karaktert a pozitv s negatv
tltsek szma hatrozza meg; ez termszetesen
pH-fgg . Amikor a fehrj e sszes pozitv s negatv tltse megegyezik, a hidrtburok sztesik, a
fehrje oldkonysga minimumra cskken, a fehrjeoldat labiliss vlik. Azt a pH-rtket, ahol ez
bekvetkezik, a fehrjk izoelektromos pontjnak
(pl) nevezzk.
A globulris fehrjk felgombol yodsa tovbb
mdosulhat, ha a polipeptidlnc 200-nl tbb aminosavat tartalmaz. Egy lncbl felpl fehrjn is
klnll "gombolyagok", n. domnek kpzd
betnek (1-14. bra), amelyek klnbz funkcikat lthatnak el (multifunkcionlis fehrjk, pl.
enzimek). A " tmr" rgit, a domneket legtbbszr flexibilis rszek ktik ssze. A hasonl domnek va lsznleg egy s gn duplikldsbl
szrmaznak.
1-14. bra. Funkcionlis nagyobb struktrelemeket tartalmaz egysgek egy fehrjemolekuln bell: a domnek.
Pldaknt az urokinz enzim domnjeit
(nvekedsi faktor, kringle, szerin-protez)
tntetjk fel sematikusan. Tovbbi rszletekrt lsd a 6.5. fejezetet

Kringle

nvekedsi
faktor
sze ri n-protez

14

)))))))'))))))))))))))))))))))))))))))).))))))))))))))))).))))))))))))))>))))))))))))))))))))))))))

A fehrjk negyedleges szerkezete

Egy-egy feltekeredett polipeptidlnc a legklnfunkeit tltheti be, de szerepelhet egy
funkcionlis egysg rszeknt is. Polipeptidlncgombolyagok, mint monornerek vagy alegysgek
kapcsoldhatnak egymshoz oligamereket vagy
akr polimereket alkotva. Ha kt fehrje kapcsoldik, dirnerrl, ha nhny, oligomerrl, ha sok, polimerrl beszlnk. Ha azonos szerkezet fehrjk
ktdnek egymssal, homomemek, ha klnbz
szerkezetek, heterarnemek nevezzk.
A monornerek lehetnek szerkezetileg azonosak,
de k lnbzek is. A kapcsolds ltrejhet kovalens s nem kovalens ktseken keresztl (az utbbi a gyakoribb). Az alegysgek kztti funkcionlis kapcsolat jelentsgre lsd pl. a hemoglobin szerkezett. A fehrjk ilyen jelleg rendezettsgt kvaterner struktrnak, a fehrj k negyedleges szerkezetnek tekintjk.

A FEHRJK S ENZlMEK SZERKEZETE, FUNKCIJA

zcit eredmnyezve; ilyenek pldul a riboszmk vagy az elektrontranszportlnc membrnkomponensei.

bzbb

Multienzim komplexek
A feblje szerkezet egy tovbbi szervezdsi
szintjt eredmnyezi, hogy bizonyos enzimek,
amelyek kln-kln is jl definilt funkcit tltenek be, sszekapcsoldhatnak s n. multienzim
komplexet hoznak ltre. Az ilyen szerkezetben az
egyes enzimek sszehangoltan mkdnek.

Szupramolekulris struktrk
Multienzim komplexek, oligamer proteinek s
egyedi enzimek tovbb kapcsoldhatnak egymssal egy magasabb szint makromolekulris organi-

Fehrjk denaturcija
Az e l sdleges, a msodlagos, a harmadlagos s
egyes esetekben a negyedleges szerkezet egy adott
fehrjben elengedhetetlen a biolgiai funkci elltshoz. Azt a szerkezetet, amelyben a fehrje
mkdkpes, natv llapotnak nevezzk.
Ha pl. egy fehrjeoldatot melegitnk, a fehrje
szerkezetben vltozsok kvetkeznek be anlkl,
hogy annak primer struktrja megvltozna.
Mindez azt eredmnyezheti, hogy a fehrje
oldkonysga cskken s elvsz a biolgiai funkcija. A hmrskl et nvelse fokozza a molekula
vibrcis s rotcis mozgst, s ez a gyenge klcsnhatsok megsznst eredmnyezi. A legtbb
llny esetben a fehrjk biolgiai funkcijnak
elvesztse ltalban jval a vz forrspontja alatti
hm rskletnl bekvetkezik, br vannak termofil
baktriumok, amelyek forr vzben, magas nyomson, 100 oc felett is lnek. A folyamatot fehrjedenaturcinak nevezzk s gy magyarzzuk,
hogy a kl nbz aminosavak kztti klcsnhatsok (hidrognhidak, hidrofb ktsek, ionprok)
megvltoznak s/vagy a hidrtburok elvsz az elsdl eges szerkezet megvltozsa nlkl. A fehrjk bizonyos szerves savak (pl. triklrecetsav,
szulfoszalicilsav) vagy nehzfmek (Pb, Hg) hatsra irreverzibiliserr denaturldnak. Ez utbbi
egyttal magyarzatul szolgl a nehzfmek mrgez hatsra.
A pH-vltozs az ionprok megsznst s a hidrognhidak felbomlst eredmnyezheti, amely

NH2

C=NH; CI1

NH2
guanidin-HCI

Na-dodecil-szulft
(SOS)

1-15. bra. Fehrjedenaturcihoz gyakran hasznlt vegyletek

urea

lJA

szrn-

s s

j ott

el6rje

~rje

cl,
na.

:rJe

:eJ-

uta

lbb
tak

ltti
l fil

A FEHRJ K ZERKEZ ETE

>>>>n >> >> >> >> >> >>>> >> >> >> >HH> >>>>>> >>>> >> >>>>>> >>>>>H))) >U> n>>>>>> >nu~

szintn a hidrtbu rok mrtk t cskkenti. Ugyancsak a hidrtbu rok elveszt se rvn reverzibilis
denatur cit okoznak a knnyfmek si (pl. ammnium -szulft, ntrium -klorid, magnzium-klo rid) vagy szerves oldsze rek (etanol, aceton stb.).
Egyes, n. denatur l vegyle tek (1- 15. bra) direkt hidrogn ktseke t a laktana k ki a fehrjv el
(urea, guanidin). Msok, pl. a detergen sek (Na-dodecil-szul ft), apolros klcsnhatsokat ltestenek a febrje apo lro rszvel, amelyr l tudjuk,
hogy a "gombo lyag" bels rszben helyezk edik
el; gy a fehrje "kitekeredik". Az eredeti krlm nyek visszalltsa gyakran a fehrje natv trszerkezetne k visszaalakuls t eredmnyezi. Ezek
szerint a denatur ci lehet reverzibilis s irreverz ibilis. A fehrje e tulajdonsga leh etsget teremt a
fehrjk rszlege s izo llsra, egyms tl trtn
elvlasz tsra. (Pl. bizonyo s ammn ium-szu lftkoncentrcinl egy adott fehrje kicsap dik, egy
msik pedig nem; centrifu glssa l gy elvlaszthatk, majd a s e ltvoltsa utn a fehrje natv szerkezetc visszallthat.)

10-

~r

lk,
tak)
!l-

tV,

bi

:r-

dly

A natv llapot kialakulsa:

a fehrje feltekeredse
A fehrjk
z intzise kor az aminosa vak
peptidktsekke l sszeka pcsold nak, s az n.
"protein fo lding" sorn a peptidl nc gy " tekeredik", hogy kialakul a natv llapot, a fehrje funkcionlis szerkeze te.
Ennek termodinam ikai oka van: a fehrjel nc
feltekere dse a termodi namikailag legkedvezbb
fo lyamato t kveti. A feltekeredett polipept idstTuktr a (fiziolgis krlmnyek kztt a natv
konfo rmci) ene rgetikail ag a fehrje szerkezetnek kedvez bb llapota , mint a denatur lt krlmnyek kztt
mutatot t trszerkezet.
A
feltekereds lnyeg hez tartozik , hogy a fehrjelncot hidrtburok veszi krl, amelyne k egy rsze
feltekeredskor elvsz, mia latt az aminosa vak kztt klcsn hatsok (elektro sztatiku s, hidrog nhd
s apolros) jnnek ltre. Sok fehrje natv szerkezetnek kialakulsban tovbbi klcsnhatsok is
rszt vesznek , nevezete sen S-S hidak keletkeznek
kt cisztein oldallnc kztt. A feltekere ds hat-

>U>>>>> ~ >H> n >> >> >>>H> n >n> >> n n >H> >>

IS

rozza meg a ciszte inek egyms hoz viszony tott

helyzet t s az oxidcijuk sorn kialakul ktsek
stabiliz ljk a fehrje harmadlagos szerkeze tt. Ha
pl. egy fehrjben 4 S-S hd kialakul sra van lehetsg (8 Cys ta llhat a primer szerkezetben), a klnbz varici s lehetsgek l 05 egyenl
valszn sg kombincit eredmnyeznek, ami
azt j elenti, hogy a korrekt natv struktra vletlenszer kia lakuls nak kb. l % a va lsznsge. Ksrletes bizony tkok azt j e lzik, hogy mindig csak
jl defini lt poz cij ciszte inek kztt alakul ki az
S-S hd (pl. a ribonuk lezn l; 1-16. bra).
Teht a primer szerkez et, az aminosa vak sorrendje meghat rozza a natv llap ot konform cijt. Azonba n nem mindegy ik aminosa v j el entsge egyform a: azonos funkei t ellt, de klnbz faj o kb l izol lt fehrjk sokszor a primer
szerkeze tben 50%-n l is nagyobb eltrst mutathatnak, s konformcijuk mgis nagyon hasonl.
Mindez azt j elzi, hogy vannak "kitnte tett" aminosavak, a melyek a szekvenc iban elfogla lt helyzetkt l fgge n alapvet fontoss gak a konformci kialakit sban. Ezek el ssorba n az
a-hlix s a P-lemez kia lak tsban , illetve az aminosav-o ldalln cok kztti klcsn hatsok ltrej ttben jtszanak szerepe t.
Az el sdl eges szerkeze t s a natv ka nfonnc i
kialakulsa kztti sszeftig gs egyik szp ksrletes bizony tka a ribanuk lez denatur lsa s
renatur lsa (lsd 1- 16. bra). Merkap toetanol
(HO-C H2-CHrSH) s urea j elenlt ben a
riba nuk lezban jelen l v 4 S-S hd redukl dik
(merkap toetanol hatsra ) s a hidrogn hidak
megsznnek (urea hatsra ), aminek kvetke ztben a fehrjeg omboly ag kitekere dik s elveszti enz imaktiv itst. Ha ezutn egyszer re e ltvoltj uk a
merkaptoetanolt s az uret, a feh 1je lassan
reoxid ldik s visszany eri eredeti aktivit st. Ha
a denatur lt fehrje ureaje lenltben reoxidldik,
akkor csak l % aktivits t lehet visszany erni. Ilyenkor, br jra S-S ktsek a lakulnak ki, azok nem a
natv konform cinak meg felel cisztein ek kztt
jnnek ltre, hanem ra ndom, a l 04 maradk kombincis l ehetsg szerint. H a viszont az S-S ktsek kialakul sa te ljesen gtolt, pl. erlyes
oxidci val a ci szteinb l c iszteinsa v kpzdik (az
-SH talakul -S03 -rn), a denatur ci irreverzibiliss vlik s semmif le enz imaktiv itst ne m lehet
.
.
v1sszanyem1 .

16

>>>> >> >H> H>))))> >H>>>>> )) )) )))))))))))) ))>>>> >>)>>> >>>)))>U>))>>))>>))))>))> )))) >> >>))

natv ribanuklez
(aktv)

A FE H RJ K S IINZIMEK SZE RKEZETE, FUNKCIJA

denaturldott ribanuklez
(reverzibilisen reduklt; inaktiv)

denaturci

124

~ ur~:eltvolts

(S-S hd trendezde"'' ""ZE nyomokban)

~E~eltvolts)

124

reoxidlt ribanuklez
(.. rossz" S-S hidakkal; inaktv)

1-16. bra. Fehrjedenaturci s -renaturci. A natv ribanuklez konformcijnak stabilizlsban a 26-84, 40-95,
58-110 s 65-72 ciszteinprok vesznek rszt. Denaturci sorn az urea a hidrognhidakat, a merkaptoetanol (ME) pedig az
S-S hidakat sznteti meg. A merkaptoetanol eltvoltsakor oldott oxign jelenltben a ciszteinek reoxidldhatnak, de az S-S
hidak nem a natv szerkezetnek megfelel helyzetekben jnnek ltre (reoxidlt ribonuklez). Az urea eltvoltsa utn a hidrognhidak jra kialakulhatnak a fehrje elsdleges szerkezetnek megfelelen, ha nyomnyi mennyisg SH jelenltben a .,rossz"
S-S hidak redukldnak Majd a nyomnyi merkaptoetanol eltvoltsa s tovbbireoxidci sorn a ribanuklez felveheti jra natv trszerkezett, amelyet a natv konformcinak megfelele n egymshoz kzel kerlt ciszteinek kzlt kialakul S-S hidak (tovbbi reoxidci) rgztenek

Ezek a ksrletek azt is jelzik, hogy az elsdleges

szerkezet ismerete nem elgsges a fehrjk felgombolyodsnak pontos megrtshez. A fehrjk krnyezete nagyon vltozatos lehet a szintzis
helytl (riboszmk) trtn vndorlsuktl, az
aminosavmdosulsoktl, a sznhidrtlncok kapcsoldstl ftiggen, illetve lipidmembrn-komponensekkel trtn klcsnhatsok kvetkeztben. Ezen utak tbb konformcivltozs lehetsgt tererntik meg. Az n. natv konformci
megvltozbat, amikorpl. egy enzimms fehrjvel
vagy lipiddel kerl klcsnhatsba, vagy egy
allosztrikus regultor molekula ktdik hozz
(lsd 1.2. fejezetet). A krnyezettl fgg konfor-

mcivltozsok lnyeges szerepet jtszanak az

anyagcsere-folyamatok szablyozsban. Ehhez
szarosan kapcsoldik, hogy bizonyos fehrjk, az
n. chaperonok specilis szerepet jtszanak ms, in
vivo funkcikpes polipeptid-szerkezer kialaktsban. Alapvet funkcijuk, hogy denaturlt, de
legalbbis nem szablyosan feltekeredett fehrjkhez ktdnek s meggtoljk azok aggregldst,
illetve elsegtik a natv konformci kialakulst.
De szerepk lehet a denaturlt fehrjk eltvoltsban is. A chaperonok klnbz proteincsaldbl szrmaznak s szerkezetk nem szksgszeren hasonl. Tbb kzlk ATP-t ignyel
funkcija elltshoz.

A FEHRJK ZERKEZETE

>))>>>u>H))HH>>>n>>>>>>>)>>>>n>>>H>>>>>>>n>> >HH))>>; >> >>>>>H> >HH>>u Hn>n>> >>>n>>>>n> >>,.,>>>>> >>

A fehrjedenaturcival kapcsolatban sszefoglalan el kell mondan, hogy a denaturci mndig

egy bzonyos proteinfunkci elvesztsvel jr, de
egy fehrjefunkci cskkense vagy elvesztse
nem szksgszeren azonos a denaturci jelensgvel. A protein natv szerkezetben bekvetkezett
kis vltozs eredmnyezheti pl. egy enzim katalitikus aktivitsnak elvesztst, de ez nem felttlenl
jelenti a msodiagos s annl magasabb fok szerkezeli szintek teljes felbomlst.
A biolgiai jelentsget illeten az az elkpzels,
hogy sok esetben a denaturci jelenti a fehrj k
degradcijnak a szablyozst, mert az emszt
enzimek nagy ltalnossgban nem a natv, hanem
a denaturlt fehrjket " ismeri k fel".
Vgezetl, egy elmleti szempontbl figyelemremlt tnyt rdemes mg megemlteni. Nevezetesen, hogy br a fehrjk elvileg szinte vgtelen
sok konfonncit vehetnek fel, a szintzis sorn a
natv konformcijuk hihetetlenl rvid id, a msodperc trt rszei alatt kialakul. Hogy mirt s hogyan, az ma mg kutats trgyt kpezi.

A fehrjeszerkezet megismerst
szolgl metodikk
A fehrjk izollsa a lapvet felttel a szerkezet-funkci megismerse szempontjbL A legjell emzbb tulajdonsgok, amelyek alapjn a fehrjk elvlaszthatk egymstl s ms komponensektl : a mret, az oldkonysg, a tlts s a kt
dsi affinits.
Oldkonysg alapjn trtn izolls: lipide k, sznhidrtok s a l egklnbzbb fehrj k o ldkonysga v ize fzisban, polro vagy apolros o ldszerekbe n, dete rgensek
jelenltben, a pH-rtktl vagy az ionerssgtl fggen,
ms s ms. Ezek a lapj n rszlegesen egymst l e lv laszthatk.
0 Mretek szerinti elvlasztsra alkalmas mdszer e k:
(i) SOS-poliakrilamid g le le ktrofo rzi (ame ly denaturlt krlmnyek kzlt je lle mzi a fe hrje tmegt), (i i)
glszrses kroma togr fia s (iii) ultracentrifugls.
6 Tltstl fgg szeparls: (i) elektroforzis, (ii)
e lektroforzis pH-grdie nsben (izoelektromo fku zls) s (iii) ioncserl kromatogrfi a.
) Ligand (ktdsi) affinits alapjn trtn elvlaszts: sok fehrje f lesg nagy affinitssui ktdik b izonyos

17

kmiai csoportokhoz s gy a nagy affinit sal ktd fehrje elvlaszthat a tbbitl. Ezek a csoportok (lehetnek
szintc likus vegyletek, enzimgtl k vagy szubs..ctrtok,
antitestek) kovalcn. cn n. hordoz anyagokhoz kthctk.
Az n. affinits kro matogr fis mdszerek e lvt a fenliekben rviden isme rtete tt tulajdonsgok kpezik.
A fehrjk a minosav-sszettel nek meghatrozsra a
k rdses proleint izol lni ke ll, majd savas hidro lzis utn
(6 N l ICI, ll OC) az aminosavak io ncserl kromatogr fiva l egymstl e lvlaszthatk ninhidrinne l vagy fluoreszkaminnal mennyisgileg meghatrozha tk.
Az a minosavszekvencia meghat rozsra a feh rje -termin lis a mino avt reag itatni ke ll olya n vegylette l, ame ly
az aminosavval egytt (hidro lz issel) eltvolthat a polipeptidlnctL Az aminosav nagy nyoms fo lyadkkromaIO~,>Tfiva l (HPLC) azonostha t. Egy kvetkez c iklusban
az egy aminocsoporttal rvidlt peptid " j" N-termin lis
aminosa vva l trtnik egy ja bb reakc i . A ciklus tbszr ismte lhet n. a uto matikus szckventorokka l. Az ami nosavszekvenc ia meghat roz t forrada lmasitotta a rekombinns D S-tcchnika: a D S nuklcotidszekvencijbl kvetkezte tni lehet az a mino avak sorrendj re. A D $-szekvenc ia meghat rozsa egyszerbb s esete nk nt pontosabb
rndszcr, mint a direkt ami no avszekven ls, viszont nem ad
informc it a poszttranszlcis mdosulsra.
A polipeptidlncok mestcrsgesen is szinteti.llhatk. A
rndszer lnyege, hogy egy adott aminosav ka rboxilcsoportjt vz ben o ldhatatlan anyaghoz kapcsoljk, ezutn
az o.-aminoe o portjt reagltatj k egy kvetkez aminosav
akti vlt o.-karboxilesoportjval.
Fehrjk dete kt lsra s kvantitat v meghatroz ra antitestek is fc lha zn lhatk. A z enzimkttt immunoassay
(E U SA) s western blot SDS-poliakrilamid gl ha znlata
nagyon elterjedt rne todika. A fehrj k loka lizcij t immun- tluoreszccnc iva l s immuno-e lcktronmikros7kppal
(je lzett antitesttel) lehet kvetni.
Fe hrjk funkc iinak megisme rsre, gy pldul klcsnhatsaik (kt dsei k) lersra gya kran haszn lnak radioaktv izotp je lzsi techni kkat. Ezek leggyakoribb mdszere,
hogy a fe hrj kbe n a tirozinokat s hisztidine ket j ddal ( 1251
vaf,ry/s 131 1) j elezne k s arotn a polipe ptide ket a legkl nbzbb reakc ikhoz hasznljk fe l. A radioaktiv its m rtkbl , loka lizcij bl kvetkeztetni lehet a fu nkcira.
A feh rjk hromdimenzis szerkezet nek a mcgi mersre rntgen-krisztallogr fi t mgncse rnagrezonancit
(NMR) hasznlnak.

Glelektroforzis
A glelektroforzis alapelve az, hogy a tltssel
rendelkez molekulk az ssztltsknek megfelelen elektromos trben az ellenttes tltssel rende lkez elektrd fel vndorolnak. A vndorls
sebessge (v) fgg a molekula tltst l (z), tme-

18

''"'""""'"""""" lm>>>)} >)>>l>m >H)> )>)>)))I>> m>>

gtl s alakjtl fgg srldsi egytthattl (t)

tovbb az elektromos trert l (E):
Ez

v =--

f
A fehrjk elvlasztshoz leggyak rabban olyan
porzus glt hasznln ak, amellyel a proteinek nem
reaglnak s amely egyben molekul aszrknt is
szolg l. A prusok nagysgtl ftiggen a klnbz mret fehrjk vndorl a be folysolhat:
ha a molekula mrete kicsi a prusok hoz kpest,
gyorsan mozog, ha nagy, a fehrje szinte mozdulatlan marad a glben (a prus mrete vltoztathat). Ha a fehrjk denatur ldnak, ntrium-dodecil-szul ft (SDS: 1-15. bra) jelenlt ben, akkor a
fehrjk jl elvlasz thatk egyms tl molekulatmegk alapjn. Az SDS ersen ktdik a pol ipeptid apolro s oldallncaihoz (ltalban egy
SDS-mo lekula jut kt aminosavra), s gy a fehrjnek nagy negatv ssztltse lesz. Ha a fehrje
tbb lncbl pl fel, amelyek et diszulfidhidak tar-

A fEliRJ K F:NZil\1E K SZE RKEZET E, FUN KC IJA

tanak ssze, akkor azok redukcija utn (pl.

merkaptoetanol jelenlt ben) az egyes lncok elvlaszthatk egyms tl s relatv tmegk meghatrozhat. A polipeptidlncok elvlaszts utn lthatv tehetk klnbz, festsi eljrsokkaL
Sok fehrje (br nem az sszes) elektroforetikus
mobilitsa SDS-poliakrilamid glben Jogaritmikusan arnyos a tmegvel. gy, ha ismert molekulatmeg fehrjk (marker ek) is rendelkezsnkre
llnak, a mdsze r klnbz fehrjk relatv molekulatmegnek meghatrozsra is alkalmas. Az
elektroforetikus mobilit s eredmn yt mutatja az
1-1 7. bra.
A mdszer mr O, l ).lg protein detektl st is lehetv teszi s olyan fehrjk, amelyeknek molckulatmege tbb mint kt szzalkkal eltr,
ltalban mr megklnbzte thetk. Az elektroforzise s mdszer nemcsak analitika i, hanem
preparat iv clokra is felhasznlhat.

Izoelektromos fkusz/s

50

30

25
17

- --+

1-17. bra. Az SOS-poli akrilamid glelektr oforzis. Ismert

molekulatmeg fehrjk lthatk az els t pozciban, mg
a hatodikban egy ismeretlen fehtjekeverk komponenseinek
elvlasztsa kvethet . A fehrjeoldatokat a start helyre
(szaggatott vonal} juttatjk. A fehrjk az SDS-nburokbannegatv tltsek, gy a feszltsg rkapcsolsa utn a pozitv
plus fel vndoro/nak. A gyakorlatban az ismert molekulatmeg fehrjket sszekeverik s egy startponthoz juttatjk,
ahol elektroforzis utn elvlnak

Fehrjk elvlaszthatk egymstl azon az alapon is, hogy milyen a savas bzisos aminosav
tartalmuk. Azon pH-rtknl, amelyn l a fehrjk
ssztltse nulla, a fehrjk nem vndorolnak
SDS-me ntes elektroforzis sorn. Ezt a pH-rt ket
izoelektromos pontnak (pr) nevezik , ami jellemz
a fehrjkre. Klnb z tltstartalm polimerekkel (poliam folitokkal) olyan pH-grd iens hozhat
ltre, amelybe n a fehrjk addig vndorolnak,
amg el nem rik az izoelektromos pontjuknak
megfe lel tartomnyt. A fehrjk ilyen alapon trtn elvlasz tst izoelekt romos fkuszlsnak
nevezik.
A mdsze r kombinlhat az SOS-poliakrilamid
glelekt ro forziss el, nagy rzken ysg sztvl st
eredmnyezve. gy elszr izoelektromos elvlasztst vgezne k az egyik irnyba, majd utna erre
merlegescn SDS-glelektroforzist. A mdszer,
amelyet ktdimenzis elektrof orzisne k nevezne k,
alkalmas egy-egy sejtflesg kzel ezer klnf le
fehrjinek elklntsre.
....

Dialzis s

glszrs

A fehrjk knnyen elvlasz thatk kis molekulatmeg vegyletektl dialzis segtsgve!. Az el-

FEHRJK ZERKEZETE

19

jrs lnyege, hogy szemipermebilis membrnon

(pl. prusos cellulz), amelynek prustmri jelentsen kisebbek, mint a fehrjk mrete, a polipeptidek nem tudnak tdiffundlni, mg a prusmreteknl kisebb molekulk szabadon v ndorolnak. A mdszert elssorban fehrjknek ionoktl,
sktl s ltalban kis molekulatmeg vegyletektl trtn e lv lasztsra vagy kicserlsre
hasznljk.
Hasonl elven mkdik a glszrses kromatogrfia, de a dialzisn l sokkal kifinomultabb eljrs.
Ez a mdszer fehrjk egymstl trtn elvlasztst is lehetv teszi s alkalmas a relatv molekulatmeg meghatrozsra is. A mdszer lnyege,
hogy vzben o ldhatatlan, de nagymrtkben hidratlt polimereket hoznak ltre, amelyekben klnbz mret prusok alakulnak ki. A glt ezutn
vkonycsvekbe tltik (oszlopnak nevezik) s r-

1-18. bra. A glszrses

kromatogrfia elve. A klnbz
molekulatmeg
fehrjk keverkt az ,.oszlop" tetejre helyezik, majd
azon tfolyatjk. A kis molekulatmeg peptidek bejutnak az regekbe s gy
tovbb idznek az oszlopon, mint a nagyobbak. A
nagy
molekulatmegek
egyltaln nem frnek be az
regekbe (lsd a szveget
is). Az tfoly oldatot az
"oszlop" aljn gyjtik (pl. 1
ml-es trfogatokban), amelyeket frakciknak neveznek. Vgl az egyes frak
cik fnyelnyels mrtkt
meghatrozzk fotomterrel 280 nm-nl (A 280) . Az
abszorbci arnyos a fehrjekoncentrcival

rtegezik a krdses fehrjeo ldatot Egy hatrrtknl nagyobb molekulatmeg fehrjk nem
tudnak belpni a prusokba, azok me llett gyorsan
thaladnak, mg a kisebb mretek be lpnek, gy
tovbb idznek az oszlopon (! -18. bra).
A glszrs sorn (az elektroforz issel ellenttben) a molekulk tltse nem, alakjuk viszont lnyegesen befolysolja vndorlsuk sebessgL A
mdszer ugyan alkalmas a relatv molekulatmeg
meghatrozsra, de figyelembe kell venni, hogy ez
csak globulris fehrjk esetn rtkelhet (az elnyjtott alak polipeptidek gy vise lkednek, mintha nagyobb molekulatmegk lenne a vals
rtknl). Br a mdszcr alkalmas fehrjk egymstl trtn elvlasztsra, felbontkpessge
nem olyan j, mint a glclektroforzis, viszont nagyobb mennyisg fehrje izollsa rhet e l vele.

hromfle
feh~e

keverke

frakcik szma

uuuu
frakcik (kmcsvek mozgsirnya)

20

>>mmmm>>>mmm>m>n>n>m>m>m>>>>>>>>

Ioncserl

s affinits kromatogrfia

Ha egy fehrje pH 7-nl pozitv tlts, akkor ltalban ktdik olyan szilrd fzis "oszlophoz" ,
amelyen negatv tlts csoportok vannak kovalensen rgztve (kati oncserl kromatogrfia), mg
a negatv t lts fehrjk nem ktdnek hozz. Ez
a tulajdonsg lehetv teszi a fehrjk tltstl
fgg elvlasztst, illetve izollst. Ezutn (ha a
pozitv tlts fehrjre van szksg) a kttt protein vi sszanyerhet elcival; amely azt jelenti,
hogy nvekv skonceotrcival (pl. NaCl) vagy a
pH emelsvel a fehrje levlaszthat az oszloprl.
A Na+ koropetl a fehrje pozitv tltsvel , amelyen keresztl az az oszlophoz ktdik. Minl kisebb egy adott fehrje pozitv tltse, annl
gyengbb a ktdse s annl alacsonyabb
skoncentrcival vlaszthat le. gy nemcsak a
pozitv tlts vlaszthat el a negatv tltstl ,
hanem a pozitv tltsek is rszben szeparld-

A FEHRJK S ENZIMEK SZERKEZETE. FUNKCIJA

hatnak egymstl. Negatv tlts fehrjk

viszont, a fentiekhez hasonl elvek alapjn, pozitv
tlts (anioncserl) oszlopokhoz ktdnek.
Az affinits kromatogrfia mdszer elvlasztsi
elve, hogy ha egy fehrje nagy affinitssal megkt
egy msik molekult (ami lehet pl. glukz vagy
peptid, vagy egy szintetikus vegylet is), akkor, ha
ezt (pl. aszintetikus vegyletet) kovalensen hozzkapcsoljuk egy oszlophoz, ahhoz a krdses fehrje nagy affinitssal ktdni fog, mg a tbbi fehrje
nem. Ezutn az oszlophoz kovalensen kttt vegylet ktetlen formjval (magas koncentrciban) szabadd lehet tenni ("eluls") a krdses
fehrjt, hisz a ktetlen molekula koropetl a kttte!. Vgl a szabad vegylet (ligand) dialzissei
eltvolthat az izollt fehrjtL Az elci egy
msik lehetsges mdja, hogy a nagy affinitssal
kttt fehrjt reverzibilisen denaturljuk (pl.
pH-vltoztats); gy annak affinitsa lecskken, s
nem ktdik tovbb az oszlophoz.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatok rt s kritikai megjegyzsekrt a

Dr. A rnyi Pternek, Dr. Krajcsi Pternek s Dr. Szikla Krolynak.

szerz

ksznetet mond

Ajnlott irodalom
Biochemistry, Ed. L. Stryer. W . H. Frceman and Cornpany New York, . Y. USA, 1988.
Biochemistry, Ed. J. D. Rawn, cil Patterson Publisher, Burlington, . C. USA, 1993.
Principles of Biochcmi try, Eds. A. L. Lehninger, D. L. Nelson, M. M. Cos, Worth Publishcrs,

ew York, NY, USA, 1993.

Enzimek

.2.

FaragAnna

Az enzimek katalitikus funkcija

Az l szervezetben nagyon kevs kmiai reakci megy vgbe nmagtl, br a kiindulsi anyagok s vgtermkek termodinamikai paramterei
lehetv tennk a reakcit (a reakcihoz tartoz
szabadenergia-vltozs rtke negativ, lsd 2.1 . fejezet). Az l szervezet krlmnyei kzrt (az
lettel sszeegyeztethet hmrskleten, a fldi atmoszfra nyomsviszonyai mellett) azonban ezek
a reakcik nmagukban rendkvl lassak lennnek, meggyorstsukhoz katalzisre van szksg. A
katalzist enzimeknek nevezett febljk vgzik,
amelyek Lervidtik a kmiai anyagok talakulshoz szksges idt, egy-egy reakci sebessgt az
12
adott krlmnyek kztt 109- 10 - szeresre [okozhatjk.
jabban megfigyeltk, hogy nhny egszen specilis biokmiai folyamatban bizonyos ribonukleinsavmolekulk is
kpesek a kataliztor feladatt elltn i (" ribonukleinsavak
mint enzimek"). A katalitikus kpessgekkel rendelkez ribonukleinsavakat " ribozim"-nek nevezik. Az ismert
ribozimek kzl hrom tpus nmaga tszerkesztdst katalizlja, de van egy o lyan tpus is (ribonuklez P), amely valdi kataliztornak tekinthet. Mindazonltal j hatsfokkal
kizrlag RNS-molekulkon vgbemen reakcii katalizlnak a ribozimok. Felfedezsknek az evolci molekulris
mechanizmusval foglalkoz elm letek szempontjbl nagy
jelentsge van, az evolci sorn azonban a 20-fle pt
el embl ll fehrjk szerkezete sokkal alkalmasabbnak bizonyult az lszervezetben foly katalzisre.

A klnbz fehrjk szerkezete egyttesen igen

nagy varicis lehetsgeket rejt magban, gy a

legklnbzbb kmiai anyagok szmra is rendelkezsre llhat olyan febrjemolekula, amely az sszes lehetsges intermolekulris erk ignybevtelvel - megkti , egymshoz kzeli s megfelelen orientlt helyzetbe hozza a reakciban
rsztvev partnereket (szubsztrtokat) s megknnyiti a meglv kmiai ktsek bontst s
jak kialakulst.
A szubsztrt(ok) s kialakul vgte1mk(ek) stabil kmiai szerkezete kztt az talakul molekulnak egy n. tranzcis (tmeneti) llapotba kell
kerlnie, amelyben tmenetileg mind a kiindulsi
szerkezethez, mind a vgtermk szerkezethez tartoz energiaszintnl magasabb energiaszintet r el.
A tranzcis llapot elrshez szi.iksges tmeneti
energiaszint-emelkeds a gtja a reakcinak. Ha
magas az energiagt, akkor nagyon lass a reakci,
mert idegysg alatt a molekulknak csupn kis
hnyada kpes szert tenni a szksges energira.
Az enzimek szerkezetnek bizonyos rsze pontos
kiegsztje a tranzcis llapotban lev szubsztrtja(i) szerkezetnek, ezltal stabilizlni kpes
a tranzcis llapotot s gy cskkenti az aktivls i
energinak nevezett energiagtat, amely a reakci
gyorsulshoz vezet. Az enzimek ltal vgzett katalzis ltalban ezen elv alapjn folyik (1-19.
bra).

A tranzcis llapotban lev molekula mr nem azonos a

szubsztrttal s mg nem azonos a produktummal, brmelyikk alakulhat vagy visszaalakul hat. Enzi m nlkl nem stabil, izoltni nem lehet. A tranzcis llapot stabilizlsnak
fontossgt a katalzisben az is bizonytja, hogy kisrleti ton
sikerlt o lyan immunglobuli n antitesteket produklni, ame-

22

)))))))))))H)>>n>>>>>>n>>>>>H>>h>>>>)H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>H>>>>>>>>>>>>>>>

A FEHRJK ENZI:'\I EK ZERKEZE TE, FUNKCIJ A

aktivlt llapotnak
megfelel legmagasabb
energiaszint

kiindulsi
anyag (S) -

1-19. bra. A nem katalizll reakci

s az enzim ltal katalizll reakci
sorn kialakul energiaszi ntek. A
!!.G-rtk a kiindulsi anyag s vgtermk szabadenergia-tartalma kzti klnbsg, amely a reakci irnyt
megszabja. A reakci sebessgl az
aktivlt llapot elrshez szksges
legmagasabb energiaszint hatrozza
meg, ez minl kisebb, annl gyorsabb
a reakci. E s E. a nem katalizlt, illetve kataliz/t reakci aktivlsi energijt jellik

~~!_-_-_-_-_----~----_-_-_-_ -~ -- vgtermk (P)

reakci

koordinta

lyeknek antignt kt felszne pontos kiegsztje egy-egy

molckula tranzcis llapotnak megfelel szerkezetn ek, s
gy az antitesthez ktd antign idegy sg alatt okkal nngyobb vals7in. ggel fordul el tranzcis llapotban, mint
szabadon. A7 ilyen antitest ("abzim") k pes katalizlni a
m egle lel moleku la ta lakulst, noha credelileg nem cnzimfe hljc.

Az enzimek szerkezet e olyan mrtkben specializldott egy-egy bizonyos molekulval trtn

kapcsolatra, hogy csak azzal nagyon analg szerkezet molekul t kpes fe lisrnemi s mr nagyon
kis klnbsgek (mint pl. a diasztere oizomre k
kzti klnbsg) esetn sem jn ltre a kapcsolat.
Ezrt az enzimek igen specifikusak a szubsztrtjukra nzve. Ugyancsa k igen specifiku sak
abbl a szempon tbl, hogy egy adott enzim egy
adott molekul nak csak bizonyos talakul st kpes katalizlni , msfajta reakciho z egy msik fehrje szksges.
Minthogy az enzimek kizrlag ef,>)' bizonyos reakci aktivJsi energij t cskkent ik, de nem vltoztatjk meg a szub ztrtjaik, illetve produktumaik kezdeti s vgllapo thoz tartoz termodinamikai paramte reket, nem vltoztatj k meg a reakci egyenslyi llapott. Egy enzim mindkt
irnyban kpes meggyorstani a reakcit (vagyis a
szubsztrtok talaku lst produktu mm, illetve a
produktu m visszaalakulst szubsztr tt), a reakci tnyleges irnyt nem a mkd enzim, hanem
a kiinduls i s vgllapo t kzti szabaden ergia-vl-

tozs irnya hatrozza meg. (A szabadenergia-vltozsnak van a kiinduls i anyagok s vgtermkek

koncentrcijtl fgg kompone nse is, lsd 2. J.
fejezet). Az lszervezetben az enzimek ltal katalizl t reakcik nett eredmny ket tekintve mindig
a szabaden ergia-cs kkens irnyban mennek
vgbe. Ez nem aztjelent i, hogy az lszervezetben
nem mehetnek vgbe olyan reakcik, amelyek nmagukba n szabaden ergia-nv ekedsse l jmnak,
csak azt jelenti, hogy egy ilyen tpus reakcihoz
mindig kapcsol dik egy msik reakci is, amely
viszont szabadenergia-cskkenssei jr (kapcsolt
reakcik). Az enzimek szerkezete megengedi,
hogy rajtuk tbb, klnfle kthely egyszerre,
koordinltan funkcion ljon s ezrt lteznek o lyan
enzimek, melyek tbb reakcit kpesek sszekapcsolni. Az talakuls irnyt ilyenkor az egyttes
reakcik nett szabaden ergia-cs kkense hatrozza meg.

Az enzim-s zubsztr t komplex kialakulsa

A szubsztrtok az enzim szerkezet nek egy specilis rgijhoz ktdnek (szubsztrtkt hely),
amely az n. aktv helyhez tartozik. Az aktv helyhez tartoznak mg azok a katalitikus csoportoknak
nevezett aminosav -oldalln cok is, amelyek rszt
vesznek a szubsztr tok talakts nak folyamatban. (Vannak olyan enzi mek is, amelyek mlkd-

ENZIM EK

))>H))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

skhz prosztetikus csoportokat vesznek segtsgl. Ezek kis molekulatmeg, nem polipeptid
termszet molekulk, igen sok kzlk vitamin
termszet anyag szrmazka. Az enzimre jellemz prosztetikus csoport ugyancsak az aktv helyhez
ktdik. Vannak olyan enzimek is, amelyekben
egy fmion is fontos szerepet jtszik az aktv hely
funkcijban .) Az aktv hely felptsben az enzim szerkezetnek csak kis rsze vesz rszt. Azok
az aminosav-oldallncok, amelyek az aktv he lyet
alkotjk, a polipeptidlnc elsdleges, lineris szerkezett jelent amjnosavszek venc iban gyakran
egymstl tvol he lyezkednek el s csak az enzim
harmadlagos szerkezetnek kialakulsako r kerlnek egyms kzelbe s hozzk ltre azt a pontos,
hromdimenzis struktrt, amely az aktv he lyet
jelenti. Az enzim szubsztrtkt helyt alkot oldallncok s a szubsztrt kztti kapcsolatot gyenge, reverzibilis klcsnhats ok (elektrosztatik us

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>>)))))))))>n))U)~))))))>)

23

ktsek, hidrognhidak s hidrofb klcsnhatsok) sokasga biztostja.

Az akt v hely az ismen szerkezet e nzimek esetn a.t enzim harmadlagos szerkezete ltal alkotoll rsbe n vagy nyl sban helyezkedik cl, a szubsztrtok ktdsekor a vz
kizrdik e rsbl . hacsak nem vesz rszt pannerknt a reakciban.

Az aktv hely szubsztrtot kt rsze a szubsztrt

szerkezetnek pontos trbeli kiegsztje, ez az
a lapja az enzim specificitsn ak. Az el s enz im- szubsztrt kapcsolattal foglalkoz elmletek
ezt a kapcsolatot mechanikusan olyannak kpzeltk, mint amilyen a zr s a hozz tartoz kulcs
kapcsolata. A legtbb enzim aktv he lye azonban
nem teljesen merev szerkezet s nem is teljesen
preformlt A szubsztrtot kiegszt (komplementer) szerkezet ppen azltal jn ltre, hogy a
szubsztrt s az enzim egyes aminosav-old allncai
kztti klcsnhatso k rvn a szubsztrt ktdse
hozza ltre az egymst kiegszt csoportok pontos
illeszkedst, a szubsztrt ktdse mdostja az
enzim szerkezett az aktv hely kzelben. Az enz im- szubsztrt klcsnhats lta l induklt illeszkedst (induced fit) egy sor enzim csetn klnbz fiz ikai mdszerekkel : spektroszkpi val,
rntgen-krisz tallogrfival , magmgneses rezonancia vizsglatokka l, elektron-spin rezonancival
stb. bizonytani lehetett.
Ma mr a legtbb enzimet (fehrjt) nem tekintik rideg,
mozdulatlan szerkczetnek. hane rn gy vli k s erre bi7onytkok is vannak. hogy egy enzimfehrje tbb, meghatrozott.
termod inamikailag megengedett konfonnciban is elfor
dulhat, szabad llapotban rnozog e7en llapotok kztt, s a
nat v llapot lulajdonkpen ezen megengedett kanformcik
s zesgc.

A szubsztrt s a szubsztrtkt hely o ldallncai

kztti klcsnhats a szubsztrt szerkezetben is
torzulst okozhat, ez a torzuls is hozzjrulhat a
tranzcis llapot kialakulsho z (1 -20. bra).

1-20. bra. A szubsztrt enzimhez val ktdse a

kulcs-zr modell szerint, illetve az induklt illeszkeds
alapjn. {a) Kulcs-zr mode/1: a szubsztrtkt hely trben
pontosan meghatrozott szerkezete mr az enzim szabad llapotban is pontos kiegsztje a szubsztrt szerkezetnek.
{b) Induklt illeszkeds (induced fit) : a szubsztrt s a
szubsztrtkt helyet alkot egyes csoportok klcsnhatsa
hozza ltre a komplementer szerkezetet

A katalzisben szerepet jtsz

tnyezk

Ma mr igenjl ismerik egy sor enz im ltal katalizlt reakci esetn az enzim aktv helyt alkot
aminosav-oldallncok pontos szerept a szubsztrt
ta lakulsban. A legtbb reakci lnyegben n-

24

>>>>>>>>))>))))))))))))))))))))>))))>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>)>))>>>>>>>)))>>>>>>>>>

A FE HRJ K S E ZIMEK ZE RKEZETE, FUNKCIJA

A reakci

c. .

'

RNS...
pirimidin bzis

OH

"

...RNS

RNS...
pirimidin bzis

2. tredk

OH
1. tredk

OH

"

... RNS

1-21 . bra. Sav-bzis katalzis mechanizmusa a ribonuklez enzim aktv helyn. A pancreas-ribanuklez a ribonukleinsav
molekulkat gy hastja rvidebb molekulkra, hogy egy pirimidinbzist tartalmaz nukleotid ribznak 3'0H-ja s a szomszdos
ribz egysg 5'0 H-ja kzti tosztodiszter ktst az 5'-oldalon hidrolitikusan elbont. A ribanuklez aktv centrumban kt hisztidin
oldallnc, az aminosavsorrendben a 12. s 119. helyen lev kt csoport vgzi a sav-bzis katalizist. A His 12 a reakci els lpsben bzisknt mkdik s a toszfodiszterkts 3'-oldaln lev ribz 2'0H-jtl protont von el. A His119 viszont savknt viselkedik

ENZIMEK

25

RNS...

0
o/~

pirimidin bzis

0 -

" p ,f'

His,+ - N -

t19

O
"'

C H2

l.

"

OH
...RNS
1. tredk

RNS ...

o
Hls119- N:

"

pirimidin bzis

"

... RNS

o
2. tredk

RNS...

O
His1 ;<1- NH

OH

pirimidin bzis

OH

HO - P = O

o
s protont ad t, aminek kvetkeztben a foszfodiszterkts az 5'-oldalon
elhasad. Az j szabad 5'0H-val rende l kez
RNS-tredk disszocil az enzimrl, a foszfodiszterkts 3' oldaln lev ribzon
pedig kialakul egy 2'-szter-kts is (ciklikus
2',3'-foszft kpzdik.). A katalzis msodik lpseknt a His mkdik bzisknt
s protont vesz fel egy vzmoleku ltl, amely119
nek maradka megbontj a a ciklikus foszftsztert, mikzben a His most mr savknt
12
viselkedik s visszaadja a protont a ribz 2'
poziciban lev OH-jnak. Igy mr disszoci lhat az enzimrl a msodik RNS-tre
dk is, amely 3'-vgn foszftsz tert tartalmaz

26

FEHRJ K S ENZIM EK SZERKEZF..T E, F NKC IJ

hny fontos rszfolyamaton, illetve azok kombinciin alapul. Ezek kz tartozik tbbek kztt a
sav-bzis katalzisnek nevezett folyamat, a kovalens katalzis, az entrpia effektus.
ltalnos savnak, illetve ltalnos bzisnak nevezik a gyengn disszocil csoportokat, ltalnos
sav mindcn csoport, amely az adott pH-n s adott
krlmnyek kztt protont tud leadni s ltalnos
bzis minden csoport, amely protont tud felvenni.
A fi ziolgis pH-tartomnyban az egyik legfontosabb ltalnos sav a hisztidin protonlt formja,
mg a nem protonlt hisztidin ltalnos bzis.
Ugyancsak ltalnos sav a cisztein SH-csoportja, a
tirozin OH-csoportja vagy a lizin E-amino-csoportjnak protonlt f01mj a, mg ltalnos bzis ezen
csoportoknak proton nlkli formja vagy a
glutaminsav, aszparaginsav peptidktsben nem
szerepl karbox il-csoportjnak disszocilt alakja.
Sav-bzis katalzis sorn az ltalnos savak
protonlni kpesek a szubsztrt valamely csoportjt, mg az ltalnos bzisok protont vonzanak a
szubsztrt egy msik csoportjtl. A sav-bzis katalzisre j plda a pancreas ltal terme lt
ribonuklez enzim mkdsnek mechanizmusa
(1-2 1. bra).
Kovalens katalziskor bizonyos enzimek aktv
helynek egyes aminosav-oldallncai (pldul a
szerin-oldallnc) vagy az enzimhez kt tt
prosztetikus csoport tmenetileg kovalens ktst
ltesthetnek a szubsztrttal. Ez az enzimhez vagy
prosztetikus csoporthoz kovalensen kttt intermedier labilisabb, mint az eredeti szubsztrt. A katalzis utn az enzim eredeti szerkezete helyrell. A
kovalen katalzisre j plda a kimotripszin nev,
fehrjt bont enzim aktv helynek m kdse
(1-22. bra).

kicsi. Az enzimhez trtn ktdskor viszont ppen a megfe l el poziciban kerlnek egyms kzelbe a reagl partnerek.
Az enzimek egy j elents rsze frniont tartalmaz
(metalloenzimek) . A fmion lehet csupn az enzim harmadlagos szerkezett stabilizl passzv tnyez, azonban igen gyakran aktv szerepetjtszik
a katalzis fo lyamatban. Rszt vehet a szubsztrt
ktsben vagy a reakci intermedierjeinek a stabilizlsban. A frniont tartalmaz enzimek egy
jel ents csoportja oxido-redukcis reakcikat katalizl, amelyekben a fmionnak alapvet szerepe
van.
Az l sejteken bell tbb enzim nem nllan
mkdik, hanem multienzim komplexek formjban. Olyan enzimek, amelyek egymssal sszefgg reakcikat, reakcisorokat katalizlnak,
gyakran szoros kapcsolatban llnak egymssal. Ez
aszoros kapcsolat Lehetv teszi, hogy az intermedier molekulk (vagyis az egyik enzim produktuma, amely a kvetkeznek a szubsztrtja) az egyik
enzim aktv hel yrl kzvetlcnl a msik enzim
aktv helyre kerlhetnek, s gy kis mennyisg
intermedier molekulval is gyors a reakcisorozat
Szlssges esetben nem egymshoz szerosabban
vagy lazbban kapcsold klnbz enzimmolekulk alkotjk a multienzim rendszert, hanem
egyetlen polipeptidlnc rendelkezik tbb klnbz aktv hellyel. (Ez utbbi tpus multienzimek
jellegzetes kpviselj e pldul az em lsk zsrsavszintzist katalizl enzim vagy az Escherichia
coli baktrium DNS-polimerz r enzime.)

A feh rjke t bont enzimeket protet:oknak nevezik. Aktv

helyk je ll em z. fontos szcre pet bet lt komponen e alapjn
megk lnb71etnek szerin -, cisztein-, aszpa ragin av-
metalloprotezokat. Akimotripszina sze r io- protezok kz
tartozik, az ltala kata li7lt reakci mec ha n i zmusaje ll e mz a
tbbi szerin-proteL ltal katalizl t reakci mechanizmusra
is.

Az enzimeket egyszerbb azonostsuk cljbl,

az ltaluk katalizlt reakci jellegeszerint hat osztlyba soroltk. A hat osztly mindegyike alosztlyokat is tartalmaz, amelyek ugyancsak tovbbi
csoportokra oszlanak. Az osztlyokat, alosztlyokat, csoportokat s ezeken bell magukat az egyes
enzimeket arab szmokkal jellik, egy-egy enzimet ilyen mdon ngy szm hatroz meg (pldul
az alkohoi:NAD-oxidoreduktz enzim szma
l. l. l. l.).
Az enzimek szisztematikus nevben elbb a
szubsztrt(ok) neve, majd a katalizlt reakci (-z

Az entrpia effektus tbb szubsztrtos reakciknl rvnyesl, s a rendszer rendezetlensgne k

tmeneti cskkentst jelenti . Ha kt szubsztrt o ldatban van, annak valsznsge, hogy megfele l
orientciban kerlnek egyms kzelbe, nagyon

Az enzimek osztlyai

ENZIMEK

vgzdssel) szerepel. A hat nagy osztly a kvetkezk szerint csopo rtostj a az enzim eket

O Oxidoreduktzok. Az ebbe az osztl yba sorolt

enzimek mind oxid cis-r edukc is reakcikat
katalizlnak, a kln bz aloszt lyok at a klnb z mechanizmussal mkd enzim ek alkotjk.
Pldul:
etanol + NAD +H acetal dehid + NAD H + W.

6 Transzferzok. Az ebbe az osztlyba sorolt enzimek funkcionlis csopo rtokat viszn ek t

egyik szubs ztrtrl a msikra (vagy ugyan azon
szubs ztrt egyik csoportjrl a msikra). A klnbz aloszt lyok at a klnbz tpus funkcionlis csopo rtok tvite lt katali zl enzim ek
kpezik.
Pldul:
gluk z +

ATP~

gluk z-6-fo szft + ADP.

A foszfotran zferz aktivitssal rendelkez enzimek et kinzoknak is szoktk nevezni.

Hidrolzok. Az ebbe az osztlyba sorolt enzimek jelleg zetessge, hogy vz segtsgve l hastana k el kln bz ktseket.

Pldul:
glukz-6-fo szft + H20
anorganikus foszft.

g lukz +

O Lizok. Ezen enzimek ltal katalizlt reakc ik

sorn viz, amm nia, szn- dioxid vagy valam ilyen ms molek ula addik egy molek ulho z,
vagy vond ik el egy molek ulb l.
Pldul:
2-foszfoglicert H foszfoenol-piruvt + H 0.
2

0 Izom erzok. Kln bz tpu izome rizcika t (cisz- transz , aldz -ketz , epimerizci
stb .) katalizl enzim ek.
Pldul:
gluk z-6-fo szft H fruktz-6-foszft.

0 Ligzok. Ezen enzim ek gy kapcsolnak ssze

klnbz molek ulka t, hogy ehhez egyidej
leg magas energij foszftkts hast sbl
szrm az energ ia szks ges.
Pld ul:
glutam t + NH3 + ATP
anorg aniku s foszft.

glutamin + ADP +

Az egyes individulis enzim ek teht sajt (ngy

tagbl ll) szmm al rendelkeznek. Egy-egy ilyen
szm azonb an nem minde n esetb en kpvisel csupn egyet len fehrjt. Az egy bizon yos l l nyben
el.fordul, azono s szubs ztrt(ok) azono s reakcijt katalizl, m elsdleges szerkezetk ben egymstl kln bz enzim eket izoenzimeknek
nevez ik. Az izoen zimek kln bzhe tnek egym stl szab lyoz sukba n, a sejten belli elhely ezked skbe n, a kln bz szerv ek vagy sejttp usok
kzti mego szlsukban, az ltaluk katalizl t reakci
sebes sgr e vagy a szubs ztrtj ukhoz val viszonyukrajell emz kvant itatv param terek ben, stabilitsukban stb. Napja inkba n igen sok enzimrl
derl ki, hogy nem egyetlen fehrje, hanem izoenzimek formjban van jelen.

Koenzimek s prosztetikus
csoportok
Az enzim ek egy jelents r ze katalitikus funkcija betltshez egy koenzimnek nevez ett segdmolek ult ignyel. A koenz imek ltalban hstabil , kis mol ekulatmeg anyag ok, gyakran
olyan molek ulk szrm azkai, amely eket az embe ri szervezet egyl taln nem vagy csak kis menn yisgben kpes ellltani s ezrt vitam inkn t a
tpllkbl vesz fel. Ha a koenzim s enzim kapcsolata nagyon szoros, a koenz imet prosztetikus
csoportnak nevez ik. (Az gy kialakul komplex a
holoe nzim, mg a prosztetiku s csoportjtl megfoszto tt, inaktv enzim az apoenzim). A prosztetiku s csopo rt s az enzim kztti kapcs olatot
szlssges esetek ben kovalens kts biztos
tja
(pldul lipons av, biotin esetb en), msko r a szoros kapcs olat kovalens kts nlkl is ltrej n. A
koenzim s enzim kapcs olatn ak msik szlss-

28

>H>)))))) >H)))))))))>)>> )))))))))))))))))) ))>)>))>)n> )))H)))))))>))>

>>>>))

>>)))))))))))) >)

A FEH RJ K ENZIME K SZERKE ZETE, FUNKCI JA

o
ll
AsP102 -c-o ... H
l

HO"

<( /

Ser" ,

H-O
R' -

'

N- C- R

ll

o
ll

Asp 102 - C -

o- ~

H
is"-( _)

'-H
R' - N

l
H

Ser19s

C- R

ll

ENZIMEK

29

coo

Ser

l
H- O- C- R
l

tetraderes
tranzcis llapot

"o

Ser 195
/

coo

HO-C - R

ll

o
t
1-22. bra. Kovalens katalzis a kimotripsz in aktiv helyn. A kimotripszin fehrjk peptidkts
f hidrolitikusan bont enzim,
amely katalitikus centrumban reaktv szerin oldallnco t tartalmaz (szerin-pro tez). A katalfzis
sorn tmenetileg a reaktiv
szerin- (Ser195) oldallnchoz kovalensen ktve tartja az egyik fehrjetredket. Ahhoz, hogy a Ser
195 reaktlv legyen, az aktv helyhez tartoz ms csoportok, egy aszparaginsav- (Asp 10z) s egy hisztidin- (His ) oldallnc kzremk
dse is szksges. A (pH
57
7,4-en) disszocilt llapotban lev Asp 102 protont von el a His5rtl, ez viszont a Ser -tl von el
protont. Az ilyen mdon reaktiw
195
tett szerin megtmadja a szubsztrtban lev stabit peptidkt st s a karbonilcsoportot tartalmaz
tredkkel instabil kovalens ktst ltesit (instabil acil/t enzim kpzdik), mg a peptidktsben lev nitrogn oldalhoz tartoz
tredken szabad NHr vg alakul ki s disszocil az enzimrl. A Ser19s-hz instabil szterktssel csatlakoz msik tredk
hidrolitikus hasitsa a reakci
leglassabban vgbemen lpse. Egy vfzmolekula megbontja ezt az szterktst, ennek eredmnye
knt az jonnan kialakul
szabad karboxilcsoporttal rendelkez msodik tredk is disszoci/hat az enzimrl, mg a vzbl
szrmaz proton helyrel/Ifja a
katalitikus helyhez tartoz csoportok eredeti llapott

ges esetvel tallkozu nk olyankor , amikor a koenzim sokkal lazbb, asszocicis-disszocicis viszonyban ll az enzimme l, gy viselkedik mint egy
szubsztrt (leggyakrabban gy viselkedi k, pldul,

a NAD+, NADP ' , tetrahidrofolsav). A biokmiai

reakcikb an leggyakrabban el fordul koenzimcket az 1-1. tblzat foglalja ssze.

))

)))))))))))>))))))))))))))))))))l

))))))~ l)'))))>)))t))))))))))

30

)))))HU))>l)t)))n)U))))))))H))

1-1. tbl zat. A leggy akrab ban

_
~oenzimek s ~zerepk _
Koenz im

mkd

' Reakc i (a koenz im ltal

szllt ott csopo rt)

-l
Nikotinsavamid-adeninl dinukleotid (NAD)
L (niacinszrmazk)

hidrognatom s elektro n

Nikotinsavamid-adenindinukleotid-foszft
(NADP)
1 (niacinszrmazk)

hidrognatom s elektron

l flavin-mononukleotid

hidrognatom

(FMN) (riboflavin,
8 2 -vitamin-szrmazk)

1 hidrognatom

l
l
_J
l

fiavin-adenin-dlnukleotid
(FAO) (riboflavin,
8 2-vitamin-szrmazk)

koenzim Q

hidrognatom

!iamin-pirofoszft (tiamin ,
8 1-vitamin-szrmazk)

aldehid

koenzim-A

aci lcsoport

aci lcsoport

liponsav

l
alkilcsoport

kobalamid (kobalamin,
l Bwvita min-sz rmaz k)
biotin (B-vitamin-csoport)

szn-dioxid-fixls

piridoxl-foszft (piridoxin,
8 6 -vitamin-szrmazk)

aminocsoport

l tetrahidrafolsav
l

J
J

l (pantotnsavszrmazk)
r
~

(folsavszrmazk)

metil-, metiln-, formil -s

formiminocsoport

A Mic hae lis-M ente n-m ode ll

Az enzim- szubs ztrt komp lex ltezsnek el s
bizonytkt, mr jval a modern fi zikokmiai
mdszerek hasznlata el tt, az enzim ltal katalizlt reakci sebes sgn ek az anal zise nyjtotta.
Reakcisebessg (v) alatt az idegysg alatt talakul szubs ztrt vagy idegysg alatt kpzd
produktum mennyisgt rtjk. A nem katali zlt
kmiai reakcik sebes sge a reakc iban rszt vev
anyag(ok) koncentrcijnak a fl.iggvnye, a rea-

JA
A FEH RJK . El\ZIM EK SZER KEZE TE, F l\KCI

gl anyag ok koncentrcijt emel ve a reakci sebessge fo lyamatosan emel kedik (a krlmnyek

ltal meghatrozott sebessghatrig). Egy enzim
ltal katalizlt reakci esetn ms a helyzet. Termszetesen a katalizlt reakci sebessge sokkal
nagyobb, mint a nem katalizlt, azonban egy adott
a reakcimennyisg enzim jelen ltbe n vizsg lva
se egy
emel
nak
t, a reagl anyag koncentrcij
bizonyos koncentrcitartomny felett (telitsi
konc entr ci) mr nem okoz szrevehet sebessgn veke dst fl yenk or a rendszer megkzelt
leg az elrhet maximlis reakcisebessggel
(V ma,) mkdik. A maximlis reakcisebessget
akko r ri el a rendszer, ha rninden enzim mole kula
szubs ztrto t kt, azaz enzir n-szu bsztr t komplex
formjban van jelen , nincs tbb szabad enzim ,
minden enzim mole kula "dolgozik". (Elmletileg
ez csak vgtelen nagy szubsztrtkoncentrcinl
kvetkezik be, a teltsi szubsztrtkoncentrcinl
azonb an ez az rtk gyakorlatilag megkze l thet .)
E fltt a telitsi szubsztrtkoncentrci felett mr
hiba adun k tbb szubs ztrto t a rendszerhez, a reakci sebes sgt ez nem fokoz za szreveheten.
(A szubsztrt szem pontj bl nulladrend reakcirl beszlnk ilyenkor, mert a reakc iseb essg ta
ki indulsi anyag koncentrcija tovbb nem befolysolja.) Ha azonban a rendszerben lev enzim
menn yisg t nvelj k, ezzel mr tovbb nvelhetjk a reakc i scbessgt.
n
A telts! mutat konce ntrci fliggs j cllemz minde
ula
molek
feh1je
egy
yben
amel
gre,
olyan biokm iai j elens
nhaegy msik m(llek ult (ligan dot) kt reverzibilis klcs
fehrkpes
ra
cici
diss:.w
gy
s
l,
tsok segitsgve
je ligand kompl ex j n ltre {1-23. hra).

A modell, amely lerja az enzim ek ltal katalizl t

tl s
legegyszerbb reakc i mene tt, L. Michaelis
,
llnek
mode
M. Mententl szrmazik. A lnyege e
hogy a katalzis folyamatnak elkerlhetetlen lpse a speci fikus cnzim- szubs ztrt komplex ltrejtte. Bizo nyos egyszerstsek figyelembevtelvel
a reakc ita kvetkez egyen let rja le:
(l)

Az enzim- szubs ztrt komplex (ES) a szabad enltre (k 1

zi mbl (E) s szaba d szubs ztrtb l (S) jn

ENZIM EK
31

hatjuk azzal a kiindulsi szub ztrtkoncentrciv al, amely et mi lltunk be, s amely melle tt
v izsglni kvn juk a reakc i sebessgL Vizsglj uk meg teht, hogy egy adott enzim koncentrci
melle tt (az ssze s enzim koncentrcija [EJ), az
ltalunk kivlasztott szubs ztrtk oncen trci [S]
mekk ora kezde ti reakciseb essget eredmnyez.
(A reakcisebessg, azaz a v egyenl a produktum
konce ntrci jna k idegysgre es vltozsva l.)

Ol

Q)

Cll
Cll

Q)

.o
Q)

Cll

nem katalizll reakci

n
~

ctl

Vmax B

Ol

Q)

Cll
Cll

~ Vmax B

.rs

VmaxA
-

n
Q)

L.

Vmax A

L . l . .. .

l Ja va lban kezdeti sebess get vizsg lunk s tanj uk magunkat az e l zekben ismerte tett fe lttelekheL. akkor a kivlasztot t nrbsztrtkon centrc inl mrhet v rtk
a
vizsglat tar1am a ala tt nem v ltozik!

A Michaelis- Mente n-mod ellbl lthat, hogy a

produ ktum kpz dsn ek sebes sge az enzimszubs ztrt komplex koncentrci jtl [ES] fgg.

szubs ztrtko ncentrci

1-23. bra. Egy enzim ltal kataliz lt reakci sebess ge

a
szubsztrtkon centr ci fggv nybe n. B grbe esetb
en
az enzim mennyisge ktszerese az A grbhez tartoz
rtknek

v = k, [ES]

(2)

Egy adott [EJ enzim konce ntrci melle tt az enzimmoleku lk egy rsze szabad enzimknt, ms
rsze enzim -szubsztrt komp lexknt van jelen:
(3)

sebessgi lland val), kialakulsa azonban reverzibilis folyamat, az ES komplex szt is eshet szabad enzim re s szubs ztrtra (k 2 sebessgi llandval). Msr szt viszont a produ ktum (P) csak az
ES komplexen keres ztl kpzdhet, az ES komp Lex, talakulsa utn szabad enzimre s produktumra esik szt (k3 sebessgi llandval). Ha a
reakc inak csak a kezdeti sebessgt vizsg ljuk,
amiko r mg nagyo n kevs produ ktum kpz dtt s
ezrt P koncentrci ja nagyo n kicsi, akkor P
visszaalaku lsna k a sebessge gyakorlatila g elhanyago lhat, s az ES-b l (E + P)-v trtn talakulst egyirnyna k tekjnthetj k.
A modcll egyszer kezelsnek ugyan csak fontos feltte lei, hogy a szubs ztrt konce ntrcijnak
az enzim konce ntrcij nl nagys grendekkel kell
nagyo bbnak lennie s hogy a vizsglt idta rtam
alatt az eredeti szubs ztrtkoncen trci hoz kpest
gyakorlatila g elhan yagolhat mennyisg szubsztrt alaku ljon t. llyen fe lttele k melle tt a szabad
szubsztrt koncentrcijt gyako rlatila g azono st-

A reakc it katali zl enz imnk akkor mk dik a

maxim lis sebes sgge l (V ma.,), ba az sszes enzim molekula (E,) enzim - szubs ztrt komplex fonnban van (ilyenkor [ES] = [E,]), a max imlis
sebes sg teht:

(4)
Knn yen belthat, hogy egy ltalu nk vlasztott
szubs ztrtk oncen trci nl mrhc t kezde ti reakciseb essg gy arny lik a lehets ges maxim lis
sebessghe z, ahogy az ennl a szubs ztrtkoncentrc inl
kialak ul
enzim- szubsztrt
komp lex kance ntrci [ES] arny lik az sszes enzim konce ntrcijho z [E,]:
v
[ES]
--=--

v """

[E ,]

(5)

Mi hatrozza meg az enzim- szubsztrt komplex

koncentrc ij t az ltalunk vlasztott szubs ztrtkonce ntrci melle tt? Mint az (l) egyenletb l lt-

>>>>)) >>>>u>>>>H ~t>>}) >>>>>>n >H>)' )Jt>> .,, >>H't> >H> >Jt>>>> >>>>n>> Jt) >n>n))>>>>>>)>)>>> >n>>> >Jt)> n>>>>>)>> >H>))))>>>> >H>>>)) n~>>>>> >>n >hn> HH>>>>n n n Hn >>>H>>> ~ >>

32

hat, ES koncentrcija [ES] attl fgg, hogy

kialakulsnak sebessge hogyan viszonylik elbomlsnak sebessghez. ES csak egyfle mdon
alakul ki, egy k 1 sebessgi llandval, kialakulsnak sebessge a szabad enzim koncentrcijtl s
a szabad szubsztrt koncentrcijtl fgg (feltteleink kztt a szabad szubsztrt kancentrci azonos a kivlasztott szubsztrt koncentrcival):
ES kialakulsnak sebessge = k 1 [E][S]
Elbornlani azonban az enzirn-szubsztrt komplex kt ton is tud. Vagy sztesik szabad enzimre
s szubsztrtra egy k2 sebessgi llandval, vagy
talakul s k3 sebessgi llandval szabad enzim s
produktum kpzdik belle.
ES elbomlsnak sebessge = k2 [ES] + k3[ES] =
(k2+k3)[ES]
A reakci megindulsa utn igen gyorsan bell a
stacionrius llapot (steady state), amelyre
j ellemz, hogy ES kialakulsnak s elbomlsnak
sebessge azonos:
(6)
A stacionrius llapotot ler egyenletbl az enzim- szubsztrt komplex koncentrcija kifejezhet:

ENZIMEK

Helyettestsk be [ES] s [E1] kifejezett rtkt az

(5)-s egyenletbe, majd vgezzk el a lehetsges
egyszers tseket:
[S][E]

vmax

KM
[S][E] + [E]
KM

[S]

=-..::........::-

Ez utbbi egyenlet trendezse utn jutunk a

Michaelis- Menten-egyenlet szoksos formjhoz,
amely szerint:
[S]V ma.
(S) + K 1

V =--..:.:.:..=..:'-

(8)

A klnbz szubsztrtkoncentrciknl mrhet reakcisebessg rtkt egy derkszg hiperbola egyenlete rja le. Vizsgljuk meg azt az esetet,
amikor a reakcisebessg ppen a fele a maximlis
reakcisebessgnek, vagyis
V =

0,5 V ma

0,5 V max.

[S]V ma:<
[S] +KM

trendezve
[S] + KM= 2 [S],

[E] [S] = (k 2 : k 3 ) [ES], vagyis [ES] = [E][S]

k2+ k,
l
kl

A k 2 + k 3 sszefggsbl add rtk ko n sk.

ezt Michaes-konstansnak (KM) nertk,
tans
vezik.
A KM felhasznlsval sszefiiggsnk a kvetkezkpen alakul:
[ES] = [E] [S]
KM
A (3) -as egyenletet figyelembe vve:

( 7)

ilyenkor teht KM= (S].

A Michaelis-konstanst ezek szerint gy is defini lhatjuk, hogy szmrtkileg egyenl azzal a
szubsztrtkoncentrcival, amely meUett egy
adott enzimmennyisg az ltala elrhet maximlis reakcisebessg felt ri el. A klnbz
enzimek KMrtke l 0'7 s l o-2 molJliter kztt van
ltalban s meghatrozott krlmnyek (hmr
sklet, pH, ionerssg stb.) kztt j ellemz az enzim bizonyos szubsztrthoz fzd viszonyra.
(Minl kisebb rtk a KM, annl alacsonyabb szubsztrtkoncentrcinl kpes az enzim "dolgozni".
Fiziolgis viszonyok kztt az enzimek ltalban
a KM rtkhez kzel ll szubsztrtkoncentrciknl mkdnek).
Egy enzim KMs v max rtkt meghatrozhatjuk,
ha megmrjk az enzim ltal katalizlt reakci

A FEH RJ K SZERKEZ ET E

kezdeti sebessgt
rciknl.

33

k lnbz

szubsztr tkoncent-

Ezek meghatroz shoz (teki ntettel arra, hogy a

Michaelis-e gyenletet tbb vtizeddel a szemlyi szmtgpek ltalnos hasznlata el tt kezdtk alkalmaz ni) a derkszg hiperbola et,'Yenlett klnbz lehetsges m6dokon
transzformltk, gy egyenes egyentett alaktottk. Ezzel
egyszerbb s jobban ttekinthetv vlt a KM V"'"" rtkek szmtsa. A sok ismert linearizls i fo rma kzl az itt
bemutatsra kerl ketts reci prok (Lineweaver- Burk-fle)
brzols csupn az egyik lehetsges vltozat, azonban meglehetsen gyakran al kalmazzk . A ketts reciprok rtkhez
gy jutunk, hogy a Michaelis- egyenlet rnindkt oldalnak a
reciprokt vesszk:

K M+ [S]
v

[S]Vnwc

az elvgezhet egyszerstsek utn:

KM l
l
- = - --- + - v
v.... (SJ v"""'

(lsd l - 24. bra)

Az e lrhet maximli s reakcisebessg (Vma-<)

rszben az enzim menny i sgt l , rszben annak
katalitikus kpessgtl fgg. A kata litikus kpessget az tviteli szm j ellemzi, amely azt mondja
meg, hogy egy molekula enzim idegysg alatt
hny mo lekula szubsztr t talaku lst kpes kata-

KM

merede ksg =- 1

vmax

vmax
1

1
[S]

1-24. bra . A Michaelis-Mente n-egyenlet ne k megfelel

s zu bs ztrttelits i grbe ketts rec iprok (Lineweav erBurk-fle) brz olsban

lizlni. (Az tviteli szm a Mi chaelis- Mcnten-m odellben k3-knt szerepel) . A k lnbz enzimek
tviteli szma ltalban msodpe rcenknt O, l
106 kztt van. Az tviteli szm ismeretben egy
enzim koncentr cija (mennyis ge) a maximli s
reakci sebessgbl kiszmth at. Ismert enzimek
esetn (pl. a klinikai laboratriumi gyakorla tban,
gyri ksztm nyek jellemzsekor) az enzim
mennyis gt az enzim a ktivits val szoktk jellcmczni. Ez lnyegben reakcise bessget jelent,
vagyis azt, hogy a jelen l ev enzimme nnyisg szigoran meghatrozott felttelek s pontosan meghatrozot t (lehetleg teltsi) szubsztr tkoncentrci mellett, idegysg alatt mennyi szubsztrt talakulst (produktu m kpzdst) katalizlja. Egysge (U) l mikromo l/ perc. (SI egysge a
catal, l molls a gyakorlatban nem hasznlha t.)
Egy enzim fajlagos aktivits rlleginkbb az enzim tiszttsa sorn szoktak emltst tenn i. Faj lagos aktiv its alatt az egysgny i mennyisg
fehrjre es enzimakt ivitst (mikromo l/ perc/mg
fehrje) rtjk. Egy enzimpre partum fajlagos aktivitsa a tisztts sorn nvekszi k, majd a teljesen
tiszta enzim fehrjre j ell emz rtken megll. A
nveked s oka a szennyez fehrjk mennyisgnek cskkense. (Egy enzim tisztitsa sorn az enzim fehrjb l is vesztnk, de megfelel en
m egvlaszt ott eljrs esetn csak a szennyez fehrj kt l szabadul unk meg, az enzim fehrje jelents rsze megmara d.)
Enzimaktivits mrsekor figyelembe kell venni, hogy az
enzim meghatroz ott krnyezeti felttelek mellett (pH, h
mrsklet, ionerssg , esetleg fmionok jelenlte) mkdik.
Az enzimek akti vitsa egy bizonyos pH-tartom nyban ltalban optimumot mutat, de vannak olyan enzimek is, ame lyek
jl mkdnek egy meglehetsen szles pH-tartom nyban
(am elyben szerkezetk mg nem srl) . Az optimlis pl l a
szubsztrt, illetve az enzim katalzis zempontjb l fontos
disszocil csoportjaitl fgg. A hmrsklet emelse minden kmiai reakci sebessgl fokozza, a fehrjk azonban a
fizio lgisnl magasabb hm rsk leten denaturld nak,
ezrt aktivitsuknak hm rsk l eti optimuma is van. Az enz im- szubsztrt kzlti reverzbilis klcsnhatsokat gyengthetik, illetve a katalzis folyamatt befolysolhatjk a
jelen lev ionok. Fmionok egyes enz imek esetben
kofaktork nt mkdhetnek.

A Michaelis- Menten-modell s az ennek felhasznls val levezetet t egyenlet a l tez legegyszerbb

enzimrea kcira vonatkoz ik, csupn
egyetlen szubsztr tot vesz figyelemb e. A valsg-

34

) U) tHUU> )))) )) ) ) )) >>~~U))))>)>> >UH))))))) H))))))))))))))))>)))))))))>>>)))))))) ))))>))>>))

ban azonban nagyon kevs enzim van, amelynek

csupn egyetlen szubsztrt talakulst kell katalizlnia, a legtbb esetben lega lbb kt szubsztrt
vesz rszt a reakciban. Ezeket a reakcikat sokkal
bonyolultabb rndon lehet csak modellezni, a reakci jellege szerint. Ez lehet szekvencilis, amikor
el bb az egyik, majd a msik szubsztrt ktdik az
enzimhez egy hrmas ke mpiexet eredmnyezve s
az talakuls, majd a produkturna k disszocicij a
is csak a hrmas komplex kialakulsa utn trtnik
meg. A szekvencilis reakcik csoportjban vannak o lyanok, amelyekben a szubsztrtok csak szigoran meghatrozott sorrendben ktdhetnek, s
vannak olyan reakcik, amelyekben a szubsztrtok
k tdsnek sorrendje vl etlenszer lehet. A msik csoportba tartozna k az n. ping-pong reakcik, az ilyen reakcikban az el s szubsztrt k td
st s talakulst kveti az el s produktum
disszoc ilsa s csak ezutn ktdik az enzimhez a
msodik szubsztrt, amelynek talakulsa a mso d ik produktumot eredmnyezi. Ez utbbi reakcitpusnl nem alakul ki hrmas ko mplex.

A FE HRJ K ENZIM EK Z ERKEZETE, F NKCIJA

Tbb szubsztrtos reakciknl a maximlis reakcisebessget teltsi szubsztrtkoncent rciknl

nem a M ichaelis modellb l ismert k 3 hatrozza
meg egyedl , hanern tbb sebessgi konstanstl
fugg. Ezrt ezen reakcik maximlis sebessgnek
jellemzsre a k1 helyett egy ~~~~ -tal jelzett, sszetett sebessgi konstanst szoktak hasznlni. Egy enzim hatkonysgt valamely szubsztrt talaktsakor a ~a.IKM hnyadossal szektk jellemezni.

Az enzimaktivit s gtlsa
Az enzilnek mkdst gtc ini lehet reverzibilisen vagy irreverzibilisen. Reverzibilis gtlskor a
gtl anyag (inhibitor molekula) gyenge klcsnhatsok segtsgvel ktd ik az enzimhez s gyorsan disszocilni tud. Irreverzibilis gtls akkor
kvetkezik be, ha a gtl anyag nagyon ersen,
legtbbszr kovalens ktssel kapcsoldik az enzimhez, ezrt nagyon lassan, vagy egyltaln nem
disszocil az enzimr L

H C-C-CH

E:>-

CH20H

l
l

H3C- C -CH3

:-~-=-----+ ~ CH, - 0 -

+ F- P = O

l
o
l
l

H C-C-CH
3

HF
HC -

~O

l
l

C -CH

o
ll

~ ~- CH,S -CH,- C - NH,

Hl

1-25. bra. Enzimek irreverzibilis gtlsa aktiv centrumuk kovalens mdostsval. (a) Az aktv centrumukban reaktv szer nt tartalmaz enzimek gtolhatk diizopropil-fluor-foszf ttal (vagy ezzel analg mdon hat vegy/etekkel). A
diizopropil-fluor-foszft az enzimet inaktfv diizopropi/-foszforil enzimm alaktja. (b) Az aktiv centrumukban lev vagy az aktv
centrumukon kvl tallhat, azonban a katalitikusan aktv konformci fenntartsa szempontjbl kritikus cisztenoldallncot tartalmaz enzimek gtolhatak alkilezszerekkel (pl. jdacetamlddal), amelyek a ciszteinnel kovalens ktst kpeznek

A FEHRJK SZERKEZETE

))))l))H))))l)))) ))Hl)))))l)H))))))))))))))U))))))))).))))))))))))}))))))))H)))))))))))))))))>)>>>>n>>>H>>>))>)>>>H) >>lo))HH>>)))))))>UHH)

A7 irrever7ibilis gtls egyik "klasszikus" p ldja a katalitikus centrumukban reaktv szerin-oldallnccal rende lkez
enzimek, pl. szerio-protezok (kimotripszin, tripszin stb.).
szterz aktiv its enzimek (pl. az acetilkolin-sztcrt.) gtlsa foszfortartalm szerves vegylete kkel (J-25a bra).
A kata litikus centrumukban cisztein-oldallncot ta11almaz
enzimeket pl. alkilczszcrekkel lehet irrevezibilisen gtolni

(1-25b bra}.
Reverzibilis gtlsok esetn a reakcisebessg
analzise informcit nyjt arra vonatkozlag,
hogy a gtl anyag a szubsztrt enzimhez val ktdst akadlyozza, vagy nem az enzim-szubsztrt komplex kialakulst befolysolja, hanem a
katalzis folyamatt gtolja. Ha a gtl anyag a
szubsztrt enzimhez val ktdst akadlyozza,
kompetitv gtlsrl beszlnk. Ilyenkor a
szubsztrt s az inhibitor verseng egymssal az enzimrt, mert csak egyikk ktdhet az enzimhez.
Ha az enzim- szubsztrt komplex kialakul, az inhibitor nem tud ktdni. A kompetitv inhibitor ezrt
cskkenti az enzim- szubsztrt kialakulsnak valsznsgt egy adott szubsztrtkoncentrcinl,
ha azonban emeljk a szubsztr't koncentrcijt,
az enzim- szubsztrt komplex mgis kialaku l.
Vgtelen szubsztrtkoncentrcinl mr sokkal
nagyobb a valsznsge a szubsztrt ktdsnek,
mint az inhibitornak, ez utbbi valsznsge elhanyagolhat (egy adott, vges inhibitorkancentrci mellett). A kompetitv inhibitor teht
nem vltoztatja meg a vgtelen szubsztrtkoncentrci mctlett kialakul maximlis reakcisebessget (Vma.~ ), azonban ltszlag megnveli a
K M rtkt. Valdi kompetitv inhibitorok az
olyan molekulk, amelyeknek kmiai szerkezete
nagyon hasonlt a szubsztrtra s ezrt az enzimen
a szubsztrt helyre kpesek ktdni. A leghatsosabbak azok az anyagok, amelyek a szubsztrt
tranzcis llapotnak szerkezetre hasonltanak
(tranzcis analgok).
A valdi kompetitiv inhibitorok kzl igen nagy
jelentsge van az orvosi gyakorlatban az n.
antimetabolitoknak (lsd ksbb). A kompetitv
gtls kinetikai kpt azonban nemcsak a
szubsztrtra hasonlt, valdi kompetitv inhibitorok kpesek ltrehozni, hanem ms olyan mechanizmus is, amelyben az inhibitor s szubsztrt
klcsnsen lehetetlenn teszik egyms ktdst
(lsd allosztrikus enzimeknl). A kompetitv gt-

35

ls kinetikai kpe alapjn csak azt lehet lltani,

hogy az inhibitor s szubsztrt klcs-nsen kizrjk egyms ktdst, de azt, hogy az inhibitor
hova ktdik, ms mdszerrel kell meghatrozni.
A reverzibilis gtlsok msik formja a nem
kompetitiv gtls. Ilyenkor a gtl anyag nem a
szubsztrtkt helyhez, hanem az aktv centrum
valamely katalzisben rszt vev csoportjhoz ktdik, vagy ms mdon akadlyozza a katatzist
(pldul a katalzisben szerepet jtsz fmionnal
kpez komplexet). A nem kompetitv gtlst nem
lehet felfggeszteni a szubsztrtkoncentrci emelsvel, ez a gtls a maximlis reakcisebessg
(Vm<L'~) cskkensvel jr, (mintha az enzim
mennyisgt cskkenten), mg a K M vltozatlan
marad. A nem kompetitv gtlst csak a gtlszer
eltvoltsvallehet felfggeszteni (pl. intenziv dializissel).
Egy szubsztrtos enzimeknl nagyon ritka, inkbb a tbb szubsztrtos enzimek bonyolultabb viszonyai kztt elfordul gtlsi forma az
unkompetitv gtls, a gtl anyag ilyenkor nem
ugyanahhoz az enzimforrnhoz ktdik, mint a
szubsztrt. Az unkompetitv gtls jellegzetessge,
hogy ilyenkor mind a Y rnax, mind a K M rtke cskken {I-26. bra).
A gygyszeres terpiban igen nagy jelentsge
van a valdi kompetci alkalmazsnak, azaz
olyan molekulk tervezsnek, amelyek szerkezete hasonlt egy-egy specilis enzim tennszetes
szubsztrtjhoz (vagy bizonyos ms fehrjk - n.
receptorok - termszetes ligandjhoz), s ezrt kpesek elfoglalni annak helyt, s gy megakadlyozni ktdst. Antimetabolitoknak nevezzk az
enzimek termszetes szubsztrtjra hasonlt gtlszereket, amelyek bizonyos anyagcsereutak
blokkolsval fejtik ki hatsukat, s ez a hats
egyes esetekben a gygyt tevkenysgben is felhaszn lhat.

Az enzimaktivits szablyozsnak
mdjai
Az edd i giekb l kitnt, hogy egy l sejtben,
szervezetben vagy akr a kmcsben trtn vizsglatok sorn, adott, konstans felttelek mellett,
kt tnyez hatrozza meg egy enzim aktivitsnak mrtkt. Az egyik tnyez az enzim mennyisge (a jelen lv enzimmolekulk szma), a msik

36

>))))))JJ>t>HHJ>)HH>>n>>>>>>HH >)>)))))>)>>>H)))))HU>)))))))))))l) U))>)))))J)))))))>>))>))))))))))))))) )))))))))))))))>))J)))))))))))))>)))))))

1
[S]

1
[S]

c
v

[S]

1-26. bra. A reverzibilis enzimgtlsok kinetikai kpe

ketts reciprok brzolsban. (a) Kompetitv gtls, (b)
nem kompetitv gtls, (c) unkompetitv gtls. Az 1. szmmal jellt egyenes gtlszer nlkl, a 2. szmmal jelzett egyenes egy kisebb, mg a 3. szm egyenes egy nagyobb
inhibitorkoncentrci6 me/lett mutatja az enzim mkdst.
Kompetitiv gtls esein az 1Nmax vltozatlan, mg az
X-tengely negatv rszn kimetszett 1/KM rtk cskken (vagyis a KM nvekszik). Nem kompetitiv gtls esein az
X-tengely negatv rszn kimetszett 1/KM rtk nem vltozik,
mg az 1Nmax rtk nvekszik (teht Vmax cskken).
Unkompetitv gtls esetn mind az 1Nmax. mind az 1/KM rtk nvekszik (teht Vma s KM rtke cskken)

pedig az egyes enzimmolekulk mkd

snek sebessge. Az l szervezetben az enzimek
mennyisgt egy adott idpontban a krdses enzimfehrje szintzisnek, illetve lebomlsnak sebessge hatrozza meg, e fo lyamatokkal majd a
ksbbi fejezetekben foglalkozunk. A mr megtnyez

)))))))))>>>HH>>>>>)))))))

ENZIMEK

szintetizldott enzirnmolekulk mkdsnek sebessgt (a rendelkezsre ll szubsztrtkoncentrci, koenzim stb. mellett) tbbfle regulcis mechanizmus mdosthatja. A hrom legismertebb ilyen mechanizmus az enzimmkds
allosztrikus szablyozsa, a szablyozs az enzimfehrjk oldallncai nak kovalens mdostsa,
ezen bell elssorban foszfori lci, illetve
defoszforilci tjn s a proenzimek talakulsa
aktv enzimm limitlt proteolzis segitsgvel.
Sejten bell egy-egy enzim vagy enzimcsoport tevkenysgl nagymrtkben el segti vagy ppen lehetv teszi a
kompartmentalizci jelen ge. A kompartmentalizci
aztjelenti, hogy egyes enzimek a sejten bell bizonyos " rekeszekben" helyezkednek el, s e rekeszekben kialaku l loklis
szttbsztrtkoncentrci hatrozza meg mkdsket. A lokli szubsztrtkoncentrci a "rekeszben" gyakran sokkal nagyobb, mintha a szubsztrtolmak a teljes intracellulris trbe
kellene sztdiffundlni. tovbb a "rekcszben'' kpzd
szubsztrtokon nem kell megosztozni egy msik cnzimmel,
amely a rekeszen kvl helyezkedik el s esetleg ugyanazt az
anyagot kpes szubsztrtknt hasznlni. A kompartmentalizci egyszer pldjt mutatjk a sejtorganellumokban elhe lyez ked enzimek, amelyek a ejtorganellum
mcmbrnja ltal hatro lt trben tallhat szubsztrtokkal
mkdnek. Ha egy sejtorganellumban mkd enzim
szubsztrtjnak valamilyen transzportmechanizmussal kell a
rnembrnon keresztl bejutnia az organellum belsejbe, e
transzportmechanizmus szablyozsa kzvetve a kompartmentben lev enzim mkdst is szablyozza.
Kompartmenta lizcis rekesznek" tekintjk a multicnzim
komplexek ltal ltrehozott szerkezetet is, amely akr
scjtorganellumon bell, akr a citoszolban is ltrejhet. Ez a
szerkezet szinte irnytja a kzs intermedier molekult
(amely az egyik enzinmek a produktuma s a kvetkeznek a
szubsztrtja) a megfel e l kata litikus he lyhez, magas loklis
szubsztrtkoncentrcit biztositva a kvetkez enzi mnek, a
.telje ejtre (esetleg a teljes organellumra) vonatkoztatott lnyegesen alacsonyabb intermedier kencentrci mellett. A
multienzim komplexek szervezd e c komplexek egy rsznl nagyon stabil, ms komplexek tagjai lazbb, dinamikusabb klcsnhatsban vannak egymssal.
Fontos komponense lehet a biolgiai szablyozs molekulris mechanizmu nak egy-egy enzim (fehrje) kompartmentalizci helynek v ltoztatsa, a fehrj e sejten
belli transzlokcija, pldul citoszolbl a sejtmagba vagy
citoszolbl a plazmamembrnhoz.

Allosztrikus enzimek
Az enzimek egy igen nagy csoportjt kpez
allosztrikus enzimek a katalzis szempontjbl kiemelt, aktv helyhez tartoz szubsztrtkt helyen

A FEHRJK ZERKEZETE

kvl rendelkeznek mg ms ligand (vagy

ligandok) szmra is kthellyel (kthelyekkel).
Ez a szubsztrttl eltr szerkezet ligand ktsre alkalmas msodik (vagy harmadik stb.) kt
hely az enzimmolekula szerkezetnek az aktv
helytl jl megklnbztethet rszt foglalja el
(allosztrikus kthely), gyakran az aktv helytl
tvol tallhat. Az. aktv hely s az allosztrikus
helyre ktd ligand (allosztrikus effektor) kztti funkcionlis kapcsolatot az enzim harmadlagos szerkezetnek, az enz im konformcijnak a
(allosztrikus
biztostja
vltozsa
konformcivltozs), amely akkor kvetkezik
be, ha a szubsztrtkt helyre vagy az allosztrikus
kthelyre bektdik a megfelel ligand.
A szubsztrt ktdst kisr induklt illeszkeds (induced
fit) ler akor mr emltettk, hogy az enzimek tlnyom
tbbsgnek a szerkezete nem merev struktra, hanem bizonyos mozgsokra kpes. Az allosztrikus konformcivltozs az induklt illcszkedst kisr vltozsoknl
kiterjedtebb, az enzim szcrkczetnck nagyobb rszt rinti.

Tbb polipeptidlncbl (tbb alegysgbl) ll

enzimek esetn a szubsztrtkt hely lehet az
egyik, az allosztrikus kthely a msik polipeptidlncon, a funkcionlis kapcsolat ilyenkor
nemcsak a harmadlagos, hanem a negyedleges
szerkezet vltozsain keresztl is rvnyesl. Az
allosztrikus helyre ktd ligand megvltoztatha~a az enzim szerkezett gy, hogy az a katalzisre alkalmasabb vljon, ilyenkor allosztrikus
aktivtorrl beszlnk. Gyakran azonban ennek
az ellenkezje trtnik, az allosztrikus helyre ktd ligand a katalitikus tevkenysget gtolja
(allosztrikus inhibitor). Mind az aktivls, mind
a gtls tbbfle mechanizmus segtsgvel rvnyeslhet. Az enzimaktivits allosztrikus szablyozsnak fontos jellemzje, hogy az allosztrikus Iigandok ktdse ugyanazon tpus gyenge
klcsnhatsok sokasgn alapul, mint a szubsztrt ktdse, ezrt nyilvnvalan reverzibilis
folyamat. Az asszocici-disszocici ltalban
pillanatszer s az allosztrikus ligand (illetve bizonyos esetekben az allosztrikus ligand s a
szubsztrt) aktulis koncentrcijtl fgg.
Egy allosztrikus aktivtor ltrehozhat olyan
konfonncivltozst, amely elsegtheti a szubsztrt ktdst (megnvelheti az enzim affinitst
a szubsztrt irnt, ilyenkor az aktivtor jelenlt-

37

ben cskken az enzimnek az illet szubsztrtra

vonatkoz K M rtke), vagy segthet a katalzis folyamatban rszt vev aminosav-oldallncok legkialakulsban
orientcijnak
megfelelbb
(ilyenkor nveli a Vmax rtkt). Vannak olyan enzimek is, amelyeknek mkdkpes szerkezete kizrlag akkor alakul ki, amikor allosztrikus
aktivtoruk ktdik hozzjuk. (A legegyszerbb
nek ltsz ilyen mechanizmus az, arnikor az enzim
alapllapotban a szubsztrtkt helyet elfedi az
enzimfehrje egy msik rsze, az allosztrikus
aktivtor hatsra ez a fed rsz elmozdul s szabadd vlik a szubsztrtkt hely. Ez termszetesen csak egy, a lehetsges aktivls i mechanizmusok sokfle vltozatbl.)
Az. allosztrikus inhibitorok ltal okozott gtls
ugyancsak tbbflemdon rvnyeslhet. Elfor
dul , hogy az allosztrikus inhibitor ktdse ltal
ltrehozott vagy stabilizlt konformci nem alkalmas a szubsztrt ktsre. Ezzel a mechanizmussal gyakran egytt jr az is, hogy a szubsztrt
ktdse viszont olyan konformciban stabilizlja az enzimet, amely az allosztrikus inhibitor ktsre nem alkalmas. Ha a ktfle ligand klcsnsen kizrja egyms ktdsnek lehetsgt
(vagy legalbb ersen cskkenti a msik ligand ktdsnek valsznsgt), az allosztrikus inhibitor jelenltben mrve az enzim aktivitst, a
kompetitv gtls kinetikai kpt kapjuk (ltszlag
kompetitv gtls), holott a szubsztrt s a gtlszer nem ugyanazon kthelyrt versengenek egymssal. Az allosztrikus inhibitorok ms csoportja
viszont nem befolysolja az enzim szubsztrtkt
kpessgt, de olyan konfomcivltozst hoz ltre, amely ersen cskkenti a katalzis sebessgt.
A nem kompetitv kinetikt mutat gtlanyagok
kztt gyakran tallhatunk allosztrikus inhibitorokat
A sejten belli anyagcsere-folyamatok sszehangolsban, a klnbz anyagcsereutak sebessgnek szksg szelinti gyorstsban s lasstsban
elsrend szerepe van az allosztrikus szablyozsnak.
A szubsztrttl eltr szerkezet allosztrikus
aktivtorok s inhibitorok hatst heterotrop hatsnak nevezik. Mg a heterotrop hats ltrejhet
egyetlen polipeptidlncbl ll allosztrikus enzimeken is, a tbb azonos polipeptidlncbl ll,
azonos alegysgeket tartalmaz (oligomer szerke-

38

>>n))>>>)))))))))))))))l))) )>>>>U)))))))))H)))))))))) ))))))))))>))U)))))>))>))))) )))))))))))))

zet)

enzimek (fehrjk) esetn az allosztria jelensgnek egy sajtsgos vltozatt, a hornotrop

hatst is megfi gyeltk. A hornotrop hats lnyege,
hogy egyetlen fajta molekula, enzimek esetn
maga a szubsztrt, kpes betlteni az allosztrikus
ligand szerept is. A jelensgnek az oligerner enzimek negyedleges szerkezett rint konformcivltoz s a magyarzata. Ha egy oligerner
enzim egyetlen alegysgnek szu bsztrtkt helyhez ktdik egy ligand, az nem csupn ezen
egyetlen alegysg konformcij t kpes megvltoztatni , hanem a vltozs tterjed a tbbi alegysgre is. Ezrt az a ligand, amely az els alegysg
esetben a szubsztrt szerept tlti be, a tbbi alegysg szempontjbl allosztrikus szablyozknt szerepcl. Rszletesen csak a pozitv hornotrop
hatssal foglalkozunk, vagyis azzal a jelensggel,
amikor az el s molekula ligand (szubsztrt) kt
dse e lsegti a msodik (harmadik stb.) molekula
ktdst a tbbi alegysgen.
A pozitv hornotrop hats (homotrop kooperatv
hatsnak is nevezik) a Michaelis- Menten-modell
ltal lert, derkszg hiperbolnak megfelel
szubsztrt telitsi grbtl eltr, jellegzetes S alak (szigmoid) telitsi grbt eredmnyez (1-27.
bra). Kis szubsztrtkoncentrciknl a szubsztrt
ktdsnek a va lsznsge kicsi . Az e ls molekula szubsztrt ktdse azonban gy vltoztatja
meg az enz im negyedleges szerkezett, hogy a kvetkez molekula szubsztrt ktdsnek a valsznsge megnvekszik, a szubsztrt kencentrcij nak nvelsvel a telitsi grbe meredeken
emelkedni kezd ( 1-27. bra).
A hornotrop hatst ktfle modell cgt gvel magyar7zk, valsznleg egye felltjk az egyik, ms fehrjk a msik mechanizmust kvetik. A szimmctria modell felttelezi,
hogy az ol igorner enzim szmra ktfle konformci lehetsges, az egyik a katalizisre alkalmas, szubsztrt irnt nagy
affinitsi mutat re lax lt (R) konfonnci, a msik a
szubsztrt irnt kis affinitssal rendelkez, fesztett (T, tense)
konfonnr;i s a szimmctriaelv rtelmben az sszes alegysg vagy az egyik, vagy a msik konformciban fordul el,
hibrid enzim nem lehetsge. (J-28a bra). A szabad enzim lland mozg ban van az R- s T-llapot kztt, ezek
egyenslya azonban a T irnyban van eltolva. Ezrt a7 el
s7ubsztrunolckula eslye kic i arra, hogy a csak kis valsznsggel el fordul R-konfom1ciban tallkozzk az cnzimmel. Amikor azonban ez mgis megtrtnik, az els
molekula szubsztrt ktdse nemcsak a sajt alegysgt, hanem az eg z oligomerenzimct az R-konformciban stabili7lja, ezrt azutn a k vetkez molekula szubsztrt mr a

A FEHRJK S E~ZIM EK SZERKEZETE, FUN KCIJA

ligand kancentrci

vmax
Ol

-Q)

1/)
1/)

(])

.o
(])

1/)

"

co

[S]

1-27. bra. A hornotrop kooperatv hats kinetikai kpe.

(a) A vkony vonal egy Michaelis-Menten-egyenlet szerni
mkd, a vastag vonal egy hornotrop kooperatv hatst mutat enzim szubsztrttelitsi viszonyait brzolja. (b} Az 1-es
grbe egy hornotrop kooperatv hatst mutat enzim
szubsztrttelts i grbjt, a 2-es grbe ugyanezt a ltszlag
kompetitv gtJsi mutat allosztrikus inhibitor, mlg a 3-as
grbe ugyanezt, egy, a szubsztrt irnti affinitsi nvel
allosztrikus aktivtor jelenltben brzolja

nagy affinitssal rendelkez tbbi alegysggel tallkozik. s

gy ktdsnek a valszn ge a kvetkez alegysgen
megnvekszik. A szubsztrt teht a msik alegysg(ck) szmra aktivtorknt i mkdik. Ha egy ilyen mechanizmussal mkd enzimnek allosztrikus inhibitora i van, az az
egsz enzim konfom1eijt a T-llapotban stabilizlja. A
homotrop hatson kvl az enzimnek mg heterotrop
aktvtora is lehet. CL ism~t az R-konformci fel tolja az
egyenslyt.
A szekvencilis modell szcrint nem ktelez az enzim
sszes alegysgeinek azonos konformcis llapota, hibrid
llapot is lehetsges (l-28b bra). E7 amodell nem lltja,
hOb'Y a szabad cn7im konformcija is az R- s T-llapot kztt vltozik s a zubsztrt vagy inhibitor csak tabilizlja az
egyiket vagy msikat. hanem felttelezi, hogy a szubsztrt
ktdse houa ltre azt az j konfom1cit, amely alkalma!>
a katalzisre (mintegy az induklt illeszkeds kiterjedtebb
vltozataknt). Az e ls alegysg konformcijnak vltozsa
ttcrjcd a kvetkez alegysgre i , dc nem szksg zercn

E~ZI\1EK

>>>>))>))U>) )))>>))))))))))

>>>>))))>>H))>>)))))) )))))))))) ))))))) ) )))))))))))))) >>)) >))))) )) )))) )) ))))>H)))))))))))>

hozza ltre ugyanaz t a konfo m1c it, amelyet a szubsztrt ltal mr elfoglalt alegysg mutat. A msodik molekul a
szubsztrt ktdse ismt vltozs t indukl, a me lyik ne rj ed
a kve tkez alegysgrc, s gy tovbb.

Az allosztrikus szablyozs minden formj nak

szerepe van a sejten belli anyagcserefolyamatok sszeh angal ban, a klnbz
anyagcsereutak sebess gnek szks g szerinti
gyorstsban vagy lasstsban. A klnbz
anyagcsereutakat katalizl enzims arok mkd snek szablyozsa ltalban az t els specifi kus
lpst kataliz l enzimn l trtnik , amely
allosztrikus enzim szokott lenni. Ez a "karme ster"
vagy "kzlekedsi rendr" szerep t betlt enzim
allosztrikus aktivtora vagy inhibitora koncentrcijna k vltoz sn keresztl rzkeli, hogy az ltala irnytott reakcisornak gyorsa n, lassan vagy
ppen egyltaln nem kell mkdnie.

>>))))))))))))))n >H)>>>>)))))) >>))))

39

A pozitv hornotrop (vagy hornotrop kooperatv)

hats fiziolgiai jelentsge az, hogy az S alak telts i grbn ek megfelelen az enzim (fehrje) valdi mkdsnek tartomnyt sokkal szkebb
szubsztrt- (ligand-) koncentrcikeretek kztt
tartja, s gy a ligand koncentrcijnak vltozsval sokkal lesebb mkdsbeli vltozsokat hoz
ltre, mint a Michae lis-egy enlet szerinti szubsztrtktds. Cskken ligandk oncent rci esetn pldul sokkal nagyobb mrtkben veszti el
ligandjt egy ilyen fehrje , mint egy nem
allosztrikusan szably ozott, s ennek komoly regulcis jelentsge lehet. A hotnotrop kooperatv
hats nem korlto zdik enzimfehrjk.re, gyakra n
megfigyelhet valame ly ligando t ktni kpes
oligom er szerkezet nem enz imfehrje esetben is.
A legtbbet v izsglt plda a ngy alegysgbl ll
hemo-gl obin szigmoi d oxignte ltsi grbje . Ha a he moglobin nem vo lna alloszlriku feh rje s a der kszg hipcrboina k megfele l oxignte litsi muta tn, az artri
kapillri okban ne m tudn leadni az ltala zllito lt oxig nt.
mert a nonnl telitsi grbe alapj n a kapillri sokban lev
oxignte nzi me l le tt mg al oxign je lents rszt ktsben
kellene tartania. Az S ala k ox igntelt si grb nck megfele l en azonban , a kapillri sokban l ev oxignte nzi mellcll
olyan kicsi a he moglobin oxignn el zemben mutatott affinitsa, hogy az oxignt mr nem k pes ktsben ta rtani.
Ismert nhny olyan cn?im is, a melyne k egyetle n po lipeptidl ncn tbb kthe l y van egy bizonyo s ligand szmra. Ilyen csetekben a hornotro p koope ra tv hats egyetle n
polipe ptidlnco n be ll is ltrej he t.

)))))'))))>>))) )))>>)) ))

ll
ll

TT

RT'-hib rid

ll
RR
1-28. bra. A hornotro p koopera tv hats modellje . (a) A
szimmet ria mode/1 s (b) a szekven cilis mode/1. A model/e k
lelrst lsd a szvegb en

elsrend

Bioszintetikus uta k el enzimeit gyakran alloszt rikusan

gtolja a krdses bioszinte tikus t vgtc rmke, s gy nem
trt nhet meg az, hogy a vgterrn k sziiksgtelen nagy
mcnnyis gbcn felszapo rodik (feedba ck gtls). Ms c etckben egy anyagcseret valamely ik e l anyag n ak felhalmo zdsa akti vlja az anyagcs erc t spccifiku el lpst
katal izl enz imet (prekur zor aktivl s). Arra i van plda,
hogy egymssal ellenttes folyama tok escl n egy bi7onyo s
molckul a az egyik t szmra allosztrikus aktivto r, mg a
visszafe l foly t egyik enzimn ek allosztrikus innibitora
s gy biztostj a az ellentte s utak koordin lt mkd st.

Mint ahogy a hotnotrop kooperatv hats sem

korlto zdik kizrl ag enzimfehrjkre, az enzi-

40

"''""" >>>>> >>mm>>>>>>>>

mek allosztrikus szablyozsn keresztl megismertjelensg is ltalnosabb, mint aszigoran vett

enzimaktivits-szablyozs . Egyes fehrjknek az
a sajtossga, hogy egy ligand bizonyos helyre trtn ktdse ltal kivltott konformciv ltozs a
fehrje szerkezetnek egy msik rszt rint
funkcivltozst kpes ltrehozni, kpezi a molekulris alapjt az egyik legltalnosabb szablyozsi mechanizmusnak Lnyegben hasonl elv
alapjn m kdnek mindazok a fehrjk, amelyeknek egy ligand szmra kthelyk van s a ligand
ktdse szablyazza a fehrje kapcsolatt egy
msik fehrjvel (mint pldul a hormonreceptorok egy jelents rsze), vagy egy ligand ktdse szablyazza a fehrje kapcsolatt a DNS-sel
(mint pl. a prokariotk gnexpresszij t szablyoz fehrjk kzl nhny). Az allosztrinak ez a
tgabb rtelmezse a biolgiai folyamatok szablyozsban olyan ltalnos, hogy ma mr hangslyozni sem szektk egy-egy specilis regulcis
jelensg elemzsekor.

Az enzimmkds szablyozsa
foszforilci-defoszforilci segtsgvel
Az allosztrikus enzimeknl megismert, tbbszrs gyenge klcsnhatson, azaz pillanatszern
asszocicin- disszocicin alapul szablyozsi
rnechanizmus on kvl ltezik egy msik mecha-

ATP

A FEHRJK S ENZIM EK SZE R KEZETE, FUNK Cl J A

nizmus is, amely magasabbrend szervezetekben

ppen olyan ltalnos s nagy jelentsg szablyozsi rendszer kialakulst teszi lehetv, rnint
az allosztrikus szablyozs. A ktfle szablyozsi rendszer kiegszti egymst. Ez a msodik szablyoz mechanizmus az enzim- (s nem enzim)
fehrjk foszforilcij n s defoszforilcijn alapul. Minthogy kovalens mdostsrl van sz, ez
nem megy vgbe nmagtl, a szablyozs a kovalens kts ltrejttt, illetve eibentst katalizl
specilis enzimeket ignyel (J -29. bra). A szerkezetmdosts valamelyest hosszabb idt ignyel s
tartsabb, mint az allosztrikus ligand ltal Jtrehozott konformciv ltozs.
A klnbz fehrjk foszforilcij rt felels
enzimek a transzferzok osztlyba tartoznak,
protein-kinzoknak nevezik ket (1-29. bra).
ltalban az ATP y-he l yzet foszftcsoportjnak
terhre alaktjk ki az szterktst az ilyen mdon
regulld febljk bizonyos, az aminosavsorrendben pontosan meghatrozott helyen lev
szerin/treonin vagy tirozin oldallncnak OH-csoportjval. A legtbb protein-kinz vagy csak
szerin/treonin , vagy csak tirozinoldallncot foszforill. A febrje meghatrozot t oldallncn bekvetkez foszforilci mdostani kpes a feblje
harmadlagos szerkezett, s gy megvltoztatia annak funkcionlis llapott. Bizonyos enzimek esetn a foszforilci az enzim aktivitsnak fokozdst, ms enzimek esetn az aktivits esk1-29. bra. Az enzimaktivits kovalens szablyozsa foszforilcidefoszforilci segtsgvel

ADP

ol

0 - P= O

l
o-

OH

-0 - P = O

l
o-

A HEMOGLO BIN S A MIOGLOB IN

)))))))))HHH>>> )) )))))) >)

>>))))))))))))))))>)) ))))>HH))))H))))))))) )>))H))))'))))U >UU> ))}t>>hn>>>>))))>>U)) >U>>>>> h >H

kenst, esetleg az enzimaktivits teljes gttst

idzheti el. Az enzimmkds nyilvnval mdostsn kvl a foszforilci mg ms mdon is
befolysolhatja az enzim (vagy nem enzimfeh rje)
funkcionlis llapott. A foszforilci ltal induklt konformci pldul alkalmasabb lehet ms
fehrjkhez vagy kis molekulatmeg ligandokhoz, esetleg a DNS-hez trtn kapcsoldsra, ms
esetben ppen ell enkez irny lehet a vltozs.
A defoszforilcit katalizl enzimeke t foszfoprotein-foszfatzoknak nevezik. Ezek az enzimek a hidrolzok osztlyba tartoznak, a
protein-kinzok ltal ltrehozo tt szterkt seket
bidrolitikusan hastjk, ilyen mdon egy adott enzim (fehrje) esetben a protein-kinz hatsval
ppen ellenttes hatst vltanak ki.
Mind protein-kinzbl, mind protein-foszfatzbl igen sokfle ismert, az egyes kinzok s
foszfatzok klnbz mdon szablyozdnak. A
protein-kinzok abban is nagyon klnbznek
egymst l, hogy melyikk milyen enzimet vagy
fehrjt s annak mely pontjn foszforill. A
foszfoprotein-foszfatzok
szubsztrtspecifitsa
valamely est kisebbnek ltszik, mint a proteinkinzok.
A protein-kinzok aktivldsa klnbz
Iigandok ltal induklt allosztrikus szablyozs
(pl. cAMP-fgg protein-kinzrl, vagy Ca2+kalmodulin fgg protein-kinzrl stb. beszlnk),
vagy egy msik protein-kinzzal trtn foszforilci tjn megy vgbe. Az egymst foszfori ll
protein-kinzok (n. foszforilcis kaszkd) segtsgvel az els protein-kinzt aktivl kmiai jel
hatsa megsokszorozdhat. A protein-kinzok s
foszfoprotein-foszfatzok nmelyko r "targettl"
alegysggel is rendelkeznek, amelynek fe ladata az
enzim megfelel sejtkomp artmentb e irnyitsa. A
reverzibilis fehrjefoszforilcinak leggyakrabban
az extracellulris jelre adott sejtvlasz ok kialakulsban, illetve a sejtproliferci s differencilds szablyozsban van fo ntos szerepe.

A proenzimek talakulsa aktv enzimm

limitlt proteolzis segtsgvel
Az enzim-fehrjk szintzis utni kovalens mdostssal trtn szablyozsnak ugyancsa k jl
ismert mechanizmusa a limitlt proteolzis. Prote-

4J

olzisnek nevezik a fehrjkben tallhat peptidktsek hidralitik us hastst. A teljes proteolzis a

fehrje aminosavakra trtn sztess hez vezet.
Limitlt proteolzisrl akkor beszlnk, ha a fehrjben csak nhny, jl meghatr ozott helyen lev
peptidk ts szakad fel, ezek hasitst protezoknak nevezett enzimek vgzik.
Leggyakr abban ppen a protez enzimek (els
sorban az aktivitsu kat extracellulrisan kifejt,
katalitikus centrumukban szerinold allncot tartalmaz szerin-protezok) szablyoz sa trtnik
ezen a mdon. Ezek az enzimek inaktv proenzim
(zimogn ) formjban szintetizldnak, ppen
azrt, hogy szintzisk helyn ne fejthessk ki fehrjt bont hatsukat, csak a funkcijuknak megfelel helyen (pl. a tpllkfe hrjk bontst vgz
enzimek az emsztcsatomban, a vralvadsban
szerepl enzimek a vrplazm ban) s csak bizonyos krlmn yek kztt legyenek aktvak. Aktivldsu k gy trtnik, hogy egy msik protez
molekula egy vagy nhny kitntetett peptidktsket elhastja, s az gy kialakul rvidebb vagy
tbb darabbl ll polipepti dlnc tudja kialaktani
az enzimaktivitssal rendelkez szerkezetet. A blcsatomb an mkd enzimek esetben a mr aktivldott protez molekulk autokatalzis-szeren
is rszt vehetnek a limitlt proteolzis elseg ts
ben, deszks g van az egymst aktivl protezok
(protez-kaszkd) kzremkdsre is (1-30.
bra). Az egymst aktivl protezok kaszkdszeru sorozata mg kifejezettebb a vralvads szablyozsban. (A kaszkdjelensg itt is az els
kmiai jel hatsnak megsoksz orozds hoz vezet).
A limitlt proteolzissei trtn aktivlds,
mely a fehrje elsdleges szerkezet nek a megvltozsval jr, irrevezibilis folyamat. Ha egy ilyen
enzim aktivitsra mr nincs szksg, akkor vagy
teljesen lebomlik az enzim, vagy valamily en fehrjetennsz et gtl molekula ktdik hozz.
A fehrjetermszet gtl molekulk egyik jellegzetes kpviselje a tripszin inhibitor . A tripszin inhibitor szerkezete a tripszin szmra olyan
szubsztrt analgot jelent, amelyet a tripszin rendkvl lassan kpes csak elbontani (egy molekula
bontsa hnapokig tartana). A tripszin s a tripszin
inhibitor gyenge klcsnhatsok sokasgval ktdik egymshoz, ezek a klcsnh atsok azonban
egyttese n olyan ersek, hogy a gtls irreverzibi-

A FEH RJ K S ENZI l E K ZE RK EZ ETE, FUNK CLJA

42

s- -s

s- -s

kimotripszinogn
inaktrv

245

lllipszin

Se r1rAIQ1s

Thr147- Asn

l 4S

::==1

rr-kimotripszin
aktv

kimotripszin

n-kimotripszin
aktv

Ile
16

coo
Ala

149

245

1-30. bra. A kimotripszinogn talakulsa aktiv kimotripszinn. A pancreas ltal szintetizlt kimotripszinogn, a
kimotripszin proenzime egyltaln nem rendelkezik enzimaktivitssal. A duodenumbakerlve aktivldik limitlt proteolzis segitsgvel. A proenzimet egyetlen, 245 aminosavbl ll polipeptidlnc alkotja, amely t diszulfidhidat tartalmaz. (Az brn csak kt
diszulfidhd van feltOntetve, amelyek a vgleges molekulban sszetartjk a polipeptidlncokat.) Az aktivlds elslpst egy
msik protez, a tripszin katalizlja, amely e/hastja a peptidktst a kimotripszinogn polipeptid 15. helyn lev arginin s 16. helyn lev izo/eucin kztt. Az gy mdosul fehrje, amelyet Jt-kimotripszinnek neveznek, mr rendelkezik protezaktivitssa/, de
mg nem a vglegesen kialakul enzim. A Jt-kimotripszin egy msik Jt-kimotripszin-molekult hast gy, hogy kt dipeptidet vg ki
belle, a 14-15. helyen lev Ser-Arg s a 147-148. helyen lev Thr-Asn dipeptideket. Az igy kpzd fehrjemolekula a stabit formja az enzimnek, ez az o.-kimotripszin. Az o.-kimotripszin hrom polipeptidlnca diszulfidhidakkal van egymshoz rgztve. Az
enzim aktivlt formjt mr az els proleolitikus hasts ltrehozza, amely a 16. helyen ll izo/eucin szabad NHr jt produklja.
Ez az oldallnc kerl elektrosztatikus klcsnhatsba egy, az enzimmo/eku/a belsejben lev aszparttoldallnccal, amelynek
kvetkeztben a fehrjemoleku/a krlirt, nem nagy kiterjeds rszn bekvetkez elmozdu/sok hozzk ltre a szubsztrtkt
hely megfelel szarkezett s stabilizljk az ak1v helyet

liss vlik (a komplex disszocicis llandja l o - l J

M). Orvosi szempontbl j elents az a. 1-antitripszin. Ez az inhibitor a sejtek lizoszomiban
mkd protezok gtlsra szolgl, a lizoszomn
kv l. Az a. 1-antitripszin gnjnek az rkl d hibj a a tdszvet protezok elleni vdelmnek
cskkense miatt annak slyos krosadst eredmnyezi.

Az enzimek nhny gyakorlati alkalmazsa az orvosi diagnosztikban

Egyes enz imek (feh1jk) enzymopathinak nevezett

genetikai krosad a (az illet enzimfehrjt kdol gn
szerkczetnek krosodsa) jellegzetes anyagcsere-be-

A II E~10GLOB I

A MIOGLOBI~

tcgsgekhez vezet. A jelensget az rinten anyagcserc-folyamatok analzisvel szoktk diagnosztizl ni.

Bizonyos szervek, sejttpusok krosodsa az intracellulris enzimek kiramlshoz, ezen enzimek vrplazmai koncentrcijnak az emelkedshez vezet.
Lteznek olyan enzimek vagy bizonyos enzimek egyes
szervckre jellemz izoenzim vltozatai, amelyek megjelense, illetve koncentrcijnak emelkedse a "rplazmban jl meghatrozhat jele lehet az adott szerv
megbetcgedsnck. Ms csetekben a betegsg lefo lysnak menett lehet figyelemmel ksrni, pl. a szvizom krosodsakor kiraml enzimek vrplazmai koncentrcijnak vltozsval. A klinikai diagnosztikban gyakran hasznlt enzimek a glutamt-oxlacctt-transzaminz (GOT, msik nevn aszpartt-aminotranszferz,
ASA T), a glutamt-pinJvt-transzaminz (GPT, msik
nevn alanin-aminotranszferz, ALAT), tejsav-dehidrogenz (laktt-dchidrogcnz) izoenzimek, savany
foszfatz, alkalikus foszfatz, amilz, kreatin-kinz stb.
A vrplazmban elfordul s bizonyos betegsgckben vagy betegsgeket elidz llapotokban krosan
magas koncentrcit elr nem fehrje termszet anyagok konccntrcijnak meghatrozshoz (pl. koleszterin, trigl icerid) gyakran hasznlnak enzimeket segd-

43

eszkzknt. A legmodernebb diagnosztikai segdeszkzk kztt tallhatunk immobilizlt enzmeket is, amelyek valamilyen hordoz anyaghoz vannak rg7tve, s
nagyon egyszerv teszik a prba alkalmazst. ltalban olyan enzimekjhetnek szmtsba, amelyek a krdses vegy let felha znlsval egy sznes vagy
sznes tehet produktum kpzdst katalizljk. Az
oldhatatlan hordoz anyagokhoz kovalens keresztktssel immobilizlt enzimeket a modern gygyszeripar is
felhasznlja specifikus kmiai reaktorknt
Az enzimkmia s immunolgia egytte alkalmazsnak eredmnye az ELISA-knt ismert vizsglati mdszer. Az ELISA bet z a mdszer angol nyelv
meghatrozsnak (enzyme-linked immunosorbent
assay) a rvidtsbl szrmazik. Itt az enzimet indiktorknt alkalmazzk. A mdszer lnyege, hogy egy antign-antitest reakc i ltrejttt, illetve menny isgi
viszonyait az el s ant itest ellen ellltott, s aaal reagl msodik antitesthez kova lensen kttt enzim ltal
produklt sznes (vagy fnyeffektust ltrehoz) tennk
alapjn tudjk meghatrozni.
Nhny esetben bizonyos enzimeket terpis clokra
is alkalmaznak. A legismertebb plda a vralvadkot
old protezok alkal mazsa.

Aj nlott irodalom
Mcchanism of Enzyme Action. Control of Enzyme Act i\ ity. ln Lubcrt Stryer: Biochemistry. W. 1-1 . Freeman and Company.
e w York. !988
Enzymcs: Classification, Kinetics and Control. by J. Lyndal York. ln Thoma M . Devlin editor: Textbook of Biochemistry
with C linical Correlations. Wiley-Liss, Inc., USA, 1992
Enzymes in A lbert L. Lehninger, David L. Nelson, Michacl M. Cox: Principles of Biochemistry. Worth Publishers. Inc.,
USA, 1993

A hemoglobin s a mioglobin -

.3.

Mandl Jzsef

Az energiatranszformci sorn a tpanyagokkal

felvett energia kmiailag hasznosthat fonnkba
(ATP stb.) alakul (lsd 2. 1. fejezet). Ez a fo lyamat
aerob krlmnyek kztt, oxign jelenltben krlbell tizennyolcszor hatkonyabban trtnik,
mint anaerob viszonyok esetn. Ehhez azonban az
oxign lland jelenlte szksges. A keringsi
rendszer nmagban a sejtek oxignelltst a
szksges szinten nem lenne kpes biztos tan, mivel az oxign oldkonysga vzben nagyon kicsi. A
megfelel oxignkoncentrcit specilis oxignkt, illetve szlLt molekulk biztostjk. Ilyen
oxignt kt, szllt molekula a vrsvrtestekben a hemoglobin (Hb), izomsejtekben pedig a
mioglobin (Mb). A kt molekula funkcija klnbzik egymstl. A Mb fknt oxign trolsra, a
Hb az oxign szlltsra szolgl. A Hb-mentes vr
oxignkoncentrcija 5 ml norml llapot 0 2/l, a
normlis Hb-tartalm vr 250 ml 0 2/l.
Mind a Hb, mind a Mb rendkvl rszletesen s aprlkosan tanulmnyozott fehrje. Szerkezetk megismerse, a Hb
negyedleges szerkezetnek s allosztrikus szablyozsnak
tanulmnyozsa a rntgen-krisztallogrfis mdszerek alkalmazsval tudomnytrtneti jelentsg. Ezek a mdszerek
lehetv tettk a Hb (s a Mb) trszerkezetnek igen alapos
megismerst, az oxignktds kvetkezmnyeinek pontos
elemzst A Hb "Nobel-djas" L'l10lekula, Max Perutz s
John Kendrew a Hb s a Mb hromdimenzis szerkezetnek
feltrsrt nyerte el a k itntet cimet. Ezeknek a kutatsoknak ri s i, szemlletforml hatsa volt

A hemoglobin s a mioglobin
szerkezete, oxignktse
Mindkt molekula hemoprotein, prosztetikus
csoportknt hem et tartalmaz. A hemet vas Fe(II) s
protoporfirin IX alkotja (ez adja a Hb s a Mb jellegzetes sznt). Hem prosztetikus csoportot tartalmaz fehrjk az oxignktsen, -transzporton
kvl redoxreakcikban is rszt vesznek. Ezek
klnbz folyamatok, azonban a molekuln bell
az oxign- s az elektronakceptor azonos: a
hem-vas. A vas a hemben a tetrapirrot gyrrend
szer kzepn mind a ngy nitrognhez ktdik,
ezenkvl azonban tovbbi kt koordinatv ktsre
kpes a hem skjnak kt oldaln (1 -31. bra). Az
egyik kts rvn a hem a globinhoz kapcsoldik,
a msik az oxi gnkt hely. Az oxign
0 2-molekula formjban ktdik. A hem-vas tdik koordincis kthelyhez a globinlnc egyik
hisztidinje (proximlis His) kapcsoldik. A dezoxi
Hb-ban a vas a porfumgyr skjbl a proximi is
His irnyba kiemelkedik. Az 0 2-molekula a vas
hatodik koordincis kthelyhez kapcsoldik a
hem msik oldaln. Az oxignkt hely kialaktsban meghatroz funkcija van a globinlncban
egy msik hisztidinnek (disztlis His), amely nem
ktdik a vasatomhoz. A szn-monoxid az 0 2-nl
jval ersebben ktdik mind a Hb, mind a Mb
hem-vashoz (ezrt is olyan veszlyes a CO-mrgezs). A Hb s a Mb affinitst a CO-hoz ppen a
di sztlis His mrskli. Az oxignkts kpessge a
hem-Fe oxidltsgi llapottl fgg. 0 2-ktsre
csak a hem-vas [Fe(II), ferro-] alkalmas, a hem-vas

A HEM OGL O BIN S A MIO GLO BIN

U)))))) ))))))> >)))))) )})))}\)

)))))))) )))))))) )))))))) ))))))))

)))'n))) )))))>) )))))>) >HH)

)) ))))))H )))>))> )>)>>) )))))

H)))))) >>))))) )))

glob inH is
(proximlis His)

hem
(Fe-protoporfirin IX)

globin His
{disztlis His)
- - " polipeptidlnc

1-31. bra. A hem szer keze te, a hem

-Fe hat kthelye

oxidlt llapotban (Fe(III), ferri- ; rnethem

oglobin]
erre nem kpes. Ez a felttel nemcsak
a Hb-ra s
Mb-ra, hanem ms bem apro tein ekre is
igaz.
l ly mdon elektronfel vte llel, illet ve-l
eadssal az oxig nkts szab lyo zhat (pl. eite krm P450
enzimek mk ds e,
lsd 2.6. fejezet). A hem opro teine k egy
rsz e ugyanis enzi m,
ame ly szintn kti az oxignt, azon ban
a kt dst valamilyen
enzi matikus folyamat kveti, ame lyne
k sorn az oxig n talakul (lsd pl. termin lis oxid ci , oxig
eniz ci ).

gy a hemoproteinek egy rsze:

Fe(ll)-llapotban 02- tran szp orto t
bonyolt le
(Hb, Mb),
Fe(II) ~ Fe(III) redoxrendszer, elek
trontranszferben vesz rszt (citokrmok),
Fe(II)-llapotban 0 2-t kt majd Fe(Il)
~ Fe(JII)
redoxreakciban az Or t reduklja (c
itokrm
P450 enz imek).
A Mb , illetve Hb oxignktse reverzib
ilis.

45

46

))>))))))))l)))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

1-32. bra. A hemoglobin 4 polipeptidlncnak elhelyezkedse. Az alfa-lncok vilgos szrkvel, a bta-lncok

sffszrkvel, a hem pirossal jellve M. Perutz ksrtetei
alapjn

A Mb egyetlen polipeptidlncbl, illetve az ehhez kapcsold hembl ll. A Hb globinrszt

ngy polipeptidlnc alkotja. A ngy polipeptidlnc
mindegyikhez egy-egy hem tartozik, amelyhez
egy-egy oxignmolekula ktdhet. A Hb A-t
(adu lt = felntt) kt alfa- s kt bta-lnc alkotja.
Az alfa-lncot 141 , a bta-lncot 146 aminosav
pti fel, mindkt lncban, valamint a Mb
polipeptidlncban tbb (8) a-hlix-szakasz tallhat. A Hb ngy polipeptidlnca (a2 ~ 2) szorosan
kapcsoldik egymshoz tetraderes formban
gmbly, tmr molekult alkotva, amelynek az
tmrje kb. 5,5 nm (J -32. bra). A ngy L
ncot
apolros s ionos klcsnhatsok (8 ionpr) tartjk
egytt. A magzati Hb F (foetalis) kt alfa- s kt
gamma-lncbl ll.
Az oxignkt fehrjket telitsi grbjk.kel
jellemzhetj k, amely azt mutatja, hny szzalkuk
kt 0 2-t k:lnbz parcilis 0 2-nyomsoknl.
A Mb-l, illetve a Hb-l a lkot po lipeptidlncok szerkezete,
felptse rendkvl hason l az lv ilgban. Ezek a fehrjk
nemcsak a szerkezct- funkc i. hanem a gnevolci tanulmnyozsnak is kedvelt objektumai. A Mb-t, illetve a l lb-t a lkot polipeptidlncokat kdol gnek hrom exont
ta 11a lmaznak; am ino savszekvencia-azonossgi vizsgla tok
alapjn is a kzs s bizonythatan ltezett.

A FEH RJK S ENZI MEK SZERKEZETE, FUNKCJJ A

sszefggsben a Mb s a Hb eltr funkcijval, alapvet klnbsg mutatkozik a kt molekula

oxignteltsi grbjben. A Mb oxignktsi grbje hiperbola, hasonl a grbe lefutsa, ha 4 btavagy 4 alfa-lncbl mestersgesen kialaktott Hb
oxignktst vizsgljk. Ezzel szemben vrsvrtestekben az a 2 ~ 2 Hb oxignteltsi grbje
szigmoid (1-33. bra), ami az alegysgek kztti
kooperatovitsra utal, valamint arra, hogy a Hb
allosztrikus protein. Az brn lthat, hogy a Mb
alkalmatlan lenne oxignszlltsra, mivel a szvetekben fennll viszonyok kztt nem adn le az
oxignt. A Hb negyedleges szerkezete ppen az
oxign leadst teszi lehetv. A dezoxi-Mb s az
oxi-Mb szerkezete hasonl, az oxignkts
azonban megvltoztatja a Hb negyedleges szerkezett. A vltozsok lnyege, hogy oxign hatsra
a Fe(II) s a porfiringyr trbeli viszonya mdosul, az oxign nlkl a gyr skjbl 0,06 nm-t kiemelked Fe oxignt ktve a gyr skjban
helyezkedik el. Az oxign mintegy behzza a gy
rbe a hem-vasat. Mivel a Fe(II) kovalensen kapcsoldik a globinlnchoz, ezrt az oxigenls a
lncok kapcsolatt is megvltoztatja. A lncok

artris vr

100

O>

Q)
C/)

t:

2
o
l

10
1
5
13
izom
izom
munkban nyugalomban
oxign parcilis nyomsa (p02 , kPa)

1-33. bra. A hemoglobin s a mioglobin oxigntelitsi grbje in vivo

A FEH RJ K ZER KEZETF:

>)))>> >>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>)) >H> >> >>>> >>>> >> >>

oxigenls kvetkeztben egymshoz kpest elmozdulnak. Az ox igenls kt lnyegi kvetkezmnnyel jr: megvltoznak az alfa- s bta-lncok
kzti hidrognhdktsek s apolros klcsnhatsok, valamint felszakad a deoxi-Hb-t stabilizl
8ionpr.
A nem kovalens elektrosztatik us kereszt ktseket ltrehoz sktsek lncvgi szabad karboxilcsoportok s lncvgi szabad aminocsoportok, a
szabad karboxiicsopo rtok s az a-tnc ban adott pozciban tallhat Lys, valamint Asp-His, Asp-Arg
kztt jnnek ltre pontosan ismert helyeken.
A sktsek kialakulsa teht akadlyozza az
oxign ktst. A dezoxi-Hb sklsekkel "sszehzott" negyedleges szerkezett T- (tense) mdosulatnak nevezik, szemben az oxi-Hb R- (relaxed)
formjval. Allosztrikus fehrjk esetben T-formnak nevezik azt a mdosulatot, aho l a molekulnak a szubsztrthoz val affinitsa kisebb.
A krds az volt, hogy mi stabi lizlja a deoxi-Hb
negyedleges szerkezett. Megoldst egy furcsa
megfigyels ksztette el, a Hb oldatban nagyobb
affinitssal kttte az oxignt, mint a vrsvrsejten bell, teht a sejten bell valami rontja a Hb 0 2
irnti affinitst.

Az oxignleads szablyozsa
A hemoglobin negyedleges szerkezett
befolysol effektorok,
a 2,3-biszfoszfog/icert szerepe.
A hemoglobin oxignleadsa acidosisban
A 2,3-biszfoszfo glicert (2,3-BPG, 1-34. bra) a
vrsvrtestekben igen nagy mennyisgben termeldi k (lsd 2.2. fejezet). Ktdik a dezoxi-Hb-ho z,
a kts ekvimolris; l tetrarner Hb-moleku la egy
molekula 2,3-BPG-t kt. A 2,3-BPG-nek fiziolgis viszonyok kztt 5 negatv tltse van . A Hb
2,3-BPG kthe lyt a bta-lncok ngy His, illetve
2 Lys am inosava alaktja ki. A pozitv t lts aminosav-oldall ncok s a negatv t l ts 2,3-BPG
kztti klcsnhatsok olyan ktdst hoznak ltre, amely stabilizlja a deoxi-Hb negyedleges szerkezett A 2,3-BPG oxi-Hb-hoz nem ktdik,
ugyanis az oxigenlds fo lyamn a lncok elmozdulsa miatt a BPG-kt hely megvltozik, szk
lesz a 2,3-BPG szmra. Megvltozik a kthelyet

>> >>>>>U>>>>>>>>> >> >> >> >>n>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>> >> >n>>>>n >H>>>>>>>

cool

47

o
ll

H- C - 0 - P - o
l
t
H- C - H 0 -

l
o
l

-O - P= O

o-

1-34. bra. A 2,3-biszfoszfog licert kplete

kialakt aminosavak kzti tvolsg is, gy a Hb

egyszerre 0 2 s 2,3-BPG ktsre nem kpes. A
2,3-BPG koncentrcij a kb. 4,5 rnM, szablyozott,
a szablyozs pontos mechanizmus a azonban ismeretle n.
A g li kolzisbe n (lsd 2.2. fej ezet) rszt vev egyes e nzimek szintzisnek zavarai vrsvrteste kben befo lysoljk a 2,3-BPG-szi ntet. gy hexokinz-hi nyos
llapotokban a 2,3-BPG-szint c kkcn, e7rt az oxigntcltsi grbe balra toldik, a l lb oxignaffinir a n.
Piruvt-kinz-hinyos llapotokban a grbe j obbra toldik, mcrt a 2.3-BPG-koncen trci emelkedett, a Hb ox ignaffinitsa cskken. Azokba n a betegsgekben, aho l
krniku hypoxiajn ltre (pl. krnikus emphyscmban,
amikor a td "lgzfellete" je lentsen cskken) a
2.3-BPG-szint megemelkedik 4,5 mM-rol 8,0 mM-ra , s
ezzel az ox ignellts felt te lei lnyegcsen j avulnak.
Hasonl folyamat jtszdi k Ic a magassgi viszonyokhoz trtn alkalmazkods sorn. 2 nap alatt 7,0 mM-ra
emelkedik a 2,3-BPG-szint a tengerszi nt felett 4500
m-hez va l alkalmazkodsk or. A konccntrciem clkeds reverzibilis, a "te ngerszintre" visszatrs ut n a
2.3-BPG-koncen trci is eredeti rt kre c kken.

Ha a vrsvrtest nem tartalmaz 2,3-BPG-t, a Hb

telitsi grbje ha onJv vlik a Mb teltsi
grbjhez. A t rolt vr 2,3-BPG-tartalma fo lyamatosan cskken, ezrt oxign-affinitsa n. Ez
igen elnytel en t:ranszfzik csetn, amikor a vrptls egyik legfontosabb clja az oxignszllt
kapacits biztostsa. Ezrt a trolt vrhez inozint
adnak, amelybl a vrsvrsejte kbe bej utva
2,3-BPG kpzdik a g likolzis sorn.
A Hb F kevsb kti a 2,3-BPG-t, mint a Hb A,
gy a Hb F 0 2-affinitsa nagyobb, mint a Hb A

48

)))))) )) ))))))))))))))))))
)) )})))))) )) )))))})))))))))) )) )))))))))})) )))))))))) )) )))))))) )) )))) ))))

A F EHRJ K ENZIME K ZERKEZ ETE, FUNKC IJA

1-35. bra. A hemoglo bin 0 2 s

C02-szll tsa

td

Hb - -H+ + 40...
/
/

2,3-BPG

\
\

'

alveolus okban

Hb(02) 4

H~

+ Heo ; + 2,3-BPG

szvetekben

HCO

0 2-affinitsa. A Hb F Hb A-nl nagyobb 0 2-affinitsa elsegt i az oxign bej utst az anyai keringsb l a magzati vrkerin gsbe. A magzati
vrsv rtestekben l v dezoxi- Hb F az anyai vrsvrte tekben lv oxi-Hb A-bl kapja az oxignt a placent ris kerings ben. gy az anyaitl
eltr szerkeze t magzati Hb szerepet jtszik a
magzat optimlis oxigne lltsb an.
A Hb s a Mb kztt tovbbi lnyege s klnbs g
az, hogy a Hb protono kat s C02-ot is kt, ill etve
zllt. Rgi megfigy el , hogy a pH cskken svel a Hb 0 2-affinitsa cskken (pH 7,6, valamin t a
szvetek ben szokso ox ign parcilis nyoms
esetben , 40 Hg mm pOrrt knl a Hb az oxign
0%-t visszatartja, pH 6,8-n l ez a menny isg
45%). A metabol izmus sorn a Hb lta l leadott
Orbl mintegy 80%-ban C02 lesz s a keletkez ett
C02 kb. 15%-a a Hb-hoz ktdik. intenzv ebb metermeld ik s az
tabolizm us esetn tbb
kkor, el ssor
Ugyana
ik.
Orszk sglet is fokozd
ban fokozott izommkd ben a lakttter mels is
megemelkedik, a vr-pH cskken , a Hb telitsi
grbe jobbra toldik. Ez a Bohr-ef fektus. A kpz
dtt C02, illetve a protono k egy rszt a Hb gy
kti meg, hogy a b ta-lnc N-terminlis aminocsoportj va l ka rbamto t COOC- HN-R) kpez.
(Nem ez a C02-transzport f mechan izmusa a vrben, hanem a bikarbo nttrans zport). Tovbb i
ktse k jnnek ltre, ami tovbb cskken ti a Hb
oxignaffinits t A tdal veo lu okban a Hb leadja a felvett C02-ot, iIletve protono kat s 0 2-t vesz
fel (1-35. bra).

co2

A hemoglobin
am inosav-sszettelnek
vltozsai. A haem oglob inopa thik
Nemcsa k a Hb " molekul ris anatmija" ismert igen jl, a "molekulris patholog ija" is.

Tbb mint 300 humn haemog lobinop athit rtak le, amelyek mint a termsz et experim entumai (termsz et alkotta site directed mutagen es is, lsd 3. fejezet) hozzjr ultak a Hb szerkezet- funkei megrtshez. Legtbb jk, mindssze egyetlen aminosa v vltozs val s csak
kisebb szerkeze ti s funkcion lis hatsokkal
jr, azonban bizonyo s esetekbe n egyetlen aminosavelt rs slyos krkp kialakulshoz is
vezethet.
Amikor 1904-be n Chicago ban egy vrszegny feketebr dik vrben furcsa sarl alak vrsv rtesteke t szlelt egy orvos, hat vig
nem merte lekzlni j, szekatla n megfigy elst. A krkp - amelybe n egybk nt l OOO fekete amerika ibl 4 szenved - lerst 1949-ben
kvette Linus Pauling felfedez se: a Hb S, a
moleku lris betegs g szemlt etvltoz tat fogalmna k kialakt sa.
A Hb S mindss ze egyetlen aminosa vban tr
e l a Hb A-tl; a bta-ln c 6. amine ava Glu helyett Val. Ez a Hb S fizikai-kmiai tulajdon sgainak megvltozst okozza, a dezoxi- Hb S
ol-dko nysga cskken , a Hb aggreg ldik. A
Hb S-aggre gci hossz heliklis rostok kpzdshez vezet, amely megvlt oztatja a vrsvrte st alakjt, ozmotik us rezisztencijt,
lettartamt, (sicklc cell) sarlsej tes anaemi a
alakul ki.
Amikor a megvltozott aminosav a molekul a
kl rszne k vltozs t idz i el, ez rendsze rint rtalma tlan, nemjr klinikai tnetekk el, kivve pp a Hb S-t. Az aktv hely krli vltozsok mr patolgi ai trtns ekkel jrnak.
A Hb Heuthrow esetben egy P he helyn szerepe l
Leu, amely a hemogl obin (relaxl t) R mdcsu latt stabiliz l tnyez . Az eredmn y az
0 1-affinit s fokozd sa, aminek kvetkeztben polycyth aemia alakul ki. A Hbaoston Tyr-t
(genetik ai kdja UAU, UAC) tartalma z a

A FEH RJK ZERKEZETE

>H>>>>H>>>>>>>>>>>))))))))))))))) ))))U)))))))))))))))))))))))))'H ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>H )>)))))))))H))U>H>>H))>))>)))>>>> >>

proximlis His (CAU, CAC) helyn, ennek a

vltozsnak a kvetkeztben a Fe(U) kiemelkedik a porfiringyr skjbl s Fe(fll)-rn
oxidldik; methaemoglobinaernia alakul ki.
Ezrt ezt a Hb-t Hb M-nek nevezik. Ilyenkor a
Fe(IJI) H20-t kt 0 2 helyett.
A Hb szmos ms formjt is lertk a Hbo05100-on kvl, a ll br.,htwaukce, Hbsa,kn~<"'"' Hbuydc t'urk mind-mind
egyetlen al fa-, illetve bta-lncban elhelyezked aminoav mutcija nyomn alakulnak ki. Magyarorszgon is
lertak abnormlis Hb-t. A methaemoglobinaemival
jr HbK"kunhala, a Hbo0 , 100-nal azonos defektus eredmnynek bizonyult. Az irodalomban ismert a Hbauda s a
Ilb,,~t i
o

Egy-egy aminosaveltrs a harmadlagos

szerkezet megvltozshoz, instabil Hb-ok kialakulshoz vagy a negyedleges szerkezet
mdosulshoz, ez esetben az allosztrikus

49

effektorokra val reagls kszsgnek vltozshoz vezet. A hemoglobin egy vagy tbb
polipeptidl nca szintzisnek genetikai rendellenessge a thalassaemiknak nevezett betegsgcsoport ltrejttt eredmnyezi. Klnbz
mutcik nem stabil, gyorsan boml Hb-lncok kpzdst is okozhatjk.
A Hb-szintzis rkld zavarai a thalassaemja-szindrrnk, a Hb F (a2 y2) elfordu
lsa felnttkorban a bta-lncok szintzisnek
elgtelensge rnjatt alakul ki. A thalassaemiaszindrma slyos, az esetek egy rszben gyerekkorban fatlis betegsg, anaemjval, vrsvrtest-rendellenessgekkel okozhat magzati
hallt is. Az alfa-lnc-szintzis zavarait a-thalassaeminak a bta-lnc zavarait P-thalassaerninak nevezik.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a sze rz ksznetet mond
Dr. Csala Miklsnak, Or. Csermely Pternek, Garz Tamsnak s Dr. Tth Miklsnak.

Az anyagcsere

2.1. Bioeoergetika. Energiatermels s -raktrozs az anyagcsere sorn (Mandl Jzsef)

Energiatranszformci
"Kapcsolt reakcik" elve
A metabolizmus
Csoporttvitel - csoporttviteli potencil
A foszforiltranszfer, ADP/ATP ciklus
Elektrontranszfer - oxidoredukci
A legfontosabb elektrontvivk redoxciklusa
A biolgiai oxidci
Elektrontranszfert katalizl enzimek - oxidoreduktzok
Terminlis oxidci - oxidatv foszforilci
A mitokondriumok szerkezete
A mitokondrilis lgzsi lnc alkoti
A terminlis oxidci folyamata
Az oxidatv foszforilci
Az ADP foszforilcija - az akceptor kontroll
A kemiozmotikus elmlet
Mitokondrilis fehrjk szintzisnek zavarai - ,,mitokondrilis betegsgek"
A citrtciklus

A citrtciklus helye az intermedjer anyagcserben; a ciklus katabolikus s anabolikus

funkcija
Acetil-CoA kpzdse piruvtbl, a piruvt-dehidrogenz enzimkomplex
A citrtkr reakcii
A citrtkr szerepe a tpanyagok katabolizmusban
A piruvt-dehidrogenz komplex aktivitsnak szablyozsa
A citrtciklus szablyozsa. A ciklust fellt (anaplerotikus) reakcik
A piruvt-dehidrogenz eskkent mkdsnek klinikai vonatkozsai
2.2. A sznhidrtok anyagcserje (Adm Veronika s Mandl Jzsef)
A legfontosabb sznhidrtok s tulajdonsgaik
A sznhidrtok emsztse, felszvdsa s a glukz bejutsa a sejtekbe
Glikolzis
A glikolzis helye az intermedier anyagcserben
A glikolzis reakcii
A glikolizis energiamrlege. A glukz aerob s anaerob lebontsnak energiamrlege
Sejtspecifikus sajtossgok, klinikai, patolgiai vonatkozsok
Redukl ekvivalensek transzportja a citoszolbl a mitokondriumba
Glukoneogenezis - a glukz de novo szintzise

l
A glikolzis s a glukoneogenezis szablyozsa
A fruktz s a galaktz metabolizmusa
A glikogn szintzise s lebontsa
Glikognszintzis
Glikognlebonts
A glikogn-anyagcsere szablyozsa
Glikogntrolsi betegsgek
A vrcukorszint szablyozsa
A glukz direkt oxidcija, pentz-foszft-t
A glukz direkt oxidcijnak oxidatv szakasza
A glukz direkt oxidcijnak nem oxidatv szakasza. Pentz-foszft keletkezse
glikol zis intermedierekbl
A pentz-foszft-t szablyozsa, jelentsge, lefolysnak klnbz formi
A pentz-foszft-ciklus mkdsnek megvltozsval sszefgg krkpek
Si oszintetikus folyamatok a sznhidrtok anyagcserjben. Glikoproteinek, proteogliknok
sznhidrtlncnak szintzise
2.3. A lipidek anyagcse rje (Adm Veronika)
A legfontosabb zsrsavak s jellsk
Acil-gliceridek. Trigliceridek s az energiaraktrozs
A zsrsavak de novo bioszintzise
Az acetii-CoA transzportja a mitokondriumbl a citoplazmba
A zsirsavszintzis e lktel ez lpse s az acetil-CoA-karboxilz szablyozsa
A palmitinsav szintzise. A zsrsav-s zintz
A NADPH forrsa
A zsrsavln c elongcija
Specilis zsrsavak, melyek a zsrsav-sz intz-reakciban keletkezhetnek
A trigliceridek szintzise s raktrozsa
Lipolzis - a raktrozott zsrsavak mobilizlsa a zsrszve tbl
A zsrsavak oxidcija
A pros sznatomszm zsrsavak oxidcija
A pratlan sznatomszm s a teltetlen zsrsavak oxidcija
Alfa-oxidci s omega-oxidci
A ketontestek keletkezse s felhasznlsa. Ketonaemia, ketonuria
A koleszterin metabolizmusa
A koleszterin szintzise
A koleszterinszintzis regulcija
A koleszterin-szterek keletkezse
Az epesavak keletkezse, metabolizmusa s jelentsge
A lipidek szlltsa. Lipoproteinek
A trigljceridek szlltsa. Kilomikron, VLDL
A koleszterin szlltsa. LDL, HDL
Szabad zsrsavak
A zsrok emsztse s felszvdsa
A foszfolipidek s szfingolipidek felptse s j elentsge
A foszfatidilkolin szintzise

Egyb foszfolipidek szintzise

A szfingolipidek szerkezet e s szintzise
A foszfolipidek s a szfrngolipidek transzpor tja a sejtmemb rnba
A szteroidh ormonok metaboli zmusa
Szteroidh ormonok szintzise a mellkve sekregb en
A glukokor tikoidok s a rnineralo kortikoid ok inaktivl sa s szlltsa a plazmba n
A nemi honnono k szintzise
ADr vitamin szintzise

2.4. Az aminosavak anyagcserje. Porfirin-anyagcsere (Machov ich Raymund)

Az aminosav -anyagcs ere ltal.nos ismertet se
A tpllkbl szrmaz aminosav ak. A fehrjk emszts e
A fehrjeemszt enzimek aktivits nak szablyoz sa
Az aminosav ak transzpor tja
Az endogn fehrjk lebontsa
Az aminosav ak sorsa
Glutamt -dehidrog enz
Transzam in zok
Egy sznatom os csoportok transzfer reakcii
A nem esszenci lis aminosav ak bioszintzise
Az aminosav ak talakulsai
A nitrogn sorsa
Az ammnia eliminci ja
Az omitincik lus ("ureacik lus")
Az ureaszintzis szablyoz sa
Az aminosav ak sznlnc nak sorsa s az aminosav akbl kpzd nitrognt artalm
vegylete k
A g licin, alanin, szerin s cisztein talakul sa
A triptofn kataboliz musa
A glutamin , prolin, arginin, hisztidin s glutamt talakul sa
A metionin , treonin, valin s az izoleucin katabolizrnusa~ a B 12-vitamin szerepe
A fenilalaai n s tirozin kataboliz musa
Az aszparagi n s aszpartt metaboliz musa
A leucin s lizin kataboliz rnusa
Porfirine k s epefestk ek
A porfuine k szintzise
A porfmnek lebornlsa, epefestk ek kpzdse
A porfirine k hibs anyagcse re-folyam ataival rtelmezhet krkpek
2.5. A nukleotidok anyagcserje (Machovich Raymund)
A nukleotid ek szerkezet e
A mononuk leotidok forrsa
Purin nukleotid ek bioszintzise
Purin nukleotid ok bioszintzisnek szablyoz sa
Pirimidin nukleotid ok bioszintzise
Dezoxirib onukleoti dok keletkez se

A dezoxi-timidilt (dTMP) s a timidin-trifoszft (dTTP) szintzise

Dezoxi-ribonukleotidok bioszint zisnek szablyozsa
Nukleoti dok bioszintzist befolysol vegyletek. Terpis felhasznls
Purin s pirimidin nukleotidok Lebontsa
Purinbz isok lebontsa
Pirimidin bzisok lebontsa
Nukleoti dok egymsba trtn talakulsai
B 12-vitamin; metil-malont-acidosis s anaemia
A nukleotid ok, mnt a Legklnbzbb funkcikkal rendelkez molekul k forrsai

2.6. Biotrans zformci - mregtelents (Mandl Jzsef)

A biotranszformci szakaszai
A biotranszformci els, elkszt szakasza, acitokr m P450 enzimek
A biotranszformci msodik, konjugc is szakasza
A biotranszformci harmadik, transzpor t szakasza
A biotranszformci szablyozsa
A biotranszformci biolgiai jelentsge. Mregtelenits. Klinikai vonatkoz sok
Az "oxignto xicits"
ROS kpzdse nem enzimatikus ton
ROS kpzdse enzimatikus ton
A ROS eliminl sa
2.7. Az anyagcse re sszebangolt szablyo zsa (Mandl Jzsef)
A sejt intermedier anyagcserjnek integrci ja s a szablyoz s szempon tjai
Elgazsi pontok a sejtek intermedier anyagcse rjben
A sejtek redox homeosz tzisa
Az anyagcse re szablyozsa a szervezet szintjn - hezs, tpllkbevitel
Mj
Izom
Agy (kzponti idegrendszer)
Zsrszve t
Az anyagcse re integrcija patolgi s llapotokban

Bioenergetika. Energiatermels s -raktrozs

az anyagcsere sorn

Mandl Jzsef

Energiatranszformci
A biolgiai rendszerek mkdsnek az az alapja, hogy folyamatosan kpesek a szabadenergianvekedssel j r (endergonikus) folyamatok
energiaignyt biztostani. Az l l nyek alapvet
en izoterm s izobar rendszerek, amelyek trfogatingadozsa is viszony lag csekly. Ezrt a
heterotrf sej tek f energiaforrsa a kmiai energia; a fotoszintzisre kpe sejtekkel ez a knyv
nem foglalkozik.
Az alapkrds az, hogy hogyan kpes az llny
a krnyezetbl fo lyamatosan energit felvenni,
hogyan kpes azt o lyan formv talakitani, arnivel fedezni tudja az endergonikus folyamatok
energiaignyt Ez a krds nemcsak a szervezet
egsze szintjn, hanem egyetlen kiragadott reakci
szintjn is felvetdik.
Az energiaigny kielgtst a heterotrf llny
tpanyagok felvtelvel biztostja. A tpanyagokat
kmiai reakcik sorozata segtsgvel lebontja, s
az ebbl nyert kmiai energibl fedezi a bioszintzis, a mechanikai munka, az aktv transzportok s
ms folyamatok energiaignyt
A bioenergetikt, amely a biokmiai reakcikat
kisr energiavltozsokkal foglalkoz ik, biokmiai termodinamiknak is nevezik.

badentalpia-vltozs (t.F s G) foga lmait. M inthogy az l

szervezetben t.E::::: t. H, t.F ::::: t.G a tovbbiakban a biokm iai
iroda lomban mcgszokott mdon (a Gibb -f le szabade nergia
utn) a zabadencrgia-vltozst a szabadentalpia-v ltozs
betszimb lumva l (t. G) jelljk.
A szabadenergia-vltozs ( G) a tcm1odinamika msodik
fttele a lapjn:
.1G =

ll - T t.

Egy reakc i szabadenergia-v ltozsa a tem1kek s kiindulsi a nyagok zabadenergia-tartalmbl kiszmthat:

Standard krlmnyek kzlt (a reakc iban rszt vev molekulk koncentrcija l ,O mol/1, pH 7,0. 25 C. l O1,3 kPa)
az egyensly i konstans K~ ismeretben meghatrozhat egy
reakci standard szabadenergia-vltozsa ( G 0 . ), amely az
adott reakcira jellemz ko n tans rtk. Egy reakci aktu lis
szabadenergia-vltoz a (.1G) azonban mindig a tem1kek s
a kiindulsi anyagok aktu lis koneentreijtl (s az aktulis hmrsklettl) fgg.
/\ t.G s t.G 0' rtke egy A+ B ~ C+ D reakc iba n:
t.G = t.Gcr + RT ln [C][D]

[A][B]
ahol a dl t betvel jellt rtkek az ak tu lisan jelen l ev
me nny isgeket, illetve koncentreikat jellik (R: gLlland. 8,3 1 J moi' 1K"1; T: ab zolt hmrsklet, K)
lia G = O
t.G 0 . = - 2,303 RT log Ke. (J).
ha T= 298 K, akkor

A termodinamika megk lnbzteti az energia- s entalpiavhozs (t. E. illetve t. I l)* mintjra a zabadenergia- s sza-

t.G 0 = 5,69 log

Ke' (kJ)

6 11: entalpiavaltodts (a reakc ih): 6 1-l

E + p 6 V: biokmiai reakcik feltte le i kztt a nyoms (p) nem, a trfogat (V) cs<~k
ktsmrtkben vlto;ik. ezrt a 6 1l kzel azonos a belsenergia-vltozssal ( E): T: abs;olt hmrsklet: S: entrpiavltots

A ' VAGCSE RE

Gyakoribb az sszcrggs ford toll fe lhasznlsa, mivcl

redox folyamatokban rcdoxpotcncil-mrs ckkcl a ~Go
meghatrozhat, s ebbl szmthat a !(.;.

A ~G llapotfggvny, gy rtke fggetlen a reakc i ttl. A ~G ugyanakkor termodinamikai s

nem kinetikai fogalom, gy rtkbl nem kvetkeztethetnk a reakci sebessgre .

" Kapcsolt reakcik" elve

Ha ~G rtke negatv (exergonikus reakc i), a
reakci energiabevitel nlkl "spontn" vgbeme het; ha ~G rtke pozitv (endergonikus reakci),
akkor a reakci nem megy vgbe ("magtl") csak
meg fe lel fe ltte lek esetn. A megfelel fe lttelt
az exergonikus s endergonikus reakcik kapcsolsa jelenti. Ennek lnyege, hogy a kapcsolt exergonikus/endergon ikus reakc ik "ered", nett szabadenergia-vltoz sa negatv.
Ez a kapcsolds a szervczet szintjn (azaz folyamatok rendszert szeml lve) elv, absztrakc i;
az egyes kapcsolt reakc ik szintjn azonba n ko nkrt fehrjk (el ssorban enzimrnolekulk) fe Jsznn s rszvtelvel zajl trt ns. Az l szervezetben vgbemen (bio)kmia i reakcik dnt
tbbsge gyakorlatilag nem megy vgbe "spontn "
akkor em, ha a ~G rtke negatv, mivel e reakcik akti vJsi energij a tbbnyire nagy. Sebessgk az enzimaktiv itsole aktu lis szablyozottsgtl fgg. Endergonikus reakci spontn vgbemenete le termodinamika ilag nem lehetsges, ez
enzim kzremkdsvel sem kvetkezhet be.

A metabolizmus
A metabolizmus sorn a krnyezetbl a szervezetbe, sej tbe kerl (tp-) anyagok lebomlanak, ta lakulnak a sejt saj t an yagaiv. A lebont (az
esetek tbbsgben exergonikus) reakcik sszessgt katabolizmusnak , a fel pt (az esetek t bbsgben endergonikus) reakcikat anabolizmusnak nevezik. Az anabo likus s katabolikus reakc ik egytt jelentik a metabolizmust az l szervezetek sejtjeiben.
A sz intetikus fo lyam atok sorn formldnak a
sejt klnbz spcci lis funkc ij molekul i s a

fe lplnek a sejtet a lkot polimer

(makro-) molekulk - fehrjk, nukle insavak,
po liszacharidok, lipidek - , ame lyek szintn lebomlanak s ta lakulnak. A metabolizmusban kpzd
mo lekulk egy rsze a sejt biolg iai funkc i ibl
addan miutn megtermc l dtt, tvoz ik a sej tbl,
illetve a sejtek a szmukra nem hasznosthat
anyagaikat is kirtik.
A nyagcsern, metabolizmuson a szervezetben a
felszvdst l a kirlsig lejtszd sszes kmiai talakulst rtjk, amelyek enzimek ltal katalizlt reakcisorozatok tjn valsulnak meg. Az
intermedier anyagcsere, illetve intermedier metabo lizrnus fogalmt gyakran a kis molekulatmeg anyagok talaktst clz sejten be lli folyamatok sszessgre rtik.
monornerekbl

Csoporttvitel - csoporttviteli potencil

A (heterotrf) szervezet sej tjeinek sz in~n az
alapkrds az, hogy milyen mechanizmussal oldhat meg az endergonikus reakcik +~G ignynek fedezse? A megolds ltalnos, egyszerstett
smjt aerob krlmnyek kztt a 2- l . bra
szeml lteti. A tpan yagok (sznhidrtok, zsrok,
fehrjk) szerves molekulk, am elyek o lyan ktekben tartalmaznak hidrognt, hogy azt oxidoredukc ik rvn kpesek tadni specilis hidrogn- (elektron-) szlU t, (tviv) m olekulknak.
Tbb, kl nbz funkcij illdrognt szllt molekula j tszik szerepet az anyagcserben, az energiatranszformci folyamatban azonban a NAD+
s a FAD redoxciklusa (rszletesen l d 64 . oldalt)
dnt j elentsg. A metabolizmus sorn kpzd
N A DH-t s FADHr t kpes a sejt vgl gy oxidlni (terminlis oxidci), hogy ehhez kapcsoltan
egy endergonikus foszforiltranszfer trtnik; ADP
foszforilldik s ATP ke letkezik (oxidatv foszforilci) . Az A TP termin lis foszftjnak hidrolzishez szrnos endergonikus reakci kapcsolhat.
A 2-2. brn lthat smn klnbz exergonikus s endergonikus reakcisorozatok, illetve
reakc ik kapcso ldnak. Az energetikai szempontbl lnyegi trtnsek e lektron-, illetve foszforiltranszferek.
Viszonylag egyszer l szervezetekben, pl. egy
baktriumban is legalbb ezerfle kmiai reakci
trtnhet. A reakcik j e lents rsze valarnilyen

57

BIOENERGETIKA

2-1 . bra. Energiatranszformci smja az aerob heterotrf anyagcserben

t
..
k ornyeze

hidrogntartalm
(oxidlhat)
- - --+ tpanyagok

(AH2 )

sznhidrtok
zsrok
fehrjk

!
bioszintzis
mechanikai munka
aktv transzport

atomcsoport vagy adott esetben elektron, proton,

tvitelvel jr. Rendszerezsknek az egyik - szmos kvetkeztets levonsra alkalmat ad - mdja, amikor a kategorizls az tvitt csoport alapjn
trtnik. A csoporttvitel, illetve -szllts eszkze
egy kzs intermedier, szllt, tviv molekula.
Azonos tpus csoporttviteli reakcik k lnbz
molekulk kztt, azonos tviv kzbeiktatsval
bonyoldnak . Az tvivk az l vilgban tbbnyire
univerzlis molekulk. Egyarnt donorok s akceptorok kpesek a csoport felvtelre s leadsra. A csoporttvitelt enzimek katalizljk , kivtelek azonban vannak. Szmos biokmiai reakci
esetben ezrt a reakci felttele nemcsak a reagl molekulk az enzim, hanem a koenz imfunkcit bet lt, tv iv mo lekula jelenlte is. Az tv i v
molekulk, illetve elanyagaik (prekurzoraik) egy
rsznek szintzisre az emberi szervezet nem kpes. Tpllkozslettani szempontbl ezek a vegyletek legtbbszr vzoldkony vitaminok,
illetve azok sznnazkai (2- 1. tblzat).

NAD
1='\D

NADH
"\Dr

-z

Qi

-<O

...o

.7i:
Q)
Qi

Hp
ADP + P

ATP

2-2. bra. Elektrontvitel s foszforil tvitel az energ iatranszformciban. Piros nyil: endergonikus folyamat, fekete nyl: exergonikus folyamat)

58

)) ))>))))))))>)))))))) )))))))) ))))>l)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))) ) ))))))))))))) )))))))) )) )))))) )))))))) )))))) )) )))))))) )))))) )))))) )) )))) )) )))))) ))))>)))))))

A csoporttvite l irnya vl toz: a csoport valame ly m olekulr l az tv iv molekulra, illetve az

tviv mo lekulrl egy ms molekulra kerlhet.
A reakci gyakran mindkt irnyban lehetsges.
Az tvitelre kerl csoportnak az tvivre kerlse
- a csoport "aktivlsa" - tmenet; "vgleges" helyre a csoport az tv iv molekulrl kerl. A 2-3.
brn pldaknt bemutatott fo lyamat aminocsoport-tvitel, transzaminls (rszleteket lsd a
2.4. fej ezetben). Az tvi v molekula 8 6-vitaminszrmazk, a piridoxlfoszft, amely a folyamatot
katalizl transzaminz enzimhez ktve helyezkedik el; a csoporttvitel reverzibilis.
A csoporttvitel tendencija a csoporttviteli potenc i lla l jellemezhet. A csoporttviteli potencilt a
csoport tviteli reakc i G0-rtke
hatrozza meg.
Az energiatranszformci szempontjbl elssorban a foszforil- s
az e lektron- (hidrogn-) transzfer kitntetett fontossg.

2-1. tblzat. Egyes, csoporttvitelben

szerepet jtsz vizoldkony vitaminok
s azok nhny koenzimszrmazka
tvitelre kerl
.,aktivlt"
csoport

Atviv, .,carrier"
koenzim

aldehid
elektronok
elektronok
aci lC1-tredk

!iamin-pirofoszft
FAO
NAD
koenzim-A
tetrahidrafolsav
bioti n
piridoxl-foszft

co2
1

amino-

piridoxf-foszft

coo+

B,
82
niacin
pantotnsav
folsav

l biotin
Bs

ptrdoxamin-foszft

coo-

l
l

l
C=O
l

CH2

CH2

CH2

CH2

HN - C- H
3

Vitamin

l
coo-

glutamt

Al'\YAGCSERE

coo
a-ketoglutart

2-3. bra. Aminocsoport tvitele alaninrl

a-ketoglutartra, illetve glutamtrl piruvtra

BIOENE RGETIKA

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))})))) ))))))))))>) ))))))))))))))))))))))}) )))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))})))))))))))))))

A foszforiltranszfer,
az ADP/ATP ciklus
A foszforilcsoport tvitele alapve t az
exergonikus s endergonikus reakcik kztti szabadenergia-transzferben. A 2-2.
tblzat egyes, az anyagcserben j elents
foszftvegyletek foszftcsoportjai hidrolzisnek i1G0 --rtkeit mutatja. A csoporttvitel logikja szerint foszforilcsoport
tviv funkcira olyan vegy let alkalmas,
amely lehet foszforildonor s -akceptor is,
vagyis csoporttviteli potencilja kzepesen nagy. A foszforil-transzferben az adenozin-foszftok szerepe a legfontosabb.
Az A TP adeninbl, ribzbl s hrom
foszftcsoportbl ll, a sejtben Mg2 ~
komplexet alkot (2-4. bra), tenninlis
foszftjnak hidrolzise, mint exergonikus
reakci, szmos endergonikus reakcihoz
kapcsoldhat A 2-2. tblzatban felsorolt
foszftvegyletek aszerint, hogy a foszftcsoport hidrolzisnek i1G0 . rtkei hogyan viszonyulnak az A TP terminlis

ll

ll

ll

O- ~ - O - ~ - 0 - ~- 0- CH 2

" Mg2~
/
f(ATP)

OH

adenozinditoszft

OH

NH 2

N~~~,

HC~N/
o

ll

ll

o - ~ - o- ~ -

'\;CH

C"'- /

o- cH2

"

/
Mg2-

22. tblzat. Az anyagcserben jelents nhny foszftvegylet foszftcso

portjai hidrolzisnek ilG0 '-rtkei

(ADP)

OH

OH

--~~~~~--~~~--~~--~A

Foszftvegylet
foszfoenol-piruvt
karbamil-foszft
1,3"-biszfoszfoglicert
kreatin-foszft
3'5'-cAMP
ATP(~
ADP(~

ADP)

AMP)
pirofoszft
AMP
glukz-1-foszft
glukz-6-foszft
fruktz-6-foszft

adenozinmanafoszft

t.G 0' (kJ/mol)

-61 ,9
-51,4
-49,3
- 13,4*
-43,7
-49,7
-30,5
-27,6
-27,6
- 14,2
-20,9
-13,8
-15,9

NH2

N~"~ ~

ll

'\;CH

HC~N/ C"'-/
N

ll

o-~ -

Mg2 -

0 - CH2

(AMP)

* A C3-foszft-csoport hidrolzisnek
t.G0-rtke

2-4. bra. ATP, ADP, AMP

OH

OH

59

60

>>>mm>>>>>>mm >m>>>>m>""mm >>>m >m>>>>>m >>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>

A NYA G CSE R E

>>>>mmm>>>>>>>>>

ztt enzimek hatsra defoszforilldnak, illetve

bomlanak le.
Az ADP/ATP ciklus kzponti j el entsg . Az
A TP intracellu lris koncentr cija 2- l O mmol/1.
Nyugalom ban egy 70 kg-os frfi 24 ra alatt kb.
145 kg ATP-t " fogyaszt" , azaz alak t t ADP-v s
Pi-v. Ezt a szervezet gy valstja meg, hogy kb.
51 g A TP ll rendelkez sre. Az A TP-kszl et gy
"nyugalo mban" mintegy 30 s-ra elg; a szksglet
kb. O, l kg/perc. Eszerint a szmts szerint naponta mintegy 3000-szer kell az ADP-mo lekulnak
jra fo zforilldnia. Aktv izommun ka esetn
azonban az A TP-"fogy aszts" pi llanatok alatt 0,5
kg/perc-re emelkedh et. Az A TP fo lyamatosa n
felhaszn ldik s jraterme ldik Az ADP/ATP
arny meghatr ozza a sejt energiallapott, az
egsz metabo lizmus sebessg t s irnyt. Az
adeni lt rendszer kieme lked fonto sg a fosz-

0
foszftja hidrolzisnek G . rtkhez, ez alatti s
feletti rszre oszthat. A2 ATP, ADP, pirofoszft
alatt tallhat szterfos zftok n. "alacsony energij" foszftve gy letek. Az ATP felett tallhatk
az n. " magas energij", azaz nagy csoporttviteli
potcncil, makroerg foszftok . Ezen vegy letek
esetben hidrolziskor foszforsavanhidrid - (ATP,
ADP), foszforsa v-karbonsav vegyes anhidridCl ,3-biszfos zfoglicer t C- l foszftja), enolfoszftszter- (foszfoenolpiruvt) (2-5. bra), savamid(kreatin- foszft) kts b l kerl a foszforilcsopo rt a
vzre. A magas csoporttv iteli potencilra utal
ktst a koncepei t kialakt Lipmann javaslatra
"-"-jellel jell ik.
A foszftcs epott tviteli potenciljt foszfor ilcis potenci lnak is nevezik.
Az ATP s a tbbi nukleozid-trifoszft viszonylag stabil molekula. Fiz iolgiai krlmn yek k-

o,;

~o
H C-C

~/

S- CoA

HCOH

H2c- o -
1,3-biszfoszfoglicert
(foszforsav-karbonsav
vegyes anhidrid)

piH

acetii...CoA
(tioszter)

foszfoenolpiruvt
(enolfoszft-szter)

piH

hidrolizis

hidrolzis

pl

pl

o~

- /
O

3-foszfogl icert

~o

C-C - OH

ll

CH2

piruvt
(en ol)

H
3

c -c

"

o-

acett

e/lett az acetil-GoA hidro2-5. bra. Mag as csoporttvite li potenc il vegylet ek hidrolzise . A foszftvegyletek hidrolzisem
be
mutatja
bra
2-4.
zista
ADPhidrol
ATP,
Az
lzise a magas energij lioszterkts hidrolzisre plda.

))))))))))))))))>>>>)) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))}))>>))})))))))))))))))))))))

BIOENERGETIKA

forilcsopmt-transzferben. A rendszer kapacitst

az ener gia tltssel (energy charge) is jellemzik.
energiatlts =

61

potencilja magasabb, m int az ATP-, az esetek

egy rszben kpesek kzvetlenl az ADP-nek tadni foszfori lcsoportjaikat Ilyen reakci a citoszolban zajl g li kolzis sorn az 1,3-biszfoszfog licert ~ 3-foszfoglicert, illetve a faszfoenol-piruvt ~ p iruvt reakci, amelyekhez kapcsoltan ADP foszfori l ldik ATP-v. (A reakci
mechan izmust rszletesen trgyalj uk a 106. oldalon.) Ezt szubsztrtszint foszforil cinak nevezzk (2-6. bra).
Az ATP mint foszftdonor kpes tadni a terminlis foszftcsoportot Ilyen tpus reakcik sorn
"a lacsony energij" foszftvegy letek keletkeznek. K lasszikus pldja e kapcsolt reakciknak a
g lukz foszfori lcija, amely a glikoliz is els lpse (lsd 2.2. fejezet):

2 [ATP]+ [ADP]

2 [ATP] + [ADP] + [AMP J

A nevez a teljes adeniltkszlet (pool)

([ATP]+ [ADP]+ [AMPJ), a szmll a magas csoporttviteli potencil savanh idridktsek szma a
poolban: l molekula A TP-ben 2, egy molekula
ADP-ben l. Az energiatlts rtke gy l -O kztt
ingadozhat; ha minden actenilt ATP lenne, akkor
l , ha minden AMP, akkor O.
Aerob krlmnyek kztt legnagyobb mennyisgben ADP a m itokondri umban, a tenninlis oxidcihoz kapcsoltan az oxidatv foszforiJci
sorn foszforilldik A TP-v. Azok a vegyletek
azonban, amelyeknek a foszfori lcsoport-tviteli

glukz + Pi ~ glukz-6-foszft + H 20
o
t.G = + 13,8 kJ/mol.

2-6. bra. Szubsztrtszint foszforilci a foszfoenolpiruvt --;

piruvt talakuls sorn. Foszftcsoport-tvitel
a
glukz
--;
glukz-6-foszft talakulsban
szmt"

foszfoenolpiliuv,t

foszforilci

ADP

\ T~"

ADP

0 T"P)

CH2 -0-~21)

CHPH

..1----0

A----

OH

a-D-glukz-6-P

OH

a -o-glukz

62

))))))))))l)))))))))))))))) ))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))>)))))))))))))))))))}))))) ))))))))))))))))))))))))))>))))))}))))))))))))))))))))

Ez a reakci endergonikus, teht spontn nem

mehet vgbe, azonban hozzkapcsolhat egymsik exergonikus reakci:
ATP + H20 -7 ADP + Pi
6G 0. = - 30,5 kJ/mol.
A kt reakci a sejtekben a hexokinz enzim segitsgvel kapcsoldik (2-6. bra):
glukz + ATP -7 glukz-6-foszft + ADP
6 G0' = - 16,7 kJ/mol.
Tbb lp es reakci, illetve rszreakcik esetn az egyes
reakcik G0 -rtkei additvak; az ered .1G 0. a rszreakcik G0 -rtkcinck matematikai sszege.

A kapcsolt reakci vgbemegy, st elgg

exergonikus folyamat ahhoz, hogy a sejtben gyakorlatilag irreverzibilis legyen. Az ilyen tpus reakcik funkcija klnbz. Szmos reakcisorozatban azonban a foszforilcis reakci rendszerint az els, elktelez, "aktivl" lps, akr
kataboiileus t esetben is. Erre tbb pldt knlnak az intermed ier anyagcsert trgyal fejezetek
(zsrsav-ox_idci, ureaciklus, glikolizis stb. reakcii), az energia-"tads" akr kt makroerg foszfttranszfert is jelenthet; [pl. ATP-bl AMP s
pirofoszft (PPi) keletkezik a zsrsavak aktivlsa
sorn]. Ilyenkor a szubsztrt nem foszforilldik,
hanem acil-AMP-v alakul t, "aktivldik". A
PPi a pirofoszfatz enzim hatsra kt Pi-re hasad;
e hidrolzis sorn felszabadul energia teszi
sszessgben exergonikuss a folyamatot (lsd
mg a 2.3. fejezetben). Bioszintetikus reakcik so-

ANYAGCSERE

rn gyakran a foszforilci a bevezet lps, illetve

szerepelhet a bioszintzis tovbbi reakciiban is.
Nukleinsavszintzis sorn a prekurzor nukleozidtrifoszftok szintn PPi-t vesztenek s gy plnek
be az RNS-, illetve DNS-lncba.
Az A TP nemcsak bioszintetikus reakcikban
energiadonor. A transzportfolyamatok egy rsze
igen jelents energiafogyasztk. Pldul az emberi
vesben, illetve agyban az energiafelhasznls
mintegy fele,
esetenknt ktharmada a
1
Na ~ /K -ATPz mkdst fedezi amely aK+ s a
Na+ koncentrcigrdiens ellenben trtn
transzportjt teszi lehetv.
Az ATP ktdse egy febrj hez, majd hidrolzise ADP-re, illetve Pi-ra s az ezt kvet fehrjekonformci-vltozs az alapja a kontraktilitsnak, a mechanikai mozgsnak is (lsd a 6.2. fej ezetet).
Az ATP-nek nincs energiaraktroz funkcija.
Ezt a szerepet elssorban az izomszvetben s az
agyban a kreatin-foszft (2-2. tblzat) tlti be. A
kreatin ATP terhre kreatin-foszftt foszforilldik (2-7. bra). Kreatin-foszft formjban
trolt energia kzvetlenl mobilizlhat (2-8.
bra). Az ADP/ATP ugyan a legfontosabb
foszforildonor, illetve -akceptor, de nem az egyetlen. Ms nukleozid-trifoszftok is szerepeinek
foszforil-, illetve vgs soron energiadonorknt a
klnbz kapcsolt reakcikban: pl. a glukoneogenezi.sben, a fehrjeszintzisben GTP, a sznbidrtszintzisben ltalban UTP, lipidszintzisben
CTP. Ezekben a reakcikban keletkez GDP, UDP
s CDP foszforilcija azonban ATP terhre trtnik (2-9. bra).

2-7. bra. A kreatin foszforilcja

o
ll

0-P - N

C=NH;

l
H C -N
3
l

\./.
kreatin-kinz

CH 2

l
cookreatin-foszft

ADP
t.G0'

ATP

=-

12,6 kJ/mol

kreatin

BIOENERGETIKA

)))))))) , , )))))) )))))))))))))) )))))) )))) )))))))) )))))) )))))) ) ) ))))))>))))))))))) )) )))))))) )))))))))))))))))))>)))))) )))))) )))) )))) >))))) )))) )))) )))))) )))))))>)))) )))))\

63

2-8. bra. A kreatin-foszftenergiaraktr szerepe

kreatin-foszft

ADP

kontraktilits
bioszintzis
aktv transzport

kreatin

energiafelhasznls

2-3. tblzat. Nhny fontos vegylet ltal

alkotott redoxelektrdok standard
redoxipotencilja

nukleoziddlfoszftkinz
ATP

GDP
E0' (V)
-0,67
-0,38
-0,32
- 0,29
-0,23
-0,21
-0, 19
- 0,17
+0,03
+0,08
+0,22
+0,29
+0,3
+0,82

szukcintla-ketoglutart
a -ketoglutartlizocitrt
NAD./NADH +H+

CDP
~-----+ CTP

ADP

2-9. bra. A GDP, UDP, COP foszforilcija

Lipotldihidro-lipot
glutation-diszulfid/ glutation
FAO/ FADH2
Piruvtfiaktt
Oxlacettlmalt
Fumartlszukcint
citokrmb Fe3./Fe2
citokrmc, Fe3./Fe 2
citokrma Fe3./Fe2
0 2/H20 2
1/2 0 2/H20

Elektrontranszfer -oxidoredukci
El sso rban

a katabolikus folyamatok, de a bioszintetikus, anabolikus reakcik jelents rsze is

oxidoredukci - elektrontranszfer. A sejtbe n mint
vizes oldatban a klnbz redoxfolyamatokban
rszt vev molekulk redoxrendszert - elektrondonor/elektronakceptor konjug lt prt kpeznek (2-3.
tblzat).

AL elektrontads irnya egyik redoxrends:c::crbl a msikba, a; elektronveszts, illetve -felvtel tendencija a silindard
redoxipotencillal (E,,) jcllcmeLhct. A standard redoxipotencilt redukcis potencilnak is nevezik, ami a rends7er
e lektronfelvtel irnti kszsgt jellemzi. Ily mdon a standard redoxpotencil funkcija redoxreakcikban megfeld a
c oporttvitdi potencil funkcij ~ma k .
Gtl

nF1:0 .

(n: aL tvitt elektronok szma; F: a Faraday-konstans)

>>>>>~>)HJ)

)))))))))))))>))))))))))))))>)>)>>>>>>>>>>>>>>>>>>n

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))H))))

>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>>>>>>>)))))))

64

A"'IYAC C ERE

2-1 O. bra. A piruvt H laktt talakuls

CH3

H -C- OH

l
coo-

piruvt

plruvfllaktt
e~ = ~o. 19

laktt

NAD /NADH+H~
E~

NADH -r H

= - 0,32 V

NAD

Az aktulis redoxpo tenc il egy ox idoredu kc is reakci ban

a7onba n a ernst-eg yenlet s7crint a rsztvev anyago k kancentrc iinak hnyad ostl fgg rtk. amely az oldat
pl l-jtl is nigg. A7 E0 -rtkc k arra az esetre vonatko 7nak,
am ikor a mrcnd rcdoxrc nds; cr oldatb an a pH 7,0, az oxidlt/red uklt kompon ensek konccn trcij nak arnya l s a
vonatkoztatsi alap a standar d ll-elekt rd .

[ox]
, RT
E= E" + - 1og- [red J
nF
gy pldul a piruvt laktt s a NAD ' ADH+ l l'
redoxre nd zer (1-/0. bra) redoxpo tencilj a e nnek mcgfelelcn a reakci aktuli G rtke is a p iru' t- s a laktt-,
1
illetve a AD - s NADII- konccn trci arnyn ak fliggvnye.
G = nFE

Az elektro ntrans zferre l j r reakcikban az

e lektron ok elszr speci lis tviv molek:ulra ker lnek. A legfon tosabb el ektron tvi v mo lekul k a
NAD ... , FAD, NADP+, g lutatio n, aszkor binsav . A
2-10. brn lthat, hogy a piruv t ~ laktt talak uls esetn az el ektron tvi v a NAD . Az tvi v
molek ulk reduk ltsgi fo ka megha troz jel entg, detenn inlja a sejt metab olizmu st. Az
ATP/A D P arny mellett a NAD;./NAD H + H '
arny jellem zi a sejt interm edier metabo lizmus nak llapo tt, illetve megsz abja annak irnyt.
Emelle tt azonb an ms-m s aspekt usokb l rendk v l fonto a tbbi nukleo zid-tri foszf t/nukle oziddifosz ft, illetve oxidltiredu klt el ektrontv i v
arny is. K lnbs g a kt csoporttvi teli rendsz er
kztt , hogy valam ennyi foszfo ril lsi reakci
enzim atikus , azonban a sejtben foly oxidoredukc ik egy r ze nem enzim atikus folyam at. A

nukleo zid tri-, illetve difosz ftok gy enzim ek

zubszt rtjak nt (kocnz imkn t) funkci onlna k. A
redoxf olyam atokba n r zt vev el ektrontviv
mole- ku lk egy kisebb rsze (glutation, aszkor binsav ) viszon t nemcs ak koenz im, hanem spont n,
nem enzim atikus reakci rsztvevje is lehet.

A legfontosabb
redoxciklusa

elektrontvivk

A tpany agok lebont sban a nikoti nsava midadenin-dinukJeotid (NAD) megha troz elektronak ceptor . A NAD+ kt nukleo tidot tartalm az,
amely ek foszf tcsopo rtja ikon keresz t l savanh idridkt ssel kapcso ldnak egym ssal (2-ll a bra).
A nikoti nsavam idban tallha t piridingyr miatt
a NAD+-ot (s a NADP ' -t) piridin nuk leotido knak
is nevezt k. A tpa nyagle bont klnbz enzimatiku reakcii sorn lp enkn t a klnbz
molekulk 2 hidrog natom ot adnak le. Ebbl a
NAD +- nikot insavamid-gy rje kt elektro n t egy
proton t (H-, hidridion) vesz t az oxidl d szubsztrtt l, mg a szubsz trt ms ik H-je H+ formjban az oldatb an jelenik meg (2- ll b bra) . A
dehidrogen ls ltalb an a 2-12. bra szerin ti mdon trtni k. (Erre plda a 2-1 O. brn szemt ltetett laktt ~pi ruvt reakci is.)
A NAD ' me ll ett fontos elektro n- (hidro gn-) akceptor a fla vin-m ononu kleoti d (FMN ) s a
flavin-aden in-diouk.leo tid (FAD) (2- 13. bra). A
F AD izoallo xazint, ribitolt, foszftot s AM P-t tartalmaz , az FMN izoallo xazint , ribitol t s foszf tot.
Szemb en a nikoti nsavam id-gy rvel, az izoallo-

BI OE~ERGETI KA

)) )) )) U >> >H>>>>>)) )) H>>>> n )) >) >>))>U) >H> >> >H))H))) >>})>)>U>>>)))))> )))))))))))))) ))))))))>)))))))

2-11 . bra. A NAD(P)+ szerkezete . NAD+

esetben R = H. (a) A NADP esetben
az R helyn foszforilcsoport tallhat,
(h) a NAD nikotinamidgyrjnek
hidridion-fe/vtele s -leadsa

)))))))))) )) )))) ) )

>>))>>)))))))))) )) H)) >>)))))))))))))))) ))

~ o~
l

~
C-NH

~+
N -

ll

o - P-

65

0 - CHz

OH

OH

OH

OR

lb

~-NH2 +

H'+ 2e-~

N+

o-C-N~
N

2-12. bra. A NAD-koen zimmel mkd

dehidrogen zok ltal katalizlt reakci
talnos smja

Rl

Rl

NAD"

NADH

NAD + R - C - R' ~
l~
OH

.f:H + H + R- C - R'

ll

~--------------------~~L

66

>~ ~> ,.>,>>> H))>)> >>H ~ >>nn >>>>>>>> >>>>,,>> >> >>>>>>>>>> >> >>>>>> >> >>->>>>>>,>>>n>>>>>>>>>> n>>>>>>>>>>>>>>>>>~>>>>>>>> >>n>>>>>>>>>>.,

.\:\ VAGCSERE

2-13. bra. A FAO szerkezete

OH

xazin -gyr

OH

egy vagy kt hidrognatomot kpes

felvenni, illetve lcadni . A felvtel s leads kt lp!)ben is trtnhet; ez megteremti az l elektrontrans7 fcr l ehetsg L l hidrognatom felvtele
csetn az izoalloxaz in gyfu szcm ikinon formja
alaku l ki (2- 14. bra). A flavinesoportokka l mk
d en;;imek esetben a dehidrogenls a 2- 15 brim brzolt reakcitpus szerint megy vgbe.
At oxidci leggyakrabban katabolikus, a redukci anabolikus l'olyamat. A bioszintet ikus, redukt\ folyamatok (redukcis szint7isek) esetben
" reduk l e rre" , e lektrondonor koenzimre van
szksg. A nikotinsavamid-ad enin-dinuk leotidfo~Lf t NA DP reduklt formja tbb redukcit
kataliLt enz im koenzime (2-ll a bra). A
N ADP! l a NA Dll -hoz ha o nlan hidridion formjban adja Ic s veszi fel az elektronokat.

A NADII, NADPH, FADH 2 stabit molekulk.

Fiziolgiai krlmnyek kztt elektronjaikat
csak enzimek ltal katalizlt reakcikban adjk le,
1
illetve veszik fel. A NAD , illetveNADP ezekben
a reakcikban koenzim (az enzimhez lazn, nem
kova lensen ktdnek), a FAD, FMN prosztetikus
csopot1ok (kovalens kt sci kapcso ldnak az enzimhez). A NAD ox idlt s reduklt formban
sszesen kb. l o" M koncentrciban van jelen a
szvetekben. A NAD INADH arny a sejtben nagyobb egynl. A NADP s a NADPH sszmenyny isge egy nagysgrenddel kisebb, mint a NAD
s NADH sszmcnnyisge. A NADP /NADPH
arny, szemben az elzvel, a NADPH irnyba
van eltolva.
A sejtben gy fiziolgiai krlmnyek kzlt elsso rban NAD s NADPil van nagyobb mennyi-

BIOE ERGETIKA

3~
cu
l '-': :

CH~
3

NH

N: (O:
N

"'N~o

FMNH
szemildnon

CH2

HCOH

1~~

HCOH

HCOH

CV'(~0NH

l
CH2

FMNH~

C~NJlN~O

0 - P= O

l
o-

(reduklt)

FMN (oxidlt)

2-14. bra. Az FMN redukcija

nzim - FAD + R

H H
l l

- c- c

l l
H H

- R'

nzim -

FADH2

C= C-- R'

l
H

2-15. bra. A FAO prosztetikus csoporttal mkd dehidrogenzok ltal katalizlt reakci ltal nos semja

SH
l
CH 2

H
l
/ CH / N
" cH 2
C-N "- c
l
ll
~ H
0

ll

coo

CH 2

l
l

H-C - NH
2-16. bra. A glutation (GSH) szerkezete. OxidciJa sorn
kt molekula glutation diszulfidktssel kapcsoldik egymshoz (GSSG), s ezze/ prhuzamosan egy msik anyag (A) redukldik

coo
2 GSH

GSH

+A~ GS-SG

+ AH 2

68

)))))) )) )))))) )))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))) )) )))))))))) )) )))))) )))))))))) >))))) )))) )))))))) )) ) ) )H))))))))))))))))) H)))>)))))))))))) H)))) ) )))))))))))))))))))))

O=y - - -.. . ,.
C- OH

ll

C- OH

C=O
l

H- tl -----l

HO - C - H

y=O l

H- C -------'

HO -C-H

CH20 H
aszkorbinsav

2-17. bra. A C-vitamin (aszkorbinsav) oxidoredukcija

O=y-----.~

AN\' AGCSERE

CHpH
de hidraaszkorbinsav

sgben jelen s ez sszefgg a kt elektrontviv

koenzim eltr funkcijvaL
Egyes oxidoredukcis fo lyamatok igen fontos
elektrontviv rendszere a glutation. A glutation
g licint, ciszteint s glutaminsavat tartalmaz
tripeptid (2-16. bra). Redoxciklusa tbb sejttpus
- pldul vrsvrtest, hepatocita - mkdsben
rendkvl fontos; kapcsolatban lehet egy msik,
szintn igen jel ents el ektrontv iv rendszerrel, a
C-vitaminnal (aszkorbinsavval) (2-17. bra).
A sejt redox homeostasisval, ezen bell a
glutation szerepvel a 2.7. fejezetben foglalkozunk.

-CH2 0H

hdroximetil
(alkohol)

+
form il
(aldehid)

+o

-c~

"

karboxl
{karbonsav)

OH

A biolgiai oxidci
A bio lgiai ox idci kt alapvet folyamata a
szerves vegyletekben lev szn oxidcija s az
oxignmolekula redukcij a. Az oxidci sorn elssorban az egyes sznatomokra szmtott
oxidltsgi fok vltozik. A legredukltabb (-CH3)
s a legoxidltabb llapot (C02) kztt tbb fokozat van (2-18. bra). Az oxidci az esetek tbbsgben dehidrogenlst jelent; az elektronveszts
hidrognveszts tjn valsul meg.
Az ox ignmolekula redukcija, amely 4 e lektron felvtelt
jelenti, rendszerint a c itokrm-oxidz e nz im ltal katalizlt
folyamatban trtnik. A tkletlen redukc i sl yos veszlyekkel. patolgiai kvetkezmnyekkel, oxig ntarta lm szabad gykk keletkezsvel jrhat (lsd 2.6. fejezetet).

Elektrontvitel a sejtben enzimatikus s nem

enzimatikus ton trtnhet. Energiatranszformci

co2

szndioxd

2-18. bra. A szerves vegyletekben

lev

szn oxidcija

szempontjbl az enzimatikus ton trtn elektrontvitelnek van jel entsge.

A molekulk kztti elektrontranszfer az intermedier anyagcserben az albbi mdokon jn ltre:
O Direkt mdon elektronok kerlhetnek t egyik

molekulrl a msikra. Ez fknt olyan molekulk kztt trtnik, amelyek fmionokat tartalmaznak. Vas- s rztartalm feh1jk kztt
valsul meg pldul ilyen tpus elektrontransz-

BI OE~ E R GF.T I KA

>))))))) >> >Hn>>U

)))

>> > >> >)), >>>>>> >H)))))))))) )))>>)))>) )))))))))))>U)>))) >H>>>>)))) )))>>>>))))>>

fer, amelyre a mitokondrili s lgzs i lnc egyes

reakci i tipikus pldk .
6 Az elektro ntranszfer hidrog ntvitellel is trtnhet. Az egyik moleku la ebben az esetbe n
hidrogndonorknt, a msik hidrog nakce ptorknt viselkedik. (Az ilyen tpus transz fer minden esetbe n kt elektro n felvte lt, illetve
leadst jelenti .)
) A hidridion (H-) form ban val elektro ntvite l
esetn kt elektron s egy proton kerl t egyik
molekulrl a m ikra. Erre plda a mr trgyalt
NAD , illetve NA OP ~ koenz imekkel m kd
elektro ntranszfer.

Elektrontranszfert kataliz/ enzim ekoxidoreduktzok

Az oxidoredukc is folyamatokat katali7l enzimek ngy csoportba orolha tk: oxidzok, dehidrogenzok, hidroperox idzok, oxigenzok.

Oxidzok. Az oxidzok ltal katalizlt reakci ban az oxign a hidrog nakc eptor. Kt alcsoportot klnbztet nk meg.
O vz keletkezsvel jr, oxidc it katalizl

oxidzok Cu-iont tartalm aznak (2-19a bra).

Jellem z kpvise l j k a tenn inli oxidc iban
a citokr m-oxidz.
6 A msod ik alc oportba tartoz oxidz ok FAD-,
illetve FMN-tartal m fehrjk, fl avopro teinek .
A reakci vgtermke hidrogn-perox id (2- J9b
bra). Szmos esetbe n a tlavoproteine k fmet i
talialmaznak (mctallofl avopro tein). Erre plda
a nukleotid-anyagcse rben rszt vev ma libdntartalm xantin-oxidz . Ezekben az esctekben a fm i rszt vesz az elektro ntrans zferbe n.

.___ _.

h i drogn tviv

>>)) )))))) ))>> >> >) >> >> >> >)))

69

l/2 o

A
b

2-19. bra. Az oxidzo k ltal kataliz lt oxidore dukci k ltalnos smja

Oehid rogen zok. A dehidrogenzok olyan ox idoredukcika t katal izlnak , ahol oxign nem vesz
rszt a reakci ban (2-20. bra). Szmo s enzim
tartozik ebbe a csoportba (pld ul a citrtkr debidrog enzai ); dehidrogenzok katalizlnak redukci s bioszintetiku s folyamatokat is. A dehidn
rogen zok tbbsge ltal katalizlt folyamatokba
1
az e l ektron tvi v molekula a NAO+, NADP a
FAD s az FMN. A FAO s FMN rendszerint a
nikotinsavamid koenz imeknl sokka l szerosabban
k tdik az apocn zimhez. A fl avopro teinek e etben a FAO, illetve az FMN prosztetikus csopor tknt mkd ik, szemben a piridinnukleo tid koenz imekke l, amelyek knny en disszo cilnak az enzimr l, illetve juttatnak el elektro nokat egy msik enzimhez. A flavop rotein-dehidrogenzok tbbsge
az elektro n-transzportlnc(ok)hoz kapcso ldi k
vagy azok rsze.

Bl

AH

)) ))))))))))))> H)>>>>

2 -20. bra. A dehidro genzo k ltal

kataliz lt reakci k ltaln os smja

70

)))HH))~ >) )))) )) )) )))) >>H >n>))>)))))))))>>))))>>>) ))))>)))))>))))))))))))))))))) ))>>))))))

Hidroperoxid zok. A hidraperoxid zok szubztrtja i elektrondono rok (pl. g lutation, aszkorbinsav); a reakciban az elektronakcep torok a hidrogn-peroxid vagy organikus peroxidok. Ezekkel
a reakcikkal rszletcsen 2.6. fejezetben foglalkozunk.
Oxigenzok. Az oxigenzok ltal katalizlt reakcikban az oxign bepl a szubsztrtba . Az
oxign beplse szerint kt alcsoportra oszthatk:
O A dioxigenzok olyan reakcikat katalizlnak,
amelyekben az 0 2-molekula mindkt oxignatomja bepl a szubsztrtba. Ilyen tpus enz im pldul az amino av-anyagc erben a
triptofn-diox igenz.
6 A
monooxigen zokat kevert funkcij
oxigen7okna k i nevezik, mert c ak az egyik
oxign pl be a szubsztrtba. a msik oxign
vzz redukldik (2-21. hra). A monooxigenzok mkdshez elektrondono r szksges, amely a NADPH vagy a NADH lehet. A
monoox igenzokhoz az e lektronok specil is
elektrontransz portlnc tjn jutnak el; e fehrjk egy tbb komponens, membrnhoz kttt
enzimrendsze r rszei. Ilyen rendszerhez tartoznak pldul a mjban az endoplazms retikuium
membrnjho z kttt drogmetaboli zmus, vagy
a mellkve ekrcg, a here, az ovarium mitokondrilis bels membrnjba n a szteroidszintzis oxidoreduktz ai.

))>>>>>H> H)))) U >> >) )))))))) )) >>)))U> >) )))))))))))) )) )) )))))))) ))>) )'))) )) )) ))

A \ AGCSERE

Terminlis oxidci oxidatv foszforilc i

A terminlis oxidci - oxidatv foszforilci helye a mitokondrium bels membrnja. A katabolizmus konvergens, az anabolizmus divergens
folyamatrend zer. A katabolizmus konvergenci ja
eredmnyek ppen a klnbz tpanyagokba n tallhat hidrogn redox reakcik sorozata utn
NAD+-ra, illetve F AD-ra kerl (lsd 2-l. bra). A
NAD~ rszben a citoszolban, de fknt a mitokondriumban , a F AD a mitokondrium ban redukldik. A katabolizmu vgs, "terminl i "lpse a
terminlis oxidci, amikor a ko faktorokhoz kttt
hidrogn a mitokondrium ban vzz oxidldik.
A terminlis oxidci exergonikus folyamat; a
hidrogn oxidldik, illetve 0 2 redukldik vzz:

a l/2 O:lH:!O redoxelektrd ; E".= +0,82 V. Az oxign

redukcijnak f
hidrog~nforrsa
a
NADH+H /NAD redoxelektrd ; Eu = -0,32 V. A
potencilkl nbsg L\ Eu. = l , 14 V, az ennek megfelet L\G0 -rtk =-220 kJ/mol. Ehhez kapcsoltan
trtnik az oxidatv foszforilci, amelynek sorn
ADP foszforilldi k ATP-v endergonikus folyamatban. A terminlis oxidci - oxidatv foszforilci trben s idben sszerendezet t, kapcsolt
folyamatrends zer. szehangolt mkd e nemcsak az ebben rszt vev enzimek, hanem egy
egsz sejtorganellum , a mitokondriu m strukturli s psghez kttt.

AH

A mitokondriu mok szerkezete

A mitokondrium ok tlagosan 2 J.lm hossz, 0,5
J.lm tmrj sejtorganellum ok. Felttelezheten a
mitokondrium ok, mint eukariota ejtorganellum ok
az evolci sorn prokariotkb l szrmaznak:
aerob bakt~riumok s primitv anaerob eukariota
sejtek szimbizisb l jhetett ltre a jelen llapot.

AO H

2-21. bra. A manaoxigenz ok ltal katalizrt renkcik ltalnos smja

S/.muk sp~c iesenk nt s sejupusok S7erint vltoz.

Eukariota hepatocitk pldul sejtenknt 800-2500
mnokondriumot tartalmaLnak. A nagyon aerob s7\ izomszvet sejtjei c itoplazma-trfog atnak kb. a felt mitokondriumok kpezik. Az re tt vrsvrtestekbe n nincsenek

71

BIOE El{GET lk.A

membrn kzti .tr ..

- riboszmk
- piruvt-dehidrogenz komplex
-citrtkr enzimei
- zsrsavoxidci enzimei
- aminosavoxidci enzimei
- egyb enzimek

- F0 F 1 ATP-szintzok
- lgzsi lnc komplexei
- membrntranszporterek

2-22. bra. A mitokondriu m felptse

mitokondriumol-. igy nem kpesek oxidatv l(lszfori l:ici tjn ATP-t termelni .

A mitokondri umokat kt membrn hatrolja

(2-22. bra). A kls membrn kb. 50%-ban
lipidekbl, 50%-ban fehrjkbl ll, viszonylag
egyszerbb szerkezet . A bel membrn szerkczete igen bonyolult, kb. 75%-ban fehrjket tartalmaz. A kls membrn permebili s az intermedie r
anyagcsere tbb intermedie rje szmra, mivel egy
porin nev fehrje viszonylag nagy tmrj csatornkat forml a membrno n keresztl. A bels
membrn ugyanakko r szinte valamenny i ionra
nzve impermebilis. A bel mcmbrnba n heLyezkedik cl a lgzsi lnc elektrontviv rendszere s az ATP- zintz. Mj mitokondri umokban
pldul tbb mint l O OOO lgzsi lnc s ATPszintz tallhat egyetlen ejtorganell umban. A

membrn ltal hatrolt mitokondri lis mtrixban tallhat szmo alapvet enzimrend szer
(pl. a citrtkr, zsrsav-oxi dci enz imei). A bel
membrn transz porter rendszerei biztostjk a kapcsolatot a citoszol a mtrix kztt. Az anion-kicserldsi transzporte reket a 2-23. bra foglalja
ssze.
A N ADH-rl, iJietve aFADHr rl az e lektronok,
illetve a proton(ok) a bels membrnba n elhe lyezked lgzsi lnc komponens ein, oxidoreduk cik
sorozatn keresztl jutnak cl az 0 2-re, s ily mdon
H?O keletkezik. A lnc meghatroz ott komponensei oxidoreduk cikhoz, teht e lektrontran szferhez
kapcsoltan protonokat pumplnak ki a mitokondrili mtrixbl a membrno k kzti trbe. A protonok kipumpls a elektrokm iai grdiens kialakulshoz vezet. Proton rnotoros er generldik ,
amely kt komponens bl tevdik ssze: a mcmb-

bel s

72

)) )) )) )) )) )) )) )))) )) U)) )))))) H))))))))))) ) ))l>U))

monok arboxil t- piruvt

transzporter

))))))H))))) ))))))))\)))) ))))))))))))) )))))))))))))

----T-J OH

+--L-+-IIII

l ..

11
.,1.1,__..-;-----;.~. . . ma l t

dikarbo xilttranszp orter

foszft

trikarbo xilttranszp orter

ma lt

!
foszfttranszp orter

adenin nukleotid
transzp orter

Asp- G lu
transzp orter

malta.-keto glutar t
transzp orter

))))))))))))) )))))))

~' AGC

F..RF..

rnpot enci lbl s abbl, hogy a pH-k lnbs g kvetkeztben konce ntrci s elem alakul ki. A
protonok a mitoko ndrium bel memb rnj n protoncsa tornt tartalm az ATP-szi ntzon keresztl
kerlh etnek vissza a mtrix ba (2-24. bra). Cskken az iongrdiens, a tlts s koncentrci klnbsg s ehhez az exergonikus folyamathoz
kapcso ltan ADP foszfo rilld ik ATP-v. A bels
memb rn kt o ldala kztt kia lakul protongrdie ns sszek apcsoUa az oxidc it s a foszforilci t, a kapcso ls alapfe lttele a mitoko ndrium
szerke zetne k p ge.

ll "

))))))))))))) ))))))))))))) ))))))))))))) )))))))))))))

ci trt

A mitokondrilis lgzsi lnc

alkot i

fos z ft
OH

A mitok ondri lis lgzs i lnc a mitoko ndriumok

bels memb rnjban helyez kedik el. Komp onensei redox folyam atokra kpes prosztetikus csoportokat tartalm az fehrj k, ame lyek ngy komplexet alkotnak (2-25. bra). A folyam atrend szerben az e lektrondonor a NADH + 1-r, illetve a
F ADH2 ; gy a lncba egyszerre kt elektro n lp be.
A biolg iai oxidc i egysg nek ezt a reduk l ekvivalens prt tekinti k . Az elektro na kcepto r a rendszerben az oxign molek ula 0 2, ame lynek reduklshoz 4 elektro n tvitele szks ges:

ADP

ATp
G lu

Asp
malt ~
~ a.-ketoglutar t

2-23. bra. A mitokon d ri um bels membr nj nak nh ny

bioene rgetikai szem pont bl fontos tra nszport rendsze re

2-24. bra. Proton - s elektrontran szport a mitoko ndrium bcl~ mcmbr njn
bels

memb rn
mtrix

BIOE:'IIERG ETIKA

)) )) U))))))))>))) H> ))}) >>n))}))))) )H))))})))))))}))))))l))))))))))))>))))))))))))))))))))))))))))))))))~>)))))))))))))))))))))))) )l)))))))))) H)) )ll)))))))))))))) J>

2-25. bra. A lgzsi

lnc alkoti s gtlszerei. Rvidtsek a
szvegben tallhatk.
A pirossal satrozott
rszek a lgzsi lnc
komplexei. A gtiszerek szrkvel satrozoltak

73

zsiracii-CoA

~
NADH

acil-CoA-dehidrogenz
FAO

FAO

NADH- UQ-oxidoreduktz
FMN , FeS
l.

FAO, FeS

rotenon
amitl

ua

antimicin A
1

t
t

gIice ri n-3-foszft

citokrm-oxidoreduktz J
FeS, cit b, cit c 1
lll.
-

t
glicerin-3-foszftdehidrogenz
FAO, FeS

cit c

~
dz
citokrm-ox~
cit a, cit a3 , Cu

IV.

t
A NADH mint a dehidrogenzokkal reverzibilisen asszocild vzoldkony elektrontv i v, a
k l nbz oxidoredukcik sorn nyert elektronokat a lgzsi lnc els komplexhez szll tja.
A ADPH az anabolikus folyamato k e lektronignyt biztostja. A k t koenzim kzti kapc olatot a bcls mcmbrn
bels fe lszn n e lhclycLkcd piridinnukleotid -trans7hidrogcnz lta l kataliz ll reakci teszi lehetv.

NADPH + NAD+ ~ NADP+ + NADH

A reakci irnyt a proton mctoros er szablyozza.
A FADH 2, illetve az FMNH2 szerosa n, nha kovalens ktssel kapcsoldik a dehidrogenzokhoz.

A standard redoxpotencilj uk ezrt attl a fehrjt l fgg, amihez asszocildnak.

A navoprote inek a kr egy. akr kt elekiront kpesek fe lvenni, illetve lcadni. Ezrt kzvettenek olyan rcakcikban.
ahol kt ele ktron tadsa mcgy vgbe ( ADH). dc k maguk
csak egy e lekiront adnak tovbb; mind a mitokondrilis,
rnind a mikroszmlis elektrontranszportlnc cb tagja
flavoprotcin.

A lgzsi lncot alkot komplexek fehrji kztti elektrontvitelben a flavoproteineken kvl

k l nbz tpus, fmtartalm prosztetikus csoportok vesznek rszt.
A citokrmok (cit) o lyan elektrontranszferben
rszt vev fehrjk, amelyek prosztetikus csoportknt hemet tartalmaznak. Vasatomjuk az

74

>>>m>>>m>>>>>>>>>>>m,,>>>>>>>>>>>>>>>>>>mmm>>m>>>>>>>>>> >>>>>>mm >>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>m

:f-~:CR,
l

CH3

-...----~..1

l
l

NY GCS E ll E

2-26. bra. A citokrm C, C 1 hem

kovalens ktdse a polipeptidlnc kt ciszteinjhez

CH3

HC - -(

1}-----.- CH

N--- Fe +---N
l

CH2 - ' - - - (

i~

HC

(l

."______..~_ CH - S - CH2 - Cys

CH

21

~H,

elektrontranszfer sorn reduklt (Fe ), illetve oxidlt (Fe3 ) llapotokban van. Hrom osztlyba sorolhatk: fnyabszorpc is spektrumuk kzti
klnbsgek alapjn a, b, c eitekrmokat klnbztetnek meg.
Az a s b citokrmok hemcsoportj ai szorosan, de
nem kovalens ktssel kapcsoldnak a polipeptidlncokhoz, a c c itokrmok hemcsoportjai tioter
ktst kpeznek Cys-en keresztl s gy asszocildnak a fehrjhez (2-26. bra). A fla voproteinekhez hasonlan, a citokrmok fehrje alkotrsze j ele n tsen befolysolja a standard redoxpotenciljukat (lsd a 2-3. tblzatot).
Tbbfle vas-kn komplex (FeS) prosztetikus
csoportot tartalmaz fehrj t tal lunk a lgzsi
tncban. A citokrmok:tl rnegklnbztetend,
nem hem-vasat tartalmaz fehrjknek is nevezik
ket. A vasionok a ko mplexekben reduklt (Fe2+)
vagy oxid lt (Fe3 +) llapotban vannak anorganikus S-atomokkal, illetve a polipeptidlncban el
fordul cisztein S-atommal asszocildnak.
A lgzsi lnc egyes fehrji rzionokat is tartalmaznak. A rzionok reduklt (Cu ) vagy oxidlt
(Cu2...) llapotban fordulnak el.
A lgzsi lncot alkot fehrjekomplexeket kt
elektronszllt molekula, a koenzim Q vagy ubikinon (UQ) s a viszony lag kis molekulatmeg
citokrm c kti ssze. Komponenseinek standard

redoxpotenci l-rtkeit (lsd 2-3. tblzatot) s a

terminlis oxidci folyamatt, a lpsek egyms
utnisgt ttekintve addik a kvetkeztets: a
mitokondrilis lgzsi lncnak mint membrnstruktrnak felptsben a rendez elv a redoxpotencilok sorrendje. Hrom fehrjekomplex
(Komplex l, rn, IV) tartalmaz olyan polipcptidlncokat, amelyek transzmembrn fehrj k s protont
pumplnak ki a mtrixbl.

A terminlis oxidci folyamata

A lnc e ls komplexe a NADH-UQ-oxidoreduktz (NADH-dehidrogenz) 25 polipeptidlncbl ll nagy (850 kD) fehrjckomplex. A
N ADH-rl hidridionok formjban rkez elektrono k transzferben FMN-t, majd tbb klnbz
FeS-kzpontokat prosztetikus csoportknt tartalmaz fehrjk vesznek rszt. A komplex NADHkt helye a mtrix fel nz, gy a mtrixban kpzd NADH-t megkti s oxidlja.
Az el s kompl exr l az elektronok az lvi lgban
mindentt el fordul ubikinonra innen a nv kerlnek (l. d 2-25. bra). Az ubikinon (UQ) speciesenknt vltozan hossz i zoprnegysgekbl
ll lncot tartalmaz, hidrofb, a membrnban
knnyen diffundl kinonszrma7k. Emlskben

BIOE'JE RGETIK.\

>>>> >~ >>>>>n~ >>>H>>>>>>> >n> >>>H) >un>>>>>>n>>>>> >n>>>>>>>))>>>>>>)))>>>>>>)>>>>>>>>>> >> >> >> >> >>>HH> >>>>n>>n >n>>>>>

ltalban a lnc tz izo prn egysgbl ll. Az

ubikinon, ha onlan a navoprotein tv i vkhz, kpes egy elektron felvtelre; a kpzd szemikinon
intennedier a msod ik elektron fe lvte lvel redukldik ubikinoll (UQH:!) (2-27. bra). Ez a lgzsi lnc egyellen olyan e lektron tv ivje, amely
nem ktdi k kovalens ktssel fehrjhez, gy a
mitokondrium be l s membrnjban viszony lagos
mozgsi szabadsga van.

Az ubi kinon rendk\ Ilonlos anlloxidns (lsd 2.6. fcje7.:t). A korral az UQ mennyisgc csJ..ken, ez altmasnani ltst-ik tiLokat at e l kp~.:c l sekct . amelyek az

o
H +

+ e

oxidlt UQ

o
szemikinong yk

OH
H

+e
eirH
+

OH
R
reduklt UQ
CH3

OH

2-27. bra. Az ubikinon (UQ) kt lpses redukcija

u >nu> >>

75

regeds folyamatt az oxidatv kro!>odsokJ..al honk

ssLcfggcsbc. Oxidat\ stressz esetn ugyani!. az UQ
mcnnyisgc fokozdik. FoJ..orolt oxignfelvte l (pldul
inten7\ tcsted7!:>) at rintett ~zvctckbc n szintn az UQ
mcnnyi gnek tokoL6d Htl jr.

A komplex r-t l az ubikinon az elektronokat a

komplex lll- hoz szlltja. Az ubikinon nemcsak a
ko mplex l - t l kpe tvenni e lek trono kat, elektrondonork nt ms F ADH2 prosztetiku s csoportta l
rendelkez enzim( komplex) is szerepe lhet (lsd
2-25. bra). gy e lektronok nemcsak a N ADH kzvettsvel kerlhetnek a lgzsi lncba. Ha a
szukc int oxidldik fum artt s az ebb l sznnaz elektronok kerlnek 0 2-re, akkor a ~En kisebb,
mivel fumart/szu kcint Eo = 0,03 1 V ; ennek alapj n ~0'-rtk = - 152 kJ/mo l.
A szukcint- UQ-oxidor eduktz a szukc intr l
kpe ele ktronokat tvinni az ubikinonra. Ezt a reakcit a szukc int-dehidrogenzt tarta lmaz
ko mplex katalizlja, amelynek prosztetikus csopo rtja FAD . A szukcint-d ehidrogen z a citrtk r
egyetlen membrnho z ktd enzime, amely a
z ukcintot fumartt oxid lja (l d ksbb a 2-36.
brt). A szukcint-dehidrogen z ekzben redukldott FADI-h prosztetiku s csoportjr l FeS-fehrj ken keresztl kerlnek az e lektronok az ubikino nra. Ennek a komplexne k, szemben a hasonl
mkds N ADH-UQ- reduktzza l, azonban nincs
proto npumpa-aklivil a.
A NADH+H /NAD :UQ/ UQH 2 redoxprok kztti redoxpotenc il-klnbs ggel sszeha onltva, a FA DH/ FAD:UQ/ UQH 2 redoxp rok kzlti
redoxpotenc il-klnbs g kisebb; nem e lgsge
ahhoz, hogy a protonpum pnak mint endergonik us
fo lyamatnak az energia ignyt kie lgtse s a
komplex Ir nem is tarta lmaz proto npumpt.
A g licerol-fosz ft-dehidro genzrl, amely a reduk l ekvivalens tra nszportban j tszik szerepet
(l d 2.2. fejezetet), illetve a zsracii- CoA-deh idrogenzrl, ame ly a z irsavoxidc iban zerepel
(lsd 2.3. fejezetet) mint szintn FA O-dal mkd
ox idoredukt zokr l FeS-kzpo nt proszteti ku
csoportot tarta lmaz fehrjk kzbeiktat val kerlnek az elektrono k az ubikino nra.
A lgzsi lnc msodik proto npumpa-ak tivitskomplexe a komplex Jll, az
sal rendelkez
uktz. Az elektronok
c-oxidored
UQH2 -citokrm

76

)))))))))))))))))))~))U)))))))))))))))))))))))))))))))))))}))}t))))t)))))~)))))))))))))))))))))))))))))))))))U))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))

ezen komplex segtsgvel a UQHr rl egy

vzoldkony fehrjre, a citokrm c-re kerlnek,
amely a bels membrn kls felsznn helyezkedik el. A ill komplexet tbbek kztt citokrmok
(citokrm b s c 1), valamint FeS fehrje alkotja . A
citokrm b, c 1 s c ugyanolyan hernet
(protoporfirin IX) tartalmaz, mint a mioglobin
vagy a hemoglobin.
A ci tokrm c, az ubikinonhoz hasonlan, az l
vilg rendkvl elterjedt molekulja. A nvnyektl kezdve minden olyan organizmusban megtallhat, ahol van lgzsi lnc.
A citokrm-oxidz a lgzsi lnc harmadik protonpumpa-aktivir fehrjekomplexe. A citokrm-oxidz reduklja az oxignmolekult vizz.
Az elektrondonor a reduklt citokrm c:
4 cit c (red) + 4H + 0 2 -+ 4 cit c (ox) + 2H20
A citokrm-oxidz ngy elektron tvitelt katalizlja. Minden olyan krlmny, amely rszlegesen
reduklt oxignszrmazk szabadd vlst eredmnyezi, slyos veszlyeketjelent (lsd 2.6 fejezetet). Ezrt az oxign redukcija rendkivl pontosan
s szigoran szervezett folyamat. A komplex legalbb nyolc alegysgbl ll. A ngy elektron
transzferjben ngy fm vesz rszt. Kt hem-vas
(citokrrn a, a3), illetve kt rzion kapcsoldik be a
kt oxignatom-kts be, valamint a ngy elektrontvitel lebonyoltsba. A citokrm-oxidz az
egyik legtbbet tanulmnyozott s legrszletesebben megismert fehrjekomplex.
A lgzsi lncban az elektronok tvitele klnbz pontokon klnbz gtlszerekkel megakadlyozhat. A legfontosabb gtlszerek tmadspontjai a 2-25. brn lthatk.

ANYAGCSERE

(redoxelektrdpr ), amellyel a lps redoxpotencil-vltozsa mrhet. A lgzsi lnc, mint a

mitokondrium bels membrnjban kialaktott
struktra a standard redoxpotencilok sorrendjnek, mint rendez elvnek megfelelen szervez
dtt. A klnbz redoxelektrdok kztti redoxpotencil-klnbsg hrom esetben tesz lehetv a
bels rnembrnon keresztl a mtrixbl kifel trtn protonpumplst, ami endergonikus folyamat. A protongrdiens azrt alakul ki, mert a bel s
membrn impermebilis protonokra nzve. Mind a
hrom esetben a ltrejtt protongrdiens egy-egy
ADP-molekula foszforilcijt teszi lehetv
ATP-v. A kitntetett hely, ahol a protonok visszatrhetnek a mtrixba - ami exergonikus folyamat, s
ezltal a kialakult elektrokmiai grdiens megsznik - egy protoncsatoma, amely egy tbb alegysgbl ll enzim (ATP-szintz) rsze.
Termodinamikai szmtsok (a standard elektrdpotencilok, illetve a standard szabadenergiavltozs rtkek) alapjn a hrom redoxpotencil-klnbsgnek megfelel szabadenergia-cskkens nagyobb, mint az ADP foszforilcijnak
energiaignye. l molekul a NADH oxidcijhoz 3
molekula ADP foszforilcija kapcsoldik, mg l
molekula szukcint oxidcijhoz csak 2 molekula
A TP kpzdse trsul, mivel a ll komplexen keresztli e lektrontranszfer esetben a NADH-UQoxidoreduktzhoz kapcsolt protonpumpa kimarad.
A NADH oxidcija az oxign (O) fogyst s az
ADP foszforilcijt A TP-v, azaz anorganikus
foszft (Pi) szerves foszftba trtn beplst
eredmnyezi. Az egy atom oxignfogysra ( l molekula H 20 keletkezsre) jut anorganikus foszftbepls, a P:O hnyados, az oxidatv foszforilci rgta alkalmazott jellemzje. NADH
oxidcija esetn a P:O hnyados 3, szukcint
(F ADH2) esetn 2.

Az oxidatv foszforilci
A terminlis oxidci a mitokondriumban
elektrontranszfere k sorozata - exergonikus folyamat. Az oxidatv foszforilci - az ADP s P 1 kondenzcija - a NADH oxidcijhoz, mint
exergonikus folyamathoz kapcsolt foszforiltranszfer, endergonikus folyamat.
A lgzsi lncban vgigmen elektronpr
redoxrendszerrl redoxrendszerre vndorol. Mindegyik folyamathoz rendelhet kt redoxelektrd

Az ADP foszforilcija az akceptor kontroll

Az ATP-szintz univerzlis enzim, amely kt
- F 1. Fo - ll. Elektronmikroszk ppal az
F 1-rsz lthat, mint a mitokondrium bels rnembrnjnak a mtrix fel irnyul betremkedse. Az
F 1-et tfle polipeptidlncbl ll kilenc alegysg
pti fel (a3, f33, y, o, E, molekulatmeg: 380 k.D).
rszbl

BIQE'; ERGET II\:A

Ez az egysg felels az ADP foszfo rilci jrt A

ngy klnbz polipeptidlncbl kpzd
F0 -egysg kpezi a proto ncsat ornt Ez az egys g,
gy a protongrdiens kiegyenltdse, oligom ycinnel gtolhat - ily mdo n az ATP szint zist gtolni lehet.
Ezzel ellenttben a mitok ondri um bels memb rnja klnbz szerekkel proto nokra perme bilis tehet. Ilyen " klassz ikus" proto nofor pl. a
2,4-dinitrofenol. Az eredm ny az ATP szemp ontjbl nzve azonos, az ATP szintzise gtld ik. A
2,4-dinitrofenol a memb rnt proto nokra perme biliss teszi, ezrt sztka pcsol ja az elektr ontran szportot a foszforilcit, mert nem jhet ltre a
protongrdiens. Az elektrontranszp01t nem akad lyozott, st az oxig nfogy aszts szablyozatlanul
fokozdik. Az ATP-szintzist ily mdo n gtl szereket sztk apcso l zereknek nevezile
Az elektrontranszport szaro san kapcs olt az ADP
foszforilcijhoz. Az oxida tv foszfo rilci elektron- (a tpanyagok hidrag nje terhre folyamatosan jra reduk ld NAD H, illetve FADH2),
oxign-, ADP-, valam int P,-ell tst ignyel. Az
oxidatv foszforilci ebess gt elssorban az
ADP koncentrcija szabja meg. Az ADP menn yisge attl fgg, mennyi ATP haszn ldik el a sejtben. Ha az ATP/ ADP arny az ADP javra toldi k
el. ez jelzs az oxidatv foszforilci fokozsra.
Az ADP- szint oxidatv foszforilci sebes sgt
meghatroz szerep t lgzs i (respircis) kontrollnak vagy akcep tor kontr ollna k nevezik. Az
ADP- szint gy nemcsak az oxida tv foszforilci,
hanem ebbl kvetkezen a terminlis oxid ci sebessgt is meghatrozza. Az oxida tv foszfo rilci gtlsa vissza hat a terminlis oxid cira,
gtolja azt. Az A TP szint zisne k gtls a teht az
elektrontranszfert, a NAD H oxid cijt , vgs soron pedig a sejtben a tpanyag fogyst gtolja. Az
oxidatv foszforilci s terminlis oxid ci sztkapcsolsnak jelentsge azonb an nemc sak experimentlis, illetve toxikolgiai , amen nyibe n a
sztkapcsol zerek slyos, mrgez hatsak.
Szerepe van a hterrnelsben, a testhmrsklet
fenntartsban, tli lmot alv llatok, jszlttek
(embe r is) hmrsklet-adaptcijban. A hter
melsben - termogenezisben - igen fontos szerepet jtszi k a mitok ondri umok ban igen gazda g
barna zsrszvet. A benne tallh at mitok ondri urnok tartalmaznak tenno genin t, egy sztkapcsol

fehrjt, amely proto ncsato rnt tartalmaz, gy

mega kadl yozza a proto ngrd iens kialakulst,
mert a protonok vissza jutnak a mitokondrium mtrixb a. Ezltal az ATP-sz intzi s elmarad.
Az ADP, illetve az ATP a mitok ondri um bels
memb rnjn egy specif ikus transzportfehrje, az
ATP-A DP transz lokz (adenin nukleotid karrier)
segts gve l jut keresztl. Az ADP- nek a mtri x ba
vitrtn belp se az A TP kilp shez kttt , s
kza
gtls

szont. (Enne k atraktiloziddal trtn

vetve gtolj a az oxidatv foszforilcit).

A kemi ozmo tikus elm let

Az energ iatran szduk ci ltal nosan elfoga dott
mech anizm ust a kemio zmoti kus elmlet (MiLchell) rja le (2-28. bra). A lgzsi lncban az
elektr ontv itelt proto ngrd iens kialakulsa kisri a
ok
bels memb rn ment n azltal, hogy proton
pump ldn ak a mtrixbl a memb rn kzti trbe.
A proto nkonc entrc i-k lnbs g pH-v ltozs t
eredm nyez. A mtri x lgos abb lesz a memb rn
kzti trhez viszonytva, illetve tltsklnbsg
alakul ki, amen nyiben a mtrix negatvabb lesz. Az
gy kialakul elektrokmiai potencil, proto n motoros er (p) teht kt komponensbl tevdik
ssze: a memb rnpo tenci lbl s H +--konc entrc i
enerklnbsgbl. Az oxido reduk cik szaba d
iv
energ
gia-cs kken se ily mdo n elektr okm iai
transzformldott. A proton motor os er klnbyt
z l lnyekben tbbf le munk a energ iaign
kpes fedezni, kzvetlenl a bioszintetikus folyamatok energ iaign yt azonb an nem, ezt az A TPhidrolzis fedezi (2-29. bra). A proto nok spontn,
az elektr okm iai grdie nsnek megfelel visszaraml sa a mtrixba szaba dener gia-cs kken ssei
jr folyamat. Ez transz form ldik az ADP
foszfori lcij val kmiai energiv.
Ha a proto nok ramlsa az F 0 F 1 komp lexen keresztl gtolt, ADP nem foszfori lldik ATP-v s
a terminlis oxid ci tovb b folyik , a protongrdie ns egyre nagyobb, gy egyre tbb energia
szks ges a proto npum phoz , amely a mtrixbl a
grdie ns ellen ben trtnik. Ha ennek energ iaszks glete meghaladja az elektr ontran szfer kapcsn felsza badul energit, az elektr ontran szfer
megll, a NADH oxidcija cskken, majd abbamarad. Ez a lgzsi, akcep tor kontroll magy arza -

78

>>>>>>>>>>~n>>>>n>)>>)u>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>n>>>>'t>>>>>>>)>>>>>>>>n>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>U>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >>n>>>>>>H>>

A 'IYAGCSERE

ADP + Pi

ATP

2-28. bra. A kemiozmotikus hipotzis modellje. A pirossal satirozott rszek a lgzsi komplexek, a szrkn satrozott rsz a
protoncsatornt alkot A TP-szintz

ta. Az egsz folyamalrendszer p struktrhoz,

kompartmentalizltsghoz, a mitokondrium psghez kttt.

.._____

transzportok

Mitokondrilis fehrjk szintzisnek

zavarai - " mitokondrilis betegsgek"
A

m it o k.o ndri l i~

fchl!rjk egy rl!s7c a mitokondriumban

illet\ c a mitokondrili:-. D S ltal kdol!. A
'isLon) lag kis mo l ckulat meg ( 16 OOO bti pr) D S-rl
13 polipeptidlnc kp7d ik, kt.tk a lgtc:-.i lnc komponen~ti met iL l d ik.

l
h -+-----

mechanikai
munka

aktv transzportok

bioszintetikus
folyamatok

2-29. bra. A protongrdiens szerepe a klnbz

sejttevkenysgek energiaignynek f edezsben. A
protongrdiens egyes egysejtekben a mechanikai munka
energiaignyt fedezi. Protongrdiens terhre megvalsul
aktiv transzportok emls szervezetekben ts vannak (pl. szekrcis vezikulk transzportjat, lsd 6. 1. fejezet) . p = proton
motoros er

..))))"> >)>l)," >) )>)))))) ) )) >})>))

BIOENERG ETIKA

)) )) )))))))) )))) )))))}))

))))}) )))))) )))))))) )))))) )))))) ))))))

l reneinek egy rsze, a komplex l, lll, IV proto npumpva

intz
TP-sz
A
az
int
valam
,
delke z alegy gein ek egy rsze
s
tRNS
DNS
lis
ondri
mitok
a
eg; es alegy gei. Ezenk vl
rR S gneket i tartalmaz.

A magi s mitokondrilis DNS -krosod sok hoz

slyos krkktd mitokondrilis elv ltoz sok
r ck kialakulsho z veze tnek, ame lyek az esete k
egy rsz ben lassan progredi l, fatl is bete gsgek. Tbb kro s, illetv e elg telen n vl , izomsorvadsos betegsg (myo pathia) oka a mito kond
ek
rilis fehrjeszintzis zavara. Szv izombete gsg
(card iomyopathik), idegmkds i zava rok (neu
beropathik), szemelv ltoz sok egy rszben a
tegsg mitokondrilis ered et (lsd rszletese bben
ta 66. fejezetbe n). A mitokondrili s feh rjk szin
s
kd
tlm
rigy
zist a tirox in fokozza. Paj zsmi
esetn a mito kondrium ok szma n, a lgzsi lnc
kom ponensei foko zott mrtkbe n szintetizld
nak.

A citrtciklus
A citrtciklus hely e az inte rme dier
anyagcserben; a cikl us kata boli kus
s anabolikus funkcija
m
A metaboliz mus kata bo likus rszben hro
).
szakaszt kl nbz tetne k meg (2-3 0. bra

anyagcsereutak

l.

citrt kr

ll

lll.

co2

1/2 0 2--{ _-- -- ADP + P,

t---. ATP
H20

79

Az els szak aszban a kl nbz tpa nyag ok tlnyo m tbb sg bl a k lnbz anya gcsereuta
dik
kon kereszt l acetil-Co A kpzdik . A mso
tkele
szakaszban az acetii-Co A oxid ld ik ' CO?
mkezik. A harmadik szak aszban az els , illetv e
n
sor
sodi k szak asz dehi drog enlsi reakci i
H
redu kl dott elek trons zllt molekul k, a NAD '
ciilletv e a FAD H2 oxidld nak a te rmin lis oxid
ba n, a tpa nyag okban l ev hidr ognbl vz kpfoszforilci
zdik, ehhe z kapc solta n az oxidatv
rvn ADP fosz forilld ik ATP -v.
A kataboliz mus gy telje s; a tpanyagokba n l v
az
szn C0 2-d, a hidro gn vzz oxidld ik,
soci
oxid
ene rgiatrans zformci , a tpan yago k
rn felsz abadul energ ij nak hasznos that ener
tsegi
ek
giafo rrss alakitsa fosz fori ltranszfer
sg vel, optimlis. Az opti mli s hasznos ts felt

lehet
ak
tele az o:! felvtelnek s felha szn lsn
bosge . A hro m szak aszbl ll komplett kata
lizmust sejtl gzsnek neve zik.
a
A meta boliz mus kata bolikus fo lyam ataiban
rkonv erge ncia , anaboliku s folya mata iban a dive
utak
genc ia gy rv nyes l, hogy a bios zinte tikus
vikula
mole
sor n term eld , rendkivl sokfle
szonylag kisszm mole kul bl kpzd i k, ame
kei
term
lyek egyben a k l nbz lebo ntsi utak
(2-3 1. bra). A sejt anya gcserjnek kzppontjban egy elos ztre ndsz er mk dik , ame lyne k funk
viszo nyok
aktu lis ener getikai
az
cij a
zik. Ha a
vlto
int
(AT P/AD P, NADH!N AD ' ) szer

gluk-'l.

NADH + H+
FADH 2

)))))) )))) >)))))

)))))) )))) )))) ))))>))) )) )))) ))))))))))

terminlis oxid ci
oxida tv foszforilci

2-30. bra.
A katab o lizmus
konv ergen cij a,
a tpan yago k
lebon tsn ak
hrom szaka sza

80

ANYAGCSERE

glukz
aminosavak

citrt

l
\

- - - . zsrsavak

izocitrt

fumart

a-ketoglutart

szukcint

szukcinii-CoA
aminosavak

-------1-- . . .

aminosavak

porfirin

-----------L-- ------......1

2-31. b ra. A citrt k r anabolikus s katabolikus j ellege. Vastag fekete nyilak: lebont folyamatok, piros nyilak: anabolikus folyamatok

sej t ATP-koncentrcija nem elegend az aktulisan jelentkez ignyek kielgtshez, a szubsztrtok dehidrogenldnak - hidrognjk koenz imekre kerl, majd a terminlis oxidci folyamn
oxidldik, hogy ehhez kapcsoltan A TP kpzdhessen. M egfelel A TP-elltottsg llapotban klnbz szintetikus folyamatok indulnak be,
amelyekben ltalban nem az oxidci, hanem a
redukci dominl. Szemben az elz llapottal,
ezek a folyamatok energetikai szempontbl nem az
e nergia fel szabadtst, talaktst, hanem az
energia raktrozst szolgljk. Az elosztrendszer funkcijt a citrtciklus valstja meg.

A citrtciklus klnbz tanknyvekben citromsavciklus,

trikarbonsav-ciklus, Krebs-ciklus, Szent-Gyrgyi- Krebsciklus nve n tallhat meg. Reakci inak fel fedczse, a ciklus
felismerse szeml letileg is igen nagy je lentsg a biokmia tnnetbcn. A ciklus megismershez tbb fontos megfigyel el jrult hozz Szem -Gyrgyi Albert szegedi laboratriuma.

A 2-3 1. brn lthat, hogy a tpanyagok - sznhidrtok, zsrsavak, aminosavak - katabolizrnusa

hogyan kapcsoldik a ciklushoz. A citrtkr
katabolikus szempontbl a klnbz tpanyagok
oxidcijnak kzs szakasza. Br a citrtkrbe
val belps lehetsge tbb ponton adott, a szub-

mmm>>m> mm>> >>>>>>m>>m >> >>m>>>>>

BIOENERGETI KA

mm>mm>
>> >>>>>m>>>>m>>>>m>>>>

sztrtok zme aceti l-CoA formjban kerl be. A

citrtkr vgs soron aceti l-Co A-t "fog yasz t"; a
kre ker l,
sznbl co:! lesz, a hidrogn koen zime
majd vzz oxidldik.
A citrtciklus s bevezet reakcii azon ban nemcsak a tpanyagok katab olizm usn ak kz s szakaszai banern az anab olizmus kiindul pontjai is. A
2-31. brn lthat, hogy ezek a reakc ikje lentik a
sgt.
klnbz mole kulk tala kts nak lehet
Ez elssorban a szn hidr tok zsro kk trtn talaktsa miatt igen jelents. A katab olizm us msodik szakaszt jelent reakcik egy rsze teht a
sejt energiallapottl fggerr fontos anab oliku s
clokat is szolglhat.

Az aceti-CoA kpzdse piru vtb l,

a piru vt- dehi drog enz enzi mko mple x
A tpanyagok dnt tbb ge lebon tsa sorn
vagy piruvtt, vagy aceti l-Co A-v alakul. Ez igen
lnyeges klnbsg, amelynekjelentsgta 2.7.
fejezet trgyalja.

8l

Ha az aceti l-Co A gluk zb l vagy olyan aminosavakbl kelet kezik, rnelyek lebontsnak kzti termke a piruv t, akko r az acetil-CoA-kpzds
megh atro z lps e a piruvt~ aceti l-Co A talakuls.
n zajA piruv t oxid cija a citrtkrrel egytt koord inlta
oxit
pin1v
a
pcija
konce
ti
kezde
iklus
l folyamat. A citrtc
t.
dci jra vonat kozot

Az aceti l-Co A kpzdse sorn irrev erzibilis reakci soroz atban piruv t oxid atv deka rbox ilez se
trtnik.

piruv t + CoA + NAD ~1 ~

aceti l-Co A + NAD H + H + C0 2
0
~G = - 33,4 kJ/mol
A reakcikat euka rita sejte kben a mitokondriumb an tallhat piruv t-de hidro genz komp lex
katalizlja (2-32. bra). A kom plexe t megh atro zott trbeli elren dez sben s arny ban hro m enzi m, a piru vt-d ehid roge nz, a dihid rolip oiltrans zace tilz, valam int a dihid rolip oil-dehid -

2-32. bra. Aceti i-CoA kpzdse

piruv tbl . A vkony fekete nyilak
az egyb reakciton trtn keletkezs i, illetve talakulst jelzik

~/

o-

c
l

C= O
l

piruvt

CH3

co,

-J

~~

piruvt-dehidrogenz komplex

S-C oA

l
C=O
l

zsrsavak

~ aminosavak

acetii-CoA

CH3

oxlacett

citrt

83
BIOE. ERGETIKA

NH2

c
,f' "

C - CH:! -

ll

H3C - C~ / C
N

~
N

c- s

ol

"-C= C- (CH ) -

ol

O- P - O - P - 0

22

CH3

ll

ll

tiamin-pirofoszft (TPP)

o o

-l

ll

ll

CH

-1

,....H

o
piruvt

h1droxiet - TPP

t-dehi droge nz ltal katali zll reakc iban

234. bra. A piruv t ktdse a TPP-h ez a piruv

CH2

s/

CH2

s" CH /
liponsav-

~-

HS-coA

C= O

HN~

A N / H"-c A

Lys

E 2 polipeptidlnca

ll

zacet ilz ltal kataliz ll reakc iban .

2-35. bra. A lipons av szere pe a dihidr olipoi l-trans
: dihidrolipoil-transzacetilz- lipoamid
Rvidtsek: E,-TP P: piruvt-dehidrogen z-TPP; LA-E 2

s-coA

84

>m>>m>>>>>>m>mmm>>>Hm>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m >>>>>>> >>>>>> >>>>>>>m>>>> m))>m >>mmm>m >>>>>mmm

A !' Y A GCSERE

O = C-CO()

CH 2 -cooCH2 - COO

oxlacett

coo-

Ho - c - coo-

HO - CH

CH2 - coo-

CH2

citrt

coom lt

H
,O-Jj

CH2 - coo-

c - coo

coo

ll

cH - coo-

CH

ll

cisz-akanitt

HC

/fH
,O

coofumart
FAO

FAOH2

CH2 - Coo-

H - c - coo-

CH2 - Coo-

NADH~H

CH2

HO -

CH - COO-

coo-

szukc0
t ' n

CH2 - coo-

GTP
GDP+ P.l

CH2

CH 2

C - S-CoA

c - coo

szukcinii-CoA

a -ketoglutart

CoASH

CH, - COO-

ll

ll

2-36. bra. A citrtciklus. A ciklus irreverzibilis reakciit pirossal kiemeltk

~zocitrt
~

NAD


BIOENERGETIKA

n>> ))H ) l n)~))))))))))))>)))))))))))>)))>))))) H ))))) )))))))))))) >)) ) ))))))))))))) ))))))>)))))))))))>>))))))))))))))))))))))>>)) )) ~)H>)>) U)))))>)))))))))) U >>))))))

A citrtkr reakcii

kondriumban igen alacsony. Az, hogy az enzim

csak akkor kti az acetil-CeA-t, ha az oxlacettot
mr megkttte, j elents krlmny, mert a citrtszintz ezrt nem kpes az acetil-CoA-t hidrolizlni . A kondenzcit kvet ticszter hidrolzis
elfelttele a citril-CoA ltrejtthez ktd jabb
konforrncivltozs. A keletkezett citrt tovbb
alakulhat a mitokondriumban, vagy egy transzportrendszeren keresztl a citoszciba kerlhet. A
citrt citoszolba trtn transzportja a mi tokondriumban kpzd acetil-CeA citoszol ba jutst szolglhatja, ahol el ssorban zsrsav- s
koleszterinszintzisre hasznldik, s lehetv teszi a NADPH tennelst.
A mitokondriurnban marad citrt reverzibilis
izomerizci sorn izocitrtt alakulhat t. A ktlpses, tmeneti dehidratlssal jr folyamatot
(2-38. bra) az akonitz katalizlja, amely egy
FeS-kzpontot tartalmaz fehrje. A FeS-kzpont
rnind a szubsztrtktsben, mind a H 20-addci, il-

A citrtkrt reverzibilis s irreverzibilis reakcik

alkotjk, amelyeket intramitokondrilis enzimek
katalizlnak (2-36. bra).
A ciklus els reakcija a citrt kpzdse. Acetil-CeA oxlacetttal citrtot kpez aldolkondenzci, illetve az ezt kvet hidrolzis sorn
(2-37. bra). Az irreverzibilis reakcit (0' = - 32,2
kJ/mol) a citrt-szintz kataliz1ja. Az enzim
szerkezete, illetve a reakcimechanizmusa jl ismert. A citrt-szintz a reakci sorn elszr a
mitokondriumban igen alacsony koncentrciban
jelen lev oxlacettot kti; az ezt kvet
konformcivltozs teszi lehetv az aceti l-CeA
megktst. Intermedierknt citril-CoA kpzdik,
amibl vz belpsvel fe lszabadul a CoA. A magas csoporttviteli potencil ticszterkts hidrolzise teszi a reakcit ersen exergonikuss. Ez
fontos, tllivel az oxlacett koncentrcija a mito-

' l

ll

o
CH -C"'-' S-CA

acetil-CoA
o=c - coo-

H20

ll

C "'-' 5-CoA

CHJ

__.

Ho-c-coo-

CH 2 -COO~

H5-CoA

\__ _) ..

CH2 - coo

Ho - c - coo-

CH2 -

CH2 - COO""

oxlacett

coo-

citrt

citrii-CoA
citrt-szintz

2-37. bra. A citrt-szintz ltal katalizlt reakci

CH2 - coo

HO - C - COO~

HCH - coocitrt

CH2 - coo-

'

C - CocJ

ll

CH2 -coo
-"-...::::......_ _ _,..,

Hd-coo

CH - coo-

HO -CH-COO-

csz-akonitt

izocitrt

akonitz

2-38. bra. A citrt ~ izocitrt talakuls

85

86

>>>>>> >>>>>m>>mm >>m>>m m> >m >>>m >>>mm>>>>>>H>>>>m>m>m >>>Hm>mmHm>>>H>>

>>mmn>>>

letve dehidrat ls folyamatban rszt vesz. A rea kci sorn intermedi erknt kpzd cisz-aka nitt
ktdik az enzimhez. Egyensl yi llapotba n a
citrt mindssz e kb. 7%-a alakul izocitrtt. A
tnyleges helyzet az aktulis koncentr civiszonyok fggvnye, ami a sejt energial lapota szerint
vltozik. Az izocitrt fogysnak sebessge az
izocitrt-d ehidrogenz aktivits tl fgg.
Az
izocitrt -dehidro genz
a
citrtkr
" katabolikus rsznek" tekinthet reakciso rozat
e l ktelez lpst, az els dehidrog enlst katalizlja. Ennek sorn alfa-keto glutart s C0 2 keletkezik, valamint NAD 1 redukld ik (2-39. bra).
Az irreverzibilis reakci (~0'= - 20,9 kJ/mol)
oxidatv dekarbox ilezs. (A citoszolban tallhat
izocitrt-dehidrog enz funkcija els orban a

CH

ANYAGCS ERE

NADP+ redukcij a, amely bioszinte tikus folyamatok fontos felttele, lsd 2.7. fejezetet). Az
alfa-keto glutart a mitokondriumban kl nbz
reakcikban vehet rszt, am e l yekr l a 2.4. fej ezetben lesz sz.
Az alfa-keto glutart- dehidrog enz enzimkomplex katalizlj a az alfa-keto glutart talaktst szukcinii-CoA-v (2-40. bra), m kdse a
piruvt-d ehidrogenz enzimkomplexhez hasonl.
A komplex irreverzib ilis (~0= - 33,5 kJ/mol)
ox idatv de karbox ilezst katalizl, amelynek sorn
az alfa-keto sav oxidcij bl szrmaz energia seg tsgve! magas csoportt viteli potencil ticszterkts j n ltre. Az enzirnkomplexet hromfle enzim alkotja: az alfa-ketoglutart-d ehidrogenz, a dihidrolip oil-transzszukcinil z s a di-

~7o-;?'

2-39. bra. Az izocitrt -t

alfa-ketog lutart talakuls

HC - COO

HO - CH - coo
NAD+
izocitrt

CH2 - coo

izocitrt-dehidrogenz

CoA-SH

CH2

c - coo

ll

CO

><

NAD

NADH+ H

NADH+ H+

a -ketoglutart

a-ketoglutart

CH2 -

coo

2-40. bra. Az alfa-ketog lutart

oxidativ dekarboxil ezse

CH2

C "- S-COA

ll

o
szukcinii- CoA

a-ketoglutart-dehidrogenz enzimkomplex

2-41 . bra. A szukcinii-C oA -t

szukcint talakuls

CH2 - coo

CH2 -

C "- S-CoA

ll

o
szukcinii-CoA

szukcint
szukcinii-CoA-szintetz

BIOE ' ERGETIKA

87

cool

CH

ll
HC

cooszukcint

fumart
szukcmtdehrdrogen 1..

2-42. bra. A szukcint-dehidrogenz ltal katalizll reakci

coo-

coo

CH

ll
HC

HO-CH

'

coo-

HC

coo-

fumart

L-malt
fumara z

2-43. bra. A fumart -) malt talakuls

hidrolipoil-reduktz. Mkdskhz ugyanazok a

kofaktorok szksgesek, mint a piruvt-dehidrogenz komplex mkds bez; a reakci eredmnyeknt szukcinil-CoA s C02 kpzdik,
valamint NAD r redukldik. Szemben a piruvtdehidrogenz komplexszel, ez a komplex nem tartalmaz kinzt, illetve foszfatzt. A szukcinii-CoA
szintn lehetsges "kijrat" a ciklusbl, mive l ez a
vegy let a porfirinszintzis elanyaga (lsd 2.4. fejezetet).

A szukcinil-CoA-szintetz hatsra szukci nilCoA-bl hidrolzissei szukcint s CoA lesz (2-41.

bra). A magas csoporttviteli potencil ti oszterkts felbomlshoz kapcsolt reakci a foszforiltranszfer. Elszr tmenetileg az enzi m, majd
GDP foszforilldik GTP-v a reakci sorn.
A GTP energetikailag ekvivalens az ATP-vel. amennyiben
a nukleozid-difoszft-kin..:: ltal katali..::lt reakciban tenninlis foszftjt kpes ADP-nek reverzibilis mdon iltadni.

A szukcinii-CoA ltal katalizlt reverzibilis reakci szubsztrtszi nt foszforilci, azaz nagy

energij kts alakul ki fggetlenl a lgzsi lnctl , jllehet a mitokondriumban trtnik.
A citrtciklust a ke letkezett szukcintot fumartt oxidl enzim, a szukcint-debid rogenz a
lgzsi lnchoz kapcsolja. A szukcint-dehidrogenz tbb FeS-kzpontot tartalmaz flavoprotein, az ltala katalizlt reakci sztercospecifikus, benne csak fumart kpzdik. Ez a
citrtkr egyetlen olyan enzime, amely a mitokondrium bel s membrnjban helyezkedik el.
Rsze a terminlis oxidcis lgzsi lnc n. komplexnek (2-42. bra). A reverz ibi lis oxidoredukci
folyamn az enzimhez kovalensen kttt F AD redukldik s a keletkez FADH2 hidrognjei az
ubikinont redukljk.
A fumartbl vz belpsvel reverzibilis reakciban malt kpzdik a fu marz enz im kzrem
kdsvel (2-43. bra). Az addci zigoran
sztereospecifikus, kizrlag a malt L-izomerje
kpzdik, illetve ellenkez irnyban csak fumart
kpzdhet (Malet a fumart cisz-izomrje, illetve
D-ma lt nem szubsztrtjai az enzimnek.)
A malt~ oxlacett talaku lsrt felels malt-dehidrogenz a c itrtkr utols, a ciklust bezr enzime (2-44. bra) . A malt-dehidrogenz

2-44. bra. A malt-dehidrogenz

cool

ltal katalizll reakci

HO- C - H

l
CH2

l
coo
malt

oxlacett
malt-dehrdrogenz

88

H>Hu>>>>>))H",,,",,,),,H>>>H,.>u>u>>>>H>>>>>>>>>>>>H>>>n>>>>>>n>>>nnn>>n>n>nHH>>n>>nn>t>>>H>>>>>H>>>)>n)>n>>)>)>>~>>>>>>>)))))

0
NAO+ koenzimmel mkdik. A reakci LlG ' =
+29,7 kJ/mol rtke ellenre reverzibilis. Az
egyenslyi konccntrciviszonyok szerint a reakci a maltkpzds irnyba lenne eltol va. Az aktulis oxlacett-koncentrci azonban igen
1
alac ony ( l o6M), illetve a reakci a NADH/NA0
arny szerint toldhat az ox lacett-kpzd irnyba.

A ciklus aerob llati s nvnyi sejtekben, valamint szmos aerob prokariota sejtben mcgtallhat.

A citrtkr szerepe a tpanyagok

katabolizmusban

A citrtkr a katabolizmus tenninlis rsznek

e l kszt fzisa. A szn oxidldi k, a hidrogn
pedig redox koenzimekre kerl. A piruvt-dehidrogenz s a citrtkr reakcii l piruvt, illetve l
acetil-CoA molekula teljes ox idcijt eredmnyezik: a hrom oxidatv dekarboxills sorn a
piruvt hrom C atomja COr d oxidldik.
Acetil-CoA-bl indulva a citrtkr reakciinak
sszessge a kvetkezkppen rhat fe l:

ANYAGCSERE

acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H20

-t 2C02 + 3NADH + 3H++ FADH 2 + GTP +
CoA
A krfolyamat reakciiban egy acetilcsoport teljcsen oxidld ik, ez vgs soron a keletkez kt
co2 forrsa , (annak ellenre, hogy kzvetlenl
nem az acctilc oport oxidldik). Ngy dehidrogenlsi reakciban ngy pr hidrogn kerl elektronkarrierekre (3 NAD ', l FAD redukldik).
Ezzel sszefggsben fontos krlmny, hogy egy
ciklushoz 2 molekula vz is szksges. Egy ciklus
folyamn egy GDP foszforilldik GTP-v. A reduklt, elektron! sz llt molekulk a lgzsi lncban oxidldnak, gy l acetilcsoport teljes oxidcija 12magas csoporttviteli potencil kts ltrejttt (3 NADH -t 9 ATP, l FADH2 -t 2ATP,
GTP) eredmnyezi.
A piruvt-dehidro genz komplex
aktivitsnak szablyozsa
A piruvt-dehidrogenz komplex energetikai

funkcija ketts, szablyozsa ktszint (2-45. b-

inzulin
zsrszvetben

~oH-foszfatz

POH
foszfonllt

{maktfv)

ATP-kpzds

2-45. bra. A piruvt-dehidrogen z enzimkomplex aktivitsnak szablyozsa. POH: piruvt-dehidrogenz; vastag fekete
nyilak: reakcifolyamatok; vkony fekete nyilak: gtls; piros nyilak: serkents

BIOE'IERGETIKA

>>>>>H> >>>> >> >> >> >> >>>>>> >> >> >> >> >> >>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >> >HH>>>>>>>>H>>H>n>>>>n,.>> H >H>n H>>>H>>>>~n >>

ra). Az ebben a reakci ban ke letkezett acetilCoA-nak energetikai szempontbl ketts szerepe
vr n: (i), ha a sejtnek A TP-re van szksge, eloxidldik a c itrtkrbe n s az oxidatv foszforilci
ATP-t terme l; (ii) ha az ATP-szint meg fe l e l, a
citrt kilphet a citoplazmba, ahol a zsrsav- s
koleszterinszintzishez szelgltat acetil-CoA-t s
JZ energia neutrlis lipidek formjban raktrozdik.
A szablyozs egyrszt az enz imaktiv its allosztrikus befolysolsa; a keletkezett acetii-CoA
s NADH , valamint az ATP allosztrikus gtli a
piruvt-dehidrogenznak Ez a gtls jelentsen
fokozdik hossz l nc zsrsavak jelenltben.
Msrszt azonban rszben ugyan ezek a m o lekulk
serkentik az enzim foszforilcijt; a poszttranszlcis kovalens modifikci a piruvt-dehidrogenz alfa-alegysgt a lkot aminosavak kzl
hrom szerin foszforilcij val trtnik s a piruvt-dehidrogenz inaktivldst eredmnyezi . A
szablyozsban a piruvt-dehidrogenz komplex
tovbbi kt kompo nense, a piruvt-dehidrogenz-kinz s a piru vt-dehidrogenz-foszfatz
vesz rszt. ATP, acetil-CoA s NADH aktivljk a
kinzt, a piruvt-dehidrogenz foszforil ldik s
inaktivldik. Az enzim defoszforilldik s aktivldik, ha cskken az acetil-CoA, illetve eme lkedik az ADP-szint. A CoA, a NAD"", illetve az
AMP-koncentrci nvekedse viszont allosztrikusan aktiv lj a az enzimet , s gy fokozza az
acetil-CoA belpst a ciklusba. Kl nbz szvetekben a piruvtkoncentrci eme lkedse, illetve
az inzulin serkentik a piruvt-dehidrogenz akti vitst Mjban a piruvt gtolja a kinzt, zsrszvetben az inzulin serkenti a foszfoprotein-foszfatzt.
Ez szoros kapcsolatban van azzal a kvete lmnnyel, hogy amikor glukztbblet van, az enzimnek intenz vebben ke ll mkdn ie a glukz
hasznostsa rdekben. tkezsek kztt azonban
az aktivitst cskkenteni kell (az agy ki vte lvel),
mert az cskkenten a vrcukorszint fenntartshoz szksges glukzprekurzorok menny isgt. A
piruvt-dehidrogenz kom plex lta l kata lizlt reakci szablyoz a nemcsak az adott sejt, hanern a
szervezet energ iaforgal ma szempontjb l is a lapvet, amennyiben meghatroz a glukz kpzsre
alkalmas (glu.kogn) prckurzorok szintjnek a laktsban. Ezt a krdskrt a 2. 7. fej ezetben trgyalj uk.

89

A citrtciklus szablyozsa.
A ciklust feltlt (anaplerotikus) reakcik
A c itrtc iklus reakc i i mind az anabo lizmus,
mind a katabo lizmus szempontjb l kzponti reakc iutak, ezrt a c iklus szab lyozsa kl nbz
ene rgiallapotoknak kell , hogy megfeleljen. A szablyozs sszehangolt mind a c iklust bevezet
piruvt-de hidrogenz komplex, mind az oxidatv
foszforilci regulcij va L
A f zablyozsi pontokat rszint az irreverzibilis reakcikat katalizl enzimek - citrt-szintz,
izocitrt-dehidrogenz, a lfa-ketoglutart-dehidrogenz - aktivitsnak, rszint az oxlacett kencentrcijnak vltoztatsa j elentik (2-46. bra).
A NADH/NAD+, valamint az ATP/ADP arny a
ciklus legfontosabb kontrollja, a NADH, illetve az
A TP optimlis kpzdsnek ignye szabja m eg a
ciklus mkdst.
Az irreverzibilis reakcikkz l a citrt kpzd
se a citrt-szintz aktivitsn, illetve rszben az
oxlacett-koncentrci v ltozsn keresztl szab lyozott. A citrt-szintz allosztrikus gtl zerei
az ATP, NADH, valamint a zsracii-CoA. Ez j l
dem onstrlja a c itrt szintzi nek ketts funkcij t: egyr zt szerept a katabo lizmusban, msrszt
a c itrtszintzis s a zsrsavszintzis sszefggst. A c iklus intetmedierjcinek koncentrcieme lkedse szintn gtl hats, a szukcinii-CoA a
citrt-szintz allosztrikus gtlj a. A c itrt-szintz
a llosztriku aktvtora az A DP.
A citrtciklus katabo likus rsznek bevezet, cbbe n az irnyban elktelez lpst, a msodi k irreverzibilis reakcit katalizl izocitrt-dehidrogenz aktivitst el ssorban az ATP/ADP, illetve
1
a N ADH/NAD arny szab lyozza. Az a llosztrikus szablyozsban a legfontosabb aktivtor az
ADP, mg az ATP, illetve NADH az izocitrtde hidrogenz allosztrikus gtl i.
Ez szoros sszefggsben van az akceptor kontrol lal. Az A DP-ke ncentrci eme lkedse gy nemcsak az oxidatv foszforilcit s ezen keresztl a
terminlis oxidcit gyorstja, hanem biztostja a
terminlis oxidci fokozott redukl ekvivalens
szksgletnek kie lgtst is. Ha az A TP-koncentrci emelkedik, a terminlis ox idci ennek
kvetkeztben lassul, ezrt a NADH oxidcij a
cskken, az izocitrt ox idcij nak sebessge
visszaszorul. A citrttermels ett l fggetlenl

90

l'iY GC ERE

piruvt

oxlacett

malt

t
\

fumart

2-46. bra. A citrtcik lus szably ozsa. Vastag fekete nyilak: a ciklus
reakcii; vkony fekete nyilak: gtls, vkony piros nyilak:
serkent s

mg folyhat , a piruvt-dehidrogenz a ktszint

szably ozs miatt mg aktv llapotban lehet.
llyenko r a termeld citrt inkbb bioszin tzisre,
energiaraktrozsra fordtdik.
A harmad ik irreverzibilis lpst katalizl alfaketogl utart- dehidr ogenz enzimk omplex a piruvt-dehidrogenz komple xhez hasonl an szablyozott. Ebben az esetben azonban nincs ktszint
szably ozs, hinyzik a kinz, illetve foszfatz ltal kataliz lt foszfor ilcis -defosz forilc is mechanizm us. A komple x aktiv itst gto lja az ATP
s a NADH , valami nt a szukcinil-CoA s a GTP.
Izomsz vetbe n - ahol a Ca2 t -ionok szerepe igen
jelents a kontrak ci mechan izmus ban, a kontrakci viszon t ATP-t fogyaszt folyam at - a
piruvt -dehidr ogenz komple x, az izocitrt-deh idrogenz s az al fa-ketogl utart-dehidrogenz aktivitst Ca 2 ~ ionok fokozzk. Ez az sszeh angolt
Ca 2 +-fgg regulci mssz vetekb en is kialalru l.
A szably ozs msik fontos szempo ntja az ox lacett koncen trcij nak alakulsa. A citrtk r

intermedierjei egyben bioszintetikus prekurzorok

is, ezrt igen fontosa k a ciklust feltlt (anapleroti kus) reakcik. Ezek emelik , illetve biztostjk az oxlace tt mennyisgt. A legfontosabb
ana p lerotiku s reakci a piruvt~ oxlact>tt talaIru Js. A reverzibilis reakci t a piruv t-karbo xilz katal izlja:
piruv t+ HC03- + ATP +-t oxlac ett + ADP + Pi
E l ssorban

a glukz de novo szintzisre kpes

mjban , illetve vesben fontos ez a reakci, mivel a
keletkezett oxlac ett glukoneogenezis intermedierknt kzvet ve elhagy hatja a citrtkrt (lsd 2.2.
fejezetet). A piruvt -karbox ilz C0 2 fixlst katalizl, prosztetilrus csoportja a biotin. Az enzim
allosztrikus serkentje az acetii-CoA. Emelkedett
acetii-C oA-kon centrc i serkenti a piruvt ~
oxlace tt talaku lst, gy a ciklus tbb
acetil-C oA-t kpes felvenni.

.,

BIOENERGE TIKA

Tovbbi anaplerotikus lehetsg elssorban

szvben s vzizomba n a foszfoenol -piruvt-k arb<,xikinz ltal katalizlt reverzibilis reakci:
foszfoenol-piruvt + C0 2 + GDP~ oxlacett +
GTP
Anapieretikus szerepe lehet a malt (almasav)
enzim ltal katalizlt reverzibilis reakcinak is:
piruvt + HC0 3- + NAD(P)H ~mal t +
NAD(Pt
Anapieretikus reakcik kz sorolhat mg a
glutamt oxidatv dezaminl sa is (lsd 2.4. fejezet), amit a glutamt-d ehidrogen z katalizl.
glutamt + NAD(Pt ~ a.-ketoglutart +
NAD(P)H + H++ NH/

A piruvt-d ehidrogen z cskkent

mkdsnek klinikai vonatkoz sai

A piruvt-dehidrogenz mkdshez tbb

vitamin sznnazka is szksges. B 1-vitarrun
(tiamin) hinyban a piruvtoxidci, gy a
glukzoxidci zavara alakul ki. Ez a beriberi
kr tnetegyttest okozza, tbbek kztt
gyengesget, idegrendszeri s kardiolgiai tneteket. A betegsg tkletlen, tiaminhinyos
tpllkozs miatt gyakran olyan helyeken lp
fel, ahol alacsony tiamintartalm rizs a f tpllk. De kialakulhat alkoholistknl is, a rendszerint nem megfelel tpllkozs miatt.
A piruvt-dehidrogenz cskkent mkdse,
a tiamin hinya a glukzoxidci slyos zavart okozva elssorban az agy mkdst veszlyezteti. Az agy f energiafetTsa a glukz.

Piruvt-dehidrogenz cskkent mkdsvel

jr llapotokban a glukz nem alakulhat t
acetil-CoA-v, ezrt csak a glikolzisben tud
ATP termeldni. Ez komoly tneteket, eszmletvesztst, kms llapotot is okozhat. A keletkezett piruvt nem tud tovbbalakuln i, Jaktt
kpzdik, a lakttkonce ntrci emelkedik, lakttacidosis jn ltre (lsd ll 6. oldal). Ilyenkor
egy B 1-vitamin nlkl adott glukzinfzi csak
slyosbtia az llapotot, rnivel fokozza a
lakttacidosist s fatlis kimenetel lehet. Alkoholistk esetben az acidosist csak fokozza
az ilyenkor fellp ketosis.
A piruvt-dehid rogenz c kkent mkdsc gyerckkorban fel l p, neurolgiai tnetek escln gyakran hallos kimenetel beteg g. A piruvt-dehid rogenz komplex klnbz sszetevinek krosodott expre szija
o kozhat klinikai tneteket. Az emelkedett sznunlaktt-,
-piruvt-, -alaninszint krnikus lakttacidosissal jr. A
piruvt-dehidrogenz funkcijnak kics c miatt az anaerob metabolizmus vlik dominnss, mivel a citrtkr
nem jut elegend mennyisgbcn acetil-CoA- hoz. Az
acetil-CoA hinyos kpzdst ketogn ditval lehet
rszben ellen lyozni, illetve cskkentett znhidrtbev itcllel lehet egyes e etekben javulst elrni.

Anaerob krlmny ek termszetesen nem teszik

lehetv a katabolizmus hrom szakaszt. A reduklt koenzimek nem oxidldnak a lgzsi lncban. Az aerob s anaerob anyagcsere "elgazsi
pontja" a piruvt (ld 2.7. fejezetet). Ha egyes
aerob sej ttpusok anaerob viszonyok kz kerlnek (pl. elgtelen Orellts izomkontrakcik esetn), energiaignyket csak egy inkomplett
ox idci - glikolizis - megvalstsval kpesek
fedezni , amelynek legoxidlta bb molekulja a
piruvt. Anaerob sejtek s organizmusok, gy az
emberi szervezet azon sejtjei, amelyekben nincs
mitokondrium (pl. vrsvrtest), energiaignyket
csak glikolzissel fedezik.

A fejezet megr sva l kapcsolatba n tett j avaslatokrt s kritikai megjegyzse krt a sze rz ksznetet mond
Dr. Bnh egyi Gbornak, Dr. Braun Lszlnak, Dr. Csermely Pternek, Garz T a msnak, Dr. K nig Tamsnak,
Dr. MUner Nndornak s Dr. Tth Miklsnak .

.2.

A sznhidrtok anyagcserje

Adm Veronika s Mandl Jzsef

A sznhidrtok a szervezet szmra a lapvet tpanyagok. Anyagcserjk kzponti folyamata a glikolzis, amelyben a g lukz piruvtt oxidldik.
Ebbl anaerob krlmnyek kztt laktt, aerob
krlmnyek kztt pedig aceti l-CoA-n keresztl
C02 s H20 keletkezik.
A sejtek a glukoneogenezis folyamn nem sznhidrttermszet anyagokbl glukzt kpesek szintetizlni. A glukz mellert fontos egyb sznhidrtok melabolizmusa is
ezekhez a folyamatokhoz csatlakozik, illerve a szervczctbcn
keletkez sznhidrtok zintLisc innen indul.

A glukz a glikogenezisben glikognbepl be,

raktrozdik s innen rnobilizlhat (glikogenolzis). Pentz-foszftok kpzdnek a glukz direkt oxidcija sorn. Mindezeket a folyamatokat
vzlatosan a 2-47. brn j elezzk s ebben a fejezetben trgyaljuk.

A legfontosabb sznhidrtok
s tulajdonsgaik
A sznhidrtok aldehid- vagy ketocsoportot tartalmaz tbb sznatomos molekulk, amelyek mi.nimlisan kt vagy tbb alkoholos OH funkcis
csoportot tartalmaznak.
Osztlyozsuk tbb szempont szelint trtnik:
O A fenti defincinak megfelel legkisebb egysgek a monoszacharidok. Kt monoszacharidbl
sszekapcsolt molekulk a diszacharidok, tbb
monoszacharid-egysget tartalmaznak az oligoszacharidok, mg tbb szz, illetve ezer monoszacharidb l plnek fel a poliszacharidok.

6 A monoszacharidok a jellegzetes funkcis csoport szerint lehetnek aldzok (aldehidet tartalmaznak) vagy ketzok (ketont tartalmaznak).
@ A molekult fel pt C-atomok szma szerint a
monoszacharidok lehetnek: trizok (3 C-atom),
tetrzok (4 C), pentzok (5 C), hexzok (6 C),
heptzok (7 C).
O A diszacharidok redukl tulajdonsguk alapjn kt f csoportra oszthatk: redukl s nem
redukl diszacharidok.
0 A poliszacharidok kt f csoportot kpeznek: a
homopoliszacharidok azonos monoszacharidegysgekb l , a heteropo liszacharidok klnbz monoszacharid-egysgekbl, illetve azok
szrmazkaibl felpl polimerek.

Monoszacharidok. A monoszacharidok szerkezetileg legegyszerbb kpviseli a trizok: a

glicerinaldehid s a dihidroxi-aceton, az elbbi
aldotriz, mg az u tbbi ketotriz. A glicetinaldehid kirlis molekula, tartalmaz egy a~zirnmetri
kus C-atomot, a dihidroxi-aceton nem. A glicerinaldehid kt sztereoizomr mdosulata D-, illetve
L-glicerinaldehid.

H"

H-

\ ~o

~o

C-

OH

D-glicerinaldehid

HO -

C-

L-glicerinaldehid

Z~HIDRTOK ANYAG SERJE

~z

t ---:e

ll<e,gll

Gf..tl(,

UDP-glukz ~

0Gtvo

glu z-1-foszfl:\t ~

ltl

gb1kz.."6-foszf t

GLUKZ DIREK TOXIDCIJA

l~l

14.

l
l
l
l
l
l
l

l
l
l
l
l
l
l

.l

r~ l

fruktz-6-foszft

glikoproteinek,
proteogliknok
sznhidrtlnca

pentz-foszfto k

l
z
~~
.....l

L<9 J

piruvt

f/ " ;

laktt

acetil-GoA

~
CITRTKR

ATP-szintzis

2-47. bra. A sznhid rt-meta bolizmu s f tjai

A tovbbi monoszacharidok egy vagy tbb

kiralitscentrumot tartalmaznak, gy klnbz
sztereoizomr ek lteznek. Rendsz erezs k alapja,
hogy kmiai reakcik tjn melyik glicerina ldehid-konfigurcibl szrma ztathat k, illetve melyikk bonthatk le. Ezek alapjn D-, illetve
L-konfigurcival rendelkez monos zachari dokat
klnbztetnk meg. ltalnos szably knt elfogadott, hogy a D-, illetve L-konfigurci gy llapthat meg, hogy a karbonil sznato mtl legtvolabbi kiralitscentrum krl a konfigurci a
D- vagy L-glice rinalde hiddel megegyez. Az emberi szervezetben a o-mono sza9ha ridok forduln ak
el , legfont osabb kpviselik szerkez ett vzlatos
formban a 2-48. bra mutatja be.
Ha kt monoszacharid csak egyetlen kiralitscentrum krli konfigu rciba n tr el egyms tl,

azokat epimer eknek nevezik. Ilyen epimer ek pl. a

D-gluk z s a D-mannz vagy a D-gluk z s a
D-galaktz.
Vizes oldatba n az aldehid - vagy a ketocso port
egy tvolabbi (4. vagy 5.) sznato m alkoho los
OH-cso portjh oz trben kzel kerl s flacet l
vagy flketl jn ltre, amely a molekula egyidej
gyruv zrd t is maga utn vonja (2-49. bra).
A glukz bemuta tott gyrs (ciklusos) flacetlszerkez ete a heterociklusos pirnmolekulra emlkeztet, illetve abbl szrma ztathat nak is felfoghat, piranz tpus monoszacharid. Ezzel szembe n a
D-ribz ugyanilyen reakci kvetk eztben a furnhoz hasonl 5 tag gyrt, ciklusos flacetl t alakt
ki: furanz tpus monoszacharid.
A D-fruktz szintn furanz tpus szerkez etet
forml azzal a klnbsggel, hogy a reakci ciklu-

CHO

CHpH
l
C -= 0

CHp H

CHp H
o-g licerioaldehid

dihidroxiaceton

CHO

CH pH
o-eritrz

CHO

CHpH
l
C=O

CHp H
l
C=O

CH 20 H

i-

CH20H
o-ribz

o-ribulz

--

CHO

CHp H

CHO

CH20 H

CH20H

CHO

CHp H

CHO

CHp H

o-xilulz

CHp H
l
C= O

i=

CHP H

o-glukz

o-mannz

o-galaktz

o-ldz

~-----------

-~----------~

o-fruktz

CHP H

C= O

CHp H

o-szeduheptulz
2-48. bra. A szervezetben
helyzett jelzik

elfordul

legfontosabb monoszacharidok. A kpletekben vzszintes vonalak az OH-csoportok

sos flketlt eredmnyez (2-50. bra). A ciklusos

flacetl, illetve flketl ltrejttnek van egy tovbbi kvetkezmnye, nevezetesen az eredeti C=O
csoport sznatomja a reakci utn egy jabb kiralitscentrumm vlt, a hozz kapcsold OH-csoport viszont a tbbi alkoholos OH-csoporthoz k-

pest nmileg e l tr tu lajdonsgokkal rendelkezik.

Ezrt megklnbztets l glikozidos OH-csoportnak nevezik.
A glikozidos OH csoport trbeli elrendezdse
jabb kt konfigurcit eredmnyezhet, ezeket
anomereknek nevezik. Ha a glikozidos OH a

95

SZ~HID RTOK AI\ YAGC ER:JE

2-49. bra. o-glukz

C~OH

C-

~~8

c/

'-.... H

H/
' \OH
l
l

OH

c- c
l

OH

gyrv

nylt sznln c

zrt

2-50. bra.
a-o-ribof uranz (a)
s
a-D-frukt ofuran z (b)

OH

OH

OH

J----~ 0

OH

OH

p-o-gluk z

a-D"QIUkz.

(glukop iranz)

OH

a-o-fruk tz

2-51. bra. a- s p-anome rek

OH

p-o-fruktz
(fruktofu ranz)

~ OH

96

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))))))))})))))))))))))))})))))))>))))))))))

o-konfigurcit meghatroz c-atomon lev OHcsoporttal azonos trlLs a-anomer, ha ellenttes

~-anomer (2-5 J. bra).
A glikozidos OH egy msik molekula (pl.
monoszacharid, aminosav, egyb molekulk) alkoholos vagy egym ik monoszacharid glikozidos
OH-csoportjval acetlt, illetve ketlt kpez kondenzci tjn. Az gy kialakult vegy leteket
sszefoglal nven glikozidok:nak, n. "0"-glikozidoknak nevezik. Aminokkal a monoszacharidok
glikozidos OH-ja szintn kondenzc ival "N"-gli kozidokat kpez (pl. purin- vagy pirimidinbzisok
ri bzzal vagy dezoxi-ribzzal). [A teljessg kedvit megemltjk, hogy tioalkoholokkal (-SH)
"S"-glikozidok jnnek ltre.]
Az aldehid-, illetve ketocsoport megfelel
redoxpartnerrel reaglva alkoholos OH-v redukldik polialkoholt, n. cukoralkoholt eredmnyezve (pl. ribz~ribitol, glukz~glucilol, msik

ANYAGCSERE

neve szorbitol). Ezeknek a vegyleteknek az orvosi gyakorlat szempontjbl nagy jelentsge van,
ugyanis cukorbetegek rszre pL aszorbitol (szorbit) mestersges destszerknt kerl alkalmazsra.
Ha a glukz aldehidcsoportja karboxill oxidldik glukonsav keletkezik (anionja a glukont). A
karboxiicsoport az aldehiddel kapcsolatban lertakhoz hasonlan reaglhat a C5 OH-csoporttal
sztert kpezve. Ez a reakci ismt gyrzrds
hoz vezet, bels sztert, n. laktonszerkezetet hozva ltre (pl. glukonolakton, 2-52. bra). A primer
alkoholos OH-csoport oxidcij a n. uronsavakat
(anionjaik az urontok) eredmnyez (2-53. bra).
Az anyagcsere-folyamatokban a monoszacharidok nagyon jellemz reakcija a foszforsavval
alkotott szterkpzs. A heteropol iszacharidokban
monoszacharidok knsavas szterei is megtallbatak.

2-52. bra. o-glukont

s o-glukonolakton

o"

~o

CH2 0H

H-C-OH

~o

HO - C - H

H - C - OH

OH

H-C-OH

CH2 0 H

OH

2-53. bra. Uronsavak

o
OH

OH

H
H

OH

B-D-glukuronsav

OH

OH

OH

~-o-galakturonsav

Z. IfiDRTOK .\ 'I Y \ CCSERJ E

>))) )))))))) )))))) ))))>))) )))) )))))))))))))))) )) )) )))))))))))))) )))))) )))) )))))))))))))))))))))) )))))> )))) )))))))) )))) )))>))))))))))))

97

g lukz, illetve galaktz aminoszrmazka a

heteropoliszacharidokban fordul e l , a melyekben
a hexz C2 OH-csopOitjt -N H2 szubsztitulja. Ennek tovbbi vltozata az ecetsavval alkotott amid
(2-55. bra). A glikoprote inek a lkotrsze az
N-acetil-neuraminsav (szi lsav, 2-56. bra).
OH

254. bra. 13-2 -dezoxi-D-ribz

A monoszacharid- zrmazkok kzl fonto ak

az n. dezox i-monoszacharidok. Legismertebbb
kpviseljk a ~-2-dezoxi -D-ri bz (2-54. bra). A

Tpllkozsi szempontbl fontos diszacharidok. Hrom fontos diszaeharid rdemel emltst:

a szacharz (ndcukor), a ma ltz s a la ktz (tej cukor). A maltz s a laktz redukl diszacharid,
ugyanis az egyik monoszacharid glikozidos
OH-csoportja "szabad" , nem vesz rszt a glikozid
(0 -glikozid) ktsben, mg a szacharz esetben
mindkt monoszacharid g li kozidos OH-csoportja
a laktja ki az 0 -glikozidot. (A kpletek a pontos
e lnevezs a 2-57. brn lthat).

2-55. bra. Glukzamin s

acetilszrmazkai

NH

l
l

C= O

13-D-glukzamin

CH3
N-acetii-13-D-glukzamin

2-56. bra. N-acetil-neuraminsav

(szilsav)

0 HO

\.~

R:

H- C- OH

l
l

H- C- OH
CH~OH

OH

98

ANYAGC. ERE

o ____j
OH

OH

0 -u.-o-glukopranozil-( 1-4)-a-o-glu kopiran z [Gic (a 1-4)Gic]

ma t

o
OH

OH

0 -13-o-galaktopiranozil-( 1-4)-1}-o-glukopiranz [Gal

2-57. bra. A diszacha ridok kplett s elnevez st azzal a

monosza charidda l
kez'djk,
amelyne k glikozido s OH-csoportja a glikozido s kts (acetl)
kpzsb en rszt vesz, ms szval a nem redukl vggeL Ha
mindkt vg nem redukl tetszle
ges sorrendet vlaszthatunk, de pl.
a szacharz esetben az brn
mutatott konvenci az elfogadott.
Az elnevezsben az ,,O" jelentse:
0-glikozid. Az a , illetve p jells a
monoszacharid anomer konfigurci
jt jelli. A o bet a o-gltcerinaldehidre vonatkoztatott relativ konfigurcira utal. Az egyes
monoszacharidok t- vagy hattag
gyrs szarkezett is fel kell tntetni a nvben. A zrjelbe tett szmok pl. {1-4) jelzik, hogy az 0-g/ikozid-kts az els s msodtk
monoszacharid melyik sznatomJa
kzlt alakul ki. A diszacharidok
rszletes, pontos elnevezse meglehetsen bonyolult, nehzkes;
ezrt ltalban kzismert diszacharidok esetben a pirossal jelzett
egyszersitett vltozat (az n. trivilis nv) gyakrabban kerl alkalmazsra. Az brn a H-atomokat nem
tntettk fel. helyket rvtd fggleges vonalak jelzik

[p 1-4)Gic]

laktz

OH

OH

0 -a-o-gluk opiranoz ii-(1-2)-P-o-fruktofuranz [Gic (a1-2)Fru]

szachar z

Poliszacharidok. Az eml szervezetekben s a

nvnyekben a sznhid rt tpanya g raktroz sa
homopo liszacha rido k formj ban trtnik . Nvnyek esetben a polimer kemny t , mg emls llatokban s emberb en a mjban s az izomban
trolt glikogn .

Szerkez ett tekintve a

sok hasonlsgot mutat.

kem nyt

s a glikogn
D-gluk z monoszach arid-egysgekb l pl fel. A kernny tt
ktfle polimer alkotja: az amilz s az amilopektin . Az amilz felpts ben tbb szztl nhny ezerig terj ed szm a-D-glu kz vesz rszt,
Mind kett

'Z'\ HIDRAT OK Ai\\ AGC ERJE

>>>>n>>>>nt>>H>>>>>>>n>>
>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>HU>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>H>>>>>>>>>>>>>>n>>

amelyek egym ssal kizrl ag a l-4 glikozidos ktsek rvn kapcso ldnak, ugyan gy, ahogy a maltz kt monoszacharidja. Az egym ssal kapcsold piranz gyrk egy heliklis szerkez etet
hoznak ltre, amely hlix egy menete melked st
hategy mst kvet g lukz alkotja. Az amilop ektin
szerkezete annyiban tr el az amilztl, hogy a
hosszirny lncot kpez minden 24-30.
glukzegysgnl egy-eg y elgaz s alakul ki. Az
elgazsokat szintn 0-gliko zidos ktsek hozzk
ltre, ez viszont a 1-6 kts (2-58. bra). A hosszirny lncban az elgaz si pontba n l v glukz
C6 alkoholos OH-cso portja s az elgaz st indt
glukz g likozidos OH-cso portja kondenzl.

A glikogn szerkez ete nagyon hasonl az

amilopeletin strukt rjhoz (2-59. bra) , a klnbsg csak abban van, hogy a g likogn ben az elgazsok gyakoribbak; a hosszanti lnc minden 8-12.
glukz egysg nl tallhat egy elgazsi pont. Ez
terms zetesen egy jabb hosszanti lnc kialakulst teszi lehetv , amelyrl ugyanilyen gyakorisggal jabb elgaz sok fejldnek ki.
Vgl a polime r egy fagra cmlkeztet szerkezetet fonnl , amelyn ek hajlko ny "gai" egyetlen
gmb fonnb a, granulu mba tmr lnek (2-59.
bra). A szerkez et ily mdon trtn kialaku lsbl kvetkezik, hogy a polime rnek egyetle n olyan
vge van, ahol a glikozidos OH szabad (redukl

:r:

OH

2-58. bra. Elgaz sokat ltrehoz u 1-6 glikozid os ktsek

99

OH

OH

l OO

>>>>>m>>>>>mmm >>>>>>>> >>>> >>>mmmm>>m>>mm>m>> >m>>m>>>>> mm>mm>>m

A. YAG CSE R E

2-59. bra. A glikogn szerkezete

vg, amely egy fehrjhez kapcsoldik; lsd ksbb), s nagyszm, n. nem redukl vge, ahol
a lncvgi glukz glikozidos OH-csoportj a a
glikozidos ktsben vesz rszt. A sznhidrt tpanyag (glukz) ilyen tpus szerkezetben val raktrozsa a sejtek szmra kt szempontbl
, c l szer".
A viszonylag nagyszm g lukzmoleku la monoszacharid formjban a sej ten bell rendkvli
mrtkben megnve ln a magas kancentrci miatt az ozmzis nyomst, mg a polimerbe "bezrva" az ozmzis nyoms vltozsa elhanyagolhat
mrtk . A polimer fagszer szerkezetben az a
c lszersg fedezhet fel, hogy az egyes g lukzmolekulk m egfe lel enzim ltal trtn beptse, illetve szabadd ttele (az 0-glikozid-kts
bontsa) egyszerre sok helyen vlik lehetv, az
enzimmolekulk szmra j obb a hozzfrhetsg.

A sznhidrtok emsztse,
felszvdsa s a glukz bejutsa
a sejtekbe
A t pllkkal elfogyasztott sznhidrtok a gyomor- bl traktusban enzimek hatsra monoszacharidokra bomlanak, amelyek a vkonybl
hm ejtjein keresztl felszvdnak

Az emszts a szjregben kezddik; a nylmirigyek ltal tenneit a-amilz a poliszacharidokban

lv a l -4 g likozidos ktseket hidrol izlja. Az
a-amilznak egyarnt szubsztrtja a legfontosabbb
nvnyi eredet poliszacharid, a kemnyt s az
llati eredet glikogn. Az amilz sem az al -6 ktseket, sem az elgazsoknl l v a 1-4 ktseket
nem bon~a. Mivel a tpllk a szjregben rvid
ideig tartzkodik, a gyomorban pedig az amilz a
savas pH miatt inaktvv vlik, a nylmirigyek ltal termelt amilz mennyisgi szempontbl kisebb
jelentsg. Fontosabb a pancreas ltal termelt
ugyano lyan hats a-ami lz, amely nagy feles legben szekretldik s a duodenumban folytatja a
sznilldrtok emsztst. Az a-amilz hatsra a
diszacharid maltz, a triszacharid malto- triz, s
az elgazst is tartalmaz, kb. 8 g lukzbl felpl
a-limit-dextrin keletkezik. Ezek hidrolzist, csakgy mint a tbbi diszacharidt, a vkonybl
epithelsejtek luminl is membrnjban tallhat
enzimek vgzik. Az enzimek kztt vannak olyan
oligoszacharid zok, amelyek a 1-4 ktseket, illetve olyanok, amelyek a I-6 kt eket hidrolizlnak.
A megfelel diszacharidokat a diszacharidzok,
azaz a maltz, a szukrz s a !aktz (p-galaktozidz) bontja. A vkonybl lumenben vgeredmnyben monoszacharidok keletkeznek,

IUl

2-4. tblzat. A sznhidrtok emsztsben rszt vev fontosabb enzimek

----

Enzim
a-amilz

Eredet

..

- - 4'"1--

Specificits

nylmirigyek, pancreas

vkonybl

a 1-4

oligoszacharidz

vkonybl

a1-6

--

Termk

glikogn

maltz, maltotriz,
a-limit-dextrin

amilz

glukz

amilz, amilopektin,

a1-4

oligoszacharidz

Szubsztrt

l izomaltz,

glukz

a-limit-dextrin
mallz

vkonybl

szukrz

vkonybl

laklz (~-galaktozidz)

vkonybl

amelyek az ileumban szvdnak feL Az em ztsben rszt vev fontosabb enzimeket a 2-4. thlzat
foglalja ssze.
A felszvds (2-60. bra) az epithe lsejteken keresztl trtnik s az epithe lsejtek membrnjban
szmos transzporter mkdshez kttt. Az epithelsejtek membrnja a klnbz felszneken eltr sszettelLL A mikrovillusokat is alkot
luminli membrn tartalmazza azokat a Na+monoszacbarid kotr anszportereket, amelyek a
glukzt s a ga laktzt az epithelsejtekbe transzportljk A transzporter a Na elektrokmiai g r-

u.1-4

maltz

glukz

a1-~2

szukrz (szacharz)

glukz, fruktz

131-4

glukz, galaktz

! laktz

diense terhre sz lltja a monoszacharidokat a

koncentrcigrdiens c llenben a , ej tekbe. (Az
ilyen transzporterekre ltalban s konkrtan mg
a g lukz felszvdsra a 4. fejezetben vis n trnk; lsd 436. oldal). A fruktz transzportjt ms
1
feh rje vgzi, amelynek mkdse a Na -t l H.ig1
getlen. A Na -kotranszporteren kere ztl a monozacharidokka l egytt Na is felszvdik, ez nem
elhanyagolhat krlmny klnsen akkor, amizk ges (pl. cholekor orlis elektrolitptl
rban, l d 436. oldal). Ahhoz, hogy a glukz az
epithe lsej tekb l a kapi llrisokba kerljn, a baz-

2-60. bra. A monoszacharidok felszivdshoz szksges transzporterek a

vkonybl epithelsejtek membrnjban

KAPILLRIS

l 02

m> >>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>m>>m>m>>>>mm>>>>>m>>>mm

lis membrnba n egy msik transzporte mek is m

kdni kell. Ez egy Na+-tl nem fgg transzporte r,
s mivel ktirny, g lukz ekvilibrium ot biztost az
epithelsejte k s a kapillrisok kztt. A glukzorr
kvl galaktzt, mannzt s dezoxiglukzt is
transzport L llyen, facilitlt glukztran szporterek
biztostjk a kering bl a sejtekbe trtn g lukz
felvtelt is (lsd albb).
Mivel a luminlis membrnba n tallhat Na 1kotranszpo rter is kt irnyban kpes transzportlni,
s az epithelsejte kben a g lukzkonce ntrci magasabb, mint a lumenben, a glukzfelsz vds szempontjbl kritikus a Na+-grdiens fenntartsa . A
bazli s, illetve az interstitium fel nz membrnban helyet foglal Na-'-K+-ATPznak az a feladata,
hogy a Na~ -t az elektrokmiai grdiens ellenben a
sejtb l kipumplja (s cserbe K i -t pum- pljon
be). Az enzim mkdsr l a 4. fejezetben szlunk.

Az epithelsejtek transzporterein keresztl

csak monoszacb aridok transzportldnak, sem
a poliszachar idok, sem az oligoszach aridok.
sem a diszacharid ok nem szvdnak fel, de normlis krlmnyek kztt ez nem jelent problmt, mert a sznhidrto k lebomlsa az
enzimek nagy feleslegem iatt tkletes. Elfor
dul, leggyakrabban a laktz esetben (mert a
!aktz v1szonylag kis meanyisg ben termel
dik), hogy az enzimatiku s hidrolzis nem teljes.
Ilyenkor a laktz a bllumenbe n marad, ez az
ozmotikus viszonyok miatt vzvisszata rtst is
jelent, amely diarrhoea-t (hasmens ) eredmnyez. Az alsbb blszakasz okban bakterilis
enzimek hatsra anaerob metabolizmus trtnik s gzok keletkeznek, ami kellemetlen tneteket s diszkomfo rt rzst okoz.
Ez az n. laktzinto lerancia, a tej s tejtermkek fogyasztsa utn fellp emsztsi panaszokka l jr. (A joghurt ltalban nem okoz
panaszokat , mert benne a laktz rszlegesen
mr emsztett.) A laktzintolerancit ritkn veleszletett enzimdefek tus okozza, gyakoribb,
hogy valamilyen blrendszeri rendellenes sg
kvetkeztben alakul ki (pl. colitis, vrusos
gastroenteritis).

>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>

A :'ll Y G C E RE

A glukz transzport ja a vrbl a sejtekbe. A

g lukz a legfontosab b tpanyag, amelyhez a keringsb l j utnak hozz a sejtek. A vrben a glukz
konstans szinten tartsa (fiziolgisan - 5 mM)
szigor szablyoz s alatt ll. Az egyes szervekben ,
am elyek a sznhidrt-anyagcsere szempontjbl
el tr tulajdonsg ak, klnbz sajtossggal
br glukztranszporterek tallhatk (2-61. bra).
Kzs bennk, hogy a D-glukz facilitlt, vagyis a
koncentrci-grdiens irnyba trtn transzportjt vgzik. (Mkdsk nem Na -fgg s nem
kapcsolt az ATP hidro lzishez.) Ezidig ngy
olyan glukztran szporter (GLUT) ismert, amelyek
szerkezete, lokalizcija s funkci ja j l defmilt,
de molekulri s bio lgiai mdszerekkel ennl tbb
transzporte r kl nthet el. A GLUT-1 sok szvetben, el sso rban a vrsvrtes tben, de az agy-,
izom-, zsrszvetben is rnegtallha t, s mkdse
nem fgg az inzulintl (inzulinindependens). Ilyen
a GLUT-3 is, amely az agyban tallhat, s a
GLUT-1-g yel egytt biztostj a az agy szmra elsdleges tpanyagk nt szolgl glukz felvtelt.
A GLUT-2 fleg a mjsejtek membrnj ban tallhat, de ilyen transzporte r mkdik a pancreas
P-sejtjeiben, a vesben s a vkonybl-epithelsejtek basalis membrnj ban is. Jellernzj e a magas
Kwrtk s a nagy kapacits, ami klnsen a
mj sejtek esetben fontos, aho l kt irny transzportot biztost a koncentrc iviszonyoknak megfelelen . Magas vrcukorsz int esetn a G LUT-2-n
keresztl a mj glukzt vesz fel, alacsony vrcukorszint esetn pedig a mjban de novo szintetizlt
g lukzt a keringsbe transzportlja. Hasonlan
mkdk a vesben tallhat GLUT-2, illetve az a
transzporte r is, amelyik a vkonyblben a glukz
felszvds ban vesz rszt. A GLUT-4 elssorban
az izom s zsrszvetb en tallhat s az a jellegzetessge, hogy inzulin jele nltben mkdik (inzulindepende ns). Megnvekedett vrcukorsz int esetn az inzulin ezekben a szervekben fokozza a
glukzfelv telt (lsd mg a vrcukorsz int szablyozsnl, 133. oldal).
A fentieken kvl lert GLUT-5-r l kimutattk,
hogy elssorba n nagy affinits fruktztranszporter s va lszn leg a vkonyblben a fruktztranszport rt felel . A szintn lert GLUT-6 pedig
j elents hasonlsg ot mutat a GLUT-3-mal. Felttelezik, hogy a G LUT-7 a mj endoplazm s retikulum glukztran szportjrt fel els fehrje. Azok

Z~IIIDRTO K ANYAGCSE RJ E

103

2-61 . bra. Glukztranszporterek

(GLUT) az egyes szervekben

INZULININDEPENDENS

INZULINDEPENDENS

a sejtek teht, amelyek g lukzt kpesek a keringsbe kldeni, gy dnten a hepatocitk, el ssorban
GLUT-2-t tartalmaznak. A glukzignyket a
vrglukzszint terhre kielgit sejtek a GLUT- l,
-3,-4 segtsgvel veszik fel a glukzt. Ezek kz l
azokban a szcrvekben, amelyekben kizrlag (vrsvrtest) vagy el ssorban (agy) glukz a tpanyag, a transzporter mkdse nem fgg az
inzulintl (GLUT-1 ,-3). Azok a szervek, amelyek
alternatv tpanyagokat is oxidlnak (izom) vagy
tpanyagot raktroznak (zsrszvet) csak magas
vrcukorszint esetn, inzulin hatsraj utnak hozz
a glukzhoz (GLUT-4).

Glikolizis
A glikolzis helye az intermedier anyagcserben
A g likolizis sorn egy molekula glukzbl kt
molekula piruvt lesz; a g lukz lebontsa rn
ATP keletkezik. Valamennyi emberi sejt kpes
glikolzisre. A glukz a metabolizmus "kzponti"
tpanyaga, mivel minden sejt kpes hasznostani

k pzd
s sznvzbl a szcrvezetben
valamennyi anyag sznvza fel (t)plhet. A
g likolizisben klasszikusan rvnyesl a metabolizmus ketts - anabolikus s katabo likus - jellege. A
g likolizis (glykys = des, lysis = hasts, grg) a
legs ibb, univerzlis energiatermel fo lyamat; a
katabolizmus hrom szakaszt tekintve (lsd 2-30.
bra) a glikolzis a glukz katabolizmusnak els,
e l kszit szakasza.
A szervezetet alkot k l nbz sejttpusok m
kdskhz klnbz mrtkben ignyelnek glukzt. A emberi szervezet ignye kb. 160 g glukz
naponta. A kzponti idegrendszer, az agy sej tjeinek napi g lukzignye J 20 g, s napi kb. 40 g glukz fordtdik ATP-szintzisre f leg azokban a
sejtekben, amelyek dnten vagy kizrlag csak a
glukz hasznostsval tudjk mkdsk energ iaszksglett fedezni. fl yen sejtek a vr vrtestek,
a leukocitk, a comea, a szem lencse, rszbe n a retina sejtjei, a vese vel llomnyt alkot sejtek, a
testis sejtjeinek j e lents rsze, a mitokondriumokban szegny "feh r" izomrostok sejtjei.
A glikolizis reakcii a sej t energiallapottl
fggen anabolikus szerepet is betlthetnek

104

)))))))))))) ))))))))))))))))) ))))))))))))))))) )))))))))))))))))

))))))))))))))))) ))))))))))))))))) ))))))))))))))))) )))))))))))))))))

))))))))))))))))) )))))))))))))))}) )))))))))

A NYAGCS ERE

Interme dierjei tbb bioszintetikus folyama t ki indulpontjai, illetve tbb katabolikus folyama t vgtermke g likolizis intermed ier.
A g likolizis teszi lehetv anaerob krlm nyek kztt is az ATP-termelst. Aerob krlm nyek kztt a g likolizis a piruvtnl "vgzdik"
(aerob g likolzis), anaerob v iszonyo k kztt a
piruvt lakt.tt reduk ldik. Azokba n a sejtekbe n,
aho l nincs mitokon drium (pl. vrsv rtest), aero b
krlm nyek kztt is laktt termel dik . A piruvt
gy fonto metabolit az aerob-a naerob metabo lizmusban .

A glikolz is reakci i
A glikol/i~ ' olt az cls metabolikus t, amelyet mcgi~
mcrtek a huszadik stzad e l s harmadban. A klass7ikus biokmia nagyjai a glikolizis reakciinak megismersn
kercs/ti.il j utottak cl snmos. kors7akot forml biokmia i
fel fedczshc /.
H

A g likolizis valamennyi reakcij a a c itoszolba n

zajlik le. Szmos vizsglat arra uta l, hogy a g likolizis enzimei a c ito zolban multien zim komplex eket kpezne k. Ezek a nem kovalens, stabil komplexek a glikolz is intermedierek igen gyors "csatornzott" tjt, transzfert biztostj k egyik e nzimt l
a msikho z. A glikoliz isben hat-, illetve hrom
C-atomo s foszftv egylete k vesznek rszt, amelyekben a foszft vagy szter-, vagy savanhi dridktssel kapcsol dik az intermedierekhez. A
foszforilci a g likolzis e l s lpsbe n megtrtnik, s mivel a keletkez s minden tovbbi intermedier negatv t lts, szmuk ra a plazmamembr n nem permebilis. Ez biztostj a, hogy a
sejtet nem tudj k elhagyn i. A hat C-atomo s hexzok (valame nnyi D-izome r) rszvtelvel foly reakcik j e lentik a g likolizis l . szakasz t (2-62o
bra), a hrom-C -atomos gliko lizis interrne dierek
reakcii a 2. szakaszt (2-62b bra). A g likolizis t
reverzibilis s irreverz ibilis reakcik alkotjk .

OH

glukz-6-foszf t

foszfogl ukz
izomer z

+t

OH
fruktz-6 -foszft

v - - ATP

~ ADP

OH

fruktz-1,6-biszfo szft

t+

aldolz
/}'O

-o-CH2-TH - ~
OH
2-62. bra. (a) A glikolizis folyamat nak els szakasza
(glukz ~ glicerina ldehid-3- foszft). (b) A glikolizis folyamatn ak msodik szakasza (glicerina ldehid-3- foszft

) piruvt)

foszfofru ktokinz l

-O-CH 2

C- CH2OH
11

glicerina ldehid3-foszft

+
dihidroxi acetonfoszft

Z HIDRTOK t\ . YAGCSERJJ::

'\:/

>>))>H>>> >>>>>>>>>> >>>>>H>>>l)>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>> >> >>>>>>>>>>n H>>))>H~ ~>>>H>>>>>>>>> >H>>>>> >>>>>>

tnzfoszftizon'\erz

CH20H

l
l

C= O

l
l

H-C-OH

CH 2 - 0 -

CH2 - 0 -
dihidroxi-aceton-foszft

glicerinla
ldehd;3-foszft
t::
NAD+

glicerinaldehid-3-foszftdehidrogenz

NAD!H+ H

o~

y
l

H-C-OH

CH2-o-
1,3-biszfoszfoglicert

~ADP

~ATP

foszfoglicert-kinz

o-

H-C-OH

CH2 - 0 -
3-foszfoglicert

t~

foszfoglicert-mutz

2-foszfoglicert

~~Hp

eno lz

-----

ADP ATP

\!

_ _. laktt

................aerob

piruvt-kinz
foszfoenolpiruvt (PEP)

o'o

3~'3e;.---

................

piruvt

.........,. acetil-GoA

105

106

)) )))))))))))))))))))) )))))))) )))) )))))) )))))))) )) )))))))) )))))))))) )))))) )))))))))))) ))>))))))))) )))))))))))))) )))) )))) )))) )))))))))))))) )))))) )) )))))))) )))))))))) ))))))))

ANYAGCSERE

A kt enzim (izoenzimek) kztt fontos funkcionlis klnbsg van. A hexokinz nem specifikus
glukzra, a glukokinz viszont csak glukzt
foszforill. A hexokinz mkdst a reakci vgtermke, a glukz-6-foszft allosztrikusan gtolja, a glukokinzt nem. A gtls nagy jelentsg a
szervezet glukz-anyagcserjben. A hexokinz
KM-rtke 0,1 mM, a vrcukorszint4,5 mM. A vrcukorszint szablyozatlan hexokinzaktivits esetn igen gyorsan leesne.
A glukz-6-foszft fontos elgazsi pont az intermedier rnetabolizmusban (lsd 2.7. fejezetet).
reverzibilis reakciban alakul t fruktz-6-foszftt, ami szintn tbb enzim szubsztrtja lehet. A
reakcit a foszfoglukz-izomerz (foszfohexzizomerz) enzim katalizlja. A fruktz-6-foszft
foszforilcija fruktz-l ,6-biszfoszftt a foszfofruktokinz I ltal katalizl t, irreverzibilis reakciban a glikolzis elktelez lpse:

katalizlt reverzibilis reakciban talakulhat egymsba (2-62b bra). A glikolizis sorn a glicerinaldehid-3-foszft alakul tovbb; oxidcija,
illetve foszforilcija a kvetkez lps. Ezt a reverzibilis fo lyamatot a D-glicerinaldehid-3foszft-dehidrogenz katalizlja. A dehidrogenls koenzime a NAD+. A gl icerinaldehid 3-foszft-dehidrogenz SH enzim, ezrt monojdacetttal gtolhat. Aktv centruma ciszteint tartalmaz, s ezen keresztl kovalens ktssel kti meg
az aldehidcsoportot (2-63. bra), amely a reakci
folyamn karboxi lcsoportt oxidldik, mikzben
NAD+redukldik. A kialakul intermedier magas
csoporttviteli potencil tioszterktssel kapcsoldik az enzimhez. Az oxidoredukci sorn
szabadd vl energia teszi lehetv a makroerg
tioszterkts ltrejttt.
A kvetkez lps foszforolzis, a karboxiicsoport egy foszftcsoporttal magas csoporttviteli
potencil vegyes savanhidridktst kpez, gy a
ltrejv l ,3-biszfoszfoglicert egy savanhidrids egy szterktsben tartalmaz foszftot. A
foszfoglicert-kinz a magas csoporttviteli potencil foszft tvitelt katalizlja ADP-re, s ez a
glikolzis els reakcija, amelyben ATP keletkezik.

fruktz-6-foszft + ATP~
fruktz-l ,6-biszfoszft + ADP

1,3-biszfoszfoglicert + ADP~
3-foszfoglicert + ATP

A fo zfofruktokinz ll a fruktz-6-foszft fruktz-2,6biszfos?tatt trtn foszforilcijt katalizlja (lsd l 20. o ldal).

Ez a reakcisorozat anaerob krlmnyek kztt

is vgbemen szubsztrtsziot foszforilci, ami
azt jelenti, hogy ATP keletkezik kzvetlenl egy
reakciban, a lgzsi lnctl fggetlenl.

A glukz foszforilcijt glukz-6-foszftt a

hexokinz s a glukokinz katalizlja. A hexokinz minden sejtben megtallhat, a glukokinz
azonban csak a mj parenchymasej tjeiben.
glukz+ ATP~ glukz-6-foszft + ADP

A foszfofTuktokinz I aktivitst tbb allosztrikus aktivtor s inhibitor szablyozza. A leghatkonyabb aktivtor a fruktz-2,6-biszfoszft,
melynek szerept a glikolzis s a glukoneogenezis
hormonlis szablyozsnl trgyaljuk. Allosztrikus aktivtor mg az AMP; inhibitor az ATP
(szubsztrt!), a citrt s a zsrsavak. Ez a glikolzis
legfontosabb szablyozsi pontja.
A keletkezett fruktz-l ,6-biszfoszft kt trizfoszftra hasad, amelyek kzl az egyik, a glicerinaldehid-3-foszft, aldz, a msik, a dihidroxi-aceton-foszft, ketz. A reverzibilis reakcit
az aldolz katalizlja. Ezzel a lpsset lezrul a
glikolzis els szakasza, amelynek sorn a glukzbl kt 3 C-atomos termk keletkezik (2-62a bra).
A kt trizfoszft, a trizfoszft-izomerz ltal

Az arzenr (HAsO/ ) kpes a P,-l helyettesteni. ezrt az

arzent szintn ktdik a glicerinaldehid 3-foszft-dehidrogenz P; k thcl yrc. Ha arzenl ktdik a reakciban az
enzimhez P, helyett. 1-arzenato-3-foszfoglicert keletkezik,
gy ne m kpzd ik A TP. A kpzd tt arzenl vegyes sa vanhidrid, nem stabil, bomlkony, pontn tovbbalakul
3-foszfoglicertt s a glikolizis fol ytatdik. Az arzent gy
"sztkapcsolja" a glikolzist s a szubsztrtszint foszforills t. Az arzn tovbbi formja az arzeni t (As0 2.) mr
olyan e nzimekhez ktdik, melyek liponsav koenzimmct
mkdnek (piruvt- dehidrogenz, a-keto-glurart-dehidrogenz), s bntja azokat. Mindezen hatsok miatt az arzn
mrgez.

A kpzdtt 3-foszfoglicert 2-foszfoglicertt

alakul a foszfoglicert-mutz ltal katalizl t reak-

SZ HIDR TOK Al'iYAGCSERi!:JE

))))))))))))) ))))))))))))) ))))))))))))) )))))))))))))

CH2 -0-

)))))) ))))))))))))) ))))))))))))) ))))))))))))) )))))))))))))

))))))))))))> '))))))))))

107

CH2- 0 -

H-C- OH

H-C- OH

C= O
H/

ros/

glicerinaldehid-3-foszft

(tioflacetl)

H-C- OH

CH2 -0-

H-C- OH

C= O

cr-J
(tiosz ter)

NAD

NAD

CH2

-o-

H- C -OH

C= O

"-"\

o'-'\

1 ,3-biszfoszfoglicert
2-63. bra. A glicerin aldehid -3-fosz ft-deh idrogen z enzim ltal

ciban. A 2-foszfoglicertbl a 2-foszfoglicertanhidratz, ismertebb, trivilis nevn az enolz enzim hatsra foszfo enolpi ruvtj n ltre. Az enolz
aktivitsa fluoriddal gtol hat. A vz kilpsvel
egy magas csoporttviteli potencil enol-f oszft
szter keletkezik. A 2-fosz foglice rt esetben a
0
foszftcsoport hidrolzisek or a t1G ttk - 17,6
kJ/mol, ugyanez az rtk a foszfoenolpiruvt esetben - 61 ,9 kJ/moL (kzel ktszerese az A TP hidrolzisekor felszabadul energinak). A foszfoenolpi ruvt ezt a magas csoporttvite l i potencil

kataliz ll reakci (a piros-j el makroerg ktst szimbolizl)

ktsb en lev foszftot kpes az ADP-r e tvinni a

piruv t-kin z enzim segits gvel.
foszfoenolpiruvt + ADP ~
piruv t + A TP

Ez a foszforilci szintn szubsztrtszint foszforilc i, azonb an az elz reakcival szemben irreverzibilis folyamat. A piruv t-kin znak az A TP
allosz trikus inhibitora.

108

))))))H)))))))}))>)))> >h))>)H)))))))>)))) )))))))U))))H)o)))))) ))))))))))))))))))))))))

)))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))} )))))))))))))))))))))))) ))))))))))

A~YAGCSE:RE

2-64. bra. A piruvt > etanol talakuls a mikroorganiz musokban

foly anaerob glikolizisben

co2
piruvt _ _ _ _
/:..__ __...,
piruvt-dekarboxilz

alkohol-dehidrogenz

A keletkezett piruvt tovbbi sorsa a sejt tpusnak, illetve oxignelltottsgnak fggvnye.

Aerob viszonyok kztt a keletkezett piruvt zme
aceti l-CoA-v alakul (l d citrtciklus). Anaerob
kr lmnyek kztt a piruvt lakttt redukldi k.
A laktt-dehidrogenz ltal katalizlt reakci reverzibi lis, koenzime a NADH (lsd 2- l O. bra).
Folyamatos glikolzisben a glicerinaldehid 3-foszft ox idcijhoz folyamatos NAD--ellts szksges. Ha a keletkezett NADH nem tud a mitokondriwnb an oxidldni, (mert a sej t nem tartalmaz mitokondri umot vagy nincs e l egend oxign)
a NADH a laktt-dehid rogenz hatsra oxidldik vissza, ezrt ilyen krlmny ek kztte reakci a folyamatos glikolzish ez nlklzhetetlen.
Ugyanakko r a laktt a glikolzis vgtermk e,
amely csak gy tud tovbb alakulni, ha visszaoxidldik piruvtt. Ehhez viszont ppen NAD+
szksges. NAD akkor l l jra rendelkezsre, ha
ismt aerob krlmny ek vannak . Ha erre nincs
md , a laktt szecemld ik a vrbe, ahonnan aerob
sejtek veszik fel (lsd Cori-kr, l L5. oldal).
A szrumlakt t-szint a szervezet anyagcser jnek fontosjelle mzje, emelkeds e fontos patolgi s llapotok j elzje.
Egyes mikroorgani1mu okban az anaerob glikolizisnek
egy msik formja, az alkoholos erjeds megy vgbe. A
piruvt-dehiJ rogenL ltal katalizll reakcihoL hasonlan a
piruvt cl~1.r dekarboxilldik a piruvt-dcka rboxilz
hatsra (ennek TPP tiam in-piro fos7fa t - a prost:tctikus
csoportja). EL a dckarboxile1 aLonban nem oxidatv. a kcletkeLett ac-etaldehid msodik lpsben az a lkohol-dehid rogenz hatsra NADI I segtsgvel etanoll redukldik
(2-64. hra).

A glikolzis energiamrlege.
A glukz aerob s anaerob lebontsnak
energiamrlege
A glikolzi sorn anaerob krlmny ek kztt
egy moleku la glukzbl 2 moleku la laktt keletkezik, kt ADP foszfori lldik ATP-v:

glukz + 2 P,+ 2 ADP ~

2 laktt + 2 ATP + 2 H 20.
Aerob krlmnyek kztt ez a folyamat msknt alaku l:
glukz + 2 P,+ 2 ADP + 2 NAD ~
2 piruvt + 2 ATP +2 H~O +2 NADH + 2H '
egy molekula glukz lebontsa 2 A TP-t, 2
NADH-t s 2 piruvtot eredmnyez. A kt NADH
attl fiiggen, hogy milyen transzportrendszeren
jut el a mitokondrilis elektrontranszport-lnchoz
(lsd ksbb), 4 vagy 6 ATP-vel egyenrtk, gy
6-8 ATP kpzdik aerob krlmny ek kztt.
A kt piruvt lebontsa a piruvt-dehidrogenz
komplex ltal , illetve a citrtkrben 2x4 NADH-t
(24 ATP), 2x l FADH:!-t (4 ATP), 2 GTP-t, sszesen 30 A TP-t jelent. gy egy rnolekula glukz
aerob oxidcija (C02-d s H20-z) sszesen
36- 38 ATP termelshez vezet.
A standard zabademalpia-vlloz ok rtkei alapjn trszmtsok zerint:

tn

glul-.z ~

co~

11~0.

~Gu - 2840 kJ/mol, illetve

3 ADP + 38 P,-d8 ATP.

~Gtr= 38 x 30.5 kJtmol = l 160 kJ/mol.
ct kb. 40 o-os hatsfok ot jelent. a gluk.~: energijnak
40%-a .,rLdik'' gy meg ATP formjban. A val gban
ilyen zmtsok vgLse rendkvl bonyolult. mivcl az aktulis konccntrci ' iswnyok rtkei alapjn aL ADP foszforilcijnak tnyleges energiaignyt nem knny
meghatrozni. llasonl s7mtsok alapjn egy molekula
glukz 2 molckula piru\.<tt alakulshoz (illetve a kt rnolekula AD' rcdukcijhoL), mint exergonikus folyamathoz
( Gu- - l 46 kJ/mol) kt molekula A DP foszforilcijt
( G0 . = 2 x 30.5 kJ rnol = 6 1 kJ mol}, mint endergoniku folyamatot kapcsoh a a glukL~ piru\ t talakuls hatsfoka a
glikolizisben energetikai szempontbl az aktulis intracellulri koncentrcirtkd.kel sLmoha kb. 60 o-os.

~)).)))U))))1)

))))))))))))))))))))))U)))))))))))))UUU))))))))t))))))))

nnt))H)))))))t)))))))))))))l))))))))))t)))))))))))))))))

Anaerob vi zonyok kzepe tte azonba n mindssze 2 ATP termeld.ik a 38 (36) helyett, ami tizt:nkilenc zeres (tizcnnyolcszo ro ) klnb sget
jelent.
ll;c,onl a; arny. ha sLevetjk a glukt oxidcijl
C0 2-d s JJ,O-z ( Gu - 2840 kJ/mol) a piru\tti trtn
r ~-.zlegcs O\Jdcijval (\Gu - 146 kJ mol).

A glikolzi sebess ge - olyan szvete kben, ahol

az oxign ellts vltozh at - alapveten attl fgg,
hogy aerob vagy anaero b viszon yok vannak .
Loui Pasteu r fedezte fe l, hogy anaero b krlmnyek kzll a g li kolzis sebess ge tbbsz rse annak, amit aerob krlm nyek kztt mmi lehet.
Ez a jelens g a Pasteu r-effek tus, magyar zata
ppen az, hogy az ATP alioszt rik u an gtoUa az
irreverzibilis fo zforil cit kataliz l enzim, a
foszfofruktokinz l aktivit st. Aerob krlm nyek kztt a fentiek alapjn jval kevese bb glukz szksg e a megfelel ATP-sz int elrs hez.
A gli.kolz is sebess gnek zablyo zst a
glukone ogenezi~ szably ozsv al egytt trgyaljuk (lsd J 16. o ldalt).

Sejtspecifikus sajtossgok, klinikai,

patolgiai vonatkozsok

Vrsv rtestek ben a glikolz is fontos tennke a 2,3-bis zfoszfo glicer t (2,3-BP G). A
2,3-BP G l ,3-bisz foszfog licertb l kpzdik a
foszfog licert- mutz enzim segts gveL A
2,3-BP G foszfat z hatsr a veszti el az egyik
foszftcsoportot s 3-foszf oglicer tt alakulv a
bomlik le. A 2,3-BP G jelentsgl a hemog lobin oxign szllt sban az 1.3. fejezetb en trgyalj uk. A 2,3-BP G koncen trcija vrsvrsej tekben 4-4,5 mM, a szably ozs mechanizmus t nem ismerj k.
A glikolit iku kapacit s a klnbz szvetekben eltr, s ennek fontos patolg iai kvetkezmn yei lehetne k. Vzizo mban pldul nagy
a glikolitikt1s kapacit s, ezrt a vzizo m jl alkalmaz kodik a hypoxi s krlm nyekh ez,
nincs vzizom infarctu s. A szvizo m glikolitiku s kapacit sa viszont kisebb, ezrt
hypoxi a kvetk eztben infarctu s alakulh at ki.

109

Gyorsa n nv tumors ejtekbe n a jelents

gliko1zis piruvt tlterm elst idz el, az ebbl
szrma z lakttfe lhalmo zds kvetk eztben
lokl is acidosi s jn ltre.
A szrum laktt-d ehidrog enz aktivit snak
mrse fontos laborat riumi diagno sztikai eszkz tbb szvetk rosod ssal jr krkp megllapt sban, amelye kben a szvets ztess
miatt ~enzim a sejtekb l a kering sbe kerl.

Redukl ekvivalensek transzportja

a citoszolbl a mitokondriumba
A citoszo lban keletkez NADH a mitokondri umban oxidl dik, a NAD+, illetve
nem transzp ortld ik a
azonba n
NAOH
mitoko ndrium bel s membr njn keresztl. A redukl ekviva lensek transzp ortja kt kzvett
rendsze ren kereszt l valsul meg (2-65. s 2-66.
bra).
A gliceri n-foszf t-dehidrogenz mind a
citoszo lban, mind a mitoko ndrium bels membrnjna k kl s fclsznn megtal lhat enzim, a
dihidro xi-acet on-fosz ft ~ glicerin -foszf t talakulst katalizlja. A citoszo lban NAD+ koenzi mme! a rnitoko ndrium ban F AD-da l mkdik . A
citoszo lban kpzdtt NADH gy reduk lja a
dihidro xi-acet on-fosz ftot, a kpzdtt glicerin -3foszft eljut a mitoko ndrium bel s membr njho z.
Ott visszao xidld ik dihidro xi-acet on-fosz ftt'
amely reakci sorn FADH 2 keletke zik. A FAOH.,
a lgzsi lncban oxid ldik, a dihidroxi-aceton=
foszft a citoszo lbajut, ahol jra reduk ldhat. gy
a citoszo lban keletkezett NADH+H NAD'" -d
oxidl dott s hidrog njei FAOE-h tjn rik el a
lgzsi Lncot (2-65. bra). A transzp ort msik
mdja a malt-o xlacett talaku ls. A citoszolban kpzdtt NADH NAD ~-d oxidl dik '
mikzb en a malt- dehid rogen z ltal kataliz ll
reakci ban az ox lacett reduk ldik maltt. A
malt transzp011ldni tud a mitoko ndrium ba, ahol
oxlace ttt oxidl dik, ennek kapcs n a mitokondriu mban NAD ' reduk ldik, NADH+ H+ keletkezi k, s ez a lgzsi lncba kerl. Ily mdon a
copla zmban kpzdtt NADH int.ramitokondri lis NADH formj ban ri el a termin lis

,.
liO

))))~}))))))H))))H>)))))H))~))H>>nHn>t))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))}))

))))))))))))))))))))))))))))H)) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

))

2-65. bra. Redukl

ekvivalens
transzport a citoszolbl a
mitokondriu mba l
(glicerin-3-foszftdehidrogenz)

citoszol

NAD

A:'IYAGCSERE

dihidroxi-ac eton-foszft
ghcenn-3-foszfttlehldrogenz

gl c nn-3 s
deh1C! oge
glicerin-3-foszft

mitokondri um
membrn

bels

2-66. bra. Redukl

ekvivalens transzport a citoszolbl a
mitokondriu mba ll.
(malt-dehidrogenz)

, a6t
a ketog utara

NAD

~anszporter

oxlacett

citoszol

mitokondri um
membrn

bels

mtrix

Z~ ~IIDRTOK A~YAGCSERJ E

lll

glukoz-6-foszfatz
glukz-6-foszft

fruktz-6-foszft

fruktz-1.6-bszfoszfatz

fruktz-1 ,6-biszfoszft

GLICEROL

----4

lll glicerinaldehid-3-foszft
dihidroxi-aceton-foszft 4- - - +

l
l
l
l

1,3-biszfoszfoglicert

3-foszfoglicert

AMINOSAVAK

2-foszfoglicert

LAKTAT 4- -lll piruvt

foszfoenolpiruvt

foszfoenolplruv~- t

karboxikin7

1-

piruvt ~ oxlacett - - + malt ...._.... malt--+ oxlacett

p1ruvat~

karboxilz
a.-ketoglutart

aszparta' t

~ o.-ketoglutart
glutamt
~

glutamt
----

.
o.-ketoglutarat

ll> aszpartat

MITOKONDRIUM

2-67. bra. A glukoneogenezis lpsei s az oxlacet t transzportjhoz szksges transzaminz reakcik. Keretben s
pirossal azokat az enzimeket s reakcikat jelezzk, amelyek nem a glikolizis enzimei s reakciinak megford/tsai

112

>>>>>>>>>nH>>H>>>>H>>>>>>>>>>>>H>>>>>>HU>>>>>>>>>n>n>>>>Hn>>>>>>>>>>>H>>>HHH>>H>>>>>>HH>>H>>>>>>n))>>H>>H>>>>>n>>>>>>>HH>>>>H>>>>>>>

oxidcit. Ez a transzportrendszer bonyolultabb,

mivel az oxlacett nem transzportldik a
mitokondrilis membrnon keresztl.
Az oxlacett kt rndonjuthat a citoszolba: egyrszt redukldva malt formjban , vagy transzaminlds utn (lsd 2.4. fejezetet) aszpartt
fonnjban (2-66. bra). Ez a transzportrendszer a
NADH+ H+ hidrognjeinek transzportjt szolglja:
az oxlacett reduklds utn mint malt lp be a
mitokondriumba s aszpartt formjban lp ki a
mitokondriumbl. A malt transzporteren az alfaketoglutart, az aszpartt transzporteren a glutamt
e llenkez irny transzportja trtnik. gy malt
belpsekor egy alfa-ketoglutart kilp a mitokondriumbl a citoszolba, aszpartt ki lpsekor
glutamt lp be a mitokondriumba. A citoszalba
jutott a.-ketogl utart s aszpartt transzaminlssal
ox lacettot s glutamtot kpez. Az oxlacett
egy jabb NADH segtsgvel ismt redukldhat
maltt, s ezzel jabb redukl ekvivalens pr indul a terminlis oxidci irnyba. Vgezetl, a
mitokondriumban "visszaoxidldott" oxlacett
glutamttal transzaminldva aszparttot, illetve
a.-ketoglutartot kpez.
A transzport kt mdja energetikailag klnbz
eredmnyt ad, amennyiben a citoszolban kpz-

ATP

CO<J

C= O+HC03

CH3

dtt NADH, ha NADH+Hi formjban kerl a lgzsi lncba, akkor ez hrom A TP, ha F ADH 2
formjban, akkor csak kt ATP termelst eredmnyezi.

Glukoneogenezisa glukz de novo szintzise

A glukoneogenezis az a folyamat, amelynek sorn glukz szintetizldik nem sznhidrt prekurzorokbL Glukzszintzisre hasznldhat a tejsav,
a glukoplasztikus aminosavak, a glicerol s a propiOnsav.
A g lukoneogenezis legtbb lpst ugyanazok az
enzimek katalizljk, amelyek a glikolzisben is
rszt vesznek, s az intermedierek is majdnem teljesen azonosak. Az egsz folyamat mgsem egyszeruen a glikolzis lpseinek megfordtsa,
hiszen hrom olyan enzim is rszt vesz a glikolzisben, amelyek irreverzibi lis folyamatokat
katalizlnak. Ezek a hexoki nz, a foszfofruktokinz T s a piruvt-kinz, amelyek a glukoneogenezisben nem vesznek rszt, az ellenttes
lpseket ms enzimek katalizljk A glukz-

2-68. bra. Foszfoenolpiruvt keletkezse a glukoneogenezisben

t,OP F

\._/

ANYAGCSERE

...

piruvtkarboxilz

piruvt

oxlacett

GTP
foszfoenolpiruvtkarboxikinz

GDP

cool

2-

ll

C- 0 - PO
CH2

foszfoenolpiruvt

Z litDRTOK ANYAGC ERJE

)))) )) J))))))))) >) )) )) )) )) ))

szintzis egyes lpsei az 2-67. brn lthatk.

A glukoneogenezisben az els olyan reakci, amely nem egyszeren a glikolizis
fordtott irny lpse, a piruvt ~ foszfoenolpiruvt talakuls, amelyben magas csoporttviteli potencil foszftkts jn ltre. Az talakulsban, amelyhez kt enzimre (piruvt-karboxi lz,
foszfoenolpiruvt-karboxikinz) s kt
magas energij foszftvegylette (ATP,
GTP) van szksg, oxlecetsav intermedier keletkezik (2-68. bra). A piruvtkarboxilz katalizlja a piruvt ~ oxlacett talakulst, am ihez biotin kzremkdse szksges. Az enzim ngy
azonos a legysgbl ll, amelyek mindegyike egy molekula biotint kt egy lizin
E-aminocsoporton keresztl. A biotin a
karboxilz reakcit katalizl enzimek
kofaktora (prosztetikus csoportja). A folyamat energiaignyes, mert ATP hidrolzise szksges ahhoz, hogy a bikarbont
"aktivldjon". Az A TP-rl lehasad
foszft s a bikarbont kztt vegyes
savanhidridkts jn ltre, innen a
elszr az enzimen kttt biorinra, majd a
biotinrl a piruvtra kerl s kialakul az
oxlacett. A reakcimechanizmust az
2-69. bra mutatja. Hasonl mechanizmussal , biotin kofaktorral mkdnek ms
karboxiizok is (pl. aceti l-CoA-karboxilz, propionil-CoA-karboxi lz, lsd 2.3.
fejezetet).

J 13

)))))))))))))) ))))))))))))))))n >>))))))))))))))))))))))l)l)))l))UHHnH>>>)))) l)))l))))))> >)))U>> ))

HC03

co2

A biotin szmo tpllkban megtallhat vitamin, amel ye kbl a zervezet hozzjut a szksges
mennyisghez. Hinybetegsg nagyon ritkn alakul ki, ltalban c ak nagy mennyi g nyer toj fogyasztsa esetn, mi vel a tojsfehrje
tanalmaz egy avidin nev fehrjt. amely biotini
kt s megakadlyou a a blcsatornbl tnn
felszvdst. ( Fztt tojsban az avidin tennszetesen denaturlt s inaktv.)

A piruvt-karboxilz mkdshez
acetil-CoA-ra van szksg, ami az enzim
allosztrikus aktivtora. Ennek regull
szerepre mg visszatrnk.
foszfoenolpiruvt-karbox ikinz
A
hatsra az oxlacettbl alakul ki a

cool

C= O

CH3

piruvt

cool

C= O

CH2
~

coo

oxlacetl

- - - - -2-69. bra. A piruvt-karboxilz reakcimechanizmusa

l l .t

>mmm>>>>>m>>>>>>>>m>>>>>>>>Hm>>>
>>>>>>>>>>mmm>m>>>>>>>>>>>>>>

fo zfoen olpiru vt, amelyben a maga s energij

ktssel kapcs old foszf tot a GTP term inlis
foszftcsoportja adja. gy a piruv t ~ foszfo enolpiruv t talak uls ssze sen 2 A TP feU1asznlst
jelent i (2-68. bra).
A glikolzis minde n enzime a citosz olban tallhat, kt enzim kivtelvel (piruvt-kar boxilz,
gl ukz- 6-fosz fatz) ugyanez igaz a g lukoneogenezisre is. A piruv t-karb oxilz a mitok ondriumb an lokalizldik, s itt keletk ezik az oxlacett, amine k a citosz ciba kell transz portl dnia
ahhoz , hogy szubs ztrtja lehess en a foszfo enolpiruv t-karb oxikin znak (2-67. bra). A mitokondrium bels memb rnon azonban az oxla cett
nem tud thala dni, gy vagy transz amin lssal
aszparttt a lakul, amit az aszpa rtt-g lutam t
carrie r a citosz ciba transzportl (2-66. bra), vagy
a malt -dehid rogen z ltal katali zlt reakc iban
ma ltt reduk ldik s gy kerl a c itoszolba. A kt
t kzt t energ etikai kln bsg van, mgp edig a
malt transzportja egyben reduk l ekviv alens
transzport is a mitok ondriu mbl a citoszolba. A
citosz olban transz amin ls tjn jra oxla cett

H C-O -P02-

2I

keletkezik, illetve a malt oxlacettt oxidldik

s NADH+ H' keletkezik. A gluko neoge nezis tovbbi lpse i a c itoszo lban trtnnek. (A
transzaminlsi reakc ikrl rszle tesen a 2.4. fejezetben lesz sz.)
A foszfo enolp iruvt tl a frukt z-l ,6-biszfoszftig az interm ediere k keletk ezs t a glikolzisnl
megis mert enzimek katalizljk. A frukt z-l ,6b iszfos zftb l a fruktz-1,6-biszfoszfatz hatsra, a foszftszter hidrol izl, anorg an ikus foszft
keletk ezse kzbe n jn ltre a fruktz-6-foszft
(2-70. bra). A gluko neoge nezis utols lp ben,
a szaba d gluk z keletk ezs t a glukz-6-foszfatz
katalizlja (2-71. bra). Az enzim az endoplazms
retiku lumba n memb rnho z ktve tallhat. A glukz a mjsejtet elhag yva a kering sbe kerl. (Ebben a folyam atban fe lttele zik a GLUT-7
szerep t.)
A g lukz szint zise energ iaign yes folyamat, l
molek ula gluk z ke letkez se 2 molek ula lakttbl
6 ATP felhas znls t jelenti:
2 laktt + 6

ATP~

l gluk z + 6 ADP + 6 P1

2-70. bra. A fruktz -1 ,6-bisz foszfatz ltal kataliz lt reakci

H2C-O H

C= O

C= O

HO- C-H

HO -C- H

H-C- OH

H-C -OH

+ p

H-C -OH

H-C -OH

H2C-O -P03

H2C-O -P03

fruktz-1 ,6-biszfoszft

fruktz -6-foszft

2-71 . bra. A glukz -6-fosz fatz ltal kataliz lt reakci

H 2C-0-PO~

J--- -0
H

ANY AGC. ERE

OH

glukz-6-foszft

OH
glukz

Z HIDRTOK

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)))>)))))>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>HH>>>>>>>>>>>>)>H>>>>>>>>

'IIYACCSEHJ E

Glukoneogenezis szempontjb l a legfontosabb

szerv a mj. Br a veskben is folyik glukoneogenezis, a mj , tmegnl fogva ennl jelent
sebb kapacitstjele nt A glukoneogene zis enzimei,
a glukz-6-foszfatz kivtelvel az izmokban i j elen vannak, azonban itt szabad glukz nem keletkezik, a glukz-6-fosz ft a glikognszintzis
irnyban alakul tovbb.
A krds az, hogy a mjban foly glukoneogenezishez honnan llnak szubsztrtok a rendelkezsre. A laktt az anaerob glikolzi vgtermkc.
Anaerob glikolzis a vrelltstl s oxign elltottsgtl fggen kisebb-nagyo bb mrtkben
minden szervben trtnik. Jelentkeny folyamatos a lakttkpzds a vrsvrteste kben, aho l nem
lvn mitokondrium , a glikolizis az egyetlen ATPtermel folyamat. A harntcskolt izomban is a
tbbi szervet meghalad mrtkben keletkezhet
laktt, mert fokozott izommunkban, a relatv hypoxia miatt az anaerob g likolz is ke1l eltrbe. A
laktt a keringssei jut e l a mjba, az itt szintetizlt
glukz pedig a keringssei jut vissza, egyebek me llett ezekbe a szervekbe. A mj s az extrabepatiku s
szervek kztti ilyen munkamegos zts s tp-

l iS

a nyagforgalom egyttesen a Cori-cikJust alkotja,

a melynek smjt a 2-72. bra mutatja. A glukoneogenezis alaninbl is trtnhet, s ha ez az extrahepatikus szervekben, pl. izomban a glikolzisbcn
keletkez piruvtb l (transzamin lssal) jn ltre
s szllrdik a mjba, az n . alaninciklus rszt
kpezi (2-72. bra).
Az aminosavak kzl az alan in a l egfbb, dc nem
az egyetlen glukzforrs: minden aminosavbl,
ami piruvttvagy oxlacettt tud a lakulni (ezek
a rszben vagy teljes egszben glukoplasztik us
aminosavak, lsd a 2.4. fejezetet) g lukz szintetizldhat. A lizin s a leucin kivtelvel gyakorlatilag minden aminosav kpes erre.
Acetil-CoA-b l nem kpzdik sem piruvt, sem
oxlacett, gy acetil-CoA-b l nem trtnik glukzszintzis. Minthogy a zsr avak oxidcija sorn acetii-CoA keletkezik, a zsrsavakbl nem
keletkezhet glukz. Ezall kivtelt a pratlan sznatomszm zsrsavak jelentenek, amelyek oxidcija molekulnkn t egy propionil-CoA keletkezst
is eredmnyez, amely szukcinii-CoA -v alaku l
(lsd 162. oldal), s ebbl a citrtkrben oxlacett
keletkezik. G lukz szintetiz ldhat a zsrsavrakt-

2-72. bra. A Coriciklus (piros nyilak)

s az alanincik/us (fekete vastag nyilak)

MAJ

/ p iruvt

laktt

CORl-CIKLUS
CORl-CIKLUS

VRSVRTEST

ALANINCIKLU S

IZOM

l 16

>>>>n >H>>~n >>>n>>> n>>>> n >H> >U>>> >U>>>>>>~ >HU))>>> >>>HH>,>>n>,> >))>>H>>>>>

>hunnH> >H>>>>>>>>>>>>>>>n>> >U> >>>H>>>

ANYACCS ERE

CH2 0H

CHOH
glicerin -kinz
glicerin

H2C - O - PO~glicerin -3-fosz ft

glicerin-3-foszftdehidr ogenz
dihidro xi-acet on-fosz ft

laktt

2-73. bra. Dihidro xi-acet on-fosz ft keletke zse

glukz

glicerinbl

rakban tallhat trigliceridek gliceri nkomponens is, amely kt lpsben dihidroxi-acetonfoszftt alakulhat (2-73. bra). Az a megllapts
teht, hogy lipidekb l nem keletkeznek sznhidrtok ltalban igaz, de csak e kt kivte l figyelembevtelvel.
bl

Emellett acetonbl is kpzdhet g lukz ci tokrm P450 e nzimek seg tsgvel a mjban . Diabetes mellitus ban s hyperacetonaemival jr llapoto kban (pl. hezs) lehet ennek a
reakcit nak jelent sge (lsd 2.6. fejezet).

Mint lttuk, a glukoneogenezis energiaigny es

folyamat. A felhasznld A TP a zsrsavak oxidcija sorn keletkezik. A zsrsavak, mint alternatv
tpanyagok fokozott mrtkben oxidldnak akkor, am ikor glukoneogenezis trtnik, azaz cskken a vrcukorszint. A zsrsavak oxidc ija
nemcsak mint energiaforrs jrul hozz a glukoneogenezishe z, hanem a mitokondrium acetilCoA-szin~ nek emel svel, a piruvt-karb oxilz
allosztrikus srimul lsn keresztl is fokozza a
glukzszintzist.

Tejsav as acidos is. Fiziolgis krlmnyek

kztt a tejsav a sejtekben csak kis mennyisgben kpzdik, mert oxign jelenltben a
piruvtbl acetil- CoA keletkezik, ami a citrtkrben alakul tovbb (kivtelt kpez nek
azok a sejtek, pl. vrsvrtest, ahol csak
glikol zis folyik) . Megn a tejsav menny isge
fiziol gis krlmnyek kztt fokozott izom-

munkban, vagy ha az oxignellts patolgis

okbl cskkent (pl. grcsk, shock , cardiopulmonalis betegsgekben). A keletkezett tejsav a plazmamembrn laktt!H+ transzporteren
keresztl a sejteket elhagyja s a keringsbe kerl. A lakttelimincit a szervezetben vagy a
C02-d s H20-z trtn oxidci, vagy a
mjban, a glukoneogenezisben a glukzz trtn talakuls biztostja. Minth ogy e folyamatokhoz is oxignre van szksg, ltalnos
hypoxis llapotban nemcs ak a lakttkeletkezs fokozdik, hanem cskken a laktteliminci is. Az utbbi bekvetkezik a mjparenchymasejtek pusztu lsval jr krkpekben s krnikus alkoholizmusban is. Tejsavas acidosisban a tejsavkoncentrci a vrben 5
mM fl emelkedhet, ugyan ekkor cskken a
pH s a bikarbontkoncentrci.

A glikolzis s a glukoneogenezis
szablyozsa
A glikolizis s a glukoneogenezis a kzs intermediereks enzim ek okn egymssal sszefgg
folyamatok. Brmelyik folyamat gtlsa egysze rsmind a msik stimullst is jelenti; amikor a
glikolizis sebessge cskken, fokozdik a glukoneogenezis s e llenkezleg, a glikol izis stimulci-

ZNHIDRT OK ANYAGCSER JE

>>))))))))))))>))>)U))))>))))))))>> ))}))))))))))) >>)))) >>)) '')))) >> )>))>))))) >>)U))) >H)

>>)))) )))) )))) )) >) )) ) ))) >>)))) >)>)>)))))))

jval prhuzamosan cskken a glukoneog enezis.

Mindkt folyamat szablyoz sa az irreverzibilis
lpseket katalizl enzimeken keresztl trtnik.
A glikolzisben a regulit enzimek a hexokinz, a
foszfofruktokinz l s a piruvt-kin z, a glukoneogenezisben pedig a piruvt-karboxilz s a
fruktz-1 ,6-biszfoszfatz. A regulci allosztrikus mechanizmusokkal trtnik, de szerepe van
enzimek kovalens mdosts nak (foszforill s)
is. Az allosztrikus reguttorok a glikolizis s a
glukoneoge nezis sebessgt annak fggvnyb en
mdostjk, hogy (i) rnilyen az adott sejt energial-

la pota (ATP, AMP, citrt), (ii) vltozik-e az

intracellulris pH , illetve (iii) milyen a szervezet
energialla pota (fruktz-2, 6-biszfoszf t). Az utbbi hatst hormonok, fleg a glukagon kzvetti. A
regulcib an a fe lsorolt enzimek kzl kiemelkeden a legfontosab b szerepet a foszfo-fruk tokinz l jtssza.
Az allosztriku s regulci sszefogla lsa az
2-74. brn lthat.
O A g likolzjs sebessge a sejt energiaiJ apotnak megfel elen az ATP, illetve az AMP hat-

glukz

glukz
ATP = i hexokinz l
ADP

glukz-6-fos zfatz

P,

glukz-6-foszft

glukz-6-foszft

fruktz-6-foszft

fruktz-6-foszft

tp

. \T~

r.__
ATP = i

' fruktz-1 ,6ffoszfofruktokinz 1 fi) <Atrat

J Ci).-AMP __.,. ~ U?iszf~fatz
ADP
1
ruktz-2,6-bisl'foszft
fruktz-1,6-b iszfoszft
fruktz-1,6-biszfoszft

+e

(2) foszfoenolpiruvt

(2) foszfoenolpiruvt

GC) ATP
(2) ADP= i

piruvt-kinz
.., a1an1n
(2) ATP

16:\

(2) piruvt

acetil-GoA

11 7

(2) oxlecetsav
(2) ADP + P,

CD

piruvt-karboxilz
-------(2) piruvt

(2) laktt

2-74. bra. A glikolizis s a glukoneogen ezis allosztrikus regultorai

(2) laktt

(2) ATP

co2

sra vltoz ik. A TP alloszterikusan gtolj a a

g liko lzis legfon tosabb szablyoz enzim t a
foszfo frukto kinz 1-t, valam int a piruv t-kinzt.
Ennek eredmnyekppen a g likolz is lelassul,
amiko r az ATP-ke ncentrci megn a sej tekben. Az ATP-s zinttel e llentt es irnyb an vltozik az AMP konce ntrcij a. Az ATP + ADP +
A MP menny isge a sejtekben kzel lland, az
egyenslyt a citoszo lban az adeni lt-kin z
(miok inz) biztos tja, ami a 2ADP ~ A TP +
AMP reakcit kataliz lja. Normlis krlm
nyek kztt az A TP-ko ncentr ci mindig sokkal nagyo bb mint az A DP s mg inkbb, mint
az AMP (ATP> >A DP>> AMP). Kis cskke ns
az A TP-koncentrciban viszony lag j elents
emelkedst okoz az AMP-koncentrci ban. Az
AMP alloszt rikus aktv tora a foszfo frukto kinz I enzimnek s ezlta l stimul lja a g likolzis nek. Ugyan akkor a lloszt rikusan gtolja
a frukt z-1,6- biszfo szfatzt, gy is biztos tva a
g likolzis- glukon eogen ezis egyen slyn ak glikolzis irnyba trtn eltoldst. (A foszfo frukto kinzt az ADP is gtolja .) A glikol zis sebessg e cskke n citrt hatsra, mert a citrt a
foszfo frukto kinz I alloszt rikus gtlj a. Citrt
ke letkez ik a citrtkrben nemcs ak a sznhi drtok, hanem a zsrsavak vagy a ketontestek oxidc ija sorn is. gy azokban a sejtekben, ame lyek
zsrsav at ox idlna k, cskke n a g lukzfelhaszn ls s ez g lukzt takart meg pl. az agy
szm ra, amely majdnem kizr lag csak glukzt oxidl. Ugyan akkor a zsrsav ak oxidc ij a
sorn keletkez acetil-CoA a piruv t-karboxil zt aktiv lja s a glukon eogeoezist serken ti. Az acetii- CoA s a hossz sznl nc zsrsavak a piruv t-kinz t gtolj k.
6 A W -koncentrci emelkedse a foszfo fruktokin z I gtts t okozza. Az anaerob g likolz is
fokozdsa a laktt me llett H+-felszaporodst is
j elent, ami "fkez i" a glikol zist. A laktt a
H' -nal egytt egy transzp orteren keresztl a kerings be j ut s a glukon eogen ezis folyamatban, a mjba n glukz szintz isre hasznldik
(2-72. bra).
t) A gliko lzis s a g lukone ogene zis hormo nlis
szab lyozs ban a glukag on s az inzulin j tszik szerep et. A g lukagon a pancre as a-sejtjeibl a vrcukorszin t-csk kens hats ra kerl
a kering sbe. Hats nak az a lnyeg e, hogy a

mjban cskk enti a g lukzfelhasznlst, s serkenti a glukz szintz is s -mobi lizci folyamatait. A metabolizrnusra gyakoro lt hatsa
enn l sszetettebb , mert a sznhi drt-anyagcservel prhuz amosan a lipidek metabo lizmus t is
befoly solja. Hatsa inak trgya lsra az egyes
metabolik us utakn l, majd "A metabolizmu s integrc ij a" cm fej ezetbe n j ra visszatrnk ,
ezen a helyen csak a glikol zis- glukoneogenezisre gyako rolt szabl yoz hatss al foglalkozun k.
A mjsej tek memb rnj ban receptorok vannak,
amely ek felism erik s ktik a kering sben jelen
l v gluka gont. A receptorr l s minda zokrl a
fo lyama tokrl, amely ek a sejtben a receptorstimul ls hats ra vgbernennekk:ln fejezetben (5. fejeze t) rszletesen szlun k majd. A
glukag on hats nak megrtshe z itt annyit kell
csak ismerni, hogy a sejtekben ATP-b l az
adenil t-cikl z hats ra c iklikus AMP (cAMP)
keletk ezik. A cikliku s AMP, amely nek kplett
az 2-75. bra mutatj a, intrace llulrisan a
cAMP -depen dens protein -kinz t aktivlja, ami

2-75. bra. cAMP kplete

ZNHIDR TOK ANYAGCS ERJE

>U> >> >> ,,n>>>>>>>> >>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >H>>> >>>> >> >,n))n >H>>> H>H> >H> >HU>

fehrjket kpes szerin/treonin OH-csop orton

foszforillni. A cAMP-f gg protein-k inz szmos olyan enzimet foszfori ll, amelyek a metabolizmusban jelents szerepet jtszanak , s ez
egyes enzimek esetben az aktivitst cskkenti,
msok esetben az aktivitst fokozza.
A mjsejtekben a glukagon hatsa a glikolzisre
s a glukoneogenezisre a fruktz-2 ,6-bisz-

OH

119

foszft szintjnek vltozs n keresztl rvnyesl. A fruktz-2,6-b iszfoszf t (2-76. bra) a

fruktz-6-foszftbl keletkezik a foszfofruktokinz ll hatsra. A foszfofruktokinz II egy sajtos, ketts funkcij enzim, amely a fruktz
2,6-biszf oszft fruktz 6-foszftt trtn
visszaalakulst is katalizlni kpes. Az, hogy
melyik funkcijt tudja elltni, attl fgg, hogy
az enzim foszforillt vagy defoszforillt llapotban van-e. Az enzimet a cAMP-f gg protein-kinz foszforillja s a foszfoproteinfoszfatz defoszforillja. A foszforillt enzim
foszfatzknt mkdik s a fruktz-2,6-biszfoszft ~ fruktz-6-foszft talakulst katalizlja, mg a defoszforillt enzim kinz
aktivits s a fruktz-2,6-biszfoszft keletkezst katalizlja. A szablyozs vzlatt az
2-77. bra muta~a.
A fruktz-2 ,6-biszfo szft a glikolzis sebessgt fokozza, a glukoneo genezis sebessg t pedig cskkenti, mert pozitiv allosztrikus regultora a glikolzis sebessgmeghatroz lpst
katalizl foszfofruktokinz I enzimnek s ne-

2-76. bra. Fruktz-2, 6-biszfosz ft

>n>>>>>>>

FOSZFOFRUKTOKINZ ll.
(defoszforillt)

FOSZFOFRUKTOKINZ ll.
(foszforillt)

foszfoprotein-foszfa tz
fruktz-6-foszft

ATP ~

flr P1

ADP ~

fruktz-2, 6-biszfoszf t

2-77. bra. Abifunkcio nlis foszfofruk tokinz ll-kinz s -foszfatz aktivitsa s foszforilc
ival

trtn

szablyoz sa

120

A ~ YAG C

gatv allosztrikus effektora a fruktz l ,6-biszfoszfatznak. Fruktz-2,6-biszfoszft nlkl a

foszfofruktokinz I aktivitsa elgtelen, a
fruktz- l ,6-biszfoszfatz viszont fokozott.
Mindezek ismeretben a glukagon hatsra
vgbemen folyamatok a kvetkezkppen
foglalhatk ssze (2-78. bra). Glukagon hatra foszforilldik a bifunkcionlis foszfofruktok:inz ll , amely ennek eredmnyekppen
foszfatzknt mkdik s a fruktz-2,6-biszfoszft ----)- fruktz 6-foszft talakulst katalizlja. Lecskken a sejtekben a fruktz-2,6biszfoszft-koncen trci s megszn i k a foszfofruktokinz l aktivlsa, illetve a fruktzl ,6-biszfoszfatz gtlsa. Ez azt jelenti, hogy a

ERE

folyamatok a glukoneogenezis irnyban mkdnek. Glukagon hinyban ezzel szemben a

foszfofruktokinz ll a foszfoprotein-foszfatzok hatsra defoszforilldik, a kinz aktivitsa vlik dominnss s katalizlja a fruktz6-foszft ----)- fruktz-2,6-biszfo szft talakulst.
A fruktz-2,6-biszfo szft mint a foszfofruktokinz I leghatkonyabb allosztrikus aktivtora, a gli kolzis sebessgt fokozza, ugyanakkor a fruktz- l ,6 biszfoszfatzon keresztl a
glukoneogenezist gtolj a.
A glukagon glikolzisre s glukoneogenezisre
gyakorolt hatsban a fruktz-2,6-biszfoszft
j tssza a legfontosabb szerepet. Ezt egszti ki a
piruvt-kinz gtlsa, amely annak a kvet-

glukagon

t
l

cAMP

cAMP-fgg

protein-kinz

glukz

fruktz-6-foszft

l
l
l
l
l

fruktz-2,6-biszfoszft

kinz

L()

l
l

tl
l

l
l

!
~
fruktz-6-foszft

FOSZFOFRUKTOKINZ l

j1

FRUKTZ-1 ,6-BISZFOSZFTFOSZFATZ

fruktz-1 ,6-biszfoszft
ll
l
l
l
l

Cll
.N
~

oOl

l
l
l
l

Ol

Q)

piruvt

2-78. bra. Fruktz-2,6-biszfosz ft hatsa a glikolzis re s a glukoneogenezisre. Glukagon hatsra a vastag fekete nyilakkal, glukagon hinyban a vastag piros nyilakkal jelzett folyamatok dominlnak

SZNHIORTOI< ANYAGCSERJE

)) ))>) >>))>H>>)>> >>>> >>>>

>>))>> >>>>)>)))\>>>>>>)) >) >)>> >>))))>>>>))>H> >>>H>>))>))) UH> >H>>> >H> >H>>>))>>>)))))>>>> )))> >>

121

2-79. bra. A glukagon

glikolzisre s gluko
neogenezisre gyakorolt hatsban szerepet jtsz tnyezk
vzlata

ATP

cAMP

cAMP-fgg

foszforilci

foszfofruktokinz ll

A glikolzis szablyozsban s az egyes szervek

vrcukorszinttl fgg eltr g likolitikus aktivitsban fontos szerepet jtszanak a hexokinz
izoenzimek.
A klnbz szervekben eltr hexokinz
izoenzimek tallhatk, de a legtbb helyen az enzim glukz irnti KM-rtke < l mM, s gtolhat a
reakciban keletkez glukz-6-foszfttaL gy nem
fordulhat el, hogy a sejtek anorganikus foszft
kszlete glukz-6-foszftban halmozdjon fel,
amikor a glik.olzis folyamata valamirt gtolt. (Ez
trtnik viszont a fruktz~ fruktz-l-foszft talakulsban, amikor a fruktz anyagcserezavart
szenved.) A mj parenchymasejtekben tallhat a
glukokinz, amelynek KM-rtke l OmM krli s
nem gtolhat glukz-6-foszfttaL

~
piruvt-kinz i)

fruktz-2,6-biszfoszft-szint J..

kezmnye, hogy a cAMP-fgg protein-kinz a

piruvt-kinzt is foszforillja s ezltal inaktivlja (2- 79. bra) .
A glukagonnal ellenttes hats honnon az inzulin, amely a pancreas ~-sejtjeibl a
vrcukorszint-emelkeds hatsra vlasztdik
el. Glikolzisre gyakorolt hatsnak mechanizmusa mg nem tisztzott. Lehetsges, hogy a
foszfoprotein-foszfatzokat vagy a cAMP-t
AMP-v alakt ciklikus nukleotid-foszfodiszterzt (lsd 470. oldal) aktivlja. Mindkt
mechanizmus a glukagonnal ellenttes hatst,
azaz a glik.olzis serkentst s a glukoneogenezis sebessgnek cskkenst eredmnyezi.

protein-kinz

glikolizis Cl
glukoneogenezis ()

Gto lja viszont a glukokinzt egy inhibitor fehrje. A

fru ktz-6-foszft e l seg ti a gtl fehrje k tdst a glukokinzhoz s ezltal gtoa az enzimet A fruktz-l-foszft
ezzel szemben gto lja ezt a klcsnhatst, ami nek kvetkeztben a gluko kinzt aktivlja. Ez a hats j elentss vlik akkor , amikor a fruktz-l -foszft felszaporodik a sejtekben,
fo kozott fruktzfel vtel vagy a fruktzanyagcsere zavara miatt.

A glukokinz viszonylag magas KM-rtke magyarzza, hogy a vrcukor-koncentrci (fiziolgisan - 5 rnM) kismrtk emelkedse fokozza a
g lukz ~ glukz-6-foszft talakulst, vagyis a
mjban a glukzfelhasznlst, amely egyszersmind a vrcukorszintet cskkenti (2-80. bra) .

hexokinz
glukokinz

10
15
mM
5
glukzkoncentrci

280. bra. A hexokinz s a glukokinz aktivitsa a

glukzkoncentrci fggvnyben

122

>>>>>>>m>>>m>>>m>>>>mm>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>>m>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>

Azok a szervek, amelyekben az alacsony Kw

rtktl hexokinz foszforillja a glukzt (pl. az
agy), cskken vrcukorszint esetn is hozzjutnak a glukzhoz.
A glukokinz mk:dse sszefgg az ellenttes
irny reakcit katalizl glukz-6-foszfatz m
kdsvel is. Ezt az enzimet is magas (-3 mM)
KM-rtk jellemzi, gy a glukz H glukz-6foszft talakuls irnyt a koncentrciviszonyok
szabjk meg. 5 mM krli vrcukor-koncentrcinl az ellenttes irny folyamatok egyenslyban
vannak. Ez A TP-felhasznlst jelent ugyan, de a
kt enzim egyttes mkdse fontos szerepet jtszik abban, hogy a mj az aktulis ignyekhez alkalmazkodva glukzt vesz fel, vagy ha szksges,
glukzt kld a keringsbe.
A g lukokinz gn transzkripcijt az inzulin fokozza, azaz glukokinzindukcit okoz. A megnvekedett enzimmennyisg a mj alkalmazkodst
jelzi a megnvekedett g lukzfogyasztshoz. Inzulinhinyban a glukokinz elgtelenn vlik s a
megemelkedett vrcukorszint ellenre a mj cskkent kapacitssal kpes a g lukzt felvenni.

A fruktz s a galaktz
metabolizmusa
Mindkt monoszacharid metabolizmusra jellemz, hogy olyan intermedierek keletkeznek,
amelyek vagy a glikollzis vagy a g lukoneogenezis
folyamataiban alakulnak tovbb. A fruktz igen
jelents emberi tpanyag, a napi fruktzbevitel kb.
l 00 g, melynek jelents rsze az asztali cukorbl
(szacharz, szukrz) szrmazik. Sok fruktzt tartalmaznak egyes gymlcsk, a mz, de az elmlt
vtizedekben az lelmiszeripar is hasznlja, mivel
kisebb mennyisgben okoz des izrzst, gy alkalmazsval az energiabevitel cskkenthet.
A fruktz elssorban a mjban metabolizldik
(2-81. bra). A mj tartalmazza legnagyobb
mennyisgben a fruktokinz enzimet, amely
foszfori llja a fruktzt s fruktz- l -foszft keletkezik. A fruktz- l-foszft a fruktz-1-foszftaldolz (aldolz B) hatsra g licerinaldehidre s
dihidroxiaceton-foszftra hasad. A glicerinaldehidbl glicerin-foszfton keresztl dihidroxi-aceton-foszft keletkezik. A fruktz gy vagy a

ANY AG CSERE

glikolzisbe csatlakozik s lebomlik, vagy a glukoneogenezisben glukzz alakulhat.

A fruktz szubsztrtja a hexokinznak is, a hexokinz affinitsa a fruktzhoz azonban lnyegesen
kisebb. Fmktz-6-foszft szmottev mennyisgben csak adipocirkban keletkezik.
A fruktz metabolizmusnak sebessge a glikolizisben gyakorlatilag csak a fruktz mennyisgtl fgg, mivel kikerli a glikolzis sebessgmeghatroz lpst katalizl, szablyoz enzimet, a foszfofruktokinz l-t. A fruktz gy gyorsan
metabolizldik, s a keletkez acetil-CoA a mjban knnyen zsrsavv alakul.

Ha a fruktz tovbbalakulsa enzimdefektus

miatt akadlyozott, a fruktz-l-foszft-felszaporods slyos kvetkezmnyekkel jr. Ez
trtnik fruktzintolerancia esetn, amikor
elgtelen a fruktz- l-foszft-aldolz mkd
se. ilyenkor lecskken a mjsejtekben az anorganikus foszft mennyisge, mert a foszft a
tovbbalakulni nem tud fruktz-l-foszft
"csapdjban" marad. Foszft hinyban cskken a terminlis oxidciban az A TP keletkezse, aminek slyos sejtkrost hatsa van, ha
olyan fok, hogy a Na+K+-ATPz nem tud a
mkdsnek eleget tenni. (Az enzimrl Lsd a
4. fejezetben.) Az anorganikus foszft hinya
Iniatt kvetkezik be a fruktzintolerancia egyik
legslyosabb akut tnete is, a hypoglykaemia,
ami fruktzfogyaszts utn lp fel. A hypoglykaemia oka az, hogy anorganikus foszft hinyban nem tud glikognbl glukz-l-foszft
keletkezni, s gy kiesik egy, a vrcukorszint
fenntartshoz elengedhetetlen akut szablyozs.
Nagy mennyisg fruktz hasonl problmkat okozhat enzimdefektus nlkl is, mert az
aldolz B kapacitsa normlisan is lnyegesen
kisebb, mint a fruktokinz, s a korltozs nlkli fruktzfoszforilci az ATP-szint cskkenst okozza. Ezrt kell elvetni a fruktz adst
parenterlis tpllsban, noha sok szempontbl
a glukznl kedvezbb lenne (felvtele a sejtekbe nem ftigg az inzulintl, metabolizmusa
gyors). A fruktzhoz hasonlan, mjsejtkrost hats a szorbitol glukz helyett trtn
parenterlis alkalmazsa is.

ZNI-IIDRTO K

VAGCSERJE

)))))')))))))))))))))>)>>>>>>>>H>>>> >>>>>)))))>))))))))))))))U))))))))))))))) ))))))h>>>>>>>>H>)>>>>>>>>>>n >>>>>>H))))))))))

123

OH
RUCTOSURA
fruktz

glukz

FRUKTOKINZ

1l
1l
1l

glukz-6-foszft

fruktz-6-foszft

OH
/

fruktz-1-foszft
--

FRUKTZINTOLERANCIA

FRUKTZ-1-FOSZ FTALDOLZ (B)

dihidroxi-aceton-P + - --

glicerinaldehid

fruktz-1,6-biszfoszft

- - - - - - + glicerinaldehid-3-foszft

...
l
l

~o

l
l
l

C- H

l
l
l

CHOH

CH:PH

l
l

l
l
l

NADH + H' - j ALKOHOLNAD ............ DEHIDROGENZ

ATP
glicerin

: {GLICERIN-FOSZFTNADH:HDEHIDROGENZ
NAD+

l
piruvt

ADP
GLICERINKINZ

glicerin-foszft

2-81 . bra. A fruktz metabolizmusa

124

))))))))l)>)>)))))))))l)> ))))))l)l))))))))))J>>l)) ))))ll>>>>>l>>>>>>> >>>>>H >)l))))l)l))l>)))))))

Elfordul,

dc jindulat llapot az esszencilis fructosuria, amelyben elgtelen a fruktokinz mkdse.

Fruktzfogya sztst kveten ilyenkor a vrben nagymrtkben megn a fruktzkonce otrci s a fruktz
megjelenik a vizeletben is.

Fontos krlmny a fruktz metabolizm usban,

hogy a fru ktolcin zt nem gtolja a reakciban keletkez fruktz- l-foszft (szemben a hexolcinzzal, amelyet allosztrikusan gtol a glukz-6foszf t), vagyis a sej tekbe kerlt fruktz azonnal
foszforilldik. Ennek fiziolgis krlmnyek
kztt az a kvetkezm nye, hogy a mjsejtek
fruktzfe lvtele nem korltozott.
Fruktz keletkezhet is az emberi szervezetben g lukzbl,
szorbitolon kere ztl (2-82. bra). A fruktz a spermiumok
legfbb energiaforrs a, amihez a fruktz a vesicula
seminalisban keletkezik s innen szekretldik . A pem1i urnokban a fruktz a glikolzis s a citrtkr folyamataiban
COrd s H20-z oxidldik, a kel etkez energia pedig a
sperrniumok rnozgst fedezi.

CH2 0H

H - C - OH

HO - C-H

)))))))))))))))))))l))) ) ))))>>)ll))))))ll))))))) ))))))))))))))))))))))l

keznek, teht csakgym int a fruktz, a galaktz is

a glukzmetabolizmus valamelyik tjba csatlakozik (2-83. bra).
A galaktzt a galaktokin z foszforillj a az ATP
terhre. A reakciban galaktz-l- foszft keletkezik. A kvetkez lpst a galaktz-1-foszfturidil-tran szferz katalizlja, amelynek eredmnyekppen UDP-galaktz s glukz-l-fo szft kpzdik. Ennek a reakcinak az a jelentsge, hogy
az epirnerznak, amely a ga laktz~ glukz talaktst vgzi, az UDP-galak tz a szubsztrtja. A keletkez UDP-gluk z glukz-1-foszfton keresztl
glukz-6-foszftt alakul, amelynek tovbbi ~t a
metabolizmus egyb tnyezi hatrozzk meg.

Nem metabolizldik a galaktz akkor, ha

elgtelen az UDP-galaktz szintzishez szksges galaktz-1-foszft-uridil-transzferz m
kdse, mert a folyamat a galaktz-l- foszftnl megll. Ez az llapot a galactosae mia,
amelyre jellemz a tej fogyaszts utn fellp
hnys, hasmens, a mj megnagyobbodsa,
srgasg s mentlis retardci kialakulsa. A
galactosaemia galactosurival jr. A tejet s
tejtermkeket a beteg trendjbl ki kell hagyni, s gy valamennyi klinikai tnet visszafejl
dik, a mentlis retardcit kivve. Ezrt nagyon
fontos a betegsg korai felismerse. Galactosaemiban a galaktz az aldz-reduktz hatsra
redukldik s galakttol kpzdik (2-84.
bra). A galaktital kpzdse a szemlenesben
cataracta (szrkehlyog) kialakulshoz vezet.

H -C-OH

H - C- OH

CH2 0 H
CH2 0 H

2-82. bra. Fruktz keletkezse glukzbl s a szorbitol

kplete

H - C-OH

HO-C-H

HO - C - H

H - C-OH

A galaktz szintn fontos tpanyag, klnsen

sz lets utn, arnikor a tej meghatroz tpllk.
A tejcukorbl (laktz) az emszts sorn keletkez galaktz a mjban metaboliz ldik. Az talakulsban a glukzmetabolizmus intermedierjei kelet-

ANYAGCSER E

CH2 0 H

2-84. bra. Galaktitol

ZNHIDRTOK ANYAGCSERJE

>H>>>>>>>>>>>>>>>>H>>Hn>>>>>>>HH>>>>))n>u>>>>>>H>>>H>>>H>>>n>>>>>>nnh>>>>>>>>>>H>>>HH>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>>n>>

125

galaktz

OH

ATP
galaktakinz

ADP

galaktz-1-foszft

OH

UDP-glukz~
glukz-1-foszft

J(.

galaktz-1-foszfturidil-transzferz

GALACTOSAEMIA

+
U DP-galaktz

UDP

....

glukz --.....c~~ laktz

OH

laktzszintzJ

katalitikus
alegysg

a -laktalbumin

galaktz-4-epimerz

U DP-glukz

PP, ....

UTP

glukz-1-foszft ~-_-_-_-_-_-. glukz-6-foszft

2-83. bra. A galaktz metabolizmusa. A sttebb szrkvel satrozoli keretben az

lthat

emlmirigyben trtn

laktzszntzs

J26

)}>> ~))U))) )h) })>>)))) >)>>>))) >HHU> )))))) ))>>)))H> )l ))l))))))))})))))))) >> >> )U)))))))>) >>)))))))})))H))))))))) )))))))))))

A galaktz nem esszenci lis tpanyag. Tekintettel arra, hogy az UDP-gal aktz-4-e pimerz ltal
katalizlt reakci reverzibi lis, a glikoprot einek, a
glikolipidek, illetve szoptats alatt, a tejcukor szintzishez szksge s galaktz glukzb l szintetiz ldhat.
A laktzszintzis az emlmirigyben trtnik a
laktz-sz intz hatsra. Az enzim katalitikus a legysge, a galaktozi l-transzfe rz, amelynek szubsztrt specificit st az hatrozza meg, hogy jelen
van-e egy msik a legysg is, az a.-laktalb umin. Ennek hinyba n a laktz-sz intz a galaktzt N-acetil-glukz aminhoz kti, arninek szmos szvetbe n
a glikoproteinek szintzis ben van jelentsge.
laktz-szintz
UDP-galaktz + N-acetil-glukzamin - - - - -
katalitikus alegysg
galaktz-Nacetilglukzamln (1-4) + UDP

a.-laktalburnin rndostja a katalitikus alegysg

specificit st gy, hogy jelenttb en a galaktz a
g lukzhoz kapcsold ik s tejcukor keletkezi k
(2-83. bra). Az a.-laktalb umin szintzise hormonlis szablyoz s alatt ll s prolaktin hatsra, a
szlst kveten csak az em lmirigyben keletkezik. Ezrt laktz csak itt szintetizldik.

A glikogn szintzise s lebontsa

A sejtek egy jelents rsze kpes a glukz raktrozsra glikogn formjban. A kt legfontos abb
glikognr aktr a mj s a vzizom. A glikognb en
trtn raktroz s el nye, hogy ignyese tn gyorsan s glukzk nt mobilizl hat a benne trolt
g lukz. Htrnya , hogy nagyobb a raktroz s helyszksgle te annl, mint amikor a g lukzbl zsrsavak kpzdnek s a trols lipid formban trtnik.
Ez utbbi esetben azonban a mobilizls sorn
kpzd interrned ierek nem glukoplas ztikus anyagok.

Glikognszintzis
A glukz-6 -foszft - amely a glukz foszforilcija, illetve a glukoneo genezis sorn kpzdik szubsztrtja a foszfoglu komutz enzimnek ; reverzibilis reakciba n glukz- 1-foszftt alakulhat:

>)))) >) )))))) )) >) )UU>>>)))))))) >>

>)) )))

glukz-6-foszft~

ANYAGCS ERE

glukz- l -foszft

A foszfoglu komutz kofaktora a reakci

intermed ierje, a glukz- l ,6-biszfoszft. Az enzim
aktv centruma foszforil lt szerint tartalmaz, amely
reverzibil iserr elveszti foszftcsoportjt, amikor a
glukz-6- foszftb l glukz-l ,6-biszfos zft kpz
dik. A foszfoenz im regenerl dik, amikor a
glukz-l ,6-b iszfoszf trl (a 6. C-atomr l) a foszft visszaker l az enzimre s kialakul a
glukz-l- foszft. A keletkeze tt g lukz- l-foszft
UTP-vel nukleotid hoz kttt "aktivlt" glukzt kpez, amely nemcsak a glikogns zintzis, hanem
tbb ms bioszinte tikus tnak is prekurzora. A reakci kondenz ci, az UDP-glukz-pirofoszforilz enzim katalizlj a, mikzben pirofoszft
szabadul fel. A pirofoszf t az anorganikus
pirofoszfatz ltal katalizlt reakciban anorganikus foszftok ra hasad, gy az UDP-glu kz kpz
dsnek ra kt nagy energij kts. Emiatt ez a
folyamat exergoni kus folyamat (G0 .=-25kJ/mol).
glukz-l- fo zft + UTP
UDP-glu kz + PPI

A glikogn-szintz ltal katalizl t glukz transzferben az UDP-glu kzrl a glikogn lncvgj glukzhoz (nem redukl vg) egy jabb glukz
kapcsold ik (2-85. bra). A glikogn- szintz m
kdshe z egy legalbb ngy glukzt tartalmaz
poligluk z primer szksge s.
A gl ikogn igen nagy molckulat meg polimer (tbb ezer
kO) rszcc kt. partikulum ot kpez a sejtben, amely elektronmikroszkppal lthat. Szintzisn ck tanulmnyoz ban az j molekula kezdete. a primer megi merse igen
nehz feladatot jelentett. Jelen ismeretcink szerint az els
glukz egy glikogenin nev fehrjben egy Tyr-hoz kapcsoldik. A glikogenin s a g likogn-szintt. egytte hatsa
szk ges az els nyolc glukzegys g sszekapcsol hoz.
A glikogcnin a g li kognrsze cske kpzdse sorn a
partikulum belsejben a poli-gluk7 lnchoz kovalensen ktve helyezkedik el.

A glikogn- szintz mellett a glikogn szintzisben igen jelents az elgazso kat kiaJakit amiJo-(1 ~4)-(1 ~6)-transzglikoz ilz vagy glikozil(4~6)-transzferz enzim mkds e (2-86. bra).
Ha egy, legalbb ll glukzb l ll lnc elkszl,
az enzim egy kb. 7 glukz l tal alkotott lncrszt
thelyez s a. l -6 ktssel kapcsolja a pol iglukzlnchoz.

'Z

:t

~
-l

o;J\

ll

c
HN

Ho

ll

ll

ll

(j
Vl

CH
C
"-N /

ef'

o1

>
z
-<
>
C')

""CH

r"l

o--p - 0- P - 0- CH2

U DP-glukz

OH

OH

C~OH

CH20H

..1----0

..1---

CHp H

- 0

"'~

:;;

~
~

glikogn~

szmtz

OH

:;;

"'

:;;

::::

::::

OH

CHpH

CH20H

CHpH

CH20H

OH
g likogn (glukz)n

~
~:;;

~:::
~

:::

..1----0

::::

H
glikogn (glukz)n. 1

:;;

~:;;
~

:;;

:::

H.

OH

OH

OH

::::

"

285. bra. A glikogn-szint z ltal katalizrt reakci

N
....

UDP
UDP

(7)

nem redukl vg
4

UDP

6
nem redukl vg

---O
H

transzglikozilz
glikozil- (4-6)
transzterz

@CH2

-o
H

2-86. bra. Elgazsok

kpzdse

OH

a glikognszintzis folyamn

A g likognmolekula felptsben igen nagy j el en tsgek az elgazsok. A lncvgi glukzok

szmnak nvelse tbb l ehetsget nyjt a
glikogn-foszforil z, illetve g likogn-szintz m
kdsre, ezrt ez gyorstja a glikognszintzist s
a lebontst.

Glikognlebont s
A g likogn lebontst a sejtekben a glikognfoszforilz enzim katalizlja. A reakcihoz anorganikus foszftra van szksg, a lehasad glukz

foszforilldik, s glukz-l-foszftk nt szabadul

fel (2-87. bra). Ez a foszforolzis energetikailag
igen kedvez. gy a glikogn-foszforilz ltal katalizlt reakci klnbzik a g likogn hidralitikus
bontstl, amelyet az amilz katalizl s a sznhidrtok emsztsben van szerepe. A glikognfoszforilz mkdshez piridoxl-foszft szksges.
Az elgazsokat kln ("debranching") enzim,
az n. oligo-(a.~6)-(a.~ 4)-glukn-transz ferz
bontja.
A kpzdtt glukz- l -foszftb l glukz-6-foszft lesz a foszfoglukomutz ltal katalizl t reakci-

SZNHIDRTO K ANYAGCSERJ E

>)))))) >> )) )) >>)) >>)))))))>>>)>U >>)) >> >> >> >>)))) )))))) )> >>>>)))) >>))>> )))~))))U)) H >H> >>)))) >))>)) )) ) ))))) >>)) >)

)})) ~) )))))))) >>)))

129

2-87. bra. A glikogn-foszfo rilz

ltal katalizlt reakci

OH

OH

glikogn (glukz)n
glikogenfoszforilz

!l/

+
H

OH

glukz-1-foszft

ban, amely vagy a glikolizisben alakul tovbb

(izom), vagy a glukz-6-foszfatz hatsra glukzz alakul (mj ) s a keringsbe jut.

A glikogn-an yagcsere szablyoz sa

A glikogn-anyage ere szablyoz nak rszletes megismerse igen nagy jelentsg volt mind a cAMP-fgg szablyozsok mechanizmusnak, mind a poszttranszlci
kovalens mdost ok regulci szerepnek megrtsben.
A glikogn-fo zforilz volt az el olyan allosztriku enzim. ahol a reverzibil is fehrjefoszforil ci szcrept a szablyozsban fcltrtk. gy ez az enzim az enzimaktivits
szablyoz nak gyakran hasznlt ,.iskolapldja". Rntgenkri ztallogrfis vizsglatokkal megi mertk mind az aktv.
mind az inaktv enzim hromdimenzi szerkezett.

A glikognszintzis s -lebonts kt kulcsenzime

a glikogn-szin tz s glikogn-fosz forilz foszforHlt s foszforiltatl an formban ltezhet.
Mindkt enzim polipeptidlncaiban tbb Ser-OH

glikogn (glukZ)0 _ 1

foszforilldik protein-kin z hatsra, illetve

foszfoszerinek vesztik el foszftcsoportjaikat
foszfoprotein -foszfatz hatsra. A foszforilci
lnyegesen befolysolja enzimaktivitsukat A
glikogn-szintz foszforillt formban inaktv,
mg a glikogn-foszforilz foszfori llt formban
aktv. gy a foszforilci ellenttesen befolysolja
a kt enzim aktivitst.
Az izom- s mjglikogn funkcija az anyagcserben klnbzik egymstl, a glikognmetabolizmus szablyozsa is eltr a mjban s az
izomban.
Izomban a glikognbl felszabad ul glukz- l foszft a glikolzisbe kerl. Az izomglikogn az
izomsejt energiaraktra , amely a fokozott izomm
kds megnvekedett energiaszksglett hivatott
fedezni .
A glikogn-foszforilz szablyozst az 2-88.
bra mutatja. Az enzim nyugalmi llapotban zmmel foszforiltatla n glikogn-fosz forilz b (kevsb aktv). A foszforilci a kt identikus

cAMP-fgg6 protein-klnz

ATP

ADP
Ca2

foszforilz b-kinz (u, fl, y, 8)4

(aktiv)

foszforilz b-kinz
(inaktiv)
foszteprotein-foszfatz l

HO

~
ATP

glikogn-foszforilz b
(kevsb aktv)

ADP

glikogn-foszforilz a
(aktv)

foszteprotein-foszfatz l

glikogn~ glukz-1-foszft
P,

+
glikognn-1

2-88. bra. A glikogn-foszfori lz szablyozsa

alegysgb l

ll enzim egy-egy Ser OH c oportjn

kvetkezik be a foszforilz b-kinz enzim ltal katalizlt reakciban. A fo zforilz-kinz 4-fle alegysgbl ll enzim (a, j3, y, )4 Az a - s 13alegy g tartalmazza azokat a Ser oldallncokat,
amelyek a cAMP-dependens protein-kinz hats2
ra foszforilldnak. A -alegy g 4 Ca ' kthellyel rende lkezik s megfelel a kalmodulinnak (e
2
fehrjrl az 5. fejezetben lesz sz). A Ca +-kts
hat ra aktivldik a y-katalitiku alegysg, defo zfori l lt enzi m e etben i . A fo zforil lt enzim

i csak Ca 2 jelenltben mkdik teljes aktivit sal. Ezrt vzizomban a kalciu mot a foszforilz
b-kinz a llosztrikus aktivtornak tekintik.
2
Izomkontrakci sorn az intracellulris [Ca ]
emelkedik serkenti a foszforilz b talakul t
foszforilz a-v. gy alakul ki a gkognfoszforilz a (aktv). A g likogn-foszforil z a s a
foszforilz-kinz defoszforilcival kerl a kev b aktv b llapotba, ezt a folyamatot a foszforilz
a-foszfatz (vagy foszfoprote in-foszfatz-1 ) enzim katalizlja (2-88. bra). A foszforilcival tr-

ZNHIORTOJ< Al'iYAGCSER JE

J))))))))))))) ))))))))))))))) )>>>>>)))))) )))>>))>>>>

))))))>> ))'))))U U)) .))U))))) U)))))) )H>)>>> U))))))

H))~)))>>))>> H)))) U))))')~

l31

P
2H

Ca
serkent

foszfoproteinfoszfatz l

glikogn-foszforilz b
(kevs b aktv)
oszttranszlcis ovalen s mdos ts.

ozsa vzizom ban

2-89. bra. A glikog nlebon ts kovale ns s alloszt rikus szably

szablyozs msod percek alatt megy vgbe

hormonok - vzizo mban elssorban az adren alin
- hatsra, B-receptor kzremkdsvel, cAMP
ltal medi lt szign l transz dukci val (lsd 5. fejezet). A glikog n-foszfori lz a hats ra keletkez
glukz -l-fosz ft g lukz- 6-fosz fton keresztl a
glikolzisbe ramli k, fokozdik az ATP-t ermel s,
ami az intenzv izomm unka energi aigny t bizto-

tn

stja.
A hormonlis szablyozso n kvl a glikog n
foszfori lz b allosz triku san is aktivlhat AMPvel (2-89. bra). A foszforilz b AMP-kthellyel
rendelkezik. AMP hats ra rns-ok alatt a foszforilz b aktv lesz, gy az allosztrikus szablyozs gyorsabb, mint a posztt ranszl cis kovalens
modifikci. Az AMP- konce ntrci akkor emelkedik, ha fokozdik az ATP-b onts, pl. intenzv

izommunk.ban. Ha az A TP magas koncentrciban rendelkezsr e ll, az AMP nem aktivlja az

enzim et, mert az ATP gtolja az AMP ktdst az
alloszt rikus kthelyre. gy ez a szablyozs az
AMP/ ATP arnyt l fgg.
Mjba n a glikog nrakt r funkci ja a vrcukorszint fenntartsa. Ez vrcukorszin t-csk kens esetn glikog nlebo ntst s g lukze xporto t, tpllkbev itel, illetve tbble t esetn glukz impor tot s
raktr ozstj elent. A glikog enolzis sorn felszabadul glukz - J-foszf tbl, hasonl an az izom hoz,
g lukz- 6-fosz ft lesz. A glukz-6-foszftot azonban a hepato cita endop lazm s retikulum luminlis
kompa rtment jben lev g lukz- 6-fosz fatz defoszforillja s a g lukz a vrplyba szecernldik. A mjba n a glikog n-fos zforil z b~a
ta lakuls f hormonlis serkentje a gluka gon,

132

))))))))))))))))>)))))))) ))) ))))))))))))))))))))U))nH))>)))))))) )))H))H>>>>>))))H)))))))))l)))H> ))))))))))))))))))))))))))))))))),)))))

2 glukz

)))))))))))))))))))))))))))))) ))

AN YAGCSERE

2P1

foszforilz a
foszfatz

glikogn-foszforilz a
(aktv)

glikogn-foszforilz b
(kevsb aktv)

2-90. bra. A glikogn-foszfori lz a glukz szenzor funkcija a mjban

cAMP medilt jeltvitelleL A cAMP dependens

szablyozs mellett a mjban is ltezik egy, az
intracellulris Ca2+-koncentrci emelkedsn kereszt l, a. 1-adrenerg receptorokkal rnedilt jeltviteli t, amelynek rvn az adrenalin fokozza a
glikognlebontst. Hasonl hats a vazopresszin,
az oxitocin s az angiotenzin ll is.

A glikogn-foszforilz a a mjban allosztrikusan is szablyozdik; az effektor molekula itt

a glukz (2-90. bra) . Emelkedett vrglukz-koncentrci esetn a glukz bekerlve a hepatocitba
a foszforilz a-hoz ktdi k s konformcis vltozst o koz. Emiatt a foszforilz :: szubsztr~a lesz a
foszfatznak s a foszforillt Ser defoszforilldik,

- - -+ cAMP-dependens
protein-kinz

",-"

",",/'

'

\\,

","'

',

",","'

",",","'"'"'

/'

'lll(

~"'"'"'

foszforilz-kinz b

foszforilz-kinz a // /l

Jt'_"/'

,,'

glikogn- ~ glikognszintz a ~ szintz b

(aktv)
.............
....................

)~

glikogn- ~ glikognfoszforilz b ~ foszforilz a

/
(aktv)
11

.........., _

.......................

/1
.........................
.....

,'

//
,,

l
l

foszteprotein-foszfatz l

inzulin (mj)
glikognszintzis

2-91. bra. A glikogn-anyagcsere cAMP-fgg reciprok szablyozsa. Feketvel a glukagon, pirossal az inzulin hatsra
vgbemen folyamatokat jelezzk

SZNHIDRTOK A NYAGCSERJE

)))))) )))))) )) )))) )))) ) ) )))) )))))) )) )))) )))) )))))) )))))) )) )))))))) )) )))))) )) ) ) )) )) )))) )))) ) ) )))) ) ))))))) ) ) ) ) )))) )))) ) ))) )))) )) ) ) ))))))

a foszforilz a foszforilz b-v alakul. s a glikognlebonts abbamarad. A mj glikogn-foszforilz a-t ezrt glukzszenzor molekulnak
tekintik, ami a mj glikogn metabolizmust a vrcukorszintnek megfelelen alaktja.
A glikogn-szintz regulcija ezzel ppen ~1lenttes. A foszforillatlan llapotban aktv enzun
a glikogn-szintz a. Tbbfle - kztk cAMP s
kalmodulinfgg - protein-kinz hatsra foszforilldik s az enzim foszforillt, kevsb aktv glikogn szintz b-v alakul. Aktiv llapotba az
enzim defoszforilcival, a foszfoprotein-foszfatz-1 ltal katalizlt reakci segtsgvel kerl.
A foszfoprotein-foszfatz aktivitstafoszforilz
a gtolja. A foszforilz a~b talakulssal a gtl
hats kiesik, gy a glukz hatsra nemcsak a
glikogenolzis cskken, hanern a glikognszintzi.s
is fokozdik. A glikogn-szintz b defoszfonllst, gy aktvlst az inzulin serkenti. sszefoglalva: a szablyozs azt biztostja, hogy egyszerre teljes intenzitssal ne trtnjen glikognszintzis s -lebonts (2-91. bra).
A glikognszintzis s -lebonts enzimei, a glikogn partikulum rszeknt, egytt helyezkednek
el. A hormonlis, allosztrikus mechanizmusokon,
szablyozsokon kvl a fehrje- fehrje klcsnhatsok is igenjelents szerepetjtszanak a sok enzimb] ll sszetett rendszer rnkdsben.

133

A glukz-6-foszfatz hinya kvetkeztben a

glikogn nem tud lebomlani, mivel nincs meg a
glukzszekrci lehetsge. Ezrt hypoglykaemia alakul ki, tkezsek kztti hsgrohamok jellemzik az llapotot, ketosis s hyperlipaemia lp fel. A mj glikognszerkezete normlis, de a mennyisge igen nagy s hepatomegaliajn ltre.
A McArdJe-szindrma az izom glikognfoszforilz hinyamiatt alakul ki. Hiba magas
az izom glikogntartalma, az egybknt normJisan fejlett betegek kptelenek aktv izommunkra. A lakttkoncentrci ilyen esetekben
nem emelkedik meg az izomban, illetve a pH
nem cskken (lsd 2.7. fejezetet). Az izomglikogn nem tudja fedezni az izomsejt energiaszksglett s ezt a szerept nem lehet
helyettesteni mssal. Ugyanakkor a betegsgbl az is kvetkezik, hogy a izomglikogn
megfelel hasznostsa nlkl is lehet lni.
Az Andersen-betegsgben a mjban az elgazsokat katalizl enzim expresszija krosodik. Az gy szintetizldott glikogn kevs
elgazst tartalmaz, mennyisge nagy s funkcijt nem kpes elltni. A betegsg az els
letvben hallos.

Glikogntrolsi betegsgek

A vrcukorszint szablyozsa
A glikogn-anyagcsere rkld rendellenessgei a "glycogenosisok", a glikogntrolsi betegsgek. Ezeknek a nem tl gyakori
betegsgeknek a segtsgvel igenjl ttelmezhetk s rthetk a glikognmetabolizmus
sszefiiggsei s szervspeciftkus tulajdonsgai.
Nyolc tpus glycogenosist rtak le, amelyek a
glikogn-anyagcsere klnbz enzimeinek
defectusai. Kzlk csak a legismertebb s Jegfontosabb betegsgeket emltjk.
von Gierke-krban egy nem glikogn metabolizmus enzim, a glukz-6-foszfatz expreszszija igen alacsony a mjban, vesben s vkonyblben. A von Gierke-kr volt nemcsak az
els lert glikogntrolsi betegsg, hanem az
els megismert rkld mjenzimdefektus is.

A glukzkoncentrci normlrtke a plazmban 4,5- 5,5 mM. A vrcukorszint normlrtken

bell tartsa letfontossg feladat, mert a
glukzkoncentrci hirtelen cskkense az idegsejtek glukzfggsgemiatt slyos kvetkezmnyekkel jr. Brmelyik irnyban tr el a
vrcukorszint a normlistl, kompenzl mechanizmusok lpnek letbe. A szervezetben az egyes
sejtek szintjn s a szervek kztt is sszehangolt
szablyozsok mkdnek a vrcukor normlszinten tartsa rdekben. Ebben a szablyozsban a
dnt szerepet kt hasnylmirigy eredet hormon,
a glukagon s az inzulin jtssza.
A glukagon a Langerhans-szigetek a-sejtjeiben
termeld 29 aminosavbl ll polipeptid. Az nzulint, amely kt diszulfidktssel sszekapcsolt

lncbl ll (A lnc 2 1; B lnc 30 aminosav) a

P-sejtek termelik.
A honnonok nagyobb, prohormonok formjban szintetiz ldnak, amelybl proteolitikus hastssal alakulna k ki a
hatkony moleku lk. Pl. a proinzulinbl, amely egy 86 am inosavbl ll peptidlnc, proleolitikus hasts tvolt el egy
n. C-peptidet gy, hogy kt lnc jn ltre, amelyet az addig
intramolekulris diszulfidhidak fognak ssze.

Arnikor a vrcukorszint lecskken, cskken az

egyes szervek glu.kzfelvtele, rnegsz nik. a pancreasbl az inzulin szekrcija s glukagon mobiliz ldik. Cskken a glukzfelvtel az izomban s a
zsrszvetben, ahol inzulin szksges a glukz
transzporter mkdshez. (Viszonylag p marad
a glukzfelvtel pl. az agyban, ahol a glukz
transzporter inzulinindependens s az alacsony
KM-rtk hexokinz a glukzt azonnal foszforillja, biztositva a glukzgrdienst). A hepatocitk membrnjban tallhat glukz transzporter

(GLUT-2) KM-rtke magas. A transzporter ilyenkor " fordtott" irnyban mkdik, mert a sejten
bell a glukagon hatsra megindulnak azok a folyamatok, amelyek a glukz szekrcijt eredmnyezik. Glukagon hatsra a mjsejtekben aktivldik a cAMP-dependens, foszforilcis kaszkd
s a glikognbl glukz-l-foszft keletkezik, mikzben a glikogn-szintz inaktivldik. A glukz-l-foszftbl glukz-6-foszft keletkezik, ami
a glukz-6-foszfatz hatsra glukzz alakul. A
glukagon a glikolzis- glukoneogenezis egyenslyt is a glukzkeletkezs irnyba tolja el, mert a
cAMP-dependens foszforilci a fruktz 2,6-biszfoszft szintjnek cskkentsvel a glikolzist gtolja s a glukoneogenezist stimullja. A glikolzis
gtlshoz hozzjrul a piruvt-kinz foszforilcival trtn gtlsa is. A mjban teht ilyenkor
glukz keletkezik - a g l ikognbl s a glukoneogenezisben egyarnt - , s ez a glukz transzporteren keresztl a keringsbe kerl (2-92. bra).

2-92. bra. A glukagon- s

inzulinelvlaszts szerepe a vrcukorszint szablyozsban

glukagonelvlaszts t

glukzfelvtel i
mj
izom, szvet

l
l

glikognmobilizls
glukz de novo szintzis
mj

GLUKZ A KERINGSBE

glukzfelvtel i
mj

inzulinelvlaszts

glukzfelvtel
izom
zsrszvet

glikognszintzis

mj

GLUKZKONCENTRCI A KERINGSBEN CSKKEN

Zl HIDRTO KANYACC ERJE

>>>>>>>>)))))) ))l)>)))))))))))))))) ))))>-)))))))))))>> ))))))))U))))>))U))

)))))))))H))>Hl> >UH>>n>HllHllH l>U,>lU))))))))>

135

2-93. bra. A glukz transzport er plazmamembr nba kerlse inzulin hatsra az izom- s zsrszvet ben

glukztranszporter

A vrcukors zint-emel keds, ami tkezsek utn

fiziolgis, ppen ellenttes hats . Azonnali - s
hormonoktl nem fgg - hats a mjsejtek be trtn glukzfelvtel-fok ozds, a GLUT-2 transzpOiteren keresztl. A glukz-tr anszporto t nemcsak
az teszi lehetv, hogy a transzpor ter magas
KM-rtk s nagy kapacits , hanem az is, hogy
aktivld ik a szintn magas KM-rtk glukokin z
s a felvett glukzt azonnal foszforil lja. Ilyenkor
v likjelentss, hogy a mjban a t bbi szervtl eltren magas KM-rtk hexokin z izoenzim tallhat. Magasab b vrcukorszint mellett a pancreas
B-sejtek glukzfelvtele is fokozdi k s inzulinelv laszts trtnik, mikzben az a.-sejtekbl
cskken a glukagonelvlaszt s. Az inzulin stimullja a glukzfelvte lt a harntesi kolt izomban s
az adipocit kban. A glukz transzpor ter ezekben a
sejtekben inzulin hinyba n intracellu lrisarr
vezikulk membrn jban tallhat, inzulin hatsra pedig a plazmam embrnb a kerl (2-93. bra).
Az inzulin azonnali vrcukor szint-cskkent hatst az izom s a zsrszvet fokozott glukzfe lvtele
magyarz za. (Az inzulin nem befolyso lja a mj
glukztranszportj t, ennek fokozd st kzvetlenl a vrcukors zint-eme lkeds okozza). Az inzulin
hatsa a mjsejtek glukzme tabolizmu sra a
glukagonval ellenttes . A hatsmec hanizmus
nem teljesen tisztzott , de az eredmny a foszforilcival regullha t enzimek defoszfor ilcija.
Ez a glikogn -foszforil z inaktivl st s egyidejleg a glikogn- szintz aktvls t jelenti , tovbb a glikolizis stimull st a fruktz-2 ,6biszfoszft szintjne k emelse kvetkez tben. A
mjsejtek ilyenkor a glukz t a glikognbe ptik
vagy a g lukzbl zsrsavak at szintetiz lnak, teht
hatkony an tvoltjk el a g lukzt a keringsbL
Inzulin hatsnak tulajdon that, hogy g lukzfelvtelt kveten kt rn bell v isszall a vrcu-

korszint a nonnlr tkre. Inzulin hinyba n,

diabetes mellitusb an a mr eleve magasab b vrcukorszint a glukzfel vtelt kveten nagym rtkben emelkedi k s a ktrs vizsglati periduson
bell alig cskken (2-94. bra).

~15

.
O
'
CO

-E 10
Q)

~
l

~ 5
:l

e>

Q)

>

1
id

2
(ra)

2-94. bra. Glukztole rancia-tes zt. A vr g/ukzkoncentrcijnak vltozsa 100 g glukz hgyomorra trtn elfogyasztst (nulla idpont) kveten

Tartsan magas vrcukor szint esetn spontn

(nem enzimatik us) reakciba n a glukz az
a ldehidcso porton keresztl a hemoglob in
P-lnc NH2 terminli s aminocsoportjhoz ktdik (Schiff-b zison keresztl )
O
Hb - NH-

ll

CH2 - C -

OH OH

C - C - C - CH2 - OH

OH

AiiiYAGCSERE

s glikozillt hemoglobin jn ltre (hemoglobin A 1c). A glikozillt hemoglobin megjelense elhzd emelkedett vrcukorszint jele. s
akr a teljes hemoglobin 12%-t alkotha~a. A
diabeteses betegek kezelse sorn a glikozillt
hemoglobin mennyisgnek cskkense a terpia hatkonysgt jelzi.
A diabetes mellitus ksi szvdmnyeinek
kialakulsban (retinopathia, nephropathia,
neuropathia, kardiolgiai szvdmnyek) szerepet tulajdontanak ms glikozillt fehrjknek is, amelyek fi zikokmiai tulajdonsgai a
glikozills hatsra megvltoznak Ilyenek
pldul a kollagn, a fibrin s az antitrombin
III. (lsd 6.3. s 6.5. fejezetet). A diabeteses
cataracta patomechanizmusban az a-krisztallin glikozillsa a szemlenesben bizonytott.

:c

~
-

1/)

0- - -

:c

:2

;::

:c

ou
M

(1)

c:
Q)

:c

Ol

e
:"Q

c..

.c:
Q)

z<l:

"O

@
l
:c

o"
A glukz direkt oxidcija,
pentz-foszft-t

:c

o o o
n

~
.!?

l
l

:c

l
l

:c

l
l

:c

:c

l
l

l
l

o o l

:r:

o- u- u- u- o- u

o.f'

:c

:r:

:r:

-ic:

;(;j
c

:J

c;,
o
N
1/)
.E
l

:c

CD

"'

.El
(()

fi
;_;
c

Je

:c

~
(\j'
....__

A glukz direkt ox idcija elnevezs mellett ez a

i-;

(1)

c:
Q)
Ol

l
o 0-0--u- 5

o
o
Ll~

:c

:c

:c

:c

o
:c

:c

:c

~
l

Cll

!O
l

o
c
o
~

:J

c;,
o
N
1/)
o

CD

:c

A glukz direkt oxidcijnak oxidatv

szakasza
A pentz-foszft-t el s, el ktelez lpse a
glukz-6-foszft talakulsa 6-foszfoglukono-de lta-laktonn.
A reakci irreverzibilis oxidoredukci, amelyet a
glukz-6-foszft-d ehidrogenz katalizl (2-95.
bra). Az oxidld glukz-6-foszftrl a hidrogn NADP ' -re kerl.
A kvetkez lps a C l karboxi l- s CS
hidroxilcsoport kztti intramolekulris szterkts (lakton gyr) felszakadsval - a reakcit a

Ol

.E
N

(l)

reakcit a pentz-foszft-ciklus, a pentz-foszft-t elnevezst is viseli. A tbb elnevezs azt jelzi, hogy tbb rendel tets, klnbz mdokon
megvalsul reakcik sorozatrl van sz.
A pentz-foszft-t sorn NADP+ redukldik,
illetve ribz-5-foszft termeldik glukz-6-foszftbL A citoszolban lejtszd reakcisorozat kt
rszre oszthat, az oxidatv szakaszra s a nem
ox idatv szakaszra.

o
-le
.2

.c:

i
-....:::
N

"'

.E
l

<o

N
-o
-le

.......
....
.._
eV

N
Cll

ev
ev

:c

N
Cll

~1

>
:;;
ev

...

)(

c..

-~

ev

N
Cll

o .E~

l
o
o
l
[~
I
l l l
:r:

:r:

:c

- U- 0 - - 0

:c

:c

e
:"Q

o:c

:c

:c

1/)
l

CD
l
N

:J

c;,

";

1:

Q)

c.

<1:
...eV

.c

ev

II'

Ol

C:.

SZNHIORTOK A ' YAGCSERJE

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))).))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))})))))))

137

o~ ~
H2C - OH

C= O

HO -C- H

H-C- OH

H2C-OH

foszfopentzepimerz

C= O

H- C - OH

H- C- OH

CH2-o -

CH2 - 0 -
xilulz-5-foszft

ribulz-5-foszft

foszfopentzizomerz

c
l

H- C- OH

H ~ C - OH

H- C - OH

CH2-o -
ri bz-5-foszft

2-96. bra. A ribulz-5-foszft izomerizcija s epimerizcija

laktonz katalizlja - a 6-foszfoglukont kpz

dse. Ez a reakci jabb dehidrogenlst kszt e l.
A 6-foszfoglukont-dehidrogenz ltal katalizlt
els
hasonlt az
rszben
oxidoredukci
dehidrogenlsra, amennyiben a hidrognakceptor
itt is a NADP- , rszben k lnbzik attl, mert ez
egyttal a szubsztrt dekarboxilezst eredmnyezi (oxidatv dekarboxills). gy a hexz pentzz
- D-ribulz-5-foszftt - rvidl.
Az oxidatv szakasz sorn teht kt NADPH, illetve egy C0 2 (HC03- ) kpzdik, mikzben egy
glukz-6-foszftbl D-ribulz-5-foszft lesz.
A D-ribulz-5-foszft kt mdon alakulhat tovbb (2-96. bra):
O izomerizcival a foszfopentz-izomerz
szubsztrtjaknt D-ribz-5-foszft kpzdik. A
reakci mechanizmusa hasonl a glikolizis sorn megismert tbbi, aldz-ketz (glukz6-foszft ~ fruktz-6-foszft, glicerinaldehid-3-foszft ~ dihidroxi-aceton-foszft)
izomerizcihoz.
6 D-x ilulz-5-foszft kpzdik belle a foszfopentz-epimerz ltal katalizlt reakci sorn.
A o-ribz-5-foszft a nukleotidszintzis (lsd
2.5. fejezet) el anyaga.
Abban az esetben azonban, ha a sejtben erre ppen nincsen igny, tovbbi reakcik segtsgvel
glikolzis intem1edierekk alakulhat.
Az oxidatv t eredmnyekppen:
glukz-6-foszft + 2NADP- + H20 ~
ribz-5-foszft + 2NADPH + 2H+ + C0 2,

egy molekula glukz-6-foszft oxidldik, ribz5-foszft s co2kpzdik, mikzben kt molekula

NADP+ redukldik.

A glukz direkt oxidcijnak nem

oxidatv szakasza. Pentz-foszft
keletkezse glikolizis intermedierekbl
A glukz direkt oxidcijnak nem oxidatv szakaszt reverzibilis reakcik alkotjk. Ezek orn
fruktz-6-foszft, i Iletve glicerinaldehid-3-foszft
kpzdik pentz-foszftokbl, illetve a fol yamat
fordtva is vgbemehet a fenti glikolizis intermedi erekbl pentz-foszftok keletkezhetnek. A reakcikat ktfle enzim, a transzaldolz s a
transzketolz katalizlja (2-97. bra). A transzketolz kt sznatomos csoport tvitelt teszi lehetv, koenzime a tiam in-pirofoszft. A transzaldolz hrom sznatomos csoport tvitelt katalizlja. Mind a ktfle csoport ketocsoportot tartalmaz, gy a donor minden esetben ketz, az
akceptor pedig aldz. Ebb l addan a kiindulshoz mind a pentz-foszftok, mind a glikolizis intermedierek oldalrl egy ketz s egy aldz
szksges. A pentz-foszftokbl indulva xilulz-5-foszftbl s ribz-5-foszftbl glicerinaldehid-foszft s szedoheptulz-7-foszft keletkezik a transzketolz ltal katalizlt reakciban. A
keletkezett kt intermedier transzaldolz segtsgvel tovbbalakul fruktz-6-foszftt s eritrz4-foszftt . A fruktz-6-foszft tovbbi sorsa a
g.li kolzis (glukoneogenezis) llapotnak fggvnye. Az eritrz-4-foszft tovbbi metabolizmus-

138

>HHH>uH,n>>>>>>>>~n>>>>n>>H>>>>>>H>>u>>>>n>>>>>>U>>>>>>>>>>U>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>un>>>>>>>>n>>H>

o '\-

CHOH

)1

c-o

H- C- OH

HO - C - H

H-C- OH

H- C - OH

H - C- OH

CH2-o -
xilulz-5-foszft

A Y AGCSERE

CH2- 0 -

ribz-5-foszft

~nSZ.'CU . .J

CH pH

o ~ )1
~c

H- C - OH

CH2 - 0 -
glicerinaldehid-3-foszft

C= O

'
----,---------HO C
f.l

H- C- OH

H- C - OH

H- C-OH

CH2-0 -
szedoheptulz-7-foszft

CHpH

o '\-

c o

H - C - OH

H - C- OH

H- C- OH

H-C- OH

HO-C- H

CH2-o -

H- C- OH
CH2 - 0 -

C= O

HO - C- H

CH~OH

)1

eritrz-4-foszft

V.

CH2-o -
xilulz-5-P

~nszketolz

fruktz-6-foszft

CHPH

c- o
l

HO - C- H

H- C - OH

H - C - OH

CH2- 0 -
fruktz-6-foszft

2-97. bra. A pentz-foszft-t nem oxidatv szakasza

o'\-

)1

H- C - OH

CH2-o -
glicerinaldehid-3-foszft

SZNHmRTOK

'Y i\CCSERJE

hoz egy jabb ketopenrz - xilulz-5-foszft kell, valamint transzketolz. A reakci eredmnye
kt glikolizis intermedier, a fruktz-6-foszft s a
glicerinaldehid-3-foszft
sszefoglalva, kt molekula xilulz-5-foszftbl
s egy molekula ribz-5-foszftbl kt molekula
fruktz-6-foszft , illetve egy molekula glicerinaldehid-3-foszft keletkezik hrom reverzibilis reakci sorn. Ebbl kvetkezen mindez fordtva is
vgberneh et.
2 xilulz-5-foszft + ribz-5-foszft ~ 2
fruktz-6-foszft + g licerinaldehid-3-foszft

A pentz-foszft-t szablyozsa, jelent

sge, lefolysnak klnbz formi
A pentz-foszft t jel entsge ketts, egyrszt
NADPH-terme ls, msrszt a pentz-foszft
szintzise. A NADPH-ra sokfle bioszintetikus folyamat redukcis lpsben van szksg, ilyen pl.
a zsrsavak, a koleszterin, a szteroidhormonok
szintzise. A NADP+ redukcijnak ez az egyik
legfontosabb helye. A ribz-5-foszft, illetve szrmazkai nlklzhetetlenek a nukleotidok, nukleinsavak szintzisben. A NADP+-redukci s a
pentz-foszft-termels ignye azonban nem mindig esik egybe. Vannak esetek, amikor N ADPH-ra
van szksg, pentz-foszftra azonban nem s fordtva. A reakcit klnbz mdokon mkdhet
a sejt klnbz metabolikus llapotainak megfelelen.
Irreverzibilis, el kte l ez s ily mdon
sebessgmeghatroz lps az oxidatv szakaszban a glukz-6-foszft dehidrogenlsa. Ha a pentz-foszft-igny a dominns s NADPH-ra nincs
szksg, a nem oxidatv szakasz aktv, az oxidatv
szakasz nem mkdik. Ilyenkor a glukz-6foszft-dehidrogenz - amelynek aktivitst el s
sorban a NADPt-/NADPH arny szablyazza gtls alatt ll. Pentz-foszft fruktz-6-foszftb l
s glicerinaldehid-3-foszftbl keletkezik.
Azokban az llapotokban, amikor N ADPH-ra s
pentz-foszftra egyarnt szksg van, az oxidatv
szakasz mkdik egyedl, a nem oxidatv szakaszra nincsen igny. Megjegyzend kr lmny, hogy
az oxidatv szakasz enzimei induklhat enzimek,
amelyek pldu l ms NADPH-ignyes folyamatok

139

enzimeivel egytt (pl. citokrm P450 enzimek)

koordinatven indukldnak Fokozott nukleinsavszintzis - ennek megfelelen fokozott nukleotidfogys - esetn is az oxidatv szakasz intenzvebb mkdse szksges.
Vgl lehetnek esetek, amikor nincs pentzfoszftra igny, NADPH viszont kell. Ez az az
eset, amikor a reakcit ciklusknt mkdik; a
glukz-6-foszftbl ke letkezctt pen t z-foszftok
tovbb alakulnak fruktz-6-foszftt, illetve glicerinaldehid-3-foszftt, amelyek, mint g liko lzis/glukoneogenezis intermedierek visszaalakulnak glukz-6-foszftt. Ez egyben valban a glukz direkt oxidcija. Hat ciklus alatt a g lukz valamennyi sznatomja C02-d oxidldik, mikzben 12 molekula NADP..- redukldik NADPH-v.
Klnbz tpus sejtekben a ciklus klnbz
kppen regulit s intenzitsnak mrtke eltr.
Alacsony a ciklus intenzitsa pldul izomsejtekben, ugyanakkor magas a zsrszvetben a zsrsavszintzis fokozott NADPH-ignye miatt, s
daganatokban az intenzv nukleinsavszintzis miatt emelkedett pentz-foszft-ignyt kompenz-

2GSH

GSSG

NADPH + H

glukz direkt oxidcija

2-98. bra. A glukz direkt oxidcijnak szerepe a redox

homeosztzis fenntartshoz szksges reduklt
glutation (GSH) szint fenntartsban (GSSG = oxidlt
glutation)

l 40

m> >> >> >m>> >>>>>> >> >> m>>>>>m> >> >>>> >>>>>>>>>>>m

land. Intenz v a pentz-foszft-ciklus azokban a

sejtekben, szvetekben is, ahol a glutation fontos a
sej thomeosztzis biztostsban, gy pl. vrsvrtestekben, mjszvetben. Az oxidlt glutationt
(lsd 2- I 6. bra) a glutation-reduktz reduklja, a
reakciban az elektrondonor a NADPH. Ezrt nem
megfe lel NADPH-elltottsg esetn a reduklt
glutation szintje cskken (2-98. bra) .

A pentz-foszft-cik/us mkdsnek
megvltozsval sszefgg krkpek

A
glukz-6-foszft-dehidrogenz-hiny
vrsvrtestekben kb. l 00 milli embert rint
rkl d betegsg. F tnete a rendszerint
gygyszer ltal induklt hemolitikus anaemia.
A glukz-6-foszft-dehidrogenz cskkent
expresszija vrsvrtestekben - ahol nincs
mitokondrium, ezrt a pentz-foszft-t jelentsge a NADPH-tennelsben kiemelten fontos - klnsen cskkenti a NADP.,. fokozott
redukcijnak lebetsgt. Vrsvrtestekben
a NADPH elssorban az antioxidns reduklt
glutation szint fenntartshoz kell (lsd 2 .7. fejezet). Fokozott oxidns hats (pldul a betegsg felfedezshez vezet antimalris vagy
ms gygyszeres kezelssel) fokozott glutationoxidcit, az emelkedett oxidlt glutation
szint intenzv NADPH-oxidcit eredmnyez.
A pentz-foszft-t azonban nem tud intenzivebben mkdni ppen a glukz-6-foszftdehidrogenz cskkent expresszija miatt,
ezrt a NADPH-termels nem tud alkalmazkodni a fokozott ignyhez. A glukz-6-foszftdehidrogenz-hiny jellemz p ldja annak,
hogy egy genetikai defektus akkor manifesztldik betegsgben, ha ezt egy krnyezeti terhels kivltja. A defektus prediszponl tnyez.
Ms genetikai okok miatt bekvetkez
anaemihoz hasonlan, malris fettzs esetn a glukz 6-foszft-dehidrogenz-hiny is
szelekcis elny, mivel az lskd szaporodsnak ez nem kedvez.
A Wernicke-Korsakoff-szindrma szintn
olyan krkp, amikor a genetikai ok (a transzketolzhiny) meghatrozott krnyezeti felt-

AN Y A GCS ERE

tel (B-vitamin-hiny- TPP) esetn manifesztldik betegsgg. A krkp krnikusan alultpllt, alkoholista betegeken fejldik ki fknt
neuropszichitriai tneteket okozva.

Bioszintetikus folyamatok
a sznhidrtok anyagcserjben.
Glikoproteinek, proteogliknok
sznhidrtlncnak szintzise
A sznhidrt-anyagcsere bioszintetikus fo lyamatai glukz-l -foszftbl vagy fruktz-6-foszftbl
indulnak ki. A 2-99. brn sszefoglaljuk a legfontosabb bioszintetikus fo lyamatokat.
A bioszintetikus lpsek ki indulsi pon~a a
nukleotid cukorszrmazkok kpzdse. Az
UDP-glukz kpzdsvel a glikogn-anyagcsere
trgyalsnl foglalkoztunk. Elssorban UDPcukrok, de ezenkvl CMP- s GDP-szrmazkok
is szerepeinek az "aktivlt" nukleotidcukrok kztt.
Az UDP-glukz fontos elgazsi pont a sznhidrtszrmazkok kpzdsben. UDP-glukzbl
UDP-galaktz kpzdhet epimerizcival. Az
UDP-glukz-debidrogenz ltal katalizlt reakciban UDP-glukuronsav kpzdik UDP-glukzbl.
UDP-glukz + 2NAD+ ~ UDP-glukuronsav
+ 2NADH + 2tr
Az UDP-glukuronsav rszben glukuronidci
kofaktora (lsd 2.6. fejezet), rszben klnbz
ms metabolikus utak kiindulpontja (gy a C-vitamin-szintzisnek is, az ehhez szksges enzimek
azonban emberben hinyoznak).
Az UDP-xilz, amely a glikoproteinek sznhidrtlncnak alkotrsze, dekarboxilezssel keletkezik UDP-glukuronsavbl.
A glikoproteinek s proteogliknok sznhidrtlncban el fordu l aminocukrok aminecsoportja glutaminbl szrmazik. A klnbz
aminecukrok a glikoproteinek, glikoszfingolipidek s glukzaminogliknok fontos alkotrszei.
A Jegfontosabb aminecukrok a hexzaminok -

Z:\'HIORTOK A VAG

141

Ell J E

glukz-6-P

~===:::!!:

fruktz-6-P

mannz-6-P

~ --

ll

mannz-1-P

glukzamin-6-P

N-acetil-glukzamin-6-P

UDP-glukuronsav --+ glukuronidok

glikogn

[ UDP-xilz

laktz

glukzamin

LGDP-mannz

1l

N-acetil-glukzamin-1-P

U DP-galaktz

glukz~t
J N-acetil-

--

UDP-N-acetil l

~
GDP-fukz

UDP-N-acetil-glukzamin

galaktzamin

galaktz-bta-N-acetilglukzamin

glikoproteinek

fCMP-N-acetil-neuraminsav

2-99. bra. Sznhidrtok bioszintzisnek fontosabb tjai. A glikoproteinek, proteogiknok sznhidrtlncnak egyes alkotit kln kiemeltk

glukzamin, galaktzamin s mannzamin s a 9

sznatomos szilsav (N-acetil-neuraminsav). A
szintzis sorn az aminocsoport-donor a glutamin .
Az aminecukrok zmmel N-acetillt formban
fordulnak e l , az acetildonor az acetil-CoA.
A glikoproteinek sznhidrttartalma 1- 85% kztt ingadozhat. A humn glikoproteinek htfle
monoszacharidot tartalmaznak. Kzlk a legjel entsebbek az oLigoszacharidlnc vgn elhelyezked N-acetil-neuraminsav, amely rendszerint
galaktzhoz, vagy N-acetil-galaktzaminhoz kapcsoldik. Ezenkvl a g likoproteinek sznhidrt
oldallncban g lukz, mannz, fukz s
N-acetil-glukzamin fordul el. Az o ldallncok
komponensei el szr "aktivldnak" s aztn kerlnek r az oldallncra. Az egyes "aktivlt"
nukleotidc ukrok kpzdst a 2-99. bra mutatja.
A sznhidrtoldallncra egyms utn kerlnek r a
komponensek. A k:lnbz glikozil-transzfer-

zok ltal katalizlt g likozi lc is lpsek a

Golg i-hlzat lumenben trtnnek, az UDPcukrok antiport-rendszereken keresztl transzporttdnak a citoszolbl a lumenbe. A nukleotidcukor belpshez a vonatkoz nukleotid kilpse
trsul.
A sznhidrtoldallnc a polipeptidlnc szerinjhez, treoninjhoz vagy hidroxilizinjhez 0-glikozidos ktssel, vagy aszparaginhoz N-glikozidos ktssel kapcsoldik. Ennek megfelelen
O-kttt s N-kttt glikoproteineket klnbztetnek meg. Egy fehrjnek tbb mint 30 o ligoszacharid-lnca lehet, amelyek hosszsga klnbz.

A glikoproteinek sznhidrtlnct specifikus

glikozid zok bontjk.
Proteogliknok azok a fehrjk, amelyek kovale nsen kttt glukzam inogliknokat (GAG) tartalmaznak. Tulajdonsgaik inkbb a poliszachari-

14 2

)) ))))))>H))))) >H>)))))))))))))))))))~))))H)))))))))) )U))))))))))))))))U))),.)))))))))))))))))) )) ))))))))')))))))))))))))))})H))H))))))) )))))))))U>u))))))))))))))))

dokra jellemzek, mint a fehrjkre. Rgebben

mukopoliszacharidoknak neveztk ket. A
proteogliknok 95%-a sznhidrt lehet, amely a
kvetkez glukzaminoglik nokbl ll: hialuronsav, kondroitin-szulft , keratn-szulft l, JI,
heparin, heparn-szulft, dermatn-szulft. A
GAG nem elgaz poliszaharid, amely ismtld
di-szacharidokbl pl fel. Az egyik alkot
aminoculcor D-glukzamin vagy D-galaktzamin,
a msik komponens uronsav (D-glukuronsav vagy
L-iduronsav). A hialuronsav kivtelvel szulftot
tartalmaznak O-szter vagy szulftszter formban.
A GAG a fehrjhez szerinen vagy treoninon keresztl 0-glikozidos ktssel kapcsoldik. A sznhidrt UDP-cukorrl kerl a fehrjre. Ezenkv l,
a g likoproteinekhez hasonlan, N-glikozid kts is
kialakulhat az Asn amid-N, illetve a GAG kztt.
A proteogl iknok szintzise az endoplazms
retikulumban trtnik, illetve a Golgi-hlzatban
fejezdik be. A GAG-Inc szintzise utn tovbbi
mdo tsok trtnhetnek, pldul szulfatls.

AN y AGCSE RE

A GAG lebontsa specifikus enzimek segtsgvel trtnik ltalban a lizoszomkban. A

lebontst endoglikozidzok, exoglikozidzok,
protezok, deacetilzok s szulfatzok katalizljk. A lebont enzimek rkld hinya a
GAG felhalmozdshoz vezet. Szmos ilyen
krkpet lertak, ezeket mucopolysaccharidosisoknak, illetve mucolipidosisokn ak nevezik. Ezeket a betegsgeket proteogliknok
tkletlen lebontsa sorn kpzd oligoszacharidok felhalmozdsa jellemz i a szvetekben. A derrnatn-, illetve beparn-szulft
lebontst katalizl hidrolzok hinya k:lnfle kros llapotokat eredmnyez, amelyek
slyos, hallos betegsgek lehetnek. Szellemi
visszamaradottsg s klnbz ms tnetegyttesek alakulnak ki. A mucopolysaccharidosis ritka, 30 OOO sz letsbl egy ilyen beteg
jn a vilgra.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai szrevtelekrt a szerzk ksznetet mondanak
Carz Tamsnak, Dr. Szikla K rolynak s Dr. Tretter Lszlnak.

.3.

A lipidek anyagcserje

dm Veronika

A lipidek olyan eltr felpts s funkcij

molekulk, amelyek kzs tulajdonsga, hogy vzben nem vagy csak nagyon rosszul olddnak, ezrt
szvetekbl csak apolros oldszerekkel vonhatk
ki. Az emberi szervezetben szmos fontos feladatot ltnak el, amelyek kzl a legfontosabbak:

Mennyisgileg kevsb, m az emberi szervezet

mkdse szempontjbl nem kevsb fontos a
szteroidhormonok, a zsrsavakbl keletkez msodlagos messengerek s meditorok, az epesavak
vagy a felletaktivitssal br lipidek szerepe.
(Oldkonysgi tulajdonsgaik miatt a lipidekhez
sorolhatk mg az A-, D-, E-, valamint a K-vitaminok is.)
Hidrofb tu lajdonsguk kvetkeztben a zsrok
legtbb funkcija (pl. membrnstruktra felptse), raktrozsa (trigliceridcseppek az adipocitkban) s szlltsa (lipoproteinek) a vizes
krnyezettl elklnlve, kompartmentekben trtnik.
A 2-100. bra a lipidek funkci szerinti felosztst mutatja.

O A metabolizmusban jtszott szerep; a zsrsavak

oxidcija a sejtek szmra energit szolgltat,

illetve a trigliceridek formjban a zsrok biztostjk az energiaraktrozs leggazdasgosabb
fonnjt.
6 A sejtmembrn felptsben meghatroz szerepet jtszanak. A membrnok alapszerkezete
egy lipidstruktra, amely a membrnok barrier
tulajdonsgt biztostja s megfelel kzegetjelent a fehrjk szmra.
, r~-~~.~-~-"~":..:~~- ,~"-~~' .~~!(1!! .. --~~-~-.::::..-:_,
.
.

TRlGLICERIDEK

FOSZFOLIPIDEK

2-100. bra. A legfontosabb lipidek s funkciik

.l'J. '._it...-:,~ ~.. :_-..;b:~~-~ . -~--~---~_.!..)l .. ~

1'

- , ..

LII?IDEK

GLIKOLIPlDEK

~~~~

::

;::.~ ~ ~

:"

.,

,',--:
~

KOLESZTERIN

SZTEROIDHORMONOK
EIKOZANOIDOK
VITAMINOK (A, D, E, K)

A. VA GCSERE

A legfontosabb zsrsavak
s jells k
A legtbb lipidtermszet anyag vagy zsrsavat
tartalmaz, vagy zsrsavakbl szrmazik. Kisebb
mennyisgben a zsrsavak nem szter fo rmban,
nagyrszt azonban komplexebb molekulk rszeknt, zsrsavszterekknt fordulnak el. A lipidek
kt legfontosabb funkcija szempontjbl is meghatroz a zsrsavak szerepe; oxidcijuk sorn a
sej tekben (elssorban a mj s izomszvetben) felzabadul energia ATP-szintzist eredmnyez, a
trig liceridek rszeknt a legfontosabb energiaraktrknt szo lglnak, a foszfolipidek (s szfingolipidek) rszeknt pedig meghatrozzk a membrnok felptst s szmos tulajdonsgt. Rszt
vesznek a glikolipidek, a prosztaglandinok s a
koleszterinszterek alkotsban is.
A zsrsavak egy sznhidrognlncbl s egy terminlis karboxiicsoportbl llnak, amelyet legegyszerbben a CH 3-(CH 2)n-COOH kplettel lehet
lerni. A sznhidrognlnc hossza klnbz lehet,
gy nknyes feloszts alapjn rvid sznlnc a
2- 5, kzepes sznlnc a 6-ll , hossz sznlnc a
12- 26 sznatomot tartalmaz zsrsav. A sznhidrognlnc hidrofb karaktere meghatroz a zsrsavak kt legfontosabb funkcija szempontjbL
Ez a tulajdonsg hatrozza meg a membrnokat
fel pt lipidekben a zsrsavak orientcij t, gy
vgs soron a membrnok alapszerkezett, s ez
teszi lehetv azt is, hogy a trigliceridekben az
energiaraktrozsnak egy gazdasgos s koncentrlt formj a valsul meg.
A zsrsavakban a sznatomokat tbbfle mdon
j ellhetjk, amelyekkzl a legltalnosabb a szmozs, a karboxiicsoport C-atomjt tekintve az
el s sznatomnak. Elterjedt mg a grg abc beti
nek a hasznlata, aho l az alfa-sznatom a karboxiicsoport melletti sznatomot jelzi, az omega
pedig az ettl legtvolabbit.

4
CH3-

(CH 2 ln- C H2 - CH 2 - CH 2 -

1
COOH

A zsrsavak ezen ltalnos kplete ketts ktst

nem tartalmaz, teltett zsrsavat mutat. A szervezetben j elentsgge l br zsrsavak egy rsze azonban egy vagy tbb ketts ktst tartalmaz, azaz
egyszeresen vagy tbbszrsen teltetlen. A szervezetben szintetiz ld zsrsavakban a ketts kts mindig cisz-konfigurcij , s ha a molekulban
egynl tbb ketts kts tallhat, ezek soha nem
egyms mellett, hanem hrom sznatomnyi tvolsgra helyezkednek el. A ketts ktst ltalban a
delta s egy szm jel li, amely megadja a ketts
ktsek pontos helyt is. A 16: l Ll9 teht a
palmitoleinsavat rja Le, amely 16 sznatomot s
egy ketts ktst tartalmaz a 9. s J O. sznatom kztt. A szervezetben el fordul legfontosabb zsrsavakat s jel lseiket az 2-5. tblzat mutatja.

2-5~

tblzat. A szarvezetben
legfontosabb zsrsavak
-~-

Zsirsav neve

palmitinsav
palmitoleinsav
sztearinsav
olajsav
linolsav
linolnsav
arachidonsav

elfordul

1Kett~ f

Catomok
szma

16
16
18
18
18
18

l 20

Ketts

ktsek
helyzete

ktsek l
szma

l~

2
3

69

w-7

L\9
L\9, 12
L\9, 12, 15
AS, 8, 11, 14

(1)-9
(o>-6
w-3
w-6

A t. s w jelek magyarzatt lsd a szvegben

A ketts kts helyzett megadha~uk az

omega-vghez viszonytva is, gy ngy olyan fontos csoport r hat le, melyek az 2-5. tblzatban
lthat "sz l " zsrsavakb l keletkeznek, de egymsba talakulni nem tudnak. A 20 sznatomot
tartalmaz arachidonsav pl. az ro-6-csoportba tartoz linolsavbl szintetizldik, nem keletkezhet
azonban a szintn 18 sznatomos, de az ro-9-csoportba tartoz olajsavbL
A zsrsavakban a ketts kts jelenlte megvltozta~ a a sznhidrognlnc mozgkonysgt, mely
telitett zsrsavakban egy flexibilis, lineris struktra. A teltetlen zsrsavak az eml s szervezetekben
cisz-konfigurciban fordulnak e l, ezrt a molekula hossztengelye megtrik.

LIPIDEK ANYAGC ERJE:

)))))))))))))))))))))))))>)))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))1)))))))1>)))))))

A szei-vezet szmra szksges zsrsavak rszben a bioszintzis sorn a szervezetben keletkeznek, rszben a tpllkkal elfogyasztott zsrsavakbl szrmaznak. Mivel a metabolizmus sorn
a zsrsavak jelentsen mdosulhatnak a szervezet,
illetve az adott sejt pillanatnyi ignyeinek megfelelen, a tpllkkal elfogyasztott zsrsavak sszettele nincs kzvetlen befolyssal a sejtek zsrsavsszettelre.
Kt szempontbl is meghatroz azonban a
tplJkban tallhat tbbszrsen teltetlen
zsrsavak mennyisge, valamint a teltett s teltetlen zsrsavak arnya. A bioszintzisben a
9. sznatomtl disztlisan nem tud ketts kts
kialakulni, ezrt linolsav (ro-6) s linolnsav
(ro-3) nem szintetizldik. Ezek az esszencilis zsrsavak, melyeket a tpllkkal kell a
szervezetbe juttatni, s amelyek szksgesek a
membrnalkot tbbszrsen teltetlen zsrsavak s az eikozanoidok szintzishez (lsd 6.4.
fejezet). Valsznleg ezek hinya magyarzza
azoknak a tneteknek egy rszt (dermatitis,
rossz sebgygyuls), amelyek tartsan zsrmentes ditn tartott egynekben alakulnak ki.

145

Egy, az Egyeslt llamokban fol ytatott vizsglat azt

mutatja, hogy a tpllkban tallhat tbbszrsen teltctlen s teltell zsrsavak arnya fontos tnyez a szrumkoleszterin-szint szablyozs ban is, ez utbbi
viszont a szvinfarctus szempontjbl meghatroz, n.
rizikfaktor. Az co-6-linolsav, amely nvny i olajokban
tallhat, el ssorban a szrumkolcszteri n-szintet cskkenti s kevsb befolysolja a trigliceridszintet, mg az
ro-3-linolnsav, a Lengeri halakban nagy mennyisgbcn
tallhat zsrsav, inkbb a trigli ceridszintet cskkenti, a
koleszterinszint lnyeges v ltoztatsa nlkl. Ezeknek a
rendkvl fontos v ltozsoknak a biokmiai mechanizmusa ma mg nem isme1t.

Acil-gliceridek. Trigliceridek
s az energiaraktrozs
A glicerin zsrsavakkal alkotott szterei az
acil-gliceridek, amelyek - attl fggen , hogy a
glicerin hny alkoholos OH-csoportja szterestett
- lehetnek monoacil-, diacil- s hiacil-gliceridek
vagy egyszerbb nven mono-, di- vagy trigliceridek (2-101. bra). A trigliceridek n. neutrlis
zsrok. Ha a glicerin l. s 3. sznatomjhoz kapcsold primer alkoholos OH-csoport kt klnbz zsrsavval alkot sztert, vagy csak az egyik
vesz rszt szterktsben, a molekula optikailag

L-triacil-glicerid

H2C- OH

l
l

HC - 0
H2C -OH

L-1 ,2-diacil-glicerid

2-101. bra. Acil-gliceridek. Az R; R 1; R2 a zsrsavak sznhdrognlnct jellik

2-monoacil-glicerid

146

>>>>>>>>>H>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>.,.H>>>>>>>.>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>~>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>H>>

aktv, a glicerin 2. sznatomja a kiralits centrum.

Az eml s szervezetekben ezek a vegyletek
L-konfigurciban fordulnak el.
A trigliceridek teltetlen zsrsav (pl. olajsav-) tartalma jelentsen befolysolja a zsrok olvadspontjt, a zsrok "kemnysgt" . A cisz-konfigurcival rende lkez te ltetlen zsrsavakban a ketts
ktsnl a lnc megtrik, gy a krnyez apolros
zsrsavlncokkal kisebb mrtk apolros (London-fle) klcsnhats kialakitsra van lehetsg.
A magasabb teltetlen zsrsav tartalom a zsrok olvadspontjt cskkenti, " lgytja" a zsrokat A teltett s teltetlen zsrsav arnya fajonknt eltr,
ugyanazon faj esetben is vltoz lehet a fldrajzi
helyt l s az vszakoktl fggen.
A monoacil-gliceridekben a glicerinnek vagy a
primer, vagy a szekunder alkoholos OH-csoportja
szteres tett, gy 1-monoacil-glicerid vagy a 2-10 l .
brn lthat 2-monoacil-glicerid fordulhat el . A
monoacil-gliceridek a zsrok felszvdsa sorn a
blhmsej tekben, illetve a lipidek intermedier metabolizmusa sorn keletkeznek.
Szintn a zsrsavak molekuln belli helyzete
alapjn klnithetnk eJ 1,2- s J ,3-diglicerideket. Ezek is rszben a lipidanyagcsere intermedierjei, rszben fontos szerepet jtszanak bizonyos
hormonok s neurotranszmitterek hatsnak kzvett ben.

ANYAGCSERE

A zsranyagcsere szempontjbl a trigliceridek

a legnagyobb jelentsgek, mivel triglicerid formban trtnik a zsrsavak raktrozsa s rszben
szlltsa is. A trigliceridek szintzise, raktrozsa
s mobilizlsa a zsrszvetben, az adipocitkban
trtnik. Az energiaraktrozs hatkonysgt kt
tnyez biztostja; rszben az, hogy a zsrsavak
ersen reduklt molekulk, rszben pedig az, hogy
hidrofb tulajdonsgak.

A zsrsavak
de novo bioszintzise
Az aceti/-CoA transzportja
a mitokondriumbl a citop/azmba
A zs.rsavak bioszintzise az emberi szervezetben
a mjban, a zsrszvetben, a laktl eml mirigyeiben s kisebb mrtkben a vesben, a sejtek
citoplazmjban trtnik. A szintzis kiindul
anyaga az aceti 1-CoA, amely a sznhidrtok, az
aminosavak s a zsrsavak lebomlsa sorn keletkezhet A zsrsavakba bepl acetii-CoA elssor
ban a sznhidrtok metabolizmusbl szrmazik,
teht kzvetlenl a piruvt-dehidrogenz-komplex
ltal katalizlt reakciban keletkezik. Ez az enzim
a mitokondriumban tallhat, ahonnan az acetil-

2-102. bra. Az acetilGoA transzportja a mitokondriumbl a citoplazmba, a zsrsavszintzis

helyre

acetil-CoA

'

~_5_---... ClTRT

------~~

HS-CoA oxlacett

CITRT~
ATP

acelii-CoA

ADP+ Pi

ATP:CITRT-LIZ

147

LIPIDEK A \ AGC. ERJE

CoA-na k el kell jutni a citoplaz mba, a zsrsavsziTitzis helyre. A molekul a koenzim -A rsze a
mitokondrium membr njn nem tud tjutni, az
acetilgyk pedig citrt romlba n transzpo rtldik .
A mitokon driumba n az acetil-C oA oxlacet ttal
citrtt kondenz ldik, ami a citromsa vciklusb an
alakulhat tovbb. A citrt citoplaz mba trtn
or, amikor az
transzportjra akkor kerl
a citrt s az
miatt
gtlsa
izocitrt-dehidrogenz
izocitrt felszaporodik. Az izocitrt -dehidro genz
gtlst a megnv ekedett koncent rcij ATP
okozza (lsd citrtkr), ami egyben annak a lehetsgt s szksg essgt is megtere mti, hogy az
energia zsr av formba n raktroz djon. A citoplazmban az A TP:citrt-liz enzim hatsra a
citoplazmatikus CoA felhaszn lsval, ATP energijnak terhre i mt acetii-C oA s oxlace tt keletkezik (2- 102. bra). Az oxlace tt visszake rl a
mitokondriumba (lsd l l O. o ldal).

A zsrsav szintz is elktelez lpse

s az acetii-C oA-kar boxilz szabl yozsa
A zsrsavs zintzis ben az elktelez lps a
malonii-CoA keletkez e acetil-C oA-bl az acetii-CoA -karbox ilz hatsra (2- 103. bra).
Az acetil-C oA-karb oxilz mkd se hasonl a
piruvt-k arboxil z enzimh ez; kofakto ra a biotin,
amely A TP energij nak terhre megkti a C02-ot,
kapcsol dik az acetils ez az "aktivl t"
CoA-hoz.
Az acetii-C oA ~ malonii -CoA talakul s azrt
kitntetett jelentsg, mert itt trtnik a zsrsavszintzis legfontosabb regulc ija. ln vitro az
acetii-C oA-karb oxi lz mkd shez citrtra van
szksg, ami az inaktv monomerekbl az enzim
aktv polimer formj nak kialakul st teszi lehetv. A citrt teht egyrsz t a szubsztr tot szlltja az

co2

2-103. bra. Maloni-C oA

keletkez se

l~

~o
CH3 - C - SCoA
acetil-Go A

enzim szmra , msrsz t, mint allosztr ikus aktivtor, serkenti az enzim mkd st. A citrt hatsa
in vivo is logikusn ak tnik ; az enzim aktivl shoz
akkor ll elegend mcnnyis g citrt rende lkezsre, amikor a sejt energia llapota megfelel az energia zsrsava kban trtn raktroz shoz.
inaktv
monome rek

aktiv
polimer

citrt

palmitoii-CoA
(malonii-Co-A)

Ugyanig y sszer, hogy a reakci termke , a

malonii -CoA s a zsrsavs zintzis vgterm ke, a
palmito il-CoA gtoljk az acetii-C oA-karb oxilz
enzimet , az aktv polimer kialakul snak gtlsa
rvn.
A metabol izmus ltalnos llapota , konkrt an a
vrcuko rszint hormon lis ton is befolys olja az
enzim mkd st. Az acetil-C oA-karb oxilzt a
cAMP-f gg protein- kinz foszfori llja ennek
kvetke ztben gtolja. A glukago n s az inzulin
ezen a mdon szably azza a zsrsavs zintzist : a
glukago n hatsra az enzim foszfori l ldik, azaz
amikor a vrcuko rszint cskken , a sejtekbe n nem
trtnik zsrsavs zintzis s energiar aktroz s. Az
inzulin akkor szekret ldik, amikor a szerveze t
,jllako tt", s ezzel ellentte s hats.
Mind az alloszt rikus, mind a foszfori lci-defo szforil cival trtn szablyo z azonnali vltozs t jelent a zsrsava k szintzi snek
sebess gben a metabol izmus pillanatn yi llapot nak megfelelen. A zsrsavs zintzi tarts alkalmazkod st a szervez et tpllts gi llapot hoz az
enzim szintzi snek vagyis mennyi sgnek vlto-

o --,

+ Hco;

7 ~
ATP

..

~ooc

ADP+P1

enzim: ACETIL-GoA-KARBOXIL Z

-CH2 -

c- scoA

malonil-GoA

148

>> ">> >H>>>>>>>>>>>>> >> >> >> >> >))>>> >>>>>H>n>>>> n>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >> >> >> >> >> >>>> >HH> >H>>>>>>>>>>>>>>>>HH>nn >UH) >>J>>>))))>> >H> >>

zsa biztostja: sznhidrtokban gazdag vagy zsrszegny trend az enzim szintzist fokozza, mig
tarts hezs vagy nagy mennyisg zsr fogyasztsa cskkenti az acetil-CeA-karboxilz mennyisgt.

A palmitinsav szintzise.
A zsrsav-szintz
A zsrsavszintzis kvetkez lpseiben megtrtnik a 16 sznatomos palmitinsav szintzise, a
tbbi zsrsav a palmitinsavbl alakul ki. A szintzis lnyege az, hogy a zsrsavlnc kt sznatomonknt hosszabbodik, s ezek a sznatomok az acetilCeA acetilcsoportjbl szrmaznak. Az el s
aceti l-CoA metilcsoportja lesz a palmitinsav
omega-sznatomja, a tovbbi kt sznatomos egysgeket a malonil-CoA adja, amelyben az acetilCeA metilcsoportja karboxillssal aktivldott. A
lnc felplse sorn azonban a malonil-CoA
dekarboxilezdik, gy a zsrsav minden sznatomja az acetil-CoA-bl szrmazik.
A szintzist egy rnultifunkcionlis enz imkomplex, a zsrsav-szintz vgzi. E mls sejtekbe n
ez az enzirnkomplex, kt azonosalegysget tartalmaz, amelyekben ht, klnbz enzimaktivitssal rendelkez fehrje kapcsoldik ssze.
Mindegyik alegysgen kt kitntetett SR-csoport
tallhat, amelyek az acetil- s az acilcsoportokat
ktik meg. Az egyik SE-csoportot a 4'-foszfopantetein tartalmazza, amely a pantotnsav szrmazka s megtallhat a koenzim-A-ban is
(2- 104. bra). A 4'-foszfopanteteint kt fehrjt
acil carrier proteinnek (ACP) nevezik, mert a zsrsavlnc az ACP-hez ktdve pl fel.

A'IYAGCSERE

A lnc indt a, az alacsonyabb rend szervezetektl eltren, emlskben gy trtnik, hogy az

acetilcsoport az acetil-transzferz enzimhez, a
malonilcsoport a malonil-transzferz enzimhez
ktdik. Az acetilcsoport innen tmenetileg egy
msik nevezetes Sl-I-csoportra, a kondenzl enzim (bta-ketoacil-szintz) cisztein Sl-I-csoportjra tevdik t, amely a tovbbiakban is kitntetett
szerepet jtszik majd.

+ enzim-SH ~ acetil-S-enzim +
CoA-SI-1
enzim : acetil-transzferz

O acetil-CoA

A malonil-CoA pedig tkerl a zsrsav-szintz

msik alegysgn tallhat ACP-SH csoportra.
6 malonii-CoA + ACP-SH ~ malonil-S-ACP +

CoA-SH
enzim: malonii-CoA-ACP-transz acilz (malonil-transzferz)
Ezt kveten kerl sor az acetil- s a malonilcsoport kondenzcijra, mikzben felszabadul
az a C02, amely az acetil-CeA-karboxilz reakciban beplt a molekulba. Ez a dekarboxilci fedezi a kt molekula sszekapcsoldshoz
szksges energit (ami gy vgl is az acetilCeA-karboxilz reakciban felhasznlt A TP energijbl szrmazik). A reakcit a bta-ketoacil-ACP-szintz (kondenzl enzim) katalizlja.
C)

malonil-S-ACP + acetil-S-enzim ~
acetoacetil-S-ACP + C0 2

- NH - CH2 -CH:?- C - NH -CH~- CH 2 -

ACP

pantotnsav
4'-foszfopantetein

2-104. bra. Az ACP-hez kapcsold 4'-foszfopantetein

ciszteamin

LIPIDEK ANYAGCSE R J E

)))))})))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))))))))))))))),.))))))))))))))))))))))))))))

A kvetkez hrom lps azt a clt szolglja,

hogy redukcik sorn kialakuljon a ngy sznatomos butiril-S-ACP (2-l 05. bra) . Ennek sorn e l
szr egy redukci trtnik, majd dehidratls s
jabb redukci, amelyekhez a hidragnt a NADPH
szolgltatja. A redukcik eredmnyekppen kialakul a ngy sznatomos zsrsavlnc s kezdrlbet a
kvetkez ciklus, amelyben ismt kt sznatommal hosszabbodik a lnc. Az jabb ciklus gy indul, hogy a ksz, ngy sznatomos zsrsav az
ACP-SH-csoportrl tkerl a bta-ketoacil-ACPszintz cisztein SR-csoportjra (analg az l. lpssei). Az ACP szabadd vlt SR-csoportja megkti
a kvetkez malonilcsoportot (analg a 2. lpssei) s ltrejn a kondenzci (analg a 3. lpssei), ami utn a most mr hat sznatomos lnc az

o
11

ACP-SH-csoporton maradva hat sznatomos zsrsavv redukldik (2-105. bra a, b s c reakcik).

1ly mdon, egymst kvet ht ciklusban alakul ki
a palmoil-S-CoA, arnibl egy tioszterz hatsra szabadul fel a palmitinsav.
A zsrsav-szintz modellje (2- 106. bra) alapjn
az enzimek sszerendezett mkdse gy kpzelhet el, hogy az egyik alegysg ACP-SH-csoportja
s a msik alegysgen a kondenzl enzim
SR-csoportja trben egymshoz kzel kerlnek s
gy lehetv vlik az acetil- (illetve a hosszabbod
aci!-) csoport s az ACP-n ktd malonilcsoport
kondenzcija. Az ACP-hez kapcsold 4'-foszfopantetein-rnolekula relatve hossz, mozgkony
lnca teszi lehetv, hogy a kondenzldott s az
ACP-n ktve marad lncrsz a msik alegysg re-

ACP -S -C-CH2 C-CH,a

~A1DI?lH+I4

~ NADP'
O

OH

ll

tk

toac AC? RE UKTAz

~-hidroxi-butirii-ACP

ACP - S -C-CH2- CH-CH3

~H,O

f3hidroxi-acii-ACP-DEHIDRATZ

o
ll

krotonii-S-ACP

ACP -- s - C - CH = CH-CH3

~ NADPH+ H+
c

~ NADP'

enoii-ACP-REDUKTAz

butiril-S-AGP

2-105. bra. Redukcis lpsek a zsrsavszintzisben

149

ISO

>)>)) ))) )))) )))))) )))))))))))) )))) ) ))))))))))))))))) )))) )) )))))))))))>)})))))) )))))))))) )) ))))))))))

)) ))))))))"'))) ) ) )))) )) >)))}) )) )))))) )))))))))))) )) )) )))) ))))>) )) ))))))

redukl
enzimek

malonil-transzferz
kondenzl enztm

ANYAGCSERE

ticszterz

/ff
~

,) !

l
l

l
l

l
l

ACP

1--

-ticszterz

kendenzlo enztm
malonil-tran szferz
acetil-transzferz

redukl
e nzimek

ALEGYSG ll

2-106. bra. A zsrsav-szin tz modellje. Az enzimkomple xben kt azonos alegysg van, me/yek mindegyike tartalmazza
a zsirsavszintzishez szksges valamennyi enzimei. A kt alegysg sszerendezett mOkdse kt zsfrsavlnc egyidej
felpftst
biztostja. Az AGP-hez (aci/ carrier protein) kapcsold 4'-foszfopantetein mozgkony lnca teszi lehetv, hogy
az SH-n ktd
csoportok kzel kerlhetnek mind a kondenzl enzimhez (nyil), mind a redukl enzimekhez (szaggatott nyil), amelyek
a msik
a/egysgen helyezkednek el

kondenzl
enzim

kondenzl
enzim

kondenzl

kondenzl
enzim

kondenzl

SH

C= O

C= O

C=O

C H3

CH2

CH 2

-----
lpesek

---.
co2

CH3

CH2
1-.o. :>.u o

CH2

malontl-CeA l
CH3
belpse

CH3

CH3

cool

C= O

C H2

C H2

CH2

C H2

CH2

C= O

C= O

C=O

C= O

l
l

fe l pl

"\co

..

SH

B B B B B
2-107. bra. A

onoen-a .!

coo

zsrsavlnc ,.ingaj rata" az ACP-SH s a ko nd enzl enzim-SH kztt

..

LIPIDEK ANYAG('. ERJE

)})))) > >>)))) ))l) >H >H) >>H)>))))>)n>>n))))))))>) )))) )) )))) )) )))) ))) ))) )))))) )) )) )) )) )) ))>)))))))))))>>>> )) >>))>))) >> >> >>))>H> h >U>))))))

dukl enzimeihez (domn ll) kzel kerlhet s

szubsztrtul zolglhat Minden ciklus vgn az
ACP-rl a reduklt aci !csoport tmenetileg a msik
alegysg kondenzl enzim Sl-I-csoportjra transzlokldik s az ACP-SH-csoport megktheti a
malonil-CoA-rl a kvetkez malonilcsoportot
(2-107. bra). Egy molekula palmitinsav szintzise teht az albbiak szerint foglalhat ssze:
8 acetil-CeA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP~
palmitinsav + 14 NADP' + 7 ADP + 7 P, + 7 H 20
+ 8 CoA
A NADPH forrsa

A zsrsavszintzishe z elengedhetetlen, hogy a

sejtekben elegend NADPH lljon rendelkezsre.
Ez elssorban a glukz direkt oxidcija sorn
keletkezik (lsd 2.2. fejezet). Emellett NADP+ redukcija ksri a citoplazmban az almasav piruvtt alakulst, amit az a lmasav enzim (malic
enzyme) katalizl (2- 108. bra). Almasav oxlecetsavbl keletkezik a citoplazmatikus maltdehidrogenz hatsra. gy vgssoron a zsrsav-szintzishez a szubsztrtot szllt citrt hozzjrul a szintzis egy msik komponensnek, a
NADPH-nak a keletkezshez is. Az almasav enzim ltal katalizlt folyamat reverzibilis, fordtott
irnyban malt keletkezst teszi lehetv piruvt-

bl, ami a citrtkr intermedierjeit ptl, n.

anapieretikus reakci (lsd 2.1. fejezet).
NADPH keletkezhet mg a citoplazmban az
izocitrt-dehidro genz ltal katalizlt reakciban.
Nem tisztzott, hogy in vivo mely ik reakci, milyen mrtkben vesz rszt a zsrsavszintzishe z
szksges NADPH ellltsban, valszn, hogy
ez a sejten belli egyb reakciutaknak is fggvnye.
A zsrsavszintzis sebessgl elssorban a mr
emltett acetil-CeA-karbox ilz szablyozsa hatrozza meg. Ezt egszti ki a zsrsav-szintz szintzisnek a szablyozsa, ami gyszintn a zsrsavszintzis tarts alkalmazkodst segti el.
Sznhidrtds vagy zsrszegny trend az enzim
mennyisgnek nvekedsvel jr, mg hezs
vagy zsrds tpllkozs az enzim szintzist cskkenti . Az acetii-CoA-karbox ilz s a zsrsav-szintz enzim mellett az A TP:citrt-liz, a glukz-6foszft-dehidroge nz s az almasav enzim is ezen a
mdon tud tartsan adaptldni a zsrsavszintzis
ignyeihez.

A zsrsavlnc elongcija
Mint az eddigiekbJ kitnt, a de novo zsrsavszilltzis vgtermke a 16 sznatomos teltett zsrsav, a palmitinsav. Ez a l l nhny kivtel van csak,

zsrsavszintzis

_/~

citoplazma

acetii-CoA

piruvt + HCO
l

NADPH+H

ll
l

: almasav

citrt

citrt ____/

AT~
liz

ISI

malt-dehidrogenz
oxlacett

l
l

--7---:?""-'\:::-----~ malt
NADH+H

2-108. bra. NADPH keletkezse az almasav enzim ltal katalizlt reakciban

NAD

enzim

szlunk. A szervezet szmra

szksges egyb zsrsavak - a tbbszrsen teltetlen zsrsavak kivtelvel - a palmitinsavbl alakulnak ki a lnc hosszabbtsval (ez az elongci),
illetve ketts ktsek kialaktsval (ez a
deszaturci ).
Az elongci vagy a mitokondrium ban, vagy az
endoplazms retikulwnban trtnik, sennek sorn
a zsrsavlnc kt sznatomos egysgekkel
hosszabbodik. A mitokondrium ban a kt sznatomos egysget az acetil-CoA, az endoplazms
retikulumban - ahol az elongci a legtbb vizsglt emls sej tben aktvabb, mint a mitokondriumban - a malonil-CoA szolgltatja. Ez utbbi
esetben a dekarboxilci val ppgy elvsz az a
C02 , ami a malonil-CoA keletkezseko r a molekuamelyekr l ksbb

Jba beplt, mint a de novo szintzisben. A kialakult bta-ketoacii- CoA redukcija is ugyangy
hrom lpsben, NADPH rszvtelvel trtnik,
mint a zsrsavak de novo szintzisnll ttuk. A klnbsg az, hogy a rszt vev enzimek klnllak
nem rszei egy enzimkomple xnek, tovbb,
hogy a hosszabbod zsrsav nem egy carrier fehrjhez ktve, hanem CoA-val aktivlt formban
(makroerg tioszterkts) vesz rszt a fo lyamatban. A mitokondrium ban a redukci ettl nmileg
e ltrenNADH s NADPH ignybevtel vel, lnyegben a bta-oxidci fordtott irny lpseiben trtnik, ahol az utols lpsben a F ADH
helyett NADPH vesz rszt a redukciban.
A legtbb sejtben az elongci sorn az endoplazms retikulumban palmitinsavb l sztearinsav

H~o~

deszaturz
hidroxi-sztearil enzim

2-109. bra. A zsrsavak deszaturcijb an rszt vev elektrontranszp ort-rendszer

LIPIDEK ANYAGCSER it JE

153

keletkezik, amit az albbiak zerint lehet sszefoglalni:

tett zsrsav arny kialakulsho z, annl kevsb

van szksg az endogn zsrsavak deszaturcijra, s ilyenkor a szteari l-CoA deszaturz aktivitsa cskken. A regulciban va l sz n leg az
enzimkomple x terminlis komponense, a deszaturz enzim a meghatroz.

palmiloil-GoA + malonil-GoA
2NADPH +H+

Speci/is zsrsavak, amelyek a zsrsavszintz reakciban keletkezhet nek

2NADP+
sztearii-GoA + GoA-SH + G0 + H 0
2
2

A teltetlen zsr avak kialakulsa, a deszaturci szintn az endoplazms retikulumban trtnik.

A cisz ketts ktsek kialakt ban NADP, 0 2 , tovbb hrom enzim vesz rszt - egy Oavoprotein, a
citokrm b5 s egy nem hem-vasat tartalmaz deszaturz - , melyek a mikroszmli s elektrontranszportlnc rszei (l 09. bra). A deszaturz
enzimek szubsztrtja, az aci i-CoA a deszaturzok
specificit tl fiiggen lehet teltett vagy teltetlen. A 69-deszaturz nak a sztearil-CoA a szubsztrtja, a msik hrom deszaturz, a 66-, 65- s
4-deszaturz ok a ketts ktst mr tartalmaz
zsrsavba visznek be tovbbi ketts ktseket a
mr meglv ketts kts s a ticsztcr kz.
Hangslyozni kell, hogy az w vg s a meglv
ketts kts kzlt egyik enzim sem tud ketts ktst kialaktani , azaz a 18:269,12 s a
18:369,12, 15 a szervezetben nem tud szintetizldni, amirt is az ember szmra ezek esszencilis
zsrsavak.
A deszaturci regulcija a szervezet aktul is
ignyeinek megfelelen mkdik. A mjban tallhat sztearii-CoA deszaturz enzim aktivitsa hezsben jelentsen cskken, mg a tpllkozs
megindul a utn fokozdik. Ez utbbi llapotban
alakulnak ki a teltetlen zsrsavak olyan mennyisgben, ami biztostja a membrnlipid ek optimlis
fluidit t. A deszaturcitjelentscn befolysolja
a tpllkban tallhat teltetlen zs rsavak mennyisge is. Minl nagyobb mrtkben jrul ez hozz
az optimlis fluiditshoz szksges teltetlen/tel-

A zsrsavak de novo szintzisnek vgtermke az

esetek tlnyom tbbsgben a palmitinsav, melybl mint lttuk, utlagos mdosts sorn alakulnak ki a szervezetben jelentsggel br egyb
zsrsavak. Nhny specilis e etben azonban ettl
eltren is ltrejhetnek zsrsavak, mgpedig a
zsrsav-szint z lta l katalizlt reakciban. A palmitinsavnl rvidebb sznlnc zsrsavak tallhatk a l egk l nbzbb llatokban keletkez tejben. Valsznleg igaz az emberi zervezetre is,
hogy az emlmiri gyben a zsrsav-szint z rvidebb
sznlnc zsrsavakat is kpes szintetizlni , mgpedig gy, hogy a lnc lehasad az aci l carrier proteinrl mg aze l tt, hogy a 16 sznatomos lnc kia lakult volna. Ezt a lehastst egy szelubilis ticszterz vgzi, amely hormonlis szablyozs alatt
l l.
Egy msik lehetsg az elgaz sznlnc zsrsavak szintzise. Ezek a zsrsavak a magasabb rend szervezetekbe n specilis funkcikat szalglnak
(pl. az izzadsgmirigyekben termeld viasz). A
legtbb elgaz sznlnc zsr av a teltett egyenes
sznlnc zsrsav metillt sznnazka, amelynek
szintzist a zsrsav-szint z vgzi. Amikor a malonil-CeA helyett a metil-malonii -CoA a szubsztrt,
a zsrsavba egy metilcsoport pl be a 2-J 10. brn lthat mdon.
Ezek a reakcik szmos sejtben megtrtnnek ,
csak tbb nagysgrendd el lassabban, mint amikor
malonil-CeA a szubsztrt. Az elgaz sznlnc
zsrsavak keletkezst va lsz nleg az hatrozza
meg, hogy a szubsztrtok, azaz a malonil-CeA s a
metil-malonii -CoA milyen arnyban llnak rendelkezsre. Fokozdik az elgaz sznlnc zsrsavak szintzise akkor, amikor a malonil-CeA
mennyisge cskken, ami szmos szvetben a
malonil-CoA- dekarboxilz enzim hatsra bekvetkezhet Patolgis krlmnyek kztt is, pl.

154

>>>>>>>H> ,, >> >> >>>>>>n n >HH>>>>> >> >H~ 'n>>> >H> >H>>>>> >H>>> >HHUu> .-.)>n>>>>>>>>>H>>> >> >> >> >>>> >>>>>n>>>>>>>>UU>u >H>>>>> >>>>>H>>>>>>>

i\ 'JYAGCSERE

2-11 O. bra. Elgaz sznlnc

zsrsavak
keletkezse
a
zsrsav-szintz reakciban

~o
CH3 - (CH2)., - C - S- ACP

O CH3

metil-malonil-CoA

CH3 - (CH2)n- C-CH-C - S-ACP + C0

l
l
l

+ CoA-SH

redukcis lpsek

+
B 12-vitamin hinyban eme lkedhet a metil-malonil-CoA mennyisge, ami az elgaz sznlnc
zsr avak keletkezsnek fokozdshoz vezet.

cerideket szintetizlni, azonban Jegnagyobb

mennyisgben a mjban s a zsrszvetben keletkeznek. A szintzis aktivlt zsrsavakbl s
glicerin-3-foszftbl trtnik.

A trigliceridek szintzise
s raktrozsa

A zsrsavak aklivlst az endoplazms retikulumban vagy a mitokondri umok kls membrnjban az acii-CoA-szintet z (tiokinz) vgzi
(2-ll l . bra). A reakc i kt lpsben trtnik,
amelynek sorn elszr egy acil-adenilt interrne-

A szervezetben a zsrsavak trigliceridek formj ban raktrozdnak. A legtbb szvet kpes trig li-

-Co

sztntetaz

~o
CH3-

(CH2)0 -

C- S - CoA + AMP -+ PP,

acii-CoA
zsrsav

rszreakcik:

~o
l.

R -C

~o
+ATP

. "ozsJrsav
R- C-

AMP

+ PP, (

+ CoA-SH

#o

'
fl'
R- C- Sacii-CoA

2-111 . bra. A zsrsavak akt ivlsa

-<,)

acil-adenilt

~o
2.

R - C-AMP

C oA

+ AMP

LIPIDEK ANYAGCSERJ E

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))) ~)))))))))))))))))) )))))))))))) )))))))))))))) )))))))))) ~ )))))))))) ))\))))) )) ))>> ))))))" )))))))) ))

Ha a glicerin egyik prime r a lkohol O H-csoportjt foszforsa v szte resti, a molekula kirlis lesz. A konfigurci egyrtelm lershoz a glicerin sznatomjait n. "sn" (stereospecific numbering) szmoz . a l ltjuk cl.

dier keletkezik, mikzben az A TP-r l p irofoszft

hasad Je. A koenzim-A SH-csoportja az enzimhez
szarosan ktd aci l-adenilttal reagl s ltrejn
az aktivlt zsrsav, az acil-CoA (2-111. bra),
amelyben a zsrsav nagy energij ticszterktssel kapcsoldik a koenzim-A-hoz. Az aktivls
rszreakcii reverzibilisek, irreverzibiliss az teszi
a reakcit, hogy a pirofoszfatz hatsra a PPi
(inorganikus) foszftokra hidrolizL Ez a mechanizmus nemcsak a zsrsavak aktivlsban, hanem
szmos egyb bioszintetikus folyamatban biz tostja azt, hogy a fo lyamat iiTeverzibilis legyen. Az
acil-adenilt intennedier keletkezse gyszintn
ltalnos mechanizmusnak tekin thet a karboxilcsoportok aktivlsban, ez trtnik pl. a fehrjeszintzisben felhasznld aminosavak esetben
is.
A trigliceridek szintzisben az aktivlt zsrsav
vagy a dihidroxi-aceton-foszfthoz, vagy a glicerin-3-foszfthoz kapcsoldik. A dihidroxi-acetonfoszft mind a mjban, mind a zsrszvetben a glukzbl a glikolzis sorn keletkezik, s ebbl
NADH-val trtn redukcival a glicerin-3-foszft-dehidrogenz hatsra alakul ki a glicerin-3foszft (2-112. s 2- 113. bra).

1l H20 H
Ho -

2c

o
ll

H 3c-o - P- o2

l
o-

A szcrvezctbcn a g licerin-3-foszftL-konfigurciban fo rdu l el, gy a belle szrmaztathat valamennyi kirlis

lipidmolekula L-konfigurcij .

A mj ban egy msik l ehetsg is van a

glicerin-3-foszft kialakulsra, mgpedig a glicerinbl a glicerin-kinz hatsra. Ez az enzim a zsTszvetben hinyzik, gy ott a glicerin-3-foszft
kizrlag a glukzmetabolizmusbl szrmazik
(2-113. bra).
A trigliceridek szintzise sorn (2-ll 4. bra)
el szr lizofoszfatidsav keletkezik az aktivlt zsr-

2-112. bra.
Glicerin-3-foszft
keletkezse
a mjban

glicerin-Pdehidrogenz

\_~/

ADP,
glicerin-kinz
ATP

glicerin/

155

156

ANYAGCSERE

Lglikolizis J

......_=-- glukz ----====- dihidroxi-aceton-P - ---

j gli~erin-P. dehidrogenz

INZULIN

/ E)
;.
LIPOPROTEINLIPZ

r-- -- --..
TRIGLICERID
(VLDL,
kilomikron)

GLICERIN-3-FOSZFT

~------~-----~
TRIGLICERID

2-1 13. bra. A triglicerid ekbe

NADH+H

be p l

glicerin-3-foszft s a zsrsavak forrsai az adipocitkban

acii-CoA

acild1h drox
ceton-P-redukt,

tr~ n~

glicerin-3-P

lizofoszfatidsav
acii-CoA
ac1ltranszferz
CoA-SH
"' --- ---- FOSZFATIDSAV

"'

","'"'

komplex lipidek
szintzise

foszfatz

',,,

aciltranszferz

TRIGLICERID

2-114. bra. Triglicerid ek szintzise

~o

' ---------- DIGLICERIO

H21
C-0-C-R

acilCeA
CoA-SH

O
~
R -C-O-CH
2

H2C -OH

LIPIDEK ANYAGC ERJE

savbl s a glicerin-3-foszftbl vagy egy aci ldihidroxi-aceton-foszft intermedieren keresztl

dihidroxi-aceton-foszftbl. A lizofoszfatidsavat
egy tovbbi aktivlt zsrsav szteresiti s kialakul a
foszfatidsav, ami kulcs intermedier ms lipidek
szintzisben is. A foszfatidsavrl a foszfatidsav-foszfatz hatsra a foszftcsoport hidrolizl
s diglicerid keletkezik, am i vgl egy harmadik
acil-CoA-val trigliceridd alaku l.
A blhmsejtekben a trigliceridszintzis sorn
nem keletkezik foszfatidsav, mivel a bllumenben
az emszts eredmnyekppen 2-monoacil-glicerol keletkezik s abszorbe ldik a rnucosasejtekbe,
ahol is aci l-CoA-val elszr l ,2-diglicerid, majd
triglicerid alakul ki (lsd A zsrok emsztse s felszvdsa cm alfejezetet).
Bizonyos trvnyszersget mutat a klnbz
zsrsavak helyzete a glicerin hrom sznatornjn.
Az els sznatomon ltalban teltett zsrsav,
gyakran palmitinsav, a 2. sznatomon teltetlen
zsrsav tallhat, a 3. sznatomon brmelyik e l
fordulhat. A trigliceridekbe bepl zsrsavak milyensgt s helyzett valsznilleg rszben az
aciltranszferzok specificitsa, rszben pedig az
hatrozza meg, hogy az aci l-CoA kszletben milyen arnyban tallhatk a klnbz zsr avak.
A trigliceridek szintzise, mint lttuk, nmileg
eltr lehet a mjban s a zsrszvetben, tovbbi
sorsuk pedig marknsan klnbzik e kt szervben.
A mjban a szintetizlt triglicerid lipoproteinekbe, elssorban a very low density lipoprotein-be (VLDL) pl, amely a keringsbe kerl s
szlltja a lipideket a perifris szervekhez (lsd
ksbb).

A zsrszvet (n. "fehr" zsrszvet) a trigliceridek szintzisre, raktrozsra s mobilizlsra

specializldott szvet. A szintzisben a gl icerin-3-foszft kizrlag a glukzanyagcserb l
szrmazik, s a bepl zsrsavak egy rsze is glukzbl szintetizldik az adipocitkban (2-113.
bra). A tbbi zsrsavat trigliceridek formjban
lipoproteinek (VLDL, kilomikron) szlltjk a
zsrszvetbez, ahonnan a kapiJlrisok endothelsejtjeinek felsznn tallhat lipoprotein-lipz szabadtja fel a zsrsavakat (lsd ksbb), s ezt az
adipocitk felveszik. A sznhidrt-elltott sg teht
komplex mdon hatrozza meg a trigliceridek keletkezst s raktrozst. A glukz-elltottsgtl

157

fgg a g licerin-3-foszft keletkezse s mint lttuk

a zsrsavak szintzise is (lsd acetii-CoA-karboxilz szablyozsa). A zsrszvet - szemben a
mjjal - g lukzt csak inzulin jelenltben kpes
felvenni , s inzulin aktivlja a lipoprotein-lipzt is,
ami a trigliceridekben ideszlltott zsrsavakhoz
hozzjuttatja a zsrszvetet (2-113. bra). Bsges
sznhidrt-elltottsg esetn teht a zsrszvet
triglicerideket szintetizl s ezeket az adipocitk
citoplazmjban raktrozza. A szervezet fehrjket, illetve aminosavakat gyakorlatilag oem raktroz, sznhidrtot is csak korltozott mennyisgben, jrszt csak a mj s izomszvetben, glikogn formjban . Ezzel szemben a zsrokat tartsan, nagy mennyisgben, egy erre specializldott
szvetben tudja raktrozni. A metabolizmus regulcii gy mkdnek, hogy a sznhidrtokkal elfogyasztott felesleges energia zsrsavakba, majd
trigliceridekbe pl be. Ez a raktr jelenti a szetvezet legfontosabb energiatartalkt, ahonnan a zsrsavak, a szervezet ignyeinek megfelelen mobilizldnak. A trigliceridek flletideje nhny nap,
ami azt mutatja, hogy a zsrszvetben folyamatos
s intenzv triglicerid-szintzi s s -lebonts folyik.
Amikor a zsrszvetben tlzott mrtkv vlik a
zsrok felszaporodsa, kialakul az obesitas (el hzs), amelynek sorn az adipocitk szma s az
egyes adipocitk mrete egyarnt megn.

Lipolzis - a raktrozott zsrsavak

mobilizlsa a zsrszvetbl
Ahhoz, hogy a raktrozott zsrsavak eljussanak a
szervekhez s energit szolgltassanak, elszr a
zsrszvetben ki kell szabadulniuk a trigliceridraktrbL A trigliceridek hidrolzist lipzok vgzik, amelyek a triglicerideket zsrsavv s
glicerinn alakitjk. A glicerint a zsrszvet nem
tudja hasznostani, mivel hinyzik a glicerin-kinz
enzim. A glicerin az adipocirkbl kidiffundl, a
vrkeringssei a mjba szlltdik, ahol glicerin-3-foszftt alakul. Itt vagy trigliceridszintzisre hasznldik, vagy dihidroxi-aceton-f oszftt
alakul a 2-1 12. brn bemutatott reverzibilis reakciban vagy a glikolzis, vagy a glukoneogenezis folyamatba kapcsoldik. A felszabadul
zsrsavak az adipocitk membrnjn tdiffundlva
a vrplyba kerlnek, ahol azonnal albuminhoz

158

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))})))>))))))))))))))))))))))))))))).. ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))

ktdnek s szabad (nem szterestett) zsrsavknt

(FFA; free fatty acid) szlltdnak a szervekhez.
A trigliceridek mobilizlsban meghatroz
szerepe van annak a lipznak, amelyik az el s zsrsavat felszabadtja, ltalban a glicerin els vagy
harmadik sznatomjrl. Ez az enzim hormon lis
szablyozs alatt ll, s megklnbztetend a msik kt zsrsavai lebast enzimtl (diglicerid-lipz
s monoglicerid-lipz) a bormonszenzi tv lipz
elnevezst kapta. Ennek az enz imnek a regulcija
biztostja, hogy a keringsben mindig legyen elege nd mennyi sg zsirsav a szervek ell tshoz.
Zsrsavak mobil izldnak a zsrszvetbl, amikor
a vrcukorszint cskken, gy tkezsek kztti id
szakban, hezs alatt, valamint tarts fizikai s
pszichs ignybevtel sorn. Ezzel szemben tkezsek utn, lland, bsges tpllkbevitel mellett, testi s lelki nyugalo mban a zsrsavak nem

ANYAGCSERE

mobi lizldnak, hanem ppen ell e nkezleg,

trigliceridraktrba plnek be. A folyamatot a
2-l 15. brn lthat mdon hormonok szablyozzk. Az adipocitk membrnjban receptorok ktik a szimpatikus neurotranszmitter noradrenalint,
illetve szmos, a vrben kerin g hormont
(glukagon, adrenalin), aminek kvetkeztben aktivldik az adenilt-ciklz, cAMP keletkezik s aktivldik a cA MP-fgg protein-kinz. Az
adipocitkban a cAMP-fgg protein-kinz egyik
szubsztrtj a a hom1onszenzitv lipz, ami
foszforilci hatsra aktivldik s elindtja a
trigliceridek hidrolzist. Az enzim foszfatzok hatsra defoszforilldik s inaktivldik, amikor a
vrben emelkedik a glukz, illetve az inzulinkoncentrci.
Stimulljk a lipolzist egyb hormonok is, mint
pl. a kortikoszteroidok, a tiroxin klnbz n-

inaktv protein-kinz A

akt~::kinz

inaktv -----.
aktv
hormonszenzitv
~ hormonszenzitv digliceridlipz
z
lipz
.

triglicerid

yl

-J

diglicerid - r

zsrsav

zsrsav

szabad zsrsav (FFA)

albuminhoz ktve

SZERVEKHEZ
2-115. bra. Zsrsavak m obilizlsa a zsrszvet trigliceridraktrbl

MJBA

LIPIDEKANYAGCSERJE

vekedsi honnonok, amelyek azonban az enzimek

mennyis gt nvelik s ezrt hatsuk lassbb s
hosszan tartbb.

zsrsavat vagy ketontest eket oxidl az energiaszksgle t fedezsr e.

A sej tekbe kerlt zsrsav elszr koenzim- A-val
aktivld ik pontosan olyan mdon, ahogy a
trigliceridszintzis trgyalsnl lttuk (2-1 11 .
bra), s ennek sorn aktivlt zsrsav, acil-CoA keletkezik. A z aktivls az endoplaz ms retikulum ban vagy a mitokond rium kls membrn jban
t1tnik, az oxidci he lye pedig a mitokond rium
matrixa, ahov az aktivlt zsrsavna k be kell jutni.
Mivel a mitokond rium bels membrn ja a koenz im-A molekul ra nem tjrhat , egy carrier m
kdik a membrn ban, ami a zsrsavat bejuttatja a
mitokond rium belsejbe. Ez a specilis carrier a
karnitin, amelynek alkoholos OH-csop ortjhoz
kapcsol dik a zsrsav a CoA-rl (2- 116. bra). A
reakcit a kamitin-a ciltranszf erz J. katalizlj a,
amely a mitokond rium bels membrn jnak citoplazmatik us oldaln tallhat (2- 11 7. bra). Az
aci l-kamitin a rnitokond riummatr ixba transzportldik egy karnitinmolekulr t cserbe. A bel
membrn bels felsznn egy msik enzim, a
karnitin-a ciltransz ferz ll. visszaala ktja az acilCoA-t, a mitokond rilis CoA felhaszn lsval. A
szabadd vl kamitin azon a cseretran szporton
keresztl jut vissza a citoplazm ba, amely az aci lkamitint a mitokond riwnba juttatja, az aci i-CoA

A zsrsavak oxidc ija

A keringsben jelen l v zsrsavak - a zsrszvetbl szrmaz szabad zsrsavak s a lipoproteinekb l a lipoprote in-lipz hatsra keletkez
zsrsavak egyarnt - a membrn okon tdiffund lva a sejtekbe kerlnek, ahol oxidldn ak s energit szolgltatnak. A klnbz szervek nem azonos
mrtkben kpesek zsrsavak at felhaszn lni; az
idegszve t, a vrsvrt est, a rnellkvese velllo
mnya egyltal n nem hasznostja a zsrsavak at,
mg a szvizom s a harntcs kolt izomzat szmra
a zsrsavak nagyon jelents energiafo rrst jelentenek. A zsrsavak felhaszn lsa termszetesen a
metabolizmus llapottl is fiigg. Jllakott l lapotban, amikor a sejtek elssorban sznhidr tokat
oxidlnak, a feleslege t pedig raktrozz k, nem folyik zsrsav-o xidci. tkezsek kztti idszak
ban, tarts fiz ikai munkav gzs kzben s
klnsen hezsbe n a zsrsav-o xidci jelents
ge megn. Hosszan tart hezsbe n a legtbb sejt

CH3

l+
CH -N 3
l

CH3

l
l

~o

CH - C-CH -COOH
2

R -C-S-C oA

OH

---- --- -.1

amilln

CH3

l.
l
CH -N -CH -C-CH 3
l
2
l
2
CH3

l
C= O
l

acil-karnit i n
2-116. bra. A karnitin-ac iltranszfer z ltal katalizll reakci

COOH

+ CoA-SH

160

)))) >H))))))J)) n >)) ) >))> >>

>> >)>) )))))) >>)))))))) >>))'')))) >))))) )))) >>>>)))))))))))))))) ))1))))) )) )))) )))) )) )))))U) ))>>))))))))>))))) )))))))))> >> ) ))>)))) )>)))))) >> >>))

ANYAGCSERE

ZS IRSAV

ATP
CoA-SH
AKTIVLS

AMP+PPI

l a~i i~ CoA l

malonii-CoA "
J

CITOPLAZMA

~RNITIN-ACILTRAN;ZFE;RZJ

CoA-SH

MITOKONDRIUM
BELS MEMBRN

c 1-KARNITIN

KARNITIN

CoA-SH
~-oxid ci

MITOKONDRIUM

2-117. bra. Zsrsavak transzportja a citoplazmbl a m itokondriumba

pedig a mitokondr iumban kszen ll az oxidcira

(2-1 17. bra).
A karnitin-aciltranszferz enzim hi nyban a zsrsavak nem j utnak el aL oxidci helyre s lehetetlenn
vlk a zsrsavak felhasznlsa. Az ilyen egynekben a
fjda lmas izomgrcsk mr kora gyermekkorban megjclennek izommunka sorn, hezsben vagy zsrds tkezs utn, vagyis azokban az llapotokban. am ikor a
harntcsko lt izom norm Jisan zsrsava kat getne. Az
enzimdefektus nem rin ti az izmok egyb anyagcsere-folyamatait s a rv id vagy kzepes lnchosszsg
zsrsavak gctst scm, mivel ezek mitokondrilis
transzportjhoz ka rnitinre nincs szksg.

A pros sznatomszm zsrsavak

oxidcija
A mi tokondriumban a zsrsavak a bta-oxid ci
sorn bomlanak le, ciklusonk nt kt sznatommal
rvidlnek, mikzben egy acetii-CoA, egy FADH 2

s egy NADH+H ' keletkezik. A 2-J 18. brn a

palm itinsav lebomlsnak els ciklusban a bta-oxidci ngy egymst kvet lpse lthat.
Az el s lps oxidci, melynek sorn kialakul az
alfa- s bta-sznatom kztti ketts kts, amely
transz konfigurcij, s kzben FADH 2 keletkezik. A reakcit katalizl acil-CoA-dehidrogenz
tbbfajta enzimet jelenthet, amelyek klnbz
hosszsg zsrsavlncra specifi kusak. gy elkln thet hossz sznlnc acil-CoA-dehidrogenz,
kzepes sznlnc acil-CoA-dehidrogenz s rvid sznlnc acii-CoA-dehidrogenz. A msodik
lps hidratls, ami a transz konfigurci kvetkeztben L-konfigurcij ~-bidroxi -acil-CoA-t
eredmnyez. A sztereospecifits azrt fontos, mert
a kvetkez lpsben az oxidcit katalizl
dehidrogenz enzim az L-izomrre specifikus. Ebben a lpsben NADH + H keletkezik s megtrtnik a bta-sznatomon az oxidci (innen a
bta-oxidci elnevezs). Az utols lpsben
tiolzis trtnik, amelynek sorn jabb CoA bel-

LIPIDEK

:\'YAGCSERF.JE

)U))) )))) )) )))) )))) )))))))))) )))) )))))) )))))))) )))))) )))) )))))))) )) )) )) )))))H)))))))))))))))>)))))}) n )) U>))n >>

>))) >> >>>>>UH>)UU))H) >> >) >>

J6 l

L-ij-hidtOXIacii-CoA

~ ~-hidroxi-acI-CoA- ~
dehidrogenz

~-ketoaci l -CoA

rHS-CoA

acetii-CoA-aclltranszferz
Jl-ketottolz

~o
CH3 - C - S -CoA

acii-CoA

acetil-GoA

2-118. bra. A zsrsavak bta-oxidcija

psvel acetil-CoA hasad le, s gy kialakul a most

mr kt sznatommal rvidebb aktivlt zsrsav. Az
utbbi hrom enzim a zsrsavlnc hosszsga
szempontjbl szle specifits. A tiolzissel keletkez kt sznatommal rvidebb acil-CoA egy
jabb bta-oxidcis ciklusban a lakulhat tovbb.

A bta-oxidci lpsei hasonlak a zsr av de

novo szintzis fordtott irny lpseihez, azonban
att l mgis marknsan e ltrek.
O

Mindenckeltt,

ms kompartmentben trtnnek; a zsrsavszintzis a citoplazmban, az oxidci a mitokondriumban folyik.

162

>>>>>>>> >HH>>>>>>>>>>> >HHH> >> >> >> >> >>>> >>>H>>>>>>>n>> >> >> >>>>>> >>>> >> >> >> >> >> >> >>>>>>>>>n>>>>>>>>>n>>>>))>>>H>>>>u>>H>

O A zsrsavszintzisben a folyamat ACP-hez, az

oxidciban koenzim-A-hoz ktve trtnik.
C) A szintzisben a redukcikban NADPH, az oxidciban a FAD s a NAD a kofaktor.
O A szintzisben D-hidroxi-, az oxidciban
L-hidroxi-intermedier keletkezik.
0 Vg l pedig a szintzisben kzvetlenl a
malonil-CoA vesz rszt, mg az oxidciban
acetil-CoA keletkezik.
A palmitinsav teljes lebontshoz ht egymst
ciklu ra van szk:sg, amelynek vgeredmnyekppen 8 acetil-CoA, 7 FADH 2 s 7 NADH
+H + keletkezik. Tekintve, hogy egy acetil-CoA
molekula eloxidlsa 12 ATP szintzist eredmnyezi (lsd 2.1. fej ezet), valamint, hogy egy
FADH 2 visszaoxidlsa 2, mig egy N ADH- 3 molekula ATP szintzist eredmnyezi, a palmitinsav
oxidcija sorn keletkez ATP-molekulk szma: 8x l2 + 7x.2 + 7x3 = 131 , viszont le kell vonni
az aktivls sorn fe lhasznlt kt makroerg foszftkts miatt 2 ATP-t. Vagyis a palmitinsav-molekula teljes oxidcija moleku lnknt 129 A TP
keletkezst teszi lehetv.
Mindezideig nem ismert, hogy a zsrsavak bta-oxidcijnak regttlcijban valamelyik enzimnek kitntetett szerepe lenne. Valsznbbnek
ltszik, hogy az oxidci attl fgg, hogy a
szubsztrtok s kofaktorok milyen mctkben llnak rendelkezsre, illetve a keletkez aceti l-CoA
milyen sebessggel tud eloxidldni a citromsavciklusban. Fontos regull szerepe van a malonii-CoA-nak, ami gtolja a karnitin-acil-transzferz l. enzimet (2- l 17. bra), ezltal megakadlyozza, hogy a zsrsavak eljussanak az oxidci helyre. Minthogy a malonil-CoA a zsrsavszintzis
intermedierje, ily mdon meggtolj a, hogy a sejtben egy idej leg zsrsavszintzis s -lebornls trtnjen, vagyis a citoplazrnban szintetizld
zsrsavak a mitokondriumba jussanak s eloxidldjanak.
kvet

A zs rsavak bta-oxidcijnak krosodst okozza az

a nemrgiben felfedezett rkl d enzmdefektus,
ame lynek lnyege az acii-CoA-dehidtogenz elgtelen
mkdse. Attl fggen, hogy melyik dehidrogenz
rintett, klnbz hosszsg zsrsavak oxidcija krosodhat; a leggyakoribb a kzepes hosszsg acilCoA-dehidrogenz e lgtelensge. A tnetek tbbnyire

ANYAGCSERE

tbb rig tart hezst kveten j elentkeznek, ltalban

mr az els kt letvben, hnys, letargia, gyakran coma formjban. A zsrsav-oxidci gtlsa kvetkeztben ketontestek scm keletkeznek, az izmok csak glukzt
getnek, am kvetkezmnyes hypoglykaemihoz vezet.
A kzepes sznlnchosszsg zsirsavak alternatv ton
alakulnak t, rszben az omega-sznatomon oxidldnak s kzepes hosszsg dikarbonsavak jnnek ltre.
rszben glicinnel s karnitinnel sztereket alkotnak,
amelyek a vizeletben megjelennek s a diagnzis megllaptst teszik lehetv. Hosszan tart hezs elkerlsvel a metaboli kus kompli kck elkerlhctk s az
rintett egynek egyenslyban tarthatk.

A pratlan sznatomszm s a teltetlen

zsrsavak oxidcija
A szervezetben eloxidldnak - br lnyegesen
kisebb rnennyisgben, mint a teltett, pros sznatomszm zsrsavak - a pratlan sznatomszm
s a teltetlen zsrsavak is. Ehhez a bta-oxidci
enzimjein kvl nhny ki egszt enzimre is szksg van.
A pratlan sznatomszm zsrsavak oxidcija az utols ciklusig ugyangy trtnik, mint a
palmitinsav oxidcija (2-1 18. bra). Itt azonban
nem acetii-CoA, hanem a hrom sznatomos propionil-CoA keletkezik. A propionil-CoA-bl
karboxillssal metil-malonil-CoA keletkezik
(2-l 19. bra). A propioni i-CoA-karboxilz, csakgy, mint minden karboxi lz, biotin kofaktorral
mkdik. A metil-maloni l-CoA a sznatomok trendezdsve l a metil-malonil-CoA-mutz hatsra szukcinil-CoA-v alakul, ami belp a citromsavciklusba.
A metil-malonil-CoA-mutz mkdshez
B ,2-v itaminra van szksg, melynek hinyban
ez a reakci nem trtnik meg s propionsav s
metil-malonsav jelenik meg a vizeletben. A
mutz enzim veleszletett hinya okozza az
rkld metilmalonsavas acidaemit s
acidurit, melyben meti lmalonsav szaporodik
fel a vrben s jelenik meg a v izeletben.
A teltetlen zsrsavak oxidcijt is nagyrszt a
bta-oxidci enzimei vgzik.

LIPID EK ANYAGCSE RJ E

>>n>l>>>>>>>>>~l>n>>>>l>>>>ll>>>>>>>nnn>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)))l>)>>>>>>>>>>>l>l>>>> >>>>>>n>>>>)>))nHn>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>

163

~o
CH3 - CH2 - C - S- CoA
propionlr CoA

Hco; yATP
~ADP+I?1

l ffioPIONIL-CoA- :
KARBOXILZ l

~o

CH3 - (CH2ln- CH2 - C - CH2 - C - S - CoA

coo~o
l

OH

CH3 - CH - C - S- CoA

p-o-hidroxi-acii-CoA

metil-malonii-CoA

EPIMERZ

B" -vitamin

O
~
CH3 - (CHzln- CH2 -cr- CH2 - C - S - CoA
OH

H
P-L-h idroxi-acii-CoA

l
l

szukcinii-CoA

b
2-119. bra. A propionii-CoA metabolizmusa

~-oxidci

'Y
H

CH 3 -(CH~0 - C =-

~o

C -CH2 - C - S -CoA
l

cisz-L\3-enoii-CoA

Ha a zsrsavban a ketts kts transzkonfigurcij s a bta-ox idciban, amikor a folyamat eljut a ketts ktsig - helyzete 2, vagyis
megegyezik azzal, ami a bta-oxidciban amgy
is kialakuina - , akkor az e ls dehidrogenlsi lps
kivtelvel az oxidcit a bta-ox idci tovbbi
enzimei vgzik. Nhny ettl eltr he lyzet is lehetsges, me lynek megoldsra tovbbi enzimekre
van szksg. Ha a ke tts kts a megfel e l he lyen
van, de a molekula cisz-konfigurcij (2- 120a
bra), akkor a bta-oxidciban megtrtnik a hidratls, mely azonban nem L-, hanem 0-hidroxi-acii-CoA-t eredmnyez, s ez nem sz ubsztrtja
a kvetkez, N AD ' -da l mkd dehidrogenznak.
Ilyenkor egy epimcrz megvltoztatja a konfigurcit, s a molekula mr tovbb alakulhat.

l tZOMERZ

transz-L\2-enoi-CoA

l
l

!3-oxidci

'Y
2-120a-b bra. A teltetlen zsrsavak oxidcijnak kiegszit lpsei. Az a, b reakcikhoz lsd a szveget

1 6~

)H))))H)>)>HHH))I)))))))))))))))))))))))))))))))) )))})))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))>)))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))

transz-62-cisz-.84-enoU-CoA

r- NADPH+H

~'aNADP

(R8mJKTAz j

transz-6 3-enoii-CoA

Alfa-oxidci s omega-oxidci

~o

31

H
transz-62-enoii-CoA

l
l

...

~-oxidci

2-120c bra. A teltetlen zsrsavak oxidcijnak

psei. A c reakcikhoz lsd a szveget

kiegszt

Nhny esetben a bta-ox idc in l le rtakt l nmil eg

is trtnhet a zsrsavak oxidcija. ami mennyisgileg nemje lents ugyan, a7onban egy-egy esetben fiziolgiai vagy patofizio lgiai jel ent sg lehe t. Ilyen az
a lfa-oxidci. amikor rvidebb znatom szm zsrsavak
a lfa-sznatornjn trln ik egy hidroxil l .. " az ezt kvet
dckarboxills utn kezddik cl a bta-oxidc i. Ez trtnik a 1-12 J. hrn lthat titnsav oxidcijban.
Fitnsav a fitolmc taboliz musban kel etkezik s nagyobb
mcnnyisgben a tejben s llati Lsrokban ta l lhat. A bta-oxidci a 3. znatomon lv -Cl h-csoport mia tt csak
akkor tud elkezd dni . ha elszr megtrtnik az aJfa-sznatomon a hidroxills. majd a dekarboxills. Ezt
kveten a bta-ox idc iban hrom propio nii-CoA. hrom acetil-CoA egy izobutirii-CoA molckula ke letkee llren

CH3 - (CH2)4 - CH2 -CH2 -C - C-C-S -CoA

4

Ha a ketts kts a 3-4-es sznatom kztt tallhat, s a molekula cisz-konfigurcij

(2-120b bra), akkor egy izomerzra van szksg, ami egyszerre vltoztatja meg a ketts kts
helyzett s a konfigurcit, ltrehozva a transz62 mdosulatot. Ezt az intermediert az els
dehidrogenls kivtelvel a bta-oxidci enzimei alaktjk tovbb.
A linolsav ( 1869, 12) oxidcijban fordul el,
hogy az els ngy acetil-CoA keletkezse utn a
bta-oxidci kvetkez forduljban az eredetileg a 12- 13-as sznatomok kztti ketts kts
a 4-5. sznatomok kztt helyezkedik el
(2- / 20c bra). Az acil-CoA-dehidrogenz ltal
katalizlt oxidci egy transz-62, cisz-64-enoilCoA-t hoz ltre. Ezt a problmt egy olyan
reduk.tz oldja meg, amely NADPH-val mkdik s redukciva l egy transz-63-enoii-CoA-t
eredmnyez, amely izomerizcival transz-62enoil-CoA-v alakul s szubsztrtja a bta-oxidciban az enoil-CoA-hidratznak.
A teltetlen zsrsavak oxidcija termszetesen kevesebb A TP szintzist teszi lehetv,
mint az ugyanolyan szoatomszm teltett zsrsavak, mivel kevesebb reduklt FAD keletkezik, ami a terminlis oxidciban ATP szintzist eredmnyezn.

IZOMERAZ

H
5

ANYAGCSERE

l-

2-121 . bra. Fitnsav

CH3
CH3 -

CH3

CH3

l
l
l
l
a
CH - (CH2b- CH - (CH2b- CH - (CH2lJ- CH -CH2 - COO-

LIPIDEK A ., AGC ERn:

zik. A hidroxilal valsznteg az endoplazms retikulumban . a mitokondriumban trtnik a7 n. kevert funkcij oxigenzok rszvtelvel.

Egy ritka genetikai betegsgben, a Refsum-krban

nem trtnik meg az alfa-hidroxilci, a filnsav nem
bomlik le, hanem felhalmozdik a szvctckben s a szrumban, aminek slyos neurolgiai kvetkezmnyei
vannak (retinitis pigmcntosa, pcrifris neuropathia,
cerebellaris ataxia stb.). A tejtennkek s a hs fogyasztsnak visszaszortsva l az llapot lnyegcsen javthat.
Szintn ritkn, dc elrordul, fOicg a kzepes
znatomszm zsr avakkaL hogy a hdroxilts a7
omega-sznatomon trtnik (omega-oxidci). s tovbbi
oxidcival dikarbon av alakul ki. A dikarbonsavak bnnclyik karboxiicsoporton aktivldhatnak s a bta-oxidciban rvidebb sznlne dikarbonsavv alakulnak. A
folya mal el ssorban a peroxiszmkban trtnik, szintn kevert funkcij oxigenzok rs7vtclvel.

A ketontestek keletkezse
s felhasznlsa. Ketonaemia,
ketonuria
A ketontestek az acetil-CoA-bl keletkez,
vzoldkony molekulk, amelyek el ssorban a
mjban, kisebb rnrtkben a vesben szintetizldnak s a periffis szvetek szmra alternatv
energiaforrsul szolgl nak.
A ketontestek szintzise a 2- / 22. brn lthat
mdon a mjsejtek mitokondriumba n trtnik.
Kt molekula acetil-CoA-bl a bta-ketotiolz hatsra acetoacetil-CoA keletkezik, amely egy
jabb acetil-CoA-val 3-h idroxi-3-metil-glutarilCoA-v (HMG-CoA) alakul. Ez a szintzis
sebessgmeghatroz lpse, amit a HMG-CoAszintz katalizl. A HMG-CoA-bl a HMG-CoAIiz hatsra keletkezik egy acetil-CoA s az
acetecetsav. Az acetecetsavbl redukcival alakul
ki egy msik ketontest, a bta-hidroxivajsa v. Ennek az talaku lsnak a sebessge a mitokondriumban lv NADHINAD+ arnytl fgg. A
HMG-CoA-szintznak kt izoenzimje ltezik,
amelyek klnbz kompartmentekbe n helyezkednek el: a mitokondriumban tallhat az egyik
izoenzim, a citoplazmban pedig a msik.
fntramitokondrilisan lJMG-CoA-szintz csak a
mjban tallhat, ezrt ketontestszntzisr e csak itt

165

van lehetsg. A citoplazmban csaknem minden

sejtben keletkezik HMG-CoA a citoplazmatikus
HMG-CoA-szintz hatsra. A citoplazmban
nincs liz enzim, vagyis ketontestek nem keletkeznek, a HMG-CoA itt a koleszterinszintzisben alakul tovbb (lsd ksbb).
Kis mennyisgben, spontn dekarboxilcival az
acetecetsavbl aceton keletkezik, patolgis krlmnyek kztt, pl. diabeteses ketoacidosisban
ez olyan mennyisget rhet el, hogy a tdben kivlasztdva rzkelhetv vlik a leheletben.
A ketontestek a mjsejtekbl a keringsbe diffundlnak, s mivel viszonylag jl olddnak vizes
kzegben, carrier nlkl sz lltdnak a perifris
szervekhez. A sejtekbe diffundlva a mitokondriumban a bta-hidroxi-butirt visszaoxidldik
acetoacettt, az pedig az aceto-acett:szukcinilCoA CoA-transzferz hatsra acetoacetii-CoAv alakul, amib l a tiolz ltal katalizlt reakciban 2 acetil-CoA keletkezik, s ez a citromsavciklusba lpve eloxidldik (2-123. bra). A mjsejtekben hinyzik a CoA-transzferz, vagyis a
ketontestek nem tudnak - rtelmetlenl - a keletkezs helyn azonnal eloxidldn i.
Normlis krlmnyek kztt, egyens lyban
lv metabolizmus sorn is keletkeznek ketontestek, amelyek koncentrcija a vrben a 0,2
mM-t nem haladja meg. A perifris szervek, klnsen a szvizom s a vesekreg ilyen krlmnyek kztt is oxidl ketonteste ket, st el nyben is
rszesti ket a glukzzal szemben.
Nagyobb mennyisgben akkor keletkeznek
ketontestek, amikor a rnetabolizmusban az egyensly a zsrsavak oxidcija fel toldik el. Ez trtnik hezsben, amikor sznhidrthiny alakul ki,
vagy inzulinhinyos diabetesben, amikor a sejtek
- a magas vrcukorszint ellenre - relatv sznhidrtnsgben vannak. Ilyenkor az energiaszksglet
fedezsre a sejtekben, a mjsejtben is, eltrbe
kerl a zsrsavak oxidcija. Ahhoz, hogy a bta-oxidciban keletkez acetil-CoA a citrtkrbe
lphessen, el egend mennyisg oxlacettra van
szksg, ami azonban ilyen esetben nem ll rendelkezsre, mert a mjban a relatv g lukzhiny kompenzlsra megindul a glukoneogenezis, melyben
elhasznldik az oxlacett egy rsze. A citrtkr
nem tudja felvenni a nagy rnennyisgben keletkez
acetii-CoA-t, ami ilyenkor fokozott mrtkben tereldik a ketontest-keletkez s irnyba (2- 123. b-

acetoacetii-CoA

HMG-CoA-LIZ

C02

._L
spontn

~o

o
ll

CHJ- C - CH2-coo
acetoacett

OH

CH3

CH - CH7 -

COO

[1-hidroxi-butirt

CHj -C-S-CoA

2 acetii-CoA

i
- - + acetoaoetii-CoA

~ HMG-CoA-SZINTAz
HMG-CoA

;:o
~

ACETON
111

..

ACETOACETAT

1~-HIDROXI-BUTIRT

oxl

tHE~S
Dl ABaTES

ll
l

piruvt

GLUKONEOGENEZIS

MAJ

KERINGS
< 0,2 mM
(3- 5 mM)
KETONAEMIA

J..

PERlFRlAS SZERVEK
szvizom
harntcskolt izom
vese
agyszvet-neuron

KETONURIA

2-123. bra. A ketontestek keletkezsnek s felhasznlsnak sszefoglalsa. A ptros ny1/ak azokat a folyamatokat Jelzik, amelyek fokozottan rvnyesuinek hezsben
s mzullnhinyos diabetesben

16H

)))))))))))'t))l'tH))Uo))))))))\)~)))))))))))))))))),))),)))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))')))H))l))))))))))))t)))))))))))))))o)))))))))))))))))))))))))>)>))))))))) >H

ra, piros nyilak). A perifrin a sejtekben a

glukzhiny miatt fokozott jelentsgv vlik a
ketontestek getse, klnsen az agyban, aho l
e l enysz a zsirsavgets. hezsben s diabetesben az agyszvet - ahol normlis meta.bolizmus
mellett g lukzgets folyik az energiaszksgletnek akr 75%-t is kpes ketontestekbJ fedezni .
Amikor a ketontestek keletkezsvelnem tart
egyens lyt a perifrin trtn oxidci,
ketonaemia alakul ki. A ketontestek fokozott
mrtk keletkezse hezsben nom1lis regulcinak tekinthet, s ilyenkor a vrben a koncentTci 3- 5 mM is lehet (fiziolgis ketosis).
Ezzel szemben a diabeteses ketoacidosis
olyan patolgis krlmny, amikor a vrben a
ketontestek koncentrcija a 20 mM-t is elrheti. Tekintettel arra, hogy a ketontestek savak
(pKs 3,5), jelent cn cskkentik a vr pH-jt
(metabolikus acidosis). A ketonlestek megjelennek a vizeletben (ketonuria), slyos diabetesben a napi ketontestrts elrheti az 5 g-ot.
A ketontestek hidrofil molekulk, kivlasztsukjelents vzvesztesggel is jr, ami a. kering vrtrfogat cskkentsvel tovbb ron~a a.
beteg llapott.

A koleszterin metabolizmusa
A koleszterin a szervczet egyik legellentmondsosabb molekulja, amely minden ej tben megtallhat s letfonto sg funkcik elltshoz
nlklzhetetlen, ugyanakkor ha a nom1lisnl nagyobb mennyisgben fordul el , korunk egyik leggyakoribb betegsgnek, a.z atherosclerosisnak s
ennek kvetkeztben a szvinfarctus s az agyvrzs kialakulsnak lehet kiindul tnyezje.
A koleszterin minden sejtmembrnnak alkotrsze s fontos fe ladata a membrnok fluiditsnak szablyozsa. Ko l eszteri nbl trtnik a
klnbz szteroidhormonok szintzise, amelyekesszencilisaka normlis mctabolizmus, a ss vzh.ltarts s a nemi mkdsck szablyozsho7 egyarnt. Koleszterin a kiindul anyaga az
epesavak szintzisnck is, amelyek a lipidek
em ztshez S7ksgcsek.

A~ '

A (;(..S 1:.: R E

A koleszterin ciklopentanopcrhidrofcnantrnvza.t tartalmaz 27 sznatombl ll molekula,

amelynek kplett s a sznatomok szmozst a
2-124. bra mutatj a.

2-124. bra. A koleszterin kplete

A szternvzboz (A-, B-, C-, 0-gyrk csupa

transz- konfigurcijak) kt angulris mctilcsoport, a C 18 s C 19 kapcsoldik, amelyek a gy
r skja el irnyulnak, azaz bta-konfigurcijak. A CJ-hoz egy szintn bta-konfigurcij szekunder alkoholos hidroxil csoport, a 17-hez egy
nyolc sznatombl ll alifs oldallnc kapcsoldik s a B-gyrben a C5-C6 kztt egy ketts kts tallbat.
A szervezetben elfordul koleszterin 70%-a
nem szabad koleszterinknt, hanem koleszterinsztcrknt van j elen, amelyben az alkoholos OHcsoporthoz sztcrktssel kapcsoldik egy zsrsav,
legtbb esetben olajsav vagy linolsav. A koleszterin fontos tulajdonsga, hogy vizben nagyon
rosszul oldd, hidrofb molekula, ezrt kulcskrds a:teknak a mechanizmusoknak a normlis m
kdse, amelyek a szcrvczctbcn a koleszterint
oldatban tartjk.

A koleszterin szintzise
Az letfontossg funkcik elltshoz a megfcmcnnyisg koleszterin kt forrsbl ll rendelkezsre; rszben a tpllkkal kerl a szcrvczctbc, rszben de novo szintetizldik. Kolc ztcrinszintzis a legtbb sej tben folyik, azonban
l e l

liPIDE K ANYAGC E R~:.J E

)))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))) )))))))))U)))))))))

azokban a szervekbe n, ahol a koleszterinbl ms

anyagok szintetiz ldnak, vagyis koleszterime nagyobb mennyis gben van szksg, a szintzis is
nagyobb mrtk s j elentsg . gy kitntetett
fontossg klnse n a mjban, valamint a mellkvesben, az ovarium ban s a testisben fo ly
koleszterinszintzis . Je lents mennyi sg koleszterin szintetiz ldik mg a blhms ejtekben . A
mj a koleszterin de novo szintzisn kvl meghatroz szerepet j tszik a tpllkkal a szervezetbe
kerlt koleszterin tovbbi sorsba n s a szervekhez
trtn szllts ban is.
Aszintzisa sejtek citoplazmj ban megy vgbe
egy soklpse s reakci sorn, ame lynek egyes enzimei a citoszolban, msok az endoplazms retikulum membrnjhoz ktve helyezkednek el. A
koleszterinszintzis lpsei a keletkez interrnedierek a 2-125. brn lthatk.
A szintzis acetil-Co A-bl indul ki ; a koleszterin
minden sznatomja acetil-Co A-bl sznnazik. Az
els lpsek azonosak a ketontestek szintzis vel,
vagyis a tio lz ltal katalizlt reakciba n 2
acetil-CoA-bl acetoacetii-CoA keletkezik, majd
mg egy acetil-Co A-val kondenz ldva a HMGCoA-szintz hatsra 3-hidroxi-3-metil-g lutariiCoA j n ltre (2- J 26. bra). Ezek a reakcik,
szemben a ketontestek szintzisvel, minden sejtben a citoplazm ban trtnnek . A HMG-Co A a k-

)))))))))))))H))))) )))))))))))))))))U> H>>>>>))U))UU >H>>n>>>>

169

vetkez

lpsben mevalons avv alakul, amelyben

redukciv al egy alkoholos OH-csoport alakul ki,
koenzim-A felszabad ulsa kzben. A reakcit a
HMG-C oA-redu ktz kata lizlja, amely az endoplazms retikulum ban lokalizl d enzim s m
kdshe z N ADPH-ra van szksg. Ez a koleszterinszintzis sebessgmeghatroz lpse, a
HMG-CoA-reduktz szablyoz sn keresztl valsul meg az egsz szintzis regulcija. A mevalonsav kt, egymst kvet lpsben, A TP terminlis foszftcsoportjt felhaszn lva 5-pirofoszfomevalonsavv alakul. Ez az intermedi er egy
jabb A TP felh asznls val dekarbox illdik s
kialakul az az t sznatomos izoprnegysg, ami a
tovbbi lpsekbe n a koleszterin szntomj ait szolgltatja. Ez az t sznatom os izoprn, az izopentenil-piro foszft, illetve a belle izomerizcival
kialakul dimetil-aliil-pirofo szft A koleszterinszintzisben a kvetkez intermed ier, a l O sznatomos geranil-p irofoszf t egy izopcntenil-pirofoszft s egy dimetil-a liil-pirofo szft kondenz cijval jn ltre, s ebb l egy jabb izopentenilpirofoszfttal trtn kondenz ci sorn a 15
szntomos farnezil-p irofoszf t. Kt farnezil-p irofoszft kondenz cija hozza ltre a 30 sznatom os
szkvaln t, mikzben pirofoszft szabadul fel, sebben a reakciban ismt N ADPH-ra van szksg. A
reakcit katalizl szkvaln- szintz az endoplaz-

acetii-CoA

o:;...,:..a..,. ....:J~bn<&

'

5-pirofoszfomevalonsov ,

~. ~:.?-./ " !,...Ve

'5- r~

~aM">.f'......:w,"'-'IWv~,.z,.~~

geranil-puafoszft

farnezil- irafoszft,

10

15

~,....,J.,~-F.'l,~l.:.'.- 'wll,'.~v t.J.'Nh

30

30

27

2-125. bra. A koleszterin szintzisb en keletkez intermedie rek. A piros szmok az intermedier
ek sznatomszmt mutatjk

citoplazmatikus
HMG-CoA~szitltz r - - - -

CH3

c;"eftl,.CoA Co4S'ffi

l
l

CH2

COO

""' 2 ._.

C= O

? H2
CH - C - OH

C=

CH2

S - CoA

2 acetli-CoA

C= O

acetoacetii-CoA

HMGCoA- ~
reduRtrz _

l.

S - CoA
3-hidroxi-3-metil-.glutarii-CoA

coo
l

CH2
--1111-~

coo
ATP

CH3 ~ C- OH

ADP ATP

ADP

\) . _ \J .

CH - C-OH
CH2

CH2-0H

CH2- 0 - -

mevalont

5-pirofoszfomevalont
CH3 CH3
'-/

CH2

"~
c
l

c
ll

CH2

CH

CH2- 0 - -

CH2

izopenten il-pirofoszft

CH2

izopentenil-pirofoszft

ll

C-CH

ll

CH

CH3 CH3

'-/

CH2 - 0 - -

c
ll

geranil-pirofoszft

CH

CH2 - 0 - -
dimetil-aliil-pirofoszft

> -<

NADPH+H

--111 -~

Hco;

CH2

--1111-~

ADP+P,

\<f . .

CH3

ATP

CH2

farnezil-pirofoszft

farnezil-pirofoszft

NADP+
szkvaln

2 PP,

2-126. bra. A koleszterinszintzis lpsei a szkvaln kialakulsig

LIPIDEK Al\'YAGCSERJE

171

ms retikulumban tallhat. A szkvalnben a gy

rs szerkezet mg nem alakult ki, noha a molekula
mr bizonyos mrtkben emlkeztet a koleszterinvzra (2-l 27. bra). A gyr zrdsa egy epoxid
kialakulsval kezddik, ugyanis egy mono-

oxigerrz hatsra molekulris 0 2 -bl egy oxignatom pl be gy, hogy kapcsoldik mind a C2-,
mind a C3-atomokhoz. A kialakul szkvaln-2,3-epoxidban a ketts ktsek n-elektronjai a
2-127. brn jelzett mdon elmozdulnak s meg-

s~kvalt'l

szkvalnmonooxlgen~

ciklz

HO
Ianoszteri n

szkvaln-2,3-epoxid

l
ll
l
l

NADPH+H
NADH+H+

02

'

HO
koleszterin

2-127. bra. A koleszterin keletkezse szkvalnbl

l 72

>m>m >>>>>m>> >> >m>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>mm>>>>>> >>>>>>>>m>>>>>>>

trtnik egy ciklz ltal katalizlt reakciban a

A lanoszterin kialakuls hoz mg
kt metilcsopo rt helyezdik t; a C 14-rl a C 13-ra
(ebbl lesz a Cl8 metilcsopo rt) s a C8-rl a
C 14-re. A lanoszterinben jelen van mr a bta-orientcij C3-0H csoport. A gyrzrdshoz a
szkvaln egy carrier fehrjhez (sterol carrier protein1; SCP 1) ktdik , majd a keletkez lanosztenn
egy msik fehrjhez (SCP2) kapcsoldi k s kialakul a koleszterin . Ebben a reakciban tbb lpsben, oxign, NADH s NADPH rszvtelvel,
hrom metilcsopo rt (C4 s Cl 4-rl) C02 formban
felszabadu l, a B-gyrben a ketts kts a C5-C6
helyzetbe kerl, s NADPH-v al redukldi k az oldallncon a C24-C25 ketts kts.
Egy molekula koleszterin szintzish ez 18 molekula acetil-CoA hasznldi k fe l, 36 molekula
ATP-re s 16 molekula N ADPH-ra van szksg. A
18 A TP az ATP:citrt -liz reakciban hasznldik
fel , amelyben a mitokondri umbl citrtform ban a
citoplazm ba transzport ll acetil-CoA visszaalakuL A felhasznlt NADPH nagy rsze a g lukz direkt oxidciba n keletkezik. A koleszterinszintzisben tehtjelents energia- s reduktv ekvivalens felhasznls trtnik.
gyrzrds.

A koleszterinszintzis regulcija
A koleszterin de novo szintzisn ek szablyoz sa egyike azoknak a tnyezknek, amelyek szerepet jtszanak a normlis plazmakoleszterin-szin t
regulcijban. Mivel az endogn koleszterin szintzisben mennyisg ileg a legfontosab b szerepet a
mj , kisebb rszben a bl jtssza, a szintzis szablyozsnak is itt van a legnagyobb jelentsge. A
legfontosab b tnyezket a 2-128. bra foglalja
ssze. A szablyoz sban, a jelen ismeretek szerint,
a RMG-CoA-reduktz a meghatroz enzim. A
legfontosabb szablyoz maga a koleszterin , ami
gtolja az enzim mkdst. A gtls mechanizmusa nem tcUesen tisztzott, de val szinleg fontos tnyez az enzim mennyisg nek vltozsa. A
HMG-CoA -reduktz flletideje kb. 4 ra. Koleszterin hat ra cskken a mr meglev enzim aktivitsa s cskken vagy megsznik a HMG-CoA reduktz szintzise. Kt forrsbl szrmazhat koleszterin, ami szablyozza az endogn szintzist:
az egyik a szintzis vgtermke knt ke l etkez ko-

A:"~ YA G CS E R E

leszterin, a111ely negatv feedback gtlssal cskkenti a tovbbi szintzist, a msik a tpllkkal
elfogyaszto tt koleszterin . Ezt, mint a ksbbiekben
rszletesen ismertetjk (182. oldal), a vkonyblb l lipoprotein ek - kilomikron ok - szlltjk a
mjhoz. A hepatocitk membrnj ban receptorok
ismerik fel s ktik meg a lipoproteineket, majd
ezeket a koleszterin nel egytt intemalizl jk, a sejten bell a koleszterin felszabadu l a lipoproteinbl
s gtolja a HMG-CoA -reduktzt. Ugyanez a mechanizmus biztostja az LDL-ben (low density
lipoprotein) szlltott koleszterin nek a vrplazmbl a sejtekbe j ut t.
A lipoproteinekrl s ezen mechanizmusokrl a
ksbbiekben rszletesen is sz lesz ( 180. oldal).
Amikor teht a tpllkkal elfogyaszto tt koleszterin mennyisg e megn, a mjban cskken vagy
megsznik a kole zterin de novo szintzise. Ezzel
szemben alacsony koleszterintartalm trend melJett az endogn szintzis fokozdik. A koleszterinszintzist a HMG-CoA -reduktz mkdsn keresztl hormonok is szablyozz k. [nzulin s
trijdtironin fokozza, mg glukagon s kertizol
cskkenti a koleszterinszintzist. A hormonok hatsban kt mechanizm us jtszhat szerepet, az
egyik az enzim szintzisn ek, vagyis mennyisgnek vltozsa (kortizol), a msik az enzim kovalens mdostsa (glukagon) . A HMG-CoAreduktz ugyanis fo zforilcival s defoszforilcival is szablyozhat; foszfori lci az enzimaktivits cskkens t, defoszforilci az enzim
reaktvlst idzi el. A foszforilcit vgz
kinz s a defoszforil cit vgz foszfatz enzimek szablyoz sa a glikogn-anyagcsernl lertak szerint trtnik (129. olda l).
A sejten belli koleszterin szint cskkentsn keresztl befolysolh atjk a koleszterin-anyagcsert
az epesavak. Mennyisg i szempontbl ugyanis az
epesavak szintzise jelenti a koleszterin talakuls
legfbb tjt. Amikor az epesavak szintzise fokozdik, megn a mjsejtek koleszterin irnti ignye.
Ez azrt rdemel kln em ltst, mert a krosan
megnvekedett plazmakoleszterin-szin t cskkentsben ennek a mechanizmusnak a kihasznlsa
j lehetsg az orvos zmra ( 187. oldal).
gyszin tn terpis jel entsg azoknak a
gygyszere knek a hat a, amelyek kzvetlenl gtoljk a HMG-CoA -reduktzt s ezltal cskkentik
az endogn koleszterin szintzist (pl. Lovastatin).

LIPIDEK A~\ i\ GC ER JE

>>>>>H>>>>>>H>>>>>H>>>>U>>H>>U>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>)>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>HJ>>>>H>>H>n>>>>>H>>>>>)>nunn

173

TPLLK

mevalonsav
l
l

l
l
l

t
KOLESZTERIN

l
EPESAVAK

2-128. bra. A koleszterinszintzis szablyozsa a mjban

A plazma koleszterinszin~nek szablyozsa

komplex mechanizmus, amelyben a HMG-CoAreduktz szablyozsn kvl egyb tnyezk is
fontos szerepet jtszanak. Ennek rszletes sszefoglalsra a felszvds s a lipoproteinek trgyalsa utn visszatrnk.
A HMG-CoA-reduktz aktivitsnak vJtoz a
magyarzza a koleszterinszintzis diumlis ritmust. A szintzis jszaka a legintenzvebb, mg breds utn kb. 6 rval minimlis, ami tkletesen
kveti a sebessgmeghatroz enzim, a HMGCoA-reduktz aktivit nak vltozst.

A koleszterin-szterek keletkezse
A koleszterin egy rsze a szervezetben nem szabadon, hanem szterek formjban tallhat,

alkoholos
kole zterin
a
amelyben
OH-csoportjhoz szterktssel egy zsrsav kapcsoldik. Koleszterin-szterek keletkeznek a szervekben akkor, amikor a koleszterin feleslegben
van jelen s nem hasznldik fel sem a sejtmembrn, sem hormonok vagy epesavak szintzisre. A
koleszterin-szterek a sejtekben, el sorban a
mjban, a mellk- vesekregben, a blhmsejtekben s az artrik falban aktivlt zsrsavakbl keletkeznek a 2-129. brn lthat reakciban. A
szintzist az endoplazms retikulumban tallhat
enzim, az acii-CoA:koleszterin-aciltranszferz
(ACAT) kataLizlja. Amikor a sejtekben megn a
szabad koleszterin mennyisge, fokozdik az
ACAT aktivitsa s elraktrozdik az ppen fel
nem hasznld koleszterin.
Ettl eltr mechanizmussa l trtnik a koleszterin-szterek keletkezse a p lazmban. A kerings-

zsrsav

aktivls

ACIL-CoA.KOLESZJE~IN

zsrac1I-CoA + kolesztenn

ACI LTRA

kolesztern-szter +

mJ
blhmsejtek
mellkvesekreg
artriafal

o
l'

H C-0- C - [CH l - CH
'
ll
~~
2"
3
~ -o- c- H
0

~o

CH

H,C - 0 -P - O-CH2 - CH2 -N

l

LECITINKOLESZTERINACILTRANSZFER

Jec1trn

---------ti !J. koleszterin-szter+ lizolecitin

LCAT

2-129. bra. A koles::te rin-szterek keletkezse

- CH~

+koleszterin

LIPIDEK ANYAGCSERJE

ben a koleszterint - tekintettel arra, hogy ersen

hidrofb - lipoproteinek szlltjk. A lipoproteinekben a koleszterin mintegy 70%-a koleszterin-szterk nt van jelen. Ennek keletkezs t egy
msik enzim, a lecitin:kol eszterin-ac il-transzferz (LCAT) katalizlja, a zsrsav a lecitin 2.
sznatomjrl szrmazik, ahol ltalban linolsav
tallhat (2-129. bra). A plazmban a reakci a
high density lipoprotein ekben (HDL) trtnik s a
foszfolipid szubsztrt is a HDL-bl szrmazik. A
keletkez koleszterin -szterek hidrofb tulajdonsga a koleszterin nl ersebb, s azonnal a keletkezs utn a HDL belsejbe kerlnek, s a mjba
szlltdnak . Ennek a mechanizm usnak fontos szerepe van a szervekben felhalmoz dott koleszterin
eltvoltsban s mjba trtn szlltsba n (lsd
mg a lipoproteineknl). Az LCA T enzimet a mj
szintetizlja s juttatja a keringsbe . Mjsejtkrosodssal jr krkpekbe n cskken a plazmban
a koleszterin-szterek mennyisg e annak kvetkeztben, hogy krosodik a mjban rszben az enzim, rszben a foszfolipid ek szintzise.
A koleszterin -sztereket a koleszterin -szterzok hastjk s koleszterin , valamint zsrsav keletkezik. Koleszterin -sztcrzok tallhatk intracellulrisan a lizo zmkban, itt trtnik a
lipoproteinekkel a sejtekbe felvett koleszterin -szterek hidrolzise. Az endoplazm s retikulum is tartalmaz koleszterin -szterzok at, amelyek specilis
krlmnyek kztt, reverz ibilis reakciban koleszterin-szterek keletkezs t katalizlha tjk. A
blhmsejtekben szintetizl d koleszterin -szterek egy rsze valsznleg ilyen rndon keletkezik.
Koleszterin -szterzok szekretld nak a pancreasbl is, amelyek hatsa extracellulris s feladata
a tpllkkal a blbe kerlt koleszterin -szterek
hastsa.

Az epesavak keletkezse, metabolizmusa s jelentsge

A koleszterin a szervezetb en kt jelents
metabolikus ton alakulhat t. Az egyik az epesavak szintz ise, amely a mjban trtnik s mennyisgilegje lentsebb koleszterin felhasznl st jelent,
mint a m ik metaboliku s t, a szteroidhor rnonok
szintzise, amely azonban a hormonok funkcija
rniatt kitntetett jelentsg .

Az epesavak a koleszterinbJ keletkez molekulk, amelyek szmos jelents funkcival rendelkeznek.

O Szerepet jtszanak a zsrok emsztsb en. Mi-

vel polros s apolros csoportoka t egyarnt

tartalmazna k, detergens tulajdonsg gal rendelkeznek; a vkonyblb en a tpllkkal elfogyasztott zsrokat emulgelj k, felletket
megnvelik , ennek kvetkezt ben a pancreaslipz szmra a lipideket hozzfrhetbb teszik. Az emulgel hatson kvl a lipidek
emsztst azrt is gyors~k, mert kzvetlen l
aktivljk a lipz enzimet
6 Feladatuk, hogy a foszfolipid ekkel egytt oldatban tartsk az epbe kivlasztd koleszterin t,
megakad lyozva ezltal a koleszterin kivlst
s koleszterin kvek kialakuls t.
~ A koleszterin kirls lehetsgt biztostjk. A
koleszterin gyrs vza ugyanis (a megfelel
enzimek hinyban) a szervezetb en nem tud lebomlani szndioxid d s vzz, s nem is vlasztdik ki. Mennyisg ileg a legfontosab b
lehetsg a koleszterin eltvolts ra az, hogy
epesavak keletkezne k belle, amelyek egy rze fiz iolgis krlmny ek kztt a szklettel
kirl.
Az epesavak a mjban keletkeznek . A koleszterinmolekul n trtn vltozsok s a szintzis vzlatos sszefoglal sa a 2-130. brn lthat.
A szintzis sebessgm eghatroz lpst a
7-a lfa-hidroxil z katalizlja, ami a koleszterin 7.
sznatomj n egy alfa-helyzet alkoholos OH-csoportot eredmnye z. A klsav, az egyik el sdleges
e pesav ebben a lpsben gtolja az epesavszintz ist. A 3. sznatomo n izornerizc ival az OHcsoport bta-konfig urcija alfra vltozik. A
klsav kialakuls ban a 12. sznatomo n is hidroxills trtnik, ami utn az 5-6. sznatomo k kzlti
ketts kts redukldik . Az oldallncok rvidlnek mgpedig gy, hogy elszr hidroxills, majd
tovbbi oxidci trtnik a 26. sznatomo n s kialakul egy karboxilcsoport. Hidroxilc i s oxidci trtnik a 24. sznatomo n is, ami utn a 24. s
25. sznatom kztt a kts felhasad, mikzben
CoA-SH-v al a kialakul e lsdl eges epesavak aktivldnak s propionsav keletkezik (pratlan znatomszm zsrsav). Az elsdleges epesavak, a

A:'I'YAGCSERE

OLE...SZTERI~

7a.-h'dr,oxijc 6

- iz.omerpl

i3J3-0H ~ 3a.-OH

12-hidroxilci

Ho

!
!

26-hidroxilci + oxidci
24-hidroxilci + oxidci

o
ll

!
!

ll

c'<coo
Ho

c'<coo-

Ho

oH
HS-CoA ~

propiont ~
~o
c-s-coA

Ho

HO ,..
KOLIL-GoA

..

oH
KENODEZOXIKOLIL-CoA

AKTIVLT ELSDLEGES EPESAVAK

)))))))))))))))))))))))))>n)))H))))U))))))))>>>lo>)))))) )))H))))))))))))))>))))))))))))>)>>>)>>))>)))>)>>))))) )))))>))))))))U>)))>))))))))))))))))

~~---- gjlcta (M + em 2 - c~ 1 -----~ ~

va'g

i}ii]Jlgcl

FfS C0A~~~~i----- t8urm (1\JH~ + -(CH2)~ - SO -) ---..,........j~l [

~
TAUROKENODEZOXIKOLT

GLIKOKE_N_
O_DE
_ Z_O....;X:....IK
- OLT

fKONjll_GLT ELSDLEGES EP~SAVAK

bo

..

..
Ho

oH

o H

~;l

dekonjugci

EPE

_,/

\.._

KOLT

( EL&DLEGES EPESAVAK

7-dehid roxills

HO ....-

Ho

KENODEZOXIKOLT

T]

loEZOXI KOL

[MASODLAGOSEPESAVA~ )

2-130. bra. Az epesavak szintzise s metabolizmusa

ll
C- NH-[CH ) -SO 22
3

C~ NH - CH2- CO<Y

Ho

LITOKOLT

J77

Al\ Y AGCSERE

klsav s a kenodezoxiklsav, mieltt a mjbl

kivlasztdnak, glicinnel vagy taurinnal konjugldnak, s ezek a konjuglt elsdleges epesavak az
epecsatornk fel hagyjk el a mjsej teket. Az epesavak, mint a szerkezetkbl lthat, polros s
apolros csoportokat egyarnt tartalmaznak. Az
epesavak esetben az AB gyrk konfigurcija
cisz, a polros karakter valamennyi funkcis csoport azonos irnyba orientldik. gy a molekula
amfipatikus jelleg: egyik oldala tisztn apolros,
mg a msik polros. Az amfipatikus tulajdonsg
meghatroz mind a lipidek emulgelsban, mind
a koleszterin oldatban tartsban. Az epesavak
-COOH csoportja, csakgy mint a konjuglt szrmazkok -COOH, illetve -S0 3H csoportjai savasan disszocilnak, az anionok Na , illetve K~-nal
skat alkotnak, amirt epesavas sknak is nevezik
ket. A nevezktan nem egysges, hasznljk ezt
az elnevezst az epesavakra s a konjuglt szrmazkokra egyarnt. Az epesavak az epehlyagban
troldnak s a tpllkozssal sszefggsben,
hormonok hatsra a duodenumba rlnek. A vkonyblben kzremkdnek a lipidek emsztsben, a lipideket emulgeljk, ami esszencilis a
pancreas-lipz hatkony mkdshez, s gy a
trigliceridek s egyb lipidek (pl. zsrban oldd
vita- rrunok) tkletes felszvdshoz. Ezt a hatst egszti ki a pancreas-lipz aktivlsa.
A blben bakterilis enzimek hatsra az elsdle
ges epe avak nagy rsze talakul; dekonjugldnak, a 7. C-atomon dehidroxilldnak s kialakulnak a msodiagos epesavak. A klsavbl dezoxiklsav, a kenodezoxiklsavbl litoklsav keletkezik. A msodiagos epesavak s az t nem alakult
el sd leges epesavak nagy rsze nem vsz el a szervezet szmra, rnert a vkonybl- s a vastagblmucosn keresztl felszvdnak s a portlis
keringssei visszajutnak a mjba, ahol a nem konjuglt szrmazkok konjugldnak s ismt kivlasztdnak az epbe (2-13 1. bra). A msodiagos
epesavak fel szvdsa elssorban a jej unumban s
a colonban passzv diffzival, az elsdleges epesavak az ileumban aktv transzporttal trtnik. A
portl is keringsben az epesavak albuminhoz ktve szlltdnak. Az epesavaknak egy kis rsze,
napi kb. 300 mg nem szvdik fel , hanern a szklette l tvozik. Ez viszonylag kis mennyisg, de biztostja, hogy rdemleges mennyisg koleszterin a
szervezetbl e ltvozhat. A tbbi epesav a mjba

visszakerl s jra felhasznld ik. Ezt a krforgst

az epesavak enterohepatikus krforgsnak nevezik (2-131. bra). Az epesavak naponta 5- 10szer megjrjk ezt az utat, 15- 30 g epesav vlasztdik ki a mjbL A parenchymasejtekben trtn
szintzis lnyegben csak a szklettel kirlt
mennyisg ptlsra szolgl.

Az enterohepatikus krforgst meg lehet szaktani o lyan gyantk per os alkalmazsval,

amelyek a blben az epesavakat megktik, s
az a szklettel kirlnek. A mjban ilyenkor, a
teljes kirl t mennyisg ptlsra fokozdik az
epesavak szintzise. Ilyen gygyszereket akrosan megnvekedett plazmalipoprotein-szint
cskkentse cljbl alkalmaznak. A terpis
lehetsget ppen az biztostja, hogy az epesavak szintzishez fokozott mennyisgben hasznldik fel s rl ki a szervezetbl a koleszterin (lsd mg a 187. oldalt).

Az epe olyan vizes oldat, amely az epesavakon

kvl foszfolipideket, szabad koleszterint s ms,
szmos szerves (pl. epefestkek) s szervetlen
anyagot tartalmaz. Szemben a plazmval, ahol a
koleszterin nagyobb rsze, kb. 70%-a koleszterin-szterknt van jelen, itt csaknem teljes egszben szabad koleszterin tallhat. A koleszterin az
epben a foszfolipidekkel s az epesavakkal n.
vegyes micellkat alkot, ami lehetv teszi, hogy a
koleszterin oldatban maradjon. Ebben a funkciban - mennyisgileg - klnsen fontos szerepet
jtszanak a mjbl az epbe kivlasztd
foszfolipidek, elssorban a lecitin. Az epe analizise s a 2-132. brn lthat hromszglet koordinta-rendszerben trtn brzols lehetv teszi
annak megllaptst, hogy az adott epesav,
foszfolipid s koleszterin arny mellett a koleszterin oldatban van-e. Ha az alkotrszek ilyetn brzolsa olyan metszspontot ad, ami a satirozott
terlethe esik, a koleszterin oldatban van, ha ezen a
terleten kvl van, akkor a kole zterin az epben
kivlik s koleszterinkvek keletkeznek. Az brn
a P-vel jelzett pont a normlis epesszettelt jelzi,
amelyben 5% a koleszterin, 15% a foszfatidilkolin
s 80% az epesavak arnya.

LIPIDEK A'IYAGCSJi:R.JE

MJ

r--------------------+ ELSODLEGESEPESAVAK
(-300 mg/nap)

~----+ MSODLAGOSEPESAVAK

+-KONJUGCI__.
tnl"'ln taurin)

KONJUGLT
r----++ MSODLAGOS
EPESAVAK

KONJUGLT
ELSDLEGES
~--~----~------+ EPESAVAK

15-30 g/nap

EPE

DUODENUM
1. LS ROK E:MUL GbL X
2. PANCREAS LIP Ah

KONJUGLT
~--~~LSDLEGES

EPESAVAK

jejunum } passzv
diffzi
colon
ileum - aktv transzport

}-oEKONJUGACR'I
.-----+-- ELSDLEGES EPESAVAK

15- 30 g/nap

~7'0H
MSODLAGOS FPf XA:\II lU

VENA PORTAE

ll

SZKLET

KONJUGLT S NEM
ELSDLEGES S IVII"'\~VUL.I~

2-131. bra. Az epesavak enterohepatikus krforgsa

~~YAGCSERE

2-132. bra. Az epe hrom f alkotrsznek brzolsa

:"koleszterinkristlyok s
micellk

100

80
60
40
20
o
+-- - - - - epesavas sk% -----~

Koleszterinkvek keletkezsre akkor kerl

sor, amikor- ismeretlen okbl- az epbe kivlasztott koleszterin relatv mennyisge megn,
s a foszfolipidek s az epesavak nem tudjk a
koleszterint oldatban tartani. Az epekbeteg
sg, a cboletbiasis, korunk egyik leggyakoribb betegsge, s az esetek 80%-ban a kveket
elssorban a kivlt koleszterin alko~a.

A lipidek szlltsa. Lipoproteinek

A lipidek a plazma vizes kzegben nem olddnak, ezrt szlltsuk a klnbz szervek kzlt
bonyolultabb feladat, mint a glukz, am i
vizoldkony molekula lvn oldott llapotban van
a keringsben. Mirt s hogyan trtnik a zsrok
szlltsa? A szervezet rszben a tpllkkal jut
lipidekhez, rszben a bioszintzis biztostja megfelel mennyisg zsr jelenltt. A tpllkkal elfogyasztott lipideknek a vkonyblbl el kell jutni
azokhoz a szervekhez, amelyek zsirok oxidls-

val tudnak energit termelni, illetve a rnjhoz, ami

az anyagcsere kzponti szerve. Mint ilyen, a mj
szintetizl is zsrokat a tbbi szerv tpllsa cljbl, amit el kell szlltani a felhasznls helyre
azokkal a zsrokkal egytt, amelyek a tpllkbl
kerlnek a mjba. Egy hannactik "kzpont" a zsrszvet, ahol a raktrozs trtnik, s ahonnan a
szksgletnek megfelelen mobilizldnak a zsrok s szlltdnak a megfele l szervekhez (2- 133.
bra). A lipidek szlltsa azrt is rdemel kln
figyelmet, mert az arterioscrelosis s a coronariabetegsgek kialakulsban a lipidszlltsi rendellenessgek meghatroz jelentsgek , s ezrt
n. rizik faktornak tekinthetk . Lipidszlltsi
rendelleness gek gyakran fellpnek olyan ltalnos anyagcsere-betegsgben is, mint pl. a diabetes
vagy az elhzs.
A prebtmt leginkbb a zsrsavak, a trigliceridek s a koleszterin illetve a koleszterin-szterek
szlltsa jelenti, mert ezek a leginkbb hidrofb
rnolekulk. A l egegyszerbb mechanizmus a zsrsavak szllttsra alakult ki, amelyek a plazmban
albuminhoz ktdnek s ezltal oldatban maradnak (lsd ksbb). Bonyolultabb a trigliceridek, a
koleszterin s a koleszterin-szterek szlltsa.

LIPID EKANYAGC ERJ E

)) >>> \)>>n h))))))~> >>> \) >> >>>> ,.,)))))\)) >>>> )) >>>>n ,, >>>>>>H>>>>,,))11>H.H>>>n h Hu));,>>))~,>> h ,n >H>>;)))),,>>>>>>i\ >H>>' l))),,)) l) n n

181

2-133. bra. A lipidek szllitsnak vzlata

VLDL

tnghcerid

EGYB
SZERVEK

---- ---- - - -. - -- __ ".

VLDL~ LDL

koleszterin

HDL

koleszterin

Ezeket komplex struktrk, az n. lipoproteinek

szlltjk.
A lipoproteinek ltalnos jellemzj e, hogy bennk a hidrofb lipidek egy hidrofil hurokba csomagolva s ezltal a plazma vizes kzegtl elvlasztva tallhatk (2- 134. bra). A burok rszben
fehrjkbl ll, amelyeket apoproteineknek neveznk, tovbb foszfo lipidekbl, amelyek polros

csoportjaikkal a vizes kzeg, apolros csoportj aikkal pedig a lipoprotein belseje fel irnyulnak.
Ebben a burokban tud helyet foglalni a koleszterin,
3-0H-csoportjval a foszfolipidek polros feje fel
fordulva. A lipoprotei nek belsejben helyezkednek el az apo lros lipidek, a trigliceridek s a koleszterin-szterek, amelyekkel klcsnhatsba
lpnek a burokban elhelyezked foszfo lipidek

2-134. bra. A lipoproteinek

felptse

triglicerid

CH2 --o-co~
l
l

c-

CH - O -

apaprotein

CO /WINIM J

CH2 - O - CO/WINIM

koleszterin-szter
koleszterin

ANYAGC ERE

12-6.tblzat. A lipoproteinek nhny t~don~

Lipoprotein

Denzits

___ l

_..,.

__._.

kilomikron
very low density lipoprotein
(VLDL)
intermediate density lipoprotein
(lDL)

(~o)

1 7-10

1 15-20

high density lipoprotein

l (HDL)

20-25

Legfontosab b lipid

Lipidtartalom
( 0/o)

l 98-99

1- 2

>------

low density lipoprotein

(LDL)

Fehrjetartalom

90-93
80-85

koleszterin-szter

50- 55

fosztolipid
koleszterin- szter

...

apolros csoportjai. Ez a szerkezeti adottsg minden lipoproteinre jellemz , ffiggetlen l attl, hogy
mely szervben keletkezett s milyen lipid szlltsra pecializldott. A klnbz lipoproteinekben azonban e l tr a lipid- s a fehrjetarta lom, s
ennek kvetkeztben a denzitsuk is klnbz
(minl magasabb a fehrjetartalom, annl nagyobb
a denzits). A lipoprotein ek ultracentrifuglssal
s elektroforzissel vlaszthat k el egymstl. A
denzits alapjn trtnt meg a lipoprotein ek megklnbztetse, amely szerint az albbi lipoproteinek ismertek: ki lomikron, VLDL (very low
density lipoprotein), IDL (intermedia te density
lipoprotein), LDL (low density lipoprotein), s
HDL (high density lipoprotein). A legfontosabb
lipoproteineket s fbb tulajdonsg ait a 2-6. tblzat mutatja. Az apcprotein ek szerepe a lipoproteinek mkdsben sszetett. Egyrszt a lipoproteinek szerkezetn ek alkotsban veszik ki rszket, vagyis a lipidek oldatban tartst szolgljk. Szmos apcprotcin emellett mintegy "megjelli" a lipoprotein eket, ezt a jellst a mj s az
egyb sejteken tallhat receptorok felismerik, a
lipoproteineket felveszik s ezltal a keringsbl
eltvoltjk. Vgezetl az apcprotein ek egy rsze a
lipoproteinek metabolizm usban meghatroz enzimek, fehrjk mkdst aktivlja vagy gtolja.
Az apcprotein ek eddig megismert, legfontosab b
funkciit a 2-7. tblzat fog lalja ssze.

C-l, C-11, C-lll, E---l

75-80

~ -l- ~
__
40-55

_J 8-1~

triglicerid
koleszterin-szter

-j -

Legfontosab b apoprotein

B 48, C-11, C-111, E

triglicerid
triglicerid

1-

B-100, E

B-100

l A-1, A-11, C-1, C-11, C-lll, E

r 2-7. tblzat. Az apaproteinek nhny fontos

~ funkcij~
Apoprotein

~l
B-100
C-ll

Funkci

Taktivlja a LCAT enzimet

ktdik az LDL-receptorhoz

l aktivlja a lipoprotein-lipzt

C-lll

gtolja a VLDL felvtelt a mjban

el segti a kilomikron remnant felvtelt

a mjban

A triglicerid ek szlltsa. Kilomikro n,

VLDL
A tpllkkal elfogyaszto tt s fel szvdott zsrokat a kiJomikron szlltja el a blb l. A kilomikron
a Jegnagyobb mret s szzalkos sszettel ben
a legnagyobb lipidtartalm (a szraztme g 9899%-a), ezrt a legkisebb dcnz its lipoprotein . A
kiJomikron ban tallhat lipidek legnagyobb rsze
triglicerid. A kiJomikron a blhmsejt ekben keletkezik a b l l umenb l abszorbeldott s a sejtekben
reszintetizldott tri gli ceridekbl s koleszterin bl (lsd zsrok emsztse s fel szvdsa) . Ezek a
fo zfolipidekkel egytt a sima fe l szn endoplaz-

LIPIDEK A YAGC ERJl

183

ms retikulumban micellkat alkotnak, majd kiegszlnek azokkal az apoproteinekkel, amelyek

szintn a blhmsejtekben szintetizldnak (apo
B-48, A-1, A-lY) s ltrejn az n. naszcens
kitomikron (2-135. bra). A koleszterin-szterek
mg a kilomikronba trtn bepls e ltt kialakulnak a koleszterinbL A naszcens kitomikron -

ami teht a tpllkbl szrmaz, de a blhmsejtekben kzben lebomlott s jraszintetizldott

triglicerideket s a koleszterint tartalmazza - a sejteket a nyirok kapillrisok fel hagyja e l a nyirokereken, majd a ductu thoracicuson kere ztl
jut a vrramba. Itt tovbbi apaproteinekkel kiegszlve rett kilornikronn alakul. A zsr zvetben,

triglicerid
koleszterin
koleszterin-szter
fosztolipid
apaprotein 8-48, A-1, A-IV

NYIROK

TRIGLICERID
KOLESZTERIN

endocitzis

Apo E-receptor

PLAZMA

KILOI l f
~
MARADVt--,

zsrsav
ZSIRSZVET
S
EGYB SZERVEK

zsrsav

2-135. bra. A kitomikron metabolizmusa. Koleszterin- s trigliceridszllts a

blbl

184

'''"'"'''"''''''H'm>mm>m>m>H>>>>>mm~>~>>>>>m>>>>m>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>m

a szvben, a harntcskolt izomban a laktl ernlben a kapillrisok tartalmaznak egy extracellulris enzimet, a Lipoprotein-Lipzt, amely a
kiJomikron (s VLDL - lsd ksbb) ltal sz lltott
triglicerideket zsrsavra s glicerime bontja. A
lipoprotei n-lipz a sejtfelszni glukzami ng liknokhoz ktdik s onnan heparinnal szabadthat fel. Az enzim kofaktora a C-TI apoprotein, amely
aktivl bats. A glicerin a keringssei a mjba
kerl, a zsrsavakat pedig a szervek fe lveszik. Az
izomban a zsrsavak eloxidldnak s az izomm
kds energiaszksglett biztostjk, a zsrszvetben pedig trigliceridd szintetizldva raktrozdnak. A kilomikron, ami ily mdon trigliceridtartalmnakjelents rszt elvesztette, kisebb mret s nagyobb denzits rszecskv alakul. Ezt
az n. kiJomikron maradvnyt az apo E-nek ksznheten a mjsejtek felismerik s endocitzissal felveszik a keringsbL Az anyagcsere
llapottl fggen a trigliceridek itt lebomlanak
s energit szolgltatnak vagy ketontestekk alakulhatnak. Ha a tpllk nagy mennyisgben, feleslegbcn tartalmaz zsrsavakat, akkor a mjban
azonnal jra szintetizldik a triglicerid, s VLDL
formjban a zsrszvethez szlltdik. A ki lomikronak metabolizmust a 2- 135. bra foglalja ssze.
A lipideket a mjbl a very low density lipoprotein, a VLDL szlltja el, amely kb. l O% fehrjt s 90% lipidet tartalmaz. A VLDL zsrtartalma
fleg trigliceridekbl ll, amelyhez a zsrsavak
tbb forrsbl szrmaznak. A trigliceridek szintzishez felhasznldhatnak a tpllkbl szrmaz, a kiJomikron maradvnnyal a mjba kerl
zsrsavak, illetve azok, amelyeket a kering szabad
zsrsavakbl a mjsejtek felvesznek, tovbb a
mjban de novo szintzissel keletkez zsrsavak,
amelyek legfbb forrsa a tpllkkal feleslegben
elfogyasztott sznhidrtokbl keletkez acetilCoA. A VLDL szlltja el a mjbl a koleszterint
is, amely szintn rszben a tpllkbl szrmazik,
msrszt a mjban de novo szintetizldik,
tovbb a plazmbl felvett lipoproteinekkel kerl
a mjba. A VLDL-ben a koleszterin/triglicerid
arny ltalban l :4, ami azonban koleszterinds
tkezst kveten akr l : l is lehet. Jellegzetes fehrje a VLDL-ben a B-1 00 apoprotein, ami a
VLDL-bl keletkez LDL (low density lipoprotein) felismerst teszi lehetv. A VLDL a keringssei transzportldik a szervekhez, elssorban a

>> m>>mm

A NYA G C E RE

zsrszvethez, ahol a mr emltett lipoprotein-lipz

- amit az apo C-Il aktivl - a triglicerideket hastja.
A keletkez zsrsavakat a sejtek felveszik, oxidljk vagy jraszintetizljk a triglicerideket s
intracellulris lipidcseppek fonnjban raktrozzk. A VLDL-bl a plazmban ily mdon kialakul lDL (intermediate dcnsity lipoprotein)
koleszterint s kevs maradk trigliceridet tartalmaz, relatv fehrjetartalma nagyobb, zsrtartalma
kisebb, mint a VLDL- (2-136. bra).
A lipid- s az apaproteintartalom mind a
kilomikronban, mind a VLDL-ben lnyegesen s
folyamatosan vltozik a keringsben. A VLDL koleszterint vesz fel kzvetlenl a vrsvrtestekbl
s a HDL-bl , illetve triglicerideket ad le a
HDL-nek (lsd ksbb). Az apcproteinek is cserldnek a klnbz lipoproteinek kztt, az apo
A-1, A-IV a kiJomikronrl a HDL-re, az apo C-ll,
C-lll pedig a HDL-rl a ki lomikronra s VLDL-re
kerl. Az apcprotein transzfer reakcik gyorsak s
vgbernennek az alatt a viszonylag rvid id alatt,
amit pl. a kitomikron a keringsben tlt. A
kilomikronok a plazmba trtn belpst kvet
en 5- l O percen bell eltnnek a keringsbl , a
VLDL esetben ez tbb rt vesz ignybe.
A VLDL-b l a keringsben kialakul IDL-t a
mjsejtek a felsznkn tallhat apo E receptorokkal felismerik s endocitzissal felveszik. A keringsben marad lD L-bl tovbbi talakulssal
LDLjn ltre (2-136. bra). Ennek sorn az apo E,
a lipoproteinek kztti fehrje transzport rvn a
HDL-re kerl, a maradk triglicerid pedig elbomlik. A trigliceridek hidrolzise a mjsejtek felsznn, a hepatikus lipz (mj-lipz) hatsra megy
vgbe, amely a lipoprotein lipzhoz sok szempontbl hasonl enzim. A triglicerideken kvl a felszni foszfogliceridek hidrolzist is katalizlja.
Nemcsak az lDL-ben, hanem a HDL2-ben lev
trigliceridek is szubsztrtjai, ezrt szerepet jtszik
a HDL2 HDL3 -m trtn talaktsban (lsd ksbb) .

A koleszterin szlltsa. LDL, HDL

A keringsben lv VLDL mintegy fele fokozatos talakuls utn, melynek sorn trigliceridtartalmt elveszti s az apcproteinek nagy rszt a
lillL-nek tadja, LDL-l alakul. Az LDL-ben a

LI PID EK AN ACCSE RJ E

)))))J))J)))>H)>H>))>)))>>t>))>>>>))))))))))>>>H>>>nn>>>>>>>)>)>)>))))>>>>>>>>>U>n>J))))J))))>>>)J>>>1o>))>>>>>>J))>>>))>>>>>>>>>>)>>>>)>)>)

185

Apo B-100recepfor

triglicerid
koleszterin
fosztolipid
apoproteln
B-100

zsrsav

ZSIRSZVET
S
EGYB SZERVEK

2-136. bra. Triglicerid- s koleszterinszllts a mjbL VLDL. /OL, LDL; TG: triglicerid; KE: koleszterin-szter

meghatroz lipid a koleszterin-szter, a fe hrjk

kzl pedig a B- l 00 apoprotein.
A szervezet legtbb sejtje rendelkezik olyan receptorral, amely a B- l 00 fehrje felismersre kpes, azonban mgis kevs szervnek van meghatroz szerepe az LDL metabolizrnusban. A re-

ceptor csak a B- 100 apoprotei nt kti , annak ellenre, hogy a B-48 s B-100 fehrjkben szm os kzs epitop van. Az LDL-nek mintegy ktharmada
ezen nagy affinits receptor kzrcmkdsve l
hagyja el a keringst. Az LDL kisebb rsze ms
mechanizmussal, lassabban kerl felvtelre a sej-

A:"'YAGCSERE

tekbe, amelynek azonban megn a jelentsge

olyan egynekben, akikben a specifikus receptor
hinyzik (lsd ksbb).
Az LDL metabolizmus ban kvantitatve a mj
jtssza a legfontosabb szerepet, mivel itt trtnik
az LDL-leboml s legalbb fele. Fontos mg a blrendszer, illetve a me! lkvese s a gondok rszvtele az LDL keringsbl trtn eltvoltsban.
Az LDL-receptor ok ketts funkcit ltnak el:
meghatrozz k az LDL keringsbl trtn elimincijt s lehetv teszik a koleszterin sejtekbe
jutta tst. Az LDL-receptor az apo B- LOO-at ismeri
fel s kti meg, ami utn az LDL-receptor- LDL
komplex endocitetikus vezikulkban intemalizldik. A sejten bell az LDL disszocil a receptorrl, a receptor visszavndorol a sejtfelsznre, az
LDL-t tartalmaz endocitotiku veziku lk pedig
lizoszomkkal fzion lnak, sa lizoszomlis enzimek hatsra az LDL fehrjekompo nense lebom-

lik (2-137. bra). A koleszterin-szterzok hatsra felszabadul koleszterin komplex mdon szablyazza a sejtek koleszterinmetabolizmust. Egyrszt gtolja az LDL-receptorok szintzist, s
ezltal gtolja feleslegesen nagy mennyisg koleszterin felvtelt a plazmbl. Msrszt a sejten
bell gtolja a koleszterin de novo szintzist a
3-hidroxi-3-m etil-glutaril-C oA-reduktz szablyozsn keresztl. A HMG-CoA-re duktz, ami az
endoplazms retikulumban tallhat enzim, koleszterin jelenltben l 0-szer gyorsabban bomlik
le, mint a tbbi enzim az endoplazms retikulumban. Ezen tlmenen a koleszterin gtolja az enzim
transzkripcijt is. Vgeredmny ben teht a koleszterin mind a sejtek koleszterinfelvtelt, mind
pedig a szintzist gtolja, s ezltal megakadlyozza kontrolllatlanul nagy mennyisg koleszterin
felha lmozdst a sejtekben. Koleszterime minden sejtnek szksge van a membrnok felpts-

LDL

endocitzis

lizoszmk

l
l
SZINTZISEK
ACAT
koleszterinsz terek

sejtmembrn
szteroidhormon ok
epesavak

2-137. bra. LDL-receptorok felvtele a sejtekbe. A koleszterinszin t szablyozsa

LIPIDEK ANYAGCSERJE

hez. A mellkvesekregben s a gondokban a

szteroidhormonok szintzishez is felhasznldik
koleszterin, a mjban pedig epesavak szintetizldnak belle. A felesleges koleszterint a sejtekben
az acii-CoA:koleszterin-aciltranszferz (ACAT)
szteresti, ami az LDL-felvtel kvetkeztben aktivldik, sa koleszterin-szterek a citoplazmban
raktrozdnak.

Az LDL-receptorok szmnak vagy funkcijnak elgtelensge slyos zavarokat okoz a

koleszterin-anyagcserben. Az n. familiaris
hypercholesterinaemik mutcik kvetkeztben jnnek ltre, amelyek leggyakrabban a
receptorok szintzisnek hinyt okozzk. Srlbet mutcik kvetkeztben a receptorok
poszttranszlcis mdostsa, vagy szerkezeti
mdosuls jhet ltre a ligandkt domnben.
A familiaris hypercholesterinaemia heterozigta formjban, amelyben egy LDL-receptor gn hibs (szemben a homozigtval, ahol
kett), a receptorok szma a normlisnak a fele
'
sennek megfelelen cskken az LDL keringsbl trtn elimincija. A homozigta formban gyakorlatilag nincs LDL-receptor-szntzis.
A familiaris hypercholesterinaemia heterozigta formjban hatkony terpis lehet
sg a HMG-CoA-reduktz gtlk (Lovastatin)
alkalmazsa. Ezek a de novo koleszterinszintzis gtlsval cskkentik a sejtek koleszterinLartalrnt, amely kvetkezmnyes LDL-receptorszm-emelkedssel s a plazmbl trtn
fokozott LDL-felvtellel jr. J hatsak lehetnek olyan epesavkt gyantk is, amelyek a
blben megakadlyozzk az epesavak felszvdst, vagyis az enterohepatikus krforgst.
A mjsejtekben ilyen krlmnyek kztt a koleszterinbl fokozott epesavszintzis trtnik
.
'
amt a LDL-receptorok szmt nagymrtkben
fokozza, s ennek kvetkeztben cskken a
plazma LDL-szintje. A familiaris hypercholesterinaemia homozigta formjban a
gygyszeres terpinak nincs hatsa, egyedli
leh~tsgknt a korai letkorban elvgzett
mJtranszplantci jhetne szba.

187

A koleszterinhomeostasis fenntartsban fontos

szerepetjtszik ahigh-density lipoprotein (HDL),
amely az n. reverz koleszterintranszporttal koleszterint szllt a mjba az extrabepatikus sejtekbl s az artrik falbl. A mjban a koleszterin
ep~savakk alakul, kivlasztdik az epbe, s ily
modon a szervezetb l kirlhet vagy bepl
VLDL-be. Ezrt nevezik a HDL-ben szlltott koleszterint ,J" koleszterinnek, szemben az LDL
"rossz" koleszterinneL
A naszcens HDL legnagyobb rsze a mjbl s a
blbl szekretldik. Korongszer kpzdmny,
amel~ fleg foszfolipideket, koleszterint s apaprotemeket tartalmaz. A naszcens HDL-ben a
meghatroz fehrje az apo E. rett, gmb alak
kpzdmnny vlsban kt tnyez jtszik szerepet Az egyik a lecitin:koleszterin-acil-transzferz (LCAT), amely a koleszterin-sztereket
hozza ltre, s ezek mint neutrlis lipidek a HDL
apolros, bels rszbe mozogva a bilayert sztfesz.tik, amg a gmb forma ltre nem jn. A msik
tnyez azapoE helyettapo A-l beplse a struktrb~,. ami az rett HDL legjellegzetesebb apoprotemJe.
A HDL nem egy statikus struktra, sszettele a
keringsben folyamatosan vltozik. Ennek sorn
koleszterint vesz fel ms lipoproteinektl s a sejtek membrnjbl, amit az LCA T koleszterin-szterr alakt (biztositva ezltal a koleszterindiffzi
irnyt), foszfolipidek s triglicerid plnek be,
koleszterin-sztereket ad le, illetve apaproteineket
ad le vagy vesz fel ms lipoproteinektL A lipidek
felvtele a HDL-be rszben egy lass spontn folyamat, rszben az n. lipid transzfer fehrjk kzremkdsvel megy vgbe. A HDL foszfatidilkolin komponense egyszersmind az LCAT enzim egyik szubsztrtja, s ms foszfo lipidekkel
egytt szubsztrtja a mj-lipznak is. Az
apcproteinek is cserldnek a lipoproteinek kztt. Az rett HDL-ben az apo A-I egy rsze apo
A-II-re cserldhet, az apo C szmra pedig a HDL
egy olyan "raktr", ahonnan a trigliceridtartalm
naszcens lipoproteinekre transzferldhat.
A HDL-nek szubpopulcii lteznek, amelyek
fleg a lipidsszettelben klnbznek. A HDL,
trigliceridekben gazdagabb s nagyobb mret.
'
mmt a HDL3. A trigliceridek a VLDL-rl kerlnek
a HDL-re, amelyek viszont koleszterin-sztereket
vesznek fel a HDL-rl. Kilinikailag is megfigyel-

18!!

>>mm>mm> >>>m>m >>>>>~>M>M)) > "''' >m >>H>>>>>> m,

>'" >>>>>> >~mm "' mm

>>>>mm>

A '1\'AGC ERE

PLAZMA

lipid
transzfer protein

::::;
C)

02
.....

2-138. bra. HDL-metabolizmus

het,

hogy posztprandilisan (tpllkozs utn)

megn a HDL trigliceridtartalma. A HDL-trigliceridek a mj-lipz zubsztrtjai, a bellk keletkez zsrsavakat a mjsejtek ve zik fel. A HDL:!
a mj-lipz hatsra alakul t HDL3-m. A
HDL-bl a koleszterin-sztereket is a mj veszi fel,
ahol a koleszterin a mr megbeszlt utakon alakulhat tovbb. A HDL-metabolizmu zefoglal a a
2-138. brn lthat.
Epidemiolgiai viz glatokban egyrtelm negatv sszefggst talltak a plazma HDL-, ezen
bell is a HDL 2-koleszterin-szint s az arteriosclerosis kialakulsa kztt. A HDL vd hatsnak nem teljesen tisztzott a mechanizmusa.
Lehetsges, hogy egyszeren a reverz koleszterintranszport normlis funkcijrl van z, amely
megszabadtja a sejteket az artrik falt a fele -

leges koleszterintL Nem kizrt azonban az em,

hogy a HDL - ma mg nem i mert mdon - kzvetlenl befolysolja az atherogene i folyamatt.

Olyan krkpekben, amelyek a lipidek

transzportjnak zavara kvetkeztben jnnek
ltre, extrm magas plazma-triglicerid- s/vagy
-koleszterinszint figyelhet meg. Ritka, de slyos llapot a lipoprotein-lipz mkdsnek
elgtelensge vagy hinya, amelyben lehetetlenn vlik a kitomikron keringsbJ trtn
elimincija. Az llapoton, amelyben zsrdepozitok jelennek meg a brben s pancreatitis
alakul ki, zsrszegny d itval javtani lehet.

LIPIDEK A." 'YAGCSKRJE

)) n)))))))) H H)))))))) H))))))))))))))))))))))).))))))))))))) ))))))))))))))\)))))))))))>))))))) l))))))))))))))))))-'))))))}))))))))))))))))))))))))) H

189

2-8. tblzat. A hyperllpidaemik felosztsa

ltalnos elnevezs
(az rintett lipoprotein)
exogn hyperlipaemia (kilomikron)

Elsdleges krosods

Tpus

l.

familiris lipoprotein-lipz elgtelensg

C-ll apclipoprotein elgtelensg

endogn hyperlipaemia (VLDL)

IV.

familiris hypertrigliceridaemia (enyhe}

familiris tbbszrs lipoprotein tpus hyperlipidaemia
sporadikus hypertrigliceridaemia
T angier-betegsg

vegyes hyperlipaemia (VLDL+ kilomikron)

V.

familiris hypertrigliceridaemia (slyos)

familiaris lipoprotein-lipz elgtelensg
C-ll apclipoprotein elgtelensg

hypercholesterinaemia (LDL)

lia

familiris hypercholesterinaemia (LDL-receptor-elgtelensg)

familiris tbbszrs lipoprotein tpus hyperlipidaemia
klnbz eredet hypercholesterinaemia

sszetett hyperlipidaemia (LDL + VLDL)

ll b

familiris tbbszrs lipoprotein tpus hyperlipidaemia

ismeretlen eredet

egyb hyperlipidaemia (p-VLDL)

lll.

familiris dysbetalipoproteinaemia ismeretlen eredet

lamellris hyperlipoproteinaemia
(vezikulris s diszkeid lipoproteinek)

familiris lecitin: koleszterin-aciltranszferz elgtelensg

Mg slyosabb a kp az abetalipoproteinaemiban, melyben az apaprotein B szintzise

srlt. A plazmban a kilomikron, a VLDL s
LDL egyarnt hinyzik, ami nagyon slyos
lipidfelszvdsi s anyagcserezavarokat okoz.
A hyperlipidaemival jr egyes krkpek felosztst a 2-8. sszefoglal tblzat mutatja.

Szabad zsrsavak
A keringsben a zsrsavak tbb mint 95%-a
trigliceridekben, foszfolipidekben s koleszterin-szterekben tallhat, amelyeket a fent sszefoglalt lipoproteinek szlltanak. A kering zsrsavaknak nhny szzalka nem szterestett formban s nem lipoproteinekben tallhat, ezek az
n. szabad zsrsavak (FFA; free fatty acids) amelyek albuminhoz ktve szlltdnak Br mennyisgileg ez nem tnik jelentsnek, a metabolizmusban a szabad zsrsavak nagyon fontos szerepet jtszanak. A zsrszvetben raktrozott trigliceridekbl mobi]jzlt zsrsavak a keringsben

szabad zsrsavkntjelennek meg. Kis rszben hozzjrul a plazma szabadzsrsav-tartalmhoz a

lipoprotein-lipz ltal a lipoproteinekbl felszabadtott zsrsav is, ennek nagy rsze azonban, mint
lttuk korbban, kzvetlenl a szervekbe kerl. A
keringsben a zsrsavaknak egy kis hnyada tnylegesen szabadon, albuminhoz nem ktve van jelen, ami egyenslyban van az ers albuminktsben tallhat zsrsavval (zsrsav/albumin ~
zsrsav + albumin). A szervek a nem kttt zsrsavat veszik fel, ami azonnal ptldik a zsrsav/albumin ktsbl disszocil zsrsavval, s ez jra a
szervek rendelkezsre l l. A kering szabad zsrsavak gy nagyon gyorsan a szervekbe kerlnek. A
szabad zsrsavak mennyisge a keringsben a metabolizrnus llapottl fgg: hezsben s erteljes
izommunka sorn megn, tkezs utn, amikor
elegend glukz ll rendelkezsre az energiaigny
fedezsre, cskken a szabadzsrsav-tartalom.
hezsben a szervek szmra az energia nagy rszt a szabad zsrsavak lebomlsa biztostja. A szabad zsrsavak a szve6 lipidek szintzisre is
felhasznlhatk. A mjba felvett szabad zsrsavak
a ketontestek szintzisvel az agy szmra is fontos energiaforrst jelentenek, de kzvetlen l, zsr-

ZSRSZVET

\l

triglicerid

AcCoA

PLAZMA
OXIDAC I
'-

hormo~s;Zenzitv
ll pa z

SZABA'D ZSfRSAV (FFA) t 4----=----- l= zsfrsav

zsirsav~albumin

'-"""""""""'"....,.....................,...........",.....,

SZERVEK
szfvizom
harntesikolt izom
vese

2-139. bra. Szabadz srsav-fo rgalom az egyes szervek kztt

savknt az agyban nem hasznosthatk. A plazma

szabadz srsav-mataboliz musnak legfontosabb tnyezit a 2-139. bra foglalja ssze.

A zsrok emsz tse s felszvdsa

Egy felntt ember napi tlagos zsrfogyasztsa
50- 150 g, amelyne k 90%-t trigliceridek, a tbbit
koleszterin, koleszterin-szterek, foszfolip idek s
zsrsavak alkotjk .
A zsrok enzimat ikus bont a kismrtkben br,
de megkezddik a szjreg ben anyelv mirigyei ltal termelt lipz hatsra, amely aktv marad agyomorban is a savas kzeg ellenre. A hidrolzis
lass, mivel a zsrok vzben nem oldd molekul k
lvn, e lkl nl fzisban , lipidcse ppekben van-

nak jelen, sa vize kzeg fel, aho nnan az enzimek

a zsrokho z hozzf rnek, kis fellettel rendelkeznek. Ezt a problmt az epesava k oldjk meg, amelyek a mjban szintetiz ldnak , az epehlyagban
raktrozdnak s az epvel a duodenumba vlasztdnak ki. Az epesava k detergen s hatsak , klcsnhatsba lpnek a cseppek be tmrlt lipidekkel s a vkonybl vizes kzegvel egyarnt, s
ennek kvetkeztben a lipideke t emulgeljk. A
lipidcseppek emulge lshoz hozzjrul a perisztaltika is, a bltartalom mechanikus keversveL
A lipidek tnyleges emsztse a vkonyb lben
trtnik, s az enzimek a pancreasbl hormonhatsra rlnek a duodenu mba. A jejunum ban s a
duodenu mban a bltartalommal megjelen zsirok
s fehrjk hatsra kolecisztokinin szekretldik,
amely a kerings el transzportldik s az epeh-

LIPIDE K A~Y GCSERJE

191

- coo

r<3

coo

+
UJPZ

triglicerid

2-monoglicerid

zsrsavak

2140. bra. A trigliceridek hidrolzise lipz hatsra

lyag kontrakcijt, va lamint a pancreas-enzimek

kivlasztst okozza. A msik hormon a szekretin,
amelynek hatsra a pancreasbl bikarbontban
gazdag nedv rl.

A tri g!iceridek emsztst a hasn ylmirigylipz vgzi. Az enzim a glicerin l. s 3. sznatomjn lv szterktseket hidrolizlja, gy zsrsav s
2-monoacil-glicerin (2-monoglicerid) keletkezik
(2- 140. bra). A lipz mkdst egy msik en-

2141 . bra. A foszfatidil-kolin lebomlsa a vkonyblben

~o

O
HC
2 - 0 - C- R
li
1
l
R2 - C - O-CH
o

H C-O- P - O-CH - CH- N (CH3 )3

2
"
2

o-

foszfatidilkolin

FOSZFOLIPZ A2

~o
H C-0- C

21

HO-CH

H2C- O- P -O-CH -CH "

COO

N [CH3)a

lizofoszfatidilkolin

zsrsav

LIZOFOSZFOLIPZ

H2C-OH

HO - CH

HC- 0 -P -0-CH -CH -N (CH3b

2

"

o-

g l ice rotoszfari lkol in

zsrsav

..

NYAGCSERE

zim, a kolipz segti, amely kis mo lekulatmeg,

szintn a pancreasban keletkez fehrj e s az a
fun kcij a, hogy a lipzt a lipid s a vizes fzis felsznn rgztse.
A lipz me11ett kevsb specifikus szterzok is
rlnek a pancreasbl, amelyek egyb lipidek mellett a koleszterin-sztere ket hidro lizljk ko leszterime s zsJsavakra. A pancreasnedvvel nagy
mennyisg foszfo lipz A 2 proenz im is a vkonybibe kerl, ahol tripszin hatsra aktivldik. A
foszfolipz A 2 a foszfo lipidek 2. sznatomjrl tvoltja el a zsrsavat, a ke letkez l izo foszfolipidrl
tovbbi szterz hatsra a msik zsrsav is hidrolizL A ke letkez glicerofoszfokolin a szklettel
tvozik vagy tovbbi hidrolzis utn fe lszvdik. A

foszfatidilkolin-lebomls lpseit a 2-141. bra

mutatja.
A lipidek hidrolzisnek eredmnye teht a j ej unumban 2-rnonoglicerid, zsrsavak s koleszterin
keletkezse. Ezek az epesavakkal micellkat alkotnak, amelyekben a lipidek hidrofb csoportjai a
micella bel s, a hidrofil csoportok pedig a felszn
fel orien tldnak, gy az egybknt vzben roszszul oldd lipidek a bl vizes kzegben oldott llapotban vannak. A lipideket a micellk viszik a
bllumenben a mucosasejtekhez, ahol a lipidkomponen ek a sejtmembrnon thaladva a sejtekbe
abszorbe ldnak. A sejtekben a 2-monogliceridbl
a trigliceridek j raszintetizldnak. Az abszorbelt
zsrsavak aktivldnak, s az aciltranszferzok

EPEbfL'11AG

BLHMSEJT

~~~~;~,;~ic:d}cT '-:.-t--+ zsrsav ---+ acii-CoA

triglicerid

~oleszterin--~ __.. zsrsavak

l eszterek

koleszterin

apoproteinek
VKONYBLLUMEN

_j
nyirok

2142. bra. A trigliceridek emsztse s felszvdsa

LIPIOI!:K A . \ AGCSERJE

szteresitik a g licerin l. s 3. sznatomjt. Megtrtnik a koleszterin-szterek s a foszfolipidek szintzise is. A blhmsejtekben a foszfolipidekbl, a
trigliceridekbl , a koleszterin-szterek- bl s a
sejtekben szintetizld B-48 nev fehrjbl ltrejn a naszcens kilomikron, az a lipoprotein,
amely a blhmsejteket a nyirokutakon hagyja el
s feladata a tpllkkal elfogyasztott lipidek e lszllt a a mjba s egyb szervekbe. Eza ll kivtel a 12-nl kisebb sznatomszm zsrsavak
felszvdsa, amelyek a ejteken keresztl kzvetlenl a vrplyba szvdnak fel. A lipidek felszvd nak vzlata a 2-142. brn lthat.
Fiziolgis krlmnyek kztt a lipidek
emsztse s felszvdsa teljes, a szkletben
gyakorlatilag nincs zsr. Steatorrhoea az az llapot, amikor nagy mennyisg zsr jelenik
meg a szkletben, ami azt jelzi, hogy az emszts s felszvds folyamatnak valamely eleme krosodott. Ez a mj, az epehlyag vagy az
epeutak betegsge, a pancreas vagy a blhmsejtek elvltozsa kvetkeztben jhet ltre
(2-143. bra).

A foszfolipidek s szfingolipidek
felptse s jelentsge
A foszfolipidek s a szfingolipidek a trigliceridektl eltr tulajdonsg s fiziolgiai jelentsg lipidek. A trigliceridek az energiaraktrozsban betlttt szerepk miatt el ssorban
metabolikus jelentsgek. A foszfolipidek s
szfingolipidek ezzel szemben struktr lipidek,
amelyek nem kizrlag, de fleg a membrnok alkotsban vesznek rszt. Legfontosabb tulajdonsguk, hogy szemben az apolros trigliceridekkel,
egy molekuln bell hidrofb s hidrofil rszekkel
egyarnt rendelkeznek. Ez az amtipatikus sajtsg
mind a foszfolipideket, mind a szfingolipidcket
jellemzi s meghatrozza a molekulk legfbb
funkcijt is (2-144. bra). Br a foszfolipidek jeJen vannak a plazmban s az epben is, Jegfontosabb funkcijuk mgis az, hogy a membrnok
alkotsban vesznek rszt (lsd a 4. fejezetet).
A foszfolipidekben a sztingomielin kivteJvel
az alapvegylet a foszfatidsav. A legfontosabb
g licerofoszfolipidek szerkezett a 2-9. tblzat
mutatja. Az emberi szervezetben a membrnok al-

BLLUMEN

EPE~

steatorrhoea

2-143. bra. A steatorrhoea lehetsges okai

194

U))))))))o))))U))))))))))))))))))))))l)))))))))l)))))))))))))J))))))t))))))))o))))))))))))))))))))))))))))))))H)>>>> )>)>)))))))))))))))))U))))))))))>)>)>)U>)))))))Io)))))))

~ -~~~.. ~~~ . "-

"

.-

. ' v,"~~r~"' ~~;~~-.:~~- -. ... -~-.

."

POLROS LIPIDEK

~ .._,._

. .

A!\1\' AG CSERE

2-144. bra. A membrnalkot

lipidek csoportostsa. A koleszterin rszt vesz a membrnok alkotsban. de a jelen felosztsbl kimarad

l
l foszfolipidek l

lglicerofoszfolipidek l

lszfingolipidek J

l szfingomielin

l glikoszfingolipidek

kotsban legnagyobb mennyisgben a foszfatidilkolin (ms nven lecitin), a foszfatidiletanolamin (m nven kefalin) s a foszfatidilszerin vesz rszt. Kzlk a ftzio lgis pH mellett
a foszfatidi lszerin rendelkezik egy netto negatv
tltssel, amirt is savany foszfol ipidnek tekinthet. A msik kt faszfalipid ikerionknt v iselkedik.
A foszfatidilinozitol a sejtmembrnban jtszik
szerepet szmos hormon s neurotranszmitter hatsnak a kzvettsben.
A foszfatidilglicerol, amelyben a foszfatidsavhoz egy glicerin kapcsoldik, v iszonylag nagy
mennyisgben vanjelen a mitokondriumok membrnjban. M ind a foszfatidilinozitol , mind a foszfatidi lglicerol savany foszfolipidek, neutrlis pH-n
egy netto negatv tltssel rendelkez nek.

A kardiolipin savany tulajdonsga mg kifejezettebb, mivel a molekula, amelyben kt faszfaridsav kapcsoldik sze egy glicerinen keresztl, kt
negatv tltssel rendelkezik. KardiolipiD fleg a
mitokondriumok bels membrnjban tallhat.
A foszfolipidekben a glicerin l . s 2. sznatomjhoz nem azonos zsrsavak kapcsoldnak, az l .
sznatomon ltalban 16 vagy 18 sznatomos teltett zsrsav, a 2. sznatomon pedig valarnilyen teltetlen zsrsav tal lhat.
A fel sorolt foszfol ipidekben a glicerin alkoholos
OH-csoportjhoz szterktssel kapcsoldnak a
zsrsavak. A plazmalognben az l . sznatomhoz
terktssel kapcsoldik a hossz sznlnc ( 18)
enol (2-145. bra). A mielinmembrn viszon)'lag
nagy mennyisg etanolamin plazmalognt tartalmaz, mig a kolin plazmalogn inkbb a szvizom-

2-145. bra. Etanolamin plazmalogn

O H2C

-o+ Ohl =

R2 - C -O- C - H

CH - (OH,)16 - - OH3

o
+

H2C - O- Pl - 0-CH2 -CH2 -NH3

o-

>mmnm>> m> m >>nnm>>m>>>>>>>>>>>>m)))H>>>>> mm>>>>>>>>>m>>>>>>mm>>> >~> m>

LIPIDEK ANYAGCSERJE

195

"

2~9. tblzat

A legfontosabb glicer~foszfolipidek felpitse

~o
O H2CI - O-C- R1
~

R2 - C-O- CH

0
~
HC-0- P - 0 - R

l
o-

DIGLICERID-FOSZFORSAV-ALKOHOL
FOSZFATIDSAV

kplete

neve

+
-CH -CH-NH

A fosztolipid neve

szerin

FOSZFATIDILSZERIN

etanolamin

FOSZFATIDILETANOLAMIN

kolin

FOSZFATIDILKOLIN

inozitol

FOSZFATIDILINOZITOL

glicerol

FOSZFATIDILGLICEROL

foszfatidilglicerol

KAROlOLlPlN

cool
l
l

OH

OH

OH

----------------

- CH - CH - CH OH
2

----

_________________
OH

...._

- CH

HC - OH

O
~
H C - O - P - O-CH

o-

~
HC- O - C - R4

~o

H2C- O- C - R5

A~YAGCSERE

2-146. bra. Trombocitaaktivl

faktor (PAF)

0 H2C- O- CH2- (CH 2), 6 ~

l
CH -C-O-CH

H C-O-P 2

CH3

CH

l 3
t
O-CH -CH -N -CH
2
2
l
3

O~

CH3

2-147. bra. Dipalmitoil-lecitin. Td-" surfactant"

ban tallhat. Foszfolipidnek tekinthet a

trombocitaaktivl faktor (platelet activating
factor; PAF). A P AF (2- 146. bra) a polimarfonukleris leukocitkban, makrofgokban s
monocitkban keletkezik s innen szabadul fel
antignhatsra. A PAF a trombocitk aggregc ij t s a trombocitkbl szerotoninfelszaba dulst okoz, s szerepe van a gyullad os s allergis
folyamatok ltrejttben.
KlnJeges szerepet tlt be a d ipalmitoil-lecitin
(2- 147. bra), egy o lyan foszfatidilkolin , ame lyben a g licerin l . s 2. sznatomjn a OH-csoportot
pa lmitinsav szteresti . A dipalmitoil-lecitin a lkotja azoknak az extracellulris foszfolipideknek a
80%-t, amelyek a tdben az a lveolusokkal kzvetlenl rintkez extracellulris folyadkban tallhatk. A dipalmitoil-lec itin ("surfactant") cskkenti a felleti feszltsget az a lveolusok felsznn, s ezlta l megakadlyozza, hogy az alveolusok
a kilgzs vgre teljesen sszeessenek. Ez a felletaktv hats csak a dipalmitoi l-lecitint jellemzi;
olyan foszfatidilkolin, amely nem tartalmaz kt
palmitin avat, nem rendelkezik ezzel a kpessggel.
A dipalmitoil-lecitin t a II. tlpus pneumacitk termelik, s mennyisge az intrauterin let

34. hetre ri e l azt a szintet, ami a td norrn~

lis mkdshez szksges. Ezenkor e.l tt a tdben f leg szfmgomielin szintetizldik. Ha
a "surfactant" hats elgtelen, a td retlen a
funkcija elltsra, s kialakul a respiratory
distress syndroma. A fejlett orszgokban az
jszlttkori elhallozs 15- 20%-t RDS
okozza, ami azonban csak koraszttt csecsemkbeo alakul ki. Az llapot nagy biztonsggal elre jelezhet, ba az amnionfolyadkba n
meghatrozzk a foszfatidilkolin/sz fingornielin arnyt s az 2-nl kisebbnek mutatkozik.
Szbajn ekkor a preventv beavatkozs szksgessge (exogn surfactant ads).
Az utbbi vekben kzvetlenl m eghatrozzk a dipa lmitoil-foszfatidilk olin, a foszfatidilglicerol, valamint a foszfatidilinozitol mennyisgt.

A foszfatidilkolin szintzise
A foszfatidilkolin-sz iotzishez a ejteknek kolima van szksge. A kolin e l sso rban a tpllkbl szrmazik s a kerings tjnjut el a sejtekhez,

LIPIDEK A. VAGCSERJE

>> ~>>>>>>H>>>>>,..,, >H> nu>>>)>>>>>>>)>> >H))) n>>>).)>>>n>>>>Hn>>>> n n>> n))))>H> >H>>>>>u n >H>>> Hh)) n > >>>> >>>>>H>>>>>>>>> n>>>>>>

mban s az endoplazms retikulumban egyarnt

kimutathat. Az aktv enzim az endoplazms
retikulumban tallhat, a citoplazmban lokalizld enzimkszlet raktrknt szolgl. A szintzis
utols lpst katalizl enzim szintn az
endoplazms retikulum membr njban helyezkedik e l s CMP felszabadulsa kzben a
diacil-glicerol 3. sznatomjn lv OH-csoporthoz
foszfodiszter-kt ssel kapcsolja a kolint s ltrejn afoszfatidilkolin (2-148. bra).
Csak a mjban alternatv lehetsg is van a
foszfatidilkolin keletkezsre, mgpedig foszfatidil-etanolaminbl hrom egymst kvet metillsi reakciban. A metilcsoportokat az S-adeno-

ahol a plazmamembrnb an transzportfolyama tok

biztostjk a kolin felvtelt. Specilis rnembrnokban, pldul a kolinerg neuronok preszinaptikus membrnjban, n. nagy affinits (KM < l O
IJ.M) kolintranszport-fo lyamat mkdik, ami fontos szerepet jtszik az aceti lkolin szintzisben, a
legtbb sejtben azonban a transzport kis affinits

(K\11 >l O !JM).

A sejtekben a kolin foszforilldik a kolin-kinz
hatsra (2- 148. bra), amely a foszfolipidbioszintzi legtbb enzimjtl e l tren, a citoplazmban foglal helyet A kolin-foszftot a
CTP:foszfoko lin-citidi li1-transzferz alaktja tovbb s CD P-kolin jn ltre. Az enzim a ci top laz-

CH3

CH3

l
CH3 -Nl

+ A T P - - - - CH

-CH2 -CH2 -OH

CH3

ll

-CH - 0 - P - 0_ +ADP

- N~- CH

CH3

KOLIN-KINZ

kolin-foszft

kolin
- CTP: FOSZFOKOLINCITIDILIL-TRANSZ FERl

l~ CTP
PP,

c~

~
~
CH -N+-CH -CH - O - P -O-P- citidin

l
o

o~

CH3

COP-kolin

.._

COP-KOLIN:
1,2-DIGLICERIDFOSZFOKOLIN-TR ANSZFERl

~ 1,2-diacil-glicerol
CMP

~o
0 H2C - O- C - R1
l
~
R -C-O-CH

CH

()

H C-O- P - O- CH - CH - N -CH
2

oFOSZFATIDILKOLIN
2-148. bra. A foszfatidilkolin szintzise

l 97

CH3

198

)))))))))))) )))))) )))))))))) )) ))))>))) )) )))) )))) )))))))))) )) )))) )) )) )))) U)))))))))))))))>>))))))

)))))>>>>>)

u H))))))>>n>> U

H>>))))))

nU

>H>) > U))})))>>>>H))))))))))))>)

A.'IYAGC ERE

2-149. bra. A foszfa.

tidiletanolam n- s a
foszfatidilko lin-szintzis
vzlata

COP-etanolamin

COP-kolin

-----digl icerid - - - - CMP

CMP

'T\

FOSZFATIDILETANOLAMIN

co,l

3 S-ad. metionin

FOSZFATIDILKOLIN

3 S-ad. homocisztein

mjban

FOSZFATIDILSZERIN

zilmetionin adja, amelybl S-adenozil homocisztein keletkezik (2-l 49. bra) a foszfatidile tanolamin-N-me til-transzfe rz hatsra. A foszfatidi lkolin szintzisb en a sebessgm eghatroz enzim
a citidilil-tra nszferz, amelynek regulcija tbb
mdon valsul meg. A meghatroz esemny az

enzim transzlokc ija a citoplazm bl az endoplazms retikulumb a, ami egyszersmi nd az enzim

aktvlst jelenti (2-J 50. bra). Ez zsrsavak vagy
acii-CoA hatsra jn ltre, amelyek igy a
foszfatidilkolin- zintzist serkentik. A zsrsavak
azzal is aktivljk a foszfatidilkolin-szintzist,
2-150. bra. A citidil
transzterz regulcija

l
CITOPLAZM A
(inaktv)

ENDOPLAZ MS RETIKULUM
(aktiv)

transzlokci

zsrsavak

zsracil-GoA

LIPIDEK\~' \ GC ER~:JE

199

hogy a belJk keletkez acii-CoA a diacil-glicerol-szintzishez is hozzjrul, amire pedig szksg

van a foszfatidilkolin-szintzishe z. A mjban a
zsrsavak tTigliceridszintzi re csak akkor haszn-

ldnak, ha a foszfatidilkolin-szintzis ignyei mr

kielgtdtek.

A mjban a citidilil-transzferz regulcijban

zcrcpct jtszik a cAMP-fgg protcin-kinz is. A

dihidroxi;.aceton:.fosZfat

Y.
7 Lmj, vese, bl

Aq"P'.

ADP

zsrszvet

H2C-OH

HO-CH

H C-O-P - O

l
o-

glicerin-3-fo-szft
aciltranszferz l

t:

zsracil-GoA
CoA-SH

~o
HC - 0 - C -R

21

HO -CH

HC-0- P - 0

'2

o
1-lizofoszfatidsav
aciltranszferz ll

t:

zsracil-GoA
CoA-SH

~o

~o

HC -0-C - R

21

0
1
~
HC-0-P-0

o~

~
CDP-diacil- + R2 -C-o-cH
glicerol

HC-0-C-R

21

Hp

H2C-OH

foszfatidsavfoszfatz
DIGLICERIO

FOSZFATIDSAV

l FOSZFOLIPIDEK l
foszfatidilinozitol
foszfatidilglicerol
kardiolipin

2-151. bra. A foszfatidsav s a diglicerid szintzise

R -C-O-CH

/
[TRIGLICERIDEK

l FOSZFOLIPIDEK l
foszfatidilkolin
foszfatidiletanolamin

200

)>1>>>nn>>>>~>>>>>H>>>>>>>>>>>>>)>)))))))J>))))))))>))))>>>H>>>>>)))>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>HH>>>>>>>))

)))))n))))))))))))>>))))))>)>>>>n>>H>>>>>>>>>>>>>>>>

o
l -oo

~
NH -CH - CH -O-P
T

foszfoetanolamincitidilil-transzferz

~o

~o

NH'-CH -CH - 0 - P - 0 -P- citidin

3
2

o~

COP-etanolamin
etanolaminfoszfotranszferz

f:diglicerid
CMP

FOSZFATIDILSZERIN

2-152. bra. A foszfatidiletano lamin szintzise

-"YAGCSERE

protein-kinz hatsra az enzim inaktivldik., mert az endoplazms retikulum membrnjrl disszocil, a protein-foszfa tz hatsra pedig aktivldik. A foszforilcidefo zforilci val znleg nem kzvetlenl a citidilil-transz ferzon trtnik, hanem
egy kzbls szablyoz fehrjn, amelyrl ma mg kzelebbi nem ismert.
A foszfatidilkol in-szintzis a mjban
nemcsak a membrnok felptshez szksges, hanem elengedhetetlen a lipidek
szlltst vgz lipoproteinek felptshez is. Rgi megfigyels, hogy kolinhinyban a mjban trigliceridek akkumulldnak s zsrmj alakul ki. Ennek oka
abban keresend, hogy a foszfatidilkolinszintzis ilyenkor gtolt, aminek kvetkeztben el trbe kerl a trigliceridek szintzise, ugyanekkor azonban cskken a lipoproteinek szintzise s gy zavart szenved a
trigliceridek elszll tsa.
Az eritrocitkat kivve, csaknem minden
sejtben folyik foszfolipid-sz intzis, amelyhez digliceridre van szksg. A digliceridszintzis, amint azt mr korbban lttuk, a
trig liceridek szintzishez is elengedhetetlen. A sejtekben a digliceridszin tzis lpsei a glicerin-3-fos zft keletkez e utn
azonosak (2-151. bra) . A glicerin-3-fos zft a legtbb sejtben gl icerinbl a glicerinkinz hatsra keletkezik, kivtelt a z rszvet jelent, ahol a glikolzis intermedierj b l, a dihidroxi-ace ton-foszftb l redukcival jn ltre.
A digliceridszin tzisben a kt, nem specifikus aciltranszfcr z lta l beptett zsrsav,
ami az l. sznatomon ltalban teltett, a 2.
sznatomon teltetlen, gyakran nem azono
a foszfolipidekb en megtallhat zsrsavvaL
Ennek az az oka, hogy a foszfolipidszintzisben utlag kicserl dhetnek ezek a
zsrsavak.
Mivel a diglicerid kzs intermedier a
foszfolipidek s a trigliceridek szintzisben, a foszfatidsav-f oszfatz enzim regulcija zcrepet jtszik mindkt lipidflesg
szintzisben . Az enzim aktivit t nvelik
a legklnflb b stress krlmnyek, az alkohol fogyaszts s a glukokortikoi dok.

201

LIPID F.. K A1W.\G\. EI:.JE

Egyb foszfolipidek szintzise

A foszfatidilinozitol szintzisben az eddigieka stratgia, amenny iben CTP-vel nem az

inozitol aktivlt formja j n ltre, hanem
C DP-dig licerid, ame ly a foszfatidsavbl s CTPbl keletkezik (2-1 54. bra). A CDP-diglicerid az
inozitolla l reagl s a foszfatidilinozito l-szintz
ha tsra kialakul a foszfatidilinozitol. A reakci az
endoplazms retik ulumban jtszdik le. A foszfatidilinozitol szmos foszforil lt szrmazka megtallhat a plazmamembrnban, ame lyek kzl
legnagyobb jelentsg a foszfa tidilinozito l-4,5biszfoszft. Hormonok s neurotranszmitterek egy
rsze a sejtekben aktivlj a azt a foszfolipz C enzimet, am e ly a foszfatidilinozitol-4,5-bisz foszftb l
diglicerid s inozitol 1,4.5-triszfoszft keletkez t katalizlja, amelyek msodiagos mcssengerknt mkdnek. A foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszft a foszfatidilinozitolbl az endoplazms
retikulumban keletkezik kt egymst kvet
fosz forilcis lpsben, a foszfatidilinozitol-4k1nz s a foszfatidilinozitol-4-foszf t-5-kinz hatsra (2- 154. bra). A foszfatidilinozitol-metabo iizmus tovbbi rszletei, ame lyek fontosak a
hormon- s neurotranszmitter hatsok kzvettsben az 5. fejezetben kerlnek ismertet re.
t l e ltr

A foszfatidiletanolamin szintzise hasonl lpsekben val ul meg, mint a foszfatid ilko lin
(2- 149. s 2-152. bra). A szintzishez itt is
CTP-vel az etano lamin-foszft aktivld ik s a
COP-etanolamin a digliceriddel reagl. Ez utbbi
reakcit az etanolamin-foszfotranszferz kata lizlja, amely az endoplazms retikulumban lokalizldik. Kis menn yisg fo zfatidiletano lamin a mj
mitokondriumokban foszfati dil szerinb l is keletkezhet dekarboxi lcival (2-149. s 2-1 52. bra).
A fosz fatidiletano lamin-szintzis regul cij a
sokkal kevsb ismert, mint a foszfatidilkolin.
Valsznleg a foszfatidiletanolamin-szintzisben
fontos szerepet j tszik a diglicerid keletkezse.
Glukagon, amely cskkenti a szintzis rende lkezsre ll dig ucerid mennyisgt, gto lja a
foszfatidiletano lamin szintzist.
Foszfatidilszerin-szintzis. Eml s sejtekben a
foszfatidilszerin majdnem kizrlag kicscr lsi reakciban keletkezik a foszfatidiletanolaminbl
(2- 153. bra). A reakc iban, ame ly reverzibilis, a
foszfatidiletanolaminban az etanolamin a zennre
cserldik.

szerin

foszfatidiletanotamin

~o
H2Cl - O - C - R1

~
R2 -C-O-CH

coo

~o

l
l

H C-0-P -0-CH - C - NH3

2

o
foszfatidilszerin

2-153. bra. A foszfatid ilszerin keletkezse

H
etanolamin

~o

~o

H C-0-C - R

o~

21

21

~ H C-O- P-O

l
~o
~o
H2C - O - P - O - P - citidin

R - C-O-CH

o'\.

R -C-O-CH

HC-0- C -R

l
o-

l
o-

<e"'DIP-d IWJ
foszfatidilinozitolszintz

~o
HC - 0 - C - R

o~

21

R - C-O - CH

~o
HC - 0-P 0

OH

FOSZFATIDILINOZITOL
foszfatidilinozitol4-kinz

foszfatidilinozitol4-foszft-5-ki nz

~(

~o
HC - 0-C - R

o 21

R2 - C-O-CH

~o

l
o-

HC - 0 - C - R
21

R2-C - O-CH

~o

HC-0- P - 0
2

~ ADP

'\

ADP ATP

~o

ATP

HC-0- P - 0
2

~o

o-

O- P - 0

b-

foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszft
2-154. bra. A foszf at idilinozitol kelet kezse

foszfatidilinozitol-4-foszft

LIPIDEK A '~' AGC ERJE

>>H> >H>>>)> H n U H>>>) H>>>> H) )) >> >> >) >>>>)))H~ > >>H))>> n)))))) > )) ))))))>>H >H>)))) n>>>>>>>>})>>)>>>>>))>>))))>>>>>>))))>>U))))>)))})>>

203

foszfolipz Az foszfolipz A

o~

CH

R - C - O2

cl ol c"

H C -O- P - O- alkohol

ofosztolipid

#o
O

HC - 0 - C - R

H2C - OH

21

R - C - O - CH

2
2

HO - CH

#o

H C - O- P -

#
H C - O- P -O- alkohol

O - alkohol

o-

l
o-

1-acil-lizofoszfolipid

2-acil-lizofoszfolipid

2-155. bra. A foszfolipz A 1 s foszfolipz A2 ltal katalizll reakcik

A foszfolipidekben az l . s 2. sznatomon tallhat zsrsavak gyakran nem azonosak azzal, ami a

szintzis sorn a molelru!ba beplt. Az acilCoA-transzferzok nem specifikus enzimek, a
megfele l zsrsavakat utlag kell bepteni. Ehhez
a foszfolipz A 1 s A 2 enzimek el szr e ltvoltjk
a meg lv zsrsavakat a 2-155. brn lthat mdon.
A foszfatidilkolinba n a 2. sznatomra gyakran
arachidonsav pl be, amihez kt lehetsg ll rendelkezsre. A foszfolipz A 2 hatsra keletkez
1-lizofoszfatidilko linra vagy egy arachidonsavat
tartalmaz aci l-CoA-r l vagy ms, arachidonsavat
tartalmaz foszfolipidrl cserereakci tjn kerl
az arachidonsav. A 2- I 56. brn lthat reakciban az arachidonsavat a foszfatidiletanolam in tartalmazza s ez a lizolecitin:lecitin-a cil-transzferz
(LLAT) hatsra kerl t a lizofoszfatidilkoli nra.
Ezzel a reakcival analg mdon keletkezik a td
"surfactant", a d ipalmitoil-lecitin, ame lyhez a palmitinsavat a 1-palm itoil-lizolecitin zolgltathatja

(2- l 57. bra).

A plazmalogn szintzise dihidroxi-acetonfoszftbl trtnik, am elynek lpseit a 2-/ 58.

bra mutatja. A szintzis lnyegc az, hogy az l .
sznatomra, a zsrsav helyre egy teltett, hossz
sznlnc alkohol kerl , vagyis egy szterkts
helyett terkts j n ltre enzim lta l katalizlt reakci sorn. Ma i ismereteink szerint emls szervezetben ez az egyetlen plda ilyen tpus biokmia i
folyamatra. Az uto ls lpsben egy n. kevert
funkcij oxigenz hatsra kett kts alakul ki.
Az etanolamin beplse a foszfatidil-etanola min
szintzisnl lertak zerint, azaz C OP-etanolaminbl trtnik.

A szfingolipidek szerkezete s szintzise

A szfingo lipidek a polros, membrnalkot
lipidekhez ta rtoznak, melyekben azonban az a lkoho lkomponens nem a g licerin, hanem a szfingozin
(2- 10. tblzat). A szfingozin szerkezetileg nmi-

204

>) )) >
1h))) )>~)l) )> t))))))) H t)>)>)>>))1) h)>)))>>>U u ) )

>H>>))>> >~>>>> U>>)) ) >))))))))))>>>>> )) >)UH>))>)>)))) ))))H)))>)))))))> ) U >>>)))))))))))))> >))U))))) ) ))))>>>>>>

ANYAGC SERE

-f'o

T-o- c-R,

H2

HO - CH

CH3

li
l

H C - O-P -O-C H -CH - N -CH

2
l
2
2

CH3

1-acil-lizofoszfatidlkolin
arachidom l

fo

CoA-SH

r"' ldiletanolamn

1-lizofos zfatidiletanolamin
foszfatidilkolin

~o
14

ll

HC - 0 - C - R
2f

C- 0 - CH

CH3
1
HC - 0 - P-0- CH -CH -N -CH
2
l

-f'

o-

CH3

2-156. bra. Az arachido nsav bepls e a foszfatid ilkolinba

palmitoii -CoA

CoA-SH

2-157. bra. A dipalmito il-lecitin keletkez se

1-palmitoil-lizolecitin

1-palmitoil-lizolecitin

dipalmitoil-lecitin
td "surfactant"

glicerin-foszforilkolin

LIPIDEK A :'~o Y GC ERJE

205

H2C - OH

l
C=
l

21 o- c-

~o

C= O

HC-0- P - 0

~o -

l
o-

~o
R

Hc -

HC-0-P-0

o-

NADPH+H '
NADP .

zsracil-GoA
CoA-SH

---:j

.----!

---:j

.----!

COP-ETANOLAMIN

H2C - 0 - CH2 - CH2 - (CH2h5

l
l

~o

CH3

HC- O- C - R2
H 2C - O- ~

~o

- O - CH2 -

CH2 -

NH3

o-

NADH+H

NAD

~
cit. b5
d eszalurz

H2C - O- CH = CH - (CH2J1s - CH3

l
l

~o

HC - O- C-R2
H 2C - O - ~

~o

oplazmalogn

2-158. bra. A plazmalognszintzi s lpsei

- O- CH2 - CH2 - NH3

206

2-1

1\'YAGC ERE

o. tblzat

A szfingolipid ek szerkezete

szfingozin-zsrsav-x
--~-.---

x
kplete

A szfingolipid neve

neve

~----------------~----------------~--------------------r--

-H

CERAMID

f.--- - - -

CH3

-1.

~
l+
- P -0-CH -CH -N-CH

CH3
CHP H

fosztekolin

SZFINGOM IELIN

glukz

OH

CHPH

cerebrozidok

1 galakt; -

J---O

neutrlis
glikoszfingolipidek

OH

laktz

-J

triszacharid ok,
oligoszacha ridok
GM2

gangliozidok

LIPIDEK

iWAGC ERJE

~UH))))) )))))))H)))))>))>)))))))U))) l ))) >)))) >)))

leg hasonlt a glicerinhez, amennyiben az J. s 3.

sznatomhoz alkoholos OH-, a 2. sznatomhoz
azonban NH2-csoport kapcsoldik. A 2. sznatomon szabad NH 2-csoportot tartalmaz szfingozin
az emberi szervezetben nem fordul el, hanem
csak szrmazka, amelyben az NH 2-csoporthoz
hossz sznlnc zsrsav kapcsoldik (savamid).
Ez a molekula a ceramid, amely minden, a terrnszethen el fordul szfingolipidnek pte leme. A
szfingozin transz-konfigurcij, a kapc o ld
zsrsav pedig hossz sznlnc, gyakran teltett s
meghatrozza a molekula hidrofb karaktert. A
szfingolipidek csaknem minden sejt membrnjban jelen vannak, legnagyobb mennyisgben a
kzponti idegrendszer fehr llomnyban.
A szfingolipidek kzl a szfingomielin az egyetlen foszfolipid, mivel a ceramid l. sznatomjhoz
foszfodiszterktssel kapcsoldik a kol in (2- l O.
tblzat). A szfingomielin a foszfatidilko linhoz
hasonl szerkezet s tulajdonsg lipid, amely a
sejtmembrnok alkotrsze. Kloscn nagy
mennyisgben tallhat az axonokat krlvev
mielinhvelyben.
A neutrlis glikoszfingolipidekben a ceramid l.
sznatomjn lv OH-csoporthoz glikezido ktssel egy vagy tbb sznhidrtegysg kapc oldik. Ha a kapcsold sznhidrt monoszacharid, a
molekult cerebrozidnak nevezzk. Ez ltalban
galaktocerebrozid vagy g lukocerebrozid, kln
megjells nlkl a cerebrozid elnevezs alatt
galaktocerebrozid rtend . Ez utbbi fontos alkotrsze az idegsejtek membrnjnak, mg a
glukocerebrozid inkbb mint intermedier fordu l
el komplex glikoszfingolipidek szintzisben s
lebomlsban.
A legkomplexebb szfingolipidek a gangliozidok, amelyekben a kapcsold sznhidrtok kztt mindig megtallhat a 9 sznatomos, pH
7,4-nl negatv tltssel rendelkez N-acetilneuraminsav, azaz ms nven szi lsav (2-159.
bra). A gang l iozidok nevket onnan kaptk, hogy
nagy mennyisgben tallhatk az idegrendszerben,
a ganglionsej tekben, azonban kevsb jellemz az
elfordu lsuk a nem idegi sejtek membrnjban.
Ma mr nagyszm gangliozid szerkezete ismert,
amelyekbl hrom jellemz lthat a 2-1 O. tblzatban. Az elnevezsben az M azt jelzi, hogy amolekulban egy (mono) szilsav tallhat, a
szmokkal pedig a sznhidrtlncokat jellik.

>>)) >> )> H>>>>)))))) ') >>)) >)>)>U)>))) )l>>>> )))))))) >) >))) )) )> >)))>))l >>))))))n))))))ll))>)\)))

207

cool

O= C

CH2

o~

H-C-OH

CH3 -C-N-C- H

H l

HO-C-H

H-C-OH

H-C-OH

CH2 0 H

2-159. bra. N-acetil-neuraminsav (NANA). Szilsav

A szfingolipideknek, ezen bell is klnsen a

glikoszfingolipideknek s a gangliozidoknak a
sejtmembrnokban nemcsak az a j e l entsgk,
hogy a membrn szerkezetnek kialaktsban
vesznek rszt, hanem mint ejtfelszni molekulk a
felisrnersi folyamatokban jtszanak fonto szerep et. Glikoszfingolipidek hatrozzk meg az emberi
A, B s Ovrcsoportoka t, amelyekben a jellegzetes
sznh idrtlncokat a 2-160. bra mutatja.

A ganglioLidok, amelyek funkcija ma mg csak rsLben i mert, receptorknt szolglnak klnbz toxinok
s vrusok szmra, szerepk ezrt meghatroz a toxikus hatsok kzvettsben. A vihrio cholerae toxinja, a
choleratoxin pl. gy jut be a sejtek be, hogy a toxin egyik
alcgysgt (B) a sejtek felsznn a GM 1 ganglioLid ismeri
fel s kti meg, s ezt kveten a toxin m ik, aktv alegysgc (A) a sejtekbe penetrl. A ejtekben a toxin tartsan
ak ti vlja az adenilt-ciklzt (lsd 5. fejezet). ami a legklnbzbb kros funkcikat eredmnyezi. A blhmsejtekbl pldul ennek eredmnyeknt elektrolitok
szekretldnak a bllumcnbe, aminek kvetkeztben ltrejn a cholera egyik legjellegzetesebb tnete, a
diarThoea.

szfingolipidek szintzise (2-161 . bra)

s palmitoii-CoA-bl indul. A szintzisben a redukcihoz N ADPH-ra van szksg, a zsrsav pedig aci l-CoA-bl p l be. Je llegzetessge a
szfingomielin szintzisnek, hogy a kolin nem a
A

szeriobl

2-160. bra. Az A , B s O vrcsoportokat meghatroz sznhidrtlncok a glikoszfingolipidekb en

A antign

B antign

CDP-kolinbl, hanem foszfatidi lkolinbl zrmazik a reakcita szfingomiclin-szin tz kata lizlja. A cerebrozidok a gangliozidok szintzishez
a sznhidrtok elszr UTP-vcl aktivldnak, s a
kzvetlen sznh idr tdonor az UDP-galaktz,
UDP-glukz vagy ms aktivlt sznhidrt. A
g lu kozi l-, illetve galaktozi l-transzferz enzimek az
endopla.t;ms retikulumban lokalizldnak.
Norm lis krlmnyek kztt a szfingolipidek
szintzise s lebomlsa egyenslyban van. A lebont enz imek hidro lzok, amelyek a lizoszmkban tallhatk s lpsrl lpsre, egyenknt
hidrol izljk a szfingolipidck a lkotrszeit A
szfingolipidek szerkezetnek megfelel en az enzimek kztt a- s ~-ga laktozidz, ~-glukozidz,
neuraminidz, hexzaminidz, szfingomielinrc
specifikus foszfodiszterz, valamint ceramidra
speci fikus amidz tal lhat. Normlisan ezek az
enzimek a szfingolipideket pt elemeirc bontjk.
Ha azonban a hidro lzok valamelyike genetikai
okbl hinyzik vagy elgtelen l mkdik, az e nzim szubsztr~a felhalmozdik s ltalban slyos
klinikai llapot jn ltre.

A Niemann- Pick-betegsgben szfmgomielin akkumul ldik az agyban, a lpben s a

mjban, mcrt hinyzik a sziingomiclinrc specifikus foszfod iszterz, a szfingomiclinidz. Az

enzim egyik formja a lizoszomkban tallhat, pH-optimuma a savas pH-tartomnyban
van. Az agy szrkellomnya nagy mennyisgben tartalmaz nem lizoszmlis enzimet
(pH-optimum 7,4), klnsen a bazlis ganglionokban, amelynek aktivitsa az agy fejld
svel prhuzamosan n. A betegsg vltozatos
klinikai megjelens s ismert olyan formja
is, amelyben ismeretlen primer defektus kvetkeztben jn ltre a szfingomielinfelsz aporods. Az enzimdefcktus, amely szerencsre
ritka, slyos mentlis retardcihoz s korai
letkorban bekvetkez hallhoz vezet.
Gyakoribb a Tay-sacbs-kr, amelyben a
hexzaminidz A hinyzik, vagyis az az enzim, ame ly a gangliozidokban az N-acetiiD-galaktzamin s a D-galaktz kztti ktst
bontja. Az idegrendszerben felhalmozdnak a
rszlegesen lebontott gangliozidok, slyos
mentlis retardci, vaksg alakul ki, sa gyermekek 3-4 ves kor eltt clha l loznak.. A betegsg viszonylag gyakori a kelet-eurpai
eredet zsid populc iban.

L IPIDEK ANYACC ERJ E

) ) ) H) >H~)))))) ) ))) ) ) )))) )') )) ))))l)))))))))))))))))\))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ) H >)))))>))>>

pa. . )

sze r n

)A

~------------------~-----------------~)
}._.CoA-SH

+.

HC03 +-"'

szfinganin

KEVERT FUNKCIJ
OXIGENZ

OH -CH- G:hlPCil:il- (CH2h2 -

R-C-

l
N- CH
H l

CH3
ceramid

CH2 0H
U DP-galaktz

foszfatidi lkolin
diglicerid +-----;;?"

~---+UDP

O
OH~CH-CH=CH-(CH:ih 2 -CH3
~
l
R-C-NH-CH

~o

H2C - O-~- O-CH2-CH2 - N~(CHah

o
szfingomielln

2-161 . bra. A szfingolipidek szintzise

galaktocerebrozid

209

A ~\-\G CSI!: R E

Gauch er-krban a glukoc crebroz idz enzim elgtelensge kvetk eztben glukoc ercbrozid halmoz dik fel a Lpben s a mjban ,
amely egybknt nem vesz rszt a sejtmem brnok felpt sben, csak interme dierkn t szerepel m gl ikoszfingo lipidek metabo lizmus ban.

A foszfolipidek s a szfingolipidek
transzportja a sejtmembrnba
Al ~szes po lros lipid a sejtekb en a si ma fe l zn c ndo plaz m retikul umban szintc tizld ik,
a honnan e l kell jutniuk a plazma membrnhoz s a/
intrace ll ulri organe ll umok mcmbrnjho z. Minthogy a lipidek vzben ros zul oldd molekulk,
e.r. a folyam at speci lis transt;portokat ignye l,
amelye ket ma mg nem ismer nk.
Vals7n, hogy rsL:ben mcmbrnvezikul k
/llitj k a lipideket a megfe lel mernbrnokho z,
m srsl't o lyan citopla zm atikus fch1j k, ame lyek
fo~zfo lipidck et kpesek megktni s trans7port lni.

A szter oidho rmon ok

meta boliz musa
t\ sztero idho rmonok a g lukoko rtikoido k, a
m inera lkoni koidok s a nemi hormonok. E lncveLsk domin ns biolgiai hatsuk alapjn trtnt: a
g lukoko rtikoido k (egyebe k mc llett) a sznhid rtok
anyagc scrjt, a minera lokorti koidok aL svny i
anyagc sert, a nemi hormonok pedig a nemi mkdscke t befoly soljk. A glukok ortikoidok s a
m inera lokortik o idok a mellk vesck regbcn , a nemi hormon ok kisebb rszben a mc llkvcs ckrcgbcn, nagyob brszt pedig a gondo kban kele tkezne k. E fejezet ben trtn trgyalsukat az indokolj a, hogy mindcn sztero idhom1on sz intzisc koles7teri nbl trtnik. SLerke zetkben kz , hogy
c iklopcn tanope rhidrof enantr n (szter n) vzat tarta lma:tna k. A klnbz hom1onokban eltr a
s;;ub / titcik szma, a k etts ktsek . zma, poz cija cs konfig urcij a. 1\ C 18 s C 19 mcl i1-

csopor tok, amelye k a gyrrends1er skja el

irnyul nak viszony tsi pontok ; azok a szubsz tite ik, amelyek azonos irny ultsg ak ~- (vagy
cisz), ame lyek a gy r skja mgtt helyezk ednek
c l a - (vagy Jrans::) hc lyzctck. A ketts kt t s
111
he lyzett a!)"" " jel li. A s.r.nato mok zma segt
a1. egyes csoportok k7tti cligazo dsban : a g lukokoi1iko ido k a mi neralok ortikoidok 2 1 sznato mot, a nem i honmm ok kz l az androg nek 19, az
sztrog nek 18 znatom ot tartalma7nak.

Szteroidhormonok szintzise
a mellkvesekregben
A m ellkvc~ckregben trtnik a glukokortikoid,
a m ineralo kortiko id s nhny enyhn androg n
hats hormon zint;;ise. A m inera lokortik oidok
a zona glo merulo sban, a glukok ortikoi dok s a7
androg nek (cl orba n a dehidro epiand ro zteron)
a zona faseiculatban s zona reticula risban kcletke.lnck . A szintzis egyes lp ci s a;; interme dierek a 2- J62. brn lthatk. A szteroi dhormonok
szintz isnek k.t.s prekurz ora a koleszt erin,
a melyb l az o ldalln cot hast enzim hatsr a,
a me ly egy ci tokr m P450, prcgnc no lon keletke zik.
A kolc zterin a ej tekben koleszt erin-sztcr fonnjban rakt rozdik , innen a ko lcsLtcrin-sztc rLok
hat ra vlik szabad d. A pregnc nolonb l progeszter on keletke zik a 3P- hidrox i-sztcro id-dehidrogenz s a !)"q izomerz hatsra. A corpus
lutcum ban, aho l szintn jelen vannak ezek az enzimek, a szintLis ct.en a ponton rszben megll s
tlnyom an csak proges zteron keletke zik. A mellkvese kregb en a p rogeszt eronb l a tovbb iakban vah'Y m inera lokortik oidok, vagy glukokortiko idok kpzd nek. 1\ :tona fascicu lata sejtjeiben, ahol jelen van a 17a.- hidroxi l7 (sz intn
c itokrm P-450), a szint/ is a glukok ortikoid ok
irnyb an folytat dik, a /Ona g lomeru lo ban,
ahol ez az en7im hinyzi k, mincra lokortikoidok
ke letkeznek. Mindk t irnyba n rsn vesL a tovbbi talak tsban a 2 1-hidro xilz s a l l P-hidroxi lz (citokr m P-450 enz imek). E:tek hatsr a a
zona fasciculatban keletke zik a l egfbb
glukok ortikoid hormon , a kortiLoL A 7ona
glomerulusba n a m ulti funkcio n lis ll ~- hid roxi
lz, amely nek 18-hidr oxi l7 s oxid/ akt i' it~a is

U P ll> EK A'\ YAGCSER~:.J E

van, katalizlja a legfbb mineralokortikoid, az

aideszteron szintzisnek utols lpst.
Az adren lis andrognek keletkezshez is
17a-hidroxilzra van szksg, amelynek neme ak
a progeszteron, hanem a pregnenolon i zubsztr~a. A keletkez 17-hidroxi-pregneno lon nagy
rsze a glukokortikoidszintzisben alakul tovbb,
de egy kis rszbl az enyhn androgn hats
dehidroepiandrosztcron keletkezik. A 17-hidroxilz rendelkezik az talakulshoz szksges
C t7-~o-liz aktivitssal is. A hatkonyabb androgn,
az androsztendion vagy ebb l a lakul ki, vagy a
17-hidroxi-progeszteronbl. A mctlkvesben az
andrognek szintzise akkor kerl el trbe, ha valami lyen okbl gtolt az intermedierek tovbba lakulsa a glukokortikoidok irnyban. A szintzis
intraccllulri san tbb kompartmentben trtnik,
mivel az enzimek egy rsze a mitokondriumban,
ms r ze az endoplazm retikulumban tal lhat
(2- J63. bra). A koleszterin a citoplazmbl a
mitokondriumba transzport ldik s itt trtnik a
minden szteroid szintzisnek sebessgl meghatroz koleszterin -t pregnenolon talakuls. A
3P-hidroxi-szteroid-dehidro genz, a ~ 5 .4- i zomerz
s a 2 1-hidrox ilz azonban az endoplazms
retiku lumban lokalizld enzimek. vagyis a
pregnenolon tovbbalakulsa itt trtnik. A l l Phidroxi lz mitokondrilis enzim, gy a koJ1izolszintzis utols lpse jra a mitokondriumban trtnik. A zteroidhormonok lipofi l, membrnpermebilis molekulk, amelyek diffzival tvoznak a sejtekbL
A szintzis szablyozsa. Az elt r funkc ij
hormonok szintzisnck szablyozsa k lnbz.

A
glukokortikoidok szintzisnek
l egfbb
szablyozja a hypophysisben keletkez s a vrramma l a mellkveshez szll td adrenokortikotrop hormon (ACTH). A szab lyoz vzlatt a
2- 163. bra rnutatja. A szablyozsban dnt zerepet jtszik a cAMP, amelynek szintje ACTHhatsra megemelkedik. A cAMP hatsra aktivld protein-kinz A, foszforilci segtsgvel enzimek s transzporterek mkdst tudja szab lyozn i. (Ezen folyamatok rszletes trgya lsra
az 5. fejezetben kerl sor.) A glukokortikoidok (s
ms szteroidhormonok) szintzisben az a meghatroz, hogy koleszterin lljon a szintzis rendelkezsre. ACTH hatsra a zona fasc iculata
sejtekben koleszterin mobilizldik a koleszterin-szter-raktrbl fokozdik a ko leszterin
mitokondriumba trtn transzportja. A szablyozsban, ez idig nem pontosan tisztzott mdon,
szerepet jtszik az intrace llulris Ca2 -szint vltozsa is. Ugyanezeken a pontokon s ezzel a mechanizmussal trtnik a nemi hom1onok szintzi nek
a szab lyozsa az ovariumban s a testisbe n, azonban ezt nem az A CTH , hanem a hypophysis megfel e l hormonjai, a lute inizl hormon (LH) s a
follicu lusstimull hormon (FSH) stimulljk.
(Terhes g alatt a placenta progeszteron zin tzist
a humn choriogonadotrop hormon szab lyozza.)
Az egyes honnonok szintzist szablyoz szignlokat a 2-11. tblzat foglalja ssze. A stimull
hormonok a hypophys isb l a hypothalamus ltal
zintetizlt ("releasing") hormonok hat ra zabadulnak fel, amelyek szintzise cskken, amikor
a plazmban a megfelel szteroidhormon sz in~e
megemelkedik gy a kerings s tbb szerv kzremkdsvel, indirekt mdon a szteroidho rmonok

211. tblzat. A szteroidhormonok szintzisnek stimulli

Szteroidhormon

----;:intzis

he~-e- ~

- ~ ACTH

Stimull

-;ti~ulus eredete

kortizol

zona fasciculata

progeszteron

corpus luteum

LH

hypothalamus- hypophysis

tesztoszteron

Leydig-sejt

LH

_J hypothalamus-hypophysis

17~-sztradiol

ovariumtsz

aldoszteron

zona glomerulosa

hypothalamus- hypophysis

FSH

hypothalamus- hypophysis

angiotenzin ll

renin-angiotenzin rendszer

212

'iYACCSERE

KOLESZTERIN

cit P-450

~
x
o
o::

21 CH

o
_ ___,.., J: - - - -
C=O
b
,...._

;l

.,.-

HO
PREGNENOLON

17-HIDROXI-PREGNENOLO N

DEH IDROEPIANDROSZTERON

1._,

3-!l-hidroxiszteroid-dehidrogerulz_.l
6
t- A ' "-izomerz

...

........,........._,..~~

CH3

CH3

C= O

PROGESZTERON

C= O

17-H lOROXI-PROGESZTERON

l\ -ANDROSZTEN-3, 17-DIO N

21-hidroxllz

2-162. bra. A szteroidhormonok szintzise a mellkvesekregben. A ptros nyilak a mtneralokorttkotdok s a

glukokortikotdok szmtzistjl jelzik

LIPID EK A~ AGCSERJ E

n>>n))>>>>>>>>>>>nu>n>>>>>>>u>>n>>h))>>>>>H)n>>>>>>n>>>HU>l))U>>>>>>>n))h>>nn)>>>n>HJo>H>>>>>J,,,,,,>>>l)l>>>>n>>>>>>

CH2 0H

CH2 0H

l
C= O

C= O

r--

11-DEZOXIKORTIZOL

11-DEZOXIKORTIKOSZTERON (DOC)

ll

~-hidroxilz

o
KORTIKOSZTERON

KO RTlZOL
multifunkcionlis
11 ~-hidroxilz
( 18-hidroxilz s
oxidz aktivits)

o
ALDOSZTERON

2-162. bra folytatsa (A szteroidhormonok szintzise a mellkvesekregben)

2 13

214

H>>>;)~))H)))))>H>)))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))n)))>n>U)))))o)))))))))))))))))

)>))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))))H))))))))))))))))))))))))))))))))))

ATP

cAMP

SZTEREK

'---ep
--+

KOLESZTE~IN--::1
SZTERAZ

l[

~- ~

zsrsav

ANYAGC ERE

2-163. bra. Intracellulri s

kompartmen tek rszvtele a
kortizolszint zisben. A szintzis szablyozs a. Az adrenokortikotrop hormon (ACTH) a
plazmamembrnban receptoraihoz (R) ktdik, ami az 5. fejezetben
rszletesen
leirt
mechanizmussal a cAMP-szint
emelkedst s a protein-kinz
A aklivlst eredmnyezi. A
protein-kinz A foszforillja s
aktivlja a koleszterin-szterzt s stimullja a koleszterin mitokondriumba trtn
transzportjt

ENDOPLAZMS
RETIKULUM
PROGESZT ERON

11-DEZOXO KORTIZOL

17-HIDROXI-PROGESZ TERON

negatv feedback hatssal gtoljk nmag uk szi ntzist. Ennek a rendszeme k a vzlatt a kertizol
esetben mutatja a 2-164. bra. A rendszer ersen
l eegyszers tett, mert a kortizolszin tzisre a kzponti idegrendsz er is befolyst gyakorol: a fizikai
s a pszichs llapot, a stress, a h mrskl et-vlto
zs, fertzsek s szmos ms tnyez is, amelyekkel itt nem fog lalkozunk.
A mineralkor tikoidok legfontosab b hatsa az,
hogy a vese diszt lis tubulusaiba n a Na+-transzportot fokozzk, vagyis Na+-retencit okoznak.
Szintzisk nek legfbb stimullja az angiotenzin
ll , amely egy oktapeptid s hatst a zona
glornerulos a sejtek membrnj ban l v receptorn
keresztl fejti ki. (A receptorakt ivls nem befolysolja a cAMP-szintet, hanem az intracellul ris
Ca 2+-szint emelkeds t vltja ki, lsd 5. fejezet.)
Angiotenzi n II akkor keletkezik, amikor szks-

gess vlik a plazma Na -koncentr cij nak, illetve a vrnyoms nak az emelse {2-165. bra). A
plazma Na -koncentr cijnak cskkense vagy
hypovolaemia a vese juxtaglome rulris sej tjeibl
ren int, egy protezt szabadt fel, ami a keringsben
a mj ltal terme lt, mintegy 400 aminosava t tartalmaz ang iotenzi negnb l (ar globulin) egy
dekapeptid et hast le, amelyet angiotenzi n I-nek
neveznk. Az angiotenzin I-b l az angiotenzinkonvertl enzim (ACE) kt aminosava t lehast a
C-tcrmina lis vgrl s angiotenzin II keletkezik.
Az ang iotenzin II-b l egy arninopept idz hatsra
angiotenzin lll keletkezik, ami szintn hatkony
stimullja az a ldoszterons zintzisnek , azonban a
keringsbe n az angiotenzin IT-nl sokkal kisebb
rnennyisg ben van jelen.

LIPIDEK ANYAGCSERJE

mm >> >>>m>>>>>m>>>>>l>>>m >m m>1m>m1m>>>>>> >

kortikotrop releasing
hormon (CRH)

HYPOPHYSIS
adrenokortikotrop
hormon (ACTH)

MELLKVESEKREG
kortizol

PLAZMAKORTIZOL

2-164. bra. A kortizol-megemelkedett plazmaszint esetn - gtolja a CRH s az ACTH szntzist (gntranszkripcit; lsd 3. fejezet) a hypothalamusban, illetve a
hypophysisben

(plazma ~-glotiulin)

nin +vese juxtaglomerulris se1tek

ANGIOTENZIN l
(Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His- Leu)

ANGIOTENZIN-KONVERTL
ENZIM (ACE)
(td, mj, endothelsejtek, vese stb.)

ANGIOTENZIN ll
(Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe)

AMINOPEPTIDZ

2 15

Az angiotenzin II az aldoszteronszintzis stimullsa mellett nagyon hatkony vazokonstriktor is, ezrt keletkezsnek gtlsa
(ACE-gtlkkal) bizonyos tpus hypertensikban vrnyomscskkent hats. (Az
ACE-gtlk hatshoz hozzjrul a vazodilattor hats bradik.inin elbontsnak gtlsa is, tekintettel arra, hogy az ACE nem
specifikus lvn, a bradjkinint is elbontja.)

Az angiotenzinnel ellenttes hats a pitvari ntriumrt

faktor (ANF), amely a pitvarban keletkezik s receptora tallhat a zona glomerulosa sejtek membrnjban. A receptor
guanilt-ciklz-aktivits al rendelkezik (lsd 482. oldal) s
hatsra cskken az aldoszteron szintzise s szekrcija.

A glukokortikoidok
s a mineralokortikoidok inaktivlsa
s szlltsa a plazmban
A szteroidhormonok inak:tivlsa, amelynek sorn a molekula a 3-ketocsoporton s az A-gyr
ben redukldik, elssorban a mjban trtnik s
NADPH-val mkd reduktzok katalizljk A
reduklt (dihidro- s tetrahidro-) metabolitok glukuronsavval vagy szu1fttal konjugldnak, s
vzoldkonny vlva a vesben kerlnek ki vlasztsra.
A vrplazmban a szteroidok febrjhez ktve
szlltdnak. A mineralokortikoidok albuminhoz,
a glukokortikoidok specifikus fehrjbez, a transzkortinboz (ms nven kortikoszteroidkt fehrje,
CBG) ktdnek. A transzkortin kti mg a
dezoxikortikoszteront s a progeszteront is. A keringsben lv kortizol kb. 8%-a szabadon tallhat, s ez kpezi a biolgiailag aktv kortizolfrakcit.
A szteroidborrnonok biolgiai hatsukat specifikus receptoraikon keresztl fejtik h Receptoraikrl, amelyek intracellulris lokalizcijak az 5.
fejezetben kln szlunk.

ANGIOTENZIN lll
(Arg-Val- Tyr- lle- His- Pro-Phe)

2-165. bra. A renin-angiotenzin rendszer

A mellkvesekreg-horrnonok szintzise szmos okbl zavart szenvedhet, s akr tlprodukci, akr cskkent szintzis bekvet-

2l 6

A N Y A G CS E RE

>>>h>''''>>>>>>mm>>>>>>>>>>>h>>n>>>>>>>>>>>>>>>m>>>m>>>>>>m>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>''

kezhet A kros llapotok kzl csak egy enzimdefektusrl, a 21-hidroxilz-elgtelensgrl tesznk emltst. Azokat az llapotokat,
amelyekben genetikai enzimdefektus kvetkeztben elgtelen a kortizolszintzis congenitalis adrenalis hyperplasiknak nevezzk, mert
a cskkent kortizolszint a negatv feedback
gtls cskkense kvetkeztben ACTH-tlprodukcihoz s mellkvese-byperplasihoz
vezet. Az esetek 90%-ban az ok a 21hidroxilz elgtelen mkdse, ami lehet rszleges vagy teljes. A 21-bidroxilz elgtelen
mkdse kvetkeztben cskken a kortizo l s
a mineralokortikoidok szintzise. A fokozott
ACTH-stimulus viszont serkenti a koleszterin
~ pregnenolon lpsben azon intennedierek
keletkezst (lsd 2-162. bra), amelyek nem
lvn ms lehetsg, az andrognek irnyban
alakulnak tovbb. Az androgn-tlprodukci a
kls genitlik frfi nemi j elleg differencildst okozza s - nemtl fggen klnbz
mrtkben, de ltalban - mr jszlttkorban
felismerhet jeleket okoz a genitbkon. Ksbb korai nemi rshez s nkben frfias msod Iagos nemi jelleg kialakulshoz vezethet.
Ez az adrenogenitalis szindrmban nyilvnul
meg, mint pl. virilismus, hirsutismus, jellegzetes kopaszods, kis emlk stb. Az aldoszteron
hinya vagy ersen cskkent szin~e slyos
svesztesggel jr.

PROGESZ?fiERON
17~-HJDROXILZ
17-J}-HIDROXI-SZTEROID-

Leydtg

DEHIDROGENZ

OH

o
TESZTOSZTERON
vesicula semmalis
prostata
kls genitlik

So.-REDUKTAz
(NADPH)

br

OH

A nemi hormonok szintzise

A tesztoszteron a here Leydig-sej~eiben koleszterinbl szintetizldik, s a koleszterin ~ pregnenolon ~ progeszteron talakuls analg azzal,
ami a 2- 162. brn lthat. A tovbbi talaku lst
(2- 166. bra) a 17a-hidroxilz s a 1713-hidroxiszteroid-dehidrogenz vgzi s kialakul a tesztoszteron. Tesztoszteron keletkezhet a pregnenolonbl dehidroepiandroszteronon keresztl is,
amelybl e lszr androsztnd ion (lsd 2-162.
bra), majd a 1713-hidroxi-szteroid-dehidrogenz
hatsra tesztoszteron keletkezik. A tesztoszteronbl a herben csak kis mennyisg, a clsejtekben (vesicula seminalis, prostata, kls genitlik)
nagyobb mennyisg 5a-dihidrotesztoszteron ke-

5a-DIHIDROTESZTOSZTERON

2-166. bra. A tesztoszteron keletkezse

letkezik, ami a tesztoszteron aktv rnetabolitja. Ebben az talakulsban az A-gyrben lev ketts
kts redukldik (2-166. bra). A herben s

LIPIDEK ANYAGCSE RJ E

> ,,>>n>>>>>>,.>>>> >>>H>>>>> >>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>>>> >H>>'>>>>>>>>>>>>>> n>>>>>>>H>

2 17

2-167. bra. Az srlrognek szintzise

ANDROSZTENDION

~MATZ

OH

HO
SZTRON

TESZTOSZTERON

16o.-H IDROXILZ
(mj)

AROMATZ

OH
OH

HO

HO
17[3-SZTRADIOL

egyes clsejtekben a tesztoszteronbl 17P-sztradiol is keletkezik, amelynek sorn az A-gyr

aromss vlik (2- 167. bra).
A tesztoszteronszintzist a hypophysis ltal termelt luteinizl hormon szablyozza, ugyanolyan
mdon s receptorbatssal, ahogyan az ACTH a
glukokortikoidok szintzist.
A tesztoszteront a keringsben j rszt a tesztosztero n-sztrogn-kt globulin (TEBG), ms
nven a szexulhormonokat kt globulin (SHBG)
szlltja, kisebb mennyisgben albuminhoz kt
dik. A keringsben l v teljes mennyisg
97- 99%-a fehrjkhez ktve tallhat, s csak nhny szzalk van szabadon, ami a biolgiailag aktv frakci.

SZTRIOL

A tesztoszteronmetabolizmusban, amely el s
sorban a mjban zaj lik, a 17. sznatomon oxidci
trtnik, az A-gy r s a 3-keto-csoport redukldik. A kialakul 17-ketoszteroidok androgn hatssal nem rendelkeznek.
A tesztoszteron s az 5a-dihidrotesztoszteron
clsejtekben tallhat receptorai az intraceilu Jris
receptorok csaldjba tartoznak (lsd 5. fejezet).
Befolysoljk a spermatogenezist, a szexul is
rst, a msodiagos nemi jelleg kialakulst, a szexulis magatartst s anabolikus hatsak.
A legfbb ni nemihormon, a 17P-sztradiol az
ovariumban keletkezik, de egyb sztrognek
mshol is keletkeznek (pl. placenta, br, zsrszvet, mj). A szintzis kezdeti lpsei koleszterinbl azonosak a mellkvesekreg szteroidjainak

218

i\~YAGCSERE

szintzisvel. A tovbbi folyamatokat a 2- 167.

bra mutatja. Az sztradiol az ovariumban fknt a
granulosasejtekben keletkezik, kisebb mennyisgben a corpus luteum is terrneli, ahol e lssorban
progeszteron szi ntetizldik. (A frfi szervezetben
is keletkezik kis menny1segu sztradici a
tesztoszteronbl). Az sztrognek legfbb forrsa
posztmenopauzban a mellkvese eredet androsztndion, amelybl aromatz hatsra sztron
keletkezik.
A keringsben az sztrognek ugyanahhoz a fehrjhez, az SHBG-hez ktdnek, ami a teszto-

~C

szteront is kti, a progeszteron pedig a glukokortikoidokat is szllt kortikoszteroidkt fehrjhez ktdve szlltdik. Az ovarilis szteroidok
nem raktrozdnak, a plazmaszint a menstrucis
ciklus sorn vltozik, s tkrzi az ovariumban foly szintzist.
Az sztrognek s a progc zteron metabolizmusa a mjban trtnik. A progeszteron metabolizmusa gyors (ezrt a progeszteron orlisan nem
hatkony), amelynek sor n az A-gyr, a 3- s
20-keto-csoport redukldik s glukuronsavval
konjugldik. Orlis fogamzsgtlshoz olyan

CH

CH - CH -CH - CH -CH
2

CH3

HO
7 -dehidrokoleszterin

H3C

CH

UV-sugrzs

CH

CH-CH - CH -CH -CH 25

CH3

CH3

HO
0 3-vitamin
(kolekalciferol)

C-25 oxidci - mjban

C-1 oxidci - vesben

HC

OH
~
l
CH - CH - CH -CH -C-CH
CH
2
2
2
l
3

CH3

HO
1,25-dihidroxi-kolekalciferol

=AKTIV HORMON

2-168. bra. A 0 3 -vitamin s aktiv

metabolitjnak keletkezse

LIPIDEK ANYAGC E R JE

219

progeszteronszrmazkokat hasznlnak, amelyek

a mjban kevss metabolizldnak. Az sztrognek glukuronsavval s szulfttal konjugldva
vlasztdnak ki a vzeletbe, epbe s a szkletbe.

metabolit, az la,25-dihidroxi-kolekalciferol. Keletkezst a parathyroidhormon szablyozza, rnely

stimullja a 1a,25-dihidroxi-kolekalciferol szintzist, mg hinyban inkbb az .inaktv
24,25-dihidroxi-kolekalciferol keletkezik. A parathyroidhormon-elvlasztst az alacsony szrumCa2' -szint vltja ki. A keletkez l a,25-dihidroxikolekalciferol mint szteroidhormon hat a blhmsej tekben, s induklja a Ca2 +-felszvdshoz
szksges fehrje szintzist. A csontokban a
parathyroidhormonnal egytt egyenslyban tartjk
a Ca2 ~-lerakds s -felszabaduls folyamatt, a
vese disztlis tubulusokban pedig stimulljk a
21
Ca -reabszorpcit, vagyis a Ca2 +-kiri.il~st gtolj k. Az alacsony Ca 2+-sz int esetn vgbemen folyamatokat a 2-169. bra mutatja. Amikor megn
a szrumban a Ca2+-koncentrci, cskken a parathyroidhormon-el vlaszts, a 25-hidroxi-kolekalciferolb l az inaktv 24,25-dihidroxi-kolekalciferol keletkezik s a Ca2+-forgalom a szervezetben
ellenttesen vltozik azzal, a mi a 2-1 69. brn lthat.
A D-vitanlin-hiny slyos formjban alakul ki a
csontelvltozsokkal
jr
rac hi t is,
i Iletve
osteomalacia.

A 0 3-vitamin szintzise
Koleszterinbl trtnik a kalcium- s a foszftmetabolizmusban alapvet szerepet jtsz D 3-vitamin szintzise. A szintzis, amelyhez a
7-dehidrokoleszterin a kzvetlen prekurzor, a
2-168. brn lthat mdon ttinik. A brben a
napsugr ultraibolya-komponense hatsra alakul
ki a D 3-vitamin, a kolekalciferol, amely azonban
mg nem a biolgiailag aktv anyag. A D 3-vitarnin
keletkezshez elgsges, de egyszersmind szksges is, hogy naponta lega lbb 10- 15 percig a brt
kis felleten (arc, kz) napsugrzs erJe.
0 3-vitamin szmos tpllkban megtallhat (tengeri halak, mj, tojssrga), amelyek alkalmasak
arra, hogy a 0 3-vitamin-szksgletet ptoUk.
A kolekalciferolbl elszr a mjban 25-hidroxi-kolekalciferol keletkezik, majd ebbl a vese
proximls tubulusaiban alakul ki a hatkony

SZRUM Ca -SZINT J..

PARATHYREOIDHORMON

1a.25-DIHIDROXI-KOLEKALCIFEROL t

Ca -felszabaduls a csontokbl t
Ca 2+

-kir~ls a vesben .!.

Ca -felszvds a blben

2-169. bra. A kalcium-anyagcsere vltozsa alacsony szrum-Ca2 -szint esetn

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a szerz ksznetet mond
Dr. Knig Tamsnak, Dr. Szabados Gyrgynek, Dr. Tth Miklsnak s Dr. Tretter Lszlna k.

.4.

Az aminosavak anyagcserje.
Porfirin-anyagcsere

M achovich Raymund

Az aminosav-anyagcse re ltalnos
ismertetse
Az aminosavak azonkvl, hogy a fehrjk p t
eleme i, szerepet j tszhatnak a szervezet e nergiagazdlkodsban kulcsszerepet t ltenek be a
nitrogntarta lm molekulk (pl. nukleotidek, porfiri nek, hormonok) szintzisben.
Az amino avak szintzishez e lssorba n szllhidrtokra s ni trognre van szksg; szintzisk
nagy menny i sg A TP-t s kzel 80 enzimet ignyel. Az evolci orn bizonyos sejtf lesgek elvesztettk szintetizlkpessgket s az aminosavak egy rszt ksz form ban veszik fel, amivel
energit takartanak meg. gy pldul a bumn sej tek egylta ln nem kpesek egyes aminosavak
szintzisre; ezeket esszenci lis a minosavaknak
nevezzk (2- 12. tblzat). Nhnyat, ame lyet
szemiesszenci lis a minosavkn t tartunk szmon,
az emberi zervezet kpes ugyan szintetizlni (pl.
Arg), de a szintzis sebessge kicsi s gy mennyisgk nem elgsges (e lssorba n a fej ldsben
lv szervezetek szmra). Azokat az aminosavakat pedig, ame lyeket a humn szervezet e legend
mennyisgben kpes szintetizlni, nem esszencilis a minosavakna k nevezzk.
A Fld lgkre bsgesen tarta lmaz molekulris
nitrognt, ez azonban nem hozz frhet az
eukariotk s a legtbb pro karita szmra, amelyek a nitregnt csak reduk lt formban tudjk felhasznlni. A nitrogn redukcij a csak nagy
nyomson (a lgkrin l 1O 000-szer magasabb),
magas hmrskl eten (500 C fe lett) s vas kata-

2-12. tblzat. Az emberi szervezetben

leggyakrabban megtallhat aminosavak
Nem esszencilis

---

Ala

alanin

As n
Asp

aszparagin

Cys
Gin
G lu

aszpartt, aszparaginsav
cisztein
glutamin
glutamt, glutaminsav

l Gly
Pro

glicin
prolin

Ser
Tyr

szerin
tirozin

l HGla
yl
Hyp

---

A' g

l gamma-karboxi-glutaminsav
hidroxilizin
hidroxiprolin

____...

Szarniesszencilis
arginin
Esszencilis

l His
Ile
Leu

~sztidin
oleucin
leucin

Lys
Met

lizin
metionin

Phe
Thr

fenilala nin
treonin

l Trp
Va l

l tripiofn
valin

Aminosavak, amelyek fehrjbe trtn beplsk

utn (poszttranszlcis mdosulssal) keletkeznek

A IJ~OSAVAK A~YAGCSERJE

)))))l))>)))))))))))))))))))) ))))))>)))))))))))))))))))))) )))))))))))))))),)>)))))))))) )))))))))))))))))n>>)))lHt>

liztor jelenltben kvetkezik be. Egyes organizmusok azonban, 1nint pl. a kkeszld algk s
tbbfle talajbaktrium is, rendelkeznek olyan enzimrendszerrel (nitrogenz komplex), amely " helyettesteni" tudja a magas nyomst s h
mrskletet. A nitrogenz komplex leglnyegesebb komponense a nitrogerrz s reduktz; ATP
energia felhasznlsv al s 6 e- transzportja rvn
N2-bl NH4- -t kpez. Az ammnia ezutn mr tbb
ton is beplhet organikus vegyletekbe.
Mind prokaritkba n, mind eukaritkban kzponti szerepetjtszi k a glutamt-glut amin rendszer
az ammnia beptsben, majd mint aminedonor
a transzfer reakcikban a klnbz aminosavak
szintzise sorn (lsd ksbb).
Az ember aminosavszk sglett e l ssorban a
tpllkozssal biztostja, br bizonyos aminosavak
szintzisre kpes, valamint a sajt febrjinek lebontsbl szrmaz aminosavakat is jra felhasznlhatja. Norml krlmnyek kztt az utbbiak
75%-a ismt fehrjk szintzisre fordtdik, mg
csupn a fennmarad 25% kerllebonts ra energit szeigitatva vagy vlik e lrhetv specilis molek:ulk szintzishez. Jllehet az emberi
szervezetben mindig tallhatk szabad aminosavak, azokbl nem jnnek ltre olyan energiaraktrak, rnint a zsrsavakbl a trigliceridek vagy a
glukzbl a glikogn. Egy 70 kg-os embemek napi
kb. 40 g fehrjre van szksge. E lgtelen febrjebevitel esetn a szervezet sajt szveti fehrjit nagyobb mrtkben kezdi lebontani, mint az a
normlis fehrjetumov er sorn trtnik, s a felszabadult aminosavak nagy mennyisg energiaforrsknt szolglbatnak . A fehrjkb l szrmaz
legjelentsebb energiaforrs az izomszvet (2-13.

tblzat).

213. tblzat Az energiaraktr ak

' (kJ) -

-r-

Szervek
1

v~~

maJ
l agy

. Glikogn
1 (glukz)

'1 __. '

Zsr

megoszl~
a

T---

Fehrj e

-+-250- - - -1-90
1680
30

1890

1680

izom
1 5040
1 zsfrszvet _
340

1890
567000

100800
170

_j

))))))))).))U.),)))))>t

221

Fehrjehinyo s tpllkozsb l szrmaz orvosi problmk a "fejlett" trsadalmakat alig

rintik, ezzel szemben a harmadik vi lgban slyos gondokat okoznak; ltalnos energia- s
proteinhiny a marasmus nev krkpet hozza
ltre, mg a fehrjebevitel elgtelensge nmagban a kwashiorkort eredmnyezi.

A tpllkb l szrmaz
aminosav ak. A fehrjk emsztse
A tpllkkal elfogyasztott fehrjk a gastrointestinal is traktusban emszt enzimek hatsra
kis peptidekre s aminosavakra degradldna k.
A peptidktsek vizes fzisban spontn hidrolzissei bomlanak:

o
ll

R1 - C

-7- R + H 0
2

ll

- - + R1 -

C- OH + H2N-R2

A reakci irreverzibi lis Uelents mrtkben

exergonikus), de sebessge a fiziolgis pH- s h
mrsklet-tar tomnyokban rendkvl kicsi. Kataliztorok jelenltben azonban nagy mrtkben
felgyorsuL Ilyen kataliztorkn t szelglnak a
protezok.
Az emszttraktus protezai hatsmechani zmusuk a lapjn csoportostha tk:
O szerin-protez ok (az aktv centrumot Ser-HisAsp alkotja),
6 cink-protezo k (az aktv centrumot Glu s Zn24
alkotja),
C) karboxil-prot ezok vagy savany protezok (az
aktv centrumot 2 Asp alkotja).
Mindhrom tpus protez mkdsnek lnyege, hogy az enzim ltal felismert szubsztrtban az
enzim aktv centruma s a peptidkts szn-, illetve nitrognatom ja kztt labi lis kts alakul ki, s
egy olyan intermedier jn ltre, amely vzjelenltben gyorsan hidrolizL A mkds egyszer smjt az 2-170. bra mutatja, a szerio-protez ok
rszletes mechanizmus a a 1-22. brn lthat.

222

)))))U))))) ) H)))n)) )) H>))))) U>>)))))))) ))))

>> >>)))))) >))))))))))))))) )) )))))))))))))))))))))))H)>>)))))))))) >U>))))))))))))))))))))>))))) >>))))))))))))>>)))))))>>>) )))

N-terminlis

AN\' AGCSERE

- - -- - - - - - - - - C-terminlis

szerin-protez

2-170. bra. AL. emszi lraklus szcrin- prolezainak hats mecha nizmu a. A prote7 swbsztrtkt helye .. felismeri a hidroliLisre kerl polipeptid ..megfelel" aminosav-oldalln ct, amely az cn7imheL kapcsoldik. Ez a1. illeszkeds biL.tostja. hogy a .,megfelel" aminosav
pepi id ktsben rszt vev C O csapon C-atomja a1 enzim aktiv celltrumba11fv Ser Off-csoportja k:e/he keriif s a proteoli:ist eli11ditn
/lukler~fil reakci tmadspontjimf s:::o/gl. (A katalitikus hely Ser-1 fis-Asp amilloSal'ofda!lncokfimkcionlis .. egl'Sge
piro r s:nnell'an kiemelve)

pepszinegn

Lys

Arg

Lys

hidrolzis

~-te~
N-terminlis -

Lys-

Arg-Lys-L eu--lle

N-terminlis -Lys-Arg -Lys- Le u

v
r~~

C-terminlis
C-terminlis

Ile

pepszin
2-171 . bra. A pepszinegn aktivldsa. Az brn csak az aktivls szempontjbl fontos peptidrszlet ltszik. Az bra rtelmezshez lsd a szveget

AM INO AVAKANYAGC ERJE

A gyomor szles szubsztrtspecificitssal renproteza a pepszin (karboxil-protez),

amely aroms aminosavak s dikarbonsavak melletti peptidktseket bont, elssorban denaturlt
fehrjkben. Az enzim savany protez (pH-optimuma 1- 2 kztt van). Az optimlis pH-t agyomor ssavszekrcija biztostja, amely egyben
felels a fehrjk denaturcijrt is. A fehrjk
degradlsa "nagy" peptideket eredmnyez.
delkez

Annak ellenre, hogy a fehrjk totlis gastrectomia (a gyomor mtti ton trtn eltvoltsa) utn is lebomlanak (a gyomor nem
esszencilis szerv a fehrjeemszts szempontjbl), a gyomor funkcizavarai klnbz
krkpekhez vezethetnek. gy pl. a fokozott ssavtermels (br a pepszin rnkdsnek el
felttele) gyomorfeklyt vlthat ki, cskkent
termeldse viszont gyomorcarcinoma kialakulsnak kedvez. Mindkt szlssges eset
emsztsi zavarokban nyilvnul meg, melyekkel a klinikus gyakran tallkozik. A gyomorfunkci krosodsa, az intrinsic faktor elgtelensg kvetkeztben 8 12-vitamin-hinyt is
eredmnyezhet, amely aminosavanyagcsere-zavarokhoz s a nukleotidszintzis elgtelensghez vezethet (lsd 2.5. fejezet).

A gyomorban kezddn fehrjeemszts a blben folytatdik, ahol a legjelentsebb enzimek a

tripszin, a kimotripszin s az elasztz (szerinprotezok), illetve a karboxipeptidz A (cinkprotez). Ezek pH 7- 8 kzegben aktv enzimek s
az egyes fehrjeflesgekre nem specifikusak. Mg
a karboxipeptidz A a peptidek C-terminlis vgt
ismeri fel, a tripszin Lys s Arg melletti ktseket
hidrolizl, a kimotripszin aroms aminosavak mellett bont, az elasztz pedig G ly, A la, Ile s Ser melletti hidrolzist kata l izl.

A fehrjeemszt enzimek aktivitsnak

szablyozsa
A nem megfelel helyen s idben mkd
protezok slyos krosodsokat hozhatnak ltre a
klnbz szvetekben. A protezok ltal okozott

223

destrukci s nemsztds ellen a szervezet fleg

kt mdon vdekezik:

O a gastrointestina lis protezok inaktv prekurzorok (zimognek, proenzimek) formjban szintetizldnak, amelyek megfelel
stimulusra aktivldnak;
8 hatsos protez inhibitor rendszer mkdik,
amely a nem megfelel helyen l v enzimeket
inaktivlja.
A zimognek kt okbl lehetnek enzimatikusan
inaktvak:
O br az aktv centrumuk kialakult, mgsem mkdkpesek, mert a febrje egy msik rsze
" lefedi" (pepszinogn),
8 az aktv centrum azrt nem alakulhat ki, mert az
azt a lkot aminosavak tvol vannak egymstl
s csak a rszleges proteolzist kvet konformcivltozs utn jhet ltre trbeli kzelsgk, illetve klcsnhatsuk (tripszinogn, kimotripszinogn, proelasztz, prokarboxipeptidz A).

A pepszin zimognj bl, a pepszinognbl (40

kDa), keletkezik (2-171. bra). A pepszinognt a
gyomor fsej~ei termelik, s szekrcij t a gasztrin induklja. A pepszinognben ugyan az aktv
centrum mr kialakult, de az aktivitsrt felels kt
aszpartt, a prekurzor tvolabbi pozcijban l v
argininekkel s lizinekkel ionos ktst kpezve
mkdskptelen neutrlis pH-tartomnyban. A
savas pH (pH<5) hatsra l trejv konformcivltozs sorn ezek a klcsnhatsok m egsznnek
s az aktv centrum hozzfrhet szubsztrtjaihoz, a
savas kzegben denaturldott fehrjkhez. Az aktv pepszinogn mg nem kell en hatsos enzim,
de nemsztds (egy Ile s Leu kztti
peptidkts hidrolzise) utn a gtl szekvencia
protealitikus e ltvoltsval kialakul a vgs szerkezet, amely jellemz a pepszinre (2-171. bra).
Az enterlis protezok zimagnjei a pancreasban
szintetizldnak s troldnak. Blbe trtn kivlasztsukat a szekretin s a kolecisztokinin (pankreozimin) induklja, amelyek felszabadulst a
gyomortartalom duodenumba rkezse vltja ki.
Ezutn a duodenumban termel d enteropeptidz
indtja el az aktivlsi folyamatok sokasgt, ame-

ANYAGCSERE

224

lyek sorn el sz r egy specifikus peptidkts

hidrolizlsval a tri pszinognt tripszinn alaltj a
(2- 172. bra), majd a keletkezett tripszin aktivlja
az sszes tbbi proenzimet a kimotripszinognt ,
a proelasztzt s a prokarboxipeptid z A-t.

A pancreas zimcgnek szintzisnek s szekrcijnak zavarai vagy elgtelen aktivlsuk a

blben az emsztsi zavaroknak megfe l el klinikai tneteket eredmnyezhetnek. Ms oldalrl, pancreasban trtn aktivlsuk a pancreas
nemsztdshez s nagy mennyisg proteolitikus enzim vrraroha jutshoz vezethet,

amely tvolabbi szvetek roncsaldst is kivlthatja. Ez utbbi folyamat az alapja egy slyos betegsgnek, az akut pancreatitisnek,
amely kzel 30%-os mortalitssal jr.

A pancreas-protezo k aktivitsnak szablyozsban rszt vev inhibitor rendszer kt legjellemzbb kpvi.selje a pancr eas tripszin inhibitor s
az a.,-protez inhibitor (a. 1-antitripszin nven is
ismert), amelyek akkor jtszanak szerepet, amikor
az enz imek nem az emszt appartusban rnkd
nek.

2-1 72. bra. A trpsznogn aktivldsa. A tripszinogn szerkezetbl

csak az aktivlds szempontjbl
fontos rszek ltszanak. Az aminosavak szmozsa az aminosavak fehrjelncon belli helyt jelenti: az aktv
centrum kialaktsrt felels His,
Asp s Ser a nat/v zimagnben egymstl tvol helyezkednek el. A
proteo/izist kvet konformcivltozs teszi lehetv egymshoz
kzel kerlsket, az aktiv centrum
kialakulst

_f__
Val 1 ------- Lys6

enteropeptidz
lle7 ------- His45------ Asp90------- Ser183 ------tripszinogn

r
Val ------- Lys6
1

tripszin

konformcivltoz s

AM IJ'IOSA VA K ANYAGCSERJE

)))))))) )))))))))))) )))))))))) )))))) )) )))))) )))))))))))))) )))))))) )))))) )))))))) )))))))) )) )))))))) ))))))))))))))))))))>H)))))))))))>)))

225

PTI
Lys-Aia

S~r .QH

o
ll

HO , C

(Met)-CH - CH - S - CH
2

ll

2-173. bra. A pancreas tripszin inhibitor (PTI). A pancreas

tripszin inhibitor egyik lizinje (Lys15) s a protez aktv centrumhoz kzel elhelyezked aszpartt (Asp ,89) kzlt ionos kts jn ltre

A pancreas tripszin inhibitor relative kis molekufehrje (6000 Da), amely nagy affinitssal ktdik a tripszin aktiv centrumhoz (Kt- l o -lJ
M) elektrosztatikus klcsnhatsokon keresztl
(2-173. bra) . Az inhibitorban a protez hatsra
egy peptidkts (LyswAla 16) ugyan elhasad, de a
hidrolzis sebessg~i cs i: a' komplex flletideje
tbb hnap.
Az a 1-protez inhibitor az n. akut fzis fehrjk
kz tartozik, amelynek szintzise s szekrcija a
mjban nagymrtkben megn gyulladsos fo lyamatokban (felteheten a szervezet ltalnos vdekezsi reakcijnak rszeknt is szerepet jtszik a
szerin-protezokkal behatol bakterilis fertz
sek elleni vdelemben). Fiziolgjs krlmnyele
kztt a vrplazma protez inhibtorai kz l ez tallhat a legmagasabb koncentrciban (~20 !J.M).
Az a 1-protez inhibitor az eJasztz J egjelentsebb
latmeg

metioninszulfoxid

2-174. bra. Az o.1-protez inhibitor (o.1-antitripszin; o.1PI).

Az inhibitor kovalens komp/exet kpez a szerin-protezokkal
(kztk az elasztzokkal is). Az enzim Ser hidroxilcsoportja s
az inhibitor egyik proteolzis utn szabadd vlt karboxilcsoportja kzlt szterkts alakul ki. Az inhibitor mkdshez annak egyik metionja (Met358) szksges. Ez a metionin
oxidbilis, amikor is metionin-szu/foxidd alakul

inhibitora, br majdnem az sszes - a vrkeringsben s szvetekben el fordul - szerin-protezt

kpes gtolni. Az inhibitor egy karboxilcsoportja
s az enzim aktv centrum szerin hidroxilcsopo~ a
kztt szterkts alakul ki, amely csak rendkvl
lassan hidrolizl (2-174. bra). Az inhibitor
Met35g-je nlklzhetetlen az enzimhez trtn ktdsben .

Dohnyosoknl az inhibitorban a Met35& metionin-szulfoxidd oxidldhat s inaktivldik (2-174. bra). Az elgtelen inhibitor
funkci veleszletett is lehet. Mindkt esetben
az elasztzok kontrolllatlanul mkdnek,
aminek legszembetnbb eredmnye az emphysema (tdtguls). Az elgtelen lgz
fe llet hajlamost fertzsekre, ami azutn
tovbbi patolgis folyamatokhoz vezet.

226

>> '>>>>>>Hn> ))>)>n> n >H>>~>> n>>>>>>>>>>>>>HH> >>>)))')>>>> >>>>>>>>>H> H))>>>>>>>>>>>>>>>>>n> >>n>>>>>>>>>>

Az aminosavak transzportja
A bl lwnenbe bejutott vagy fehrjbl keletkezett aminosavak s kisebb peptidek fleg Na+_
fgg transzportfolyamattal a blbolyhokba kerlnek. A blhmsejtek citoszoljban a peptidek tovbb hidrolizlnak aminopeptidzok, illetve di- s
tripeptidzok kzrem.kdsvel, majd az amino-

savak a portlis vrbe kerlnek. Aminosavak s

csekly mennyisg fehrje diffzival is tkerlhetnek a bllumenbl az rplyba; az ilyenjelleg abszorpci lnyegtelen, viszont az immunvlasz kivltshoz elgsges (gy pldul az anyai
ellenanyagok is gy jutnak be az jszlttekbe).
Kzvetlenl tkezs utn a keringsbe felszvdott aminosavak jelentkeny rsze a mjba kerl,

y-glutamlltranszpeptidz

glutation (GSH)

glutationszintetz
ATP
y-g! utamilcisztein

.
Gly .____cys-Giy
peptidz
,

glutamilcisztein-

ADP

P,

sz~Cys
ATP

Glu
5-oxoprolinz
ADP

P,

H2C - CH2

l
O= C
ATP

Hp

1/ H
C

"-N/ " coo

l

H
5-oxoprolin

2-175. bra. A gamma-glutamil-ciklus

A NYAGCS ERE

Ml O AVAK A:\'

GCSERJE

)) ) ) )UH))))))}))))))>>>> )HUJ.)))))) H>)>> H ))o)>)))))))) n)))))) )))H))>))))>>)))))))})))))))))))))) n)))))>)))))))\)))))))))))})))))\>)

kivve a Gln-t s az elgaz lnc aminosavakat,

amelyeket a mj kevsb tud transzportlni. Ennek
eredmnyeknt a perifria aminosavtartalma
"meggazdagszik" leuci nben, izoleucinben s
valinban, gy ez a " keverk" szolgltatja az aminosavakat a tbbi szvetek, mint pl. az izom, a zsrszvet vagy az agy szmra.
Amg kzvetlenl a tpllkozs utn a szabad
aminosavak milyensgt s mennyisgt a blben
emsztett fehrjk hatrozzk meg, ksbb a mj
s az izom funkcii tartanak fenn egyenslyi llapotot Posztabszorpcis fzisban, jval az tkezs
utn, az izombljformn az sszes aminosavflesg fe lszabadul s bekerl a keringsbe. Az izombl szabadd vlt aminosavak 50%-a A la s Gin.
Az alan in a mjon keresztl bekapcsoldik a sznhidrt-anyagcserbe s ott glukzz alakulhat (lsd
a 2.2. fejezetben).
A7 aminosavak hepatocitkba trt n fel vtelrc klnbz transzportrendszerek alakultak ki (legkevesebb 7 ilyen
rendszer ismert). Ezek ; mmel Na--ft.igg trans7portmechanizmusok, ki vve az aroms aminosavak (Tyr, Phe, Trp)
az elgaz lnc aminosavak (Leu, Ile, Val) felvtelre szolgl rendszerekeL amelyek nem ignyelnek ntriumiont. A
transzportok kinetikai paramtcrci ltalnossgban azt jelzik,
hogy a felvtel nagymrtkben ftigg a7 aminosavak vcna
portae-ban lv koncentd1cijtl, mert a fiziolgis aminoa' koncentrcik l mmol/1 alatt vannak. mg a KM-rtkek
nhny mmol/1tartomnyba esnek. Ezall ki vtel a glutamt
(amely legalbb egy nagy grenddel kisebb koncentrciban
is felvtelre kerl) s a valin (amely e ll enkez l eg, egy nagysgrenddel magasabb vrplazma konccntrcit ignyelne a
hcpatocitkba trt n hatkony felvtelhez). Az aminoavfelvtelek folyamatt tovbb bonyoltja, hogy a transzportrendszerek hom1onlil> (inzulin, glukagon, glukokortikoidok, thyreoid) szablyozs alatt is llnak s az, hogy patolgi folyamatok (pl. diabetes mcllitu. ) is befolysoljk.
E7en mechanizmusok biokmiai alapjai mg nem pontosan
ismertek.

Az aminosavak ejtekbe trtn transzportjnak

egy msik (meglehetsen specilis) mechanizmusa a gamma-glutamil-ciklus (2-1 75. bra) . A ciklus lnyege, hogy a reduklt glutation (glutamil-ciszteinil-glicin; GSH) glutamil gammakarboxil-csoportja s egy transzportJt aminosav
aminocsoportja kztt kts jn ltre a sejtmembrnban, s gy egy kls aminosav a sejt citoszoljba kerl, ahol aztn felszabadul. A ciklus
tovbbi rsze a hidrolizlt GSH reszintzist szolglja. Egy c iklus vgbemenetelhez 3 ATP szksges. Az e l s lpst kivve az sszes reakci a

227

citoszolban jtszdik le. gy a ciklus egyrszt

aminosavfelvtelt szolglhat, msrszt, ami mg
fontosabb, a ciklusban mkd enzimek Glu, Cys
s Gly jelenltben g lutationszintzist eredmnyeznek.

Az endogn fehrjk lebontsa

A szervezet a sajt febrjit is degradlja; a proteinek f l letideje ltalban 30 perctl 150 rig
vltozhat. Az gy felszabadult aminosavak a fehrj k reszintzishez vagy energiatermelsre haszn ldnak fel.
A klnbz szvetek fehrji extracellulrisan
s intracellulrisan is hidrolizldhatnak. Az
extracellulris fehrjket a szveti protezok (kollagenzok, a matrix metalloprotezok, a katepszinek egy rsze, az elasztz) kpesek emszteni.
Eze n enzimek is zimogn forrnban szintetizldnak elssorba n makrofgokban s neutrofilekben.
A prokollagenzokat, a prometalloprotezokat e lssorban a plazmi n aktivlja (tovbbi rszletekrt
lsd a 6.3 fejezetet).

A szveti protezok szerepet jtszanak a sebgygyulsban, a bakterilis invziban, valamint a tumorinvzi s metasztziskpzds
sorn. A sebgygyulshoz elkerlhetetlen a
roncsolt szvetek eltvoltsa, aminek egyik
rszfolyamata a krosodott fehrjk, pl. kollagnek, elasztin emsztse. A baktriumok s a
tumorsejtek is csak gy kpesek invzira, ha a
krnyez szvetek, elssorban a ktszveti
elemek, megemsztdnek.
A fehrjk intracellulris degradcija sorn a
vrplazma glikoproteinjei s a sejten belli fehrjk nagy rsze a lizoszomkban katepszinekkel
degradldik. Az intracellulris proteolzisek
receptormedilt endocitzissal vagy A TP- ft.igg
fehrjeemsztssei kapcsolt folyamatok .
O Receptormedilt endocitzis. A vrkeringsben

elregedett fehrjket a mjsejtek felsznn tallhat receptorok " ismerik" fel. Azok a
vrplazma-glikoproteinek, melyek cukorvznak vgn szilsav van, nem vagy csak kis affi-

228

n )))U))))) )) )))) >> >) )) >,)>>) >>>> >> ))))))))))>>)))))))))))) )) )))))))) >))))>)))))))))) )) )))) )))))))) )))))Jo)))))) )) ) ) )) )))))) )) )) ) >))))) >))))>>)>)))))) ))))))))))>UH>))))))

A~YAGCSERE

2-176. bra. Az aszilglikoprotein receptor szerepe. A fehrje sznhidrtlncnak vgn lv

szilsaval (Sia) az endothel felsznn lv enzim, a
szialz tvoltja el

endothelsejt
Sia

l
l
sznhidrt
l
fehrje
Gal

7idrt-fehrje

nits al ktdnek a mjsejtekhez. Ha a szilsav

lehasad az endothel felsznn lv szialz enzim
hat ra, aszilglikoproteinek keletkeznek,
amelyeket a mjsejtek felsznn lv receptorok
felismemek. Az gy megkttt fehrjk endocitzissal a lizoszmkba kerlnek, ahol aminosavakra bomlanak (2-176. bra). gy szablyozdik a vrplazma-proteinek nagy rsznek
lettartama, mint pl. a protein hormonok, a nvekedsi faktorok, illetve gy kerlnek lebontsra az antign- antitest komplexek, a virusok
s a toxinok egy rsze.
6 ATP:fgg fehrjeemszts. A sejten belli rvid lettartam proteinek, abnormlis fehtjk
(pl. fehrjeszintzisben bekvetkezett hibk) s
krcsodott fehrjk (pl. denaturlt vagy rszlege en proteolizlt fehrjk) ubikvitinhez ktdve kerlnek degradcira. Az ubikvitin
viszonylag kis molekulatmeg protein (8500
Da), amelynek C-terminlis glicinjnek
karboxile oportja s a lebontsra kerl fehrje
egy lizinjnek s-aminocsoportja k- ztt
izopeptidkts jn ltre (2-177. bra). Az
ubikvitin e l bb tbb lpsben (a rszleteket az

brn nem tntetjk fel) aktivldik ATP-veJ s

SH-tartalm enzimekkel. Ezutn az ubikvitin
enzimkomplex riosztercsoportja reagl a "felismert" fehrje lizin s-aminocsoportjval s
ubilevitin- protein komplex jn ltre. A felszabadult enzimek (enzim-SR) tovbbi ubikvitinmolekulkat aktivlnak, mg a komplexet specifikus protezok hidrolizljk.

Az aminosavak sorsa
Az aminosavak anyagcserje sorn tbb olyan
ltalnos reakci jtszdik le, amely mind az aminosavak szintzisben s lebomlsban, mind a
nitrognt tartalmaz molekulk kpzdsben (pl.
nukleotidszintzis) szerepet jtszik.

Glutamt-dehidrogenz
A glutamt kzponti helyet foglal el az aminosavak anyagcserjben. A Glu keletkezsben, illetve lebontsban a transzaminzok mellett a

A UNO AVAK ANYAGCSER JE

2-177. bra. Az ubikvitin (UB) m

kdse

N-terminlis

UB

ul

enzim-SH

o
ll

UB - C-:> - enzim

~.
\
)~Cte~n
enzim-SH

N-terminlis
UB

Gly

~t

-rNH - LC.'"~
\
protezok

degradci

aminosavak

glutamt-dehidrogenz jtssza a kulcsszerep et

(2-178. bra). Az enzim rszt vesz mind a
katabolikus, mind pedig az anabolikus folyamatokban; szarosan kapcsoldik a citrtciklushoz
a
elssorban
Mkdse
ksbb).
(lsd
szubsztrtok [G lu, a.-keto-glutart, NH4+ s
NAD(P)H] koncentrcijtl fgg. A glutamt f
leg akkor szintetizldik, amikor a szervezet enervannak,
giaraktrai "feltlttt" llapotban
llapot
yos
energiahin
az
viszont
ak
lebomlsn
kedvez. Meg kell mg jegyezni, hogy br a
glutamt-dehidrogenz ltal katalizlt reakcik reverzibilisek, a baktriumokban s a nvnyekb en
inkbb az aminosavak szintzist (a nitrogn beplst) szolgljk, az llati-embe ri szervezetben
pedig e l ssorban a nitrogneliminci tjt jelen-

tik.

Transzaminzok
A glutamttal trtn reakcik egyik legjellemzbb kzs vonsa, hogy klnbz ketasavak
transzaminlsi reakcik rvn a glutamt aminocsoportjt tvehetik s gy pldul oxlacettbl
Asp s piruvtbl Ala keletkezhe t A reakcikat
transzami nzok (aminotranszferzok) katalizljk (2- 179. bra).
Az enzimek mkdshez piridoxl- foszft (a
B 6-vitamin foszftszrmazka) szksges (2-180.
bra). A piridoxl-foszft tbbfle ktssel rgzl
a fehrje szerkezetbe (ionos s hidrofb klcsnhatsok, H-hidak). Az enzim egyik Lys-je s a
piridoxl-foszft kzrt Schiff-bzis jn ltre,
amely knnyen helyettesthet szabad aminosavval. Ezutn az aminosav s a piridoxl-foszft k-

230

)))))))))))))>>>>~))))))))>>)U)J,))))).-,H))))))>>U>)))))U>>>>>)))n)))))))>>>))))>)))))))>)))>)))))))))H>)))))))))))))))))))))))))>)))))Jh>>>>H))))))>))>))))))))))))>)

coo

NAO(P)H+H

CH2

+ NH

CH2

ANYAGCSERE

2-178. bra. Az ammnia

beplse a -keloglutartba s glutamtba

NAD(Pr

"'--/

+ HP

glutamtdehidrogenz

C= O

tooa.-ketoglutart

ATP

glutaminszintelz

ll

C - 1\JH

CH2

ADP

CH2

P;

H - C - NH

tooGin

2-179. bra. A leggyako-

coo-

cooAsp

CH2

CH2

C= O

coo-

coo

coo-

coo-

CH2

a-ketoglutart

CH2

transzaminzok

CH2

C= O

coo-

H-

l
Cl

NH
3

coo

CH3

Ala

G lu

CH2

H-

l
Cl

oxlacett

H - C - NH

CH3

NH

coo-

C= O

l
coo-

piruvt

ribb transzaminlsi reakcik. A glutamt-o.-ketoglutart talakuls ltalban kzponti szerepet jtszik a transzaminlsokban. A transzaminzok
(amino-transzferzok) specifikusak az egyes aminosavakra

AMJNO AVAI< ANYAGC ERJE

)~))))o))))~) ~H>)))))}))))))))))})))))))))))))))))))>)))))}))))>))))))))))))))))))))))>)))))))))))))~))) )J)) H>))))))))))))))))>))))

H))))))

231

Schiff-bzis
van der
Waals
ktsek

+
NH3

NH3

R -c- coo
2

H
'

C:-H

Lys

transzaminz

{"

l cooR - cl

aldimin

R- c - coo-

(E)

ketosav

H/

/Lys~

Lys~

..

piridoxaminfoszft

(\

CH
N

ketimin

ll

R - C - COO

ketosav

2-180. bra. A transzaminzok mkdse. Az bra az enzimmkdsrt felels szerkezeti rszt mutatja. Az enzimen belli
piridoxl-foszft s lizin kztti Schitt-bzis szabad aminosav (Rd jelenltben elbomlik s az aminosav lp reakciba a
piridoxl-foszfttal. Molekulris trendezdsek utn a ketamin hidrolizl R 1-ketosav keletkezik, mig az aminocsoport a
piridoxl-foszfton marad (piridoxamin-foszft). A reakcisorozat reverzibilis s egy msik ketosav (R2-) magas koncentrcija
eseln visszafel jtszdik le Rr aminosavat eredmnyezve

ztt ltrejtt ktsek trendezdnek, vg l

hidrolzis sorn piridoxamin-fosz ft jn ltre, s
az aminosavbl keletkezett ketosav (R 1) levlik az
enzi mrL Ha egy msik ketosav (R2) magas koncentrciban van jelen, akkor a reakcisor el indul
az ellenkez irnyba, s az enzim piridoxamin-foszftjhoz kttt aminocsoport tkerl a
ketosavra. A reakcik vgn az Rr csoportot tartalmaz aminosav szabadd vlile Ezzel a transzaminJsi ciklus lezrul (lsd 2- 180. bra). A vgs

eredmny egy aminocsoport ki cserldse: egy

aminosavbl ketosav s egy msik ketosavbl aminosav keletkezik.
A transzaminlssal kapcsolatban nagyon kevs anyagcserezavar ismert, minden bizonnyal
azrt, mert a transzaminzok teljes hinya nem
egyeztethet ssze az lettel. Figyelemremlt
mg, hogy az aminotranszferzo knak klinikai

232

H))))))))))

> )))))) )))) )))~)))) )))))))))))))))))))) )) )))))))))) )))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))) )) ) J)))))))))))))))))))))) )))))))))J))))))))))))))))))))))))))))

diagnosztikai jelentsgk is van (SGOT vagy

ASAT,
szrum-glutaminsav-oxlecetsavtranszaminz,
aszpartt-amino-transzferz;
SGPT vagy ALAT szrum-glutaminsavpiroszJsav-transzaminz ,
alanin-aminotranszferz). Klnbz szvetek krosodsa
sorn az elhalt sejtekbJ nagyobb mennyisgben szabadulnak fel s gy koncentrcijuk
megemelkedjk a vrkeringsben. Egyb enzimaktivitsok vltozstl fggen diagnosztikus rtket jelent- betnek elssorban
myocardialis infarctusban s toxikus mjkrosodsbao. Tovbb terpisarr is felhasznlhatk: esszencilis aminosavakbl kpzett
ketasavak bevitelekor asz-vetekben nonnlisan jelen lv transzaminzok esszencilis
aminosavakat produklnak a felesleges ammnia felhasznlsval. A reakci egyszerre jelent
esszencilis aminosav ptlst s amrnniamentesitst. A kezelsnek fleg vese- s mjbetegsgekben lehet l~ogosultsga (lsd az
aminosavkatabolizmust is).

Egy sznatomos csoportok transzfer

reakcii
Az egy sznatomos " tredkekre" az aminosavak anyagcserjn kivl szksg v~n mg a nitrogntartalm specifikus funkcit ellt molekulk
keletkezshez, a nukleotidek szintzishez s a
makromolekulk posztszintetikus mdosulshoz.
Az egy sznatomos tredkeket a tetrahidrafalt s
az S-adenozil-metionin rendszer szolgltatja.
A tetrahidrofolt az egy sznatomos csoportokat, amelyeket elssorban szerintl s hisztidintl
kap, az N5 s NlO-hez kapcsolva szlltja {2-181.
bra). A sznalom redukltsgi llapottl fgg
en lehet metil (-CH3) , metiln (-CH2- ), fonnil
(-CHO), formjmino (-CHNH) vagy metenil
(-CH=). A legoxidltabb formt (C02) a biotin
szll~a, mg a legredukltabbat (- CH3) elssorban
az S-adenozil-metionin. A klnbz redukltsgi
fok sznatomtredkek egymsba talakulhatnak, igy ezek donor s akceptor szerepeket is jtszhatnak. Nemcsak a sznatomtredk, hanem magnak a folsav pteridingyrjnek a redukltsgi
foka is vltozhat.

/\N yAGcs ERE

A folsav a tpllkkal trtn felvtel utn az

emberi szervezetben kt lpsben redukldik
dihidrofolt-reduktzzal, elszr dihidrofolt,
majd tetrahidrofolt keletkezik (a ngy hidrogn
a C7 s N8, majd C6 s N5 atomokra kerl a
pteridingyrben, lsd a 2-181. brt).

Folsavhiny a "harmadik vilg" legltalnosabb vitaminelgtelensge, de elfordulhat terhessg kapcsn s bizonyos betegsgek folytn
jlti trsadalmakban is (lsd mg a 2.5. fejezetet).

Az S-adenozil-metionin a legjelentsebb metilcsoportdonor. Ezen funkcija mellett a homocisztein szintzisben is rszt vesz, amely a Cys
szintzis egyik komponense. A kt folyamat az aktivlt metilciklusban szarosan kapcsoldik, s
maga a ciklus a tetrahidrofolt-rendszcrrel is trsul
(2-182. bra).
A tetrahidrafalt s az aktivlt metilciklus kztt
8 12-vitaminnal mkd enzim tartja a kapcsolatot.
Az S-adenozil-metionin metildonor szerept az teszi lehetv, hogy az S-adenozil-metionin keletkezsvel a metionin knatomja, valamint az
adenozin C5 atomja kztt trtn reakci sorn, a
knatomhoz kapcsold rnetilcsoport ktserss
ge cskken. Ha megfelel akceptor van jelen, akkor a metilcsoport arra tkerl, azok metilezst
eredmnyezve. Ilyen lehet pldul a DNS, a rRNS,
a tRNS, a noradrenalin, a foszfatidil-etanolamin, a
kemotaktikus protein s mg szmos egyb molekula.

A nem esszencilis aminosavak

bioszintzise
A Tyr kivtelvel a nem esszencilis aminosavak
bioszintzise a citrtkrhz, illetve a glikolzishez
kapcsoldik s a glutamt centrlis szerepet jtszik a folyamatokban (2-183. bra).
Glutamt sznvza szksges a Pro, Arg, Gin
szintzishez, arninacsoportja pedig az Ala, Asp s
az Asn szintzishez. A Pro s Arg szintzisben
kzs intermedier a glutamt-gamma-szemialdehid (Glu-bl trtn szintzishez ATP s

AMI NOSAVAK

NYAGCSERJE

) ) )))))))>)))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

pteridin

fol t

HN~~~'
~
l )~C H
2

p-am1no~

N~

~N
OH

CH2
lc
N

glutamt

benzot

233

//

coo

ll

C - N - C - CH - CH

NADPH + H + ~

- coo

H H

.-/l

NADP+

dihidrofolt-reduktz

NADPH +H+ ~
NADP+

.-/l

NADH+ H+ NAD+

Gly

Ser

.V.'fi
~~

HC
2

N~

Hp

.V. 'fi
CH

Nl ~

tetrahidrafalt (THF}

ATP

ADP+

~~ormit

P, ~

r= O

"~~

110

Nl
O-C-H

" 5+~

H-C

110

N-

10

N -formii-THF

2-181 . bra. Klnbz redukltsgi fok folsavszrmazkok. A folsav hrom f alkotrsze a pteridinvz, a p-aminobenzot
s a glutamt. A folsava t a dihidrofolt-reduktz kt lpsben reduklja. A tetrahidrafo/t klnbz mrtkben reduklt C1tredkei egymsba talakulhatnak

234

ANYAGCSERE

coo

l
+
H N - C- H
3

:r)
~

CH2

CH2

P,
P,

\t

s
l

CH

akceptor

CH2

ATP

S-adenozil-metionin
transzterz

coo+

HN3

l
Cl

N -metii-THF

"11

CH2

CH2

S
Met

CH

CH

tpllk

H N- C - H
3

CH2

CH2

CH2

N-

homocisztein- H
metiltranszferz

cool

H N-

coo
l
C- H
l

S - adenozin

S-adenozil-homocisztein

HP
z

adenozin

CH2

SH
homocisztein

2-182. bra. Az aktivlt metilciklus. Ametilcsoport tadsa utn az S-adenozil-metioninbl S-adenozil-homocisztein keletkezik,
majd hidro/zist kveten adenozin lev/sa utn homocisztein marad vissza. A homocisztein felhasznldhat ciszteinszintzisre,
de a ciklusban metilcsoportot vesz fel, amelyet metil-tetrahidrofolt szolgltat s gy metionin keletkezik. Az utbbi reakcii egy
Btr vitamin kofaktort tartalmaz enzim, a homocisztein-metiltranszferz katalizlja (metionin-szintz) (ennek jelentsgl lsd
ksbb, illetve a 2.5. fejezetben). A Met-bl ATP jelenltben S-adenozil-metionin kpzdik s ezzel a ciklus zrdik

AMINOSAVAK ANYAGCSER J E

)))) )) )) )))))))>)))) ))))))))

)))))))) ~> )))))))))))U) >>>))~t>> )))U)))>)>) >H) ) ))))))))))) H))H H)))) >UH)>>>>>))>)>))))))>>)J)>>H>

235

glukz

+
~

+
+
3-foszfoglicert
~
~

piT'

acetil-GoA

j Asp f

Phe* ----+!_ Tyr

oxlacett
transzaminls

~
lCys J

Met*

citrt

(
szukcinii-CoA

o.-ketoglutart

transzaminls

~@6]

~-....

[ Pro

Arg

2183. bra. A nem esszencilis aminosavak bioszintzisnek kapcsolata a sznhidrt-anyagcservel. *A szintzishez kt

esszencilis aminosav is szksges

NADPH szksges), amelybl kt lpsben Pro

keletkezhet vagy ornitin egy jabb G lu rszvtelvel (2-184. bra). Az ornitinbl Arg keletkezhet A
Pro s Arg katabolizmus kztitennkei sok vonatkozsban megegyeznek a szintzis intermedierjeivel, a lebontsi reakcisor Glu-t eredmnyez.
A nem esszencilis aminosavak kzl a Gln bioszintzise G lu-bl trtnik (a glutami n-szintetz
ammnia s ATP fe lhaszn lsval mkdik, Lsd a
2-178. brt).

Az enzim a kzponti idegrendszerben is megtallhat s

szerepet jtszhat az ammnia agyi krost hatsnak cskkentsben (lsd mg az aminosavkataboi izmus! is).

Az aszparttbl. t rtn aszparaginszintzishez,

az eddigiektl eltren nem Glu, hanem Gln szalgltatja az am idcsoportot humn sejtekben.
A tirozin fenilalaninbl (esszencilis aminosav)
szintetizldik a fenilalanin-hidroxilz katalzisvel (2- 185. bra). A reakci oxignt s tetra-

236

ANYAGCSERE

Glu

ATP :?lglutamt-szemialdehid
szintetz

ADP
y-glutamii-P
genz

NADP

NADPH+ H+: ? l y-glutamt-szemialdehid

szintetz
NADP+ + P;
a-keto~H
Glu
glutart

o~
H/

C - CH2 -CH2 -CH -COO

glutamt-y-szarnialdehid

"'--

aminotranszterz

., H N - CH

NH3
CH2 -

CH2 - CH- COO

omiti n

( orni~
H2C - CH2
/
HC ~

"

CH- Coo

"-+/

N
H
pirrolin-5-karboxilt

l
arg1nin

NADPH+H+/ 1 p1rro
. l'ln- 5- karbox1'lat'
NADP+

reduktz

2-184. bra. A proli n s az arginin bioszintzise. A glutamt szemialdehid keletkezse kt lpsbenjtszdik le. A szintetz enzim elszr foszftcsoportot transzferl A TP-rl a glutamt y-karboxi/-csoportjra, majd az aktivlt karboxiicsoportot reduklja aldehidd. Ezutn az aldehid a primer aminnal (o.-amino-csoport) addicianl egyidej H 20-eliminciva/. Ez utbbi nem ignyel
enzimkatalizist. A prolinszintzis utols lpse a pirrolingyr redukcija. A profin lebontsa glutamtt a y-g/utamil-P kivtelvel
azonos kzti termkeket eredmnyez, az enzimek s kofaktorok viszont eltrek a szintzisben rsztvevktl. Az argininszintzis
irnyba elszr ornitin keletkezik transzaminlssal kapcsolt reakci sorn, amikor glutamt a.-ketoglutartt alakul (a
transzaminzt ornitin-aminotranszferznak nevezik). A reakci megfordthat, lehetv tve prolin~omitin talakulsokat. Az
ornitin---targinin de novo szintzis az ornitincik/usban valsul meg

AMI~O AVAK ANYAGCSERJ E

)))) )) )) )) ))))))))))))>)))))>) )~ )) )) )))) >))) ) ) )) )))) )) )))) )) )))))))) )) >)))))))))H))))))))))))))))) )>) t)))))))
U))>>>)~>>))>>>))))))))))))))

23 7

C fTH
B
fenilalanin-hidr
oxilz
H20

DHB

coo
+

l
l

H N - C- H
3

CH2

Tyr

OH

H
"~N)
R
l
l

H,N~~N
N

dihidrobiopteri n-

reduktz

H
NADPH+H+

H
tetrahidrobiopt erin (THB)

H
dihidrobiopterin (DHB)

2185. bra. A tirozin bioszintzise. A tetrahidrobiopterint (THB) s a dihidrobiopterint (OHB) az irodalomban BH4, illetve BH
2
formban is rvidtik

hidrobiopter int (THB) ignyel. A THB-bl

dihidrobiopterin (DHB) keletkezik, amely visszaredukldhat NADPH-va l THB-v dihidrobiopterin-reduktz kzrernkdsvel.

Akr a fenilalanin-hidroxilz, akr a dihidropteridin-reduktz defektusa vagy a THB hinya fenilalanin anyage erezavarheL (phenylketonuria) vezethet (lsd az aminosavak
kataboi izmusnl).

A G ly s Cys szintzishez Ser szksges. A Ser

szrmazhat a tpllkbl, hisz bsgesen fordul
el benne, de kpzdbet a 3-foszfoglice rtbl, illetve G ly-bl is (2-186. bra). Aszerin fontos kiindulsi anyag tbb ms vegylet szintzishez; gy
Gly s Cys mellett, etanolamin, betain, kolin,
szerin-foszfatidok, szfingozin is keletkezhet bel
le.
A Gly szeriobl trtn szintzishez tetrahidrofolt (THF) szksges; a reakcit szerin-

238

Al'IJYAGCSERE

2-186. bra. Aszerin bioszintzise

3-foszfoglicert

3-foszfohidroxi-piru vt
v - - viU

['---.. o.-ketoglutart

Ser

3-foszfoszerin

2-187. bra. A glicin bioszintzise

Ser
THF

szerin-hidroximetil-transzferz

glicinhast

NAD+

?
.

H2 0

Gly

NADH + H...

"-_enz;~

THF

..
10

+
NH4

HC03

N , N -met1ln-THF

o.-ketoglutart
oxidz
G lu

cool
C= O
l
H

glioxalt

NADt

NADH + H+

~L

yoo

~
oxalt

AMI 'OSA VA KANYAGC ERJE

))))))))))))))))))))))))))))~)))))))))))))))))))))))))>)>)U)))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))H))))))))U))U)}))H))Hn>)))))))))H

239

a kcival keletkezik a G ly (2- 187. bra). A mj ban mkd

g licin-transzaminz defektusakor a glioxi ltb l nem keletkezik G ly, s a glioxil t eloxidldik oxaltt, amely rosszul olddi k s a vesben kicsapdhat (hyperoxaluria; vesek

hidroximetil-transzferz katalizlja, amelynek

sorn a Ser hidroxilcsoportja vz formjban tvozik s a ~-sznatom metiln formjban a THF-ra
tevdik t (2-187. bra).
A Gly-szintzis trtnhet HC03- - s NH/ -bl is;
a reakcit a glicin-szintz katalizlja NADH s
metiln-THF jelenltben nvnyi s bakterili s
sejtekben. l lati szervezetekben a glicinhast enzim elssorban a Gly lebontst szolglja, aktivitsa sokszorosra nhet hezskor (glukagon hatsra).

kpzds).

A szerin kondenzldhat homociszteinnel is,

ilyenkor cisztationin intermedieren keresztl cisztein s a -ketobutirt keletkezik (2- J88. bra). A
ktlpses reakcit a cisztationin-szintz s a
cisztationin-liz katalizlja.

Utbbi defektusa cystationinurihoz vezethet, mg a kondenzl enzim elgtelen mk-

Glicin szintetizldhat mg ko linbl vagy etano la minbl

is. Az utbb i jelent gt orvosi s.~;empon tb61 az adja, hogy a
bioszintzis utols lpsben g lioxi ltbl transzaminlsi re-

2-188. bra. A cisztei n bioszintzise. A homocisztein esszencilis aminosavb/* (Met) szintetizldik (lsd
a 2-182. brt is)

homocisztein

Se r
+NH

..OOC - Cl -

CH - CH - S

t NH3

o
+

N~

l
l

l
l

-OOC - C - CH - CH - S- CH - C - COO
2

+NH3

H
cisztationin

cisztationin-liz

NH~

a.-ketobutirt

Cys

HO ~ CH 2 -C - COO~

ANYAGCSERE

dse homocisztein felhalmozdst eredmnyez heti. A vr emelkedett homociszteinszint je kroslja a trombomodulint (lsd 6.5. fejezet), amely thrombosist vlt ki s a fokozott
mrtkben ki vlasztsra kerl homocisztein a
oxidldik
homocisztinn
vizeletben
(homocystinuria).
A poszttranszlci sorn mdosult aminosavak
szintzist az orvosi szempontbl relevns fejezetben trgyalj uk, gy a hidroxi-prolin s hidroxi-Iizin
a 6.3., mg a gamma-karboxigl utaminsav a 6.5. fejezetben tallhat meg.

Az aminosavak talakulsai
Az aminosavak felvtele s szintzise norml krlmnyek kztt egyenslyt tart felhasznlsukkal (fehrjeszintzis s nitrogntartalm biolgiailag aktv molekulk kpzdse) s lebontsukkal ( energiaszolgltats).
Az aminosavak katabolizmusrl ltalnossgban e lmondbatjuk, hogy az a-amino-csoportb l
ammnia keletkezik, a sznvz pedig a citrtcikl us ba kerl.
A nitrogn sorsa

A legtbb aminosav degradcijnl az els lps a nitrogn eltvolitsa. Ez trtnhet direkt,

oxidatv dezaminlssal, amikor ammnia kelet-

kezik, de leggyakrabban transzaminlssal kezddik s a kzs intermedier a glutamt, amely a

glutamt-dehidrog enzzal dezaminldik (2- J89.
bra). A reakcik vgeredmnyekn t Glu-bl ammnia s a-ketoglutart keletkezik (transz-dezaminls). Ammnia keletkezhet mg a glutamin
amidjbl is; a glutaminz ltal katalizlt hidrolzis sorn glutamt marad vissza. A szerin, a
hisztidin s a treonin direkt dezaminJdhat
dehidratzok katalzisvel, amikor is szabad ammnia keletkezik. A fent lert folyamatok elssor
ban a mjban jtszdnak le. Dezaminls trtnhet
azonban a vesben is. Az aminosavakbl a-ketosavak keletkeznek s ammnia szabadul fel. A reakcit az -aminosav-oxidz ok katalizljk, amelyek koenzime flavin-mononukle otid (FMN). A
keletkezett FMNH2-t molekulris oxign oxidlja
hidrogn-peroxidd , amelyet vg l katalz bont
vzre s oxignre. A vesben trtn oxidatv dezaminls lass reakci s gy az aminosavak
katabolizmusa szempontjbl kisebb jelentsg.
Az ammnia rendkvl fontos a szervezet
szmra, hisz nlkle nem trtnik nukleotids aminosavszintzis s nem keletkezhetnek
egyb nitrogntartalm vegyletek. Az ammnia, ms oldalrl nzve viszont rendkvl toxikus, elssorban a kzponti idegrendszer
szmra (hatsnak pontos biokmiai mechanizmusa mg nem ismert). Emelkedett vrplazmaszinlje hallucinc it, tremort, zavartsgat
okoz, slyos mjbetegsgekben pedig comt,
majd hallt eredmnyez.

aminosav

ketosav

2-189. bra. Az aminosavak transzamlnlsa s dezaminlsa A blbl nagy mennyisg ammnia kerl a vrkeringsbe

A~ILO AVAKANYAGC ERJE

)))) H H)) U ))))>)>>>>>>>>>UUUU>

A kzponti idegrendszer mkdse kzben folyamatosan kpzdik ammnia. Norml krlmnyek kztt ez a NH 4+ a glutamin-szintetz
katalzisvel glutamint kpez, amely a keringssei
a mjba juthat.

Az ammnia elimincija

Az emberi szervezet
legfobb forrsai:
Oa

zabad arnmnijnak

>>> ))))))))))))'))>)>U>>>))))))))>>>>)) )>)) H n

H)))))))))))>))))>~)))) >)> >})) >)}> ))))n )l

H)>H)

24 f

Az omitinciklus (,,ureaciklus'')
Az ammn iaeliminci legjelentsebb tja az
ornitinciklus, amelynek lnyege, hogy ammnibl, bikarbontbl s aszparttbl urea szintetizldik. A reakcik elinditsban, mint lttuk az
elzekben (2-189. bra), kulcsszerepet jtszik a
g lutamt. A k:lnbz aminosavak degradcijakor felszabadul amrnnit a g lutamt-dehidrogenz az ornitinciklus szmra teszi hozzfrhetv. Az omitinciklus s az ureaszintzis teljes enzimrendszere csak a mjban mkdik. A reakci lnyege:

blbl trtn

NH 3 kzvetlen fel szvdsa

(fleg enterlis baktriumok termke; az sszes
szabad ammnia kzel 40%-t alkotja),
6 klnbz sejtek aminosavdegradc ijbl
szrmaz ammnia, illetve a glutamt-dehidrogenz ltal szolgltatott N~. . .
Ahogy mr emltettk, a szervezet szmra ltfontossg a vrplazma-ammn iakoncentrci
norml szinten tartsa (<50 J..lmol/1). Erre tbb lehetsg is addilc:
O A mj az ammnibl uret szintetizl, amelyet el ssorban a vese vlaszt ki (az urea egy rsze azonban a blbe kerl, ahol a baktriumok
ureza elbontja s az ammnia jra a vena
portae-ba jut).
6 Az amrnnibl s a g lutamtbl a mjban is
glutamin keletkezhet a pericentrlis hepatocitkban, amikor a periportlis hepatocitk
nem tudjk kiszmi a blbl felszvdott ammnit. A reakcita glutamin-szintet z katalizlja, melynek KM-rtke ammnira 180
)..lmol/1, glutamtra 5 mmol/1; teht hatkony
mkdsnek elfelttele a relatv magas
szabadglutamt-koncentrci. A G in azutn
mint nem toxikus vegylet az ammnia szervek
kztti transzportjban vesz rszt (pl. mjbl
vesbe).
O A vese kpes mind szabad ami nosavakat, mind
ammnit direkt is kivlasztani a vizeleten keresztl.
O Nitrogneltvoltst s gy ammniaterhels
cskkenst jelenti a kreatinin rtse is.
0 A hgysav ritse pedig az ammniaeltvolts
kzvetett mdja.

NH4 + + HC03 - + 3 ATP + 2H2 0 + Asp ~

urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + fumart
Teht az ammnia elimincijhoz aszparttra s
bikarbontra van szksg. Az om itinciklus els reakc ija a karbamil-foszft szintzise a mitokondriumban trtnik (2- 190. bra). A reakcit a
karbamil-foszft- szintetz katalizlja. A z NHr
bl s HC03--bl keletkez karbamilcsoport s az
ATP ltal szolgltatott foszftcsoport kztt nagy
energij anhidridkts alakul ki , amely biztostja
a tovbbi reakci energiaignyt Az gy keletkezett karbamil-foszft szintzise s lokalizcija e ltr a nukleotidek szintzishez szksges karbamil-foszft keletkezstl. A nukleotid-anyagcsere sorn kpzd karbamil-foszft nitrognje
glutaminbl szrmazik s az enzim a citoszolba n
tal lhat (lsd mg a 2.5. fejezetet is). Meg kell
mg jegyeznnk, hogy az ureaszintzis karbamilfoszft-szintetza nem NRt+-t, hanem NHr t hasznl szubsztrtknt, vagyis a reakci egy proton leadsval kezddik (ezt nem tntettk fel az 2- 190.
brn).
Az ornitinciklus msodik reakcija egy transzfer,
amelynek sorn o mitinb l s karbamil-foszftb l
citrullin keletkezik az ornitin-transzkar bamilz
jelenltben. A citrullin ezutn transzport folyamattal e lhagyja a mitokondriumot s a citoplazmban aszpartttal kondenzldik, a reakcit az
argininoszukcin t-szintetz katalizlja. A reakci nem megfordithat mert az energit szolgltat A TP ~ AMP talakuls utn a pirofoszftot a
pirofoszfatz elbontja. A termk, az argininoszukcint-lizjele nltben, fumartra s argininre
bomlile A reakcik eddig az arginin szintziseknt

2~2

)))) )) )) )) U )io)) ))))H)))) )l))>)))>))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))l) ))>H)))))))))))))>))))))))))))) >U>))))))))))))))))))))))))

n )l H))))>)))>))))))))))))) )l)))~)))) U

ANYAGCSERE

2ATP

~arbamil-foszft-szintetz

!-!CO

......---..~ 2ADP + P1

ll

ll
o - Pl -

0-C-NH
?

karbamil-foszft

ornitintranszkarbamilz

mitokondrium
citoszol

vese

citrullin
vr

argininoszukcintszintetz

urea

coo

+ l
HN- C- H

(CHJ3

Arg

..-

NH

coo-

+ l
H N- C- H

(CH2h

H2 N =C- NH2

coo

NH

l
l

CH2

H N = C- N -LC- H
?

coo
argininoszukcint

coo
l

H- C

ll

C- H

ooc
fumart

2-190. bra. Az ornitinciklus

A~li~O AVA K A 'YAGCSER J E

243

is felfoghatk. Az arginin ezutn arginz jelenltben urera s ornitinre hidrolizL Ezen lps jelenti lnyegben az urea szintzist, vagyis kt
molekula ammnia elimincijt rdemes megjegyeznnk, hogy br az urea kt arninccsoport ja
tbbfle aminosavbl szrmaz hat, azok glutamtorr s aszparttoD keresztl kerlnek az
ornitinciklusba. Az urea ezutn a citoszolbl a vrkeringsbe kerl, majd a vese kivlasztja. A vizeletben rl nitrogn 86%-t az urea szolgltatja,
mg a tbbit a kreatinin, ammnja, urt s egyb.
Az omitin ezutn a citoplazmb l visszakerl a
mitokondriumba, s ott egy jabb citrullinszintzisben vesz rszt. Ezzel a lpssei zrul a ciklus, s mint lthat, az ornitin hasonl szerepet tlt
be az omitinciklusb an, mint az oxlecetsav a
citrtkrben.
Az arginin azonban nem felttlenl alakul t
urev, hanem felhaszn ldhat ms reakcikra is a
szervezetben. Ilyenkor a ciklus mkdshez (az
ammnia eltvoltsboz) azornitint de novo szintetizlni kell. Az ornitin glutamtbl trtn szintzise azonban lass, aminek eredmnyek nt, ba a
ciklus argininszintzisre (nem ureaszintzisr e)
hasznldik, csak akkor e lgsges az argininszksglet fedezsre, ha a szervezetben nem folyik gyors fehrjeszintz is. Ezrt terhessgben
vagy pldul nvekedsben az arginint a tpllkkal kell biztostani (szemiesszencilis).

2-191. bra. Az ornitincildus a citrtkrhz kapcsoldik. PEP: foszfoenolpiruvt. Az bra knnyebb

ttekinthetsge
cljbl
nem tntetjk fel, hogy az
oxlacett
malttranszporttal kerl a
mitokondriumbl a citoplazmba (lsd a 2.2. fejezetet)

Azzal, hogy az ureaszintzish ez aszparttra van

szksg, az ornitinciklus szorosan kapcsoldik a
citrtciklushoz, mert az aszparttot az oxl-acett
glutamttal trtn transzaminl sa szelgltatja
(2-191. bra). Minthogy lebornlsuk sorn a tbbi
aminosav is bekerlhet a citrtkrbe, hezs kvetkeztben nemcsak a G lu s Asp, hanem egyb aminosavak is felelsek lehetnek az ornitinciklus
fenntartsrt.

Az ureaszintzis szablyozsa
Az urea szintzisnek semmifle direkt feedback
szablyozsa nem ismert (csak nagyon magas
ureakoncentr ci - ami uraemiban fordulhat e l
gtolja az argininoszukcint-lizt). Mgis, akkor
mi szablyozza az urea s a vrplazma ammniaszintjt?
Enzimolgiai lag az ornitincikl us reakciikz la
leglassbba karbamil-fosz ft kpzdse, vagyis ez
a sebessg meghatroz reakci, amelyet a
karbamil-fos zft-szintetz katalizl. Teht az enzim aktivitst befolysol tnyezk szablyozhatjk az ornitinciklust s gy az ammnia
elimincijt Az omitinciklus nyilvnval
szubsztrtjai az ammnia, a bikarbont s az
aszpartt Ezek a vegyletek azonban in vivo nem
jelentik az ureaszintzis kezdett, ru sz ezek az ami-

glukz

+
l
l

i ru;;;:

i/\
PEP

arnitinciklus

1 urea

acetil-GoA

244

))))>}))))) )))))) H>))))))) tH J) U))~U))) n)))) U l ) H))>U>))))))))))))))))>)))))))))>>))))))))))))))))>)))))))H)))))))))))))))H)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

nosavak degradcijnak kzti termkei. Vagyis

az omitinciklus egyik szablyozsi lehetsge, az
runmnia mennyisgnek vltozsa, ami fiigg az
aminosavak mennyisgtl (proteolzis s transzportfolyamatoktl s azok szablyozstl), illetve
az aminosavszintzis s -degradci arnytL
Ami a karbamil-foszft-szintetz aktivitst mdost faktorokat illeti, a legismertebb az
N-acetil-glutam t, amely a karbamil-foszftszintetz allosztrikus aktivtora. Az enzim maximlisan aktv, ha l mol enzimhez l rnol aktivtor
ktdik.
Az N-acetil-glutamt nemcsak a
karbamil-foszft-szintetz aktivtora, hanem a
glutaminz is (2- 192. bra). Az N-acetilglutamt glutamtbl szintetizldik:
Glu + Acetil-CoA ~ N-acetil-Glu + HS-CoA
A reakcit a mitokondrilis N-acetil-glutamt-

ANYAGCSERE

szintetz katalizlja. Az N-acetil-glutamt koncentrcija fgg az arginin koncentrcijtl is,

rnert az N-acetil-glutamt-szintetz egyik legbatsosabb aktvtora az arginin. Mr l O J.lll10l!l
argininkoncentrcinl az enzim maximlisan rnkdik.
Mi trtnik teht, ha pl. az NH4+ koncentrcija
megn? A magasabb szubsztrtkoncentrci kvetkeztben tbb glutamt, N-acetil-glutamt s
glutamin kpzdik (lsd a 2-192. brt). A magasabb N-acetil-glutamt-koncentr ci nveli a karbarnil-foszft-szintetz aktivitst, arninek eredmnyeknt tbb a1nmnia alakul t urev (felgyorsult ureaszintzis). A fokozott omitinciklushoz megnvekedett Asp-fogyaszts trsul s
ez ugyancsak az NH4 - -cskkens irnyba hat.
Vgeredmnyknt az ammniaszint visszall eredeti rtkre.

2-192. bra. Az N-acetil-glutamt

hatsai

a..- keto-glutart 4

glutamt~ dehidrogenz

.,

..,...,---

HcoJ\

2ATP

/'

fG
karbamil-foszftszintetz

..

etu-grutamat

TooCH2

CH2

l
ll
H - C - NH - C -CH
l
3
coo-

o
o-- pl o"

o
ll

Asp

0 - C-NH
2

karbamil-foszft
urea

AMINOSAVAK ANYAGCSERJE

Br az ureaszintzis teljes enzimrendszere csak a

mjban mkdik, az omitinciklus egyes enzimei
megtallhatk ms szvetflesgekben is. Nacetil-glutamt-szintetz, karbamil-foszft-szintetz s ornitin-karbamil-transzferz a vkonybl
mucosjban citruBin szintzist teszi lehetv az
'
argininoszukcint-szintetz s -liz a vesben
citrullinbl arginint kszt, az arginz jelenlte pedig klnbz sejtflesgekben omitin szintzishez vezet, amelybl poliaminok keletkezhetnek.
Az argininbl kt lpsben citruBin is keletkezbet,
mikzben nitrogn-manoxid (NO) szintetizldik.
Az utbbi reakcit elssorban az endothelsejtekben, a makrofgokban s az idegrendszerben
jtszdik le. A klnbz utak egymssal kapcsoldhatnak (2-193. bra).

Az ornitinciklus fenntartsa ltfontossg,

hinya nem egyeztethet ssze az lettel. gy az
orntinciklus enzimdefektusait illeten csak
rszleges blokkokkal (pldul egy enzim KMvtozsa) tallkozhatunk. A klnbz enzimek defektusait klnbz nevekkel illetik (l
s ll tpus hyperammonaemia, citrullinuria,
argininosuccinaturia, hyperargininaemia, argninuria stb., attl fggen, hogy az ureaciklus
melyik intermediere halmozdik fel nagyobb
mrtkben).
A defektusok legjellemzbb kzs megnyilvnulsa a vr s a liquor ammniakoncentrcijnak emelkedse s a jellegzetes klinikai
tnetek megjelense (hnys, grcsk, letargia,
ksbb krnikus fzisban EEG-elvltozsok
'
mentlis retardci). Kezelsknt fehrjeszegny ditra van szksg, illetve az esszencilis aminosavaknak megfelel ketcsavak
szervezetbe juttatsra; ezek transzaminlsa
cskkenti az ammniaterhelst s ptolja az
esszencilis aminosav hinyt.

2-193.
bra.
Az
ornitinciklus egyes
reakciinak elfor
dulsa
klnbz
szvetekben

--e-~~
< NO~
citruli~

Arg

Arg

~-

endothelsejtek,
makrofgok,
idegsejtek

NO

r:~
/

\ ornitin

~
KLNBZ SZVETEK

246

H,,..~,>>>,, n>> n>>>>>>",,>H>>>>H>>>>>>>,",>>>>>>>HH>>>>H>>>>>>>>))n>>>>>n>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>)>>

Az aminosavak sznlncnak sorsa

s az aminosavakbl kpzd
nitrogntartalm vegyletek

humn szervezetben a szerin elssorban glicinn

alakul ttetrahidrofoltjelenltben (2-187. bra).
A glicin tbb specilis molekula szintzisben is
rszt vehet, gy szksges a glutation, a krea6n, a
purinvz, a konjuglt epesavak s a hem szintzishez is (lsd mg a 2.4. s 2.5. fejezeteket is). A
GlyNAD " s tetrahidrofoltjelenltben HC03 s
~-'--ra bomolhat; a megfordthat reakcit a
glicin-szintz katalizlja (2-187. bra).
Az alanin transzaminlsa piroszlsav kpz
dshez vezet (2-179. bra).
A szerio rszt vehet transzaminlsi reakciban,
amelynek sorn hidroxi-piruvton keresztl piruvtt alakul. Szerinbl trtnhet Gly-, Cys-,
etanolamin-, betain-, szfingozin- s foszfatidilszerin-szintzis is. Amikor szeriobl kolin szintetizldik, az els lpsben a Ser dekarboxilldik,
majd a keletkezett etanolamin meti lldik 3 molekula S-adenozil-metioninnal s kolin, illetve 3 molekula S-adenozil-homocisztein keletkezik (2-195.
bra). A kolinszintzis az emberi szervezet szmra nem felttlenl szksges, mert a tpllk ltal-

Az aminosavak dezaminlsuk utn rszben

acetoacettt alakulnak s zsrsav, illetve ketontest
keletkezhet bellk (ketoplasztikus aminosav:
Leu, Lys), rszben piruvtt, a.-ketoglutartt,
szukcintt vagy oxlacettt alakulnak s a
vehetnek
rszt
glukoneogenezisben
(glukoplasztikus aminosavak: A la, Cys, Ser, Gly,
Glu, Gin, His, Pro, Arg, Val, Met, Thr, Asp, Asn).
Tbb aminosav azonban mind ketoplasztikus,
mind glukoplasztikus is lehet (Trp, Tyr, Phe, De).
Az aminosavak sznlncrsznek s a glikolzis-citrtkr intermedierek tallkozst a 2- J94.
bra foglalja ssze.

A glicin, alanin, szerin s cisztein talakulsa

Mind a ngy aminosav 6sztn glukoplasztikus s
lebontsuk piruvt kpzdshez vezethet, br a

2194. bra. Az aminosavak szn

lncnak sorsa; glukoplasztikus s
ketoplasztikus aminosavak

Cys

Ala\ /

l;

j1r

~5

\.

_.. piruvt - - - + acetil-GoA t~~~--+lllo acetoacetiiCoA

___.ser
Gly

f
Trp

'\
T
r
Phe

citrtkr

Asn

'.
.-Gin
G lu

')~Arg
Pro

metlmaloniCoA

(!\\

Val

Met

ANYAGCSERE

Thr

Ile

AMI NOSAVA K A ' Y A GCSERJ E

))))))n>)))))))))))))>))))))))))))))>))))))))))))>))))))))))))>))))))))))))))))))))))))>)))))))))U))))))l)))))))))))))))H)))))))))))).)))

coo+

H3N -

l
CH
l

CH2

OH

HCO-

.2 3

l
H20

NH3
~

CH3
1..
H3C - N - CH3

3 S-adenozil-metionin

CH2

CH2

CH2

OH
Se r

CH2

3 S-adenozilhomocisztein

OH

etanolamin

kolin

2-195. bra. A kolin szintzise

2-196. bra. A ciszteinkatabolizmus kt tja: a
direkt oxidci s a redukci. Az oxidcis t
(vastag nyllal jelezve) a
gyakoribb. A deszulfatci
enzim nlkl is gyors reakci. A szulfitbl tioszulfton
keresztl szulft keletkezik, amely kt A TP-vel reaglva ..aktv szulftot"
eredmnyez (lsd 2-244.
brt). A 3-merkapto-piruvt redukcijt NADH-fgg6 enzim is katalizlhatja;
ilyenkor
merkaptolaktt
keletkezik (az utbbit az
brn nem tntettk fel),
amely a vizelettel rl. Az
brn a taurinszintzis is
lthat, amely ciszteinszulfintbl trtnik

2.,

o.-ketoglutart

2 NADPH+~
) ~
cisztein- '
dioxigenz

transzaminz
Cys

2H 20
2 NADP+

C()()

l
l

C= O

l
cisztein-szulfint

CH2

SH
3-merkapto-piruvt

c:o

a.-ketoglutart

transzaminz

G lu

~. N+ CH .n~
2

C~.z-

so;

S:P
tioszulft

taurin

coo
t

C= O

deszulfinz

CH3

piruvt

~-szu Ifi n il-pi ru v t

so~

-+ s 0 2

szulfit

-+ so~

tioszulft

-+ ..aktiv szulft"

szulft

247

248

n"'""'>>m>>>>>>>>>>>m>l>>>>>>>>>>m>>>>>m>~>>~m>>>>>~>m>mm> ''''''"m>~mllll mmmnmm>m> >>

ban elgsges mennyisg kolint tartalmaz. Kolin

szksges a neurotranszmitter acetilkolin s nmely foszfolipid szintzishez (lsd a 6.1. fejezetben).
A ciszteinbl kt ton is keletkezhet piruvt
(2-196. bra). A reakci jelentsgt nem a piruvt
keletkezse adja, hanem a cisztein lebomlsakor
keletkez anorganikus szulft, amely aktv szul fton keresztl a szulfttartalm vegyletek
(heparin, kondroitin-szulft stb.) szintzishez jrulhat hozz. Ilyenkor az anorganikus szulft el
szr
ATP-vel
reagl
s
3'-foszfoadenozin-5'-foszfoszulft ("aktv szulft") keletkezik (lsd mg a 2.5. fejezetet is). Jelenleg azonban mg nem tudni, hogy az anorganikus
szulft hny szzalka szrmazik a ciszteinbl, illetve a blbL
A cisztein a glicinnel egytt rszt vesz a
glutation szintzisben is. A cisztein el szr
g lutamttal reagl, majd a termk glicinnel (mindkt reakci ATP-ignyes); a reakcikat a glutamil-cisztein-szintetz s a glutation-sziotetz
katalizljk (lsd 2-175. bra). A keletkezett termk a reduklt glutation (GSH). Oxidci sorn
kt glutationmolekula S-S hddal sszekapcsoldhat s oxidlt glutation keletkezik (GSSG). Norml krlmnyek kztt az egyensly a reduklt
forma irnyban van eitolva 500: l arnyban, s a
GSH kencentrcija magas a sejtekben (-5 mM).
A rendszer "szulfbidril puffert" kpez, amely fontos szerepet jtszik a fehrjk korrekt diszulfidhdJal kialaktsban, valamint a klnbz
detoxikcis reakcikban. A GSSG redukcijt a
glutation-reduktz katalizlja NADPH felhasznlsval. A GSH oxidcija sorn a glutationpero.xidz hidrogn-perexidot s egyb organikus
peroxidokat bonthat el, amelyek lelnben slyosan krostjk a sejtmembrnok lipidjeit s a fehrjket is. Az enzim rdekessge, hogy aktv
centrumban egy olyan ciszteinszer aminosav
van, amelyben kn helyett szelnatom tallhat
(ezen aminosav fehrjbe trten szlltst egy
specilis tRNS vgzi).
A glutation tovbb rszt vesz a mjban trtn
detoxikcis folyamatokban is, amelyek sorn
metabolitok vagy oldhatatlan s a szervezetre kros vegyletek kivlasztsra kerlhetnek (lsd 2.6.
fejezet).

A NYA C CS E RE

A triptofn katabo/izmusa
A Trp glukoplasztikus s ketoplasztikus is, mert
katabolizmusa sorn Ala s acetoacetil-CoA keletkezhet (2- 197. bra). A triptcfn 99%-a
katabolizldhat, mg l %-a szerotoninszintzisre
hasznldik fel. A lebom ls meglehetsen bonyolult, sok lpsb l ll folyamat. Az els lps sorn
az indolgyr bomlik fel s formi l-kinureninkeletkezik. A reakcit a triptofn-pirrolz, egy
dioxigenz enzim katalizlja. A msodik lpsben
kinurenin keletkezik, mikzben a forrnilcsoport
tetrahidrofoltra kerl. Ezutn a kinureninz
(B6-vitamin-kofaktorral mkd enzim) lehastja
az alanint A reakcik ezutn kt irnyban haladhatnak; az egyik t vgtermke az acetoacetil-CoA
(97%), a msik a nikotinsavamid, illetveNAD t
szintzise (3%).

A szerotooin szintzise sorn a triptcfn

hidroxills trtnik, majd
dekarboxills,
s
a
termk
az
5-hidroxi-triptamin (5-HT) - az aktiv vegylet
(2-198. bra). A triptofn-hidroxilz mkdse
tetrahidrobiopterin kofaktorhoz kttt.
A szerotonin klnfle biolgiai reakcikban vehet rszt; neurotranszmitter, vazokonstrikcit
okozhat, nvekedsi hormon szekrcit vlthat ki,
szerepet jtszik a testhmrsklet s alvs szablyozsban, illetve olyan pszichs folyamatokban,
mint pldul a hangulat vagy hallucinci. Hatst
fokozni lehet olyan szerekkel, amelyek elbomlst
gtoljk, n. MAO-inhibitorokkaL A szerotonin
monoamino-oxidzzal (MAO) dezaminldik s
5-hidroxi-indolacettt alakul t, amely biolgiailag inaktv.
indalgyrjn e l szr

Bizonyos betegsgekben a szerotonin szin~e

nagymrtkben megnhet az emberi szervezetben s a mr fent emltett vltozsoknak megfelel szimptmkat okozha~a. Bizonyos bl
eredet
rosszindulat daganatokban, pl.
argentaffinoma, a triptcfn 60%-a (a normlis
l% helyett) szemtoninn alakul. Az ilyen betegeken fokozott vazomotoros reakcik szlelhe-

A 11NO AVA K

~YAGCSER J E

n u )) ,, u>> > u))>> > >n>>,, ,, )) > >> >>)) > >>.,>H> )))l>> ~>>H )l >u>>> )U)>)) >> >>)))}>> >> > >> >> >> >>>>'t> l) >n>>)>'',,,",,,>> n

2-197. bra. A triptofn katabolizmusa. A hidroxi-antraniltbl trtn NAD-szintzis

lpseit, illetve az acetoacetiiCoA keletkezshez vezet 8
reakcii nem tntettk fel. A lebomls oxidcival (pirrolgyr
felszakadsval) indul, amelyet tovbbi oxidcis lpsek,
dekarboxillsok, redukcik s
hidrolzisek kvetnek. A kinurenin kpzdse sorn a THF
forrnil/sa A TP-t ignyel (az
brn tntetjk fel)

c;;oo+

H N- C - H

H3N-C- H

coo
l

l
l

CH2

CH.,

\.:.

C=

l l
H H

Trp

+
+
szerotonin

N-formil-kinurenin
NADPH+H

kinureninformamidz

THF

(1%)

coo-

H N-C- H

CH2

o:
H,

kinurenin

NADPH+H+

Ala

s kinureninz
NADP

Q:H,
0H
3-hidroxi-antranilt

a-ketoadipt
Lys

CH - C - CH - C - S - CoA
3

ll
o

ll
o

acetoacetii-CoA
(96%)

249

coo-

coo

l
HN-C-H
3
l
CH2
+

l
HN- C-H
+

HO

ll

~
~

CH2

l
N
l
H

5-hidroxi-triptofn

Trp

oms aminosav
dekarboxilz

co;

+
H2C-NH
3
l
CH2

coo

l
CH 2
HO

HO

l
N

monoaminooxidz (MAO)
s
aldehid-dehidrogenz

5-hidroxi-indolacett

szerotonin
(5-hidroxi-triptamin)

2-198. bra. Szerotoninszintzis s -lebonts

tk (rohamszer kipiruls, tachycardia, fokozott blperisztaltika stb.), amelyhez mg a

cskkent NAD+-szintzis miatt pellagraszer
tnetek is trsulhatnak

A glutamin, profin, arginin,

hisztidin s glutamt talakulsa
Mind az t am inosav glukoplasztikus, mert
glutamtt trtn talakulsuk utn a Glu
transzaminlssal, illetve dezaminlssal, a-ketoglutartt alakul, amely a citrtkr tagja (2-199.
bra). A glutamt, mint mr tbbszr emltettk,

kzponti szerepetjtszik az aminosavak egymsba

trtn talakulsban, a Gla (gamma-karboxiglutaminsav) kpzdsben (lsd 6.5. fejezet), az
aminosavak transzportjban, a glutationszintzisben s az ornitinciklusban. A Glu a kzponti
idegrendszer legjelentsebb excittoros neurotranszmittere s belle szintetizldik egy msik,
de gtl neurotranszmitter, a GABA. A Glu
glutamt-dekarbo x:ilz katalzisvel dekarboxilldik s igy egy lpsben gamma-arninobutirt
(GABA) keletkezik (2-200. bra).
A GABA inaktivldsa kt lpsben trtnik a
transzaminz s a szukcint-szemialdehid-dehidrogenz enzimek katalzisvel szukcint keletkezik (2-200. bra).
A glutamin az amjdcsoportjt tadhatja tbbfle
molekulnak, mikzben glutamt keletkezik; gy

AMINOSAVAK ANYAGCSERJE

))))>)>)))))))H))))))))))))>)>)))))))l)))))))>)))))))))))))))>))))))))))))))))))))))))))))))>>U>t>>)>>>>))>U)~>)))) >>>>)))))>))U}>>>)>

251

PIC = O

OH2

OH= CH-COO

CH2

HN ~N

HC-NH;

coo-

urokant

H,O
H0
2

glutamt-y-szemialdehid

+-- +-- Arg

urokanz

NAD+
imidazolonpropionz

dehidrogenz
NADH+H

cooCH2

l
l

NH

HC = NH

NH2

CH2

C= O

l
CB

CH2

He - coo-

coo
l

transzterz

(""\
5

THF N -formiminoTHF

N-formimino-glutamt

CH2

2+

R<>l '-NH.,

coo

G lu

+..

NH4

glutaminz

CH2

HC -NH3

tooGin

a-ketoglutart

2-199. bra. Az arginin, a proli n, a hisztidin s a glutamin glutamton keresztli katabolizmusa (lsd mg a 2- 184. brt is)

vesz rszt a purin s pirimidin nukleotidok szintzisben (lsd a 2.5. fejezetben), illetve aminosavak
kpzdsben. A Gin amidcsoportjnak eltvoltsa szabad ammnia keletkezshez is vezethet, illkzben glutamt keletkezik; a reakcit a
glutaminz katalizlja (2-199. bra).
A prolio lebomlsa hrom lpsben glutamt-gamma-szemialdehid intermedieren keresztl

glutamtkpzdshez vezet (2-199. s 2-184.

bra).
Az arginin lebomlsa is a glutamt-gammaszemaldehid interrnedieren keresztl vezet glutamtkpzdshez. Az Arg e l szr arginz katalzisvel omitinn alakul (lsd ornitinciklus), amelyet
azutn egy transzaminlsi lps kvet. Vgeredmnyben egy omitin s egy a.-ketoglutartbl kt

coo-

a-ketoglutart

+
r
H N - C- H
3

glutamtdekarboxilz

CH2

Glu

\. )

transzaminz

CH2

CH

tooG lu

GABA
(y-aminobutirt)

szukcintszemialdehid
NAD+

NADH+H+

dehidrogenz

coo
l

CH2

CH2

coo
szukcint

2-200. bra. A GABA szintzise s lebontsa

molekula glutamt keletkezik (2-199. s 2- 184.

bra).
Argininbl, illetve ornitinbl trtnik nhny
poliamin szintzise is, gy pl.

putreszcin H3N-(CH2),-NH3

spermi.di~

1 spermme

A poliaminok eukaritkban nvekedsi faktorknt szerepelhetnek, s rszt vesznek a sej tnvekeds s -proferci szablyozsban , de pontos
biokmiai szerepk s jelentsgk ma mg nem
ismert.
Az arginin ms biolgiailag jelents specilis
molekulk szintzisnek is kiindulpontja; Argbl szintetizldi.k a kreatin, illetve kreatinfoszft. A kreatinszintzis els lpse transzamidinls, amelynek sorn Arg s Gly-bl gua-

nidino-acett keletkezik a vesben, majd a mjban

S-adenozil-metion innal trtn metilezssel kreatin szintetizldik. Ez utbbi reakcit guaniclinoacett-metil-transz ferz katalizlja {2-201. bra).
Vgeredmnyben a kreatin szintzishez 3 aminosav szksges: Arg, Gly s Met. A kreatin ezutn foszforilldhat A TP-vel a kreatin-kinz
hatsra. A keletkezett savamidkts magas csoporttviteli potencilja rvn energit trol. A reakci megfordthat. El ssorban az izomban s az
agyban jtszik szerepet a gyors ATP-reszintzisben. A kreatin spontn gyrv zrdhat (ez a
nem enzimatikus reakci elssorban az izomban
trtnik) s az gy kpzdtt kreatinin (2-20 l.
bra) a vizeletben jelenik meg.
A vesben trtn kivlaszts ("kreatininclearence") klinikailag jl felhasznlhat a vesefunkci diagnosztikjban.

Az arginin talakulsval kapcsolatban vgezetl meg kell emltennk, hogy Arg-bl trtnik a

M II NOSAVAK A.'IIYAGCSE RJ E

>m '' >>>>>>>>>m m>>m >>>>>>>>>>>>''>> ' ' m >>H>m>>m '>>mmm"''''

253

NH
CH

CH

C=NH

CH

S-adenozilmetlonin

NH11

G ly

1-

arniti n

NH,
1 - +
C=NH2

N - CH

CH2

CH2

coo-

coo-

coo
Arg

guanidinoacettmetiltranszterz

NH

HC - NH

S-adenozilhomocisztein

guanidinoacett

o
o-- Pll -o-

H
N

~C= O

HN = C/

HN

CH2

C = NH2
N - CH

CH3

CH 2

coo
kreatinin

kreatin-foszft

2-201. bra. A kreatin-foszft szlntzise s talakulsa kreatininn

nitrogo-m onoxid (NO) kpzdse is, amelyr l

rszletesen az 5. fejezetben szlunk.
A hisztidin katabolizmusa szintn glutamt kpzdshez vezet. Az els lpsben hisztidz
(hisztidin -liz) dezaminlj a a hisztidint, majd az
urokanz ltal katalizlt H 20 beplst kveten
az imidazolgyr hidrolzisv el N-formiminoglutamt keletkezik mint kztitermk. Ez utbbi
egy formiminoc soport tetrahidrofo ltnak trtnt
tadsval glutamtt alakul (2- 199. bra).
A hisztidz enzim defektusa histidinaemit
eredmnye z, amelynek rdekes tneti megnyilvnulsa, hogy j ellegzetes beszdzavarok lpnek fel.

A hisztidin dekarboxi llsa hisztamin kpzd

shez vezet (2-202. bra). A reakcita hisztidind ekarboxil z katalizlja tbb sejtflesgben is,
gy tdben , gyomorban , de legfkppe n a hzsejtekben. Norml krlmny ek kztt a hisztamin a mjban meti llssal s oxidciva l inaktivldik.

A hisztamin klnbz fiziolgis s patolgis hatssal rendelkezik: rfaldilatcit okoz a

kapillrisok ban, amely helyi oedemk kialakulst eredmnye zi, illetve vrnyomscskkenssel, slyos esetben shock kialakulsval
jrhat. A bronchusokban konstrikci t vlt ki, a

~.

coo

l
H N-C-H
3
l

,r

hisztidin-de karboxilz

2-202. bra. A hisztamin szintzise

l +
H-C-NH

__/

,r
l

...

N~N-H

His

gyomorban HCI-szekrcit stimull. Allergis

reakcik, illetve anaphylaxia sorn is hisztamin
szabadul fel. Az orvosi beavatkozs egyik gyakori eszkze pl. allergis reakciban, vagy
gyomor-hyperaciditasban a hisztaminreceptorok blokkolsa.
Nvnyekben hisztidinbJ trtnik az ergotalkaloidok szintzise is, amelyek gygyszerknt hasznlva az uterus simaizomsej~e inek
kontrakcijt vltjk ki.

N~N-H

hisztamin

aminosav anyagcserjben (2-203. bra). A reakcita metil-malonii-Co A-mutz katalizlja, amelynek B 12-vitamin (kobalamin) a kofaktora. A
B 12_vitamin azonban nmagban nem funkcionl;
csak akkor lesz reaktv, ha ATP-vel reaglva
B 12_koenzim lesz belle (2-204. bra).
A metil-malonil-CoA-mutz ltal katalizltreakci lnyege, hogy a metil-malont egyik hidrognatomja s a

o
ll

- C- S-CoA

A metionin, treonin, valin s az izo/eucin

katabolizmusa: a B 1z-vitamin szerepe
Mind a ngy aminosav lebomlsban kzs,
hogy metil-malonil-Co A, illetve szukcioii-CoA
kpzdshez vezet (2- 194. s 2-203. bra) s
ilyen rtelemben glukoplasztikus aminosavak. Az
izoleucin katabolizmusa sorn azonban acetii-CoA
is keletkezik, ezrt ez az aminosav egyarnt
glukoplasztikus s ketoplasztikus.
A metionin katabolizmus kezdeti lpsei megegyeznek a Cys szintzisvel (2-188. bra), melynek sorn a-ketobutirt keletkezik. Ugyancsak
a-ketobutirt keletkezik a Thr-bl, gy hogy
dezaminldik a treonin-dehidratz hatsra. Az
a-ketobutirt oxidatv dekarboxills utn propionil-CoA-v alakul. Az Ile-bl tbb lps utn
szintn propionii-CoA is kpzdik. Ezutn a
propionil-CoA-karboxilz katalzise rvn metilmalonil-CoA-v alakul t. Ugyancsak metilmalonil-CoA keletkezik a valinbl tbb intermedieren keresztl. A rnetil-malonil-CoA talakulsa
szukcinil-CoA-v mr kzsreakci mind a ngy

csoport egymssal helyet cserlnek (2-203. bra).

Ezen intramolekulris trendezds tbb lpsben
jtszdik le (a rszleteket nem mutatjuk be), amelyekben a mutz enzimhez (a kobaltionon keresztl) kapcsolt B 12-koenzirn adenozinjnak 5'-sznatomja (2-204. bra) kulcsszerepet jtszik.
8 12-vitamin a kofaktora mg a hornociszteinmetil-transzferz enzimnek az S-adenozil-metionin-ciklusban (2-182. bra). A 8 12-vitamin
anyagcserezavarai s annak kvetkezmnyei a 2.5.
fejezetben kerlnek ismertetsre.

A fenifalailill s tirozin katabo/izmusa

A fenilalanin katabolizmusa a Tyr kpzdsvel
kezddik (2-185. bra). Ezutn mindkt aminosav
sorsa kzs; ketoplasztikus s glukoplasztikus
aminosavak, mert fumart s aceto-acett keletkezik bellk (2-205. bra).
Tirozinbl trtnik a katecholaminok, a tiroxio
s a melaoio szintzise. A katecholaminok (a
dopamin, a noradrenalin s az adrenalin) szintzi-

AMI NOSAVAK A:'I YAGCSERJE

coo
l

C=O

CH2

acetii-CoA

CH3

CH3

l
l

Cl-!2

a -ketobutirt

C=O

S -CoA
propionil-GoA

ATP

HC03karboxilz

ADP+P,

metil-malonii-CoA

l
H
l
H- C l

O=y

metil-maloniiCoA-mutz

C - COO

l"

1
Qx:iA
szukcinii-CoA

2-203. bra. Aminosavak, amelyek lebontsa szukcinii-CoA kpzdshez vezet. Mind a ngy aminosav (Met, Thr, Val, Ile)
szmos reakcin keresztl (a knnyebb ttekinthetsg cljbl nem tntetjk fel) mefil-malonil-GoA szintzishez vezet. Ezutn
a metil-malonii-CoA szukcinii-CoA-v alakul t. A reakcit a metil-malonii-CoA-mutz katalizlja. Az enzim mkdshez
B,rvitamin szksges

-..

256

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))H)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

l'-PP+P,
H

H N - C - CH
2

ll

8 12-koenzim
(5' -dezoxiadenozilkobalamin)

OH

2-204. bra. A 8 12 -vitamin s a 812-koenzim

kpzdse

OH

ANYAGCSERE

A JINO ' AV KA. YAGCSERJE

>>>>~H> n>>''''>> n >>>H> >H>>>>> >H>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>))))).>))))))>>>>>>>>)H)>> n>>>>))>>>>>>> >>>>n> >>>>>H>>> >~n n >>>H))>>>>

cool
H N -C-H
3
l

H~O

cool

H3 N-C- H

fsn1falaninhidto'Xflz

CH2

giOU

coo
l

u-ksto-

~
THB

C= O

CH2

tirozintranszaminz

DHB

l._......,__..

OH

OH

p-hidroxifenilpiruvt

Tyr

Phe

i l~as~~;.bt]

piruvt

dloxigenz

alanin

l~Hco;

coo
l

C "'=-0

257

o
ll

o
ll

CJ-CH,-C-0..

O =C

H'

~o
CH -C

\ ioxigenz

c
ll

OH

homogentizt

maleilacetoacett

GSH izomerz

fenillaklt
fenilacett

coo
l
ll

C- H
H -C

too-

fumart

acetoacett

2205. bra. A fenilalanin s tirozin katabolizmusa (lsd mg a 2185. brt)

~.

"

25!!

A YAGC ERE

srl ,

lebomlsrl s funkciirl a 6. J. fejezetben

lesz sz. Itt csak a klinikai aspektusok meg1tse
szempontjbl emltjk meg, hogy a tirozin talakulsa sorn DOPA (3 ,4-dihidr9xi-fenilalanin) keletkezik. Ezutn a DOPA kt reakciton is
tovbba lakulhat Egyrszt melanin (szr-, szem- s
brpigment)
szintzishez vezet, msrszt
dekarboxilezs el dopamint eredmnyez. Az utbbi keletkezse a noradrenalin- s adrenalin-szintzis e lfelttele.
A fenilalanin katabolizmusa sorn enzimopathik kvetkeztben klnbz anyagcserezavarok jhetnek ltre. Ilyenek a tyrosinaemik, a phenylketonuria (PKU) s az alcaptonuria. (Az utbbi volt az els felismert veleszletett enzymopath ia, amely az egy gn- egy enzim koncepci kiindulpontja lett.) A defektusok helynek kvetshez lsd a 2-205. brt.
A tirozin katabolizmus enzimeinek genetikai
defektusa tyrosinaemit eredmnyez. Ritka,
de rendkvl slyos krkp; mjelgtelensggel, " kposztaszag'' lehelettel, szem, br s
idegrendszeri krosodssal trsul s az enzimhiny mrtktl ftiggen egy, de legksbb l O
ven belli hallt eredmnyez. A tnetek kifejldsnek pontos biokmiai oka(i) nem ismert(ek). A homogentizt-oxidz defektusa a
homogentizinsav felhalmozdsval jr, amely
rszben a ktszvetekbe kerl s pigment formban troldik, illetve artbritist okoz, rszben
szekretldik a vizeletbe, ahol lls kzben
oxidldik s polimerizldik (stt szn vizelet; alcaptonuria). A betegsg nem veszlyezteti az letet (a homogentizt felszaporodsa nem
jr tirozinfelszaporodssal, s gy nem alakul ki
a tyrosinaemia).
A fenilalanin anyagcserezavarok kzl a
phenylketonuria (PKU) a leggyakoribb krkp (J :9000) Magyarorszgon (pl. Finnorszgban ritka). Ltrejhet (2-185. s 2-205. bra) a
fenilalanin-hidroxilz defektusaknt ("klasszikus PKU", hyper-phenylalaninaemia) vagy a
tetrahidrobiopterin, illetve a dihidrobiopterinreduktz kpzs hinyossgainak kvetkeztben ("kofaktor defektusos PKU"). A fenilalanin egyik esetben sem tud tirozinn alakulni,
fe lhalmozdik, illetve transzaminzokkal t-

alakul fenil-piruvtt, fenil-lakttt s fenilacettt, s ezek az sszes testfolyadkban

megjelennek. Magas koncentrcijuk krostja
az idegsejtek myelinhvelyt s szellemi fogyatkossgot eredmnyez (a krosods ltrejttnek biokmiai mechanizmusa mg nem
isme1t). A "kofaktor defektusos PKU" klinikai
szimptmi sznesebbek s slyosabbak, mint
a "klasszikus PKU-", mert a kofaktorelgtelensg nemcsak a Phe s a fenilketontestek
felszaporodst eredmnyezi, hanem a DOPA,
dopamin s noradrenalin hinyos kpzst is,
hiszen a tirozin-hdroxilz is elgtelenl mk
dik tetrahidrobiopterin hinyban. Tovbb
nitrogn-monoxid s szerotonin sem kpzdik,
mert szintziskhz szintn ugyanezen kofaktor szksges (2-198. bra). Elmegygyintzetekben (pl. az USA-ban) az sszes betegek
kzel l %-a phenylketonuris volt korbban,
20-30 ves vrhat lettartammal. Haszlets
utn pr hten bell fehrjeszegny ditt lltanak be (amely csak minimlis mennyisg
fenitalanint tartalmaz, mint esszencilis aminosa vat), s a tbbi esszencilis aminosavat, a
sznhidrtokat s a zsrokat biztostjk, akkor
elrhet, hogy a PKU-s betegek IQ-ja ("intelligeneiahnyadosa" ) a normlis rtket elrje
(akr a 110-et is, klnben 50 krlire cskken). Teht a korai diagnzis (szrvizsglat)
fontos: a vr fenilalaninszintjnek meghatrozsa, illetve a DNS-prba fenilalanin-hidroxilzra (a szrvizsglat hossz ideje mr
Magyararorszgon is ktelez).

A tiroxin is a tirozinbl szintetizldik. A pajzsmirigy egyik febrjjben (tireoglobulin) lv

tirozin oldallncok jdozdnak tiroid-peroxidz
katalzisveL A jd a vrbl keriil a pajzsmirigybe,
ahol annak 30-szoros koncentrcinvekedse
kvetke-zik be. A jdfelvtel felttele a sejtmembrnon tallhat ntrium-j od id szimporter (NIS) jelenlte. Ezutn kt jdozott tirozinmolekula
(tovbbra is tireoglobulinban) szubsztitcis reakcival tetrajd-tironinn alakul (2-206. bra),
amely biolgiailag mg inaktv s csak akkor vlik
aktv hormonn, amikor a fehrjbl specifikus
protez hatsra kihasad s a vrramba kerl. A

AM I OSAVAK A. Y GCSER.IE

+
NH3

HO

CH

- ccoo
2
l
H

tiroxin- 3,3',5,5'-tetrajd-tironm (T4)

tpllk
~

dehalogenz

~Tr- "'

L_T y r - - protez j~

r, .
vrkerings

hypothalamushypophysis

thyraaidhormon '
receptor

DNS ~

2-206. bra. A tiroxin kpzdse. Rvidftsek: T4 (tiroxin), TBG (liroxinkl globulin), TSH (thyreoidstimull hormon).
T3 (3,5,3'-trijd-tironin), rT3 (reverz. 3,3', 5'-trijd-tironin)

jdozottsg foktl fggen egy molekula tironin

hrom (3,3 ',5-trijd-tironin) vagy ngy j datornot
(tetrajd-tironin, tiroxin) tartal rnazhat (az orvosi
gyakorlatban T 3 s T4 -nek nevezik); a vrben a

pajzsmirigyhotmonok 90%-a T4 formban fordul

e l. lettartamt (flletideje kb. 8 nap) a vrben
egy fehrje, a tiroxinkt globulin (TBG) hatrozza meg; a tiroxin a clsejteken disszocil a

l
260

A~ YAGCSE R E

u>>>>>>>>>>>>>>>> n))>>)l >H>>>>> '>>l> n)>>>n n>)n >>>H> u >H>)) >>n>>>>>>>>>> n>>>H>>>>>>'l)>)>>>)))))>)>))) >H> >Hl))>>))>>>>>>)))>))))))))))))>>n t)>>>>>>>>>>n

TBG-r l s egy dehalogenz enz im a T 4-et T 3-m

alaktja (az utbbi flletideje rs nagysgrendbe
esik). A T3 konverzi sorn reverz T 3 is keletkezik
(2-206. bra), amely bio lgiailag inaktv. A T3
konverzi a hormonaktivits gyors szablyozst
teszi lehetv, amelynek klinikai s diagnosztikai
je l entsge van. A dehalogenz ltal fe lszabaditott
jd a vrkeringsen keresztl a paj zsmirigybe jut
s jra felhasznldhat A sejten bell a T 3 a thyreo id-honnon-receptoron keresztl DNS-hez kt
dik, s szmos sejtflesgben indukl klnbz
fi ziolgis vagy patolgis elvltozsokat (eddig
tbb szz tiroxin ltal induklhat enzim ismert).
A vr tiroxinszintje feedback mechanizmussal
szablyazza saj t szintzist. A T.t magas szintje
gtolja a hypothalamus thyreotropin releasing hormon (TRH ) s a hypophysis thyreoid stimull
hormon (TSH) kivlasztst, amely utbbi serke nti a pajzsmirigyben a tiroxin szekrcijt

Az aszparagin s aszpartt
metabolizmusa
Az aszparagint az aszparaginz dezarnidlja s
aszpartt keletkezik, amely transzaminlssal az
aszpartt arninotranszferz (ASAT) hatsra
oxlacettt alakul s gy a citrtkrbe kerl
(2- 194. bra).
A transzaminls a.-ketoglutart ~ glutamt talakulshoz kapcsoldik (2-207. bra).
Az aszpartt rszt vehet ms transzaminlsi reakcikban is; a glutamt mellett a legltalnosabb
transzaminlsi donor. Aszpartt szolglta~a az
urea egyik nitrognjt is, gy az omiti nciklus az
aszpartton kere zt l kapcsoldik a citrtkrrel
(2- 19 1. bra).

A leucin s lizin katabo/izm usa

A tiroxin cskkent szintzise az alapanyagcsere lassulshoz s a pszichs trtnsek
renyhesghez vezet (gyennekkorban testiszellemi visszamaradottsggal jr), amelyet
jszlttkori szrv i zsglattal (ma mr ktelez) s T 4 -szubsztitcival lehet megelzni . A
jd hinya a hipofunkcis struma krkpet
(golyva) hozza ltre. A fokozott tiroxintermels (hyperthyreosis) viszont az anyagcsere-folyamatok felgyorsulst vltja ki, jellegzetes klinikai tneteket okozva (Basedowvagy Graves-kr).

A leucin tisztn ketoplasztikus aminosav, mert

katabolizmusa acetil-CoA-hoz, illetve acetoacetthoz vezet (lsd 2-1 94. bra). A Leu lebontsa
hat lpsben jt zdik le (brn nem tntetjk fel).
A msodik lpsben dekarbox ilezs trtnik,
amelyhez NAD+-ra, koenzim-A-ra s a keto-izokaprot-dehidrogenz komplexre van szksg.
Az enzim defe ktusa az n. ,.Maple Syrup" Uvorfaszrp)
betegsget okozza; a Leu s a ketoizokaprot felhalmozdik
a liquorban, a vrben s a vizeletben, mikzben slyos mentlis krosodsokjnnek ltre. Kelels nlk l egy ven bell
hall kvetkezik be.

_.._,_,.._,.

~:

ll
l

C - NH
2

H20

CH2

H-

l +
C - NH
l
3
cooAs n

2-207. bra. Az aszparaginz

cool

+
NH4

aszparaginz

CH2
~

H-

l +
C - NH
l
3
cooAsp

gluV" ..
a-keto-

transzaminz
(ASAT)

cool
CH2

C=O

coooxlacett

AMI 'O AVAI< A . VAGCSERJE

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>Hnn>>>>>)>>>>>>>>>>>>>>.>>>>>

A lizin katabolizmusa is tbb lpsben trtnik

s a negyedik lps intermediertl a Trp
katabolizmusval kzs az t (lsd 2- 197. bra).
Az aminosav anyagcserezavara sorn az emelkedett lizinszint (hyperlysinaemia) kompetitv mdon gtolhatja az arginz aktivitst s hyperammonaemit okozhat.
Nvnyekben Jizinbl alkaloidk szintetizldnak, amelyeket a gygyszatban felhasznlnak.
Lizinbl trtnik a karnitin szintzise is. A
kamitin a zsrsavak mitokondriumba trtn sz lltsban jtszik szerepet (lsd 2.3 . fejezet).

Porfirinek s epefestkek
A porfirinek metenilhidakkal sszekttt pirrolgyrkbl plnek fel, amelyek rvid sznlnc
csoportokkal szubsztitultak s jellemz rjuk,
hogy a pirro lgyrk nrognjei fmionokkal
komplexet kpeznek (2-208. bra). A vastartalm
porfirinek alkotjk a hemet, mg a magnziumtartalmak a klorofilleket. A hem kl nbz fehrjkhez ktdhet, hemoglobint, mioglobint, eitekrmokat vagy katalzokat alkotva.

2-208. bra. A porfirinvz szerkezete. A porfirinvzat 4

pirrolgyr alkotja, melyeket metenil- (=CH-) hidak tartanak
ssze. A pirrolgyrk rvid sznlnc csoportokkal (metil:
-CH3, vinil: -CH=CH2. acett: -CH2-coo. propiont:
-CHr CH2-COO' ) szubsztitultak. A pirrolgyrk kztt fmion
(metl; Me) helyezkedik el

26 1

A porfirinek szintzise
Hem szintzisre az sszes eml s szvet kpes,
de emberben fknt a csontve l ben s a mjban folyik. A porfirinek szukcinii-CoA-bl s glicinbl
szintetizldnak. Az el s lps, amely a
hemszintzis sebessg meghatroz reakcija, a
kt molekula addcija. Ezt a tennkek tovbbi
kondenzcija kveti , porfobilinognt eredmnyezve (2-209. bra). Az enzimet, a 8-aminolevulint-szintzt, amely az els lpst katalizlja, a hemszintzis legvgs termke, a hem gtolja. A fent emltett reakcik a mitokondriumban
folynak.
A kvetkez hrom reakci (2-2 1O. bra) a
c itosziban jtszdik le, amelyek sorn 4
porfobilinogn kondenzldik hrom NH4 + kilpse melle tt s egy lineris tetrapirrot keletkezi k,
amely azutn egy j abb NH 4 + tvozsval gyrs
szerkezett zrul. A lineris tetrapirro lgy rkn
acett (A) s propiont (P) szubsztituensek tallhatk. A gyrv zrdsban kt enzim mkdik
kzre, az uroporfirinogn 1-szintz s az uroporfirinogn lll-koszintz. A szintz a gyr zrsakor megtartja a tetrapirro lgyrn elhelyezked
szubsztituensek eredeti helyzett s gy egy izomer
keletkezik, amelyet uroporfirinogn J-nek neveznek. A koszintz kzben kt szubsztituens sorrendj t felcserli s egy msik izomer struktrt hoz
ltre, az uroporfi rinogn Ill-at. A szervezetben
nonnl krlmnyek kztt a szintz s koszintz
sszehangolva mkdi k s mindig uroporfi rinogn Ill keletkezik.
A kvetkez lpsekben dekarboxilezssel s tovbbi oxidcikkal koproporfirinogn III, majd a
mitokondriumban protoporfirin IX keletkezik. A
reakcisorozat befejezsekppen a ferritinbl (lsd
2
ksbb) ktrtk vasion (Fe +) pl be a
protoporfirin IX molekulba a ferrokelatz katalzisvel, s ltrejn a hem, amely a hemoglobin,
mioglobin, citokrmok s peroxidzok prosztetikus csoportjt kpezi.

A hem szintzise sorn hrom enzim genetikai krosodsa ismert (2-21 O. bra).
Az uroporfirinogn 1-szintz defektusa esetn a mjban s a vizeletben 8-amino-levulint

- - - -- -

2 62

t))H>)) U)))> U~))))} H

H~))\ )H))))))) ))\)))))))))))))}))) ))))))')>)) >))H))))H))> ) ) H)) \ ) )))) >>)) >HH))))) ))H)))))n)))))}) h))),))))))) U >)))) )) >>) )))) h))))))))))))

A NYAGC ERE

~Auk.qlmil fJiA

coo-

coo-

CH2

CH2

l
l
CH2
l

CH2

C= O

S-CoA

S -CoA

O= C
* l

H N , CH2

8~aminolevulint

szintz
8-aminolevulint (DALA)

glicin

2Hp

hem

COcJ

4
l
l
l

<l

coo- cH2.
l

l
l
l

CH2

CH2

'l

c--c

l
\
\

ll

ll

, C

,.r,""'

\
\

'

'

CH

porfobilinogn

2-209. bra. A porfobilinogn szintzise. Kt malekuta szukcini-CoA-bl s kt malekuta glicinbl kt malekuta

-aminolevulint kpzdik, majd az utbbi kondenzcija sorn 1 malekuta porfobilinogn szintetizldik

s porfobilinogn halmozdik fel , amely az

idegszvet krositst, abdominlis fjdalmakat s neuropszichitriai szimptmkat eredmnyez, akut intermittens porpbyrinuria
krkpet hozva ltre.
A koszintz defektusa miatt az izomerizci
elmarad, gy nem uroporfirinogen III, hanern
uroporfirinogn I keletkezik s halmozdik fel
a fogakban (amelyek ezrt vrsen fluoreszklnak UV -fnyben), a brben (fnyrzkenysget eredmnyezve) s a vizeletben (azt piros-

ra festve). Az eritrocitk rsi folyamata nem

teljes, gy a sejtek rvidesen sztesnek. A krkpet kongenitlis eritropoetikus porphyrinak
nevezik.
Az uroporfirinogn-dekarboxilz elgtelen~
sg uroporfirinogn ITI-felszaporodst hoz lt~
re, porphyria cutanea tarda betegsget okozva.

Vasanyagcsere. A hem szintzishez szksges

vas a tpllkbl Fe:! ' formban transzportldik a
blmucosn keresztl. A vrkeringsben a vasat

,\\ti'>OSA\ ' \1\: " ' \(,

fRJf

263

lineris tetrapirral
T

~ uroporfirinogn I-

NH4 ~

~ szintz

p
uroporfirinogn l

uroporfirinogn lll

uroporfinnogn lllkoszintz

N
H

P - - . . - --1...
NH

HN

N
H2C

4Hco;

uroporfirinogndekarboxilz

koproporfirinogn lll

2Hco;
10 H

\1

koproporfirinognoxidz

hem

protoporfirinogn
oxid z

protoporfirin IX --~---=---
(
ferritin
(Fe

r(;)

ferryelalz

2
)

l
!=e

N
p

...___,#

r -

HC

2210. bra. A hem kpzdse porfobllinognekbl. Az uroporfinnogn l szmtztse utan a tovbbt reakcik rszletett nem tn
tetjk fel. csak azt a vltozst jelezzk, amely orvosi szempontbl Jelentsggel brhat. Az uroporfirinogn lll az uroporfinnogn
l-tl csak abban tr el. hogy az egyik pirrolgyr proptantjnak (P) s acettjnak (A) helyzete felcserldik. Az
uroporfirinogn-dekarboxilz az acett szubsztttuenseket dekarboxillja, amelyek gy metilcsoportt alakulnak t. A kvetkez l
psek sorn tovbbi vltozsok trtnnek (a porfinnvz deszaturcija s vinilszubsztituensek kpzdse). amelyek a
protoporfinn IX kialakulsa utn mr nem vltoznak. A protoporfinn IX s a hem szarkezeli vza s szubsztitucis csoportjai, a
metil (M). a propionl (P) s a vmtl (V) azonos pozciban vannak. a klnbsg csak a vas beplsben tallhat

26-'

)))))))))))))))) )))))) ))l>)))))))) )))))))))) )))))) )))))))))))))))))))))) )))))l)))))))))))))))))))))))))) l))))))))))})))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))

Fe 3 ~ formban egy glikaprotein (80 k.Da), a

transzferrio szlltja, amely a mjban szintetizldik. Egy molekula transzferrio kt vasiont kt

meg; a transzferrio egyrszt transzfer funkcikat
lt el, oda szlltja a vasat, ahol szksg van r,
msrszt "vdelmet" jelent a klnbz sejteknek,
mert a szabad vasion toxikus a szervezetre. A vrben, pH 7,4 kzegben a vas rendkivl nagy affinitssal ktdik a transzferriohez s a vassal teltett
transzferrio szintn nagy affinitst mutat a sejtek
(elssorban mj) membrnj n lv transzferrnreceptorhoz. A hrmas komplex (vas- transzferrin- receptor) ezutn endocitzissal a sejtek
endoszamjba kerl, ahol a pH 5-6 kztti tartomnyban a vasion affinitsa a transzferriohez

CD

vr

A~YAGCSERE

106 -szor kisebb, mint pH 7,4-nl. gy a vas

disszocil s ferritinhez ktve troldik (2-211.
bra). A ferritin nagy molekulatmeg fehtje,
amely 300~500 vasiont tud trolni. A visszamaradt vasmentes apotranszferrin- receptor komplex
a sejtbl a felsznre kerl, ahol pH 7,4-nl az
apotranszferrin s a receptor affinitsa nagymrtkben cskken; a vasmentes transzferrio (apotranszferrin) a vrramba kerl, ng a receptor a
sejt kls felsznn marad. A krfolyamat bezrul;
a vasmentes transzferrio jra vas-iont kthet meg
s azt a receptorhoz szllthatja. A krfolyamatot
receptormedilt endocitzisnak is nevezik, amelynek sorn pl. egy mjsejt kb. 20 OOO vasiont tud
transzp01tlni percenknt.

CD

apotranszferrin

)H)))))))

transzferrin

pH 7,4

mjsejt

endoszma

pH 5-6

receptor- transzferrin
komplex

ferritin

2-211 . bra. A vas transzportj a. A vasionokaffinitst a transzferrinhez, illetve a receptor affinitst az apotranszferrinhez a pH
hatrozza meg

A:\11 O A \'AK A 'W ACC ERJF.

>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>)>>>>>>>H,>>>>>>>>>>>>>>>U>>n>t>>>>>

A porfirinek lebomlsa, epefestkek

kpzdse

A vrsvrtestek letideje a keringsben tlag

120 nap (kb. 108 eritrocita pusztul el rnknt),
aminek eredmnye, hogy kzel 6 g hemoglobin
bomlik le naponta egy 70 kg-os emberben. A porfirinek lebomlsa a RES-ben kezddik azzal, hogy
ezek a sej tek felismerik a vrsvrtestek regedsvel jr membrnvltozsokat. A degradci
komplex fo lyamat eredmnye, amelyben oxidcis s redukcis reakcik vesznek rszt. A hem oxidcija mg a globinhoz kttt formban
kezddik, s ennek eredmnyeknt a porfirin gy
rs vza fe lbomlik, verdog tobin keletkezik. Ezutn
3
2
felszabadul a Fe ' -ion, mikzben ferriv (Fe }
oxidldik, majd a transzferriohez ktdve jra
felhasznldik. Az utbbi azrt figyelemremlt,
mert a vasrit mechanizmusok nagyon korltozottak; e lssorban vrveszts sorn trtnik vasveszts. A destabilizldott gyr ezutn lehasad a
globinrl s a fehrje proteolzissei aminosavakra
bomlik. A porfiringyr pedig tovbbi oxidcis
s redukcis reakcik sorn degradldik a mj, a
lp s csontvel RES mikroszmiban. Az oxidcis lpseket a hem-oxigenz rendszer katalizlja
s biliverdin keletkezik, mg a redukcit a
biliverdin-reduktz, bilirubint eredmnyezve
(2-212. bra). A biliverdin szne sttzld, a
bilirubin pedig narancssrga. Az utbbi molekula
ezutn a vrkeringsbe kerl, ahol oldkonysga
nagyon alacsony: a vrkeringsben album inhoz
ktveszlltdik a mjhoz. A bilirubin ezen formjt "indirekt bilirubinnak" is nevezik. J elentsgt
a hem degradcijn, illetve az epefestkek kpz
dsn kvl az adja, hogy a bilirubin, hasonlan a
C-vitaminhoz, az E-vitaminhoz s urthoz, ers
antioxidns. Az albumin- bilirubin komplex a mjba facilitlt transzporttal kerl, aho l a bilirubin fe lszabadul. A vzben rosszul oldd bilirubin 2
propiontcsoportja 2 UDP-glukuronttal konjugldik UDP-glukuront-transzfer z s -d izmutz
jelenltben; a keletkezett bilirubin-diglukuronid
mr j oldkonysg s az epvel kirl (2-213.
bra).
Az UDP-glukuronil-transzfe rz a legklnbzbb gygyszerekkel (pl. barbiturt) induklhat.
A bilirubin konjuglt formjt "direkt bilirubinnak" is nevezik a klinikumban.

265

A "direkt" s "indirekt" elnevezs a klinikai

laboratriumban hasznlt kimutatsi reakcira
utal ; a jl oldd konjuglt bilirubin knnycbben reagl a diazotlt szulfanilsavval ezrt
nevezik "direktnek".
A konjuglt bilirubin aktv transzporttal trtn
rlse (mjbl kiv lasztsa) a porfirinleboml s
sebessgmeghatroz lpse. A bilirubin a blben
b lbaktriumok ltal termelt enzimek hatsra tovbbi talakulsokon megy keresztl. Elszr a
g lukuront hidrolizl, majd a vinilcsoport etilcsoportt redukldik, majd jabb redukc is lpsek kvetkeznek, s urobilinogn keletkezik
(2-214. bra). Az urobilinogn egy rsze reabszorbldik s visszakerl a mjba, illetve a krlmnyektl fi.iggen urobilinn alakul (oxidci),
felszvdik, majd a vesn keresztl kivlasztdik.
A v i sza nem szvdott urobilinogn a blben
szterkobilinn (redukc i) alakul s a szklettel
rl. (Az urobilin s szterkobilin kplett nem tntetjk fel.)

A porfirinek hibs anyagcserefolyamataival rtelmezhet krkpek

A porfirin anyagcsere vltozsai tbbfle betegsggel kapcsoldhatnak rszben oki, rszben tneti vonatkozsokban. A porphyrik
tbbfle enzim genetikai krosodsra vezethetk vissza. Az emelkedett 8-amino-levulinsav-szint, de ltalban a porfirinszintzis
intennedierjeinek felszaporodsa az idegsejtek
krosodst okozza. Ennek eredmnyeknt
idnknti abdominlis fjdalmak lpnek fel (a
klinikusnak differencildiagnosztikai problmkat okozva). Neuropszichitriai szimptmk a lakulnak ki, gy pszichs izgatottsg,
konfzi, pulzusszm-emelkeds, hypertonia,
ltalnos gyengesg, illetve paralysis.
Tbb trtnelmi szemly furcsa viseiked e (pl. S111art
Mria s ITT. Gyrgy kirly csaldjban elfordu l elmezavarok) vagy az n. ,.farka emberek" cselekedetei
(foto zenzitivits mian fokozott jszakai tevkeny l.!g) a
porphyria utlago diagnzist teszi lehetv. jabba n
Van Gogh-r l is felttelezik, hogy porphyriban szenvedett.

"

globin

N~
'----'-- V
NADPH+H

VM

MM

):::t)::::J):::io
l

H
NADPH

biliverdin

bilirubin
("indirekt bilirubin")

2-212. bra. A hem degradcija; a bilirubin kpzdse s transzportja a vrplazmban. Knnyebb ttekinthetsg cljbl
a hem porfirinvznak csak azt a rszt brzoljuk, ahol a vz oxidci sorn felnyflik

A~II~O AVAK A~\

GC ' ERJJ::

) )))))~))))))'))) ))))))))),U))UU)))))))U)))))))))))))))))Jo})))})))))))) ))})))))))))))))))))))))))))J\))))})))>>H)HH>))))

t JJ

R1

267

R2
UDP-glukuront

bilirubin

UDP-glukuroniltranszferz

coo

coo

o o
ll

ll

o - c c- o
HO

CH 2 CH2

OH ti~H

bl
urabilinagen

epe

R2

R1

OH

bilirubin-diglukuront
(konjuglt bilirubin, "direkt bilirubin")

2-213. bra. A bilirubin sorsa a mjban; az urobllinogn kpzdse. A bilirubin a mjban UDP-glukuronttal konjug/dik,
majd a bilirubin diglukuronid aktiv transzporttal a b/be rl. (Az brn a bilirubinnak csak a reaktv rszt tntetjk fel)

2-214. bra. Az urobilinogn. M: metil, E: etil, P: propionl

N
H

l
H

l
H

268

)) >, >> >> >H>>>>H>)) >> >>)))) >>O)))))))))) l))>))>))) )))) >U)))>)n )))U)))))))))>))))))) )H))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))U)))))))))>)))))))))))))))))))))))'))))

A klinikai tnetek kivltsban szerepet jtsz biokmiai mechanizmusok mg nem ismertek.

Az urop orfir inognek a lthat fnytl (400
nm) reaktvakk vlnak molekulris oxignnel;
oxigntartalm szabad gykket s egyb reaktv oxignszrmazkokat hoznak ltre, amelyek lizoszmakrosodst okoznak. Ennek
eredmnyekppen emszt enzimek aktivldnak s brkrosodsokat vltanak ki. Ez ll a
"fnyrzkenysgi" betegsgek htterben
(porphyria cutanea tarda).
Nemcsak genetikai rendellenessgek, hanem
szerzett krosodsok is elfordulhatnak. Mindehhez trsul, hogy egyes kls behatsok (pl.
alkoholfogyaszts) kvetkeztben az enyhe enzimkrosodsok klnben tnetmentes llapott a betegsg kifejldse vltja fel. A
leggyakoribb elvltozsok a fent emltetteken
kvl hepatocitkban s eritrocitkban fordulnak e l , mivel ezekben a sejtekben klnsen
intenzv a porfirinszintzis. lommrgezs sorn pl. az Sli-reaktv lom inaktivlhatja a
porfobinilogn-szintzt s a ferrokelatz enzimeket, ezzel a porfirin-anyagcsere zavart s az
ennek megfelel tneteket okozza.
A porfirin anyagcserezavarai srgasgot
(icterust) okozhatnak, amelynek lnyege, hogy
bilirubin rakdik le a brben s a sclerban (a
portinnognek szntelen, mg a porfirinek srga szn vegyletek). A srgasg klnbz
betegsgek tnete lehet. Leggyakrabban a mj
elgtelen mkdse vagy a vrsvrtestek fokozott sztesse vltja ki.
llemolitiku anaemia (a vrsvrtestek rplyn belli
pus;rtulsa) sor n emelkedett a szrum " indirekt bilirubin"-, a vizelet urobilinogn- s a faeccs urobilin-, illetve szte rkobilinszintje, de nem e melkedik a v iteletben
a bilirubin. lle pa titis, cirrhosis vagy m rgck, mint pl.
gomba, szn-telraklorid okozta mjkrosod okban
e melkede tt el ssorba n az ,.indirekt bilirubin" s a "direkt

A\ YAGCSERE

bilirubin" szrums.ntj c .::s kislllrtkben a vizelet urobilinognj e, a vizeletben bili rubinjelenik meg, cskkent
vagy nonnl viszont a s;;kl et urobilin- s szterkobilinszintje. Elzrdasos icterusba n (mechanikus okok
miaH: leggyakrabban epek vagy panc reasfej-carcinoma kvetkettben) a sznnnban emelkedett a "direkt bilirubin"-szint, a vizeletben bilirubin jele nik meg,
dc hinyzik a vi;;cletbcn s a szkletben az urobilinogn,
illetve a sztcrkobilin, mert a mj kpes ugya n konjuglt
("dire kt") bilirubint ks7tc ni, de az nem kerl be a blbe. (Ha u elzrdasos icterus hosszabb ideje ll fenn,
a kkor mjkrosods IS ltrejn, ame ly megnehezti a
pontos diagnzist. ) A laboratriumi leletek klnben log ikusan tkrtik a krosods okt.
Ismert jszlttek fizio lgis o;rgasga is; az UDPg lukuro nii-LranszferL s a szekrcirt felels enzimek
szintzise a mjban mg nem trtnt meg, aminek kvetkezmnye, hogy fokozott hemolz is sorn a bilirubin
nem kerl k ivlasztsra (emelkedett az "indirekt bil irubin"). A rosszul o ldd bilirubin pencul az agy-vr
gto n s a mozgskoordinci telj es zavart okozhatja.
M inthogy a bilirubin-anyagcsere cn:mrendszcre fenobarbiturtta l induklhat, az ilyen csecsemket korbban fenobarbiturttal kezeltk. ja bban kk fnnyel
sugronk be. mert a 420 4 70 nm tartomny fny a
brben a bilirubin szerkezetben izomerizci6Lhoz ltre.
Az gy ta la kult nem konjuglt (,.indirekt") bilirubin
oxidldik s elveszti toxikus hatst, mert glukuronidci nlkl is kirl a vesn s a blen keresztl.
A fen ti, arnylag gyakran elfordul krosodsok
mellett tbb ritka, rkletes enzimdefektus is ismert. Az
UDP-glukuront-transzferz hinya vagy cskkent m
kdse (l s II tpus Criglcr Nujjar-szindrmk), a
bilin1bin mjfelvtcl-.tavara (Gilbcrt-szindrma) vagy a
konjuglt bilirubin szekrcis zavara (Dubin- .lohnsonszindrma) s tb.
Emltst rdemelnek mg a hem degradci rendellenessgeihez trsu l vagy attl fggetlen vasanyagcsere-zavarok is. Fokozott vrzkenysg vagy vrvesztesg
(haemostasiszavarok, elhzd mc nstrucik stb.) vashinyos anacmi kat okozhatnak. A vas trolsi rendellenessgei pedig haemosidcrosishoz (a ferritin nem tud
mkdni. mert rszlegcsen degradldi k, a vasat azonban ktve tartja) vag} haemochromatosishoz (fokozott
inlestinalis vasfelvtel s kvetkezmnyes szveti vasfelhalmozds) vezethetnek. A szabad vas, mint emltettk, toxikus. el sorban u mj ra (cirrhosis), a brre
(pigmentcis zavarok) s a pancreasra (bronzdiabetes).

A fejezet megrsval kapcsolatban tett java latokrt s kritikai megjegyzsekrt a szcrz ks.~;n c te t mond
Or. Farkas Cyngyinek, DL Kolev Kras.~;imirnak , Dr. Knig Tamsnak, Dr. L rnt Istvnna k , Dr. Mszros
Krolynak, Dr. Sch uler gnesnek, Dr. Trette r Lszlnak s Or. Vodnynszk) Lajosnak.

A nukleotidok anyagcserje

f.

,,

.5.

Machovich Raymund

A nukleotidek szleskr szerepetjtszanak abiolgiai folyamatokban:

O a DNS s az RNS prekurzorai,

6 energiakzvettk (pl. A TP),

regulcis molekulk(pl. cAMP, cGMP, ADP),

e koenzimkomponensek (pl. NAD, F AD, CoA),
0 szrmazkaik a sznhidrt- s lipidanyagcsere
intermedierei (pl. UDP-galaktz, CDP-diacilglicerol).
C)

Szintzisk s lebontsuk sebessge, illetve azok

szablyozsa nagymrtkben eltr a klnbz
szvetflesgekben. Ez utbbi orvosi szempontbl
figyelemremlt: a nukleotidok anyagcserjbe
trtn beavatkozs terpis lehetsget knl bizonyos betegsgek (pl. rosszindulat daganatok)
kezelsben.

A nukleotidok szerkezete
A nukleotidek heterociklusos bzisbl (purin
vagy pirimidin), sznhidrtbl (ribz vagy
dezoxiribz) s foszforsavbl plnek fel: a bzis
P-N-glikozid-ktssel kapcsoldik a sznhidrt
Cl-atomjhoz, a foszft pedig szterktssel a
sznbidrt C5 ' -csoportjhoz (2-2 15. bra). A bzis-sznhidrt egysget nukleozidnak, mg a
nukleozid-foszftot nukleotidnak (NMP) vagy attl fggen, hogy hny molekula foszft pl be,
nukleozid-mono-, -di- vagy -tri foszftnak nevezik.
A di- s trifoszftokban a foszftok savanhidrid-

(makro-erg) ktssel kapcsoldnak egymshoz. A

purin s pirimidinbzisok szerkezett a a 2-216.
bra szemllteti. A nukleotidokban kt planris
gyr, a ribofuranz s a purin vagy pirimidin skja tallhat, amelyek egymshoz kpest kzel
vagy tvol helyezkedhetnek el. A rotci az
N-glikozidos kts krl trtnhet. Ha a
purinbzisok N3 atomja vagy a pirimidinbzisok
C2 atomja (2-215. s 216. brk) kzel ker l a
sznh idrtgyrhz, "sy n"-konformcirl beszlnk (a 2-215. brn ez a szerkezet lthat), haviszont a glikozidkts krl 180-0S elforduls
trtnik, a kt planris sk egymstl tvol kerl,
"anti" -konformci jn ltre. A nukleotidok ezen
"mozgskpessge" jelentsen befolysolja a
polinukleotidok msadJagos szerkezett.
Bzisok s nukleozidok szabad fonnban kis
mennyisgben tallhatk a sejtekben; fleg a
ribanukleozid-trifoszftok dominlnak, amelyek
mM-os koncentrciban fordulnak el . Az egyes
nukleotidek, pl. az adenin nukleotidok koncentrcija meglehetsen lland, habr ezen be ll az
ATP, ADP s AMP arnya vltoz.
A termszetben a leggyakrabban el fordul bzisok (2-216. bra) mellett kisebb mennyisgben
tallhatk egyb purin- s pirimidinbzisok is. Eddig kzel 40-fle ritka bzist rtak le tRNS-ekben
(biolgiai szerepket lsd ksbb). Ritka bzis pl.
a 6-dimetil-adenin, az 5-rnetil-citozin s az
5-hidroxi-metil-citozin (a purinbzisokban a szubsztitci tbbnyire az aminocsoportokon trtnik,
mg a pirimidinvzban az 5-s sznatomon). A nvnyekben tallhat, lettani hatssal rendelkez

270

A:'IIYAGCSERE

adenin

~ M.

l /

szterkts

.,

O-P - O - CH2

N~N

N-ghkoztd
)
~ -kts
180

"

o
OH

OH

OH

adenozm

OH

AMP
(adenilt, adenozin-5'-monofoszft)

2-215. bra. Az adenilt szerkezeti elemei

>

~f'j

ll>
~N
l

H-~

HN~~Nl
2

H
adenin
(A; 6-aminopurin)

guanin
(G; 2-amino-6-oxopurin)

H-~>
0~ l
l

xantin
(X; 2,6-dioxopurin)

H
-
0

H
ci tozin
(C; 2-oxo-4-aminopirimidin)

uracll
(U; 2,4-dioxopirimidin)

2-216. bra. Purin- s pirimidinbzisok szerkezete

tim in
(T; 2,4-dioxo-5-metil-pirimidin)

NUKLEOTIDOK ANYAGCSERJ E

timin (laktm)

) ))))))))))))))))))))) ~>)) )))) )))) )))))) ) ))))))) ) ))))))))))))))) )))))) )) )) )) )))))) )) )))))))))))))))))) >))) )) )))))))))))))) )) ,, )))) )) ))))

timin {laktim)

2-217. bra. A timin tautornr formi

metillt xantinszrmazkok: kvban a koffein

(1 ,3,7-trimetil-xantin), teban a teofillin (1,3-dimetil-xantin), kakaban a teobromin (3,7-dimetilxantin).
Mind a purin, mind a pirimidinbzisok szrmazkai laktm- laktim tautorner formban fordu lhatnak el (2-217. bra), de fiziolgis krlrnnyek
kztt ltalban a laktm fonna dominl, amely a
pirimidineknl az N-glikozid kialakulsnak e l
felttele.
Orvosi szempontbl a purinbzisok fontos tulajdonsga, hogy "rossz" az oldkonysguk; ez klnsen rvnyes a xantinra s a guaninra, illetve
szrmazkukra, az urtra (hgysav). Az oldkonysgot a pH rtke nagymrtkben befolysolja, pldul savas pH-tartomnyban a hgysav s a
xantin oldkonysga rendkvl alacsony. Ezen tulajdonsg biolgiai-orvosi jelentsgre, az ember
szmra kedvez vagy kedveztlen hatsaira a purin s pirimidin nukleotidek lebontsrl szl fejezetrszben (lsd 242. oldal) mg visszatrnk.

27 l

degradcijnl jelentsebbnek ltszik a szvetekben (elssorban a mjban, lpben s vesben)

vgbemen degradci. A szveti nukleozidzokkal trtn hidrolzis dezoxi-ribzt s pirimidinbzisokat, mig foszft j elenltben trtn foszforolzis purinbzisokat s ribz-1-foszftot eredmnyez. Mind a nukleozidok, mind a bzisok, a
ribz, a dezoxi-ribz s a foszft, jra felhasznldhatnak.

Orvosi szempontbl fontos, hogy parenterlisan alkalmazott nukleozidok jl beplnek jonnan szintetizldott nukleinsavmolekulkba. Ez lehetsget teremt a DNS14
szintzis kvetsre; 3H vagy C-jelzett dezoxi-timidin nukleinsavba trtn beplsnek
mrtke szles krben hasznlatos in vitro s in
vivo DNS-szintzis mrsre. Ha radioaktv
izotppal jelzett egyb nukleozidokat alkalmazunk (pl. 3H-uridin), akkor az RNS szintzisre,
illetve az uridin-foszftok egyb funkciira
(epefestkkpzs, biotranszformci, poliszacharid-szintzis stb.) kaphatunk informcit.

Purin nukleotidok bioszintzise

A purin nukleotidek bioszintzisnekjellemzje,
hogy a bzisok kialakulsa ribzfoszfthoz ktve

A mononukleotidok forrsa
A purin s pirimidin nukleotidek aminosavakbl,

Cl -tredkbl, szndiox idbl, ri bzbl s foszftbl de novo szintetizldhatnak minden emberi

sejtben. Habr az emszt appartus bsgesen
tartalmaz nuklezokat (ribonuklez s dezoxiribonuklez), foszfatzokat, nukleozidzokat,
amelyek hatkonyan degradUk a tpllk nukleinsavait, ezltal lehetv tve azok felszivdst,
ez mgsem e lgti ki a legtbb eukarita sejt
nukleotidignyt Az emsztrendszer nukleinsav

2-218. bra. A purinvzat alkot atomok eredete. A szmozs a bioszintetikus lpsek idbeli sorrendisgt j elenti

..

272

>>>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>U>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>U>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>U>>>>>>>>))>>>>>>n>>

AN\AGCSERE

o
ll
l

5'

-o-P-O-CH

o-

H
<.t

1'

OH

OH

OH

ll

AMP
PRPPszintetz

o
ll

O- P- 0-P-0

\./.

ribz-5-foszft (R-P)

o
l

OH

OH

5-foszforibozil-1-pirofoszft (PRPP)

r~

IMP
AMP
GMP

Gin

PRPP'----~-.. amidotranszterz

HP
pp
G lu

o
ll
l

o --P-O-CH
2

o-

OH

OH

5-foszforibozil-1-amin (P-R-NH 2 )

2-219. bra. A foszforibozil-pirofoszft szerepe a purin nukleotidok szintzisben

trtnik s a dezoxi-ribonukleotid-mole kulk a

mr elkszlt ribonukleotidokbl keletkeznek.
A purinvz kialakulst szolg l komponenseket
szemiiteli a 2-2 J8. bra.
A bioszintzis kiindulsi vegylete a glukz direkt oxidcija sorn keletkez D-ribz-5-foszft
(R-P). A ribz-foszfton azonban nem kezddik el
a nukleotidszintzis, hanem el bb 5-foszforibozil-1-pirofoszft (PRPP) kpzdik, amely makroerg ktseket tartalmaz (2-219. bra). Csak ezutn
trtnik a purinvz els tagjnak szintzise, amikor glutamin jelenltben 5-foszforibozil-1-amin
keletkezik. Az utbbi reakci sorn konfigurci-

vltozs is trtnik: a C l a-helyzet a PRPP-ben

~-konfigurcij lesz. A C-N glikozidkts ~-kon
figurcija je ll emz a tennszethen elfordul
nukJeotidokra. A reakcik energit s specifikus
enzimeket ignyelnek. Figyelemremlt, hogy a
PRPP s az 5-foszforibozil-1-amin szintzist katalizl enzimek, a PRPP-szintetz (ribz-foszft-pirofoszfokinz) a PRPP-glutamin-amidotranszferz a nukleotidszintzis kzti s vgtermkeivel, az IMP-vel, az AMP-vel s a GMP-vel
gtolhatk negatv feedback szablyozst eredmnyezve.

:"ll KLEOTIOOK

:'</\ AGCSE R.JE

>> >>>>>m>>m> >> >> >>>>>>>>>m>>>>m>m> >> >>>>>>m>>>>> >> >>>mm>>>m> >>>>>>>m >m >>>n>

273

NH ~
l 3

CH2

foszforihozil-

5:.-foszforiboz.ilgllclnamid-

l
O= C
l
N-H

szintet~

amin

C - H fo&zforiboztl11
forrnilglicin0
amid

transzterz

N- H

R- P

R- P

foszforibozll>gJicinamid

foszforibozil-formil~

glicinamidinszintetz

o
ll

-c

Q_

"-c/ "

ll

H
C-H

/c~N/
l

NH2

R- P

ll

Asp ~

C- H

ll

am inaimidazolszintetz

H2N

R- P

foszforibozil-aminoimidazolkarboxilt

ATP

C-H

/c~ /

amlnoimidazolkarboxilz

ADP+P1 ATP

N
H - C/ "

N- H

R- P

foszforibozii-aminoimidazol

foszforibozilformilglicinamidin

SZUkCinO.
karboxamid-

ADP+P,

szintetz

coo

ll

/ c

adeniloszukcint-liz
(adeniloszukcinz)

H- C- N

foszforibozilaminoimidazolkarboxamid

..

CH2 H

coo
fumart
foszforibozil-aminoimidazolszukcinokarboxamid

N' - formilTHF

==l

THF

o
ll

inezint
(IMP)

C
H- N/

formiltranszferz

H20

"-c/ "

ll

C- H

H - C~ /C~/
N

R- P

~
IMPciklohidrolz
(IMP-szintz)

H2N /

ll
c

c/ "

ll

ll

C-H

H - C ". /C~
N
N

R- P

2-220. bra. Az IMP szintzise

..

fosztoribozi lformami doimidazolkarboxamid

274

Al'iYAGCSERE

))))))H)))>))))))))))))))))))n>>>>>>>>>>>>>>>)>)))))))))))))U)>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)))))))))))))))))>)n>>> )>)))))))))H>>>>>>>>>>>>>>))))))))))))))))))))))))))>>>>>>>>

A msodik enzim (az amidotranszferz) gtolhat Gln-analgokkal, amely hasznosthat

kemoterpia sorn. ilyen vegylet pl. az
azaszerin:

cooH-

l
l

C - CH - O - C - CH - N=N

ll

NH 3 +

A purinvz bioszintzisnek kvetkez lpsei

sorn a foszforihozil-amin a glicin karboxiicsoportjval reagl, majd N l 0-formil-tetrahidrofoltbl forrnilcsoport-tvitel trtnik a glicin- arnidribanukleotid szabad aminocsoportjra. A formilglicinamid egy jabb glutaminnal reagl, amelynek arninacsoportja a purinvz kvetkez nitrognjt (N3) szolgltatja, majd kialakul az
imidazolgyr.

A forrniltsi lpst kivve az sszes reakci

ATP-ignyes. A tovbbiakban COrfixls trt-

L\s )

adeniloszukcint-

~szintetz

H
-:>
l

H:)

IMPdehidrogenz ~

R- P

GMP

IMP

AMP
H

-ooc-cH2 -c- coo

l

N- H

co
l

R- P

~N

H o~X)
l

R- P

XMP
(xantilt, xantozin-monofoszft)

NH2

(X)
l

R- P

AMP

GMP

(adenilt, adenozin-monofoszft)

(guanilt, guanozin-monofoszft)

2-221 . bra. Az IMP talakulsa adeniltt s guaniltt

'UKLEOTIDO K Al VAGCSERJ E

)) )) )) )))))))))))))))))) )))) )))))) )))))))) )) )))) )))))) >))))))) )))))))) )) )))))))))))))) )))))) ' '))))))

nik (ami kivtelesen sem biotint, sem ATP-t nem

ignyel), majd egy aszpartt szalgltatja a purinvz N 1-atomjt, vgezetl egy jabb THF
(N l 0-formil-tetrahidrofolt) ltal nyjtott C l-tredk lehetv teszi az inozinsav (IMP) kpzdst
(2-220. bra).
Az TMP bioszintzise energiaignyes; a reakcikhoz 4 ATP, illetve a PRPP szintzishez mg tovbbi 2 ATP szksges. A prokaritk ban minden
egyes reakcit kln enzim katalizl, mg eukaritkban az evolci sorn gnfziva l multifunkcionlis enzimrendszerek jttek ltre, melyek sokkal hatkonyabbak, pontosabba n s gy "gazdasgosabban" szablyozz k a szksges metabolit intermedierek mennyisg t. Eukaritk ban hrom
enzimrendszer katalizlja az IMP bioszintzist;
az 5'-foszforibozil-amino imidazol-s zintetz (a 2220. brn az els, a msodik s a negyedik reakcit), az 5' -foszforibozil-amino-imidazol-szukcinokarboxamid-szintetz (az tdik s a hatodik reakcit) s az IMP-szintetz (a kt utols reakcit).
Orvosi szempontbl figyelemre mlt, hogy a
Cl-tredket szllt THF a purin- s pirimidinbzisok szintzisben "elktelezett" molekula;
kpzdsnek vagy a klnbz redukltsgi fok
cl tredkek egymsba trtn talakulsnak
gtlsval a nukleotide k de novo szintzise is
gtldik. Gtls trtnhet patolgis krlmny ek
kztt, illetve orvosi beavatkoz s sorn (lsd k-

>)))))) )) ))))))))))

)))))))))

275

nukleotid bioszintzis ezen szakaszban is tallhat feedback szablyozs, nevezetesen az AMP az

adeni loszukcint -szintetz aktivitst, a GMP az
IMP-dehid rogenz aktivitst gtolja.

Orvosi szempontb l ismt megjegyzend,

hogy a GMP-szint etz is, hasonlan az amidofoszforiboz il-transzfer zhoz, gtolhat glutamin analgokkaL

Az adeni ltbl s guaniltb l ezutn ATP s

nukleozid- monofoszf t-kinz, iIletve d i foszftkinz enzimek katalzisv el nukleozid-trifoszftok
kpzdhetnek (2-222. bra).

2-222. bra. Purin nukleozid d i- s trifoszftok kpzdse

Purin nukleotido k bioszintz isnek

szablyoz sa

sbb).

Az ATP s a GTP adenilt (AMP), illetve a

guanilt (GMP) intermediereken keresztl IMPb l szintetizldik. Az IMP-bl adenilt vagy
guanilt keletkezhet egy aminocsop ort bevitelveL
Az egyik irnyban a reakci aszparttot s GTP-t
ignyel; az adeniloszu kcint-szin tetz enzim az
inozint-6-karbonil oxignatom jt az aszpartt
aminocsoportjra cserli ki, majd az adeniloszukcint-liz fumartot hast le az adeniloszukcintbl, adeniltot eredmnye zve (2-221. bra).
A msik irnyban szintn aminosav az aminocsoport-donor, de aszpartt helyett glutamin reagl
s a reakcit egy oxidcis lps elzi meg. Az
oxidcis lps sorn az inozinsavb l xanti lsav keletkezik (az inozinsavban lv 6-hidroxip urint
hipoxantinnak, mg a xanti lsavban tallhat 2,6-d ihidroxipurint xantinnak nevezik). A GMP-szintzis reakciit az IMP-dehid rogenz s a GMPszintetz katalizljk (2-221. bra). A purin

Minthogy a purin nukleotide k de novo szintzise

e nergiaigny es folyamat, rthet, hogy ha elegend mennyisg vgtermk ll a sej tek rendelkezsre, tovbbi szintzisk felesleges. A szablyozsra tbbfle lehetsg is van. Az egyik a
PRPP-szin tetz s a PRPP-ami dotranszfe rz
feedback gtlsa IMP s AMP, illetve GMP jelenltben. Az amidotrans zferz inaktv dimer s aktiv monomer lehet. IMP s az sszes "A", illetve
" G" nukleotid a dimer fel tolja az egyenslyt, teht gtol. A msik szablyoz si t az IMP-bl
AMP- illetve GMP-szint zis kontrollja; a GMP az
lMP-dehid rogenzt, mg az AMP az aden iloszukcint-szint etzt gtolja. Ezeket a negatv visszacsatolsi szablyoz si mdokat kiegszti az, hogy az
IMP-bl trtn AMP-szint zis GTP-t, a GMPszintzis pedig A TP-t ignyel. Ez kereszt regulcit eredmnye z s hozzjrul a kt nukleotidkancentrc i egymshoz viszonytott egyens -

27 6

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

- - - - . - - . s~intetz

+-- ---- ----

r-AT P

ANYAGC SERE

2-223. bra. Purin nukleot idek

szintzi snek szably ozsa. A
visszacsatolsos gtlsokat (-), az
aktivlsokat (+) szimblumok jelzik

()

PRPP ~

l ~+-__"_>..,_.._.__

------ -Ir+ transzterz

szinte~MP~hidrogenz

~ ~

GDP :
1
l
1

AMP

l
l

GTP

ADP

ATP- --/

/--f -/
1

~'

;TP~

1
l
1

AMP
GMP=- :;.._-... .-

l
l

GDP

' - -- - - - GTP

lynak fcnntartshoz. A klnbz szably ozsi

foglalja ssze a 2-223. bra.
A "ment" (n. alvage) mechan izmuso k is fontos szerepet jtszanak a purin nukleo tidek anyagcserjbcn. A purinbzisok s nukleozidok kzvetlenl talakulhatnak monon ukleoti dokk s gy
a nukleinsavak degrad cija sorn keletkez
purinbzisok jra felhasznlsra kerlbetnek. A
ment utakat nagym rtkbe n a polirno rfonukl eris
sejtek, az imrnunrendszer s az agy haszn lja fel. A
purinb zisok szrma zhatna k mg a tpllkb!, illetve az adenin az S-adenozil-rnetioninbl is (lsd
2.4. fejezet) .
A rnent utak egyik tpusa, amikor egy szabad
purinbzis PRPP- tal reagl s monon ukleotid kelehe tsgeket

Jctkezik; a reakci hoz az energi t a PRPP pirofoszft hidrol zise szolgltatja. A reakcikat az
adenin -foszfo riboziJ -transz ferz s a hipoxa ntin-gua nin-fos zforibo zil-tra nszfer z katalizljk, aminek eredm nyekn t AMP s GMP, illetve
IMP keletke zik (2-224. bra). Ezen mechan izmusnak az ad kln sen nagy jelentsget, hogy a
PRPP menny isge a purin nukleotid bioszintzis
sebe sgne k Jegfbb meghatrozja. A PRPP
menny isgt viszont az hatrozza meg, hogy
mennyi az elrhet ribz-5-foszft s rnilyen a
PRPP- szintet z aktivitsa. Az utbbi nagymrtkben fgg a purin nukleo tidek koncentrcijtl,
mert az lMP s a GMP gtolja az enzim aktivitst
(allosz terikus regulci; 2-223. bra). A ment t

'il'KLF.OTIDOK i\ Yi\ GC ER JE

2-224. bra. Purinbzisok

hasznostsa; .,ment utak"

jra

277

))))))))t)))))))))))))))))))))))))))))))~))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))U))))U))))))))))))))))))))))) U))))))))))))))))))))

l
-P - O

ll

O- P - O- P - 0

ll

ll

OH

Ol-!

PRPP

hipoxantin

adenin

~AMP
tovbbi szablyozst jelenti, hogy az IMP s a
GMP, illetve az AMP gtolj k sajt keletkezsket
hipoxantinbl s guaninbl, illetve aden inb l (2224. bra). Ezen ment trl kihangslyozand,
hogy mkdse hatkonyan gtolja a de novo
nukleotid szintzist; (i) elhasznlja aPRPP-t s (i i)
a termkek, az AMP s a GMP gtoljk az lMP
szintzist (2-223. bra). gy teht a nukleotidek
de novo szintzise s a bzisment t sszehangolt
mkdse nagy jelentsggel br. E nnek orvosi
vonatkozsait lsd a nukleotidok katabolizmusnL
A ment t msik tpusa, amikor nem a szabad
bzis, hanem a purin-ribanukleozid (adenozin s
guanozin) A TP-vel foszforilldik s A MP, illetve
GMP keletkezik. A reakcikat kinzok (pl.
adenozin-kinz) katalizljk, amelyek nem specifikusak a ribo- vagy dezoxiribonukleozidokra.
Mennyisgi szempontbl a ribo- s a dezoxiribonukleozidok direkt foszforilc ij a nem ltszik
olyan fontosnak, mint a foszforibozilci t. Az
emls sejtek egy rsze (pl. agy, eritrocitk, polimorfonukleris sej tek, illetve ltalban a magasan
differencildott sejtek) nem tudnak de novo purin
nukleotidot szintetizlni, s szksgletket exogn
purin nukleozidok fe lvtelvel fedezik. Minthogy
a ejtek foszfori lll nukleozidokat (nukleotidokat)
ltalban nem tudnak a krnyezetkbl felvenni c ak purinbzisokat vagy nukleoz idokat - , a

guanin

~\

transzferz

IMP)
PP,

GMP

nukleotidszintetizl kapacits n lkli sej tek

nukleotiddal trtn elltsban a kt ment t lnyeges szerepet j tszik. Emberben a tpl lk mellett a mj a nukleozidok f forrsa.

Pirimidin nukleotidok
bioszintzise
A pirimidinbzis vzatomjai karbamil-foszftbl s aszparttbl szrmaznak (2-225. bra).
Br ltszatra a pirimidingy r szintzise egyszerbb, mint a purin, a valsgban mgis nagyon
sok a kett kztt a hasonlsg, mert a karbamil-foszft szintzishez C0 2, glutamin s ATP,
mg a timidin kialakulshoz tetrahidrofolt is

2-225. bra. A
pirimidinvzat alkot atomok eredete

Asp

c~
-, C 1

ll

l'

l
l

l
l

,,,''

c }

karba~~;~:>,
foszft

\__..-'

278

AN YAGCSERE

2~226. bra. A citoszolban

karbamil~foszft-szintetz ll

o
l

~o

P - 0 - C -NH2

szintetz ll

)ATP

PRPP

ll

2ADP

karbamil-foszft

UTP

o - c
foszft -

Asp----~~~~~--~

~o

ll

/ c.. ._____

"'l

NH~

CH2

O=C H - C - coo
...._____N/

aszpartttranszkarbamilz

ll

H -N
dihidr~

orotz

CH2

H -c-coo
~........___ /
O
N

karbamil~aszpartt

dihidroorott

dihidroorott~ r:NAD+
dehidrogenz

NADH+H'

o
ll
/c...._____
H -N

C- H

~........___

c-coo

H
oratt
orott~
r : PRPP
faszfari bozil~
transzterz

PP,

o
ll

/c...._____
H- N

C- H

ll

~........___

..

C- H

orotidiltdekarboxilz

l
R- P
UMP

orotidilt,

(uridilt, uridin-S'~monofoszft)

(orotidin-S'~monofoszft)

2-227. bra. Az UMP szintzise. A komplexekben mkd6 enzimeket kln jelezzk (sttpiros satrozs)

mkd

r\UKLEOTIDOK ANYAGCSERJE

)> )) )) )))) )) )))) ))))))) ) )) )) )H))) )) )) )) ))>))))))) )) )) )))))) )) )))))))))))))))) )))))) )))) )))) )))))))) >))))))))) >))) )) )))) )) )))) )) )) ))))))

szksges. gy a pirimidin- s a purinbzisok bioszintzisben a purin bioszintzishez szksges

Oly-t leszmtva az elemek kzsek Az enzimek
specificitsn kvl a legszembetnbb eltrs az,
hogy a pirimidin nukleotidokban az N-glikozidos
kts (ugyancsak PRPP kzvettsvel) a szintzis
ksbbi fzisban alakul ki, mint a purin nukleotidokban.
A bioszintzis sorn elszr karbamil-foszft keletkezik HC03--bl s glutaminbL A reakcihoz
kt ATP-re s karbamil-foszft-szintetz ll-re
van szksg (2-226. bra). A szintzis a citoszolban jtszdik le. (Az ornitinciklushoz szksges karbamil-foszft a mitokondriumban szintetizldik s nem Gln, hanem NH4 + szalgltatja az
aminocsoportot.) A citoszolban a karbamilfoszft-szi ntetz II allosztrikus regultora az
UTP, amely gtolja aktivitst, illetve a PRPP,
amely stimullja.
A pirimidinbzis szintzisnek kvetkez lpse
a karbamil-foszft s aszpartt kondenzcija,
majd a gyr zrdsa vzveszts kzben. A keletkezett dihidroorotsav ezutn oxidldik s oratsav
keletkezik. A reakci oxidlt NAD-ot s dihidroorott-dehidrogenzt ignyel (2-227. bra). Az
els hrom lpst prokaritkban hrom klnbz enzim katalizlja; a mr emltett karbamil-foszft-szintetz, az aszpartt-transzkarbamilz s a dihidroorotz. Emlskben a hrom
enzim, hasonlan a purinszintzisben rsztvev
enzimkomplexekhez, multifunkcionlis egysget
kpez: a hrom enzim egyetlen polipeptidlncon
helyezkedik el (240 kDa) s mint CAD ismert az
irodalomban.
A pirimidin nukleotidok bioszintzise sorn csak
ezutn kvetkezik be a ribz-foszft kapcsoldsa;
a donor ismtelten a PRPP. Az N-glikozidos kts
kialakulst az orott-foszforibozil-transzferz
katalizlja. Az ezt kvet dekarboxills rvn
UMP keletkezik. A kt utbbi enzim ugyancsak
komplexet kpez eukaritkban.
A bioszintzis sorn kpzdtt UMP ezutn
foszforilldhat (2-228. bra).
Az UDP a dUDP s dTTP kiindulsi vegylete.
Az UTP, azon kvl, hogy a nukleinsavszintzis
egyik komponense, a CTP szintzist is szo lglja.
Az UTP-bl Gln s ATP jelenltben CTP keletkezhet A reakcit a CTP-szintetz katalizlja
(2-229. bra). A reakcimechanizmus hasonl a

2-228. bra. Pirimidin nukleozid di- s trifoszftok

dse

279

kpz

purinbzisok szintzisnl lertakhoz, nevezetesen

valamelyik aminosav szolglta~a az aminocsoportot

o
ll

/c"--..
H -N
C-H

l
O=C

ll
C-H

"--..N/

R-PPP

Gin

G lu

NH2

l
~c"--..
N
C- H
l

ll

C
C-H
-t
.
.
.
.
.
.
/
O
N
J

R-PPP

2-229. bra. A CTP keletkezse

CTP
(citidin-trifoszt t)

280

))))))))}>)))))l)))) )))))))))>)))))))))> ))))))H>))))})))),) ))))))))))>>>>))))

lU-RI

uridinkinz

ATP

)))))"J)}H))))))))) >)>n>>l))))))).))) ))))))))))))))))))))) Hl>))>)))))))))))))

citidinkinz

[UMP) ~ fCMPI

ADP

[ ATP

ADP'

2-230. bra. Az uridin s citidin nukleozido k ,.ment tj a".

Az R ribzt jelent

Az uridin s citidin nukleotid ek egyik "rnen t tjt" az uridin-cit idin kinzok alkotjk. A reakc ik
eredmny eknt a nukleoz idokbl nukleozid -rno-

+ PRPP ~ UM P + PP

A pirimidin nukleotid ek szintzis nek legfbb

feedback szablyoz i emls sejtekben a PRPP,
amely stimullj a, illetve az UTP, amely gtolja a
karbamil-foszft-s zintetz II aktivits t (2-226.
bra). Tovbb az UMP gtolja az orotidiltdekarbox ilz aktivits t (2-227. bra).

l
l
M
o-P - O-P - 0
ll
ll

o-r- o-r-o
ll
ll

AI'\YAGC ERE

nofo zft kpzdik (2-230. bra). A msik "ment

t" hasonlt a purinbz isokn l lertakho z (2-224.
bra), amikor i a pirimidin hzi PRPP-tal reagl,
pl.
urac il

))))H)H)>n>))))

OH

NADPH +H+

2-231 a bra. A ribonukleo tid-reduktz. A reakci, amelyet a ribonukleotid-reduktz katalizl,

egy nukleozid-dlfoszft redukcija, aminek eredmnyeknt dezoxi-ribonuk/eozid-difoszft keletkezik. Az enzim kt alegysgb
l pl fel; dimer szerkezet. A kisebb alegysg teszi lehetv a nukleotid ribz 2-oxignjn ek eltvoltst. A nagyabb alegysg
tartalmazza az -SH csoportokat,
amelyek oxidldsuk sorn a hidragnt szolgltatjk, tovbb felels a szubsztrt megkts
rt, a specificitsrt s az aktivits
mrtkrt: a klnbz dezoxinukleotidok a/loszterikusan szablyozzk sajt szmtzisket.
A mkds kzben oxidldott
$ H-csoportokat a tioredoxin reduklja vissza, amely tioredoxin-reduktzzal s NADPH-va l kapcsolt
reakci.

"i KLEOTIDO K A YAGC. EI~ JE

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

)))))))))))))))))))))H))))))))))>>>~>>>>)>)1o))))))>>>>>>

Dezoxiribonukleotidok keletkezse
A dezox iribonuk leotidok kialakul srt a
ribonukleotid-redu ktz komplex a felels, amely
csak olyan sejtekben aktv, amelyek sejtosztds
irnyba elktelezettek. A reakci lnyege, hogy a

>>>>)>H>>>>>>>>>>>>>

281

ribz 2' sznatom jn lv hidroxilcsoport redukldik s az oxign b l vz keletkezik (2-23 J. bra).

A reakcit katalizl enzimrendszer azonban tbb
komponensbl pl fel. A ribonukl eotid-red uktz SH-tartalm fehrj e, amely a tioredoxi n nev
kofaktorr al mkdik. Az enzim mkdse kzben

elsdleges

szablyoz hely

szubsztrtok
ADP

COP
UDP
GDP

ATP

GDP

(G
ADP

dGDP __. dGTP

J
dADP __. dATP

2-231 b bra. A ribonukleo tid-redukt z szablyoz sa. Az enzim8 -alegysge tirozil-hidroxil-csoporto

2
n keresztl szabad gyk
tipus reakciban vesz rszt, amihez oxignhez kttt vas kofaktorra van szksg. Az enzim aktiv
centruma a kt alegysg (81 s
82) hatrn alakul ki gy, hogy a katalzisben a 81-alegys g kt SH-csoportja is rszt vesz. A 8
1-alegysg egyben felels az enzimaktivits szablyoz srt is. Az elsdl eges szablyoz helyhez ktd ATP fokozza, mg a
dATP gtolja az enzim aktivitst.
A msodIagos szablyloz hely (szubsztrt specificitsrt felels rsz) komplikltan mkdik;
az ATP, dAT P, dGTP, dTIP pozitfv
s negatv allosztrikus hatsokon keresztl a szubsztrto k talakts nak arnyt befolysolj
k az bra als rszben jelzett
mdon .

...
...
...
..
l

--------------~--~~~~~~

282

>>>>>,,.,,,,,,,,>,,>>>>>,>>>>)))>>>>>>>>>)>>>n>>n>>Jo>>>>>>>>>>>>>>>>>"n>>>>,>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

az SH-csoportok oxidldnak (S-S). A kofaktor

visszareduklst eukaritkban glutation-reduktz (prokaritkban tioredoxin-reduktz) katalizlja, amely NADPH-ot hasznl hidrogndonorknt.
Vgeredmnyben a dezoxinukleotidok szintzise
gy rhat le, hogy a ribz hidroxilcsoportja redukldik, s a reakcihoz szksges hidragnt a
N ADPH szolgltatja. Az enzimrendszer, amely ezt
a reakcit katalizlja, az sszes nukleotidot szubsztrtnak tekinti, de csak akkor, ha azok nukleozid-difoszft formjban vannak jelen. A
ribonukleotid-reduktz aktivitsa kompliklt mdon szablyozd ik; a klnbz nukleozidtrifoszftok koncentrcijuktl fiiggen pozitv s
negatv effektorknt hatnak (2-23 1b bra).

A dezoxi-timidilt (dTMP)
s a timidin-trifoszft (dTTP) szintzise
A DNS-szintzishez szksges timidin-trifoszft
kt ton is keletkezhet Az egyik t a dUMP
metillsa, amely a dTMP keletkezst eredmnyezi. Ametilcsoportot N 5,N 10-meti ln-THF szalgltatja s a reakcit a timidilt-szintz enzim
katalizlja. A reakci szorosan kapcsoldik a folt
oxido-redukc is c iklusval, mert a tetrahidrofolt
hidrogndonorknt is szerepel. A tetrahidrofolt
nemcsak a C l -tredket, hanem a transzfer reakci

sorn a metiln ~ metil redukcihoz szksges

'
. szo l ga' l tatja;
. tgy
'
h.d
1 rogent
IS
az N 5-N 10-me t'1ln-tetrahidrofoltbl dihidrofolt keletkez ik. A
dihidrofolt tetrahidrofoltt reduklst a
NADPH-fgg dihidrofolt-reduktz katalizlja,
mg a metilncsoport szerinbl szrmazik (2-232.
bra; lsd 2- 181. brt is).

A reakci orvosi szempontbl tbb okbl is

rdekes. Egyrszt a timidilt-szintz enz im gtlsa, msrszt a tetrahidro-dihidrofolt ciklus
gtlsa is cskkentheti a DNS-szintzisbez
szksges dTTP- szintet, amely sejtosztds
irnyba elktelezett sejtek (pl. rosszindulat
daganat sejtek, de a vrkpz rend zer sejtjei
is) prolifercijnak gtlsra felhasznlhat.
Az els tpus gtls mechanizmust az
5-fluorouracil szemllteti. Emberi szervezetbe
juttatsa utn a sejtekbe kerlve a pirimidin
nukleozidok foszforilcijt katalizl kinzokkal - A TP jelenltben - a fluor-uridinszrmazk is foszforilldik s a keletkezett
F-dUMP-t a timidilt-szintz szubsztrtjnak
tekinti (2-233. bra). A szubsztrt-enzim
komplex kialakulsa utn azonban az enz im
nem tudja e lereszteni " hamis" szubsztrtjt, az-

ll

ll

-f' ............ /

C-H

P - dR

timidilt-szintz

C-H

ll

c '-....

H- N

ANY AC CSERE

T\

10
-

N, N

ttlo-

DHF

dUM P

Gly~THF
Se r

2-232. bra. A dezoxi-timidilt (dTMP) szintzise

c '-....

H- N

C-CH

"

~ --......... /

C-H

P-dR
dTMP

reduktz

~ U KLEOTIDOK AN YAGC ER.JE

283

zal kovalens komplexet kpez s elveszti katalitikus funkcijt ("szuicid enzim").

A msodik tpus gtlst a tetrahidrofolt-analgok (pl. metotrexat, aminopterin)
szemlltetik, amelyek az N 5 ,N 10-metiln-THF
reszintzishez szksges dihidrofolt-reduktz kompetitv gtlszerei (K; <10-9 M) s gy
teszik lehetetlenn a dUMP metillst.

o
ll

/ c.. . . . . _
H- N

C- F

~ .............

F-dUMP

ll

C- H

dR-P

E
\

- SH

N' , N" -metiln-THF

o
ll

THF

/ c..........._;
F-dUMPenzimkomplex

H- N

C- F

C- H

A dTMP keletkezsnek egy msik lehetsges

tja a sejtek ltal feJvett dezoxi-timidin direkt
foszforilcija. A reakcit a timidin-kinz katalizlja ATP felhasznlsval. A kt t pontos biolgiai jelentsge ma sem ismert. Azonban brmelyik ton keletkezik is a dTMP, az timidilt-kinzzal, majd nukleozid-difoszft-kinzzal
tovbb foszforilldik. Foszfatzok jelenltben
azonban a timidin-mono-, di- s trifoszftok
defoszforilld- hatnak. A reakcik sebessgt l
fggen a DNS-szintzishez szksges dTTPszubsztrt a sejtek rendelkezsre llhat (2-234.
bra). Az enzimek aktivitsa a sejtciklusoktl fggen vltozik.
A timidin-kinzzal trtn timidiltszintzist
"ment tnak" is szoktk nevezni.

cf"-N /~
l

s-

dR - P

A timidin-kinz lehetsges biolgiai szerepn kvl (pl. tumorokban s proliferl norml

szvetekben is ltalban fokozott az aktivitsa)
az enzimaktivits meghatrozsnak gyakorlati jelentsge is van. A medicinban szleskren elterjedt a klnbz szvetek, sejtek
DNS-szintzisnek mrse. A mdszer lnyege, hogy a radioaktv izotppaljelzett
vagy
14
C) dezoxi-timidint a sejtek felveszik, majd
foszforills utn beptik a DNS-be. A DNSbe trtn radioaktv timidin bepls sebessge hasznos informcit adhat a DNS-szintzis-

CH

rl.

2-233. bra. A timidilt-szintz gtlsa fluorouracillal. A

szervezetbe juttatott fluorouracilbl elszr F-UDP, majd abbl F-dUDP, vgl pedig F-dUMP lesz. A timidilt-szintz
10
(E-SH) reagl az F-dUMP-vel
-metiln-tetrahidrofolt
(THF) jelenltben. Az enzimrl a .,hamis" szubsztrt nem
disszocil, ezltal inaktv enzimkomplex jn ltre

rvs,N

2-234. bra. A dezoxl-timidin-trifoszfoszft kpzdse . A timidin di- s trifoszft kpzdst kinzok, mig lebontsukat
foszfatzok katalizljk; teht a reakcik nemcsak a koncentrciktl, hanem a k/nbz enzimek mennyisgtl s aktivitstl is fggnek

284

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

Dezoxiribonukleotidok bioszintzisnek
szablyozsa
A D NS szintzis pontos szablyozsnak egyik
felttele, hogy a klnbz dezoxi-nukleozidtrifoszftok, mint szubsztrtok, megfe l el arnyban lljanak rendelkezsre. Ezt a feltte lt szeigljk a megl ehetsen komplex regulcis rendszerek. Ebben kulcsszerepet j tszik a ribonukleotid-reduktz, ame ly a nukleozid-difoszftokb l
kszt dezoxi-nukleozid-difoszftoka t. Az enz im
mkdse azonban nagyon j l szab lyozott azltal, hogy a klnbz lehetsges termk ek az en zim regultor alegysgn keresztl egyes reakcikat aktivlnak, msokat gtolnak. A rendszer
mkdst szem llteti a 2-23 l b bra.

Nukleotidok bioszintzist
befolysol vegyletek.
Terpis felhasznls
A kemoterpia trekvse, hogy nem kedvez
prolifercis fo lyamatokat (pl. rosszindulat
daganatok, vrusok, autoimmun betegsgek)
gtcini tudjon. Ennek egyik tja a nukleotidek
bioszintzisnek befolysolsa. Termszetesen
htrnya az ilyen j elleg gygyszeres kezelsnek, hogy nemcsak a nem kedvez, hanem a
fontos s "hasznos" funkcikat szolgl s
gyors DNS- tum overrel rendelkez sejteket (pl.
vrkpz-, blhm-, ivarsejt, immunrendszer)
is rinti. A fenti clt szolgl vegyletek hatsmechanizmusnak legtbbszr az az a lapj a,
hogy a tennszetes anyagcseretennkekhez hasonl szerkezettel rendelkeznek s gy a
nukleotid-anyagcsere klnbz enzimeinek
reverzibilis vagy irreverzibilis gtlszerei lehetnek. Ilyenek a folsav-, a purin- s a
pirimidinantagonistk, illetve -analgok.
A timidilt szintzisnl mr emltett aminopterio a folsav antagonistja, mert a dihidrofolt-reduktz a tetrahidrofolt mellett ezt is
szu bsztr~nak tekinti.

Al'\ Y AGCSER E

A folsav a"' ember szmra vitamin, baktriumok azonban kpesek szintetizlni s felhasznlni sajt nukleotid- s aminosav-anyagcserjkbz. A szulfonamidok (2-235. bra) a
folsavban lv p -amine-benzoesav (lsd 2.4.
fejezet) analgjai, s gy a bakterilis folsavszintzis gtlsval - a bakteriurnak osztdsnak ksleltetsvel - antibakterilis gygyszerknt hasznlhatk (A szulfonamid volt az els
specifikus antibakterilis szer.)

2-235. bra. A szulfonamidok szerkezete. Az R vltoztathat vegyletcsoportot jelent

A 6-merkaptopurin s szrmazka (pl.

Imuran) a hipoxantin szerkezeti analgia
(2-236. bra). Foszforibozillsa hipoxantinguanin-foszforibozil-transzferz jelenltben
(2-224. bra) tioinozinsavat eredmnyez, meJy
az inozinsav adeniltt, illetve guaniltt trtn talakulst gtolja (2-22 1. bra).

2-236. bra. 6-Merkaptopurin

A citozinmetabolizmussal interferl antimetabolit szrmazkok kzl a citozin-arabioozid a legismertebb vegylet. Szerkezete

~UKLEOTIOOK ANYAGCS ERJ E

mindssze annyiban tr el a citozint l, hogy a

ribz helyett arabinz a cukorkom ponens. A
sejtekben foszforilldik (lsd mg a 2-230.
brt) s igy mint a dCTP analgja, a ONSszintzis gtlszere.
Az 5-fluorouracil, azon kivl, hogy a
timidilt-szintz inhibitora (mint ezt a tirnidiltszintzisnl mr emltett k), bepl az
RNS-be is, annak funkciit gtolva.
A herpesvir usok ltal okozott betegsg ek kezelsre is felhaszn lhatk nukleozid analgok, amelyek a virusok timidin-k inzt felhasznlva gtoljk szaporod sukat (a vrus
timidin-kinz nem specifiku s, gy a nukleozid
analgoka t is foszforil lja s az azokbl kpzdtt nukleozid-trifoszf tok gtoljk a DNSpolimerzokat). Ma ezek kpezik a leghatso sabb antivir lis szereket (pl. "Acyclo G'',
"Zovirax").
A felsorolt vegylete ket csak p ldaknt emltettk, hogy illusztrlj uk azokat a trekvse ket, amelyekk el az orvos a nukleotid -anyagcsere befolyso lsn keresztl igyekszik a
leukaemi t s ms rosszindu lat daganatos
megbeteg edseket gygytani . Ismtelten
hangslyo zni kell azonban, hogy ezen kezelsek azon az elven a lapulnak, hogy a leggyorsabban osztd sejtek krosodn ak a legnagyobb mrtkbe n, de nem kizrlag. gy pldul a rkos sejtek pusztuls a mellett a blhmsejtek s a vrkpz rendszer elemei is
krosodnak.

aminzo k (amino-h idro lzok) katalizlj k (2-237.

bra).
A dezoxi-nukleotidok lebontsa is hasonl rndon kezddik. A dCMP-bl elszr dUMP keletkez ik, majd dezoxi-ur idin, de dezoxi-citidin
intermed ieren keresztl is keletkezh et dezoxiuridin. A dTMP e l szr dezoxi-ti midinn a lakul t
(2-237. bra).

A purinbzi sokbl emberben urt (hgysav ),

mg a pirimidin bzisokbl ~-aminosavak keletkeznek. Orvosi szempon tbl a purinbzisok
degradc ija kt szempon tbl is jelents. A
degradc i vgterm ke az urt, vzben rosszul
oldd vegylet s az emberben egy nagysgrenddel magasabb a szrumsz intje, mint a tbbi
emlsben . Koncentrcijnak brmilye n okbl
bekvetkez tovbbi emelked se kros. A magas szint ugyanakk or "elnys" is lehet, ugyanis a bilirubin, a C- s E-vitami nok mellett az
urt a legjelent sebb antioxid ns, amely szerepet jtszhat a tumoros betegsg ek kifejlds
nek ksleltet sben vagy az emberi lettartam
meghossz abbtsb an. Az emberrel szemben
ms emlskben az urt tovbb kataboliz lhat;
urikz enzim hatsra (ez az emberben hinyzik) a puringyr felszakad s rendkvl j
vzoldko nysg vegylet, allantoin keletkezik, amely Jeivlaszt sra kerl.

Purinbzisok lebontsa

Purin s pirimidin nukleo tidek

lebontsa
A purin s pirimidin nukleotid ek degradl sa a
foszftcso portok eltvo ltsval kezddik. A reakcit nukleotidzok kataliz ljk, aminek eredmnyeknt adenozin , guanozin , citidin s uridin
keletkezik. Az AMP az els lpsben dezaminld hat is, s IMP keletkez se utn trtnik a
foszft leadsa inozint eredmny ezve. Ha adenozin keletkezi k, akkor abbl dezarninls utn
inozin jn l tre. A dezamin ls i lpseket dez-

A reakcik lnyege az, hogy az adenozin bl

inozin, majd az inozinbl s a guanozinbl is
xantin keletkezik. Ez utbbi oxidcij val urt
kpzdik . A reakcik tbb lpsben j tszdnak le
{2-238. bra). Az adenozin bl elszr inozin keletkezik az adenozin -dezamin z katalzise rvn,
majd a ribz- 1-fo zft lehasads val, amely reakcit nem specifiku s purin-nukleozid-foszforilz
katalizlj a, hipoxantin jn ltre. A hipoxanti n a tovbbiakban xantinn oxidldi k; a reakciho z oxignre s xantin-o xidz enz imre van szksg. A
xantin-ox idz hatsra vzbl s oxignb l hidrogn-pero xid keletkezik.

286

)) )))))))))) )))))))))))) )))) )))) )))))))))))) )>)))) >))))))))))))))) )))))) )))) )))))))))) ))}) )))))) )))l))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))

H20

inozin

citidin

guanozin

ANYAGCSE RE

NH~

.J.

uridin

dezoxi-citidin

H,

6~
NH 4+

dezoxi-uridin

dezoxi-timidin

2-237. bra. A nukleotidok degradlsnak kezdeti lpsei: a nukleozidok keletkezse

Guanozinlebonts esetben a reakci a

ribz- l-foszft eltvoltsval kezddik, amelyet
ugyancsak purin-nukleozid-foszforilz katalizl,
majd a kvetkez lps a dezaminls, amelyet a
guanin-dezaminz katalizl. A xantin vgl 0 2 s
vz fell1asznlsval a xantin-oxidz ltal katalizlt
rekaciban hgysavv oxidldik. A hgysav
keto-enol tautornr formban jelenhet meg. A
dezamincis lpsek sorn keletkezett ammnibl karbamid keletkezik az omitinciklusban, a
xantin-oxidzok mkdse sorn keletkez hidrogn-peroxidbl pedig katalz hatsra vz s oxign kpzdik.
Alacsony oldkonysgnak kvetkeztben az
urtszint emelkedse patolgis elvltozsokat
okozhat; a tnetek egy rszt a klnbz szvetekben kicsapdott urtkristlyok vltjk ki.
Egyik legjellegzetesebb tnetcsoporto t, a ksz-

vnyt, az zletekben felhalmozdott urt ltal

induklt aspecifikus (nem bakterilis) gyulladsos reakcik idzik el . A vesben felgylemlett urt viszont vesek panaszokat
okozhat. A tnetek slyosbodhatnak vagy enyhlhetnek az letformtl vagy bizonyos betegsgektl fiiggen; nagy mennyisg purinban gazdag tpllk vagy olyan trsult betegsgek, melyek fokozott sejtsztesssetjrnak (pl.
Leukaemia, polycythaemia, krnikus nephritis)
tovbb terhelhetik a mr amgy is magas
urtszintet Alkoholfogyaszts fokozza a glukz direkt oxidcijt, ami a ribz-5-foszft
felszaporodst eredmnyezheti. Az utbbi fokozza a foszforihozi l-pirofoszft szintzist, ez
a purinszintzisnek kedvez s gy tovbbi
purintltermelst okozhat. Hasonl kvetkezmnyekkel jr a glukz-6-foszfatz-deticieneia is (von-Gierke-kr); a felhalmozd

~ KLEOTIDOK A:'I'YAGCSER~:JE

)) l))) )) I H))))))) ll ll . . ll)))))))))))) )))))))) )) )))) )))))) )))) )))) )) )) )))))) )) )))) )))) )))) ))))

>
NH~N~N
o

>
~~N

"::i

H;<O

> v:

~N

NH~N~N
2

purin-nukleozid -foszforilz

H-N

hipoxantin

ribz

ribz-1 -P

guanin

H- N

~N

H -N

28 7

~N

guanozin

)))))) )) )) l)))l)))ll))>)))))))))>)))>))) )l

H,

guanindezamnz

>
o~~N
o

~N

H -N

hgysav

hgysav

(enol)

(keto)

urt

2-238. bra. A purin nukleozidok lebomlsa; a hgysav kpzdse

xantin

2 88

))))l))),))))))) > l)))))))))), )H))))))) >)l) )))Ul)))U))) ll)))))) ll l))) l))) )l))ll n))))>> )l>ll) ))))))))))l> ll ll)) lll> l>)))>>> U>>>> ll >lll n)) ll ll>>>> ll))>> ll >>>H> l >l)

ribz-5-foszft fokozott PRPP-szintzist produkl.

A purinbzis-anyagcserezavarok leggyakoribb oka azonban a PRPP-szintetznak, a
PRPP-amidotranszfcrz vagy a hipoxantinguanin-foszforibozil-transzferznak krosodsa vagy teljes hinya. Ha a purin nukleotidek
szintje emelkedik, az nom1l krlmnyek kztt gtolja a PRPP-szintetz s a PRPPamidotranszferz aktivitst (feedback gtls;
2-223. bra); az enzimek bizonyos defektusa
esetn (az allosztrikus alegysg krosodsa)
azonban ez nem kvetkezik be, a magas
nukleotidszintet kvet fokozolt purinlebonts
(urtkpzds) meU intenzv purin nukleotid
szintzis trsul. Ismert olyan enzimdefektus is,
amely a PRPP-szintetz hiperaktivitsval jr.
Mg frappnsabb tneteket eredmnyezhet a
"ment t" krosodsa, a hipoxantin-guaninme1t
foszforibozil-transzferz defektusa,
ilyenkor a "felesleges" nukleozidok nem kerlnek jra felhasznlsra s a nukleotidek lebomlanak fokozott urtkpzdst eredmnyezve. Az enzim teljes hinya esetn
(Lesch- Nyhan-szindrma) a fenti tnetek mell bizarr pszichs magatatts i formk trsulnak
(agresszivits, grcsk, ncsonkts, illetve
mentlis visszamaradottsg).
A kszvny, legalbbis a hgysavfelszaporods, klinikailag kezelhet allopurinollal vagy alloxantinnal. A gygyszerek
hatsmechanizmusa emlkeztet a timidiltszintz fluordezoxi-uridinnel trtn gtlsra.
Az allopurinol, illetve alloxantin a hipoxantintl s a xantintl csak abban klnbzik,
hogy a purinbzis 7 s 8 helyzet kt atomja
felcserJdtt, mint azt a 2-239. bra mutatja
(lsd mg a 2-238. brt is). A xantin-oxidz
mindkt molekult szubsztrtjaknt hasznlja,
de a xantin- vagy a hipoxantin-analggal trtn reakci utn irreverzibilisen ktve marad,
n. "szuicid enzim". Az enzimmennyisg
cskkense cskkent urtkpzdsl eredmnyez (a PRPP-szint termszetesen nem cskken).
Ismert mg az adenozin-dezaminz (2-237.
bra) s a purin-nukleozid-foszforilz
(2-238. bra) hinya, amely slyos immun-

A;'IIYAGC SERE

deficiencit eredmnyez. Az ilyen betegekben

a dATP s dGTP szintje szzszorosra is emelkedhet. (Jelenleg 20 beteg gyerek ismert az irodalomban, akiket rekombinns enzimekkel
kezelnek s jl vannak.)

2-239. bra. Az allopurinol. A hatsmechanizmusrt felels

szerkezeti rsze pirossal jellve

Pirimidinbzisok lebontsa
A citidin s az uridin lebont a kzs ton trtnik, mert a c itidinbl dezaminlssal uridin keletkezik (2-237. bra). gy a katabolizmus az uridin
tovbbi degradcijt jelenti. Az uridinb l a
ribz- 1-fo zft lehasadsa utn uracit keletkezik.
Az uracit ezutn redukldik dihidrouracil keletkezik. A reakcihoz NADPH s pirimidindehidrogenz kell (2-240. bra). A heterociklusos
gy r hidrolzis tjn sztnylik, gy a dibidrouracilbl N-karbamil-f3-alanin keletkezik; a reakcit a dihidropirimidinz katalizlja. Ezutn
jabb hidrolzis trtnik, Nl-14 s HC0 3- vlik szabadd, s f3-alanin keletkezik.
A timidinb l Limin keletkezik, mikzben a
dezoxi-ribz dezox i-ribz-1 - fosz ftt alakul; a reakcit a pirimidin-nukleozid-foszfo rilz katalizlja. A timin lebontsa ezutn ha ont reakcikkal
trtnik, mint az uracil; redukci utn hidrolzissei a gyr felhasad, majd jabb hidrolzissei itt is
NH 4' s HC0 1- vlik szabadd, f3-aminoizobutirt keletkezik (2-240. bra). Ez utbbi szintje a
vizeletben megnhet magas DNS-tartalm ditn
vagy tumoros betegsgekben. A f3-aminoizobutirt
ezutn transzaminldik metil-malonil-CoA-t
eredmnyezve, amely azutn szukcinil-CoA-n ke-

 UK LETID OK A\ YAGC 1:-, R.II:

) ) )))) ")))) )))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))

)))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))) )) )) )) ))

HN~CH,

Ho~

uracil

o~)lH

NADPH +H ' ~
NADP'

'*'i

pirimid indehidr ogen z

dihidro uracil

H))~

NADPH +H~~
NADP

H
- ;H
,

dihidro timin

H
dihidro pirimid inz

N-karbamiiN-karbamilp-amin oizobut irt

P-alanin
(ureido propio nt)

ureido propio nz

p-alanin

p-amin o-izob utirt

2-240. bra. A pirimid inbzi sok lebom lsa. Az uracil s

a limin lebontsban hasonl enzimek mkdnek kzre

289

290

n n,,>>,, n u,.,, n >>> ,H) l>~,,,>> >H),, >H>>>>> )))>))>H>,,>>>> > >>>> > >>>~>u> u u>)>>,, n,,>>>> n>> n >H>>>>> n >>>>,,,, >>>>>UHU> nu>>>> >>>H> >H)))>)>>>>>>n

nem tud kzvetlenl talakulni AMP-v s vice

versa, koncentrcijuk, a sejtek szksglete szerint, kerl ton mgis mdosulhat. Mindkt molekula visszaalakulhat IMP-v s abbl j ra reszintetizldhat (2-221. bra). A kt t k l nbz, nem
a reakcik megfordtsr l van sz. Az AMP s a
GMP is dezaminlssal alakul t IMP-v, az els
reakcit az AMP-dezaminz katalizlja, mig a
msodikat a GMP-r eduktz, amely NADPH-t
hasznl. Ezen reakciknak nemcsak a nukleotidanyagcserben van szerepk, hanem az izomban a
dezamin ls jelen ts hnyadt is alkotjk.
A pirimidin nukleotidek is talakulhatnak egymsba (2-24 1. bra), s azok koncentrcii egyes
reakciiera pozitv vagy negatv effektorknt hatnak.
Mindezekbl s a korbban bemutatott ribonukleotid-reduktz komp liklt szablyozsbl (223 lb bra) lthat, hogy a sejtek szmra mennyire fontos a nu kleotidkszletek mennyisge s egymshoz viszonytott arnya.

resztl a citrtkrbe kerl. Az ammnia az omitinciklusban urev alakul s gy hagyja el a

szervezetet.

Minthogy a pirimidinbzisok degradcija

sorn keletkez intermedierek vizes fzisban
j l olddnak, kszvnyes j ell eg betegsgek
nem alakulnak ki. Ism ert a timidinszint megnvekedse a vrben, s megjelense a vizeletben
a dibi dropirimidinz (2-240. bra) defektusa
esetn. A krkp epilepsia tneteivel trsul.

Nukleotidek egymsba
talakulsai

trtn

Ahogy azt a purin nukleotidek szintzise sorn

lttuk, az IMP-bl AMP s GMP lesz. Br a GMP

cltl<fln --~~o GMP

2-241 . bra. A pirimidin nukleotidok egymsba trtn talakulsai. A pozitv jel

(+) aktivlst, a negativ() gtlst jelent

--~~o ODP

l~

l
l
l

dCTP +--- dCDP

uridin

'

l '' ~

\
\

dCMP

UMP

~{)

~~~~~-

\
\

dezoxicitidin

l \ /
~e~o~i\\ \ l /~mod'~~:
'\\ l/<//
dezoxiuridin

UDP - -+ dUDP ~ dUMP

{)..

dTMP +---

//

\ ,

dTDP /

~ dTTP

ANYAGCSERE

//

N KLEOTIDOK A1 VAGCSERJE

29 1

8 12-vitamin; metil-malont-acidosis
s anaemia

ld intrinsic faktor (fehrje, 59 kDa) nlkl a

tpllkban lv 8 12-vitamin nem szvdik fel
az ileumbl. Totlis gastrectomia (gyomor m
tti eltvoltsa) ugyan sszeegyeztethet az
lettel ("nem esszencilis szerv" a tpllk
emsztse szempon~bl), de az intrinsic faktor hinya mr slyos problmkat okoz (lsd
ksbb). Norml krlmnyek kztt a B rr
vamin transzportldik a bl lumenbl s az
n. a transzkobalamin II rvn a vrramba,
majd a mjba jut, ahol raktrozdik {2-243.
bra).
A 8 12-vitamin koenzim nlkl a metil-malonii-CoA-mutz nem tud rnkdni; cskkent
funkcija esetn a metil-malonil-CoA nem alakul t szukcinil-CoA-v (2-203. bra) s felszaporodsa metil-malont-acidosist eredmnyez.
Az enzim teljes hinya nem egyeztethet ssze
az lettel.
A 8 12-vitamin msik szerepe a homocisztein-metil-transzferz
enzimfunkcijnak
biztostsa (2-182. bra). Elgtelen mkdse
(pl. 8 12-vitamin-hiny vagy koenzim-B 12-elgtelensg) esetn az N 5-metil-tetrahidrofolt
nem tudja tadni metilcsoportjt s felhalmozdik n. foltcsapda" J'n ltre. Nem keletkezik
'
"
10
10
elegend N 5,N -metiln-THF, illetve N -for-

A nukleotid-anyagcsere tbb szinten is szorosan

kapcsoldik az aminosav-anyagcservel. A nukleotidek szintzise aminosavakbl trtnik, az
aminosav-anyagcsere s nukleotid-anyagcsere a
purinnukleotid-ciklus rvn regulcis egysget is
kpez (2-242. bra) . Ennek elssorban az izomszvetben van szerepe.
Az aminosav- nukleotid anyagcsere egy msik,
orvosi szempontbl is rdekes kapcsolata a B n-vitamin (2-204. bra).
A 8 12-vitamin kt enzimnek, a metil-maloniiCoA-mutznak (2-203. bra) s a homociszteinmetil-transzferznak is kofak:tora (2-182. bra).
Ez utbbi tetrahidrofolt-fgg enzimrendszert alkot (2-181. bra). Lttuk azt is, hogy az aminosavakbl trtn nukleotidszintzis is tetrahidrofolt-fgg.

gy nem meglep, hogy a 8 12-vitamin hinya

vagy funkcizavara a nukleotid-anyagcsert
slyosan rinti s kt krkpet is okozhat;
anaemit s metil-malont-acidosist.
A 8 12-vitamin felvtelt s funkcijt tbb
faktor is befolysolja. A gyomorban szintetiz-

~Giu

tra~s~-

amm az

""
__ \

oxla~
fumart

glutamtoxlacettaminosav

tr/am~
inz
adeniltdezaminz

a-ketoglutart

As p

adenilszukcintszintetz
IMP

2-242. bra. A purinnukleotid-ciklus (lsd mg a 2-221. brt)

'

'

NH+
4

292

>> >>>>>> >>>>m m >>>m>>m>mm>>m> >>m>>>mm >>mnm >H>>>>m>>>>>>>>mm>>>mm> m> >>>> >> >>>m

ANYA GCSERE

8 vt\,Hnllltranszkobalamin ll
(szllts)

gyomor

transzferz
lipidanyagcsere

81

koenzim

P~P,

\
"-----. metil-malonii-CoA/

~ homocisztein

metil-malonil-1
CoA-mutz

ho.m ocisztein\ N5-metil-THF

metll-transzferz " \ :

szukcinii-CoA

Met

l~ sz~~~~;is

nukleotidszintzis

citrtciklus

2-243. bra. A 8 12-vitamin transzportja, aktivlsa s szerepe. A tpllkbl szrmaz 8 12-vitamin az intrinsic faktorral a vrkeringsbe kerl, ahol a transzkoba/amin ll szlltja s juttatja el a mjba. A 8 11-vitamin A TP-vel trtn aktivlsa utn alakul ki a
funkcikpes B 1r koenzim (2-204. bra), amely kt enzimnek, a metil-malonii-CoA-mutznak (2-203.bra) s a
homocisztein-metil-transzferznak (2-182. bra) is a kofaktora

o
l

ol

O=S -O - P - O-CH

"

ATP

O
ATP

ADP

O= P -o-

l
o-

2-244. bra. Az adenozin-3'-foszft-5'-foszfosz ulft (..aktiv szulft" )

kpzdse

OH

293

' \ G( SER~:JF:

Nl 1KLF:OTIDO h: \

ecooN

H
PRPP::l nikotint-foszforlbozll
transzterz
pp
l

coo
nikotintmononukleotid

P- R
ATP: : { adenililtranszferz

ppl

,
H
-N
oC
ll

o-coo (l)

ADP+ P,

ATP

NH

~N

lll>
N~

R-

P -

P -

P -

P -

R-

nikotinsavamid-adenin-dinukleotid (NAD )

nikotint-adenin-dinukleotid

ATP
NAD+kinz
ADP

,
oC-NH
ll

o
l

o
l

o- P - o - P ~ o

ll

NADP.

HO

OH

ll

OH

P -O

ll

2-245. bra. A NAD s a NADP szintzise. A NAo szintzise utn trtntk a ribz 2'-hidroxi/csoportjnak foszforil/sa ATP
felhasznlsval, amikor a NA o-bl NADP' keletkezik; a reakcit a NAD' -kinz katalizlja. Rvidtsek: PRPP,
foszforibozil-pirofoszft; P" anorganikus foszft

294

)) )) )~ ,))U)))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))}) )))))))))))~)))))) >U))))))>)))))) ))>UH>

>>\) >>)))U)))))))>>)))) >))> >> >> >> >) u >UH>)) >HU>)) >>)>>>)H))> >>

Ai\ 'Y AGCSERE

H H H
l l l

CH2 -C - C - C - CH2 - OH

OH OH OH
riboflavin (82-vitamin)

ATP
ADP

CH2 -

:i
H

riboflavin-kinz

l l l
C- C- Cl l l

l
ll

CH2 - O - P-O

OH OH OH

ATP~

ribotlavin-foszft
(flavin-mononukleotid, FMN)

adenilil-transzferz

PP, ~

o-

ll

ll

~2 - C - C -C- CH 2 - 0 - P - 0 - P

OH OH OH

OH

OH

flavin-adenin-dinukleoticJ (FAD)

2-246. bra. A FAO szintzise s redukcija. Az els reakcitermkben a fiavinrsz megegyezik a riboflavinban lthat szerkezettel

KLEOTIDO K A~ YAGCSE R J E

295

CH3 OH

HO-CH - C - CH - C- NH - CH - CH - C002
l
ll
2

CH3

pantotent (85-vitamin)

:l

ATP

pantoten t-kinz

ADP

CH3 OH

l
l

O - P - 0 - CH - C - CH - C- NH - CH l!
2

ll

CH3

CH - COO-

4-foszfopantotent

ATP~ Cys
ADP+P,

~ foszfopantotenil-cisztein-szintz

o-

CH3 OH

COO

ll

o -- P - O - CH - C - CH - C- NH - CH -CH - C - NH-CH
2
2

ll

ll

CH3

CH 2

SH

HCO,

foszfopantotenil-cisztein-dekarboxilz

4-foszfopantetein

ATP ~
PP, ~ adenilil-transzfer z
detoszfo-C oA

ATP ~

N~

~N~ll N

ll

fl

OH

CH3

o
l

>

~N

ADP~ detoszto-CoA-kinz
O

C -CH2 -CH2 -NH-C -CH-C -CH -O-P - O- P -O

2

ll

ll

o
koenzim -A
(CoA)

CH2

l
Cf\
l
SH

OH

O-P-O

ll

o
2-247. bra. A koenzim- A szintzis e s kplete Elszr a paniolenl primer alkoholos
hidroxilcsoportja foszforilldik, majd
karboxiicsoportja egy cisztein aminocsoportjval savamid ktst hoz ltre. A kvetkez
lpsben a Cys dekarbox illdik s a
foszfopantotein foszftcsoportja A TP-vel reagl. Vgezetl a ribz 3'-sznatom hidroxilcs
oportja foszforilldik.

mil-THF s gy a nukleotidok szintzise gtolt

lesz, ami fleg a gyorsan osztd sejteket, pl.
erythroblastokat rinti. Kvetkezmnyknt az
anaemik egy fajtja alakul ki. A homocisztein-metil-transzferz elgtelensge ernelkedett homocisztein- s cskkent metioninszintet is eredmnyezhet; az elbbi atherosclerosist (a homocisztein krostja az endotheliumot; l d 6.5. fejezet), az utbbi neurolgiai rendellenessgeket vlthat ki . Ha a
8 12-vitamin-hiny vagy a 8 1r koenzim szintzisrt felels transzferz enzim elgtelensge
(a 8 12-vitaminbl ATP felhasznlsval nem
keletkezik 8 12-koenzim) okozza a tneteket,
8 12-vitamin adagolsval, illetve 8 12-koenzim
im. injekcijval a betegsg jl kezelhet.

A nukleotidok,
mint a legklnbzbb funkcikkal
rendelkez molekulk forrsai
A nukleotidok alkotjk a DNS s RNS-ek szerkezeti elemeit az ATP rvn kzponti szerepet jtszanak az energiatrols s -felhasznls folyamatban.
A nukleotidok rszt vesznek egyb szintetikus
folyamatokban is. A metilcsoporttranszport egyik
fszereplje az S-adenozil-metionin (2-182. bra).
Az uraci tszrmazkok kzl az UDP cukorszr-

mazkai a glikogn, a diszacharidok, a glikoproteinek s a proteogliknok oligoszacharid

bioszintzisnek rszesei, mg az UDP-glukuronsav a bilirubin-anyagcserben s egyb, elssorban
konjugcis reakcikban jtszik szerepet. A CDP
szrmazkai a lecitin, kefalin, foszfatidil-inozitol,
kardiolipin s a szfingozidok szintzisnek rszesei. A szulftcsoportok proteogliknokba trtn
beplse a szulft ATP-vel trtn "aktivlst"
ignyli. A termk, az adenozin-3'-foszft5'-foszfoszulft (2-244. bra). Az aktivlt szulft
ezutn a poli zacharidok alkoholcsoportjaival szterktst hoz ltre.
A nukleotidszrmazkok ltalnos regulcis
szerepet is betltenek. A ciklikus AMP (cAMP;
adenozin-3' ,5'-monofoszft) s a ciklikus GMP
(cGMP; guanozin-3',5'-monofoszf t) adeniltciklz s guanilt-ciklz katalzise rvn A TP-bl,
illetve GTP-bl keletkezik.
Az enzimek komplex klcsnhatsokon keresztl szablyozdnak, a termkek pedig a legklnbzbb sejtflesgekben intracellulris szignlknt, "second mcssengerknt" szerepeinek
Az energiahztartshoz szorosan kapcsold koenzimek ugyancsak nukleotidszrmazkok. A
NAD nikotinsavbl (83-vitamin), PRPP-bl s
ATP-bl szintetizldik. Az amidcsoportdonor pedig Gin (2-245. bra) . NAD szintetizldhat
triptofnbl is (2-197. bra).
A FAD szintzise riboflavinbl (8 2-vitamin) s
ATP-bl trtnik (2-246. bra).
A koenzim A (CoA) pantotnsavbl (85-vitamin), A TP-bl s Cys-bl szintctizldik (2-247.
bra).

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a !lzer~: ksznetet mond
Or. Bartha Katalinnak, Or. Kolev Kras.dmirnak, Or. Staub Mrinak, Dr. Szikla Krolynak s Dr. \ 'odnyn
Lajosnak.

Zkj

.6.

Biotranszformci
mregtelents

Mandl Jzsef

A szervezetbe a krnyezetbl bekerl s talaktott formban kirl anyagok sorsa klnbz

lehet:
O A szervezet kpes bellk energit nyerni: ezek
a tpanyagok, az intermedier anyagcsere enzimeinek szubsztrtjai.
6 A szervezet nem kpes bell k energ it nyerni,
de rendelkezik o lyan enzimekkel, amelyek rvn talaktja ket. gy alkalmass vlnak arra,
hogy a szervezetbl kivlasztdjanak: ez teht
alapjban mregtelent funkci . Ezen funkcit megvalst fo lyamatokat biotranszformcinak nevezzk.

Azok az anyagok, amelyeket a szervezet nem kpes talaktani s talaktva kirteni, azok a szervezetre mrgezek.
A biotranszformcis reakcik kzvetve kapcsoldnak az intermedier anyagcsere fo lyamataihoz,
amennyiben ezen folyamatrendszer reakciinak
dnt tbbsge energiaignyes. A biotranszformcis reakcikat katalizl enzimek szubsztrtjai
fknt olyan molekulk, amelyek kv lrl kerlnek a szervezetbe (xenogn, idegen eredet anyagok). Szmos endogn molekula is talakul, illetve
kpzdik azonban biotranszformcis reakci sorn. Ezek a biotranszformcis folyamatok lelnsen a szervezetben kmiai jelknt vi selked,
"szignl" rnolekulk (pl. szmos hormon, neurotranszmitter) metabolizmusban jtszanak szerepet Kzlk is elssorban azon szign l molekulk
metabolizmusban, amelyek intracellulris magi

receptorok ligandjai. Ezrt a biotranszformci biolgiai jelentsge a mregtelent funkci me ll ett

a szignl molekulk szintzise s lebontsa,
inaktivlsa.
Szemben az intermedier anyagcsere igen specifikus enzimeivel, a klnbz biotranszformcis
enzimek, enzimrendszerek szubsztrtspecifitsa
ltalban sokkal szlesebb, egymst tfed. Szles
szubsztrtspecifitsuk rvn alkalmasak arra, hogy
r zt vegyenek klnbz anyagcsere-folyamatokban, bioszintetikus lpsekben (szteroidhormonok, katecholaminok szintzisnek egyes
reakcii stb.), lebontsokban (porfirin-anyagcsere,
szternvzas vegy letek anyagcserje stb.), valamint az idegen eredet anyagok (pl. gygyszerck)
talaktsban is. Tovbbi klnbsg az intermedier anyagcsere enzimeivel trtn sszehasonltsban, hogy a biotranszfonncis enzimek igen
alacsony szubsztrtkoncentrci mellett (l0-151o-6 M) aktvak (szemben az intermedier anyagcsere enzimeire jellemz 105- 10"2 M-lal).
Az angolszsz irodalomban a biotranszformcit
gyakran gygyszer- (drog-) metabolizrnusnak is
nevezik. A nmet nyelvterleten ha znlatos
Vcrstoffwechselung ("anyagcsersts") tallbb
elnevezs. A jelenlegi hipotzisek szerint a
biotranszformci eredeti szerepe a jel mctabolizmus. A gygyszer-molekulk mint je leket " imitl" molekulk lehetnek biotranszformcis enz imek szusztrtjai fenti sajtossgaik miatt.
A biotranszformci folyamatainak legfontosabb helye a mj parenchyma ejtjei. Ilyen reakcik
azonban nemcsak a mjban, hanem szmos ms

-.

298

>>>>>>>>>>>>>>>>))>>>)))>>>>>>>>>>>>>>H)>))>)))))))>>>>>>>>>>> >>>>>>H>>>>>>>>>>>>>))))))))>>>>>>>>>)>))))))))>>>>>>>>>>>)))))))))>)>)))))))))))))))))))))~)))))))>>>>>))))

szervben is lejtszdnak (gy a tdben, brben,

blben, vesben), biolgiai funkcijuk rszben
mg nem ismert.

A biotranszformci folyamata
A biotranszformcis folyamatokat hrom szakaszra osztjk. Megklnbztetnek elkszt l.
Fzist, konjugcis 2. fzist, transzport 3. fzist.
Az els, elkszt fzis reakciinak kb. 90%-t
monooxigenzok katalizljk; ily mdon reaktv
molekulk keletkeznek, amelyek kpesek konjugldni. A msodik fzisban a konjugcik 80%-t
UDP-glukuronil-transzferzok vgzik, a maradk
20% zmmel glutationnal, amjnosavval, szulfttal
trtn kapcsolds. Vannak molekulk, amelyek
elkszt reakcik nlkl is kpesek konjugldni, mert rendelkeznek olyan csoporttal, ami erre

ANYAGCSERE

ket

alkalmass teszi; illetve bizonyos vegyletek

az el kszt fzis utn konjuglds nlkl is kpesek kirlni a szervezetbl. Biotranszformcis
reakcik eredmnyeknt ltalban egy adott vegylet oldkonysgi viszonyai megvltoznak, a
zsroldkony vegyletek vzoldkonny vlnak.
Ez az oldkonysgi vltozs lehetv teszi, hogy a
vegylet tvozzon a szervezetbl. Ez eltt azonban
az ltalban konjuglt vegylet transzporterek segtsgve! - harmadik fzis - kijut a sejtbl. A
transzport utn (i) a mr vzoldkony vegylet a
vrplyn keresztl a vesbe kerl, ott aspecifLirusan filtrldik s specifikus reabszorpcija
nem lvn, a vizelettel a szervezetbl kirl; ()
hepatocitkbl szecernldik az epecanaliculusokba, majd az epvel a blcsatornba kerl s a szklettel tvozik a szervezetbl (2-248. bra).
Az oxigerrci sorn keletkez (aktivld) reaktv, gyakran elektrofil molekulk azonban nem-

2-248. bra. A biotranszfo rmci kt

szakasza

l. fzis
(elkszft)

90% oxigenci

vizoldkony
ki rthet

intermedier

("ea tiv, mstabil

80% glukuronidci
1O% GSH-konjugci
ll. fzis
(konjugci)

konjugtum
vizoldkony, kirthet

redox ciklus
szabad gyk

l l

vizelet

kovalens kts
- fehrjkhez
-DNS-hez

epe
-

toxicits
sejthall
mutcik
malignus transzformci

BIOTRAN ZFOR 'IC I - MREGTEL ENTS

))))))))))))})))))))))) )>))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))) )))))))))))))):.>))))))

csak konjugcit katalizl enzimek szubsztrtjai

lehetnek, hanem spontn, nem enzimatiku s reakcikba is lphetnek. Ezekben a reakcikban igen reaktv, instabil intennedier ek, oxigntarta lm szabad gykk keletkezhetnek. Az ilyen intermedierek kapcsolatba kerlnek makrornolekulkkal, hatsukra n. adduktok alakulhatna k ki fehrjket
alkot aminosavakon, nukleinsav akat alkot hzisokon. Ezek a (2-248. brn pirossal jelzett) nem
enzimatikus reakcik kpezik az gy kialakul
citotoxikus, teratogn, karcinogn, mutagn folyamatok s hatsok molekulris alapjait. Ily mdon
egyes molekulk ppen a biotranszfo rmci sorn
"aktivldn ak", illetve vlhatnak toxikus sznnazkk.

A biotransz formci els, elkszt szakasza, a citokrm P450 enzimek

A biotranszformci elkszt szakasza sorn
az adott vegylet funkcionlis csoportja(i) megvltoznak, j csoport(ok )jhet(nek) ltre. Konjugcira alkalmas csoport: karboxi l, SH, arnino,
hidroxil alakul ki, vagy kerl az elkszt reakci(k) folytn olyan pozciba, hogy a vegylet

))))))))))))))))))))))

299

konjugcis enzimek szubsztrtja lehet. Konjugcira alkalmas csoport hromfle reakci kvetkeztben alakul ki:
O oxidci (zmben ox igenci ),
6 redukci,
O hidrolzis.
A vegyletek dnt tbbsge oxigenld ik az
e]kszt fzisban, ezrt rszletesen az oxigencival foglalkozunk.
A biotranszformci els szakaszban zajl oxidcis folyamatok at tbbkomponens enzimrend szer katalizlja. Az enzimrends zer membrnh oz
kttt; a lgzsi lncra emlkeztet mkdsi s
fe lptsi hasonlsg ok miatt mikroszom lis lgzsi lncnak nevezik. A mjban az endoplazm s
retikulum teljes fehrjetarta lmnak kb. 20%-t alkotjk az ide tartoz fehrjk. lland s vltoz
komponens ei vannak. lland komponens a
NADPH-c itokrm P450-reduk tz, amely flavoprotein, s egy citokrm, az elektrontranszportban
pontosan nem tisztzott funkcival rszt vev
eitekrm b5. Vltoz komponens a eitekrm P450
nevet visel monooxige nz (a tovbbiakban
P450). Nevt onnan kapta, hogy reduklt fonnj-

NADPH +H
NADP..-

oxidlt A

NADPH-c1tokrm
P450-reduktz

oxidlt D
klnbz P450
izoenzimek
oxidlt E

oxidlt A
kpe a
2-249. bra. A NADP-citokr m P450-redukt z s a citokrm P450 enzimek elhelyezked snek sematikus
izoenzimek
mikroszm lis membrn citoszol fel nz felsznn fellnzetbL A, B, C, D, E: klnbz ctokrm P450
szubsztrtjai

300

>H>)) ,>>> > ', ,>>H>'' ' ,u>>>n >>n>>)))n>>>'>>H> >U>>>>>>>n >>>H>>> >n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >n> >> >>>> >)))))>> >> >>>>>>>>>> >>

nak CO-dal kpzett komplexe 450 nm-nl mrve

jellemz abszorpcis maximumot mutat. Jelenleg
mintegy 650 P450 izoenzimet ismernek (2-249.
hra). Biotranszform cis folyamatokat katalizl
kevert funkcij oxigenzok esetn az e lektrondonor a NADPH. A NADPH-t oxidlja a
NAOPH-citok rm P450-redukt z, majd els lpsben a P450 hem Fe3 ' - ionjt redukUa
Fe2' -ionra (2-250. bra). A Fe21 -t tartalmaz P450
gy kpes Ort ktni. A ktdtt Or t a msodik
elektron tvitelvel reduklja o2 --v, s ezutn kerl az egyik oxignatom a P450 ltal mr megkttt szubsztrtra, a msikbl pedig vz kpzdik.
A rendszer m.kdshez teht NADPH s 0 2
szksges, gy fokozott biotranszfonn cis igny
(pl. szJnos gygyszer bevitele) esetn a NADPHtennclsnek fokozdnia kell, illetve a mj oxignfogyasztsa is n. Ez a rendszer 0 2-, illetve e lektron forrsknt peroxidokkal is mkdhet; ez
esetben az oxigenciho z 0 2 s NADPH nem
szksges. Lipid-peroxid ci, amely egy patolgiai folyamat, esetn van az n. peroxid shuntnek el-

P-450-Fe
l

ANYAGC ERE

ssorban je lentsge,

mivel ilyenkor a keletkezett

lipid-peroxido k szubsztrtkn t szolglnak. Az
egyetlen elektron tvitele, amire a flavoproteinek
alkalmasak, szabadgyk-k pzshez is vezethet. Az
o2- (szuperoxid) anion kpzdse a rendszerben
szintn kros folyamatok kiindul pontja lehet.
A klnbz P450 izoenzimek szubsztrtspecificitsban szmos tfeds van. Osztlyozsu k
az aminosavszek venciban tallt azonossgok
alapjn tttnik. A P450 izoenzimek s evolcijuk tanulmnyoz sa a molekulris biolgia kedvelt
objektuma.
Az P450 gn minimum 22 exont tartalmcuott mintegy
3,5 millird vvel czelu. A P450 izoen7imek eu ebbl szrmaz 13 gn "s7uper" csald produktumai. A 13 c aldbl 2
bakterili., 2 l eszt, l rovar s 8 cm l ssejtekben a 8-bl 4
fknt a mj parenchymasejtj eibcn
expresszldik. A
biotran:.Lformci reakcik st.empontj bl ez a 4, cl sor
ban a mjban, dc kis mennyisgben a tdben, blben. br
ben a vesben is exprcsszld gncsald a jelents. A7
elmlt kzel 400 milli v a szrazfldi lttel sszefgg tket.si szoksvltoz ok miatt a7 ezen gncsaldokba tartoz
izocn7imek rendkivli differencilds t eredmnye7te.

+- - - - - -

AH

AH

P-450-Fe3~
l
AOH

P-450-Fe 0 2
l
AH

(:~~ ._--P-450-Fe3+..._ _ _ _ _ _~

2-250. bra. Kevert funkcij oxidz-rendsze r mkdse. Rvidtsek: P450 Fe 3 , citokrm P450; FP, NADP-citokrm P450
reduktz; AH, oxidland szubsztrt; XOOH, lipid-peroxid. Pirossal a szabadgyk-kpzds lehetsgl jelljk

BIOTRA.\SZFORl\1

\u

\I REG fELE. "l 1-:~

30 1

A differencilds l egfbb mozgatja az a nvnyvilg, amely a szrazfldn mr korbban elterjedt. A nvnyi tpanyagokkal egytt olyan
rendkvl vltozatos, nvnyekben ppen biotranszformcis enzimek segtsgvel szintetizldott anyagok is hatatlanul bekerlnek az llati,
illetve emberi szervezetbe, amelyekre a szervezetnek nincs szksge, amelyekbl nem kpes hidragnt kivonni, viszont ki kell rtenie. Ezek a
vltozatos szerkezet molekulk gy rszben felfoghatk gy is, mint a nvnyvilg vdekezse az
t pusztt llnyekkel szemben. A eitekrm
P450 enzimek ugyanakkor az llatvilg vdekezst is szalgljk a nvnyi eredet "mrgekkel"
szemben. A eitekrm P450 enzimek leghatkonyabb induktorai kztt szerepeinek a klnbz
nvnyi (fokhagyma, kposzta, petrezselyem,
rpa, zeller, kelbimb stb.) eredet molekulk
(indol-3-karbinol, diallil-szulfid, psoralen stb.).
Hatsukra egyes P450 izoenz imek fokozottan
expresszldnak, msok expresszija ugyanakkor
visszaszorul. Klnbz tpllkozsi szoksokat
kvet llatfajok sszehasonlt vizsglata alapjn
egyrtelm a nvnyi toxinak szerepe a eitekrm
P450 c aldfa kialakulsban: a P450 izoenzimek
szma a bevitt nvnyi toxinak szmval egytt
emelkedik. Krds, mit hoztak ebbl a szempontbl az elmlt vtizedek? A kemizci, a gygyszerek elterjedse, a krnyezetszennyezs tovbbi
kihvs, amelyhez az alkalmazkodst elssorban a
P450 enzimek teszik lehetv.
A P450 gnc aldokat :.lmokkal jellik. az alcsaldokat
bet\el, az egyes iLoenzunckct eLen bell ismt szmmal (pl.
CYP2E l). Az egyes gncsaldok, alcsaldok, illetve
izocnLimck megismcr!>bcn igen nagy szerepk volt egyes

gygys7creknck, illetve ipa ri vagy ms szempontbl Iontos

rnoleku lknak, amelyekkel eLen enzimek kp7dst induklni lehelelL
A CYP 1-gyel jellt gncsaldba eddigi ismeretcink s;erint
lcgal<bb ngy gn larto7ik. Produktumaik szubsttrtjai kztt S7mos mutagn hats policiklu. os aroms sznhidrognt, alap\et fontossg gygy zereket tallunk (bcnzpirn, tcofillin, phenacetin stb). Az ide tartoz izoenzimek
tbbfle mdon induklhatk, gy "klasszikus" induktorokkal (3-metil-kolantrn), vegyi pari technolgik kmyezetSLennycz mcllktermkeknt ismert dioxinszrmazkokkal
(2,3, 7 ,8-tetraklr-dibenLo-p-diox in, TCDD), c igaretta fsttel. Koincidencia van CYP l A l i7oenzim induklhatsga s
a bronchuscarcinoma jelentkezse k7tl. AL ide tartoz
izoenzimek jelents rsze cxtrahepatikus. lettani fu nkcijuk nagyrszt nem ismert. Tmluklhatsguk rendkvl nagymrv. nha szzszoros i~ lehet.
A CY P2 gncsald tbb alcsaldbl ll (CYP2A-11). A7
ide sorolhat iloenzimek zubs;trtjat rendkvl klnbz
molekulk: !>Lmos sztero id hormon. illetve sztcroid gygyszer [tesnoszteron-7-alfa s -15-alfa-hidroxilci (CY P2A);
progeszteron, D;-vitamin]. ms gygyszerek [ ?mos antiepileptikum (CYP28); vmyomscskkent, gy a debrisoquinc (CYP2D); fjdalomc illaptk (paracetamol.
nyugtatk, diazepamszrmazkok tb. (CYP2E)]; policiklusos sznhidrognek [benzanlracn (CYP2B)] s a karcinogn
ha ts nitrozamin-szrmazkok (CYP2E). A CY P2E-hez
tartoz izoenLimek felelsek aL aceton s etanol
oxigencijrt. Itt il> kimutathal koincidencia az egyes
iLoen7imek (CYP2D) induklhat ga s egyes rossLindulat daganatok (mj s gastrointestinalis traktus carcinomi.
bronchuscarcinoma) elfordu l akztt. A gncsald klnbz a lcsaldjaihoz soro lt ILOenzimek induktorai k;tt szerepel a szintn " klasszikus" fenobarbitl, amely fnymikroszkppal is lthat prot ifercit okoz a sima felszn
endopla7ms retikulumban (2-251. hra), de induktor hats
a? etanol s az aceton is. hezsben s diabetes mellitusban a
CYP2E i?oenzimek ugyane ak indukldnak.
A CY P3 gncsaldhoL legalbb 3 gn tartozik az emberi
szcrve7etben. Tbb antibiotikum, szteroid (pl. orlis fogamzsgtlk), ms gygys7erek (pl. az immunszupprcssz"
c iklosporin, a nifedipin. a; c til -morfi n) oxigcncijt1 fele-

OH

NADPH

2-251 . bra. A CYP28 s CYP2C induktor, illetve CYP28 szubsztrt fenobarbitl-hidroxilcija

302

ls i7oen7im sorolhat ide. A te zto zteron-6-bta hidrox ilcijt CYP3 izoenzim katalizlja. Ezeket az izoen7imekct
e l ssorban s7teroidok indukljk. Igen fonto induktor a
PC (pregncnolon- 16-alfa-karbonitril).
A CYP4 gncsaldhoz tartoz izoenzimek klofibrual , egy
antihyperlipaemis gygyszen el induklhatk. Szubsztrtjaik e l ssorban endogn anyagok, klnbz zsrsavak, gy
a? arachidonsav, illetve az eikozanoidok.

A szubsztrtok sokflesge miatt az oxidci tpusa szcrint is igen sokflk a P450 tpus enzimek
ltal katalizlt reakcik, amelyek kztt van - tbbek kztt - aroms hidroxilci (i lyen a 2-25 l.
brn lthat reakci), N-dezalkills vagy oxidatv dezaminls.

A biotranszformci msodik,
konjugcis szakasza
A biotranszfonnci msodik szakaszban a vegy letek aszerint, hogy milyen konjugldsra alkalmas csoportot tartalmaznak, k:lnbz
endogn kofaktorokkal konjugldnak. A konjugci leggyakrabban g lukuronsavval, aminosavval, metil-, szulft- vagy acetilcsoporttal, illetve
glutationnal trtnik. A konjugcik viszonylag
aspecifikus folyamatok: egyazon vegylet ugyanazon csoportja k:lnbz csoportokkal konjugldhat. A szaliciltok (Kalmopyrin, Aspirin stb.)
alapvegy letnek, a szalici lsavnak a karboxiicsoportja pl. konjugldhat akr glicinnel, akr g lukuronsavval , de a glukuronsavas konjugci a
szalicitsav OH-csoportjval is kialakulhat (2-252.
bra). A konjugci a mjsejten bell aszerint is
vltozhat, hogy a citoplazmban vagy a mitokondri umban trtnik: a benzoesav a citoplazmban glukuronsavval konjugldva benzoil-glukuronidot kpez, a mitokondriumban g licinnel konjugldva hippursavv alakul. A leggyakoribb
konjugcis folyamatok kzl a glukuronidcival, a szulfatlssal, a metilezs el s a
glutationnal trtn konjugcival foglalkozunk.

Glukuronidci. A konjugcik kzl a legjelentsebb reakci a glukuronidkpzds . G lukuronsavas konjugcira a szubsztrton tallhat
szabad karboxil-, SH-, NH2-, OH-csoport egyarnt
alkalmas. A glukuronsavat az UDP-glukzbl
kpzd UDP-glukuronsav szolgltatja. Egy mo-

Ai'<YAGCSERE

lekula glukuronid kpzdse teht egy molekula

glukz-"vesztesget" jelent a mj szmra. A klnbz szerkezet szubsztrtok glukuronidcijt
klnbz UDP-glukuronil-transzferz (UDPGT)
izoenzimek katalizljk. Az UDPGT-k elssorban
a mjban, kisebb mrtkben a (kls krnyezettel
kapcsolatba kerl) tdben, brben , vkonyblben, szaglhmban expresszldnak. A k:lnbz
izomerek szubsztrtspecificitsa eltr, de itt is
szmos tfeds van. Az UDPGT-k az endoplazms
retikulumban tallhat membrnhoz kttt enzimek.
Eddig 17 humn UDPGT-1 azonostouak, amelyek kt
gncsaldba sorolhatk. Az l. gncsaldhoz tartoznak tbbek
kzt1 a fenolok s a bilirubin glukuronidcijrt fe lels
izoenzimek. a II. gncsald produkrumai els orban a szteroidok, epesavak glukuronsavas konjugcijt katalizljk. Az
azono gncsaldhoz tarto7 izoenzimek C-terminli
domnjt kdol cxonok azonosak. Ez felels a membrnhoz
t. rtn ktdsrt, valamim az UDP-glukuron av ktsrt
A szubsztrtktsrt fele l s N-terminlis rgit kdol
nukleotidszekvencikban izoenzimenknt jdents klnbsgek vannak. A jelenlegi kutatsok szerm a7 UDPGT-k aktv
centruma az endoplazms retikulum luminlis kompartmcntjben van, gy a glukuron idoJ.. tlll.:detkcmek.
El ssorban

(egyes izoenzimek, pl. a bilirubinUDPGT kizrlag) a mjban expresszldnak.

Egyes izoenzimeknek azonban lettani szerepe
van ms sejttpusokban, illetve mregtelentstl
fggetlen folyamatokban is. A szagls mechanizmusban pldul az odorns anyagok UDPGTszubsztrtok a szaglhmban.
A tennszetes, endogn szubsztrtok kzl a legfontosabb a bilirubin glukuronsavas konjugcija.
Ez a szervezet hem katabolizmusban meghatroz jelentsg lps, enlkl a bilirubin nem tud a
szervezetbl kirlni. A bi lirubinfelhalmozdsnak lthat jelei is vannak, mint pl. icterus (srgasg). A szabad s konjuglt szrumbilirubin megbatrozsa a mj egyik alapvet funkcijrl ad
szmos esetben a klinikus szmra nlklzhetetlen informcit. Az UDPGT-k induktorai tbb
esetben a P450 induktorokkal megegyeznek
(3-metil-kolantrn, fenobarbitl), de induktoraik
szma s az indukci mrtke lnyegesen kisebb.

Szulfatls. Klnbz alkoholok, tiolok, fenolok, aminok (pl. thyroidok, szteroidok) a szulfatlst katal izl k:lnbz szulfotranszferzok

BIOTRA

ZFOR:\ICI - 1 RECTELE~TS

>))H)>))))))))))))))) ))>)))))U)))>))))))))))))))))))))))))))))))))) U U))>>>>>>H))))')H)>);)))>H>)))))H) ) )) )>

J0 J

cooOH

szaliciisav

Gly

ll

/CHz'-

coo

OH

coo

2-252. bra. A szalicHsav konjugcija. A sza/ici/sav, amely szmos gygyszer alapvegylete, klnbz csoportjain
g/ukuronsavval s glicinnel egyarnt konjugldhat (a knnyebb ttekinthetsg cljbl a g/ukuronsavban a H-eket nem tntettk fel)

szubsztrtjai. Eddig tz humn szulfotranszferz

ismert. A reakciban szulftdonor a PAPS (3-foszfo-adenozin -5-foszfoszulft), mely a szubsztrtokkal szulftsztereket (2-253. bra) s amino- szul-

ftokat (-NH-son kpez. A PAPS szulftbl s

A TP-b l kpzdik. A szu l ft e l sso rban kntartalm aminosavak (Cys, Met) oxidcijbl szrma-

zik.

NYAGC ERE

o
ll
o-s -oll
o

2-253. bra. Az antihaszkoagulnsk nt

nlt 3-hidroxi-ku marin
szulfatlsa

o
3-hidrox-ku marin-szulf t

3-hidroxi-ku marin

o
o
ll
ll
cH -o- P-o-s -o2

OH

o-

o-

Glutationn al trtn konjugci . A szervezetbe kerl elektrofil vegyletek (halogn-,

nitrobenzol-szrmazkok, aroms vegyletek) egy
csoportja a mjban glutationnal konjugldik. (A
glutation glutamtbl, ciszteinbl s glicinbl
szintetizldik kt lpsben 2 ATP segtsgve!;
lsd 2- 175. bra.) A glutationnal trtn konjugci a konjugci k sajtos formja. A kt szakaszban zajl folyamat els lpse a glutationnal val
kapcsolds. Ezt a konjugcit a glutation-Stranszferz katalizlja (2-254. bra). A konjugci
a cisztein SH-csoportjn keresztl valsul meg.
Ezt kveten elbb a glicin majd, a gamrnaglutamil-transzpeptidz hatsra, a glutaminsav is
lehasad a konjuglt tripeptidrl , s a konjugci
msodik lpseknt a megmarad t konjuglt cisztcin aminecsop ortja acetilldik. Az acetilcsoportot
acetil-CoA szolgltatja. A glutationnal trtn
konjugci teht egy aminosav s egy acetilcsoport beptst jelenti molekulnknt.
Metilezs. A metilezs a konjugcik viszonylag
ritkbb formja, amelyben a szabad SH-, NHr s
OH-csopor tok vehetnek rszt. A metildonor a
SAM (S-adenozil-metionin). (Ez a reakci a katecholaminok szintzisben s inaktivlsban ts
meghatroz reakci; lsd J9- 20. oldal.)

ll

PAPS

A biotransz formci harmadik ,

transzpo rt szakasza
A harmadik szakaszban a konjugldott molekula transzporterek kzvettsvel szecemldik a
sejtbl. A msodik fzis jelentsge ebben az rtelemben az is, hogy konjugci rvn vlik az immr vzoldkon y vegylet transzporter ligandumm. A harmadik fzis klinikai jelentsge miatt is igen intenzven kutatott terlet.
Tbbfle fehrjt azonostottak, mint anion- s
kationtranszportereket. Legtbb ismeret az ATPkt, n: ABC (ATP hinding casette) transzporterekrl halmozdo tt fel. E fehrjk mutcii,
illetve fokozott expresszi ja tbb betegsg, illetve
llapot (pl. cysticus fibrosis, multidrog rezisztencia) okozi.
A multidrog-rez isztencia jelensge a rosszindulat daganatos betegsgek kemoterpij ban fonto . Tbb daganat ellenll a daganatellenes gygyszerterpinak. A gygyszcrmolckulkat a daganatsejt transzporterek segtsgvel kipumplja, gy azok nem kpesek cjtkrost hatsaikat kifejteni.

Transzport ATPzok kz tartoznak; a folyamat

sorn a transzporter foszforilldik (P-tpus fehrjk). Az ide tartoz integrns, membrn kttt

BIOT RAN Z FORMCI - M REGT EL ENTS

)).))))))))))))))))))))))))) n)))))))))))U)))))))))))))) ))))))))U)))))))))H) ))))))))))))))H)>>H)))))))

ll

ll

NH - C - CH3

HN -C - CH3

N - C - CH3
OROOici

yGiu

lyGiu-Cys-Giy ,

CYP2t1

l
S - Cys

OH

OH

305

ll

)))))))

paracetamol
(acetaminofen)

Gly

Gly
G lu

o
ll

CH3 - C- S - CoA

o
ll

HN - C - CH3

NH+
3

l
l
coo-

S - CH -CH
2

o
ll

CH3

HN -C - CH3

c= o
l

NH

l
l

S-CH - CH
2

coomerkaptursav

2-254. bra. A hcskkent fjdalomcsillap t paracetamol konjugcija glutationnal

multidrog-rezisztencia pumpa fehrjk (MDR,

MRP) kzl tbbet lertak, amelyek szerepet j tszanak glukuron avval, glutationnal konjuglt
vagy konj uglatlan gygyszerek s endogn molekulk (pl. bilirubin-gluk uronidok, epesavak, szteroidok) transzportjba n, szekrcijban. Mjspecifikus form ik a hcpatocitk epecanaliculu s s laterlis plazma me mbrnjban tallhatk. Tovbbi
rszleteket lsd mg a 4. fejezetben.

A biotranszformci
szablyozsa
A mj metabolizmusrl ismert, hogy a krnyezeti vltozsokat kvetve vltozik, s az is, hogy
kapacitsa adott krlmnyek kztt sokszoro ra
fo kozhat. Klnsen rvnyes ez a biotranszformcis folyamatokra. A bi otranszformci szablyozsa klnbz szinteken trtnik. A sza-

306

))))))))))))))))))))))))))))>))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))})))))))))))))))))))

blyozsok jelents rszt a mjban tanulmnyoztk, ismertk meg.

A szablyozsban transzkripcis s poszttranszkripcis, valamint transzlcis s poszttranszlcis
mechanizmusok is szerepet jtszanak. A regulci
rgta ismert formja a transzkripcis szint szablyozs, az enzimindukci. A k:lnbz P450
enzimek aktivitsa induktorok hatsra 70-szeresre, az UDPGT-k aktivitsa 3- 5-szrsre fokozhat. Az enzimindukci azonban nemcsak xenogn
induktorok hatsra kvetkezik be. Szlets utn
pldul szmos biotranszformcis enzim indukldik hormonhatsra. A biotranszformci kln
bz tpus s funkcij enzimeinek egyttes
indukcii a koordinlt enzimindukci eklatns pldi. Ennek rnegfelelen egyes gygyszerek tbbfle enzimet induklnak, amelyeket klnbz gncsaldokhoz tartoz, klnbz kromoszmkon
tallhat gnek kdolnak.

Biotrans7formci enz imek koordinlt indukc ijba n

tbb trans?kripc is fa ktor, illetve szignl transzdukc is t
s7crcp6t bi7ony tottk. A CYP l gncsaldhoz tartoz
iLocn7imc k indukc ij ban az Al IR-t (aroma tic hydrocarbon
receptor) e l szr. mint (slyo an toxikus krnyezetszennyez) aroms sznhidrognc k hatst kzvett receptort, majd
ksbb tra nszkripc i faktort rtk le. Az A HR fiziolgiai
funkc ij a. valamint te nn zetes induktora ma is ismeretlen,
Lcgjabb kuta tsok szcrint szerepe az e mbriogenezisbe n
a la pvet, endogn ligandja ei koLanoid metabolit le het.
AL A HR a bilL! l (basic he lix-loop-he lix) transzklipcis
faktorok kz tartozik. Miutn kis mo le kulasly induktort
megkti, egy ms ik biiLH fe h rj vel, az ARNT-vel
(aromatic hydrocarbon recepto r nuc lear translocator) dimert
kpc7vc k t dik s pecifi kus D S-szaka zokhoz (XRE
.xcnobitic respon. \ e e lcmc nt). X RE sL:ekvcnc ik tbb gn 5'
vgi cnhancerben is e l fordulnak, ezlta l segtik el ezen
gnek indukcij t a7 AIIR-ARNT hete rodimer bektdsc
ut n. A/ A RNT ms transzkripci faktorokkal is dimert kpczhc t, gy tbb jelplya komponen e. Az A HR ,.gene
battcry"-he7 m inimum ht gn ta rtozik, kztk a C YPI A l.
egy UGT s egy gluta tion-tra nszfcrL: i . Legismertebb induktonr a mr e mltett dioxin, ame ly tbb szakma i kzicm ny s po litika i publicisztika trgya egyben. Ez t
tar1a lmaaa p ldul a vie tnami hborban nvny irtknt
ha. zn lt hrhedt ,.agent o ra nge": ez a j e le nl eg ismert leghat konyabb rkke lt a nyag. A d ioxin biolgia i fl le tideje emberben 6- 50 v, 90%-a zsrszvetben ta l lhat, llati
L:s rokka l is ke rlhet S7ervezctnkbe.
A C YP2 gncsald indukc ij ban rszt vev trans7kripc is
fak tor(ok)rl kevesebb aL ismeretanyag. Az az(oka)t kt
D -szekvencia a mg biok mikusokba n is meg lev ta l lkonysg, \ alamint a "vezr" induktor fe nobarbitl j-voltb l
a ,,barbie box"' nevet -v iseli. Ez a szekvencia neme ak CYP2

))))))))))))))))))>)))

ANYAGCSERE

gnek. hanem tbbek kzlt egyes UDPGT, va la mint MDR

gnek promoterne k kzelben is megtallhat.
A CYP3 gncsald indukcijban szerepl transzkripc is
fa ktor(ok) a szteroidrcccptorok k7 tartoznak, mg a CYP4
gncsaldot indukl gygyszerck a PPA R (pcroxisome
proliferation acti valing receptor) nevet vi se l transzkripc is
ra ktor ligandjai.
Az indoktorok zme, az intrace llulris receptoroknak megfelelen z ro ldkony molekula. jabban tbb e ikoL:anoidot
azono tottak, mint pl. a trans/kripc is faktor (pl. A HR)
ligandot.

Mind az elkszt szakasz, mind a konjugcis

szakasz ltalban k:lnbz kofaktorokat ignyel
(NADPH, UDP-glukuronsav , PAPS stb). Ezen
kofaktorok szintzise jelents mrtkben terheli a
mj parenchymasejtjeinek intermedier anyagcserjt Szmos llapotban, pldul hezs esetn a
kofaktorellts meghatrozza a biotranszformci
sebessgt. A NADPH-ellts elsdleges meghatrozja lehet az els szakaszban az elkszt reakcik dnt tbbsgt kitev kevert funkcij
oxigenz rendszer mkdsnek. A msodik szakaszban a reakcik nagy tbbsge glukuronidci,
amelynek sebessgt szintn determinlja az
UDP-glukuronsav-ellts. A kofaktorellts fontossgt bizonytja az a krlmny, hogy szmos
induktor a kofaktorelltst is induklja. Pldul a
citokrm P450-indukci rendszerint a NADPH-t
termel pentzfoszft t dehidrogenzainak , valamint a malt enzimnek s az izocitrt-dehidrogenznak az indukcijt is maga utn vonja,
illetve gyakran egyes UDPGT-k is ezzel egytt indukldnak. A citokrm P450 enzimek indukcija
fokozott hemszintzist is ignyel. A szervezet
hemszintzisnek krlbell J 5%-a a mjban trtnik, s ennek krlbell 65%-a a citokrm P 450
s mintegy 8% a citokrm b5 porfirinvz-ignyt
fedezi. A hemszintzis s a fehrjeszintzis a mjban sszehangoltan szablyozott. Szmos induktor
hatsra a delta-arninolevulinsav-szintz, mint a
poririnszintzis elktelez lpsnek enzime
(lsd 2.4. fejezet) is indukldik. Ez az indukci az
sszhang megbomJst is eredmnyezheti, hemtlprodukcihoz vezethet. A slyos kmyezetszcnnyezsi problmkat jelent dioxin, klnbz vegyipari technolgik igen mrgez bulladka pldul gy is okoz megbetegedst, akut intermittl porpbyrit.
A mj oxignfogyasztsa is jelentsen vltozhat;
gygyszerterhels hatsra akr 30%-kal is nhet.

BIOTRA~SZFOR JCI - MREGTELENTS

)))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

A biotranszformci biolgiai
jelentsge. Mregtelents.
Klinikai vonatkozsok
A biotranszformcis enzimek "termszetes",
endogn szubsztrtjai a szervezetben klnbz
funkcij molekulk, amelyek kztt vannak pl.
hormonok (szteroidok, eikozanoidok), vitaminok
(D-vitamin) vagy katabolikus utak termkei (aceton, bilirubin). A biotranszformcis enzimek ltal
katalizlt reakcik szerepet jtszhatnak egyes molekulk szintzisben (pl. szteroidhonnonok szintzise a mellkvesben, epesavak szintzise s
konjugcija, D-vitamin 25-hidroxilcija mjban, LTD4 szintzise immunkompetens sejtekben
stb.). A biotranszformcis mregtelent funkci
a gygyszerfogyaszts s a kemizci korban
adaptcis mechanizmusnak tekinthet. A
biotranszformcis reakcik sokflesge, az induklhatsg lehetsge "survival value", a tlls
lehetsge a szervezet szmra.
sszessgben, biotranszformcis reakcik kvetkeztben szmos biolgiailag aktv molek:ula
inaktivldik, majd kirlsre alkalmas llapotba
kerl. A biotranszformci jabb megkzeltsek
szerint az a folyamat, amely szablyazza a szervezetben kpzd klnbz biolgiai hats, ms
sejtek mkdst befolysol molekulk anyagcserjt. gy a biotranszformcis enzimek biolgiaijelentsge nemcsak a mregtelent funkci.
Ezen tlmenen rszt vesznek mind az endogn
s idegen eredet szablyoz, illetve receptorral
rendelkez molekulk egy jelents rsznek (pl.
szisztms s Loklis hormonok, szagrzkelst ki-

2255. bra. Nitrozaminszrmazkok aktivldsa a CYP2E hatsra

3o7

vlt molekulk) bioszintzisben, illetve

katabolizmusban (pl. szteroidhormonok kpzd
sben s lebontsban). A lebont folyamatokba
trtn bekapcsolds "endogn mregtelentsknt" is felfoghat. Az oxigencit kvet nem
enzimatikus fo lyamatok kvetkeztben bekvetkez vltozsok azonban ppen a mregtelentssel ellenttes toxikus hatsokhoz vezethetnek. Ily
mdon ugyanazok a "mregtelent" enzimek
adott esetben ms szubsztrtokat talaktva inaktv
anyagokat toxikuss tesznek.
Az ily mdon "aktiv ld" anyagok je l l emz pldi a
nitrzaminszrmazkok. A nitrzaminszrmazkokat a
CYP2E gncsald izoenzi mei oxigenlj k. Az oxigcnci
h atsra ke letkez igen reaktv intc m1cd icr knnyen reakciba l p nukleinsavak bzisaival, feh1jk a minosava ival
(2-255. bra).

A nitrzaminszrmazko k rkkelt, karcinogn a nyagok, amelyek klnbz tpa nyagokb l, lelmiszer-tartst szerekbl kpzdhetnek az emberi szervczetbcn
(pl. a gy omorban). Karcinogn hatsuk moleku lris mechanizmusban a toxikus anyag a CYP2E ltal katalizll
reakci sorn kpzd intcnnedicr. A CYP2E izoenzimeket az etanol, az aceton, az enz imfehrje s7intjn
induklja. Ezrt alkoholizmusban, illetve a hyperacetonae mis llapotokban, ha egyidejleg nitrzaminszrmazkok is kerlnek a szcrvezetbe ez a folyamat is
fel gyorsul.

A biotranszformcis fo lyamatok gyakorlati jenehz t lbecslni. Korunkban a krhzban fekv betegek tlag 5- l O fajta gygyszert

lentsgt

R1 -N - R~

ll

o
aikil-nitrzamin

CYP2E

spontn
alkil-diazohidroxid
reaktv addukt kpz
molekula

308

))))))H))))\))))))))))U)))))))))))))>>)))}>)U))>)U) ))H)))))))))))))))))l)))))))))))))))))))))Hl)))))))))))) )))))))U))))))))))))))))))>)))))))U)))))))))))))))))))) ))

szednek. A gygyszerek szmval az ellenttes

gygyszerhatsok elfordulsa ugrsszeren megn . Ennek az az oka, hogy a biotranszformciban
rszt vev egymst tfed szles szubsztrtspecifits enzimek miatt klnbz szubsztrtok
egyttes adsakor kompetci alakul ki. Ez befolysolja a gygyszerek inaktivlst, ezzel a tnyleges dzist, toxicitst, gy kzvetve a hatst.
Taln ennl is fontosabb kr lmny az, hogy a klnbz szubsztrtok egyben klnbz incluktorok is. Indukcis hatsuk viszont befo lysol(hat)ja
a betegen alkalmazott, tbbi gygyszer metabolizmust. gy pldul egyes induktor hats gygy
szerek elhagysa, az indukcit megszntetve
lassthatja a msik gygyszer lebontst: ennek kvetkeztben azonos dzisban, de ms kombinciban adott gygyszerek esetn tladagolsi tnetek
lphetnek fel (pldul antikoagulns hats
kumarinsznnazkok adagolsa ignyel klns
figyelmet ebb l az aspektusbl is). Tekintve, hogy
ugyanannak az enzimnek termszetes, endogn s
xenogn szubsztrtjai egyarnt vannak, a
kompetci igen bonyolult pldi addhatnak
(2-256. bra).

Hasonlan egyes ms enzimekhez (pl. glukokinz), jszlttek mjban a biotranszformcis enzimek aktivitsa alacsony, hiszen
a "fiziolgis" indukci, a szlst kvet hormonlis vltozsok egyik kvetkezmnye mg
nem trtnt meg. Ez okozza az jszlttek (elssorban a koraszlttek) hyperbilirubinaemijt, ami igen veszlyes llapotot idzhet
el . Az jszlttkori srgasg kialakuJsban
szerepet jtszik a fokozott hemolzis is. A
biotranszformcis enz imek alacsony aktivitsa meghatroz krlmny nemcsak az jszltt (kJns tekintettel a koraszlttek), hanem a szl n gygykezelsben is. Szmos
hallos szvdmny forrsa volt mr ezen
szempont figyelmen lvl hagysa (pl. morfium, chloramphenjcol a szl n szervezetbl
a magzatba, illetve az jszltt szervezetbe
kerlve ott nem tud lebomlani s ez vgzetes
szvdmnyeket okozott).

ANYAGCSERE

Az indukci terpis lehetsget is ad az orvos kezbe. A Gilbert-kr "fzis 2 biotranszformcis betegsg" (amerikai statisztikk
szerint ez a lakossg kb. 6%-t rinti), amelyben a konjuglatlan bilirubin koncentrcija
megemelkedik a szrumban. Gi lbert-kros betegeket fenobarbitllal kezelnek, mert a fenobarbital induklja a bilirubin-UDPGT-t, gy
fokozza a bilirubinkonjugci sebessgt, teht
mrskli a konjuglatlan bilirubin koncentrcijnak megemelkedst a szrumban. A konjuglatlan hyperbilirubinaemit okoz jindulat
Gilbert-kr s slyos neurolgiai krosodsokat okoz Crigler- Najjar-szindrma mellett
a mr konjuglt bilirubin transzportjnak zavarai is bekvetkezhetnek. A Dubin-Johnson-,
illetve a Rotor-szindrma konjuglt hyperbilirubinaemival jr.
A hyperbilirubinacmik egy rsznek htterben a
bilirubin UDPGT expresszijnak zavara ll. Pontosan
i merik emberben pldul, hogy a viszonylagjindulat
Gi lbert-krban vagy a okkal slyo abb C rigler- Najjarbeteg gben az l. gncsaldhoz tartoz izocn7imet kdol gn melyik exonjban van pldul C-T szubsztituci
va~:,ry korai stop kodon.
A Dubin-John on-szindrms betegek mjban az
cxkrcis zavar pigmcntlcrakdst, mjmcgnagyobbodst (hepatomcgalia) s vltoz inten7its srgasgot
okoz. A beteg get az MRP transzporterek csaldjba
tartoz egyik fehrje gnjnek kro odott expresszija
okozza. gy ez "fzis 3 betegsgnek" tekinthet.

A biotranszformcis enzimek aktivitsa populcinknt, nemenknt s szemlyenknt is

rendkvl klnbz s jelentsen vltozhat az
letkorral. Ez mind populcik gygykezelsekor, mind egyni rzkenysgek megllaptsnl fontos krlmny, amelynek szmos
munka- s kzegszsggyi stb. vonatkozsa
van. A genetikai polimorfizmus tbb fzis l. s
fzis 2. biotranszformcis enz im esetben jl
ismert s pontosan meghatrozott [PM, poor
(lass) metabolizer; EM, extensive (gyors)
metabolizer fenotpusok). A Gilbert-kr pldul geletikai polimorfizmus kvetkezmnynek
is tekinthet. A genetikai polimorfizmussal
szorosan sszefiigg induklhatsg, a kmiai
karcinogenezisbenjtszott szerep tbb gyakorlati krdst is felvet, gy pldul egyes szr-

BIOTRA~ ZFORMCI -

IREGTELENTS

)))))U)Hn>))))))))))))))))))))))))))U))))))))))))))))) >)n))})))))))H>)))))))))))U)t))))>))))t))))U))))))))

exogn
drog
(aktiv)

endogn
szignl molekula
(aktiv vagy aktivls eltt)

farmakolgiai - esetleg
szignl hats receptora

fzis l
enzimek

oxigenlt drog
(lehet inaktv vagy aktivlt)

1\
\l

addukt kpzs

309

szignl hats
receptora

oxigenlt szignl molekula

(aktivlt vagy inaktv)

redox ciklus
l
fzis ll
l _:nzimek

kmiai karcinogenezis
(citotoxicits)

konjuglt szignl
molekula
(ltalban inaktv)

konjuglt drog
(ltalban inaktv)
fzis lll
transzporterek

kirthet konjuglt
termk
(inaktv)

kirthet konjuglt drog

(inaktv)

2-256. bra. A biotranszformci folyamatainak s hatsainak sszefoglalsa

Az "oxigntoxicits"
vizsglatok szksgessgt. Ugyancsak elre
vetti az n. individulis, szemlyre szabott
gygyszerterpia lehetsgt.

Az intermedier anyagcsere alapfolyamata az oxignmolekula redukcija. Ez a redukci a citokrm

oxjdz ltal katalizlt reakciban ngy elektron

3 to

) )H))))')))))))))))) ))))))))H)))))))))) )))))U))))))))))))) )))))))))))))))))))

)))}))))))))))))))) ))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))

2-257. bra. Az oxign redukcija

felvtelv el megy vgbe (lsd 2. 1. fejezet), eredmnyek nt H 20 kpzdik. Tbb vtizede megismertek azonban o lyan llapotokat s fo lyamatok at,
amikor tkletlenl reduklt oxignsz rmazkok
j nnek ltre (2-257. bra). A tkletlenl reduklt
ox ignszrmazkok egy rsze egy vagy tbb prositatlan spin elektront tartalmaz atom- vagy
molekula orbit lon, azaz szabad gyk. Ezek igen
reaktv szrmazkok; a szakiroda lom ROS (reaktv oxign species) vagy ROI (reaktiv oxign intermedier) nvvel illeti ket. A legfontos abb
bio lgia ilag j e lents ROS molekul k: o;- (szuperox id-anion; enzimreakc ik s nem enzimatik us
spontn fo lyamatok sorn keletkezik), OH. [hidroxilgyk; termszetes (pl. kozmikus) s mestersges (pl. gamma-s ugarak) sugrzs hatsra v z
hastsv al kpzdi k] , No (lettani s patolgiai
j e l entsg meditor, amely enzimrea kciban
kpzdik , lsd 5. 1. fejezet); illetve a fenti de finc i
szerint nem szabad gyk H20 2 (egyarnt kpzdik
spontn s enzimatik us ton). Ke letkezs k s biolgia i szerepk megtls e ma sem egysges. E nnek szmos oka van. Tbbek kztt a kvetkezk:
(i) az oxign hinya s tbblete (a hypoxia s
hyperoxia) egyarnt veszlyek et hordoz. Egyes kziknyvek a grg mitolgit, a kt "klasszik us",
elkerlend veszlyhe lyzetet (Scy lla s Charybdis) hvj k segtsgl e jelensg szemlltetshez.
A ROS keletkez se sszefgg fiziolgi s, de gyakran pato lgis llapotok kialakul sval. (ii) ROS
keletkezhet nem enzimatik us ton. Ezrt kia lakulsban a "kmiai baleset" elmlet, mint legfontosabb etiolgia i tnyez
korbban szinte
egyedura lkod volt, s korbban meghatr ozta a
szabad gykkr l kia laktott egyoldal biolgiai
szemlletet (iii) Br azt rgta ismerik, hogy ROS
enz imatikus ton is keletkezh et, de ennekj el ent
sgt inkbb egyes rszfo lyamatokra (pl.
fagocitz is) korltoztk. A kzelml t kutatsai

)))))))))))))))))))

AJ\ y ACC ERE

azonban gykeres en vltoztatj k m eg e szemlletet Tbb j eltviteli folyamatban bizonytjk ROS

meghatroz rszvtel t, szablyoz ottsgt (pl.
N O).
A ROS-t antioxid ns enz imek, anyagok fo lyamatosan inaktivlj k, e limin ljk. Ha az
antioxidns mechaniz musok nem tudjk ezt a
funkeit betlteni slyos krosod sokat okoz llapot, " oxidatv stressz" alakulhat ki. Ebben az llapotban spontn nem enzimatik us folyamato k
sorozata trtnik. E nnek eredmny ekppen a legklnbzbb tpus molekulk, gy nukleinsa vak,
lipidek, fehrjk, sznhidrtok alakulnak t, vltoznak meg; ezrt az oxidatv stresszben bekvetkez krosod sok a l egkl nbzbb folyamato kat
indthatjk e l, pl. m utagenezis, karc inogenezis,
membrn krosod s, lipid-pero xidci, fehrjeox idci s fragment ci.

ROS

kpzdse

nem enzimat ikus ton

A nem enz imatikus ton keletkez rszleges en

reduklt oxignsz rmazko k keletkez se a patolgia trgykr be is tartozik. A folyamatban a
Fe-atom fontos szerepet jtszik. Klnbz
Fe2+ -komplex ek, gy nukleotid Fe2+ -komplex ek
(pl. ADP-Fe 2+) 0 2-nel reaglva hoznak ltre rszlegesen reduklt oxign szrmaz kokat A hemoglobin
Orfelvtelekor
a
mikroszomlis
e lektron-tr anszportl n cban, i Iletve a lgzsi lncban " mell ktermk knt" o; keletkezhet
O~ keletkezhet kinoidlis szerkezet et tartalmaz v~gyletek enzimatik us metabolizmusa sorn a
keletkez szemikinonok nem enzimatik us autooxidcij a folyamn. Tbb szemik inon lehet szabadgyk-kp z ily mdon (2-258. bra).

a.
b.
c.

o;

Fe2+ + 0 2 ~ Fe3+ +
Fe2+ + H 20 2 ~ FeJt + OH- + OH.
(Fenton-reakc i)
o; + H20 2 ~ 0 2 + OH-+ OH
(Ha ber- Weiss-rea kci)

A belgzett leveg Ode 1- 3%-ban o; -n alakul. A " normlis" o; -terme ls vente kb. 2 kg.
Krnikus gyullads okban ez amennyisgjval nagyobb.

BIOTRANSZFOR JCI - M REGTEL ENT

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))Jo))))))))))))))))))).

cit P450(Fe
2

P450(Fe ') 0
\

\
\

311

XAH
A OH
+

H2 r

',,e

o
kinon

2258. bra. A szemikinonok enzimatikus ton

szemikinon

trtn

keletkezse s autooxidcija

ROS kpzdse enzimatikus ton

0 -aminosav-oxidz) ltal katalizlt reakcikban

s H 20 2 tennel di k. Ms enzimatikus reakcikban is tmenetileg ke letkezhet a reakc i sorn
o; ' p ldul a mikro zomlis lgzsi tncban,
azonban norm lis krlmnyek kz rt ez ne m zabadul fel. Prooxidns enzimnek tekintik az
NO-szintzt is (lsd 5. 1. fejezet).
A ke letkezett szabad gykk ms szabad gykkkel nem gykkkel reag lhatnak, gy tovbbi szabad gykk kpzdhetnek reakcisorozatok indulhatnak. Ezek kztt a lipidperoxidci s a DNS-krosodsok patolgia i j elentsge em elend ki. Lipidperox idci a rn a
reaktv szabad gyk H-t von el t bbszrsen te ltetl en (membrn- vagy lipoprotein) zsrsav o lda llnct!. Ennek kvetkeztben membrnkrosodsok j nnek ltre, LDL-peroxidci alakul ki.
Mindezen fo lyamatok az atherosclerosis k ialakulsban, az ischaemis krosodsok patomec hanizmusban (stroke, myocardia lis infarctus)
j e len vannak. Reaktv O H" hatsra mutcikra
vezet DNS-bzis-krosodsok (pl. 5-hidrox i-

o;

Enzimatikus ton O:t

s H 20 2 terme l dh et.
Fagocitzisra kpes sejtekben fedeztk fel a
NADPH-oxidzt. M ai tudsunk szerint - br el
fordulsa nem univerzli s - szmos szvet tartalmazza, st tbb nvnyben is kimutattk.
Flavoprotein ; teht olyan prosztetikus csoporttal
rende lkez fe hrje, ame ly egy elektrontranszfert is
kpes katalizlni .

A reakciban NADPH az e lektrondonor. Fknt

a plazmamembrnban tallhat. A NADPH-ox idz antipatogn enz im, mikroorganizmusok hatsra aktivldik s a terrnkeknt kpzd ROS
krostja, megli a baktriumokat Nem m egfelel
mkdse esetn (krnikus granula rnatosus betegsgek) az i s mtld fertzsek hallhoz vezethetnek fiatalkorban. A F AD, illetve Ma-tartalm
xantin-oxidz, valamint a flavin-oxidzok (pl.

..

3 12

)))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))>))))))))))))) )))))))))) ))))))))))))))))))))))H))))))))))))))))))))))))))))))))> )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))H)

metil-uracil) 8-hidroxi-uracil kialakulsnak folyamata jl ismert. Egszsges emberek vizeletben ezek mennyisge kimutathat, valsznstve
a jelents szm "oxidatv tallatot" naponta, illetve felttelezve egy hatkony repair mechanizmus
vd hatst.

ANYAGCSERE

glutattonperoxldz

2GSH

GSSG

A ROS eliminlsa
Az oxigntartalm szabadgykk eliminlsa
enzimatikus s nem enzimatikus uton trtnhet:
a. A kzvetlen enzimatikus t tehetsgei a
szuperoxid-dizmutz, a katalz s a peroxidz ltal
katalizlt reakcik.
A minden aerob szvetben megtallhat szuperoxid-dizmutz az albbi reakcit katalizlja:

glutation-reduktz

NADPH+ H

glukz-6-foszftdehidrogenz

6-foszfoglukont

gy a szuperox id-anion redukldik, illetve oxidldik. A citoplazmban Cu-, illetve Zn-, a mitokondriumban Mn-tartalm izoenzimek vannak.
A peroxidz szintn elterjedt enzim az lvilg
ban. Klnsen jelents a vrsvrtestek,
trombocitk, leukocitk peroxidztartalma. A
peroxidz ltal katalizlt reakciban a hidrogn-peroxid, illetve a lipid-peroxid vzz redukldik. Glutation-peroxidz esetben az elektron/
hidrogn donor a reduklt glutation, az enzim
pedig szelnt tartalmaz (2-259. bra). Szelnhinyos tpllkozs esetn a peroxidszint emelkedik,
ami szvetkrosodst okoz. A reduklt glutation
szint cskkenshez vezet llapotok, rnint pldul a glukz-6-foszft-dehidrogenz-hiny a glutation-peroxidz elgtelen mkdsn t az oxigntartalm szabad gyk k felhalmozdst eredmnyezik. Ezrt j elents a peroxidz szerepe a
membrnlipidek, illetve a hemoglobin psgnek
vdelmben a vrsvrtestekben.
A katalz elssorban a mjban, vesben s a vr
alakos elemeiben tallhat. Hemoprotein, fleg a
peroxiszmk tartalmazzk. Segtsgvel a hidrogn-peroxid vzzs oxignn alakul.

NADP

glukz-6-foszft

2-259. bra. A glutation-peroxidz ltal katalizlt reakci.

GSH, reduklt glutation; GSSG, oxidlt glutation

A fentieken kvl kzvetve antioxidns hats

enzimek tbbek kztt egyes, konj ugcikat katalizl UDP-glukuronil-transzferzok, a glutationS-transzferzok, a kinonokat kt elektronnal redukl NADPH-kinon-oxidoreduktz, a glutationreduktz, mivel megelzi k, gtoljk a ROS keletkezst.
b. A nem enzimatikus ton t rtn szabadgyk-eliminciban az antioxidns hats anyagok jtszanak je l ents szerepet. Kiemelked
fontossg a C-vitamin s az E-vitamin, valamint
a glutation. Az antioxidn ok standard redoxpotencilja alapjn egymst reduklni kpesek
(2-260. bra). Az E-vitamin el s orban a rnembrnkomponensek vdelmben fontos antioxidns.
Termszetes antioxidns a mr emltett ubikinon
(lsd 2.1 fejezet), a bilirubin, a retinol (A-vitamin),
az urt s szmos ms molekula. Az antioxidns
hats gygyszerek adsa igen fontos terpis lehetsg.

BIOTRA, SZFORM l - M REGTELE 'TS

GSSG

aszkorbt

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))

2GSH

dehdro-aszkorbt

2-260.
bra.
Termszetes,
antioxidnsok "hierarchija"

nem

enzimat ikus

Az oxigntartalm szabad gykk sejtkrost

hatsai tbb m don jelentkeznek. A klnbz
membrnlipidek, lipoproteinek peroxidldnak.
Lipidperoxidci (2-261. bra) kvetkeztben, a
membrn permeabilitsi viszonyok megvltoznak,
a membrnban elh e lyezked enzimek inaktivldnak. A klnbz aktv reakcikpes gykk kovalensen ktdnek fehrjkhez s nukleinsavakhoz, gy enz imeket inaktivlnak, illetve
mutagn, teratogn, karcinogn hatsak. Szabad
gykk kpzdsvel magyarzzk az regeds
mechanizmust is, a lipid-peroxidok s fehrjk
oldhatatlan komplexeket, granulumokat kpeznek,
amelyek lerakdnak.

313

tmeneti oxigne lltsi zavarokkal jr llapotok

(infarctus, szer vtranszplantci, sebszi beavatkozsok)
ismert szvdmnyc az ischaemia-reperfusio szindrma.
A vrellts (ox.ignellts) helyrelltsa jelents tovbbi szvctkrosodst eredmnyez, oxidatv stressz a lakulhat ki. Ilyen tipus krosodsok lphetnek fel szvben
(pl. infarctus), agyban (agyi vascularis katas7tr6fk), vesben, mjban (transzplantci), belekben (mtti kvetkezmnyek). Az intenz v ATP- Iebomls, fokozd
xantin-oxidz-aktivits, illetve ms mechanizmusok
(citoszolba trtn kalciumkiramls hatsra fokozd
leukotrinsziotzis leukocitk adherencijt, kitapadt, a NADPH-oxidz-aktivits emelkedst okozza)
szabad gykk kpzdshez vezetnek. amelyet az oxignellt,
j avulsa jelentsen
fokoz . M indez
lipid-peroxidcit, membrnkrosodst, enzimek inaktivldst stb. okozza. Az oxidatv stre sz megelzsrc
szmos szintetikus antiox idnst, xantin-oxid.t-bnitkat, kalc iumcsato ma-blokkolkat, vas keltorakat stb.
alkalmaznak.

sszefoglalva, az oxidoreduktzok ltal katalizlt reakcikban, valamint nem enzimatikus ton a

sejtekben oxigntartalm szabad gykk keletkezhetnek, amelyek ha felszabadulnak, spontn nem
enzimatikus folyamatokat indtanak el. Eliminlsuk rszben antioxidns enzimekkel, illetve ms
antioxidns hats anyagokkal trtn ik. Az oxigntartalm szabad gykk tbbfle mechanizmussal sejtkrost hatsak s a gnexpresszi
szintjn is befolysoljk a sejtek mkdst.
Az intracellulris redox status vltozsainak szerepe a gnexpresszi szablyozsba n egyike a
legfontosabb kutatsi irnyoknak napjainkban.
Szmos transzkripcis faktor aktivlsa hypoxia
vagy ppen a hyperoxia kvetkezmnye, az esetek
egy rszben, ms tnyezk kzttegyes ROS molekuJk megjelense, koncentrcijnak v ltozsa
kimutatott, illetve kzvetve bizonytott. Az NFKB
(nuclear factor KB), AP- l (transcription factor
activating protein-l) hyperoxia (oxidatv stressz)
esetn; a HIF- la (hypoxia inducible factor-l
alpha) hypoxia hatsra aktivldik ktdik megfele l DNS szekvencikhoz.
Oxidatv stresszben pldul citokinek (pl.
rnacrophage colony stimulating factor), nvekedsi faktorok, adhzis molekulk, enzimek (pl. a
hem-oxigenz vagy az antioxidns szuperox iddizmutz) fokozott indukcijt mutattk ki, s ebben az NFKB s AP-l szerept. Hypoxiban pedig
a bHLH fehrjk csaldjba tartoz HIF- l a dimert

314

xc_

)))))))) )))))> )))))) )) ) ) ))))))))))l) )))))))) >)))))))))>))))) ) ) )))))))))))))))))) )))))))))) )))))))))) ) ) )))))))))) )) ) ) )l)))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))) )

NADPH+H:

NADP

cit. P450 reduktz FAO

P450 red~ktz FADH2

cit. P450(Fe
2

AOH
+

1/2 HP2 + 1/2 O

) X A H

P450(Fe +)0

'

XPP- F

A ' YAGC ERE

O,

H, O

XPP-rY
2+

XPP- Fe 0~

XPP- Fe'o, /

2-261. bra. A lipidperoxidci folyamata. XPP, nukleozid-difoszft; L, tbbszrsen telltetlen zsrsav a membrnban. A
membrnhoz ktd kevert funkcij elektrontranszport-lncban a NADPH:citokrm P450-reduktz FADHrrl egy elektron
transzferrel redukldhat nukleozid ditoszft-vas komplex is. Az XPP-Fe 2 + mr kpes az 0 2 megktsre s ezltal molekuln
belli trendezdssei jn ltre az igen reakcikpes XPP-Fe3o2 komplex, amely nem enzimatikus reakcik sorozatval
lipid-peroxidok kpzdshez vezet

kpezve az ARNT-vel a HRE (hypoxia responsive

element) nevet visel DNS- szekvencihoz kapcsoldik, amely tbb gn promterben megtallhat. Ezeket a gneket oxignszenzitv gneknek
is nevezik. Hypoxiban pldul ily mdon fokozdik tbb fehrje expresszija. Ezek kz egyes
nvekedsi faktorok (pl. VEGF, vascular
endothelial growth factor), transzporterek (pl.
GLUT-2), enzimek (pl. laktt-dehidrogenz) tartoznak.

Tbb beteg g patomechanizmusban bizonytott e transzkripcis faktorok medilta szignl

transzdukcis utak mdosulsa, illetve ennek kzvetett hatsa, gy pldul diabetes mellitusban,
ischaemis szvbetegsgekben, egyes neurodegeneratv betegsgekben, szmos krnikus gyulladssal jr krkpben. Ezrt gyakorlati jelentsgk igen nagy j gygyszerek kutatsban, illetve a kros/normlis folyamatok megismersben.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a szerz ksznetet mond
Dr. Bnhegyi Gbornak, Dr. Braun Lszlnak, Dr. C ala Miklsnak s Dr. Kardon Tamsnak

Az anyagcsere ssze hango lt

szablyozsa

.7.

Mandl Jzsef

Az anyagcsere szablyozsa tbb szinten megvalsul fo lyamat. A klnbz egymsra pl regulcis mechanizmus ok jelentik vgl az e
szablyozsok eredmnyek nt megvalsul integrcit. A sejt szintjn megvalsul integrci kapcsn ttekintj k az intermedier anyagcsere
fontosabb elgazsi pontjait, a sej t redox
homeosztzist. A szervezet szintjn megvalsul integrci trgyalsa kapcsn az anyagcsere
egyes fontosabb sejt-, szvet-, szervspecifik us sajtossgaival foglalkozunk. Tekjntettel a mj kitntetett funkcijra, kiemeit rszletessgg el
trgyaljuk a mj mkdst.

A sejt intermedier anyagcse rjnek

integrcija s a szablyoz s
szempontjai
Az intermedier metabolizmus felttele a folyamatos energia transzformci, A TP-termels. A
megtermeldtt ATP sejttpusonk nt klnbz
mrtkben klnbz clokra fordtdik. A legfontosabb felhasznlsi terletek a kvetkezk:
kontraktilits, aktv transzport, szignl amplifikci, bioszintzis. Az energiatransz formci s
-felhasznls folyamatainak szablyozsa ltalban enzimaktivit s szablyozson keresztl valsul meg. A metabolikus szablyozs eszkzei:

O Allosztrikus klcsnhatsok, amelyek rendszerint az intracellulris szubsztrtkoncentrci

szintjn szablyoznak Az allosztrikus effektor

hatssal br szubsztrtok ltalban a sejt metabolizmusnak aktulis llapott (ATP/ADP,
NAD+/NADH arny stb.)jelzik. Az ilyen tpus
szablyozsok legfontosabb clpontjai a reakcisorozatok "elktelez", irreverz ibi lis reakcii (pl. foszfofruktok inz I, 8-amino-levulinsavszintz acetii-CoA-ka rboxilz, karnitin-palmitoil-transzferz) vagy ms irreverzibilis reakcik (piruvt-kinz, piruvt-dehidrogenz).
6 A poszttranszlc is kovalens mdostsok zmben fehrj efoszforil ci - rvn megvalsult enzimaktivits-vltozsok rendszerint nem
az intracellulris metabolizmus aktulis llapotnak " zenett" kzvettik, hanem extracellulris szignlokat, amelyek a szervezet
energiallapotnak megfelelen vltoztatjk az
intracellulris enzjrnek aktivitst (pl. piruvtkinz, glikogn-foszforilz, glikogn-szintz,
foszfofruktokinz 11, acetil-CoA-karboxilz,
fenilalanin-hi droxilz, hormonszenz itv lipz).
Hormonok, neurotranszm itterek tbb esetben
ilyen mechanizmus okon keresztl hatnak.
C) Az enzimaktivits szablyozsn ak tovbbi
fontos lehetsge az enzimek mennyisgn ek
szablyozsa. Ez a gnexpresszi szintjn trtn szablyozstj elent (Az hezs vagy a tlzott
tpllkbevitel, illetve a tpllk sszettele hatsra tbb enzim indukldik, pldul foszfoenol-piruvt-karboxikinz, glukz-6-foszftdehidrogenz, glukokinz, piruvt-kinz, malt
enzim,
citrt-liz,
acetii-CoA-ka rboxilz,
zsrsav-szintz). Mint lthat, a szablyozsok

3 16

))))>)))))))))))) )))))))))))))))))) )))))))))))))))))) )))IHH>))))))) )I)))))))))))))))H

egymsra plnek. Egy enzim aktivitst szablyozhatja allosztrikus hats, poszttranszlcis

mdosts vagy regulci trtnhet a gnexpresszi szintjn is.
0 Rendkvl fontos kr lmny a sejten belli
kompart mentaliz ci a szablyozsban. Az
n. elgazsi pontok esetben a klnbz enzimek ltal katalizlt reakcik eredmny eknt
olyan intermedi er kpzdik, ,amely ms
kompartmentbe transzportldik. Igy az elgazsi pont egyben abban az rtelembe n is elgazsi pont, hogy az adott molekula metabolizmusa a tovbbiakban mely kompartrnentben
zaj lik. A kompartm entek kzti kapcsolatot a
transzportrendszerek biztostjk. Igen fontos,
hogy szmos esetben a lebont s szintetiku s
folyamatok kln komparte mentekbe n zaj lanak
(pl. zsrsav-szintzis s -lebonts).
0 A folyamatok elklnltsge egy szerven bell
a szervet alkot sejtek kztt is kialakul, ami a
szerv, illetve a szerveze t szintjn megvals ul
regulcit szolglja (ilyen pl. a glukokor tikoidok s a mineralokortikoidok szintzise amellkvesekreg klnbz rszeiben).

)))))>>m>> >m>m m>mm >>>

AI'IYAGCSERE

Elgazsi pontok a sejtek

intermedier anyagcserjben
Az anyagcserben a kataboliz mus konvergencija s az anabolizmus divergencija az elgazsi
pontok szablyozsn keresztl valsul meg, ami a
sejt (szervezet) ignyei szerint vltozik. A bioszintzishez bioszintetikus prekurzo rok kellenek. A
bioszintetikus prekurzo rok szma alacsony, e folyamatok zme a gli kolzis s a citrtciklus
intermedi erjeibl indul. A katabolik us s anabolikus utak tallkoz si pontjai az intermed ier
anyagcse re elgazs i pontjai. A klnbz elgazsi utak, kzvetlenl vagy kzvetve "elktelez", rendszeri nt irreverzibilis reakcika t katalizl
enzimek belpst jelen tik. A reakcik sok esetben
azt is eredmnyezik, hogy az adott metabolit a sejten bell belp egy msik kompartrnentbe.
Glukz-6 -foszft a sejtben a glukz felvtele
utn, a glikogn lebontsa sorn vagy a glukoneogenez is intermedierjeknt kpzdik. A glukz-6-fos zft metaboliz musa klnbz kompartmentekbe val kerlst s klnbz funkcij
reakciutakba val belpst eredmny ez (2-262.

sejtmem

UOP-glukz 4-- glukz-1-foszft

l/

fruktz -6-foszft
glukz-6-foszft

glikogn

6-foszfoglukonolakton

1l

piruvt

pentz-5-foszft

2-262. bra. A glukz-6-foszft kpzds~nek. s tovbbataku.l~nak f?nt?sabb tj~i../ . ~e.xok!~ui= (glu~~k~~~~)

ltal katallzl~ re~.kci,
:!. a g Iuk: 6:fos=ft= twl katafi=lt reakcio, J . .fos=fog/uko=-l=ome~a::. alta/ ka~a~1=all
1 ec~CIO, 4 ghkoh.1s. 5. gluk.;neogl.'

gluk=-6:/s:ft-dehidro gen: ltal katali=tilt reakci. 7. fos:(ogluko mw cc alta/ katah=alt reakci

ne.ls, 6

BIOTRAN ZfOR ICI -

I: REGT ELE ' T

)))))))) )))) )) )))))) )) )) )))))) )))) )))) )))) )))))))))))) )))))))))))))) )) )) )) )))))))))) )))) )))))))) )))))) )))) ))))))))

bra). A glukz-1-foszftt alakuls az UDPglukz kpzdshez vezet, ami bioszintetik:us

utak, mindenekeltt a glikognszintzis lehetsgt jelenti. A fruktz-6-foszftt alakuls e l ssor
ban a glikolzis, mint fknt katabolikusnak
tekintett t kezdete. A g lukz-6-foszft, ha transzportldik az endoplazms retikulum luminlis
kompartrnentjbe, akkor a mjban a glukz-6foszfatz szubsztrtja lesz, amely glukzszekrcit, a sejtbl trtn kilpst s egyben tpanyag-transzportot tesz lehetv ms sejtek
szmra. Vgl a pentz-foszft-tb a trtn belps bioszintzist, illetve a reduktv bioszintzishez
szk:sges NADPH regenerlst biztost.
Piruvt elssorban a glikolzis sorn glukzbl
s ms monoszaharidokb l kpzdik. A piruvt tovbbi metabolizmusa a sejt, illetveszvet tpustl
s metabolikus llapottl fiigg (2-263. bra).
Meghatroz krlmny, hogy belp-e a mitokondriumba vagy a citoszolban marad. Az esetek
egy rszben ez egyben az aerob s anaerob metabolizmus tallkozsi pontjt is jelenti. A mitokondrilis metabolizmus lebetsgt az 0 2

317

jelenlte adja. A citoszolban marad piruvt

lakttt redukldik, ami a sejt metabolizmusa
szempontjbl zskutca, illetve a katabolizmus
vgllomsa; a szervezet szempontjbl viszont
megtere mti a piruvt transzportjnak lehetsgt
ms sejtekbe (pl. izombl a mjba, a Cori-kr rszeknt). Ebben az rtelemben ez a piruvt mint
glukognprekurzo r megrzse. A mj szmra az
izmokban kpzd laktt a glukoneogenez is fontos prekurzora. A piruvt- ala nin talakuls a sznbidrt s az aminosavanyagcse re kapcsolatt
biztostja. Tbb aminosav katabolizmusa ezen a
transzaminlsi reakcin keresztl kapcsoldik a
metabolizmushoz, illetve ez a reakci tbb aminosav de novo szintzisnek is lpse. A piruvt
mitokondrilis metabolizmusa a glukogn s ketogn metabolizmus sztvlsa. Mg az acetii-CoA
keletkezse a glukognprekurzo r irreverzibilis elvesztse, a piruvt--oxlacett talakuls az j glukzszintzis lehetsgnek megtartsa. igy a
piruvt-dehidroge nz komplex ltal katalizlt
reakci a glukzdependens sejtek szmra (kzponti idegrendszer) alapvet, a szervezet g luko-

glukz
(monoszacharidok)

~
sejtmembrn

mltokondrlum

piruv~
acetii-CoA

oxlacett

2263. bra. A piruvt k pzd sn ek fontosabb tjai s tovbbi metabolizmusa. / . Glikolizis. 2. a pimvt-delticirogem= /w/ katali=lt
oxidCitv dekCirboxile=s. 3. a piruvt-karhoxi/;: ltal kCI/CIIi:!lt karboxile:s. 4. trans=ominls. 5. !Ciktt-dehidrogen:: ltal katali::lt
oxidoredukci

3 18

>>m>ll>>mm>>~>>>>>>>>mll>>>m>>>m>>>>>mmm>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>~>>>>m>>>m>m>>>>>m>>>m

gnmetabolitjai anyagcserje szempontjbl (els

sorban a mj ban) rendkivl fontos szablyozsi,
elgazsi pont. A piruvt-oxlacett reakci a citrtkr jelents a naplerotikus folyamata, amelyet az
acetil-CoA serkent.
Acetil-CoA a mitokondriumban kpzdik el s
sorban a piruvt ox idatv dekarboxilezse s a zsrsav-oxidci, valamint egyes ketogn aminosavak
lebontsa sorn (2-264. bra). A keletkezett acetilcsoport a citrtkrben oxidldhat, ez esetben
energia termeldik vagy citrt formjban a
citoszolba transzportldhat, ahol a zsrsav- s a
szteroidszintzis elanyaga lehet; ennek a transzportnak energiaraktroz s bioszintetikus funkcija van. Az acetil-CoA-bl a mjban ketontestek
kpzdhetn ek , ez az talakuls szintn tpanyag-talakts, -ellts, vgs soron energia
transzfernek is tekinthet, amennyiben az
acetilcsoport a ketontestek rvn a mjbl ms
szervekbe, szvetekbe j ut. Ennek az tnak a jelentsge hezsben megn.

A N Y A GCS li: RE

A sejtek redox homeosztzisa

A redox homeosztzis fenntartshoz, valamint a
bioszintetikus fo lyamatokhoz ltalban szksg
van redukl ekvivalensekre, mivel szrnos bioszintetikus folyamat redukci. A sej t redox llapota a sejten belli klnbz redox rendszerek
aktulis helyzettl fgg. Ezek a rendszerek sszefggenek egymssal, a bioszintetikus, valamint
ms, nem energiatermel folyamatokhoz szksges " redukl er " (reductive power) fo lyamatos
jratermelse azonban a sejt redukl ekvivalens
integrcijn bell elklnlt rsz. A bioszintetikus folyamatokat katalizl oxidoreduktzok koenzime ltalban a NADPH. A szintzis s a
degradci a redukl ekvivalensek anyagcserjben is klnvlt; a NAD /NADH s a
NADP+/NADPH arny nem szksgszeren azonos irnyban vltozik (lsd 2. 1. fejezet). A
NADPH-termelst tpllt llapotban a citoszolban
a pentz-foszft-t biztostja. A pentz-foszft-t
sorn glukz-6-foszft terhre redukldik a

iru~

zsrsavak

mitokondrium

acetii-CoA

oxlacett

--1--- - - - - - - - - - citrt\

citrt .,..

oxlacett

acetil-CoA

zsirsavintzis \

izocitrt

citrtciklus reakcii

koleszterinszintzis

2-264. bra. Az acetii-CoA kpzdsnek fontosabb tjai s to vbbalakulsnak le h etsge. 1. Piruvt oxidatlv
dekarboxilezse, 2. zsrsav-oxidci, 3. a citrt-szintetz ltal kataliz/t kondenzci oxlacetttal, 4. ketontestek szintzise, 5.
A TP:citrt-liz ltal kataliz/t reakci

BIOTRANSZFORMCI - MREGTELENTS

))))))))))U)))))H)))))~>>>)>)))H))))t))))HH>>))))))))U>n>>\)))))t)H)))))))))ll)))n))))))>)))))))))))))))

NADP+. A NADPH-termels msik l ehetsge

mitokondriumbl sznnaz szubsztrtelltst ignyel (2-265. bra). A citoszolban az izocitrtdehidrogenz, valamint a malt enzim jtszik ebben szerepet. A NADP+-redukc i nemcsak a citoszolban, hanem a mitokondriumban is megtrtnik
NADH-bl transzhidrogenlssal.
A sejtek redox homeosztzisban igen fontos az
intracellul ris reduklt glutation szint fenntartsa. A reduklt g lutation kofaktora az oxigntartalm szabad gykk elimincijban rszt vev
glutation-peroxidznak (lsd 2.6. fejezet), emellett
elektrondonor nem enzimatikus folyamatokban is.
A reduklt glutation regenerlst a glutationreduktz katalizlja. A glutation-reduktz flavoprotein. Az elektrondonor, NADPH, e lszr a
glutation-reduktz prosztetikus csoportjt, a
FAD-ot reduklja, majd innen kerl t a hidrogn
az oxidlt glutation diszulfidktsre, reduk lt
glutation kpzdik (lsd 3 13. oldal).

JJ9

A reduklt glutation szintzisnek legfontosabb

he lye a mj. Koncentrcija a hepatocitkban 2- l O
mM kztt ingadozik, hezsben alacsonyabb. A
reduklt glutation szinuszoidlis transzporterrel a
mjszinuszoidokba transzportldik, illetve kanalikulris transzporterrel medi lt transzport tjn az
epbe kerl. Innen exportldik rnind a vrrel,
mind biliris ton a felhasznls legfontosabb helyeire, a vesbe, a tdbe, illetve a belekbe. Ez
sszefgg a kntartalm aminosavak szervezetbeli
homeosztzisval, mivel a mj a szervezet
ciszteinraktra. hezsben s mjbetegsgekben a
glutationszintzis s -export cskken.
Tbb kros llapotban ismert a reduklt
glutation szint cskkensnek szerepe a patagenezisben, gy pl. a felntt respiratory distress
szindrmban, a gastrointestinalis traktus tbb
betegsgben (pl. feklybetegsg).

mitokondrium
u-ketoglutart

malt

+ - - - - - - -+-- - - - - - - a-ketoglutart

t-- NADPH
f'- - NADP

izocitrtdehidrogenz

izocitrt

,/
citrt - ---+-----.citrt

'yacetit-CoA
oxlacett
oxlacett

acetii-CoA

~
+ - - - - - - - --+-- - - - - -

piruvt

r===

malt

- NADP
NADPH

malt
enzim

piruvt

2-265. bra. NADP redukci a citoszolban a mitokondriumbl szrmaz szubsztrtok terhre

320

})) H))))))))))})))))))))))))>))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))>)))))))) )))))))))) H))>>>))))))))))))))) n)))))>>>)))))) )H, >U>l)))))))>>))))))))))~>))

Az anyagcsere szablyozsa
a szervezet szintjn- hezs,
tpllkbevitel
A szervezet szintjn az anyagcsere kt "sz ls"
llapota az hezs s a tpllk felvtele. A tpllkfelvtel esetben a cl a felvett tpllk felhasznlsa, raktrozsa, rnig hezs esetn a
raktrokbl trtn tpanyag mobilizlsa.
Az emberi szervezet rendelkezik azokkal az
energiaraktrakkal, amelyek segtsgvel nemcsak
az tkezsek kzti "bezseket", hanem jval tartsabb hezst is tvszel.
A gyors, azonnal mobilizthat energiatartalk a
szervezetben a glukzraktr, a mjglikogn. A
szervezet idben lassabban mobilizlhat energiaraktrai a trigliceridek a zsrszvetben, majd a
mobilizlhat fehrjk a vzizomban. hezsben a legfontosabb feladat a vrcukorszint fenntartsa. hezsben ezrt a glukognprekurzo rok
megtartsa igen lnyeges. Ehhez a mj rszben a
glukz szintzisvel s szekrcijval jrul hozz.
Ennek sorn kb. 24 rig a mjglikognraktr (kirlsig), illetve hosszabb tvon a glukoneogenezis ll rendelkezsre. Emellett a mj a ketontestek termelsvel alternatv tpanyagforrshoz
juttatja az agyat, ahol gy cskken a glukzfogyaszts.
Egy 70 kg-o ember mozgsthat energiatartalkai az
albbiak:
mjglikogn:
izomglikogn
glukz:
zsrszvet-zsr:
izomfehrje:

70 g

1200 kJ

120 g

2000 kJ
750 kJ

20 g
15 OOO g

565 OOO kJ

6000g

100 OOO kJ

A napi energiaigny 6700-lO OOO kl Ebbl kvetkezik, hogy az azonnal a vrben, illetve testfolyadkokban rendelkezsre ll glukz rnint
energiatartalk jelentktelen.
A szervezet anyagcserje tbb szerv, illetve szvet sszehangolt mkdst ignyli . Ebben a legfontosabb a mj szerepe.
A mj

A mj szertegaz funkcii az interrneclier

anyagcsere integrcijban az adaptci kulcssz-

> )))) )) ))))))

ANYAGCSERE

val jellemezhetk. A szervezetben betlttt funkciit ngy csoportba szektk sorolni:

O Integrl funkci a klnbz tpanyagok
anyagcserjnek alaktsban. Ez alkalmazkods az hezs, valamint a tpllkbevitel llapotaihoz; ebben a fejezetben elssorban ezzel a
funkcival foglalkozunk.
6 A szervezetbe kerl nem tpanyag, valamint a
szervezetben keletkez, az energiatranszformciban kzvetlenl rszt nem vev molekulk
metabolizmusa, elimincij uk elksztse.
Ezzel a tanknyv kln fejezete foglalkozik
(lsd 2.6. fejezet). E funkci elltsa azonban
energiaignyes, gy tbb ponton kapcsoldik az
els funkciboz. A biotranszformci vltozsval kpes a mj alkalmazkodni idegen anyagok (pl. gygyszerek) fokozott bevitelhez
vagy endogn toxikus llapotokhoz (pl. icterus).
@ A szervezet nitrognegyenslynak fenntartsa - ureaciki us. A mj ezen funcijt ms fejezetben trgyaljuk (lsd 2.4. fejezet). A
mjmkds felborulsnak, a mjcoma klinikai tnetegyttese kialakulsnak ppen e funkci kiesse az egyik legjellemzbb oka.
O A plazmafehrjk szintzisvel a szervezet
homeosztzisnak fenntartsa. Ez teszi lehet
v tbbek kztt a szervezet alkalmazkodst
klnbz kros llapotokhoz (pl. fertzsek).
E funkci egyik legfontosabb aspektusval, a
mj szerepvel a hemosztzis fenntartsban a
tanknyv egy msik fejezete (lsd 6.5. fejezet)
foglalkozik.
A mj ugyan altruista szerv, valamennyi funkci
azonban jel entsen befolysolja a mj "sajt"
anyagcserjt A mjfunkci jelents rsznek elltsa sszefgg a mj anatmiai helyzetvel, keringsi viszonyaival. A portalis rrendszer sajtossgaibl addan a per os szervezetbe kerl
anyagok felszvdsuk utn a mjon keresztl kerlnek a keringsbe. Ez a mjnak egy "clearance"-szer szerepetad mind a tpllkok, mind
az idegen eredet molekulk vonatkozsban. A
vena portae glukzkoncentrc ija 10- 12 mM is lehet, ami jelentsen lecskken, rnire a mjon t a
vr a vena hepaticae-ba, majd a vena cava inferiorba jut. Ugyanez rvnyesl az ammnia, vala-

BIOTRANSZFORMCI - MREGTELENTS

)))))))) )))))))))))))) )) )) )) )))))))) )H)>))>))))))))))>>)))))>)))))))))))))))))) l)))))))))))>)))))))))))))))))))

mint ms, idegen eredet molekulk: esetben is. A

perctrfogat mintegy 30%-a megy t a mjon. A
rnjlebenyek szerkezete a vena portae-n beraml
kiindulsi anyagok, illetve a vena hepaticn kikerl termkek teljes elklnlst, egy vegyi zem
szervezettsgt, biztostja. A mjmkds megrtsnek tovbbi fontos szempontja az epeszekrcin keresztl a vrkerings s a blcsatorna kapcsolata. Ily mdon a mjon keresztl a vrbl a blcsatornba kerlhetnek k lnbz anyagok.
A mj hezsben fokozza a glikogenolzis, g lukoneogenezissebessgta glukztermels rdekben. Fokozdik a zsrsav-oxidci a sajt, megnvekedett energiaignynek fedezsre, valamint
a ketontestkpzs fokozsa m iatt.
Tpllkbevitel esetn a mj a glikogenezis fokozsval feltlti az hezsben cskken glikognraktrait A megfelel glikognszint fenntartsa igen fontos a mjfunkcik elltsban. A
"felesleges" tpllkot zsrsav-szintzisre basznlja fel, amelyet trigliceridknt a zsrszvetben raktroz. Ezen funkcik elltst az albbi molekulris mechanizmusok segtik el.
Tpllkbevitel esetn valamennyi tpanyag felszvds utn, a vena portae-ba kerl s tmegy a
mjon. Ez az "els kr" fknt az "extra cukor"
felvtele s hasznostsa miatt fontos. A vena
portae mr emltett magas glukzkoncentrcija a
vena hepaticae-ben mr jelentsen lecskken a
hepatocitkban tallhat nagy kapacits glukztranszporter (GLUT-2) s a glukokinz mkdse
miatt. A gluk:okinz csak glukzt foszforill enzim. Funkcija, szemben a hexokinzval az, hogy
a tpllkfelvtelnl jelentsen megemelked glukzt foszforillja a hepatocitkban.
A glukokinz sz lets utn indukld enzim. j szltteknl mg kis mennyisgben expresszldik. Ez is oka annak, hogy az jszltt nem kpes hosszabb hezsre, mivel a
mj nem tudj a hirtelen fel venni a tpllkbevitellel bekerl
"extra glukzt". Mjon kvl g lukokinzt mg a pancreas
P-sejtjei ta rtalmaznak, ahol "glukzszenzor" szerepet tulajdontanak neki.

A mj glukzfelvev kpessge igen fontos a

vrcukorszint szablyozsban. Mjelgtelensgben ezrt egyarnt kialakulhat hyper- s bypoglykaemia.
A glukokinz a magas vruk:orszint cskkenst
szolglja. Kzvetve a vrcuk:orszintet cskkent

321

mechanizmus a glikognszintzis lehetsge is.

Hyperglykaemia az egyik legfontosabb serkentje
a mj glikognszintzisnek (lsd glikogn-anyagcsere szablyozsa) . A mj a tpllkbevitellel felvett "extra glukzbl", amit nem glikogn
formjban trol, triglicerideket szintetizl, amelyeket VLDL-ben exportl. Fokozott sznbidrttartalrn tpllkozs esetn a zsrsavak kb. 30%-a a
mjban termel dik.
A mj piruvt-dehidrogenz ltal katalizlt reakci meghatroz pont a glukogn szubsztrtok
ketognn alakulsban. A szervezetnek a vrcukorszint fenntartsa rdekben glukoneogenezis
prekurzorokra van szksge, azonban az energia
trolsa trigliceridek formjbanjval elnysebb .
A problma az, hogy a trigliceridek rdemleges
mennyisgben nem alakthatak t (vissza) glukzz. Ezrt, ha glukognszubsztrt ketognn
(piruvt-acetil-CoA-v) alakul, az tbb nem hasznlhat g luk:oneogenezisre.
hezsben, diabetes mellitusban, hyperacetonaemis llapotokban az acetonbl biotranszformcis reakcik segtsgvel glukz kpzdhet, de ez mennyisgileg nem ptolja a
glukognprekurzorok hinyt.

A glukogn szubsztrtok fokozott lebontsa miatt megemelkedik a piruvt koncentrcija, a piruvtbl keletkezett acetii-CoA citrtt alakul, a
citrt transzportldik a citoszalba s gyorsul a
zsrsavszintzis. Hepatocitkban rnind az inzulin-,
mind a piruvtkoncentrci emelkedse fokozza a
piruvt-dehidrogenz defoszforilcijt, teht aktivlja az enzimet (lsd 2.1. fejezet). Tpllkbevitel esetn az anabolikus folyamatok legfontosabb
serkentje az inzulin. A tpllkfelvtel esetn rvnyesl legfontosabb metabolikus utakat a
2-266. bra foglalja ssze.
hezsben a mj energiaszksglett zsrsav-oxidcival fedezi. Erre fedezet a megemelkedett szrum FFA, amelynek kb. 50%-t a mj veszi
fel.
Kamitinszint-cskkenssel j r llapotokban (pl. hemodialzis miatti ka mitin veszts) cskken a bta-oxidci a
mjban. Ennek hatsra emelkedik az FF A, s cskken a
ketontesttennels, mert kevs az acetii-CoA. Emiatt cskken
a glukoneogenezis is (a pimvt-karboxilz allosztri kus
aktvtora az acetil-GoA), ami hypoglykaemit okozhat. A
bta-oxidci cskkense az izomban izomgyengesget s
myoglobinurit okoz.

322

H)))))))))))) ~)H))))H)))))>)>))))>J)H>nH>HH)))>)>>>>>>>H>)))))))))))))H))))o)))))))>)>)>))))>>)>H)))l>)>>>>))))))))l)))))) l )l))))))))))))H)))))))))l)))))))))

ANYAGCSERE

agy

co2 + HP

glukz
mj
glikogn<~~~~~lllll--- glukz-6-P +--~_....,.--

glukz

izom

------r--

piruvt

glukz-6-P~ glikogn

laktt +--+ piruvt

acetil-GoA/
aminosavak -+fehrjk

acetil-GoA

zsrsavak

trigliceridek + VLDL

- - - --1--__. VLDL

zsrsavak
adipoeita

glukz

zsrsavak

glicerin-3-P

trigliceridek

2-266. bra. Metabolikus kapcsolatok a f energiafogyaszt s -termel sejtek (szvetek) kztt tpllkfelvtel esetn

A mj glukzszekrcijt kt fo lyamat biztostja,

a glikogenolzis s a glukoneogenezis. A legfontosabb glukoneogenezis prekurzorok a laktt (izomszvetbl s vrsvrtestekbl), glicerin (zsrszvetbl) s a glukoplasztikus aminosavak (izomszvetbl). A glikogenolzis s a glukoneogenezis
serkentse a mjban egytt regulit, szemben az
izomma!, ahol a glikogenolzissel glikolzis trtnik egyidejleg. Ezrt is fontos, hogy a zsrsav-oxidci fedezi a hepatocita energiaignyeit,
mivel a glukoneogenezis miatt a glikolzis hezsben cskkent intenzits. A glikogn-szintz s
-foszforilz, a foszfofruktok.inz II s a fruktz
2,6-biszfoszfatz, valamint a piruvt-kinz koordinlt cAMP-dependens szablyozsa, amelynek
legfontosabb mozgatja mjban a glukagon, ezt az
sszerendezettsg biztostja. Mindez kiegszl a

zsrsavak citoszolbl a mitkondriumba trtn

transzportjnak cAMP-fgg serkentsvel (karnitin-zsracil-transzferz). Ezzel prhuzamosan a
kovalens mdostsok a zsrsavszintzis s koleszterinszintzis elktelez enzimeit gtoljk (acetiiCoA karboxilz, j3-hidroxi-j3-metil-glutaril-CoAreduk:tz).
Az hezs esetn rvnyesl legfontosabb
metabolikus utak a 2-267. brn lthatk.
Hormonok s az trend jelents szerepet jtszanak tbb szablyoz enzim, gy pldul a glukokinz, piruvt-kinz gnexpresszijban is. Indukld enzimek tpllt llapotban a N ADPH generl enzimek, acetil-CoA-karboxilz, a zsirsavszintzis enzimei. hezsben a foszfoenolpiruvtkarboxikinz, glukz-6-foszfatz indukldik a
glukoneogenezist elsegitend.

323

BJOTRANSZFORMCI - MRECTEL ENTS

fedezi. hezsben a zsrsavoxidci preferlt; ezzel cskken a glikolzis s gy a glukzfogyaszts.

Az izomsejtek glikogntartalma jelents; a szervezet glikogntar talmnak mintegy hromnegyede
az izomszvetben tallhat. Ez a glikogn azonban
nem tartalk a vrcukorszint fenntartsa szempontjbl, mivel az izomban nincs glukz-6-foszfatz,
ezrt nem tud glukzt szecernlni a vrbe. A glikogn lebontsa az izomsejt sajt, izomkontra kcihoz szksges intenzv energiaign yt fedezi.
Ennek megfelel en a mkd izomban a glikolzis
a glikogenolizissel prhuzamo san regulit, a
piruvt termelse meghaladha~a a citrtkr felvevkpessg t, illetve a mkd izomban a kantrakcik miatt tmeneti oxignhiny lphet fel. Ez a
mitokondriumban aNADH-oxidci cskkenshez s a laktttermels fokozdshoz vezet. A
vrbe kerlt lakttot a mj veszi fel (Cori-kr). A
piruvt mjba jutsnak msik tja az, amikor
transzaminlssal alaninn alakulva kerl a vrbe

A mj aminosavak lebontsbl is kpes funkciit elltni. A glukoplasztikus aminosava k glukoneogenezis prekurzorok; a ketogn aminosavakbl
a mj ketontestet termel. A:z. arninacsop ortok az
ureaszintzissel tvoznak.
sszefoglalva, a mj glikogn-, illetve triacilglicerol-kszlete energiatartalk az egsz szervezet szmra. A mj kpes glukz-, ketontest- s
zsrsavszintzisre, illetve exportra. hezsben a
mj glukzt s ketonteste ket termel, illetve exportl; tpllkbe vitelkor zsrsavaka t. Ennek
megfelelen hezsben a glikogenol zis, glukoneogenezis, ketogenezi s dominl, a glikogenez is,
glikolzis, Upogenezis gtolt.

Izom

Az izomsejt energiasz ksglett glukz-, zsrsav-, ketontest- (elssorban a szvizom) fe lvtellel

ragyl

C02 + H20

glukz

ll

ketontestek

adipoeita

2-267. bra. Metabolikus kapcsolatok a

energiafogy aszt s

-termel

sejtek (szvetek) kztt hezsben

ANYAGCSERE

324

s veszik fel a hepatocitk. A mjban mind a laktt,

mind az alanin glukzprekurzor. Az izomszvet
ily mdon jelents energiatartalk a szervezet
szempontjbl, amennyiben mobilizlhat fehjetartalma a legmagasabb a szervezetben. Az izomszvet transzamincis kapacitsa nagy, a szervezetbe kerl aminosavak egy rsze a vzizomban s a szvizomban bomlik le. hezsben az inzulin plazmakoncentrcija cskkent. Inzulin rnint
anabolikum, proteolizisgtl, ezrt hinyban a
proteolzis glukoneogenezis prekurzorokat szabadt fel a mj szmra. Az izomszvetben hezsben proteolzissei keletkezett aminosavak rszben
az izomszvetben bomlanak le. Nagyobb rnennyisgben alanint, glutarnint s glicint szekretl az
izom. A tbbi aminosavbl rszben piruvt s
a-keto-glutart kpzdik, amelyekbl aztn alanin
s glutamin keletkezik.
A szecemldott glutam in zme a blepitheliumban rszben lebomlik, alanin, valamint N H/ kerl vissza a vrbe,
majd jut a mjba. A glutamin talakulsa a citrtkrbe n
oxlacetton, majd foszfoenolpiruvton, piruvton keresztl
trt nik. A kpzdtt piruvt transzaminldik ala ninn.

Ketontestek felvtelvel cskken a vzizomban a

proteolzis s igy a febrjeveszts.
Az izom metabolizmusa az ignybevteltl fggen jelentsen vltozik. Nyugalmi llapotban a
vzizom a teljes 0 2-fogyaszts kb. 30%-rt felels, aktv izornmunka esetn ez 90%-ra is emelkedhet. Az izom foszfokreatin formjban ATP-t
kpes "raktrozni" s igen rvid ideig a
foszfokreatin terhre ADP-t foszforillni. A
foszfokreatinraktr kirlse utn a f energiaforrs a glikogn.
In te nzv izommunka eselnjelents izomf radtsg l p fel,
ami tme netileg alkalmatlann tehe ti az izm ot a kontra kci ra. Ennek oka az intramuscularis pH c kkense. Egy mo lekula glukz k t molekul a lakttt alaktsa kt H' fe lszabadulst eredm nyezi a gliko lizis sorn. Intenzv izommkds eset n a pH 6,4-re cskkenhe t. Fe lttelezik, hogy
ezen a pH-n a foszforuktokinz mr ne m kpes mkdni , gy
a g likolz is tme netileg lell. Ezt a sej t "nvdelmi" reakcijnak tekintik, mi vel a foszfofruktoki nz gy nem fogyaszt
tbb ATP-t s az ATP-szint oem esik tovbb.

A szvizom mkdse lland, s teljesen aerob.

Ezt lehetv teszi a mitokondriumok igen magas
szma. A szvizom energiatartalka igen csekly,
kevs foszfokreatin, illetve glikogn ll rendelke-

zsre. Ezrt a szvizom folyamatos zsrsav-, glukz-, illetve ketontest-, valamint 0 2-elltst ignyel. A szvizom-anyagcsere ezen sajtossga jl
magyarzza az tmeneti vrelltsi zavar (ischaemia) veszlyt (szvinfarctus).

Agy (kzponti idegrendszer)

Az agy anyagcserje rendkvl intenzv. Az agy
a testtmeg kb. 2%-a, mgis nyugalomban az
egsz szervezet ltal elfogyaszton oxign 20%-t
hasznlja el. Az oxignfelhasznls fggetlen az
agy klnbz rendeltets ignybevteltl, alvs alatt sem cskken.
Az agy tpanyag-szksglett elssorban glukz
felvtelvel fedezi. Nem rendelkezik tpanyagraktrral, nincs jelentsebb olyan glikogn-, fehrjevagy lipidraktr, ami akr csak rvid idre fedezbetn az agy tpllkszksglett. Ezrt lland
folyamatos glukzelltsra szorul. Ha a glukzellts akr csak egy rvid id re is kiesik (pldul
agyi vaszkulris trtnsek), ez az adott agyszvet
irreverzibilis krosadst okozhatja. Az agy a szervezet legnagyobb glukzfogyasztja. Nyugalomban ez kb. az egsz szervezet glukzfogyasztsnak 60%-t jelenti. Az agy ATP-szksglett
oxidatv foszforilcival fedezi . Az igen intenzv
sejtlgzs s 0 2-fogyaszts szksges a NaJ<.-'-ATPz rnkdshez (lsd 4. fejezet). hezsben
alternatv tpanyagknt a ketontestfogyaszts
emelkedik meg, ez rszben kivltja a glukzt. Hiba van az hezsben megemelkedett FFA-szint, a
zsrsavak a vr-agy barrieren nem tudnak thaladni, a ketontestek viszont, mint vzben igenjl oldd molekulk, eljutnak az idegsejtekhez. Ily
mdon a mjban nemcsak a glukzszelcrci, banem a ketontesttermels is nklzhetetlen az agy
energiaszksgletnek kielgtshez.

Zsrszvet
A zsrszvetben trolt trigliceridek jelentik a
szervezet legfontosabb energiatartalkt Egy 70
kg-os frfi hrom hnapig is kibirja energiabevitel
nlkl (termszetesen nem szmtva ms tnyez
ket pl. vitaminhiny, nitrognegyensly). A zsrszvetet alkot adipocitk metabolizmusa (glikolzis, citrtkr, oxidatv foszforilci) igen in-

BIOTRANSZFORMC I - MREGTELENT

)>,H))}))))))),)))))) ) J l))) l) 1))))))> )))) )))) l))))))))) )))))l l)))))\))))))) ) )))> )))

tenzv. A fknt a mjban termeldtt s VLDLben ide szlltott zsrsavak az adipocirkban raktrozdnak szteriftklds utn. Az ehhez szksges glicerin-foszft a dihidroxi-aceton-f oszft redukcijval keletkezik, amely a g lukzbl indul
glikolzis intermedierje. Ezrt adipocirkban a
glukz is szksges,
trigliceridkpzdshez
NADPH-ignyke t a pentz-foszft-t fedezi.
Trigliceridek folyamatosan hidrolizldnak zsrsavakra, glicerolra s jra kpzdnek. A hidrolzis
els lpst a hormonszenzitv lipz katalizlja. A
felszabadu l glicerin az adipocirkban nem tud
foszforilldni , mert hinyzik a glicerin-kinz.
Mind a glicerin, mind az FFA a mjhoz szllitdik.
A glicerin glukoneogenezis prekurzor a mjban.
Az elhzs (obesitas) gyakori problma. Az elhzs okai klnbzek. Hormonlis okokbl trtn elhzs esetn (pl. Cushing-kr) a fehrjekatabolizmus fokozdik az izmokban, az aminosavakbl zsr kpzdik, ami az adipocitkban rakdik le. A zsrszvetben a hormonlis szablyozs a
horrnonszenzitv lipz aktivitsnak szablyozsn kvl is tbb enzim m.kdst befolysolja.
Foszforilcis szablyozs alatt ll pl. a piruvtkinz, acetil-CoA-karbox i lz. A f hormonlis
szablyoz a glukagon/inzulin arny. hezsben a
lipolzis, tpllkbeviteln l a lipogenezis dominl.
sszefoglalva, klnbz tpus sejtek, szervek,
szvetek sszehangolt, szablyozott mkdsnek
eredmnyekppen a szervezet sejtjei szmra a
tpanyagok fe lvtelnek l ehetsge biztostott. A
kalorikus homeosztzis azt teszi lehetv, hogy
fggetlenl a tpllkbevitel, illetve az hezs aktulis llapottl, a vrben a szksges tpanyagok
- elssorban a glukz - szin~e a sejtek szksgleteinek megfeleljen. A vrcukorszint ingadozsa a
tp llkbeviteltl fggen viszonylag kicsi (lsd
2.2. fejezet). (Patolgis krlmnyek kztt, l 5
rnM alatti vrcukorszint esetn az agy nem megfelel tpanyagelltsa miatt o lyan fok hypoglykaemis coma alakul ki , ami glukz adsa nlkl
fatlis, 30-40 mM krli vrcukorszint viszont
hyperglykaemis, hyperosmolaris comt okoz.)
A zsrsavak koncentrcija ugyanakkor tpllkbevitelkor alacsony (kb. O, 14 mM) tarts hezsben azonban egy nagysgrenddel magasabb
(l ,2- 1,4 mM). A k l nbz ketontestek koncentractOJa tpllkbevitelkor szintn alacsony
(0,03- 0,4 mM), hezsben viszont akr kt nagy-

325

sgrenddel is magasabb (l ,3- 6,0 mM). A vrcukorszint llandsgt s az alternatv tpanyagforszablyozst az

koncentrcijnak
rsok
inzulin/glukagon arny vltozsa biztostja, amely
kb. egy nagysgrenddel alacsonyabb hezsben,
mint tpllkbevitel esetn (0,50-0,05).

Az anyagcsere integrcija
patolgis llapotokban
Szmos olyan anyagcserezavar alakulhat ki,
amelyben a metabolizmus integrcija felborul
s a folyamatok egyenslya megvltozik. Az
inzulinfgg diabetes mellitus az anyagcsere
szablyozsnak slyos zavara, amelyet a katabolizmus tlslyajellemez. Az egyik legfontosabb szablyoz hormon az inzulin hatsa nem
rvnyesl ezrt magas vrcukorszint esetn a
m j hez mjknt viselkedik: glukoneogenezis s ketogenezis dominl. Ismert az inzulin glukokinzt indukl hatsa, gy inzulin
hinyban a mj nem kpes a vrcukorszintet
cskkenteni (extra glukzfelvtel, glikogenezis, lipogenezis), st nveli azt. Inzulin hinyban a periffis sej tek - elssorban az izom- s
zsrszvet - glukzfelvtele cskken (lsd
GLUT-4; 2.2. fejezet), ami szintn emeli a vrcukorszintet. Az inzulin, mint anabolikus hormon kiesse izomban proteolizist, zsrszvetben lipolzist eredmnyez. A proteolzis fokozza a mj glukogn aminosavelltst , s gy
a glukoneogenezist. A zsrsav-kencentr ci a
vrben n, a ketontesttermels fokozdik. A
ketontest-tlterme ls ketoacidosist okoz. A
zsrsavtlknlat miatt a zsrsavak szteriflkldnak s fokozdik a mjban a VLDLszintzis s -szekrci. Hypertriglycerida emia
alakul ki, mert a lipoprotein-lipz mkdse az
emelkedett VLDL-szintet nem kpes cskkenteni illetve a kiJomikron katabolizmus ugyan'
ezen okok miatt bekvetkez zavara miatt
hyperchilomicron aemia jn ltre. Az inzulindependens diabetes oka az inzulinszintzis s
-szekrci slyos zavara a pancreas P-sejtjeiben. A betegsg k itinikai kpe inzulin adsvaljelentsen javul, mert az inzulin cskkenti a

vrcukorszintet a glukzfelvtel fokozsval, a

glukoneogenezis s proteolzis, gtlsval. A
lipolzis gtlsa a ketoacidosist sznteti meg.
Reye-sziodrmbao, amely v rusfertzse
ket kvet slyos gyermekbetegsg, a mj integrl funkcij nak teljes zavara alakul ki. A
hepatocitk mitokondriumaina k mkdse felborul: a zsrsav-oxidci elgtelenl mkdik,
nem termeldik karbamil-foszft s omitin, valamint oxl-acett. Felttelezik a karbamilfoszft-szintetz I, a piruvt-dehidrogenz, a
piruvt-karboxilz s az adenin nukleotid
transzporter hinyos mkdst. A fentiek kvetkeztben tbbek kztt emelkedett FFAszint (zsrsav-oxidci zavara), hypoglykaemia (glukoneogenezis zavara), hyperammonaemia (ureaszintzis zavara) alakul ki. Ez
idegrendszeri tnetekkel is jr, agyi funkcik-

rosodsok, oedema, coma kvetkezmnyekkel.

Szmos mjbetegsgben slyos anyagcserezavar jhet ltre. M ivel csak a mj kpes
ureatennelsre, az aminosavmetabohzrnus zavara alakul ki. Krnikus mjbetegsgekben ,
pldul cirrhosisban (a mj ktszvetes tplse, parenchymakrosods) a mjkrosods a portalis kerings zavarval is trsul,
mindez hyperamrnonaernit okoz. Az ammn ia kzponti idegrendszeri hatsai miatt
cornatosus llapot jhet ltre. Az akut mjkrosodsoknak is jellemz tnete a hyperammonaemia. A mjkrosodsok msik jellemz tnete a bilirubinkonjugc i zavara, s az
ennek kvetkeztben fellp hyperbilirubinaemia, ami szintn slyos idegrendszeri krosodsokhoz vezethet.

endoplazmatikus
retikulum

NAD

mitokondrium

2-268. bra. Az etanol metabolizmusa

peroxiszma

BIOTRA NSZFORMCI - 1REGT EL ENTS

Az alkoholizmusban kialaku l mjkr osods szintn a mjme taboliz mus zavar ra vezethet vissza. Az etanolb evitel egyebe k mellett
jelents s nem reguli t energia bevitel is (az
etanol energia tartalm a 7,1 kcal/g (27 kJ/g). Az
etanol acetald ehidd , majd acettt oxidl dik,
s ekzbe n NADH keletke zik. Az intenzi v
NADH-kpzds megv ltoztatj a a NAD+/
NADH arnyt. Ez elssorban a zsirsav oxidcit cskkenti, amely hossz tvon a triglice ridek felhalm ozds t idzi el a hepato citkban, s zsrmj alakul ki. A glukon eogenezis gtlsa hezsi hypogl ykaem it okoz,
valamint a lakttk oncent rci emelke dst. Ez
acidosist eredm nyezhe t. A magas NADH szint gtolja a citrtk rt, ugyana kkor az acetilCoA-koncentrci magas. Az acetald ehidkoncentrci emelke dse addukt kpzdshez
(lsd 2.6 fejezet ) vezet, amely tovbb i mjkrosodsok kiindul pontja lehet.
Az etanolm etaboli zmus msik tja a kevert
funkcij oxigen z CYP2E l izoenzi m (lsd

Ajnlott irodalom az " Anyagc sere"

cm

2.6. fejezet ) ltal kataliz lt reakci (2-268.

bra). Ez szintn acetald ehidet, majd acettot
eredm nyez, azonba n ez NADP H-t fogyaszt
reakci. Az endopl azmati kus retikulu m
rnembr n kttt CYP2E l izoenzi m KM rtke
etanolra egy nagys grendd el magasa bb (8- 12
mM), rnint az alkoho l-dehid rogen z (0,2- 2
mM). Ez a reakci t elssorban fokozo tt alkoholfogy aszts esetn, alkoho lizmus ban jelents,
az etanol ezton befoly solhatj a
gygys zerek metabolizrnust, adverz gygyszerhat sokat, karcino gnek aktivl st, ms
toxikus hatsok at okozha t. A klnbz knyvekben MEOS (micro somal ethano l oxidizi ng
system = mikros zmli s etanol oxidl rendszer) nven is szerepl rendsz er induk lhat
klnbz mdok on s anyagokkaL gy indukldik hezs ben, diabete s mellitu sban, hyperacet onaem is llapot okban is.
A fentiek en kvl az etanol a katalz enzimnek is szubsz trtja.

fejezethez

Biochemistry, Ed. L. Stryer, W . H. Freeman and Company, New York, N. Y.

USA, 1995.
Textbook of Biochem istry, wi th Clinical Correlat ions, Ed. T . M. Devlin, Wiley-L
iss Publication, New York, Chichester,
Brisbane, Toronto, S ingapore, 1992.
Biochemistry, A case-ori ented approach , Eds. R. Montgomery, T. W. Conway
, A. A. Spector, The C. Y. Mosby Compan y,
St. Lous, Baltimo re, Philadelphia, Toronto , 1990.
The metabolic basis of inherited disease (Vol. I-11.) Ed . C. R. Scriver, A. L.
Beaudet, W. S. Sly, D. Vale, McGraw-Hill
Informat ion Service Compan y, 1995.

A genetikai informci trolsa

s kifejezdse

3.
FEJEZE T

3.1. DNS: replikci s hibajavt s (repair) (Farag Anna)

A DNS szerkezete
A DNS repllkcija prokaritkban
Az eukarita kromoszma szervezdse
Az eukarita sejtben trtn replikci nhny jellegzetessge
A sejtciklus szablyozsa s a tumorszuppresszor gnek ltal kdolt fehrjk szerepe
a sejtciklus szablyozsban
Az extranukleris DNS
A DNS krosodsainak javtsa: repair mechaniz musok
Mutcik
Rekombinci
3.2. RNS: transzkr ipci s a transzkr ipci szablyo zsa (Farag Anna)
Az RNS tpusai
A transzkripcis egysg s a transzkripci menete prokaritkban
A transzkripci szablyozsa prokaritkban
A polipeptidlncokat kdol gnek transzkripcija eukarit kban s az elsdleges
transzkriptum rse
Eukarita transzkripcis faktorok
A riboszma-RNS s tRNS transzkripcija eukarit kban
3.3. A vrusgenom replikci ja s az onkogn ek (Farag Anna)
A vrusgenom
A bakteriofgok replikcijnak litikus s lizogn tja
llati vrusok replikcija
Onkogneket hordoz retrovrusok s a cellulris protoonkognek
3.4. Fehrjeszintzis: a transzlc i mechani zmusa s a polipepti dlnc tovbbi sorsa
(Farag Anna)
A kdsztr
A transzlcis appartus komponensei
A polipeptidlnc szintzisnek mechanizmusa
A fehrjk sejtorganellumokba irnytsa s a transzlci utni mdosulsok
Fehrjeszintzis a mitokondriumokban
3.5. A laborat riumi gntechn ika (rekomb inns DNS-technolgia) mdszerei (Farag Anna)
Restrikcis endonuklezok s restrikcis trkpek
A DNS bzisszekvencijnak meghatrozsa

...
...
...
..
l

----------------~~~==~~1

Rekombinns DNS s klnozs, a gnknyvtr fogalma

Nukleinsavak bzisszekvencijnak azonosirsra szolgl mdszerek
Kromoszmasta
A cDNS s a cDNS-knyvtr
Expresszis vektorok s fzis fehrjk
Eukarita vektorok s expresszis rendszerek
"Riporter gnek"
Irnytott in vitro mutagenezis
Polimerz lncreakci (PCR)
"Antiszenz" nukleinsavak
Transzgnikus llatok
A DNS-chip

DNS:
replikci s hibajavts
(repair)

.1

Farag Anna

A DNS szerkezete
A biolgiai informcit az egyik genercitl a
msikra rkt DNS szerkezete lehetv teszi az
informci majdnem tkletesen stabit formban
trtn trolst, pontos megkettzd st s tadst. A DNS kmiai szerkezete ugyanakkor magban rejti az evolciban fontos szerkezetvlto zs
lehetsgt is. Az informci nemcsak a fehrjk
szerkczetre vonatkozik, hanem mdot nyjt azok
szintzi nek mennyisgi s idbeli szablyozsra is, gy vgs soron a sejtek csaknem valamennyi
funkcija a DNS ell enrzse alatt ll. A fehrjk
szerkezetre vonatkoz informci hrombets
genetikai kd formjban troldik s addik t. A
prokarirk s eukaritk genetikai infotmcijt
hordoz anyag (genom) a DNS, vrusokban a
genom lehet DNS vagy RNS. Az informcira mls irnya kevs kivteltl eltekintve:
DNS

RNS ~ fehrje

(A kivtelckrc, amikor RNS-rl DNS fel ramlik az informci ksbb rszletesen kitrnk).

A nukleinsavak nukleotid egysgekb l ll

polimrek. A polrnrek ptelemei RNS esetn
adenin, guanin, citozin- vagy uracitbzist tartalmaz ribonukleotid ok, DNS esetn dezoxi-ribonu kleotidok amelyek urac it helyett timinbzist
tartalmaznak. A polimerek vza a nukleotidek
foszfodiszter ktssel egymshoz kapcsold
ribz (RNS) vagy dezoxi-ribz (DNS) rszeibl

ll, a fo zfodiszterkts az egyik nukleotid cukorkomponensn ek 3 ' OH-csoportja s a kvetkez

nukleotid cukorkompon ensnek 5'0H-ja kztt
tallhat. A szerkezet vltoz rsze az egymst kvet nukleotidek bzisainak a sorrendje, ez a bzissorrend hordozza az informcit. A polinukLeotid-lnc nem szimmetrikus szerkezet, vgei klnbznek egymstl. A lnc egyik vgt kpez
nukleotid cukorkom ponensnek 5 'OH-ja tbbnyire foszfttal szteresitett fonnban van, ez az n .
5' -vge a polinukleotid nak, mg a msik vgt alkot nukleotid cukorkompon ensnek 3 ' OH-ja
tbbnyire szabad, ez a 3' -vge a molekulnak. ltalnosan elfogadott konvenci alapj n a polinukleotid-ln c irnyuJtsgt gy tntetik fel, hogy
a polinukleotidok bzisainak sorrendjt az 5' -vgtl a 3'-vg fel rjk fel {3-1. bra).
Neutrlis pH-n, v iszonylag maga skoncentrci mellett az egyedlll polinukleotid-lnc fl ex ibilis helik lis szerkezetet a lkot. A DNS azonban
kevs kivteltl eltekintve nem egy zl lncknt
fordul el , hanem kt e llenttes irnyuJtsg
(antiparallel) pol inukleotid-ln cbl ll ketts
helix. A kt lnc egy (kpzeletbeli) kzs tengely
kr l van feltekeredve, a tekereds a leggyakrabban elfordul szerkezet, az n. B forma esetben
jobbmenetes. (A B forma tekinthet a fiziolgis
DNS-szerkeze tnek.) A foszft-egys gekkel sszekttt dezoxi-ribz-egysgekbl ll vz a ketts
spirl kls rszn, mg a purin- (adenin, guanin)
s pirimidin- (timin, citozin) bzisok bell tallhatk. A bzisok skja mer l eges a spirl tengelyre,
a cukoregysge k skja majdnem derkszget zr be

332

GENETIKA I INFO RMCI T ROLSA S KJFEJEZDSE

>>>>>>>>>n>u>H>>>> ..>>>>>H>>>

5' vg

o
-o -

N~
~

5'

P - O- CH

ll

4'

. )

O
O

-O -

citczin

l
5'
P -O-CH
ll
2

>
NH~N~N
o

H~ N

H HN

guanin

-O -

P - O- CH

ll

o
O

H
5'

-O-P -O-CH2

ll

o
OH

H
3' vg

3'

5'

J-1 . bra. A DNS

elsdleges

szerkezete

3'
p

5'

OH

5'

5'

ACGT

ON : REPLIK C I S HIBAJAV T

c:

-.:t_
("')

10 pr
B DNS

ZDNS

ADNS

B DNS

_l

3-2. bra. A ketts hlix modellje

a bzisok skjvaL A ketts spir l tmrje 2,0 nm,

az egym t kvet bzisok tvolsg a a tengely
mentn 0,34 nm s (tlagos an) 36-kal vannak elfordulva egyms hoz kpest. A heliklis szerkeze tben egy teljes fordulat l O nukleoti degysg et
ignyel, a helik lis szerkez et mindk t lncon (a
tengely rnentn) 3,4 nm-nyi tvolsg onknt ismtldik

(3-2. bra).

A kt lncot egyms hoz a komple menter

bzispr ok (adenin- timin, illetve guanin- citozin)
kztt kialakul hidrogn hidak rgz tik. Az egymst kiegsz t bzispr ok szigor specific itsa
(komple mentari tsa) az inform ci stabilitsnak,
illetve tovbba dhats gnak lnyege . A komplementarit s oka, hogy csak az egyms sal szembe n
beilleszked adenin s tim in , illetve guanin s citczin megfel el csoportj ai kerlnek abba a helyzetbe, hogy egyms sal hidrog nhidaka t tudjanak
alkotn i. A DNS-be n az egybk nt szabad llapotban enol-ox o tautom rit mutat bz isok oxoformban fordulna k el . Az enol-ox o tautom ria
egyens lynak az oxoforrn a fel trtn eltold sa
a DNS szerkeze ti stabilit snak egyik alapja, a bzisok nagyon ritkn, de mgis elfordul enolfor-

mja l ehetsget nyjt az evolci ban fontos spontn szerkezetvltoz sra. Az oxocsop ortok ugyanis
H-akcep torknt, mg a bzisok NHrod allncai
hidrog ndonork nt szerepe lnek. Ezen tl, a timin
pirimidingyrjnek N3-ja s a guanin purinv znak N l -atomja hidrog ndonork nt (ezek eredetileg NH-cso portok), mg az adenin purinv znak
Nl-atom ja s a citczin pirimidi n gyrjnek N3atomja hidrog nakce ptorkn t viselked ik. A timin- adenin bz isprt kett, mg a guanin- citczin
bzisprt hrom hidrognhd rgzti egyms hoz.
Az egyms sal szemben lev nukleotidek glikezidos ktsei kztti tvol g szigoran meghat rozott (1 ,085 mn), csak egy purin- s egy pirimidi ngyr tud egyms sal szemben e lhe lyezked ni (3-3.

bra).
Az egyms mellett elhe lyezked komplem enter
bz isprok kzti hidrog nhidak egyms t stabilizljk. A natv DNS szerkezett melegtssel denaturlni lehet. A hmrskl et emelse megbon tja a
hidrog nhidaka t s a DNS bz issszettelre jellemz h mrskleten a kt lnc elvlik egyms tl.
(Azt a hmrs kletet, ahol a bzispr ok kztti
hidrog nhidak 50%-a megbom lik a DNS "olva-

334

G ENETIKA I INFORMC I TROLSA S KI FEJ EZDSE

3'

3'

G
3'

szekvencia

3'

5' vg

5'

5'

pApCpGpT

5'
5

OH

. ACGT

N~ '5c........--7"

~~

II

HC ~3)c........__

guanin

H
' N/

~~

e CH
9/

H2N

l~

_.......... CH3
C

N~4 ' CH

citozin

~c-. . . . . 1 /c

o
3'

5'

1: )
JS

~c .........._ 1/ CH

c,
4

eCH

NH2

ll

tim in

II

o
/

ll

C
N
' 5c ........--7"

/c~3)c........__ 9 /

H
,

vz

5'

NH2

adenin

3' vg

OH

5'
nagy rok

,,, .. ------l

-....,,

10,85
1,08 nm

'~<
l ---------- >,'l ,
kis rok
33. bra. A DNS komplementer lncait sszetart hdrognhidak. Az (a) brn a bzisok hidrogndonor, illetve hidrognakceptor csoportjait tntettk fel, a (b) brn az antiparallel lncok kzti kapcsolat planris modellje lthat

ON :REPLIKCI S HIBAJAVT

dspontjnak" nevezik.) A komplementer bzisszekvencikat tartalmaz nukleotidlncok egyms

irnti affinitsa azonban olyan nagy, hogy az elvlasztott lncok megfelel krlmnyek kztt ismt egymsra tallnak s pontosan illeszkednek
egymshoz. A komplementarits ugyanilyen vonzert jelent akkor is, ha nem kt DNS-lnc, hanem
DNS-RNS vagy RNS-RNS lncok tal lkoznak. Ez
a jelensg az alapja a hibridizci leh etsgnek.
Komplementarits szempontjbl az RNS-ben tallhat uracilbzis ugyangy viselkedik, mint a
D S-ben tallhat timin.
Vizes oldatban s in vivo tlnyomrszt a DNS
ketts helix fentebb jellemzett B formja fordul
el. Ebben a formban a ketts helix kls rszt
kpez dezoxi-ribz-foszf t-vz csavarulatai kztt kt, ugyancsak helikl is rok helyezkedik el,
az egyik szlesebb {nagy rok), mint a msik {kis
rok, 3-2. bra). Ez abbl addik, hogy a g likozidos ktsek a prokat alkot bzisok s a hozzjuk tartoz cukoregysgek kztt nem pontosan
egymssal szemben helyezkednek el, az egyik o ldalon 180 -nl nagyobb, a msik oldalon 180 -nl
kisebb szget zrnak be egymssal. Azon az oldalon, ahol a bezrt szg nagyobb, tallhat a nagy
rok, a msik oldalon a kis rok. A DNS-hez kzvetlenl kapcsoldni kpes fehrjk egy jel ents
rsze bizonyos meghatrozott bzisszekvencij
rszeket ismer fel a DNS-en. Ezek a fehrjk f
knt a nagy rokban tudnak kapcsolatot kialaktani
a ketts heli x bels rszt a lkot bzisok megfelel
csoportjaival.
A krnyezet alacsony skoncentrcija s nedvessgtartalma mellett a DNS B-formja talakulhat A-formv, ebben a formban nem l O, hanem
ll nukleotid a lkot egy csavaru latot, s a helix megrvidl. A C-forma nagyon hasonlt az B-hez, egy
csavarulatot 9 bzis a lkot. A Z (vagy "zig-zag")
DNS nevt onnan kapta, hogy benne a polinukleotid-vzat alkot szerkezet cikk-cakkokat alkot. A Z-formban a helix balmenetes, a DNS
sokkal hosszabb s vkonyabb mint a B-formban, 12 bzi pr hoz ltre egy teljes csavarutatot s
csak egy rok tallhat rajta. A nagy rok rnintegy
kipposodik s konvex szerkezetet alkot. A Z-forma kialaku lsnak kedvez, ha purin s pirimidin
nukleotidek egymst v ltva fordulnak el a DNS
egy rvidebb szakaszn, a Z-forma ltalban
egy-kt tucat nukleotidot rint szakaszon tallha-

t. Azt felttelezik, hogy a DNS-szablyozsrt felels rgiiban van szerepe a Z-formnak. Z-formt stabilizl tnyez a guanin- s citczinbzisok
posztszintetikus metilezdse.
A ketts szl DNS hajlkony szerkezet, e l for
dulhat cirkulris vagy lineris formban. A mag
nlkli, {prokarita) sejtek DNS-e cirkulris, a
sejtmaggal rendelkez (eukarita) sejtek nukleris
DNS-e lineris molekula. A zrt, cirkulris DNS
(illetve az a DNS-szakasz amelynek vgei valamilyen mdon rgztve vannak), topolgiai izomreket kpez. A topolgiai izomrek gy jhetnek
ltre, hogy a zrt kettsgyr a trben a sajt tengelye krl feltekeredik, szupertekercsek (szuperhelix) keletkeznek. (Nyitott vgkn nem rgztett molekulk spontnul jra kitekeredhetnek, a
zrt kettsgyr vagy a lncok mindkt vgnek
rgztse esetben azonban erre nincs l ehetsg. A
zrtsg mindkt lncra vonatkozik, ha az egyik
lncon trs van, a molekula kitekeredhet.)
Azokat a molekulkat, amelyeken ilyen szupertekercs nem tallhat relaxlt DNS-nek nevezik.
A szupertekercsel ds lehet azonos irny a ketts
spirl csavarulataival, ilyenkor pozitv szupertekercsrl beszlnk vagy ezzel ellenttes irny, ez
a negatv szupertekercs. A pozitv szupertekercsben kialakul fesz lsek a heliklis szerkezetet

relaxlt

negatv

pozitv

szupertekercs

szu pertekercs

3-4. bra. A DNS topoizomrjei

336

>>>)>>>>)>>>>n >>>>H>>)

mg zrtabb, tmrebb teszik, mg a negatv szupertekercs laztja, kitekeri a kt lncot egymsbl.

Topolgiai izomreknek nevezik azokat a DNSmolekulkat, amelyek csak aszupertekercs szerkezetben, mrtkben vagy hinyban klnbznek
egymstl (3-4. bra).
A negatv szupertekcrcs kialakulsa fontos azokban a
D S-t rint fol yamatokban, amikor a kt szl idleges kitekeredse szksges. A tekercsels! vgz, illetve azt felold
enzimek a DNS-topoizomerzok. A topoizimerzok mk
dsk kzben a ketts lnc DNS egyik szJt (1. tpus
topoizomerzok) vagy mindkt lnct (TI. tpus topoi zomcrzok) idl egcsen clhastjk, majd a molekula megfel e l
talakulsa utn a lncot ismt egyestik. A topoi zomerz I a
DNS relaxcijt katalizlja, a topoizomerz U negatv szupertekercsct vezet a DNS-be. A negatv szupertekercs kialaktsa energiaignyes folyamat, az energit ATP hidrolzise
biztostja. D S-girznak nevezik azt a ll. tpus bakterilis
topoizomerz!, amely az ATP hidrolzisbl szrmaz energia terhre a baktriumok zrt gyr alak ketts helixbc
negatv szupertekercseket vezet, s el segti a DNS replikcijt

A DNS replikcija prokaritkban

Minthogy a DNS kt lnca egymssal komplementer bzisszekvencival rendelkezik, a replikci szempontjb l mindkett tartalmazza ugyanazt
az informcit. A DNS replikcij nak lnyege,
hogy a ketts spirl kt lnca egymstl sztvlik
s kln-kln mindkettr l , mint mintr l
(template) megszintetizldik egy komplementer
bzisszekvencij, antiparallel lefuts j lnc, teht az eredeti ketts Lnc DNS-sei teljesen azonos
kt j molekula keletkezik. A kt j DNS-molekula egyik-egyik lnca a mintul szolgl s teljes
egszben meg rztt szl i lnc s csak a msik
szl szintetizldik jonnan, mindig egy-egy
nukleotidegysggel hosszabbodva. Ezrt a replikcit szemikonzervatvnak nevezik.
Az elklnlt sejtmaggal nem rendelkez
prokaritk lnyegesen egyszerbb sejtek, mint az
eukaritk. A molekulris biolgia fejldsnek
e l s fzisban prokaritkon nyert adatok szolgltak ismereteink alapjul, amelyeket csak ksbb
egsztettek ki az eukaritk bonyolultabb viszonya it tkrz eredmnyek. A replikci alapvet
problminak megrtshez a prokaritkban trt n DNS-szintzis j madelit nyjt.

GEN ET l KAl INFORMCI TROLSA Kl FEJ EZDSE

Amintul szolgl DNS-lnccal komplementer,

j DNS-lnc szintzist a DNS-polimerz enzimek
(DNS-dependens DNS-polimerzok) vgzik. A
bakterilis polimerzok kzl a DNS-polimerz
lll-nak nevezett enzim felels a replikcirt, mg
az el sknt megismert DNS-polimerz l enzim a
DNS srlseinek helyrelltsban (repair) jtszik
szerepet elssorban, br a replikci egyik segdenzimeknt is mkdik. A DNS-polimerz l enzim
hromfle katalitikus aktivitssal rendelkezik.
Szintetikus aktivitsn kvl van ezzelltszlag ellenttes, polinukleotidokat hidrolitikusan hast
nuklez aktivitsa is, ez utbbibl ktfle aszerint
'
'
hogy a DNS lnc 5 '- vagy 3 ' -vgrl hast le
nukleotidot (korrekcis 3' -5 '-exonuklcz s hibajavt 5 '-3 '-exonuklez aktivits). Egyetlen polipeptidlncbl ll, mindhromfle katalitikus
aktivitsrt ugyanaz a polipeptidlnc felels. (A
polipeptidlnc megfe le l helyen trtn hastsval, mestersgesen olyan fragmentumhoz lehet jutni, amely az 5' ~3' irny exonuklez aktivitst
elvesztette, csak a msik kt aktivitst tartotta
meg. Ezt a laboratriumi gntechnikban gyakran
hasznlt DNS-polimerz I fragmentumot nevezik
Klenow-fragmentnek). A DNS-polimerz III ktfle katalitikus aktivitssal rendelkezik, szintetikus
s 3' -5 ' -exonuklez aktivitssal, 5' ~3' irnyban
nem hast le nukleotidot. A replikcikor foly
DNS-szintzisrt felels DNS-polimerz Ilf tbb,
rszben azonos, rszben klnbz alegysgbl
ll aszimmetrikus molekula (4-4 alegysg azonos, a tbbi k lnbzik).
A nukleinsavak szintzise mindig az 5'-vgktl
a 3' -vgk irnyban trtnik. A szintetikus reakci mind a 4 klnbz dezoxi-ribonukleozid5'-trifoszft (dNTP-ok, azaz dATP, dGTP, dTTP,
dCTP), tovbb magnziumionok s a mintul
szolgl (template) DNS egyidej jelenltben
megy vgbe, mindez azonban nem elgsges a
DNS-polimerz szintetikus aktivitshoz. A DNSpolimerzok nem kpesek rnegsziotetizlni egy
nukleotidlnc e ls nhny nukleotidegysge kzti
foszfodiszterktseket, hanem indt lncot (primer) ignyelnek. Az indt lnc lehet a mintul
szolgl DNS-sei komplementer DNS- vagy
RNS-lnc, amelynek utols nukleotidja szabad
3 'OH-val rendelkezik. Ehhez kapcsoldik a szintzis sorn az el s dezoxi-ribonukleotid 5 ' OHcsoportjt szteres t foszft, pirofoszft lehasad-

DN : REPLI KCI HIBAJ AVTS

3-5. bra. A DNS-polimerz l. aktivitsaL (a) Szintetikus aktivits s (b)

nuklez aktivitsok. A 3'-5'-exonuk/ez aktivits az utolsknt bepl
nem komplementer nukleotidot hastja le ( a szintetikus aktivits sorn elkvetett esetleges hiba ko"ekcijt
szolglja). Az 5'-3'-exonuklez aktivits komplementer, de valamilyen okbl mgis eltvoltsra szorul
DNS-szakaszon mOkdik s a kihasitott szakaszt a szintetikus aktivits
azonnal ptolja (pldul az RNSindt darabok eltvoltsa sorn)

>> ,, ~> >> >> >>~))H>> n))>>>>>>>)>>>>>>))>>>>>~>>H,.>>>>))>>>>>>>> >> >>>> )))))))} >>>> '>>>n>>>>>>>>>>)

3'

337

tempit

5'

OH

primer

PP-P

OH

tempit

3' ~

primer

5'

3'

5'

3'

G
G

G
G
G

OH

G
3'

5'

G
3'-5'-exonuklez

5'-3'-nuklez
5'

5'

338

mnmiH>m>>>>>>>>>>>l>l>>>>>l>

sa me llett. Ezutn egyenknt csatlakoznak a kvetkez nukleotidegysgek a komplementer mintnak

megfelel mdon.
DNS(n nuklcoud cgys6g) + dNTP ~ D NS(n+lnukleoud cg)"\~g) + PP,

A mintul szolgl DNS-szl s a kpzd j

szl antipara llel lefuts, teht amg a szintzis
5'-t3' irny, a minta olvassa a komple menter
lncon 3' -t5 ' irnyban halad.
A DNS replikcijnak nagyon ponto nak kell
lennie, a m ol kzben bekvetkez esetlege
hibkat ki kell javtani, a nem komplementer hziok bepl t meg kell akad lyozni. Baktriumokban ezt maga a DNS-polimerz vgzi e l,
"korrekci "3'-t5' exonuklez aktivitsa segtsgve!, amely az esetleg bepl nem komplementer nukleotidot hastja le. A szintzis sorn
beptett utols nukleotid bzisa s a minta komplementer bzisa kztt kialakul hidrognh idakat
rzkelni kpes a prokarita DNS-polimerz, a
zintzist csak akkor fol ytatja, ha a hidak kialakultak. Ha a hidrognhidak nem alakulnak ki, ez azt

OH

OH

G EN ETJKAI INFORJ\IC I T ROLSA S Kl FEJEZDS E

j e lenti, hogy az utolsknt csatlakoztatott nukleotid hibs, bzisa nem komplementer a minta
megfelel bzisvaL Ilyenkor a polimerz az utolsknt ltrehozott foszfodiszterktst hidrolitikusan e lhastja, ezen a mdon a hibs .nukleotidot
eltvoltja s csak ezutn fo lytatja a szintzist
ugyanazon a helyen.
A prokarita DNS-po limerz l hibajavt 5'-t3'
irny nuklez aktivitsa viszont komplernenter
ketts szl rgikban kpe hastsra, a DNS egyidej szintzise kzben. A DNS-replikc i bonyolult fo lyamatban (mint ez ksbb lthat lesz) erre
az aktivitsra is szksg van (3-5. bra).
A DNS-polimerzok nukleotidokat csak gy tudnak sszektn i, hogy egy szabad nukleozid 5' -trifoszft a- helyzet foszftjt ktik hozz a
polinukleotid lncvgi 3 'O H-jhoz, az a - s
P-foszftok kzti pirofoszftkts hidro lzise s a
(p,y-helyzet) pirofoszft lehasadsa kzben. Nem
kpesek azonban sszektni a 3'0H-vggel egy
o lyan nukleotid 5 ' -foszftjt, ame ly nukleotid mr
egy DNS-lnc els tagja (azaz 5' -vge). Ezt a reakcit, amely csupn egyetlen foszfodiszterkts kialakulst j elenti , viszont ezzel k t DNS-lncot
kapcsol ssze (vagy egyet kr alakv tesz) a
DNS-Hgz nev enzim vgzi (3-6. bra). A reakci energiaignyes, prokaritkban NAD+ hidrolzisnek a terhre megy vgbe. A DNS-ligz
tevkenysgre nemcsak a replikciban, hanem a
" repair" s a rekombinc i mechanizmusban is
szksg van, a rekombinns gntechnikban igen
gyakran hasznlt enzim. (A ketts szl DNS
egyik lncn el fordul egyetlen faszfediszterkts hinyt, amelyet a DNS-Iigz szntet meg,
" ni ck"-nek nevezik.)
A prokarita genom zt1, cirkulris DNS-molekula, a melyen a replikci startpontja pontosan
meghatrozott he lyen van.
A cirkulris prokarita D S kapcsolatban van a plazmamembrn bel s oldalva l. Br a prokarita D S-t szabad
D S-nek tartjk, jabban talltak olyan fehrjket prokaritkban is, amelyek az eukaritk hisztonjaira eml keztetnek.

p
.. nick"
(bemetszs)

3-6. bra. A DNS-Iigz aktivitst ignyl bemetszs

A replikci a cirkulris DNS-en a startponttl

kiindulva halad e lre a kr mentn mindkt irnyban s vgzd ik a kr stat1pontta l szemben lev rszn (3-7. bra). A replikci e l reha l adsakor a
sz li ketts szl DNS fo lyamatosan felnylik A
replikcis villa a felny ls helyn kialakul Y

r
DN :REPLIKCI HIBAJAVT

)))) >)))))))

~,)))))H)),))) )))U) H>))))))))))) )U) ln)))))))))))>>)) U

~..-.-,....,...,.-,.

+
5.
3'

szl
(lagging strand) j

ksleked

vezet

szl
(leading strand)

37. bra. A cirkulris prokarita DNS replikcija s a

replikcis villa

alak kpzdmny, ame lynek e lgazd szrait a

mr mcgszintetiz ldott kt j DNS ketts lnc alkotja, kzps szrt pedig a mg rintetlen szli
DNS. A kralak DNS kt irnyba indul replikcijakor mindig kt replikcis villa halad elre,
egy az ramutat jrsval megegyez, egy pedig
azzal ellenttes irnyban (mikzben a mg rintetlen szli DNS hossza egyre cskken).
Ha brmelyik replikcis vi lla elreha ladst kln vizsgljuk, nyilvnval, hogy a kt j DNSszl szintzise nem trtnhet teljesen azonos mdon. A replikci startpontjt a mintul szolgl
szli DNS egyi k lncnak 5'-vge a msiknak
3'-vge szolgltatja. A DNS-polimer z, amely az
j DNS-t 5'~3 ' irnyban piti fel, a komplementerminttcsak 3 '--+5' irnyban tudja leolvasni. Folyamatos szintzis, ame lynek irnya megegyezik a
replikcis vil la elreha l adsnak irnyval, csak
arrl a zli lncrl mint mintrl trtnhet.
amelynek a startpontban 3 ' -vge van. Az err l a
mintrl fo lyamatosan szintetizld j lncot ve-

339

lncnak nevezik (leading strand). A startpontban 5'-vggel rende lkez szli lncrl azonban nem szintetizldh at DNS ugyanebben az
irnyban, errl a mintrl a szintzis vi szafel, a
startpont irnyba n foly ik megszaktso kkal, rvid
(l 000- 1500 nukleotidnyi) DNS-darabok keletkezse kzben. A darabokban szintetizld DNSlncot ksleked lncnak nevez ik (lagging
s trand).
A DNS-polimerz nem kpes elindtani a lnc
szintzi t, indt lncot (primer) ignyel, ame lynek szabad 3 ' OH-csoportja van. Az indtlnc
4-10 nukleotidhoss zusg, a mintval komplementer RNS-lnc, amelyet egy primznak nevezett RNS-polimerz szintetizl. (Az RNS-polimerzoknak nincs szksgk indtra.) A vezet
lnc szintzishez elg egyetlen indt a startpontnl, mg a ksleked lnc minden darabjnak szintz ise egy indt RNS-lnc szintzisvcl kezdd ik.
Ilyen mdon a ks l eked lnc szintzisckor tmenetileg nhny tag RNS-lnchoz kapcsold
1000- 1500 nukleotidnyi DNS-darabok {Okazakifragmentumo k) jnnek ltre.
A replikcihoz az eddig emltetteken kvl mg
ms fehrjk is szksgesek. Az Escherichia coli
baktriumban (ez a leggyakrabba n vizsglt prokaritamode ll) a replikci startpontjn (origo)
lev meghatrozott bzisszekvenc ij DNS-szakaszhoz (oriC) tbb molckula dnaA-nak nevezett
fehrje ktdik. A dnaA fehrje ktd hez negatv szupertekercs szksges. A dnaA indtja cl a
replikcihoz szksges fehrjk egyttese lta l
a lkotott szerkezet (repliszma) kialaku lst, s
elseg ti a ketts helix kinylst (a DNS loklis
"olvadst") egy nhny szz nukleotidot rint
szakaszon, amelyen egy " inicicis bubork" kpzdik. A komplexhez dnaC fehrje segtsgvel
dnaB fehrje ktdik, ez utbbinak a kt lncot
sztteker, helikz aktivitsa van (3-8. bra).
A repliszma maga e l tt szarosabb teszi a
"DNS-fonato t", az llapot hasonlt a pozitv szupertekercshez. Ezrt szksges a DNS szttcke redst megknnyt negatv szupertckercs ck
bevezetse a DNS-be. A replikcit a DNS-girz
(ll. tpus topoizomerz ) segti, amely ATP energijnak terhre negatv szupertekercs ek kialakulst katalizlja. Az inicicis buborkban a
szttekeredett szli DNS ktszlt egyszl formban stabiliz lni kell, ezt az egyes lnc

zet

START

H)') n)))))))>>))))))))))))))))}) ))))})))>)))))>))))))

340

>>>m>>>>HH>>>>>> mm>>>> >m>>nm>Hm>mmH>>>>>

GENETIKAI INFORMC I T RO L A S KJFEJ EZ DSE

vezet

5'
3'
dna A

dna A

dna A

dna A

Ori C

~ ~56'

~ (::-~
....
l
dna A-aggregtum

"'

" b b ' k
lniC1ac1 s u ore

--

dna 8 -dna C komplex

dna A-fehrjk ledisszocilnak

a DNS-rl

3-8. bra. A replikci lnicicija prokaritban

DNS-hez ktd specilis fehrj emolekulk (hlix

destabilizl HD-nek vagy SSB -nek nevezett molekulk) vgzik.
Az inicicis "bubork" megj elense utn kezddhet az els indt RNS-lncok szintzise. (A
kt replikcis villt vve figyelembe mindkt
irnyban a vezet szlnak megfelel lncon.) A
dnaB-dnaC komplexhez ngy msik fehrje ktdik (N fehrjk), majd ezekhez csatlakozik az indt szintzist vgz primz (dnaG-nek is szektk
jellni). Az gy kialakul szerkezet a primoszma .
A primoszma megkezdi az RNS indtlnc szintzist a vezet lncon, csatlakozik hozz a DNSpolimer z III s a rep fehrj k. Ez utbbiaknak
helikz aktivitsa van, s a DNS tovbbi szttekersrt fe l elsek. (Ezt az "operatv" fehrjeegyttest nevezik repliszmnak, mindkt replikcis viliban egy-egy repliszrna mkdik.) A

szl szintzist irnyt minta DNS-szlon

a DN S-polimerz III folyamatosan haladhat tovbb a replikcis villa haladsnak megfele len,
amint a helikzok szltekerik a szl i DNS-t s az
SSB-fehrjk sta bilizljk a szttekert lncokat.
Topolgiailag sokkal bonyolultabbak a viszonyok a ks leked lnc szintzisekor. A primz a
dnaB-dnaC komplex segtsgvel az origtl kb.
l OOO nukleotidnyi tvolsgban a ksleked lnc
mintjul szolgl DN S-hez ktdik, s visszafel,
a replikcis villa haladsval ellenttes irnyban
megszintetizlja az els Okazaki-fragmentum nhny nukleotidbl ll RNS indtjt Ennek
3 ' OH-jhoz csatlakozva a DNS-polimerz Ill
ugyancsak a replikcis villa haladsval ellenttes irnyban folytatja a fragmentum szintzist. A
primz ekzben tovbbcsszik a DNS-minta mentn a replikcis villa haladsnak irnyban s
jabb l 000- 1500 nukleotidnyi tvolsgban ismt
visszafel szintetizl egy jabb nhny tag indt
lncot, amelyet a DNS-polimerz III ismt folytat.
A fo lyamat rdekessge, hogy egyetlen molekula
DN S-polimerz TIT szintetizlj a mind a vezet,
mind a ksleked lncot, amelyek szintzise ellenttes irnyban folyik. A DNS-polimerz Ill tbb
alegysgbl ll, kt aszimmetrikus karral rendelkez molekula, egyik karja a folyamatos vezet
lncot, a msik karja az ezzel ellenttes irnyban
nvekv Okazaki-fragmentumokat szintetizUa.
Ez csak gy lehetsges, hogy az Okazaki-fragmentumok szintzisekor a ksleked lnc mintjul szol.gl szl i DN S tmenetileg hurkot kpez,
s visszafel hajlik. A visszafel hajl hurok mentn a DN S-polimerz UI a replikcis villa haladsnak irnyban haladhat a ks l eked szlon is
(mikzben a szintzis tnyleges irnya ezzel ellenttes, 3-9. bra).
Az Okazaki-fragmentumok fo lyamatos nukleinsavlncc trtn alaktsa s az RNS-indtk eltvoltsa a kvetkez lps, itt van szksg az
5' -3' -exonuklez aktivitssal rendel kez DNSpolimerz I kzremkdsre. A msodik Okazaki-fragmentum addig szintetizldik, amg
3 ' OH-vge el nem ri az els fragmentum
RNS-indtjnak 5' -vgt. A msodik fragmentum
szintzisnek befej ezdsekor a DNS-polimerz I
5' ~3 ' irny (hibajavt) ex o nuklez aktivitsa
segtsgvel egyenknt lehastja a ribanukleotidegysgeket az el s fragmentumrl, s helyket a

DNS: REPLIKCI S HIBAJAVTS

)) )) )))) )) )) )) >)>))) )))) )))) )))) )))) >))))H)))>)))>))))))))))))))) H)))))))))))))))))))>))))))~))))))))))))) J>>))> U,,))))'))))))))

3-9. bra. A replikcis villa

haladsa

replikci irnya

34.,

Ori C

Ori C
dna B-dna C komlex
HD fehrjk
rep
fehrje
(helikz)

megfelel

dezoxi-ribonukleotid-egysgekkel ptolja. Ez azrt lehetsges, mert ehhez a mvelethez

most mr az indtt a msodik Okazaki-fragmentum lncvgi szabad 3 'OH-ja szolglta~a.
Ilyen mdon mintegy meghosszabbtdik a msodik fragmentum az elz fragmentum els dezoxi-nukleotid-egysgig. Ekkor mr minden nukleotid a helyn van, csupn egyetlen foszfodiszterkts hinyzik ("nick" van a DNS-szlon). A
DNS-polimerzok azonban nem tudjk sszektni
az RNS-indt helyre utolsknt beptett egysg
3'0H-jt a kvetkez nukleotid 5'-foszftjval.
Ezt a reakcit (a "nick" megszntetst) kataliz lja
a DNS-Iigz (3- l O. bra). A fenti folyamat minden
Okazaki-fragmentnl ismtldik. A kt replikcis
villban szintetizldott lncok egyestst az orignak megfelelen, illetve a replikcis villk tallkozsakor ugyancsak a ligz vgzi.
A prokarita sejt a nagy cirkulris DNS-en kvl
(ezt nem egszen pontos szhasznlattal a baktrium kromoszmjaknt is szaktk emlegetni s pl.
az Escherichia coliban mintegy ngymilli bzisprt tartalmaz) rendelkezhet mg a nagy DNS-tl
elklnl, kisebb (nhny ezertl szzezer bzisprig terjed) ugyancsakkralak DNS-sei is. Ezt
a kis cirkulris DNS-t plazmidnak nevezik. A

plazmidok a nagy DNS-tl fggetlenl is

replikldhatnak, gy egy-egy baktriumsejt tartalmazhat akr szznl tbb msolatot is egy adott
plazmidbL A plazmidok hrom tpust klnbztetik meg: az F vagy szexfaktort, az R vagy rezisztenciafaktort s a kolicinogn faktort, amely a
kolicm nev toxin produkcijhoz szksges nhny gnbl ll.
Az F vagy szexfaktornak a baktriumok konjugcijban van szerepe, az F plazmidot tartalmaz
baktriwnot (F+) hm jellegnek tekintik. Az F+
baktrium kis nylvnya segtsgvel sszetapad
az F- (nnem) baktriummal (ezt a folyamatot
hvjk konjugcinak), az F plazmid egyik DNSszJa felnylik s az sszetapads helyn kpzd
csatornn keresztl tjut az F- baktriumba. Ott
megszintetizldik a komplementer lnc s a konjugci utn az F- baktrium is F+ baktriumm
alakul. Az F plazmid integrldhat a nagy DNS-be
is annak pontosan meghatrozott helyn. Az integrlt F faktort hordoz baktriumot Hfr baktriumnak nevezik. A Hfr baktrium konjugci sorn a
teljes kromoszma egyik lnct t tudja adni az Fbaktriumnak, ahol az kiegszl a komplementer
lnccal s l ehetsg van a sajt s jonnan kapott
DNS rekombincijra. (A prokarita genom hap-

342

GENETIKAIINFORMCI TROLSA S KJFEJ EZDSE

l)))l>>>>m>>l>>ml>lll>>>>>m>

RNS primer

p
2. Okazaki-fragment

1. Okazaki-fragment

DNS-polimerz l 5'-3'-nuklez aktivits s szintzis

p
DNS-Iigz

3-10. bra. Az Okazaki-fragmentumok egyestse

loid, ilyenkor tmenetileg diploidd vlik.) Az E.

coliban 90 perc alattjut t a teljes genomnak megfe l e l egyik lnc a Hfr sej tbl az F- sejtbe, az integrci helytl kiindulva. (Ilyenkor utoljra az F
faktornak megfele l szakasz jut t.) A DNS-nek a
szexfaktor segtsgvel trtn bejuttatst egy
baktriumba szexdukcinak nevezik.
Az R faktor olyan gneket hordoz, amelyek klnbz antibiotikumok elleni rezisztencia kialakulshoz szksges fehrjket kdolnak. A
nagyobb R plazmidok rendelkeznek azokkal a gnekkel is, amelyek lehetv teszik, hogy egyik
baktriumbl a msikba tjussanak (reziszten-

cia-transzfer faktor). Ilyen mdon az egyik baktrium tadhatja a msiknak azt a kpessgt, hogy a
baktriumellenes gygyszerknt alkalmazott antibiotikummal szemben ellenll legyen. Az R
plazm idokat a rekombinns gntechnikban gyakran alkalmazzk gnek tvitelre vektorknt (lsd
ksbb).

A rezisztenziafaktorok rdekes pldjt mutatjk

az "ugrl gnek" jelensgnek. Az "ugrl gnek" (transzpozonok) mobil genetikai elemek,
olyan DNS-darabok, amelyek msolatai a DNS
egyik helyrl a msikra vagy egyik DNS-r l a
msikra kerlhetnek A transzpozonok hossza k-

ON : REPLIKCI HIBAJAV TS

)))))))))U)))))))))))))))))))))))H))))HH>)))))}))))))))))))U> >>>>>>>>)>>>>>>n>nnHn>>)h>>>>Hn)>>H>H>>> >)>>>>>>>>>n

lnbz lehet, egyesek csupn kt-hrom gnt hordoznak, msok ennl lnyegesen tbb gnt is
tartalmaznak. Minden tra nszpozon tarta lmaz legalbb egy olyan gnt amelyik a transzpozz enzimet kdolja, ez az enzim katalizlja a beke lds
biokmiai reakciit. Tarta lmaz tovbb a kt szln bizonyos forditottan ismtld szekvencikat,
amelyek a gazda-DNS-hez val beilleszkedshez
szksgesek (inzercis szekvencia).

A rezisztenciafaktorok olyan transzpozonokbl llnak, amelyek kzl az egyik pl. a peniciHint s cefalosporinokat bont ~-laktamz enzimet kdol gnt tartalmazza, a msik a klramfenikol-acetil-transzferzt
kdol gnt, amely a klrarnfeni kol nev antibiotikumot
inaktvlja, vagy olyan foszfotranszferz gnjt, amely a
neomicint s gentamicint rndostja. Egyetlen R piazroidon tbb ilyen transzpozon is jelen lehet. Orvosok
gyakran megdbbenve tapasztaljk, hogy egy baktriumtrzs egyszerre lesz rezisztens igen sok antibiotikum
ellen.

Az eukarita kromoszma
szervezdse

A maggal rende l kez eukarita ejtekben a DNS

mennyisge s a ketts spirl szerkezetnek tovbbi szervezdse ms, mint a prokaritkban. Az
emberi sejt kb. ezerszer annyi DNS-t tartalmaz,
mint az E. coli sej t (J 09 nagysgrend bzisprt).
Az eukarita DNS nem egy molekula, hanem
annyi, ahny krornoszma van a sejtben (az emberi
sejtben 46). Nyugv, nem osztd sejtben minden
kromoszma egy molekula lineris DNS-nek felel
meg. A DNS az eukarita kromoszmban nem
szabadon fordu l el , hanem fehrjkke l kpez
komp lexet s tbbszrsen feltekered ve igen kompakt szerkezetet alkot. A komplex szerkezete vltozik a sejtciklus folyamn. Mitzis kzben a
legkompaktabb a kromoszma szerkezete, a
mitzisok kztti n. interfzisban lazbb a szerkezet, de a DNS ilyenkor is sokszorosan fe ltekeredett llapotban van. (Az egy sejt 46 kromoszomjban tallhat, sszesen kb. 180 cm hossz
emberi DNS interfzisban l00---1000-szer, mitziskor kb. l O 000-szer rvidebb).
A DNS sokszoros feltekeredse tbb clt szolgl.
Egyrszt a hossz DNS moleku la "sszecsomagolst" biztostja, msrszt a feltekereds mdjnak,

343

a lazbb vagy tmrebb szerkezetek vltakozsnak meghatroz szerepe van a gnaktivits

szablyozsban.
A DNS-hez kapcsold fehrjk egyrszt
hisztonok, msrszt a sokkal nagyobb vltozatossgot mutat nem hiszton fehrjk. A hisztonok
igen nagyszm molekulja kapcsoldik a
DNS-hez, mg a nem hiszton fehrjk heterogn,
k l nbz funkcikkal rende l kez fehrjepopulcit alkotnak. Ebbe a csoportba tartoznak a DNS s
RNS szintzisben rszt vev fehrjk s azok is,
amelyek a gnkifejezrls szablyozsban j tszanak szerepet. A nem hiszton fehrjk egyik-msik
tpusbl esetleg csak nhny molekula kapcsoldik a DNS-hez.
A hisztonok bzikus fehrjk, amelyeknek az
am inosavszekvencija nagyon hasonl az egymstl tvoli fajokban is (az evolci sorn konzervatvan megrztt szekvencia) mutatva, hogy
valamilyen alapvet feladatot tltenek be minden
eukarita sejtben. Ngyfle hiszton mol ekula
(H2a, H2b, H3, s H4) tartozik az n . "corehisztonok" kz, ezek molekulatmege l O s 20
kDa kztt van. A H2a s H2b bzikus aminosavai
kztt a lizin van tlslyban, a H3 s H4 pedig
argininban igen gazdag. A hisztonek polipeptidlncnak N-terminlis s C-terminlis szakasza
igen bzikus, a kzps szakasz kevsb polros
je lleg. Ez a szerkezet lehetsget nyjt mind a
DNS-hez, mind egymshoz s ms fehrjkhez
val kapcsoldsra. A kromoszma szerkezetnek
alapja a nukleoszma, amely a DNS-en kb. 200
bzispronknt ismtldik. A ngy "core-hiszton"
kt-kt molekulja (egyttesen nyolc molekula
hiszton) alkot egy-egy korongszer kpzdmnyt,
amelyre a DNS rtekeredik kb. 150 bzispr
hosszsgban, a "core-hiszton"- DNS komplexet
hvjk nukleoszmnak. Kt nukleoszma kztt
kb. 50 bzisprny i hosszsg " kapcsol DNS"
van. A nukleoszmaszerkezet a DNS teljes hossza
mentn kialakult, gyngysorszer kpzdmny
(tmrje ll nm). Az tdik f le hisztonmolekula
a Hl -hiszton, rszben a DNS-hez, rszben a
core-hisztonokhoz kapcsoldva, kzel hzza egymshoz s bonyolultabb szerkezetbe rendezi a
nukleoszmkat (3-ll. bra). A Hl-hiszton kb. 2 1
kDa molekulatmeg, lizinben igen gazdag fehrje. A hisztonok kzl ennek az aminosavszekvencija a legkevsb konzervatvan megrztt. A

344

)l)))) l))))))> )}l)))))))))))))))))))))))>))))))))))))))))))))))))) ))) )))} ) )) )> )})) )) )) ))

GENETIKAIINFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

Az eukarita sejtben trtn

replikci nhny jellegzetessge

3-11 . bra. Az eukarita kromoszma

szervezdse

Hl-hiszton szerin, illetve treonin oldallncai kzl

nmelyek foszforilldhatnak k:lnbz proteinkinz enzimek hatsra. A foszforilcinak regulci szerepe van abban, hogy a H 1-hiszton
mennyire kompakt szerkezetet rgzt. (Mitziskor
pl. a H 1-hisztonok ersen foszforillt llapotban
vannak.) A H 1-hisztonok ltal tmrtett kromatinrost mg kompaktabb vlik azltal, hogy egyms me ll ett elrendezrl hurkokat kpez, ezek 300
nm tmrjek, azonban mg mindig az extendlt
kromoszmnak felelnek meg. Az extendlt kromoszma tovbbi hurokkpzdsse i kondenzlt
szerkezetet alakt ki. Mitziskor ez a szerkezet
mg tovbb kondenzldik. A rnitzis metafzisbl ismert 1400 nm tmrj tipikus kromoszma kt molekula DNS-t (kt kromatidot)
tartalmaz.
A kromoszma kondenzltsgi foka az interfzisban nem mindentt azonos. A heterogenits
eddig ismert okai kztt szmon tartjk az egyes
hisztonmolekulk oldallncainak kovalens mdosulsa it (acetilci, foszforilci, ADP-ribozilci), az ubikvitin nev fehrje ktdst, a
hisztonmolekulk varicii t (pl. H l-hisztonnak lteznek o lyan varinsai ugyanazon sejtben, amelyek aminosavszekvencija nhny aminosavban
klnbzik egymstl) s klnbz nem hiszton
fehrjk jelenttt

Az eukaritk DNS szintzisnek menete elvileg

hasonlt a prokaritkhoz, nhny lnyeges klnbsg azonban megfigyelhet . Az eukarita
DNS nem cirkulris, hanem lineris s sokkal
hosszabb, mint a prokarita genom. A replikci a
hossz DNS-molekula mentn egyszerre sok startponton indul meg, mindentt kt irnyban,
" replikcis buborkok" keletkezse kzben
(3- 12. bra). A vezet szl s a ksleked szl
szintzist nem ugyanaz a DNS-polimerz molekula, hanern kt k l nbz enz im vgzi, az
o.-DNS-polimerz a ksleked szl, mg a o-polimerz a vezet szl szintzist katalizlja. (A
f3-polimerz a DNS-t rt krosodsok javtsban,
a repair mechanizmusban vesz rszt, a y-polimerz
az extranukleris DNS-t szintetizlja.) Az eukarita DNS-pol imerzoknak nincs sajt exonuklez
aktivitsuk, a 3'~5' hibajavtst s az indt
RNS-darabok kimetszst nll nuklez enzimek
vgzik, amelyek azonban a DNS-polimerzzal
kempiexet kpeznek. Az eukarita DNS-l igz nem
NAD+, hanem ATP hidrolzisekzben mkdik.

3'

llllllllllllllllllllllll

5'

START

START

rgi hiszton

START

__

j hiszton

__....,.--,...

5'
3'

j hiszton

3'
5'

rgi hiszton

3-12. bra. A lineris eukarita DNS-replikcija

DNS: REPLIKCI S HIBAJAVTt\

A2 eukari ta D S egyes bzisainak posztszinletikus metilcija a gnexpresszi szabl yozsban jtszhat szerepet.

A nukleoszmaszerkezet kia lakuls hoz szksges hisztonok, a fehrjk tbbsgt l e ltren , az S

fzisban szintetizldnak, szintzisk szigoran
koordinlt a DNS replikcijvaL A hisztonak
megoszlsa az j DNS-lncok mentn tulnyomrszt konzervatv, zmben az sszes rgi hiszton
arra a DNS-re kerl, amely a vezet lncot tartalmazza, s az sszes jonnan szintetizlt hiszton a
ksleked sz lat tartalmaz DNS-szakaszon foglal
helyet.
A hossz lineris DNS-t tartalmaz eukarita
kromoszma vgeit telemreknek nevezik. A
telemrekben a DNS 3 ' -vgnek megfel el szl
"tlnylik", a tlnyl egyes lnc rvid, guanin
nukleotidban gazdag, ktszer ismtld szekvencikat (telomr szekvencikat) taJtalmaz. A replikcik kztti idszakban a tlnyl lnchoz egy
telomervgi fehrje ktdik. A telemreknek specilis feJadata van a kromoszma vgeinek vde lmben, nlklk a kromoszma a replikci sorn
egyre rvidl ne. A lineris DNS replikcija a ksleked lnc 5' -vgn ugyanis spec i l is problmt
vet fel. A lncvgi RNS-indt kimetszse utn
nem ptldik a helye DNS-sei s gy a ks leked
lnc rvidebb lesz, mint a minta DNS. Azrt, hogy
emiatt informcit hordoz nukleotidszekvenc ia
ne vesszen el, egy sajtsgosan mkd te lomcrz
enzim meghosszabbtja a ksleked szl mintjul
szolgl lnc 3 ' -vgt. A ksleked lncon az ennek megfelel komplementer szekvencira nincs
szksg, ezrt nem krosodik a DNS, ha a ksleked lnc 5' -vge a szintzis sorn rvidebb lesz. A
telamerz enzim " prosztetikus csoportknt" egy
RNS-darabot tartalmaz, s ennek az RNS-nek
megfel el komplementer DNS-sei hosszabbtja
meg a DNS 3 ' -vgt. (A telomcrz enzim mkdse az egyik plda arra, hogy DNS szintetizldhat
RNS-minta alapjn).
A telomcrz enzim aktivit nak eredmnyekel a telomer
szekvencik a kromoszmk vgn a ktszer i s mtl d szekvencia egysget mg sokszorosan ismt l lncot alkotnak,
amelyek rvid lse az egymst kvet rcplikcik sorn
nem okoz kromoszmakro odst. A felntt soksej t szervezet differencilt szomatikus sejtjeiben a telomcrz enzim mr
nem expresszldik, ezekben a sejtekben mr nincs telomerz aktivit . Ezrt felttelezik, hogy fel ntt emberi szervezetben a mr megszintetizldott telomer szekvencik

hossza meghatrozhatja a szomatikus sejtek tovbbi

replikciinak azt az elvileg lehetsges max imlis szmt,
amelyekben az informcit hordoz kromoszmavgek mg
nem krosodnak. Ez a felttelezs mg tovbbi megersts
re szorul, azonban tny, hogy a szomatikus sejtek rosszindulat daganatscjtt trt-n transzformcijakor a telomcrz
aktivits ltalban ismt megjelenik a sejtben

A sejtciklus szablyozsa
s a tumorszuppresszor gnek ltal
kdolt fehrjk szerepe a sejtciklus
szablyozsban
A nukleris DNS replikcija eukarita sejtekben az egyes sejtek letnek csupn bizonyos szakaszra korltozdik. A kt mitzis kztti interfzisnak nevezett id szak hrom szakaszra 'oszlik.
A mitzis utn a sejt G I-fzisba kerl, ebben az
idszakban szintetizldik a sejtre jellemz fehrjk tbbsge. A sejtciklus hossz gt ltalban a
G 1-fzis hosszsga hatrozza meg. A G l -fzist
kveti a DNS replikcijnak id sza ka, ezt S-fz isnak nevezik. A replikci befejeztvel a (mr
ktszeres DNS-mennyisgg el rende lkez) sejt felkszl az osztdsra. A DNS replikcija s az
osztds megkezdse kztti idszak a 02-fzis
(3- 13. bra). A sejtciklus egyes fzisai csak megbatrozott felttelek mellett kvethetik egymst,
az egyes fzisok egymsba trt n tmenete le szigoran szablyozott. Ha e szablyozsba va lami
hiba csszik, kontroll n lkl szaporod sejtek vagy
slyosan krosadott sejtek jhetnek ltre.
A magasab brend , soksejt szervezetekben a
sejtek egy jelents rsze nyugv, nem szaporod
sejt. Ezek a sejtek a G 1-fzisbl, a G J -fzis specilis vltozatnak tekinthet GO-fzisba jutnak, ahol
a differenciltsguknak megfele l funkcikat elltjk. GO-fzisban lev, nyugv sejtek bizonyos
esetekben extracellulris kmiai jelek hatsra ismt visszakerlhetnek a G l -be s szaporod sejtekk vlnak. A sejteknek a GO-fzisbl a szaporodsi ciklusba j utst stinml l kmiai szign lok
a nvekedsi faktorok (s a citokineknek nevezett
anyagok kzl nmelyek). A nvekedsi faktorok
ltal szolgltatottjelek et a sej t belseje, majd a DNS
fel, sok feh1jb l ll, bonyolult szign l
transzdukcis rendszerek kzvettik. (Ezek ismertetsre az 5. fejezetben ker l sor.) A polipep-

346

GENETIKAJ INFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>))))))))>)))))l)H)l)))))>)))))))))))))))))>)

- -- -

nvekedsi faktorok

- MG)t

G1/S kontrollpont

G/ M kontrollpont

l
lG,tM

G,

interfzis

ciklin B- CDK1

kontrollpont

G,

G2

Mu- -

! C

l~

p21

~ l p53 1

~~

p27

ciklin E-CDK2

G,/S kontrollpont

G,

- - - - - - - - --1----"""1-- -- + - - - Mu- -

G, - - - - - - - - - - - - + S

3-13. bra. A sejtciklus kontroll

pontjai s tumorszuppresszor gnek ltal kdolt fehrjk szerepe a
sejtciklus szablyozsban. (a) Kt
mitzis (M1 s M/1) kztti interfzis
szakaszai a kontrollpontokkal, (b) a
G2/M tmenetet elsegit ciklinprotein-kinz komplex (CDK1 : ciklindependens protein-kinz 1), (c) a
G1/S tmenetet elsegt ciklin-protein kinz komplexek (CDK2: ciklindependens protein-kinz 2, CDK4:
ciklindependens protein-kinz 4) s
az ezek aktivitst gtl fehrjk. A
p53-fehrje a p21-fehrje szintzist
elsegft transzkripcis faktor. Az
Rb-fehrje foszforilfatlan formja gtolja a G1/S tmenetel, foszforil/t formja nem rendelkezik gtl hatssal.
A bekeretezett fehrjk tumorszuppresszor gnek termkei. (d) az
Rb tekrje foszforilcija az E2F
transzkripcis faktort felszabadtja az
inaktv Rb-E2F komplexbl. Az E2F
aktivldsa elindftja az S fzist

DN : REPLIKCI S HI BAJAViTS

)U)))>)))))))))))))))l)))))))))>H~>)H))))>))))))))))))))))))))))))))))))U)))))H>t)>)))H))))))>>H>)))))~)))}))>>>>hhH)>

tid termszet nvekedsi faktorokat, illetve az

ltaluk szolgltatott jeleket kzvett fehrjk
szerkezett kdol gnek kztt sok olyan van,
amelynek meghibsadsa kontro lllatlan sejtszaporodshoz, rosszindulat daganat kpzdshez
vezethet. Az p sejtben jelen lev, a nvekeds fiziolgis stirnullst szolgl fehrjket kdo l
gneket, amelyek szerkezetnek vagy expresszijnak hibja daganatok kpzdst idzi e l , protoonkogneknek nevezik.
A sejteJeius maga ugyancsak tbbszrs szablyozs alatt ll. A szab lyozs egyik katrollpontja
a G l IS fzis hatrn, a msik a G2/M hatrn van.
A szablyozsban ciklineknek nevezett fehrjk
(ezek szintzise s lebontsa a sejtciklusnak megfelelen ismtl dik) s a ciklinek ltal szablyozott, n. ciklindepende ns protein-kinzok vesznek rszt. A G2/ M hatrn mkd szablyozsi
rendszert ismerik rszletesebben, amelyrt a ciklin
B-nek nevezett fehrje ltal aktv lt cikJindependens protein-kinz l felel s.
A ciklindependens protcin-kinz l mennyi ge gyakorlatilag azonos a teljes sejtciklusan keresztl, azonban nmagban inaktv. A ciklin B a mitzi kzben degradldik s csak
az S-fzisban szintctizldik ismt. A ciklindependens kinz
l-nek bizonyo oldallncn (Thr-16 1) fo zforilldnia kell
ahhoz, hogy stabit ciklin-B-protein-kinz komplex jjjn ltre, ez a komplex azonban inaktv az S- s G2-fzisban, mert
az enzimnek kt msik oldallnca is foszforilldva van
(Thr-14, Tyr- 15), ezek foszfori lcija akadlyozza az ATP
ktdst az enzimhez. A G2/M hatrn e kt utbbi oldallnc defoszforilldik, ekkor az enzimkomplex aktv lesz.
Foszforillja a H l hisztonokat, a magmembrn s
citoszkeleton fehrjit, amelyeknek mdosulsai cgitik el a
mitzist. Az enzimkomplex aktivitstaciklin B degradcija znteti meg, a kinz ismt inaktvv vlik. Ennek az enzimnek a szablyozsa biztostja, hogy a mitzis nem
ke7ddhct meg azel tt , mi el tt a DNS-replikci tkletesen
befejezdtt volna. A ciklindependens protcin-kinzokat
fo zforill s defoszforill enzimeket a ejt "rjnak" is
tekinthetjk.

A G l /S hatrn trtn szablyozs orvosi szempontbl mg fontosabbnak ltszik. Ez az a pont,

ahol egy sej t vgleg elkte lezi magt a szaporodsra. A Gl/S tmenet szab lyozsban a ciklin D s
E, a ciklindepend ens protein-kinz 2 (Cdk2) s a
ciklindependens protein-kinz 4 (Cdk4) vesz
rszt, ezek e l seg tik az tmenetet (A mechanizmust itt ersen leegyszerstve trgyaljuk, nem
minden komponenst ismertetj k). Az S f z is
megindulsban egy E2F-ne k nevezett transzkrip-

347

cis faktornak van kzponti szerepe, ez aktivlja

azokat a gneket, amelyek a DNS-replikc i megindulshoz szksges feh rjket kdolj k. Az
E2F transzkripcis faktort azonban inaktv komplexben tartja a retinablastorna gn ltal kdolt
retinablastorna vagy Rb fehrje. Ha a ciklinekkel
aktivlt Cdk2 s Cdk4 foszforillja az Rb fehrjt,
az Rb fehrje- E2F komplex sztesik, s az gy felszabadu l E2F elindthatja az S fz is programjt.
Az Rb fehrje foszforilc ija teht egy nagyon
fontos regulcis pont a G l -bl S fzisba t rtn
tmenetben. A foszfori lci gtlsa a sejtet visszatartja a G 1 fzisban addig, amg a tiz iolgis
sejtproliferci krlmnyei kztt erre szksg
van. Az Rb fehrje foszforilcijt gtl legi mertebb fehrjk, a molekulatmegk a lapjn elnevezett p 16 s p21 fehrje . A p2 1 fehrje menny isgt
transzkripcijnak sebessge hatrozza meg. Azt a
transzkripcis faktort, amelyik (tbbek kztt) a
p2 1 expresszijt is induklja p53 feh rjnek nevezik (3- 13bra). A sejtciklus szablyozsrl tovbbi rszletek olvashatk az 5.2. fejezetben.
A retinablastorna fehrjt, a p l 6 fehrjt s a p53
fehrjt kdol gnek n. tumorszuppresszor gnek. A tumorszuppresszor gnek tennkei a
sejtprolifercit gtoljk, ezeknek a gncknck, illetve az ltaluk kdolt fehrjknek nem a tlzott
aktivitsa (mint a protoonkognek esetben), hanem ppen akiesse vezet daganatsejtek kpzdshez.
A retinoblastoma gn kiesse (mindkt alllen) a retina fejldsnek bizonyos fzisban mr nmagban is
daganatot hoz ltre (innen az elnevezse), ms sejttpusokban csak a tbbi tumorszuppresszor gn kiesshez
hasonlan, csupn egyike a daganatsej t kpzdst e l
idz tbb tnyeznek. A p53 gn meghibsodst a humn daganatok kzel 50%-ban megfigyeltk, mg a p 16
fehrjt kdol gn kiesse a humn tumorok mintegy
70%-ban elfordul.

Az extranukleris DNS
E ukarita sejtekben tallhat DNS a magon kv l is, a mitokondriullJokban s a nvnyek klorop lasztiszban. A mitokondri lis DNS a prokarita
DNS-re em lkeztet c irkulris forma, a mitokondrium febrj inek mintegy 5%-t kdolja (a

348

))U}))H))})))t't))))))))'t))))n)))))))))))))}'t))))))))))))))).)))))))H))))))))))))))'))))

tbbit a nukleris DNS). Ezenkvl a mitokondriumokban foly nll fehrjeszintz ishez szksges riboszma RNS-ek s tRNS-ek szerkezethez szi.iksges informcit is tartalmazza. A
mitokondrilis DNS a sejtciklustl fggetlenl
replikldik s a petesejt citoplazmj bl kiindulva anyai ton rkldik. Tovbbi rszleteket lsd
a 6.6 fejezetben.
A DNS-szekveneia-vizsglatok legjabb mdszerei, ameegy k bbi fejezetben lesz sz, lehetv tettk a
mitokondri lis D S szerkezetnek felhasznlst antropolgiai kutatsokban. (A mitokondrilis DNS leljes szekvencija ismert.) Ezeknek a vizsglatoknak az alapjn alkottk meg
az "va-hipotzist", amelynek feltevse szerint a ma l
egsz emberisg egy kb. 200 OOO vvel ezeltt Kelet-Afrikban l asszonytl szrmazik.
lyekrl

A DNS krosodsainak javtsa:

repair mechanizmusok
A DNS szerkezetnek megrzse az rkl ds
alapja, a DNS azonban srlkeny vegylet. Srlst okozhatjk ionizl sugrzsok, UV - fny,
kmiai hat ok. Ezen hatsok kvetkeztben bzisok vltozhatnak, elveszhetnek, faszfediszterktsek elhasadhatnak, a szlakon bell vagy a
szlak kztt keresztktsekjhetnek ltre. Ezek a
hibk meglehets gyakorisggal ltre is jnnek. Ha
a krosods egy adott szakaszon a DNS-I ncnak
csak az egyik szlt rinti, ez a replikci e l tt a
legtbb esetben mg javthat, mert az psgben
maradt komplementer szl mg rz i az eredeti informcit, amely a javts (repair) mintjul szolgl. Ha ajavits a replikciig nem kvetkezik be,
a hiba a replikci sorn rgzl az rintett szlat
tartalmaz j utd DNS-nek mr mindkt lncn
megvltozik a DNS bzis-szekvencija, ilyenkor
mutcirl be zlnk. A DNS srlseit el idz
kmiai anyagok illetve sugrzsok mutagn s karcinogn hat uak.
A repair bizonyos hatsfokkal megy vgbe, mennl tbb helyet rint a DNS-t Jt krosods, illetve
mennl gyakrabban trtnik krosods, annl kisebb a va lsznsge annak, hogy a hibk kivtel
nlkl javtsra kerlnek. Ez az oka annak, hogy a
srlseket kivlt tnyezk tl nagy dzisa, vagy
tl sokszor trtn ismtldse ersen megnveli a
mutcik va lsznsgt. A csrasejtek DNS-t

GENETIKAI [ll.rFORMCI TROLSA S KJFEJEZDSE

rint

mutcik megvltoztatjk a genercirlgenercira rkld informcit. Az llati szervezet egyes szomatikus sej tjeiben l trejv mutcik egyrszt el idzhetik a sejt letfolyamatainak
krosodst, cskkent funkcij vagy letkptelen
sejteket bozhatnak ltre, ezek elpusztulnak. Msrszt viszont, a m r emltett protoonkogneket s
tumorszuppresszor gneket rint mutcik kontroltlatlan sejtszaporodshoz vezethetnek, az
ilyen mdon krcsodott sejtek nem pusztulnak el,
hanem ppen ellenkezleg, daganatok kiindulsul
szolglnak.
A p53-knt ismert tumorszuppresszor gn termknek egyik funkcija ppen a repair elsegtse, a
szornatikus mutcik elkerlse. A p53 fehrje
arnylag kis mennyisgben fordul el a sejtekben
norml krlmnyek kztt, de pl. az UV -fny ltal okozott DNS-krosods hatsra mennyisge
ersen megnvekszik s a sejtciklusnl ismertetett
mechanizmus segtsgvel a sej teket nem engediS
fzisba jutni addig, amg a repair nem trtnt meg.
Ha v iszont a srlsek olyan nagyok voltak, hogy
nem javthatk, elsegti a sejtek programozott hallt (apoptzist). Ez magyarzatul szeigl arra,
hogy magnak a p53 gnnek a meghib odsa ITIrtjrul hozz olyan gyakran a tovbbi szomatikus
mutcik s gy tumorok kialakulshoz.
Gntechnikai mdszerek segtsgvel llatok csrasejtjeiben is mkdskptelenn lehet tenni egyes gneket, ezt nevezik a gnek kitsnek (knoek-out). A " knock-out" llatok
minden sejtj ben krosodik a krdses gn. Ez ri ntheti vagy
csak az egyik szltl rklt alilt (heterozigta), vagy a
gn mindkt allljt {homozigta). A p53 fehrje krosadott
gnjt hordoz "knock-out" egerek letkpesek, azonban
bennk tumorok kialakulsa sokkal gyorsabban s nagyobb
val zn ggel megy vgbe, mint a kontroll llatokban. Ismeretes olyan rkletes emberi gnkrosods is, amikor az
egyn egyik p53 gnje nom1lis, a msik all! viszont mutns. Ezekben az egynekben a tumorok kialakulsa sokkal
gyakoribb, mint az tl ag npessgben.

A leggyakoribb DNS-krosodsok kz tartozik

a depurinizci, a bzisok oldallncainak
dezamincija, timin dimrek kpzdse, nukleotidek kiesse vagy feles leges nukleotidek bekel
dse, a lnctrsek, lncok kereszktsei stb. A
javts (repair) folyamatokban specifikus glikozidzok, specifikus endonuklezok, prokaritkban
a DNS-polimerz l, eukaritkban a P-DNS-polimerz s aDNS-ligz vesznek rszt.

DNS: REPLIKC I S HIBAJAVjTS

))))))))))))))>>>>))U)))))))))))))))})))))l))>))))))))))))))))))))))H~>)>H))H>)H)

Igen gyakori srls az egyms mellett, azonos

lncban lev timinbzisok UV-fny hatsra
trtn dimerizcija. Az egyms mellett l ev
timinek 5. s 6. sznatomjai kztt kovalens ktsek alakulnak ki (3-14. bra). (C itozinok s
timin-citczin prok kztt is kialaku lhat a
dimerizci, de liminprok esetben a leggyakoribb.)
Prokarita sej tek tbbfle mechanizmussal rendelkeznek a pirimidin dimrek eltvoltsra a
DNS-bl. Az egyik mechanizmus, amely kizrlag
prokaritkban tallhat, egy fotoaktivlt enzim
segtsgvel (dezoxi-pirimidin-fotoliz) mkdik.
Ez az enzim a lthat, kk fny hatsra
aktivldik s kpes elvgni timinprok kztt kialakult kovalens ktseket.
Egy msik mechanizmus gyakorlatilag azonosan
mkdik prokaritkban s eukaritkban. Egy
specifikus endonuklez felismeri a kovalensen
sszekttt bzisokat (fe l teh et leg azok terjedelmes szerkezete miatt), s a srlt nukleotid
5'-foszftjt a srls eltti nukleotidda l sszekt, illetve a srlt nukleotid 3 ' 0H-jt a srls utni nukleotiddal sszekt foszfodiszterktseket
elhastja. Ez ltal a srlt nukleotidokat e ltvoltja a
DNS-Incbl. (A DNS-Incban kpzd egy vagy
nhny nukleotidnyi hinyt "gap "-nek nevez ik.)
A hinyt a DNS-polimerz I (prokaritknl)
vagy a B-DNS-polimerz (eukaritknl) a komplementer lncnak megfelelen " befoltozza", minden lpsnl az jonnan beptett nukleotidek
5' -vgn alaktva ki a foszfod iszterkt t. Mikor
minden nukleotid a helyre kerlt, az utols
foszfodiszterkts hinyzik ("nick" van a lncon), ennek a ktsnek a kialakulst a DNS-Iigz
kataliz lja.
Az UY-fny ltal okozott mdosulsokat fe lis me r specifikus endonuklez rklete hinya okozza a xeroderma
pigmentosum nev betegsget. Ez az UV pecifikus endonuklez valsznleg nem egyetlen enzim, hanem tbbtag
enzimkomplex. A komplex valamely tagjnak genetikai krosodsval szletett egynek brn a napsugrzs e l bb a
br elvltozsaihoz, majd brbl kiindul rosszindulat daganatok kifej ldshez vezet.

A depurinizci ugyancsak gyakori krosods,

savak vagy h hatsra fordul el (gyakorisga tlagosan 104 purinbz is naponta, sejtenknt). Ilyenkor az adenin- vagy guan intartalm bz isok g liko-

HJ))))))))))))

)))))))))).)U)))

)lo)))}

349

ll

Cdezoxi-ribz -

H ....
N

\ c=

\H

c= c

adenin

"'

CH3

ll

Cdezoxi-ribz -

H ....
N

\ C=

\H

c- c

adenin
O

"'

CH3

ll

H ....
C- N

dezoxi-ribz -

\ C=

\ c-c l
H

adenin
O

"'CH3

3-14. bra. Timin dimrek

z idos ktse hasad el bzis nlkli dezoxiribz-fo zft marad vi sza a lncban. A dezaminlds bekvetkezhet spontn, ionizl sugarak,
alkil l szerek stb. hatsra. A dezam in lds a
DNS-ben " idegen" bz isok megjelensl eredmnyez i. Az adenin dezaminldsa hipoxantint, a
guanin dezaminldsa xantint eredmnyez. Az
adenin esetben a vltozs a hidrogndonor
NHr csoport helyett hidrognakceptor oxocsoportot hoz ltre s megvltoztatja a nukleotid
komplementaritst. Javt nlkl ez a v ltozs
mutcihoz vezet.

350

GENETIKA II NFORMCl T ROLSA S KIFEJ EZDSE

5' GATCTA 3'

j
dezaminls

C.-+U

3' C TAGAT 5'

5' GAl(Q)A

3'

glikozidz

3'

... p

A
T

OH

T
A

T 5'

l
... p

endonuklez

... p

3' c
G

l
3'

Ugyancsak megvltozik a c itczin komplementaritsa dezaminlds hatsra. A citczin

dezamincij nak eredmnyeknt uracil kpzdik,
az uracil v iszont nem guanint vonz komplementer
bzisknt, mint a c itozin, hanem adenint, a
timinhez hasonlan. Javts nlkl az uracit megjelense szintn mutcit idz el. A DNS-ben azonban az uracit is idegen bzis. A repair specifikus
glikozidzai az idegen bzisoka t, kztk az uracilt
is fe lismerik s g likozidos ktsle elhastsval eltvoltjk a DNS -b l. A genetikai kd a DNS-ben
azrt hasznl timint a hasonl komplementarits
uracit helyett, hogy a c itcz in dezaminldsbl
szrmaz gyakori h iba j avthat legyen, a timin
hasznlata biztonsgi berendezsnek te kinthet.
A z egyes bzisok kmia i mdosulsait megszn
tet repair mechanizmusok lnyegben hasonl
elv alapjn mkdnek. A sr lt bzist tartalmaz
nukleotid fe lismerse s a glikozidos kts hastsa a leg lassbb lpse a fo lyamatnak. Ezutn egy
bzis nlkli dezoxi-ribz-fosz ftot fel i mer specifikus endonuklez (AP-e ndonuklez) kimetszi a
nukleotidmaradv nyt, majd a DNS-polimer z befo ltozza a "gap"-et s a DNS-Iigz megsznteti a
" nick" -et (3-15. bra).

DNS-polimerz

A
T

OH

3'

T 5'
A

.. p

DNS-Iigz

3-15. bra. Repair enzimek szerepe

5'

DN :REPLIKCI HIBAJAVTS

)))) )))) )) )) )) )) )) )) il)) >H> )))H))) H)))))))>))~))) >)) )> )))))))))) )))) )))) )) )) )) ,")))~)))))l) H ))))H)))) J)))))))))))))))))))))

DNS-polimer z esetlege tvedsnek (rossz

bzisprok kialakulsna k) az utlagos j avtsa a
"mismatch repair". Dacra a DNS-szintzis
nagyfok hsgnek, ame lyet a 3' -5' korrekc i
exonuk lez aktivits j elentsen fokoz, mgis e l
fordul, hogy a replikci orn nem a megfe le l
bzist tartalmaz nukleotid pl be. (Egy lehetsges oka a rossz prosad nak a bzisok tmenetileg el fordul enol-tautom r fom1j a, lsd
ksbb.) A korrekt bzispra ods hinyt a repair
mechanizmus rzke li ugyan, azonban informcit
kell kapnia arrl is, hogy a rosszul ill eszked kt
bzis kzl melyik a hibs s mely ik a j. Ez az informc i a repli kcit kvet rvid idszakban
(nhny msodpercig vagy nhny percig) mg
rendelkez re ll. Az p lnc felismershe z a
DNS meti lcij a nyj t segtsget. A szli DNSlnc bizonyos specifikus nukleotidszek venc ikn l
- ez az E. coli baktriumban pldul minden
GATC szekvenciban elfordul adenin
meti llva van, a meti lci az jonnan szinte tizldott zlon csak pr perc ksssel trtnik meg.
Ameddig az j lnc nincs metillva, egy specifi kus enzimekb l ll enz imrendszer felismeri a
rosszul i ll eszked nukleotidprt s p ldul E.
coli-ban a legkzelebbi mg nem metil lt GATC
szekvencinl e lmetszi az j lncot. A hibt i tartalmaz hossz (E. coliban kb. l OOO nukleotid
hosszusg) lncdarabok kimetszse s az gy keletkez hiny szl i lnc a lapjn trtn ptlsa a
"mi match repair". Ez a fajta javts, a hossz darabok ptlsa miatt nagyon k ltsges a sej t szmra. ppen ennek a pazarlnak tn m echanizmusnak a fenntartsa mutatja, hogy menny ire fontos a DNS-replikc i fol yamn el fordul esetleges hibk javtsa.
A hu mn "mismatch repair" enzimeinek a genetikai
krosodst, rossz funkcijt tartjk felelsnek az rkld vastagblrk (HNPCC) irnti hajlam kialakulsrt.

Mutcik
Ha a DNS sr lseit a repair enz imek nem javtjk ki a replikci eltt, vagy a hiba a replikci
kzben trtnik, megvltozik a DNS mindkt ln-

35 J

cnak bzisszekvenc ij a. Ilyenkor mutcirl beszlnk. Egyetlen bzispr vltozsa a pont- mutci. Ha az eredeti bzispr helyre egy msik
bzispr kerl, ez szubsztituci. A szubsztitc i Ichet tranzci, ha a vltozs sorn egyik pirimidinbzis helyt a msik pirimidin bzis, vagy egy ik
purinbzis he lyt a msik purinbzis fogla lja el. A
bzisok dezamin lsa tranzc it idz el . A
tranzci e l fordulha t spontn is (minden kls krost tnyez nlkl).
A sp ontn tranzci elfordulsi va lsznsge
kicsi, azonban mgis elfordul (klnbz fajo kban 10-8- 1o - IO bzispr/ replikcira becslik, egy
9
bzisprbl ll DNS minden tizedik
l0
re plikcij a sorn egyszer e l fordul. Az evolc i
sorn ennek a mutcis hnyadosnak komo ly j elentsge van.) Oka a bzisok enol-oxo tautomrij a. A DNS-ben az oxoforma fordul el s a
komplemente r bzisok kztti hidrognhdktsek
kia laktsban az oxocsoport hidrognakce ptor
szerepet jtszik. Az enolos hidroxilcsopo rt nem
h idragn-akcep torkn t, banern hidrogndono rk nt
szerepel, ezrt az enolformban l ev bzisnak ms
a komplementaritsa, mint az oxoformban l ev
nek. Ha a replikci pillanatbana mintul szalgl lncon pldul egy guanin ene la lakban va n,
ennek komplemente reknt a DN S-polimerz nem
c itozint, hanem timint fog bepteni . A DNSpolimerz tovbbhalads a utn a mintul szolgl
guanin mr hiba vltozik v issza oxoformba, az
j lncon citozin he lyett ott van a timin. A hibt a
" mismatch repair" mg kijavthatja. Amennyiben
azonban ez nem trtnik meg, az j lncot rt vltozs a kvetkez replikci sorn rgzl s vglegess v lik a guanin- c itoz in helyett timin- adenin
tranzci (3- 16. bra). Az enolforma megjelen nek valsznsgt az ionizcis sugrzsok fokozzk.
A transzverzis j ell eg szubsztitc i, amikor
egy pirimidin he lyn egy purin van (vagy fordtva)
a DN S-ben, a DN S-po limerz hibs mkdsb l
e red .
A szub ztitcis mutcik me llett lteznek olyan
pontmutcik is, ame lyeket egy-egy nukleotid kiesse (delci) vagy egy-egy nukleotidtbblet be plse (inzerci) hoz ltre. Ha a delci vagy
inzerci a DN S-fehrjket kdol szak aszain trtnik, kereteltold ssal j r (frame-shift) mutcikrl beszlnk (3-17. bra).

352

GENETIKAI INFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

))))))))))H))))))))))))))))))))))))U)>>'>>)))))))))))))))))))))))))))))))))>>>)))))))))))

3-16. bra. A G-C ~ T-A spontn

tranzc mechanizmusa

3'--C-5'
oxo

5'- G- 3'

5'- G- 3'
3'- C- 5' - - <

3'- C- 5'

tranzci

5'- G- 3'

5'-A-3'
3'-T-5'
enol

en ol
l

5'-G-3'

5'-G-3'
3'-C-5' - - <

<

3'-~-5'--<
5'-G-3'

3'-T-5'

..
5'-G-3'

ox o
l

5'- G- 3'
3'-C-5'

3'-C-5'

5' -G- 3'

3'-C-5'
1. replikci

2. replikci

A genetikai kd tulajdonsgainak ismertetsre a fehrjeszl fejezetbeo kerl sor. A kereteltolds megrtshez csupn a genetikai kd azon tulajdonsgt kell
figyelembe venni, hogy hrom egyms mellett lev
nukleotid (kodon) kdol egy aminosavat s a kodonok fo lyamatosan, kzbeiktatott nukleotid nlkl ("vcsszmentesen")
kvetik egym t. Ha egy n szm kodont tarta lmaz sorbl
kiesik egy nukleotid, ez a mutci hel ytl kezdden eltolja
a trinukleotidok keretcit s ezrt a mutcitl disztlisa n
minden kodon megvltozik. Ugyanez trtnik akkor is, ha
egy szmfeletti nukleotid bepi.ilse okozza a tri nuk leotidok
kereteinek elcsszst.
sz intzi srl

Delcit idzhet el a depurinizci, mert az

ilyen srlst tartalmaz mintrl trtn szintziskor a depurinizci helyn a DNS-polimerz
egy nukleotidot nem pt be az j szJba. Inzercit
okozhatnak bizonyos aroms gyrs molekulk
(pl. akridin festkek). Ezek bekeldnek a DNS
szomszdos bz isprjai kz (interkalci) s
megzavatjk a DNS-polimerz mkdst, amely
ezeken a helyeken egy szmfeletti nukleotidot pt
be az j lncba.

Napja inkban rengeteg kmiai anyagot hasznlunk gygyszerknt, lelmiszer-ipari adalkanyagknt, kozmetikai- s
hztartsi szerknt, mezgazdasgba n gyomrtknt stb.
amelyek szervezetnkbe kerlnek. Ezrt mg akkor is, ha
ezen anyagoknak rvid id alatt nincs egszsgkrost hatsa. tudnunk kell, hogy nincs-e genetikai krosodst elidz
vagy karcinogn hatsa. A prokarita sejtekben knnyen kimutathat rnutagn hats s a karcinogn hats kzlt szoros
az sszefiiggs. A mutagn hats kimutatsnak az egyik legegyszer bb mdj a az Ames-prba.

Az Ames-prba az n. szuppresszor mutci jelensgn alapul. Szuppresszor mutcinak nevezzk azt a msodik mutcit, amelyik az el s
mutci ltal okozott genetikai vltozs megnyilvnulst megsznteti. A msodik mutci szuppresszor hatsnak a mechanizmusa igen sokfle
lehet, trtnhet az e l s mutcival rintett gnben
vagy azon kvl. Az Ames-tesztben hasznlt (Salrnonellk kz tartoz) laboratriumi baktriumtrzs egy genetikailag pontosan feltrkpezett
mutci kvetkeztben elvesztette azt a kpessgt, hogy hisztidint tudjon e llltani n. hisz-

DN :REPLIKCI S Hl BAJ VTS

3-17. bra. Kereteltoldss al jr

mutcik

5' TTT,TC T ICCAIG T ~A 3'

3' AAAAGAGGT CAAT 5'

DNS

5' u uuluculccA!G u u !A 3'

mRNS

NH2 -

P he

Se r

Pro

Val

COOH

delci s kereteltolds

(---.)

5' T T T IT T C ICA GITT A l 3'

3' A A A A A GG T C AAT 5'

DNS

5' uuul u u c !cAG!uuAI 3'

mRNS

NH2 -

P he

*
P he

*
Glu

*
Le u

COOH

DNS

5' u u u l G) u e iu c e iA G u l u A 3'

mRNS

tidinhinyos mutns. Ez a baktrium csak akkor

nvekszik, ha tptalajban hisztidin van. Mutagn
anyag hatsra igen ok sokfle mutci alaku l
ki, ezek kztt lehet olyan szuppresszor mutci is,
amelynek kvetkeztben a baktrium ismt kpes
lesz hisztidint elll tani s kvlrl adott hisztidin
nlkl szaporodni. (A hasznlt baktriumtrzs
repair rendszere szndkosan tnkre van tve
'
hogy a mutagn anyag ltal okozott DNS-v ltozs
ne kerljn javtsra, s a baktrium felsznr l hinyzik a lipopoliszaharid rteg, hogy a vizsglt
anyag knnyebben bejusson a baktriumba .) Az
Ames-prba lnyege annak v izsglata, hogy egy
krdses anyag hatsra l 09 hisztidinhinyos baktriumbl hny alakul t hisztidint terme lni kpes
baktriumm, azaz hny baktrium lesz kpes szaporodni hisztidin nlkl.
A zervezctnkbe kerl anyagok egy rsze eredeti romljban nem karcinogn, azonba n a mj biotranszfom1cis enzimeinek a hatsra talaku lhat mutagn hat v. Ezrt az

Phe

fehrje

inzerci s kereteltolds (+----)

5' T T~ g T c iT c c l A G TI T A 3'
3' AA C AGAGGT CA AT 5'

NH2 -

fehrje

Val

Se r

Ser

COOH

fehrje

An1es-prbban hasznlt anyagok induk lt citokrm P450

rendszert tartalmaz mjkivonattal trtnt kezelse utn is
megviz gljk azok mutagn hatst.

Rekombinci
Rekombincinak nevezzk egy j DNS-molekula kpzdst klnbz eredet DNS-darabokbl. E tg meghatroz on bel l az lta l nos
genetikai r ekombinci a homolg DNS-szakaszok cserjt jelenti kt ketts szl szli DNS
kztt, ennek ltrehozsban speci lis enzimrendszerek vesznek rszt. A rekombinci fogalomkrbe tartoz ms fo lyamatok nem homolg
DNS-szakaszokat rintenek. Ez utbbiak kz tartozik pl. a tra nszp ozci, azaz egy gn mozgsa
egyik DNS-molekulrl a msikra, vagy ugyanazon kromoszma egyik hel yrl a m ikra (a
transzpozonoknak nevezett mobil genetikai e lemeket a bakteri lis plazm idok ismertetsekor emltet-

354

~mmm>>>>>>>m>>)l>>>

tk). Rekombin cis folyamat a mkdkp es

immunglob ulin gnek kialakuls nak mechanizmusa, a vrusokbl szrmaz DNS integrld sa a gazdasejt genomjba (lsd vrusokr l szl
fejezetben) s a laboratriumi DNS-techn ika
(lsd a hasonl cm a lfejezetben ) is. A rekombinci ltrehozhat j gnkombincikat, illetve a
gntrendezdsnek szerepe lehet a gnexpress zi
szab lyozsban is. Itt csupn az ltalnos genetikai rekombin ci repairben jtszott szerept hangslyozzuk.
Ha a DNS egy szakaszn mindkt lncot krosods ri, a hiba a mr ismert repa ir rendszerek ke l

G ENET IKA I INFORMC I TROLSA S KI F EJ EZD E

nem j avthat, mert nincs olyan p szli lnc,

amely a javtshoz mintaknt szolglhat. Hyenkor
a srlt DNS-mo lekula s a homolg szakaszt tartalmaz p DN S-mole.kula kztti ltalnos genetikai rekombinc i l ehetsget teremt a repairre.
A z rintett helyet tartalmaz homolg DNS-szakaszok egyik lncnak cserje egy p lncdarabo t j utta t a srlt DNS-be, s gy az p lncok alapjn a
hiba m r 1nindkt DNS-rnole ku lban javthat.
Klnsen gyakori ez a folyamat a replikci sorn kialaku l kt azonos kromatid kztt, ha valamilyen mutagn hat ri a ejtet (testvrkro matid
csere).

RNS :
transzkripc i
s szablyoz sa

3.2.

FaragAnna

Az RNS tpusai
Prokaritkban eukaritkban, amelyekben a
genetikai informcit hordoz anyag (a genom)
DNS, a ketts szl DNS egyik lncrl a komplementarits elve alapjn trd, majd a szintzis
utn mg bizonyos mdosulst szenved ribonukleinsavmolekulk tbbfle tpusval tallkozunk. A fehrjk szerkezetre vonatkoz genetikai
informcit a DNS-tl a fehrjeszintz isrt felel s
appartushoz, a riboszomkhoz a mRNS (messenger RNS) szlltja. A ribaszamk szerkezetnek
rszt kpez RNS-molekulkat rRNS-nek (riboszma-RNS) nevezik s a hrombets genetikai
kdot a megfelel aminosavszekvencira tfordt, adapter molekulk a tRNS-ek (transfer RNS).
Eukarita sejtekben a mRNS kialakulsa bonyolultabb folyamat eredmnye, mint a prokaritkban. Az eukarita sej tek magjban tallhat
bnRNS- (heteronukleris RNS-) molekulk egy
rsze az rett mRNS-molekulk elanyagnak tekinthet. Az snRNS-molekulk (kismret nukleris RNS) az eukarita rnRNS rsben jtszanak
szerepet, az scRNS-molekulk (kismret cito, plazmai RNS) a szekretld fehrjket szintetizl riboszmkat irny tjk az endoplazms retikulumhoz. A ci toplazmai sejtorganellumokban (llati
sejtekben a mitokondriumokban) lev DNS specilis, a nukleris eredettl eltr rRNS-eket s
tRNS-eket kdol, melyek az organellumon bell
lezaj l fehrjeszintzis komponensei.

A ribonukleinsavmolekulk egyes tpusai (els

sorban a tRNS s az rRNS) az adenin-, guanin-,
citozin- vagy uracilbzissa l rendelkez ribanukleotidokon kvl mg ms, mdostott nukleotidokat is tartalmaznak (3- J8. bra). Klnsen ok
mdostott, gynevezett ritka bzis tallhat a
tRNS-ekben, mg az rRNS-ben gyakori a ribzegysgek rnetilezdse a 2'0H-csopO!ton. A
transzkripci sorn a mg nem mdostott nukleotidek plnek be az RNS-be, a nukleotidek talakulsra poszt-transzkripcionlisan kerl sor.
A prokarita s az eukarita erederu RNS eddig
ismert formi egyszlak s linerisak. Elsdleges
szerkezetket a meghatrozott bzisszekvencival
rendelkez, foszfodiszterktsekkel sszekapcsolt polinukleotid-lnc jelenti, ezen tl msodlagos, bizonyos esetekben (pl. tRNS) harmadlagos
szerkezettel is rendelkeznek. A bzisok kztt fellp intramolekulris klcsnhatsok heliklis
szakaszokat vagy hajtszer kpzdmnyeket
hozhatnak ltre. Hajt szer kpzdmnyek ottjnnek ltre, ahol a molekuln bell komplementer
b~zisszekvencij szakaszok tallhatk. Ezek egymssal a bzisprosad nak megfelelen hidrognh idakat kpezve, rvidebb-hosszabb ketts
hlix szerkezetet alkotnak, melynek egyik vgn a
nem komplementer bzi okat tartalmaz nukleotidek gyakran burkot forminak. A nem komplezerkementer szakaszokon kialakul helikli
zetet az adenin-, guanin- s citczinbzisok kztti,
nem hidrognhidakbl ll klcsnhatsok hozzk
ltre (3- 19. bra).

356

GENETIKAI INFORMCI TROLSA S KI FEJEZ DSE

>>>>>>H>>>

ll H
C-N

/ 2 .3 \
4C=O
\6 s/

HN 1

c===c

o
HOCH2

OH

OH

OH

5,6-dihidrouridin
(UH2)

OH

5-metil-uridin
(ribotimidin)
(T)

CH3

~N

HN;l3~9
'll ')
N

OH

'\. /
N

pszeudouridin
('l')

CH3

N~r)
~
~3~9

X~')

11

"N

~3~9

CH -N

OH

CH3

HOCH2

HOCH2

OH
6

OH
6

N , N -dimetiladenozin
(m~)

3-18. bra. Mdostott bzisokat tartalmaz nukleozidok

OH
2

OH
2

N , N -dimetilguanozin
(m2G)

R.!~S: TRANSZKRJPC I S SZABLYOZSA

~))))))) )))))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))

3-19. bra. Az lesztsejtbl izollt

tRNSAla bzisszekvencija (a) s trbeli
szerkezete (b)

3'
OH

357

aminosav

ktdsnek helye

fJ0

foszforHlt 5' vg

------- 5'

c
pszeudouridinhurok

pszeudouridin

antikodon

IV.
pszeudouridinhurok

~~

antikodonhurok

IL

358

,.",",,,,,",,".,".,mn>>m>>>>mmm>>>>m>>>""''"'"'"'

A transzkripcis egysg
s a transzkripci menete
prokaritban
A prokarita s eukarita genomrl foly transzkripci sorn msols c ak a ketts sz l DNS bizonyos, meg hatrozott szakaszainak egyik szlrl
trtnik, ez a lnc szolgl az trds mintjul
(template). Az RNS szintzisnek irnya 5'~3', a
minta leolvassa 3'~5' irnyban trtnik. A
komplementarits elve alapjn szintetizld
RNS-molekula palaritsa s bzisszekvencija
azonos lesza mintul szolgl DNS-szllal komplementer msik DNS-lnccal (azzal a klnbsggel, hogy a DNS-ben talLhat timintartalm
nukleotidok helyt az RNS-ben uraciltartalm
nukleotidok foglaljk el). A kt DNS-szl kzl,
megegyezs alapjn, pozitiv, kdol (sense) szlnak azt nevezik, amelynek bzisszekvencija megegyezik az RNS bzisszekvencijval, a mintul
szolgl DNS-lnc a negatv (template, antisense) szl. (Egy gnszakasz szekvencijnak lersakor, ugyancsak megegyezs szerint, csak a
pozitv szlnak megfel el szekvencit adjuk meg,
balrljobbra 5'~3' irnyban).
A genomon az egyes transzkripcis egysgek
orientcija klnbzhet egymstl. Mg a DNS
bizonyos szakaszn elhelyezked egyik transzkripcis egy g szmra az egyik DNS-szl tartalmazza a pozitv szlat, egy msik DNS-szakaszon
elhelyezked, msik transzkripcis egysg szmra a pozitv sz lat a msik DNS-lnc jelenti. A cirkulris prokarita genomon az ramutat j rsval
megegyez irny a transzkripci a genom egyik
szakaszn, mg egy msik szakaszon, ahol a msik
DNS-lnc jelenti a pozitv szlat, a transzkripci az
ramutat jrsval ellenttes irnyban folyik.
A DNS-dcpenden RNS-polimerzok a DNSminta jelenltben, azzal komplementer, antiparallel RNS-lncot szintetizlnak a ngyfle ribonukleozid-trifoszftbl (NTP-bl , azaz ATP-bl ,
GT P-b l , CT P-b l s UTP-bl) . A reakcihoz
Mg1+ -ionok is szksgesek.
Az RNS-polimerz hatsra egy ribanukleotidegysg szabad 3 'OH-csoportja s a belp, j
riba nukleotid egysg 5' -foszftja kztt foszfodiszterkts alakul ki, mikzben egy pirofoszf t
lehasad:

GEN ET l KAl INFORMCI TROLSA S KIFE.JEZDSE

RNS(n nuklcolldcll)'sg)

+ NT P ~ .RNS(n+ l nuklcoudcgys~g) + PP,

Az RNS-polimerzoknak, a DNS-polimerzokkal ellenttben, nincs szksgk indt lncra. Az

RNS-polimerzok abban is eltrnek a prokarita
DNS-polimerzokt l, hogy nincs nuklez aktivitsuk, ezrt a szintzis kzben bekvetkez esetleges hibkat nem kpesek javtani. Az RNS tirsa a
DNS-rl ezrt nem trtnik annyira hen, mint a
DNS replikcija, viszont ez nem is okoz olyanjelents krosodst, mint a DNS szintzisben bekvetkez esetleges hiba, hiszen egy RNS-molekula
hibjt egy kvetkez RNS-molekula helyes
transzkripcija hatstalantja.
A prokarita RNS-polimerz szerkezett s mkdst az Escherichia coli nev baktriumbl izollt enzim vizsg latbl ismeijk. Az E. coli
DNS-dependens RNS-polimerz tbb alegysgbl pl fel. Az n. "core" enzim ngy alegysgbl ll, cx.2PW szerkezet, a P' a DNS-hez val
ktdsben, a Pa nukleozid-trifoszftok ktsben
jtszik szerepet. A "core" enzimet egy szigmaalegysgnek nevezett fehrje egsz!ti ki holoenzimm. A szigma- alegysg feladata a transzkripci specifikus inicicis helynek a felismerse a DNS-en. A transzkripci specifikus
inicicis helyt tartalmaz DNS-szakaszt promoternek nevezik. A szigma-alegy g fe l e l s azrt,
hogy az RNS-po limerz a promoterszakaszon ktdjk a DNS-hez s a megfel el helyen kezdje el a
msolst, csak az egyik lncrl s c ak egy irnyban. A szigma-alegysg a promoteren l ev specifikus bzisszekvencit ismeri fel.
A prokarita genom minden transzkripcira kerl egysge egy promoter rgival kezddik (a
pozitv DNS-szlat vve alapul, a promoter a
transzkripcis egysgek 5'-vgn tallhat). A
promoter rgi nem kdol feh rjt hanem a
DNS-dependens RNS-polimerz bektdsn ek
helyt tartalmazza, s ezen kvl elhelyezkedhetnek raj ta mg ms specifikus bz isszekvencik is,
amelyekhez olyan fehrjk ktdnek, amelyek a
transzkripcis egysg trdsnak a sebessgt
befolysoljk. A promoter rgit kvetik a transzkripcis egysgen a struktr gnek. Struktr gneknek nevezzk a genom azon szakaszait, melyek
egy-egy adott polipeptidlncot kdolnak.
Az egy-egy polipeptidlnc szintzisrt felels
DNS-szakaszok zerkezete a prokarita genomban

RN : TRAN ZKRJPCI

ZABLYOZ A

folytonos, ezeket cisztronokna k is szoktk nevezni. A prokarita genomban egy-egy polipeptidlnc

struktr gnjb l (cisztronjbl ) csak egy tal lhat. Jellegzetes prokarita saj tossg - eukaritban
nem fordul el - a policisztronos transzkripcis
egysg. Ez azt jelenti, hogy prokaritkba n gyakran egyetlen promotert l kiindulva, folyamatosan
kerl transzkripcira egy tbb polipeptidlnc szerkezett kdol mRNS (policisztron os mRNS).
(Prokaritkba n gyakran, de nem mindig, egy-egy
azonos anyagcserethoz tartoz tbb vagy sszes
enzimet egy-egy hossz, policisztronos mRN S kdol).
A klnbz transzkripc is egysgeket irnyt
promotereken az RNS-po limerz bektdsre
szolgl szekvenc ik hasonltanak egymsra (hasonltanak az n . "consensus"-szekvenc ihoz), de
nem teljesen azonosak egymssal (3-20. bra).
Azokat a promotereket, ame lyeknek szekvencija
megegyezik a "consensus" szek venc ival, ers
promoterekne k, ame lyeknl e szekvenc ikban
elfordulnak k isebb-nagyob b e ltrsek, gyengbb
promoterekn ek nevezik, az e lt rs mrtke szerint.

nuk leotidokat negatv szmokkal, a startponlll lefel tallhat nuk leotidokat pozitv szmokkal szoktk jellni. A
prokarita promoteren a + l -es nukleotidtl fel fel kb. 1O s
kb. 35 bzispmy ira kt "con ensus" szekvencia tall hat, a
- 10-es szekvencia (Pribnow boxnak i nevezik) TATAAT
s a - 35-s szekvencia TTGACA (3-20. bra).

A promoter ers vagy gyenge karaktere mr nmagban is meghatrozha tj a az lta la irny tott
s truktrgn ekr l fo ly transzkripc i sebessgt.
Az ers promoterek irnt az RNS-polimerz szigma-alegysge nagyobb affinirst mutat, mint a
gyenge promoterek irnt, gyakrabba n bektdik
ezekhez a promoterekhe z az RNS-polimerz, mint
a gyengbbekh ez, ezrt idegysg alatt tbb
mRNS szintetizldik az ers promoterekke l rendelkez transzkripcis egysgekrl , mint a gyengbb promoterek irnytsa alatt llkrL Ha
kizrlag a promoter gyenge vagy ers karaktere
befol ysolja az RNS-polimerz bektdst s az
RNS-szintzis sebessgt, konstitutv mRNSszintzi srl (s azt kveten konstitutv fehrj eszintzi srl) beszlnk. A konstitutv szintzis azt
j e lenti, hogy a prokarita sej t letciklusa alatt az ill et mRNS (fehrje) egyenl etes sebessggel szintetizldik. Konstitutv ers pro moterre l rende lkez struktrgn egyen letes temben sok fehrjemolekula szintzist, a konstitutv gyenge promoterrel rendelkez struktrgn egyenletes temben
szintetizld , kevs fehrjemo lekula kpzdst
teszi lehetv.

A promoter rgi nem trd szakaszt kvet, trd

zakasza scm kdol mg polipeptid lncot, a m RNS 5'-vgn
ezrt a struktrgnekrl trd szekvencia eltt , egy nhny
nukleotidbl ll nem kdo l szakasz tallhat. Az el s t~rd _nuk leotidnak megfelel nukleotidot szoktk + 1-gyel
Jellm, ez a transzkripci startpontj a. A startponttl felfel (a
transzkripcis egysg + D S szlnak 5' -vge fel) lev

3-20. bra. A prokarita promoter

A, B, C struktrgnek

promoter
A
5'-..__.
_ ________
_____. . _ -- 3 +DNS

3' ------..-.......v--......--.v--...--.._j...-.....__,.,..

5' -DNS (templt)

-35 ...-10 ... +1

5'

-t-----J- --- 1-----1-- 3'

a

mRNS

A szigma-alegysg ltal felismert promoter szekvencik

Standard consensus szekvencia
5'

fVVVV"

TTGACA
-35

JVVVV\/VV'

TATAAT
-10

3' (+DNS)

360

>>>>>>~>>>>>mn>I>>>>>>>H>mn>m>

GE NETIKAJ INFORM CI T RO LSA S Kl FEJ EZDSE

Az Escherichia coli baktriumban talltak o lyan transzkripcis egysget is (n. hshock feh1jk gnjeinl), amelyek prorooterei ms faj ta szekvencikat tartalmaznak. Ezen
gnek transzk ripcijhoz az E. coli baktrium egy msik
szigma-fakto rt is tartalmaz.

A transzkripci a transzkripci s egysg 5' -vgn, az RNS-polimerz pro moteren trtn bektdsve l s a transzkripci inicicijval kezd
dik, az elongcival folytatdik, s a transzkripcis
egysg trsa utn, annak 3' -vgn tenninldik.
Az inicici e ls lpse, az RNS-polimerz
heloenzim bektdse a promoterhez, egy zrt
promoter kempiexet eredmnyez. Ennek talakulsa hozza ltre a nyitott promoter komplexet,
melyben a DN S ketts l nc szttekeredik egy rvid
szakaszon. A szttekereds szksges ahhoz, hogy
a mintaszlrl a komplementer RNS-lnc szintzise megindulhasson. Az jonnan szintetiz ld
RNS-be be lp els nukleotid ltalban purinbzist tartalmaz, az RNS 5' -vgi nukleotidja vagy
pppA vagy pppG. A z inicici befejezst az el s,
lncvgi nukleozid-trifoszft 3 ' OH-ja s a bel p
msodik nukleotid 5' 0 H-jt szteres t foszft
kzti foszfodiszterkts kialakulsa jelenti. Ezutn a szigma-faktor disszocil a komplextl , s a
transzkripci elongcijt az RNS-polimerz
"core"-enzim folytatja tovbb.
Az elongci a szintzis helyn a DNS ketts
lnc rvid szakasznak folyamatos szttekeredsvel, a - DNS szl s a vele komplementer naszcen s
RNS kzti hibrid kialakulsval, majd az RNS levlsval s a DNS visszatekeredsvel jr. A
DNS rvid szakaszn a DNS szttekeredse s a

hibridkpzds

kvetkezmnyeknt kialakul
"transzkripcis bubork" halad lefel a transzkripcis egysgen a pozitv DNS-szl 5' -vgt l a
3' -vge fel (3-2 1. bra). Minthogy a prokaritknak nincs sejtrnagjuk, prokaritkban a transzkripci s transzlci trben nincs sztvlasztva. A
nascens mRN S 5' -vge fell a mRNS-rl mr
el bb megindul a polipeptidlnc szintzise, mg
miel tt a mRNS 3' -vge teljesen megszintetizldna.
A transzkripci termincijt nmely esetben
kizrlag a transzkripcis egysgek vgn (a
+DNS szl 3 -vgnek m egfel e l en) e lhel yezked
specifikus term incis nukleotidszekvencia segti
el, mg ms transzkripcis egysgek transzkripcijnak tennincijhoz a termincis szekvencin
kvl mg egy rho-fehrjnek nevezett termincis
faktor is szksges. A transzkripci termincijakor az RNS-DNS hibrid disszocil s az RNSpolimerz levlik a DNS-r l. A rho-fehrjre nincs
szksg akkor, ha a transzkripcis egysg olyan
termincis szekvencival rendelkezik amely az
RNS-re trdva annak 3'-vgn haj tszer kpzdmnyt hoz ltre. A terminci rdekessge,
hogy a termincit elidz aktv jel mindkt
esetben az RNS-en jn ltre. A rho-fehrje az
RNS-en ismeri fe l a termincis szekvencikat s a
rho-independens terminci is akkor kvetkezik
be, amikor a termintor szekvencia trdott az
RN S-re.
A hajtszer kpzdmny kialakulsa egy specilis
RNS-szekvencia kvetkezmnye. A transzkripcis egysg
vgn, az utols vagy egyetlen struktrgn utn elhe lyezke-

3-21 . bra. A transzkripcis bubork

RNS-polimerz

3'

_. 5'

elongci
helye
RNS-polimerz
mozgsnak irnya

RJ S: T RANSZKRIPC I S SZABLYOZ SA

DNS

. ..

GC-

gazdag
rgi

-; ....

AT

gazdag
rgi

-''-

l l

C
C
C
A
C
A

T
T
C
C
G
c
T
G
G
c
G
G
c
A
T
T
T
T
A
A
C
T
T
T
C
T
T
T
A
A
T
G
A

G
G
G
T
G
T
c
G
G
c
G
G
T
c
A
A
G
G
C
A

c
'-'

T
A
A
A
A
T
T
G
A
A
A
G
A
A
A
T
T
A
C
T

l l

3-22. bra. A transzkripci termincis szekvencija

s a stabil hajtszer szerkezet a mRNS vgn
(E. coli triptcfn operon)

mRNS

5'

c
c
c
A
c
u
G
c
c
G
c
c
A
G
u
u
c
c
G
c
u
G
G
c
G
G
c
A
u
u
u

/c~

U
G
"-...GC/

l l

OH

AU

3'

l l

c G
l l
CG
l l
GC
l l
CG
l l
C G
l l
G C

5' - C - C - C - A - c - u ..J '-- A - U - U- U- U- OH

3'

d. mr nem kdol D S GC-gazdag rgijban l ev palindrom zerkezetet AT-ben gazdag rgi kveti. A palindrom
szerkezet olyan DNS-szekvencikat jelent, amelyek az
egyik DNS-szJon balrl jobbra s a komplemente r
D S-szlonjobbrl balra olvasva azonosak. A transzkripci
termincijt e l idz, viszonylag hossz palindrom szekvencia trdsa az R S-re, azon egymssal komplementer
szakaszokat eredmnyez. A komplementer bzisok kztt az
RNS-molekuln bell kialakul hidrognhidak hozzk ltre
a hajtszer kpzdmnyt, amelynek 3' -vgn nhny
uraciltartalm nukleotid tallhat. Ez a kpzdmny megakadlyozza az R S tovbbi trdst s levlasztja az
RNS-t a DNS - r l (3-22. bra).

Riboszma -RN S gn (a fehrjk struktrgnjeivel ellenttben) nem egy, hanem tbb van a
prokarita genomban (E. co liban pl. 7 ilyen gn tal lhat). A riboszma- RNS gnrl trd RNS
mg nem a ksz rRN S, hanem az elsdleges
transzkriptum tovbbi mdosulson rnegy keresztl, hogy kialakuljon az rett rRNS . Ugyanez vonatkozik a tRNS-re is.
Prokaritban hromfle rett rRNS-t ismernk,
ebbl kett, a 23S rRNS s az 5S rRNS (nagysgukat szediment cis koefficiensk alapjn hatroz-

362

>>~>~>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

zk meg), a riboszma nagy alegysghez tartozik,

a 16S rRNS a kis alegysg komponense. E. coliba n
a hromfle rRNS a megfelel transzkripcis egysgr l nem kln-kln, hanem egy hossz, folyamatos e l sdleges transzkriptum formjban szintetizldik. Ez az el sd l eges transzkriptum tartalmaz mg egy tRNS-nek megfelel szakaszt is, s a
klnbz rRNS molekulknak, illetve a tRNSnek megfelel szakaszokat kzbees RNS-szakaszok ("spacer rgik") vlasztjk el egymst l.
Ms transzkripcis egysgekr l tbbfle tRNS
szintetizldik hason l mdon, hossz, elsdleges
transzkriptumknt. A riboszma-RNS-eket kdol
transzkripcis egysgek promctere ers promoter.
Az elsdleges transzkriptumbl a megfeJel
darabok kimetszse nagyon preczen trtnik. Ebben a kimetszsben egy kismret RNS is szerepet jtszik, amely bizonyos esetekben fehrje
nlkl is kpes katalizlni az el sdleges transzkriptum hastst. (Az ilyen enzimszeren viselked RNS-t nevezik ribozimnek. A ribozimek
felfedezse komoly rvet jelent amellett, hogy az
let keletkezse sorn a l egs ibb informcis makromolekula az RNS volt.)
Az e lsd leges transzkriptum hastsn kvl a
rRNS s a tRNS mg ms mdosulsokon is keresztlmegy. A rRNS hzisai kzl nmelyek
metilldnak, a tRNS-ben a metillt bzisokon kvl mg ms, specilis mdosulsok is elfordul
nak, gy a ritka bzisok sorba tartoz, timin,
hjpoxantin utlagos mdosulssal alakul ki a
tRNS-ben (lsd a 3-18. s 3-19. brkat is), s
posztszintetikus mdosuls a pszeudouridin szerkezet kialakulsa is. A tRNS-ek 3' -vgre ugyancsak utlag kerl a tRNS-re jel l emz CCA
nukleotidhrmas.

A transzkripci szablyozsa
prokaritkban
Prokaritkban a mRNS letideje rvid (a flpercekben mrhet), s a fehrjk proteolitikus bontsnak a sebessge kicsi. A prokarita
sejtben tallhat egyes fehrjk mennyisgt ezrt
el ssorba n az azokat kdol mRNS-ek transzkripcijnak a sebessge befolysolja. A transzkripci
sebessge ltalban a transzkripci inicicijnak
a sebessgvel szablyozdik, de ismernk pldt
letid

C ENETIKAI INFORM.C I T RO L SA S Kl FEJ EZDSE

a tJ:anszkripci id eltti tenn inldsval mkd

szablyozsi mechanizmusra is.
Konstitutv mRNS-szintzis esetn a promoter
ers vagy gyenge jellege meghatrozza, hogy id
egysg alatt sok vagy kevs mRNS szintetizldik,
de a konstitutv szintzis nem reagl a krnyezet, a
baktrium szmra hozzfrhet tpanyagok minsgnek vagy koncentrcijnak vltozsaira, a
szintzis teme a sejt lete folyamn egyenletes. A
prokarita genom transzkripcis egysgeinek egy
nagy rszrl azonban nem folyik lland, konstitutv mRNS szintzis, hanem a krnyezeti vltozsoknak megfe lelen a transzkripci idnknt
meggyorsul, mskor nem vagy alig folyik.
Ezekben a transzkripcis egysgekben a transzkripci inicicijnak sebessgt bizonyos regultor fehrjk szablyozzk, amelyek a transzkripcis egysg promctern vagy a promoter- s a
struktrgnek kztt lev DNS-szakaszon elhelyezked specifikus DNS-szekvencikat felismerve a DNS-hez tudnak ktdni s az RNSpolimerz tevkenysgt befolysolni kpesek. A
regultor fehrjknek legtbbszr allosztrikus
ligandjaik vannak, amelyek a regultor fehrjhez
ktdve, s annak konformcijt megvltoztatva
pozitv vagy negatv irnyban befolysoljk a
DNS-hez val ktds kpessgt. A krnyezet, a
tptalaj vltozsait az allosztrikus ligand megjelense, koncentrcijnak emelkedse vagy cskkense j elzi a regultor fehrje szmra. A regultor
fehrjt kdol gnt, amely elvileg a genomon
brhol, st (pldul ksrletes ton parcilisan
diploidd vltoztatott prokaritban) egy msik
DNS-molekuln is elhelyezkedhet, transz-regulcis elemnek nevezik. A regultor fehrje szerkezetrt fel e l s struktrgn (transz-elem) azrt
helyezkedhet el brhol a DNS-en vagy akr egy
msik DNS molekuln is, mert a regultor fehrje a
citoplazmban szintetizld ik, sa citoplazmn keresztl haladva elrheti a szmra specifikus
DNS-szekvencit, amelyhez ktdni kpes. Azoknak a DNS-szakaszoknak azonban, amelyekhez
egy ilyen regulcis fehrje ktdik s ilyen mdon befolysolja az adott transzkripcis egysg
transzkripcijnak sebessgt, a transzkripcis
egysggel azonos DNS-molekuln, pontosan meghatrozott helyen kell lennik. Ezeket a DNS-szakaszokat nevezik cisz-regulcis elemeknek.
Ezek nem kdolnak fehrjt. Prokaritkban a

RJ S: TRANSZKRIPC I S SZABLYOZSA

cisz-elemek az ltaluk regulit transzkripcis egysg kzvetlen kzelben, annak promctern vagy a
promoter- s az azt kvet struktrgnek kztt
foglalnak helyet.
A prokaritkban e l fordu l , transzkripcit szablyoz fehrjk egy csoportjt represszor fehrjnek nevezik. Egy-egy represszor fehrje az
esetek tbbsgben csak egyetlen transzkripcis
egysg mkdst szablyozza, mgpedig azt,
amelynek promoter n, iIletve p romotere s az azt
kvet struktrgnek kztt egy bizonyos, csak az
illetrepresszo r fehrj e ltal fel ismerhet, specifikus bzisszekvencival re n delkez cisz-regulcis
elem, az opertor tallhat. Az egyik vagy msik
traoszkr.ipcis egysget szablyoz, egymst l eltr szerkezet represszor fehrjk kzs sajtossga, hogy sajt opertor rgijukban a DNS-hez
ktd ve az rintett promoterrl indul transzkripcit meggtoljk. Az egy bizonyos bzisszekvencij opertor s az ahhoz ktd specifikus
represszor fehtje szablyoz tevkenysge alatt
ll transzkripcis egysget nevezik operonnak.
(Legtbbszr egy-egy policisztronos egysgr l
van sz.) A ki.i lnbz policisztronos operonole ltalban egy-egy anyagcseret egymst kvet enzimeinek struktrgnjeit tartalmazzk s azok
transzkripcijnak koordinlt szablyozst teszik
lehetv. (A legjobban ismert operonok kz tartozik pl. a laktz metabolizmusban rszt vev enzimeket kdol laktz operon, az arabinz nev
cukor metabolizmusban rszt vev enzimek szerkezetrt fe le ls arabinz operon, a galaktz talakulst katalizl enzimek gnjeit tartalmaz
galaktz operon vagy a triptcfn bioszintzisit
felels enzimek gnjeit tartalmaz triptcfn
operon stb.). A represszor fehtj t magt kdol
struktrgn, a regultor gn transz-elem, a regulit transzkripcis egysgen kvl helyezkedik el a
DNS-en, sajt (gyakran konstitutven mkd,
gyenge) promoterrel rendelkez, nll transzkripcis egysgknt.
A represszor fehrje megfel e l formja igen
nagy affinitssal ktdik a DNS-hez a szmra
specifi kus opertor rgiban, ezrt az egyik vagy
msik represszor fehrj b l sejtenknt mr nhny
molekula is elegend a szablyozshoz. A represszor fehrjk mkdsnek mdja klnbzik
aszerint, hogy a krnyezetben nem mindig jelen
lev, de idnknt megj e len tpanyag, illetve a

baktrium szmra mrgez anyag lebontsban

szerepet j tsz enzimek operonjnak mkd st
szablyozzk, vagy egy, a baktrium ltal ell ltott anyag pldul egy am inosav bioszintzisben
rszt vev enzimek gnjeinek transzkripcijt
regulijk A lebont fo lyamatokat katalizl enzimrendszerek (n. adaptv enzim rendszerek, induktv enzimrendszerek) gnjei ltal alkotott
operonole opertor rgij hoz a specifi kus represzszor feh1j e csak szabad formban vagyis csak
akkor kpes ktdni s a struktrgnek transzkJipcij t megakadlyozni, ha a krdses tpanyag, illetve a baktrium szmra mrgez anyag nincs
jelen. Ilyenkor ezekre az enzimekre egyltaln
nincs szksg, esetleg nhny molekula terme l
dik bel l k a sejtben. A lebontsra vr kis molekulatmeg anyag (esetleg a1mak valamilyen
kzvetlen szrmazka) az induktor molekula, ez a
megfel el represszor fehtj nek az allosztrikus
ligandj a. Ha az induktor megjelenik a krnyezetben, majd azt kveten a prokarita sejt belsejben, ktdik a szmra specifikus rep resszor
fehrj hez s kialakul az induktor- represszor
komplex. Az induktor ltal okozott konformcivltozs kvetkeztben a represszor fehrje mr
nem ktd ik a DNS-hez, ezrt az opertorrl
disszocil. Ha a represszor disszocil az opertorr l, az rintett operon a transzkripci gtlsa (a
represszi) all felszabadul. Megindul az egysghez tartoz struktrgnek transzhipcij a, majd ennek kvetkezmnyeknt az rintett enzimek
szintzise. A tptalajban j onnan megjelen a nyag
lebontshoz szksges enzimek ezrt rendelkezsre fognak llni (a prokarita sej t adaptldik a
krnyezet vltozshoz). Egy-egy enzim vagy enzimcsoport szintzisnek szelektv fokozdsa az
indukci. Az opertorhoz ktd represszor fehrje RNS-polimerz mkdst gtl pontos mechanizmusa operononknt valamelyest klnbzhet.
Az induktv szablyozs egyik legjobban ismert
p ldj t muta t laktz (!ac-) operon el rendezd
st, a promote r szerkezett s az RNS polimerz
mkdst sztrik usan gtl lac-represszor elhelyezkedst az opertor rgin a 3-23. bra szemllteti.
Bioszintetikus utak enzimei gnjeinek szablyozsnl az rintett operon represszor febrjje mskppen viselkedik. Ezeknl az anyagcsereutaknl a
regulci clj a az, hogy az alapllapotban funkcio-

364

GENET IKAI i NFORMCI T ROLSA S KI FEJ EZDSE

A transzkripcis egysg szerkezete

5'
3'

Ip' il e oil z
~

'i

3'
5'

start helye

~ mRNS

imRNS

~ffi

lac represszor
fehrje
5'
3'

I p'

5'
3'

IP

il

&El z

lz

y_

induktor

ffi

A lac promoter nukleotid szekvencija

5' TTACAC ~ TATGTT ~ 3'
- 35
rgi
Consensus

-10
rgi
(ers

promoter) szekvencija

5' TTGACA ~ TATAAT ~ 3'

- 35
rgi

- 10
rgi

A cAMP- CAP komplex, az RNS-polimerz s lac represszor

helye a promoter-opertor szakaszon

~start mRNS

+1

-87 cAMP-CAP -49

-48 RNS polimerz +5
-3 represszor +21

._....

tfeds

3-23. bra. A laktz (lac-)

operon szerkezete s mkd
snek szablyozsa.
(a) A laktz operonban (a +DNS
szl 5 '-vgt/ a 3'-vg fel) a
promoter (p) s opertor (o) utn
kvetkeznek a koordinltan szablyozott struktrgnek, ezek a
~-galaktozidz (z), a permez (y)
s transzacetilz (a) enzimeket
kdo/6 gnek. Az opertor palindrom bzisszekvencijt felismerni
kpes lac-represszor fehrjt kdol struktrgn (i) msik transzkripcis egysghez tarlozik, sajt
promotere (p') van, amely konstitutlv, gyenge promoter. Ezrt a
represszor fehrjbl egyenletes
sebessggel kevs szintetizldik
(a tetrarner szerkezet fac-represszor fehrjbl mintegy 10
molekula van egy E. coli sejtben).
A represszor fehrje affinitsa az
opertorhoz igen nagy. Az opertor s az RNS-polimerz bekt
dsnek a helye rszben tfedi
egymst, teht ha a represszor fehrje az opertorhoz ktdik, az
RNS-polimerz mkdse sztrikusan gtldik. Az induktor (p-galaktozid-szrmazk) ktdse a
represszor fehrjhez (mind a
ngy alegysghez egy-egy molekula) ersen cskkenti a represszor affinitst az opertorhoz, ezrt az induktor-represszor
komplex a DNS-rl disszocil.
{b) A /ac promoter (p) maga is
gyenge promoter, a transzkripci
inicicijnak a gyakoribb tte/hez, az RNS-polimerz bektd
snek elsegtshez egy msik
fehrjnek, a cAMP-CAP komplexnek is a promoterhez kell ktdnie. A CAP dirnr szerkezet
fehrje, kt molekula cAMP-t kt.
A cAMP-CAP helye a promoteren
(ugyancsak palindrom szerkezet), pontosan az RNS-polimerz
bektdsnek helye eltt van
(+1 az els tlrd nukleotid helye). cAMP nlkl a CAP nem kpes a DNS-hez ktdni
l

R ' : T RANSZKR IPC I S ZA B LYOZSA

)) ., )))) >) )) )))))) )) )))) >) )) )) )) )) )) )) )) )}l))))))) .. ))))))))))))))))>))))>))))>)) )))))))))>))>)))))>)>))))))) )))))))..

nl operonrl ne tttnjen mRNS-szint zis akkor,

ha az operon lta l kdolt enzimek mkdsn e k
vgtennke fe leslegben van jelen a sejtben. Ezeknek a transzkripc is egysgeknek a represszora nmagban nem tud az opertorhoz ktdni, csak
akkor, ha allosztrikus ligandjval, a kor ep reszszor molekulval ke mpiexet kpez. A korepresszar a krd es bioszintetikus t vgtermke.
Ameddig ez az anyag a sej tben a szksglethez kpest nincs fe leslegben, a transzkripci foly ik. Ha a
korepresszar koncentrc ija a sejtben a szksglethez kpest megnvekszik, kia lakul a rep reszszor- korep resszor komplex, ame ly az opertorhoz ktdve megakad lyozza az rintett gnek transzkripcij t Ennek kvetkezmn yeknt a
bioszintetikus t enzimeinek szintzise lell
(represszv szablyozs).
Az aminosavak bioszintzisben rszt vev enzimeket kdol transzkripcis egysgeket nem kizrlag, illerve bizonyo transzkripcis egysgek esetben egyltaln nem
represszor fehrjk szablyozzk, ha nem a megindul
transzkripci id eltti termincij nak lehetsge a
struktrgnek trdsa e ltt, a D S-en el helyezked, fel tteles termincis helyknt vi el ked attcnutor rgi segitsgvel. Az attenutor a promoter utn (a tripiofn
operonban a promoter s opertor utn), a struktrgnek eltt
helyezkedik el. Az attenutorral trtn szablyozs kizrlag a prokaritk aminosav-hioszintzi ben rszt vev
egyes bioszintetikus utak (p l. triptofnszintzis, hisztid inszintzis stb.) e nzimei szintzisbe n szerepet jtsz mechanizmus, amelyre az ad lehetsget, hogy a prokaritkban a
transzkripci trben idben nincs elvlasztva a polipeptidlnc szi n tzistl , a transzlcitL Amennyiben a krdses aminosavbl elegend mennyisggel rendelkezik a ej t, a
transzkripci az attenutor rginl tenninldik, s a
struktrgnek nem rdnak t. A jelzst nem maga az aminosav, hanem az illet a minosavval tlttt tRNS megfelel
mennyisge adja. Ha a tlttt tRNS menny isge nem elg
nagy a fehijeszintzi hez, a transzkripci tlha lad az
attenutoron s a struktrgnek trdnak.

A represszor fehrje-oper tor D NS-szakasz kzti kapcsolat az rintett transzkripcis egysg negatv szablyozs t jelenti, minthogy a represszor a
transzkripci inic icijt gtolja. A prokarita
transzkripci szablyozsb an azonban szerepet
jtszik a pozitv r egulci is. Ismernk olyan regultor fehrjket amelyek a transzkripci inicicijt elsegtik. Ezek egyik Jegismertebb p ldja a cAMP-akcep tor fehrj e (CAP). A cAMPakceptor fehrje a llosztrikus ligandja a cAMP. A

365

pozitv szab lyoz rt, vagyis az RNS-polimer z

e lsegtsrt a cAMP- CAP
bektdsn ek
komplex fel els. A cAMP- CAP komplex ugyancsak specifikus DNS-szekven c it ismer fel, amely
nemcsak egy, hanem tbb transzkripcis egysg
promctern is megtal lhat. Ezekrl a transzkripc is egysgekr l csak akkor foly ik mRNS-szintzis, ha a sejtben a cAMP-ke ncentrci elg
magas. A cAMP- CAP komplex lta lban olyan
indukc ival szab lyozott opere na k transzkripcijt seg ti el, ame lyek bizonyos, a tptalajban nem
llandan je len lev, csak id nknt megje len
cukrok lebon tsrt fel el s enzimeket kdolnak
(pl. laktz, arabinz, galaktz). Ezen operonok
mkdshez nem el egend a specifikus induktor
j e le nlte, az opera na k csak akkor m kdnek, ha a
specifikus induktor s a cAMP is egy id ejl egje l en
van. Ez csak olyankor fordul el , ha a tptalajban a
megfe l el cukor megjelenik, de ugya nakkor nincs
j elen glukz. H a a tptalajban glukz is van, a glukz transzportja cskkenti a cAMP-szintet, nem
a lakul ki a cAMP-CAP komplex, s az illet
operon akkor sem mkdik (a pozitv regulci hinya miatt), ha a msik cukor (pl. laktz) induk torknt a specifikus represszor fehrj t az ope rtorrl
e ltvoltotta (s gy a negatv regulcit megszntette). Ez aztjelenti, hogy a bak trium szve ebben
hasznlja fel a g lukzt a tbbi cukroknl s csak
g lukz hinyban fa nyalodik msik fajta cukor felhasznlsra, ame lynek lebontsa tbb j enzim
szintzist i gny l , nagyobb energ iabefektets cl
jr fo lyamat. Amennyiben viszont tnyleg szkges a msik cukor fe lhasznlsa, akkor ezt igen
j hatsfokka l kpes megtenn i. A g lukznak a tbbi cukor lebontsrt felel s enz imek szintzist
gtl hatst (ame ly a cAM P-szint cskken tsn
a lapul) katabolitrep resszina k nevezik. A
cAMP- CAP komplex lta l fe lismert specifikus
DNS-szakaszt s ennek e lhelyezkeds t a laktz
(lac) operon promc tern a 3-23. bra mutatja.
A prokarita transzkripc i szablyozsb an rszt
vev regultor fehrjk gyakran o ligamer szerkczetek s az ltaluk a DNS-en felismert szekvencik gyakran szimmetrikus szerkezet palindromokat alkotnak. A palindrom DNS-szekvencikban az egyi k lncon, illetve egy vagy nhny
nukleotidpr kzbeiktats val a msik lncon
(mindkettn 5' ~3' irnyban, teht egyms al e ll enkez irnyban olvasva) ugyanaz a bzissorrend

GENETIKAI INFORM1\CI TROLSA S KIFEJEZDSE

tallhat. Ez a szerkezet lehetv teszi a szimmetrikus szerkeze t oligemerek elhelyezkedst.

Br a prokaritk gnexpresszijnak szablyozsa tlnyomrszt a transzkripci szablyozsn
alapul, kivtelek is vannak. Ezek kz a kivtelek
kz tartozik a riboszmafehrjk sz intzisnek a
szablyozsa. A ri beszrnk a baktrium szraztmegnek csaknem 40%-t teszik ki , komponenseik szintzisnek koordinlt szablyozsa nagyon
fontos . A riboszmafehrjk gnjei mintegy 20 kl nbz tran zkripcis egysgben lokaliz ldnak,
ezen fehrj knek egymshoz kpe t megfelel
arnyban kell szintetizldniuk. A riboszmafehrjk szintzisnek szablyozsa fknt a
transzlci szablyozsnak segtsgvel trtnik.
A riboszma-RNStranszkrip cijnak szablyozst az n . sztringens kontroll biztostja. Ha a
baktrium hezik s nem rendelkezik elg aminosavval a fehrjeszintz ishez, a tRNS-ek nem tltdnek aminosavva L A tltetlen tRNS ktdse a
ksz riboszomkhoz egy rdekes nukleotid, a
guanozin-3 ',5' -tctrafoszft (ppGpp) szintzist
idzi el. A ppGpp segti el a riboszma-RNS
transzkripcijnak gtlst, ilyenkor tbb riboszma nem keletkezik.

A polipeptidlncokat kdol gnek

transzkripcija eukaritkban
s az elsdleges transzkriptum
rse
Az eukarita genom s az eukarita gn szerkezete is bonyolultabb, mint a prokaritk. Mg a
prokarita gn folyamatos, az eukarita gnek
szerkezetben a polipeptidlncot kdol rgikat
megszaktjk olyan DNS-szakaszok, amelyek az
rintett poli peptidlncot nem kdoljk. A kdol
DNS-szakaszokat exonnak, mg az exonok kz
illeszked, a krdses pohpeptidlncot nem kdol, annak ksz, rett mRNS-ben mr nem megtallhat bzisszekvencikat tartalmaz szakaszokat
intronnak nevezik. Az intronok hosszsga tbbszrse lehet azon exonszakaszok egyttes hossznak, amelyeket megszaktanak. Az exon- intron
szcrkezetnek nagy szerepe van a fehrjk evolcijban.

Ellenttben a prokaritkval, az eukarita genom egy jersze nem kdol fehrjt. (Az emberi sejtek D S-nek
megkzelten csak l 0%-a kdol fehrjt, e7 kb. 50 OOO
gnnek felel meg. ) A nem kdol D S- zakaszok kztt tallhatk olyanok, melyek bzisszekvencija csak egyszer
fordul el a genomon. Ezek lehetnek pszeudognek, amelyek
szekveneija hasonlt egyes mkd gnek szekvencijra,
de olyan muteit hordoznak, ami miatt nem fejezdnek ki.
A legtbb esetben azonban nem ismert ezen szekvencik
funkcija.
Szemben a prokarita D S-sel. amelyben csak nagyon kevs tbbszr ismtld zekveneia tallhat. az eukarita
DNS jelents rsze tartalmaz ismtl d szekvencikat.
Ezen szekvencik lehetnek csupn nh nyszo r i smtld
szekvencik, mint pldul a hisztonokat kdol gnek vagy a
riboszma-RNS-eket kdol gnek, amelyekbl tbb azonos
is tall hat az eukarita genomon.
Az ismtld szekvencik tlnyom rsze azonban nem
kdol D S-szakasz. Ezek kzlt vannak nhny szzszor
i smtld szekvencik, amelyek valszn leg a transzkripci
zablyozsban rszt vev elemek. Az eukarita genom egy
jel e nts rszt azonban, n. egyszer szekvencik tbbezersze, akr milliszor ismtl d elemei alko~k. Az egyszer szekvencia egy nhny (pl. 6) nukleotidbl ll
sorrendet jelent, amely speciesenknt klnbzik.
Az egyszer szekvencik egyms utn tbbszr ismtld
nek, s ez az ismtld zerkezet a genomon tbb helyen i
megtallhat. Ezen szekvencik nem rdnak t, valsznleg a kromoszmk zcrkezetnek a szervezdsben van
szerepk , a kromoszmk centromerjeiben s telomrjeiben
koncen trltan vannak jelen.
lents

Eukarita sej tek magjban a transzkripcit hrom klnbz DNS-d ependens RNS-polimerz
vgzi. Az RNS-polimerz l a riboszma-RNS-ek
szintzisrt felels (pontosabban a riboszmaRNS-ek kzl hrom, a kis alegysghez tartoz
18S s a nagy alegysghez tartoz 5,8S s 28S
rRNS szintzisrt) s a nukleoluszban mkdik.
A fehrjk szerkezett kdol gnek transzkripcijt az RNS-polimerz Il vgzi, mg a tRNS-ek s
az SS rRNS trdsban az RNS-polimerz
lll-nak van szercpe. Az RNS-polimerz ll jellegzetessge, hogy a gy ilkos galca nev gomba toxinja, az a-amanitin mr nagyon alacsony koncentrciban ersen gtolja az akti vitst, mg a
po limerz Ill csak m rskelten. a polimerz I pedig egyltaln nem rzkeny e toxinra.
A mitokondriumokban a nukleri s en zimektl
klnbz, specilis RNS-polimerz mkdik, a
mitokondrilis DNS-rl fo ly transzkripcirt fele l s.

A transzkripcit eukaritkban s prokaritkban is az aktinomicin D s a rifamicin nev anti-

R.'l : TRA~SZKRI PC I

lS SZABLYOZS \

> >>>> >> >m >>>>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >> >>>>>>

biotikurnak gtoljk. Az aktinomicin D ketts

lnc DNS-hez ktd ve akadlyozza a transzkripcit. A ri famicin fl zintetikus vltozata, a rifampicin eukaritkban nem, csak prokaritkban
gtolja a transzkripci inic ic ijt.
A fch1jket kdol gnek transzkripcijnak
inicicija eukaritkban lnyegesen bonyolultabb, mint prokaritkban. Az RNS-polimerz II
nmagban nem tud a promoterhez ktdni. Bektdshez elengedhetetl en a promoteren lev specifikus D S- zaka zekhoz (cisz-elemekhez)
ktd, transzkrip-c i t e l egt fehrjk (transzkr ipcis faktorok) jelenlte. A regulit gnhez
kzel, annak 5' -vgn e lhe l yezked promoter rgin kvl msfle specifikus bzisszekvcnciva l
rendelkez cisz-elem, az "erst DNS-szakasz",
(cnhancer) is kz rernk dik a transzkripci e l se
gt ben. Az enhanccr DNS-szaka z a regulit
gntl tvolabb {tbbszz vagy akr ezer
nuk leotidnyi tvol gban), a gn 5'-vgnek vagy
3-vgnek irnyban, vagy esetleg a gn kLepn
l ev, polipeptidlncot nem kdol intronban is clhelyezkedhet, ugyancsak a transzkripcit e l se
gt
feh1jk
(specifikus
transzkripcis
faktorok) ktdsrc szolg l. A promoteren elhelyezked ci z regulci elemekkel ellenttben,
amelyek c ak 3 '- irnyban hatnak, az enhancer elemek 5' - s 3'-irnyban is kifejthetik hatsukat.
jabban "csendest'' (silcncer) cisz regulcis
elemeket is megfigyeltek, amelyekhez egyes gnek tran zkripcijt spec ifikusan gtl rchrjk
ktdhetn ek .

Az eukarita gnek promc tern leggyakrabban

megtallhat, az obligt tran. zkripci faktorok
ktdsrc szolgl "conscnsu. " szekvencik: a
(start nukleotidtl kb. 25 nuk leotidnyira felfel tallhat) "-25 SLekvcncia", az n. T ATA-box
3-24. bra. Egy eukarita gn
promotere. A promoteren tbb
transzkripcis faktor kpes ktdni
specifikus szekvencikon, amelyek
egymssal s az RNS-polimerzzal
klcsnhatsba lpve segtik el a
transzkripci inicicijt. A GRE-vel
jelzett elem azokon a promotereken
van jelen, amelyek regulcijban
egy cAMP-dependens protein-kinz
ltal foszforil/t transzkripcis faktor
is rszt vesz

3 67

(T ATAA1A '\ ), s az ett l felfel, klnbz

promotereken k l nbz tvolsgokban elhelyeznem minden gn promoterben megtallhat

CC-box s CAAT -box (GGTcCAA TCT). Etcken
kvl mg promoter c aportonknt ms-ms specifi kus DNS-szckvenci al rendelkez ci z-elemek
(respon ivc elemek) i szalglhatnak az il l et
promcterre j ellemz , pccifikus transzkripci
faktorok ktds6 re (3-14. hra). A transzkripci
inicicijt e l segt fehrjk nemcsak a DNShez, hanem egym. hoz s az RNS-polimerz
ll-hz is k td nek .
ked ,

A/. R S-polimcrz ll l mkdsnck a polimert l s 11-ll

j cllcg7ctcssgc, hogy a7 inicicit elsegt fch1j k
nem a kdol szakasz 5'-vgn clhclyczkcd promotcrcn,
hanem a kdol DNS biLonyos szakaszn ktd nek a
DNS-he;.

e ltr

A L eukarita gn tran zkripcijakor kel etkez

RNS mg nem a mR , hanem az el sd l egc

transzkriptum (heteronukleris RNS, hnRNS). A z
e l sd l eges tra nszkri ptum nem csupn a kdol,
exonoknak meg fe le l nukleotidszekvcncikat tartalmazza, hanem a kzjk i ll eszked , a krdses
polipeptidlnc szerkezett ncmkdol, intronoknak m eg fe lel szekvencikat is. Az eL d leges
transzkriptumnak egy rsi folyamaton kell kereszti.ilmcnnie ahhoz, hogy egy polipeptidlnc
szintzist irnyitan i tud, folyamatos, ksz
mRNS- alakuljon. Az rs i folyamat lp ci
kz tartozik az RN 5'-vgnek mdosulsa,
azaz a Ca p-kpzds, a 3 '-vg mdo ul:,a, aLaz a
poliadcnj lsav (poliA) fa rok kialakul a az
intronoknak megfel el RNS-darabok pontos kimetszse az exonoknak meg fe l el rszek ugyancsak pontos sszcillcsztsvel. Ez utbbi fo lyamatot "splicing"-nak nevezik.

transzkripcis faktorok

~ !

5'

~~~~~~~~~~~~~~~~

3'

3'

--------~~------~--------~----~

5'

RNS-polimerz ll

cAMP reszponzv elem

CRE

GENETiKAI 11\FOR..'\ICI TROLSA S KIFEJEZD E

oH

Cap

OH

\
b

......

vgsi szignl
NS-polimerz

7-metil-guanin
vgs s poliadenilci
(specifikus endonuklez
s poli-A-polimerz)

AAAAAA(A)nOH 3'
5' Cap - - - AAUAAA
mRNS/prekurzor

3-25. bra. Az eukarita mRNS 5'-vgnek s 3' -vgnek transzkripci utn i mdosulsai. (a)
(b) az RNS 3'-vgnek elmetszse s a poli-A-farok kialakulsa

Az cl dleges transzhiptum 5' -vge eredetileg

egy purin-nukleoz id-trifoszft (pppA vagy pppG).
A "Cap"-kpzds utn nem lesz szabad 5' -vge
az RNS-nek, mert egy GTP-bl szrmaz, mdosult nuk leotid ker l a lnc vgre 3'~ 5 ' pozciban. Az j lncvgi nukleotid egy olyan mcti lezdlt (7-metil-guanin-tartalm) guanin nukleotid,
melynck 5'-foszftja pirofoszftkt sei kapc oldik az eredeti lncvgi nuk leotid P-he l yzet fosz-

Cap-kpzds

az 5 '-vgen:

ftjhoz. Az eredeti szekvencia els s msodik ribza ugyancsak meti lezdik (3-25. bra). A "Cap"
vdi a mRNS-t a lebomlstl s szk gesa tran zlc i inicicijhoz. A "Cap"-kpzd el bb
mcgtrtnik, mint ahogy a transzkripci terminl dik.
A poli-A-farok kialakulsa a tran zkripci
terminlst kveten megy vgbe. A transzkripci term inlshoz szksges jelnek t kell rdnia

RN : TRAN ZKRIPCI 1<:

ZABALYOZ1\SA

,)))))))))))))) > )HH))))) )U)>H))))))))))))))))))U))> ) )))))))t)>>))))))))))))H)))))U)))>))))))))))) i)))))))))>~>))

az RNS-re, ez az AAUAAA zekveneia s

poli-A-helynek nevezik. A poli-A-helyet egy specifikus endonuklez enzim az RN -cn i meri fel.
Az AAUAAA szekvencia trd a utn egy kb.
20 nukleotidbl ll szakasz kvetkezik (termintor rginak megfe l e l szakasz), ennek trd a utn az endonuklez elvgja az el dleges
tran zkriptumot a transzkripci befejezdik. E7utn a poli-A-polimerz nev enz im egyenknt,
ATP-bl , egy kb. 250 nukleotidbl ll lncot
szinretiz l az R S 3' -vgre.
A spljcing mechanizmu nak, azaz az intronoknak megfel e l RNS-sza kaszok kivgsnak az
exonoknak meg fele l RNS-szakaszok s zeiilesztsnek rendkvli pontos gga l kell vgbemennie, hi zen egyetlen nukleotidnyi elcsszs a
nuk leotidtri ple tb l ll kodonok hatrainak clcs-

3-26. abra. Az eukarita gn

exon-intron szerkezete s a splicing
mechanizmusa. (a) A mode/1 gn
exonjai (E) s intronjai (l) a transzkripci sorn tmsoldnak s az elsdleges transzkriptumban, 11/etve
az 5'-vg s 3'-vg mdosulsai
utn a mRNS prekurzorban mg az
intronoknak megfelel szekvencik
is megtallhatk. A splicing segtsgvel az intronszekvencik kimetszsre kerlnek s az rett mRNSben az exonok folyamatos szekvenCit alkotnak. (b) Az In tronok a
splicing folyamata szmra consensus szekvencikkal rendelkeznek
(5'-splice-hely, 3 '-splice-hely, elgazdsi hely). Az elgazsi hely egyik
nukleotidjnak szabad 2'0 H-ja megtmadja az intront az 5'-oldalon lev
exonnal sszekt foszfodiszterktst. Az 5'-oldalon lev exon Igy
felszabadul 3'0H-ja megtmadja
az mtront a 3'-oldalon lev exonnal
sszekt foszfodiszterktst. Az
eredmny a kt exon darab kzti
foszfodiszterkts kialakulsa s a
hurokszer szerkezett alakul intron eltvoltsa

szshoz s gy egy teljcsen ms polipeptidlncot

kdol RNS kialakul hoz vezethet. Az intronoknak meg felel szaka zok ponto kimetszsben hrom kitntetett nukleotid zekveneia jtszik
szerepcl, az 5'-splice hely (az intronnak meg fe le l
szakasz 5'-vgn), a 3' -splice hely (az intronnak
m egfe l el zakasz 3' -vgn) az elgazds i
hely (20- 50 nukleotidnyira 5' -jrnyban az intron
3' - vgt l ). Splicing csak akkor trtnhet, ha a7 el sdleges transzkriptumon mindhrom hely megtallhat (ahny intron van az el sdl cge transzkripnlmon, annyiszor). Az ss7es gerincesek
intronjainak kitntetett szckvencii hasonltanak
egymsra (consensu szekvencik) s az sszes
eukarita sejtek megegyezik abban, hogy az
intron 5'-vgn GU, 3- vgn AG tallhat (3-26.
bra). (Termszetesen a consensus szekvencik

gm
E1
5'

E1
Cap ...__.-

11

E2

12 E3

13

11

E2

12 E 3

13

----

E4

.....-

3'

E4

poli-A

mRNS prekurzor

splicing

5'

E3
Cap

E4

3'
poli-A

mRNS

intron

5' splice
hely

5'

elgazdsi
hely

3' splice
hely

exon~

l 3' exon

PCj
2 ' OH

intron

369

elgazdsi
hely

13' exon

3' 0H

l"o"V"p
5' exon

intron

elgazdsi
hely

\rE ETIKA I 1 '\FOR~I C I TROL ..\S K IFEJEZD E

>>>H>))))>>)) >>)))))>>>>> >>>> >>>>))H))))))))))>>>> )))>)) >> >> >>)))))) )))))) )))) )) ))

370

ennl ho!)szabbak.) A kitntetett splicing szekvcncikon kvl az intron nukleotid zekvcncija a

splicing szempontjb l rdektelen, az intron hoszsLa lehet 50 nukleotid vagy akr l OOOO nukleotid.

Ezek kz l az egyik az 5' -spi ice helyet, a m ik a

3'- plice helyet, a harmadik az elgazdsi helyet
ismeri fel, de a splicing mechan izmusban mg tovbbi nhny snRNS ( nRN P) is szerepe t jtszik.

A spi ic111g mccham;must a; indtja cl, hogy az c l ga~:d

~i helyen lc\ adenin nukleotid 2'01-1-ja megtmadja az
intron 5_, gn le' nukleotidot s fos7fodi))lterktst ltc-;t annak 5"-fos7latj' al. Al intron huroks;cr kp7dmnyt
alkot, mg a; intron 5'-vgn IC\ exon ( 1. exon) 3'-vgi
nukleotidjnak 3 'OTl-ja tmenetileg s7abadd vlik. A; l.
exon s;abad 3 "Oli-ja c;utn megtmadja a7 int ron s a ::!.
C\On k;tti foszfodt:-.;terktst. A7 mtron lchasad s ktalakul a fovfodi:.Ltcrk ts a1 l. intron 3"011-ja s a 2. intron
5'-lo-;tftja k;tt (3-26. bra).

A splicing mcchan7musnak tanulmnyozilsa vezetett a

r bozimok fclfcde7 hez. A ribos7ma-RNS spl icingja u
Tetrahymena ne\ egysejt llnybl izollt rendszerben
guanin nuklcotidok jelenltben fehrje nlkl is \gbcmegy. a Tetrahymena rRNS prekur~or sajt maga kpes katalizlni a fos7fodiszterkts megrelel hel yen trt n
bontst s megfelel helyen annak kialakulst. Ehhe? a folyamathoL a7 intron s7erkcLctnek nagy r 7e, !> aL R
speci l is m ~odlagos s ha rmadlago szerke;cte is szksgcs. b a7 RNS-nuklez s -polim..:r/ aktivit{tssal rendelkelik nemcsak sajt magn, hanem biLonyos cxogn oligonukleotidok esetben i~, teht "aldi enzimnek tekinthet.

A splicing mechanizmusban az snR NS-ek (k i mrct nukleris RNS-ck) jl. zanak szercpct. Az
snR -ck fchtjkkel komplexet kpezve kis nukkri ribonukleopro tein-rszecskket (snRNP) alkotnak. Az snRNS-eket U-RNS-eknek is nevezik,
magas uracittarta lmuk miatt.

Az alternatv splicing lehet ge ad magyarzatot arra a jelensgre, hogy eukaritkban egy adott
DNS-szakasz nem minden esetben kdol kizrlag
egyetlen polipeptid lncot Ezrt is bonyolultabb a

DNS

5'

exon 2

intron

exon 1

terminlsi
jel ,.b"

l - - .a'
l--

terminlsi
jel ,.a"

intron
3' splce hely

intron
5' splice hely

terminls ,.a" jelnl

exon 2

intron

exon 1

3' hnRNS

3'

5'
exon 2

exon 1

Cap ~

poli-A

terminls "b" jelnl

intron
exon 1

"a" fehrje

5'~ 3' hnRNS

5' splice hely

Cap ~

mRNS

poli-A

mRNS

1
"b" fehrje

3-27. bra. Az alternativ s plicing egyik

lehetsges mechanizm usa. Az "a''jelnl
trtn termin/s utn az intron szablyosan kivgdik s az rett mRNS szerkezetben a kt exon szekvencija
tallhat. A "b" jelnl trtn termin/skor
az intron 3'-splice-he/ye s a msodik
exon nem rdik t. A 3'-splice-hely hinyban az introndarab nem vgdik le, az
rett mRNS az els exon s az
introndarab szekvencijt tartalmazza. Az
"a" fehrje szmra intronknt viselked
DNS-darab a .b" fehrje szmra kdol
szekvencia (exon)

R'i :TRA~SZKRIPCI ~ SZABLYOZSA

)) )) ))))))))))))))))>H>>>>>))))))))))>>) ))) )U))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))) >H)))))))))))>)>>

gn meghatrozsa eukaritkban, mint prokaritkban. Ezekben az esetekben nem arrl van sz,
hogy kt, egymstl telje en klnb7 polipeptidlncot kdol ugyanaL a DNS- zakasz, csak arrl. hogy a kt pol ipeptidlnc egyik vagy msik
rs7e (pl. C-terminlis amino avszekvcncija) klnbzik egym tl. Alternatv splicing esetn az
egyik polipeptid szempontjbl intronknt viselked DNS-szakasz (vagy annak egy r ze) a msik
polipeptidlnc szmra kdol zekvenciaknt viselkedik s benne marad annak rett mRNS-ben.
A 7 alternatv splicingjelensgre j plda a7 immunglobulinok neh? lncnak 1intzisc. Egy bi1onyos nehz lnc
7intctizldhat olyan C-tenninlis szekvcncival, amely
igen sok hidrofb ami nosavat tanalmaz, ilyenkor, a7 immunglobulin a pla7mamcmbrnho7 ktve marad. AL -tenninlistl szmtott "lekvencia nagyobb rszn a;onos nehz lnc
szintcti7..ldhat olyan C-terminlis snkasszal is. ame ly rknt hidrotil ami nosavakatlarwlmaz. ilyenkor a; immunglobulint a ejt s7ckrctlja. Az alternatv splicing gy jhetlt re.
hogy ebben a; esetben a D -en a tra n zkripci szmra kt
termincis jel van s a transzkripci valamilyen rcgulcis
mechanizmus hatsra vagy az egyik termincis helyen,
vagy a msikon fejezdik be. A 7 e l s tern1incis jel a7 utol intronon, a msodik tcrn1inci jel az a;t kvet exon
utn tallhat. lia a transzkripci megll az els tcnnincis
helyen, valahol a; intron kL.cpn, az R Sc ak az 5'- plice
helyet tartalman:a a 3'-splicc helyet nem, ezrt az introndambnak megfelel szekvencia nem vgdik Ic aL RNS-r l.
-ben ez az introndamb kdol szekAz gy kpzd mR
venciaknt vi clkedik. ez felels a C-terminlis amino avzek\ecin. Ita a transzkripci a msodik tennincis
helyen ll meg, a teljes intron, majd az azt kvet exon is trdik. Ilyenkor azonban az intronnak mind az 5'-, mind a
3'-splice-helye megjelenik az R S-en. ezrt az intronnak
megfele l szakas? kivgdik s a polipeptidlnc C-tenninli zekvencijt az trdon utols exon kdolja (3-27
bra).

Bizonyo fehrjk escln a sok exon- s sok intronS7ekvcncit tartalma7 egyetlen fajta e l sdl eges transzkpzdsrc i l e h etsge t ad.
kriptum tbbfle mR1
sejttpustl fggcn klnbzhct a splicing.

A splicing mechanizmusnak krosodsa isme11 nhny betegsgben. A thalassacrnia (a hemoglobin egyik

vagy msik limca szntzsnck zavara) egyes fonniban
a hemoglobin egyik lnct kdol gn egyik intronjn
mutci miatt egy j splicc hely alakull ki, amely aberrlt
splicinghoz, kros mRNS-hcz s a poli peptidlnc szinlzisnek korai befejezdshc7 vezet. A szis7tms lupu
erythematosus ncv autoimm un beteg gben a kismrct ribonuklcoprotcin-rszecskk egyik csoportja ellen
termel a beteg ellenanyagot, amely igen sok S7vet kros
elvltozst okoaa.

J7 J

Eukarita transzkripcis faktorok

Az eukarita gn transzkripcijnak snb lyo?sa tbb S7intcn szcrvczd, bonyolult folyamat,
amelyet sokka l kevsb ismernk mg, mint a
prokaritk gnexpresszijnak zablyo7st.
Eukaritkban egy gn vagy gncsoport trans7kripcijhoz szk ges cL felttel a gn krnyezetben l ev kromatin szerkezctnek az aktv,
tran zkripci zmra hozzfrhet llapota. J\7
"aktv kromatin" , zerkezete la7bb. mint a
transzkripci szempontjbl inaktv kromatin.
Egyrszt a promcterek bizonyos zakaszai egyltaln nem rendezdnek nuklcos7ornkba, msrszt a
tran zkripcira kerl r z nuklcos1omlba rendezd s7akaszn a nuklco zornk nem alkotnak
zoros . truktrt. mint az inaktv
o lyan
kromati nban. A kromatin loklis e lrendezd s t
minden valsznsg szerint pccilis, az ill e t sejt
differenciltsgnak megfelel fehrjk irnytjk.
A DN mct ilcijnak ugyane. ak 'an s7crcpc a
gnexpress z i szempontjbl akt , illet\ c inaktv rgik kia lakul ban.
Az RNS-polimerz ll bcktdst elsegt obligt rran zkripci faktorok mcl lctt, amelyek a
p romoterek speeilis szekvenciihoz (TATA-box,
GC-box, CAAT-box) ktdnek, az egye. gncsoportokra jellemz, ms. spccifiku tran zkripci
faktorokra is szksg van (3-24. bra). (A transzkripcis faktorok 7Crkezctt kdol gnek a
tran z regulcis elemek.) A gn vagy gncsoport
transzkripcijnak speci1iku szablyozst else
gt specifikus cisz-elem (reszponzv elem) a gn
promotern vagy a gntl (a DNS lineris zerkczett vve figye lembe) tvolabb clhelyc?kcd
c nhanccrcn tal lhat. Ezekhez a cis7-elcmckhc7
ktdnek a pecifikus tran zkripcis faktorok. (A
kromatinhurkok elrendezd c lehetv teszi.
hogy az cnhanccr rgiban, il letve a promoteren
ktd fehrjk egymssal s a7 R S-polimcr7
ll-vel is kapcsolatba kerljenek.) Egy adott trans7kripcis egysg tran. zkripcijnak regulcijrt
tbb tran zkripcis faktor klcsnhatsa IC!cls.
Reszponzv elemnek azokat a specifikus consensus DNS-szekvcncikat nevezik, amelyeket
egy-egy pccifiku kmiaijelre adott sej tvlas7ban
rintett gnek promctern vagy cnhancern talltak. llycn reszponzv elemek pl. a cA MP-s7int
emelkeds hatsra indukld gnekre jellcnv

GE'IF.TIKA I INFOR~IC I TROL,\ SA

c isz-elemek (CRE, cAMP-re zponzv elem) vagy

a ztcroidhormonok ltal regulit gnek specifikus
c isz rcgulcis elemei (szteroid reszponz v elemek), a n ekcd i faktorok ltal regul it gnekre
jellemz c isz regulcis elemek (szrum reszponziv e lem, AP-l hely) stb. Ezek l O nuk leotidnl
nem hosszabb, specifikus nukleotidszekvcnciva l
rendelkez szakaszok.
A nukleotidszekvencit a megfelel reszponz v
e lemekhez ktd specifikus transzkripcis faktorok i merik fel. Ezek rendszerint a DNS nagy rkban elhelyezkedve kpe ek iono kt ekkel, van
der Waal -kt ekkel vagy hidrognhidakkal kapcsolatot ltes teni a megfelel nukleotidokkaL A
reszponzv elemekhez ktd transzkripcis fakto rok szcrkczett s mkdst a kmiai jelek klnfle mdon szablyozhatjk. Bizonyos e etekben a kmiai j el kzvetlenl, allosztriku ligandknt fejti ki hatst (pl. szteroidhormonok esetben), ms csetekben egy szignltovbbt
mechanizmus eredmnyeknt fehtje foszforilci- dcfoszforilci tjn (pl. cAMP-szintet e mel
jelek esetben). Szerepe lehet e kett kombinc ijnak i s nagy jelentsge lehet a tran zkripcis
faktorok mkdsnek szablyozsban ma mg
nem ponto an i me11 fehrje--febrje klc nhat oknak. A transzkripc is faktorok nagyon gyakran dirnrknt fejtik ki hatsukat, kia lakul hatnak
egyetlen tran zkripcis faktor kt molcku ljbl
ll homodimrek, dc gyakori jelen g, hogy kt
klnbz transzkripcis faktorbl alaku l ki egy
heterodimr. Egy km iaijellel szab lyozott transzkripc is faktor regu lihatja egy ms ik transzkripcis faktor gnjt is, ilyen mdon rcgulcis
kaszkdok alakulhatnak ki. A transzkripcis faktorok kzlt o lyanok is vannak, amelyek az ltaluk
regulit gn transzkripc ijt nem elsegtik. hanem akadlyozzk.
A lcgjabb megfi gyelsek azt mutattk, hogy az
eukari ta gnek transzkripcijnak szab lyoz. ban fonto zercpc van a hisztone k accti lcijnak
s dczacetilcijnak is. A bisztonok acetilcij a
megbontja a nukleoszma szerkezetet s ez szksgcs a transzkripci inicicijhoz. A T A T Aboxhoz ktd obligt transzkripcis faktorok s
az egyes gnek promctern vagy cnhancern elhel yezked rcszponzv elemekhez ktd specifikus
transzkripcis faktorok kzti kapcsolatot koa ktivto r feh rj k hozzk ltre. Ezeknek hiszton-

F:.

KIFEJEZD E

acetiltranszferz aktiv itsa is van, gy cgyr zt el

segtik az RNS-po limerz ll bektdst, msr zt
e lvgzik a hi sztonek acctilc7st i .
A DNS-hez ktd fehrjk zcrkezeti motYUmaik alapj n tbbf le csoportba soro lhatak. Ezek
a zerkezeti sajtsgok a helix- kanyar-helix motvum, a c inkujj motvum s a lcucinc ippzr motvu m.
A helix-kanyar -helix zerkc7et fehrjkre jell em z egy rvid alfa-helik:,lli rsz, amely a D S
nagy rkba illeszked ik. ahol a nukleotidokkal klcsnhat ba lp. majd egy m odik rvid alfahel iklis szerkezet rsze a Ichrjnek csupn
rszben fek zik be a nagy rokba. Ezek a fehrjk,
amelyek tbbnyire dirnrknt ktdnek a DNShez, megfe l e l motivumaikkal egymssal szomszdos nagy rkokban he lyezkednek e l (3-28a
bra). A cinkujj al rende l kez fehrjkre je l l emz
i smtl d szerkczetben tallhat ngy, speciJisan
elrendezett Zn2 ' - io nt kt amino av-oldallnc, a
ngy o ldallnc le het 2 hisztidin s kt cisztein vagy
ngy c isztein. Kt-kt Zn~' - iont k t egymshoz
kzeli oldallncot kb. 12 aminosav-oldallnc vlaszt e l a tvolabbiaktL
Az ilyen mdon kia lakul motvumnak van egy
alfa-heljklis szegmentjc, amely kpes kapcsolatot
kialaktani a DNS nagy rkban tallhat nukleotidokkal (3-28b bra). A DNS-hez ktd fehrj kre jellemz harmadik motvum a lcucincippzr . A leucinc ippzr-szcrke7et nem a DNS-hez
trtn ktdsben j tszik sLercpct, hanem a feh rjemolckulk dimerizcijban, minthogy a
DNS-hez ktd rcgulcis feh rjk dimerizcija
igen gyakori jelensg. A lcuc inc ippzr gy alakul
ki, hogy a fehrje al fa-hcliklis snkaszn legalbb
ngy Icucin he lyezkedik cl, amelyeket egymstl
hat-hat ms aminosav vla 7 1 cl. gy az a lfa-hlix
minden msodik csavarulatn l egy leuci n kerl a
helix ugyanazon olda lra. li a kt ilyen szerkezetet
tar1almaz fehrjcmolekula kerl egyms mcll
megfe lel pozciban, a Icucin o lda llncok egyms kz kcld ve ss7cta rtjk a kt fehrjemolekult (3-28c bra). A cippzr mo tvum kzelben
bz ikus amincsa ak tal lhatk, amelyeknek a
DNS-hez trtn ktdsben van zerepk.
A liganddal regul it transzkripcis faktorok
(transzaktivtor fehrjk) csoportjba a sejten bell elh elyezked horm o nrecep tor o k tartoznak.
Ligandjaik nlkl c?ck aktiv latlan llapotban

Ilii

R, S: TRAN ZKRIPC I S ZABLYOZ A

helix-csavar-helix
motvum

""'fehrje
monomer

/
fehrje
- - - monomer

Zn

Tyr

rendelke3-28. bra. Az eukarita DNS-hez ktd fehrjk kzs szerkezeti motvumai. (a) Helix-kanyar-hefix szarkezettel
fehqk
rendelkez
ral
leucincippzr
(c)
szerkezet,
cinkujj
(b)
,
nagyrokban
z dimer fehrjk elhelyezkedse a DNS
dimerizcija

vannak, egyesek a eitoszolban , msok a sejtmagban helyezkedn ek cl. A megfelel hormon ktdse specifikus receptorh oz talaktja, aktvlja a
reccptort, ame ly azutn a DNS-en a specifikus
re zponzv elemhez ktdve e l egti (illetve
egyes esetekben gtolja) bizonyos gnek transzkripcijt Ebbe a csoportba tartoznak a sztcroid-

hormonok receptorai, a thyreoideahormon reeeptora, a D-vitamin- receptor, a rctnsav (A-vi tamin-szrm azk) receptorai s az aril znhidrogn-rceepto r.
A fo zforilei- defo zforilei egtsgvel szab lyozott transzkripc i faktorok (transzakti vtor
fehrjk) szma va l s7nleg sokkal nagyobb,

~~~~-----------------------37-t

>)) )))) )))) )))))))))) )) ))))))

)) )) )))))))))) )) )))))))) )) )))))))}))))>))))))))) )))))) )))

noha mg csak keveset ismern k kzl k pontosan. Ebbe a c oportba tariozik p l. a cAMP-dependens protein-kinz lta l foszforil lt transzkripci. faktor (CREB-nek nevezik azt a transzkripcis fa kto rt, amely a C RE-hez, azaz cA MP
reszpo nzv elemknt ismert consensus szekvenc ihoz ktdik ). A fos s jun fehrjk (az A P- l-nek
nevezett cisz rcgulcis elemhez ktd fe hrjk)
ugyancsak transzkripcis faktorok, a sejtpro lifercit erk ent extracellulris kmiai je lek hatra megindul bonyolult folyamat eredmnycknt fo z forilldnak, s a sejtproliferciban rszt
vev gnek mkdsn ek szab lyozsban van
szerepk.
Orvos i szempontb l ki eme lked jelentsg a
p53-nak nevezett fehrje, ame ly tbbek kztt
egy sejtprolifercit gtl fehrje (p2 1) gnjnek a
transzkripci faktora (lsd a sejtciklus szablyozsa). A p53 szerkezctt kdol gn (transz regulcis DNS-e lem) tumorszuppresszor gn , vagyis
olyan gn, amelynek de lcij a vagy krosodsa a
rosszindulat daganatok kia lakul snak egyik fon tos molekul ris kompo nense. Egy m sik tumorzup- presszor a retinoblasztoma gn ltal kdolt
fehrje vagy Rb-fehrje nem ajt maga transzkripcis faktor, mgis van transzkripc it szablyoz hatsa. Az Rb-fehrje komplexct kpez egy
olyan transzkripc is faktorra l, amelynek fe ladata a
G 1-fzisb l az S- fz isba trtn tmenetet el se
g t fehrjk gnje ine k aktivlsa. Az Rb-fehrj e
inaktv komplexben tartja ezt a transzkripc is taktort s ilyen mdo n gtolja a G 1/S tmenetel. Az
Rb- fehrjnek a G l fzis vgn bekvetkez tbbszrs foszforilcij a megszntcti az Rb-fehrjc
kapcsolatt a transzkripcis faktorra l, az fe lszabadul a gtls all s igy megsznik az Rb-fehrj e
sejtc iklust gtl hatsa. (Az Rb-fehrje s a G 1/S
tmenetet indukl E2 F transzkripcis faktor kapcsolatt a 3- 13. bra mutatja.)

A p53-nak nevezett (53 kDa nagysg fehrje) transL.kripcis faktorjelentsgt az adja, hogy az ezt kJol (c1
17-es kromoszmn elhelyezked) gn tmindk t ali it
rint) szoma tikus mutcii a legklnflbb humn daganatok mintegy 50% -ban kimutathatk s a daganat kifejldsne k egyik okaknt szerepelnek. A gen csrasejtben elfordul, rkletes (csupn egyik alleiba n
megtall hat) mutcii is ismertek. A z ezt a fajta mutcit hordoz egynek egszsgesen fejldnek, de nagy va-

G ENETIKAI INFORJ\IC I TROLSA S KIFEJEZD E

lsz nsgge l

be tegs7cnek meg ro sndula t daganato

betegsgben mg 30 ves koruk eltt, mert az pen maradt all! szomatikus mutcija a p53 funkcijnak kiesshez vezet. A p53-as fehrje kicsse tovbbi
s.w matikus mutc ikat idz el. E fe h1joek eddig ismert f f1mkcij a (mo lekulris mechanizmust lsd a
sejtciklu snbl yozsnl), hogy lasstja a sejt
prolifercijt, a G l-fzis hatrn kslelteti a7 tmenetet
az S-fzisba mindaddig. mg a DNS-t rt krosodsok
nincsenek kijaYtva. DNS-t krost sugrzsok hats ra
a p53 mcnnyisge megemelkedi~. Ha a DN S-t rt krosodsok me nnyisge. nagysga olyan nagy. hogy ne m
kija vthatk , a p53 a sriill sejt apoptozist (a sejt
programmozott hallt) idzi el, ilyen mdon akadlyozva meg a stiil t sejt daganatos talakuls t.

A riboszma-RNS s tRNS
transzkripcija eukaritkban
Az eukarita riboszma ngy k l nbz
RNS-l ncot taria lmaz, ebb l hrom, a 28S, az 5,8S
s SS a riboszma nagy a legysghez, a 18S pedig
a ri boszma k is a legysghez tartozik. A 28S, 5,8S
s l 8S rRNS-ek egyetlen e l sdl eges transzkriptumknt (45S) szintctizldnak az RN S-polimerz
l segtsgve!, s ebb l hasadnak k i a megfe lel
darabok. Az ezeket kdol gn tbbszrsen ism tldi k az euka rita gcnomban. Emberben a 13.,
14., 15., 2 1. s 22. kromoszma n . " nukleoluszszervez" rgij ban (mindegyik kromoszomn
t bbszrsen), egym utn helyezkednek c l a
riboszma-RNS-gnek s az interfzis kromalinban a megfel el kromoszomknak ez a rsze jl
e lkl nl szcrkczctct alkot, ez a nukleolusz. (A
ha ploid genom sszesen kb. 200 rRNS-gnt tartalmaz.)
A :.ejtek RNS-tartalmnak legnagyobb rsze rRNS. illet,c
tRl'IS. (Egy mRNS-rl egyms ut n igen sok fehrj ema lekula szin tcti7ldhat, egy adott m RNS-bl reht sokkal kevesebbre van szi.i ksg. mint egy rRNS-bl, amely nmaga vesz
rszt a szcrkezet kia laktsban.) B kapetben a riboszma-RNS-gnnel kapcsolatban ismert egy spccilis j elensg,
a gnamplifikci. A bka szomatikus sej~ei kb. 500 rR S
gnt tarta lma7nak. A megtermkeny tett pere ejt osztdsa}tl)r azonban ez nem elg a riboszmk megfelel gyors sznt~i sf>hez. ll venkor s7elektiv gn okszorozd (gn!'1mp!ifikci) trtnik, extrakromos7omli DNS kpt:dik,
amely csak a rRNS-gn! tarta lma7Za ( millis nagysgrend
msola tot), ezekrl mr megfel e l sebessggel zintetizldhat az rRNS.

R. S: TRAN ZKRIJ>CJ S SZAHAL YOZSA

)))) )))) >))))) >>)) )) )) )) )))))))) )))))>)))))) ))>) )))))) )))) )))))))))) )) )) )))) )))) )) >))) )))))))))) )))))))) )))) )) ))))

A nukleoluszban elhe lyezked rRNS transzkripcis egysgek el rendezds t a 3-29. bra mutatja.
Az egyms utn kvetkez transzkripcis egysgek kztt nem trd, e lkl nt, "spacer" rgik tallhatk. Az egyes transzkripcis egysgek
promoterei a transzkripcis egysget megel z
spacer rgiban tallhatk, kzel a transzkripcis
egysghez. Specifikus transzkripcis faktor segti
az RNS-polimerz l bek tdst. Valami vel tvolabb, ugyancsak a spacer szakaszon e lh e l yezked
enhancer rgi is hozzjrul a transzkripci
inicicijnak a gyorstshoz. A rRNS-gnekr l a
transzkripci nagy sebessgge l megy vgbe. Az
R S-polimerz l egy 45S nagysg e lsdl eges
transzkriptumot szintctizl, me l yb l tbb lpsben
kerlnek kimetszsre a vglege hosszsg darabok (3-29. bra). A kimetszsben specifikus fehrjk s RNS-ek, pl. egy ribanuklez P-nek nevezett
ribozim segdkezik. (Mint mr emltettk, a
Tetrahymcna ncv egysejt rRNS-nek nsplicingja volt az egyik leg lnyegesebb megfi gyels,
amely a ribozimok felfedezshez vezetett.) Az
rett rRNS-ben, klnsen a nagyobbakban gyakori poszttranszkripcis mdosuls a ribzegysgek metilcija.
A riboszmk kpzds nek fo lyamata azonnal
megkezddik , amint a 45S rR S-prekurzor megszintetizldott. Ekkor kialakulnak a nukleoluszban a nagy nukleris ribonukleoprotein rszecskk (lnRNP), melyek a 45S RNS-en kvl a
citoplazmbl a nukleoluszba kerl riboszmafehrjket, a nukleoluszon kvl szintetizldott
3-29.bra.
A
riboszma-RNS
transzkripcija eukaritkban. A
nukleoszomban lev transzkripcis
egysg 455 nagysg prekurzor
RNS-s rdik t. Ezen bell tallhat
a 185, az 5,85 s a 285 rRNS-ek
szekvencija s kzttk trd elvlaszt (spacer) szakaszok vannak.
amelyek az elsdleges transzkriptumbl kivgdnak. Emberben a 13.
14., 15.. 21 . s 22. kromoszma nukleoszomban lev rszn tbb rRNS
transzkripcis egysg tallhat egyms utn sorozatban, a transzkripcis
egysgek kztt nem trd elvlaszt szakaszok (spacer) tallhatk.
(Az SS rRNS-t kdol DNS nll
transzkripcis egysg. nem a nukleoszomban helyezkedik el s ugyancsak tbb pldnyban fordul el)

375

SS rRNS-t s a 45S RNS rshez szksges

RNS-, illetve fehtjemolekulkat tartalmazzk. A
nagy RN P-bl e l szr a riboszmk 18S rRNS-t
tartalmaz kis alegysgei jutnak ki a citoplazmba,
a sejtmag prusain keresztl. A l egvgs lpsek,
melyek a kt riboszma-alegysget rett, fehrjeszintzisrc alkalmass teszik, a citoplazmban trtnnek. A riboszmk nagy (60S) s kis (40S)
a legysgc csak akkor asszocil egymssa l, amikor
a riboszma elkezdi egy poli peptidlimc szintzist.
Az 5S rRNS s tRNS-ck gnjei nem a nukleoluszban helyezkednek el. Ezek transzkripcijt az
RNS-polimerz LII vgzi. A tRNS-ck transzkripci
utni rse az el sdl eges transzkriptum hastst,
utlagos nukleotid addcit s a nukleozidole mdosulst ignyli. Az el sd l eges transzkriptum
mind 5'-, mind 3' -vgn hosszabb, mint a vgleges
tRNS. Az 5' -vg fe lesleges szakasznak eltvoltsban a ribanuklez P n ev ribozim is rszt vesz. A
3' -vgen a felesleges szakasz eltvoltst a minden tRNS-en megtallhat CCA-OH vg szintzise kveti. A tRNS-ek nukleotidjai tartalmazz k a
legtbb mdosul st az szes RNS-molekulk kztt. (Tbb mint 60-fle mdosuls ismert, ltrej ttkhz kb. l 00 klnfle enzimatikus reakci
szk ges.) A nuk leozidok bzisa inak s ribzegysgnek a metilezsn kvl olyan bzisok s
nukleozidok is tallhatk a tRNS-ekben, amelyek
ms RNS-molekulkban nem fordulnak el (pl.
hipoxantin, dihidrouracil, pszeudouridin) (3-18.
bra).

tfd spac~r

1es

ls.sJ

2ss

5' ~ 3'
rRNS

18S

ss

45S
rRNS
prekurzor

28S

DNS
5'

3'

3'

5'
transzkripcis
egysg

transzkripcis
egysg
nem trd spacer

transzkripcis
egysg

A vrusgenom replikcija
s az onkognek

.3.

Farag Anna

A vrusgenom
nukle insavbl s azt krlvev fehrj ek pen yb l ll rszecskk. (Az
egyedi rszecske neve virio n). Nem rende lkeznek
cncrg iaszolgltat fehrjeszintetizl rend zerre l, ezrt c ak l ejtben kpe ek nmaguk reprodukcij ra, abszolt parazitk. A baktriumokban l kd vrusoka t bakteriofgokna k nevezik.
Ellenttben a pro kari rkka l s euka ritkkaL a
virusok genetikai info nnc ij t ho rdoz nukle inav nem m inden vrus e erben k et ts szl DNS, a
vrusgeno m okkal nagyobb v ltozatossgot mutat. A k etts zl DN S-en k vl bizonyos vrusokban egyszl DNS, msokban egysz l vagy
A v irusok

fertzkpes

31 . tblzat. Nhny reprezentatv virus genomja

Nukleinsav

Reprezentatv vrus

Egyszl DNS

cpX174 fg

Ktszl DNS

polyamavrus

-l

l adenovrus 2
T 4 fg
-Egyszl RNS

30

150
4

R2 fg

4
4

poliovrus
influenzavrus
Ktszl RNS

l Rous-sarcoma vfrus l

Gnek hozzve
tleges szma

fg

Q~

reovirus

8
12

L- l
22

kt zl RNS tlti be a genetika i info m1cit hordoz nuk lein av zcrcpl. A viru geno m nagysga
is k lnbz lehet, vannak csupn 4-5 gnt tartalmaz v ru o k vannak tbb S7z gnnel rendelkezk. (Nhny vrus genomjnak nagysgt az 3-l .
thl::at szcmllteti.)
Az RN S-genomma l re nde lk ez virusok replikcij hoz o lyan enzimekre is szi.iksg van, amelyeknek a gazda ejt genomjnak replikcij ban
ninc szerepk . A tisztn RNS-vrusok replikc ijhoz az R NS-dependens RNS-polimerz
(replikz) szksges, m g a retrovrusok replikcijban az R NS-dependens ON -polimerz
(reverz transzkriptz) vesz r zt. Ezeket az enzimeket (illetve a replikznak legalbb egy alegysgt) a m egfe lel vrusgenom kdolja.
A vrusok kpenyl lta lban egy- vagy ktfajta
fehrje nagyszm ma lekutjnak egytte e alkotja. A fehrje a legy gek zablyos geometriai
alakzatt llnak sze, a viria na k kpenye ezrt
leggyakrabban vagy hengeres-spirlis. vagy ikozahdrlis szerkezctct alko t.
Bizonyos v irusok geno mja mg tovbbi e ltrscke t i mutat a pro karirk eukari tk genetikai
anyagnak vi e lkedst l. A kis. egy zl R S(+ RNS) genommal rendelkez bakteriofgok kztt vannak o lya nok, mclyek tfed gneket tarta lmaznak, mert a ki RNS-molekula csak gy
k pes raktrozni az in formcit. Az tfed gnek
c etben neme a k a transzkripci kezdeti po ntjai ,
hanem a k l nbz gnekhez tartoz kodonok leolvassnak keretei is e le. sztak egym hoz kpest (3-30. bra).

FEHRJE Z I TZI.

+RNS
kpeny
fehrje

replikz
alegysg

5'

egyik
olvassi keret

3'
A fehrje

lzis
fehrje

--msik
olvassi keret

330. bra. tfed gnek egy kis RNS-tg genomjban. A +RNS egyrszt mRNS-knt szolgl, msrszt mintaknt a -RNS
szintzishez. A -RNS-rl azutn sok j +RNS szintetizldik. A kis RNS-genom sszesen ngyfle fehrjt kdolgnt tartalmaz. A kpenyt 180 azonos molekula (14 kDa nagysg) kpenyfehrje s egy molekula A fehrje (rsi fehrje, 38 kDa nagysg) alkotja. Ezeken kvl a fg genom kdolja a replikz enzim egyik a/egysgt (a tbbi a/egysget a gazdasejt eredetileg ms
funkcij fehrjibl alaktja ki a fg) s a baktrium lzist elidz fehrjt. Ez utbbi fehrjt kdol gn csak a kpenyfehrjt
s a replikz a/egysget kdol gnek egy-egy szakaszt tfedve fr el. Az olvass kerete (a kodonok kerete) azonos az A fehrJe s a lzis fehrje gnjei szmra s egy msik olvassi keret alkalmazhat a kpenyfehrjt s replikz a/egysget kdol gnekre

A bakteriofgok replikcijnak
litikus s lizogn tja
A bakteriofgok repi ikc ija ktfle mdon is
bekvetkezhct, az egyik (litikus t) a gazdasejt
azonnali pu ztulsval jr, mg a m ik (l izogn
t) a gazdasej tet genercikon keresztl nem krotja. A bakteriofgok replikcijnak litikus tjt
jl szern llteti az E chcrichia coli baktrium
T4-fgjnak szaporodsa. A T4-fg a bonyolultabb
zerkezet vimsok kz tartozik, ikozahcdrlis
feje, farka s farokrostjai vannak. A T4-fg genomja kett z l DNS, teljcsen kitlti a kpenyfehrjkb l ll ikozahcdrlis fej belsejt. Az E.
coli baktrium fertzsekor a T4-fg a farokrostjai
segt gvel a baktrium kl s membrnjnak egy
specifikus helyhez ktd ik kizrlag a meztelen DNS injektldik a baktrium ej tbc. Pr perccel azutn, hogy a fg- DNS a baktriumsejtbe
jutott, a baktrium sajt DNS-nek, RNS-nek s
febrjinek a szintzisc lell s megkezddik a vrus komponenseinek a zintzise. A vru -D S tve zi az irny tst a baktrium minden szintetizl appartusa a vrus zaporodsnak a szalglatba l l.
A T4-DNS l tal kdolt gnek hrom csoportba
tartoznak: azonnali korai, ks leltetett korai ki gnek. A kora i gnek r l mr akkor fo lyik
tran. zkripci, mi e l tt mg a rg DNS-repi ikcija
mcgtrtnik. A korai gnek kdo ljk azokat a fe-

hrjket, amelyek lc1ltjk a baktrium sajt makromolekulinak aszintzi t s lebontjk a gazdasejt DNS-t. A k i gnek transzkripcija a fgDNS replikcijt ignyli. Ezek kdoljk tbbek
kzt a kpenyfehlj ket s egy lizozim enzimet,
amely a baktrium sejtfalt kpes clbontani. A
virion fehrjekomponensei szigoran meghatrozott sorrend lpsekben 1Jnak ssze a vgs szerkezett. A fg-DNS replikcij a s a virion alkotrszeinek az sszercndezdse utn a lizozim kilyukasztja a baktrium sejtfa lt, s az rett
virionok jabb infekcirakszen kijutnak a klvilgba, mikzben a baktriumsej t 7tcsik (bakteriolzis).
Vannak olyan bakteriofgok i , amelyek - a krlmn yekt l fggen - kt klnbz letutat vlaszthatnak. Kvethetik az e l bb ismertetett liti kus
utat, amely a fertz utn rvid id n bel l a ga7dasejt pusztulshoz vezet, de v la zthatnak egy
olyan utat i (lizogn t), amelyik nem li meg a
gazdasejtet azonnal. Azokat a fgokat, amelyek
nem mindcn c etbcn puszttjk el a gazdasejtjkct,
temperlt fgoknak nevezik. A temperlt fgok
viseiked t j l zemllteti az E. coli baktrium
A.-fgjnak szaporods i c iklusa. A A.-fg ketts szJ DNS-c a virionban lineris. a gazdasej tbe jutva
cirkulri formv alaku l. A cirkulri ON
rcplikldhat n llan, ehhez rszben a ajt maga
ltal kdolt fehrjket, rszben a gazda ejt ajt fchrjit ve zi ignybe ebben az e etbcn a fg a

378

GE, ETIKAII NFOR\1;\CJ TAIWL;\ SA S KIFEJEZDSE

A. DNS
cirkulris forma

E. coli DNS

integrci (

kimetszs

profg _ _ ___.

profg

bal oldali opertorok

A.-represszor
gnje

~s

~s

bal oldali
transzkripci
irnya

A.- represszor
mRNS

cro mRNS irny

s ~

jobb oldali
opertorok

cro gn

3-31 . bra. A /.-tg integrcija az

E. coli baktrium DNS-be s a
profg szerkezete. A baktriumban
cirkulriss alakul fg-DNS a specifikus PIP' szekvencia segtsgvel
integrldik a bakterilis DNS
galaktz s biotin operanak kztti
szakaszn, ahol a bakterilis DNS
egy specifikus B/B' szekvencit tartalmaz. A profg gnjei kz l ezutn
csupn a i.-represszor fehrjt kdol gn kerl expresszira. A
i.-represszor fehrje sztrikusan gtolja a sajt gnjtl jobbra s balra
elhelyezked, egymssal szemben
orientlt gnek lranszkripcijl, a
jobb oldalt, illetve bal oldali opertor
rgikhoz ktdve, amelyek mindegyike 3 kthellyel rendelkezik a
represszor szmra. (A 1.-represszor affinitsa a legnagyobb az
01 kthelyekhez). A /...-represszor
mennyisgnek valamilyen a baktriumol r krosi t hals miatt bekvetkez cskkense a cro gn
derepresszijt idzi el. A cro gn
ltal kdolt fehrje a 1.-represszorfehrjt kdol gn represszora, ezrt
a cro gn derepresszija a 1.-represszor szintzisnek a megsz
nshez, s a fg tbbt gnjnek a
derepresszijhoz vezet. A profg
tvlt a litikus ciklusba

!
A.- represszor
fehrje

litikus utat v lasztja. Bizonyos krlmnyek kztt azonban a fg DNS-replikci helyett, rekombinci segtsgvel integ r ldik a gazda DNS-be
a baktrium genomjnak egy po ntosan meghatrozott he lyrc (3-31. bra). (Ez a hely a baktrium
kromo zmjn a galaktz o peron s a bio tin
opero n kztt helyezkedik el.) Az integr ldott
fggenom a profg, a baktrium amelynek
kromoszom ja most mr a profget is tartalmazza
a lizog n baktrium.
A profg stabilan m egmarad a baktrium-ON -be integrltan mindaddig, mg egy pecifikus enz im - ame ly a kihas rst kata lizlja nincs jelen. Ezt az enzimet a profg kdolja, de a
ha t enz im gnjnek transzkripc ijt gy az
enzim szintzist a A. represszor fehrje megaka-

dlyozza. Mindaddig, mg a ha t enz im genJC

repre szlva van. a pro fg egytt replikldik a
gazda-DNS-sei, ezrt a baktrium minden utd
sejtjnek geno mja tartalmazni fogja a profget
anlkl, hogy ez a sej t krcsod t okozn. A
lizogn baktrium utdai sok o ztdson kere ztl
ltozat\anul fennmaradhatnak.
A profg lta l kdolt fe hrjk kztil ilyenkor kizrlag a A.-represszor gnje kerl tran 7kripcira.
A meg z intetiz ldon A.-represszor fehrje a profg opertor rgiihoz ktdve megakadlyozza az
sszes tbbi fg fehrjt kdol lraszkripcis egysg tran zkripcijt. Ha a A.-rcpresszor fehrje moleku l inak 7ma c kkcn a baktriumsejtben
(bizonyo krnyezeti vlto7sok, UV -be ugrz
stb. hatsra), az el gn, amely a repres zi a ll

FEHRJESZI~TZI S

)))) )))))) )) )) )) )))) )))))))) )))) )))))))))))) )) )))))) )))) )))) )))))))) )) )) ) ))) )))) )))) l)))))))))))))))))))))))))))))))>))))) )) )))) )))) ))}> )))))))))))))))) )) )) )) )>))

felszabadul egy cro fehrjnek nevezett, ms ik

represszor fehrjt kdol gn. A cro fehrje a
A.-represszor gnjnek transzkripc ijt gtolja, s
nem engedi, hogy tbb A.-rcprcsszor szinterizldjk. Ezen a ponto n a lizogn t irrcverzbili en tvlt litikus tt. A A.-reprcsszor fehrje hinyban a
profg tbbi gnje a represszi all fe lszabadul ,
megszintctizldik a profg kiha tst kata liz l
enzim s a fg- DNS a baktrium - DNS-b l kiszakadva, nLl, gyors rep likc iba kezd. A virionok
alkoteleme inek sszercndezdse utn a gazdasejt lizl s a virionok a krnyezetbe ker lnek
(3-31. bra).

llati vrusok replikcija

A vrusoknak nemcsak a genetikai anyaga vltozatos, de replikcijukhoz, illetve annak gyorstshoz i megl eh etsen v ltozatos trkkket
alkalmaznak. Minthogy szaporodsukhoz - a baktriumoktl cltren - a gazdaszervezet sajt sejtjeinek molekulit, a gazdasejt sajt fehrjeszintetizl appartust veszik ignybe, tovbb nem
rendelkeznek olyan a gazdasejtjtl biokmiai lag
teljesen klnbz komponenssel, mi nt a baktriumok sejtfala, az olyan tpus antibiotikumok, mint
amelyek a baktriumok szaporodst gtoljk
vagy kpesek meglni a baktri umokat a gazdaszervezet lnyege kros tsa nlk l, a vru ok ellen nem hatsosak. Az emberi szervezetet
megtmad vrusok elle ni gygyszeres vdekezsre csupn az egyes vrustpusok szaporodsra jellemz, specilis moleku lris trkkk megismerse
adhat remnyt.
A DNS-geno mma l re ndelkez virusok egy fogkony gazdasejtbc jutva ltalban n llan, a
gazdasej t geno mjtl ftlggetlenl replikldnak s
rvidebb vagy hosszabb id alatt a gazdasejt krosodst, esetleg lzist okozzk, mikzben az j
virionok a k rnyezetbe ker lnek. (Az ll ati sejtek
vrusai a T4-fgtl e l tre n nem csupn ameztelen
D S-t juttatjk a sejtekbc, hanem fehrjekomponenseket is.) Vannak azonban a DNS-vrusok kztt n. t r a nszform l D NS-vrusok, pldul a
polyomavrus, vagy a s imianvrus (SV40 v rus),
amelyek a fertztt sej tek csak bizonyos tpu a iban jrjk vgig a sza porods szoksos, n ll

3 79

replikc ival jr cik lust, ezeket a gazdasejteket

permisszv gazdasejtnek nevezik.
Ms sejttpusokban, az n. n em permisszv gazdasejtek ben ezek a vrusok nem kpesek nllan
szaporodn i, a nem permisszv gazdasejtben a fert
zs utn nem kpzdnek utdvirionok. A nem
permisszv gazdasejtek egy nagyon kis hnyadban (egyetlen sej tben mintegy szzezer sejt kzl )
azonban a transzforml DNS-vrusok genetikai
anyaga integrldik a gazdasejt DNS-be s rvidebb vagy hosszabb id alatt a gazdasejt ro szindu lat tumorsejtr trtn transzform cij t
okozza. A transzfom1 l DNS-v rusok, pl. SV40
genomja a temperlt fgokkal ellenttben, nem
egyetlen, meghatrozott helyen integ rldik a gazdasej t DNS-be, hanem tbb hely kzl is vlaszthat vletlenszeren . Az integrldott vru -DNS a
gazda-DNS-sei egytt replikldik s az utdsejtek valamelyik kromoszmj a ugyancsak tattalmazni fogja az integr ldott provrust Gyakran
nem a teljes vrusgenom, hanem annak csak egy rsze integrldik. Az integrldott vrusgenom ltal
kdolt fehrjk egy rsze fo lyamatosan expresszldik. A v rus fehrjk kzl nmelyek a
gazdasejt tumorszuppresszor gnjeinek produktumval, pl. a p53 fehrjvel, Rb-feh rj vel
kornplexet kpeznek s gy megakad lyozzk a
tumorszuppresszor gnek feb rjinek mkdst.
(Az SY 40 vrusnak ilyen mdon visel ked fehrjjt nagy T a ntignnek nevezik. A nagy T antignnek permisszv gazdban is van szerepe, itt a
v rus-DNS replikcijnak inicic ij hoz szksges komponens.) Mi nthogy a tumo rszuppresszor
gnek ltal kdol.t fehrjk lasstj k a sejtpro li fercit, akadlyozzk az tmenetet a G l fz isbl az S fzisba, funkc ijuk kicssc a
kompl ex-kpzds miatt a sej tproliferci gyorsuLshoz vezet. Ez a provrus szemszgb l nzve
el nys, hiszen ilyen mdon a provrus repLikcija is gyorsu l. A gazdasejt azonban elveszti
azt a kontroll mechanizmust, amely akadlyozza a
DNS replikcijnak megkezdst mindaddig,
amg a DNS-t rt krosodsok nincsenek kijavtva
s gy vdi a sejtet a szomatikus mutcik kialakulsa e llen. A szomatikus mutcik gyakorisgnak
emelkedse fontos komponense a rossszindulat
daga natok kialaku lsnak. A tumor zupprcsszor
gnek fchrji mkdsnck gtlsa a va lsz n
oka a transzforml DNS-vrusok ltal (hosszabb

380

) ))))))))))>H>>>)))))))))))>>>>>>>)))>)HH)))))))))))) ))))))))>)>)))))))))l)))))))))))))

GEI'iETIKAIINFOR.\ICI TROLSA S K I FEJEZDSE

id

alatt) el idzett daganatsej tt trtn talakulsnak.

Az RNS-genomot tartalmaz llati virusok
replikcija szempontjbl megklnbztetnk
tisztn RNS-viru okat retrovrusokat. A tiszt n
RNS-vrusok genomjnak replikcijt az RNSdependens RNS-polimer z (replikz) vgzi.
Ezeknl a vrusoknl a mutcik gyakorisga
nagy, mert az RNS-polimerznak nincs hibajavt
nuklez aktivit a. A tisztn RNS-vrusoknak a
rcplikcis stratgija k lnbzik a zerint, hogy a
vrusgenom egyszl + RNS, egysz l - RNS vagy
kett szl RN S. A gazdasejtbc jutolt egysz l

+ RNS betltheti azonnal a mRNS zercpt is, s a

vrusreplikciho1: szk ges pecili fehrjk.
pl. a replikz en?im szintzist is biztostja. A
replikcihoz meg kell szintetizldnia a komplementer, azaz - RNS-Incnak, majd err l msoldhat gyors temben a7 j + RNS-genom.
A - RNS-gcnommal rendelkez virusok genomja
nem hasznlhat mR S-knt, ezrt ezeknek meg
kell szintetiz lniuk a komplementer + RNS-lncot,
mi e l tt brmilyen viru feh1je-szintzise orra kerlne. A - RNS-genomma l rendelkez vrusoknak
ezrt a fertzskor a gazdasej tbc kell juttatniuk a
replikz enzimet i . K etts szl R S-vrusok esc-

vrusfertzs

1. sejt
ketts

szl RNS

aktv ketts szl RNSdependens protein-kinz

interferon
szintzis
s szekrci

ATP

ADP

aktv ribanuklez L
rRNS, mRNS - - - - - - - oligonukleotid

interferon

~ }---

7'\

vrusfertzs
2. sejt

2. sejt - - - - - - - - -

indukci

ketts

oligo-A-szintetz
(inaktv)

szl RNS

oligo-A-szintetz
(aktv)

ribanuklez L
(inaktv)

oligo-A
ketts

szl RNS-dependens
protein-kinz
(inaktv)

~
ribanuklez L
(aktv)
protein-kinz

(aktfv)

3-32. bra. A gazd aszervezet

ketts

szl RNS ltal kivltott vdekezsi mechanizmusa a - s P-interferonok segitsgvel

FEHRJ ESZII\'l :Z I.

>>>>>> >> >>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>> nn >>>U>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>n>>>> >>>n>>>>>>n>>>>>> >>>>>>>>>u n > >>>>

tben i el bb a mRNS-knt szolgl + RNS-t kell

meg zintctiz lni, mieltt a teljes geno m replikcijra or kerlne. T i ztn RNS-vrusok repl ikcija kzben tmeneti leg, mindcn e etben meg kell
jelennie a ketts szl RNS-nek. A kett z l
RNS megjelense a gazda ejtben, a gazdaszervezet vdekezsi reakcijt vltj a ki, amelyet az interferonok kzvettenek (3-32. bra).
A gazdaszervezet 'rusfen7st kveten, ke tts s7l
R S megjelensrc bi.wnyos sejupusok a citokinek csaldjba tar1o7, mtcrfcronolo.nak ncve7ett fehrjket ~zintet izl
nak ~ stekretlnak. (Leukocitk ltal s7intctinlt a.-.
fibroblasttok ltal ~.dntetizh ~-s limfocitk ltal :tintctizlt immun-. ms n\Cn y-interferonok klnb7tcthctk
meg. C7 utbbiak hatsmechani7mu a sokkal tbb komponenst tartalma7.) A7 mtcrferonok a gazdas1en e7ctm!., mg
nem ferttlt sejtjeiben hrom en7im szintzist indukljk:
egy 2',5'-oligo-adenilt- (oligoA) szintetz enzimt. egy
spCCJfiku . oligoA-dependens endonuklez en7imt (ribonuklcz L) s egy specifikus. kett s szl RN -dependens
protcin-kin.lt. A hrom enzim a szintzist kveten nem
aktv, dc jelenltk a sejtben egy vi ruscllcnes kszltsget jelent. lia at ilyen mdon felkszlt sejtben a vrusfertzs k' ctkCLtbcn megjelenik a ketts szl R S, mkdni
ketdenek e1ek a1 enzimek is. Ekkor aktivldik a ke lls szl R -dependens protein-kinz, amely a gazdasejt fehtjes7inteti7l rendszernek egyik fonto fehrjckomponen t
(az elf-2 inicicis faktort ) foszforillja s gy inaktvlja.
Ezzel a sejtben a fehrjes7intzis lell s nem kp7dnek a v -

3-33. bra. A humn immundeficiencia virus (AIDS vrus) szerkezetnek vzlatos

kpe

381

rus szaporad hoz szksges komponensek. A kettos s7l

RNS aktvlja az oligoA-szintet7 en7imet is, a g) orsan szintetizld oligoA vi. zont az oligoA-dependens ribonuk le7l
aktivlja. A mRNS- s a rR -molckulk a nbonuklez hat!.ra degradldnak a fenz tt sejt nem tennel j
virionokat. A fenti mechani7rnus a7 interferonok hatsnak
csupn egyik komponense.

A retr-ovrusok fe lfedezse v ltoztatta meg

(rszben) a genetikai informci ram lsnak irnyr l korbban a lko to tt centrlis dogmt, miszerint a genetika i informci irnya DNS~ RNS~
fehrje. Az RNS-genommal rendel kez retrov rusok esetben ugyanis a genetikai infom1ci
zm1azik a
kerl DNS-re, innen
RNS-r l
retrovru elnevezs. A7 RNS-mintrl t rtn
DNS- zintzist az RN -dependcn DNS-polimerz (reverz transzkriptz) katalizlja, e7t az enz im et a retrovrusok genomja kdolja.
A retrovrusok geno mja egys7 l + RNS-molekula, amelynek kt azonos kpi jt tatialmazza a
v irio n. Az RNS egy ikozahedrli fehrjekp ennyel van krl vve. A kpenyen bell tallhat
a reverz transzkriptz enz im is, amelyet a virion a
gazdasejt fertzsekor ugyane ak a gazdasej tbe
j uttat. A kpe ny krl egy lipid ke ttsrteg he lyezkedik e l, ame ly glikoprotein-"t kket" tartalmaz.
A g likop rote inek a vru geno m lta l kdolt fehr-

382

)))))))))) >> ))")) ))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))>)))))))))

j k, a lipid ketts rteget a v irion az e l z gazdasejt

membrnjbl "rabolta". A retrovrusokra jellemz szerkezetet mutatja a humn immundcftcicncia
vrus (HlV, AIDS vrus) kpe (3-33. bra). A
retrovrusok letc iklusa akkor kezddik, amikor a
vrus glikoproteintski egt gvel egy fogkony gazda ejtnek e glikoproteinrc rzkeny receptorhoz ktdik. Ezutn a vrus s gazdasejt
lipidmcmbrnja sszeolvad s a virion be l s a lkotelemei a sejt belsejbe kerlnek.
A retrovrusok szaporodsnak ktelez, e lkerlhetetlen felttele a vrusrszcc ke + RNSgenomjrl a reverz transzkriptz egt gvel msold ketts szl DNS integrldsa a gazdasejt gcnomjba. A reverz transzkriptz lta l
katalizlt folyamat bo nyo lult, tbb l psbl ll. A
fertzs utn a + RNS-Incrl el szr a - DNS-lnc
szintetizld ik meg, m ajd a DNS- R NS hibridbl
az RN S legnagyobb rsze lebontsra kerl. Ezutn
az eik ziL - DNS-Incrl mso ldik a +DNSlnc. Mint mindcn DNS-polimerz, a reverz
transzkriptz is primert ignyel, az el s nhny
nukleotid kzti foszfodiszterk tseket nem tudja
mcgszintetizlni. A retrovrusok rdekes trkkt
alkalmaznak ennek a problmnak az thidalsra;, a - DNS-lnc szintzisekor a primer szerept
egy tRNS 3 'O H-vge szolg ltatja. A + DNS-szl
szintziseko r az eredeti vrusgenombl szrmaz
RNS-mo lek ulnak egy nem lebontott kis darabja
szalg ltatja a primert. Vgl mind a marad k
+RNS-lnct!, mind a tRNS- t l megszabadul a
ketts szl DNS.
A lineris RN S DNS-s trtn trsban jelents tnyez , hogy a retrovrusgenom mind az 5'mind a 3' -vgn tarta lmazza ugyanazt a szekvenc it (R-szekvenc inak nevezik). A reverz tran zkriptz mkdst ksr bonyolult folyamatok
eredmnyeknt az eiksz l DNS ketts helix
hosszabb lesz, mint az eredeti + RNS-genom, az
R-szekvencin kvl mg kt msik, eredetileg
csak az RNS egyik, illetve msik vgn szercpl
szekvenc ia is mcgduplzdik, gy az c iksz l
DNS mindkt vgn tarta lmazni fogja ugyanazt a
hosszabb zekvcnc it (hossz, termin lis ismt l
ds, L TR-szekvenc ia). A ketts szl DNS c irkulris formt vesz fe l, a gazdasejt magjba jut s
integrldik a gazdasejt geno mjba. Az integrlds vletlen szer e n , k lnbz helyeken t rt nhet, ahol a gazdasej t genomjban TCAG

GE 'ETIKAII N FOR~ICI TAROLSA S KIFEJEZ D E

szekvencia van. Ellenttben a transzforml

DNS-virusokkal, retrovrusok esetn az integrci
gyakori sga igen nagy, a fertztt sejtek igen nagy
hnyadban mcgtrtnik.
A transzkripci, illetve a + RNS vrusgenom sokasodsa, amely ugyancsak valdi transzkripcinak tek inthet, csak az integrldott provrusrl
indul el a gazdasejt enzimeinek a segtsgveL Az
L TR szakaszoknak nagy szerepk van a gazdasejt
DNS-be t 11n integrciban s a transzkripci
szablyozsban is. A retrovrusgenom s a vi rion
a lkotrszeinek mrskclt tem szintzise nem
jr egytt a gazda ejt pusztul al, a legtbb rctrovrus nem li meg a gazdasejteL A virion sszell , majd a gazdasejt mcmbrnjnak egy rszn
kid udorodik s a gazdasejt plazmamembrnjnak
lipid kettsrtegb l egy darabot kiszaktva kerl a
klvilgba. (A gazdasej t lzishez csak a vrus nagyon gyors szaporodsa vezet.) Mrskelt temben szaporod retrovrus a gazdasejt DNS-be
integrldva, provrusknt a gazdasejt szaporodakor genercirl-genercira rkldik az
utdsejtekben is jelen van.

Az emben fertz retrovrusok kzl az orvostudomny szm ra legfontosabb a mr emltett HlY, az

AIDS virusa (3-33. bra). Az AIDS v rus fert zsre legfogkonyabb sejttpus a T4 limfocita. A T4 limfocitk
nevket egy sejrmembrnjukban jell ernzen jelen b
(T4 anti gn nek) nevezett fehrjrl kaptk. EL.ck a sejtek
az immunrendszerben letfontossg feladalot ltnak cl
a B limfocitk s ms T limfocitk mkdsnek else
gtsveL Az AIDS vrus membrnburok glikoproteinjei
kzla gp l 20-nak nevezett fehrje nagy affin itssal ktdik a T4 antignhez s a7 ilyen mdon a T4 sejtmembrnjhoz ktd' rus fertzni kpc.5 a T41imfocitkat. A
gazdasejtbc jutva, a reverz transzkriptz ltal katalizlt
folyamatok utn a gazdasejt DNS-be integrldva azutn provrus fonnjban hossz ideig jelen lehet gy,
hogy a v rushordoL. szervezctct ltszlag nem betegiti
meg, br a fertzst kvet nhny hetes peridus utn a
fertztt egyn s7ervczetben a vrusfehrje kimutathat. A hordoz T 4 limfocitk aktivldsval egyidejleg
a provrus is aktivldik, a virionrszecskk szintzise
ersen meggyorsul s a T41imfocita elpusztul. i.\ gp 120
fehrje ms mdon is mkdskptclenn tudja tenni a
T4 sejtckct, tbb T4 sejtet mcmbrnjnl sszektve
szincieiumokat alakt ki. A T4 sr:jtek mkdskptclen
sge vezet az immunrend zer sszcomlshoL. s a betegsg kialak.ulshoz. A betegek az immunrendszer
sszeomlst kvet msodiagos fertzsek kvetkeztben halnak meg. Br a T4 li mfoeita a legfogkonyabb

FEHRJE ZINTZI

383

gazdasejt az AIDS vrus szmra, nhny ms sejttpus is

megfertzdi k az A fOS betegsg folyamn. A gp 120 fehrjt kdol gn muteiinak frekvencija igen nagy,
ezrt a HIV ellen val oltshoz az ellenanyag termeltets
egyenire nem ltszik megvalsthatnak. Az AIDS vrus ellen alkalmazott gygyszerek fkn t a reverz transzkriptz aktivitsnak gtlsra irnyulnak. Ezek a
vegyletek meglehetsen toxikusak, ltalban gtoljk a
mitokondriumokban lev DNS-polimerzt is.

Onkogneket hordoz retrovrusok

s a cellulris protoonkognek
Klnbz

llati sejteket fertz retrovrusok

genomjai olyan gneket hordoznak, amelyek az integrldott provrusrl folyamatosan transzk:ripcira kerlve, a gazdasejt rosszindulat daganatos sejtt trtn transzfom1cijt eli dz fehijk szintzist teszik lehetv. A daganatos
talaku ls az ilyen tpus vrusokkal fe 1iztt sejtekben - e llenttben a transzfom1l DNS-vrusok
ltal okozott folyamattal - a fertzs utn gyorsan
bekvetkez, akut vltozs. A retrovrusok ltal
hordozott akut transzformcit el idz gneknek (onkognek, v-one gnek), illetve az lta luk
kdolt fehrjknek a megismerse nagymrtkben
jrult hozz a daganatos betegsgek kialakulsnak molekulris mechanizmusrl rendelkezsre
ll ismeretekhez.
Az els megi mert, akut transzfom1cit okoz
retrovrus, a madarakat fertz Rous-sarcoma vrus genomjnak szerkezett a 3-34. bra mutatja.

3-34. bra. Egy onkognt hordoz

retrovirusgenom (madr sarcoma
vrus) szerkezete. Az 5'- s
3'-vgeken jelen lv ismtfd R
szekvencik, illetve az U5 s U3
szekvencik a reverz transzkriptz
ltal ltrehozott szerkezetben az
LTR- (hosssz terminlis ismtl
ds) rgik kialaktsban vesznek
rszt. A PBS-szakasz a reverz
transzkriptz primerl szolgl
tRNS ktdsnek helye. A kpenyfehrjket a gag, a reverz transzkriptz enzimet a pol s a kls burok
fehrjit az env gn kdolja. Az src
gn a vrus ltal hordozott onkogn,
egy protein-tirozin-kinz enzimet kdol

A + RNS-genom csupn nhny fehrjeszerkezetet

kdolgnt tartalmaz. Az 5'-, illetve 3'-vgen elhelyezked, a provrus L TR-szekvencijnak kia laktsban rszt vev rgik kztt tallhatk a
kpeny s a kls burok febrjit kdol gnek, a
reverz transzkriptz gnje s az src-gn, amely a
Rous-sarcoma vrus ltal fertztt llatokban felels a rosszindulat daganatok kialakulsrt, illetvc sejttenyszetekben a fertztt sejtek transzformcijrt.
.
Ms llatfajtk daganatait elidz retrovrusok
esetben ms-ms transzformcirt fe l el s gnt
(onkognt) tal ltak, ezeket tbbny ire az llat s a
betegsg nevt jelz betnevekkel neveztk el
(3-2. tblzat). A legtbb retrovru csupn egyetlen transzformcirt felels gnt tartalmaz. Az
igazi meglepets akkor rte a kutatkat, amikor kiderlt, hogy a retrovrusok daganatos betegsget
okoz onkognjeivel homolg bzisszekvencit
mutat gnek minden egszsges sejtben megtallhatk. Ezeket a minden egszsges sejtben megtallhat, a vrus onkognekkel (v-one gnekkel)
homo lg bzisszekvenc it mutat gneket protoonkogneknek (c-one gneknek) neveztk el.
A protoonkognek ltal kdolt fehrjk intenzv
vizsglata feldertette, hogy a ccllulris protoonkognek olyan fehrjket kdolnak, amelyek a
sejtek fiziolgis prolifercijnak s differencildsnak a szablyozsban vesznek rszt. Mint
azt egy ksbbi fejezetben (lsd 5. fejezet) rszletezzk, a protoonkognek ltal kdolt fehJjk kztt vannak n. nvekedsi faktorok, ame lyek a
sejtproliferci extracellulris jell szolg lnak,
vannak olyanok amelyek e nvekedsi faktorok

+RNS
5 l R l U 5 tBS l gag l

pol

en v

src

U3 R

1 l 3'

DNS
(_) 3 , lt --+--t---t---tl....::g:.a.::=.
g-;l--=-p_o_l -+-en_v_

+-1_ sr_c-ll --l--+--1l

5,

1 u 1R 1u l 3'
3

LTR

384

GENETiKA I INF0Rl\1CI T ROLSA S KIFEJEZDSE

)uu>>>ll>>>>>>>>>u>

3-2. tblzat. Nhny retrovirus onkogn (v-one gn) ltal kdolt fehrje

he-.
- - -F-e--

---.l__,.......__
,~-~------~-O~.n_. ,_k~o~g-_"-_-_ -:_-"""~--___
r-je~~~~~~~-~~~~~

Retrovlrus

majom sarcoma

Nvekedsi faktor

sis

Nvekedsi faktor receptora

erbB

madr erythroblastosis

Nem receptor protein-tirozin-kinz

src

Rous madr sarcoma

GTP-kt

H-ras
K-ras

Harvey rgcsl sarcoma

Kirsten rgcsl sarcoma

fos
myc

FBJ osteosarcoma
madr myelocytomatosis

fehrje

Transzkripcis faktor

receptoraknt mkdnek, vannak olyanok, amelyek a nvekedsi faktor- receptor komplex sejt
belseje fel irnyul bonyolult j e ltovbbt rendszerben jtszanak szerepet (specilis GTP-kt
fehrje s klnbz protein-kinzok) s vannak
kzttk a nvekedsi j elre mkdsbe jv gnszablyoz fehrjk (transzkripcis faktorok)
(3-2. tblzat).
Ezeknek a fehrjknek a mkdse a sej tproliferci fiziolgis szablyozsa sorn nagyon
pontosan koordinlt. A retrovrusok ltal hordozott
v-one gnek az egszsges sej tek protoonkognjeinek mutcit szenvedett s az eukarita gnek exon- intron szerkezett e lvesztett, intron
nlkli v ltozata i. Akut transzforml hatsukba n
k ln bz tnyezk jtszanak szerepet. A kdol
gn szerkezett rint mutci kvetkeztben nem
tkletes fe h1jk szintzist idzik el , hanem
olyanokt, amelyek regulcij ukat elvesztve, a fiziolgis jel hinyban is permanensen aktv llapotban taltjk a sejt prolifercijt elidz,
bonyolult jelrendszert A provrus gn lland
expresszija miatt e fehrjk mennyisge is tbb
lehet, mint amennyi a fiziolgis nvekedshez
szksges, illetve a vrusfertzs kvetkeztben
olyan sejtekben vagy olyan idpon tokban is
expresszira ker lhetnek, amikor erre fi ziolgis
krlmnyek kztt nem volna l ehetsg. A krosan fokozott sejtproli ferci vezet az akut daganatos transzformcihoz bizonyos sejtekben.
Maguk a retrovrusok kevs esetben okoznak
emberben daganatos megbetegedst, a v-one g-

nek illetve az ezekkel homolg cellulris

protoonkognek felfedezsnek azonban risi jel en tsge van a daganatos megbetegedsek patomechanizmusnak a feldertse szempon~bl.
Ezen gnek megismerst kveten emberi daganatok sejtjeiben is analizlni kezdtk a protoonkogneknek megfelel gneket s mr az eddig
analizlt esetekben is az derlt ki, hogy az emberi
tumorok kifejldsnek nagyon fontos komponense a protoonkognek talakulsa onkognekk
szomatikus mutci kvetkeztben. Az onkognn talakult gn fehrjje ebben az esetben is
permanensen aktivlt lla potba hozza a sejtproliferci fiziolgis krlmnyek kztt szigoran
szablyozott jeirendszert Emberi tumorok kifejl dsekor ltalban nem egyetlen gn mutcijrl
van sz, hanem a regulciban szerepetjtsz tbb
gn egymst kvet sr lsrL A szomatikus mutcik gyakorisgnak nvekedse (UV-sugrzs,
ionizl sugrzsok, mutagn kmiai anyagok a
tpanyagokban vagy krnyezetben, a DNS repair
mechanizmusnak rkltt gyengesge vagy srlse stb.) nvelik a protoonkognek onkognekk
trtn talakulsnak va l sz n sgt. A mutcik
bekvetkeztnek valsznsgt a tumorszuppresszor gnek ltal kdolt fehrjk cskkentik.
Ennek a tnynek az ismeretben knnyen rthet,
hogy a tumorszuppresszor gnek Iciesse azok
sajt mutcija miatt vagy a transzforml
DNS-vrusok tumorszuppresszor gnek febrjit
kzmbs t fehrji elsegtik a protoonkognek
esetleges talakulst onkognckk.

FEH RJE Z INT Z IS

J))))))))))))))))))) H))))))))))l))))) )l)})))))))') l)))))))))))})))))n))')))) )'f)) )) >)o))}))))) H)) \l>))))))))) >l)) )))))H) l))))))) )l)))))))) U)))))))))) >HH) )) )) H

A protoonkognek kzl eddig a nvekedsi faktorok

jeltovbbt rendszerben szerepet jtsz GTP-kt fehrjt kdol r as gn mutciit talltk meg leggyakrabban (a vizsglt daganattpusok mintegy 30%-ban). E
mutcik gyakorisgnak az is oka lehet, hogy az emberi
genom hrom kl nbz ras gnt (H-ras, K-ras, N-ras)
tartalmaz (mindhrombl kt-kt alllt). Az emberi
daganakban eddig tallt, egyik Leggyakoribb mutci a
p53 szupprcsszor gn krosodsa (mintegy 50%-ban for-

385

dul el ). Gyakori a p53 s ras mutcijnak egyttes el

fordu lsa. Mg gyakoribb a p 16 tumorszupprcsszor gn
mutcija.

Az llati retrovrusok v-one gnjei valamikor a

gazdasejtek c-one gnjeibl eredhettek (amelyekhez az integrci rvn jutott kzel a provrus), az
evoluci sorn intronj ukat elvesztettk s mutcikat szenvedtek.

3.4.

Fehrjeszintzis: a transzlci
mechanizmusa s a
polipeptidlnc tovbbi sorsa
FaragAnna

/1. kdsztr
A transzkripc i, illetve eukaritkban az e lsdl e
ges transzkriptum rse utn a fehrjk szcrkezetre vonatkoz genetikai informci a mRNS nukleotidsorrendjben j e lenik meg. Az egyes aminosavakat a mRNS 5' -vge fe l l a 3' -vg irnyban
egymst folyamatosao kvet nukleotidhrmasok
hatrozzk meg, az egy-egy aminosavnak megfelel nukleotidhrmast nevezik kodonna k. A
mRNS-ben j elen l ev 4 klnbz bzis mindegyike a kodonban 3 lehetsges helyen fordulhat
e l . Ennek alapjn sszesen 64 klnbz kodo n
j n ltre, viszont a febrjkbe csak 20 aminosa v
pl be. A 64 lehetsges kodon kzl 3 nem j e lent
aminosavat ( UG A, UAG, UAA, n. nonsense
kodonok, stopkodonok) ezek a polipeptidlnc
szintzisekor a szintzis vgnek helyt mutat
stopjelek. Az AUG kodon metioninnak fe le l meg,
azonba n az A UG kodonnak kitntetett szerepe is
van. Az AUG kodon j elzi ugyanis a mRN S-en a
polipeptidlnc szintzisnek startpontjt A polipeptidlnc zintzise orn az e l s bep l , a polipeptid N H 2-vgn elhelyezked aminosav mindig
metionin (prokaritkban a metionin formi lezett
szrmazka, N-formil-metionin ). A startkodon e l nukleotidjt l a stopkodonig tart a polipeptid lncra vonatkoz olvassi ker et.
A tbbi 60 kodon o z lik meg J 9 ami no av kztt. Ebb l kvetkez ik, hogy az egyes aminosavakat egynl tbb kodon kpes meghatrozni (a
genetikai kd "degener lt"), egy-egy kodon azonban mindig csak egy bizonyos aminosavnak felel
meg. A metioninon s triptof non kvl minden

aminosavnak egyn l tbb kodonja van (3-35.

bra). A genetika i kd univerzlis, nhny kivtelt l eltekintve minden l l nyre ugyanaz a kdszt r rvnyes. A kivtelek kz tartozik nhny, az
evolc i "zskutcj nak" tartott egysej t organizmu , illetve az eukarita sej tek ej torgane llumaiban e l helyezked fehrjeszintetizl appartus
(ez utbbira mg visszatrnk.)

els
hely
5' vg

harmadik
hely
3' vg

msodik hely

P he
P he
Leu
Leu

Cys
Tyr
Ser
Se r
Tyr
Cys
Se r STOP STOP
Se r STOP Trp
Pro
Pro
Pro
Pro

His
His
Gin
Gin

Arg
Arg
Arg
Arg

Leu
Leu
Leu
Le u

Th r
Th r
Th r
Th r

As n
As n
Lys
Lys

Ser
Ser
Se r
Se r

Ile
Ile
Ile
Met

Ala
Ala
Ala
Ala

As p
As p
Glu
Glu

Gly
Gly
Gly
Gly

Val
Val
Val
Val

3-35. bra. A kdsztr

A
G

A
G

A
G

A
G

FEli RJESZINTZI

A transzlcis appartu s
komponensei
A nukleotidsorrend aminosavs orrendd trtn
tfordtshoz szk g van egy adapter molckulra, amely pontosan felismeri az adott kodont, s a
kodon ltal jelzett aminosava t a megfelel helyre
ille zti. Az adapter szerept ltja el a tRNS molekula. A tRNS-ekbe n ta llhat komplemen ter s
nem komplemen ter nukleotid zakaszok ltal ltrchozott msodiagos szerkezet sikbankive ttve lhere alak (lsd 3- 19. bra). Minden tRNS-ben
tallhat hrom nagyobb, jellegzetes szerkczet
hurok (T., U. s IV. hurok), mg egy kisebb hurok
szerkezete varibi lis (III. hurok). A tRNS 5' -vge
foszforillt, 3 'OH-vgn minden tRNS CCA
nukleotidsorrenddel rendelkezik. ez a transzkripci utni mdosuls knt rakdik a molekulra . A
tRNS hrom dimenzis trbeli szerkezete a mr ismert klcsnhat sok miatt L a lak, az 5'-vg s a
3' -vg egymshoz kzel kerl s komplemen ter
bzisok rvn hidrognhi dakat alkot egymssal. A
3'-vg CCA nukleotidja i mr nem vesznek rszt a
komplementer szerkezetbe n, az adenilsav szabad
3'0H-jhoz vagy 2'0H-jho z ktdik az adott
tR S-molekula ltal szlltott meghatroz ott
aminosav. A tRNS a hidrognhi dak miatt meglehetsen rideg sze rkezet, csak a CCA vg mozgkony.
A CCA vgt l az L a lak trbeli szcrkezetb cn
legtvolabb el helyezked hurok az antikodon hurok (ll. hurok). Ez ht nukleotidb l ll, de magt az
antikodont, amely a tRNS ltal szlltott am inosavat meghatroz kodont felismeri a mRNS-en, hrom nukleotid alkotja. Egy adott tRNSmolekulban lev antikodon nukleotidtr ipiet
komplementer az lta la felismert kodonnal s azza l
antiparallel irnyban illeszkedik ssze. Ez az
sszeilleszkeds teszi lehetv, hogy a polipeptidlncba a megfelel aminosav pljn be. Az antikodon 5' -oldaln mindig egy pirimidint tartalmaz nukleotid, 3 '-oldaln ltalban egy mdostott purint tartalmaz nukleotid helyezkedi k el.
A lhere alaknak brzolt tRNS-mole kulkban
az 5' -vgtl indulva megfigyelhet L hurokban
mindig megtallha t egy dihidrourac il tartalm
nukleotid, mg a TV. hurok jellegzetes sge a timidin-pszeud ouridin-citi din szekvencia, amelyet egy
purintartalm nukleotid kvet. A klnbz

tRNS-mole kulk nagysgna k v ltozatossg t

(65- IlO nukleotid) elssorban a IfJ. hurok nagysgnak varibilits a okozza. A tRNS-ek zerkezctc
lehetv tesz i az am inoacil- tRNS kapcsolat kialakulst katalizl, az adott tRNS-re s a hozztartoz amincsavra egyarnt specifikus aminoaciltRNS-szint etzhoz trtn ktdst s a fehrjeszintzisbe n rszt vev riboszmk kal val kapcsolatot is.
Az aminosava kat jelent klnbz kodonok
szma nagyobb, mint egy adott sejtben (eukarita
citoszolban ) tallhat klnbz tRNS-ek szma.
Minden am inosavnak m -ms tRNS-mole kula felel meg, azonban nem minden kodonhoz tartozik
egy msik tRNS. Az azonos ami nosavat je l z klnbz kodonokat, ba azok csak 3. betjkben klnbznek egymstl, gyakran (de nem mindig)
ugyanaz a tRNS-mole kula ismeri fel. E jelensg
magyarza tul a kedon- antikodon kztti specil is kapcsolat, a kodon- antikodon ltygs zolg!. A kodon- antikodon kapc olatban a komplementer, antiparallel nukleotido k elrendezd sc
nem olyan szigor mint a DNS ketts hlix esetben, hiszen itt csupn hrom bzispr alakul ki, s
a me llettk l ev nukleotide k nem alkotnak olyan
szoros, zrt szerkezetet , mint a DNS-ben. Ezrt a
kedon- antikodon kapcsolat egyik szln, amely a
kodon 3. helyen lev bz isa s az antikodon l . helyen l ev bzisa kztt jn ltre, a DNS-ben soha
el nem fordul bzispros adsok is megengede ttek. Ilyen "ltygs" szerkezetek a lakulnak ki akkor, ha az antikodon l. helyn l ev bzi a uracil
(ez aszoksos adeninen kvl itt, mg a guaninnal
is tud hidrognhi dakat kpezni), ha az antikodon l .
helyn guanin van (ez itt, a citozinon kv l mg
uracillal is tud kapcsolatot teremteni) s ha az antikodon l . helyn l ev nukleotid inozin av. (Ez a
nukleotid a nukleinsav ak kzl csak a tRNS-ben
fordul el, posztszinte tikus mdosuls tjn alakul
ki. Az inozinsavb an lev hipoxantin klnbz elrendezds ben az uracillal, citozinnal, de mg az
adeninnal is kpes hidrognhi dak kialakts ra,
mert a kodon- antikodon szerkezet szln a purin- purin kapcsolat nem tkzik olyan ztrikus
akadlyokb a, mint a D S-ben.) Az ilyen antikodonnal rendelkez tRNS-ek kett vagy hrom,
egym tl csak harmadik betjkben klnbz
kodont is kpesek felismemi. Az egy azono tRNS
lta l feli mert klnbz kodonok termszetcsen

..

388

,.,",,.,.",.,.,".,,.""),.,.,.,,,>>)>>m>>>>m>>>)>m>>mn

ugyanazt az aminosavat jelentik. Azoknak az aminosavaknak, amelyeknek kodonjai nemcsak a 3.

betben klnbznek egymstl, egynl tbb
tRNS-k van.
A tRNS csak az antikodonnak megfelel kodont
ismeri fel s bei lleszti a 1nRNS ltal meghatrozott
helyre az ltala sz ll tott aminosavat Ha ksrleti
ton sszekapcsolnak egy tRNS-t a nem a specificitsnak megfe lel aminosavval, akkor az hibs
aminosav beplst segti el a polipeptidlncba.
Egy bizonyos tRNS-molekula s az antikodonjnak megfelel aminosav kzti kapcsolat kialakulsnak specificitsrt az aminoacil-tRNS-szintetzok felel sek. Az aminoaci l-tRNS kialakulsa
kt lpsben vgbemen folyamat, a kztitennk
azonban nem disszocil Je a reakcit katalizl
aminoacil-tRNS-szintetzrl. Az els lps az
aminosav aktivlsa A TP segtsgve!, e reakci
eredmnyeknt am inoacil-AMP kpzdik s pirofoszft hasad le az ATP- b l (teht kt magas energij foszft hidrolzisvel kell szmolnunk). Az
aminoacil-AMP-ben az aminosavak karboxilcsoportja s az AMP foszftcsoportja savanhidridktst alkot egymssal. A msodik lps az
aktivlt aminosav tvitele a specifikus tRNS-re, az
AMP lehasadsa kzben. Az aminosav karboxi lcsoportja ekkor a tRNS 3 'CCA vgn lev

a
H-

adenilsav ribznak 2' vagy 3 'OH-jra ktdik

szterktssel (3-36. bra). Ez a kts - el tren a
Jegtbb szterktstl - makroerg, az e ktsben
konzervlt energia a polipeptidlnc szintzisekor
hasznldik fel. Az aminoacil-tRNS-szintetz ltal
katalizlt reakcik netto egyenlete a kvetkez :
A TP + aminosav + tR S ~ aminoacil-tRNS + AMP + PP,
Az egy bizonyos aminosavnak megfelel kodont feli smer
tRNS-t az aminosav fel s indexbe tett rvidtsvel szoktuk
jelezni, pl. tRNSA1\ tRNS 11", mg az aminosav s a tRNS kzti
szterkls kialakulsnak (a tlttt tR S-nek) a j elzse pl.
alanil-tRNSA1", izoleucil-tRNS 11e stb.

Minden aminosavat sajt, csak r specifikus

aminoacil-tRNS-szintetz kt a megfelel tRNShez. A fehrjeszintzis genetikai kdhoz val h
sgt kizrlag az aminoacil-tRNS-szintetzok
nagyfok specifitsa biztostja. A tRNS azt az aminosavat segti bepteni a polipeptidlncba az
antikodonja ltal felismert kodonnak megfelel
pozciba, amelyiket a szintetz hozzkttte, csak
a specifikus aminoacil-tRNS- zintetz ismeri fel
egyszerre az adott aminosavat s a neki megfelel
tRNS-t. Az aminoacil-tRNS-szintetzok a sejt legnagyobb specifits enzimei kz tartoznak. A
megfelel tRNS fel ismerse kn ny feladat, mert

l
Cl

GENETI KAI INFORMCI T RO LSA S KIFEJEZDSE

i~oleucln

specifikus ,

aminoacil-tRNS-szintet~

NH
2

C= O
l

valin

---.,J---

ATP

~PP;

izolaucin specifikus
aminoacil-tRNS-szlntetz

vali n~AMP
valin + AMP +

Hp

. tRNS'Ie

izolaucin specifikus
aminoacil-tRNS-szintetz

3-36. b ra. Az aminoacil-tRNS kialakulsa. (a) Aminoacil-tRNS szerkezete, (b) az aminoacil-tRNS-szintetz hibajavt mechanizmusa

FEHRJESZI NT ZI S

a klnbz aminosava kat szllt tRNS-ek bzisszekvencij a klnbzik egymstl. Nehezebb

pontosan felismern i az egyes aminosavakat, mert
bizonyos aminosavak szerkezete meglehets en hasonlt egymshoz (pl. izoleuc in- va lin). Az a minoacil-tRNS-s zintetzok ketts szrvel rendelkeznek. Az esetleges (ritkn) elkvetett hibs reakcik korrigls ra egy msodik szubsztrtfe lismer helyet is tarta lmaznak. Ha vletlenl egy
tves aminosavat aktivlnak (pl. az izoleucinra
speciftkus enzim a val int), a specifikus tRNS Uelen
11
esetben tRNS c) ktdseko r hidrolizlj k a hibs
ktst. (Az aminoacil- tRN S-szintetz oknak ez a
sajtossga emlkeztet a DN S-replikci n l megismert hibaj avt kszsgre, 3-36. bra).
A polipeptidl nc z intzise a riboszm k segtsgvel zajlik. A riboszmk egy kisebb s egy nagyobb al egysgb l ll ribonukleoprotein-rszecskk, amelyekne k prokaritkban, illetve
eukaritkban megtallha t form i klnbzne k
egymstl. A prokarita riboszma aktv, asszocilt szerkezete (70S riboszma ) molekulat mege
kb. 2 800 OOODa, hossza 29 nm, szlessge 2 J nm.
A nagyobb a legysg (50S alegysg) kt rRNS-t, a
mintegy 120 nukl eotidbl ll SS rRN S-t s a
mintegy 3000 nukleotidb l ll 23S rRN S-t ta rtalmazza s ezeken kvl mg mintegy 34 klnbz
fehrjt. A kisebb alegysgben (30S alegysg)
egyetlen, kb. 1500 nukleotidb l ll 16S rRNS van
s kb. 2 1 fehrje.
Az eukarita riboszma (eltekintve a mitokondriumok ban lev riboszmt l) nagyobb s
tbb komponens bl ll. Az eukarita riboszma
nagyobb alegysge (60S a legysg) hrom mo lekuJa rRNS-t tarta lmaz. Ezek kzl az egyik egy nagy,
kb. 5000 nukleotidb l ll 28S rRNS, a msik kett ki ebb, 160 nuk leotidbl ll 5,8S, illetve 120
nukleotidb l ll SS rRNS. A nagyobb a legysghez kb. 45 fehrjemo lekula tartozik. A kis alegysg
(40S alegysg) egyetlen, kb. 2000 nukleotidb l
ll J 8S rRN S-t s mintegy 33 klnbz fehrjemolekult tartalmaz. Az aktv, asszoci lt szerkezet
(SOS riboszma ) hossza 32 nm, szlessge 22 nm.
A transzlci ban ppen rszt nem vev, inaktv
riboszmk kt alcgysge egymstl disszoci lt
llapotban van. A polipeptidl nc szintzisnek
inicicijak or a kt alegysg egyesl s kialakul az
aktv riboszmas zerkezet, a polipeptidlnc sz intzisnek term incij akor pedig a kt a legysg ismt

di sszocil egym st l. A fo lyamatos fehrjeszin tzist a kt riboszma-alegysg ciklikus asszocic ij a s disszocicija (ismtld riboszma ci.klus) kisri .
A mRNS 5'-vge fe l l 3'-vgnek irnyban folyamatosan , megszakt s nlkl kdolja a polipeptidlncot annak NH 2-vgtl kezdden a
C OOH-vge fel. A prokarita mRNS, a
pol icisztronos prokarita transzkripc is egysgeknek megfe lelen gyakran policisztro nos mRN S,
vagyis tbb, klnbz polipeptidl nc szerkezetre vonatkoz informci t hordoz. A mRNS 5' -vgn lev nukleotidsz aka z mg nem tartalmaz
po lipeptidsze rkezetet kdol informci t, az inform ci a startjell szolgl AUG kodonnl kezd
dik. Az AUG kodont megelz puringazda g
rgiban 3- 9 bzis komplemen ter a prokarita ri b oszma kis alegysg 16S rRNS-nek 3'-vgvel
s gy e l segti a riboszma kis alegysg a szocid j t a mRNS-sel. Egyben azt is meghatroz za,
hogy a mRNS-en el fordul metionint kdol
A UG kodonok kzl me lyik az e l s polipeptidl nc
startpontj t jelz inicitor kodon . Az el s polipeptidnek megfel el szakasz a polic isztronos
mRNS-en egy stopkodon nal fejezdi k be. Nem
ritka, hogy a nagyobb biztonsg kedvrt tbb
stopkodon kveti egym t. A po licisztrono
mRNS-en a stopkodont nhny nukleotidn yi tvolsgban kveti a k vetkez polipeptid zintzisnek startpontj ul szolgl AUG, majd a msod ik
po lipeptidlnc vgt j e lz jabb stopkodon. A
s tartjel s stopjel annyiszor ism tldi k, ahny polipeptidlncra vonatkoz informci t tat1almaz a
mRNS. A mRNS 3'-vge tlnyli k a kdol rgin.
Az eukarita mRNS mindig csak egyetlen
polipetidl ncra vonatkoz info rmcit hordoz. Az
e ukarita mRNS 5'-vgn Cap ta llhat s ugyancsak tartalmaz egy nem kdol szakaszt a szintzis
startpontj t j elent AUG kodon e ltt. A
polipeptidl nc befejezst je l z stopkodon utn, a
3' -vgen ismt egy nem kdol szakasz s a
poliA-farok ta llhat.
A transzlcihoz vagyis a po lipeptidlnc szintz ishez a fentebb emltett komponens eken kvl
m g klnbz enzimek, illetve transzlci s faktoroknak nevezett fehrjk szksgese k. A prokaritkba n s eukar itkban ta llhat transzlcis faktorok kl nbznek egymstl, az euka-

390

> m

> "'' m

''"" m> m >>>">>>~>~m>> >))>)))))))>>>>>

ritk feh1jeszintzisben lnyegesen nagyobb

szm fehrjekomponens vesz r zt, mint a
prokarit kban. Ezek csoportostsa aszerint trtnik, hogy a transzlci melyik szakaszban van
szerepk.

A polipeptidlnc szintzisnek
mechanizmusa
Mikzben a mRNS-ben kdolt informci a
mRNS 5' -vge fe ll a 3' -vg irnyban fordtdik
Ic, a polipeptidlnc az NH 2 -vg tl a COOH-vge
fel nvekszik. A polipeptidlnc szintzisben
megklnbztetnk inicicis, elongcis s termincis lpseket A szintzis menett a p rokaritkban meg ismert egyszerbb mechanizmusen mutatjuk be.
A polipeptidlnc szintzise az inicicis komplex kialakulsval kezddik. A mRNS a riboszma
kis alegysghez ktdik, a polipeptidlnc startjelt alkot AUG kodonhoz az inicitor-tRNS
antikodonja illeszkedik, az gy kialakul szerkezetet nevezik 308 inicicis komplexnek Az
inicitor tRNS metionint szllt, azonban prokaritkban az inicitor tRNS ltal szll tott
metionin aminecsoportja formi l ezdik. A metionin formilezd e a metionin inicitor tRNS-hez
kttt llapotban megy vgbe. A lnckz i
metionineket ugyanesk AUG kdolja, azonban a
lnckz i AUG kodonboz egy ms ik tRNS szlltja
a nem formilezett metionint. (Az inicitor tRNS
jelzse tRNSfMc', a lnckzi metionint szllt ms ik tRNS jelzse tRNSMc1.)
A 30S inicicis komplex kialakulshoz GTP,
tovbb specilis fehrjk, az n. inicicis faktorok szksgesek. Prokaritban hrom inicicis
faktor ismert Uelzsk IF I, IF2, l F3). Az IF3 megakadlyozza, hogy az res 30S s 50S riboszma
alegysgek egymshoz ktdjenek. Az IF2
GT P-kt fehrje s segti a mRNS s az inicitor
tRNS (formil-metionil-tRNSfMet) ktdst a 30S
alegysghez. A mRNS s az inicitor tRNS bektdse utn az 50S riboszma alegysg is csatlakozik a 30S alegysghez, a GTP ezen fol yamat
kzben hidrolizl s az inic icis faktorok
lcdisszocilnak. A GTP hidfolz ist az 50S alegysghez tartoz fehrjk segtik ei. A most mr teljes riboszmt tartalmaz 70S inicicis komp-

GENETLKAI INFORMC I TROLSA S Kl FEJ EZDSE

lexen kt kthe l y alakul ki, a P (pcptidil), illetve

A (aminoacil) kthel y. Az AUG kodon a hozz
illeszked formil-metionil-tRNSfMct a P kthel yre
kerl. Az A helynek megfelelen helyezkedik el a
polipeptidlnc msodik aminosavnak kodonja.
Ezzel megtrtnt a polipeptidlnc szintzisnek
inicicija (3-37a bra).
A polipeptidlnc szintz isnek elongcij a c iklikusan ism tld hrom lpsbl ll (3-37b. s
3-37c. bra), a c iklus annyiszor ismtldik, ahny
peptidkts van a polipeptidlncban. El s lpsknt e l szr a polipeptid msodik aminesavt hordoz aminoacil-tRNS ktdik be az A (aminoacil)
kthelyre, a msodik kodonnak megfelel pozciba illeszkedve. Az a minoacil-tRNS bektdse
GTP-t ignyel, a bektdsnl az EF-Tu nev
a

GDP
IF,, IF2, IF3 , GTP---<<

30 S inicicis komplex

70 S inicicis komplex

b
EF-Tu + GTP
EF-Ts

----<~

GDP

3-37. bra. A p olipe ptidlnc szintzisnek menete prokaritb an . (a) Az inicicis komplexek, (b) a P (peptidil-) s A
(aminoacil-} kthe/y, s (c, a tloldalon) az elongci lpsei

FEHRJ E ZI NT ZI s

)))))))))))))
)>)))> >)))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))> l)I)))))))))))H)))))))))))))))))))) ))))))))>I " " " >))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

c
EF-Tu }+ GTP~
~
EF-Ts

1.

ll

HC -

NH -

CH

NH2 -

CH

l
C= O

C= O

o
~...--------- A hely

o
~~

P hely

P,

R,

R,

GDP

-..---.- .,. .-.---.~-t"'Rf"M. ,.~"~'--t.---.,-~-'t"R__Ni/_~s.---.--.,...-.---.---.----.-

5 ..,...,

A U G X X X Y Y Y

3,

2. (peptidil-transzferz)

R2

R,

ll

HC- NH -

CH- C - NH -CH

ll

C= O

2
(RNS
5'"T,-,.--.--,.--r--..--..::-.~~---.--' ~~""""""'-.---.----.--,.--.--,.--rA U G X X X Y Y Y

P hely

. ...--------- A hely

3'

3. EF-G+ GTP
GDP
1. EF-Tu } +GTP ____;t
~
EF-Ts

ll

HC- NH -

ll

CH

NH2 -

CH-C-NH- CH
O

l
C=O

C= O

~et \
~
5,

P hely

P,

R3

R2

R,

O
O
A hely
~~

.--.--,
"'"
,,-,.---,----,--,.---,~-t"'R"T~j"~"-) _,.,-~-t,R_._N~Sr---.--.-r--'

A U G

X X X y

3,

391

GENETIKAI INFORMC I TROLSA S KIFE.JEZDSE

elongcis faktor segdkezik . Az EF-Tu egy

GTP-kt fehrje, abektds folyamn a GTP-t
hidrolizlja s a GDP ktve marad rajta. Az EF-Tu
GDP-vel alkotott komplexe inaktv s gy nem tud
rszt venni a kvetkez aminoacil- tRNS bektd
snek folyamatban. Egy msik elongcis faktor,
az EF-Ts szksges ahhoz, hogy az EF-Tu-rl a
GDP disszociljon s az EF-Tu ismt GTP-t tudjon
ktni . Az EF-Tu GTP-GDP kt ciklusa nagyon
fontos komponens e a transzlci hsgnek. Ez a
ciklus ugyanis bizonyos idt vesz ignybe s ez az
idmennyisg szksges ahhoz, hogy az A helyen
elhelyezked kodonhoz a megfelel antikodon illeszkedjk. Ha a kodonhoz vletlenl egy olyan
antikodon illeszkedik tmenetileg , amelyikne k
csak kt betje komplemen ter, mg van id a
disszocici ra mieltt tnylegesen bektdne a hibs tRNS. Az EF-Tu nem tud kapcsolatb a lpni a
formil-met ionil-tRNS IMct_molekulval, ezrt soha
nem szlltj a az inicitor tRNS-t az A he lyre.
A ciklikusan GTP-t, illetve GDP-t kt fehrjk kl nbz
tpusainak (GTP-kt fehrjk, G fehrjk) s a GDP disszocicijt el egt pecilis fehrjknek (exchange fehrj6k)
igen fontos szcrcpk van a sejt klnbz folyamatainak szablyoz ban, c krds rszletes ismertetsrc mg visszatrnk (elssorba n az eukarita sejtek extracellulri s jelre adott
v lasznak mechani zmu nl). A GTP-kt fehrj k
gua nilkt helye konzervatva n megrzdtt vmillirdok on
keresztl.

Az e longci msodik lpseknt a P helyen l ev

inicitor tRNS (formil-metionil-tRNStMet) s az A
helyen bekttt aminoacil- tRNS ltal hordozott
amine avak kzrt ltrejn az el s peptidkts. A
msodik aminosav aminecsop ortja peptidkts t alkot a formil-metionin karboxilcsoportjval, ennek
a kapcsolat a
megsznik
kvetkezt ben
formil-metionin s az inicitor tRNS CCA vgn
lev OH-ja kztt. A peptidkts kialakulsa kln energit nem ignyel, mert az aminoacil- tRNS
(jelen esetben a formil-met ionil-tRNS fMct) kialakulsakor felhasznl dott A TP aminoacil- tRNS ktsben konzervldott energija hajtja a reakcit.
A peptidkts kialakuls t a riboszma 50S alegysg sajt fehrji kz tartoz peptidil-tr anszferz katalizlja. A peptidkts kialakulsa utn a
msodik aminosav tRNS-hez ktve helyezkedi k
el a kttag peptid a riboszma A kthelyn .
Az e longci harmadik lpse a transzlokci,
amelynek sorn a riboszma elgrdl a mRNS-hez

kpest. Az AUG kodon s az res inicitor tRNS

legrdl a P helyrl , a P helyre a msodik aminosavnak megfelel kodon s a kttag peptidet hordoz tRNS kerl. Ugyanakko r az A helyen
megjelenik a lnc harmadik aminesav t meghatroz kodon. A transzlokc i ugyancsak egy molekula GTP hidrolzist ignyli s a harmadik prokarita elongcis faktor az EF-G (transzlok z)
segdkezik a fol yamatban. A transzlokci utn az
e longcis ciklus hrom lpse ismtld i k minden
jabb aminosavn l egszen addig, amg a
polipeptid lnc utols aminesav t hordoz tRNS s
e hhez ktve a teljes polipeptidlnc nem kerl a P
helyre.
Ekkor kvetkezik a polipeptidl nc szintzisn ek
terminci ja. Amikor az utols aminosavn ak
megfelel kodon az utols tRNS-sei egytt a P
helyre jut, az A helyen megjelenik valame lyik a
stopkodono k kzl. A stopkodonn ak mcgfelel en
nem ktdik jabb tRNS a riboszmh oz az A
helyre. Ehelyett a terminci s faktorok (release
faktorok) ktdnek (az UAG esetben RF l, az
UGA esetben RF2, az UAA esetben brmelyik a
kett kzl). A terminci s faktorok ktdsnek
hatsra a peptidil-tra nszferz lehastjaa polipeptidlncot az utols (P helyen lev) tRNS-rl. A
polipeptidl nc fel szabadul s a riboszma sztesik
alegysgeire. A sztesett riboszma elkezdheti egy
jabb polipeptidl nc szintzist.
A polipeptidl nc szintzise peptidkts enknt 4
makroerg kts hidrolzisb e kerl. Ebb l 2 az
e longci sorn hidrel izld 2 GTP-bl szrmazik, 2 pedig az aminoaci l-tRNS kialakulsa kor
AMP-v s pirofoszftt hasad ATP hidrolzi bl addik. A polipeptidl nc inicicija 3 makroerg kts hidrolzis vel emeli a teljes lnc
szintzisn ek energiaign yt, 2 az inicitor aminoaci l-tRNS kialaku l hoz, l a bektdshez szksges.
Egy riboszma kb. 80 nukleotidn yi he lyet foglal
el a mRNS-en. Amint az e l s riboszma a mRNS
leolvassa kzben elhagyja az els, kb. 80
nukleotid hosszsg szakaszt, egy msodik riboszma is megkezdhe ti a mRNS leolvasst, illetve
a polipeptidlnc szintzist. Ezutn egy harmadik,
negyedik stb., annyi riboszma, amennyi elfr az
adott rnRNS-en. A mRNS-sel ilyen mdon sszefztt riboszmk alkotjk a poliszm t (3-38.
bra). A fehrjeszintzis kzben mindig polisz-

FEHRJESZINTZIS

3-38. bra. A poliszma az

egyes riboszmkon szintetizld (nvekv) polipeptidlncokkal

5'
mRNA

mk alakulnak ki . A poliszma szerkezete stabilizlja a mRNS-t. A prokaritkban a transzkripci

sem idben sem trben nincs elvlasztva a transzlcitL A transzkripci sorn kpzd mRNS
5'-vgn mr kialakulhat a poliszmaszerkezet az
egyre nvekv polipeptidlncokkal, mikor a
mRNS 3' -vge mg nincs teljesen megszintetizlva s a mRNS 3' -vge mg nem disszocilt le a
DNS-rl.

Eukaritkban a transzlci lpsei elvileg hasonlak a proka ritban foly transzlci lpseihez, br a prokaritktl eltr riboszmk s a
prokar itknl sokkal j elentsebb szm transzlcis faktor vesz rszt a folyamatban. Az
eukarita sejtekben is AUG a polipeptidlnc startpontjt jelz inicitor kodon, amelyhez az inicitor
tRNS (tRNSfMet) szlltja a m etionint. Eukaritkban azonban a tRNSIMet ltal szlltott metionin
nem formilezdik meg a prokaritkhoz hasonl
mdon, mivel eukaritkban az ezt a reakcit katalizl enzim hinyzik. Az eukarita mRNS csak
egyetlen polipeptidlncot kdol, ezrt csak egyetlen startkodont tartalmaz, ez a m RNS 5' -vghez
legkzelebb es AUG. Az eukarita mRNS-en az
inicitor kodont nem e lzi meg puringazdag rgi,
a 40S riboszma ki s alegysg a mRNS 5 'Capjhez ktdik s a 3' -irnyban mozogva keresi az
els AUG-t. Ez a mozgs ATP hidrolzisvel j r. A
nagyszm eukarita transzlcis faktor vagy az
iniciciban (eukarita inicicis faktorok, el F),

COOH

vagy az elongciban (eukarita elongcis

faktorok, eEF), vagy a tenn inciban s a polipeptidlnc felszabadtsban (eukarita release
faktorok, eRF) segdkezik. E csoportokon bell az
egyes faktorokat szmokkal jellik. (Eukarita
inicicis fa ktorbl pl. kilencet ismernek s kzJk nhny tbb al egysgbl lL)
Az eiF2 az iniciciban szerepet j tsz egyik fehtje, amely az inicitor tRNS (metionil-tRNSfMct)
bektdst segti el. Az eiF2 foszforilcija s
defoszforilcij a fontos komponense eukaritkban a transzlci szablyozsnak. Az el F2
foszforillva inaktv. Az interferonok ltal induklt ketts lnc RNS-dependens protein-kinz
(lsd 3.3. fejezetben) ezt a fehrjt foszfori llja s
gy gtolja a fehrjeszintzist, amg a ketts lnc
RNS j elen van a sejtben. Retikulocitkban, ahol a
fehrjeszintzis 90%-t a hemoglobin fehrjekomponensnek a szintzise teszi ki, ugyancsak az
elF2 reverzbilis foszforil cij a regullja a hemoglobin globinlncnak a hem szintzisvel koordinlt sebessggel trtn transzlcij t (ha nincs
j elen szabad hem az eiF2 egy specifikus enzim segtsgve! foszforilldik s eztt inaktivldik,
nem szintetizldik felesleges globin. A szabad
hem a specifikus protein-kinzt gtolja, amg egy
specifikus foszfatz defoszforillja az eiF2-t). Az
e LF2 egy GTP-GDP kt fehrje, a foszforillt
eiF2 nem tudja a GDP-t GTP-re cserlni , ezrt
inaktv.

394

A fehrje foszforilcinak msfle mechanizmussal is lehet szerepe a transzlci sebessgnek

szablyozsban. Ismeretes olyan protein-kinz is,
amely a riboszma kis alegysgnek egyik febrjjt foszforillja s a nvekedsi faktorok ltal kivltott sejtvlasz egyik lpseknt aktivldik.

A diphtheria nev betegsg (amelyet a Corynebacterium diphtheriae okoz) egyik slyos komplikcjja a
fehrjeszintzis gtlsval magyarzhat. A gtls okozja egy cxotoxin (rdekes mdon a baktrium lizogn
trzsnek a fgbl sznnaz mkd gnje kdolja),
nem immunizlt egynben gyakran hallos szvd
mnyhez vezetett. A diphtheria exotoxin egyik komponense segti a sejtmembrnhoz val ktdst, mg a
msik komponense bejut a sejtbe. A sejt belsejbe jut
komponens egy olyan enzim, amely a NAD+-bllehasitja a nikotinsavamidot s a maradk ADP-ribzt kovalensen az eEF2 transzlcis faktor egy mdosult hisztidin
oldallnchoz kti. Az ADP-riboziJci kvetkeztben
az eEF2, amely az elongci transzlokcis lpsben
vesz rszt, irreverzbilisen inaktivldik s gy a fehrjeszintzis az rintett sejtben lell. Baktriumok exotoxinjai gyakran hasonl jelleg katalitikus aktivitst
mutat enzimek, amelyeknek szubsztrtiai klnbz
GTP-kt fehrjk.

A fehrjeszintzis mechanizmusban rszt

vev komponensek mk:dsnek a gtlsa az
egyik igen gyakran hasznlt fegyver a krokoz baktriumok ellen.
A mdszer alapjul az szolgl, hogy a
prokaritk s eukaritk riboszmi s transzlc is faktorai ki.ilnbznek egymstl s gy
bizonyos vegyletek gtoljk a fertzst okoz
baktriumok transzlcijt s ezzel szaporodst (bakteriosztatikus hatsak), mg a gazdaszervezet sejtjeinek citoszoljban foly fehrjeszintzist nem krostjk. Bizonyos gombk
ltal termelt vegyletek, illetve ezek szintetikus szrmazkai s tovbbfejlesztett mdosulatai tartoznak az antibiotikumok ezen csoportjba.
A sztreptomicin gtolja az inicicit s a
mRNS tves leolvasst, kdtvesztst okoz
prokaritkban. A riboszma kis alegysgnek
egyik fehrjje (S 12 fehrje) felels a sztreptomicin hatsrt, az e febljben bekvetkez
mutci sztreptomicinrezisztencihoz vezethet, st, a mutlt baktriumok egy csoportja
csak sztreptomicin jelenltben szaporodik.

GENETIKAIINFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

A neomicin s a gentamicin ugyancsak a kis

alegysghez ktdik, de a sztreptomicintl eltr helyen. Ezek az antibiotikumok is kdtvesztst s gy hibs transztcit okoznak.
A tetraciklinek a prokarita riboszma kis alegysghez ktdve az aminoacil-tRNS-ek bektdst gtoljk.
A klrarnfeni kol gtolja a prokarita riboszma nagy alegysgnek peptidil-transzferz aktivitst.
Az eritromicm ugyancsak a nagy alegysghez ktdve gtolja a transzlokcit.
A prokaritk fehrjeszintzist gtl antibiotikumok hasznlatnl figyelmet rdemel,
hogy az eukarita sejtek mitokondriumaiban
lev transzlcis appartus komponensei eltrnek a citoszolban tallhattl s hasonltanak
prokarita megfeleljkre. Ezrt nem llthat,
hogy ezek a gygyszerek egyltaln nem kros.tjk a gazdaszervezetet s csak a felttelek
mrlegelse mellett hasznljk azokat.

A transzlcit eukarita sejtekben gtl vegyletek

nem gygyszerek, de fontos szercpk volt a fehrjeszintzis
mechanizmusnak a megismersben s a sejtm kds szablyozsnak a tanulmnyozsban. Ezek kzl a vegyletek
kzl emltst rdemel a purornicin, ame ly rnind a prokaritk, mind az eukaritk transzlcijt gtolja. A puromicin
szcrkezetc emlkeztet az aminosavat hordoz tRNS 3 '-vgre s aminocsoportja hozzktdik a P helyen lev peptidiltRNS utols aminosavnak karboxilcsoportjhoz. Ezutn
azonban a puromicinre vgzd peptidnek disszocilnia kell
a riboszrnrl s gy korai lncterrnincit okoz. A
cikloheximid a klramfenikol analgjaknt viselkedik
eukaritkban, gtolja az eukarita riboszma nagy alegysgnek peptidil-transzferz aktivitst.

A fehrjk sejtorganellumokba
irnytsa s a transzlci utni
mdosulsok
Az jonnan szintetizld nascens fehrjk
olyan jeleket tartalmaznak, amelyek meghatrozzk, hogy az adott febrje hol fog elhelyezkedni a
sejtben. Baktriumokban, pl. E. coliban a fehrjemolekulk nagy rsze a citoszolban marad, ms rsze a plazmamembrnba, a kls membrnba,
esetleg a kett kztti trbe kerl vagy kikerlhet a

FEHRJESZINTZIS

>> >> >> >> >H> ~l>> n H>>>>>>>>>n))H> >>>>))>>>H>))>> u~>,)>>)>>> >h> H>>>>>> >)) >>>>>))) >> )~ >>>>h)> ~ >>n)))))))>>>>>)>>>)))>))>>)>>>)))l >H>))

sej tbl a kmyezetbe. Eukarita sejtekben a fehrjk irnytsa mg sokkal nagyobb vltozatossgot
mutat. A feh1jk egy csoportj a itt is a citoszo lban
marad, ms csoportjaik a plazmamembrnba integrldnak, a lizoszmk komponensei lesznek,
szekretldnak a sejtbl, illetve a sejtmagba vagy a
mitokondriumokba (nvnyekben a kloroplasztokba is) kerlnek. Az eukarita sej tek k lnbz
stratgit alkalmaznak a fehrjk klnbz sejtkompartmentekbe irnyitsra. A citoszolban marad fehrjk a citoszolban lev szabad riboszmkon szintetizldnak. Ugyanitt szintetizldnak a mitok ondriumokba illetve a sejtmagba
kerl fehtjk is. Ezek am inosavszekvencija
azonban valamilyen specifikus je let tartalmaz,
amelynek alapjn a megfelel sejtkompartmentbe
keri.ilhetnek, s aktv (energiaignyes) mechanizmus segti el odajutsukat
Ezzel szemben azok a fehrj k, amelyek a
lizoszmkba kerlnek vagy a plazmamembrn integrns rszei lesznek, vagy szekretldnak, nem a
citoszolban l ev szabad riboszmkon szintetizldnak, hanem a durva endoplazms retikulum
membrnhoz kttt riboszmin. A j elzs, melyet ezek a polipeptidlncok tartalmaznak, a durva
endoplazms retikulum membrnj n keresztl annak lumenbe irny tja az eikszl fehrjt. Ez a
fajta j elzs nagyon s i . Baktriumokban, melyek
nem rendelkeznek endoplazms retikulummal, a
szabad riboszmkon szintetizld feh rjk kzl hasonl j e lzs alapjn vlasztdnak ki azok a
febrjemolekulk, amelyek a plazmamembrn fel
veszik tjukat.
Az endoplazms retikulum az eukaritk membrnkomponensnek m integy fe lt teszi ki . Egyik
rszhez riboszmk ktdnek, ezrt ezt morfo lgiai kpe a lapjn durva endoplazms retikulumnak
nevezik, mg a sima endoplazms retikulum nem
tartalmaz riboszmkat. A riboszmk, ame lyek
az endoplazms retikulumhoz ktdnek, minden
tulajdonsgukban hasonlak a szabad riboszmkhoz. Az ppen szintetizld polipeptid lnc tartalmazza azt a je let, amelynek a lapjn a szintzisben
rszt vev riboszma az endoplazms retikulum
membrnjnak kl s (c itoszol fel nz) oldalhoz
ktdik. A j el a kszl polipeptidlnc NH 2 -vghez kzel tallhat aminosavszekvenc ia, amely
egy sor hasonl mdon szintetizld fehrje malekuta analzise a lapjn l3- 36 aminosavhossz-

39 5

sg. Ez a szignl peptidszekvencia a polipeptid

N-term inlisboz kzel tartalmaz legalbb egy pozitv t lts aminosavat, maj d egy 10- 15 aminosavb l ll, nagyon hidrofb j e ll eg szakasz
helyezkedik el a .kzepn. ltalban ala nin, valin,
izoleucin, leucin, fenilalanin fordul el ezen a szakaszon. A szignl peptid C-tenninlis vgn ltalban t, va lamelyest polrosabb am inosavegysg
taJlhat s a szek venc ia egy hastsi hellyel fejezdik be. A szignl peptidet tarta lmaz n . prefeh rj rl annak posztszintetikus mdosulsa sorn
egy szignl protez enzim lehastja a szignl
peptidet. A szignl peptid a ksz, pldul szekrcira ker l fehrj n mr nem ta l lhat meg. (Ismertek kivte les esetek, pl. a tojsalbuminban a
szignl szekvencia nem a polipeptidlnc N-terminlisn, hanem a feblje belsejben ta llhat s
nem vgdik Ici a fehrj b l. )
A szignl peptidet tartal maz prefehrj e nem tvesztend
ssze a profeh ~k kel. Profehrjknek azokat a fehrjket
nevezik, amelyek inaktv fonnban szinteti zldnak s a
szintzisk utn a megfelel helyen (esetleg sejten bell,
mint a proinzul in- inzulin, dc gyakrabban szekrcijuk utn
mint az emszt enzi mek, vralvadsban rszt vev feh~k
stb.) limitlt proteolzis segtsgvel aktvldnak (lsd 1.2.
fejezet). A proenzimek (pro fehrjk) szintzise sorn ltalbaJl pre-profehrje kpzdi k, a szignl peptid lehasadsa
utn alakul ki a profehrje.

A szignl peptid felismersben s a szign l

peptidet tartalmaz feh1jt szintetizl ribaszm nak az endoplazms retikulumhoz irnytsban egy kis citoplazmai ribo nukleoprotein
rszecsknek, a szignlfelis mer rszecsknek
van szerepe. Ez a rszecske egy kb. 300 nukleotid
hosszsg ribonukleinsavbl s hat k lnbz febrjemolekulbl ll. A ribonukle insav olyan nukleotidszekvencikat tartalmaz (Alu-szekvencikna k nevezik ket), amelyek az eukarita DNS
gyakran ismt l d szekvencii kz tartoznak. A
sz ign lfel i smer rszecske szarosan ktdik azokhoz a riboszmkhoz, amelyek ppen egy szignl
peptiddel rendel kez fehrjt szintetizlnak, de
ne m ktd i k ms riboszmkhoz. Miutn a szignl
peptidnek megfel el szakasz megszintetizldott
egy szabad ribaszmn a citoszolban, a szignlfe lismer rszecske a ribaszmhoz ktdik s tmenetileg meglltja vagy lasstj a a polipeptidlnc
elongcij t A kpzd k omplex az endoplazms
retikulum membrnjhoz diffundl, a melyen a

396

, >> )) >>)))) ))))))))n ))))U))>))>)))>))))'))>>))))))))>>>))))>)>)> )H)l>))>))>>)))))>>))))

D
o~

S' Cap-

L).

GENETIKAIINFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

AAA3'

+++

.&.

kis citoplazmai
ribonukleoproteint
felismer dokkol
fehrje

endoplazms retikulum
lumen
citoszol

szignl peptid
szekvencia
kis citoplazmai
ribonukleoproteinrszecske

endoplazms retikulum
membrn

szignl

pepti~

riboforin

3-39. bra. A szignl peptidszekvencival rendelkez fehrjket szintetizl riboszmk endoplazms retikulumhoz irnyitsa s a polipeptidlnc transzlokcija a lumenbe

szignlfelismer rszecske szmra egy speciftkus

receptor (dokkol fehrje) tallhat. A rszecske
ehhez a dokkol fehrjhez ktdik, mikzben a
riboszma, amely a kszl polipeptidet hordozza,
tovbbtdik a fehrj t az endoplazms retikulum
lumenbe irnyt transzlokcis szerkezethez. Ez
a szerkezet kt membrnfehrjbl ll, nevk
riboforin l s riboforin TI (3-39. bra). A transzlokci az endoplazms retikulum membrnjn
keresztl aktv folyamat, A TP hidrolzisvel jr s
a polipeptidlnc tovbbi nvekedsvel egyidejleg trtnik. (A transzlokcit az knnyti meg,
hogy az ppen szintetizld szakasz mg nem
csavarodik fel gy, mint a ksz fehrjben). A
transzlokci utn az endoplazms retikulum Jumenben a fehrj k posztszintetikus mdosulsokon mennek keresztl. Az N-terminlis szign l
peptidszekvencit tartalmaz prefehrj krl a
szignl peptid egy specifikus protez hatsra Jehasad s a fehrjk glikozilldnak.
A prokarirk az eukaritkhoz hasonl szign l
pe ptidszekvencikat hasznlnak arra a clra, hogy a plazmamembrnon thaj tva a baktrium k l s membrnjba vagy a
kt membrn kztti trbe juttassk a fehrjket. A he lykre
kerlt fe hrjkr l a szignl peptidszekvencia ugyancsak lehasad.

A transzlci utni mdosulsok bizonyos tpusai a citoszol szabad riboszmin szintetizld

fehrjk rshez is szksgesek. A ksz, funkcionl fehrjknek, enzimeknek legtbbszr nem
formil -metionin (prokaritban), illetve metionin
(eukaritban) az N-terminlis aminosava, holott
szintziskor mindig ez az aminosav jelenik meg az
NH2-vgen. A formi l-metionin egyrszt deformilezdik a prokaritkban tallhat defonnilez enzim segtsgve!, msrszt a lncvgi metionin
vagy az els egy-kt lncvgi am inosav lehasad az
aminepeptidzok hatsra. Mind prokaritkban,
mind eukaritkban a lncvgi metionin nmelykor elbb lehidrolizl a polipeptidlncrl, mint annak szintzise be fejezdik. A metionin mellett a 2.
he lyen lev alanin pldul e lseg ti a metionin lehasadst s ugyanakkor az alanin aminocsoportja
acetilldik, teht a fehtjnek nem lesz szabad
N H r vge.
Az endoplazms retikulumhoz kttt riboszmkon szintetizld fehrjk kzl sokban alakul nak ki diszulfidhidak a megfe lel pozciban lev
SH-csoportok oxidcija rvn, rszben az egyes
polipeptidlncokon bell
rszben a tbb
polipeptidlncb l ll fehrjk lncainak sszekapcsolsra. A megfelel SH-csoportok kztti

FEHRJESZINTZI

)H) U)))))))) )UH>)) n)))))) H)))) t))>)>))>)))))))))))))))))>>)) )H> )))UUH> >) ) >)'>)) ))>> >))) )> )) >)))))>))H>)))))))))> n t))))>)>)))>)) t)>))}))))))))))>>))))>)

kapcsolat kialakulst a protein-diszulfid-i zomerz enzim ("tekerz") segti. Ugyancsak egy

enzim segdkezik a polipeptidlncba beplt
prolinok melletti peptidktsek cisz-transz
izomerizcijban.
Ahhoz, hogy a fehrjemolekulk stabil, natv
harmadlagos szerkezete kialaku ljon, el bb az
egsz polipeptidlncnak meg kell szintetizldnia.
A polipeptidlnc megfel e l konformcijnak kialakulsban molekulris chaperonoknak nevezett fehrjk vesznek rszt. A molekulris chaperonok olyan fehrjk, amelyek ms fehrjk instabil konformciban lev formihoz ktdve ,
elsegtik a stabil, natv szerkezet kiala kulst.
(Erre nemcsak a polipeptidlnc szintzisekor lehet
szksg, hanem pldul egy hhats, n. hshock
kvetkezmnyeinek kivdsnl is. A molekulris
chaperonok csoportjba tartoz fehrjk egy rszt
hshockfehrj knek nevezik.) A riboszmkhoz
asszocilt molekulris chaperonoka frissen szintetizld (nascens) polipeptidlnc N-termin lis
szakaszhoz ktdve megakadlyozzk annak id
eltti, nem a natv szerkezetnek megfe lel sszetekeredst.
Egyes fehrjk a szintzisk utn hossz sznJnc zsrsavakkal acilezdnek. A kovalensen
kttt palmil-, famezil- , geranilgeranil-, illetve
mirisztilcsoportoknak fontos szerepk van abban,
hogy olyan fehrjk, amelyek nem integrns rszei
a membrnoknak, a mebrnhoz tudnak kihorgonyozdni.
A fehrjk mintegy 30%-a foszforilldik. A
foszforilci nmely esetben hozztartozik a fe-

O
H
ll
l
O-- P - O - CH - CH - C - CH
l
2
2

-o

hrje vgleges szerkezethez, rng az esetek nagyobb rszben regulcis szerepe t jtszik.
Bizonyos fehljk (kollagn) rse sorn a lizin s prolin
o ldallncok mdosulhatnak (hidroxi-prolin, hidroxi-lizin
alaku l ki). Specilis, nem a fehljemolekula rshez tartoz
mdosulstjelent a transzglutaminz enzim ltal katalizlt
reakci, amely az egy ik polipeptidlnc glutaminjnak amidcsoportjt cserli egy msik polipeptid li zin oldallncnak
N H-csoportjra s gy keresztktsek jhetnek ltre fehrje
molekulk kztt.
Egyes enzirnmo lekulk posztszintetikus mdosulsnak
tekinthet a kovalensen kttt prosztetikus csoportok kapcsald a is.

Az endoplazms retikulumhoz kttt riboszmkon szintetiz ld lizoszomlis, plazmamembrn

s szekretld fehrjk ltalban gl ikoprote inek.
A glikoproteinek kova lensen kttt sznhidrtkomponensnek a kialakulsa tbb lpsben trtnik, ezek kzl az el s az endoplazms retikulum
lumenben megy vgbe. Az oligoszacharidegy sgek a polipeptidlnchoz vagy egy a zparagin oldallncon N-glikozidos ktssel vagy szerin, treonin olda llncon 0-glikozidos ktssel ktdnek .
Az N-glikozidos ktsek kialakulsa sorn els
lpsknt egy 14 tag oligoszaharid ktdik a feh rjk specifikus szekvencival krlvett aszparaginjhoz (core-glikozilci ). A reakcit egy
transzferz enzim katalizlja, a 14 tag "egysgcsomagot" a dolikol-foszft sz lltja (3-40. bra).
A dalikol-foszft 15- 19 izoprnegysgbl ll,
hossz, apolros lipid. A segtsgvel aktivlt
core-oligoszaharid-egysg a polipeptidhez kt
dik, a dalikol-pirofoszf t pedig felszabadul. A
glikopratein core-oligoszaharid -egysgnek v-

4
2

J 97

CH3
CH3
l
l
CH - CH=C - CH -CH - CH = C - CH3
2
2n
2

CH3
al.2

Man - Man ~
a. 1,2

al ,~

16
Man

Ma n - Man
a 1.2

(Gich- Man -

u 1.2

Man -

~1 .6

O
~

1.4

1,4

ll

ll

Man - GicNAc - GicNAc - O- P - O - P -O - Dal

Man

/a 1.3

l
o-

l
o-

3-40. bra. A dalikol-foszft s a dalikol-foszft ltal szlltott oligoszacharid "egysgcsomag". Rvidftsek: Man,
mannz; Gic, glukz, GlcNAc, N-acetil-glukzamin

398

> nnn>>>>>M>>mmmmn>>m>>~>>>>>

gn lev hrom g lukzegysget s egy maonzegysget mg az endoplazms retikulum lumenben lev enzimek lehidrolizljk, gy tovbbtrlik a fehrj e a Golgi-komplexbe.
A Golgi-komplexnek kt fontos feladata van.
Egyrszt szerepe van a g likoproteinek szintzisben, minthogy az N-glikozidos ktsben l ev
o ligoszacharidegysgek itt mdosulnak s az
0-glikozidos ktsben levk itt alakulnak ki. Msrszt a Golg i-komplex feladatai kz tartozik a fehrjk vlogatsa s irnytsa rendeltetsi helykre. A membrnzskocskkb l ll Golg ikomplex hrom kompartmentre di fferencildott.
A cisz-kompartment kzel van az endoplazms
retikulumhoz, ez fogadja az endoplazms retikulumbl szm1az, fehrjket tartalmaz, me mbrnnal hatrolt transzfer hlyagocskkat A kzps kompartmentet kveti a transz-kompartment, amely a fehrjket tovbbtja rendeltets i
helykre. A kl nbz kompartmen tek kztt, i lletve a Go lg i-ko mplext l a plazmamembrnhoz
stb. ugyancsak transzfer h lyagocskk szlltj k a
fehrjket. Ezek a transzfer h lyagocskk aszerint,
hogy rnely kompartmentek kztt szlltanak, klnbznek egymstl (3-41. bra).

3-41 . bra.
A Golgi-komplex

bazolaterlis
plazmamembrn

GENETIKAI INFORMC I TROL A KIFEJEZDSE

A glikoproteinek sznhidrtegysgei a Golgi

minden kompartrnentjben mdosulhatnak, ezt a
folyamatot nevezik terminlis glikozilcinak.
A cisz-Golg i-kompartmentben mannzegysgek
hasadnak le azoknak a fehrjknek az oligoszacharid oldallncairl, amelyek a plazmamernbrnba vagy szekrcira kerlnek.
A kzps Golg i-ban N-aceril-glukzamin- s
fukzegysgek rakdnak az oligo zacharid oldallncra, a transz-Golgi-kompartmentben galaktz
s szilsav addik az oldallnchoz. Az o ldallnc
vgleges fo1mj t rszben a fehrje konformcij a, rszben az hatrozza meg, hogy a Golgi melyik
rszben alakul ki .
A cisz-Golgi-kompartmentbe n kapj k meg a jelzst azok a fehrjk, melyek a lizoszornkba kerlnek. Egy rendkvl specifikus fosz fotranszferz
enzim alaktja ki a mannz-6-foszftot ezen fehrj k (lizoszomlis enzimek) g likoprotein o ldallncn. A m annz-6-foszft szolgl a tovbbiakban
irn yt j ell ezeknek a fehrjknek a kivlogatsra s lizoszmkba val transzportjra. A
mannz-6- foszftot egy receptor ismeri fel, amely
a fehrjhez ktd ik s a komplex krl kialakul
h lyagocska kapcsolatba kerl egy specilis

FEHRJESZINTZIS

)))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

transzport hlyagocsk val, melynek belsejben a

pH alacsonyabb. Az a lacsonyabb pH-n a receptor
disszocil a mannz-6-f oszfttal jelzett fehtjrl
s a transzport hlyagocsk a a lizoszmkka l fzionl. A mannz-6-f oszft foszftjt mg az a lacsony pH-j transzport hlyagocsk ban lehastja
egy foszfatz.
A plazmamem brnba kerl s szekretld fehrjket ltalban nem a g likaprotcin saj tsguk
irnytja a megfelel helyre, ezeknl a fehtjknl
az ol igoszaharid oldallnc ms clt szolgl. Az
endoplazm retik ulumban megjelcn, hidrofb
jelleg integrns mcmbrn fchtjk a pl azmamembrnba jutnak, a jl oldd, hidrofil fehrjk
pedig a szekrci z koc kkba. A szekrcis
zskocskk klnbzek aszerint, hogy a szekrci konstitutv ( llandan azonos sebessgge l folyik, mint pl. a mjsejtek ltal szekretlt fehrjk
nagy rsznl) vagy regulit (pl. az emszt enzimek proenzim formjnl) . Ha a fehrje nem tartalmaz valami lyen
pecili jelet, akkor a
konstitutv szekrcis hlyagocsk ba kcri.il.
A polipeptidl nc tran zlci utni kovalens mdosulsai kzl em ltst rdemel mg a bonyolult
glikozil-foszfatidilinozitol- (GPI) csapott kt
dse a COOH-ten ni nl is amino avhoz. A GPl-t
kttt fehtjk a sej tmembrn extracellul ris
fe lszinre kerlnek.
A mitokondri umok febrjinek egy kisebb rsze
magban a mitokondri umban, lnyegesen nagyobb
rsze a citoszol szabad riboszmi n szintetizl dik
s innen jut a mitokondri umba, ahol elhelyezke dhet a kls mcmbrnb an, a kt membrn kztti
trben, a bels membrnb an vagy a matrixban. A
fehrjk mitokondri umba irnytsa is a pol ipeptid
-terminlis zaka zn lev spccilis peptid zckvencival trtnik, amelyik nem hasonlt az endoplazms retikulumba irnyt szekvenci hoz. A
mitokondr ilis belp szekvencia sok pozitvan
tlttt aminosava t s sok szerin s treonin oldallncot tartalmaz. Azok a fehrjk, amelyek a kls
membrnba kerlnek kt pozitv t ltst tatialmaz
szakasz kztt egy " horgonyz" szekvcnc ival
rendelkezn ek. A tbbi fehtje a protongrd iens terhre jut rendeltets i helyre, ahol a mitokondri lis
belp szekvencia lehasad a polipeptidl ncrl.
A ejtmagba jut fehrjk, ki tel nlkl a
citoszol szabad riboszmi n szintctizl dnak. (A
magmembr n kl s s bels rtegc az endoplaz-

399

ms retikulum membrnna l, a kt rteg kztti

perinukleris rs az endoplazm s retikulum Iumcnvel mutat folytonoss got.) A magmembr non
nyl ok, prusok varmak, a melyek tmrje 0,7
nM. Ki fehrjk, mint amilyenek a hisztonok,
knnyen tjutnak a prusokon, a nagyobb fehrjk
azonban csak akkor, ha pecifikus jelet tartalmaznak. A nukleris lokalizci jele egym l kvet
t bzikus am inosavat tartalmaz szekvencia ,
amely nem a fehrje N-termi n lisn helyezkedi k cl
s nem vgd ik Ic a fehrjr l clbarkez se utn.
A jelzst tatialmaz febrje tjuttatsa a nukleris
prusokon bonyolult folyamat, egy pccifikus
GTP-kt fehrje is rszt vesz benne.

Fehrjeszintzis
a mitokondriumokban
A mitokondri um (nvnyek ben a kloroplaszt is)
n ll genetikai rendszerrel rendelkezik s osztdssal szaporodik . Az emberi mitokondri um cirkul ris DNS-t tattalmaz, amely a nukleris DNS-tl
ft.iggetlenl replikldi k, s mintcgy l %-a a sej t
DNS-nek (tlagosan) . A mitokondri lis fehrjk
egy rszt a nukleris DNS kdolja, a mitokondri lis DNS 2 rRNS-gnt , 22 tRNS-gnt s 13
fehrjt kdol gnt tartalmaz.
A mitokondri um sajt fchtjeszin tctizl appartusa teljcsen e ltr az eukarita sejt citoszoljb an tal lhat transzlci s berendezst l a prokaritkra em lkeztet, a riboszmk a prokarirkra hasonlitana k. A citoplazm ban lev
31 -fle tRNS-sci szemben a mitokondri umokban
c ak 22 tRNS tal lhat. tbb a "kodon antikodon
l tygst" mutat tRNS, mint a citoszolban . Az
l vilg teljes egszben univerzlis genetikai kd
nem tkletesen rvnye a mitokondri umokra, 4
kodonnak ms az rtelme. Az UGA stopkodon a
mitokondri umokban triptofnt jelent s nem a
poli peptidlnc vgt jelzi. Az AUA az univerzlis
kdban izoleucint, a mitokondri umban mction int
jelent. Az arginin kodonjai kzl kett. az AGA s
AGG viszont a m itokondrium ban nem argini nt kdo l, hanem stopkedonk n t szolg l. A mitokondrili mRNS 5' -vgn nem jelenik meg Cap,
de a 3'-vgn megtallha t a poli-A- farok. A
tran zlci a matrixban folyik.

A laboratriumi gntechnika
(rekombinns
DNS-technolgia) mdszerei

.5.

FaragAnna

A e lmlt h z vben a m olckulris biolgia ltal

kifej lesztett mdszerek addig sosem ltott temben vittk e l re az l szervezetekkel foglalkoz
tu domnyokat, ezen bell az e lmleti orvostudomnyt A rekom binns DNS-technolgit a 20.
szzad m odik felben zaj l m odik ipari forradalom egyik csc technikj aknt tartjk szmo n,
vrhat hatst az e mberisg lctre az e lektronika
megjelensnek hatshoz hasonltjk. A molekulris biolgia mdszerei ma mr e lkerlhetetlenl
jelen vannak a7 e lmleti orvostudomny modern
kutat laboratriumaiban , fo nto komponensei a
gygy zcrgyrak lta l alkalmazott technolgiknak. s mindezen tl megjelentek a klinikai gyakorlatban i . A kvetkez vtizedben minden
bizonnyal mlycn beplnek a diagnosztikba, s
taln a terpia egyes terletcin is rutin zeren a lkalmazhatak Ic znek. M indcz szksgess teszi
az orvosok szmra a mo lekulris bio lgiai m dszerek alapfogalmainak ismerett.

Restrikcis endonuklezok
s restrikcis trkpek
A restrikcis endonuklezok a DN S-t speci liku nukleotid zckvenciknl hast enz imek, amelyek fe lfedezse fontos szerepe t j tszott a
laboratriumi gntechnika meg indulsban. A
restrikc is e ndonuklezok a termszetben a baktriumok fgok c lleni vdekezsnek eszkzei. Bizonyos baktriumokban bizonyos fgok ne m
tudnak zaporodni , ezt a j elen get nevezik restrik-

c inak. A re trikeirt specifikus cndonuklezmetilz enzimprok fe l el ek, ame lyek a DNS-en

azonos nukleotidszekvencit ismernek fel. A restrikc it az enzimpr endonuklezkomponense biztostja. am ely ha megta l lja az idegen DNS-en a
zmra spec i lik u nukleotidszckvencit, elhastja
a D NS-t. A hasts a DNS mindkt zlt rinti. A
restrikci metilz fe ladata a baktrium sajt
DN S-nek megv a az endonuklczt l. A metilz
ugyanazt a nukleotidszekvenc it ismeri fel, mint
aj t endonuklez p1ja, s a ba ktrium D S
replikcij a utn azonnal metillja a felismert szakasz bizonyos nukleotidjt A gazda ejt DNS-e
ezrt az endonuklez lta l felismerh et szakaszon
metil lt s ez megakad lyaza az endonuklez tevkcnysgt. (A metil czshez S-adenozil-metionin
adja a metilcsoportot.) A z a fg, ame lynek DNS-e
a baktriumban tallhat restrikc is endonuklezok ltal fe lismert nukleotidszekvencikat tartalmazza, az ado tt baktriumban nem szaporodhat.
Az azonos DNS-szekvencik at fel ismer restrikcis endonuklez-metilz prok t bbfle csoportja (I., lJ. s lll-as tpus) ismert, ezek kzl
csak a lJ . tpusba tartoz enzimprok endonuklez
tagjait haszn ljk a D NS- pecifi kus nukleotidzekvencinl trtn laboratriumi hastshoz.
Az ebbe a csop ortba tartoz endonuklez-metilz
prok egymstl elklnlve megjelen, nll
aktiv itssal rendelkez enz imek, amelyek katalitikus aktivitsukat azonos nukleotidszckvencin fej tik ki . E csoport tagjai a D NS-cn zimmetrikus
szerkezet , lta lban 4- l O nu k leotidegysgbl
ll palindrom szekvenc ikat i memek fel az

LABORATRIU ll GJ'\TECHNIKA

>>>>H)))))))))))) l)))))>>l>>>>>)))))))))))) )>) )) )))))Hl ))))>>>>>>>>)>)))) )))H))))))))))>>> n))>)))))))))))>> >H)))l)

hasts helye

5' .... GAATIC .... 3'

l l lll
3' .. .. CTTA.AG .... 5'

hasts helye

5' .... G3'

l
3' .... CTTAA5'

5'AATIC .... 3'

l
3'G .... 5'

3-42. bra. A ragads vgeket generl restrikcis

endonuklezok mkdse. A restrikcis enzimek ll. tpusba tartoz egyik enzimpr ltal felismert szekvencia s az
endonuklez ltal kataliz/t reakci sorn kpzd ragads
vgek

endonuklezok a kt DNS-lncon egym sal

zemben ellenttes irnyban e lhelyezked kt azono szekvencia azonos nukleotidja mellett hastanak {3-42. bra). Kl nbz baktriumok klnbz nukleotid zekvcncikat fel ismer restrikcis endonuklez-metilz prokat tarta lmaznak.
Ha egy bizonyos restrikcis enzimmel elhastott
DNS-en a hastsi helyek ppen egymssal zemben helyezkednek cl, tompa vgek kpzdnek.
Azonban gyakran e l fordul , hogy a kt lncon keletkez metszspontok kztt nhny nukleotid tvolsg van, eztt a metszett vgek egymstl val
eltvolodsa utn nhny nukleotidhas z g
egyszl vgek alakulnak ki, a komplementer szakasz a msik DNS-darabon tallhat. Minthogy a
komplementer egysz l lncok egymssal nagy affinitssal alaktanak ki kapcsolatot, ezeket a kpzdmnyeket " ragads DNS-vgeknek" nevezik.
Laboratriumi krlmnyck kztt, ha kt klnbz DNS-moleku la (pl. egy prokarita plazmid s
egy eukarita k.romo zma-DNS) hasthat egy bizonyos restrikcis endonuklezzal, jelezve, hogy a
restrikcis enzim szmra feli smerhet nukleotidszekvencit mindkt DNS tartalmazza, akkor
mindkt DNS-molekuln kialakulnak olyan ragads vgek, amelyek egymssal is komplementerek. A kt k l nbz DNS-molekulbl Ltmaz
komplementer, "ragads", egyszl vgek nmaguktl kpesek egymssal sszeille zkcdni . Az
gy, spontn sszei ll eszked vgeken a DNS-ligz
segtsgvel kia laktjk a hinyz foszfodiszter-

>>>H> >HH>

40 J

ktst (mindkt lncon egyet-egyet) gy el llt

hat a kt klnbz molekulbl szrmaz
DNS-darabokbl az j, rekombinns DNS-molckula. A restrikcis endonuklezokat ezrt a rekombinns DNS-molekulk ksztsnek (gnscbszetnek) egyik alapvet eszkzeknt tartjk szmon.
A klnbz baktriumok ltal tcm1elt, klnbz specifikus szekvencikat fe li sm er re trikcis
enz imekb l ma mr szznl tbbet jellemeztek,
tiszttottak s ezek kereskedelmi forgalomban kaphatk. (Az egyes endonuklezokat az ket tcm1el
baktrium nevb l szm1az betkkel jellik s rma i szmokkal jelzik, ha egy baktrium tbb fajta
restrikci endonuklezt tartalmaz. Pldul az
EcoRJ az E. colibl szrmaz GAA TTC zckvenci t felis mer cndonuklez, az Smal egy
Salmoncllbl szrmaz, a CCCGGG szekvencinl hast endonuklez, a Hindili a Haernaphilus
influenzae-b l szrmaz, AAGCTT szekvencinl
hast enzim stb.)
Rekombinns DNS-molekulk ksztsn kvl
a DNS nukleotidszekvencijnak analzisrc is fe lhasznljk ezeket az enzimeket Kivla ztanak egy
endonuklezt, amelynek a hastsi helyt tarta lmaz szekvencia ismert. Ha ez az enzim kpe elha tan i egy ismeretlen nukleotid zekvencij DNS-t,
jelzi, hogy a DNS a hasts helyn milyen szekvcncit tartalmaz. Mennl hosszabb egy bizonyos restrikcis enzim ltal feli mcrt szekvencia, annl
kisebb a valsznsge annak, hogy egy adott
DNS-szaka zon ez a zekveneia e lfordu l , vagy
tbbszr is elfordul. Tbb restrikci endonuklez egymst kvet alkalmazsval restrikcis
trkpet lehet kszteni a DNS-r l.
A krd es ON -szakasn egy restrikcis cn/immel
emsztik. majd a kpzd fragmentumokat agar7-glelektroforzis segitsgvel mrct szerint szlv lasztj k s a7
egyes fragmenrumok pozcijt (hosszt) detektljk. (Ezt c l
lehet vgezni etidium-bromid-festssel n uoreszccncia alapjn, de megknnyti a t rkpezst, ha a DNS 5'-vgt radioaktv fos z ft segitsgvel megjcllik, mert igy a glclek troforzi el szlv lasztoll fragmentumok autoradiogrfija
alapjn knny kimutatni azokat a fragmentumoka t. amelyek
az 5'-vget tartalmazzk.) A7 em 7ts idejnek vlto7latsval el lehet rni. hogy a lehetsges hasitsi he lyek k/l
csak az egyiken (vletlenszeren valamelyiken) \'agy mindegyiken megtrtnje n a hast . A kl nbz mdon vg/ett
hasit<sokban kapott fragmenrumok hossza s S7ma alapjn
a kiraks jtkokhoz hasonlan lehet egyms mg rendeln i
a DNS darabjait s megha trozni a restrikcis s7ekvencia po-

~0 2

)))))))))) )) )))))))) )))))))))))))))) )) )))))) )))))))) )))))))) )) )))))))) )) )))))))) ))))))))))

GE ETIKAI INFOR~IC I TROLSA S KIFEJEZDSE

/ctjt. A mvcletcl tbb, klnb7 restrikcis cnLimmcl

megismtel\ c a~.: ismert s7ehcncik elfordulsnak helyrl rstictes s a DNS-szakaszra jellem7 !..pet lehet nyerni
(3-43. /wa.)

A restrikc is trkpek egyrszt bevezethetik a

DNS szekvencijnak rszlete ebb viz g latt,
msr zt cgt. gkkel knnyen kimutathatk kt
vizsgland DNS-darab szekveneijban megje len hason lsgok, de mginkbb a biztos eltrsek.
Ezzel a mdszerrel v izsgltk pldul a mitokondrili. DNS-ck evolcijt s megllaptottk, hogy
a pon tmutcik valsznsge az evolci orn
tzszer nagyobb volt, mint a genom i lis DNS-. Ha
egy mutci egy restrikcis helyet rint, az endo-

nuklez azon a helyen nem hast. Msrszt, a mutci ltre is hozhat j hasts i helyet. Brmelyik eset
kvetkezik be, megvltozik a restrikcis enzimckkel kapott fragmentumok szma s hossza. Ezen a
jelensgen a lapul az RFLP-trkp (restriction
fragment length polymorphi m), amely kt egyed
DNS-e kztti klnbsgeket mutat ki. E lfordu l ,
hogy egy restrikcis hely mutcija s egy bizonyos gn mutcija egybeesik, vagy olyan kzel
vannak egymshoz, hogy a7 ltalnos genetikai
rekombinci esemnyei orn chasem vlnak
szt egymstl. Ez e etben a restrikci vltoz
(re trikci marker) hasznlhat a gn mutcija
ltal okozon betegsg diagno ztikjban is.

v izsgland DNS (10 100 nukleotidegysg)

teljes

emsi

rszleges emszts

kapott fragmentumok
(n ukleotidegysg)
kapott fragmentumok
(nukleotidegysg)

1200 = A
2200 = B
2600 = c
4100 = D

1200, 2200, 2600,4100

3800, 4800, 6300,6000

8 900
3800 =A+C
4800 = B+C
6300 = B+D
6000 = A+B+C
8900 = B+C+D

fhetseges sor end:

A~ C - B - D

D --~I
A~~-C-4~-B~~--~
rrestrikcis hastsi helyek

DNS

3-43. bra. Resrikcis trkp ksztsnek vzlata. A vizsgland DNS-t elklnTtik (megtisztljk)
s a tiszttott DNS-bl szrmaz mintkat egy restrikcis enzimmel klnbz ideig emsztik. Ezltal
rszlegesen vagy teljesen emsztett mintkat kapnak, vagyis olyanokat, amelyek csak a DNS-en jelen lev restrikcis szekvencik egyiknl vagy
msiknl, vagy mindegyiknl elmetszett DNS
fragmentumait tartalmazzk. A darabokat hosszsguk szerni agarz-glelektroforzissel sztvlasztjk. A glelektroforzis utn az etidiumbromiddal festett DNS-fragmentumok UV-fnyben
kimutathatk s a kapott kp alapjn a darabok
hosszsga meghatrozhat. A teljes emszts sorn kpzdnek a legkisebb DNS-darabok, a rszleges emszts ezek klnbz kombincijbl
szrmaz hosszabb darabokat hoz ltre. A klnbz kombincij darabok s a legkisebb darabok
hossznak sszehasonlitsval lehet kikvetkeztetni, hogy a legkisebb darabok milyen sorrendben
kvetik egymst. Ebbl meghatrozhat a restrikcis hasftsi helyek pozcija a vizsglt DNS-darabon. A gyakorlatban a fenti folyamatot tbbfle
tfpus restrikcis enzimmel megismtelve kszlnek a restrikcis trkpek

ll

LABORAT Rl

ll GNTEC HNIKA

)))))))))))) ))))))))))))))) ))))))))))))))) ))))))))))))))) )))))))))))))))

A DNS bzis szekv enci jnak

meghatrozsa
A restrikcis enzimekkel e lhastot t DNS kisebb,
nhny szz nukleo tidhoss zsg fragme ntuma i
bzisszekvenci jnak megha trozs ra ktf le
mdszert is haszn ltak: a specifikus kmia i hasts
mdszert (Maxam- G ilbert) s a didezo x i-mdszert, a megsza ktott enzima tikus szintzis segts gvel kapott fragme nturna k analzist (Sange rmdszer). A nagyobb DNS-mo lekult restrikc is
enzimek kel kisebb darabo kra hastjk s a restrikcis fragmen tumokat sztvlasztjk .
A specifikus kmiai hasts segts gvel trtn analzis hez a kt kl nbz speci fits restrikcis endonuk lez lta l kihasto tt, vizsglni kvnt
DNS-darab egyik vagy msik l ncnak 3 ' -vgt
32
szelektven megjellik egy P-velje lzett foszftot
tartalmaz dezoxi-ribonu kleotid segts gve!.
(Nemcsak a 3' -vget, az 5'-lnc vget is meg lehet
jellni.) Egy-egy ksrle tsoroza tban csak azt a lncot analizljk, am elynek a vge a radioak tv j elzst kapta, a kt lnc hdenaturc ival sztvlaszthat. A vizsglni kvnt lnc kmia i hasts hoz a 3' -vgen radioak tvan j elzett prepar tumot
ngy rszre o ztj k. A specifikus k miai hasts
sorn az egyik vagy msik bzist hastjk le az
N-gl ikozidos ktsn l s a srlt nukleo tid az alkalmazott felttelek me llett a lncb l kihasad . A
ngy elkln tett mintban vgbem en specifi kus
reakcik eredm nyekn t egy-eg y minta mindig az
egyik fajta bzis h asts val kapott eredm nyt mutatja. (Az egyik reakci elegyb en mindk t purin hasad, a msikban pre ferencilisan a guanin , a
harmadik reakci elegyben mindkt pirimid in, a
negyedi kben prefere nc ilisan a c itozin hasad le.
Az els msodi k minta klnb sgb l az adeninre, a harmadik s negyed ik minta klnbsgbl a timinre vonatkoz adatoka t lehet leolvas ni.)
A hastst e l idz k miai reakci t olyan felttelek mellett engedik vgbem enn i, hogy csak rszleges hast trtnje n, vagyis a lehets ges tbb
hastsi hely kzl egy molekulban mindig csak
kevs helyen (a sok moleku lt tartalm az mintban statiszt ikus megosz lsban mindig ms-ms
pozciban lev nukleo tidn l) trtnje n meg a reakci.
Az egy-eg y minta k l nbz pozci ban l ev
nukleotidja i kihasrsa rvn ke letkez, kl nbz

))))))))))))))) ))))))))))))) ))))))))))))))) )))))))))))))))

))

403

szm nukleo tidegys geket tartalmaz egysz l

l ncdarab okat poliakrilamid- gle lektroforzis seg itsgv el sztvlasztjk . (Ez az e ljrs a nukleotidlnc hossz sga alapjn vlasztja szt a frag32
mentumokat) A radioak tv P-jelz s a lnc 3' -vgn lehetv teszi, hogy a 3' -vgt l szmto tt kl nbz szrn nukleo tidegys gnyi tvols gban
vgbem en hasts ok rvn kapott, klnbz
hossz sg fragmenturnak pozc ij t a glen autoradiogr fia segts gvel kimuta ssk. (A lncvg et
s gy radioak tv jelzst nem tartalmaz fragme nturna k nem lthat k.) A ngy mintb an a ngy kl nbz nukleo tid kihasr sval ltreho zott fragmenturna k hossz sgb l a szekvencia leolvas hat. A krdse s bzis e l ford u lsna k helye a szekvenci ban a kihasrsval kpzd fragme nturnak
nukleo tidegys geinek a szma + l (3-44. bra).
A megsz aktott enzima tikus szintz is segts gvel trtn analzis sorn egy egysz l vagy
hdena turcival egysz lv tett DNS-l nc szekvenc ijnak megha troz a a komple menter lnc
szekve ncijn ak a megha trozs n alapul.
A komple menter lncot indt (prime r) jelenl tben , a DN S-polim erz f segts gvel (ltalb an
nem a telje polime rz l enzim me!, hanem az 5' -3'
exonuk lez aktiv itst elveszt ett Klenow -fragm entumma l) szinteti zljk, a DNS- zintzis megsza ktshoz didezo xi-ribo nukleo tidokat ha zn lnak.
Ezekbe n a nukleotidokba n a ribzna k nemcsa k a
2'-, hanern a 3'-sznatomj n is hinyz ik az OHcsopor t, ezrt ha a DNS-p olimer z bepti ezeket a
nukleotidlnc ba, a lnc tovbb i szintz ise megsza kad, mert a kvetk ez nukleo tiddal a faszfed iszterk ts nem tud kia lakulni . A sz intetiz ld j
lnc 5' -vgt jellik meg radioak tv foszfttal, az
gy elksz tett prepar tumot itt is ngy rszre
osztjk . A ngy minta m indegy ikhez hozza djk
az enzima tikus z intzishez szks ge kompo nenseket, kztk mind a ngy dezoxi-ribonukleotid ot
s minden minth oz egy-eg y k ln bz bzist tarta lmaz didezo xi-ribo nukleo tidot. Az adott didezoxi-riba nukleo tid a DNS-p olimer z l ltal katalizlt reakci ban kompe tl a megfel e l dezoxi ribonukleotidd a l s bepl a lncba.
A feltteleket gy vlasztjk meg, hogy a beplsa lehet ges helyek egyik re vagy msik ra statisztiku s val sznsg szerint trtnje n meg. A
bepl didezo xi-nukleotid megsza ktja a zintz ist s a radioaktvan jellt 5' -vget tarta lmaz

404

G.ENETIKAI INFO RM C I TROL1\ A S KIFEJEZDSE

)))))))))))))))>)))))H)))))H))))))'t))>)))>>)))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))

restrikcis hely l
5' GGCC - - - - - - - - - - - - - - 3'
3'
GACT 5'

[u- zP]dG

jelzs

G A+G C+T C

8
7
6

5 --4
3
2

1
tagszm

5' GGCC
3'

kmiai
hasfts

G A+G C+T C

14
13
12
11
10 - --

[u- 32P]dCTP

DNS-polimerz
segitsgvel

5' GGCC - - - - - 3'

3'
GACT 5'

~estrikcis hely ll

G A+G C+T C

poliakrilamid
glelektroforzis
autoradiogrfia
5'
T

14
13
12
11
10

A
G
T
A
A

8
7
6

G
A
T

3
2
1

T
G*
3'

3'
GACT 5'

G A+G C+T C

-----

---- - --

5'
G
G

c
c

A
G
A
T

c
---G
--T
T
---- A

tagszm

C*

3'

5'GGCCAGATCGTTAC*
*GTCTAGCAATGACT5'

3-44. bra. A DNS bzisszekvencij nak meghatrozsa a kmiai hasts mdszervel. A tiszttott, ketts lnc DNS-bl kt
klnbz restrikcis enzim segtsgvel kihasitott darabot kt rszre osztjk. Az egyik az egyik DNS-szl, a msik a msik szl
vizsglatra szolgl, a ktfle restrikcis enzim hasznlata miatt a kt sz/5'-vgn marad rvid egyszl szekvencia nem azonos. Az egyik mintban az egyik, a msik mintban a msik szl 3'-vgt meghosszabbtjk egy-egy radioaktiv jelzst tartalmaz
nukleotiddal. (Az egyik minta az egyik DNS-szl, a msik a komplementer DNS-szl szekvencijnak meghatrozsra szolgl,
az egyikben pl. guanint tartalmaz, a msikban citozint tartalmaz nukleotid adja a 3'-vg radioaktiv jelzst.) Mindkt radioaktvan jelzett mintt ngy rszre osztjk. A ngy alminta mindegyikben ms-ms bzisra specifikus kmiai hastst alkalmaznak,
amelynek eredmnyeknt a megclzott bzist tartalmaz nukleotid a lncbl az egyik vagy msik helyen kihasad, s klnbz
hosszsg fragmenturnak jnnek ltre. A DNS kt szlt ezutn denaturcival elvlasztjk. Igy mindkt lncbl (kln-kln
almintkban) olyan radioaktvan jelzett egyszl fragmentumok kpzdnek, amelyek 3'-vgi els (radioaktv) nukleotidjnak a bzisa ismert s a fragmenturnak hossza poliakrilamid glelektroforzis s a gl-autoradiogrfija alapjn a 3'-vg fell meghatrozhat. (A hasads sorn a radioaktiv 3'-vget elveszt fragmentumoka g/en nem mutathatk ki. Ugyancsak nem mutathatk ki a
jelen lev, de a krdses mintban radioaktv jelzst nem kapott komplementer DNS-szl fragmentumai). Az egyik lnc ngy klnbz specifits hastsbl szrmaz ngy almintban kapott fragmenturnak hosszbl a kihasadt nukleotid helye, ennek
alapjn a bzisszekvencia leolvashat. (Ha pl. a citozin kihasitsa rvn kttag, hattag, tizenkttag stb. fragmenturnak kpzdnek, akkor a citozin a lncban a harmadik, hetedik, tizenharmadik stb. nukleotid volt. Azrt vgzik elmindkt lnc szekvencijnak meghatrozst, hogy az egyik lncon kapott eredmny helyessgl a komplementer lncon ellenrizzk)

fragmentum uto ls, 3' -nukleotidja lesz. Az elz

mdszernl ismertetett glelektroforzis alkalmazsval meg lehet llaptani a ngy mintbl, hogy
egy-egy bizonyos bzist tartalmaz didezoxi-nuk-

leotid hny nukleotidegysgb l ll fragmentumokat eredmnyezett. A fragmentum nukleotidjainak

szmajelzi a krdses bzis helyt a komplementer
lnc bzisszekve ncijban.

LA BORATRJ UMI GNTEC HNI KA

))))))))}))))} )))))))))) ))))>)))))))) ))))))))))))) ))))))))))))))) ))))))))))))))) >)))))))))))))) )))))))))U))>)>))))))))))))))) ))})))))

A didezoxi-nukleotidokkal trtn megszaktsen alapul

DNS-szekvenls ma mr automatizlt. Ltezik olyan mdszer is, amelyik a fragmentum ok pozcijnak jelzsre nem
radioaktivitst hasznl, ha nem a ngyfle nukJeotidnak megfelel ngy mintban nukleotidonknt k lnbz szineket
mutat kmiai jelzst alkalmaz A sznes jelzs utn a ngy
minta egytt kezelhet, mert a DNS-fragmentumok hossza
alapjn trtn sztvlaszts utn minden szn egy msik
nukleotidnak felel meg. Az egyes szneket mutat lncok pozcijnak sorrendj e alapjn a szekvencia leolvashat

Rekombinns DNS s klnozs,

a gnknyvtr fogalma
A rekombinns DNS-technolgia kialakulshoz
az a lehetsg vezetett, hogy klnbz DNS-molekulk restrikcis endonuklezokkal meghatrozott nukleotidszekvenc iknl szelektven elhasthatk s a klnbz molekulkbl szrmaz darabok sszeilleszthetk, majd a DNS-ligzzal kovalensen sszektbetk. Az ilyen mdon
ellltott DNS (rekombinns DNS) sokszorosthat elk lnthet azonosthat a bel l e kihas'
'
tott darabok tisztthatk, szekvencijuk meghatrozhat. Rekombinns DNS ksztsnek tbbfle clja lehet, az els feladat egy kivlasztott
DNS-darab sokszorostsa.
A sokszorosts trtnhet baktriumokban
(klnozs), ehhez olyan DNS-ko nstrukcit kell
el ll tani, ame ly a baktriumokba n gyorsan replikldik. Erre a clra a vizsglni kvnt DNS-darabbl s egy baktriumba knnyen bejuttathat,
ott gyorsan replikld vektor DNS-bl kellltrehozni a rekombinns DNS-t. A vektor szerept betltheti egy plazm id-DNS. A plazmidok csak
5- 10 OOO bzisnl nem hosszabb DNS-darabok
esetn j vektorok, ennl nagyobb DNS-szakaszok
esetn ms vektorra l, pl. fg-DNS-sel kell dolgozni. Gyakran hasznlt vektor az E. coli baktrium
A.-fgja.
A leggyakrab ban hasznlt vektorok kz tartoznak azok a plazmidok, amelyek antibiotikumok
elleni rezisztencirt fele ls gneket hordoznak s
febrjeszintzist gtl antibiotikumokjelenltben
is gyorsan kpesek replikldni. A vektorba ptett
DNS-t egy transzformcinak nevezett mvelet
segtsgvel juttatjk a baktriumba. Ktrtk kationok (Ca2+, Mg2+) hatsra a baktrium membrnja tmenetileg permebilis lesz kis DNS-

405

molekulkra, ezrt a baktriumok egy rszbe

bejut a rekombinns plazmid, majd a baktriumsej tben gyorsan replikldik. A rekombinns
DNS-t tartalmaz transzformlt baktriumok
knnyen kivlaszthatk az eredeti baktriumpopulcibl, ha olyan antibiotikumot tartalmaz tptalaj on nvesztjk a baktriumokat, amelyek ellen
csak a vektorknt haszn lt plazmid ltal hordozott
gnek lta l kdolt fehrjk okoznak rezisztencit.
Ilyen esetben kizr lag a transzformlt baktriumok szaporodnak.
Elfordulhat, hogy egy vizsg ln i kvnt DNSmo lekuln egy adott specifits restrikcis
endonuklez ltal feli smerhet nuk leotidszekvencia egyltaln nem fordul e l, egyszer fordul
e l vagy tbbszr fo rdul el. Tem1szetesen olyan
restrikcis enzimet kell kivlasztani, ame ly a
rekombinns DNS ksztshez hasznlt ki indulsi DNS-molekulkat hastani kpes. Ha a v izsgl n i
kvnt DNS-szakaszt tartalmaz DNS-t (pl. egy
eukarita sejt teljes genomjt) a kivlasztott restrikc is enzim sok helyen kpes e lhastani, sok klnbz DN S-fragmentum jn ltre, amelyek
azonban hasonltanak egymsra abban, hogy azonos " ragads egyszl vgeket" tartalmaznak. Ha
a vektorknt haszn lt cirkulris plazmidot is elhastjuk egy helyen ugyanazzal a restrikc is enzimme!, akkor a hasts helyre az eukarita DNS-b l
szrmaz restrikcis fragmentumok brmelyike
(v l etlenszeren) beplhet Az ilyen mdon ksztett rekombinns plazmidpopul ci kl nbz
molekulkbl fog llni, aszerint, hogy a vektorba
melyik fragm en tum plt be. Termszetesen az is
elfordulhat, hogy a plazmid-DNS a hasts helyn
ismt he lyrelltdik an lkl, hogy az idegen DNS
beplne, ezrt a plazmidpopulci nem rekombinns molekulkat is tartalmazni fog (3-45a

bra).
Az utbbi vekben rekombinns DNS ksztshez nem
kizrlag a restrikcis enzimek ltal generlt " ragads vggel" rendelkez DNS-darabokat tudjk felhasznlni, a
DNS-darabok sszeillesztsre ms lehetsgek is vannak,
pl. a DNS-fragmentumok vgre poli-dAdT farkat illesztenek vagy kmiailag szintetizlt kapcsol szakaszokat stb.

Haji vlasztottuk meg a hasznlt restrikcis enzimet, olyan rekombinns plazmidpopulcit kapunk, amelynek tagja i egyttesen a kiindulsi
eukarita genom minden darabjt tartalmazni fog-

406

GENETIKAII NF0Rl\1 CJ TROLSA S KI FEJ EZDSE

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))

3-45. bra. A klnozs folyamata.

(a) Rekombinns DNS ksztse egy
vizsg/ni kivnt gnt tartalmaz
genomi/is DNS-bl s egy vektorknt
hasznll plazmidbl. A plazmid az
arnpicil/in elleni rezisztencirt felels
gnt tartalmazza (amp gn) s egy
hastsi helyet a hasznlt restrikcis
endonuklez szmra. A ragads vgknl sszeilleszked DNS- darabokbl a DNS-/igz folyamatos
lncokat hoz ltre. A kpzd rekombinns plazmid egyedei klnbz
genomi/is DNS-darabokat tartalmaznak.
(b) Gnknyvtr ltrehozsa. Egy alkalmas, ampicillinre rzkeny baktriumtenyszet transzformcija a rekombinns plazmid prepartummal.
Az egyik baktriumba az egyik fragmentumot hordoz plazmid, a msikba a msik fragmentumot hordoz
plazmid stb. jut be. A baktriumokat
arnpiciflint tartalmaz tptalajra oltva,
csak a transzformlt baktriumok nvekednek. Az ilyen mdon sokasitott
transzformlt baktriumtenyszet alkotja a gnknyvtrat.

Jrestrikcis
! endonuklezzal

hasitsi hely

l
am p
gn

1
._.
hasits
restrikcis
endonuklezzal

.... ._.
2

...
n

n szm DNS-fragmentum

am p
gn

(c) A vizsg/ni kivnt DNS-darabot

plazmidok klnbz DNS-fregmentumokkal
tartalmaz kln kivlasztsa a gnknyvtrbl. A baktriumtenyszet
egy kis rszt megfele/6 hfgtsban szilrd tptalajra oltjk. Minden egyes baktriumbl oszldsa sorn egy elklnl telep jn
ltre. Az agarglen elklnl telepekbl pontosan ugyanabban a pozciban, ahogy a tptalajon e/helyezkednek, msolatot
(replika) ksztenek egy nitrocel/ulzmembrnra, amelyen a DNS hibridizcis prbja elvgezhet. A kivlasztani kvnt DNS
egy szakaszval komplementer, radioaktvan jelzett oligonukleotid vagy hosszabb nukleinsavlnc szolgl prbaknt. A nem hibridizl, felesleges prbt eltvoltjk, majd a nitrocellulzmembrnrl aularadiogrfis kpet ksztenek. Ha a kvnt DNS-darab
jelen volt valamelyik telepben, a krdses telep (kln) az autoradiografis kp alapjn az agarglen azonosfthat, onnan izollhat s tovbb szaporfthat. Ha a kivnt DNS-t a telepek kzl egy sem tartalmazza, a gnknyvtr-tenyszetbl jabb mintt kell
szilrd tptalajra vinni s az eljrst addig ismtelni, mig a kvnt DNS-darabot hordoz baktriumbl szrmaz telep a szilrd
tptalajon azonosthat

jk. (Az egyik f le rekombinns plazmid az egyik

darabot, a msik a msikat, igen nagy szm klnbz fragmentumot igen nagy szm kln bz rekombinns plazmid molekula hordoz.) A
telje genom darabjait hordoz plazmidpopulci val transzformlt baktriumpopulci egyes egyedeibe az egyik plazmid jut be, msokba a mflsik
plazmid stb. A transzformlt baktriumok sszes
egyedt figye lembe vve, a teljes eukarita genom
mindcn egyes darabjt tarta lmaz plazm id bejuthat
a baktriumokba. Ha egy baktriumba er;~/ hiznnyos rekombinns plazmid bej utott, ezen baktt iumegyed replikcija sorn kapott mmClen utd
tartalmazhatja ugyanazt a rekombinns DNS-molekult. A transzformlt baktriumok szaporodsa

utn kapott baktriumpopulcit, amelynek egyedeiben egyttesen a vizsgland genom sszes

gndarabjnak a msolata megtallhat, nevezik
g;~knyvtrnak.

A gnknyvtr el ll tsa okkal knnyebb feladat, mint a viz glni kvnt DNS-darabot tartalmaz rekombinns plazmiddal transzformlt
baktriu megyed szaporodsa rvn ltrejv kln
(azonos DNS-L tartalmaz utdok) kivlasztsa.
Erre a clra egy olyan prbt kell hasznlni, amely
biztosan jelzi, hogy a kvnt DNS-darab a gnkny-v'trt Jlkot baktriumpopulc i mely egyede ib l szrmaz klnban tallhat meg. Hosszadalmas munkval kell megvizsgln i, hogy a gnknyvtr egyes baktriumainak szaporodsa rvn

LABORAT RI Ml GNTEC HNIKA

transzformlt baktriumok

nem transzformlt
baktriumok

rekombinns
plazmid

egyedeibl

szrmaz telepek

nitrocellulzmembrn (msolat)
/
plazmid

c:
32

O
N

ro

amplicillint tartalmaz tptalaj

.....
l

cn

hibridizci radioaktf van

jellt prbval

ro
t

l9

Cl
;t;
Q)

cn
~

~~

l
ll
l

l
osztds

transzformlt
baktriumok

gnkny vtr

baktriu mtelepe k kzl pontosan me lyik az, amelyet ppen a vizsgln kvnt
DNS-da rabot hordoz bakt riumo k alkotnak. A
kvnt DNS-da rab jelenlt nek jelzsre a hibridizci jelensg n alapul mdszereket haszn ljk a
leggyakrabban (3-45b s c bra).
A k vnt kln megtal lsa utn az abb l szrmaz baktriumokat tovbb szaportjk, majd izolljk a baktri lis DNS-t l a most mr sokszor osra
nveked ett mennyis g rekombi nns plazmid ot.
Ha a cl a DNS-da rab nukleoti dszekve ncij nak
vizsgla ta, akkor a vizsglni kvnt DNS-da rabot
az eredetile g hasznlt restrikcis endonuklezzal
kpzd , elklnl

Q)

autoradiogrfia

rntgen-/
---
l film

L ___ ___ ___ ____

kimetszik a vektorb l s megtiszttjk a vektor

DNS -t l.

Hosszab b DNS-sz akaszok klnoz shoz fg

vcktor-D NS segtsg vel kszten ek m eg fe l e l
rekomb innst. A fg DNS-b l a vgein lev bizonyos szakasz ok (cos) kerlnek bele a konstrukciba, ezek kz a karok kz 25- 50 OOO bzisho szszsg DNS-da rabok is be illeszthe tk, gy alakulnak k i a cosm idna k nevezet t szerkez etek. A
cosrnid mindig tartalma zza a bakteri lis replikcis origet is. A cosmd szerkez et biztostj a a
baktriu msej tben a replikc i leh etsgt.

408

)))) ))))))))))>)

)))>))))))))))))>>)) )))))))) ))))>))))))))))) ))))))))))))))))))))))

Nukleinsavak bzisszekvencijnak
azonostsra szolgl mdszerek
Specifikus DNS- vagy RNS-szekvencik jelenltnek a jelzsre, azonostsra vagy mennyisgk kvantitatv meghatrozsra radioaktvan
jelzett nukleinsav vagy oligonukleotid prbkat
hasznlnak. Gyakran ezen prbk ltrehozsa a
legnehezebb feladat a klnozs technolgijban.
Az egymssal komplementer nukleinsavszlak
ersen vonzzk egymst s megfelel krlmnyek kztt stabil ketts lncot alaktanak ki egymssal. A DNS-sei (annak egyik tncval) egy
kvlrl adott nukleinsav vagy oligonukleotid csak
akkor tud kapcsolatot ltesteni, ha a ketts szl
DNS-t e l bb denaturljuk, vagyis a kt lncot egymstl elvlasztj uk. Ekkor hozzadva a prbaknt
hasznlt nukleinsavlncot s megfelel krlmnyeket ltrehozva, ha a hasznlt prbnkkal komplementer bzisszekvencia tallhat a DNS-ben a
'
kvlrl adott molekula s a vizsglt nukleinsav
kztt a kapcsolat bizonyos valsznsggel ltrejn. A mestersgesen ltrehozott komplementer
lnckapcsolatot nevezik hibridizcinak. Ha a
prbaknt hasznlt egyszl nukleinsav radioaktvan jelzett, csak akkor s ott alakul ki radioaktv
jelzst mutat ketts lnc, ahol a prbval komplementer szekvencia tal lhat. Az egyes lnc fel
nem hasznldott prbt eltvoltva, a ketts lncban megjelen radioaktivits mutatja a komplementer szekvencia ltezst, st, bizonyos felttelek mellett ennek mennyisge kvantitatven is
meghatrozhat. A hibridizcit klnbz krlmnyek kztt ltrehozva klnbsget lehet teJmi
a tkletesen komplementer, illetve attl kis mrtkben klnbz, de tbb-kevsb mgis hibridizl homolg szekvencik kztt.
A megfel el prbk ltrehozsa nehz munka. Gyakori
mdszer, pl. hogy egy fehrjt megtiszttanak, egy kisebb darabjnak az aminosavsorrendjt meghatrozzk s a kdsztr alapjn visszakvetkeztetnek arra, hogy ezt a darabot
milyen nukleotidsorrend kdolja. A megfe lel szekvencij
rvid oligonukleotiddarabot kmiai ton megszintetizljk
s radioaktvan jelzik (egy 20-25 tag oligonukleotid DNSszintetiz torban knnyen megszintetizlhat. Minthogy a genetikai kd degenerlt, vagyis egy ami nosavat nem csupn
egy fajta kodon hatroz meg, az sszes lehetsges vltozatot
figyelembe vev oligonuklcotidkeverket, ,.degenerlt
oligonuklcotidokat" lltanak el.) Ennek a prbnak a segtsgvel mr ki lehet vlasztani a gn knyvtrbl a krdses

GENETJKJ\II NFORMCI TROLSA S KIFEJ EZD SE

fehlje gnjt vagy gndarabjait tartalmaz klnokat Ezek

felszaportsa s izollsa utn meg lehet hatrozni a gn, illetve gn krnyezetnek teljes szckvencijt (ebbl a fehrje
teljes aminosavszekvencijra, illetve a gnexpresszi szablyozsban szerepet jtsz nukleotidszekvencikra lehet
kvetkeztetni), ki lehet mutatni, ha a genomban a krdses
feblje gnjvel homolg szekvencij (ugyanabba a csaldba tartoz) msik gn tallhat stb.
Klnbz hosszsg restrikcis DNS-fragmentumok kzl egy bizonyos, vizsglni kvnt
DNS-darab kivlasztsra, illetve azonostsra
szolgl a Southern-blot mdszer. A b lottols a denaturlt, egyszl, a glelektroforzissel hesszuk
szerint sztvlasztott DNS-darabok tvitele egy
nitrocellulzmembrnra, amelyen a nukleinsav
ersen ktdik, s az ilyen rndon rgztett molekula tovbbi analzisre alkalmass vlik. Az
agarz-glelektroforzis utn, a hosszsguk szerint klnbz pozciban elhelyezked DNS-darabokat tartalmaz gllapot sz rpap rra helyezik,
kzvetlenl a gl tetejre egy nitrocellulzmembrnt tesznek, majd e fl ismt szrpapirt
helyeznek. Az als szrpaprrteget egy koncentrlt soldattal nedvestik. A koncentrlt soldat a
kapillarits elve alapjn keresztlnyomul a glen,
majd a nitrocellulzmembrnon s eljut a fels
szrpaprrtegi g. Ekzben a DNS-t az agarz glbl mintegy tmossa a nitrocellul zmembrnra,
ahol az ersen megktdik, minden DNS-darab
pontosan abban a pozciban, ahogyan a glen elhelyezkedett, ezrt nukleotidjainak szma meghatrozhat. A nitrocellulzon fix lt DNS-darabok
kzl hibridizci (megfelel prba) segtsgvel
kvlaszthat a krdses DNS-fragmentum.
Hasonl eljrs segtsgvellehet kivlasztani s
kimutatni egy bizonyos RNS-molekult is pldul
egy sejtkivonat sszes RNS-ei kzl. Az RNS analzisre szolgl analg mdszert Northern-blot
eljrsnak nevezik, ez a mdszer megknnyti a
gnexpresszi vizsglatt.
Hibridizci segtsgvel meg lehet hatrozni
egy krdses DNS-szekvencia helyt a kromoszmn, a sejten bell. Ezt az eljrst in situ hibridizcinak nevezik. A sejtet nagyon rvid ideig
magas pH-j oldattal kezelik, ezalatt a DNS kt
szla sztvlik (a DNS denaturldik), majd aprbt hibridizltatjk a komplementer szekvencij
DNS-szakasszal. Az in situ hibridizcihoz hasznlt prbkat ma mr inkbb kmiailag jellik,

LABORATRIUM I GNTECH NIKA

)))))U)>>)))))))))))))))))))) >U>>))>>>))))>>>>))>>))>>)>))>>>>) )))))))))))))>>>))))))H>>>)>>>>>

mint radioaktvan, olyan nukleotidot is tartalmaznak, amelynek oldallnca mdostva van. Az ilyen
oldallncot egy specifikus immunglobul in felismeri, s a Westem-blot e lj rsnl is hasznlt rndszer (lsd ksbb) segtsgvel a hibridizci
helyt lthatv lehet tenni.

409

Kromoszmasta
A DNS szekven lsa csak rvidebb (nhny szz
nukleotidot tarta lmaz) szakaszokka l lehetsges, a
te Ues gnek ennl j val hosszabbak. A restrikcis
enz imek hasitsi helyei vletl enszeren he lyez-

ismeretlen szekvencij
kromoszmadarab

>>))>>>> >>)) >)u))>>>>))) >>>>h>

prba l.

restrikcis hastsi helyek

t ==~
t=---~t~t~====~~
r~
tfed

restrikcis fragmenturnak
A

A , B , C, D ...n fragmentumot hordoz

gnknyvtrbl "B" fragmentum klnozsa
prba ll. segtsgvel
B

c
D

c::::==::;~

.,B" fragmentum tiszttsa

szekvencijnak meghat-

prba 111. rozsa - prba lll. kszts

A, B, C, D ... n fragmentumot hordoz
gnknyvtrbl A fragmentum klnozsa
prba l. seg ftsgvel
gnknyvtr fg vektorral
agarglltikus foltokkal

nitrocellulzmembrn (msolat)
hibridizci prba l. segtsgvel
autoradiogrfia

A, B, C, D ... n fragmentumot hordoz

gnknyvtrbl .,C" fragmentum klnozsa
prba lll. segtsgvel

c
W4iiiYRWVfWXl<~ l

.,C" fragmentum tiszttsa

szekvencijnak meghatrozsa

XXX

prba IV.

rntgenfilm
.,A" fragmentumot hordoz fg kln

3-46. bra. Kromoszmasta. (a) Az els gn klnozsa s analfzise. A kromoszma-DNS egymssa/ tfed szakaszokat is
tartalmaz restrikcis fragmentumait fg vektorba ltetik s a rekombinns fggal egy alkalmas baktriumtenyszetet transzformlnak (gnknyvtr kialakitsa). A transzformci sikert, a fg jelenJtt egy-egy baktriumban, illetve a belle kifejld
klnban a szilrd tptalajra oltott sszefgg baktriumtenyszet litikus foltjai alapjn mutatjk ki. A litikus foltokat tartalmaz baktriumtenyszetrl msolatot (replika) ksztenek nitrocellulzmembrn ra, s az els gnszakasz azonostsra rendelkezsre
/16 prba l. segitsgvel hibridizlnak. A keresett gn jelenJtt a nitrocellulzmembrn a utoradiogrfija sorn a rntgenfilmen
megjelen folt mutatja. A folt elhelyezkedse alapjn azonostjk a szilrd tptalaj litikus foltjai kzl azt, amely az els gnszakaszt hordoz fgokat (klnt) tartalmazza. Innen a fg visszanyerhet s tovbb szaporthat, majd az eredetileg hasznlt restrikcis enzimmel a kromoszmlis gn vagy gndarab kihasthat, tisztthat s bzisszekvencij a meghatrozhat. Egy jonnan
meghatrozott szakasznak bzisszekvencija alapjn kszl az ezzel komplementer prba ll. (b) A prba ll segtsgvel egy
msodik, az elsvel tfed rszt tartalmaz gndarabot azonositanak a gnknyvtrbl hasonl mdon. Sokszorosts s tisztts utn analizljk a msodik gndarabot is, s most mr ennek egy jonnan meghatrozott szakaszval komplementer
oligonukleotidot ksztenek, ez a prba lll. Ezzel egy jabb tfed gnszakaszt azonostanak a gnknyvtrbl stb. Az eljrst
annyiszor s addig ismtlik, ameddig tfed szekvencikat tartalmaz egymst kvet kromoszmadaraboka t lehet tallni a gnknyvtrban

41 o

)))))))))))))))))))))))))> )))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))

GENETIKAII NFO RMC I TROLSA S KI FEJEZDSE

kednek el a DNS-en, ezrt a restrikcis fragmenturnak sem feJttlenl tartalmaznak egy teljes gnt,
esetleg annak csak egyik vagy msik darabjt a gn
e l tti vagy mgtti DNS-szakasszal egytt. A teljes gnszakaszok vizsglata, illetve annak feldertse, hogy az egyes gnek s azokat regult
elemek hol s hogyan helyezkednek el a kromoszmkon, hossz DNS-szakaszok analzist
ignyli, ez csak a klnbz mdszerek kombincijval s ismtelt alkalmazsval lehetsges.
A kromoszmastnak nevezett eljrsra az ad
mdot, hogy egy gnknyvtr ksztse sorn a
hasznlt restrikcis enzim nem minden DNS-molekuln hastja el az sszes lehetsges hastsi helyen a DNS-t, hanem bizonyos statisztikai valsznsggel egymssal valamelyest tfed DNSdarabok keletkeznek s plnek be a vektorba. A
gnknyvtrbl egy hossz DNS-szakasz egymst
kvet, de egymssal tfed darabjai, egyik a msik utn, kln-kln klnozbatk s analizlhatk. Ha kt egymssal tfed DNS-darab kzl az
egyik azonostshoz szksges prba rendelkezsre ll , akkor ez a darab klnozhat s az ilyen
mdon sokszorositott DNS-darab szerkezete a nal izlhat. A restrikcis trkp elksztse utn e darab egy rszr l radioaktvan jelzett komplementer
nukleinsav kszthet , amely a tovbbiakban ismt
prbaknt hasznlhat. Amennyiben ez a prba
tartalmaz egy tfed DNS-darabnak megfelel
szekvencit, akkor segtsgvet a gnknyvtrbl
kihalszhat, klnozhat s azonosthat ezt az tfed szekvencit ugyancsak hordoz, az els darab
fo lytatst jelent DNS-szakasz is. E msodikknt
klnozott s analizlt darab egy szakaszrl megint prba kszl, amelynek segtsgvel a folytatst jelent harmadik DNS-darab is azonosthat.
Termszetesen csak abban az esetben, ha van a
gnknyvtrban olyan restrikcis fragmentum,
amely a folytatst kpez harmadik DNS-darabon
kvl a msodikknt klnozott DNS-darabba! tfed szakaszt is tartalmaz. A fenti lpsek ismtlse
igen hossz, sszefgg DNS-szakaszok pontos
analzist is lehetv teszi (3-46. bra).

cijt nem magn az RNS-en vgzett vizsglatokkal hatrozzk meg. A mRNS-rl reverz
transzkriptz segtsgvel komplementer DNS-t
ksztenek (ez a cDNS), a cDNS-molekulkat
ugyangy be lehet pteni egy vektorba s klnozni
lehet, mint a genomilis DNS fragmentumait (A
reverz transzkriptz mkdshez szksges primer ellltst leegyszerst az eukarita sejtek
rnRNS-einek 3' -vgn jelen lev pol i-A-farok).
Bizonyos sejtek differenciltsguk eredmnyeknt
egy bizonyos febrjbl igen nagy mennyisget
termelnek, az ezen fehrje szintzistt felels
mRNS a sejt sszes mRNS-nek nagyobb rszt
teszi ki. Ilyen esetekben knnyebb ellltani a kvnt cONS-t. Azonban gyakran indutnak ki a sejt
teljes mRNS-kszletbl, a reverz transzkriptz ltal vgrehajtott reakci utn minden mRNSmolekulrl kpzdhet cDNS. Az ilyen mdon ltrejv cDNS-keverket vektorba ltetve olyan
rekombinns DNS populci jn ltre, amelynek
egyedei ms-ms cDNS-darabot tartalmaznak,
szereness esetben minden fajta mRNS-molekulnak megfelel cDNS vektorba jut. Ha ezzel a
vektorpopulcival transzformlnak egy baktriumtenyszetet, az egyes baktriumsejtekbe msms cDNS-t tartalmaz vektor kerlhet. A teljes
transzformlt s szaportott baktriumpopulcit,
amelynek tagjai egyttesen tartalmazzk az eredetileg felhasznlt sejt minden mkd gnjrl szrmaz mRNS-nek megfel el cONS-t, cDNSknyvtroak nevezik. A cDNS-knyvtrbl a kvnt DNS-darabot hordoz klnt a gn azonostsval kell kivlasztani. Ez trtnhet radioaktvan
jelzett komplementer nukleinsav prba segtsgvel hibridizcival vagy a kdolt fehrje megjelensnek alapjn.
cDNS-t ksztenek akkor is, ha egy eukarita
mRN S-nek megfe l el fehrjt baktriumokkal
akarnak terrnelterni nagy mennyisgben ipari clokra (pl. polipeptid hormonokat gygyszerknt).
Fehrjemoleku lk teljes aminosavszekvencijra
ma mr leggyakrabban a kdol cDNS nukleotidszekvencijbl kvetkeztetnek.

A cDNS s a cDNS knyvtr

Expresszis vektorok
s fzis fehrjk

A DNS-szekvencia-meghatrozs egyszersge
s a DNS-klnozs ltal nyjtott sokszorosts leh etsge miatt mRNS-ek, vrus-RNS-ek szekvcn-

A rekombinns-DNSksztsnek gyakori clja

egy gn mkdsnek a tanulmnyozsa vagy egy

LABORATRIUMI GNTEC HNIKA

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

kvnt fehrje tem1eltetse. Ezekben az esetekben

olyan vektorokat kell alkalmazni, amelyek nemcsak bejuttatjk a kvnt DNS-szakaszt egy sejtbe,
ahol az replikldn i kpes, hanem lehetv te zik a
gn vagy gnszakasz expresszij t, a mRN S, illetve a DNS ltal kdolt fehrje termeldst is.
Expresszis rendszerknt nemcsak bak triumokat
hasznlnak, eukarita gnek esetn e l nysebbek
lehetnek az eukarita expresszis rendszerek, mcrt
azok tartalmazzk az RNS, illetve fehrjk
posztszintetikus mdosulsa ihoz szksges komponenseket Bizonyos vrusokkal fertztt rovarsejtek gyakran szelglnak fehrjeterme ltetshez
expresszis rend zerl.
Ahhoz, hogy egy eukarita gn egy baktriumban expresszira kerlhessen, bizonyos feltteleknek meg kell fele lnie. A gn eltti DNS-szakasznak tartalmaznia kell a bakterilis RNSpolimerz szigma-faktora szmra fe li sm erhet
promotert s esetleg mg ms regulcis elemeket
is. A tran zkripcira kerl szakasz sem llhat k izrlag a fehrjre vonatkoz informcib l, met1
a bakteri lis mRNS 5' -vgn a riboszmhoz val
ktdst s megfe lel orientcit biztost szekvencia van. E problmk megoldsra ksztenek
olyan rekombinn DNS-t, amely fzis fehrjt
kdol. P ldul a fg vekto r tarta lmazza a !acoperon promotert s az azt kvet ~-galaktozid zt
kdol gn egy r zt, s ehhez csatlakozik a megfelel orientc iban az eukaritbl szrmaz
cDNS. Ilyenkor az expresszis rendszerl szolgl
baktriumban olyan fz is fehrje szintetizldi k,
amelynek amine terminlis szakaszt a ~-ga l akto
zidz enzim egy darabja kpezi s ez fo lytatdik a
kvnt po lipeptid lnccal. A megszintetiz ldott fzis fehrjb l annak tiszttsa utn kmia i vagy
enzimatikus mdszerre l le le het hastani a tennelterni kvnt fehrjt. A f zis fehrjk egy rszt
tbbszrs rekombinci val ltrehozott ravasz
konstrukcik kdo ljk. A baktrilis fe hrjk
extracellulris trbe t11n szekrcijt (az eukaritkhoz hasonlan) szign l peptidszekvenc ik
egitik e l. Ha a fzis fehrjt kdol konstrukci
tartalmazza (a megfelel he lyzetben) a szignl
szekvenc it is, akkor a termelterni kvnt fehrjt a
baktrium szekretlja s sokkal knnyebb elklnteni a bakteri Ji fehrjktL

4l l

Eukarita vektorok s expresszis

rendszerek
Szmos olyan vektort is ki fejlesztettek, amelyek
eukarita expresszis rendszerek ltrehozsra is
alkalmasak. Az eukarita sejtek transzfekcija (a
DNS bejuttatsa, a baktriumok transzformci j val analg folyamat eukarita sejtek esetben) klnbz mdon tttnhet. Az egyik legegyszerbb, br nem a legnagyobb hatsfok mdszcr a
rekombinns DNS kalcium-foszft segtsgvel
trtn csapadkk alakitsa in vitro sejttenyszetb l szrmaz sejtek fellet n. Az gy kezelt DNS
egy rsze endoc itzis segtsgvel bejut a sejtekbe
s a sejtmagba kerl. Ms esetekben a sejtek
membrnjt e lektromos ton nagyon rvid idre
kilyukasztjk, a DNS bejut a sejtekbe s a sejtek
az on csoportja, amely tl li a beavatkozst, expresszis rendszerr alakul. Az eukarita expreszszis vektorok kztt gyakoriak az eukarita sejteket fertz DNS-vrusok s retrovrusok [papovavrus, simianvrus 40 (SY40), a Rous sarcomavrus vagy a humn cytomegalovrus] genomjbl kszlt kons trukcik. Ezekbl szrmaznak
azok a regulcis elemek, ame lye k az expresszi t
biztostjk, e regulcis elemeket lta lban valamilyen antibiotikum elleni rezisztenc irt fe le l s
gnt is hordoz plazmidvekto rba ltetik. (E konstrukcikat gy ksztik el, hogy ne tartalmazzk az
e redeti v rusgenom minden komponenst s csak
kontroll lt krlmnyek kztt szaporodjana k. A
rekombinns DNS-techno lgit lta lban csak
o lyan felttelek s megszortsok kztt szabad a lkalmazni, hogy ne hozhasson ltre j fertz, az
l vil gra rtalmas szerkezeteket.) Az eukarita
sejtek transzfekcija sorn bekerlt idegen DNS
integr ldhat a sajt genomba, ekkor stabil, a sej tosztds sorn expresszis kpessgt megrz
rendszer kpzdik. Ha a DNS nem integrldik,
hanem klnll DNS-knt (episzma) v iselkedik,
az cxpresszi csak tmeneti, a transzfekt lt sej t az
idegen DNS-t nem tudja utda iba trkteni.
A transzfeletJt sej tpopulcibl ugyancsak ki
kell vlasztani azokat a sejteket (klnokat), amelyekben a bevitt gn mkdik. A kpzd rnRNS a
mr emltett Northern-blot segtsgvel kimutathat. A szintetizld febrje kimutatsra tbbfle mdszer szolglhat, ezek kztt csak nagyon
ritkn van lehetsg a fehrje enzimaktivitsnak

4 12

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))).)))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))

kzvetlen m rsre. Az egy ik leggyakrabban haszn lt, immunolgia i reakcin alapul eljrst
Western-blot mdszem ek nevezile A blottols itt
is a nagysguk szerint SOS poliakrilamid-glelektroforzissel (SOS-PAGE) sztvlasztott fehrjemolekulk nitrocellulzmemb rnra trtn
juttatst j e lenti. A fehrjk b lottolsa elektromos
ton trtnik. A nitrocellu lzon a glelektroforzissel kialakult pozc iban rgzlt fehrjk kzl az Elisa-eljrssa l analg immunolg iai eljrssa l mutatjk ki a krdses fehrjt (3-47. hra).

SOS poliakrilamid-glelektroforzis

"Riporter gnek"

kDa

200

1 116
67
45
30
20

....

.......

immunreakci s autoradiogrfia

b
krdses fehrje
specifikus antitest (nyl IgG)
nyligG elleni antitest (kecske IgG)
peroxidz enzimmel konjuglva
~

Az eljrshoz a fehrjl spccifikusan felismerni kpes antitest zksgcs, amely reagl a fchrjvel, s gy a kimutatni
kvnt fehrjecsk pozcijban szintn rgzl a membrnon.
A specifikus antitesttel trtn reakcit egy msodik antitest
segtsgvel teszik lthatv. Az el s antitestre specifikus
msodik antitest kovalens ktssel hordoz egy jelz enzimet
(legtbbszr peroxidzt vagy foszfatzt), amelynek aktivitst produk rumnak sznrcakcija vagy fluores7cencija alapjn nabryon knny kimutatni. Ha pldul egy emberi sejtbl
znnaz fehrjt egy nylbl nyert, a krd e fehljre
specifikus immunglobulin G segt gvel akarnak azonostani, a msodik reakciban olyan msik llatbl szm1az antitcstet hasznlnak, amely felismer minden nylbl sznnaz
lgG-mnlekult, de kizr lag a nylbl sznnaz IgG-t. Ilyen
msodik, jelz antitesteket ipari mretekbcn lltanak el
forgalmaznak. A7 els reakci utn a membrnt a msodik
antitesttel kezelik, amely viszont kizr lag az e lsknt hasznlt antitestet felismerve s ezzel reag lva ugyancsak rgzl
a megfel el pozciban. A hordo7ol1 enzim szub ztrtjt a
membrnra j uttatva a kpzd sznes vagy nuoreszkl
(autoradiograflhat) produktum cskszer megjelense, po7cija s intenzi tsa mu tatja a vizsglni k vnt fehrje jelenltt, pozcijt (nagysgt), illetve mennyisgt (3-47.
bra).

blattols

nitrocellulzmembrn
2

GENETIKAI I NFOR IIC I TROLSA S KIFEJ EZDSE

peroxidz szubsztrt jelenltben

~* fluoreszkl produktum --+ autoradiogrJ

fia

** *
3-47. bra. Western-blot. (a) A vizsg/ni kivnt sejtek
liztumban lev fehrjk SOS poliakrilamid-glelektr oforzise s blotto/sa nitrocellulzmembrnra. (b ) A krdses
fehrje kimutatsa

Bizonyos esetekben egy gn expresszijt vagy

egy gnszakasz regulcis szerept n. r iporter
gnek segtsgvel v izsg ljk. A leggyakrabban
haszn lt riporter gn a klramfenikol acetiltranszferz enzimet (CAT) kdol plazmid gn.
Egy eukarita promoter viseiked t, a pm rnotert
szablyoz komponensek jelenJtt vagy hinyt
pldul vizsglni lehet, ha a pmrnotert a CAT -gn
e l ltetik s az ilyen mdon el lltott plazmiddal
transzfektlnak egy eukarita sejtet. A CA T aktivitsa nagyon knnyen mrh et, eredetileg nem termeldik eukarita sejtekben, csak a bevitt
gnkonstrukc i hatsra. Ezrt a vizsglni kvnt
promoter fun kcikpessgt, iIletve az azt regul l
komponensek j e lenJtt vagy viselkedst a CAT
enzim megjelense s mennyisge jl mutatja.

Irnytott in vitro mutagenezis

Egy klnozott DNS bizonyos kivlasztott szakaszn vagy egyetlen nuk leotidjn vgrehajtott vltoztats, mutci (site d irected mutagenesis)
segt felderteni a krdses DNS-szekvencia regulcis szerept, vagy ha kdol rgiban ta llhat,

LABORATRIUMI GNTECHNIKA

)))) )))~))))))))))')))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))) ))))))))))))))))))))

a fehrje megfelel aminosavainak jelentsgt a

fehrje funkcijban. Kontrolllt, elre tervezett
mutagenezisrl van sz, egy darab DNS-t beillesztenek (inzerci) vagy kivgnak (delci), vagy ppen kicserlnek egy msik szekvencira. (Megvlasztott szekvcncij oligonukleotidok kmiai
szintzise megoldott problma, ahhoz, hogy az
oligonukleotidbl a krdses polinukleotid DNS
szintetizldjk s tovbb replikldjk, a rekombinns DNS-technika segtsge is szksges. Az
irnytott mutagenezis tbb lpsbl ll eljrs.)
Az ilyen mdon mutcit szenvedett DNS-t
expresszis rendszerbe juttatjk, ahol a mutci
kvetkezmnyei megfigyelhetk.

Polimerz lncreakci (PCR)

Egy kvnt DNS-szakasz homogn fonnban
szaportsa klnozs tjn hossz s munkaignyes folyamat. Az elmlt vtizedben DNSpolimerz I. segtsgvel egy olyan mdszert is kidolgoztak (polimerz lnc-reakci, PCR), amely
nagyon gyorsan, automatizlva is kpes egy kvnt
DNS-szakasz akr milliszoros mennyisgre trtn sokszorostsra, feltve, ha annak szekvencija vagy legalbb az elejn s vgn lev szekvencija ismert. A szekvencia ismeretben DNSszintetiztorban kt olyan 20- 25 tag egyszl
oligonukleotidotksztenek, amelyek komplementerek a krdses DNS-darab egyik, illetve msik
lncnak 3'-vgvel, ezek tltik be a primer szerept. A reakcielegy tartalmazza a sokszorostani
kvnt DNS-mintt, a nagy molris feleslegben
lev primercket, a ngy dezoxi-ribonukleo zidtrifoszftot s egy olyan DNS-polimerzt, amely
igen magas hmrsklet hforrsokban l baktriumbl szrmazik (Taq polimerz), s ezrt nagy
a htrse. Aktivitst megrzi olyan hmrskle
ten is, amikor a DNS denaturldik.
A reakcielegyet kb 95 oc emelve a DNS denaturldik, kt lnca elvlik egymstl. A reakcielegyer alacsonyabb hfokra htve a nagy molris
feleslegben levszintetikus primer molekulk hibridizlnak a megfelel lnccal. A reakcielegyet a
polimerz aktivitsnak megfelel hmrskleten
tartva az enzim megszintetizlja a primerek folytatst kpez lncokat s gy az eredeti DNS megktszerezdik. Egy jabb ciklus e lindthat a

413

reakcielegy ismtelt felmelegtsvel. Ekkor az

jonnan szintetizlt DNS-molekulk ismt denaturldnak s gy az eredetinl mr ktszer tbb mintt (temp late) szolgltatnak a reakcihoz. Hts
utn a nagy feleslegben jelen lev primer ismt
hibridizl a megfelel lncokkal s a polimerz reakci vgbemegy, ennek vgn a DNS mennyisge ismt megktszerezdik. A ciklus 20-25-szr
ismtelhet, a folyamat vgn a DNS mennyisge
211-szeresre nvekszik, n a ciklusok szma (3-48.
bra).
A polimerz lncreakcit ma mr rutinszeren
hasznljk a diagnosztikban s az igazsggyi orvosi gyakorlatban, ahol nagyon kis mennyisg
anyagbl (pl. egy hajszlbl vagy egy csepp beszradt vrb l) kell kiindulni. Fontos szerepe van az
evolcis vizsglatokban, s gyakran alkalmazzk
az irnytott mutagenezis stratgijban is.

trtn

"Antiszenz" nukleinsavak
A DNS kt szJa kzl az rtelmes, kdol,
"szenz" (sense) szlnak a nukleotidszekvenc ija
megegyezik a 1nRNS nukleotidszekvenc ijval. A
mRNS-sel komplementer, termszetes vagy mestersges eredet nukleinsavlncot, amely a krdses mRNS-sel hibridizlni kpes, "antiszenz"
nukleinsavnak nevezik.
Egy mestersges eredet "antiszenz" (antiscnse)
RNS-lncot juttatva egy sejtbe, szelektven lehet
megakadlyozni annak a gnnek az expresszijt,
amelyr l az eredeti mRNS szintetizldik, mert az
antiszenz lnccal trtn hibridizci gtolja a
mRNS ltal irnytott fehrjeszintzist. Ez a mdszer segtsget nyjt az egyes fehrjk sejten belli
funkcijnak vizsglatban. Klnsen gretesnek tnik az antiszenz RNS felhasznlsa az egyes
vrusok elleni kzdelemben, ahol a sejtb~n termeld vrus-RNS-t kell szelektven inaktvlni.
Antiszenz RNS-t el lehet lltani egy sejtben
klnozsi technikvaL Ha egy gn t (cDN S-t) egy
expresszis vektorba annak promotere utn nem a
termszetes orientcijban, hanem fordtva ltctnek be (ez technikailag lehetsges), akkor a fordtott gnr l az eredeti gnhez viszonytva antiszenz
RNS fog szintetizldni az ezzel a vektorral
transzfektlt sejtben. (A fordtott orientcij gn
DNS-szlai kzl most az lesz a kdol, + szl,

GE ETlKAII Nf'ORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

>mnmm>>>m>mmm>Hn>>>>>>m>>>>>m>m>>>>>m

5' ====

3'

5'

UJ 5'

- 5'

+
+ 3'
3'11 ll ll ll !lll l 5'

1.

5'

5' r.
3'

3'

u 111111111 5'

2.

3'

3.

5'

5' -

5'

3'

els

5'

lll~::;;::;:::=

3'

ciklus

3'

W5

5'
3'
3'11111111111 5'
3'

5'
5'

3'

3'

5'

lllllllllll 5

5'

3'

5'
3'
3. II I II JI! ll l 5.

3'

3'

W5'

3'

5'11111 1111

mJJJJJJ"";." 3.

3'

5'
3' ll l

3' 5'1l11Jllllll

msodik ciklus

5'

3'

5'
3'
3'1 11111 11111 5, 3'
5'
3'
3 11111 i ll l 5

3'

5'
3'
3'1111111115'
5'
3'
3' 1111 111111 15'

5'

3'

5'

3'

3'

5'

5'

- 3'
W 5'

5'
3'1l l
5'

harmadik ciklus

n ciklus

DJ]J]J]]5, 3'
~:lJ]]]]]]]

W 5'
!l l

5'111 111111

OJJJJJJJ ;:
3' 5,111 111111

W5 3'

3'

11111111111 5. 3'
3'

3'

5'

3'

3'

5'

5'
3'

3'

5'
5'

W 5'

3'

l]]]]]]]] 5' 3'

3' 5'1l lllllllll

LABORATRJUMI G TECHNl KA

)))mmm H>lHm>>>">>> >> >>>>>> m>>>>>>>m> >>m>>mm>> "

amely eredetileg a m inta (template) szerept betlt komplementer, -szl volt.)

Ezenn a helyen emltjk azt a kisrleti irnyvonalat is,
amelyet tripla-hlix gntcrpinak neveznek. A mdszer a
DNS-nek azt a tulajdonsgt hasznlja ki, hogy a kettsln
cot stabilizil hidrognhidak kialakulsa utn, bizonyos
bzisprok mg kpesek tovbbi hidrognhidakat is kialaktani egy harmadik bzissal (Fioogsteen hidrognhidak). A
legstabilabban a G ktdik a GC prhoz s a T az A T bzisprhoz. Ennek a mechanizmusnak az alapjn rvid, gnspecifikus szekvencij oligonukleotidok a DNS nagy rkban
elhelyezkedve, a megfelel rvid szakaszon stabil D S
tripla-hlixet hoznak ltre. Replikci kzben a tripla-hfix
kitekeredik, azonban a tripla-hfix szerkezet megakadlyozhatja a transzkripcis faktorok bektdst s a gn expreszszijt.

Transzgnikus llatok
Az eddig a fejezerig trgyalt mdszerek sorn
idegen gneket vezetnek be baktriumokba, illetve
egyedi, szomatikus eukarita sejtekbe. E mdszerek lehetsget teremtenek arra, hogy a krdses
gn mkdsnek hatst vizsgljk egy bizonyos
sejtben. Ha egy gn funkcijt egy llat teljes szervezetben kvnjk vizsglni, a krdses gnt egy
megtermkenytett petesejtbe kell bevezetni. Annak az llatnak, amely ebbl a petesejtbl kifejl
dik, minden sejtje tartalmazni fogja az idegen gnt.
Az ilyen mdon kifej l d llatokat nevezik
transzgoikus llatoknak.
Arra a krdsre, hogy egy bizonyos gn az let
szempontjbl mennyire fontos fehrjt kdol , il letve hogy a gn ltal kdolt fehrje elvesztsnek
milyen kvetkezmnyei lehetnek az l lnyre nzve, az n. knock-out llatok tudnak felvilgostst
nyjtani. Ezeket az llatokat gy hozzk ltre,
hogy a megtermkenytett petesejtbe a krdses sajt gn elrontott vltozatt vezetik be, s a rossz
gn az ltalnos genetikai rekombinci fo lyama-

'''"''' "''''' >H >>

415

t ban ki cserldik az eredeti gnneL Ha a gn ltal

kdolt fehrje hinya sszeegyeztethet az lettel,
letkpes llat jhet a vilgra.

A DNS-chip
A laboratriumi gntechnika, a DNS-sokszorosts s szekvenciameghatrozs automatizlsa lehetv tette egy-egy l l ny teljes genomja
szekvencijnak meghatrozst. Az E. coli s nhny egyszerbb eukarita szervezet genomjnak
feldertse utn nagy sebessggel halad elre a humn genom program, amely a legkzelebbi idkre
.gri a teljes emberi genom nukleotidszekvencijn ak ismerett. Ez azonban m g nem jelenti
azt, hogy a genom minden szakaszrl azt is tudni
fogjuk, hogy mi a funkcija, pldul trtnik-e rla
egyltaln expresszi vagy nem. Mind a genom tovbbi vizsglatnak, mind az eddigi s ezutni ismeretek gyakorlati alkalmazsnak lehetsgt
kiszlesti az j tallmny, a DNS-chip. A DNSchip (DNS mikroelrendezs) egy adott vizsglati
anyagban elfordul tbbezer nukleinsavmolekula
hibridizcin alapul szekvenciaazonostst teszi
lehetv, egymssal prhuzamosan. Az ex presszi
rnonitorozsn kvl a klnbz egynek DNS
polimorfizmusnak tanulmnyozsra (DNS ujjlenyomat) s az egyes egynek klnbz gnjeiben
lev mutcik analzisre is rendkvl nagy hatsfok mdszert szalgltat kis mennyisg vizsglati
anyag felhasznlsval.
A DNS-chip egy kis alapter let (gyakran nem
tbb mint 1,5- 2 cm2 ) lemez, amelyik cellkra van
osztva ( az egyes cellk mrete lehet pl. 50 x 50
J.l.m) s a cellk mindegyikhez egy msi k, szintetikusan e l ll tott oligonukleotid nhny szzezer
molekulja van odaerstve. A klnbz oligonukleotidokat tartalmaz cellk sorokat alkotnak,

3-48. bra. Polimerz lncreakci. A sokszorostani kivnt DNS-szakasz mindkt lnchoz dezoxiribonukleotid primert
ksztnk, ezt nagy feleslegben adjuk a reakcielegyhez. (A kis nyilak a sokszorostani kvnt DNS-szakasz kezdett s vgt
mutatjk). A ciklus lpsei: l. DNS kettslnc sztvlasztsa magas hmrsk l eten , 2. alacsonyabb hmrskleten a primer hibridizl a minta-DNS komplementer szakaszval, 3. a DNS potimerz a szmra megfelel hmrskleten megszintetizlja az j
DNS-lncokat. A kialakul DNS kettsl ncokat a kvetkez ciklus el s lpseknt ismt szt kell vlasztani s a folyamat megismtldik Az els nhny ciklus utn, a ciklusok szmnak nvekedsvel a kt primerrel pontosan baltatrolt DNS-szakasz
mennyisge nvekszik a legjobban

GENETIKAII NFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

416

DNS-chip
1,28 cm
egy-egy cellhoz tbb szzezer
azonos oligonukleotid rgzltve,
minden cellhoz msfle

cella 50 J.lm

- 1 -1- -

'--- '----

l
tbb tzezer cella

vizsglt minta:
egyszl nukleinsavak
biotinnal jelezve

ha a mintban lv valamelyik
nukleinsav valamelyik celln
komplementer lncot tall, ott
hibridizl

111
streptoavidinhez
kttt fluorescens
festk~
streptoavidinen
keresztl a
biotinhoz ktdik

,,,

a fluorescencia mintzatt
s erssgt szmtgpes
mszer rtkeli
DNS-chip

3-49. bra. A DNS-chip

&Ci

LABORATRI UM I GNTECHN I KA

n>>,~ >HU>))))))))))))))))>)>>~>>>)))) ))l) >H> )H)))))>> )))))l))l)ll)))))) l)))})

tetvezett, meghatroz ott elrendezsben. A

vizsglni kvnt nukleinsavakat egyszlv kell
tenni, s jellni kell. (Jellni lehet radioaktivi ts alkalmazsval is, de mostanba n a radioaktivits alkalrnazsn ak elkerlsre nagyon gyakran hasznljk a biotin s az avidin nev anyag egyms
irnti rendkvl nagy affinitst. A minthoz kovalens ktssel biotint ersitenek, az avidinhez pedig
fluoreszcen s anyagat ktnek.). A mintaanyagban
lev egyszl nukleinsav moleku lk sokasgt
megfelel krlmny ek kztt sszehozva a
DNS-chippe l, a mintban lev nukleinsav molekulk kzl azok, amelyek valamelyik cella
oligonukleo tidjaival komplementer szekvenci t

elre

)H))l>H>l))l)))))))) >)l)>>>> )))l >U) >>>>H))))))>)

41 7

tartalmazn ak, hibridizlni fognak a megfele l celJn lev oligonukle otidmoleku lkkal. A nem hibridizl nukleinsavm olekulkat le lehet mosni a
lemezr l. A hibridizci tnyt s erssgt mutatja a vizsglni kvnt nukleinsav jelzse (pl. ha
biotinnal voltjellve a minta, a hibridizci utn a
biotinboz avidinnel kapcsold fluoreszcen s festk). A jelzs ltal adott mintzatot (amelyik a hibridizl oligonuk leotidokat tartalmaz egyes
cellk elrendezd sbl ered) egy mszer leolvassa s rtkeli. gy egyszerre tbb ezer oligonukleotid-szekvencirl lehet kiderteni, hogy
el fordult-e a vizsglt mintban vagy nem. (3-49.
bra).

A 3. fej ezet megrsval kapcsolatba n tett javaslatokr t s kritikai szrevtelek rt a szer z ksznetet mond
Dr. Bauer Plna k, Or. Krajcsi Pternek, Dr. V radi Andrsnak, Szpaszokuk ockaja Tatjan na k.

Ajnlott irodalom

D A and RNA: Molecules of Heredity

Flow of Genetic lnfonnation
Exploring Gencs: Analyzing, Contrueting and Cloning DNA
Genetic lnfonnation: storage, transmission and expression in Luhert Stryer: Biochemistry. W. H. Freeman and Company,
ew York, 1988
D A: The Replicativc Process and Repair by Stelios Aktipis
RNA: Structure, Transcripition and Posttranscriptional Modification by Francis J. Schmidt
Protein Synthesis: Translation and Posttranslatio nal Modifications by Dohn Glitz
Regulation of Gene Expression by John E. Donelson
Recombinant DNA and Biotechnology by Gerald Soslau in Thomas M. Devlin editor: Textbook of Biochemistry witb
Clinical Correlations. Wiley-Liss, Inc., USA, !992
Information Pathwaysi n Albert L. Lehninger, David L. Nelson, Michael M. Cox: Principles of Biochemistry. Worth
Publishers, Inc., USA, 1993
Basic Genetic Mechanism
Control of Gene Expression
Recombinant D A Technology
Cancer in Bruce Alberts, Dennis Broy, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, James D. Watson: Molecular Biology of the
Cell. Garland Publisbing Inc., New York and London, 1994
Animal Cell Cycles and Their Control by Chris Norbury and Paul Nurse in Annual Rev. Biochem. 1992, 61, 44-70.
Genes That Can Antagonize Tumor Development by George Klein: FASEB J. 1993, 7, 82 1- 825.
Principles of CDK Regulation by David O. Morgan: Nature, 1995, 374, 13 1- 133.

A membrnok szerkezete.
Membrntranszport-folyamatok

4.
FEJEZET

4.1. A membrnok szerkezete (Adm Veronika)

A membrnok kmiai sszettele
Membrnlipidek
Membrnfehrjk
4.2. Membrntranszport-folyamatok (Adm Veronika)
Facilitlt diffzi
A transzportfolyamatok energetikja
Aktv transzport
Na~+-ATPz- Na ~+-pumpa
A transzport ATPzok csoportostsa
Msodlagos aktv transzport. A glukz Na+-ftigg transzportja
ABC fehrjk. Multidrog-rezisztencia
Ioncsatornk
A sejtek Ca2+-transzport-rendszerei. Ca2+-homeosztzis
,
Az intracellulris Ca2+-koncentrci emelkedst kivlt,szignlok s mechanizmusok
Az intracellulris Ca2+-koncentrcit cskkent mecbaniz,pmsok

4.1

A me mbrnok szarkezet

Adm Veronika

A membrnok olyan dinamikus struk:trk, amelyek elhatroljk a sejteket a krnyezetktl , a sejten belli, a klnbz intracellulris kompartmenteket pedig egymstl. A szerkezeti elhatrols mellett a membrnok a korltozott permeabilits kvetkeztben megakadlyozzk az ionok
s molekulk szabad diffzijt s ezltal biztostjk az intracellulris tr s az intracellulris
kompartmentek sajtos sszettelt. A membrnokban ugyanakkor specilis transzportfolyamatok teszik lehetv, hogy a sejtek hozzjussanak a
szk:sges anyagokhoz, msokat pedig eltvolthassanak. Fontos szerepet jtszanak a sejtek energiatermelsben, a sejtek kztti kommunikciban : szinte minden sej tfunkci felttele, hogy
szerkezetileg s funkcionlisan p membrnok
biztostsk a megfelel intracellulris krnyezetet.

mitokondrium bels membrnja, ahol viszont a fehrjk vannak tlslyban, s ez tkrzi a bels
membrn komplex funkcijt a sejtek anyagcserjben s az A TP-szintzisben.
Kis mennyisgben sznhidrtok is jelen vannak a
membrnban. Ezek soha nem szabadon, hanern
vagy lipidekhez, vagy fehrj hez ktve fordulnak
el. A 4-1. tblzat nhny membrn lipid s fehrje sszettelt mutatja.

Membrnlipidek
A membrnok 7,0-9,0 nm vastagsg kpzd
mnyek, amelyek alapszerkezett egy lipid ketts
rteg alkotja, s ebben, klnbz mlysgig gyazdva tallhatk a fehrjk {4-l . bra). A ketts r-

A membrnok kmiai sszettele

A sejtrnembrnok komplex funkcija a sajtos
kmiai sszettelbl s szerkezeti tulajdonsgokbl addik. A membrn alapszerkezett lipidek s
fehrjk alkotjk, leegyszerstve azt szoktk
mondani, hogy krlbell azonos arnyban. Ez ltalban igaz a sejtek plazmamembrnjra, azonban
nagyon nagy eltrsek lehetnek a klnbz
membrnok kztt a specilis funkcinak megfelelen. Egyik vgletnek tekinthet az egyes
neuronokat hatrol myelinmembrn, ahol a
lipidek arnya a 80%-ot is elri, ami jl szolglja a
myelin vd, szigetel funkcijt. A msik vglet a

Lipid

Fehrje

(o/o)

(o/o)

Sznhidrt

(o/o)
Myelin
Hepatocita plazmamembrn
Szarkoplazms
retikulum
Mitokondrium kls
membrn
Mitokondrium bel s
membrn

75
39

54

20

5
7

32

64

46

50

23

75

422

>>>>>>l>m>>mm>mml>~>>m>>>m>m>>>>>>~H>I>

4-1. bra. A membrn alapszerkezete. A fluid-mozaik mode/1

teg (kb. 4,5- 5,5 nm) mint membrn alapszerkezet

a membrnalkot lipidek molekulris sajtossgbl kvetkezik. A membrn alkotsban alapvet
szerepet a foszfol ipidek jtszanak, azaz a foszfogliceridek s a szfingomielin. A foszfogliceridek
kzla foszfatidilkolin, a foszfatid iletanol-amin 1 a
foszfatidi lszerin, a foszfatidi linozitol s a kardiolipio a legjelentsebbek, amelyekr l a 2.3. fejezetben szltunk. A gl icerofoszfatidok kzs jellemzje, hogy bennk a glicerin l. s 2. C-atomjt
hossz sznlnc zsrsavak szterestik, a 3. Catomhoz pedig foszforsavon keresztl valamilyen
alkohol kapcsoldik (4-2. bra). Az l . C-atomon

POLROS
RSZ

M EM BRJ'IOK - M EMBRNTRANSZPO RT-FOL Y AMATOK

ltalban teltett, a 2.-on teltetlen zsrsav tallhat,

s bizonyos trvnyszersg van abban, hogy melyik foszfolipidben melyek ezek a teltett, illetve
teltetlen zsirsavak. A foszfatidi lkolinban ltalban
sok a palmitinsav s a linolsav, mg a foszfatidiletanolamin s a foszfatidilszerin klnsen gazdag arachidonsavban. A teltetlen zsrsavak ketts
ktse krli cisz-konfigurci kvetkeztben a
sznhidrogn lnc megtrik, ennek a membrn fluidits szempontjbl van jelentsge (lsd ksbb).
gy tnik, hogy bizonyos sszefggs van a tpllkkal elfogyasztott s a membrnban tallhat
zsrsavak sszettele kztt. Ha a tpllk elssor
ban teltett zsrsavakat tartalmaz, a membrnfoszfo lipidekben is megn a teltett zsrsavak
arnya, mg a teltetlen zsrsavakban gazdag trend
nveli a membrnokban a teltetlen zsrsav arnyt. Ismeretes, hogy a teltetlen zsrsavak fogyasztsa
kedvezen
befolysolja
a
plazmakoleszterin-szintet s valsznleg nem
kedvez a trombocitk aggregcijnak, azaz cskkenti a coronariabetegsg ek valsznsgt. Nem
tisztzott, hogy ez a hats sszefgg-e a sejtmembrnok megvltozott zsrsavsszettelveL
A foszfolipidek amfpatikus tulajdonsgak, a
molekulban polros s apolros csoportok egyarnt megtallhatk. A polros molekularszt a
foszforsav s a hozzkapcsold csoport jelenti,
ezt a molekula " fej"-rsznek is hvjk, mg a zsrsavak hidrofb tulajdonsgak. brzolsuk gyak-

HIDROFB LNC

4-2. bra. A foszfogliceridek ltalnos kplete s szokvnyos jellse a membrnokban

MEMBRNOK KMIAI SSZETTELE

423

ran egyszerstett formban a 4-2. brn lthat

mdon trtnik. Ugyanez az amfipatikus tulajdonsg jellemzi a szfingomielin t is, amelyben a polros rsz a foszforsav s a hozzkapcsold kolin.
A membrnokban a foszfolipidek olyan ketts
rteget alkotnak, amelyben a polros csoportok a
vizes kzeg, vagyi:; az extracellulris s az intracellulris tr fel, mg a hidrofb oldallncok egyms fel fordulnak (4-1. bra). A tltssel
rendelkez rszek a vzzel polros, az oldallncok
pedig egymssal hidrofb klcsnhatsb a lpnek.
A szerkezct gy nagyon stabil, s az utbbi klcsnhats azt is biztostja, hogy a vz gyakorlatilag kiszarul a ketts rteg belsejbl. A sejtmembrnokban koleszterin is jelen van, amelynek orientcija ugyanezen trvnyszersg alapjn trtnik: a polros3-0H- csoport a felszn fel fordul s
klcsnhatsb a lphet a foszfolipidek polros csoport- jval, mg az apolros gy r s a sznhidrognlnc a membrn belsejben a foszfolipidek
zsrsav oldallncval lp klcsnhatsb a.

Az egyes foszfolipidek s a koleszterin arnya eltr a klnbz tpus membrnokba n, de az

egyes egynek kztt nagyfok hasonlsg van az
adott membrntpu s lipidsszette lben. A legnagyobb egyni varici a plazmamemb rn lipidsszettelbe n lehet, mivel ezt a tpllk zsrsavsszettele is befolysolja. Koleszterin s szfingomielin legnagyobb arnyban a plazmamemb rnban tallhat, mg kardiolipin jrszt csak a
mitokondrium bel s membrnban fordul el . A
g licerofoszfolipidek kzl minden membrnban a
foszfatidilkolin van tlslyban (4-3. bra) .
A lipid ketts rteg ltrejtte a foszfolipidek
amfipatik:us tulajdonsgb l kvetkezik s ez rvnyesl akkor is, ha foszfolipidek vizes kzegbe
kerlnek. A foszfolipidek o ly mdon orientldnak, hogy apolros lipid oldallncaika t a vizes
kzeg ell elrejtsk, polros csoportjaikk al pedig
a vz fel forduljanak. Megfelel kancentrci s
h mrskl et esetn spontn mdon n. micellk
j hetnek ltre, amelyekben az egyetlen lipidrteg a

o/o
100

E
E

K
foszfa

szen

50
szftngom elm

foszfatid etano am n

toszfal dllkolin

o
plazmamembrn

durva felszina
endoplazms
retikulum

milokondrium
kls
membrn

mitokondrium
bels

membrn

4-3. bra. Nhny sejtmembrnba n a lipidek arnya. A piros a foszfolipideket, s ezen bell az egyes jellsek a megfele/6
foszfolipideketjel zik. K; koleszterin. E; egyb lipidek (koleszterin-szterek, gangliozidok stb.)

424

)) ))}))))))) )) )) )))))) ))))}) )))))) )) )) )))))})) )) )))\) n))) n ))))))))))))))))))))))) ) )))

>

polros csop01tjai a felszn fel, az apolros oldallncok a micella belseje fel orientldn ak (4-4.
bra). A foszfolipid ketts rteg kialakulsa szintn spontn folyamat. A stabit struktrt az oldallncok kztti apolros, valamint a polros
csoportok s a vz kztt ltrejv polros klcsnhatso k hozzk ltre.
ln vitro krlmnyek kztt, vizes kzegben
olyan foszfo lipidstrukt rk is ltrehozhat k, amelyekben a foszfolipid ketts rteg zrdik s
vezikulk, n.liposz mkjnnek ltre (4-4. bra).
A liposzmk ltrejtthe z a vizes kzegbe tett
foszfo lipideket ultrahanggal kell kezelni, s kialakulnak a kb. 250 nm tmrj gmbcsk k. A klnbz foszfolipid-sszettel liposzmk kal jl
vizsglhat k a lipid ketts rteg tulajdonsg ai s
mivel a lipidrtegbe alkalmas krlmnyek kztt
fehrjket is be lehet pteni, transzportf olyamatok, membrnen zim- s receptorfun kcik is modellezhetk.

MEMBRNO K - MEMBRNT RANSZPOR T-FOLYAMA TOK

Potencilis an nagyon jelents lehet a liposzmk felhasznl sa az orvosi gyakorlatb an.

Mivel a liposzmk keletkezse kor a vizes kzeg, amelyben a foszfolipid eket elegytettk a
liposzmk bels terbe zrva, "csapdban "
marad, ltrehozhat k olyan liposzmk , amelyek tetszleges enzimeket vagy gygyszere ket
tartalmazn ak. Jvbeni jelentsgket az adja,
hogy a liposzmk kal clzottan lehet gygyszereket a megfelel szervekhez eljuttatni (pl.
specifikus antignek vagy felismer anyagok
liposzmam embrnba ltetsvel) , amelyek a
sejtmembr nnal fuzionlva a gygyszert kzvetlenl a kvnt sejtekbe juttatjk. gy a nem
kvnatos, sokszor nagyon slyos toxikus mellkhatsok cskkenthetk, amelyek pl. a daganatellenes terpiban komoly problmt jelentenek. Antibiotiku mok, vrus- s gombaellen es
szerek liposzmb an trtn alkalmazs a stabilabb koncentrc it biztosthat a plazmban , s
javulhat azoknak a gygyszere knek a hatkonysga is, amelyek egybknt tl gyorsan
metaboliz ldnak. A liposzmk teht j lehetsget jelenthetne k a terpiban, br felhasznlsuk e tren mg csak a kezdeti stdiumban
van.

micella

bilayer

liposzma

4-4. bra. Vizes kzegben ltrejv foszfolipidkpzd

mnyek

A membrno k kt rtegben a foszfolipid ek eloszlsa nem azonos, ami a fehrjk eltr orientcijval egytt (lsd ksbb) meghatroz za a
membrno k aszimmetr ijt. A plazmamem brnokban ltalban a szfingomie lin s a foszfatidilkolin inkbb a kls rtegben, a foszfatidiletanolamin s a foszfatidils zerin a bels rtegben, rng a
koleszterin egyenletese n, a membrn mindkt rtegben megtallhat.
A lipid ketts rtegben az egyes foszfolipidek
nagyfok mozgkony sggal rendelkezn ek, mivel a
foszfolipid ek kztt nem kovalens klcsnhat sok
mkdnek. A foszfolipid ek zsrsav oldallncai
egymshoz kpest elmozdulhatnak, a foszfolipidmolekulk a sajt tengelyk mentn rotlhatnak s
a membrn skjban elmozdulh atnak (4-5. bra).
Ezek a mozgsok, amelyek a msodperc tredkei
alatt vgbemenn ek, a membrnn ak nagyfok dinamizmust adnak, megteremt ik a membrnfe hrjk
mozgsboz is a lehetsget s ez egyttesen a

MEMBRNOK KMlAl SSZETTELE

)) )) )))) )) )))U)))))))))))))))}) )H}>))))))))) ))o))))))))))))))))))))))))>))))>)))))))) )1)) )) )) )} )) )))) )))))) )) )))) )) )>)))) )))) ))

oldallncok mozgsa

rotci

laterlis diffzi

425

A membrn fluiditst befolysolja a lipidek

sszettele is. A foszfolipidekben a telitetlen zsrsavak jelenlte a fluiditst fokozza, mert a ketts
ktsek trst okoznak az oldallncban, s ez megakadlyozza az oldallncok kztti tl szaros kapcsolat ltrejttt. Ezzel szemben nagy mennyisg
teltett zsrsav a membrnokban a fluiditst kvet'
kezskppen a permeabilitst is cskkenti. A
membrnfluidits mrtkt jelentsen befolysolja
a koleszterin. A merev szternvz, amely a zsrsav
oldallncok kz keldik, ketts hats. Egy kevss fluid membrnban a koleszterin a fluiditst
nveli azltal, hogy a zsrsav oldallncok kztti
klcsnhatsokat cskkenti, mg egy nagymrtkben fluid membrnban a koleszterinjelenlte a fluiditst cskkenti, mert korltozza a zsrsav
oldallncok szabad mozgst.

Membrnfehrjk

flip-flop (ritka)

45. bra. A foszfolipidek mozgsai a membrnokban

membrnok alapvet tulajdonsgt, a fluiditst

biztostja. A foszfolipidek tjutsa a membrn
egyik rtegbl a msikba ("flip-tlop" mozgs) nagyon korltozott, mert ehhez a foszfolipidek polros csoportjnak t kell hatolni a membrn hidrofb bels kzegn, ami termodinamikailag nem
kedvez folyamat.
A membrnokban a lipidek mozgkonysga a
hmrsklettl s a lipidek sszetteltl ftigg. A
fzis-talakulsi hmrsklet alatt a membrn
merev, n. glkristlyos llapotban van, amelyben
a lipidek mozgsa rendkvl korltozott. A hmr
sklet emelsvel az n. folyadkkristly llapot
alakul ki, amelyben a fluidits nvekszik. A
lipidek, illetve a lipidek s fehrjk kztti klcsnhats klnbzsge miatt a membrnok
egyes terletei kztteltr lehet a fluidits mrtke. A szervezetben a normlis testhmrskleten a
membrnok ltalban folyadkkristly (fluid) llapotban vannak. Minl inkbb fluid egy membrn,
annl nagyobb a permeabilitsa.

A membrnban a lipid ketts rtegbe gyazdva

helyezkednek el a fehrjk. Singer s Nicolson
dolgozta ki azt a membrnmodellt, az n.
fluid-mozaic modellt, amelyet ksbb a legklnbzbb ksrteti mdszerekkel igazoltak, s amely
szerint a lipid ketts rteg nem folyamatos, hanem
a lipidszerkezetbe klnbz mlysgig gyazdva fehrjk plnek be (4-1. bra).
A membrnfehrjk csoportostsa aszerint trtnik, hogy milyen ertelj es behatssal vonhatk
ki a membrnbl. A perifris mebrnfebrjk viszonylag enyhe kezelssel, pl. a pH vltoztatsval
vagy klnbz ionerssg soldatokkal kinyerhetk, s ez a lipid ketts rteg integritst nem befolysolja. Az integrns fehrjk, csak ertelj es
kezels, pl. detergensek vagy szerves oldszer hatsra tvolithatk el, amely a membrnt is tnkreteszi. Az integrns fehrjk a membrnbl kinyerve vzben ltalban oldhatatlanok. Azok a fehrjk
tudnak a membrnba integrldni, amelyek egyegy szakaszon hidrofb aminosav oldallncokat
tartalmaznak (pl. alanin, valin, leucin, izoleucin), s
gy a lipid ketts rtegben a hidrofb zsrsav oldallncokkal klcsnhatsba lphetnek. Az integrns
membrnfehrjk egy rsze csak egyetlen szakaszon ri t a membrnt, mint pl. az eritrocitkban
tallhat glikoprotein, a glikoforin vagy az LDLreceptor-fehrje. Egy kb. 25 aminosavbl ll

426

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>m>>>>>>

a.-helix-szakasz elegend ahhoz, hogy a membrnt

trje. Szmos membrnfehrjben tbb olyan szakasz van, amit jrszt apolros aminosavak alkotnak, s ppen ezrt ezek tbb transzmembrnrgival rendelkeznek, amelyeket a Lipid rtegbl
"kilg" hajtszakaszok ktnek ssze (4-6. bra).
Ilyen, tbb transzmembrnszakasszal rendelkez
fehrje pl. az eritrocitk bikarbont- klorid anioncseretranszportere, a B-adrenerg receptor vagy a
Ca2+-ATPz. A 4-6. bra az egy transzmembrnszakasszal rendelkez glikoforin- s a 12
transzmembrnszakasszal rendelkez glukztranszporter smjt mutatja.
A perifris membrnfehrjk a lipid ketts rteghez lazn kapcsold, vizben oldkony fehrjk. Rgzlhetnek a lipidekhez elektrosztatikus

MEMBRNOK - MEMBRNTRANSZPORT-FOLYAMATOK

klcsnhatsok rvn, kapcsoldhatnak integrns

membrnfehrjkhez vagy valamelyik vgkn
egy rvid hidrofb szakaszon beplhetnek a
membrnba (4-7. bra). A periffis membrnfehrjk kapcsoldsnak egy sajtos mdja trtnik
a glikozil-foszfatidilinozitol horgonyou keresztl. A fehrjk a C-terminlis aminosavval faszfoetanol-aminon keresztl egy rvid sznhidrtlnchoz kapcsoldnak. A sznhidrtlnc, amelyet
gliknnak hvnak, mannzokbl, galaktzbl s
glukzaminbl ll. A glikn kovalens ktssel a
lipid ketts rtegben elhelyezked foszfatidilinozitol inozitolrszhez kapcsoldik (4-7. bra).
Ily mdon rgztdik a sejtmembrnhoz pldul az
acetilkolin-szterz s az alkalikus foszfatz. Azok
a fehrjk, amelyek foszfatidilinozitolon keresztl

4-6. bra. Integrns membrnfehrjk a lipid kettsrtegben

4-7. bra. Perifris membrnfehrjk

INTRACELLULRIS

---------

MEMBRNOK KMIAI

ZETTELE

kapcsoldnak a rnembrnhoz foszfolipz C hatsra (amely a foszft s a glicerin 3-0H kztti ktst hidrolizlja; lsd 5. fejezet) felszabadthatk.
Tekintettel arra, hogy ezt az enzimet bizonyos receptorok aktivljk, a fehrjemobilizlsnak szerepe lehet a hormonok s neurotranszmitterek
hatsnak kzvettsben. Egyes perifris fehrjkhez az N-terminlis glieinen keresztl mirisztt
(14 C-atomos teltett zsrsav) kapcsoldik s ez
rgzti a fehzjt a plaz mamembrn citoplazmatikus felsznhez. gy rgzl pl. a p21 ras fehrje a
plazmamembrn bels felsznhez.
A membrnfehrjk egy rsze glikoprotein, amelyekben kovalens ktssel sznhidrtok kapcsoldnak a fehrjkhez. A membrnok sznhidrt
alkotrsze gy glikoproteinek (kisebb rszben
glikolipidek) rszeknt fordu l el. A sznhidrtlncban glukz, galaktz, N-acetil-glukzamin,
N-acetil-galaktzamin, mannz, fukz s szilsav
tallhat. A sznhidrtok a plazmamembrnban
mindig az extracellulris oldal , az endoplazms
retikulumban pedig a luminlis oldal fe l orientldnak. A legtbb plazmamembrn-receptor s
transzport fehrje glikoprote in.
A membrnfehrjk hozzjrulnak a membrnok
fluiditshoz s a membrnaszimmetria kialakulshoz egyarnt. A fehrjk a fluid lipid ketts rtegben laterlisan elmozdulhatnak, br ez a mozgs lassbb, mint a foszfolipidek laterlis mozgsa. Integrns fehrjk diffzijt a membrnban
ltvnyosan demonstr ltk egrb l s emberb l
szrmaz sejtek fzijvaL A sejtek antign tulajdonsg membrnfehrjit elzleg olyan markerekkel jelltk, amelyek fluoreszcens mikroszkp
alatt eltr sznt mutattak. A sejtek fzija utn a
mikroszkp alatt a kt sz n az j sejt kt felnj l elklnlt, azonban mintegy 40 perccel a fzi utn
a ktfle szn, azaz a kt sej tbl szrmaz kt klnbz fehrje egyen letes eloszlst mutatott az j
sejtmembrnjban (4-8. bra). Bizonyos fehrjk
esetben az elmozduls i lehetsg korltozott s az
eloszls a membrnban nem random, hanem szigor fu nkcionlis szervezettsg szerint trtnik. Erre
a legjellemzbb plda a mitokondrium bel s

421

humnsejt

egrsejt

l
4-8. bra. A plazmamembrn-fehrjk laterlis diffzijnak ki mutatsa humn - s egrsejtek f zijvaL A fehrjket fajspecifikus antignekkel, majd fluoreszcens
mikroszkp alatt eltr szInt mutat markerrel je/ltk. A fzi
utn a kt szn random elhelyezkedst mutatott a sejt felszfnn.

membrnban helyezked elektrontranszport-lnc,

amelyben az egyes funkc ionlis egysgek meghatrozott szervezettsgben kapcsoldnak egymshoz. Ms fehzjk intracellulris struktrkhoz
rgzlnek, ami szintn gtolja a szabad elmozdulst.
A membrnfehrjk vltozatos orientc ija a
membrnok aszimmetrijt eredmnyezi. Mint lttuk, a membrn kt rtegben el tr a foszfolipidek sszettele, ami nmaga aszimmetrit okoz.
Ehhez j rul az integ rns s perifris fehrjk eltr extracellulris s intracell ulris felsznbl s a
glikoproteinek szigor orientcijbl ered tovbbi aszimmetria.

4.2.

Membrntranszportfolyamatok

Adm Veronika

A membrnok szelektv barrierek. gy lehet

sszefoglalni azt a kettssget, hogy a legtbb
anyag tjutsa a membrnon ersen korltozott,
ugyanakkor a sejtek letben szerepet jtsz anyagok felvtele s leadsa biztostott.
A sejtmembrn lipid ketts rtegnek korltozott
permeabilitsa adja a membrnok barrier tulajdonsgt, gy a tltssel rendelkez s polros anyagok gyakorlatilag nem vagy csak nagyon limit lt
mrtkben kpesek thaladni. Ez a nagyfok impermeabilits abbl addik, hogy jelents energit
ignyel a polros csoportok tjutsa a lipid ketts
rteg be ls, ersen hidrofb kzegn. Egyszer

diffzival gzok (molekulris 0 2 , N2 , metn stb.)

jutnak t a membrnon. Permeabilis membrn a
zsrban oldd, tltssel nem br anyagok szmra, mint amilyenek pl. a zsrsavak vagy a koleszterin. Exogn, lipidoldkony anyagok is tjutnak a
membrnokon, s ennek terpis (pl. altatk, gz
narkotikumok) s toxikus (pl. szerves foszft nvnyvd szerekkel trtn kantaminci) jelent
sge egyarnt nagy. Vzben oldd s tltssel
rendelkez anyagok tjutsa a membrnokon er
sen korltozott. Ez all kivtelt maga a vz kpez,
ami szabadon permel, ha a membrn kt oldaln
ozmotikus klnbsg ll fenn. A vz s ms kis po-

4-9. bra. A koncentrcigrdiens irnyban trtn anyag

mozgs a membrnokban, nhny pldval

c, > C:z
c,

egyszer

diffzi

02

N2
lipidoldkon y
apolros molekulk

facilitlt diffzi

glukz

MEMBRNTRANSZPORT-FOLYAMATOK

))l>))))<))))))H)))))))))))))) >)~H))) 0))>>))))))))))))))))))))>>,~ )J )HH) ))1) )) )) >)J)>>)) )t))>)>>>)))>))>))))>>))))))))

lros molekulk valszn leg azokon a rsekenjutnak t, amelyek a membrnban a foszfolipidek

zsrsav oldallncnak mozgsakzben idrl idre
keletkeznek.

Facilitlt diffzi
Az egyszer diffzi, amikor teht egy anyag a
koncentrci-grdiens
irnyban
szabadon
pennel a membrnon keresztl, a szervezetben
nagyon korltozott mrtkben ll csak rendelkezsre. A legtbb anyag - tpanyag, metabolit, ionok - tjutst a membrnban fehrjk biztostjk,
melyeket transzportereknek, magt a folyamatot
pedig transzportnak nevezzk. A transzportot,
amely fehrje kzremkdsvel a koncentrcigrdiens irnyban trtnik, passzv transzportnak,
ms nven facilitlt diffzinak nevezzk.
A facilitlt d iffzi {4-9. bra) sok szempontbl
hasonlt az enzimreakcikhoz, br a folyamatban
nem keletkezik j termk. A transzporterek megktik a szubsztrtot, azaz a transzporttand anyagot A felismers speciftkus sztereokmiailag is, a
transzport gtolhat kompetitv s nem kompetitv
mdon egyarnt. A transzport sebessge brzolhat a transzportland anyag koncentrcijnak
fggvnyben, s az sszefggs telitsi grbt rnutat (4-10. bra). Az brbl megllapthat a

transzpo1t maximlis sebessge s (a MichaelisMenten-lland analgijra) a transzport Kcrtke. Facilitlt diffzival az anyagok mindig a
koncentrcigrdiensnek megfelel irnyban mozognak, legfeljebb addig, amig az egyensly kialakul a membrn kt oldaln. Anyagok sejten belli
akkumulcija, azaz az extracellulrisnl magasabb kancentrci elrse facilitlt diffzival
nem lehetsges. A transzporterek integrns membrnfehrjk, ltalban tbb transzmembrnrgival, amelyben hidrofil aminosav-oldallncok hozzk ltre azt a csatornt, amelyen az anyagok thaladhatnak.
A facilitlt diffzira plda az eritrocitk membrnjban lv glukz-t r anszporter (GLUT-1),
amelynek feladata az eritrocitk fo lyamatos glukzelltsnak biztostsa. A glukztranszporter
12 transzmembrnszegmenttel rendelkez fehrje,
amelyen keresztl a glukztranszport sebessge
50 000-szer nagyobb, mint a lipid ketts rtegen
keresztl trtn diffzi. A transzporter D-glukzra specifikus, K 1-rtke 1,5 mM (L-glukzra a
Kcrtk >3000 mM), s 5 mM plazmaglukz-kancentrci mellett biztostja az eritrocitk glukzfelvtelt. D-galaktz s D-mannz is ktdik a
transzporterhez, de a K1-rtk sokkal magasabb.
Fruktz gyakorlatilag nem transzportldik ezen a
mdon, az eritrocitk valsznleg egy k:ln
transzporterrel veszik fel a fruktzt.

EGYSZER DIFFZI

FACILITLT DIFFZI
Q)

Q)

Ol

Ol

Q)

Q)

Q)

Q)

cn
cn

cn
cn

.o

.o

Q)

cn

429

Q)

cn

Vmax

- 2-

Q.

Q.
N

cn
c

cn
c

Kt
transzportland anyag
koncentrcija

koncentrcigrdiens

4-10. bra. A facilitlt diffzi s az egysze r diffzi sebessgnek s a transzportrand anyag koncentrci jnak
sszef ggse. K, a transzporttand anyagnak az a koncentrcija, amelynl a transzport a maximlis sebessg felvel mkdik

430

lH)))))))))))))})))))~-.,))))))

))))))))))))))))))))))H)))>))))))))))))))))))))Htl)))))))

Szintn az eritrocitk membrnjban tallhat

egy msik fontos transzporter, amely a szndioxid-transzportbanjtszik szerepet (4-ll. bra). A
kJorid-bikarbont cseretranszport HC0 3- s cr
ellenttes irny transzportjt vgzi az eritrocitk
membrnjn keresztl, a koncentrciviszonyok
ltal meghatrozott irnyban. A szervekbl , a
katabolizmus sorn keletkez co2a kapillrisokba
kerl, ahol az eritrocitkba diffundl. Az eritrocitkban a sznsavanhidrz enzim hatsra H 2C03
keletkezik, amely reakciban l s-on bell - azaz
rvidebb id alatt, mint amit a vr a kapillrisokban tlt - egyensly alakul ki. A H2 C03 spontn
reakciban, gyakorlatilag azonnal disszocil,
HC03- s H+ keletkezik. A HC03- a klorid- bikarbont cseretranszporton keresztl visszakerl a
plazmba, s gy szlltdik a tdbe. Mivel a
HC03- jobban olddik a plazmban, mint a C02, az

MEMBRNOK- MEMBRNTRANSZPORT-FOLYAMATOK

eritrocitknak ez a funkcija lnyegesen megnveli a vrplazma szn-dioxid-szllt kapacitst. A

tdben a HC03- a cseretranszporton ellenttes
irnyban transzportldva v isszakerl az eritrocitkba, ahol a fenti folyamatok ellenttes irnyban
zajlanak le, co2 keletkezik, ami diffzival elhagyja az eritrocitkat s kilgzsre kerl. A plazmban szlltd co2 80%-a kerl gy a perifrirl a tdbe, s ehhez a folyamathoz esszencilis
a HC03--Cr cseretranszport, vagy msnven anion-cseretranszport mkdse. A transzporter amit neveznek mg band 3 fehrjnek is, az SDS
poliakri lamid glen elektroforzissel lthat
helyzete rniatt - integrns membrnfehrje, valsz nleg 12 transzmernbrnrgival rendelkezik.
A transzport sorn nem trtnik netto tltsvltozs a mernbrn kt oldaln, vagyis a folyamat nem
elektrogn.

4-11 . bra. HC03 --Cr cseretranszport az eritro citk mem brnjban

s a COr szllils

perifris kapillrisok

l plazma l

co;

cr

sznsavanhidrz

l eritrocita l

td

co;

cr
kilgzs

l plazma l

l eritrocita l

~IEMBRNTRANSZPORT-FOLYA tATOK

A mitokondriumok bels membrnja is szmos

olyan transzporterrel rendelkezik (lsd 2. l . fejezet), amelyen az anyagok koncentrcigrdiens
irnyban trtn transzportja trtnik. Ezek is, a
HC03 - Cl cseretranszporthoz hasonlan tbbnyire kt anyag egyidej, ellenttes irny elmozdulst teszik lehetv. Az ilyen transzportokat
kotranszportnak nevezzk, szemben az egyetlen
anyag transzportjt vgz uniporttal. A kotranszport, ha az anyagok azono irnyban transzportldnak, a szimport, ha ellenttes irnyban,
akkor az antiport nevet visel i.

A transzportfolyamatok
energetikja
A transzportokat jellemzi az a szabadenergia-vltozs, ami akkor trtnik, amikor egy anyag
a membrn egyik oldalrl, ahol Ct koncentrciban van, tkerl a msik c 2 koncentrcij oldalra.
Tltssel nem rendelkez molekulk esetben a
szabadenergia-vltozs csak a kt kencentrci
arnytl fgg s a kvetkez kplettel fejezhet
ki:

llG'= 2,3 RT log [c 2 J

[cl J
ahol R az egyetemes gzlland (8,315 J/mal K), T
az ab zolt hmrsklet (K), [ct] s [c2] az illet
anyag koncentrcija a membrn kt o ldaln. Ha
az anyag a nagyobb koncentrcij oldatbl az alacsonyabb koncentrcij kzeg fel transzportldik (ct > c 2, a transzport irnya Ct ~ c2), a
G' negatv, s ez azt jelenti, hogy passzv transzport trtnik, ami energiafelszabadulssal jr. Ha a
transzport c 2 ~ Ct irnyba trtnik a tiG' rtke
pozitv, azaz szabadenergia-nvekeds trtnik.
Az ilyen transzportot aktv transzpOlinak hvjuk s
felttele az, hogy valamely ms folyamat fedezze a
tran zport energiaignyt
Ionok transzportja esetn nem egyszeren a
koncentrcigrdien hatrozza meg a tiG' rt kt,
hanem a membrn kt oldaln lv eltr polaritsbl add membrnpotencil is, azaz

431

tiG' = 2,3 RT log [c 2 ] + zf\:l'

[cl J

ahol z az ion tltse, F a Faraday-lland (96 480

JNmol), o/ pedig a membrnpotencil (V). Egy
ion transzportjnak az energiaignyt teht az
elektrokmiai potencil, azaz a koncentrciklnbsg s az elektromos potencilklnbsg
egyttesen hatrozza meg. Passzv transzport eset n az ion az elektrokmiai grdiensnek megfelel
irnyba transzportldik, mg aktv transzport esetn ezzel ellenttesen. Az aktv transzporthoz ionok esetben is energia befektetse szksges.

Aktv transzport
A sejtek fiziolgiai mkdshez elengedhetetlen szmos olyan transzport mkdse, amelynek
segtsgvel anyagok a koncentrci- vagy az
elektrokmiai grdienssei ellenttes irnyban mozognak. A legtbb ilyen transzport kzvetlenl
kapcsolt az ATP terminlis foszftjnak hidrolzishez, ami a transzport energiaignyt fedezi. Ezek
az n. elsd leges aktv transzportok. Ilyen a plazmamembrnban tallhat, a sejtek Na t K+eloszlst meghatroz Na K -ATPz vagy a sejtek
ca- ' homeosztzisban fontos szerepet Jalsza
Ca2+-ATPz. Vannak o lyan transzporterek, amelyekben az ATPhidrolzisenem kzvctlenl rsze
a folyamatnak, hanem az aktv transzport energiaignyt az fedezi, hogy egyidejleg egy msik
anyag az elektrokmiai grdiensnek megfelel
irnyban transzportldik, vagyis egy exergon ikus
folyamat trtnik. A legtbb ilyen transzporter a
sejtek plazmamembrnjban a ntriumion-grdienst hasznlja fel s Na+ egyidej transzportja trtnik a ej tekbe. Minthogy a Na+-grdiens fenntartsa A TP energijnak a terhre trtnik, az
ilyen transzportokat msodiagos aktv transzportnak nevezzk. Msodlagos aktv transzporttal
tJinik pl. a glukz s bizonyos aminosavak felszvdsa a blhmsejteken keresztl vagy szmos
neurotranszmitter transzportja az idegi membrnokban. Az aktiv transzportokra egybknt ugyanaz jellemz, mint a facilitlt diffzira: a transzporter specifikus a szubsztrtra, specifikusan gtolhat s mkdse telitsi kinetikval rhat le.
..,

432

)))) )))) )))))))) )) )) )))))))))))) )) )) )))))))))))))))))))))))) )))})))) )))))))))) )))))) )))) ))

Az l sejtekje ll emzje, hogy bels terkben az

egyes ionok koncentrcija lnyegesen eltr az
extracellulris kzegben tallhat ionkoncentrciktL Ehelytt csak a Na+ s K+ e loszlsrl lesz
sz, a melyekrl ismert, hogy nagysgrendbeli e ltrs van az intracellulris s extracellulris koncentrciik kztt (4- 12. bra). A Na ~ 140 mM koncentrciban van jelen a plazmban, mg intracellulris koncentrcija a k l nbz sejtekben
l 0- 15 mM, szemben a K '"-mal, amelynek koncentrcija a plazmban 4 mM, intracellulrisan pedig
140- 150 mM. Ez az ioneloszls meghatroz a
sejtek nyugalmi potenciljnak ltrejttben, ami
- 60 s - 90 m V kztti tartomnyb an van. A nyugalmi potencil megkzelti a K ' -egyens lyi potencilt, vagyis a K ' -eloszls a plazmamembrn
kt oldaln kzel egyenslyi helyzetet jelent.
Na ' -ra nzve azonban a koncentrciklnbsg s
a bels negatv potencil egyttesen olyan jelents
e lektrokmia i grdieost jelent, ami - a korltozott
plazmamembrn-permebilits ellenre - a Na+-t a
sejtbe hajtja, s ezzel prhuzamosan K+ lp ki a sejtbl. Ha ez a fo lyamat nem kompenzldna, a sejtek
kptelenek lennnek az ioneloszlst s gy a nyuga lmi potencilt fenntartani, s ez a sejt hallt jelenten. A Na+K '"-ATPz - mely minden sejt
plazmamembrnjban jelen l v enzim - feladata,
hogy a Na+-ot visszapumplja az extracellulris
trbe, a K '-ot pedig a sejtbe. (Ezrt nevez ik ezt a
transzportrendszert Na+K+-pumpnak, vagy egyszeren csak Na -pumpnak.) Az elektrokmiai

MEMBRNOK - MEMBRNTRANSZPORT-FOLYAMATOK

grdiens ellenben trtn iontranszporthoz az

energit az ATP hidrolzise biztostja, amely szintn a Na+K+-ATPz hatsra megy vgbe (4- 12.
bra).
Az enzim fontossgt jelzi, hogy a sejtek a teljes
ATP-termelsnek mintegy 30%-t e funkci fenntartsra fordtjk (ideg- s izomsejtekben
65- 70%-ot). Az enzim mkdse gy is felfoghat, mint ami az A TP-hidrolzis energijt egy iongrdienss alaktja, amely szmos sejtfunkcihoz
kzvetlenl hasznosthat (lsd msodiagos aktv
transzportok).
A Na K ' -ATPz integrns fehrje a plazmamembrnban, amelyet intrace llulrisan a Na ,
extracellulrisan aK aktivl ; az enzim mkdshez mindkt ion egyttes hatsa szi.iksges. Mk
d e kzben ATP-r hidrolizl s az enzim egy
meghatrozott aszparaginsav oldallncon foszforilldik. Az enzim kt ki.ilnbz konformciban
ltezik, ezeket E 1 s E 2-vel jelljk. Az E 1 konformcij enzim az intracellulris oldalon kti a
Na+-ot, az ATP-t hidrolizlja s foszforilldik
(4-!3. bra). Az E 1-P foszfoenzim konformcivltozssal talakul , mikzben a Na' -t a sejtbl kipumplja. Az E 2-P foszfoenzim kti a K+-ot az
extracellulris oldalon s az enzim defoszforilldik. Mikzben az eredeti konformci visszaalaku l, az enzim a Kt-ot a sejtbe transzportlja. A
legtbb sejtben az enzim egy ATP-molckula hidrolz isvel prhuzamosan 3 Na ' s 2 K"' transzportjt
vgzi. Ez extra pozitv tllsek megjelenst okozza az extracellu lris kzegben, amely nhny
m V -tal kzvetlen l hozzjrul a nyugalmi potene i-

412. bra. A NaK-ATPz mk

dsnek smja. Extracellulris s
intracellulris Na+- s K' -koncentrcik

2K

[K\

4 mM

MEMBRNTRAN ZPORT-FOLYAMATOK

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))) ))>)

433

transzmembrnszakasszal rendelkezik, amelyeket

20-25 aminosav a lkot. Az a-alegysg egy nagy
citoplazmatikus rsze tartalmazza az ATPkthelyet s azt az aszparaginsav oldallncot,
ahol az enzim foszforil ldik. Az a s P-alegysgek modelljt a 4-15. bra mutatja.

p~
E2

4----...;;::::"---- E2-P
2K+

4-13. bra. A Na~ATPz mkdsnek egyes lpsei

lhoz, ezrt a pumpa e lektrogn. A Na +K+-ATPz

mkdsnek ma l egva l sznbbnek tartott rnodelljt a 4- 14. bra mutatja.
Az enzimfehrjt kt alegysg alkotja; az aalegysg (J 12 k.Da) rendelkezik a katalitikus sajtsggal, mg a P-alegysg (35 kDa) felteheten a
megfelel membrnorientcihoz szksges. A
transzportfunkci mkdshez mindkt alegysgre szksg van. Az a-alegysg l O, a p egy

Az enzim specifikus gtli az extracellulris

oldalon ktdni kpes n. szvglikozidok, amelyek szternvzas vegyletek s a terpiban
kiterjedten hasznlatosak a szvmkds fokozsra. Az egyik legaktvabb vegylet az
ouabain vagy sztrofantin G (4-16. bra). Hatsa azzal magyarzhat, hogy a Na'1<.+-ATPz
gtls kvetkezmnyekppen emelkedik az
intracellulris Na+-koncentrci, ennek hatsra a kt irnyban mk.dni kpes Na+-Ca2+ cseretranszporton keresztl (lsd a lbb) Ca2+ lp
be a sejtekbe, s kzvetlenl ez felels a szvizom-kontrakci fokozsrt (4-1 7. bra) .

Az a-alegysg tbb izoformban ltezik (a 1, a 2 ,

a 3), amelyek el tr rzkenysgek a szvglikozi-

414. bra. A NaK-ATPz

mlkdsnek modellje.
1. A/ap/lapot,
2. Na megktse az intracellulris oldalon,
3. ATP hidrolizise, foszfoenzim
kialakulsa,
4. Na -kipumpls, konformcivltozs,
5. 1\ megktse az extracellulris oldalon,
6. defoszforilci,
7. 1\-bepumpls, az eredeti
konformci kialakulsa

434

nn>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

M E 1BRNOK - MEMBRNTRANSZ PO RT -FOLYAM ATOK

4-15. bra. A NaK+-ATPz alegysg szerkezete (a) s a transzmembrnszakaszok modellje (b)

a
EXTRACELLULRIS

~~r?

~gg

INTRACELLULRIS

b
~-alegysg

ATPkthely

4-16. bra. Az ouabain (sztrofantin

G) kplete

OH

OH

OH

ME~IBRNTRAN ZPORT-F OLYAMA TOK

)))) )))) )))) )))))))) )) )) >))))) )) )) )) ))))))))))))))ll) ) ))

)))) )))))) )))))) ) ) )) )))) )))) )) )) )))))))) )))))))))))) )) )))) ))))))

435

mechaniz musa. Az bra rtelmez s417. bra. A sztrofant in G hatsra ltrejv szvizom -kontrakci legvalsznbb
hez lsd mg a szveget

dokkal szemben s klnbz arnyba n fordulna k

el az egyes szvetek ben. Ez valsznleg fontos
szerepetjtszik a szvglik oz idok meUkh atsaina k
kialakulsban.

A transz port A TP zok

csoportos t sa

..

A Na +K+-ATPz -hoz hasonl an nhny ms

ATPz is gy mkdik, hogy az iontrans zportta l
prhuzamosan az enzim foszforilldik s
defoszforilldik . Ezeket P tpus ATPzo knak
nevezzk. Kzs jell emzjk , hogy integrn s
membrnfehrjk, foszforilcijuk egy meghat rozott aszparag insav oldallncon trtnik , aminoavsorren djkben nagyfok hasonl sg van s
mindegyik gtolhat a foszft analg vanadt tal
2
(HVO/ -). P tpus ATPz a Ca ' -ATPz, amely a
plazmam embrnb an, valamin t az endopla zms (s
szarkoplazms) retikulu m membr njban ta llhat
s az intracell ulris Ca 2 -koncen trci szably oz2
sban j tszik szerepe t (lsd Ca homeos ztzis).
Hasonl mkds a gyomor parietli s sejtjeiben

tallhat K+H -ATPz , amely a lumenb l K -t

pumpl a sejtbe, a sejtbl pedig H +-t a lumenbe , s
ezlta l a gyomomedv savas pH-jna k ltre hozsban van meghat roz szerepe.
Eltr, de mindezideig nem egszen tisztzo tt
mechanizmussa l mkdnek azok az ATPzo k,
ame lyek az intracell ulris organel lumok - lizoszmk , endosz mk, szekrc is s szinapti kus
vezikul k, Golgi komplex - me mbrnj ban tallhatk s protont transzportlnak. Ezek a V tpus
ATPzo k (vakuo1a), amelyek nek az a feladata,
hogy a citoplaz mnl a lacsony abb pH-t hozzana k
ltre ezen organell umok belsejb en. A szekrc is
vezikul k vagy a szinaptikus veziku lk pldul a
kialakul protong rdiens terhrc veszik fel az
egyes hormon okat s neurotra nszmi ttereket, ahol
ezek raktroz dnak (lsd 6.1. fejezet). A V tpus
ATPzo k nem foszforil ldnak s nem gtolhat k
vanadt taL
Vgezet l az ATP zok egy harmadi k csoportj ba tartozik a mitokon drium bels membr njban
tallhat F tpus ATPz, amely a protono k
transzm embrn, koncent rcigrdiens irnyba n
trtn ramls val prhuza mosan az A TP -

436

>>>>>>>m>>>>>>>mm> >>>> >>>>>>>>m>>>>>>m>mm>>>>>>>>>>>

ADP+Pi-bl trtn - szintzist katalizlja. (Eredetileg ezt energy-coupling factornak tartottk, innen az elnevezs.)
A transzport ATPzokhoz sorolhatk azok a
plazmamembrn-fehrjk, amelyek a multidrugrezisztencia kialakulsrt felelsek (lsd ksbb) .

Msodlagos aktv transzport.

A glukz Na+-fgg transzportja
A Na1<.+-ATPz ltal fenntartott Na+ kencentrci grdiens egy olyan potencilis energiaforrs,
amelynek terhre lehetv vlik anyagok grdiens
ellenben trtn transzportja. A 4-18. brn nhny olyan transzport, illetve funkci lthat, amelyek kzvetlenl a Na+-grdienst veszik ignybe.
A Na+- W cseretranszport, mely a Na+-belps terhre H+-t pumpl ki a sejtb l, fontos szerepet j tszik a sejten belli intracellulris pH s a
sejttrfogat szablyozsban. A Na+- Ca2+ cseretranszport (lsd ksbb) a sejtek Ca2+-homeosztzisnak fenntartsban ve z rszt. Na+ egyidej
transzportjval trtnik a glukz s bizonyos ami-

MEMBRNOK - MEMBRNTRANSZPORT-FO LYAMATOK

nosavak felszvdsa a blhmsejteken keresztl,

s szmos neurotranszmitter felvtele az idegsejtekbe. Kzvetlen l a Na+-belps vltja ki az idegs izomsej tekben a depolarizcit.
A Na+-fgg glukztranszportera vkonyblben
az epithelsejtek luminlis membrnjban helyezkedik el. A transzporter l: l arnyban Na+-ot s
glukzt kt, a Na+ az elektrokmiai grdiensnek
megfelelen a sejtbe transzportldik, s ez lehet
v teszi a glukztranszportot akkor is, amikor a
kencentrci a sejten bell nagyobb, mint a lumenben. A glukz az epithelsejtet a basalis membrnon
keresztl a kapill risok fel hagyja el faci litlt diffzivaL A sej tekbe felvett Na+-ot a Na 1 K+-ATPz
pumplja ki az interstitiumba. Ennek folyamatos
mkdse esszencilis a glukzfelszvds biztostshoz (4- 19. bra) .
Fontos aspektusa ennek a transzportnak,
hogy a Na ' felszvdst is lehetv teszi. Ebbl a szemponbl a transzporter mkdse kritikus olyan llapotokban, amikor a szervezet
diarrhoea (hasmens) kvetkeztben nagy

neurotranszmitterek

depolarizci

4-18. bra. Nhny sejtfunkci, amely a Na-grdiens hasznostsval mkdik. 1. Na ..- f1 cseretranszport 2. Na ..- Ca2
cseretranszport 3. Bizonyos monoszacharidok s aminosavak transzportja. 4. Egyes neurotranszmitterek transzportja. 5. Depolarizci a neuronokban s izomsejtekben

MD1BRNTRAN ZPORT-FOLYA JATOK

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

437

bllumen

jt

kap illris

4-19. bra. Glukzfelszvds a vkonyblepithel-sejteken keresztl

mennyisg

folyadkot s skat veszt. Ez trtnik cholerban, a Vibrio cholerae fertzs kvetkeztben. A krokoz toxinja, a cholera
toxin ADP-ribozillja az adenilt-ciklzt aktivl Gs fehrjeu-alegysgt (lsd 5. fejezet) s
elcktrolitszekrcit okoz. A sk s a folyadk
ptlsa ilyenkor kritikus a beteg lete szcmpon~bl. Kihasznlva a glukz s a Na+
kotranszporijt, a korszer terpiban a sk
(Na, Kt, Cr) mellett az orlisan alkalmazott
oldat glukzt is tartalmaz, ami gyorstja a
Na+-felszivdst.
Na -kotranszporttal trtnik az epithelsejteken
kere ztl egyes am ino avak felszvd a is, tovbb a vesetubulus-sejtekben a glukz visszaszvsa.

ABC fehrjk.
Multidrog-rezisztencia
A plazmamembrnban tallhatk olyan fiziolgi , patolgis terpi zempontbl egyarnt
nagy jelentsg speci lis transzporterek, amelyek
az n. ABC fehrjk csa ldjba tartoznak.

Az ABC fehtjkhez el t r szerkezet fehrjket

sorolunk, ame lyek mi ndegyikre j ellemz azonban, hogy felptskben hat transzmembrnszakaszt tartalmaz transzmembrn domnek s
citoplazmatikus nuke lotidkt dornnek vesznek
rszt. (Az A TP kthely jellegzetessge miatt kaptk az angol szakirodalomban az "ATP hinding
cassette" fehrje e lnevezst.)
A ma ismert ABC fehrjk e ltr funkcikat lthatnak el, de legtbbjkre az a jellemz, hogy ATP
hidrolzisnek terhre, aktv transzporttal klnbz anyagokat pumplnak ki a sejtekb L Ezek lehetnek ionok, aminosavak, fehrjk, foszfolipidek,
szteroidok, epesavak, toxinok, antibiotikumok,
tumorellenes szerek.
Az emberi szervezetben tallhat ABC fehrjk
a szerkezeti s funkcionlis saj tossgok a lapjn
tbb csoportba sorolhatk. Orvosi szempontbl is
nagyon je l ents a multidrog transzporter
(MDR l vagy msnven P-glikoprotein), amely az
epithelsejtek apiklis membrnjban ta llhat.
Vzlato szerkezett a 4-20. bra mutatja. Klnsen jelents a P-glikoprotein elfordulsa a vkonybl epithelsejtek lumin lis membrnjban, a
hepatocitk canalicularis membrnjban s az agyi
kapillris endothelsejtekben (vr- agy gt). Olyan,
a sej tek szmra toxikus hats anyagok kipump-

438

)))))))))))))))))>))))))>))) ))))))))))))))))))))))))))))) )))))))>))))))))))))))))))))) ))))

M EMBRNOK-M EM BRNTRANSZP ORT-FOLYAMA TOK

4-20. bra.
A P-glikoprotein modellje a
plazmamembrnban

"ATP-kthely/

lst vgzi, amelyek e ltr szerkezetek lehetnek,

de kzs jellemzjk, hogy hidrofb karakterek.
A P-glikoprotein fiziolgis jelentsge valsznleg az, hogy vdi a szervezetet s a sejteket a tpllkban s a krnyezetben elford ul toxikus
anyagokkal zem ben. Tumor ej tekben a kemoterpis kezels sorn gyakran fordul el a P-glikoprotein fokozott expresszija, melynek kvetkeztben a sejtek kipumpljk a daganatos betegsgek
kezelsben alkalmazott citosztatikum okat, nagymrtkben Jerontva ezltal a kezels hatkonysgt. Emiatt a kezels sorn szksgess vlhat
jabb s jabb, eltr szerkezet gygyszerek bevonsa a terpiba. Fontos tulajdonsga a transzportemek, hogy gtolhat: az alkalmas gtlszerek
megtallsa jelents hatssallehet a daganatterpi ra, mert ezek a szerek fokozzk a citatoxikus hats drogok akkumulcij t a daganatos sejtekben.
A hepatocitk canal icularis membrnjba n tallhat tovbbi ABC transzporterek, a foszfolipidek
(MDR 3), illetve az epesavak (BSEP, "bile salt export pump") epbe trtn kivlasztsb an jtszanak szerepet.
A tumorsejtek citosztatikum ok irnti rzketlensgnek kialakulsban jelents szerepet jtszik
egy msik transzporter is, a multidrug-re zisztencia fehrje (M RP l ), amelynek specificitsa
nem korltozdik a hidrofb karakter molekulkra. Epithelsejtekben a bazolaterlis membrnban
lokalizldik. A multidrug-rezisztencia fehrjk
csaldjba tartozik az a transzportcr is (MRP2),

amely a g lutation s a glukuronsava s konjugtumok epbe trtn kivlasztshoz szksges. A

transzportert kdol gn mutcija kvetkeztben
jn ltre a Dubin- Johnson-szind rma, amelyre jell emz, hogy nem trtnik meg a konjuglt
bilirubin szekrcija az epbe. (Errl rszletesebben a 2.6 fejezetben szlunk.)
Szintn nagy jelentsg egy msik ABC fehrje, az n. CFTR fehrje (cysctic fibrosis transmembrane conductance regulator), ami tulajdonkppen kloridcsatorn a s az intracellulris ciklikus
AMP hatsra kinylva kloridramlst tesz lehetv az elektrokmiai grdiens irnyban. A transzportert kdol gn mutcija kvetkeztben jn
ltre a cysticus fibrosis. Jlyenkor a kros transzporter (az esetek 70%-ban egy fenilalan in-hiny)
e l ssorban a lgutak s a gastrointestin al is traktus
epithelsejtjeiben okoz hinytneteke t Ennek az a
kvetkezmn ye, hogy sr nyk halmozdik fel a
lgutakban, a pancreasveze tkben, ami kvetkezmnyes fertzssel, illetve a lgutak, a pancreasvezetk elzrdsval s magzati blelzrdssal
jrhat.
Orvosi jelentsge miatt meg kell mg emlteni
azt a transzportert, amely a retinban tallhat
(retinlis ABC transzporter), s ma mg nem tisztzott mechanizmus sal fontos szerepet jtszik a
fotoreceptoro k homeosztzisban. A retinlis
ABC transzporterek mutcija felels szmos, nagyon slyos rkld szembetegsg (pl. retinitis
pigmentcsa bizonyos forminak) kialakulsrt.

MEl\fBRNTRAN Z PORT -FOL Y A MATOK

:l

>>mm>>>m>>>> >>>>>>>>m>>>>m>>mm>>>>>>>>>>>>>m>>>H>>>>>>H>

Egy legjabban fe lfedezett ABC transzporter

(A BCA l) felteheten a cellulris koleszterin
transzportrt fe lels.

4-2. tblzat. Nhny fontosabb lonofr

Az ionofr

A transzportlt

jellege

l o_n_
- --1-----

Ioncsatornk

mabil carrier

Nigericin
Valinamicin

Monens~

A 23187

mabil carrier

Na'IH' _ __
Ca 2~/2H

mabil carrier
mabii carrier

7
tben pl. 2 10 N a+ls). A folyamat nem telthet, az
ionramls az extracellulris koncentrcival arnyos. A csatornk sze lektven tjrhat k egy-egy
ionra. A specific itst gyakran az ionok mrete s
tltse hatrozza meg.
Egyes antibiotikumok, amelyeket ionofroknak
hvunk, ionok tha ladst teszik lehetv me mbrnokon keresztl. Ezek vagy n. mobil carrierek,
a melyek az iont megktik s a membrnban di ffundlva viszik az egyik olda lrl a msikra, vagy
csatornakpz iono frok, ame lyek a m embrnban
csatornt kpezve tengednek ionokat a koncentrcigrdiens irnyba n. Az ionofrok egy-egy
ionra zelektvek. Nhny iono frt s a transzportJt ionokat a 4-2. tbl::at mutatja.
A mobil carrierek megktik a szllrand iont,
a mi e lveszti hidrthurkt s p ldul a K+-ionofr
valinomic in esetn egy hidrofb hurokba kerl

421. bra. A feszltsgfgg ioncsatornk (a) s a receptor ioncsatornk (b) modellje

csatamakpz

Na, K, H

A transzporterekt l e ltr mechanizmussal m

kdnek azok a membrnfehrjk, ame lyeken keresztl, mint egy hidro fil csatornn, ionok thaladsa lei1etsges. Az ioncsatornk integrns
membrnfehrjk, am elyek konformcivltozsa
nyitja, illetve zrja a csatornt.
Attl fggen, hogy milyen szign l nyitja a csatornt, a legtbb eddig megismert ioncsatorna kt
csoportra oszthat (4-2 1. bra). A csatornk egy
rsze a mcmbrnpotencil-vltozsra reagl, ezek
a feszltsgfgg csatornk. Ezek el ssorban a
neuronok, izomsejtek s egyes szekrcit vgz
sejtek membrnjban tallhatk. A feszltsgfgg csatornk kzl a Na"' -csatornrl s a Ca 2+csatomrl rszletesebben ksbb (441 . oldal s
6. 1 fejezet) lesz sz.
A csatornk msik csoportja egyszersmind receptor is, amely a m egfe l e l agonista hatsra vlik tjrhatv. Ezek a receptor ioncsatornk.
Legismertebb ioncsatorna az acetilko lin nikotinreceptora, err l s ms ioncsatornkrl szintn msutt lesz rszletesebben sz (6. 1 fejezet).
A csatornkon ionok kizrlag a koncentrcigrdiensnek megfelel irnyban haladnak t s az
ionramls rendkvl gyors (a nikotinreceptor ese-

439

ion

-~~J mJJ

440

)) )))))) )))) )))))) )))))) )) )))))))))))))) )))) )))))) )))))))))))))))))) )) )) )))) )) ))))))))))))

MEMBRNOK - MEMBRNTRANSZPORT-FOLYAMATOK

4-22. bra. Valinomicin-K komplex. L:

laktt; H: D-hidroxi-izovalert

L-valin

o-valin ~ 0
N

H
K

H
L

o~

o-valin

(4-22. bra). A lipidoldkony komplex a membrnban diffundlni kpes. Egyes ionofr antibiotikumok antiporterknt mkdnek (A 23187,
monensin, nigericin) s H t-t szlltanak valamilyen kationnal ellenttes irnyban.
A csatornakpz ionofrok nem diffundlnak a
membrnon keresztl, az ion az ionofr ltal alkotott pruson halad t. Az ionofrok kis molekulatmeg anyagok, esetleg peptidek (pl. gramicidin) .
Hasznos ksrleti eszkzk a sejtek ionsszettelnek vltoztatsra.

A sejtek Ca 2+ -transzport-rendszerei.
Ca 2 + -homeosztzis
2
A Ca ...-transzport-rendszerek aztt rdemelnek
kln emltst, mert az intrace llulris Ca2+ regull
szerepet tlt be al apvet sejtfolyamatokban, mint
amilyen pl. az anyagcsere, az izomkontrakci vagy
a szekrci. A Ca2+ regull szerept az teszi lehetv, hogy a sejteket r szignlok egy rsze az
intracellulris Ca 2 ~ -koncentrcit vltoztatja meg,

amit egybknt szmos, a plazmamembrnban s

az intracellulris organellum membrnjban tallhat Ca 2 t -transzport-rendszer mkdse szablyoz.
A sejtekben a nyuga lmi intracellulris Ca2 ' kencentrci 0, 1 11M krl van, mg az extracellulris kencentrci mM-os nagysgrend. Ez a
ngy nagysgrendnyi koncentrciklnbsg s az
intracellulris - 60 s - 90 mV kztti nyugalmi potencil nagyon jelents bajter az extracellulris
Ca2 +-belps irnyba. A plazmamembrn nyugalmi krlmnyek kztt csak nagyon korltozottan
permebilis a Ca2...-ra, azonban a sejtet r stirnulusok tmenetileg nagyfok Ca2+-thaladst engedhetnek meg a plazmamembrnon keresztl,
ami megemeli az intracellulris szabad Ca2- koncentrcit. Ez utbbi nemcsak az extracellulris Ca2-+ belpsnek, hanem az intracellulris
kompartmentekben jelen lv Ca2 ' citoplazmba
kerlsnek is lehet az eredmnye. Ehelytt ttekintjk azokat a folyamatokat, amelyek a nyugalmi intracellulris Ca2+-koncentrci fenntartsban s az tmeneti intracellulris Ca 2 ~ -koncent-

MEMBRNTRAN SZPORT-FOLY A MA TOK

))))))))))))))))))))))))))))) )))))))) ))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))>)))))))))))))))))) )))))))))))

rci emelkedsben szerepet jtszanak. A Ca 2+

meditor szerepvel az 5. 1 fejezet kln is foglalkozik.

441

- hatsa, amelyek a plazmamembrnban receptorokhoz ktdnek, s ez - meghatrozott receptorok

esetben - egy tbb lpsbl ll reakc isort elind tva vgl is Ca 2+-koncentrci-eme lkedshcz
vezet. Ebben rsze van az endoplazms
retikulumbl felszabadul, valamint a plazmamembrnon keresztl a sej tbe raml Ca2+-nak
egyarnt. Van nhny olyan receptor is, ame ly nmaga ioncsatorna s a receptor- agonista klcsnha ts eredmnyek ppen nylik (4-23. bra) . A
receptorokho z kapcsold Ca2+-szignlt a ksb
biekben (5. 1 fejezet) rszletesen isme1tetjk.
A feszltsgfgg Ca 2+-csatornk. A depo larizcira aktivld, Ca 2+-ra permebilis csatornk
az excitbilis sejtek membrnjba n tal lhatk s az
l tal uk ltrehozott Ca2+ -szign l fontos szerepe t jtszik a neurotranszmitterek felszabaduls ban, a simaizom-kont rak ciban s szmos hormon szekrcijban. Ez a csatorna a tmadspontj a sok fontos,
a terpiban hasznlatos gygyszernek is. A Ca21 c atornk heterogn fe hrjepopulcit j e lentenek,
ame lyek e ltr sszettelben tallhatk a klnbz szvetekben. A csatornk biofizika i s farmako lgia i tulajdonsga alapjn jelenleg ngyfle, jl
ka rakterizlt Ca2.. -csatornt lehet elklntente ni

Az intracellulris Ca 2-koncentrc i
emelkedst ki.vlt szignlok s
mechanizmusok

A sejtek Ca2+-homeoszt zisnak fenntartsba n

szmos membrn (plazm amembr n, az endoplazms s szarkoplazm s retikulum membrnja, a
mitokondrium be ls membrnja) s kompartment
(extracellulris s intracellulris tr, endoplazms
retikulum s mitoko ndrium) vesz rszt. Azok a fiziolgis j elensgek, amelyek a citoplazma szabad
Ca2...-koocentrcij nak az emelkedst okozzk
vagy a plazmamemb rn vagy/s az endoplazms
retikulum membrnjna k Ca2+-transzportjt vltoztatjk meg. Ktf le fiziolgis szignl hat nak kzvettsben van kzponti szerepe a Ca2+nak. Az egyik az e lektromos szign l, amikor a sej tek nyugal mi potencilja cskken, ami kinyitja a
plazmamembr n feszltsgre rzkeny Ca 2 1-csatornit, s ezen keresztl az e lektrok mia i grdiensnek megfelelen tmeneti Ca2.. -belps jn
ltre. A msik az extracellulris kmiai anyagok
- hormonok, neurotranszm itterek s modultorok

(4-3. tblzat) .
A T csatornk - szemben a m ik hrommal - kis
kszbpotenc iln l aktivldnak. Gyors inaktiv-

ca2 +
receptorcsatorna
DEPOLARIZCI
l=-

feszltsgfgg
Ca2 +-csatornk

HORMONOK
NEUROTRAN SZMITTEREK J
MODULATOROK
j

ca2_+_ _-=:::--+

receptorok

Ca2 +-csatornk

ca2 +
423. bra. A citoplazma Ca2-koncentrcj t nvel fiziolgis krlmnyek. Az bra vzlatos sszefoglals, a G fehr
jk-foszfolipz C- IP3 (inozitol 1,4,5-triszfoszft) rendszert az 5. fejezetben rszletesen trgyaljuk

ME lBRN OK - M E 1BRNTRANSZPORT-FOLYA 1AT OK

>m>>>>n>>>>mnm>>>mmm>m>>>>>>>m >>>> >>>m >>>>>l>>>>>m>>>m>>

442

feszltsgfgg Ca2 -csatornk nhny biofizikai s farmakolgiai sajtossga ~

4-3. tblzat. A
s lokalizcija

__._j

___

es_d_e-~-o-la--r-i~z-~:_k--i_c-s~i~-T

___

Aktivlshoz szks__g...

nagy

-'

l nagy

nagy- - P-

ci mrtke
----l

Inaktivls

gyors

nagyon lass

lass

alig

Kadmiumgtls

rezisztens

szenzitv

szenzitiv

szenzitv

Gtolhat

amilorid

dihidropiridin

(1)-COnotoxin

Lokalizci

endokrin sejtek

endokrin sejtek

neuronok

szvizom

szvizom
simaizom

endokrin sejtek

--

simaizom
neuronok

----;

<1)-agatoxin
Purkinje-sejtek
s egyb kzponti
idegrendszeri
neuronok

har ntcsfkolt izom

l neuronok

ldsuk miatt kaptk a nevket (transient). Az L

csatornk lassan inaktivldnak (long-lasting) s
jellemzjk, hogy az l ,4-dihidropiridin (DHP)
szrmazkai - amelyek antiaritrnis s vrnyomscskkent gygyszerek is - a csatornt gtolj k.
Az N csatornk (neither T nor L, sem T sem L ) a
tengeri c igbl (Conus geographus) tisztto tt
ro-conotox innal, mg a P csatornk, amelyeket lege l zr a Purkinje-sejtekben tallta k meg, egy
pkbl (Agelenopsis a perta) ellltott tox innal, az
ro-agatoxin-IVA-val gtolhatk.

A legtbbet az L csatornkr l tudunk, amelyek

nagy mennyisgben tallhatk a szvizomban s a
harntcskolt izmokban, ahonnan el sz r sikerlt
tisztn Jnyemi. A fehrje ngy al egysgbl ll
(a~, a 2/8, ~ s y). Az a 1-alegysg (2 10 kDa) amely nagyfok bomolgit mutat a feszltsgfgg Na+-csatornval - alkotja a csatornt s szolgl
a DHP kthel yL A fehrje szerkezete s elhelyezkedse a membrnban nagyon ha onl a
Na+-csatornhoz: ngy, kzel homolg ismtlds
van a molekulban, amelyek mindegyikc 6 transz-

EXTRACELLULRIS
r\

r\

r\

+
' +
+
l 23456

'

i ',

+
+
+

l 23456

+.

( +

';i

+
l 23456

INTRACELLULRIS

2
4-24. b ra. Az L tpus Ca +-csatoma a 1-alegysg nek m odellje. DHP, dihidropiridin

+
+. i

+
l 23 456

MEMBRNTRAN ZPORT-FOLYA~1ATOK

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))) ))))))))))))))))))))))))

membrn-szakasszal rendelkezik (4-24. bra). A

feszltsgrzkel rszt va l sznl eg a 4. transzmembrnrgik adjk, ahol sok a pozitv tlts
aminosav oldallnc. A tbbi alegysg szerkezete
s funkcija kevsb ismert, ezek va l sznl eg a
csatorna regu lcijban s membrnon belli helyzetnek rgztsben jtszanak szerepet. A szv2
izomban az L csatornkon belp Ca + az elindtja az izomkontrakciho z vezet folyamatoknak. A harntesikolt izomban ez bonyolultabb; in a
kontrakci kivltja a szarkoplazms retikulumbl
felszabadul Ca2 , azonban a Ca2+-felszabadulst
kivlt depolarizci "rzkelje" val szn leg a
transzverzlis tubulusokban lev L csatorna. Ez a
csatorna, amit DHP-receptomak hvnak szoros
morfolgiai kapcsolatban van a szarkoplazms
retikulum terminlis cisztern ival, amelyek
membrnjban egy nvnyi a lkaloidra, a rianodima rzkeny fehrje tal lhat, amely Ca2....-csatorna. A kt truktra nagyon kzel van egymshoz (-12 nm), s a depolarizci hatsra, a
DHP-receptor kzremkdsve l jn ltre a
szarkoplazms retikulumbl a Ca~ ' -felszabaduls
a rianodinreceptoron keresztl (4-25. bra, lsd
mg 5. 1 fejezetben).
A kt struktra kztti kapcsolat ltrejttben
fontos szercpet jtszik a DHP-receptor Il. s Ill.
homolg dornnje kztti c itoplazmban tallhat
hurok (lsd 4-24. bra), amelynek szerkezete a
szvizom L csatornkban eltr. Ez a klnbsg
rszben magyarzza a szvizom s harntcskolt
izom eltr aktivcis mechanizmust.
4-25. bra. Ca2-felszabaduls a
szarkoplazms retikulumbl a harntcskolt izomban. A szarkoptazms retikulum (SR) membrnban
tallhat rianadinreceptor ngy monomerbl ll fehrje, amelyek hidrofb
rsze alkotja a membrnon belli struktrt, hidrofil rsze pedig a citoplazmban, az n. "feet" struktrt. Ez utbbi
kerl kapcsolatba a dihidropiridinre rzkeny L csatomval (DHP-receptor)

T~tubulus

443

Az N csatornk, amelyek a neuronokban s szmos endokrin szvetben (pl. pancreas, mellkvesevel , hypophysis ell s lebeny), valamint a P
csatornk, amelyek a kzponti idegrendszeri neuronokban tallhatk, a depolarizcira l trejv
neurotranszmitter fe lszabaduls s hormonszekrcik kivltsban j tszanak szerepet.
Egyes szvetekben a feszltsg fgg Ca2 t -csatornk az a 1- s ~-al egysgcn foszforil ldnak,
ami a regulci egyik l eh etsge. Szvizomban az
L csatornkat a cAM P fgg protein-kinz foszforillj a, s ez a csatornk aktivlsnak valszinsgt fokozza. A szimpati kus izgalom ~-recep
21
torokon keresztl ily mdon fokozza a Ca -belpst, s ezltal pozitv inotrop hats.
A ~-receptor-stimul c i pozitv kronotrop hatst
is jelent, amely egy 27 kDa mol ekulatmeg fehrje, a foszfolambn kzremkdsve ljn ltre. Ezt
a fehrjt protcin-kinzok (cA MP-dependens,
2
24
Ca -kalmodulin-depe ndens s Ca -fo zfolipiddependens) foszforilljk. A foszforil lt faszfoIambn aktivlja a szarkoplazms retikulum
Ca2+ -ATPzt, s stimullja a Ca2+ -felvtelt a citoplazmbl a szarkoplazms retikulumba (lsd mg
5. l fejezetben).
A feszltsgfiigg Ca2+ ~csatornkat meg kell k~
21
lnbztetni a plazmamembrn egyb Ca -csatorni t l, amelyek vagy receptor ioncsatornk
(glutamt-NMDA receptor, P 2 purinerg receptor lsd 6.1 . fejezet) vagy receptorok aktvlst kveten msodiagos messengerek hatsra ny lna k.
Ezek a fesz ltsgre nem vagy csak nagyon kevss

eszlts~~{zkel

1aktin

ll filament

r-Ca2-csatorna ,

SR
KONTRAKCI

444

mmm>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

rzken yek s - szemben a feszltsgfiigg csatornkkal - nem j ellemz rjuk a nagyfok

Ca2+-szelektiv its.
Ca2+-fe lszabad uls az endopla zms (szarko plazm s) retikulu mbL A Ca2 ' mobiliz l receptorok szignJ transzdu kc ij va l kln fej ezet
foglalko zik, itt csak a folyama t vzlatos ismertet sre s az endopla zms retikulu mbl trtn
Ca2 ' -mobilizls ismertetsre szortkozunk. A
Ca2 -homeo sztzis szempo ntjb.l az endopla zms
retikulu m (ER) a legfonto sabb Ca2+-raktro z intracellulris organc llum, amelyb l a Ca2 + fel szabadthat s ahova a citopJazmbl ismt fel vehet.
Az ER-bl Ca 2+-ot mobiliz l nagysz m hormon ,
neurotranszmitte r s modult or, amelyek receptora i a plazmamembrnb an vannak. A receptor s az
agonista ktse G-fehrj k (guanin nukleotido t
k t fehrjk ; lsd 5.1 fej ezet) kzrem kdsv cl
aktivlja a fosz folipz C-t, amely a membr nban a
foszfatid ilinoz ito l-4,5-bis zfoszftot hastja s inoz itol-l ,4,5-tris zfoszft (IP3) keletkezik. Az IP3 az
az intracellulris messeng er, amely nagy affinits
kth ellye l rendelke zik a ER membr njn, s a kts eredmn ye Ca 2+ kiraml sa az ER-bl a citoplazmba. A folyama t a rszletei a 475. oldalon olvashat k.
Az izomban az intracellulris Ca2+-raktr szerept a szarkoplazm retikulu m (SR) tlti be, s itt a
Ca 2+- mobiliz lsnak ms a mechanizmusa s a fizio lgiai szerepe. Harntc skolt izomban a T tubulusok (a sarcolem ma betrem kedsei) depolarizcij a vltj a ki a SR-b l a Ca2+-fe lszabadu lst
s a Ca 2+ a troponin C-hez ktdve elindtja a ke ntrakcit (4-25. bra). Nem tisztzott az a mechan izmus, ami a T tubuluso kr l a depolari zci hatst
kzvetti, de lehetsg es, hogy valamily en DHPrzkeny Ca2+-csatornrl van sz. A harntcs kolt
izomban az SR-bl trtn Ca 2+-felszab adulsh oz
nincs szksg extracellulris Ca2 +-be lpsre,
szemben a szv izomma l, ahol a feszltsgfgg
Ca2+-csatorn kon be l p Ca2+ induklj a az SR-b l
a Ca2 +-fe lszabadu lst (Ca2+-fiigg Ca 2-t -fel szabaduls) s ez a kontrakc i triggere. Simaizm okban a de polarizci okozta Ca2+-mobiliz ls
me llett, a SR-b l IP3 is rnobiliz l CaH -ot plazmamembrn receptoraktivl s kvetkeztben, har ntcskolt izomban ennek a mkdse ktsges (lsd
mg 4 78. oldal).

M EMBRN OK - M EMBRN TRANSZ PORT-FO LYAMATOK

Az intrace llulris Ca 2 -konce ntrci t

cskkent mecha nizmus ok
A fi ziolgi s stimulus ok hatsra ltrej v
2
Ca ' -koncen trci-e melked s a citoplazmban tmeneti , miveJ a plazmam embr nban s az
endoplazms retikulu m membr njban hatkony
tran szportrendszere k mkdn ek a Ca2+ c itoplazmb l trtn eltvolt sra.
Ca2+-A TPz a plazma membr nban. A Ca2+
transzpo rtj a a c itoplazmbl az extracellulris trbe az elektrokmia i grdiens ellenbe n aktv
transzpo rttal trtnik (4-26. bra). A Ca2+-ATP z
minden sejt plazmamembrnj ban megtal lhat
enzim, amely a P tpus ATPzo k kz sorolhat.
Ennek m egfe lel en szmos tulajdonsga hasonl a
Na' K+-ATPz -hoz; tmenetileg egy aszparag insav oldalln con foszforilldik, kt konformcis
llapotba n fordul el s vanadt taJ gtolhat. A
pumpa sztchio metrij a (Ca2+/ATP) a plazmamembr nban l. Az enzim fontos tulajdonsga,
hogy kalmodu linnal stimullhat (4-26. bra). A
kalmodu lin ta ln a leglta lnosab b, a legtbb sejtben megta llhat Ca 2 ' -kt fehrje, amely szmos,
a Ca2+ ltal kivltott sejtvla sz kzvettje. A kalmodulin azonban a Ca 2+-homeo sztzist is befolysolja azltal, hogy a Ca 2 ~ -ATPzt, gy a Ca2+-kipump lst stimul lja. Az enz im, a C-terrninlishoz
kzeli szakasz on megkti a kalmodu lint, ez a V maxrtket nveli, a Ca 21 -mal szemben i KM-rtket pedig 20 ~-tM -rl 0,5 11M-ra cskkenti . Ez utbbi azt
j elenti, hogy az enzim mr v iszony lag kis [Ca2+]i
emelked s rne llett aktivl dik. Az enzimet aktivlj k a savany foszfolipidek, a protein- kinz A s
protein-kinz C-vel trtn foszforilci is.
A Ca 2+-ATPzna k tbb izoenzimje ismert, a melyek kl nbz gnek s alternatv splicing termkei. Az izoenzim ek alapvet pumpafu nkc ija
azonos, azonban regulcijuk - klns en a
kalmodu lin irnti rzken ysgk - eltr lehet. (A
hepatoc itkban ta llhat Ca2+-ATP z izoenzim
pldul ka lmoduli nnal ne m aktivlh at.) A Ca2+ATPz egy 138 kDa m o l ekul atmeg fehrje,
ame ly l O tran zmembrn a -heli x-szaka szt tartalmaz s mind a foszforilci, mind a regulci helyei intracellulri an tallhat k (4-27. bra).
Na+-Ca2+ cseretra nszport . A Ca 2+-ATP zhoz
kpest kis affinits , de nagy kapacit s transz-

MEMBRNTRAN ZPORT-FOLYA MATOK

>m >>>> >>>> >>>>mmHm>>m >>>>>>>> >>mm>m>m>>m>mm>m>m >>m>>>m m>m

445

Na~

--------------~
~r-------2

./ l Na ' -ca
...--

...

CSERETRANSZPORT I

ca2i

4-26. bra. Aktv Ca 2-t ra nszportok a plazm amembrnban

portnak tekinthet (4-26. bra). Optimlis aktivr2

st pM-os intracellulris Ca -koncentrci nl ri
el, mg a Ca2+-ATPz mr kis [Ca 2...] , vltozsra reagl. A Ca 2- -ki pumpls a Na+ elektrokmiai
grdiensnek terhre trtnik, amelynek sztchiometrija az egyes szervekben eltr, de
2 a+/Ca2+ -nl nagyobb, vagyis a pumpa e lektrogn. Mkd e reverzibilis, az extra- s intra2
cellulris Na' - s Ca ' -koncentrci ktl ftlggen
21
ellenkez irnyban is mkdhet, amikor Ca bel21
psreadhatalternatv lehetsget. A Na...-Ca cseretranszport nincs jelen minden sejtben (hinyzik

2
4-27. bra. A Ca ATPz modellje a plazmamembr nban.
PKC: protein-kinz C; PKA:
protein-kinz A

pldul a mjsejtek membrnjb l), legnagyobb

aktivitssal a neuronokban s a szvizomban m
kdik.

Ca2+-pumpa az endoplazms retikulumban. A

2
Ca +-ot a citoplazmb l az ER (s SR) raktraiba
Ca2-+ -ATPz pumplja. Az enzim mkdse sok
2
szempontbl hasonlt a plazmamemb rn Ca +A TPzra, de attl eltr fehrje, amelyet tbb klnbz gn kdol s szmos izofennban fordul
el . P tpus ATPz, amely a citoplazmatik us oldalon kti az ATP-t s foszforilldi k. Sztchio2
metrija 2Ca .../ATP. Az enzim nagy affinitssal

INTRACELLULRIS

kalmodulinkthely

EXTRACELLU LRIS

foszforilci helye

ATP-kthely

PKA

446

)))))) ))))))))>))))))) )) )))))) )) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))

)) ))))))))))))))

kti a Ca 2 ~ -ot, a kl nbz izoenzim ek Kw je

O, 1- 1 !JM, ezrt nagyon rzkenyen reagl az intracellulris Ca2 +-koncentrci-vltozsra. Az enzim jelentsgl nemcsak az adja, hogy a c itoplazma nyuga lmi Ca2+-koncen trcijna k fenntartsba n vesz rszt, hanem az is, hogy fe ltlti az
ER Ca 2+-raktra it, ahonnan hormono k s neurotranszmit terek mobilizlnak Ca2 +-ot.
Ca2+-tran szportok a mitokon drium bels
membr noo keresztl . A sejtmemb rnok Cal+
tra nszportja inak trgyals nl meg kell emlteni
azokat a rendszere ket, ame lyek a mitokond riumok
bels membrn jban tallhatk , noha szerepk a
sejtek Ca2+-homeosztzisban vitatott. A mitokondrium ok egy uniportere n keresztl veszik fel a
citoplazmbl a Ca2 ~--t, amelyhez az energit a
protongrdiens szolgltatja. Intenzv Ca 2 ' -felvte l
a mitokond rium bels membrn jn keresztl cskke nti a protongrdienst s rtelem szeren minden

MEl\-mR NOK - ME IBRNTRA NSZPORT- FOLYAMA TOK

olyan krlmny, ami a protongrdienst cskkenti ,

gtolja a mitokond rium Ca 2 1--felvtelt. Az uniporter kis affini ts (K. - l O !JM Ca2+), ezrt valsznleg mkds e olyan [Ca2+]i-nl szmottev,
ami mr a sejt lett veszlyezteti.
A mitokond rium bel s membrn on keresztl
Ca2 ' transzportldhat a c itoplazm ba Na+-Ca2+
cseretranszporton keresztl , ennek fiziolgia i j elentsge nem tisztzott .
Br a mitokond rium Ca 2 ' -transzpo rtjainak szerepe a citoplazm a Ca2+-koncentrcij nak regulci j ban vitatott, az valsznnek ltszik, hogy a
mitokond rium szabad-C a2+-tartalm t befolyso lva , szerepet j tszanak nhny Ca2+-szenz itv intrarnitokondri lis enzim (piruvt-dehidrogen z-foszfatz, NAD+-dal mkd izocitrt- dehidrogenz,
a-ketoglu tart-deh idrogenz ) aktiv lsban, s ezltal az A TP-terme ls szablyoz sban.

f
A fejezet megrsv al kapcsolatb an tett javaslatok rt s kritikai szrevtele krt a szerL ksznetet
mond
Dr. Csermely Pternek, Dr. Knig Tamsnak , Dr. Sarkadi Balzsnak s Dr. Tretter Lszlnak .

'

5.

Extracellulris jelek receptorai

s a jeltviteli mech anizm usok

FEJEZET

5.1. Plazmame mbrn-rec eptorok s jeltviteli mechanizm usaik

(Adm Veronika s Farag Anna)
A receptor- ligand klcsnhats jellemz
A plazmamembrn-receptorok felosztsa s tulajdonsgai
A receptor ioncsatornk
Heteratrimer GTP-kt fehrjk (G-fehrjk) rszvtele a receptorhatsok kzvetts ben
Prote in-kinzok s foszfoprotein-foszfatzok
A cAMP-meditorrendszer
lnozitol-foszfolipid jeltviteli rendszer. A Ca2+ mint intracellulris meditor
s az inozitol-J ,4,5-triszfoszft szerepe
A guanilt-ciklz s a ciklikus GMP jelentsge a jeltvitelben. A nrogn-m onoxid biolgiai
szerepe
A nitrogn-monoxid keletkezse s jelentsge
Tirozin-kinz receptorokkal m.kd jelplyk s a protoonkog nek
5.2. Sejtmagre ceptorok (Fsiis Lszl)
A zteroid- tiroid- D-vitamin " magrcceptor" csald
Hormonfgg magrecepto r csald komplexit sa
Az "rva" magreceptorok s a reverz endokrinol gia kibontakoz vilga
A magreceptorok tgabb rtelemzs e
Orvosbiolgiai jelentsg
5.3. A sejtprolife rci s a termszete s sejthall biokmij a (Fss Lszl)
A sejtosztdsi ciklus biokmiai sajtsgai s szablyoz sa
Prolifercis szignl tvonalak, a mitogn kaszkd
A restrikcis pont szablyoz sa
Az M fzis kinz (cdc2, CDK l )
A ciklindependens kinzok szablyozsnak fbb elvei
A proteolzis jelentsge a sejtciklusban
A sejtosztdsi ciklus szablyoz snak kapcsolata a tumoros sejtprolifercival
Protoonkognek s onkognek
Tumorszup presszor gnek
A termszetes sejthall molekulris httere
A tennszete s sejthall formi
A sejthall (apoptzis) elindtsa
Effektor mechanizm usok
Az elhalt sejtek fagocitzis a
Az apoptzis gtlsa
Orvosbiol giai jelentsg

Plazmamembrn-receptorok
s jel~tviteli mechanizmusaik

5.1

dm Veronika s Farag Anna

A sejt s krnyezete kztti klcsnhatsnak felttele, hogy a sejtek rzkeljk a krnyezetkbe rkez extracellulri jeleket - kmiai anyagokat - ,
s tovbbtsk a sejthez rkez jelzst azokhoz az
intracellu lris mechanizmusokhoz, amelyek a sejt
vlaszreakcijt kivltjk. A sejtek bonyolult klcsnhatsban vannak a velk kzvetlenl rintkez sejtekkel, de utastst kapnak neurotranszmitterek formjban a beidegz neuronoktl hormonok formjban a vrplyn keresztl tvolabbi
szervektl is. Ezeket, a sejt szmra kls jeleket,
sszefoglalan extracellulris jeleknek (szignloknak), azt a tbb lpses folyamatot pedig, amelyben a jelzs a sejt vlaszt kivltja, jeltvitelnek,
szignl transzdukcinak nevezzk.
Az extracellulris jelek rzkel i a receptorok. A
receptorok fehijk, amelyek egy-egy jelknt szolgl anyag felismersre s megktsre specializldtak. A receptorok specificitsa azt jelenti,
hogy minden egyes extracellulris jel receptora
egyedi, csak az adott jelre jellemz struktra,
amely kisebb, nagyobb vagy igen nagy mrtkben
klnbzik minden ms szignl receptortL Egy
adott hormon vagy neurotranszmitter megktsre
tbb fajta receptor is rendelkezsre llhat, azaz valjban tbb fajta receptor ismert, mint ahny
extracellulris jel ltezik. Ennek megfelelen vannak adrenerg, kolinerg, dopaminerg, szteroid, inzulin stb. receptorok, amely elnevezs a
receptorrl nem rul el mst, csak azt, hogy milyen
extracellulris molekula megktsrc kpes.
Amint azt ltni fogjuk, a nagyszm, el tr mole-

kulk felismersre specializldott, egyedi szerkezcti sajtcssg receptorok nhny jl definilhat csoportba sorolhatk.

A receptor-ligand klcsnhats
jellemzi

Fggetlenl a receptorok egyedi ajtos gtl,

minden receptor nagy zelektivitssal s affinit sal kti azt az extracellulris molekult, amelyre
specia lizldott. Mindazokat az endogn, valamint
termszetes anyagokat s szintetikus szrmazkokat, amelyek a receptorhoz ktdnek, ligandoknak nevezzk. Azok az anyagok, amelyek a
receptort aktivljk az agonistk, azok pedig,
amelyek a receptort gtoljk az antagonistk. A
receptor s a ligand kztti kts (asszocici) a
receptor- ligand komplex (RL) ltrejttt eredmnyezi s ez lerhat az albbi sszefggsscl:

ahol R a szabad receptor, L a zabad ligand, k, az

asszocici s k2 a disszocici sebes gi konstansa. A receptor- ligand komplex koncentrcijnak
idegysg alatti vltozst az RL komplex keletkezsnek s disszocicijnak eredje adja:

d[RL]
dt

- - = k 1 [R] [L] -

k, [R L]
-

450

EXTRACELL ULRIS JELEK RECEPTORAl S A JELTVlTELl MECHANIZMUSOK

>>mm>m>m>>>m>>>>>>>>>>>>

Egyenslyi helyzetben (equilibrium); amikor

d[RL]
dt

=o

a keletkezs s a visszaalakuls sebessge azonos:

k 1 [R] [L]

= k2

[RL]

azaz:
kl

k2

[R] [L]

= [RL]

Az asszocicis egyenslyi konstans (Ka) az

asszocici s a disszocici sebessgi konstansnak a hnyadosa:
[RL]

(l)

[R] [L]

A receptor- l igand kts disszocicis konstansa (~) az asszocicis konstans reciprokval azonos, azaz:
[R] .

[L]
[RL]

(2)

0,40

Kisrleti krlmnyek kztt radioaktv jelzett

liganddal megmrhet, hogy klnbz ligandkoncentrciknl mennyi a keletkezRL komplex
mennyisge. Az 5-J. bra mutatja, hogy az sszefggst telitsi grbe rja le. A receptor- ligand ktshez olyan membrnprepartumokat hasznlnak,
amelyek nagyszm receptorfehrjt tartalmaznak. A ligand azonban nemcsak a receptorhoz ktdbet, hanem aspecifikusan ms fehrjkhez vagy
membrnlipidekhez is. Ezt oly mdon veszik figyelembe, hogy megmrik a radioaktv ligand ktdst akkor is, amikor nem jelzett ligand nagy
feleslegben ( l 00- 1000-szer nagyobb koncentrciban) van jelen, ami a speciftkus kthelyekrl leszortja a jelzett ligandot, de az aspecifikus kt
helyrl nem (mert az aspecifikus kthelyek szma igen nagy). A kttt radioaktv ligand teljes
mennyisgbl az aspecifikusan kttt ligand
mennyisgnek levonsval kiszmthat a speciftkus, receptor- ligand klcsnhatst jelz ligandkts.
A specifikus kts grbjbl bizonyos felttelek mellett hozzvetlegesen megbecs lhet a Kd
rtke: az a szabadligand-koncentrci, amelynl a
specifikus kthelyek 50%-a ligandot kt (5-l.
bra).
A Kd pontosabb meghatrozsa Seatchardanalzissel trtnhet. Ehhez szmtsba kell venni,
hogy egyenslyi helyzetben az sszes receptor kthelyek szma (R1) egyenl a liganddal ktsben
lev (RL) s a szabadon lv (R) kthelyek szrnval:
R1= RL + R
R = R 1 - RL

~x o 30
l

e.-o

specifikus

ffi 0,20

Ha figye lembe vesszk a ktsben lv s a szabadon maradt receptor kthelyek szmt az (l)
egyenlet felrsboz:

.!2'

l:

:O

:
~

o' 10

o'00 .....p<!::..;----,---,----r----..,...-----..
0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

szabad ligand (M x 1o-8 )

[RL]
[L]

[~~] =K . ([RJ -

0,50

[RL])

(3)

:d

([R 1 ]

[RL])

trendezve:
[RL]

5-1 . bra. A receptor- ligand kts telts grbje

[L]

(4)

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOR O K S J ELTVITELJ MEC HANIZM SOK

brzoljk a ktttligand-k oncent([RL])

[L]

rci fiiggvnyben. (A kttt ligand koncentrcija azonos a ktsben lv receptor koncentrA Kl rtke az egyenes meredekscijval
gbl szmthat. A grbe metszspontja az
abszcisszn az sszes kthelyek szmt (R1) jelli
Ki (5-2a bra). A Seatchard-g rbe egy komponen-

[RL]).

a
0,60
"O
lll
J:l
lll

0,50

Kd =2,6x1o-9 M

~ =2,2x1o-10 M

C'! 0,40

'il
:Q

0,20
0,01

0,05

0,25

0,20
O, 15
kttt (M x 1o-9 )

0,1O

45 1

s, ha a ligand egyfajta kthelyhez kapcsoldik

(5-2a bra). Tbb fajta kthely esetn a
Sebatchard-g rbe tbb komponens, amikor a szmts egy kicsit bonyolultabb. A grbe meredek
szra megtrik s egy msik szakasz klnthet
e l, amely a kis affinits (nagyobb d isszocicis
konstans) kthelyeket jelzi. A meredek szakasz
meghosszabb tsa kijell az abszcisszn egy
R,-rtket, amely azonban pontatlan, mert ez a grbe a nagy affnits kthelyek mellett a kis affinits kthelyeket is reprezentlja. A nagy
affinits kthelyek Kl-rtknek pontos meghatrozsa a kis affinits kts rtkeinek levonsa
utn lehetsges, mert ez jelli ki a specifikus, nagy
aftinits kts grbjt (5-2b bra).
A Seatchard-brzols a Kd s a nagy affinits
kthelyek szmnak meghatrozs a mellett ily
mdon lehetsget ad annak eldntsre is, hogy
az adott ligand a receptcron hnyfle kthe lyhez
kapcsoldhat
A receptorok endogn (a sajt szervezetben termeld) ligandjuk irnti nagy affinitst jelzi,
11
9
hogy a Kl a legtbb receptor esetben 10' - 10M. A receptor endogn ligandjval kialakul
komplexe a receptor aktvlst okozza. Az a molekuln belli zerkezetvlto zs, amely a receptor
aktivls mechanizmus t jelenti, mg nem tisztzott, sokkal inkbb ismertek az aktvlst kvet
molekulris kvetkezmnyek.

A Seatchard-grbe meghatrozs hoz a kttt

ligand s szabad ligand koncentrcij nak hnyadost

))))))))))))}))>))))))))))))) })1)))))))))))>1)))))))))))) )))

0,06
Kd =17x1o-9 M

0,05

11

R =9x1ot

A plazmamembrn-receptorok
felosztsa s tulajdonsgai

"O

2lll

0,04

N
lll

'il
'9 0,02
:o
,:,(.
0,01
0,00-+--..l..-.---~_:.,_-~--.---,--~

0,01

0,10

0,20 0,30 0,40

kttt (M x 1o-9 )

0,50 0,60

5-2. bra. Egy (a) s kt (b) komponens Scatchard grbe.

10
9
Szaggatott vonal: Kd=2, 610 M; R 1=2, 2 1G. M - kis affinits kthelyek korrekcija nlkl

A receptorok lokalizcija alapjn elk lntjk a

plazmamemb rnban s az intracellulris an tallhat receptorok kt csoportjt, amelyeket kln alfejezetekben trgyalunk.
A plazma membr n-receptorok kzs jellemzje, hogy integrns membrnfeh rjk, ltalban
glikoproteine k, amelyek egy vagy tbb transzmembrnszak asszal rendelkeznek. A receptort egy
(monomer) vagy tbb (polimer) - azonos vagy klnbz - alegysg a lkothatja. A plazmamembrn-receptoro k a receptor fehrjeszerkezete s a
szign l transzdukcis mechanizmus ok alapjn nhny csoportba sorolhatk. A legjobban ismert
receptorcsopo rtokat az 5-3. bra mutatja.

452

>>>>~>>>Hn>l>>>>>

EXTRACELLUL RIS J ELE K RECEPTORAl S A JELTV ITELJ M ECHANIZMUSOK

RECEPTOROK

INTRACELLULRIS

PLAZMAMEMBRN

l
IONCSATORNK

HTTRANSZMEMBRN
DOMNNEL RENDELKEZ
G-FEHRJKHEZ
KAPCSOLDK

EGY TRANSZMEMBRN
DOMNNEL RENDELKEZK

TIROZIN-KINZ
AKTIVITSSAL
RENDELKEZK
VAGYAHHOZ
CSATLAKOZK

acetilkolin-nikotin
glutaminsav-NM DA
GABA A
glicin

adrenerg a, p
acetilkolinmuszkarin
neuropeptidek
glukagon
ACTH
angiotenzin (AT1)
biogn aminok
trombin

inzulin
EGF
PDGF

GUANIL-CIKLZ
AKTIVITSSAL
RENDELKEZK

ptvari ntriumrit faktor

szteroidhormonok
pajzsmirigyhormon

5-3. bra. Az extracellulris szignl receptorok felosztsa. A vonal alatt nhny plda lthat az egyes csoportba tartoz receptorokrl

O Receptor ioncsatornk. A receptort alkot al-

egysgek tbb transzmembrnszakasszal rendelkeznek s a membrnban egy prus vagy

csatoma krl rendezdnek, amely a receptor- ligand kts hatsra tjrhatv vlik. A
csatornk anionok vagy kationok szmra
permebilisak, az extracellulris jeleket ezen
receptorokon keresztl ionok kzvettik a sejt
bels krnyezethez. Ilyen pl. az aceti lkolin
nikotinreceptora, a glutaminsav NMDA-receptora, a GABAA-receptor s a glici n receptora,
ame lyekrl rszletesebben i szlunk.
6 A receptorok egy csoportja ht transzmembrndomnnel rendel kez, egymsra nagymrtkben hasonl fe hrjkb l ll. Ezek r l a
receptorokrl a jelzst beterotrimer GT P-kt
fehrj k kzvettik a sejt szmra. A receptorokat aktivl Iigandok eltr szerkezet moleku-

lk, kztk kis mo l eku l atmeg biogn aminok

(adrenali n, noradrenalin, dopam in, szerotonin)
s peptidek (glukagon, P-anyag, bradikinin,
luteinizl hormon) egyarnt vannak. A receptor-agonista kts eredmnye a receptorszerkezet vltozsa, amelynek hatsra a receptor
klcsnhatsba lp az n . heteretrimer guaninnukleotid-kt fehrjkkel (rszleteket lsd
albb), amelyek aktivldnak. Az aktivlt heterotrimer G-fehrje disszocil s bizonyos alegysge kapcsoldik egy effektor molekulhoz,
ltalban egy enzimhez, amelynek az a funkcija, hogy egy vagy tbbfle n. msodiagos
messenger (intracellulris meditor) molekult
szintetizl. A G-fehrjkkel trtn klcsnhats kvetkeztben az enzimek ltalban aktivldnak, de el fordu l, hogy gtls jn ltre. A
legltalnosabban ismert effektor enzimek az

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S JELTVITELJ MECHANIZMU OK

adenilt-ciklz s a foszfolipz C, illetve a retinaplcikkban egy ciklikus GMP-foszfodiszterz. Kapcsoldhat a G-fehrje ioncsatornkhoz is, mint pl. bizonyos Ca2+-csatornk vagy a
K+-csatorna, amelynek kvetkeztben a csatornk aktivldnak vagy gtldnak (5-4. bra).
Ezeknek a folyamatoknak a rszleteirl s funkcionlis jelentsgkrl a ksbbiekben rszletesen is sz lesz. Molekulris biolgiai mdszerekkel nagyobb szm receptort azonostottak, amelyek G-febrjkhez kapcsoldnak, mint
ahnyhoz - jelen ismereteink szerint - biolgiai
funkci rendelhet. Kzs jellemzje a receptoroknak, hogy ht hidrofb, 20- 25 am inosavbl
ll, tran zmembrnszakasszal rendelkeznek,
amelyeket extracellulris s intracellulris hurkok ktnek ssze. Az egyes receptorok kztt
mind a hidrofb, mind a hidrofil rgikban
nagyfok szekvenciahomolgia ll fenn. A z
5-5. bra az adrenerg P-receptor szerkezett
mutatja, amelynek megismerse nagyban jrult
hozz a G- fehrjhez kapcsold receptorok ltalnos sajtossgainak tisztzshoz. Az
agenistk s a receptorok kztti kts ltrejttben fontos szerepet jtszik a 3. transzmembrndomn. A biogn aminok esetben az
aminocsoport, az e rgiban tallhat aszparaginsavval lp klcsnhatsra. Az agonista kt-

5-4. bra. A G-fehrjhez

kapcsold receptorok
hatsnak ltalnos smja

))))))))))))))))))))))))))))))))).))))))))))))))))))))))))))

453

hely kialaktsban rszt vesz az 5. s 6. transzmembrnrgi is. A G-fehrjkkel a receptor a

citoplazmatikus oldalon ltest kapcsolatot, a
klcsnhats kialaktsban a transz-membrnszakaszok citoplazmatikus o ldala s az intracellulris hurkok transzmembrnrgihoz kzeli rsze vesz rszt. Az agonista ktdse a receptoron olyan konformcivltozst idz el ,
ami az intracellulris G-fehrje kthelyet amely a receptor n. nyugalmi llapotban rejtve van - hozzfrhetv teszi, s ltrejhet a
klcsnhats a G-fehrjvel. A G-fehrje a receptort is befolysolja, ami a klcsnhatst kveten egy ideig n. kis affinits llapotban
marad. Mutcis vizsglatok igazoltk, hogy a
receptor affinitsnak llapott a ham1adik
intracellulris hurok hatrozza meg.
A ht transzmembrn szakasszal rendelkez receptorok ligand hatsra bekvetkez aktvcija ett l eltr mechanizmussal is trtnhet. A
vltozatos receptoraktivcin bell is kln emltst rdemelnek sajtos mkdsk miatt a
protezok, pl. a trombin receptora (PAR;
protezaktivlt r eceptoroknak nevezik ket). A
protezaktivitssal rendelkez Iigandok a receptor extracellulris N-terminlis vgrl egy
rvid (nhny tz aminosavbl ll) peptidszakaszt lehastanak. Az j N-terminlis "rejtett"

Ca2+-csatorna

vagy
K+-csatorna

[ca2+]t
hiperpolarizci

fehrjefoszforilci

454

))))ll))))))>))))))))))))))))))))))))) ))))))

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORAl S A JELTVITELIMECH ANIZMUSOK

glikozills helyei

EXTRACELLULRIS

membrn

' COOH
INTRACELLULRIS

55. bra. A P-adrenerg receptor szerkezetnek vzlata. A ligandktsben rszt nem vev aminosavakat ngyszgekkeljelltk

ligandknt aktivlja a receptor tbbi rszt az

extracellulris hurkokhoz kapcsoldva, mg a
felszabadu l eredeti N-terminlis nll aktivits a l rendelkezik, pl. trombocitaaggreg cit
tud okozni.
A fentiekben ismertetett alapsma rendkvl nagyszm s
vltozkony sejtfunkci-vltozsnak lehet a htterben. A
vlto7konysgot az bi7tostja, hogy a jeltviteli rendszer

minden eleme, a receptorok, a G-fehljk s az effektorok

egyarnt nagyfok heterogenit t mutatnak. Egy adott
extracellulris szignl rzkelsrc a szervezetben tbbfle
receptor ltezhet s u&ryanazon receptor, esetleg egy adott
ejten bell is, egyszerre tbbfle szignl transzdukcis mechanizmust mkdtethet. Tovbbi heterogenits! okozhat az,
hogy ugyanazon G-fehrje tbbfle effektorhoz kapcsoldhat J plda a heterogenitsra, hogy a szervezetben a szimpatikus hormon (adrenalin) neurotranszmitter (noradrenalin) megktsre eltr struktrj s farmakolgiai saj-

PLAZMAME MBRN-RECEPTOROK JELT I TELI MECHANIZMUSOK

tossg receptorok tall hatk (o." o.2 , ~ 1 -~ 4), amelyek klnbz G-fehtjkhez kapcsoldnak, az o.2-reccptorok adott
sejten bell esetleg tbbfle G-fehrjhez is. A ~-rccepto
rokho7 kapcsold G.-fehrje pedig a membrnban tbbfle
etTektorral is kl csnhatsra lphet. Ez a heterogenits sokfle, az egyes szervckre, sejtekre speciftkus vlaszreakcik
kialakulst eredmnyezi. (Elfordul, hogy az irodalomban
egyesG-fehrjvel mkd receptorokat metabotrop receptornak hvnak, megklnbztetend az ionotrop - ioncsatorna - receptoroktl.)
t)

A receptorok harmadik csoportjnak szerkezetre je ll emz, hogy a receptorfehrje minimlisan rintkezik a lipidmembrnnal. A receptorokat egy vagy tbb a legysg alkotja, de a legysgenknt legfeljebb egy transzmembrnrgival rendelkeznek. (Ismert olyan receptor is ebben a csoportban, amelyet g likoz il-foszfatidilinozitol horgonyoz a membrnhoz.) A re ceptor aktivlsa nyomn - az eltr azonnali
hatsok mellett - hossz tv, a sej tmagbl kiindul sejtv laszok is ltrejnnek. Az ide tartoz receptorok kztt sok olyan van, amelynek
ligandkt alegysge protein-tiroz in-kinz aktivitssal rendelkezik. Ide tartoznak pl. az inzu lin, a nvekedsi faktorok s neurotrof hormonok receptorai. A receptorszerkezet szempontjbl ide tartoz ik a guani lt-c iklz aktivits
pitvari ntriumrt peptidreceptor is.

A legtbb receptor mkdsekor a stimulcit

kveten olyan fzis kvetkezik, amikor egy ideig
a stimulus folyamatos meglte ellenre a biolgiai
vlasz hatkonysga cskken, a receptorok n.
deszenzitizcija alakul ki . Az "rzketlensg"
akut komponense, ami perceken (esetleg msodperceken) bel l kialakul reverzbilis s megszn i k
a deszenzitizl stimulus megszn tve l. Lassabban, rkon bell alakul ki az n. down-regulci,
amikor a receptorok szma cskken. Ezek a jelensgek nagymrtkben befolysoljk a terpisan
alkalmazott receptor Iigandok (pl. !3-adrenerg
agonistk) hatkonysgt s az alkalmazhatsg
idtartamt.

A folyamatok pontos molckulris mechanizmusa mg nem

i mert, de az biztosnak ltszik, hogy mind a deszenzitizci,
mind a down-regulci kialakulsban felltjk foszforilcija fontos szercpet jtszik. A ~radrenerg receptor amelynek aktivlsa cAM P szint eme lkedst s proteinkinz A ak tvlst okoz - szubsztrtja is a protcin-kinz
A-nak. A receptor foszforilcija a receptor s a G-fehrje

>>>> >>H>>>>u>n >H>>>>>>>>>>>>>>>n >U>>>>>>>>> >>

455

sztkapcsolst, s gy a receptorstimulci hatsnak cskkenst okozza, ami egy akut, negatv feedback regulcinak
tekinthet . Termszetesen, a cAMP-szint emelkedse s a
!3-receptor foszforilcija ltrejhet minden olyan stimulus
hatsra, amely az adott sejtben a cAMP-szintet emeli. A
deszcnzitizcinak azt a fonnjt, amely egy receptoron ms
receptorok aktivlsnak hatsra alakul ki heterolg
deszenzitizcinak hvjuk, szemben a sajt receptor i7galom
kvetkeztben kialakul homo lg dcszenzitizcival. A receptorok foszforilcijban a protein-kinz A me ll ett a protein kinz C s egy k l n kinz csald, a G-fchrjhez
kapcsold receptor-kinzok (GRK) is rszt vesznek. Ezek is
szerin- vagy treonincsoportokat foszforillnak az aktivlt receptor karbox-terminlis rgijban (5-6. bra).

5-6. bra. A fh-receptor foszforilcija (deszenzit izcija).

Gs, adenilt-ciklzt stimull G fehrje; AC, adenilt-ciklz;
GRK, G-fehrjhez kapcsolt receptor-kinzok

A receptorszm-cskkens lassbb fo lyamat,

amiben szerepe lehet a receptorok meg nvekedett
proteolitikus lebornl nak s cskkent receptorszintzisnek egyarnt. A cAMP-fgg protein-kinz - legalbbis bizonyos receptorok esetben ebben is fontos szerepet j tszik, mivel a receptor
foszforilcija elsegti a receptor internalizcij t
(melynek sorn a receptor a c itoplazmba kerl).

A receptor ioncsatornk
A receptor ioncsatornk nhny a legysgbl ll
integrns membrnfehrjk, amelyben az alegysgek ionpermebilis csatornt hoz nak ltre. Ezek a

456

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

EXTRACELL ULRI S J ELEK RECEPTORAI S A J ELTVIT EU MECHANIZM SOK

5-1. bra. A receptor ioncsatornk

lokalizcija s a kivltott sejtvlasz

epolarizci

l
fehrjk neurotranszmitterek receptorai s fontos
szerepet jtszanak szmos neurotranszmitter hatsnak kzvettsben. Megta llhatk neuronok
mcmbrnjban, s gy az ideg-idegi kommunikciban vesznek rszt, de jelen vannak a szervckbcn is,
ahol a beidegz neuronokbl felszabadul transzmitterek hatst kzvettik Attl fggen , hogy a
receptor aktivlsa milyen ion thaladst teszi lehetv, depo larizcit, azaz stimulcit, vagy ell enkez l eg, gtlst okozhatnak. Azok a csatorn k,
amelyek tmenetileg Na+-t engednek t az elektrokmiai grdiens irnyba, a sejteket depolarizljk, amelyek Cl -ra permebi lisak, a depolarizci gttst hozzk ltre (5-7. bra). Mind a sti-

mu lci, mind a gtls gyors; szemben a G-fehrj vel. mkd receptorokkal, amelyek hatsa
msodperceket vesz ignybe, a receptor ioncsatornk hatsra a membrnpotencil-vltozs rnsokon bell ltrej n. A nyitott csatornkon keresztl az ionthalads I 07 ionfs sebessget is elrhet,
ami magyarzza a gyors s hatkony receptorm kdst. Ide tartozik az acetilkolin nikotinreceptora, a y-aminovajsav (GABA) A tipus
receptora, a glicin, a g lutam insav NMDA (N-metil-D-aszpartt), a szerotonin 5-HT3 receptora s a
P2 purinerg receptoro k egy csoportja. Az 5-1. tblzat a receptor ioncsatornk nhny fontos tulajdonsgt foglalja ssze.

5-1. tblzat. A legfontosabb receptor ioncsatornk tulajdonsgai

Receptor

.,.-

Ionszelektivits

--

--

Agonista

Antagonista

---

nikotin

Na>~>Ca2...

acetilkolin, nikotin

d-tubokurarin

GABAA

cr. Hco3

GABA

bicucullin

glicin

cr. Hco3

NMDA

...
Na, K+ , Ca2+

nem NMDA

--

l glicin
. .
glutaminsav.ghcm, N. metll. D. aszpartt

-D-(-)2-ammo-5.fosztono-valert

AMPA, kainl

6-eiano-7-nitro- kvinoxalin-2,3-dione

- - - - - - --

szerotonin

p2X

sztrichnin

ATP

szuramin

-------l

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S J EL TVITELl MECHANIZMUSOK

Elfordul , hogy az egyes receptorokon bell az alcsoportok megklnbztetse valamjlyen szintetikus vagy termszetes (de nem endogn) agonista irnti szelektivits alapjn
trtnik. Ilyen pl. a g lutaminsav NMDA, az acetilkolin
muszkarin- vagy nikotinreceptora, amelyekrl ksbb mg
sz lesz.

Jelen felosztsban az extracellulris Iigandok receptorait trgyalj uk, de meg ke ll emlteni, hogy receptor ioncsatornnak tekinthetk azok a
csatornk is, amelyeken intracellulris meditorok
ktdnek s okoznak ionpermeabilits nvekedst.
Uyen pl. az inozitol- l ,4,5-triszfoszft (IP3) receptora az endoplazms retikulumban vagy a
szarkoplazms retikulumban a Ca2+ ltal induklt
Ca2+-felszabadulst kzvett receptor. Ezekrl
ms helyen szlunk (475. oldal).
Az ioncsatornk kzl legtbbet az acetilkolin
nikotinreceptorrl tudunk, amelyet elsknt sikerlt megtiszttani, a molekulris biolgia m dszereivel vizsglni s mkdsrl modellt fellltani. Ksbbi vizsglatok igazoltk, hogy a tbbi receptor ioncsatorna szerkezete a nikotinreceptorhoz nagyon hasonl. A nikotinreceptornak lokalizcija s szerkezete alapjn kt altpusa
klnthet el, az izom s a neuron tpus receptor.
A harntcskolt izomban a receptor egy 280 kDa
molekulatmeg, t a l egysgbl ll fehrje
(pentamer), amelyben az egyik a legysg kt pldnyban tallhat (a2 pyo). (A neuronlis nikotinreceptor ettl eltr szerkezet, a- s P-alegysgekbl ll.) Az alegysgek egy csatorna kr
rendezdnek, amely a receptor nyugalmi helyzetben nem tjrhat. Az alegysgek mindegyike 4
transzmembrnszakasszal rendelkezik (5-8. bra).
Ez a membrnon belli orientci jellemz a tbbi
receptor ioncsatorna alegysgeire is. Az acetilkolin
kthelyek, minden receproron kett, az a - y s az
a.-<> alegysgek egymssal rintkez felsznn tallhatk. Ide ktdnek a tbbi agenistk s a kompetitv antagonistk egyarnt.
A szignl transzdukcikban rszt vev receptorok (s
G-fehrjk) k lnleges tulajdonsga, hogy gyakran nagy affinitssal ktnek tennszctben elfordul toxinokat A
nikotinreceptor a kgy egyik toxinjt az a-bungarotoxint
kti, s ezt jl ki lehetett hasznlni a receptor tiszttsban.

Minden, a nikotinreceptorhoz specifikusan kt

d ligand pozitv tlts kvatemer ammniumcsoportot ta1talmaz. A receptor- ligand kts kialak-

457

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

a alegysgek

b alegysgek transzmembrn-rgii
+

NH3

cooextracellulris

intracellulris

acetilkolin-kthelyek

fellnzeti kpe
acetilkolin-kthely

l
1----1

0,65 nm

5-8. bra. Acetilkolin nikotinreceptor-szerkezetnek vzlata. (a) A/egysgek, (b) az a/egysgek transzmembrnrgii, (c) az acetilkolin kthelyek fellnzeti kpe

tsban tirozin s triptofn, valam int aszparaginsav s glutaminsav oldallncokjtszanak szerepet.

A z acetilkolin ktdse megvltoztatja a kthely
szerkezett s ez az a legysgek elmozdulst
okozva kinyitja a csatoma "kapujt", ami a receptor citoplazmatikus rszn tallhat. A csatorna alkotsban az alegysgek M 2 transzrnembrnszakasza vesz rszt. Nyitott llapotban a kationckra permebilis csatoma tmrje 0,65 nm, s ez
meghatrozza, hogy melyek azok a kationok, amelyek a csatornn thaladhatnak A nikotinreceptort
nem szelektv kationcsatornnak lehet tekinteni,

458

....)))))) >))) ))))))))))))))))))))))

EXTRACELLUL RI J ELEK RECEPTORA l S A JELTV ITELl MECHANIZMUSOK

amelyen keresztl Na+, K+ s Ca2 + thaladsa trtnik az elektrokmiai grdiens irnyba. Az izom s
a neuronlis nikotinreceptor permeabi litsa nem
teljesen azonos; a neuronlis receptor Ca 2+-permeab ilitsa lnyegesen nagyobb. A receptor legfon tosabb gtlja az izomrelaxns hats d-tubokurarin.
A kzponti idegrendszer legfbb gtl transzmittere a GABA, mg az agytrzsben s a gerincvel ben a glicin. Mind a GABAA-, mind a glicinreceptor anioncsatoma, amely nyitott llapotban cr s HC03- thaladstteszi lehetv. Br az
ionpermeabilits ms, a csatornk szerkezete sok
hason lsgot mutat a nikotinreceptorraL Mindkt
receptort t alegysg alkotja (GABAA- receptor alegysgek szmos izoformja ltezik). Az alegysgek kztt nagyfok a szekvenciahomolgia, itt is
minden alegysg ngy transzmembrnszakaszt tartalmaz, s sok a hasonlsg az extracellulris
transzmitter kthelyek harmadlagos szerkezetben. Szemben azonban a nikotinreceptonal, amely
az M 2 rgiban s intracellulrisan inkbb negatv
tltseket tartalmaz, a gtl neurotranszmitter receptorok ezen rgiiban nagymrtk pozitv tlts tlsly tallhat (5-9. bra) .

Kln emltst rdemelnek az L-glutaminsav

neurotranszmitter receptorai, mivel a glutaminsav
a legfontosabb excittoros neurotranszmitter a
kzponti idegrendszerben. Tbb fajta receptora ismert, melyek kzl nhny a receptor ioncsatornk
csaldjba tartozik. Szelektv agen istk s
antagon istk alapjn az n. ionotrop glutaminsav
receptorokon bell elk l nthet az NMDA
(N-metil-0-aszpartt), az AMPA- (a-amino-3-bidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav) s a kaint(hatkony neurotoxi n) receptor. Legtbbet vizsglt
s legjobban ismert az NMDA-receptor, amelynek
szerepet tulajdontanak a neuronlis plaszticits - a
tanuls s emlkezs - fo lyamataiban s a
glutaminsav neurotoxikus hatsnak kzvettsben. Az NMDA-receptor, ha onlan a tbbi receptor ioncsatomhoz, al egysgekbl pl fel,
amelyek ngy transzmembrnrgit tartalmaznak,
azonban a receptor szmos tulajdonsga egyedlll az ioncsatornkon bell. A receptormkds
fontos eleme a csatorna Ca2+-permeabilitsa, mert
a Ca2 ~ -beram ls tehet felelss az emltett
receptorhatsokrt Az eddig ismert receptor ioncsatornk kzl az NMDA-receptor relatv (a tbbi
ionhoz viszonytott) Ca2+-permeabilitsa a legna-

glutaminsav
NMDA

p
5-9. bra. A glicinreceptor transzmembrnrgiinak modellje
5-10. bra. Az NMDA-receptor modellje

A glicinreceptor gtlja a sztrichnin, amely

nagy mennyisgben a kzponti idegrendszeri
gtl folyamatok felfggesztse rvn a mctoros rendszer izgaimt vltja ki, ami izomgrcsk kialakulshoz vezet.

gyobb. A receptor alegysgek a glutaminsav mellett glicint is ktnek, a kett egyttes jelenlte
szksges a receptor aktivlshoz. Sajtos tulajdonsga a receptornak, hogy mkdst nemcsak

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S JELTVlTELl MECHANIZMU OK

ligandok, hanem a mernbrn- potencil is befolysolja. A nyugalmi, negatv membrnpotencilnl a

Mg2+ blokkoljaa csatornt s gtolja a transzmitter
okozta ionpermeabilits-nvekedst A preszinaptikusan felszabadu l glutaminsav csak akkor okoz
jelents ion- ramlst a csatornn keresztl, ha a
posztszinaptikus sejt megfelel mrtkben depo2
larizlt ahhoz, hogy a Mg + gtl hatsa megszn
jn. Az is jellemz tulajdonsga az NMDAreceptornak, hogy a 3. s 4. transzmembrnrgi
kztti intracellulris szakaszon olyan konszenzus
helyek vannak, ahol a Ca2+-kalmodulin dependens
protein-kinz s a protein-kinz C a csatornt
foszforillhatja s ezltal a mkdst szablyozhatja. Az NMDA-receptor modelljt a 5-10. bra
mutatja.

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))>

459

ldik,

sakkor kapcsol ki, amikor a GTP hidrolizL

A GTP hidrolzist maga a G-fehrje vgzi, amely
GTPz aktivitssal rendelkezik (5-ll. bra). Jelen
alfejezetben a heteretrimer G-fehrjkrl lesz sz,
a jeltvitelben szerepet jtsz egyb, ki molekulatmeg GTP-kt fehrjkrl ksbb szlunk.

GDP

GTP

GDP

~~
\
~
inaktv

~
l

GTP

aktiv

5-11. bra. A GTP-kt fehrjk aktivlsnak-inaktivlsnak ltalnos smja

Heteratrimer GTP-kt fehrjk

(G-fehrjk) rszvtele
a receptorhatsok kzvettsben
A GTP-kt fehrjknek nagy szerepe van az
extracellulri zignlok tovbbtsban. A GTPkt fehrjk csaldjba szmos fehrje tartozik a transzlcis faktorok, a ras protoonkogn tennke (p21 ras fehrje), az egyb kis molekulatmeg
GTP-kt fehrjk (rab, rap, rho, rac, ARF stb. gnek termkei), a tubulinek s a heteretrimer GTPkt fehrjk - , amelyek kzl ez utbbiak jtszanak fontos szcrepet a ht transzmembrndomnnc l
rendelkez plaz mamembrn-receptorok hatsnak
kzvettsben.
A heteratrimer GTP-kt fehrjk (ezeket rviden G-fehrjknek hvjk) hrom klnbz alegysgbl llnak. A G-fehrjk jeltalaktknt
(transducer) is felfoghatk, amelyek kzvettik a
receptoraktivci hatst egy effektor molekulhoz. Nagyszm kmia ingerlet - hormonok,
neurotranszmitterek - ily mdon befolysolja a
ejtrnkdst, dc ide tartoznak a lts s a szagls
folyamatban meghatroz receptorok is.
A heteretrimer G-fehrjk kzs jellemzje,
hogy GTP-t ktnek, ami aktivlja a G-fehrjt, beindtja a jel kzvettst, majd a GTP GDP-v trtn hidrolzise le lltja a mkdst. Egy olyan
molekulris " kapcsolrl" van teht sz, ami akkor kapcsol be, amikor a GDP ismt GTP-re cser-

A heteretrimer G-fehrjk hrom alegysge az

o:- (39- 5 1 kDa), a P- (35- 36 kDa) s a y- (7- l O
kDa) a legysg. A P- s y-alegysg szorosan kapcsoldik egymshoz, az a-alegysg ktdse lazbb, s kpes a py-rl disszocilni. Az a-alegysg
nagy affinitssal kti a guanin nukleotidokat, a
GDP-t vagy a GTP-t, a jeltvitel szempontjbl aktv llapotban akkor van, amikor GTP-t kt. A
G-fehrjk aktivldst a receptor indtja el, akkor amikor az extracellulris agonista ktdik a receptorhoz. A receptor- ligand komplex szerkezetvltozsa a G-fehrje o:-alegysghez ktdtt GDP
disszocicijt s GTP-re trtn kicserldst
okozza. A GTP-t kt a-alegysg (o:-GTP) diszszocil a py-alegysgrl s klcsnhatsba lp az
effektorral (adenilt-ciklz, foszfolipz C stb.),
amelynek mkdst mdostja, s ez intracellulris meditorok szintjnek vltozst eredmnyezi a sejten bell. Az a-alegysg, amely egyszersmind enzim is, GTPz aktivitsa rvn a GTP-t
hidrolizlja, ezzel aktv llapota megsznik. A keletkez o:-GDP disszocil az effektorrl, ismt ktdik a py-alegysghez, ltrejn az inaktv
GDP- o:py komplex, amely ismt klcsnhatsba
lphet a receptorral s jra ksz a jeltvitel kzvettsre (5-12. bra).

460

))))))})))))))))>))))))))))))))))))))) )>))))

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORA l S A JELTVlTELJ MEC HANIZ 1 SOK

~P

LLAPOT

INAKTIVLS

/
GTP

___....____,..~
~
intracellulris meditor

5-12. bra. A G-fehrjk mkdse a jeltvitel sorn. R, receptor; A, agonista; E, effektor

A G-fehrjk csoportostsa az a-alegysgek

szekvencia hasonlsga alapjn trtnik. Eszerint
a ma ismert, mintegy 20 a-alegysg (amelyek legalbb kilenc gn s alternatv splicing termkei) 4
nagyobb csoportba sorolhat, a Gs-, Gi-, Gq- s a
G 12-fehrjk csaldjba. Ezekrl ad ttekintst az

5-2. tblzat.
Legjobban ismert a G 5 -fehrje-csald, amely
nagyszm hormon- s neurotranszmitter, valamint a szagls receptorhoz kapcsoldik, s nevt
onnan kapta, hogy az adenilt-ciklzt stimullja
(s), s gy a cAMP-szintzist fokozza. Az adeniltciklznak t izoformja ismert, amelyek mindegyikt aktivlja a Gs-fehrje. A Gsa aktivlja mg

a dibidrapiridin-rz keny (L tpus) feszltsgfggo" c a 2+-csato rna' kat 1s.

Ettl eltr szerkezetk s funkcijuk van a Gqfehrje-csaldba tartoz febrj knek, melyek csaknem minden szvetben megtallhatk. A Gqfehrjk a sejtmembrnban a foszfolipz C enzimet
aktivljk, ami a foszfatidilinozitol -4,5-biszfoszftot inozitol-l ,4,5-triszfoszftra (IP3) s digliceridre hidrolizlja (lsd 475. oldal). A receptor s a
foszfolipz C kztt a Gq-csaldba tartoz G-fehrjk ltestenek kapcsolatot.
Eltr tulajdonsg fehrjk tartoznak a Gi-fehrje-csaldba, amelyek kzs jellcmzje, hogy
pertussistoxin irnt rzkenyek. Legjobban azok a
o

PLAZMAMEMBRN-RECE PTOROK J ELTVITE LI ~lEC HAN I ZM U OK

52. tblzat. A legfontosabb G-fehrjk a-alegysgelnek csoportositsa s tulajdonsgai

--

Elfordulsa

ADP-ribozilci

Effektor

a (4)

choleratoxin

adenilt-ciklz (+)
Ca2-csatorna (+)

Uolf.

szaglideg

choleratoxin

adenilt-ciklz (+)

Gq

csaknem mindentt

G1

Cll (3)

csaknem mindentt

G12

<l()

(2)

agy

Ut

(2)

retina

foszfolipz

~ pertussistoxin

---r:

minden szvet

G,

46 1

>>>>>>>>>>n>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

c~

Fontosabb receptorok

---

~-ad renerg ,

glukagon, dopamin (0 1).

TSH, ACTH, LH
szag
a 1-adrenerg, kolinerg-muszkarin,
kolecisztokinin, TRH, vazopresszin

-i

adenilt-dklz ri l i drenerg, kotinerg-muszkarin,

K-csatoma (+)
foszfolipz C (+)

dopamin (0 2), opioidok,

szomatosztatin

pertussistoxin

Ca2-csatorna (-)

a:radrenerg, met-enkefalin, GABAa

=T~hoteratoxin
pertussistoxin

cGMP-specifikus
tosztodiszterz

mindentt

r=

Zrjelben az izoformk szmt tntettk fel.(+) az aktivlst, (-)az inaktivlst jelzi.

a i-fehrjk ismertek, amelyek az adenilt-ciklz

gttst okozzk (i = inhibition), de tartoznak ide
olyan G-fehrjk is, pl. a G 0 , amelyek ioncsatornkkal ltestenek kapcsolatot. Fontos ezek kzl
az a Gi-fehrje, amely a kolinerg muszkarinreceptorhoz kapcsoldik s a szvizomsej tekben
kzvetlen l aktivlja a K+-csatornkat s h iperpolarizcit hoz ltre. gyszintn ebbe a csoportba
tartoznak az a.1-alegysget tartalmaz G 1-fehrjk
(G1; t= transzducin), amelyek a retinaplc ikkban
tallhatk. Ezeket a rodopszin aktivlja, s a
cGMP-re specifikus foszfodiszterzt stimul ljk,
aminek kvetkeztben meghatroz szerepet jtszanak a lts fo lyamatban.
Az a.-alegysgeknek szmos dornnje van, kln
domnhez kttt a specifikus receptor fe lismerse,
a guanin nukleotid kts, a GTP-hidrolzis, a
py-alegysgek ktse s az effektorral trt n interakci. A J3y-a legysgek funkcija kevsb tisztzott, az biztosnak ltszik, hogy szerepk van az
a-alegysg membrnhoz trtn rgztsben, de
egyes esetekben kzvetlenl effektorral is kapcsolatba lphetnek. gy egyes szvetekben a
2
py-alegysg aktivlja K+-, Ca +- s Na f-csatornkat, aktivlhatja a foszfatidilinozitol-3-kinzt

(lsd 490. oldal) s a citoplazms tirozin-kinzokat

is (lsd 470. oldal).
Sajtos tulajdonsga egyes bakterilis toxinoknak, hogy a
heteratrimer G-feh1jk a-alegysgt adott helyen A DPribazilljk s ezltal rn lkdsket rnegvltoztatj k. Az
ADP-ribozilci lnyege az, hogy NAD+-rl a toxin hatsra
ADP-ribz kerl az a-alegysgre, rnikzben a nikotinsavamid felszabadul (5- 13. bra). A cholera krokozjnak
(Vibrio cbolerae) toxinj a az adenilt-ciklzt stimull
C su-alegysget ADP ribozillja a GTPz aklivil rt fel el
dornnen (20 1-arginin), arninek kvetkeztben a7 a-alegysg GTPz aktivitsa megsznik (5-14. bra). Ennek
funkcionlisan az a kvetkezmnye, hogy a G-fehrje nem
tud " kikapcsolni" , az adenilt-ciklz folyamatosan aktv marad, kontrolllatlanul feler dnek azok a sej t folyamatok ,
amelyeket a cAMP stimull. Minthogy a cholera vibrio a
gyomor-bl csatorna sejtjeivel kerl kapcsolatba, az adeniltciklz permanens aktivlsa ezeket a sejteket rinti s magyarzza a cholerban kialakul slyos elektrolit- s folyadk felszvdsi zavarokat. A szamrkhgs krokozjnak (Bordetella pertussi s) a toxinja, a pertussi stoxin ms
a -alegysgeket (G,a) ADP ribazill kzel a7 a-alegysg
karboxi-tenninlishoz (egy ci szteinen), amel y a receptorral
trtn kapcsald helye. Az ADP-ribozilci kvetkeztben nem jn ltre a receptor s a G-fehrje kzlti asszocici, vagyis mindazon receptorok, amelyek pertussi toxinrzkeny G-fehrje kzremkdsve l mlkdnek, a toxinjelenltben nem kpesek a sej tmkdst befolysolni (5-J 5.

bra).

462

>>>m>m>>>>>m>>>m>>>>>>>>>m>m

EXTRA CELLULRJS J ELEK RECEPTORAI S A J ELTVITELJ M ECHANIZMUSOK

N
H
,-C
u
~o

nikotinsavamid N

~o

CH2 -

OH

0 - P-

l
o

<J

~o

o,

O - P-

l
o-

'

OH
OH

OH
ADP-ribz

NAD+

NH,-C

~o

CHOLERATOXIN
PERTUSSISTOXIN

nikotinsavamid N

~o
CH2 -O -

OH

P-

l
o

<xSl

~o

0 - P-

l
o-

O,

'

OH

OH

OH

5-13. bra. A G-feh rje a -alegysgek ADP-ribozilcija bakterilis toxi nak hatsra

Mint az 5-2. tblzatban lthat, a G-fehrj k

nagy tbbsge a sejtmembrnban enzimekkel lp
klcsnhatsba, amelyek intracellulris med itorok kpzdst kata lizljk, mint pl. az adeniltciklz s a foszfo lipz C, amelyek ha tsra cAMP,
illetve IP3 s diacil-g licero l keletkezik. Ezek a
meditorok viszik tovbb a sej t szmra az utastst. Ez a fo lyamat a j el felersdst (arnplifikcij t) okozza, mert az effektor enzim aktivlsa tbb katalitikus ciklusban fokozza az
intracellulris meditorok kpzd st. A jelamp-

lifikciban tnyez az is, hogy egy receptor tbbfle G-fehtj vel is klcsnhatsba lphet.
Kln kell emltst tenni azokrl a fo lyamatokr l, amelyekben a G- fehrjk nem enzimekhez, hanem kzvetlen l ioncsatornkhoz kapcsoldnak s
azok mkdst modulljk. Kzvetlen G-fehrje
klcsnhats rvn aktivldik a K ' -csatorna a
muszkarinreceptorok stimulcij a kvetkeztben
a szimpatikus s a paraszimpatikus ganglionban,
kzponti idegrendszeri neuronokban, valamint a
pitvari szvizom ejtekben. Ennek K+-kiramls s

PLAZMAM EMBRN-RECEPTOROK S JELTVITELJ MECHANIZMUSOK

)))))) )) ))))>))) )))))) )))>)\)))))))))))) ))))))))))))H))))))

463

GTPz-aktivits

/\

cAMP

l Gsa ADP-ribazillsa

CHOLERATOXIN

5-14. bra. A G1 ,, GTPz aktivitsnak gtlsa choleratoxin ltal okozott ADP-ribozilci kvetkeztben

~ON IST~

receptor-G-fehrje asszocicija

G, s Go a.-alegysgek
ADP-ribozilcija

PERTUSSISTOXIN

5-15. bra. A receptor-G-fehrje asszocici gtlsa pertussistoxin ltal okozott ADP-ribozilci kvetkeztben

hiperpolarizci a kvetkezmnye, ami neuronokban az idegi vezets s ingerlettvitel gtlst, a

szvben pedig negatv laonotrop hatst eredmnyez {5- 16. bra). gyszintn kzvetlen klcsn-

hats jhet ltre a G-fehrjk s a feszltsgfgg

Ca2' -csatornk kztt (5- 17. bra) . Az aradrenerg receptorok, a GABA 8 , valam int a szomatosztatinreceptorok aktivljk a G 0 -fehrjt, ami a

464

))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))

EXTRACELLUL RIS J ELEK RECEPTORAI S A JELT ITELl MECHAN IZM

OK

5-16. bra. A K-csatoma aktvcija acetilkolin hatsra a

G1-fehrje kzremkdsvel

GTP

5-17. bra. G-fehrjk kzvetlen klcsnhatsa a feszltsgfgg Ca2 -csatornkkal

_j

2
feszltsgfgg Ca _._-csatomkka l klcsnhatsb a
lpve annak komformci jt gy vltoztatja meg,
hogy a csatorna rzketlenn vlik a depolarizci
irnt. Mind az L, mind az N tpus csatornk gtolhatk ily mdon. Ezzel e llenttesen hatnak a
G 5 -fehrjk, amelyek a.-alegysge a feszltsgfg 2
g Ca2 ' -csatornkat aktivlja s Ca +-belpst
okoz. Ez a hats hormonok s neurotranszm itterek
hatsra szmos szvetben (pl. neuronokban , sz vben, endokrin sej tekben) megfigyelhet .

Protein-kinzok
s foszfoprotein-foszfatzok
Az extrace llulris jelre adott sejtvlasz kialakulsnak molekulris mechanizmus ban alapvet
szerepet jtsz ik a reverzibilis fehrjefoszfo rilci, amelyet protein-kinz ok hoznak ltre s

foszfoprotein -foszfatzok zntetnek meg. A plazmamembrnb an e lhelyezked receptorokkal rendel kez kmiai jelek kzl igen soknak a
jelplya-rend szert egy (vagy tbb) intracellulris m editor (msodlagos m essenger) kpz
dse j ellemzi. Az eddig ismert intracellulris meditorok befoly oljk bizonyos protein-kinzo k
s foszfoprotein-foszfatzok aktivitst. E meditorok kztt van olyan, amelynek minden tovbbi
hatsrt a meditor ltal aktivlt protein-kinz a
felels (ilyen pl. a cAMP-medi tor-rendszer) s
van olyan is, amelynek molekulri s hatsmechanizmusban a fehrjefoszfor ilci nem kizrla2
gos, de nagyon fontos tnyez (i lyen pl. a Ca meditor-rend szcr). A plazmamembr nban elhel yezked receptorokkal rendelkez kmiai jelek
egy msik csoportjnl a kmiai jel-receptor
komplex kialakulsa intracel lulris meditor kzbeiktatsa nlkl, kzvetlenl feh rjefoszforil-

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK SJELTVl TEU MECHANIZMUSOK

)) )))) )))) )))))))))))))))) )))) )))) ))>))))))))))))))))) ))))))

465

plazmamembrn

l
l

l
l

cAMP

cGMP

Ca2

PKA

PKG

+ + +~

+ +
2

Ca ./kalmodulin
dependens PK-ok

MAP-kinz kaszkd
citoplazma
PKC

5-18. bra. Protein-knzok szerepe a klnbz jelplyk mkdsben. A cAMP, cGMP, Ca2 s DG (diglicerid,
diacil-glicerol) a legjobban ismert intracellulris meditorok, amelyek a sejtspecifikus vlaszt kivltjk. A MAP-kinz (mitogn aktivlt protein-kinz) kaszkd egy sor egymst aktvl protein-kinzbl ll (PKA, protein-kinz A; PKG, protein-kinz G; PKC,
protein-kinz C)

ci segtsgvel aktivlja a j elplyt (Ilyen jelplyjuk van pldul a nvekedsi faktoroknak;

5-18. bra). A klnbz extracellulris kmiaijelek ltal aktivlt, egymstl teljesen klnbz
jelplyarendszerek kztt szoros klcsnhats
van (ezt az irodalomban cross-talk-nak nevezik). E
klcsnhats vagyis az egyes jelplyk kztti informcicsere molekulris alapjt az esetek tlnyom tbbsgben ugyancsak a fehrjefoszforilci teremti meg.
A fehrjk foszforilcija az ATP y-helyzet
foszftcsoportjnak a terhre megy vgbe, mg a
defoszforilci hidralitikus hasts tjn trtnik
(lsd 1.2. fejezet). A fo lyamat lnyeghez tartozik,
hogy a febrjken tallhat OH-csoportok kzl
csupn bizonyos, az arninosavsorrend alapjn
meghatrozott oldallncot vagy oldallncokat
rinti, mg a tbbi OH-csoport nem foszforilldik.
A folyamat jelentsgt mutatja, hogy az eukarita
sejtek gnllomnynak 2- 3%-a protein-kinzokat s foszfoprotein-foszfatzokat kdol, ezernl tbb klnbz protein-kinzt, illetve faszfoprotein-foszfatzt ismertek fel eddig, s az ismereteink ezen a tren mg meglehetsen hinyosak.

A protein-kinzokat aszerint szaktk csoportostani, hogy a fehrjk valamely szerin, illetve

treonin oldallncnak OH-csoportjn hoznak ltre
foszft-szter ktst (protein-szerinltreonio-kinzok), vagy valamelyik tirozin oldal1nc OHcsoportjt foszforillj k (protein-tirozin-kinzok). Az enzimek ltalban vagy az egyik, vagy a
m sik csoportba tartoznak, azonban ismert olyan
kivteles enzim is, amely szubsztrtjnak bizonyos
treonin s tirozin oldallncait is kpes foszforillni. Egy sej ten bell a fehrjk mintegy
30%-a kpes foszforilldni valamelyik proteinkinz segitsgvel, a szerinltreonin-csoportok
foszforilcija nagysgrendekkel gyakoribb, mint
a tirozinfoszforilci. A protein-tirozin-kinzok
ltalban a sejtek szaporodsnak, illetve differencildsnak a szablyozsban vesznek rszt, mg
a szerin/treonin-kinzok a metabolikus utak szablyozstl a nvekeds s differencilds szablyozsig, minden folyamatban megtallhatak. A
protein-kinzok katalitikus aktivitsa a legtbb ismert esetben szigoran szablyozott. Az aktivls
vagy egy ligand ltal kivltott allosztrikus szablyozs (ilyenek tbbek kzt az intracellulris

466

)))))))))))) )))) )))))))) )))))))))))))))) ))))

EXTRACELLULRIS JELEK R ECEPTORAl S A JELTVITE Ll 1EC HANIZM USOK

mcditorok ltal aktivlt protein-kinzok, pl. a

cAMP-dependens protein-kinz), vagy a proteinkinzok maguk is foszfori lci- defoszforilci
segtsgvel szablyozdnak (ebbe a csoportba
tartozik a sejtproliferci szablyozsban rszt
vev protcin-kinzok jelents rsze.) Gyakran
mindkt mechanizmus szerepet jtszik. A proteinkinzok foszfori lcijt tbbnyire egy msik
protein-kinz vgzi, ilyen mdon tbb lpsbl
ll, bonyolult foszforilcis kaszkdok jnnek
ltre. A foszforilcis kaszkdok ltalban a jel
erstshez vezetnek, ennl azonban nagyobb jelentsge lehet annak, hogy a tbblpcss, kaszkdszcr foszforilci a jelplyarendszer mk
dsnek tbbirny szablyozhatsgt, a jelplyk kzti klcsnhatsokat is lehetv teszi. A
protcin-kinzok nhny kpviseljt az 5-3. tblzat rnutatja be.
A protein-kinzok szerkezett - funkcijuk, regulcijuk, zubsztrtjaik minden klnbzsge
ellenre - bizonyos fok hasonlsg jellemzi. Az

enzimek katalzisrt felels rszben (katalitikus

domn, a homolgia erre a szakaszra jellemz),
mindig megtallhat egy jellegzete , rvid, glicinben gazdag aminosavszekvencia, amelyet egy lizin
kvet a megfelel pozciban, ez az A TP ktd
snek helye. A katalzisrt fele l s aktv centrum
krli szerkezet is nagyfok homolgit mutat. A
fehrjket foszforill enzimek kzlt tallunk
olyanokat, amelyek csupn egyetlen bizonyos fehrje foszforilcijt vgzik (vagy legalbbis csupn egy-kt szubsztrtjuk van) s ismernk szles
szubsztrtspecifits protein-kinzokat, amelyek
igen sok klnbz fehrje foszforilcijt kpesek katalizlni. Ez utbbiak n. specifitsd eterminnsok alapjn ismerik fel szubsztrtjaikat. A
specifitsdeterrninnsok bizonyos aminosavak,
amelyek a foszforil land oldallnc szomszdsgban, meghatrozott pozciban helyezkednek el.
(Specifitsdeterminnsok kztt tbb enzim esetben szerepeinek bzikus aminosavak, egyes enzimeknl ilyen feladatot savany oldallncok ltnak

5-3. tblzat. Nhny jl ismert szerin/treonin protein-kinz szablyozsnak legfontosabb

mechanizmusai

cAMP
(allosztrikus aktivls)

protein-kinz A

l protein-kinz G

cGMP
(allosztrikus aktivls)

protein-kinz C "klasszikus"
izoenzimek

Ca2, foszfatidil-szerin , diacil-glicerol

(allosztrikus aktivls)

ketts szl RNS-dependens

protein-kinz

ketts

protein-kinz B

foszforilz-kinz

2-kalmodulin-dependens

szl RNS
(allosztrikus aktivls)

ms lipidek, pl. arachidonsav

(aktivls)

a2 -kalmodulin
(allosztrikus aktivls)

m;oz;n-knnylnc-k;nz

l Ca

Egyb szablyozs

Regultor

Protein-kinz neve

kinz ll

raf-kinz (MAP-kinz-kinz-kinz)

foszforilci protein-kinz A
(gtls)

foszfatidilinozitol-3-4-biszfoszft
(transzlokci)

a foszforilcit egy msik kinz vgzi,

amelyet a Pl-3-4-biszfoszft aktivl

Ca2-kalmodulin
(allosztrikus aktivls)

foszforilci protein-kinz A
(aktivls)

Ca2 -kalmodulin
(allosztrikus aktivls)

autofoszforilci
(aktivls)

ras GTP-kt fehrje

(aktivls)

foszforilci
protein-kinz C (aktivls)
protein-kinz A (gtls)

PLAZMAM EMBRN-RECE PTOROK J ELTVITELJ MECHANIZMU SOK

el, ms enzimeknl a proJin oldallncnak van irnyt szerepe.)

Az intracellulris meditorrends zerek hatsmechanizmusban kzponti szerepet jtsz, szles
szubsztrtspeci fi ts szerin/treon in-protein-kin zok kzl nhnyat rszletesebbe n is jellemznk.
Ezek kzl a legrgebben i mert enz im a cAMPdependens protein-kinz, ms nven p roteinkinz A. Aktivlatlan llapotban a protein-kinz
A kt-kt azonos katalitikus, illetve regultor a legysgbl ll tetrarner szerkezet fehrj e (ez a
holocnzim). A kata litikus alegysg felel s a fehrjk foszforilcijrt, a tetramerben azonban a regultor alegysg gtolja a katalitikus alegysg
mkdst, ezrt inaktv a tetrarner holoenz im. A
regultor alegysgen helyezkednek cl a cAMP kthelyek (kt-kt kthel y egy-egy regultor
monomren). Ha a cAMP koncentrcija nvekszik, a cAMP a regultor a legysgekhez ktdik s
az allosztrikus szerkezetvltozs kvetkeztben a
boioenzim regultor alegysg dirnrre s katalitikus alegysg monomrekre disszocil. A katalitikus alegysg ezltal felszabadul a gtls al l s
aktivv vlik. A katalitikus alegysg a szubsztrt
specifitsnak meg felel (specifitsdet errninnsait

regultor

cAMP

aktv

regultor

regultor

aktiv

519. bra. A cAMP-depende ns protein-kinz aktivldsnak mechanizmusa (kat. katalitikus alegysg)

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

467

tartalmaz) s ms szempontbl (pl. intracellulris

lokai izci) is elrhet fehrjk foszforilcijt
addig folytatja, mg a cAMP-kencen trci a sejtben magas. Ha a cAMP-szint cskken, a cAMP a
regultor a legysgekrl disszocil s a regultor
alegysg dirnr ismt asszocil kt katalitikus alegysg monomrrel, az enz im ismt az inaktv
holoenz im-szerkezete t veszi fel (5-19. bra). A
protein-kinz A regultor alegysgeib l ktfle
1
izotpus (R s R"l ismert, ezek funkcionlisa n va11
lamelyest klnbznek egymstl. Az R a legysgnek n. tar gettl szerepe is van. Ez aztjelenti,
11
hogy az R -alegysg fehrje- feh rje klcsnhatsok rvn a szubsztrtjai kzelben horgonyazza
ki a holoenzimet, gy a katalitikus alegysg disszocJaCIOJa utn gyorsan elrheti ezeket a
szubsztrtoka t.
A cGMP-depen dens protein-kin z {proteinkin z G) szerkezete hasonlt a protein-kinz A
szerkezetre, dc a G kinz kt azono polipeptidlncbl l l. Ebben az enzimben a katalitiku
regultor rsz nem alkot kt kln polipeptidlncot, hanern ugyanazon polipeptidlnc kt klnbz domnjn helyezkedik el. A cGM P
ktdse a regultor domnhez nem vezet az a legysgek disszocicij hoz, dc az allosztrikus
szerkezetvlt ozs felszabadtja a katalitikus domnt a regultor domn ltal okozott gtls all.
A protein-kinz C -nek nevezett enzim valj ban nem egyetlen fehrje, hanem egymsra nagymrtkben hasonlt, azonban egymstl mgis
valamelyest klnbz fehrjkbl ll enz imcsald (jelenleg 12 csaldtag ismert). A csald tipikus,
11
1
,.klasszikusna k" nevezett tagjai (a, ~ , ~ s yprotein-kinz C) a Ca2+/foszfolip id-dependens
p rotein-kinzo k, a csald tbbi, atpusos tagja
Ca 2 -independen . Az izoenz imek klnbzkp
pen expresszldn ak klnbz szvctekben (a
y-izoforma pl. csak a kzponti idegrendszerb en
fordul e l) s valamelyest eltr mdon trtn aktivldsuk miatt az is val sznsth et, hogy a
csald minden tagjnak sajt, spcci lis szerepe
van. A protein-kinz C csald tagjai egyetlen, tbb
domnbl ll polipeptidlnc bl llnak, az alapllapotban az N-terminlis oldalon l ev regultor
domn (amely maga is tbb rszbl ll), gtolja a
C-terminlis flen elhelyezked katalitikus dornn
mkdst. A regultor domnhez ktd allosztrikus Iigandok egyttes hatsra szabadul fel a

468

)))))))))))H)))))))))))))))>)))))))))))))))

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORAl S A JELTVITELl MECHANIZMUSOK

katalitikus domn a gtls all. A klasszikus

protein-kinz C izoenzimek aktivldshoz in
vitro Ca2 + s foszfatidilszerin szksges, az enzim
21
Ca irnti affinitst azonban igen nagy mrtkben nveli egy msik intracellulris meditor, a

diglicerid (diacil-glicerol, DG). Sejten bell els

sorban a DG megjelense, illetve felhalmozdsa a
plazmamembrnban (vagy valamely ms membrnban) indtja el a protein-kinz C aktivldst,
ez nyugalmi Ca2~ -koncentrci me llett is megtr-

COOH

lipidek

5-20. bra. A protein-kinz C izoenzi mek szerkezete s aktivldsnak mec hanizmusa. (a) A protein-kinz C csald
klasszikus tagjait a, ~1. pll, y-izoenzimek) alkot polipeptidlncon ngy konstans (C ,, C2. C3 s C4) szakasz s t varibilis szakasz (V1, V2, V3, V4 s V5) helyezkedik el. A polipeptidlnc N-terminlis fele a regultor domn, C-terminlis fele a katalitikus
domn. A C, szakaszon kt n. ncinkujj"-szerkezet tallhat (lsd transzkripcis faktorok szerkezetnl), azonban ezzel a
protein-kinz C nem a DNS-hez ktdik, hanem a C1 szakasz a lipid termszet aktivtorok (foszfatidilszerin, diacil-glicerol) kt
helye. A C2 szakasz tartalmazza a kthelyet a Ca2 szmra. Ez a szakasz hinyzik a csald atpusos, illetve Ca2-independens
tagjaibl. A regultor domnt a katalitikus domnnel sszekt V3 szakasz az enzim aktivlt konformcijban klnsen rzkeny a proleolitikus enzimekre. A C3 szakaszon helyezkedik el az A TP-kthely. A C4 szakasz a szubsztrtkthelyet s a katalitikus centrum tbbi rszt tartalmazza. A regultor domn en a C 1 szakasztl N-terminlis irnyban tallhat a pszeudoszubsztrt
(P) hely. A pszeudoszubsztrt hely az enzim specifitsdeterminnsainak megfelel aminosavsorrendet tartalmaz szakasz, de a
foszforillhat szerin vagy treonin oldallnc helyett alanint tartalmaz. (b) Az enzim inaktiv konformcija gy alakul ki, hogy a
pszeudoszubsztrt hely (P) kapcsolatba lp a katalitikus rszen tallhat szubsztrtkthellyel (S), mintegy letedi azt. Az
aktivtor molekulk ktdsekor (DG, diacil-glicerol) az enzim konformcija megvltozik, a pszeudoszubsztrt hely eltvolodik
a szubsztrtkthelytl s gy az hozzfrhetv vlik a szubsztrtok szmra

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S J ELTVlTELl MECHANlZMUSOK

tnhet. A DG gyorsan metabolizldik, a DG-koncentrci cskkense az enz im inaktivldshoz

vezet. Az inaktv enzim jelents rsze a c itoszolban tallhat (legfeljebb Ca2+ segtsgvel alakul ki egy laza kapcsolat a membrnnal), DG
hatsra azonban az aktivlt enzim szarosan a
membrnhoz ktdik. A protein-kinz C csald
szerkezett s aktivldsnak mechanizmust az
5-20. bra mutatja.
A protein-kinz C segtsgvel mkd jelplya-rendszerek megismersben fontos szerepe van a forbol-sztereknek, amelyekben tallhat egy DG-ra em l keztet
szerkezet, ezrt aktivljk a protein-kinz C izoenzimeket. A
forboi-szterek azonban a DG-del ellenttben a sejtekben
nem metabolizldnak s gy a protein-kinz C izoenzimek
permanens aktivldst idzik el. Az aktivlt protein-kinz
C nyitott konfom1eija rzkenny teszi az enzimet a sejtekben tallhat proleolitikus enzimek irnt s ezrt a
forboi-szterekkel tartsan aktivlt protein-kinz C-t a
proleolitikus enzimek lebontjk. Ezt a folyamatot nevezik a
protein-kinz C down-regulcijnak Sejten bell a klnbz izoenzimek aktivitst mg klnfle ms lipidek is befolysolhatjk, ezek kztt elssorban az arachidonsavai
tartjk szmon.

A protein-kinz A s C n. szles szubsztrtspecifits protein-kjnzok, igen sok k lnf le

fehrjt tudnak foszforillni. Specifitsuk alapja
(specifitsdeterrninnsuk) bzikus aminosavak jelenlte a foszforilland szerin/treonin csoportok
krnyezetben, a foszforilland OH-tl N-terminlisan (protein-kinz A) vagy mindkt irnyban
(protein-kinz C).
A citoszolban megemelked Ca2+-szint (Ca2+meditor) hatsa nemcsak protein-kinzok aktivldsn keresztl rvnyesl , a protein-kinzoknak azonban a Ca2 ; -meditorral mkd jelplya
molekulris esemnyeiben is nagy szerepe van. A
1
citoszol Ca2 -konccntrcijnak nvekedst el s
sorban (de nem kizrlag) egy kalmodulinnak nevezett kb. 17 kDa nagysg fehrje rzkeli, amely
molekulnknt ngy Ca 2+-t tud megktni. A
Ca2+-kalmodulin komplex klnbz enzimekhez
ktdve aktivlja azokat (lsd inozitol-lipid jelplyarendszeml). A c itoszol Ca2+-koncentrcijnak cskkensekor a Ca2+ disszoci l a kalmodulinrl s ezzel egytt a kalmodulin disszocil az
aktivlt enzimrl , amely (egy specilis enzim kivtelvel, lsd ksbb) ismt inaktv llapotba kerl.
A Ca2+-kalmodulin komplex segtsgvel aktiv-

>>>m>>m>m>>>>>>>>m

469

ld enzimek kztt tbb, kl nbz proteinkinz is tallhat. Ezek kztt vannak szk
szubsztrtspecifits protein-kinzok, amelyek
egy-egy bizonyos fehrje foszforilcijra specializldtak. Ilyen enzim a foszforilz-kinz s a
miozin-knnylnc-kinz. Tbb szles szubszCa2+-kalmodulin
dependens
trtspecifits
protein-kinz is ismert, ezeket szmokkal klnbztetik meg egymstl, Ca2+-kalmodulin
dependens prote in-kinz l, Ca2+-kalmodulin
dependens protein-kinz ll stb. Ez utbbi enzimek
tbb fehrje foszforilcijt kpesek katalizlni .
A Ca2+- kalmodulin d ependens protein-kinz
ll-nek fontos szerepe van a Ca2+-meditorral m
kd j elply k mkdsben, lelnsen a kzponti idegrendszerben. Ennek az enzimnek lnyeges tulajdonsga, hogy a Ca2 t-kalmodulin komplex segtsgvel trtn aktivldsa utn nmagt
is kpes foszforillnj s az autofoszforillt enz im
mg a Ca2+-kalmodulin komplex disszocicija
utn is aktv marad. Az elsdleges aktivls utni,
hosszan tart, mr Ca2+-independens aktivitsnak
nagy szerepet tulajdontanak a szinaptikus plaszticitsban.
A felsoroltakon kvl mg igen sok proteinszerin/treonin-kinz ismert. Ezek kzl nmelyek
emltsre kerltek korbbi fejezetekben (pl. a
c iklindependens protein-kinzok az eukarita sejtek sejtciklusnak szablyozsakor, a ketts szl
RNS-dependens protein-kinz az eukarita sejtek
vrusokkal szembeni vdekezsvel kapcsolatban), msok ismertetsre ksbb , a nvekedsi
faktorokjelplyarendszernek lersakor kerl sor.
A protein-tirozin-kinzok egyik csapOltjba a
plazmamembrn integrns komponenst kpez,
egyetlen transzmembrndomnt tattalmaz, a nvekedsi faktorok receptorainak feladatt ellt
fehrjk tartoznak. Ezekben a fehrjkben a polipeptidlnc extracel lulris rszn (a fehrje N-terminlis rszn) he lyezkedik el az extracellulris
jelre (nvekedsi faktorra) specifikus receptor
domn, s intracellulrisan (a C term inlis rszen)
helyezkedik el a kinz domn, il.letve azok a tirozi n
oldallncok, amelyeket az enzim saj t magn
foszforil lni kpes. Az extracellulris oldalon ktd nvekedsi faktor hatsra intracellulrisan
foszforil ld tirozin oldallncok indtjk el a jelplya mkdst (lsd a nvekedsi faktorok
jelplyarendszert ler fejezetben).

470

))1)))))))1)))) )))))1)))1)))))) )))))))))))

EXTRAC ELLU LRIS JELEK RECEPTO RAl S A JELTVI T ELl MECHAN IZM

A protcin-tirozin-kinzok egy msik csoportj ba

tartoz enzimek (nem recepto r protein tirozin
kinzok ) nem a plazmam embrn integrns alkotrszei, nmagukban nem ltnak el receptorfunkcit, hanem a citoszolban tallhat k (esetleg
zsrsava kkal vannak a mernbrnhoz kihorgo nyozva). Azonban valami lyen extracellulris jelre (nvekedsi faktor, citokine knek nevezet t regulto r
molekulk, limfocit kat aktivl jelek stb.) a jelet
felfog, gyakran nem tirozin-kinz termszet receptor intracellulris rszhe z kpesek ktdni s
gy indtjk el a jel tvitelt.
Ebben a csoportban a legrgebben ismert enzim,
a daganatkelt retrovru sokban elsknt le rt
onkogn, illetve cellulris protoonkogn, az src
gn ltal kdolt src-kin z (illetve a homol g gnek ltal kdolt src-kin z csald). Az src-kin z
szerkeze tt az 5-21. bra mutatja. A katalitikus
domne n (src homol gia domn l ) kvl mg kt
msik olyan domnt is tartalmaz, amelyek hez hasonl domne k ms fehrjkben is megtal lhatk.
Az SH2 domn (src homo lgia domn 2) jellegze tessge, hogy foszforillt tirozin o ldallnc okhoz
tud ktdni s gy az SH2 domnt tartalmaz fehtjk egy kivlasztott, tirozin oldalln cn
foszforillt fehrjh ez tudnak kapcsoldni. Az
SH3 domn (src homol gia domn 3) pedig bizonyos proJinban gazdag aminosa vszekve ncikat kpes felismerni s azokhoz ktdik. Az SH2/SH 3
domne kkel rendelke z fehr- jk bonyolult fehrje- fehrje kapcsol atokat tudnak kialaktani, amelyeknek nagy szerep k van a nveked si faktorok
jelplya rendsze rnek kialaku lsban (lsd ksbb). Az src-kin z moleku lkjelen ts r zta fe-

hrjhez kovalensen kapcsold zsrsav-oldallnc

kihorgo nyozza a membr nhoz.
Emltsre mltak a JAK (Janus arc) protcintirozin-k inzok is, amelyek a citokinek tirozinkinz aktivitssal nem rendelkez receptorairl
kzvettik a jeleket a sejt szmra. A nem receptor
tirozin-kinzok csoportj ba tartoznak a sejtmagban elhelyez ked tirozin-kinzok is.
A foszfopr otein-fo szfatzo k csoportostsa
ugyancs ak azon az alapon trtnik, hogy szerni
treonin vagy tirozin OH-t szterest foszftcsoport hidrolitikus hasts t katalizljk-e. Ezek a
csoporto k itt i eJhatroldnak egymstl, annak
ellenre , hogy a legutbb i idben ismertt vlt nhny specilis szubsztrtra szakoso d enzim, amelyek szubsztrtjuknak mind treonin-foszft, mind
pedig tirozin-foszft oldalln ct kpesek defoszforillni.
A szerin/t reonin foszfop rotein-f oszfatz ok kztt korbba n ngy enzimcs aldot klntettek el,
a PPl, PP2A, PP2B s PP2C enzimeket, de a
klnozsi eljrsokka l jabb enzimek felismerse
s karakterizJsa trtnt meg. Nem tisztzott mg
teljesen az sem, milyen mdon regulldnak ezek
az enzimek. Kivtel a PP2B enzim, amely
Ca2+-kalmodulin
depende ns
foszfoproteinfoszfatz, kalcine urinnak is nevezik. A PP2C aktivitsh oz Mg2 szksges. A PP l s PP2 katalitikus alegysgbJ s klnb z regu ltor, illetve
targettt alegysg ekbl sszell boioenz imeket
hoznak ltre. A PP l aktivit st kzvetv e (regultor-targettl alegysg ei, vagy specifikus, fehrjetermszet, nem minden szvetb en megtal lhat
inhibito ra foszforilcijnak segtsgve!) a

autofoszforilcis hely
Tir

~~~~~~-~~~~~~

mirisztil
oldallnc

OK

regulcis hely

5-21 . bra Az src protein-t irozinkinz csald szerkeze te. A csald

tagjai hrom homolg domnt tartalmaznak (katalitikus, SH2 s SH3
domnek}, a negyedik minden
izoenzimben egyedi. Az SH2 domn
foszforil/t tirozin oldallnchoz tud ktdni, az SH3 profinban gazdag szekvencit ismer fel. Az enzimek maguk
is tartalmaznak foszforillhat tirozin
olda/lncot. A polipeptid N-terminlis
szakaszn lev tirozin foszforilcija
inaktivlja az enzimet

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOR OK S JELTVITELl MECHANIZM

cAMP-dependens protein-kinz szablyozhatja

(cskkenti az aktivitst).
A foszfoprotein-foszfatzok kutatsban is segtsget jelent a klnbz (nem endogn) inhibitor vegyletek alkalmazsa. A PP2 enzim aktivitst mr kis koncentrciban a
PPI-et csak nagyobb koncentrciban gtolja az okadns~v.
a tbbi fo zfoprotein-foszfatz nem rzkeny erre a vegyletre. A kalcincurin aktivitst a ciklosporin gtolja.

A tirozin-foszfoprotein-fosz fatzok kztt

ugyancsak ismertek receptor termszet molekulk, pl. a limfocitk aktivldsnak folyamatban
jtszik szerepetegy ilyen enzim (CD45-nek nevezik), azonban oldhat tirozin-foszfoprotein-foszfatzok is vannak.
A fehrjk foszfori lltsgi llapota mindig (legalbb) kt komponens fo lyamat eredmnye, az illetkes protein-kinz(ok) s a folyamatot visszafordt foszfoprotein-foszfatz(ok) pillanatnyi aktivitstl fgg.

A cAMP-meditorrend szer
Igen sok hormon, neurotranszmitter, illetve lokli kmiai meditor rendelkezik olyan plazmamembrn-receptorra l, amely egy beteretrimer
GTP-kt fehrje segtsgvel az ciklik us
adenozin-3' ,5'- mo no foszft (cAMP) kpzdst
katalizl adenilt-ciklz enzim mkdst szablyozza. Ezeknek a receptoroknak a szerkezete
hasonlt egymsra abban, hogy mindegyik ht
transzmembrndomnnel rendelkezik, egybknt
azonban mindegyik receptor nagyon specifikusan
kti a sajt ligandjt. Az adenilt-ciklz mkdst
szablyoz ligandok, pontosabban receptoraik kt
csoportba tartoznak, az egyik csoport a heterotrimer Gs- (stimull) fehrjvel ll kapcsolatban,
ezek a ligand- receptor komplexek aktivljk az
adenilt-ciklzt. A msik csoportba tartoznak azok
a ligand- receptor komplexek amelyekaGi (inhibitor) heteretrimer GTP-kt fehrj e segtsgvel
gtolni kpesek az adenilt-ciklz mkdst (5-4.
tblzat).
Adenilt-ciklz enzimbl is tbbfle izotpus ltezik. a
kzponti idegrendszer egyes sejtjeiben tallhat olyan
adenilt-ciklz is. amelyet Ca2 ' kalmodulin is aktivl.

OK

)))))) )))) )))) )))))))))))))))) )) )) )))) )))))) )))) )) ))))))))))

471

5-4. tblzat. Nhny extracellulris kmiai j el,

amely az adenilt-ciklz mkdsnek
mdositsval fejti ki hatst
Extracellulris kmia jel

Glukagon
ACTH

Hetero
trimer
G-fehrje
Gs

Hats

1aktivls ""'
aktivls

p-adrenerg aganistk
Parathyreoideahormon

Gs
Gs
Gs

l aktivls

tireotrop hormon
luteinizl hormon

Gs
Gs

aktivls
aktivls

vazopresszin (VPrreceptoron)
dopamin (0 1-receptoron)
hisztamin (H2-receptoron)

Gs
Gs

aktivls
aktivls

Gs

aktivls

G;

gtls
gtls

a2-adrenerg agenistk
dopamin (02-receptoron)

l acetilkolin (M -receptoron)
2

opit receptor agenistk

G;
G,
G,

aktivls

gtls
gtls

Az aden ilt-ciklz az A TP~- s y-helyzet foszftjt pirofoszftknt hastja le a cAMP kpzd ekor, a folyamatot sejten bell a pirofosz ft
anorganikus foszftra trtn hidrolz ise tesz i irreverzbiliss. Az intracellulris cAMP-szint az
adenilt-ciklz aktivitsnak, illetve a cAMP-t
adenozin-5' -foszftt (AMP) hidrolizl ciklikus
nukleotid foszfodiszterzok aktivitsnak fggvnye (5-22. bra). Az adeni lt-ciklz tmeneti
aktivldsa utn (az aktivl extracellulris jel
koncentrcijnak cskkensekor) a nyugalmi
cAMP-szintet a ciklikus nukleotid-foszfod iszterzok he lyrell tjk.
Tbbfle tpus ciklikus nukleotid-foszfodiszterz ismert, nem minden sejtben tallhat meg
mindegyik tpus. A legltalnosabban elterjedt az
alacsony KM-rtk ( l O 6 M nagysgrend) c iklikus nukleotid-foszfodieszterz s a magas KMrtk ( l O"" M nagysgrend) ciklikus nukleotidfoszfodiszterz. Ez utbbi nemcsak a cAMP, hanem az analg szerkczet cGMP hidrolzist is katalizlja s aktivst a Ca2+- kalmodu lin kompl~x
fokozza. Bizonyos sejtekben tallhat olyan
cAMP-t bont foszfodiszterz, amelynek aktivitst cGM P fokozza, mg zs rsejtekben pldul ismert egy olyan enzimtpus, amelyet az inzulin egy

472

>m>~>>mHn>

o
ll

o-- P l
o-

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORAl S A JELTVlTELl MECHANIZMUSOK

5-22. bra. cAMP

bontsa

ll

ll

O- P- O- P o~

kpzdse

s el-

O-CH2

o
H

adenilt-ciklz

adenin

O=P--0

cAMP

OH

o~

Hp

ciklikus nukleotid
faszfediszterz

adenin

AMP

OH

hossz, bonyolult foszforilcis kaszkd segtsgvel aktivl. A fentiek is jl mutatjk, hogy a

cAMP-rendszer mkdst ms jelplyk is befolysolhatjk.
A cAMP meditorrendszer a l egegyszerbb ismert jelplya, mert eukarita sejtekben a cAMP
szinte minden hatsrt a cAMP-dependens
protein-kinz (protein-kinz A) felels (5-23.
bra). A protein-kinz A (mr ismertetett mdon
trtn) aktivldsakor felszabadul katalitikus

OH

alegysge a legklnbzbb fehrjk foszforilcijt katalizlja. Ezltal egyes metabol ik us

utakat gyorst, ms metabolikus utakat gtol, a
metabolikus utakban rszt vev enzimek aktivitsnak a mdostsa segtsgvel (5-5. tblzat).
Nemcsak metabolikus enzimeket foszf01ill a
protein-kinz A, hanem pldul bizonyos ioncsatomk febrjekomponenseit, a szvizom szarkaplazms retikulumban lev kalciumpumpa egy
regultor fehrjjt (foszfolambn), a simaizom

EXTRACELLULRJS J ELEK RECEPTORA l A JELTVITELJ MEC HANIZ M USOK

5-23. bra. A cAMP-jelplya komponensei (G., stimull G-fehrje;

G;, gtl G-fehrje; PKA, proteinkinz A; Kat, katalitikus alegysg; R z,
regultor alegysg dimr)

jel 2

l
l

receptor 1

receptor 2

5'-AMP

f
PKAl

R Kat
2

cAMP
dimer

diszterzok

H20
tetrarner

,A~t

l monomer
proteinszubsztrtok

foszforillt
fehrjk

sejtvlasz

kontrakcijt
szablyoz
Ca2 +-kalmodulin
dependens miozin-knny l n c-kinzt stb., s gy
befolysolni kpes a Ca2 +-je lplya mkdst is,
illetve egy ksbb i smertetend p rote in-kinz
foszforilcija segtsgvel mg a nvekedsi faktorokjelplyjnak mkdst is modullhatja.

Noha k lnbz extracellulris j elek, kl nbz

sejtekben ugyanazonjelplyarendszert hasznljk,
az extracellulris jelre adott vlasz mindig sejtspecifikus, vagyis az adott sejtre j ell emz. Ennek
pedig az a magyarzata, hogy a cAMP-dependens
prote in-kinz egy adott sejtben a sej t differencilt-

474

)) )))) )) )))) )) )) )))))))) )))))))) )))))))))) ))

EXTRACELLUL RJS J ELEK RECEPTORAl S A JELTV lTELl MECI-IANIZM USOK

r--- ---

5-5. tblzat. A cAMP-dependens protein-kinz nhny szubsztrtja

Szubsztrt fehrje

f-foszforilz-kinz

aktivls (glikognbonts fokozdsa)

l gtls (glikognszintzis cskkense)

f glikogn-szintelz

foszfofruktokinz ll
(mjban)

fruktz-2,6-biszfoszft bontsa (glikolizis sebessgnek cskkense, gl ukoneogenezis sebessnvelse)

~nek

piruvt-kinz (mjban)

hormonszenzitv lipz

r acetil-GoA- karboxilz

l GREB-fehrje

Foszforilci hatsa

gtls~olzis sebessg:nek cskkense) - - - - - - - - - aktivls (lipolzis sebessgnek fokozdsa)

gtls (zsrsavszintzis sebessgnek cskkense)

--

-1

j cAMP reszponzv elemmel (GRE) szablyozott gnekrl transzkripci se bessgnek fokozdsa

sgnak megfe lel fehrjket kpes foszforillni a

sejt differencilts ga hatrozza meg, hogy egy
adott sejtben milyen folyamatot szablyoz a
cAMP.
Pldul a trigliceridek raktrozsra s szabad zsrsavak
felszabadtsra specildott zsrsejtekben dominnsan cxpresszld enzim a hormonszenzitiv lipz, a zsrsejtekben
ez az enzi m az el sdlege clpontja a protcin-kinz A akti vitsnak. A mellkvesc kromaftin sej tj eiben s a szimpatikus
neuronokban a tiro7in-hidroxil z enzim expresszldik
scjtspecifi kusan, ezrt ez az enzim lehet a protein-kinz A
egyik szubsztrtja.
A sejtek d ifferenciltsgi llapotnak meg fel el fehrjk
ex presszij nak fontossgt a szablyozsban j l mutatj a a
foszfofruktokinz II s a piruvt-kinz pldja. A mjsejtckben ta llhat foszfofruktokin z ll piruvt-kinz enzimeket
a cAMP-dependens protein-kinz foszforillja, ez a mr ismett mdon a cAMP-szint nvekedsekor a mjsejtekben a
g likolzis ebessgnek a c kkcnshez vezet s megknnyti, hogy a glikogn bontsb l szrma7 glukz a vrcukorszint nvelsrc fordtdj k. (A foszfofruktokin z ll
foszforilcij a egyben a g lukoncogcnezist is gyorstj a.) A
vzizomsejtekbe n exprcsszld foszfo fruktokinz ll s
piruvt-kinz izoenzimek sze rkeze tb l hinyzik az az
ami no avszekvenc ia, amelyet a protc in-kinz A foszfo ril Ini
kpes, gy vzizomban a cAMP-szint emelkedse nem vezet
a g likol7is gtlshoz, st, a g li kogn bontsnak clja ppen a g likolizis sebessgnek a fo kozsa.
Tovbbi plda a cAMP sejtspecifi kus hat aira, hogy a
cAMP egyes sejttpusokban ersti , ms sejtekben ppen gto lja a Ca2+-j elplya mkdst. Ezt szpcn mutatja a S7Vizomsejtekrc, illetve a simaizomsejtekre gyakorolt hatsa.
Szvizomsejtekben a s7arkoplazms retikulum Ca 2~-pum
pj nak regulcij rt felel s foszfolambn foszforilcij a

segitsgvel, relaxcikor cl se~t i a citoszolbl a szarkoplazms retikulumba trt n ca zekvesztrldst, s gy

gyorstja a rclaxcit {pozitv Jeronotrap hats). Msrszt
mind ezzel, mind egy lass plazmamembrn Ca2 -csatoma
foszforilci segtsgvel trtn aktivlsn keresztl el
segti, hogy a kvetkez kon trakcikor a citoszol Ca2 koncentrcijnak emelkedse s ezrt az sszehzds erej e mg nagyobb legyen (pozitv inatrop hats). Ezzel szemben s imaizomsejtekbe n a protein-kinz A f szubsztrtja a
kontrakci! clindit miozin-knnylnc-ki n7. amelynek
Ca~ -szenzitvitst a fos7fo rilci gtolja, ezrt itt
cAMP/Ca2 antagoniLtnus ll fenn.

A cAMP-depen dens pro tein-kinz azonban nemcsak meglv feh rjk aktivitsnak a szablyozsra kpes, hanem a transzkripci sebessgnek a
szablyozsa rvn befolysolja az egyes enzimek
(fehrj k) mennyisgt is. A cAMP-dependens
transzkripcis szint szablyozs jelents rszrt
a DNS-en tallhat C RE-nek nevezett ci z-regulcis elem {cAMP-reszp onzv elem) s az ezt az
elemet feli s mer, ehhez spccitikusan ktdni kpe s a cAMP-dependens pro tcin-kinz ltal foszforillt, CREB-ne k nevezett fehrje (transzkripcis faktor) felel s. A CRE egy rvid, palindrom nukleotidszekvencia (TGACGTCA ), amely a
cAMP-vel szablyozott gnek promotern helyezkedik el. Az eukarita gnek transzkripcij hoz
mindig tbb transzkripcis faktorra van szksg,
mert a DN S-dependens RNS-polimerz ll nem kpes a transzkripcit egyedl elkezdeni (5-24.
bra).

PLAZMAM EMBRN-R ECEPTOR OK J EL TVITELl M ECHANIZM USOK

5-24. bra. A cAMP reszponziv elem (CRE) s a

CREB-fehrje foszforilc i
jnak szerepe a cAMP-vel
szablyozott gnek transzkripcijnak inicicij ban.
(a) A GRE s TATA elemek elhelyezkedse egy cAMP-vel
regulit gn promotern. A
CREB-dimr a GRE-helyh ez, a
TF obligt transzkripcis faktor
a TATA-boxhoz ktdik. (b) A
foszforilcija
CREB-dimr
s::ksges ahhoz, hogy egy
CBP-nek nevezett kzvett fehrje ktdjn a GREB-hez. A
CBP seg!sgvel alakul ki egy
olyan komplex a GREB s a TF
transzkripcis faktorok kztt,
amelyik ersen segti az
RNS-polimerz ll bektdsf
a promoter megfele/ helyre.
A CBP koaktivto r fehrje,
amelynek hisztonokat acetil/6
aktivitsa is van

TATA -~-- - - -- -- --- ------ - -

5' -

3' - CRE

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

--'---

~-- - -;r~~~~~ri~~~~.

--

475

3'
5

irnya

transzkripci
startpontja

-- --- --- ---------

3'

- _-_-_-- --.--------- ---------.t,-_

5'

~~____::~~-.::=:~-- -

Inozitol-fosztolipid jeltvit eli

2
rendszer. A Ca + mint intrace llulris
meditor s az
inozitol-1 ,4,5-tri szfosz ft szerep e

nak: az egyik a ht transzmc mbrnsze gmenttel

rendelkez s G-febrj ken keresztl hat receptorok, a ms ik a tirozin-ki nz aktivits (vagy azzal
kapcsola tban lev) receptoro k (lsd ksbb), s e
k t receptorc sald eltr PLC izoenz imeket akti-

A receptoro k egy jel ents rsznek aktivl a a

sejtekben foszfatidi linozitol- szrmazkok hidrotzi t fokozza. Ebben a j e ltviteli rendszerb en a
intracellul ris meditoro k a foszfatidilinozito lokra
pecifikus foszfo lipz C-enzim hatsra ke letkeznek. Jelen fejezetbe n az egyszer sg kedvrt,
foszfolip z C enzimr l (PLC) szlunk, de ezalatt a
foszfatidi linozitolo kra speciftkus enzim rtend.
Az enzim legfontos abb szubsztr tja a plazmamembrn lipid ketts rtegben he lyet fogla l
foszfatidilinozitol- 4,5-biszfo szft (PIP2). A PLC
eredmny e
hidrolzi
hatsra vgbeme n
foszft
,4,5-trisz
l
inozitoldiacil-glic erol (DG) s
(IP3) keletkez se, amelyek e jelplya intracellulris meditora i s a sejten bell a jeltvitelt
kt klnbz irnyban viszik tovbb (5-25. bra).
Azok a receptoro k, amelyek hatsra a foszfolip z
C aktivld ik kt e ltr receptorc saldhoz tartoz-

vl.
A foszfolip z C enz imnek , amely mkds hcz
Ca 2+ -ot ignyel, tbb izoformj a ismert, (p, 8 s y)
ame lyek kztt minim lis a szekvenc iahomo lgia.
A z egyes izoform kon bell tovbbi alcsoportok
klnthe tk el (PLC-p,, -p:!, -y 1, -y2 stb). A j eltv iteli fo lyamatok ban a P- s a y-PLC szcrept igazoltk, a PLC-8 funkcija egyelre nem ismert.
PLC- p, a legtbb szvetbe n megtallh at
G-fehrjk hatsra aktivldik. A foszfolipz
C- p, enzimet a Gq-fehrj k akti vljk, az a-alegysg k lcsnhat sba lp az enzimme l s a V ma~o t
nveli. A msik kt PLC izoform t (y s o) a Gqu
nem befolyso lja. Mindazo k a neurotran szmitterek, hormono k s meditorok, amelyek receptora
a membrn ban a Gq- (esetleg a G / Go) fehrjkh ez
kapcsolt PLC- P-aktivlst okoznak, s ily mdon
indtjk el a sejtvlaszt (5-26. bra).

ac

>>>..>>>>>>~>mmm

476

EXTRACELLUL RIS JELEK RECE PTORAl S A J ELTVITELJ MECHAN IZMUSOK

5-25. bra. Diacil-glicerol s

inozitol-1 ,4,5-triszfoszft keletkezse foszfatidilinozil-4,5-b iszfoszftbl a foszfolipz C hatsra

~o

H C-O-C- R

21

R -C-O-CH

HC-O
2

P-O

o
#o
v

J-.,----t's

O -P-O

o
~o
0-P-O

l
o

foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszft (Pl P2 )

~o

H C-O-C-R

21

R -C-O-CH
2

H2C-OH

diacil-glicerol (DG)

inozitol-1,4,5-triszfo szft (IP3 )

A msik PLC izoformt, a PLC-y-t a tirozinkinz receptorok aktivljk. A PLC-y tartalmaz

egy SH2-nek nevezett domnt, amely sok ms fehrjbcn is megtallhat, amelyek szintn a
tirozin-kinzhoz ktdnek (lsd tirozin-kinzok).
A receptor s a PLC-y kztti klcsnhats az enzim foszforilcijt s azt eredmnyezi, hogy az
egybknt citoplazmban lokalizld enzim a
membrnhoz kerl, ahol szubsztrtja is tallhat.
gy nemcsak a Gq-fehrjn keresztl hat hormonok, ha nem a tirozin-kinz receptorral mkd nveked i faktorok is (pl. a PDGF s az EGF) IP3 s
DG kcletkezst stimullnak (5-26. bra).

E ltr receptorok e lt r PLC izoenzimek kzremkdsvel, de vgl is IP3 s vele prhuzamosan DG keletkezst okoznak. E kt meditor
fe l el s a sejten belli tovbbi esemnyekrt, amelyek kzl elsknt az IP3 irnyban kvetjk tovbb a jeltvitel folyamatt.

Az lP3 hatsnak az a lnyege, hogy emeli a

citoszol szabad Ca 2+ koncentrcijt, mert vizoldkony molek:ula lvn eljut az intracellulris Ca2+
raktrakhoz s onnan Ca2 1 -ot mobilizl. E helytt
szt kell ej teni azokrl az intracellulris Ca2+raktrakrl, amelyekbl 1P3 s egyb stimulusok
hatsra Ca2+ mobi lizlhat. A sejtek knnyen mo-

PLAZMAMEMBRN-RECEPT OROK S JELTVITELl MECHAN I Z M U OK

526. bra. A foszfatidilinozitolra

specifikus foszfolipz C (PLC)
izoenzimek aktivlsa kt eltr
receptormechanizmussal. Piros keretben felsorolva nhny plda lthat azokbl az agonistkbl s
receptortipusokbl, amelyek PLCaktivlst okoznak (PDGF, trombocita eredet nvekedsi faktor;
EGF, epidermlis nvekedsi faktor)

)) >,, )))) )))))))) "))))))))))))))))))))))))))) )))))))))}))

477

acetilkolin- m,, m2
noradrenalin - a 1
hisztamin - H1
szerotonin - 5-HT2
glutaminsav-metabotrop
angiotenzin ll
vazopresszin- V,
P-anyag
kolecisztokinin
ATP

RECEPTOROK
(tirozin-kinz aktivits)

RECEPTOROK
(ht transzmembrnszegmenttel)

!
!

G-fehrjk
FOSZFATIDILINOZITOL
SPECIFIKUS
FOSZFOLIPZ C

PLC-~

PLC-y

diacil-glicerol
(DG)

inozitol-1,4,5-triszfoszft
(IP3)

Ca +-mobilizls

protein-kinz C
aktivls

bilizlhat Ca2+-raktra az endoplazms, illetve az

izomban a szarkoplazms retiku lumban van. A
Ca2+ itt nem szabadon, hanem fehrjkhez ktve
2
tallhat, ami biztostja azt, hogy a Ca t a j e lentkeny magas ke ncentrci (nlM-os ta11omny) e lle2
nre nem csapd ik ki. A szmos Ca ~ -kt fehrje
kzl, amelyek az endoplazms s sza rkoplazms
retikulumban jelen vannak, a kalszekvesztrin (63
kDa) s a kalretiku lin (46 kDa) szerepe ltszik egyrtelmnek . A kalszekvesztrin a harntcskolt, a
szv- s a sima izomban tal lhat, a ka lretikulin a
legtbb sejtflesgben j elen van. Nagy ka pacits-

2
sal ktik a Ca2 +-ot (-50 Ca ~ kthe l y mo lekuln2
knt), de kicsi a Ca + irnti affinitsuk (l<u - l
2
mM), teht megengedik a Ca + kiszabadulst a
raktrb L
2
Kt olyan intracellulris Ca +-csatoma van, amelyen keresztl CaH -felszabaduls trtnhet intracellulris Ca2+-rak:trbl, s ezek egyike az 1P3-receptor az endoplazms retikulumban .
A plazm amembrn-receptorok aktivlsnak hatsra keletkez TP3 di ff zival e ljut az endoplazms retikulumhoz, ahol ktdik a reccptorhoz,
21
ami egyszersmind Ca -csatom a is. Az LP3-rccep-

478

)) )))))) ))))) ) )) )))) )) )) )))))))) )) ))))) ) ))))

EXTRACELLUL RI S JELEK RECEPTORA l S A JELTVITELJ JECHANIZMU OK

tor-csald tagjai (>3) tbb k lnbz gn s a lternatv splicing produktumai, ngy nagy a legysgbJ llnak (300 kDa), melyek egy csatorna krl rendezdnek. A fehrjt a C terminlis intramembrn domn rgzti az endoplazms retikulum
membrnhoz, az IP3 kthelyct az N-terminli citoplazmba nyl domn tartalmazza. Az IP3 ktd e egyms utn a ngy alegysghez konformcivltozst indukl, aminek kvetkeztben a
Ca2 ' -ra permebilis csatorna aktivldik s Ca 2+
szabadul ki az endoplazms retikulum Ca 2+-raktraibl a citoszciba (5-27. bra).
A msik csatorna, amelyen keresztl intracellulris
Ca2+-mobilizls trtn het az endoplazms, va lamint a szvizom s a harntcskolt izom szarkoplazms retikulumban tallhat, az l P3 receptorhoz szerkczet s funkci szempontjbl egyarnt nagyon hasonl rianodinrece ptor
(csald-3). Nevket onnan kaptk, hogy egy ranodin nev
nvnyi alkaloida is aktivlja ket. A rianodinrcceptor sokfle sejtben (harntcskolt izom, szvizom, neuronok, simaizom stb.) hozzjrul Ca2+-szignlok kialakulshoz. Meg
kell emlteni, hogy br az [P3 s a rianodinrcceptor ok kztt

sok a hasonlsg, nagyon lnyegesen klnbzhet a mkdsk s a funkcijuk. Ez klnsen igaz a harntc ikoh
izomban s a szvizomba n tallhat rianodinreceptorokra. A
harntcskolt izomban a szarkoplazm retikulum rianodinreceptorai a depolarizci hatsra aktivldnak. A feszltsgvltozs t a T-tubulusok dihidropiridin-r zkeny
csatorni (lsd 441. oldal) rzkelik, amelyek stmkturlisan
s funkcionlisan egyarnt kapcsoldnak a rianodinreceptorokhoz, s a l trejv konformcivlt ozs a rianodinreceptor Ca2 -csatorna aktv lst eredmnyezi. A szarkoplazms retikulumbl ily mdon felszabadul Ca2+ indtja cl
az izomkontrakci folyamatt. A szvizomban ezzel szemben a plazmamembrn -depolarizci kvetkeztben, a feszltsgfgg Ca2--esatornkon kere ztl az extracellulris
trbl a sejtbc lp Ca 2 vltja ki az intracellulris Ca2 raktrakbl trtn Ci -rnobilizlst. A szvizornban minden egyes kontrakci kivltja a kismrtk extracellulris
Cah -belps hatsra ltrejv hirtelen Ca~ -kiraml a
szarkoplazms retikulum bl. Ez az n. Ca 2 +-fligg Ca2 felszabaduls a rianodinrcceptor okon kere, ztl trtnik, s
nemcsak a zvizomban. hanem ms sejtekben, pl. a neuronokban is hasonlan mkdik. Az agonistk hatsra ltrejv intracellulris Ca2 -felszabadulst, az imntiektl
eltre n, a mr ismertetett mdon keletkez l P3 vltja ki,
kzvctlenl aktivlva az l P1-receptor-csatorn t (5-28. bra) .

l p 3::::::::::::::::::::::::::::::::::::::=:::

-: :?.. T

ca''

Ca2+

Ca 2+-kt fehrjk (kalmodulin s msok)

FEHRJEFOSZFORILCI

FEHRJEFOSZFORILC I

EGYB
HATSOK

5-27. bra. A foszfatidilinozit ol jeltviteli rendszer vzlata. Rvidtsek: DG, diacilglicerol; PIP , foszfatidilnozitol2
4,5-biszfoszft; PLC, foszfolipz C; R, receptor; /P3 , inozitol-1,4,5-triszfoszft; RTK, receptor-tirozin-kinz

PLAZMAM EMBRN-RECEPTOROK JELTVITELl MECHANI ZM

DHP-rzkeny feszltsgfgg
Ca2+ -csatorna
T-tubulus--membrn

OK

)))))))))))))>))>)))))))))))))))))))))))))))))))> >

Ca

-J

479

DH P-rzkeny

feszltsgfgg

-=

Ca2+-csatorna

~ ~~
)
ca2+

..
l
-i.
recepto~2

.
d'mnano

ca2+
Ca2 +-raktr
szarkoplazms retikulum

Ca2+
Ca 2+-raktr

c Receptoraktivls okozta Ca2+-felszabaduls IP3 hatsra

agonista

ca2+
Ca2+ -raktr

5-28. bra. Ca2 -felszabaduls az intracellulris Ca2-raktrakbl. Az brhoz a magyarzalot lsd a szvegben (DHP,
dihidro-piridin; IP3, inozito/-1,4, 5-triszfoszft)

Az intracellulris Ca2 -sz ign ) ([Ca 2 1]i-emelkeds) szmos sejtben nem kizrlag az endoplazms retikulumbl a citoszciba trtn Ca2+felszabaduls eredmnye, hanem hozzj rul ehhez
a plazmamembrnon keresztl ltrej v extracellulris Ca2+-bera mls is (5-27. bra). A Ca2+raktrak feltltttsge eddig ne m tisztzott mechanizmussal befo lysolja a plazmamembrnon keresztli Ca2....-beramlst: amikor a C aH -raktrak
fe ltltttek, nincs Ca2' -beramls a sejtbe, amikor
a plazmamembrn kzelben elhelyezked Ca2+raktrakbl az IP3 mobiliz lja a Ca 2 -ot a "raktrkszlet" cskken, aktivldik az extracellulris
21
Ca -belps ("store-operated" Ca21-be lps). Ez

egyszersm ind az intracellu lris Ca2+-raktra k fe ltltst is lehetv teszi.

Ksrleti krlmnyek kztt, szmos sejtflesgben az aganistk ltal okozott intracell ulris
21
Ca -szignl nem folyamatos [Ca 2+]i-emelkedst
jelent, hanem fluktu lva n. kalciumoszcillci lp
fel, amely egy pontrl ki indulva terjed a sejten bell. Ennek pontos magyarzata s jelentsge mg
nem ismert.
Termszetesen az lP3 metabolizldik is, amelynek sorn
intracellulris foszfa tzok hat. ra hrom lpsben dcfoszforilldik s inozitol keletkezik, ami felhasznldi k a
foszfa tid il inozitol j ras7i ntzishez. Az IP3-bl egy kinz
hatsra a ci toplazmba n inozitol- l ,3,4,5-tetrak is?foszft

480

)))))))))))).)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S JELTVlTELI MECHANIZMUSOK

([P4 ) is keletkezik, amelynek kzvetlen szerepe lehet az

intracellulri [Ca2+] nvelsben. (Az IP3-at foszforill
kinz enzim Kt.de alacsonyabb, mint az 1Pr 5-foszfatz enzim, azaz az 1P4 keletkezs elsdleges az IPr rl trtn
foszft hidrolzishez kpest.) Az IP4 metabolizmusa is egymst kvet defoszfori lcis lpsek eredmnyekppen
inozitol keletkezshez vezet. Az JP3-mctabolizmus vzlatt
a 5-29. bra mutatja. Az inozitol-foszftok metabolizmust a
Li+ befolysolja, amely gtolja az l ,4-IP 2 ~ JP talakulst,
ezltal a foszfatidjlinozitolok jraszintzist. A Lt hatkony
gygyszer a psychosis maniacodepressiva kezelsben, lehetsges, hogy terpis hatkonysga sszefgg az inozitolfoszfolipid j eltviteli rendszetTel hat receptorhatsok cskkentsvel.

Az IP 3 hatsra teht a citoszolban egy msik

meditor, a Ca2+ mobilizldik, s azoknak a sejtvlaszoknak egy rszrt, amelyeket PLC-t aktivJ receptorok indtanak el, vgl is a Ca2+ tehet
felelss . Az 5-6. tblzatban nhny olyan hats
lthat, amelyeket a foszfatidilinozitol jeltviteli
ton, a Ca2+ vlt ki. A krds, hogy melyek azok a
fehrjk, amelyek mkdst a Ca2 ' regullja s

5-6. tbrzat. Az ino%itol-lipid jelplya ltal

kzvettett nhny sejtvlasz

Sejt

Hats

simaizom
bronchus
rfal

kontrakci

mj

glikognlebomls

nylmirigyek

emsztenzimek

pancreas

ja

neuronok

neurotranszmitter-felszaba
dul s

szekrci-

melyek azok a sejtfunkcik, amelyek ennek kvetkeztben megvltoznak.

'Va"tacil-glt!erol
inozitol-1,4,5-triszfoszft

foszfatidillnozitol-4,5-biszfoszft

IP3- - - - - - ' - C ATP

\-..-ADP
IP35-foszfatz

inozitol-1,3,4,5-tetrakiszfoszft (IP4 )

~P,

inozitoi-1,F:o~.

ADP
ATP

inozitol-1 ,3,4-triszfoszft

~P,
inozitol-3,4-biszfoszft

~ P,

inozitol-4-fasz~
P,

inozitol-3-foszft

ADP
ATP

inozitol------===-- -- - - - - --+ foszfatidilinozitol

COP-diacil-glicerol

5-29. bra. Az inozitol-foszft-metabolizmus vzlata

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S JELTVITELl MECHANIZMUSOK

))))>)>))))))))))))))))))))) )) )))))))))))) )) )) )))) )))) ))))))

48 l

A legltalnosabb s minden sejtben megtallhat Ca2+-kt feh1je a mr emltett kalmodulin

(469. oldal). A Ca2+-kalmodulin komplex klnbz enzimekhez kapcsold ik, amelyeket aktivl.
Az 5-7. tblzatban nhny ilyen enzim lthat,
kzlk a Ca1+- kalmodulin fgg protein-kinzokrl, amelyek szmos fehrjt foszforillnak s
ezltal regullnak, mr sz volt. A tblzatban fel21
sorolttbbi enzimhez a Ca - kalmodulin kzvetlenl kapcsoldik. Nagyon jel ents sejtfunkci
vltozsok magyarzhatk a Ca2+-kalmodulin
komplex kzvetlen aktivl hatsvaL

5-7. tblzat. Nhny fehrje, amelyek a

[Ca-t~,-nvekeds hatsra ltrejv sejtvla-

szokban jtszanak szerepet

,......__ _......_:::e__-.--_..,__._,.......~-

Ca2 -kalmodulin ltal aktivlt

enzimek

Ca2-kalmodulin fgg
protein-kinzok
[ plazmamembrn Ca2 -pumpa
mlozin-knnyGinc-kinz

miozin-knnylnc-kinz aktvits

miozln-knnylnc-foszforills
protein-kinz C
troponin C
kalpainok
annexinek

ciklikus nukleotid-tosztodiszterz
(magas KM-G)

aktin-miozin kapcsolds

~
KONTRAKCI

glikogn-foszforilz-kinz

kalcineurin (protein foszfatzok)

. nitrogn-monoxid-szintz

Ilyen pl. a simaizmok kontrakcija (5-6. tblzat), amely a miozin-knnylnc-kinz (lsd

6.2. fejezet) aktivlsnak a kvetkezmnye. A
szimpatikus izgalom hatsra az rfalban ltrejv simaizom~kontrakci (vrnyoms emelkeds) mechanizmusa teht lp-srl lpsre
nyomon kvethet s molekulris szinten rtelmezhet (5-30. bra). Hasonlkppen, minden
elemben ismert a glikogmnobilizls mechanizmusa a mjban pl. az adrenerg a 11 -receptol'
aktivls kvetkezt6ben. Errl a 2.2. fejezetben
mr sz esett.

Ma mg nem minden sejtfunkci pontos molekulris mechanizmusa ismert vagy azrt, mert nem
tudjuk, hogy az ismert sejtfunkci, pl. szekrcik,
neurotranszmitter-felszabaduls mgtt milyen

5-30. bra. Az rfal simaizom-kontrakci mechanizmusa

a1-receptor-aktivls kvetkeztben

molekulris trtns van, vagy azrt, mert ismert

Ca 2 +-kt s Ca2 1 hatsra regulld fehrjkhez
egyelre nem tudunk funkcit rendelni. Rszben
ilyenek az 5-7. tblzatban bemutatott Ca 2 +-kt
fehrjk. Ezekkzl a harntcskolt izom kontrakcijnak regulcijban szerepet jtsz troponin C
szerkezetileg nagyon hasonl a kalmodulinhoz. Ismert Ca2+-kt fehrjk a kalpainok, amelyek
intracellulris neutrlis protezok s Ca 2+ hatsra
aktivldva szmos fehrje rszleges vagy teljes
proteolzist katalizljk. Fiziolgis szerepk kevss ismert csakgy, mint az annexinek csaldj,
amelyek Ca2+ segtsgvel a membrnban jrszt a
savany foszfolipidekhez ktdnek (aminek kvetkeztben megakadlyozzk, hogy ezek a foszfolipz A 1 szubsztrtjai legyenek). A csald egyes
tagjai az exocitzisban jtszanak szerepet.
Mint az eddig iekben lttuk az IP3 s a Ca21 az
inozitol-lipid jelplya egyik irnyt jelenti. A m-

482

~>>>>>>m>>>>>>>m

EXTRACELL LR I JELEK RECEPTORA l S A JELTVITELJ MECI-IAN IZ.M SOK

ik irnyban a jeltvitelrt a diacil-glicerol a felels, amely a PLC hatsra a PIPrbl keletkezik

(5-25. s 5-27. bra). A diacil-glicerol a sejtmembrnban marad s aktivlja a membrn krnyezetben, de a citoszolban tallhat protein-kinz C-t,
ami ennek hatsra a membrnhoz asszocildik.
Az aktivls, amelynek mechanizmust mr trgyaltuk (lsd 468. oldal) tmeneti, mivel a DG metabolizmusa gyors, a membrnban foszfatidsavv
alakul s jra felhasznldik a foszfatidilinozitolok (s egyb foszfolipidek) szintzisre.
Meg kell emlteni, hogy szmos receptoraktivl , amely elszr a foszfatidilinozitolok hidrolzist vltja ki, ksbb egy tartsabb OG-keletkezst (s protein-kinz C aktivlst) is okoz.
Ennek forrsa mr nem kzvetlenl az inozitollipidek hastsa, hanem a foszfatidilkolin. Foszfatidilkolinbl DG kpzdik vagy egy foszfatidilkolint hidrolizl foszfolipz C hatsra kzvctlenl, vagy foszfolipz D hatsra, foszfatidsav intermedieren keresztl (5-31. bra). Nem tisztzott,
hogy milyen mdon trtnik a receptoraktivlst
kveten a foszfatidilkolin hidrolzisnek aktivlsa. A kt fzis - egy tmeneti gyors s egy tartabb - DG keletkezsnek megfelelen aktivldnak a protein-kinz C klnbz izoenzimei. Jelen
pillanatban mg nagyon hinyosak az ismereteink
arrl, hogy milyen PKC szubsztrtok milyen sejtfunkcik regullsbanjtszanak szerepet. A rendszer komplexitshoz hozzjrul az izoenzimek

nagy szma (-12), s a szvcti specificits, mind

az egyes izoenzimek, mind a lehetsges szubsztrtok tekintetben. Nhny szubsztrt s a
foszforilci hatsra bekvetkez funkcivltozs azonban jl defini lhat. A PKC egyik fontos
szubsztrtja pl. az EGF-receptor, amirl a 487.
oldalon lesz sz. PKC hatsra foszforil ldik szmos ioncsatorna (K +-csatorna, Ca 2+-csatorna) az
idegrendszerben, receptor (pl. nikotinreceptor) s
membrntranszport fehrje (Na .._H + cseretranszport).

A guanilt-ciklz s a ciklikus GMP

jelentsge a jeltvitelben.
A nitrogn-monoxid biolgiai
szerepe
A ciklikus GMP (cGMP) a sejtekben GTP-bl
keletkezik (a cAMP analgijra) a guanilt-ciklz
hatsra. Br a cGMP-nek egyrtelmen intracellulris meditor szerepet tulajdontanak, az
egsz rendszer mkdsrl sokkal kevesebbet tudunk, mint a cAMP-vel mkd receptor- jeltviteli rendszerrL
Lokalizcijt, alapvet szerkezett s mkd
st illeten ktfle guanilt-ciklz ismert, amelyek
ugyanazt a folyamatot, a cGMP keletkezst katalizljk: az egyik a plazmamembrnban lokalizl-

531. bra. Diacil -glicerol keletkezse a j eltvitel sorn. (PLC,

foszfolipz C; IP3 , inozitol-1,4,5-trszfoszft; DG, diacilglicerol; PLD,
foszfolipz D)

r~

--FOSZFATIDILINOZITOL-- FOSZFATIDILKOLIN - - -

foszfatidlilinozitol

PLD

PLC

specifikus
PLC
kolinfoszft

kolin

foszfatidsav

DG

NIZM SOK
PLAZM AMEMB RN-R ECEPT OROK JELT ITELI 1ECHA

d n. partik ulris enzim , a msik a citopla zmban tailha t szolub ilis enzim (5-32. bra). A
partikulris enzim egysze rsmind recept or is, br
mg kevs extrac ellulr is szign l ismert , amely
guanilt-ciklz aktivit s recept orhoz ktdi k. Az
els s minde zideig a legfon tosabb ezek kzl a
pitvari ntriumrt faktor (ANF - atrial natriu retic
factor), amely vazod i latci t, diures ist, natriur esist
s aldosz terons zintzi s-gtl st okoz. Elszr a pitvarban azonos tottk , ksbb kider lt, hogy sok
ms helyen i5 szintet izld ik. A plazm amem brnban tallhat ktfajt a recept ora kzl az egyik a
G-fehrjkhez kapcso ldik, a foszfo lipz C stimulcijt s az adenilt-cikl z gtls t okozza . A
m ik ANF-r eccpto r egy !30 kDa molek ulatm eg monomcr, amely nek aktiv lsa cGMP kpz
dshez vezet. Szint n a memb rnban lokal izldik az a recept or, amely nek endog n ligandja ismeretlen, de amely az E. col i s egyb blbak triumok h tabi! toxinj nak a recept ora a vkon y- s
va tagblben. A toxino k hats ra guan ilt-ciklz

ANF

') szelubilis

cGMP

cGMP-fgg protein-kinz

~L
fehrjefoszforilci
-

_J

532. bra. cGMP keletke zse a partiku lris s a szalub ilis

guanil- ciklz hats ra. ANF, pitvarin trium rft faktor; GC,
guanilt-ciklz (Lehet a cGMP-nek kzvetlen, a cGMPdependens protein-kinztl fggetlen hatsa is pl. cGMPdependens cAMP foszfodiszterz)

akti vls jn ltre, cGMP keletk ezik s a kvetk ezmnye s klorid - s egyb iontran szport -zavar ok miatt dianh oea (hasm ens) lp fel.
Eltr szcrke zet az n. szolub ilis guanil tciklz , amely a citopla zmba n lokaliz ldik. A fehrje kt alegysgbl (77 s 70 kDa) ll hctero dimer. Mindk t alegys g karbox i-tenn inlis rgija nagyfo k szckve nciaho molg it mutat a memb rnban lokaliz ld guanil t-cikl z karbox -term inlis rgival. A szalub ilis guanil t-ciklz fonto
tulajdo nsga, hogy hem proszt etikus csopo rttal
mkd ik. A nitrog n-mo noxid (NO) s minde n
olyan anyag , amelybl a sejtbe n NO keletk ezik, a
szalubilis guanil t-cikl zt aktiv lja s fokozott
cGMP keletk ezshe z vezet. A NO az enzim hem
proszt etikus csopor tjval (a hem va sal) lp kapcsolat ba, nitroza bern jn ltre, s - br nem tudjuk
pontos an mirt - ez az enzim aktivit s fokoz dsval jr. A NO nagysz m fiziol gis s patol gis
hatsa inak htter ben ez a molek ulri klcs nhats ll (lsd albb) .
A cGMP - a cAMP -hez hasonl an - protein kinzt aktiv l, amit cOM P-fgg protei n-kin znak
(prote in-kin z G) hvunk (lsd mg 467. oldalt) .
Szubs ztrtja i kztt tbb olyan ioncsa torna (pl. fe21
sz ltsgfgg Ca -csato rna) s transz portfe hrje
1
2
(pl. Na -Ca + cseretr anszpo rter) van, amellyel mal prhuz agyarz hat a cGMP -szint emelk edsse
2
mosan , simaiz mokba n szlelt [Ca +] 1-cskk ens.
Ez lehet a molek ulris mecha nizmu sa az rfal simaizo m-rela xcij nak, ami minde n olyan esetbe n
ltrej n, amiko r a guanil t-cikl z (akr a partiku lris, akr a szolub i lis) aktiv ldik (pl. ANF vagy
NO hats ra).
Ltezi k olyan speci lis jeltov bbt rendsz er is,
amely nek mkdse sorn az extrac ellulr is jel
nem a citoszo l cGMP szintj nek a nvek edst ,
hanem ppen ellenkezleg a cGMP szint cskk enst idzi el. Ez a rendsz er a fnyt rzkel retinaplc ikkba n tallha t. Ezekb en a sejtekb en
(sttb en) a cGMP nyuga lmi konce ntrci ja nagysgren dekke l magas abb mint a tbbi sejtekb en ltalban s a cGMP kzve tlenl (nem a protein kinz G segts gve!) egy kation csator nt tart nyitva, annak egyik fehrj ekomp onens hcz ktdve.
A sejtme mbrn nyuga lmi polari zcij t (a memb rnpot encil aszok sos - 70 mV helyet t - 30 mV)
az ezen ioncsa tornn beram l a pumpa enzim ek
segts gvel a sejtbl eltvo ltott ionok ltal terem-

484

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

EXTRACE LLUL RI J ELEK RECEPT ORAl S A J ELTVlTELI 1ECHAN IZMU OK

tett egyensly hatrozza meg. Fny (fotonok) hatsra (itt nem rszletezett mechanizmus segitsgvel) a plcikk kls korongjban el helyezked
rodopszin aktivldik. A rodopszin a heteratrime r
G- fehrjk csaldjba tartoz G, (transzducin) segtsgve! aktivl egy specifikus cGMP-foszfo diszter zt, amely a cGMP-t 5' GMP-v hidroliz lja. A cGMP- zint cskkenseko r az ioncsatorna zrdik, de mert az ionpumpa tovbb mk
d ik, az ionkoncentrci eskkense a plazmamembrn hiperpo larizcij t hozza ltre. A retinaplcikk plazmamemb rnjban trtn v ltozs az
alapja a fny rzkelsnek .

A nitrogn-m anoxid keletkezse

s jelentsge
A nitrogn-manoxid (NO) a legkisebb s az e l s
gz halmazllapot mo lekula, amelyrl az utbbi
vekben igazoltk, hogy fontos meditor s neurotranszmitter funkcit tlt be s jelentsggel br a
cardiovascularis rendszerben, az immunfolyam atokban s az idegrendszerben. A terpiban rgta
rtgtknt hasznlt nitrovegyletekrl beigazoldott, hogy hatkonysgu krt a szervezetben be-

NH2

l J k keletkez

NO a felel .
In vivo a NO a sejtekben argininbl keletkezik a
nitrogn-oxi d-szintz (NOS) hatsra. A reakci
az 5-33. brn bemutatott mdon, kt lpsben
megy vgbe, melynek sorn Nco-01-l-L-arginin
kztitermk keletkezik. A reakciban az arg inin
guanidincsoportjn oxidci trtnik, a reakci
vgeredmny e a NO mellett citrullin keletkezse.
Az oxidciban t kofaktor vesz rszt: a hem,
NA DPH, FA O, FMN s a tetrahidro-bio pterin. A
NOS klnoz a s a szerkezetvizsglat alapjn
azonostottk azokat a szekvencika t, amelyekhez
a kofaktorok k tdnek. (Jelents szekvenciaho molgia van a NOS s a eitekrom P450-reduktz kztt.)
A nitrogn-oxid -szintz konstitutv s induklhat formban fordul e l. Konstitutv enzimet, vagyis amely pennanen en rsze egy sejt enzimkszletnek az endothelsej tekben s az idegrendszerben talltak. Induklhat enzim van a makrofgokban, aho l nom1lisan nincs detektlhat
mennyisgbe n jelen, csak stimulusra - citokinek
vagy bakterilis lipopo liszacharid endotoxinok hatsra - a stimulust kvet 2-4 rn bell keletkezik. Br kezdetben azt hittk, hogy induklhat
NOS csak a makrofgokban tallhat, kiderlt,

NH2

C = NH

C = N - OH

NH

NH

NADPH

(CH2b

(CH2h

ov.
1/2 NADPH

NH2

C= O

NH
NO

(CH2h

HC - NH2

HC - NH2

HC - NH2

COOH

COOH

COOH

L-arginin

Nv-OH- L-arginin

citrullin

b
HEMKT DOMN

FAD

l NADPH l

5-33. bra. A nitrogn-mono xid-szintz ltal katalizll reakci (a) s az enzim en a kofaktor
cAMP -fgg foszfo rilci helynek a sematikus brzolsa (b). Rvidts: CAM, kalmodulin

kt h e lyek ,

valamint a

PLAZ~IAMEM BR - RECEPTOROK S J ELTVITELl M ECHAN IZM USOK

hogy ok ms szvetben, pl. a mjban s az endothelsejtekben is jelen van.

Jelentsen klnbzik a konstitutv s az induklhat enzimek rcgulcija. Az agyban s az
endothelsejtek ben az enzim Jegfonto abb sti mul2
Jja a kalcium; a Ca +- ka lmodulin a NOS-hoz ktdik s aktivlja az enzimet O lyan stimu lusok
2
teht, amelyek a citoszol Ca ' -szintjt eme lik, az
endothelsejtekben s a neuronokban (azokban,
amelyek rendelkeznek NOS enzimrnel) NO- zintzist indtanak cl. Ezekben a sejtekben a kalmodulinantagonis tk (pL tri fl uoperazin) a NO szintzist gtoljk.
Az induklhat NOS aktivitsa nem fgg az
2
intracellulris Ca +-tl, annak ellen re, hogy az enzim szorosan kti a ka lmodulint. (Szemben a kons2
titutv enzimrnel, amely csak a Ca ~-ka l modul in
kornplexet kti.) Ha egyszer a NOS megszintetiz ldott, a sejtekben permanens NO-szintzis trtnik.

lumen

aetilkolin
bradikinin
trombin
adenin nukleotidek

endothelsejt

A nitrogn-oxid szmos enzimme l klcsnhatsba lp, amelyek vasat tartalmaznak. Jl ismert a guan ilt-ciklz aktv centrumban lv

..
..

Arg
:
(i;.

[ca2+]-+ Ca2+_kalmodulin -+ NOS

cGMP-fgg

21

A NOS-t prote in-kinzok (A, C, G s Ca - kalmodulin fgg) foszforil ljk, ami a katal itikus aktiv itst cskkenti . A NO-szintzis kom petitv gtli az argininanalg ok (amelyekben a guanidincsoportban klnbz szubsztitcik vannak),
amelyekhez nagy terpis remnyeket fznek.
A NO gz halmazllapo t molekula s a keletkezs hel yrl diffziva l j ut e l a krn yez sejtekhez. Hatsnak erssge s tartama attl fgg,
hogy milyen tvolsgra diffu ndl. A NO f llctideje ltalban l 0-30 s, mert a sejtekben s a keringsben gyorsan talakul. A keringsben tbbek
kztt az oxihemoglobi nnal, a sejtekben az ox ignnel s oxign szabad gykkkel reagl s
nitritt, illetve nitr tt alakul.

...__ _ (
Arg
) NOS .....
J indukci
NO

~ .

se]tm

protein-kinz

ff
\

RELAXCI

5-34. bra. Simaizom-relax ci az rfalban NO hatsra. Az endothelsejtekben a konstitutv NOS-t (nitrogn-monoxidszintzt) receptorstimulci aktivlja. A NOS makrofgokban s endothelsejtekben induklhat. (Arg, arginin; NO, nitrogn-monoxid; sGC, szolubilis guanilt-ciklz)

486

)))))))))))))))))))))))}))))))))))))))) ))))>

EXTRACELL ULRIS JELEK REC EPTORAl S A JELT VITELl MEC HANIZM USOK

hem prosztetikus csoporttal trtn klcsnhatsa s a kvetkezmnyes enzimaktivls. Ez

azrt rdemel kln kiemelst, mert megmagyarzza a NO vaszkulris hatst. Az rfal
endothelsejtjeiben a NOS akti vldik, amikor
az intracellulris (Ca 2 t] emelkedik s a ltrejv Ca 2 - kalmodulin komplex a NOS-hoz kt
dik. Az argininb l keletkez NO a krnyez
simaizomsejtekbe diffundl, ahol aktivlja a
szolubil is guanilt-ciklz enz imet A ltrejv
simaizom-relaxc inak jelen ismereteink szerint az a legvalsznbb oka, hogy a cGMPfgg protein-kinz hatsra cskken a [Ca2 ]i.
Az endothelsejtekben szmos stimulus 1P3kelctkczsen (vagy kzvetlen Ca2+-beramlson) keresztl Ca2'* -szignlt okoz, kzlk elsknt az acetilkolin hatsa volt ismert. Hossz
idn keresztl csak EDRF (endothel-dcrived
relaxing factor)-nak neveztk azt a felttelezett
anyagot, ami az acetilkolin hatsra az endothel ejtekbl felszabadul s rfal-relaxcit
okoz. Errl az anyagrl bebizonyosodott, hogy
azonos a NO-dal. NO felels a terpiban rgta hasznlt rtgt nitrovegyletek (nitroglicerin, nitromint tb.) hatkonysgrt is, amelyekb l NO keletkezik s a fenti mechanizmussal az rfalban simaizom-relaxc it okoznak.
Az endothelsejtekben bakterilis endotoxinok
hatsra a NOS induklhat is, amelynek aktivitsa nem fgg a Ca2+-tl, hatsa hosszan tart, s szerepe van az endotoxin shockban
kialakul slyos vmyomsc kkens kialakulsban (5-34. bra) .

Tirozin-kinz-receptorokkal mkd
jelplyk s a protoonkognek
A soksej t, differenc ilt sej teket tartalmaz szervezetek szmra a l apvet fo ntossg, hogy sejtj eik
a meg felel idben s mdon szaporodjanak, s
funkc ijuknak megfc le len specializldjanak. Az
e clnak meg fe lel szablyozs, tlnyomrszt,
ugyancsak extracellulris kmia i je lek segtsgvel trtnik. A sej tpro liferci s differenc i lds
szab lyozsban rszt vev kmia i j elek kz tar-

toznak a nvekedsi faktorok (growth factor) pl. az

epidcrmli s nvekedsi faktor (EGF), a trombocitkbl szrmaz nvekedsi faktor (PDGF), a
tibroblaszt nvekedsi faktor (FGF), a neurotrofinok (pl. az NG F), vagy a metabol ikus hatsai
mcllctt nvekedsi fak torknt is i met1 inz ulin stb.
A sej tproliferci s -differenci lds mc llett ezen
anyagok a sejt mozgst, illetve alakjt i befolysolhatjk.
A nvekedsi faktorokat a mestersgcsen fenntartou sejikultrk viselkedsnek a vizsglatakor fedettk fel. Annak
ellenre, hogy mindcn s7ksges tpanyag rende lkezsre
llt, a k lnbz tpus llati ejtek csak akkor sokasodtak,
ha a t ptalaj hoz szrumot is adtak. A szrumbl elklnthetk voltak azok a sejtprolifercit (differencildsi, tllst,
migrcit stb.) stimull extracellulris kmiai jelknt szolgl, polipeptid termszet anyagok, amelyeket sszefoglal
nven nvekedsi faktoroknak neveznk. Ezek az anyagok a
keringsben gy a szrumban is jelen vannak, azonban az
csetek tbbsgben az rintett sejtekkel szoms.~:dos sejtek
ltal termelt loklis kmiai meditorokknt viselkednek. A
felsorolt nvekedsi faktorok (EGF, PDGF, NGF, FGF, inzulin stb.) egy-egy szerkczctilcg tbb-kevsbb ha onl tagokbl ll csaldba tartoznak.

Jelen fej ezetben nvekedsi faktorokknt emltjk azokat a kmiai jeleket, ame lyeknek plazmamembrn-rec eptora sajt tirozin-kinz-aktivitssal rendelkezik. A nvekedsi fa ktorokhoz hasonl jelleg hatst gyakorolha tnak a sejtekre a citokineknek nevezett anyagok (pl. az interleukinok, interferonok stb.) is.
A citokinek plazmamembrn-receptora ltalban nem rende lkezik sajt tirozin-kinz-aktivitssal s a citokint spcc itikusan kt polipeptiden kvl lta lban mg (legalbb) egy msik
po lipeptidlnc is szksges annak a komplexnek a
kia lakulshoz, amely a c itokin ktdse utn a
sej t be lseje fe l a j eltvite lt elind tja. Tirozinkinzok a citokinek j e lp lyiban is szerepelnek,
azonban ezek a tirozin-kinzok nem tartoznak az
integrns membrnfehrj k kz. A Janus arc
protcin-kinzok (JAK) ismertek anl, hogy
citokinek j e lplyarendszer ben vesznek rszt.
A nvekedsi faktorok je lp lyarendszerben
mg sok az ismeretlen tn yez, ezrt csupn annak
a mechanizmusnak az ismertetsre szortkozunk,
amelynek elve ma mr ltalnosnak ltszik. Ez a
mechanizmus a legjobban tisztzott az EGFrecepto r segtsgvel indul jeltvitel esetben. Az
EGF receptora tipikus p ldja az egy transz-

PLAZ~1AMEMBRN-RECEPTOROK S JELTVITELJ MECHANI ZMUSOK

membrnrgival rendelkez tirozin-kinz-receptoroknak (5-35. bra), amelyekb l e knyv irsakor mr tbb mint tvenet ismernk. A2 extracellulris domnen ktd EGF kt receptormolekula dimerizcijt hozza ltre, a dimerizci
elengedhetetlen felttele a jelplya aktivldsnak. A dimerizlt receptor intracellu lris domnjn
autofoszfori lci segtsgvel bizonyos tirozin oldallncok foszforil ldnak (a kt receptormolekula egymst foszforil lja), a foszforillt tirozin
oldallncokhoz klnbz fehrjk ktdnek,
amelyek a jelet tovbbtjk. Azok a fehrjk, amelyek a foszfotirozinokhoz tudnak ktdni SH2
domnnel rendelkeznek (lsd protein-kinzoknl). A tirozin oldallncok kr li am inosavszekvencia hatrozza meg, hogy melyik foszfotirozin
oldallnchoz milyen SH2 dornnnel rendel kez fehrje ktdhet. Az EGF-receptoron legalbb t helyen foszforilldik tirozin oldallnc, ha mindegyikhez msik fehrje ktdik, legalbb tfle
irnyban indulhat el a jel tovbbts. Ez is jellemzen hozzatartozik a nvekedsi faktorok jeltviteli
mechanizrnushoz, a hatsuk tbbfle irny ban
indul vltozsok sszessgb l jn ltre (5-35.
bra).
A nvekedsi faktorokra jellemz ajtsgos jeltvitel egy jelents rszrt a ras GTP-kt fehrje aktivldsa felels. A r as gnek (H-r as, K-ras
s N-ras) 21 kDa nagysg proteineket kdolnak,
ez a p21ras, amely (hason lan a heteratrimer
GTP-kt fehrjkhez) GTP-t s GDP-t is kpes
ktsben tartani, de csak a GTP-t kt formja aktv. A ras fehrje zsrsav oldallnccal a plazmamembrn bels oldalhoz van kihorgonyozva s
mkdst ms fehrjk segtik e l. Nem rendelkezikjelents sajt GTPz (GTP-t GDP-re s anorganikus foszftra hidrol izl) aktivitssal (a heterotrimer G- fehrjktl eltren), GTP-t hidrolizl
aktivitst speciLls fehrjk idzik el. Ilyen tpus fehrjeknt ismert eddig egy GAP (GTPzt aktivl protein) nev fehrje, ill etve bizonyos sejttpusokban egy neurofbromin nev feb tje. Ezek
a fehrjk a p21 ras inaktivldsban jtszanak szerepet A p2fas aktivlshoz olyan fehrje szksges, amelynek hatsra a GDP disszocil a ras
fehrje felsznrl, ilyenkor a disszocilt GDP helyre a sejtben nagyobb koncentrciban jelen lev
GTP ktdik. Ezt a folyamatot cserl (exchange)
fehrjk irnytjk, ilyen fehrje pl. az SOS-nek

)))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

487

COOH

HOOC

COOH

inzulin-R

EG F-R

l
l

COOH
PDGF-R

membrn

992
1068
1086
1148

ll 73

5-35. bra. Az EGF receptor szerkezete. (a) Az EGF

(epidermlis nvekedsi faktor), az inzulin s a trombocitbl
szrmaz nvekedsi faktor (PDGF) szerkezetnek hason/6
elemei. A tirozin-kinz domnek piros, a transzmembrn
domnek fekete ngyszgekkel vannak jellve. A cskos
ngyszgek ciszteinben gazdag domneket, az ovlisok immunglobulinokra emlkeztet domneket je/lnek.
(b) Az EGF-receptor (a receptornak csak az intracellulris rszt brzoltuk rszletesebben) foszforil/t tirozinjaihoz kt
d SH2 domnnel rendelkez fehrjk (PLC, foszfolipz C;
Grb2, kapcso/6 fehrje; PI-3K, foszfatidilinozitol 3-kinz) . A
szmok a tirozinok helyt mutatjk a polipeptidlncban

488

)))))) ))))))>) ))))) ))) )) )))))))))) )) )) ))))

GTP

EXTRAC ELLULRJS JELEK RECEPTORAl S A J ELTV lTELl MECHANIZMUSOK

GDP

membrn

inaktiv

aktivlt

GDP

5-36. bra. A p 21 ras GTP-kt fehrje m kdst kzveti enl irnyt fehrjk. A GDP-nek GTP-re trtn cserjt az
SOS-fehrje, a GTPhidrolzista GAP (G TP-zt aktivl protein) seglti el. A GAP-hoz hasonl aktivitsa van a
neurofibrominnak is

nevezett fehrje (5-3 6. bra). Az SOS-fehrjn

egy specilis, prolioban gazdag rgi is tallhat,
amelynek a jelplya aktivldsban fontos szerepe van. (Emlkeztetl : a heteratrimer G-fehrjk
esetben a GDP-nek GTP-re trtn cserjt maga
a ht transzmembrndomnnal rendelkez receptor segti el, amely kzvetlen kapcsolatban ll a
G-fehrjvel.)
Az aktivlatlan sejtben az SOS cserl fehrje a
c itaplazmban helyezkedik el s gy nem jut a ras
fehrje kzelbe. A rendszer aktivlsnak az a
felttele, hogy a cserl fehrje a citoplazmbl a
ras kzelbe helyezdjn t. Ezt egy kapcsoJ
(adapter) fehrje, pl. egy Grb2-nek nevezett fehrje biztostja (ms kapcsal fehrjket is ismernek, amelyek analg mdon mkdnek) .
A Grb2 fehrjn egy SH2 domn s kt SH3
domn tallhat (lsd protein-ki nzok fejezetben).
Az SH3 domnekkel a kapcsol fehrje a cser l
fehrje (SOS-fehrje) specilis, prolioban gazdag
rgijhoz tud ktdn i. Ez a kapcsolat mr a citoplazmban is megtrtnik hiszen az aktivlatlan
sejtben mindkt fehrj e a citoplazmban tallhat.
A nvekedsi faktor receptorhoz trtn kt
dsekor bekvetkez vltozsoknak a lnyege a
transzlokci, azaz a kapcsal fehrjvel sszekttetsben lev (Grb2 fehrje SH3 domnje- SOS-fehrje proliogazdag rgija kzti. klcsnhats
miatt) cser l fehrje a plazmamembrnhoz kerl

citoplazma

EGF-receptor

proliogazdag
rsze a
SOS fehrjnek

GTP

- - + GDP

_j
5-37. bra. A Grb2 kapcsal (adapter) fehrje szerepe a
p21ras GTP-kt fehrje aktivlsban. Az EGF-receptoron
a pirossal jelzett rsz a tirozin-kinzt tartalmaz domnt mutatja, a fekete krkkel elltottnylvnyoka foszforil/t tirozin
oldallncokat szimbolizljk. A p21ms fehrje zsrsav oldallnccal van kihorgonyozva a plazmamembrnhoz. Az EGF
receptor aktivldsa dimerizcival j r

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S JEL TVlTELl MECHANIZMUSOK

a p21 ras kzelbe, s gy aktivini tudja a ras fehrjt. Ebben a transzlokciban van alapvet szerepe
a receptor autofoszforilcija sorn kialakul
foszfotirozin oldallncoknak s az ezek kzl
eg~'et (esetleg tbbet) felismer kapcsol fehrjnek (Grb2 fehrje), amely SH2 domnjvel kt
rlik a foszfotirozinhoz.
A receptorhoz ktd kapcsol fehrje segtsgvel a cserl fehrje is a plazmamembrnhoz
transzlokldik, a ras fehrje aktivlshoz szksges helyre. ltt segt kicserlni a ras fehrjhez
kttt GDP-t GTP-re (5-37. bra).
A p21 ras GTP-t kttt formja aktivl egy klnbz protein-kinzokbl ll foszfori lcis kaszkdrendszert (MAP-kinz kaszkdnak nevezik),
amely vgl egy sor klnfle fehrje, kzttk
transzkripcis faktorok foszforilcijnak segtsgvel indtja el a nvekedsi faktorok ltal szablyozott folyamatokat (5-38. bra). A kaszkd els
enzime egy raf-nak nevezett gn ltal kdolt

szerin/treonin-protein-kinz. A raf protein-kinz

aktivldshoz szksges a p21 ras- GTP kttt
formjval kialakul. komplex. A raf protein-kinz
(nevezhetjk MAP-kinz-kinz-IGnznak is) foszforJl s ezzel aktivl egy sajtsgos enzimet, ez a
MAP-Icinz-kinz. A MAP-kinz-kinz kivteles
enzim, amely specifikus szubsztrtjn, a MAPkinzon (mogn aktivlt protein-kinz), mind
egy treonin, mind egy tirozin oldallncot kpes
foszforillni. E ketts foszforilcival aktivldik
a MAP-kinz. A MAP-kinz tulajdonkppen nem
egyetlen enzim, hanem enzimcsald, tagjait ERKnek (extracellulris jelre regulid protein-kinzoknak) is szoktk nevezni. A MAP-kinzok vagy
ERK-ek szerin/treonin-protein-kinzok, specifits
determinnsaik prolint tartalmaznak s szubsztrtjaik kztt tovbbi protein-kinzok, transzkripcis faktorok s ms fehtjk tallhatk (5-38.
bra). A MAP-kinz kaszkd aktivldsnak fontos szerepe van tbbek kztt az AP-l cisz-regul-

plazmamembrn
..---. ~ protein-kinz C
..

MAP-kinz-kinz

'"!\

GTP

------til-

l
MAP-kinz

transzkripcis
faktorok

ms
fehrjk

Ser/Thr

Ser/Thr

Ser/Thr

5-38. bra. A MAP-kinz kaszkd aktivldsnak mechanizmusa

protein-kinz A

MAP-kinz-kinz

TyrP

proteinkinzok

489

MAP-kinz

490

))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORAI S A JELTVITELJ MECHANIZMUSOK

cis elemhez ktd transzkripcis faktorok (fos

s j un gnek ltal ltal kdolt feh1jk, lsd transzkripci szablyozsa fejezetben) mkdsnek
szablyozsban. A MAP-kinz kaszkd elssor
ban a gnexpresszi szablyozsban vesz rszt.
(A raf gn ltal kdolt protein-kinzzal indul
MAP-kinz kaszkd az Erkl s Erk2 kinzok aktivldshoz vezet. Hasonlan mkd, de regulci szempontjbl ma mg kevsb ismert
protein-kinz kaszkdbl, amely ms Erk-kinzokat aktivl, tbb is ltezik).
A nvekedsi faktorok receptornak autofoszfori lcija a receptororr tbb tirozin oldallnc
foszforilcijhoz vezet, ezek mindegy ike dokkol helyet ltest SH2-domnnel rendelkez, klnbz feh rjk szmra. Ezltal az autofoszforillt
receptorrl egyszerre tbb jelplya is elindulhat
(Egyes receptorok esetben, a dokkol helyek szmnak nvelse cljbl a receptor foszforill egy
msik fehrjt is. llyen pldul az ugyancsak
tirozin-kinz aktivitssal rendelkez inzulinreceptor, amelyrl a jelplyk indulst az
inzulinreceptor-szubsztrt foszforilcija segti
el.) A p21ras GTP-kt fehrje segtsgvel trtn MAP-kinz kaszkd aktivlsorr tl, ms utak is
aktivldnak. Ezek egyike az ugyancsak SH2domnnel rendelkez foszfolipz C-y enzim ltal
indtott inozitol-lipid jelplya, amely a mr korb21
ban ismertetett mdon a citoszol Ca -szintjnek
tmeneti nvekedshez s a protein-kinz C aktivldshoz vezet.
A protein-kinz C (kl n bz izoenz imei nek) aktivldsa tbb ponton is rszt vehet a teljes j elplya mkdsben.
Egyrszt a protcin-kinz C a ras fehrje kikerlsvel is kpes aktivini a raf gn ltal kdolt protein-kinzt sennek kvetkezmnyekppen a MAP-kinz kaszkdot (5-38. bra).
Msrszt a protcin-ki nz C-nek sajt magnak is szerepe van
a fos s j un (A P- l ) transzkripcis faktorok akti vldsnak
bonyolult, tbbszrs foszforilci! s defoszforilc it
ignyl mechanizmusban. Mindczck a momentumok a
protein-kinz C-nek az EGF jelplyarendszer aktivldsnak irnyban hat ( n. forward) fu nkci i. Ennek az enzimcsaldnak azonban jellegzetessge a dulis szerep, szinte
minden o lyan rendszerben, amelyben akti vldik, visszafel
hat (feedback) regu lcit is vgez. Ennek tipikus pldja az
EGF-rcceptor protein-kinz C ltal katali zll foszforilcija
s dcszcnzitizcija ligandjval szemben. Mindez arra mutat,
hogy a nvekedsi faktorokjelplyarendszere i dben nagyon
finomao sszerendezett, egymssal prhuzamos, st egymssal ellenttes fo lyamatokat is magba n foglal lncolata
a kiilnbz molekulris esemnyeknek.

A klnbz jelplyk kztti klcsnhats

(cross-talk) szp pldja a raf fehrje cAMPdependens protein-kinz ltal katalizlt foszforilcija. Ez a foszforilci gtolja a MAP-kinz
kaszkd aktivldst, s magyarzatul szolgl
arra a jelensgre, hogy mirt van a cAMP-nek igen
sok sejttpusban antiproliferatv hatsa.
A tirozin-kinz receptorral indtott jelplykorr
kvl ismertek ms olyan jelplyk is, amelyek a
Grb2 adapter fehrje segtsgvel a Ras GTP-kt
fehrje aktivlshoz s gy az Erk l/Erk2 MAPkipz kaszkd aktivlshoz vezetnek.
Nhny, 7 transzmembrn-rgival rendelkez
receptor (pl. bombezin vagy a trombin receptora)
szintn kpes a Ras aktivlsra s gy prol ifercis jel kpzsre. Ezekben a jelplykban a G
fehrje py alegysge egy citoplazrns tirozinkinzt (az src-kinz csaldjba tartoz enzimet)
aktivl, s gy indul el a foszforillt tirozinrl az
SH2 domnnel rendelkez adapter fehrje segtsgvel a Ras aktivlsa.
Itt emlitjk meg, hogy a sejt- extracellulris
matrix kapcsolatot biztost integrinek is kpesek
citoplazms tirozin-kinzok segtsgvel a Ras aktivlsra.
Ugyancsak fontos komponense a tirozin-kinz
receptorrl indul jeltvitelnek a foszfatidilinozitol-3-kinz (Pl 3-kinz) segtsgvel aktivld
jelplya. (Ezt az enzimet a regultor alegysgn
lev SH2-domn irnytja a receptorhoz). A Pl
3-kinz foszfatidilinozito l-4-foszftbl nem az
inozitol-lipid jelplya ismert foszfatidilinozitol4,5-biszfoszftjt, hanem foszfatidilinozitol-3,4biszfoszftot hoz ltre, illetve foszfatidilinozitol4,5-biszfoszftbl foszfatidilinozitol- 3,4,5-triszfoszft kpzdst katalizlja (5-39. bra) . A PI
3-kinz membrnban megjelen produkturnai
olyan fehrjk membrnhoz val ktdst s aktivldst idzik el, amelyek n. PH dornnnel
rendelkeznek. Az ilyen mdon aktivld jeltovbbt utak egy rsze a citoszkeleton, illetve bizonyos sejtkompartmentek vltozsait idzik el (pl.
az inzulinreceptor esetben a Pr 3-kinz aktivitsa
szksges a GLUT-4 glukztranszporter plazmamembrnba trtn transzlokcijhoz). Ezeknek
a vltozsoknak a pontos molekulris mechanizmusa mg nem ismert. Ismert azonban az a folyamat, amellyel a PI 3-kinz aktivldsa ltrehozza
az gynevezett "tllsi jel"-et.

PLAZMA 1EMBR -RECEPTOROK JELTVITELJ MECHANIZM SOK

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

539. bra. A foszfatidilinozotol-3- kinz

termkei

491

~o
CH2 -O - C-R1

R2 - C- O-CH

CH -O - P 2

0
O

o-

,lj

O- P - O

l
o~o
CH2 - O - C-R 1

R2 - C - O -

l
l

0
~
CH - O-P - O

CH

A "tllsi jel" fogalma rszletesebb magyarzatot ignyel. Megrtshez tudni kell, hogy a
magasabbrend . soksejt eukarita szervezet sejtjei ersen szocializldtak. Ezek kztt a sejtek
kztt fiziolgis krlmnyek kztt nincs
kompetiei n alapul szelekci, az egyes sej tek lete, szaporodsa vagy halla a teljes organizmus rdekeinek van alrendelve. Nagyon pontos szablyozrendszer hatrozza meg azt hogy az egyes
sejteknek mikor kell szaporadniuk (erre szolgl
jelzs a nvekedsi faktorok megjelense), de

ugyanakkor arra is van saj t, szablyozott

molckulris programjuk, hogy "ngyilkossgot"
kvessenek el, ha a teljes organizmus rdeke ezt
gy kvnja. A sejthallprogramo t beindthatja egy
kl s jel (ligand) vagy a DNS slyos, nem kij avthat srlse, sej tkultrkban meg lehet figyelni a
nvekedsi faktorokat tartalmaz szrum megvonsakor stb. A klnbz kiindulsi mechanizmusok kl nbz utakon caspase-nak (ciszteinaszpartt-protez) nevezett speci l is protez enz imek aktivldshoz vezetnek, amelyek felel sek

S3S

492

))))))))))))))))))))))))))))>>)))H)

EXTRACELL LRJS J ELEK RECEPTORAl A JELTVITELJ M ECHANIZM USOK

mitokondrium

citokrm c ....___---..

caspase
aktivls

protei

kinz B
mitokondrium

foszfoprotein-foszfatz

5-40. bra. A .tllsi jel". A: a protein-kinz B aktivldsa a foszfatidilinozitol3-kinz termkeinek megjelensekor. b: A Bad fehrje foszforilcija megakadlyozza a citokrm c kiramlst a mitokondriumbl

a sejhallt okoz vgs lpsekrt (A programmozott sejthal l jel entsgve l s mole kulris
mechanizmu aival az 5.3 fejezer foglalkozik rszlete en.) A sejthallprogram egyik fontos lpse a
citokrm c kiramlsa a mitokondriumbl. A
citolerm c a citoszolban caspasc enzimek aktivldst idzi el. Minthogy a sejtben ltezik o lyan
molekulris program, amelyik a citokrm c hallt
okoz kiramlshoz vezethet, lteznie kell egy

olyan mechanizmus nak is, amelyik ezt a programot csak specilis esetben engedi mkdsbe lpni, a fiziolgis sejtpro liferci kzben megakadlyozza, hogy ez megtrtnjen. Ez a mechanizmus a " tllsi j el". A fi zio lgis sejtproliferci
egyes fzisaiban a sej t idrl-idre megkapja ezt a
jelet, mintegy biztostkul annak, hogy szaporodsa a szervczet egsze szempontjb l is hasznos.
A " tllsi jel" lnyegt tekintve egy fehrje

PLAZ 1AMEM BR . N-RECEPTO ROK S JELTVIT ELl MECHANI ZMUSOK

foszforilcija, amelyet a protein kinz B katalizl.

A protcin-kinz B PH-domn nel _rendelkez enzim, amelyet egy msik, ugyancsak PH-domn nel
rende lkez protein-kin z fo zfori l l s ezltal aktivl. Amikor a foszfatidili noz itol-3-kinz aktivldik s a membrnba n megjelenne k termkei (a
foszftidilinozitol-3,4-b iszfosztt, illetve foszfatidilinozitol-3,4,5-tri z foszft), a protein-kin z B a
membrnhoz ktd ik , aho l tallkoz ik az t aktivl, ugyane ak Pl 3-kinz fgg kinzzaL Az aktivlt protein kinz B foszforil l egy Bad nev
fehrjt s ezzel gtolja annak citokrm c kiramlst elidz hat t. A Bad fehrje foszfori l latlan
fom1ja a Bel fehrjhez ktdve e l idzi a
cirokrm c kiramlst. A Bad fehrje i drl - idre
(foszfoprote in fosz fatzok hatsra) defoszforilJdik. ezrt a sejtproliferci sorn ismtelten
foszforiltni kel l. A " tlls i jel" a Bad fehrje
foszforilcija (5-40. bra).

A nvekedsi faktorok jelplyaren dszernek

megismers e tette v ilgoss a protoon kognek, illetve onkognek szerept a rosszindula t daganatok kialakuls ban. A rosszindula t
daganatsejtr trtn talakulst bizonyos gnek (egyttes) szomatikus mutcija hozza ltre, az egye szomatikus mutcik nmelykor
rkltt, prediszpon l mutcikho z trsulnak.
A nvekedsi faktorok jeltviv mechanizm usban szerepl fehtjket kdol gnek a
protoonkog nek, amelyek mutcija, meghibsadsa onkognn trtn talakulsh oz vezethet. Az onkognek ltal kdolt fehrjk aktivitsa kontrollla tlann vlik, s olyanko r is
nvekedsi jelet kzvettene k a sejt fel, amikor nem volna szabad. A nvekedsi faktorok
jelplyja sz inte minden tagjnak megfelel
gnnek ismert az onkogn vltozata is (retrovrusokban is megtallhat onkognek ), kezdve magtl az extracellul ris jelet kpvisel,
polipeptid termsLet nveked si faktortl, a
nvekedsi faktor receptor n (v-er bB) , a ras
GT P-kt fehrjn, a raf ltal kdolt proteinkinzon s ms protein-kin zokon keresztl a
folyamatba n rszt vev fos s j un transzkripcis faktorokig (5-8. tblzat). A ras protoonkogn mutcija kvetkezt ben kialakul

)) )) )))))) )) )) )))) )))) )))) >))))))))) )) )) )) )))) )))) )) )) ))))))

493

llandan aktivlt ras fehrje pl. a humn tumorok kb. 30%-ban az egyik sszetevje a
daganatsej tek kifej ldst elidz vltozsoknak.
A rosszindulat daganat ejtt trtn talakuls
azonban nem egyetlen gn muteijnak az eredmnye,
hanem majdnem mindcn e etben tbbszrs mutci
kvetkezmnye. A mutci nem csupn a protoonkognek aktivlds t jelenti, igen nagy szerepetjtszik a
tumorszupp resszor gnek inaktivld sa is. A tumor
szuppresszor gnek olyan fehr:jket kdo Inak, amelyek
a sejtproliferci fiziolgis kereteinek biztostsban
vesznek rszt, pl. a sejtciklus G l/S hatron lev kontrollpontjain ksleltetik vagy gtoljk az S fzisba trtn tmenetet (lsd DNS-rl szl fejezetben). Ezeknek a
tumorszuppresszor gneknek (pl. a p53 fehrjt kdol
gnnek, illetve a p 16 fehrjt kdol gn nek) a delc ija, az ltaluk kdolt fehrje hi nya vagy rossz funkcija nagy gyakorisggal szerepel a tumorsejt k.ialakul nak egyik sszetevjeknt (Irodalmi adatok 50,
illetve 70%-os gyakorisgra becslik a p53, illetve p 16
gn hibs vltozatnak jelenttt a klnbz humn tumorokban.)

A nvekeds i faktorok jelplyaren dszert

kpez fehrjk kztt is van olyan, amelyet
tumorszupp resszor gn kdol, pl. a ras GTPz

r 5-8. tblzat. A nvekedsi faktorok jeltv~

rendszerbl ismert nhny fehrje s az azt
'kdol protoonkog n daganatkelt retrovru. sokbl is ismert onkogn vltozata

.
l --

~----~

A fehrje funkcija

r t~o~bocitbl szrmaz

nvekedsi faktor (PDGF)

EGF receptorteh1e

[ p21 '85

v-sis

__ ,

---j v-erbB

GTP-kt fehrje

fos transzkripcis faktor jun

f transzkripcis faktor
src-kinz (nem receptor
protein-tirozin-kinz)
--

v-ras (tbbfle vl~zata is ismert)

v-raf

raf-protein-kinz
(MAP-kinz-kinz-kinz)

t-- - l

__j

Vrus-onkog n
elnevezse

-t

____

v-fos v-jun

j v-src
..__-

494

)))) )) )))))))))) )))) )))))))))) ))))))))))))))

EXTRACELLULRIS JELEK RECE PTORAI S A JELTVITELI M ECHANIZM USOK

aktivitst fokoz (a GAP-fehrjhez hasonl

aktivitssal rendelkez) s gy az iTiaktivldst elidz neurofibromin nev fehrjt kdol NF 1 gn. Ennek a gnnek a ki esse
okozza a neurofibromatosis nevu, torzt (elefntember) daganatos megbetegedst. Itt kell
megemltennk, hogy bizonyos protein-

kinzokra vagy foszfatzokra hat vegyletekkel is el lehet segteni tumorok kialakulst,

ilyen tumorpromoter hatsa lehet a protein
kinz C-t petmanensen aktivl forbotsztereknek vagy a PP2A s PP 1 faszfoprotein-foszfatzokat gtl okadnsavnak.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai szrevtelekrt a

Dr. Buday Lszlnak.

szerzk

ksznetet mondana k

Ajnlott irodalom
Cell S ignaling in Bruce Alberts, Dennis Broy. Jul ian Lewis, Martin Ra ff, Kei th Roberts, James D. Wartson: Molccular
Biology of the Cell. Garla nd Publishi ng Inc., New York and London, 1994
Signa ll ing by Receptor Tyrosi nc Kinases by Fantl W. J., Johnson D. E .. Willia ms L. T. in A nnua l Rev. of Biochem. 1993, 62,

453-48 1.
Be rridge M. J.: l nosi tol Trisphosphate and Calcium SignaJii ng. Nature, 361, 3 15- 325. 1993
Strader C. D., Fong T. M., Tota M. R., Underwood D.: Structure and Function ofG-protein-Coupled Receptors. Ann Rev.
Biochem. 63, 101 - 132, 1994
Hepler J. R. and Gi lma n A. G.: G-proteins Tre nds in Biochem. Sci. 17.383- 387, 1992

Sejtmagreceptorok

.2.

Fss Lszl

Azlszervezet

minden megnyilvnulsi formjt gnek kifejezdse, gnek ltal kdolt fehrjk

funkcii irnytjk s teszik lehetv. A gnkifejezdsegyik meghatroz molekulris trtnse az
arrl kszlt mRNS szi ntzise, transzkripcija
RNS-polimerz segtsgveL A transzkripci szablyozsa specifikus klcsnhatsok eredmnye
cisz-mdon hat DNS-szekvencik (promoter s
enhancer elemek) s az azokhoz ktd, transzhat szablyoz fehrjk kztt. A transzkripcit
szablyoz transzkripcis faktorok ltalban a
sejtmagban, a szablyozand gnek feh1jt kdol rszein kvl es speci li s DNS-szakaszokhoz
ktdve indtjk el, illetve gyorstjk vagy lasstjk
az RNS-szintzist. A transzkripcis faktorok hatst hozzjuk tapad feh1jk, poszt-transzlcis
mdosts (pl. foszforilci) s Iigandok ktdse
befolysolja (aktivlja vagy gtolja). Azokat a
transzkripcis faktorokat, amelyeket kis molekulatmeg, a sejtmembrnokon thatol, gy a sejtmagba knnyen bcjut lipofil termszet anyagok
szablyoznak, magreceptoroknak nevezzk.

A szteroid-tiroid0-vitamin-retinoid "magreceptor"
csald
A gnkifejezds szvet- s funkc ispecifikus
szablyozsnak meghatroz formja kismret
lipofil hormonok segtsgvel trtnik. A szteroidok, tiroidok, retinoidsznnazkok s a D-vitamin

potens szablyozi az egyedfej ldsnek, a differencildsnak s sok ms szveti funkcinak. E

hormonokat mr a szzad korai vtizedeiben izoll tk, radioaktv formik segtsgvel a 60-as
vek vgre az is kiderlt, hogy a sejtmagban fehrjkhez ktdve hatnak, felteheten transzkripcit szab lyozva. Az e l s ilyen kt magfehrjt, a
glukokortikoid- s sztrognreceptorokat 1985ben klnoztk s hatroztk meg elsd l eges szerkezetket Ezt kveten orra rtk le valamennyi
zsroldkony hormon (belertve a hormonhats
vitaminsz rmazkok) magrecept01t s kiderlt,
hogy kzs szerkezeti sajtsgaik alapjn egy molekulacsaldba sorolhatk. Valamennyi csaldtag
rendelkezik DNS-kt domnnel (5-41. bra),
amely a receptort specifikus DNS-szekvencikhoz, a hormon vlaszad e lemhez irnytja; ezek
az elemek vagy fordtottan ismtld (palindrm),
vagy kzvetlenl ismtld szekvencik (5-42.
bra). A DNS-kt domn e magreceptorcsald
mit1den tagja esetben kt, szekvencijban az
evolci sorn nagymrtkben konzervldott
Z n-ujjat tartalmaz (5-43. bra); ezek egyike az ismtld szekvencik valamelyik felhez val
DNS-ktsrt felels rgit tartalmazza, a msik a
mo leku la dimerizcij rt felels. A receptor
C-temnlis vgn tallhat a ligandkt domn,
amely a hormon felismerst s ebb l kvetkezen
a fiziolgis vlasz specificitst s szelektivitst
biztostja. Leegyszerstve azt mondhaljuk, hogy a
l igandkt domn megktve a hormont, a receptor
molekult transzkipcit aktivini kpes llapotba
hozza. A hormonhats specificitsnak msik let-

496

EXTRACELLULRJS JELEK RECEPTORAl S A JELTVITELl MECHA IZM USOK

))))))))~>))))))))))))))))))))))))))))))))

RECEPTOR NEVE

RECEPTOR SZERK&ZE1J1E
domnek
DNS-kt

varibilis domn

ligandkt domn

domn

Glukokortikoid

Je

Nl

<15%

~'IMI~

<15%

<15%

&~
<15%

r'ki'1

l <15%

~ll~

57%

Mineralokortikoid

55%

Progeszteron

30o/o

sztrognek

<15%

'l

D-vit amin

17%

Tiroidhormon

15%

Ret insavreceptor a

5-41 . bra. A klasszikus hormonreceptorok szerkezet nek sszehasonltsa

8? 6 5~32'12

3 4 5678

GRE
RE
TRE

DRE

5-42. bra. Pldk specifikus hormon (G, glukokortikoid; ,

sztrogn; T, tiroid; D, D-vitamin) vlaszad elemek (RE)
DNS-szekvencijra

temnyese a receptor DNS-kt Zn-ujjban tallhat szekvencia, amely biztostja, hogy csak az
ennek megfel e l DNS-vlaszad elemmel lpjen
az adott receptor kapcsolatba.
A szerkezeti sajtsgok megismerse s sok ksrletes munka alapjn ma mr pontosan tudjuk a
magreceptorok rszvtelvel ltrejv honnonlis
hats molekulris rszleteit. Ez a szteroid hats
pldjn bemutatva a kvetkezkppen foglalhat
ssze. A sejtek citoplazrnjban tallhat glukokortilwid-receptor Zn-ujjait lefedik, s ezzel inaktv llapotban tartjk (5-44a bra) a hozzjuk
ktd hsokk-febrjket (bsp 90). A sejtbe diffundl kortizai ktdik a ligandkt hely hez, aminek kvetkeztben a receptor levlik a hsokk
fehrjrl s a sejtmagba kerl. Ott az egyik
Zn-ujjval kapcsoldik a szablyozand gnek
glukokorkoid-receptor specifikus vlaszad elemnek egyikfelh ez, mig a msik flhez egy msik

ujjszer egysg

ujjszer egysg

dimerizcis rgi

DNS-kt

aminosavak

kapcsal rgi

5-43. bra. Az sztrognreceptor DNS-kt rgija kt Zn-ujjnak elsdleges szerkezete

EXTR ACELL UL RIS .JEL EK RECEPTO RAl S A J ELTV ITELl MECHAN IZMUSOK

498

szteroidreceptor

kerti7o1

COOH

szteroidreceptor

COOH

RNS-polimerz

J/

J
PROMOTER
TBF: TATA-hoz ktd fehrje
(obligt transzkripcis
faktor-komplex)
K: kortizai

_j
S-44. bra A kortizol hatsmechaniz musnak molekulris szint magyarzata. (a) A kortizol ktdik a citosz/ban tallhat
receptorhoz s a sejtmagba tereli azt. (b) A kortizo/t kttt receptor dimerizldik, hozzkapcsoldik a vlaszad e/emhez, majd
transzaktivlja a szteroid specifikus gn promter rgijt s annak rszeknt az RNS polimerzt

EJTMAGRECEPTO ROK

)).)))))))))))))) )))))) ))))))))))))))))) ))))))))))))})))) )))))))))))))))))

kortzolt kttt glukokortikoid-r eceptor kapcsoldik Zn-ujja ignybevtel vel. A kt receptor molekuJa msodik Zn-ujjai k segitsg vel dimerizldik. Ezt kveten a DNS-hez kapcsol d,
kortzolt kt, dimeriz ldott receptor molekul k
konfom1cija olyan mdon vltozik meg, hogy
felsznkn negatv tlts aminosa v-oldall ncok
jelennek meg, amelyek kapcsolatba kerlnek a gn
promoter rgijn ak fehrjek omplexe ivel (5-44b
bra). Ennek eredmn yeknt lranszak tivci trtnik, vagyis az RNS-po limerz a promote r komplex aktivlsnak eredmn yeknt elindtja a
t-anszkripcit, a kortizol ltal szably ozott gnek
(ilyen egy adott sejtben akr tbb tucat is lehet)
mRNS-nek trst.
A legfrissebb eredmn yek szerint a szteroid hormonok nemcsak DNS-hez ktdve szablyozhatjk a gnkifejezdst. Hatsuk msik bizonytott
mdja a transzkripcis interferencia. Ennek lnyege, hogy a ligand bektd e utn az aktv konformcis llapotban lv receptor ms transzkripcis faktorok hatst befolys olja. Bizony tottnak tekinthet, hogy az igen sokrt kortizai hats
(pl. sznhidrt-anyag csere befolys olsa, fehrjes DNS-sz intzis fokozs a a mjban, egy sor
egyedfej ldsi lps gyorstsa, kalc iumfelszvds befoly olsa, az immun- s gyullad sos vlasz gtlsa, citokine k termel dsnek gtlsa,
extracellulris matrix kpzd s gtlsa) egy rsze,
elssorban a gtJsi folyama tok, nem ignylik a receptor DNS-ktdst. Valsznsthet , hogy a
kortzolt kttt receptor interferl ms transzkr ipcis faktorok (gy AP-l vagy NF-tc.B vlaszad
elemhez ktdk) funkcijval, s igy ri el lettani hatst.

A hormonfgg magreceptorcsald
komplexitsa
A szteroid- tiroid- 0 -vitamin- retinoid hormon
magreceptorcsald 15 tagjt azonos tottk 1990re. Kztk tallhatk kln gnek ltal kdolt
izotpuso k is, gy pl. a retinoid receptor ok a, p s y
tpusa. A 90-es vek kzepr e a csald tagjaina k
szma tbb mint 150-re bvlt, belertve a klnbz speciese kbl izollt formka t s azokat, amelyeknek mg nem tal ltk meg a ligandj t s ezrt
,,rva" receptor oknak nevezik ket (lsd ksbb).

))))))))))))))))) ))))))))))))))))) ))))))))))))))))) )))))))))))))))))

),)))))))>))

499

Az is egyrtelmv vlt, hogy ezen magrece ptorcsald tagjai nagyjb l ngy osztlyb a soroU1at k
(5-45. bra). Az J. osztlyb a a j l ismert sztcroidrcce ptorok tartozna k, amelyek hormont nem
kttt formba n a citaszi ban hsokk-fehrj khez
kapcsoldva tallhat k; a hormon "betereli" a
magba a receptor t, ahol a hormon t kttt receptorforma fordtott an i smtld DNS vlaszad szekvencik at ismer fel s , homodi mer formban
transzaktivL A IT. osztly tagjai alaphelyzetben
(hormon nlkl) is a sejtmag ban tal lhatk s ott
ligand nlkl gtl hatst fejtenek ki az ltaluk szablyozo tt gnek transzkripcijra, kzvetle nl ismtld vlaszad ONS-sz ekvenci kat ismerne k
fel , valamen nyien RXR-ra l (RXR a 9-cisz-retinsav
receptor a) heterodimerizl dnak. Az A-vitamin-sz rmazk retinsav kplete:

COOH

A ll L osztly tagjai az "rva" homodi mer receptorok, amelyek kzvetle nl ismtld vlaszad
DNS-ele mekhez ktdnek. ("rva" receptor oknak
nevezz k azokat a fehrjk et, amelyek szerkezetk
alapjn receptor nak tekinthetk , dc ligandju k mg
ismeretlen). A IV. osztlyb a tartoz monom er "rva" receptor ok nem i smtld , ltalban hosszab b
DNS vlaszad elemhez ktdnek.
jabb eredmnyek szerint tovbbi, a magreceptor okhoz ktd fehrjk i szcrepe t jtszanak e receptorok mkdsben . A koaktiv torok a
receptor hoz bektrl ligand hatsra kapc a ldnak a receptorokhoz, azok transzaktivl rgiihoz. nmagu k is brnak transzak tivl domnn al,
jelenlt kben a transzkr ipcis hats fokozdik.
Egyrszt hdkpz molekul k a receptor dimerck
s a TATA-b oxhoz ktd obligt transzkripcis
faktor komplex kztt, msrsz t klnbz aktv
funkcik at jelente nek meg a transzkr ipci szablyozsban. gy pl. a koaktivtor komplex ek hiszton-acetilztran szferz aktivitssal brva fellaztjk az trand gn nukleos zmit, gnspec ifikus

500

EXTRACELL ULRiS JELEK RECEPTORA l S A J ELTVITEL l MECHAN IZMUSO K

>>>>>nmm>>))>

SZii'ElROIDRECEPTOROK
RECEPTOR LIGAND

RECEPTOR LIGAND

GR glukokortikoid
MR mineralokortrkord

RAR o., ~. y retmsav

tiroxin
TR o., ~

AR androgn

VDR

R osztrogn

1,25(0H)-vit D3

PPAR o., ~. y eikozanoid

,,RVA" receptorok

HOMODIMER "RVA" RECEPTOROK

MONOMER "RVA" RECEPTOROK

RECEPTOR LIGAND

RECEPTOR LIGAND

?
RXR

9-cisz retinsav

COUP/ARP ?
HNF-4

NGFl-B
NGFl-B

ELP/SF-1 ?

_ _ _ _ _j
5-45. bra. A magrecepto rok osztlyai

mdon lehetv tve az aktv kromatin kialakulst, az RNS- polimerz hatkony mkdst (5-46.
bra). A korepresszorok gtoljk a ligand nlkli
magrecepto rok aktivitst; a gtl komplex adaptereket s hiszton deacetilz aktivitssa l br fehrjt tartalmaz, amelyek ligand hinyban inaktv
llapotba viszik az adott gnszakasz t (5-46. bra).
A ligand megjelens ekor levlnak a magreceptorrl, lehetv tve a koaktivtor komplexek bektdst.

Az "rva" magreceptorok
s a reverz endokrinolgia
kibontakoz vilga
A magreceptorok jelents szma nyilvnval v
tette, hogy a hagyomnyos zsroldkony hormonok mellett lteznik kell ms ligandokna k is. ltalban elmondhat , hogy magreceptorra hatni
tud l igand hromfle mdon jelenhet meg. Kp-

zdhet ms szervekben (pl. a tiroid hormon)

klasszikus endokrin hormon mdjra, keletkezhet
a clsejtben apchormon ela l akb l (ilyen pl. a
mind-tansz retinsavbl ltrejv 9-cisz-retinsav,
amely az RXR-recep tor ligandja), vgl a ligand
(pl. prosztaglandinszrmaz k) abban a sejtben is
kpzdhet, amelyben a hatst kivltja (5-47.
bra) . Klnleges rdeklds kisri az "rva" receptorok ismeretlen ligandjaina k felkutatst. Sokan ezt a munkt fordtott endokrinolginak is
hvjk, hiszen szemben a klasszikus endokrinolgival, itt el bb lettek meg a receptorok 6s ezt kveten keressk a hozzjuk tartoz hormont,
ligandot, majd annak segtsgvel deritjk fel az
lettani funkcit. Csak az emberi szervezetben 40
krli az ilyen "rva" receptorok szma. A fordtott endokrinolgia el s sikere ppen a
9-cisz-retinsavnak a fe lfedezse volt, specifikus
receptornak, az RXR-receptornak (amelynek 3
izotpusa van) az ismeretben. A kzelmltban 5
tovbbi "rva" receptor tallta meg ligandjt

501

)) >>)))))))))))) ) >)))))))))) )))) )) ))))))H)) U))))))))))> )

HANI ZMU OK
PLAZM AMEMB RN-R ECEPT OROK JELT VITELI MEC

h iszton -deace ti lz

DNS -- ___]' - -

r-....__ _

g tolt

ko-aktivl komple x

hiszton-acetiltranszferz

--

_/

gtl kompl ex

aktivlt

retinsav

mRNS-polime rz

echani zmusa. A CBP/p300, aktivl komplexekben tallt fehrje.

5-46. bra. Koakt ivl s ko repress zJ komple xek hatsm
A CBP (CREB binding protein) a cAMP ltal szablyozott
van.
a
aktivits
z
anszfer
Az aktivl komplexnek hiszton-acetiltr
us transzkripcis faktorok kzs koaktiv tor fehrjje
GREB-hez s az AP-1 fehrjkhez is ktdik; klnbz specifik

SEJTM A G

mRNS-polimerz

APO-LlGAN D

'
INTRA CELLU LRIS
LIGAN D
l

"'----------

ensn ek
5-47. bra. A m agrece ptoroka t ak tivini kpes Iigando k megjel

lehets gei

\~ v'

nukleo :.ma

))

502

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORAl S A JELTVITELl MECHANIZMUSOK

Az energiahztarts szablyozsban fontos szerepet jtsz PPAR-receptorokrl (a, ps y tpusokot ismernk, nevket peroxiszma pro lifercit kivlt hatsukrl kaptk)
elszr az derlt ki, hogy ismert gygyszerek aktivljk; pl.
azok, amelyek a triacilglicerol-szintet s a coronariasclerosist cskkentik a PP ARa-t aktivljk s lipoproteinek gnjnek szablyozsval fejtik ki hatsukat; a PPARy-hoz pedig
antidiabetikumok kt dnek. A legjabb eredmnyek szerint
a PPAR-ok termszetes ligandjait klnbz ho szsg s
telteltsgi fok zs rsavak ciklooxigenz (a 15d-PGh a
PPARy specifikus ligandja) s lipoxigenz (a SS-HETE specifikusana PPARa-hoz ktdik) termkei kzlt kell keresnnk.

koleszterin. Az oxiszterol hatsra aktivldott

LXR transzaktivlja a CYP7 enzim (amely a koleszterinbl tttn epesav kpzdshez szksges) gnjt Ha nincs LXR-hats, akkor extrm
mrtkben felszaporodik a mjban a koleszterin. A
pregnnreceptor (PXR) szintn az RXR-ral alkot
heterodirnert, termszetes ligandjn (pregnnszrmazk) kvl aktivini kpes az sszes humn
terpiban hasznlatos gygyszer kzel fele.
Transzaktivl hatsnak clgnje (CYP3A4 gn)
citolerm P450 enzimet kdol, amely egyike a legszlesebb hats , xenobiotikumokat talaktani kpes monooxigenzoknak. (A CYP gncsaldrl, a
citolerom P450 kapcsn a 2.6 fejezetben tovbbi
rszletek tallhatk). A konstitutv andraszteronreceptor (CAR) ligand nlkl is aktv a sejtekben;
termszetes ligandja, a tesztoszteronszrmazk
androsztanol bektdsnek hatsra inaktiv-

Nemrg derlt ki, hogy az "rva" receptorok kzl ngynek szteroidsznnazk a ligandja (5-48.
bra). Az LXR (mj X receptor) RXR-ral alkot
heterodimert. Ligandja olyan oxiszterol (a koleszterolszrmazk 24S,25-epoxikoleszterol), amely
akkor keletkezik, ha a mjban feleslegben van a

5-48. bra. Nhny

szteroidszrm azk,
amely "rva" receptorok ligandja

co2H

szkvak!n ~

/kolT~~

OH

kenodezoxi-kolsav

~XR
/

pregnenolon

24(8),25-epoxi-koleszterol

LXR
D-vitamin

DR

progeszteron~O

kortikoszteroidok
GR

sp-pregnn-3,20-dion
PXR
gygyszerek

q9=>

HO

androsztanol
CAR

+ - - szex szteroidok

PLAZMAMEMBRN-RECEPTOROK S JELTVJTELI M ECHANIZ M USOK

)) )))))))) )) )) ))))))))))))))l)))))))))))))))))))))))))))))))

503

ct~ o~,

ct~oMc,
TCCO

SEJTMAG

receptor

DNS
endoplazmatik us
retikulum

en hancer

promoter

CITOPLAZMA

~
~

mRNS

~-5-49. bra. A dioxinszrmazk TCDD (tetraklrdibenzo-p-dioxin) hatsra aktivld AH-receptor (AHR). Az bra megrtshez lsd mg a 2.6 fejezetben lertakat

504

>m>m>m>>>>>m

EXTRA CELLULRIS J ELEK RECE PTORAI S A Jl:LTVITELII\I EC HANIZM USOK

ldik, az ltala szablyozott gnek kifej ezdse

fe l fliggcsztdik (egyikk a CYP2 B enzim gnje).
V a l sznsthet, hogy a receptor a szteroid-homeosztzis egyik szablyozj a. A famezil X receptorrl eredetileg azt tte leztk fel, hogy
farnczol lesz a termszetes ligandja. Ezt ksbb
nem s ikerlt bizonytani . Kiderlt, hogy a temlszetes Iigandok epesavak (gy pl. a kcnodezoxik lsav), vagyis az FXR (amely azokban a szvetekben fej ezdik ki leginkbb, ahol az epesavak
megjelennek), ezek magreceptora eddig nem teljesen ismert gne k kifejezd nek szablyozsra.
E ligandc oport hat a i sze gkben azt mutatj k, hogy egymssa l sszefligg anyagcsereutak
(ebben az esetben a komplex szteroid-anyagcsere)
term kei adott sejtben kzvctleni.il szablyozhatj k kulcsenz ime ik gnjeit (metabolikus gnszablyozs).

A magreceptorok tgabb
rtelmezse
A fentiekben bemutatott magreceptor csald kifejldse azt mutatja, hogy az evolci sorn kifej ezetten e l nys volt a cinkujjat tartalmaz DN Skt s a ligandk t domnek fzijval ltrejtt
szerkezet, ame ly biztostani tudta diverz lettani
funkc ik speci fku s szab lyozsnak megje lenst. Ez azonban nemjelenti azt, hogy csak cinkujjat
tartalmaz magreceptorok j elentek meg az evolc i sorn. J plda az ett l e ltr megoldsra a
sztero l szablyoz elemhez ktd fehrje
(amely az LDL-receptor, tovbb a ko lesztero lszintzis kulcsenzime, a HGM-CoA reduktz gnj eihez kzeli s azokat szablyoz vlaszad
DNS-szakaszhoz ktdik) : ez akkor vlik az
e ndoplazmatikus retikulum membrnban ta l lhat
inaktv e la lakb l protezok hatsra aktvv, ha a

sejtekben a koleszterolszint cskken. J l ismert az

aroms hydrocarbon-rec eptor (AHR) pldja is;
ebben az esetben xenobiotikus (teht nem termszetes) anyag a ligand (pl. a dioxin), ame ly a receptort aktiv lva a biotranszformci els fzisnak
enzime i (pl. a CYP l A l ) gnj t transzaktivlja s
vezet ezen detoxifi kl enzimek intracellulrisa
szintjnek nvekedshez (5-49. bra).

Orvosbiolgiai jelentsg

A magreceptorok orvosbiolgiai je l entsgL

nem lehet elgg tlbecslni. G lukokortikoidvagy tiroidreceptorok nlkl nem lehet lni ppgy, ahogy ligandjaik nlkl sem. Az utbbi vekben egyre tbb olyan krkpet is lernak, amelyben a magreceptorok mutcija,
rszleges delcija mian a betegsg az adott
honnonnal kezelhetetlen; pl. a D-vitaminnal
kezelhetetlen
angolkr,
tiroxinrezisztens
tiroidhinyos szindrma, andrognnel nem
korriglhat szexulis fejletlensg. A szteroidok s a retinaidok igen jelents szerepet tltenek be a klnbz terpis protokollokban.
jabb s jabb gygyszerek kifejlesztse vrhat az ,,rva" receptorok mr feldertett s a
kzeli jvben feldertend ligandjainak ismeretben. A legjabb eredmnyek alapjn kzeli
kapcsolat mutathat ki a PPARy hatsai s a
diabetes, valamint az arteriosclerosis kifejlde kztt. Az RAR receptor kromoszmlis
transzlokci m iatt bekvetkezfzijaa PML
gnnel a mieloid sejtek olyan malignus transzfOJmcijt eredmnyezi, amelynek kezelse
magreceptor ligandokkal lehets ges.

A sejtproliferci
s a termszetes sejthall
biokmija
Fss Lszl

Az emberi szervezet fiziolgis mkdse sorn

a sejtproliferci s a sejthall egymst kiegszt
egyenslyi folyamatok. Szervezetnk legtbb sejtje meghatrozott lettartammal rendelkezik, naponta sejtjeink millirdjai balnak el, helyettk
ugyanilyen szmban kell j sejteknek keletkezni.
A sejtproliferci lelnsen jelents az embriogenezis sorn, a nvekv szervezetben, a csontvelben, a br bazlis rtegben, a blhmsejtek napi
ptlsban, de elengedhetetlen felttele a sebgygyulsnak vagy ms megnvekedett igny kielgtsnek. Ma mr rszletesen ismerjk azokat
a biokmiai folyamatokat, amelyek a sejtproliferci s a tennszetes sejthall folyamatokat meghatrozzk.

A sejtosztdsi ciklus biokmiai

sajtsgai s szablyozsa
A korai fnymikroszkpos vizsglatok sorn ismertk fel, hogy amitzis (M fzis) vagyis a sejtek
kettosztdsnak peridusa tbb, a kettosztdst
elkszt szakaszbl lL Mitzis alatt a sejtek
sszetmrtile kromoszmikat (profzis), felsorakoztatjk azokat a mikrotubulris orsra
(metafzis) s a testvrkromatidokat a sejt ellenttes plusra csoportostjk (anafzis). Keveset lehetett ltni a mitzisok kztti idszak (interfzis)
trtnseibl, kivve, hogy a sejtek trfogata n.
Az interfzis fekete doboz maradt addig, amg fel
nem fedeztk, hogy a DNS hordozza a kromoszmkban trolt infmmcit. Ezt kveten kimutat-

tk a kromoszmallomny megduplzdst, s
hogy ez az interfzis idejn, annak rvid idszak
ban zaj lik. Ez a felismers az interfzist hrom szakaszra osztotta: G ~, amitzis s a DNS replikci
kezdete kztti idszak; S fzis, a DNS szintzis
ideje; s G 2, az S s az M fzis kztti idszak
(5-50. bra). A G l , S, G 2, s M fzisok mint meghatroz sejtciklus-szakaszok jelentsge fokozatosan vlt egyrtelmv s a sejtosztdsi ciklus
kutats legfontosabb clja olyan biokmiai esemnyek azonositsa lett, amelyek kivltjk az egyik
fzisbl a msikba val tmenetet Az egyes fzisokon bell is kiemelked jelentsge van az n.
stabil pontoknak, nevezetesen a start (S fzis kezdete) eltti (s), a G2/M tmenet (gm) s a metafzis
(m) pontoknak, amelyek a sejtosztdsi ciklus ellenrz pontjai; csak akkor halad tovbb a ciklus,
ha megfelel infonncik rkeznek a kvetkez
lpshez szksges sszes biokmiai esemny bekvetkeztrl. A hrom ellenrz pont kzl kett
esetben (s, gm) az thalads biokmiai meghatrozi dnten a ciklus adott pontjn jonnan szintetizldott ciklinek s az azok ltal aktivlt
ciklindependens kinzok (CDK-k), amelyeket
konstitutv s induklhat inhibitorok (CKT-k)
kontolllnak. A metafzis stabi t pontbl trtn kilps elssorba n az anafzist elsegt komplex
(APC) proteolitikus hatsnak az eredmnye (lsd
ksbb).

A szomatikus sej tek, pldul hepatocitk s

neuronok in vivo hossz ideig funkcikpesek tudnak maradni akkor is. ha nem proliferlnak; ezt, a
sejtproliferci szempontjbl nyugalmi llapotot

506

)~)))))))))))))))))))))))),.)))))))))));)))>)

EXT RACELLULRJ S J ELEK REC EPT ORAl S A J ELTVlTELJ MECHANIZM

....

gm

...
\

~ APC
CDK1ciklin B

..
.

CDK2- \ CKI
!
ciklin A \"..

\
G
l G1
o
l
l~

...

.J..

0
<?k k 2 _

''y"

bt

~f)..Q

1~

0()_~~
v

~
/

~-

+- -_,
R

k
k d t kt
noveees1 a oro

OK

'
G1

5-50. bra. A sej tosztdsi ciklus sms brzolsa. A G, fzis esemnyei kzl azok, amelyek az S fzis elkszti mr az
mr az S
elz ciklus alatt a G 2 s a mitzis esemnyei idejn indulhatnak. Ugyangy, a mitzisra val, dnten G2 elkszletek
fzisban m egkezdd nek . A G0 -bl a G 1-be val belps nvekedsi faktorok hatsra lehetsges (folyamatosan proliferl sejtek
nem lpnek ki a G0-ba). A kritikus szablyozsi pontok az R (restrikcis pont, a progresszi vge), az sa start e ltt, a gm az M fzisba lps el tt s az m, a metafzisban. A bels nyilak a ciklindependens kinzok (CDK) s a meg felel ciklinek komplexeinek
kialakulst jelzik. A ciklindependens kinz-ciklin komplexekhez tmenetileg inhibitorok (CK l) ktd hetnek .

gyakran nevezzk Go helyzetnek. Az ilyen G0 llapotban tartott sejtek nem rendelkeznek megkett
ztt DNS-tartalom mal. A Go s G 1 sej tek azon
t lmenen hogy rszt vesznek vagy sem a sej tciklusban, nagyon sok minden msban is klnbznek egymstl. A Go s 0 1 sej tek megklnbz tetse kzponti krds, m ert hogy egy adott sejtpopulcin bell milyen temben n a sejtszm, az
e lssorban attl ftigg, hogy a sejtek mekkora hnyada proliferl a G0 fzisban lv sej tek szmhoz viszonytva. A Go llapotban lv sejtek viszszatrhetnek a sejtciklusba, amennyiben tesnek az
n . mitogn kaszkd biokmiai esemnyein.

Prolifercis szignl tvonalak, a mitogn

kaszkd
A G0-ban lv sejtek prolifercis szignlok hatsra j utnak el a sej tosztdsi cikJus G 1 szakasz-

ba, s onnan a restrikcis ponton t az S fzisba. A

prolifercis szignltvona lat, ms nevn a
mitogn biokmiai kaszkd tvonalat nvekedsi
fa ktorok indtjk cl, amelyeket hrom f csoportba
lehet osztani:

O Tirozin-kinz -receptorokra hatk, gy a PDGF,

EGF, fibroblaszt nvekedsi faktor (FGF),

hepatocitanv ekedsi faktor (HGF) s msok.
6 Egy transzmembr n domnt tartalmaz, de sajt tirozin-kinz- aktivitssal nem ren delkez receptorokra hatk, gy az eritropoetin (Epo), a
kolniastimul l faktor (CSF), az interleukin-l ,
interleukin-2 s msok.
t) Ht transzmembrn domnnal rendel kez receptorokra hat bizo nyos sejtekben mitogn
kaszkdot is indtani tud bombezin, noradrenalin, szerotonin s msok.

A SEJTPRO LIF ERC I A T ERM SZETE SEJTHA LL BIOK MJJA

A receptorokhoz ktd nvekedsi fa ktoro k

msodiagos hrv ivk kpzd shez vezetne k; sejtIrultrkban vgzett ksrle tek sorn intenz v
fehrjef oszforilcit, diacilg licerol- s inozito i-Pkpzdst, ntrium -, kalc ium- s protonb eramlst
figyeltek meg. Mr nhny rn bell megfigyehetk a korai, azonna li vlasza d gnek Uun,
fos, myc transzk ripcis faktoro k) transzk ripcij nak fokozd sa, majd ezen, f leg transzk ripcis
fehrjk szintz ist kveti a sejtma gszerk ezetne k
trendezdse, j abb gnek indukc ij a, jabb s
j?.bb fehrj k megjelense (ciki inek, protez ok),
belertve DNS szintz ishez, poliaminok e l llt
shoz szks ges enzime ket Az enzime k egy rsze
a sejtmag ba vndorol, ott multienzim-ko mplexek
alakulnak ki (prerep likci s komple xek), elkezd
dik a DNS s a hiszton e k szintzise, vagyis az S fZIS.

Az utbbi vek ku tatsa inakj elents eredm nye,

hogy sikerl t a prolife rcis szignl tvona lak

>>>>>>>>nl>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>))>>>>n

507

egyik nek, a ras mitog n kaszkd tvona lnak

minden lpst fe lderteni. A tirozin-kinz-receptorokka l mkd j elply k le rsako r ez az tvonal
m r rszlete s isrnerte tsre kerlt, itt rviden ismt
sszefo glalj uk (5-51 . bra). A 2 1 k O mret ras feh rje a hozz kovale nsen ktd palmitt- s
famezilcsopor tok segts gvel sejtme mbrnh oz
van kihorgo nyozva s GDP-t kttt formb an
inaktv. Aktv, GTP-t kt llapot ba annak hatsra kerl, hogy a nvekedsi faktor (pl. EGF) a
tirozin-kinz aktivit s recepto rhoz ktdik
(EGFR), a receptor ennek hat ra dimeriz ldik
s autofos zforil lja specifi kus tirozin oldall ncait
Ezekhe z SH2 domn jvel dokkol fehrje (GRB2)
ka pcsold ik, annak SH3 domnjei pedig a citoplazmb l kihorgo nyozz k azt az enzime t (SOS),
amely a ras-GD P-t GTP-re cserli. Ugyanez bekve tkezhet bizony os ht transzm embrndomn t tartalmaz recepto rok esetbe n is, illetve olyan sajt
tirozin- kinz-a ktivits sal nem rendel kez recepto r

lsd a szveges lerst s az 5.1. fejezetben leirtakat

5-51 . bra. A ras prolifer cis szignl tvonal. Az bra megrt shez

508

)))))))) )))) )) )) )))))))) )))) )))) )) ))))))))))

EXTRACELL ULRfS J ELEK RECEPTORA I S A .JELTVITE LI MECHAN IZMUSOK

esetben, mint pl. az eritropoetin (Epo) receptora.

Ilyenkor a receptoraktivls az src tiroz in-kinzcsaldba tartoz enzimet aktivlja, ez az Shc fehrjt foszfori l lja, amihez a GRB2 s azon keresztl az SOS ktdn i kpes. Az igen rvid ideig
aktv ras aktv llapotba hozza a raf fehrjt (s
ms ras effektor clfebrjket), majd endogn
GTPz aktivitsa rvn a kttt GTP-t GDP-v
alaktva inaktv llapotba kerl. A raf fehrje
kinz, foszforilcival aktivl ms kinzoka t, gy a

sejtek egy rszben a MEK fehrj t is, amely az

ERK fehrjt foszforillj a. Az ERK fehrj ket
foszforill a citoszlban , majd bevndorol a sejtmagba, ahol szintn foszforilc ival aktivl transzkripcis faktorokat, amelyek jabb, ugyancsak
foszforilld transzkripc is faktorok szintzist
teszik lehetv. Az utbbiak hatsra egy sor kritikus szablyoz feh rje, gy pl. a ciklin D, E s A
gnjei indukldn ak.

ras szignl

J DHFR
~TK
POL

TS
s ms fehrjk

ciklinek
transzkripci s
faktorok

foszforilci
ciklindependens
kinz

5-52. bra. A restrikcis pont szablyozs nak smja. Az E2F-k elindtjk tbbek kzlt a dihidrofolt-reduktz
(DHFR), a
timidin-kinz (TK), a timidilt-szint z (TS), a DNS-polimerz-a (POL), a ciklin E s ms fehrjk szintzist. Mindez
pozitv visszacsatolst eredmnyez, elsegtve a RB (retinoblasztoma fehrje) fenntart foszforillst ciklin E-CDK2-vel, hozzjrulva
a restrikcis pont irreverzibilis tlpshez, az S fzis elindtshoz. A p53-mal induklhat p21 fehrje is kpes G
1-blokkot csinlni
azzal, hogy gtolja a CDK2-t; a p27 a ciklin E(A)-CDK2 komplex alapllapot gtl fehrjje. (Az bra megrtshe
z lsd mg a
szvegben tallhat lerst.) Az inhibitor fehrjk csaldokat alkotnak. A p16 csaldba tartozik a p 15, p18, p19. A
p21 csaldnak
ugyancsak tbb tagja van

A SEJTPROLIFER C I A T ERM SZETE SEJTHALL BIOKMIJA

A restrikcis pont szablyozsa

A restrikcis pont a G 1 fzis azon pontja, ahonnan a sejtek tovbbi mitogn stimulus nlkl is tov"bhaladnak a sejtciklus lpsein. Felteheten
egybeesik a cikl in E szintzis megtrtntveL A
restrikcis ponton val thaladst s az S fzisba
val belpst CDK-ok szablyozzk, amelyeket a
ciklin D s E egymst kveten kapcsol be. A D tpus ciklinek mintcgy nvekedsi faktor rzkelknt hatnak, mi vel expresszijuk inkbb fgg az
extracellulris krnyezetbl rkez informcikt l
(nvekedsi faktorok, ras mitogn kaszkd), mint
az adott sejt sejtciklusban fennll pozcijtL
Amint a sejt belp a sejtciklusba (a G 0-bl vagy
jabb sejtcikJus indul a G 1-bl), D tpus ciklinek
indukldnak a nvekedsi faktorok hatsra bekvetkez elnyjtott korai vlasz rszeknt; mind
a D ciklinek szintzise, mind katalitikus partnereikkel (dnten CDK4) val sszellsuk a mitogn
stimulci fggvnye (5-52. bra). Egyidej l eg a
CDK-ciklin D komplexet gtl CKI (ciklin-dependens kinz inhibitor p 16 fehrje) proteolzissei
degradldik. A ciklin D-fiigg kinzok hiperfoszforilljk a retinoblasztoma (RB) fehrjt. A RB
ms RB-hez hasonl fehrjk kzvetve gnexpresszit szablyoznak, me11 inaktv komplexben
tartjk az E2F transzkripcis faktorcsald tagjait.
Ez utbbiak aktivljk azon gneket, amelyek termkei fontosak az S fzisba trtn belpshez.
Alulfo zforillt llapotban az RB az E2F komplexekhez ktdik s ezzel gtolja a E2F clgnek trst. Az RB foszforillsa az E2F transzkripcis
faktort szabadd teszi, lehetv tve az E2F clgnek aktivlst, vagyis az S fzist bevezet folyamatot, amelyet eredenden a ciklin D s a ciklin
D-fgg kinzok megjelense indtott el.
A restrikcis pont szablyozsnak igen fontos
eleme a p53 fehrje funkcija. DNS krosods esetn a p53 fehrje mennyisge megnvekszik s a
p53 transzkripcis faktorknt tbbek kztt induklja a p21 CKI gnjt A p2 1 ciklin-dependens
kinz fehrje inhibitor megakadlyozza azt, hogy a
CDK2 elindthassa az S fzi t. A p53 aktivlja a
DNS hibajavt enzimrendszert is. Amennyiben a
DNS krosods tl nagy, vagy a hibajavts nem
elgsges, a p53 induklja a sej thallt (apoptzist)
kivlt gneket s elindtja a krcsodott sejt eliminlst.

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

5 9

A fenti folyamatok egyes lpseinek rszletcsebb lersa a 3.1. fejezetben tallhat, itt elssor
ban az egymst kvet lpsek sszefggseire
hvjuk fel a fi gyelmet.

Az M fzis kinz (cdc2, CDK1)

Az S fzis maghatroz biokmiai trtnsei

utn (tbbek kztt a DNS llomny megkettzdse, hisztonek szintzise) a sejt a G2 llapotba kerl, amelynek sorn felkszl a mitzisra s
ellenrzi, hogy az S fzis esemnyei rendben lezajlottak. Ez az ellenrz funkci adja a gm stabit llapot elsdleges jelentsgt; addig nem megy
tovbb a sejtciklus, amg minden fontos biokmiai
esemnyrl be nem fut a "megnyugtat " informci. Az ellenrzsek visszajelzsei az n. M fz is
kinz, a cdc2, ms nven ciklindependens kinz l
(CDKL) zablyoz banjelentkeznek (l d mg a
3. 1 fej ezetben). A CDK l a ciklin B-vel kempiexet
alkot. A komplex azonban inaktv a G 2 fzisban,
mert az az ATP kthel yn foszforillt. A folyamat mjt az 5-53. bra mutatja. A cdc25
foszfatz (amelyet a vi sszaj el zszignl o k aktivlnak) az aktv centrum kzelben foszforillt
treonin tirozin oldallncokat defoszforillja. Az
aktvv vlt M fzis kinzkataliz lja a mitzis esemnyeit, egszen a metafzis bekvetkezti g. Eddig megismert kulcsszubsztrtjai kztt megemltend a H l hiszton, a !aminok (amelyek fo zforilcija teszi lehetv proteolitikus degradcijukat s ezzel a magmembrn sztesst),
citoszkeletli s fehrjk, centroszma s ms fehrjk, amelyeknek ki kell kerljeni a kromatinbl ahhoz, hogy a kromoszmakondenzci bekvetkczhessen. A G 1 fzis idejrc ezek a zubsztrtok
defoszforilldnak, a cikJin B-t protezok elbontjk, az M fzis kinz a metafzis utn mr nem aktv.

A ciklindependens kinzok
szablyoz snak fbb elvei

A sejtciklus kulcsenzimeit, a ciklindependens

kinzokat extra- s intracellulris jelek rendkvl
preczen szablyozzk. A CDK-ok aktivit t
tbb, az evolci sorn megrztt biokmiai me-

SIO

EXTRACELLULRJS J ELEK RECEPTORAI S A J ELTVITE LJ MECHANIZM SOK

G2

gtl foszforilci
/\ stabilizl
~ ~ foszforilci

inaktrv PK
akttv PK
kulcsszubsztrtokat
foszforil l

..

.
..

-~----_-_-_-_- _-_- _-("":::oo--11'-t!--+11' 0

[ioszfat~

5-53. bra. Az M fzis kinz szablyoz mechanizmusai s mkdse. Az aktivitst a cdc 25 foszfatz kapcsolja be

sis
hst
ros
met
neu
trk

MEMBRN

CITOPLAZMA

e r myc els
myb jun
fos ski

fl

ciklinO

[;B
raf

src
fgr
fes
lek
sea
yes

5-54. bra. Sms brzols

sejtkompartmentek bemutatsra, ahol onkogn vagy
protoonkogn termkek lokalizldnak. (a) Nvekedsi faktorok; (b) transzmembrn tirozinkinz nvekedsi faktor receptorok; (c) az src s ras gncsald
membrnhoz kapcsold tagjai;
(d) citoplazma jeltviv molekulk; (e) a magban tallhat
transzkripcis faktorok; (f) sejtciklus reguttorok

A EJTPROLIFERCI S A T ERMSZETES SEJTHALL BIOKMIJA

chanizmus szablyozza, amelyek sszessgben a

szablyoz tvonalak szinte utolrbetetlen elegancij s bonyolultsg hljt alkotjk.

O CDK-aktivls ciklinktdssel. Mindegyik

CDK a ciklinek specifikus alcsoportjval tud
komplexet alkotni . Emellett egy adott ciklin
tbb CDK-zal is kpes klcsnhatsba lpni . A
szablyozs transzkripcis szinten a megfelel
ciklinek adott idpontban induklt szintz isvcl
trtnik.
8 CDK-gt/s foszforilcival. A C DK-ciklin
komplexek aktivitst gtolja kt, az N- terminlis vg kzelben elhelyezked oldallnc
foszforilcija (Tr 14 s Tyr 15 mind a cdc2,
mind a C DK2 e etben). A defoszforilcit a
cdc25 foszfatz katalizlja.
O CDK-aktiv/sfoszforilciva/ (komplex stabilizl foszforilci). A teljes CDK aktivls
foszforilcit ignyel konzervatv treonin oldallncokon (Tr 161 a cdc2, Tr 160 a CDK2 esetben).
O CDK-gtls inhibitor a/egysgekkel. A ngy
fontosabb emls CKI kt csoportba tartozik: a
p21 s p27 egymshoz hasonl fehrjk, amelyek a CDK2- s a CDK4-ciklin komplexeket
preferljk. A p 16 s p 15 egymshoz szintn
hasonl Cl<l-ok , amelyek CDK4- s C DK6ciklin komplexeket gtoljk.
0 Ciklinek s ciklin inhibitorok proteolzise, ahol
a target-fehrjk foszforil lsa ubiquitinlsi
szign lknt szolgl.

A proteolzis jelentsge

a sejtciklusban
A proteolzis a CDK aktivitst a C DK aktivtorok (ciklinek) vagy inhibitorok lebontsval
szablyozza, illetve kzvetlenl elindthatja a metafzisbl az anafzisba trtn tmenetet A
proteolzis kmiai irreverz ibilitst kihasznlva a
sejtek a sejtciklus kritikus pontjain adnak dnt
irnyultsgot a biokmiai folyamatoknak Az APC
(anafzist elsegt fehrjekornplex) proteolitikus
aktivitsa a kromoszmaszegregcit s a mitzisbl trt n kilpst segti el az anafzis inh ibitorok s mittikus ciklinek lebontsvaL Amg a
G1-S s a 0 2- M tmeneteket (s s gm) dnten

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

511

C DK-ok hatrozzk meg, addig a metafzisbl a

G 1-be jutst az APC proteolitikus hatsa katalizlJa.

A sejtosztdsi ciklus
szablyozsnak kapcsolata
a tumoros sejtprolifercival
Protoonkognek s onkognek
Az onkognek fogalma a tumorvirolgib l
szrmazik: olyan virlis (el s orban retrovirlis)
gnekr l van sz, amelyek az adott vrus
tumorkelt hatsrt felelsek (lsd 3.3. fejezet illetve 5.1. fejezet). A 70-es vekben derlt ki, hogy
ezeket a gneket a virusok gazdaszervezeteikbl
vettk t; azok ott norml krlmnyek kztt a
sejtproliferci szablyozsban vesznek rszt, de
megvltozsuk tumorok kialakulshoz vezethet
(lsd 5.1. fejezet). Kiderlt, hogy a mittikus kaszkd szignltranszdukcis biokmiai tvonala ilyen
protoonkognekkel van " kikvezve" (5-54. bra).
A protoonkognek onkognn aktivldsnak
lehetsges biokmiai mechanizmusai a kvetkezk : promoter beilleszkeds, enhancer beilleszkeds, kromoszomlis transzlokci, gnamplifikci, pontmutci vagy delci. Az t mechanizmus
kzl az els ngy onkognek termknek a megnvekedst j e lenti transzkripci fokozdsa miatt, a fehrje szerkezetben nincs semmif le vltozs. Ez azt j elenti, hogy egy onkogn termknek
menny isgi fokozdsa elgsges lehet egy sejt
malignuss ttelhez. Az tdik mechaniz mus, a
pontmutci vagy delci, a fehrje szerkezetnek
megvltozst jelenti, mikzben annak mennyisge nem n . Ebbl az kvetkezik, hogy a malignits
fel billentheti a sejtproliferci knyes szablyozsi folyamatait a kulcshe lyzetben mkd regulc1s fehrje szerkezeti abnonnalitsa.
Az onkogn hats kialakulst az albbi pldk
ill usztr lj k.
Nvekedsi faktorok tltermelse, amelyek magra a nvekedsi faktort terme l sejtre hatnak
(autokrin mechanizmus). Az onkogn kzvetve
stimullhatja a nvekeds i faktor gnjt, vagy
az onkogn maga kdol nvekedsi faktort (pl. a

512

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORAI S A JELTVITELI MECHANIZMUSOK

sis onkogn megfelel a trombocita eredet nvekedsi faktor, a PDGF egyik polipeptidl ncnak).
Az onkogn hibs receptort kdol, amely stimulcis jeleket tovbbt a sejteknek akkor is, amikor nincs jelen az extracellulris trben nvekedsi faktor. Klasszikus plda erre a transzmembrn tirozin-kinz aktivits receptorok,
amelyek onkognn vlva nvekedsi faktor
nlkl is autofoszforilljk tirozin oldallncaikat s ezzel folyamatosan aktivljk pl. a ras tvonalat. Ilyenek a PDGF receptorbl kialakul
kit, az epidermlis nvekedsi receptorbl kialakul erb, a hepatocitanvekedsi receptorbl kialakul met s tbb ms onkogn.
A nvekedsi receptortl eredetileg nonnl stimulcis szignlt viv tvonal kros megvltozsa. A norml gn termke j elet tovbbt
receptorstimulci utn a sejt belsejbe; onkqgn fom1ja olyan fehrjt eredmnyez, amely a
receptor fell rkez jel hinyban is stimulcis szignlt kld a sejtmagba. A malignus tumorok 30-40%-ban megtallhat kros ras
fehrje endogn GTPz aktivitsa adott pontmutcik kvetkeztben akr ezredrszre
cskkenhet, ezzel a ras aktv jeltovbbt GTP-t
kt formja tl gyakran kld sejtosztdsra vezet szignlt.
A citoszl szignltovbbt fehrjinek onkognn alakulsa elssorban fokozott vagy tarts fehrjefoszforilcis kpessgkben nyilvnulhat meg, pl.akros raf esetben.
Elvltozsok azokban a fehrjkben, amelyek a
sej tmagban fogadjk a mitogn stimulcisjeteket. A humn myc gn a sej tekben heterodimer
formban tallhat a max fehrjvel kapcsoldva; ez a klcsnhats elsegti szekvenciaspecifikus ktdst DNS-hez s ezzel olyan
clgnek indukcijt, amelyek meghatrozak a
restrikcis ponton val thaladsban, az S fzis
elindtsban. A myc gn expresszija tbb, a
transzkripcitl a poszt-transzlciig terjed
szinteken szablyozdik. Genetikai vltozsok
(gnarnplifikci, kromoszmatranszlokci,
inzercis mutagenezis, pontmutci kvetkeztben megvltozott transzkripcis elongcis sebessg, a mRNS szerkezetnek olyan megvltozsa, amely megnyjtja annak felezsi idejt) kpesek a c-myc fehrje emelkedett intra-

cellulris koncentrcijt kivltani, ami tumorkpzshez vezethet.

A sejtciklus ell enrz pontok deregulcija a
ciklin-CDK komplexekben ltrejtt elvltozsok miatt. Az onkogenezis sorn tbb e llenrz
si pont szablyozsa borulhat fel s ez gyakran
annak a kvetkezmnye, hogy a ciklin-CDK
komplexekben szerkezeti vltozsok lpnek fel.
A start deregulcija ahhoz vezethet, hogy a
sejtszaporods rzketlenn vlik az extracellulris jelekre. Mindez kialakulhat a pozitv regultorok tlzott expresszijnak kvetkeztben. Gyakran figyeltk meg malignus tumorokban a ciklin D (ritkbban a ciklin A s E) krosan magas szintjt, vagyis a ciklin D protoonkogn, potencilis onkogn.

Tumorszuppresszor gnek
Mr az onkogn kutatsok kezdetn felmerlt,
hogy lteznik kell olyan biokmiai mechanizmusoknak, amelyek ellenslyozzk a protoonkognek/onkognek sejtekre kifejlett hatst; pl.
megfigyeltk, hogy malignusan proliferl s norml sejt fzija utn ltalban megsznt a kontroll
nlkli proliferci. Az els tumorgtl gn felfedezsre a retinoblasztma tumoros krkp tanulmnyozsa sorn keri.ilt sor. A retinablastorna
tumornak rkletes s sporadikus fonni ismertek;
ezt csak annak felttelezsvel lehetett magyarzni, hogy kt genetikai esemny szksges a kialakulshoz, a gn mindkt aliljben kell valaminek
trtnni. A retinablastorna sejtekben megfigyelhet kromoszmaelvltozsok tanulmnyozsval
(trsek, delcik) sikerlt a genetikai esemnyeket a 13. kromoszmhoz kapcsolni, majd a molekulris biolgia mdszereivel a gnt klnozni, s a
retinoblasztma fehrjt azonostani. Kiderlt,
hogy retinablastorna-sejtekben ez a fehrje vagy
funkcionlis fonnja mindig hinyzik a gn mindkt aliljnek krosodsa miatt, valamint, hogy az
p gn visszajuttatsa a sejtekbe meglltja a
malignus prolifercit. Tbb ves munkval sikerlt tisztzni a retinoblasztma fehrje funkcijt
is; foszfori llatlan formja gtolja az S fzishoz
szksges fehrjkJenzimek gnjeinek indukcijt
(5-52. bra). Ha a feh1je hinyzik, ezen gnek indukcija szablyozatlanul llandan bekvetkezik.

A EJTPROLIFERCI S A T ERM SZ ETES EJTHALL BIOKM IJA

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

5 13

5-9. tblzat. Nhny tumorszuppresszor gn s termkei biokmiai funkcija

A hinyz feh rje biokmlal funkcija

Kromoszmlis
lokalizci

Nv

Rb retinoblasztma

13

sejtciklus restrikcis pont szablyozsa

p5J

17

a CDK inhibitor p21 indukcija, Gadd45 segtsgvel

DNS hibajavts, apoptzist indukl

NF-1 neurotibroma tosis 1. tipus

17

neurofibromin (ras GTPz aktivls)

NF-2 neurotibromatosis 2. tipus

22

a sejtmembrn citoszkeletonhoz kapcsolsa

( schwannomin)

WT-1 transzkripcis Wilms tumor

11

ngy Zn-unat tartalmaz gtl hats faktor

DCC .daleted in colon cancer"

18

netnn-1 receptor
a receptor szabadd vlsa apoptzist vlt ki

von Hippel-lindau

a CKI p2 7 fehrje stabilizlsa

P1 6

a cdk4 inhibitora

PTCH basal sejtes karcinma

transzkripci represszlsa specifikus sejtekben

(TGF- ~ csald tagjainak gnjt); a TGF-~ tbb fajta
sejt prolifercijt befolysolja

DPC4 deletll pancreas tumorokban, locus 4t

18

TGF-~

BRCA1 emlkarcinma

17

DNS hibajavts

13

DNS hibajavts

10

Pl3 foszfatz

----1

melanoma

- - - - - - - - t --

BRCA2 emlkarcinma
PTEN deletll prostatarkban

_ _ _ _ _. L . _ _

A retinoblastoma gn felfedezse utn az

1990-es vekben jabb s jabb tumorszuppresszor gnek fe lfedezsre kerlt sor. Kiderlt, hogy a proli fercis szignl tvonal negatv
szablyozit kdol gnek (belertve a sej tciklus
start szakaszt ellenrzket) potenc ilis antionkognek (tumorszuppresszor gn) abban az rtelemben, hogy mindkt all! krosodsa tumor
kialakulshoz vezethet. Az 5-9. tblzat a 90-es
vek vgrc megismert nhny antionkognt mutatja be. Megfigye lhet, hogy a gnek/fehrjk
neve a klinikai krkphez kapcsoldik, vagyis legtbbszr a klinikum adta a kiindulpontot az adott
tumorban hinyz gn felfedezshez. A fehrje
funkcij nak megismerse ltalban ezutn kvetkezett s sok esetben ma sem tisztzott egyrtelmen.
Kiemelked jelentsge

van a p53 fehrjnek ,

amelynek hinyt a malignus tumorok kzel
50%-ban megfigyeltk. Ez m utatja, hogy
mcnnyire fontos az a norml esetben fennll kontroll mechanizmus, amely megakadlyozza, h ogy a

szignltvonalon hat

krosadott DNS-t tartalmaz sejtek belpjenek az

S fz isba, hogy bekvetkezzen a ki nem javtott
mutcikat tartalmaz DNS replikcij a.
Amint azt e fejezet korbbi rszben lttuk, a
ejtprolifercis tvona l arnj elents szerepe van
a fehrje foszforilcis fo lyamatoknak. Gyanthat
volt, hogy lteznie ke ll olyan tumorgtl gnnek,
a me ly foszfatzt kdol. Csak a kzelmltban fedeztk fel az els ilyen foszfatz gnt. Errl azonban kiderlt, hogy nem fehrje foszfatz. Olyan
inozitol-P szrmazk a szubsztrtja, amely az
intracellulris kalciumszint szablyozsa rvn
biztostja a prolifercis szignltvonal hatkonysgt (5-9. tblzat).
Nem ktsges, hogy a modem , molekulris clpont, hatkony tumorte rpia az onkogn hatsok
biokmiai mechanizmusainak befolysolsval
(elssorban gtlsval), illetve a kies tumorgtl
molekulk hatsnak ptlsval (tbbek kztt
majd gnterpival) lehetsges. Az onkognek s a
tumorgtl gnek kztti legfontosabb ki.ilnbsgeket az 5-l O. tblzat mutatja.

514

EXTRACELLULRIS JELEK RECEPTORAI S A JELTVlTELl MECHANIZMUSOK

)))))) )) )))))) )) )) )))))) )))))))) )))) )))) )) ))

:ll

.,

5-10. tblzat. Nhny jellegzetes klnbsg az onkognej( s a tumorgtl gnek kztt a malignus
'
sejtproliferci kialakulsa s~em~ontjbl
-~----.
.
--~ .....................,._,............._._---.;......_..............._ _~..............__._.._........._..._....~------'l
Onkognek
1------~- --

Tumorszuppresszor gnek

- - - ----------+----- - - -- -------------

Mutci a kt alll egyikben elgsges a hatshoz

Mutci mindkt alliben vagy a mutcit az egyik alliben

kveti a msik ltal kdolt fehrje inaktivldsa

A fehrjetermk megnvekedett funkcija

Fehrjefunkci elvesztse

Mutci szomatikus szvetekben keletkezik, nem rkldik

A mutci jelen lehet a germinlis sejtekben

s/vagy a szomatikus sejtekben

Kismrtk

Sok esetben

szveti preferencia

A gntermk pozitfv jelet tovbbt

A termszetes sejthall molekulris

httere
A termszetes sejthall az lszvetekben llandan elfordul fizio lgis folyamat az olyan sejtek zkkenmentes eltvoltsra, amelyeknek
nincs funkcija (pl. morfogenezis, du plikld
struktrk, szexulis dimorfizmus), amelyek fiziolgis krlmnyek kzrt felesJeges szmban
kpzdnek (pl. csontvelben), amelyek nem megfelclen fej ldnek (p l. limfocitk egy rsze), amelyek mr teljestettk funkcijukat (pl. endometrium, szveti "turnover"), vagy amelyek potencilisan krt okoz sejtek (pl. autoreaktv T sejtek,
neutrofi l granulocitk).

A termszetes sejthall formi

O Programozott sejthall. Az embriogenezis so-

rn gyakori jelensg; funkcionli s, fejldstani

definci olyan sejthallra, amely idben s trben megjsolhat, valam int aktv fehrjeszintzist s j gnek expresszijt ignyli.
8 Specializlt sejthall. Szvetspecifikus terminlis differencilds; a sejthall programja egy
adott ponton felfggesztdik, a rszleges sejthall specifikus szveti funke it szolgl (pl. elszarusods, kornifikci). Aktv fehrjeszintzist, j gnek expresszijt ignyli.
A komitikci az l kcratinocitk clbalsa, mikzben l
hnapnyi id alatt a stratum basalbl a stratum comeumba
jutnak (5-55. hra). Astratum spinotosumban elvesztik sza-

nagymrtk

(rklhet)

szveti preferencia

l A gntermk negatv vagy differencildsi jelet tovbbt

porodsi kszsgket, a mretk nvekszik, ellapulnak s vizet vesztenek. Specifikus keratinok (Kl , KIO) expresszldnak s filamenteket alkotnak; ezek a filamentumok a
stratum granulosumban filagrin segtsgvel tovbb pakoldnak (makrofibrillumok). Ms fehrjk, li pidek s sznhidrtok szintetizldnak, a DNS, a sejtmag, a mitokondrium
eliminldik. j organellumszer struktrk, lamellris testek jelennek meg, sta b il fehtjeburok kpzdik. Az utbbi a
sztes plazmamembrn alatt keletkezik specifikus szubsztrtfehrjk (lorikrin, involukrin, komifin) glutaminjai s
lizinjei kztt, kovalens keresztktseket ltrehoz transzg lutaminz (Tg l) segtsgve!. A komcoeita nem ms, mint
keratinktegekkel kitlttt keresztkttt fehrjeburok A fehrjeburokra k vlrl a lamellris testekbl szrmaz ceramidok s zsrsavak kovalensen ktdnek.
C)

Apoptzis. Elssorban rnorfolgiai, az 1970-es

vek elejn szletett definci: tpusos esetben a
sejtmag llomnya kondenzldik, majd fragmentldik, a citoplazma zsugorodik, az elhal
sejt legtbbszr fragmentldik, az organellumok tbbsge pen marad, az apopttikus testek fagocitzissal gyorsan eliminldik. A sejtekbl nincs makromolekula kiramls, nem
kveti gyullads s hegkpzds . Nem fiziolgis gensek is kivlthatjk, nem mindig ignyel aktv fehrje szintzist, j gnek expreszszijt.

A hrom sejthallforma kzrt a nyilvnval klnbsgek mellett sok a hasonlsg, a kzs biokmiai elem. A kvetkezkben a leggyakrabban
megfigyelhet apoptzis molekulris mechanizmusnak rszleteit tekin~k t, hangslyozva,
hogy annak szmos biokmiai eleme a msik kt
sejthall formban is szerepet jtszik.

M IJ A
A EJTPROLIFERCI S A TERM ZETES SEJTHA LL BIOK

))))))))))))))) ))))))))}))))) ))))))))))))))) )))))))))))))))

))))>

515

Fra1

lorikrin
filagrin

spinzus
rteg

bazlis
rteg
fosB

----~-

Fra2

junB

------ - ------------------

555. bra. Az epiderm isben

megfigyelhet

gnexp resszis mintza t smja. T: tranzci s rteg. Fra, jun, fos: transzkr

ipcis

faktorok

A sejthall (apoptzis) elindt sa

Az apoptzist elindt, n. apopt tikus faktoro k,
tnyezk lehetnek sejtfelszni recepto rok ligandjai
(pl. a tumornekrzis faktor - TNF, Fas ligand, antign a T sej t negatv szelekcija esetn) vagy olyanok, amelyek magrec eptorok on t hatnak (glukokortikoidok, retinsav, p53). Az apoptzis kivltsnak msik mdja a tllsi faktorok hinya, kancentrcijuk cskkense. A tllsi faktorok is
lehetnek sejtfelszni recepto rokon t hatk (pl.
eritropoetin a normob lasztek esetbe n, antign a
pozitv szelekci sorn, ILJ a monoc itk szmr a,
idegi nvekedsi faktor - NGF a fej l d idegrendszerben , CSF a rnieloid prekurzorok szmr a),
vagy magreceptorokra hatk (pl. tesztoszteron a
prostataepitheliumban), illetve sejt- sejt klcsnhatson alapul k (pl. idegren dszer fejldse, sejtrs a tmuszban). Ismer nk nem fizolgis
hatsokat (UV vagy rntgensugrzs, toxikus

anyago k, hypoxia, gygys zerek), amelye k szintn

apopt zishoz vezetne k (5-56. bra).
Tbbf le jeltviteli tvonal vezethe t apopt zisra
jellemz moleku lris mechan izmuso k beindt shoz, akr egy adott sejt esetbe n is. Ezek kz l a
kaszp z nevezet protez ok rszvtelvel zaj l
biokm iai folyamatok rszletei a legismertebbek.
A kaszp zok aktv centrum ukban cisztein -hisztidin-didot tartalmaz, aszpart t mellett hast
protezok. Aktiv ldsuk sorn (amely auto vagy
transzkatalzissei trtnh et) a proform bl kihasitott kis s nagy a l egysgekbl pl fel az aktv enzim, amely homo-h eterodi mer. A prokaszpz
aggreg cit adapter moleku lk kaszp z prodom nekhez val ktdse indtja el, kialaktva a kaszpzak aktvc ihoz szks ges "apopt oszma"
szerkez etet, amelye k kt egyms tl eltr folyamat eredm nyeknt alakulh atnak ki (5-57. bra).
A Fas, TNF s az e csaldb a tartoz ms hallrecepto rok ligandjaik bektdse utn adapter fc-

5 16

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

EXTRACELL ULRIS JELEK RECE PTORAl S A JELTVITE Ll MEC HANIZMUSO K

t(J]tsl ~aktorQk
megvansa

- - - - - - msodiagas hirvivk

gntranszkripci

/
Ca 2+-dependens
PROTEZ

- -

a citoszkeleton
s magmembrn
felbomlsa, a sejt
~sugorodsa

enzimek aktivlsa

ENDONUKL EZ

l
DNSfragmentci
s kromatinkondenzci

TRANSZGLUTAMINZ

ctoplazmatikus
s sejtmagfeh rjk
ketesztktse

felismers
fagacitk ltal

fagocitzis
gyullads nlkl

_j
5-56. Az apoptzis dominns molekulris esemnyein ek egyszersitett smja (Nem minden protez s DNz
Ca2 -fgg,
pl. kaszpzok, CAD)

hrjt (FADD, Fas associated death domain) s

prokaszpz okat (a Fas receptor esetben prokaszpz 8-at) ktnek, oligomeriz lnak s a prokaszpz
autokata lzissel aktivldik. Az aktv kaszpz tovbbi kaszpzoka t aktivl, e l indtva egy aktivcis
kaszkd folyamatot. A msik adapter molekula az
Apafl (apoptosis aerivating factor-l), amely a
prokaszpz 9-et kti s egyben kt Apafl-prokaszpz 9 dimerizldik. Ez a komplex nmagban mg nem aktv, ahhoz (s ezzel a kaszpz
aktivcis kaszkd elindtsh oz) az Apafl-hez
dATP vagy A TP s ci tokrm c szksges. A
citokrm c a mitokondri umb l kerl ki olyan apoptzist kivlt stimulusok kvetkezt ben, amelyek
nem sej tfelszni receptorok on keresztl, hanem a

mitokondri umra hatnak, ott tmeneti permebil itsi prusokat nyitva.

A mitokondri umbl bizonyos sejthall stirnulusok hatsra tlavoprotein szabadul ki (AIF,
apoptosis inducing factor) , amely a ejtmagba jutva kaszpzok nlkl is elindtja az apoptzis molekulris esemnyei t. Ez is jelzi az apoptzis je ltviteli tvonalak sokflesg t; va lsz n sthet,
hogy tovbbi mechanizm usokra derl majd fny,
hiszen nem ismerjk pl. a tllsi faktorok megvonsa vagy a p53 lta l kivltott apoptzis ki alakulsnak molekulri s rszleteit, illetve a sejtek sok
esetben akkor is elhalnak, ha a kaszpzok gtoltak
(kaszpz-ftiggetlen apoptzis)

A [JTPROL IFERCI A TE R 1 ZET E S EJ T HA LL BIOKM IJA

51 7

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

. 1gnad

-.

pl. Fasl

hall
receptor
pl. Fas

~~~~
~~~~

_.

AIF

adapter

~ -- tffi 1

pl. FADD
prokaszpz-8
aktv
kaszpz-8

aktv
prokaszp z-9
kaszpz
3,6,7

prokaszp z-9

w
aktv
kaszpz-3,6 ,7

kulcs
szubsztrtok

APOPT ZIS

ai, illetve a mitokond rium eredet,

5-57. Az apoptzi s sejtfelsz ni jellel s mitokond riumbl indithat kaszpz kaszkdj
inducing factor
apoptosis
AIF;
factor-1;
kaszpz hatstl fggetlen sejthall. Apaf 1; apoptosis activaling

Effektor mecha nizmus ok

Az apoptz is e ffektor mechaniz musai fele lsek a
sejt elhals t eredmn yez irreverz ibilis trtns ekrt, a rnorfo lgia i kp kia lakuls rt Az ezekben
a biokmi a i lpsekb en r zt vev enzimek JTcverzibilis reakcikat kataliz lnak (5-56. bra).

O Protezok. A ktf le mdon elindul kaszpz

kaszkd vgeredm nyekn t az l kaszpz nak
is elneveze tt kaszpz 3 aktivl dik; ennek gtlszerei sokfle rndon kivltott apoptz is esetben megak adlyoz zk a sejt e lhalst. Igen
nagy szrn kaszpz szubsztrtot rtak le (pl.

citoszke letlis fehrjk , nukleri s larnina, sejtrnag enzimek , apoptz ist gtl fehrjk ), dc
nem ismert, hogy ezek kzl me lyik (melyek )
proteali tikus hastsa a sejthall meghat roz,
v isszafordthatatl an lpse. Bizonyo s sejtha ll
rendszerekben a kaszpz ok m e llettj el ents szerepet tulajdon tanak a granzirn eknek (a c itotoxikus T sej tekbl kiszabad ul szerin-p rotczok, amelyek a clsejte kben e lindtjk az apoptzis folyama tt s kaszpz okat is aktivln ak),
illetve a kalpaino knak is.
6 DN:::ok. Br a nukleos zmk kztti D N S-hasts az apoptzis egyik legjelleg zetesebb jele, a
ma i napig nem ismerj k pontosan azokat az en-

5 18

l>mmml>>>>m>m>>>>>>>m>>

EXTRACELLUL RIS JELEK RECEPTORAI S A J ELT VITELJ MECHAN IZMUSOK

zimeket, amelyek ezt a biokmiai esemny t

vgrehaj tjk. A gyanba kerlt enzimek kztt
szerepeinek specifikus endonuklezo k, a
pancreas DNz I (amelynek nem szekretld
formja nagyon sok sejtben s szvetben jelen
van) s a lizoszomlis DNz II. A kaszpzoka t
aktivl j e ltv iteli rendszerhez kapcsoldik a
kaszpz aktivlt DNz (CAD), amely inhibitorval (ICAD) heterodimert alkotva inaktv, aktivlst a kaszpz 3 kataliz lja azzal, hogy kt
helyen hastja, s ezzel hatsta lann teszi az inhibitor TCAD-ot. Az is va l szn , hogy az
apopttikus DNS degradci e ls lpse nagy,
50 kb nagysg darabokra trtn hasts.
t) Transzglutarninzok. A legtbb apoptzissal elhal sejtben a szveti tpus transzglutami nz
indukldik, maj d aktivldik s nagy tmegben ke resztkti az intrace llulris fehrjket,
azok specifikus glutamin s lizin oldallnca ik
ignybevtel veL Vannak olyan sejtek, ame lyekben maga a keresztkts lehet a sejthall kivltja . M s sejtekben a keresztkts hozzjrul a stabil apo pttikus testek kialakulshoz, ezzel is megakad lyozva a sej ten belli
makromo lekulk kl s krnyezetbe trtn ki raml t.

Az elhalt sejtek fagocitzisa

Az apoptzissal elha lt sej tek hatkony, gyors
fagocitzisa majd teljes lizoszmlis degradcij a
makrofgokba n s nem fagoc ita sejtekben a sejthal l e formjtszinte szrevtlenn teszi az l szervezet szmra. Az e lha l sejtek felsznn foszfatidil-szerin molekulk je lennek meg, fehrje glikozilci kvetkezik be. A bekebelez sejtek t bbfaj ta, kooperatv mechan izmus segtsgvel ismerik fel az elha l scjteket; adhzis mo lekulk, tbb
receptor s dokkol feh1jk vesznek rszt a folyamatban . Molekulk aktv transzportja egy A BC
transzporter segtsgvel bizonytottan szerepet
j tszik. A sejtek bekebelezse egytt jr a c itoszkeleton trendezdsvel adapter/szign lkzvett molekulk segtsgveL A bekebe lezett sejt
valam enny i biokmia i komponenst, makromolckuljt a lizoszmk enzime i a lapsszetev ikre
bontjk.

Az apoptzis gtlsa
Az l sej tekben a sejtha ll gpezete igen szoros
kontroll a latt ll. Nagyon valszn, hogy a sejtproliferci negatv szab lyoz elemeihez hasonlan az apo ptzis inhibitorok az apoptotikus
szignltvona l t bb szintjn is hatnak. Az apoptzis kontroll legismertebb pldj a a bel-2 fehrje
hatsa. A bel-2 gnt e lszr mint a follicularis
lymphomkba n leggyakrabba n transzlokld
gnt ismertk meg. Azzal, a tumornveked s
szempontjb l szekatlan tulajdonsgga l rendelkez ik, hogy nem a sejtproliferc it fokozza, hanem a
sejtek tl lst segti , megnyjtja azok lettartamt. gy j rul hozz az onl<ogenezishez, hogy gtolja azokat a sejtbiokmiai j eleket, amelyek
apo ptzist vltanak ki ; egy sor sej ttpusban mutattk ki, hogy nveli a sejtek tllst, blokkolva a
nagyon sokfajta mdon kivltott apo ptzist. gy
tnik, hogy a bel-2 a legltalnosab b apoptzist
gtl intracellulris mo lekula; az apoptzis kivltst gyakran az teszi lehetv, hogy a bel-2 sejten
belli szintje a sejthall j e lre cskken. Ugyanakkor
az is kiderlt, hogy a be l-2 egy egyre nvekv szm, egym ssal homo- vagy heterodimert kpez
multign csald tagja, amelynek bizonyos tagjai
gtoljk (bcl-XL, bel-w), m s tagjai pedig fokozzk (bax, bak, bik, bad) az apoptzis kszsget.
Ezen m olekulk pontos sejtbiokmiai hatsmechanizmusa az intenzv kutatsok ellenre mg nem
teljesen ismert. Az eddig i adatok ismeretben val sznsth et , hogy m g a sejthalllal szemben
vd fehrj k a sejtha ll adapterekhez (pl. Apaf)
ktd ve gtoljk azok kaszpz aktivlkpes sgt,
addig a pro-apoptzis csaldtagok ezt a k lcsnhatst megszntetik . A lternatv mechanizmusknt a
bax gy is elsegtheti a sej tha llt, hogy kzvetlenl sejtorgan ellum krosodst okoz (pl. mitokondrium krostst s onnan eitekrm c felszabadulst); ezeket a hatsokat a bel-2 s a tbbi
vd fehrj e sej torganellumo khoz ktd ve, azok
integritst vdve ellenslyozza . A nvekedsi
faktorok lta l, vagy a sej t- extracellulris matrix
kzti kapcsolatok ltal aktivlt foszfatidilino zitol
3-kinz s protein kinz B szerept a bel-2 mk
ds szablyozsban az 5. 1. fejezet ismerteti (tl lsi j e l).
A bel-2 sejthallgtl febrjken t lm enen
j abb s j abb apoptzis inhibitorok ltezsre de-

A EJTP ROLI FERCI .

TERMSZETE

EJTHALL BIOKMIJ A

rl fny - tbbek kztt olyanokra, amelyeket vrusok is hasznlnak arra, hogy az ltaluk fertztt
sejtek elhalst megakadlyozzk. Ezen fehrjk
hwnn megfelel ire j plda a FLIP (amely a Fas
intracellulris szakasznak s a prokaszpz-8-nak
vletlenszer aggregcijt akadlyozza meg)
vagy az apoptzis inhibitor IAP-k, amelyek kzvetlenl gtoljk a kaszpzokat, vagy azok aktivldst. A sejthall biokmiai folyamatait teht a
sejtprolifercihoz hasonlan igen hatkony ellenrz/gtl mechanizmusok szablyozzk.

Orvosbiolgiai jelentsg
A tennszetes sejthall folyamata alapvet
fontossg az l szervezet mkdsben.
Enlkl nem lehetsges embriogenezis, nem
alakul ki az ideg- s az immunrendszer optim-

>>>H>>>>mmHm>>>m>n>>mmm>>>m

5 19

l is funkcija, nem biztosthat a szvetekben a

sejtpopulcik folyamatos megjulsa. Molekulris mechanizmusainak defektusa, a szksges apoptzis elmaradsa autoimmun krkpekhez, tumorokhoz vezethet. Bizonytott,
hogy az apoptzist gtl fehrjk potencilis
onkognek, az apoptzist k ivlt szignl tvonalak tagjai (belertve a p53 transzkripcis faktort vagy a bax-ot) tumorgtl hatsak. A nem
megfelel idben, helyen s mennyisgbcn jelentkez apoptzis funkcivesztst, degenercit eredmnyez, az ischaemis szvetpusztulsok progresszijnak lnyeges komponense az apoptzis tpus sejthall. A neurodegeneratv Alzheimer-kr vagy a Parkinsonbetegsg egyarnt kapcsolatba hozhat fokozott apopzissal. A megismert molekulris elemek j, hatkony terpis stratgik clpontjai
lehetnek egyre tbb betegsgben.

Az egyes szervek s szarvrendszerek

mkdsnek biokmiai alapjai

6.1. A kmiai idegingerlet tvitel (neurotranszmisszi) molekulris alapjai

(Adm Veronika)
Az akcis potencil s a fesz ltsgfgg Na+-csatorna
A kmiai ingerlettvitel jellemzi
Am inosav neurotranszmitterek
Glutamt
A glutamt neurotranszmisszi szerepe a fiziolgis s patolgis folyamatokban
GABA s glicin
Acetilkolin
Az acetilkolin szintzise, raktrozsa s felszabadulsa a kolinerg neuronokban
Kolinerg receptorok
Az acetilkolin inaktivlsa
Katecholamin neurotranszmitterek. Noradrenalin, dopamin s adrenalin
A katecholaminok bioszintzise s raktrozsa
A katecholaminok metabolizmusa s inaktivlsa
A noradrenalin s az adrenalin receptorai
Dopaminreceptorok
Szerotonin
Szerotani nreceptorok
Neuropeptidek
Opioid peptidek

6.2. Kontraktilis rendszer (Dux Lszl)

Az izomszvet kontraktilis rendszere
A vastag filamentum rendszer, a miozin fehrje szerkezete
A vkony filamentum rendszer
A kontrakci mechanizmusa
Az rett harntcskolt izom felpts. Szupramolekulris struktra
A vzizom hossz- feszls sszefggse, a cssz filamentum (sliding filament) modell
A kalcium szignl keletkezse s elimincija izomban
A kalciumszignl s az izom szarkatubulris rendszere
A kalciumfelszabaduls mechanizmusa
A kalciumvisszavtel mechanizmusa
Az izomkontrakci energiaszksgletnek biztostsa
Az izomszvet alkalmazkodsi reakcii
Az izomfrads, izomlz
Az izom adaptcija, plaszticitsa
Az izomszvet citoszkeletlis vzrendszere

Egyes fontosabb izombetegsgek biokmiai alapjai

Az izomszvet fontosabb anyagcsere-betegsgei
A citoszkeleton, membrn-citoszkeleton rendszer betegsgei izomban
Ioncsatorna-betegsgek az izomszvetben

6.3. A ktszvet s a hm struktrfebrj i (Machovich Raymund)

Kollagnek
A kollagn bioszintzise s degradcija
Elasztin
Egyb fehrjk
Keratinok
Fibronektin s laminin
Proteogliknok

6.4. Loklis hormonok egyes szervek mkdst befolysol hatsa. Az eikozanoidok

(Mandl Jzsef)
Prosztanoidok
Az arachidonsav metabolizmusa. Arachidonsavellts. Foszfolipz A 2
A "ciklooxigenz" -t. Prosztanoid- s tromboxnszintzis
A prosztanaid s a tromboxn katabolizmusa
Leukotrinek
A lipoxigenz-t. Leukotrinek szintzise s Lebontsa
Eikozanoidok biolgiai hatsai
Eikozanoidreceptorok. Eikozanoidok s szignl transzdukcis rendszetek

6.5. Hemosztzis (Machovich Raymund)

A vralvadk kpzdse s felolddsa
A vralvads molekulris s cellulris mechanizmusai
A fibrinogn s a fibrin
A trombin szablyozsa
A protrombin aktivlsa
Az aktivlt X-faktor keletkezse
A vralvads beindtsa s a vralvadsi kaszkd
A trombinkpzds szablyozsa; a protein C
A vralvads inhibitorrendszere
A szveti faktor reakcit inhibitora
A vrlemezkk (trombocitk)
A fibrinolzis
A fibrin felolddsa
A plazmin keletkezse
A plazminogn konformcivltozsai
A plazminognaktvtorok
A plazminognaktvtorok inhibitorrendszere
A plazmin inhibitorrendszere
A fibrinolzis szablyozsa
A mj szerepe a hemosztzisban
Az endothelium szerepe a hemosztzisban

6.6. Mitokondrilis betegsgek (Smeghy Balzs)

A mitokondrilis genom krosodsa
A mitokondrilis genom mutcii s az ehhez kapcsold betegsgek
A mitokondrium oxidatv krosodsa, regeds
Terpis l ehetsgek

6.7. A klinikai laboratriumi diagnosztika biokmiai httere (Dux Lszl)

A klinikai laboratriumi diagnosztika clja, feladata
A laboratriumi diagnosztika, rnint azlszervez etek ramlsi egyenslyna k
nyomon kvetse
Norml-, referenciatart omny fogalma meghatrozs a
Kros laboratriumi eredmnyek tpusai
Laboratrium i diagnosztikai eredmnyek hibi, rtkelse
Az eredmnyek valdisga, pontossga, vletlen s szisztms hibk
Laboratrium i diagnosztikai mrsek kalibrlsa, standardok tipusai
Kls minsgellenrzs a laboratriumi diagnosztikb an
A laboratriumi diagnosztikai vizsglatok f fzisai
A preanalitikai fzis
Az ana litikai fzis
A posztanal itika i fzis
Szrvi zsglatok

A kmiai idegingerlet tvitel

{neurotranszmisszi)
molekulris alapjai

Adm Veronika

Az idegrendszer al apvet jellegzetessge, hogy

sorn elektromos jelek kpzse s vezetse trtnik. Egyetlen neuronon bell az informcit elektromos jelek tovbbtjk, amelyek egy
msik neuroma vagy a beidegzett sejtre kmiai
anyagok, neurotranszmitterek segtsgvel kerlnek t. A neuron teht azzal a kpessggel is rendelkezik, hogy az elektromos jeleket kmiai jell,
majd azt ismt e lektromos jell alaktja t. Jelen fejezetben vzlatosan e kt sajtossg molekulris
alapjait tekintjk t.
mkdse

Az akcis potencil s a feszltsgfgg Na+-csatorna

Minden sejt, gy a neuron mkdsnek is egyik
meghatroz felttele, hogy intracellulrisan, a sejt
citoplazmjban az ionok koncentrcija eltr legyen - esetleg tbb nagysgrenddel is - az
extracellulris ionkoncentrciktL A K+ a sejten
bell koncentrldik, a Na t, cr s a Ca2"~ koncentrcija viszont alacsonyabb, mint az extracellulris
trben. Az egyen ltlen ioneloszls e lektromos potencil klnbsget eredmnyez a plazmamembrn mentn, amely nyugalmi llapotban a
neuronokban - 60 s - 80 m V kztti rtk (bell
negatv). A nyugalmi potencilt, amely hez
penneabil itsukkal arnyosan aK.. , a Na+ s a cr
jrul hozz, a Goldman- Hodgkin- Katz-egyenlet
rja Je:

ahol R az egyetemes gzlland, T az abszolt h

mrsklet, F a Faraday-lland, P a permeabilitsi
egytthat, [ J az ionok extracellulris (e) s
intracellulris (i) koncentrcii.
([K+] e =
4 mM;
[K+]i = 145 mM;
[Nalc = 140 mM;
[Nali = 15 mM;
[Cl ]e = 125 mM;
[eni
9 mM)
A sejtekben mrhet nyugalmi potencilhoz nhny
1
mV-tal hozzjrul a Na' K -ATPz 3Na'/2K' sztichiometrijbl add extra pozitv tlts kipumplsa (lsd mg
432. oldal).

Mivel nyugalomban a plazmamembrn K+ irnti

permeabilitsa nagyobb, a nyugalmi potencil nagyon kzel van aK+ egyenslyi potencilhoz, azaz
aK+ elektrokmiai gradiense kzel O. Ezzel szembenjelents Na+ elektrokmiai grdiens van a plazmamembrn mentn, ami szabad Na+-rarnls
esetn +60 mV-ra vinn el a membrnpotencilt (a
Na+ egyenslyi potencilja +60 m V).
Kln emltst rdemel a cr, amelynek nyugalmi eloszlsa kzel van az elektrokmiai egyenslyhoz, nem lvn
olyan cr-pumpa a membrnban, ami grdienst tartana fenn.
A gtl neurotranszmitter glicin s GABA receptorai
(GABA-A) Cr-ioncsatornk, aktivlsuk a cr szabad ramtst teszi lehetv, ami megakadlyozza, hogy a Na+permeabilits-nvekeds ellenre depolarizci jjjn ltre.
A GABA s a glicin gtl hatsnak ez a mechanizmusa.

526

))l>)))))))))>))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

SZERVEK, SZERVR ENDSZEREK M " KDSNEK BIOKMIAI ALAPJAJ

A neuron elemi mkdse az ingerlet vezetse

az akcis potencil segitsgvel, amelynek sorn
a nyugalm i potencil hirtelen, nagy mrtkben s
tmeneti leg cskken. Kialakulst s terjedst az
teszi lehetv, hogy a plazmamembrnban feszlt, nuggo" N a +- es
' K+
eg
. -csa toma' k vanna k . A N a +csatornk mr kis mrtk depolarizci hatsra
aktivldnak, 1- 2 ms idtartamig Na+-beramlst
engednek meg az elektrokmiai grdiens irnyban, aminek kvetkeztben a membrnpotencil
lecskken s megkzelti a poz itv Na+egyensly i
potenci lt. 1- 2 ms utn a Na+-csatornk spontn
inaktivldnak, megsznik a Na+-beramls. A
nyugalmi potenci lt a K+-kiramls lltja vissza,
amely a ksve aktivld feszltsgfgg K ~ -csa
tornkon keresztl jn ltre. Az akcis potencil
je llegzetes grbje teht kt ion ramlsbl addik {6-1. bra), s ltrejttt feszltsgfgg ioncsatornkjelenlte s mkdse teszi lehetv.

>+60

.s

:ro
.
c

Q)

::1.

ro
c -~
....

'-.O
40 EE
roQl

a.
c

~E

.o
E
Q)
-60
E

-~
~
ro

1----i

1 ms
6-1. bra. Az akcis potencil grbje (bal oldali skla) s a
Na-. illetve K -csatornk aktivlsa obb oldali skla)

A fesz ltsgfgg csatornk kzl legjobban a

Na+-csatorna ismert, amelynek szerkezete alapveten jell emz a tbbi csatomra is. A csatornt eml s agyban egy 260 kDa molekulatmeg glikoprotein alkotja (a-alegysg), amelyhez kt kisebb
alegysg (!3~, 132 ) kapcsoldik, amelyek gyszintn
g likoproteinek s a csatorna megfelel orientcijt biztostjk a plazmamembrnban (6-2. bra).
Az a-alegysg ngy azonos domnbl ll , amelyek
mindegyike hat transzrnembrnszegmentet tartalmaz. Ezek a membrnban gy helyezkednek e l,

hogy - el ssorban az S 4 -szegmenttel - egy csatornt alkotnak. A feszltsg rzkelst az S4 -szakaszban elhelyezked pozitv tlts aminosavo ldallncok teszik lehetv, amelyek a nyugalmi
membrnpotencilnl a szomszdos transzmembrnszegmentekben tallhat negatv tlts oldallncokkal klcsnhatsba lpve rgztik a fehrje
szerkezett, s ilyenkor a csatorna nem tjrhat.
Kismrtk tltseloszls-vltozs (depolarizci)
a pozitv tlts o lda llncok e lmozdulst teszi lehetv, s ez olyan konformc ivltozst jelent,
amelyben a csatorna tjrhatv vlik (0,3-0,5 nm
tmr). A permeabilitshoz hozzjrulnak az
S,-S6 szakaszokat sszekt szegmentek, amelyekben sok a glutamt s az aszpartt A csatornn
val thalads esetn a Na... rszlegesen elveszti a
hidrthurkt A csatorna Na+ irnti szelektivitsa
nem kizrlagos, egyb ionok (pl. Li 1) szmra is
tjrhat.
A csatorna megismersben fontos szerepe t jtszottak toxinok, amelyek az llat- s nvnyvilgban, valarnint az cmls szervezetekben a a+-csatornhoz szelektven ktdve s
azt gtolva mregknt mkdnek. Legismertebb kzlk a
tetrodatoxin s a saxitoxin (halakban tallhat toxinok) .
amelyeket ksrleti krlmnyek kztt a csatornkjellsre hasznltak, s ez a tisztit sorn lehetv tette a csatornt
alkot fehrje nyomonkvetst Jelzett toxinek segtsgvel
LUdtk meghatrozni az egyes zvctekben a Na--csatornk
srsgt is.

A Na+-csatornt intracellulrisan a cAMP-fgg

protein-kinz foszforil lja, ami felteheten az
inaktivlst segti el . A csatornt foszforillja a
protein-kinz C is.

A feszltsgfgg Na+-csatornkat gtoljk a

klinikumban hasznlatos helyi rzstelentk
(lidokain, prokain), amelyek lipidoldkony
molekulk, s a csatorna intramembrn hidrofb rszhez ktdnek. Klinikai hatsukat - az
axonlis vezets tmeneti felfggesztst - t- '
kletesen megmagyarzza a Na+-csatornk gtlsa.

Az axonmembrnban jelen lv Na ' -csatornk

az axon hillockban keletkez akcis potencil tovavezetst teszik lehetv. Ennek megfelelen a
Ranvier-befzdsek terletn a Na ' -csatornk s-

EUROTRANSZMl S Z I MOLE K LRJS ALAPJA J

62. bra. A feszltsgfgg Na -csa
torna modellje (a) s az a -alegysg
transzmem brnszak aszai (b).
P, a cAMP-fgg protein kinz, ill.
P, a protein-kin z C ltal trtn
foszforilci helyei. +, az s4 szegmentben tallhat lizin s arginin;
- , az Ss-S6 szakaszon lev glutamt
s aszpartt aminosav oldallnco kat
jelzi

527

helyi

rzstele n tk

b
lll.

IV.

extracellulris

intracellulris

rsge tzszeres e annak, mint ami a Ranvier -befi-

zdsek kztti axonsza kaszon tallhat. A Na+-

csatornk itt egysgesek s funkcij uk az, hogy a

rvid ideig tart akcis potencilokat tovbbtsk.
Ezzel szemben a k l nbz izmokba n s szekrcis sejtekbe n tbbfle csatorna tal lhat, am elyek
inkbb a kontra kcik, illetve a szekrcis' vlaszok
intenzit snak s idtarta mnak szablyo zsban
jtszanak szerepet, ezrt vltozat osabbak s lta lban hosszabb an tart depolari zcit tesznek lehetv.
A feszltsgfgg K -csatom krl molelo.'Ulris szi nten lnyegesen kevesebb et tudunk, m int a Na+csato m krl.
Elcktroftziolgiai paramte rek, endogn regul torok {pl. a
citoplazm ban jelen lv Ca2 vagy AT P) s fa rmakolg ia i
rzkenysg a lapjn szmos K' -csatorna klnt het el, de
molekulris biolgiai mdszerr el e7idig csak kt csatornt
azonostottak. Ezek 7erkezete hasonl, de ne m azonos a
a' -c atomva L A K -csatorn t hat tran zmembr nszakas zal rendel kez feh rjk a lkotjk, va l szn telrarner
struktrban (az ssze en 24 transzmem brnszaka szt, teht
nem egy nagy polipe ptid tartalmaz za. mint a Na+csato rnnl). Immuncit okmiai mdszerrc l az egyik faj ta K csatornt inkbb preszi naptikusan, a msikat inkbb a
dentriteken azono tottk.

-------

A kmiai ingerlettvitel jellemzi

A neurotra nszmiss zi - azaz az ingerle t terjedse egyik neuronrl a msikra vagy egy neuronrl a
be idegzett sejtrc - kmiai anyagok, a neurotranszmitterek segtsg vel trtnik. Definc i
szerint a neurotra nszmitte rek olyan anyagok , amelyek az idegsejt ben terme l dnek, az axonterminlisbl depolari zci hatsra szabadu lnak fel s
receptor aikon hatva a p osztszin aptikus sejt aktivlst, illetve gtlst okozzk . A neurotra nszmisszi a legtbb esetben morfol giailag s
funkcio nlisan egyarn t jl definj Jhat helyen, az
n. szinapsz isban trtnik . A szinapsz isban az
" zenete t" k l d neuron axonter minlisa alkotja a
preszina ptikus termin list, amit a szinapti kus rs
v laszt el a posztszinaptikus neuron (vagy be idegzett sej t) membr njtl. A preszina ptikus neuronb l az akc is potenci l hatsra fe lszabadu l
neurotranszmitte r a szinapti kus rsen tdiffundlva ri el receptmt a posztszi naptikus membr nban. A neurotran szmissz i lta lban nagyon gyors
s rv id ideig tart fo lyamat (0,5- 3,5 ms a preszinapti kus akcis potenci ltl a posztszinaptikus

SZERVEK, SZERVRENDSZEREK M KDSNEK BIOKMIAJ ALAPJAJ

528

6-1. tblzat. A legfontosabb neurotransz~

mitterek
"',
Klasszikus neurotranszmitterek:
acetilkolin
noradrenalin
dopamin
szerotonln
adrenalin
hisztamin
adenozin
ATP
----------~----~--~------~~

Aminosavak :
glutamt
y-aminovajsav (GABA)
glicin
Peptidek:
Met-encefalin
P-anyag
kolecsztokinin
szomatosztatin
vazoaktfv intestinalis peptid (VlP)
vazopresszin

receptor aktivlsig), kivtelt a lnyegesen lassbb

hats neuropeptidek jelentenek
Az utbbi vtizedekben nagyszm kmiai anyagot azonostottak, amelyek a kzponti s a perifris idegrendszerben neurotranszmitter funkeit
tltenek be (6-l. tblzat). Ezek kzl az n.
klasszikus neurotranszmitterek s az aminosavak
viszonylag kis molekulk, s ltalban gyors
szinaptikus hatsokrt fel el sek. Lassbb s tartsabb hatsokat hoznak ltre a peptid transzrnitterek, amelyek gyakran a klasszikus transzmitterekkel azonos terminlisban, kotranszmitterknt fo rdulnak el.
A neurotranszmitterek nagy szma s a vltozatos mechanizmusok rnjatt a szinaptikus mkd
sek ttekintse nem egyszer . Vannak azonban a
neurotranszmisszinak o lyan jellegzetessgei,
amelyek hasonlak tekintet nlkl arra, hogy meIyik neurotranszmitterrl s milyen szinapszisrl
van sz. Mieltt nhny fontosabb neurotranszmitterrl rszletesen szlnnk, azokat az ltalnos
sajtossgokat tekintjk t, amelyek a szinapszisban mennek vgbe. Ezek vzlata a 6-3. brn lthat.

Gz-halmazllapot:
NO

depolarizci

10

AXONTERMINLIS

Ca2+

transzmitterszihtzis

!
@

TR

TR

preszinaptikus
membrn
SZINAPTIKUS
RS

5 enzimatikus elbonts
R

posztszinaptikus
membrn

6-3. bra. A neurotranszmisszi egyes elemei aszinapszisban. A depolarizci

(1) hatsra megnylnak a feszltsgfgg
Ca 2-csatornk (2), a Ca2 -beramls
kivltja a vgkszlkben
szintetizldott s a vezikulkban raktrozott transzmitter (TR) felszabadulst
(3), a TR ktdik a posztszinaptikus membrnban tallhat receptorokhoz (4),
amelyek vagy ioncsatornk,
vagy G-fehrjhez kapcsold receptorok (preszinaptikusan is tallhatk), vgezetl a transzmitter inakti-'
vldik (5) (vagy enzimatikusan elbomlik, vagy a
preszinaptikus membrnon
keresztl visszakerl a vgkszlkbe)

NEUROTRANSZM I

ZI MOLEKULRJ ALAPJA l

)))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))H))))))))))))))))))))))))))I))))))))

O A preszinaptikus terminlisban trtnik a leg-

tbb neurotranszmitter szintzise. A bioszintzishez szksges enzimek j rszt a citoszolban

tallhatk, de egy-egy neurotranszmitter szintzisben vaJamely partikulumban tallhat enzim is rszt vesz. Ez al l kivtelt a peptid
transzm itterek jelentik, amelyek a sejttestben
zintetizldnak, vezikulkba plnek be s
axonlis transzporttal jutnak el a vgkszlkhez.
8 A neurotranszmitterek raktrozsa a szinaptikus vezikulkban trtnik, amelyek 20-60 nm
tmrjek s az axon terminlis c itoplazmj ban helyezkednek el.
A vezikulk membrnjban V tpus ATPz tallhat, amely proto ntranszlokl enz im, s pH
grdienst hoz ltre a vezikulamembrn mentn,
az intravezikulris kzeg relatv savanyodst
okozva. A ltrejv proton elektrokmiai potencil (bell pozitv) neurotranszmitterek felvtelt teszi lehetv. Az egyes neurotranszmitterekre specifikus transzporterek vagy a
pH-grdiens (pl. acetilko lin, katecholaminok)
vagy a membrnpotencil-kompon ens (pl. glutamt) vagy mindkett (pl. GABA) terhre
transzportljk a citoplazmban szintetizldott
transzmittereket a vezikulba (6-4. bra).

NT

6-4. bra. V tipus ATPz a szinaptikus vezikulk membrnjban. A neurotranszmitter transzportja vagy a
pH-grdiens (1 ), vagy az elektrokmiai potencilklnbsg
(2), vagy mindkett (nem jelezzk) terhre trtnik. NT,
neurotranszmitter

@)

529

A preszinaptikus neuron depolarizcija a

vezikulk s a plazmamembrn fz ijt vltjk
ki s megtrtnik a neurotranszmitterek felszabadulsa. E tren i lnyeges a k lnbsg a
klassz ikus neurotranszm ittereket tarta lmaz kis
mret, elektronmikroszkp alatt ttetsznek
ltsz vezikulk (a tovbbiakban csak kis
vezikulk) s a peptideket tartalmaz nagy, a
kzpen s rbbnek imponl (dense core) vezikulk kztt.
A kis vezikulk a citoplazmban nem random
mdon helyezkednek el, hanern az axon terminlis szinaptikus rs felli membrnja kzelben, az n . aktv znban tallhatk, aho l a
plazmamembrnban nagy a feszltsgfgg
Ca2 1-csatornk srsge. Innen trtnik a dcpolarizcit kisr Ca2+-belps kzvetlen hatsra a vezikulk kirlse a szinaptikus rsbe.
Maga a fzi olyan rvid ideig tart folyamat,
hogy nem jhet ltre a vezikulk s a plazmamembrn teljes egybeolvadsa, hanem a vezikulk jra azonnal v i sszafzdnek, megrizve
integritsukat
A plazmamembrn s a vezikulamembrn lipid- s
klnsen fehrje-sszettele teljesen eltr (pl. a
aK -ATPz, amely esszencilis fehrje a plazmamembrnban, nincs jelen a vczikulkban, de a V tipus
ATPz, amely fontos fehrje a vezikulamembrnban,
nincs a plazmamembrnban). l Ta a szinaptikus vezikulk
egyszeren endoci tzissal fzdnnek Ic a plazmamembrnbl a kt membrn sszettelnek tbbkevsb azonosnak kellene lenni.

A neurotranszmitter-felszaba duls molekulris

mechanizmusrl ma m r sok informci ll
rende lkezsre, sok rszlet azonban mg feltratlan. A folyamatban a neurotranszmittert tartalmaz vezikulk a plazmamembrn kzelbe
kerlnek, annak egy kitntetett rszn, az n,
aktv znban ltrejn a kapcsolat a vezikula s
a plazmamembrn kztt ("docking"). A kt
membrn fehrji kztt kialakul kezdeti
kts, ame ly alkalmass teszi a vezikulkat az
exocitzisra az n. priming, amely felttele a
membrnok fzijnak Az ily m don el
ksz tett membrnok Ca 2 ~ hatsra fzionlnak
(exoc itzis), amelynek sorn a vezikulkban
tallhat neurotranszmitter a szinaptikus rsbe
kerl. A vezikulk ezutn l efzdnek a plazmamembrnrl (endocitzis) s endoszmk-

530

)})))))))>))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

SZ E RVEK, SZER R ENDSZERE K M ~ KDSN EK BIOK MIAI ALAPJAl

ka l fuzionlnak, ahonnan jra l e ffizd ve ismt

szinaptikus vezikulk keletkeznek. A proton
elektrokmia i grdiens terhre t rtn neurotranszmitter-fe lvtel utn a veziku lk visszakerlnek az aktv znba (transzlokci) s
alkalmass vlnak az exocitzisra. Az egsz
fo lyamat krlbell 1 perc a latt lezajlik, amib l
az exocitzis maga kevesebb mint l ms-ot vesz
ignybe. A szinaptikus vezikulknak ez a ciklusa ok szempontb l hasonl ms vezikulris
transzporthoz, azonban egyedlll a szigor
regulci s a rendkvl gyors lefo lys
szempontjbL
A vczikula membrnjban s a plazmame mbrnban szmos olyan fehrje tallhat, amelyek
rszt vesznek az exocitzis elksztsben,
inic i lsban s az azt kvet folyamatokba n.
Ezek kzl a teljessg ignye nlkl csak a
fontosabbakat s azokat emltjk, amelyek
funkc ij t ismerjk. E lnevezsk, ame ly nem
kvet semmil yentrvnyszersget egy saj tos
nmenklatrt mutat, s sok esetben az ado tt
fehrje oldkonysgi vagy ktsi viszonyaira
utal rvidtseket takar (6-2. tblzat). Az
egsz fo lyamatot is csak vzlatosan ismerte tjk
(6-5. bra). A vezikula s a plazmamembrn
kzlti az exocitzishoz elengedhetetlen kap-

6-2. tblzat. Nhny, a neurotranszmitterek

felszabadulsban szerepet jtsz fehrje
Szi naptikus vezikulk membrnjban
rab-fehrjk

Ras-hoz hasonl GTPz aktivitssal rendel kez fehrjk

synaptobrevin

V-SNARE;
vezikulris SNAP-receptor

synaptophysin

tbb fehrjt jell, amelyek prus

alkotsra kpesek, ktik a synaptobrevint

1---s~-~-~_P_t~_ta_g_:_i_n_........_ Ca

2
..ot

foszfolipidek~

Plazmamembrnban

SNAP-25

(szolubilis NSF-attachment faktor)

NSF

(N-ethylmaleimid sensitve factor)

ATPz aktivitssal rendelkezik

syntaxin

Ktni tudja a SNAP-25-t,

synaptota~mint, synaptobrevint, N
tipus Ca ..-csatornkat s a
SNAP fehrjket

neurexln

a -latrotoxin receptora

feszltsg-fgg

Ca2 -csatornk

6-5. bra. A vezikulk exocitzisban

rszt vev fontosabb fehrjk. A
neurotranszmisszi( befolysol toxinak hatshelyei

vezikulamembrn

plazmamembrn

syntaxi/

botulinum toxinak

a -latrotoxin

NEUROTRA NSZM IS Z I \10LE K LRI A LA PJAJ

>>>>>m>> >>>>>>>>>>>>>>>> >>mmm>>>>m >>m>'' m >>>>>>>>>>>>>

csolat (synaptic core cornplex ) kialakt sban

hrom fehrje vesz rszt; a plazmamembrnb an
tallhat syntaxi n s SNAP-2 5 (amelyek a
t-SNAR E-t alkotjk ; t = target) s a vezikula
membr njban elhelyezked synapto brevin
vagy v-SNAR E (v = vezikul ris). A v-SNARE
s t-SNARE fehrjk a c itoplazm atikus rszen
tallhat a -helixek en kereszt l kapcsoldnak
sssze hidro fb s ionos klcsn hatsok rvn.
Ez a komplex nem j n ltre az aktv zntl
tvol es membr nrszen, a hol a syntaxin a
plazmam embrnban nem a SNAP-2 5-hez, hanem egyb fehrjkhez, a vezikul amembrnban pedig a synapto brevin a synapto physinhe z ktdi k, megaka dlyozv a a core
komplex ltrejttt. A hrom fehrje ltal
alkotott komplex (synapto brevin- syntaxinSNAP-2 5) receptor knt szolgl a SNAP s az
NSF szmra (innen ered a SNARE elnevez s).
Tbb fehrj e tartozik a SNA P csaldba (a, j3,
y), de az elnevez s e llenre, a SNAP-25 nem.
Az NSF ATPz aktivits sal rendelkez fehrje,
amelyne k meghat roz szerepe van a membrnfzi val jr fo lyamato kban. ATP hidrolz is
kzben az NS F hatsra a komplex sztesik , de
ekzben va l szn l eg megtrtnik a kt membrn rszlege s fzija. A komplex ke letkezs e s
sztess e alkotja az n. pr iming folyama tt,
2
ami utn a Ca + hatsra megtrtnhet a kt
membr n te ljes fzija
A szinapti kus vezikul k s a plazmam embrn
sszeka pcsold sa az aktv znban jn ltre,
ahol lelnsen nagy a plazmamembrn ban a
2
feszltsgfgg Ca +-csatorn k srsge (els
21
sorban N tpus csatorn k). A Ca -csatom 2
kon t bel p Ca + a membr n kzvetle n
2
krnye- zetben (mikrodomn) je l ents Ca "' ka ncentrc i-eme lkedst okoz, ami az exoci2
tzis kzvetle n ki vltj a. A Ca ' -koncen tr2
ci a Ca +-csatornk intracellulri oldaln l
tmenetileg akr l 0- 100 )..lM is lehet, ahonnan
2
a csatorn k inaktivldsa utn a Ca ' eidi ffundl az axon tennin lis tvolabb i rszbe. A
Ca2 +rzkel j e va l sznleg a synapto tagmin,
amely a vezikul k membr njban tallhat
2
Ca2+-kt fehrje s Ca + hatsra foszfolipidekh ez, illetve a syntaxinhoz kapcsoldik.
Maga a fzi valsznHeg egy nagyon komplex folyamat, amelybe n szerepe van a synap-

53 l

totagmin- syntaxin klcsnhatsnak , a foszfolipidekh ez val kap csold snak (ami a

membr nokat tstrukn trlhatja ) s egyb feh rj kkel, gy p ldul a plazmam embrnban c lhel yezked neurexinne l ltrej v klcsn hatsnak.
Meg kell emlteni , hogy a rab fehrje csald
szmos tagjnak fontos szerepe van abban ,
hogy vezikulk lljanak a transzm itter-felszabadu ls rendelke zsre. Ezek viszony lag ki
mol ekulatmeg GT P-kt s hidroliz l
fehrjk , amelyek GTP-k ttt forrnba n a
vezikul k membr njhoz kapcsol dnak A
membr nfziba n kzvetle nl nem vesznek
rszt, de hinyuk ban a szina ptikus transzmiszszi cskken.
Szintn nem a mernbr nfzit befolys oljk,
de a neurotra nszmiss ziban mgis fontos szerepet j tszanak a szinaps ziook, azok a vezikula membr nban he lyet foglal fehrjk , amelyek nek tbb tagjt ismerj k, s amelyek foszfori lcival regull dnak. A szinapsz inokat foszforillja a cAMP-fgg protein- kinz s a
Ca2 '-kalmodulin fgg protein-kinz I, s c ak
a szinapszin l-et a CaMK JI is. A szinapsz in l
citoszke letlis fehrjkhez, gy aktinhoz is
kapcsoldik, aminek kvetke ztben a vezikulkat rgzti az idegvgzdsen be ll. Ami kor
2
ismtelt stimulc ik kvetke ztben a Ca ka ncentrc i a vgksz lkben megeme lkedik; a CaM K n aktivldik s foszforil lja a
szinapsz in l-et. E nnek kvetke ztben megsz nik az aktinhoz trtn ktds , ezltal a
vezikul k kirgztettsge, s gy a vezikulk az
aktv zna kzelb e kerlhet nek. A szinapsz in
l-nek teht az a szerepe, hogy segtsg vel a
tarts stimulc i sorn a vgkszlkben vezikulk lljanak a neurotran szmitter -fe lszabaduls rendelke zsre. Ennek je l entsget tulajdontanak a memri a rgzls e szempontjbL
Az exocitzi s egyes kompone nseivel trtn klcsnhats m iatt zmos tox in gtolja vagy ppen kontrolllatlan ul sti mullja a neurotranszmi tterek felszabadu lst. A p rotez aktivitssal rendel kez tetanus
toxin botulinum toxinek a v-S ARE t-S ARE
kom plex kialak ulst gtoljk, mert hastjk a synaptobrevint (tetanus), a S A P25-t vagy a yntaxint (botulinu m tox inok), ezltal a transzm itter-fel zabadu lst
tartsan gtoljk. Az a-latrotox in (a Fekete zvegy pk

532

))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))) )))))))

ZERVEK, SZERVRENDSZ EREK 1 .. KD NEK 810KMIA I A LAPJA l

toxinja) a neurexint kti s trans7mittcr-felszabad ulst

okoz Ca2 ' -stimulus n lkl is.
Ms a helyzet a nagy (>70 nm). peptidtarta lm, n. den se
core vc7ikulk ese tben. Ezek az aktv znktl tvol
helyezkednek cl, mobilizls uk nem a hirtelen s lokl is
[Ci' ]-cmelkeds hatsra trt nik, hanem a vgkszlkben diff zan megemel ked [Ca 2 ]-koncentrcira
reagl nak. A pepti de rg axonterrni n lisokban L- s Ncsa tornkat tal ltak. A plazmamem brnnal trtn fzi
lta lban a szinapti kus rstl tvolabb j n ltre, s a
felszabadul t peptid di ffzival ri el a krnyez ne uronokon tallhat receptorait A vezikula s a plazmamembrn kzlt az exocitzis! kveten a fzi tkle tes, hiszen hiba i fzd ne le ismt a veLikula, a
vgks7i kbcn, ahol ni ncs fehrjeszintzis, nem tudna
j ratltd ni.

O A fel szabadult transzmitter diffziv al ri el a

posztszinaptikus membrnt, aho l receptor hoz

ktdik, s ez kivltja a posztszin aptikus neuron
vagy ejt (simaizom , harntcs kolt izom, mirigy) vlaszt. A receptoro krl mr rszletesen
szltunk (lsd 5. 1 fejezet). Jelen fejezetbe n az
egyes neurotran szmittere k specifiku s receptorair llesz sz. A gyors neurotranszmitterek legtbbje receptor ioncsatornhoz ktdi k, s att l
fggen , hogy a receptor milyen ionra permebilis, posztszin aptikus aktivls vagy gtls j n
ltre. A posztszinaptikus me mbrn metabotro p,
G-fehij vel mkd receptoro kat is tartalmaz,
a mel yekr l szintn szltunk mr. Meg kell jegyezni, hogy a legtbb vgkszlkben a
preszinaptikus membrn is tartalmaz receptoro kat, amelyek vagy autorecep torok, vagy ms
transzmit terek receptora i, s aktivlsuk a
transzmit terfelszabaduls gttst vagy serkentst eredmny ezi.
0 Nagyon fontos feladata a szinapszisnak a felszabadult transzmi tter inaktivl sa, azaz a receptor krnyeze tbl trtn eltvolt sa,
amely kt mdon mehet vgbe. A transzmit ter
vagy enzim hatsra elbomlik s inakti vldik,
vagy a preszinaptik us membrn ban tallhat,
specifiku s transzportern keresztl visszaker l
a preszinaptikus citoplazm ba. A transzport a
Na+ elektrok miai grdiens terhre trtnik n.
msod Iagos, Na+- fgg kotranszp orttal (lsd
436. o ldal).
A tovbbiak ba n a teljessg ignye nlkl ttekintjk nhny neurotranszmitter specilis sajtossgait, funkcij t s jel ent gt.

Amino sav neurotranszmitterek

Az aminosavak kzl a g lutamt, a glutamtszrmazk GABA s a glicin az ltalnos metabolikus
szerepen kvl transzmitter funkcit is elltnak a
kzponti idegrends zerben. A kt eltr funkcit eltr intracellulris kompartmentekben tallhat
aminosav kszlet ltja el.

Glutam t
Rszleteit illeten leginkbb a g lutamt neurotranszmisszi ismert. A glutamt a legfontosabb
excittoro s transzmitter a kzponti idegrends zerben. Immunhisztokmi ai vizsglat tal, kln- sen
a cortex, a hippocam pus, a striatum s a cerebeliu m
terletn lehet glutamat erg neuronokat kimutatni .
A neurotran szmisszi rl szl ltalnos rszben
sszefoglalt sajtoss gok a g lutamt transzmisszi
esetben az albbiak (a vz latos sszefoglals az
6-6. brn lthat):
A glutamt a vr-agy gton (agyi kapillrisok
endothelsejtrtege) nem tud thatolni, szintzise
az agyban trtnik. A glutamt keletkez snek legf bb tjai a transzam inls, az a-ketoglu tartbl
trtn g lutamt-d ehidrogen z reakci s a glutamin dezamid lsa. Ezek a reakcik rszleteib en a
2.4. fejezetbe n olvashatk. A glutam in az a tracit kban szintetiz ldik a g lutamin-szintetz hatsra. A glutamin ~ glutamt talakuls a neuronokban a mitokond rium be l s membrn bel s
felsznn lokalizl d g lutam inz hatsra megy
vgbe.
A neurotranszmisszi ban szerepet jtsz glutam t nem a citoplazm ban loka lizldik, hanem a
metabolikus folyamatokban rszt vev glutamttl
elklntve, a szinaptik us vezikulk ban raktrozdik. SpecifLku s gluta mt transzporter tallhat a
vezikulk membrnjban, amely a citoplazm bl ahol a glutamt koncentrcij a mM-os nagysgrendben van - g lutamtot transzportl a vezikula
belsejbe, a kb. 50- l 00 mM ke ncentrci ellenben. A transzpottcr K1-rtke (analg az enzimolgiban hasznlatos KM-rtkkel) 1- 5 mM . A
glutamt mint anion transz portldik az elektrokmiai potencil terhre, amit a vezik:ula membrnjban tallhat protonpu mpl ATPz tart fenn. A
glutamt transzpor ter specifikus, aszpartt ot nem

E ROTRANSZMIS Z I MOLEKULRIS ALAPJAJ

)))))))))))))) ~))))))))))) )) )))))))))) >) )))))))))) )))) ))>>)))) )) )))) )) }) )) )) )> )) >) >)>) )) )) )) )) )))) >~))H

533

glia
glutam i n - + - - - - - - - - - - +
transzaminls

l
K+

Gl~~~v~ '
---i~

2 Na+

Glu
NMDA
AMPA/kaint

6-6. bra. A glutamttal mkd szinapszis vzlata. G/u, glutamt; Gin, glutamin; G/u-T, glutamt transzporter; R, receptor;
NMDA, N-meti/-o-aszpartt; AMPA, o.-amino-3-hidroxi-5-metil--4-izoxazo/-propionsav

transzportl, szelektv gtlja ezidig nem ismert.

A fiziolgis stimulusra, a Ca2+ kzvetlen hatsra
a vezikulk exocitzisa kvetkezik be s a
glutamt a szinaptikus rsbe rl.
Glutamtreceptorok. Kt receptor tpus ismert,
amelyhez a glutamt szelektven ktdhet: az n.
ionotrop receptorok, amelyek ioncsatornk s a
glutamtreceptorok nagy tbbsgt alkotjk, valamint az n. metabotrop, G-fehrjbez kapcsold
receptorok. Az ionotrop receptorokon bell az eltr farmakolgiai rzkenysg a lapjn NMDA(N-metii-D-aszpartt), AMPA- (a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav) s kaintreceptor klnthet el, az utbbi kettt gyakran
egynek tekintik s AMP Nkaint vagy egyszeren
nem NMDA-receptornak nevezik. Az NMDAreceptorokrl, amelyek Na+-ra, K+-ra s Ca2+-ra
permebilis csatornk, mr rszletesen szltunk
(458. oldal), jelen fejezetben csak spec i lis jelentsgket trgyaljuk.

Az AMPA-receptorok a kzponti idegrendszer

legklnbzbb rszn megtallhatk. A receptor
ioncsatorna aktv llapotban elssorban monovalens kationokra (Na ~. K+) permebilis, teht
posztszinaptikus depolarizcit okoz, de bizonyos
helyeken Ca2+-ra permebilis AMPA-receptort is
lertak. A receptor klnozsval tbb AMPAszelektv csatornt azonostottak, amelyekben az
alegysgek - az acetilkolin nikotinreceptorhoz hasonlan - pentarner komplexet kpeznek.
A metabotrop glutamtreceptorok (mGluR) a ht
transzmembrnszegmentte l rendelkez, G-fehrjkhez kapcsold receptorok csaldjba tartoznak. Ezen belllega lbb ht receptort klnoztak s
azonostottak, amelyek kztt vannak olyanok,
amelyek az inozitol-foszfolipidek hidrolzist aktivljk s olyanok, amelyek az adenilt-ciklz, illetve a Ca2+-csatornk gtlst okozzk. Pre- s
posztszinaptikusan egyarnt megtallhatk, s hatsuk az egyes agyterleteken ms s ms lehet. A
preszinaptikus receptorok egy rsze gtl auto-

534

,,".,,,",,.,">>>>>>>m>>>~>>n>>>

SZE RV E K, SZER RENDSZEREK MKDSNEK BIOKMIAI ALAPJAl

receptor, teht a g lutamaterg axon terminl i on tallhatk s aktiv lsuk a glutamtfelszabad ulst
gtolja. Ez ltalban a preszinaptikus K+-csatornk
aktivlsnak vagy a Ca2"'"-csatornk gtlsnak a
kvetkezmnye. A glutamaterg neuronokon olyan
preszinaptikus receptorok is vannak, amelyek pozitv feedback szablyozst gyakorolnak. Ebben a
zablyozsban a protein-kinz C s a K +-csatornk gtlsnak szerept igazoltk.
Inaktivls. A szinap6kus rsben a glutamtkoncentrci az exocitzist kveten rns-on bell
lecskken, rszben a g lutamt d i ffzija, rszben a
glutamt transzporter mkdse kvetkeztben. A
g liasejtek s a preszinaptikus glutamaterg neuronok membrnjban Na+-glutamt ko transzporter
tallhat, amely a Na+-grad iens terhre glutamt
felvtelt teszi lehetv. A transzporter sztchiometrija 2Na' + glutamt/ IK+, azaz a Na+- s
gluta m tfe lvtellel prhuzamosan a transzporteren
keresztl a K+ ellenkez irny transzportja trtnik. Ez utbbi sajtossg nem jellemz a tbbi
aminosav (GABA, gl icin) transzporterre. A g lutamt transzporteren keresztl aszpartt is felvtelre
kerl. Minthogy azonban a vezikulk aszparttot
nem vesznek fe l, a fiziolgis stimulus asztparttot
nem, csak g lutamtot szabadt fel a vgkszlkbL

A glutamt lleurotranszmisszi szerepe

~pecilis fiziolgi s s patolgis
folyamatokban
A glutamt fiziolgis krlmnyek kztt a
kzponti idegrendszer legfontosabb excittoros neurotranszmitter e. Jelenlegi ismereteink
szerint a hippocampus glutamaterg neurotranszmisszijna k kitntetett szerepe lehet a
tanuls s az emlkezs folyamatban. Az informcik kezdeti rgztsben - mieltt az
mg a cortexben troldna - a hippocampusnak
tulajdontanak szerepet. Az egyik lehetsges
modell ennek vizsglatra az n. long term
potentiation (LTP), amelynek az a lnyege,
hogy a hippocampus adott szinapszisaiban a
preszinaptikus glutamaterg neuronok rvid
ideig ta1t nagy frekvencij ("tetanikus") ingerlse utn hossz ideig, akr hetekig megn
az adott, egysgnyi preszinaptikus ingerlssei

kivlthat posztszinaptikus vlasz (epsp;

excittoros posztszinaptikus potencil) erss
ge, azaz a szinapszis "emlkszik" az elz
tetanikus ingerlsre. Ennek kialakulsban az
NMDA-receptoro k szerepe egyrtelmnek ltszik: NMDA-receptor-a ntagonistk az LTP kialakulst gtoljk. Az NMDA-receptoro k az
AMPA-receptorok kal egytt fordulnak el, az
utbbiak aktivlsa a tetanikus ingerls kvetkeztben olyan mrtk posztszinaptikus depolarizcit hoz ltre, ami az NMDA-receptorokon a Mg2 t -gtl hatst felfggeszti (458.
oldal), az NMDA-receptoro k aktivldnak s
Ca2+-belps jn ltre. A Ca2+ szmos feh1jt,
enzimet aktivlhat, de nem vilgos, hogy ezek
kzl melyik s mi mdon vesz rszt az LTP kialakulsban. Az LTP kialakulsban szerepet
jtszhat egy retrogrd messenger is (esetleg a
nitrogn-monoxid), amely az NMDA-receptorok aktivlsnak kvetkeztben posztszinaptikusan keletkezik s preszinaptikusan fokozott
glutamtfelszabad ulst vlt ki.
A glutamt neurotranszmisszi s az
NMDA-receptoro k a hypoxis agyi krosods kialakulsban is dnt szerepetjtszanak .
Elhzd anoxia (pl. szvmeglls vagy trombotikus relzrds kvetkeztben) sejtkrost s neurotoxikus hats. Az energiatermels
krosodsa miatt a sejtek tartsan depolarizldnak, a glutamaterg neuronokbl glutamtfelszabaduls trtnik, ami az NMDA-receptorok tarts aktivlsa kvetkeztben a
posztszinaptikus neuronban nagymrtk
[Ca2+]i-emelkedst okoz, ami pl. az intracellulris Ca 2+-fgg protezok aktivlsa kvetkeztben sejtkrost tnyez. A helyzetet
rontja, hogy a pozitv feedback szablyozs tovbbi glutamt felszabadtsval ersti fel a
folyamatot. NMDA-receptor-g tlkkal, egyelre csak ksrteti krlmnyek kztt, az
ischaemis sejtkrosods lnyegesen cskkenthet a hippocampusban s a striatumban, amelyek egybknt a bypoxira a legrzkenyebb
terletek. A hypoxia sorn bekvetkez egyes
esemnyek lehetsges sszefggst az 6-7.
bra mutatja.
Dnt szerepet tulajdontanak a glutamt
neurotranszmisszi nak az epilepsia s nhny

NEU ROTRANSZM ISSZI MOLEKUL RI ALAPJAl

>>n>>>>>>>->>>>>>>>>>>>>>)>>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>nn>>>>H>>n>>>I'>>>>H>>>>>n>>>>>>>>H>>l>>>

535

neurodegen eratv betegsg kialakulsban. Kisrleti krlmnyek kztt epilepsia vlthat

ki a g lutamt neurotranszmisszi tlzott stimullsval, s ebben mind az AMPA-, mind az
NMDA-rec eptorok aktivlsa szerepet j tszik.

ATP-szintzis J..

Na~K'-ATPz-gtls

~
depolarizci

GABA s glicin

glutamtfelszabaduls

posztszinaptikus NM DA-receptor-aktivls

[Ca +],-emelkeds

~?
sejtkrosods

6-7. bra. Az ischaemis neuronlis krosods kialaku lsnak lehetsges tnyezi

A kzponti idegrendsz er legfbb gtl neurotranszmitte re a y-aminovajsav, (y-aminobu tirt) a

GABA, amely a legtbb agyi rgiban megtallhat s a glicin, amely az agytrzsben s a gerincvelben jtszik szerepet. A GABA-val mkd
szinapszis vzlatt az 6-8. bra mutatja.
A GABA-szi ntzis s -lebonts az n.
GABA-shu nt tjn trtn ik (6-9. bra) , amelyhez
a legfontosab b prekurzor a glukz, amelynek metabolizmus a a Krebs-ciklust mkdteti. A GABA
keletkezse kzvetlenl g lutamtbl trtnik a
glutamt-d ekarboxilz (GAD) hatsra, amely
piridoxl-f oszft kofaktorral mkdik. Az enzim

6-8. bra. A GABAerg axon termi nlis smja. Az brhoz a rszletes ismertets
a
szvegben
olvashat. GABA-T, GABA-transzporter

glutamt
Ir GLUTAMT-.
] DEKARBOX ILAZ

GABA

GABA/

Cl- ioncsatorna

-.

536

>>>l>>>>>>>m>>>>>m>>>m>>~>>>~>>>mm>>>>

SZ ERVE K, SZERVRENDSZEREK MKDSNEK BIOKMI AI ALAPJAl

a.-ketogtutart

glutamtdekarboxilz

Krebsciklus
szukcint-szemialdehid

GABA (y-aminobutirt)

szukcint

6-9. bra. A GABA-shunt

specifikusan, csak a GABA transzmitterrel mk

d neuronokban expresszldik. gy a kzponti
idegrend- szerben a GAD kimutatsa (antitesttel,
mRNS-hibridizcival) a GA BAerg neuronok
azonostsra alkalmas.
A glicinnek az agyban nincs specilis metabolikus tja, szintzise a 2.4. fejezetben lertak szeri nt trtnik.
A GABA- s a glicinfelvtel a szinaptikus
vezikulkba, br bizonyitott, de rszleteiben kevsb ismert, mint a glutamt felvtel. gy tnik,
hogy a kt gtl neurotranszmitter aminosav kzs
vezikulris transzporteren jut be a citoplazmbl
s a transzportpH-grdiens terhre trtnik.
A depolarizci hatsra felszabadul GA BA a
GABAA-receptorokat aktivlja s a megnvekedett c r -permeabilits kvetkeztben a posztszinaptikus neuron rnkdse gtldik. A
GABAA- s a glicinreceptor c r-ioncsatoma,
amelynek tulajdonsgairl mr rszletesebben
szltunk (458. oldal). A GABA metabotrop, G-fehrjkhez kapcsold receptorokat, n. GABABreceptorokat is aktivl, amelyek pre- s
posztszinaptikusan egyarnt megtallbatk.

A GABAA-receptor farmakolgiailag szelektven aktivlhat s gtolhat, de ennek egyel

re terpis jelentsge nincs. A receptcron

alloszterikus kthelyek vannak, ahol endogn

anyagok, iiJetve az orvosi gyakorlatban hasznlt gygyszerek ktdnek. A szorongs tneteinek oldsra hasznlt benzodiazepinek
ktdse pldul a csatornk nylsnak valsznsgt nveli, rnfg a barbiturtok s egyes
szteroidok jelenltben a csatornk GABA hatsra trutsan nyitva maradnak. A barbiturtok aktivljk a csatornt GABA rszvtele
nlkl is, s valszn ez magyarzza nagyobb
koncentrciban megnyilvnul ltalnos
anaestheticus hatsukat.

A GABAA-csatornn intracellulrisan (a 3. s 4.
transzmembrnszakaszt sszekt burkon) olyan
konszenzushelyek vannak, ahol a protein-kinz A,
C s protein-tirozin-kinzok foszforillnak. A
protein-kinz A-val trtn foszforilci a csator- ,
nt gtolja. A GABAA-receptort az etanol stimullja, ami magyarzhatja az alkohol ltalnos
szedatv hatst. A glicinreceptornak ezidig specifikus aganistja s antagonistja nem ismert. A
sztrichnin, egy nvny i alkaloid azonban a receptort gtolja, br nagy affinits kthelye nem azonos a glicin kt hellyeL A gtl glicinreceptorok
blokkolsa kvetkeztben a strichnin generalizlt
grcsket okoz.

NEUROTRANSZMISSZI MOLEKULR IS ALAPJAJ

Acetilkolin
Az acetilkolin volt az el s kmiai anyag, amelynek neurotranszrnitter szerept igazoltk. Megtallhat mind a kzponti, mind a perifris idegrendszerben. Acetilkolin a transzmitter a neuromuszkulris szinapszisban, ahol a harntcskolt
izom tnust s kontrakcijt szablyozza. Jelen
van a vegetatv ganglionokban s acetilkolin a
transzmitter a paraszimpatikus posztganglionris
rostokban, ahol a szv, a gyomor- bl traktus, az
emsztrendszer mirigyeinek, a pupillnak stb. a
paraszimpatikus beidegzst kzvetti. A kzponti
idegrendszerben elszrtan a cortexben, hippocampusban s az alacsonyabb agyrgikban egyarnt
megtallhat.

Az acetilkolin szintzise, raktrozsa

s felszabadulsa a kolinerg
neuronokban
Az acetilkolin szintzise a kolinerg neuronok
axon terminlisban trtnik kolinbl s acetilCoA-bl a kolin-acetil-transzferz (CAT) hatsra (6-10. bra). Mivel az enzim csak az
acetilkolint szintetizl neuronokban van jelen,
immunhisztokmiai kimutatsa a kzponti idegrendszeri kolinerg plyk feltrkpezst tette lehetv. Az axon terminlisban az enzim a citoszolban lokalizldik. A szintzishez az acetilCoA a mitokondriumban piruvtbl keletkezik,
citrtknt transzportldik a citoplazmba s ott az
ATP:citrt-liz hatsra keletkezik. Az acetilkolin

kolin

acetil-GoA

>>))

))))))))))))) ) )))))))) )) )))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))))))))))))))) )))) )))) ))))

szintzisben nem a CAT mkdse a sebessgmeghatroz (KM kolin irnt ~ l mM), hanem az,
hogy kolin a szksges mennyisgben rendelkezsre ll-e. A neuronokban de novo kolinszintzis
nem trtnik, a vrplazmban a kolin koncentrcija - l OmM. A kolin egy specilis, csak a kolinerg
neuronok plazmamembrnjban megtallhat, n.
nagy affinits kolin-transzportrendszeren keresztl kerl a citoplazmba (K1 = 1- 5 j.!M), amely
a Na+-kotranszporterek csaldjba tartozik. (A tbbi sejt a foszfolipidek szintzishez szksges
kolint kis affinits, Na+-tl nem fgg transzporterrel veszi fel, amelynek K1-rtke 10- 100
j.!M). A kolin transzporteren keresztl a neuronba
kerl kolin legalbb fele a neuronbl felszabadult
acetilkolin hidrolzisb l szrmazik s jra felhasznldik az acetilkolin szintzisre. Alternatv
kolinforrst jelenthet a foszfatidilkolin Lebomlsa,
ami a kzponti idegrendszerben kiilnsen jelents, ahol a vrplazmbl kolin - a vr-agy gt
barrier kvetkeztben - csak korltozottan ll rendelkezsre.
A vgkszlkben tallhat acetilkolin 80%-a
vezikulkban lokalizldik, ahova a citoplaz mbl
a vezikula aceti lkolin/H+ cseretranszportere sz lltja. A kolinerg vezikulkban A TP is j elen van, de
ezidig nem ismert az a mechanizmus, ahogy az
A TP a vezikulkba kerl. Egy vezikula az emls
kzponti idegrendszerben kb. 2000 acetil kolinmolekult tartalmaz, s br metodikai nehzsgek
miatt a neuromuszkulris junkciban ez az adat
ne m ll rendelkezsre, az elektrofiziolgiai analzis alapjn itt is hasonl nagysgrend ttelezhet
fel. Az izom nyugalmi mkdst jellemz miniatr vglemez-potenci lok a veziku lkbl felszaba-

KOLIN-ACETIL-TRANSZFERZ

6-10. bra. Az acetilkoli n szintzise

537

acetilkolin

538

>>>>>>>>>m>>>>>m>>>>>>

SZERV EK, SZERVRENDSZERE K M KDSNE K BlKMIAI ALAPJA l

glukz

piruvt

NAGY AFFIN ITS

KOLINTRANSZPORT

ATP: citrt-liz
acetil-CeA
citrt

oxlacett

v
ACETT

lMUSZKARIN j
j RECEPTOROK

6-11 . bra. Az acetilkolin (ACh) szintzise, receptorai s inaktivlsa a kolinerg axon terminlisban

dul acetilko lin-"kvantumokna k" felelnek meg. A

kolinerg szinapszisban zaj l fo lyamatok vzlata a
6- JI . brn lthat.

Kolinerg receptorok
A kolinerg receptorok megklnbztets e s e lnevezse kt alka loid irnti eltr rzkenysg
alapjn trtnt, jval azeltt, hogy a receptorok termszetrl s a kapcsold szignltranszdukcis
rendszerekrl brmi ismert lett volna. Ennek alapjn a receptorok kt csoportba sorolhatk, a nikotin- s a muszkarinrecepto rok csaldjba. Mint
ksbb kiderlt, kt eltr szerk ezet, funkcij s
lokalizcij receptorcsaldr l van sz, s mindkettn bell tovbbi altpusok kln thetk e l.
Nhny a ltpus fontosabb tulajdonsgaina k sszefoglalsa az 6-3. tblzatban lthat.

A nikotinreceptor a receptor ioncsatornkhoz

tartozik, amel yr l rszletesen szltunk a 457. o ldalon, itt csak funkcionlis j e l entsgket foglalj uk
ssze. A receptor a harntcskolt izomban tallhat
s e l ssorban Na+ s K+-ra permebilis. A kolinerg
neuronbl a spontn, kvantlis acetilkolin-felszabaduls a nikotinreceptorok on keresztl hozza ltre a harntcskolt izomban a miniatr vglemezpotenci lokat, ami funkcion l is rtelemben azt jelenti, hogy felel s a nyuga lmi izomtnus fenntartsrt A mctoros neuron stimulcija tbb szz'
acetilkolin-kvantu mot szabadit fel, s ez a njkotinreceptorok Na+-permeabilitsa kvetkeztben a
miniatr vglemez-potenc i lok sokszorost, a
posztszinaptikus potenc i lokat hozza ltre. A depolarizci aktivlja a feszltsgfligg Na+2
csatomkat, akcis potenc il jn ltre, ami Ca +-t
mobilizl a szarkoplazms retikulumbl s kivltja
az izomkontrakcit. A nikotinrecepteron kompeti-

NEUROT RAN Z MISSZI MOLEK ULRIS ALAPJA l

)))))))) )))))) )))) )))) )) )))) )))))) )))) )))))))) )))))) )) )) )))))))) )) )) )))) )))))))))))))) )))))))) )))))) ))))

539

M r receptorok vannak a kolinerg axonterrninl is

membrnjban is, ahol az aceti lkolin-felszabaduls negatv feedback gttst kzvettik. Az
M 3-receptorok a gyomor-bl rendszerben a simaizmo kon s a nylmirigyekben tal lhatk, a
Gq-fehrjt s a foszfatidilinozitol jelp lyt akti2
vljk, intracellulris [Ca j -e me lkedst okoznak,
s ez fe lels a paraszimpatikus izgalom simaizom-kontrakcit s szekrcit okoz hatsrt A
muszkarinreceptorok specifiku s, de nem szelektv
- mert mindhrom receptaran hatkony - gtlj a a
terpiban is hasznlatos atropin. A muszkarinreceptor-aktivls fontosabb fi zio lgis hatsainak s a j eltviteli mechanizmusoknak az szszefoglalst az 6-3. tblzat mutatja.

tiv gtl, a kl inikumban izomrelaxnsknt haszn lt

2
d-tubokurarin. El tr a legysg-szerkezet s Ca +
irnt permebilisabb nikotinreceptor ta llhat a
kzponti idegrendszerben, ahol szerepe egyel re
nem ismert.
A nikotinreceptort rint slyos autoimmun betegsg a
myasth enia gravi s, amelyben ellenanyagok termeldnek a
harntcskolt izom ni kotinreceptora ellen. A z llapotot, a
nikotinreceptorok szmnak nagymrt k csk kense kvetkeztben, egyre slyosbod izomgy engesg, fradkonysg, vgl az izomtnus elvesztse jellemzi. A betegsg a
lgzsbnuls kvetkeztben hallos k i menetel .

A muszkarinreceptorok a ht tran szmembrnszegmenttel rendel kez s G-febrjkhez kapcsold receptorok csaldjba tartoznak, s megtallhatk a kzponti idegrendszerben s a paraszimpatikus beidegzs bels szervekben. M oleku lris
biolgiai mdszerekkel t a ltpusa klnbztethet meg (M 1- M 5) , amelyek kzl hrom funkcionlisan s farmakolgia ilag, valamint lokalizci
szempontjbl is j l e lklnthet. Az M 1-receptorok neuronlis Grszt preszinaptikus) lokalizcijak, a Gq-fehrjn keresztl a foszfa tidilinozitol jelplyt aktivljk s a transzmitterfelszabaduls pozitv regulcij ban j tszanak
szerepet. Az M2-receptorok a szvben tallhatk s
a kapcsold G-fehrjken keresztl kzvetlenl
aktivljk aK ' -csatornt, hipe rpolarizcit s bradycardit okoznak. Az M 2-receptorok a Gi-fehrjn kereszt l adeni lt-ciklz-gtlst is okoznak.

Az acetilkolin inaktivlsa
A receptorokrl disszoci l aceti lkolint a szinapszisban az acetilkolin-szterz bontja kolinra s
acettra. Az enzim a ko linerg szinapszisban tal lhat s specifikus az acetilkolinra.
A z acetilkolin-szterz megklnbztctcnd az n.
pszeudo-kolinszterzoktl (ms nven butiril-kol in-szterz), ami a mj ban keletkezik, a plazmban tallhat, s val sz n leg az a funkcija, hogy a szervezetbe kerlt ,
potencilisan toxikus, idegen sztereket hidrolizlja.

A z acetilkolin-szterz tbb izoforrnban s vltozatos alegysg-sszettelben fordul el , azonban

63. tblzat A kolinerg receptorok nhny jellemz tulajdonsga

Re
ceptor

r -

lokalizci

T . . . -~eltvitel

l l

!:T-ron
~

M2

Gq

PLC-aktiv_-l_s _ ____.__tr_anszmitterfelszabad fts

(preszinaptikusan)

----

szfvizom

K -csatorna aktivls

kolinerg vgkszlk

Adenilt-ciklz-gtls
~-csatorna aktivls

Hats

negatv inatrop s kronotrop

transzmitterfelszabadulsgtls

:J
~

M3

l gyomor-bl simaizom
mirigyek (nyl-, gyomor-, hasnyl)
pupillasphincter izom

Niko

arntcsikolt izom

Gq
Gq
Gq

l PLC-aktivls

kontrakci
szekrci
pupillaszklet

PLC-aktivls
PLC-aktivls
2

- - - ' - Na-. K-, Ca -ioncsatorna

l atropin

kont_ra_k_ci_ _ _ _

t .tubokurarin

540

)))))))))))) )))))))))) )) )))) )))))))) )))))))) )))))))) )))))))) ))))

SZERV EK, SZER RENDSZEREK M KDSNE K BIOKMIAI ALAPJAl

minden formban extracellulris an , a plazmamembrnhoz ktdik. A katalitikus alegysgeket a

C-termin lison egy lipidhorgony vagy a katalitikus
a legysgekhez disszu lfidktsse l kapcsold
fil amentzus, kollagntartalm struktr a legysg
kti a plazmamemb rnhoz. Az enzim a szerinprotezokn l lertak szerint mkdik (lsd J.2
fejezet), de rdekes mdon nem mutat szekvenc iahomalgit a szerin-protezokkal. Mkdse kzben az aktv centrumban lv szeri n acetilldik ,
de az effektv kata litikus aktiv itsnak megfelel en
az acetil-enzim rvid l et.

Az acetilkolin-s zterz reverzibilis gtli neosztigmin, fizosztigmin - az aktiv helyen

l v szerinnel reaglnak s karbamaii enzim
j n Ltre, amely az acetil-enzimnJ stabilabb s
gtolja az acetilko lin bidrolzist. A reverzibilis gtlk szemcseppkn t pupi llaszkitst
okoznak. Az enzim irreverzibilis gtli, az
aJkiL-foszftok slyos mrgek, ame lyek a
szerin OH-csoporttal rendkvl stabil ktst
hoznak ltre, ame ly gyakorlatilag nem bidrolizl.

A katecholamin
neurotranszmitterek. Noradrenalin,
dopamin s adrenalin
Az idegrendszerb en neurotranszm itter szerepet
katccholamin ok a noradrena lin s a
dopamin. A hasonl struktrj adrenalin elenyszen kevs neuronban tallhat, viszont a mellkvesevel legfontosabb szimpatikus hats hormonJa.
bet l t

A katecho/aminok bioszintzise
s raktrozsa
A dopamin, a noradrenalin s az adrenalin szintzise egyarnt tirozinb l trtnik (6-12. bra). A
tirozin-hidro xilz, egy kevert funkc ij oxigenz, ame ly molekulris oxign fe lhasznlsva l,
bi opterio kofaktor kzremkdsve l , meta-pozciban egy hidroxilcsoportot pt a tirozinba s
3,4-dihidroxi-L-fen ila lanin (L-DOPA) keletkezik.

A tirozin-hdrox ilz a fenila lani n ~ tirozin talakulst is katalizlni tudja, aminek phenylketonuris egynekben van j elentsge. Mivel a
tirozin-hdrox ilz csak a katecho laminokat szintetizl sejtekben tallhat, ez a reakci a katecholaminok szintzise szempontjb l fontos, de nem
j e lent rdemleges a lternatvt a fenilalanin metabolizmusban .
A tirozin-hdrox ilz a katecholamin szintzis
sebessgmegh atroz enzimje, ahol a katecholam in-bioszintzis szab lyozsa trtnik. Fokozott
idegi ingerls sorn az intracellulris Ca2+-szin t
emelkedik, ami aktivlja a Ca2t-kalmodu lin fgg
prote in-kinzt (CAMK II), ez foszforillja s aktivlja a tirozin-hidrox ilzt, ami a katecholamin szintzis fokozsval lehetv teszi a neuron alkalmazkodst a megnvekede tt ignybevtelh ez.
Az L-OOPA-t a DOPA-dekarboxilz a laktja
tovbb, s dopamin ke letkezik. A DOPA-dekarboxilz nagyon hatkony (alacsony KM, nagy
vmax) s szles szubsztrtspc cificits enzim,
ame ly ms aroms aminosavakat is dekarboxill
(gy az 5-hidrox.i-trip tofnt a szerotoninbio szintzis sorn), ezrt aroms-amino sav-dekarboxi lznak is nevezik. Nemcsak neuronokban, ha nem ms
sejtekben (pl. vese, endothe l) is megtallhat.
A tirozin-hdrox ilz s a DOPA-dekarboxilz
egyarnt a citoszolban tallhat szalubilis enzim, s
itt keletkezik a dopaminerg neuronokban a szintzis vgtermkt j elent dopamin . A tovbbi esemnyek a vezikulban d lnek e l, ahova a dopamin
transzport ldik. A dopaminerg neuronok nem, dc
a noradrenerg neuronok s a mellkvesbe n a
kromaffin sejtek vezikul i tarta lmaznak egy enzimet, a dopamin-13-h idroxilzt, ami a dopamint
noradrenalinn alaktja. Az enzim Cu-t tartalmaz,
szintn kevert funkcij oxigenz. A reakcihoz
az elektronokat az aszkorht zolgltatja, ami a
veziku lkban dehidro-aszko rbtt alakul. A
noradrena lin teht mind a neuronokban, mind a
mellkveseve l ben a vezikulkban keletkezik.
A mellkvesevel s nhny agytrzsi neuron
tarta lmazza a feniletanolam in-N-metiltra nszferz enzimet, ami az S-adenozil-metioninrl
metilcsoporto t transzferl a noradrenalinra s kia lakul az adrena lin. Az enzim a citoszolban ta llhat, azaz az intermedierek ismt a citoszalba
kerlnek. A szintzis sorn teht a citoplazmba n
keletkezett dopamin a veziku lba transzport ldik,

NE ROT RANSZMISSZI MOLE K L RI A LA PJA l

6-12. bra. A katecholaminok bioszintzise. A bekeretezett rsz a vezikult jelzi, a

tbbi reakci a citoszolban trtnik

541

)U))) ))))>))H))))))))))))))))))))))U))))))))))))H) )UHU>)))))))))))) HU))>>)>>>>)>> .H)))))))))n

~H

HO ~ CH -b~ coo-~

L-TIROZlN
tirozin-hidroxilz

HO

~H

coocH2 - cl

HO

c:

:J

Q)

c:

Q)

L-DOPA

co2

c:

DOPA-dekarboxilz

.E

c:

e
:J
Q)

('O

c:

e>

a.

"'
HO

Q)

c:
~

"'o~
c:

HO

Q)

'Q)

cn

c:

:E
('O
E
o
....

DOPAMIN

Q)
f/)
Q)

DOPAMIN
~ dopamin-P-hidroxilz

HO

CH -CH2 - NH3

HO

l
OH
NORADRENALIN

NORADRENALIN

feniletanolamin--N-metiltranszferz

HO

CH
l - CH2 - NH2 - CH3
OH
ADRENALIN

>

Q)

542

>m>>>>>>>m>>>m>>m>

SZERVEK , SZERVRENDSZEREK MKDSNEK BIOKM IAI ALAPJ AJ

az ott ke l etkez noradrenalin a citoplazmba kerl

vi sza, sitt keletkezik az adrenal in, ami aztn ismt
a vezikulba transzportldik s raktrozdik. A
szintzis lpsei a 6-12. brn Lthatk.
A feniletanolamin-N-meti l-transzferzt a kortikoszteroidok regulljk, amelyek a mellkvesekregbl nagy mennyisgben felszabadulva az enzi m
fokozott szintzist vltjk ki. A katecholaminbioszintzis a tirozin-hdroxilzon trtn akut regulci mellett a tarts neuronlis aktivitshoz is
alkalmazkodik, amikor megn a tirozin-hdroxilz
s a dopamin-P-hidroxjJz mennyisge.

A katecholaminok felvtele a vezikulba, jelen

ismereteink szerint azonos transzporteren, a proton
grdiens terhre trtnik, azaz ATP-fgg folyamat. A neuronokban a noradrenalin vagy a kis
szinaptikus vezikulkban, vagy a nagy dense core
vezikulkban raktrozdik, mindkt helyen
ATP-vel, az utbbi vezikulkban mg valamilyen
neuropeptiddel egytt. A kromaffin vezikulk
mindkettnllnyegesen nagyobbak (~280 nm tmr)
s
a
katecholamin,
A TP
s
dopamin-P-hdroxi lz mellett tovbbi fehrjket
s ionokat tartalmaznak, amelyek a vezikulk

HO
HO

CH -

CH2 -NH3

OH
noradrenalin

HO

! ~o

HO

CH-C

"- H

OH
aldehid-red

u~

~ehid-dehidrogenz
HO

HO
HO

CH - CH2 - 0 H

OH

HO

CH- COOH

OH

COMT

COMT

CH-CH2 - 0H

CH-COOH

OH

OH

3-metoxi-4-hidroxi-fenilglikol
MHPG

3-metoxi-4-hidroximandulasav

6-13. bra. MHPG keletkezse a noradrenalin metabolizmusa sorn. Az brn nem jeleztk, de a reakcik ms sorrendben
(COMT-MAO-aldehid-reduktz vagy -dehidrogenz) is ezeket a metabolitokat eredmnyezik

NEUROTRANSZMISSZI MOLEKULRJS ALAPJAI

)))))))))))))))))}))))))))))))})}))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))>)))))))))>))))>))>)))))))))))))

exocitzisa sorn a katecholaminokkal egytt felszabadulnak. A katecbolaminok transzportjt a

vezikulkba a rezerpin gtolja, amely tarts alkalmazsakor a vezikulkat depletlja. (A rezerpint
rgen vrnyomscskkentknt hasznl tk.)
A neuronokbl s a mellkvesbl a katecholaminokkal egytt ATP is felszabadul. Az A TP
s belle az extracellulris n. ekto-ATPzok hatsra keletkez adenozin modultor anyagok, amelyek felismersre specifLkus receptorok alakultak
ki az idegrendszerben s szmos ms sejtben. Receptoraik rszben ioncsatornk, rszben G-fehrjhez kapcsoldnak. Az ATP teht nemcsak mint a
metabolizmus kzponti anyaga jelents, hanem
mint extracellulris szignl is egyre fontosabbnak
ltszik.

543

legfontosabb metabolit a 3-metoxi-4-hidroxifenilglikol (MHPG), amelynek mennyisge jelentsen cskken a likverban s a vizeletben
depresszik egyes formiban.
A dopaminbl a MAO, az aldehid-dehidrogenz s a COMT hatsra keletkez
metabolit a homovanillinsav (HVA; 6-14.
bra), amelynek mennyisge szintn meghatrozhat. A dopaminerg plyk krosodsa esetn, pl. Parkinson-krban a HVA mennyisge
lecskken.

A katecho/aminok metabolizmusa
s inaktivlsa
A katecholaminok katabolizmusban kt enzim
jtszik szerepet: a monoamino-oxidz (MAO) s
a katechol-0-metiltranszferz (COMT). A MAO
a mitokondriumok kls membrnjban tallhat
fiavintartalm enzim, ami ltalban az aroms
aminokat oxidlja. A citoplazmba kikerl - a
vezikula ltal nem vdett - katecholaminokat
oxidatv dezarninlssal a megfelel aldehidd alaktja. Kt MAO izoenzim ltezik, a MAO-A s a
MAO-B, amelyek cDNS-t klnoztk s aminosavszekvencijt ismerik. Megklnbztetsk
funkcionlis alapja az, hogy eltr a szubsztrtspecificitsuk: a MAO-A szubsztrtja elssorban a
noradrenalin s a szerotonin, a MAO-B sokfle
feniletil-amint talakt, belertve a tpllkban jelenlvket. Mindkt izoenzimnek szelektv gtli
vannak, amelyek terpis jelentsgek.
A COMT, ami nemcsak az idegrendszerben tallhat, S-adenozil-metioninrl metilcsoportot
transzferl a katecholgyr 3-0H-csoportjra.
Szles a szubsztrtspecificitsa, az oldallnctl
fggetlenl gyakorlatilag minden katechol gyrin
metill.

6-14. bra. A homovanillinsav kplete

A katecholamint tartalmaz neuronokbl felszabadult neurotranszrnittert az axon terminlis

membrnjban tallhat transzportrendszer veszi
fel a preszinaptikus terminlisba, s ezltal inaktivlja. Szelektv transzporter tallhat a megfelel
neuronokban a noradrenalinra, a dopaminra s a
szerotoninra. Ezek, felptsket s ltalnos mechanizrnusukat illeten a Na+-kotranszporterek
csaldjba tartoznak.

A transzportereknek specifikus gtli vannak, amelyeket a depresszik kezelsben alkalmaznak (lsd mg albb). A katechetamin
transzportert gtolja a coca cserjben tallhat,
lvezeti szerknt fogyasztott kokain is.

A noradrenalin s az adrenalin receptorai

A kt enzim plusz az aldehid-dehidrogenz s
az aldehid-reduktzhatsra tbbfle metabolit
keletkezhet (6-13. bra) . Az agyban keletkez

A noradrenerg plyk a kzponti idegrendszerben, a locus coeruleusbl indulnak, s adrenerg receptorok vannak szmos agyrgiban. Az axonbl

544

>) ~H))) >HU)))>))))))))))))))H))))>)))))))))) )) >> ))

)>>>))))

SZERVEK, SZERVRENDSZER EK MKDSNE K BIOKMIAI ALAPJAl

felszabadul noradrenalin, a tbbi biogn aminnal

egytt nem kizrlag szinaptikus kapcsolatban,
hanem esetleg nagyobb tvolsgon diffundlva ri
el a receptorait A perifrin a szimpatikus
innervcinak megfelelen noradrenalinrece ptorok vannak a szimpatikus ganglionban s a szimpatikus beidegzs be ls szervekben (pl. rfal,
bronchus, gyomor-bl simaizom). Olyan szervek
is tartalmaznak adrenerg receptort, amelyeknek
nincs szimpatikus beidegzse (pl. uterus, harntcskolt izom), ahol endogn agon istjuk a hormon
adrenalin.
A noradrenalin s adrenalin receptorai funkcionlis s farmakolgiai szempontbl p, a 1- , a 2csoportba sorolhatk. A P-receptorokon bell
(Pt- P4) p, s P2-receptorokrl tudunk legtbbet.
Ezek funkcionlis szempontbl azonosak, mindkett G-fehrjn keresztl az adenilt-ciklzt stimullja s a sej tekben cAMP-szint emelkedst
okoz. A P-receptor szerkezetrl , ami je llemz
pldja a ht transzmembrnsze gmenttel rendelkez, G-fehrjhez kapcsold receptoroknak mr
rszletesen szltunk (453-454. oldal). A p, s P2elklnts farmakolgiai szempontbl jelents.
Noha a kt receptor ltalban egytt fordul el, az
egyes szervekben a fiziolgiai hats valamelyik receptor dominancijnak az eredmnye, s a
megfe l e l agonistkkal viszonylag szelektven lehet egyes hatsokat befolysolni. P 1- s P2-re-

ceptorok jelen vannak a kzponti idegrendszerben

s a perifris szervekben. A szimpatikus hatsokat s azok molekulris mechanizmust az 6-4.
tblzat foglalja ssze.
Az a 1- (a,A, a ,s, a,c) sazarreceptorok (a2A,
a 28, a 2c) eltr cellulris hatsak. Az a 1-receptorok a Gq-fehrjn keresztl a foszfatidilinozitol
jelplyt aktivljk s [Ca2+]-emelkedst okoznak.
a 1-receptorok vannak az rfal-simaizmok membrnjban, s aktivlsuk simaizom-kontrakcit
okoz, mert a Ca2+-kalmodulin komplex aktivlja a
miozin-knnylnc-kinzt (lsd mg 6.2 fejezet).
Ezen receptorok gtli hatkony szerek a hypertonia (magas vrnyoms) egyes fonniban. Az
a r receptorok aGi-fehrje kzvettsvel az aderult-ciklzt gtoljk. Az a-receptorok a kzponti
idegrendszerben s a perifrin egyarnt megtallhatk A noradrenerg neuronon a preszinaptikus
gtl autoreceptor az a 2, de a 2-receptor ms
transzmitterrel mkd axon terminlison (pl.
kolinerg) is jelen van, s ezen keresztl rvnyesl a
noradrenalin transzmitter felszabadulst gtl hatsa.

Dopaminreceptorok
A dopaminreceptoro k (D 1- D5) G-fehrjken keresztl az adenilt-ciklzt aktivljk (D ~, 0 5) vagy
gtoljk (D 2, 0 3, D 4) . A kzponti idegrendszerben

8-4. tblzat. Adrenerg receptorok 6s h~salk az egyes szarvekben

Re

~
p

Lokalizci

szfvizom

___ J harotcslkotUzo~

~2

a1

a2

Msodlagos
measenger

Cellulrls effektor

fehrje
Gs

cAMP(+)

Ca2-csatorna (+)
glikogn-foszforilz-kinz (+)

l rfal-simaizom

kontrakci

glikogomobili~

i--

bronchus
gyomor-bl
simaizom
uterus
zsfrszvet
rfal-simaizom
lp
mj

Fizlolgls vlasz

miozin-knnylnc-kinz

relaxci

hormonszenzitv lipz(+)
Gq

Ca2

Ca2 (L-csatorna)

miozin-knny

lnc-kinz(+)

l
zsirsavmobilizl~
kontrakci

glikogn-foszforilz-kinz (+)

vrcukorszint-emelkeds

miozin-knny

kontrakci

lnc-kinz(+)

...

' EUROTRANSZM I

Z I MOLEKULRJ S ALAPJ A l

)))))>)))>)))))))})))))))))))))))))))) )))))))>))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))>))))))))))))))))))

a legtbb dopaminerg plya a substantria nigrbl

indul s a striatumba fut. Jelents dopaminerg
innervcij a van a limbikus rendszemek s szerepet jtszanak dopaminerg neuronok a hypophysisbormonok, elssorban a prolaktin szekrcijnak szablyozsban. Psychasisok kezelsben
hasznlnak olyan gygyszereket (neuroleptikutnok), amelyek 0 2 -receptor-antagon istk, s hatkony~guk alapjn felttel ezhet, hogy a psychosisok kialakulsban a dopaminerg neurotranszmisszi k ros mkdse szerepet j tszik.
A nigrostriatalis dopaminerg plyk krosodsnak a kvetkezm nye a Parkinson-kr,
amelyben drasztikusan cskken a striatum
dopamintartalma. A betegsg 50 v felett gyakori s egyre slyosbod vgtagremegssel,
beszd- s mozgszavarokka l, valamint a kognitv funkcik romlsval jr. A kezels egyik
lehetsge L-DOPA adsa, a mely a szintzisben a dopamin prekurzora (6-12. bra).

Szerotonin
A szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) mint
neurotranszmitter azrt rdemel kln emltst,
mert jelentsnek ltszik szerepe a normlis magatartsi folyamatok, az alvs-brenlt vagy az tvgy szablyozsban. A szemtonin fontossgt
jelzi, hogy szmos pszichoterpis gygyszer a
szerotonin-neurotranszmisszit befolysolja.
A szerotonin nemcsak az idegrendszerben keletkezik. Szintzise triptofnbl a megfele l neuronokban az Aminosavak anyagcserje c m
fejezetben lertak szerint trtnik. A szintzisben
ugyanaz az aroms-aminosav- dekarboxilz vesz
rszt, amely a dopa ~ dopamin talaku lst is katalizlja. A szintzis sebessgmeghatr oz enzime a
triptofn-hidroxilz, amely a tirozin-hidroxilzh oz
2
hasonlan, Ca +- fgg mdon foszforilldik s
aktivitsa alkalmazkodik a fokozott neuronlis aktivits ignyeihez.
A szerotoninerg axon terminlis membrnjban
szerotoninra specifikus, Na+-fgg transzportrendszer tallhat, ami a felszabadult s a receptorrl disszocilt szemtonint az axon terminlisba

545

H
5-hidroxi-triptamin
SZEROTONIN

MAO

~ldehid-dehidrogenz

HO

5-hidroxi-indolacett
5-HIAA

6-15. bra. 5-hldroxi-indolacet t keletkezse szerotonlnbl

tra nszport tja s gy inaktivlja. A transzport szelektv, kompetitv gtli hatkony antidepresszv
gygyszerek.
A szerotonin metabolizmusa sorn 5-hidroxiindolecetsav keletkezik (6-15. bra), amelynek
szintje a szerotoninerg neuronok aktivitst jelzi.
A metabolizmusban a monoamino-oxidz A izoenzim s a NAD-dal rnkd aldehid-dehidrogenz vesz rszt.

Szerotoninrece ptorok
A szerotoninerg neuronok az agytrzs krlhatrolt ter leteirl (raphe nuclei) indulnak s a kzponti idegrendszer csaknem minden rszhez
elj utnak, de klnsenj elents a limbikus rendszer
szerotoninerg beidegzse. Szemtonint tartalmaz
neuronok tallhatk a perifrin is, amelyek szerepet j tszanak pl. a gyomor- bl rootilits szablyozsban.

546

)))))))))))))))})))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))

ZERVEK, SZERVRENDSZERE K MKOSNEK BIOKMIAI ALAPJA J

A receptorok klnozsa s farmakolgiai tulajdonsgai alapjn tbbfle szerotoninreceptor , ezen

bell is tbb altpus klnthet el. A fbb
receptortpusokat s a kapcsold szignl transzdukcis mechanizmusokat az 6-5. tblzat mutatja. Az 5-HT 1-receptorok a kzponti idegrendszerben tallhatk s heterogn receptorok, amelyek aktivlsa egyes terleteken az adeniltciklz gtlst, mshol aktivlst, illetve a
K+-csatornk aktivtst okozza. Klnsen sok
receptor tallhat a limbikus rendszerhez tartoz
terleteken, amelynek az rzelmi folyamatokban
tulajdontanak kitntetett szerepet. Ezeken a receptorokon hat farmakonek az rzelmi llapotot befolyso ljk. (A hallucinogn hats lizergsavdietilamid, LSD, 5-HT 1- s 5-HT2-receptor agonista). Egyes terleteken a 5-HT 1-csoportba tartoz receptorok preszinaptikus lokalizcijak s
transzmitterek felszabadulst modulljk. A
5-HT2-receptorok, amelyek a foszfatidilinozitol
jelplyjt aktivljk s intracellulris [Ca2+] emelkedst okoznak rszben a kzponti idegrendszerben (k lnsen a cortexben), rszben a bl simaizmokon tallhatk, ahol hatsukra sima izomkontrakci jn ltre. A 5-HT3 (s 5-HT4 ) receptorok a perifris (gyomor-bl traktust beidegz) s a
kzponti idegrendszeri neuronokban egyarnt
megtallhatk. Az 5-HTrreceptorok mint kation-ioncsatornk membrndepolariz cit, s igy
gyors excittoros vlaszokat okoznak. A receptor

antagonisti hatkonyak a kemoterpis kezels

mellkhatsaknt jelentkez hnyinger s hnys
cskkentsben.
A szerotonin szmos kzponti idegrendszeri
funkciban szerepet jtszik. Rsztvesz a hypophysis hormonszekrcij nak hypothatamicus
szablyozsban (prolaktin, ACTH, nvekedsi
hom1on szekrcit okoz), az alvs-brenlt s az
tvgy szablyozsban.

A depresszik s a szorongs modem terpijban egyre nagyobb szerepet kapnak azok a

vegyletek, amelyek a szerotoninerg neurotranszmisszit befolysoljk. A szerotonin metabolizmusnak, inaktivlsnak s receptorainak ismeretben ilyen hats vrhat a
monoamino-oxid z gtls, a szerotonin preszinaptikus transzporternek gtlsa s a szerotcoinreceptorok aktivlsnak eredmnyekppen. Ma mr szmos ilyen hatsokkal rendelkez szer ll a terpia rendelkezsre.

Neuropeptidek
Az opioid peptidek kivtelvel a peptid neuro- terjedelmi okokbl - csak az
ltalnos sajtossgok vzlatos ismertetsre szortkozunk.
A neuropeptidek szleskr funkcikkal rendelkeznek a kzponti idegrendszerben s azon kivl
egyarnt. Vagy a neuronokbl felszabadulva diffz ival rik el a kzelben tal lhat receptoraikat,
vagy a hypophysisbl a neuroszekretoros neuronokbl a vrplyba szekretldnak.
A neuronokban a peptid transzmitterck szintzise az sszes eddig trgyalt tra nszmittert l eltren '
a sejttestben trtnik a 3.4. fejezetben trgyaJt trvnyszersgeknek rnegfelelen. A megszintetizlt neuropeptidek, a nagy "dense core" vezikulkba kerlnek, s az axonban transzportldva
rik el a szinaptikus vgzdst. Gyakran a sejttestben a propeptidek kerlnek a vezikulkba s
protezok hatsra itt alakulnak ki a transzmitter
peptidek.
transzmitterekrl

6-5. tblzat. Fontosabb szerotoninreceptor

tipusok

l-- ~
me~hanizmus
Receptor

5-HT1

Effektor

adenilt-ciklz (+,-)
K+-csatoma (+)

t
l
r
S-HT2

(+)

Lokalizci

kzponti idegrendszer
(klnsen a limbikus
rendszer)
vkonybl-simaizom
kzponti idegrendszer

csatorna(+)

5-HTl

kattoncsatorna

5-HT,

aden;ll-ciklz (+)

perifris s kzponti
idegrendszeri
neuronok

__j

per;tris s kzponl;
idegrendszeri
neuronok

NEUROTRANSZM ISSZI MOLEKUL RI S ALAPJA l

547

)))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))>) )>)))))>>>HH>>>>>>)))) ))))))))n>>nH

Opioid peptidek

A neuropeptidek legtbbszr az aminosav vagy a

klasszikus neurotranszm itterekkel azonos terminlisban, kotranszm itterknt fordulnak el. A
kolinerg terminlisban gyakran Vl P (vazoaktv
intestinalis peptid), a noradrenalinn al az apia id
peptidek vagy a neuropeptid Y a szerotoninnal a
P-anyag fordul el azonos terminlisban. A peptidek felszabadulsa a klasszikus neurotranszm itterektl eltr mechanizmus sal trtnik. A neuropeptidek felszabadulst az axonok nagyobb frekvencival trtn stimu lcija vltja ki, s a vezikulk, a depolarizci hatsra ltrejv Ca2+szignlra reaglnak, de ez nem az aktv znk terletn, hanem diffzan, a vgkszlk egsz terletn rvnyesl. A peptiderg veziku lkbl a transzmitterfelszabaduls exocitzissal megy vgbe s a
peptidek ptlsa a sejttestbl trtnik.

Az opioid peptidek azoknak a receptoroknak az

endogn agonisti, amelyeken keresztl a nvnyi
eredet martin fejti ki rgta ismert fjdalomcsillapt s egyb hatsait. Az opioid peptideket endogn fjda lomcsi llaptknak is nevezik. Az eddig
azonostott peptidek kzl a legismertebbe k az
endorfi nok s kt peptapeptid, a metionin-enc efalin (Tyr-Giy-Gly -Phe-Met) s a leucin-encefa lin (Tyr-Gly-Gly -Phe-Leu).
Az opi oid peptidek hrom k l nbz prekurzor
fehrjbl keletkeznek proteolitikus hasts eredmnyekppen . A proopiomelan okortinbl keletkeznek az endorfinok (a J3-endorfin 31 aminosavbl ll), de emellett az adrenokortiko trop
(ACTH) s a melanocitasti mull hormonok

a
pre-proopiomelanokortin
pro-opiomelanokortin
(/)

3'
e>'
<{
ll

szignl
peptid

e>
e>'
<{

El

<{

<{

'

(/)

3'

...

Ol

r/)

3'
'
3'

<{

'

r/)

r/)

>.

._J

1: l l

l'

r/)

r/)

3'
'
3'

3'
'
3'

>.

._J

~- MSH

a.-MSH

y-MSH

r/)

r/)

ll

O)
....

~
r/)

~-LPH

ACTH

~-endorfin

pre-proencefalin A

lj 1'-1
szignl
peptid

1:- 1

(.)

(.)

(.)

Q)

Q)

Q)

c:

c:

c:

..!.
Q)

Q)'

::2 ::2

::2

..!.
Q)

11r ;lll
-

ll

ll

(.)

(.)

(.)

Q)

c:

c:

c:

Q)

Q)

Q)'

'
Q)

:l

::2

::2

._J

'
Q)

Illl
(.)

c:

Q)

'
Q)
::2

-6-16. bra. (a) A pre-proopiomel anokortinbl keletkezik az adrenokorikotr op hormon (ACTH), a melanocitast imull hormonok (MSH), a f3-lipotropin (f3-LPH) s a p-endorfin. A bzikus aminosavprok a proleolitikus hasTts helyei. (b) A
pre-proeneefal in A , a me lybl a Met-encefalin s a Leu-encefaln keletkezik. A keHs vonalak a bzikus aminosavproka t jelzik

548

mm>>>mmnmm>>>>>m>>>>>>>m>>>m>

SZERVEK, SZERVRENDSZERE K MKDSNEK BIOKMIAI ALAPJAI

(MSH) is. A protealitikus hasts bzikus aminosavproknl trtnik, amelyek mintegy keretbe
foglaljk a kihastand peptideket. Ugyangy keletkeznek a proencefalinbl az encefalinok (6-16.
bra). A harmadik prekurzor a prodinorfm, amely
tovbbi opioid peptidszekvencikat tartalmaz.
Az opioid peptidek a kzponti idegrendszer sok
rgijban megtallhatk. Hogy melyik agyrgiban milyen peptid tallhat, az attl fgg, hogy az
adott neuronokban milyen prekurzor expresszlctik s milyen protealitikus enzimek vannak jelen. Az opioid peptidek nagy affinits, specifikus
opioid receptorokhoz ktdnek, amelyek a kzponti idegrendszerben s a perifris szervekben
tallhatk. Szintetikus Iigandok irnti eltr szelektivits alapjn tbbfle opioid receptor klnthet el (J.l, o, K). A klnbz receptorok eltr
affinitst mutatnak az endogn Iigandok irnt is s
ltalban klnbzik lokalizcijuk a kzponti
idegrendszerben. Valsznsthet, hogy a o-receptor elssorban az encefalinok, a J.l-receptor a
P-endorfin, a K-receptor pedig a prodinorfin peptidek hatst kzvetti. A receptorok G-fehrjk-

hez kapcsoldnak s hatsukban szerepetjtszik az

adenilt-ciklz gtlsa, aK+-csatorna aktivlsa s
a Ca2+-csatomk gtlsa. Orvosi szempontbl a
legfontosabb krds az, hogy az opitok sokfle,
eltr hatsai kzl (fjdalomrzs cskkentse,
vazopresszinszekrci-cskkents,
hypotensio,
gyomorszekrci gtlsa, lgzsdepresszi, hnyinger, kedlyllapot vltozsa stb.) melyik receptorhoz melyik hats rendelhet, mert ez ad
lehetsget az egyes funkcik szelektv befolysolsra s a nem kivnt hatsok cskkentsre. Br e
tren tvolrl sem letisztultak az ismeretek, gy t
nik, hogy a fjdalomcskkent hats ltrejttben
rnindhrom receptor szerepet jtszik, a cardiovascularis hatsok inkbb a o, mg a s- s vzhztarts
szablyozsaaK-r eceptor feladata.
Az exogn fjdalomcsillapt rnorfin a legnagyobb affinitst a J.l-receptor irnt mutatja. Az
opioid receptorok ltalban posztszinaptikus receptorok, de preszinaptikusan is elfordulnak s
aktivlsuk ms transzmitterek (pl. dopamin,
aceti lkolin, P-anyag) felszabadulst gtoljk.

Ajnlott irodalom
Basic Neurochemistry (Fifth Ed.) eds. G . J. Siegel, B. W. Agranoff, R. W. Albers, P. B. Molinoff, 1994, Raven Press, New
York

~~--------------------~~----------------~~~~~~~~~~----~-------------- ,

.2.

Kontraktilis rendszer

DuxLszl

A kontraktilis szvetek hrom f tpusa a vzizom, a szvizom s a simaizom. Szvizomban s

vzizomban jl felismerhet a kontraktilis rendszerrendezettsgbl ered harntcsikolat, simaizmokban az ultrastrukturlis kp sokkal kevsb
rendezett. Jelents eltrst okoz az izomszvetek
felptsben az, hogy a vzizmok tbbmagv rostokbl, a szvizom s a simaizmok nll sejtekbl
llnak. A simaizomszvet nmagban is rendkvl
heterogn, elssorban a kontrakci-relaxci szablyozsrt felels szablyoz mechanizmusok,
jeltviteli rendszerek tekintetben.
A vzizomrendszer is heterogn, tbbfle izomtpus klnbztethet meg. Az osztlyozs legelfogadottabb alapja figyelembe veszi az izomkontrakci sebessgt s az anyagcsere jellegt.
gy elklnthet a lass oxidatv, a gyors
glikolitikus s a gyors oxidatv-glikolitikus tpus.
(Ezeken kvl szmos altpus, tmeneti tpus,
egyes fajokban ersen specializldott izomtpusok rbatk le, de ezek rszletes taglalsa inkbb az
ttekinthetsget veszlyezteti.)
A lass oxidatv rostok elssorban a folyamatosan kis intenzits munkt vgz izmokban dominlnak, gy pldul az antigravitcis izmokban.
Kitart, fradstr rostok, sznk a magas
mioglobin s mitokondrium tartalom miatt vrs,
jl kapillarizltak. Energiaignyket elssorban
zsrsavak s ketontestek oxidcijval fedezik, glikognt nem tartalmaznak. A szvizomsejtek szmos biokmiai tulajdonsgukban ersen hasonlitanak a lass oxidatv vzizomrostok sajtsgaira.

A gyors glikolitikus rostok rvid ideig tart igen

intenzv erkifejtsre kpesek, hamar elfradnak.
Energiaignyket elssorban glikognraktraik
anaerob glikolitikus lebontsval fedezik. Sznk
vilgos, kevs mitokondriumot, mioglobint tartalmaznak. Bel s szarkatubulris membrnrendszerk igen fej lett.
A gyors oxidatv glikolitikus rostok kontrakcis
sebessge gyors, vegyes anyagcserejellegk miatt
fradsgtrsk jobb, mint a tisztn glikolitikus
anyagcservel mkd rosttpusnak
A rosttpusok polimorfizmusa szmos alkot fehrje gn polimorfizmusban, esetleg alternatv
splicing jelensgekben megmutatkozik, pl miozin
knny s nehzlncok, troponin komplex, kalciumpumpa (SERCA fehrjk), rianodinreceptor,
DHP-receptor polimorfizmusa ismert.
Az egyes rosttpusok kialakulst genetikai tnyezk, neuronlls, hormonlis hatsok, mechanikai tnyezk pl. feszls, terhels, edzs hatrozzk meg s bizonyos hatrok kztt egyms kztt talakulsra kpesek (lsd albb).

Az izomszvet kontraktilis
rendszere
A vastag filamentum rendszer,
a miozin fehrje szerkezete
A m iozinmolekulk tmege 540 kD s 6
polipeptidlncbl llnak (6-17. bra). Ezek kzl
2 n. nehz lnc 230 kD tmeg, rszben

550

>mm>>>>>>>m>>mmm>>mm>m>

SZERVEK, SZERVREND SZEREK MKDSNEK BIOKMIAI ALAPJAJ

Az aktln- s ATP-kt helyek elhelyezkedse a mlozin nehz lnc molekuln

N-terminlis

t
globulris fej

2 nm!

150 nm
Egy miozinmolekula

160 nm
A vastag filamentum

L _ _ _ _ _ _ __ ____ - 6-17. bra. A miozinmolek ula szerkezete

alfa-helik lis elrendezdsben egymsra tekerectve (szuperhelix) a miozin farki rszt alkotjk,
rszben a globulris szerkezet feji rszekbe is belenylnak. A farki rsz tmrje 2 nm, hossza 150
nm. A globulris fej i rszek egyenknt 2, sszesen
4 knny lncot is tartalmaznak, amelyek molekulatmege kb. 20 kD. A fej i rsz mrete 4 x ll nm, itt
lokalizld ik a rniozinrnol ekula ATP-bont aktv
centruma. Mind a nehz, mind a knny lncok polimorf fehrjk. Izoforma sszettelk dnt az
izomkontra kci-sebes sg sajtsgainak meghatrozsban.
A harntcskolt izomban az n. vastag filamentumok a miozin fehrj e polirnrjein ek tekinthet
ek. A polimerizldott molekulka t elektroszta-

tikus klcsnhatsok tartjk egytt. (Emiatt a

miozinmol ekulk kioldsa, tiszttsa magas ionerssg pufferekke l volt sikeres.)
A miozinmol ekulk sszekapcsoldsa, a vastag
filamentum kpzs, a feji rszek ellenttes irny
polarizcijt eredmnyezi. Kzpen a kt oldalrl
bepl farki rszek tallkozsa egy kb. 300 nm
bosszsg csupasz szakaszt eredmnyez. A vastag filamentum kt vge irnyba az n. tsks znk mutatnak, ahol az elemelked nyaki s feji
rszek a vastag filamentum kzepe irnyba csuklszer elmozduls ra kpesek, kt hajlkony n.
kapocs (binge) rgi segtsgve!. A feji rszek elrendezdse a vastag fi lamentum keresztmetszete
fel l nzve, a krfogaton hat svot alkot. Ezek a s-

KONTRAKTILIS RENSZER

)))) )) )))))) )))))))) ))))}) )) )))) )) )) )))))))) )))) )))))))))))) >))) )))) )))) )) ))))))))))>))) ))}) )))) )) )) )}})}))))} )) )))})) >>)))} )) )) )) )))) )})) )))) ))))))

vok a vastag filamentumot krlvev hat vkony

filamentum fe l tekintenek. Az azonos svoken
bell a feji rszek ismtldsnek tvolsga kb. 58
nm.

A vkony filamentum rendszer

A vkony fi lamentumok alapvzt az aktin fehrje kt gyngysorszeren sszekapcsold
polimerje, az n. F (fibrillris) aktin alkotja. Az
aktin monomer, a G (globulris) aktin molekulatmege 42 kD. Az lvilgban egyik legltalnosabban elfordul fehrje. Alfa tpus aktin alko~a a
szv, a vz s a simaizmok kontraktilis rendszernek vkony filamentumrendszert, a bta s gamma tpus aktin a citoszkeletlis rendszer rsze s
gyakorlatilag minden sejtben megtallhat.
Az aktin polimerizci, a miozin vastag filamentum kpzshez hasonlan, alacsony ioners
sgen vgbemen spontn, exergonikus folyamat.
Eredmnye a tbb milli dalton molekula- tmeg
F aktin, amelynek vge a Z vonal (lsd albb)
struktrjba gyazdva a kontraktilis rendszer
mechanikai ertv itelnek legfontosabb lehorgonyzsi pon~t alkotja (6-18. bra).
Az aktin polimer ketts gyngysorszem elrendezdsekt tekered rkot hagy szabadon, melyben
egy msik fibrillris fehrje, a troporniozin kbelszer ketts helixei fekszenek bele. A tropomiozin
monomer molekulatmege 70 kD. A tropomiozin
kapcsoldsa elfedi az aktin monornrek felszinn

tropomiozin

azt a rgit, mely alkalmas lehet a ~iozin fejjel

kereszthidak kialaktsra. 38 nm tvolsgra ismtldve a tropomiozin-rnolekulhoz kapcsoldva helyezkedik el a troponinkomplex, mely hrom
alegysgbl pl fel. Ezek a tropomiozinhoz kapcsold troponin T, a kalcium kt domneket tartalmaz troponin C, valamint az aktin kereszthdktsvel interakciba lpni kpestroponinI (inhibitoros) alegysg. Ezek molekulatmege 37 kD
(TnT), 18 kD (TnC), illetve 24 kD (Tni).

A kontrakci mechanizmusa
A kereszthdciklus. Az izomrostok erkifejtse
a vastag s vkony filamentumok kztti kereszthidak kialakulsnak s szinkronizlt elmozdulsnak kvetkeztben jn ltre. Ezt a fo lyamatot
kereszthdciklusnak (cross bridge cycle) nevezik

(6-19. bra).
A kontrakci befejeztvel, a mioz inmolekula fej i
rszhez ATP kapcsoldik, az aktomiozin kapcsolat, azaz a kereszthd sztvlik, az izom elernyed.
Az j abb kontrakci kezdetn a miozin fej ATPz
aktivitsnak hatsra a kttt A TP ADP-re s
anorganikus foszftra bomlik. Az ADP ktve marad a miozinfejen s kialakul a kereszthdkapcsolat
a vkony filamentum egyik aktin monomr kt
helyvel. Ezt kveti a miozin fej i s nyaki rsznek
csuklszer elrnozdulsa, ami a kapcsolt vkony
filarnentumot a szarkorner kzepe (H zna, lsd
albb) fel mozdtja el. Ezalatt az ADP levlik az

TnT Tnl TnC

ll

551

618. bra. A vkony filamentumok felpitse (Tn T, Tn/ s TnC; troponin T, l s C)

552

m>mm> >> m>m >m>m >m>H >

SZE RVEK , SZERV REND SZERE K MKDSNEK BIOK

MJAJ ALAPJ Al

rigor komplex

hidrollzis

6-19. bra. A keresz thdcik lus (cross bridge cycle) folyam

ata

aktom iozin komplcx.rl , mely a kvetkez A TP

kapcsoldsig stabil an fennmarad. Az j ATP
kapcsoldsa kzvetlen felttele az izom elerny edsn ek. (ATP hinyban kialakul rigor llapo t
megfigyelhet a hullam erevs g kialak ulsa sorn
is. Ers izonu nunka, menekls, gyalogsgi roham
sorn az izomz at alacso ny A TP-sz intje rvn a
huiJamerevs g pillanatszeren bellh at s ponto san megrizheti a hall pillan atna k testhelyzet t
A hullam erevs g ksbbi oldd sa mr fehrjebont folyamatok, a kontraktilis fehrjk proteolz isnek kvet kezm nye, a normlis izomrelaxcihoz nincsen kze).
A miozi nmole kula nma gban minimlis ATPbont aktivitssal rende lkezik. Az aktinn ak nincsen ATP z aktivitsa. A kt fehrje egyttesen,

magn zium ion jelenl tbe n a miozin sajt ATPz

aktivitsnl kb. l 00-sz or intenzvebben bontja az
A TP-t. Amen nyibe n a rends zerhe z a vkony filamentu m tbbi fehrjekomponenst, a tropomiozint
s a troponin komp lex tagjai t is hozz adjuk az
ATPz aktivi ts husza d rszr e cskken. Ezt a jeJ entsen cskk ent aktivi tst ismt a maxim
lis
szintr e lehet emeln i, ha a rends zerhe z mikrornolris konce ntrci ban kalciu miono kat adunk.
Mind ez arra utal, hogy a tropomiozin, troponin
komp lex kalciu mrz kenny teszi az izom kontraktilis rendszert, ez ltal megh atroz jelents
ge van a kontrakci/relaxci szablyozsban.
A tropo ninko mplex ek, a vkon y filamentum
hossz ban kb. 38 nm tvolsgra kvet ik egym st,
kijel lve a kereszthidak kialakulsnak lehetsges

KONTRAKTILIS REN ZER

>>)))))))) )))))))))))))))))) >>>>>>>>)))))))HH>H)))>>) )) )) >>))n ) ) U >>)))>))>U>>)>H)))>>))>H> ))

)))) )))) >>)))U)))) U))>))>>))))))))))))))>> )))) ))

helyeit. Kalciummentes kzegben, kisebb mint

106 M Ca2+ jelenltben, amikor a troponin C nem
kt kalciumot, a tropomiozin s a troponin T a legysg kzelben elhel yezked, s ezltal inhibitoros

+Ca'i

553

troponin I alegysg rfekszik az aktin-miozin

ktsre alkalmas rgijra, az izom relaxlt llapotban van (6-20. bra). Ha az ionizlt kalciumszintje e lri a J 6 M rtket, a troponin C

l~

miozinfej

~-Ca''

keresztmetszet

6-20. bra. Az aktin-miozin kapcsolds kalcium szablyozsa. Tm, tropomiozin; a tbbi rvidftshez lsd a 6-18. brt

554

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>))H))))))H))>>>>>>)))

SZERVEK, SZERVRENDSZER EK MKDSNEK BIOKMIAI ALAPJAJ

kalciumionokat kt, eltvolodik a vkony filamentumtl s elhzza magval az inhibi.toros toponin l

alegysget is. Az aktin-miozin klcsnhats, a kereszthd kialakul.
Izotnis kontrakciban a kereszthdciklus er
csaps lpse sorn a vkony fil amentumok olyan
mrtkben rnozdulnak el a vastag fi lame ntumokhoz kpest, hogy a kvetkez troponinkomplex ltal megjellt kereszth d kthelyek a miozinfejek

szmra e lrhet tvolsgra kerlnek s a kvetkez kereszthdciklus ott fog lezajlani, az izom rvidl. Amennyiben az izornra hrul terhels nagyobb a miozin fej i, nyaki rszek ercsapsa sorn
kifejthet ernl, a filamentumok egymshoz kpest nem rnozdulnak el, az jabb kereszthidak
ugyanott alakulnak ki ahol az elz kontrakciban
voltak. Ez az izometris kontrakcira jellemz llapot.

adenilt-ciklz

PKA
(inaktv)

cAMP

ATP

CR,-cAM P,
PKA

(aktv)
ATP

2
Ca2 + kalmodulin E ) Ca -kalmodulin
komplex

ADP

~L

MLC-kinz ~(===;:==~====Z)
~
7MLC-foszfatz

MLC-kinz - P
(inaktfv, nagyon gyengn kt
ca-karmodufin kompfexet)

pl

Ca2 -kalmodulinMLC-kinz
(aktiv)

miozin
(elernyedt)

miozin- P
(sszehzdott)

6-21 . bra. A simaizom-kontrakci szablyozsi mechanizmusa. PKA, protein-kinz A; MLC, miozin knny lnc (myosine
light chain)

KONTRAKTILIS RENSZER

)))) )))))) )))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )) )) )) )))))))) )))))))))) ))>) >))))) >)>) )))))))) )))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))

A troponin- tropomiozin komplex szerepe a kalcium rzkenysg kzvettsben csak a vz s

szvizomzatban rvnyesl. Simaizmokban ezt a
szablyozszerepeta rniozinfej egyik knny lnca, a foszforillhat n. P knny lnc veszi t. A
simaizomban a miozin P knny lncok foszforilcijrt, defoszforilcijrt felels kinzok,
foszfatzok szmos jeltviteli rendszer hatst
kzvetteni kpesek (6-21. bra). Vgs soron ezek
hatrozzk meg a simaizmok szervrendszerenknt
rendkvl heterogn s nagy alkalmazkodsi kpessget mutat kontrakcis relaxcis llapott.
Az izomfehljk s az izommkds megismersben korszakosjelentsg volt Szent-Gyrgyi Albert s munkatrsai,

Banga Ilona s Straub F. Brn a harmincas vek vgn,

Szegeden fo lytatott munkssga.

Az rett harntcskolt izom felpts.

Szupramolekulris struktra.
A harntcskolt izmok kifejlett llapotukban kteges kpzdmnyeket alkotnak. Felpt egysgk az izomrostok, melyek lefutsa, elrendezdse
nagyrszt az anatmiai helyzettel, erkifejtssel,
rvidlsi kpessggel fgg ssze.
A rostok tmegt nagyrszt a kontraktilis appartust tartalmaz miofibrillumok kpezik. Ezen kivl felismerhetk a szarkolemma al szorult sejtmagok, a szarkatubulris rendszer elemei, a
rnitokondriumok, glikognszemcsk. Ezek menynyisge, eloszlsa jl tkrzi az izomrost kontrakci sebessgt, anyagcserejellegt s az aktulis
tplltsgi llapotot is.
A miofbrillumok kpezik a szinkronizlt kontrakci megvalsulsnak szupramolekulris rendszert. Vilgosan mutatjk a harntcskolatot,
amely a kt keskeny elektrondenz Z vonal kztt,
szarkornerenknt az albbi rszleteket mutatja:
csekly elektrondenzits 1/2 izotrop I sv, az er
sebben elektrondenz anizotrop A sv, melynek kzepn a vilgosabban festd H sv tallhat
(6-22. bra) . Nagy felbonts elektronmikroszkpos kpeken felismerhet, hogy az A svban az n.
vastag filamentumok helyezkednek el. Az I sv kt
fele, a Z membrnhoz kapcsold, kt szomszdos
szarkomerbe nyl vkony filamentumrendszert
tartalmazza. A vkony filamentumok benylnak a
vastag filmentumok kz, s a H zna hatrn r-

555

nek vget. Keresztmetszeti elektronmikroszkpos

k pen az I svban a vkony filamentumok hexagonlis szablyos rendszere, a H znban a vastag
fi lamenturnok trigonlis rendszere ltszik. Az A
sv legsttebb festds szakaszn a hexagonlis
s a trigonlis rcspontok szablyos szuperpozcija lthat. Az ultrastruktra tkletes megrzse
mellett ebben a svban felismerhetek a vastag s
vkony filamentumok kztt hzd kereszthidak
IS.

A vzizom hossz-feszls sszefggse,

a cssz filamentum (sliding fi/ament)
mode/1
A vzizomrostok feszlsi, erkifejtsi kpessge nagymrtkben fgg a szarkomerek hossztL
Maximlis feszls szlelhet ha a szarkomerek
hossza 2,0- 2,25 f.!m (6-22. bra). Ezt meghalad
szarkornerhossz mellett a feszls kpessge fokozatosan cskken, 3,5 f.!In felett aktv fesz lsre mr
nem kpes az izom (a ktszveti , tmaszt struktrk passzv feszlse termszetesen ilyenkor
jobban rvnyesl). A szarkornerhosszat rvidtve,
a feszls kpessg elbb enyhbb temben, majd
kb. l ,6 f.!ID alatt rohamosan cskken. l ,2 f.!m
szarkornerhossz alatt az izom erkifejtsre ugyancsak kptelenn vlik.
A fenti megfigyelsek arra utalnak, hogy az izom
erkifejtsi , aktv fesztsi kpessge a vastag s
vkony filamentumok kztt kialakul kereszthidak szmval arnyos. A kereszthidalkots kpessge legnagyobb a vastag filamentum kt vge fel
elhelyezked n. tsks szakasz s a vkony
filamentum maximlis tfedse esetn. Nyjts sorn ezen tfed szakasz hossza cskken, majd 3,65
f.!ID szarkornerhossz mellett a ktfle filamentumrendszer sztcsszsa kvetkezik, kereszthid kpzsre nem marad l ehetsg. Ilyenkor elektronmikroszkppal a H zna kiterjedse ltszik, az A
sv teljes hosszra.
Rvidtett izomban a feszlskpessget fokozatosan cskkenti a kt vkony filamentum sszetkzse a szarkorner kzepn (a H sv eltnse az
elektronrnikroszkpos kpen). Tovbb rvidtve
az izmot a vkony filamentumok torldsa s a
vastag filamentumok tkzse a Z struktrkhoz
rneredekebben tovbb rontja az erkifej ts lehet-

556

ZERV EK, SZ ER RENDSZE REK M " KDSN EK BIOKMJA l ALAPJAJ

)))))))))))HU))))) ))>))))))))J))))U)))))U~>>>U))>>>>>n))))

c-100
ro
.D
ro

o~80
(/)

:ro

E 60
ro

x
E

~40

:o
...

(l)

- 20 Q)

o ~~==~----------.---------.-------------------~~~~
1,5

2
2,5
a Z cskok tvolsga

3,5

Z vonal

T --

~
~~~
~
~~~
------ - rr~~

3,65

1/2 l sv

~tm

A sv

2~~
2,25~-tm

6-22. bra. Az izomhossz s fesz ls sszefgg se

sgeit llyenkor az l svok eltnse lesz j el l emz

az elektronm ikroszkpos kpen. Vgl a vkony
fi lamentum vgek ell enkez oldali Z vonalba tkzse az aktv feszls l e hetsgt vgleg megszn teti .
Mindezen sszefgg sek gondos tanulmnyozsa alapjn szletett meg az izomkontrakci mig
legelfogadottabb s ksrletesen legjobban altmasztott modellje, az n cssz filamentum

(sliding fil ament) modell. Ennek lnyege, hogy az

izom rvidls e a vastag s a vkony filamentum
rendszer egymsh oz viszonytott elcsszs nak
kvetkezmnye. A Z lemez, mint a citoszkele tlis
hlzat rsze lehorgony ozza a vkony fil amentumokat. Kontrakc ikor a vastag fila mentumokkal
kialaktot t kereszthidak, illetve ezek elmozdul sa
behzza a vkony filamentu m rendszert a vastag
filamentumok kztti trbe, am i a citoszkeletlis,

'

..

KONTRAKTILIS RENSZER

rostok rvn makroszk posan is

szlelhet elmozduls t s/vagy erkifejtst eredmnyez. Relaxcib an a kereszthida k felszakadnak s a passzvan megfeszte tt vz struktrk
rugalmassga kvetkeztb en a vastag s vkony
filamentumok sztcsszna k, az izom makroszk posan is szlelhet mrtkben megnylik.
A vzizmok maximlis rvidlsi kpessge a
sliding filament modellnek megfelelen kb. a nyugalmi hossz J/3-a. A prhuzamos, hosszanti rostlefuts izmokban ez megegyezik az izom anatmiai
hossznak 113-val. Olyan iz mokban, ahol a rostok
lefutsa valamilyen szgben eltr az izom tengelytl, a rvidls mrtke a rostlefutss al prhuzamos skban 1/3, a teljes izomra nzve ez kisebb
(a lefutsi szg koszinusv al megszorzott rtk lehet). Ezen izmokban viszont az erkifejts mrtke
nagyobb, mivel a ferde rostlefuts miatt, azonos
izomtrfogatban sokkal tbb kereszthd kialakulsra nylik le he tsg. A maxim lis erkifejts mrtke az izom funkcionli s keresztmetszetvel arnyos amely a rostiefutsra merleges skban mrhet keresztmets zetnek felel meg.
n,

ktszveti

A kalciumszignl keletkez se
s elimincija izomban
A kalciumszignl s az izom
szarkatubulris rendszere
Az izomkontra kci s - re laxci szab lyoz
szignlja a citoplazma tikus szabad kalcium kencentrci vltozsa. Ha a kszbinge rt meghalad
stimulus r egy izmot, a tovahalad akcis potencil kialakuls t l 0- 15 ms ksssel kveti az
intracellulris kalci um szint emelkedse . A kalciumszign l idbeli dinamikja nagyban fgg az
izom kontrakcis sajtsgaitL Gyors kontrakci j
izomrostban rvid ide ig tart, nagyobb ampl itdj szignl, lass izomban kisebb ampl itdj, lassbb lefuts ka lciumjel sz le lhet. A kalciumszignl leszll szrnak kezdetn, a stimulus idejtl szmtva kb. 50 ms elteltvel kezddik meg
az izom feszlse. A feszls nvekeds e folyamatosan tart a kalciumszi gnl leszll szra ideje
alatt (6-23. bra) .
Fenti megfigyelsek arra utalnak hogy az akcis
potencilt kveten megemelke dett szabad kalci-

akcis otencil
Ca 2 +-jel
elektromos stimulus
id

6-23. bra. Az akcis potencil, a kalciumszig nl s a

kontrakci idbeli lefutsa a vzizomban

um szint, a kthelyek affinitsi konstans szintjt

elrve kapcsoldi k a troponin C kthelyeihez. Ez
vezet a kontrakci elindtsh oz, egyttal a szabad
kalc ium szint cskkens hez. Re laxld izomban
a troponin C-rl levl kalciumion ok vagy azonnal
ms kompartme ntekbe kerlnek, vagy tmenetileg
kalcium pufferol fehrj khez ktdnek, gy relaxciban jabb tmeneti szabad kalcium szint
emelkeds nem lesz megftgyelbet.
A vzizomros tok s a szvizomsejtek igen fejlett
s rendezett bel s membrn hlzattal az n.
szarkatubu lris rendszerre l rendelkezn ek. Ennek
rszei a felszni membrn, a szarkolemma betremkeds vel kialakult transzverz lis, T tubulus
rendszer. Ennek Iumene folyamatos teret kpez az
extracellulris trrel br a diffzi korltozott volta miatt a T tubulusok lumenben tmenetileg az
extracellul ristl e ltr ionkoncent rcik is kia lakulnak (6-24. bra). Az izormostok endoplazm atikus retikulum hlzata szinte teljes egszben a
kalc iumraktrozsra s -felszabad tsra specializldott szaroplazm atikus retikulumm (SR) alakult.
Ennek morfolgia i rszei, a kontraktilis appartussal prhuzamo s csatornka t kpez longitudin lis
tubulus rendszer, s a szarkomere k kt szln tgulatot alkot terminlis ciszternk. Mkdsbeli klnbsg a terminlis cisztem k T tubulus fel li n.
junkcionl is felszne, valamint a szarkoplazma-

558

>)))))))))))>>>>H)))))))))))))))))))>)>>>>>>>>>>>>>>>>>

SZERVEK, SZERVRENDSZEREK M KDSNEK BIOKMJAl ALAPJAl

miofibrillum - --

terminlis ciszterna
longitudinlis tubulus

~--+---

a szarkolemma
invagincja,
melybl a
T tubulus ered

SR membrn Uunctionalis SR)

6-24. bra. A szarkatubulris rendszer felptse vzizomban. SR; szarkoplazmatikus retikulum; RyR, rianodinreceptor;
DHPR, dihidropiridin-receptor

tikus retikulum rendszer tbbi membrn terlete

kztt mutathat ki . Az elbbi a kalcium felszabadtsrt, az utbbi a kalcium visszvtelrt felels.

A kalciumfelszabaduls mechanizmusa
A kalciumfelszabadts, a felszni mernbrnrl a
T tubuluson beterj ed akcis potencil hatsra indul. A T tubulus rnembrnban tetrdokat alkot L
tpus kalciumcsatomk, ms nven dihidropiri-

din- (OHP) receptorok szinkronizlt elmozdulsa,

konformci vltozsa az SR membrn junkcicnlis felsznbl elemelked kalciumfelszabadt '
csatorna fehrjk, a rianadinreceptorok zrszerkezett megnyitja s az SR lumenbl a kalcium elektrokmiai gradiensnek irnyba a szarkoplazmatikus trbe, a kontraktilis fehrjkkel azonos
kompartmentbe ramlik (6-25. bra).
A riana dinreceptor ngy azonos, 450 kO rnolekulatmeg al egysgb l fe lpl tetramer. Az SR
lumen irnyba a ngy alegysg egy kzs csator-

KONTRA KTILIS RENSZER

)) )) >>))>>>H>>>)> )))HH>
) ) )) )) )) >)>))) >))))))))))))) )))) )))))))) )})))))) )) )) )))) ))))))) ) )) )) >))>)) )) ))H )) )) )) )) )))) ))))})

>>))))))>) )H)))))>>))))

szarkoplazmatikus
retikulum Iumene

2.
extracellulris tr

OG

szarkoplazmatikus
retikulum Iumene

o0

0
e
e Ca20+-ionok

o o

00
Ca2+-ionok

3.

l P3-szenzitv
Ca2' -csatorna

endoplazmat ikus
retikulum Iumene

oo o

Ca2+-ionok

6-25. bra. Az excitcis-k ontrakcis kapcsols mechanizmu sa a vz- (1), a szv- (2) s a simaizomba n (3)

559

560

"'""m>>>~>>>>>h>>>mm>>

SZERVEK, SZERVR EN DSZEREK MKDSNEK BIOKMJAI ALAPJAJ

nt alkot, majd ez a csatorna, ajunkcionlis rs kzepnek magassgban ngyfel vlik, derkszgben megtrik s a szarkoplazmatikus tr fel
szjadzik. A rianadinreceptor-csatorna zrszerkezete a DHP-receptor szomszdsgban helyezkedik el. Vzizomban ez kzvetlen mechanikai
kapcsolatot jelent, aDHP-receptorok szinkronizlt
konformcivltozsa nmagban el egend a zr
nyitshoz. A vzizomrostok gy kalciummentes
extracellulris folyadkban is kpesek aktivldni.
A szvizom tpus DHP-receptor kzvetlen mechanikai kapcsolatot nem alkot a rianodinreceptor
zrszerkezetvel. Az akcis potencil hullm hatsra megnyl L tpus kalciumcsatorna DHP receptor kis mennyisg, n. trigger kalciumot ereszt
t, ami elegend a rianodinreceptor zrszerkezetnek nyitshoz, s ezt kveten az SR lumenbl a
nagy mennyisg kalcium kiramlshoz. Ez az
n. kalciuminduklt kalcium release jelensge,
ami megmagyarzza, hogy szvizomsejtek extracellulris kalcium hinyban nem kpesek aktivldni.
Simaizomsejtek kalciumaktivldsa nagyobb
rszt a felszni membrnon keresztl trtnik. Az
intracellulris kalciumraktrak elrse kmiai
szign~ az inozitol-triszfoszft felszabadulsa s
intracellulris diffzija segtsgvel valsul meg.
Ez lassbb folyamat, mint a kzvetlen mechanikus
kapcsolat vzizomban, vagy a kalcium induklt
kalcium release jelensg szvizomban. Tekintettel
a simaizom tpusok jelents heterogenitsra, az
inozitol-triszfoszft jeltviteli rendszer mellett
ms szignl utak is szerepet jtszhatnak a
smaizmok excitcis kontrakcis kapcsolsnak
ltrejttben (lsd mg az 5. 1 fejezetben).

A kalciumvisszavtel mechanizmusa
Az izom relaxcijt az ionizlt kalcium szint
cskkense vltja ki a szakoplazmatikus trben.
Ennek kvetkeztben a kalcium ionok levlnak a
troponin C kthelyeirl, s a troponin I meggtolja az jabb kereszthidak kialakulst.
A troponin C-rl levlt kalcium elimincija elssorban a szarkoplazmatikus retikulum rendszer
lumenbe trtnik. Ez a gradiens ellenben zaj l
iontranszport az SR kalciumATPz (SERCA) enzim mkdsnek eredmnye. A SERCA enzim,

113 kD molekulatmeg integrns membrnfehrje, amely l ATP energijnak felhasznlsval 2

kalciurniont pumpl az SR lumenbe. Ennek sorn
maga tmenetileg foszforilldik, egy aszparaginsav oldallncon, emiatt soroljuk a P-tipus transzport ATPz enzimek csaldjba. A fixlt
transzport sztchiometria (2 kalcium- L ATP) rdekes ellentmondsban ll a relaxci elejn s vgn fennll eltr kalciumgradiens miatt a
transzport eltr energiaignyveL Relaxci kezdetn kevesebb kalcium van a lumenben s tbb a
szarkoplazmatikus trben, br a grdiens ilyenkor
is bellrl kifel mutat. A pumpamkds kvetkeztben egyre alacsonyabb kalciumtartalm trbl kell a kalciumionoknak az egyre magasabb
kalciurnkoncentrcij SR lumen be kerlnie. Ezen
termodinamikai ellentmonds lehetsges magyarzatai a pumpa funkcionlis sztkapcsolsnak az
n. csszsnak (slippage) jelensge a relaxci
elejn, amikor az ATP-hidrolzis energija nagyobb rszben hv alakul. Tovbbi lehetsg a
felvett kalcium megktse az SR lumenben jelenlv kalciumkt fehrjk, calsequestrin s
calreticulin ltal.
Az izomrelaxci sebessge legtbb izomban
kzvetlenl a SERCA pumpa aktivitsnak vltozsaival egytt vltozik, gy az sebessg meghatroz, limitl lpsnek tekinthet. Az SR rendszer
fejlettsge, a SERCA enzim izoforma expresszija
eltr az egyes rosttpusokban. Gyors kontrakcij
izmokban igen fej lett szarkatubulris hlzat s a
SERCA enzim gyors izoformja tallhat. Lass
izmokban s szvizomban az egsz szarkotubulris
rendszer kevsb kiterjedt, s az alacsonyabb ak:tivits lass/szv tpus SERCA enzim expresszldik.
Szvizomban az SR membrn lipidrtegben elhelyezked ersen apolris jelleg preteolipid a
foszfolarnban fejt ki szablyoz szerepet. Ezen
foszforillhat fehrje defoszforillt llapotban a
SERCA enzimhez kapcsoldik s cskkenti annak '
pumpaaktivitst. Bta-adrenerg stimulcira bekvetkez foszforilcija levlasztja a faszfolarnbnt a SERCA enzirnrl, s annak specifikus
aktivitst kb. 50%-kal emelni kpes.
Egyes fajokban (pl. halak, ktltek) az SR pumparendszer-kapacitsa nem elegend a relaxci
sebessge ltal megkvetelt kalciumeliminci
vgrehajtshoz. Ezen fajok izmban egy nagyobb

KONTRA KTILIS RENSZER

mennyisgben jelen lv kalciumkt fehrje, a

parvalbumin kti meg az tmenetileg a troponin
C-rl levl kalciumionokat, lehetv tve ezzel
az izom relaxcijt, majd a kalciumionok a
SERCA enzim kapacitsnak megfelel sebessggel kerlnek tovbb az SR lumenbe.

Az izomkontrakci
energiaszksgletnek biztostsa
Az izommkds energiaszksglett dnt
mrtkben a kereszthd ciklus sorn az aktorniozin
ltal elbontott ATP jelenti. A TP-t ignyl endergonikus fo lyamatok az ionpumpk, e l ssorban a
SERCA enzim mkdse . Kisebb m rtkben energiafelhasznlst jelentenek az izom intermedier
anyagcseretjainak aktivcis lpsei, valamint az
anabolikus fo lyamatok endoterm szakaszai is.
Az ATP-szksglet biztostsnak mechanizmusa nagyban fgg az izom anyagcseretpustL Szv
s oxidatv tpus vzizomban a zsrsav- s ketontest-oxidci, valarnint kisebb mrtkben az aerob
glikolzis jtszik szerepet. Ez utbbi a vrplyb l
fe lvett glukzt hasznostja, rnivel az oxidatv
anyagcserj izmok glikognraktrral nem rendelkeznek. Az oxidatv anyagcsereutak fontossgra
utal ezen izmokban a rnitokondriumok nagy szma
s trfogata. Az oxidatv energiatermels oxignszksgletta gazdag kapillarizci mellett a magas mioglobintartalom biztostja, ami egyttal az
izom vrs sznrt is felels. Kiemelkeden magas a merl letmdot folytat emlsk izmainak
mioglobin tartalma.
A glikolitikus anyagcserj izmok energiaforrsa az anaerob g likolizis. Ezt nagyrszt a rostok sajt glikognraktra ltja el szubsztrttal. Ennek
kimerlse utn a glukzfelvtel sebessge kzvetlenl a vrbl nem elegend a gyors kontrakcitpus energia szksgletnek maradktalan
biztostsra. Ez magyarzza ezen izomrostok fradkonysgt. A g lukzfelvtelt az inzulindependens GLUT 4 transzporter katalizlja. Az anaerob
glikolzis vgtermke a tejsav, ami felhalmozds
esetn loklisan illetve az izombl kikerlve generalizltan metabolikus acidos ist okoz, s hozzjrul az izomfrads kialakulshoz. Az izombl
kikerl tejsav a mjban piruvtorr keresztl be-

kapcsoldik a glukoneogenezis folyamatba

(Cori-kr).
Az izom energiaraktroz kapacitst jelentsen
nve ini kpes a kreatin-foszft kpzse. A kreatin-kinz enzim hatsra a felesleges ATP
foszftcsoportjt kreatinmolekulra transzferlja,
gy ADP s foszfok:reatin keletkezik, ami szintn
makroerg ktst tartalmaz. Izommunka vgzsekor, amint az ATP-szint lecskken, a kreatinfoszft leadja a foszftcsoportot az ADP-nek, s
visszaalakul kreatinn. A folyamatot katalizl enzim, szv s vzizomra specifikus izoformi rtkes diagnosztikus param terek izomkrosodsok
detektlsban (miokardilis infarktus, izombetegsgek). Hasonl energiaraktroz, jrahasznost
folyamat a miokinz vagy adenilt-kinz enzim lta l katalizt 2 ADP = A TP + AMP reakc i, ami. a
kontrakci sorn nem hasznosthat ADP-molekulk felt ismt felhasznlhat llapotba hozza.
Ezen folyamatok rszletei a 2. fejezetben olvashatk.
Az izomszvet anyagcsere-folyamatainak intenz itsa munkavgzs sorn eltr mrtkben vltoz ik. 12 msodpercig tart, maximl is izommunka
nyomn az oxignfogyaszts 4 2-szeres emelkedst ro utat. A zsrsavfelhasznls arnya a munkavgzs eltti 69%-rl 18 %-ra cskken, mg a
sznhidrt-felbasznls arn ya 31 %-rl 82%-ra
emelkedik. A glikogenolzis s glikolizis intenztsa 35-szrs, a citrt-ciklus intenzitsa 3,2-szeres
emelkedst mutat. Ezzel sszhangban a tejsavkpzs intenzitsa a nyugalmi llapotban megfigyelhet szint 14-szeresre emelkedik.

Az izomszvet alkalmazkodsi
reakcii
Az izomfrads, izomlz
Az izomfrads komplex folyamat eredmnye.
Fradsnak nevezzk azt az llapotot amikor az
izomkontrakci ereje s/vagy sebessge nem tud
megfele lni a vele szemben tmasztott elvrsoknak. Elmletileg a frads ltrejhet az excitcis
kontrakcis kapcsolat, a kontraktilis rendszer, a
metabolikus energiabiztosts, illetve a kalciumv isszavtel szintjn. A frad izomban megfigyelhet a glikognraktrak kirlse, a loklis pro-

562

>>>>>>>m>m>>>m>>>>>m>>>>

SZERVEK, SZERVRENDSZEREK MKDSNEK BIOKMJAl ALAPJAl

ton-, tejsav- s anorganikus foszft kencentrci

emelkedse, kliumionok kiramlsa, a metabolikus bomlstermkek felhalmozdsa okozta hiperozmzis miatti vzberamls. A kreatin-foszft
szintje lecskken, gyakorlatilag eltnik a fradt
izombl, ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy az
ATP-szint jel ents fradsban sem szmotteven
alacsonyabb.
Egszsges izomban a rootoros vglemezben a
transzmitter- (acetilkolin) felszabaduls cskkense nemjtszik szerepeta frad s kialakulsban. A
metabolikus duzzads az excitcis kontrakcis
kapcsolat elemeinek sszerendezett mkdst zavarja meg. A kliumveszts, acidosis, anorganikus
foszft felhalmozds egyttesen eredmnyezik a
kereszthdmkds, illetve a SERCA enzim mkdsnek cskkenst. Szvelgtelensgben el
szr a relaxci sebessge cskken, jelezve a
kalcium-visszavteli folyamatok nagyobb rzkenysgt s korai rintettsgt a fradsi folyamatban.
Az izomlz nem azonos az izom fradsvaL
Htterben durva morfolgiai krosodsok, filamentumok, membrnelemek disztorzija, sztesse, esetleg teljes rostok pusztulsa ll. Izomlz
kialakulst elssorban n. excentrikus izommunkban figyelhetjk meg, amikor tlnyjtott izom
vgez erkifejtst. Hegyrl lefel jvet a quadriceps izomban sokkal ersebb izomlz alakul ki,
mint fe lfel mszs sorn. Egyik lbunkkal ismtelten fe l, msikkallefel lpve egy emelvnyrl, a
pozitv munkt (felfel lpst) vgz lb izmaiban
a frads biokmiai paramterei sokkal kifejezettebben mrhetek, mg a negatv munkt (lefel lpst) vgz lb izmaiban sokkal slyosabb
izomlzat kapunk, amely a frads biokmiai vltozsainak megsznte utn is, akr napokig fennmarad.

edzse az oxidatv anyagcsere kapacits, mioglobin-tartalom nvekedst eredmnyezi, ezltal

az oxignadssg trkpessg is javul.
A kontrakcis jelleg megvltozsa norml, termszetes edzsi protokollok hatsra nemigen kvetkezik be. Az izom beidegzsi tpustl eltr
frekvencival az izmokat tartsan ingerelve, kereszt innervci vagy elektromos impulzusok segitsgvel, a lass fehrje izofonnk (miozin,
troponin komplex, SERCA stb.) gyors tpusra
cserlbetk, illetve fordtva a gyors izoformk lass tpusra vlthatk. Ezek az talakulsok, hossz,
akr tbb hetes ingerlst ignyelnek. Gnexpresszi-vltozsok, miogenikus faktorok, idegi s
mechanikus tnyezk egyttesen jtszanak szerepet ltrejttben. Pajzsmirigyhonnek hatsra
szintn a gyors izoformk expresszija vlik er
teljesebb.

Az izom adaptcija, plaszticitsa

Az izomszvet citoszkeletlis
vzrendszere

Az izom sajtsgai szmos tnyez hatsra mdosulhatnak, talakulhatnak. Fokozott terhels,

rendszeres edzs hatsra elssorban az anyagcserejelleg megvltozsa figyelhet meg. A gyors
glikolitikus rostok nagyobb fradstrssel rendelkez gyors oxidatv-glikolitikus rostokk alakulnak. Lass oxidatv rostok megfelel stratgij

Az izomplaszticits, illetve -transzformci

gyakorlati orvosi felhasznlsa a kardiomioplasztika mtt, amikor a szvizom elgtelensgnek korriglsra a mellregbe behzott m.
latissimus dorsibl ksztenek egy msodik
izomburkot a sziv krl. Ez megfelel frekvencival ingerelve a pumpafunkeit javtja. A
latissimus dorsi rostjainak folyamatos szvfrekvencij mkdtetse a fradsgtrs fokozsa
nlkl nem lehetsges. Ezrt a kardiomioplasztika mtte eltt hetekig tart krnikus
alacsony frekvencij ingerlssei az izmot lass oxidatv tpusv kell transzformlni. Hasonl elkezels utn am. gracilis incontinens
betegek llapotnak javtsra a sphincter ani
megerstsre hasznlhat.

Az aktv kontrakci ertvitelt, valamint a jemechanikai terhelssei szembeni

ellenll kpessget, a rendezett miofibrillris s
szarkotubulris struktrk integritsnak megr
zst fejlett citoszkeletlis rendszer biztostja az
izomrostokban. Ennek rszei a Z vonal s a
lents mrtk:

KONTRAKTILI RENSZER

\))))))))))))))))n>))))))U)))))))))))))))))))))))))))) )),))))))))))))))))))))))n)U)))))))))))))H)>)HU))))) ))))))))))))}))))))))>)H))>))))))))

miofilamentumok vzrendszere, illetve a membrn

citoszkeletlis rendszer elemei.
A Z vonal alapvzt a l 00 kD tmeg monomerekbl felpl alfa-aktinin-h lzat alkotja. Ebben
az alapvzban rgzlnek a vkony filamentumok,
rszben az F aktin rszben az ehhez kapcsold
citoszkeletlis fehrje, a nebulin reven. A
filamentum rendszer msik fontos c itoszkeletlis
eleme a titin. A jelenleg ismert legnagyobb molekulatmeg fehrje (2,5 megaD) a Z vonal s a
vastag filemtumok kztt helyezkedik el. Merev
rsze hozzilleszkedik a vastag filamenturnokhoz,
s a szarkorner kzepig ksri azokat. A molekula
msikrsze szabadon hzdik a vastag filamentum
folytatsaknt a vkony filamentumok kztti trben, s a Z vonal llomnyban rgzl. Periodikusan ismtld, rugszeren megnylsra, illetve
sszetekeredsre kpes domnek kvetik ebben a
szakaszban egymst. A titin funkcija az izom tlnyjtsa utn a vastag s vkony filamentumok
eredeti pozcijnak helyrelltsa, illetve vgs
llapotban a nyjts korltozsa.

563

Az intermedier filamentumok kzl a dezmin

szv- s vzizmokban, a vimentin simaizmokban
fordul el. Simaizmok a v imentin mellett dezmint
is tartalmaznak. A dezmin filamentumok annyira
specifikusak a vz- s szvizomsejtekre, hogy
expressz ijuk megjelense a mezenchimlis ssejtek izom irny elktelezett vlsnak korai
markernek tekinthet. A titin, nebulin, illetve az
intermedier filamentumok hlzata fontos irnyt, szablyoz szerepet jtszik az izom morfogenezise, a szarkomerek, filementumok, fibrillumok strukturlis rendezdse sorn.
A membrn citoszkeletlis rendszer feladata az
egyes integrns membrnfehrjk, -receptorok,
-csatornk laterl is diffzijnak szablyozsa, a
bels citoszkeletonnal, illetve az extracellulris
mtrix komponenseivel va l mechanikai kapcsolattarts, a jeltviteli rendszerek mkdsnek tmogatsa. A szarkolemma citoszkeletli kapcsolatai biztostjk, hogy kontrakci, rvidls sorn
az izomrostok felsznrl nem vlik le a membrn.
Kiemelten fontos terlet a rootoros vglcmez,

dystroglycan

6-26. bra. A disztrofin s a hozz kapcsold glikaprotein-komplex elhelyezkedse az izomban

564

>>>>>>>m>H>>>>

SZERVEK, SZERVRENOSZEREK M KOSNEK BIOKMIAI ALAPJAl

junkcicnl is SR struktrk vdelme az aktv izommunka, illetve passzv terhelsek sorn bekvetkez extrm mrtk mechanikai behatsoktl. Ezen
rendszer kiemelkeden fontos tagja a szarkolemma alatt hlzatot alkot disztrofin, amely a citoszkeletlis aktin hlzat s egy a felszini
mernbrnba pl glikoprotein-komplex kztt ltest kapcsolatot (6-26. bra). Hasonl szerkezet
s funkcij fehrje az utrophin, amely elssorban
a T tubulus SR junkci, valamint a mioneurlis
junkci terletre lokalizldik. Szerkezetk er
sen hasonlt a ms sejttpusokban elfordul
membrn citoszkeletlis fehrj e, a spektrin szerkezethez.

Egyes fontosabb izombetegsgek

biokmiai alapjai

A miozin, aktin, tropomiozin, troponin

komplex febrjinek defektusa ritkn fordul
el. Ennek magyarzata elssorban ezen fehrjk igen elterjedt elfordulsa s nlklzhetetlen funkcionlis jelentsge lehet. Egyes
cardiomyopathik, a szvizomzat pumpaelgtelensge htterben a szvtpus miozin izoformk krcsodott expresszija ll. Az izomszvet metabolikus anyagcserezavarai, a mitokondrilis genom krosodsai, a membrn
citoszkeletlis rendszer rkltt betegsgei,
valamint egyes csatornafehrjk defektusai nagyobb jelentsggel brnak az izombetegsgek
kialakulsban.

Az izomszvet fontosabb
anyagcsere-betegsge i

A glikogn raktrozsi betegsgek kzl

szmos rintheti az izom sznhidrt-anyagcserjt. Kzs vonsuk a glikogenolizis,
glikolizis valamelyik lpsnek defektusa, az
ezzel jr fradkonysg, terhelsre bekvetkez grcsk s a glikogn raktrak feltlttt

llapota. Egyes tpusokban a szvizom is rintett. Tekintve, hogy a miokardium energiaszksgletnek biztostsa dnten lipidekbl
s ketontestekbl trtnik a szvizom krosodsa msodiagos metabolikus vagy jeltviteli
hatsok kvetkezmnye lehet glycogenosisokban.
A mitokondrilis genom krosodsbl ered betegsgek jelents s gyakori manifesztcis helye az izomszvet. Ezeket mitokondrilis myopathiknak is nevezik. A mitokondrilis genom srlkenysgt a jelents oxidl
szabadgyk-kpzs magyarzza, a kialakul
defektusok fennmaradst a repair mechanizmusok hinya okozza.
Minden formban ltalban az izom energetikai egyenslynak klnbz mrtk zavara
jellemz, amit morfolgiai krosodsok kisrnek. A slyossg mrtkt befolysolja, hogy a
nukJeris genom rintettsge azonos vagy hasonl fehrjk, enzimek kompenzl expreszszijt megengedi-e.

A citoszkeleton, membrn-citoszkeleto n
rendszer betegsgei izomban

Legfontosabb ismert betegsg ezen csoportban az X kromoszmhoz kttten rkld,

legksbb az let harmadik vtizedben hallhoz vezet Dochenne-betegsg vagy dystrophia musculorum progressiva. A dystrophin
hinyban a membrn-citoszkeleton rendszer
srl, ami a mechanikai ellenll kpessg zavarn, valamint a dystrophinhoz kapcsold
integrns membrnfehrje- glikoprotein komplex szervezdsnek, mkdsnek zavarn
alapszik. Az ismtld restelhalsok kimertik
a satellitasejtek regenercis kapacitst, s az
rintett fik kb. 6-8 ves korukra jrskptelenekk vlnak, majd tovbbi tz-tizenkt v
utn, elssorban a szvizom s a l gzizmok
krosodsa miatt halnak meg. Enyhbb formja a dystrophinopathiknak a Becker-dystrophia, ahol a leolvassi keret megrzttsge

KONTRAKT I L IS RENSZER

H> ~) ))))
)))) )) )) )))H)))))))))))))))))>) )>>))))))))) H )U)))))>) )))) )U))))))))))))))))U)>>))))))

miatt rvidebb, de mg bizonyos mctkben

funkcikpes distrophinm olekulk szintetizldnak az izomban. Egyes dystrophik htterben nem a dystrophin , hanem a dystrophin
asszocilt glikoprotein komplex defektusa ll.

Ioncsator na-betegs gek

az izomszv etben

Ezen betegsgcsoport legfontosab b, gyakori

elforduls kpviselj e a malignus hyperthermia, ami az SR kalciumrel ease csatorna, a
rianadinreceptor fehrje pontmutcijra vezethet vissza. Emberben s sertsekben is
megfi gyeltk. E l bbiben inhalcis anesztetikumok hatsra, utbbiakba n a szllts, vgs eltti stresszhatsokra vltdik ki a roham.
Ennek lnyege hogy a mutns rianodinreceptor-csatorna nyitott llapotnak eslye jelentsen nagyobb, mint a norml fehrje
esetben. Emiatt malignus hyperthermis robamban az izom kalciumma l rasztdik el, ami
hiperkontrakcihoz, a metaboliku s folyamatok
felgyorsul shoz, a tartalk tpanyagok gyors

Az brk elksztsbe n nyjtott segtsgrt a

szerz

> >>>l>)>)-. J )) ) )U>>>)) H)) H~~>>>>)))))))) H)H)

565

felgetsh ez, a hmrsklet ltalnos emelkedshez vezet. Ez slyos letveszlyes komplikciknt jelentkezhe t mtti altats sorn,
illetve sertsekben a hs minsgt krostva,
jelents gazdasgi vesztesge ket okoz.
Az izommemb rnok rdekes trhzt kpezik ms ioncsatorn k genetikai defektusain ak
is. Ezek gyakran a nyugalmi potencil cskkenst fokozott ingerlkenysget, ms esetekben a relaxci elhzdst eredmnye zik.
A myotonival jr llapotok elhzd
izornrelaxcit okoznak. Htterkbe n a kloridvagy a ntriumcsa tornk defektusa ll. A
hyper-, illetve hypokalaemis periodikus paralysises llapotok oka a ntriumcsa tornk defektusa. Ezen betegsgek feltn en gyakran
figyethetek meg teljestmn ysportokra tenysztett llatokon (versenylovak, harci kutyk stb). Ennek oka az, hogy a megbomlo tt
ionegyensly miatt az izom folyamatos kismrtk ingerlsnek van kitve nyugalomban
is, s erre munka hipertrofiv al vlaszol.
A dihidropiridin-recepto r veleszlete tt hinya a muscularis disgenesis. Ilyenkor az izomdifferenci lds az embrionli s fej l ds sorn
a korai miotubulus llapotban elakad. Az lettel sszeegyeztethetetlen llapotot eredmnyez.

ksznetet mond Dr. Rcz G bornak.

A ktszvet s a hm
struktrfehrji

.3.

Machovich Raymund

k tszvet

olyan molekulris s cellulris e leszerkezet, amely biztostja a kl nbz

sejtflesgek szveti struktrkhoz
trt n kapcsoldst, illetve a sejtek migrc ij t
s azok egymssa l trtn k lcsnhatsainak kialaktst. A sejte k kztt makromolekulkb l felp l h lzatos szerkezet ta l lhat, amelyet extracellul ris m trixna k neveznk. Az utbbi legfbb alkoti a klnbz tpus kollagnek, amelyek kollagnrostokat hozn ak ltre, az elasztin,
amely rugalmas rostokat kpez s a proteogliknok, illetve a glukzaminoglik nok (GAG), melyek a mtrix "alapanyagt" a lkotjk. Az extracellulris rntrix illusztr lsra kt p ldt
mutatunk be (6-2 7. bra).
mekb l fe l pl

Em l skben a ktszvet eleme it alkot fehrjk a szervezet sszfehrje-tartalmna k tbb mint

25%-t teszik ki. Ezek e l sso rba n 1ibrzus fehrjk, vizes kzegben nem vagy c a k rosszul olddnak. Feladatuk klnbz, tbbek kztt a
mechanikai funkc ikat ellt szerkezetek kiala ktsa. Leg fbb el fordul si helyk a br, csont, fogak, iz leti porcok s szalagok, rfalak s lta lban
a sej tek kztti szvetek. A koll agnek, az elasztin
s a proteogliknok me llett az extrace llu lris mtrix legjellemzbb kpv i sel i mg a ker a tinok s
kisebb menny isgben a fibronek tin s a la minin.

Ezeken kv l mg szmos ktszveti fehtjeflesg fordul el k l nbz s pecia lizldott funkc ival, de ezek trgyalsa megha ladja keretcinket
Ugyancsak nem kerlnek megbeszlsre egyb,
br biokm iai szempontb l rdekes, de az em beri

szervezet ki a lak ts ba n szerepe t nem j tsz mo lekulk (pl. a selymet alkot fibrzus fehrje, a
ftbroin).

Kollagnek
A ko llagnek tropokollagn a l egysgekb l
plnek fel, amelyekben hrom, egyenknt kb.
l OOO aminosavat tartalmaz lnc tallhat. A hrom, egyenknt balmenetcs he likli s po lipeptidlnc egyttesen egy j obbmenetes szuperhlixet
alkot (6-28. bra). A heliklis szerkezet nem
cx.-h lix. A tropokollagn rd alak zerkezetnek
hossza kb. 300 nm tmrj e pedig J ,5 nm . A hlix
egy menete 3 aminosavat tartalmaz. A hrom lnc
hidrognhidakka l kapcsoldik egymshoz: a
H-donor a peptidktst a lkot G ly - N H csoportja,
az akceptor pedig egy msik p eptidkts, gyakran
a Pro -C=O csoportja. A lncokat alkot aminosavak sszettel t l ftiggen kzel 14 fle kollagnt
lehet megklnbztetni. lta lnossgban jellemz
a nagy G ly- (39% ) s Pro- (25%) tartalmuk. A fehrjeszintzishez felhaszn lt aminosavakon kvl
4-hidroxiprolin s 5-hidr oxilizin fordul e l bennk. Jell emz mg, hogy a tropokollagnlnc okon
be li s a l ncok kztt is kovalens ker eszt ktsek jhetnek ltre, br a kollagnek ciszte int nem
tartalmaznak. Sznl1idrttartalmuk (glukz- galaktz diszacharidegysg ek) vltozatos; a fi brillris szerkezetekben (pl. izleti szalagok)
lta lban kevs, m g a lapszer kollagnszerkezetekben (pl. comea) bsges.

A KT Z ET S A HM TR KT . RFEH RJI

627. bra. Az epi

thelsejtek (a) s az
endothelsejtek (b)
krnyezett kpez
ktszvet sematikus kpe. Az nalap-

>>>H))>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>u>n>>>>n>>>>>>>uHu>> >> >>>> >>>>>n>,,,,,,>>>>>> >H>>>., >n>>H>>>

567

epithelsejtek

anyagot a GAG
(g/ukzaminogliknok
s proteogliknok), a
kollagnek s az
elasztikus rostok kpezik

bazlis Iamina

hzsejt

.. [l
1nt1ma

.-:>

..-:.

...,

l endothelsejtek

- - - - - - - - - - - - - - - - bazlis membrn
~
~ elasztikus r~stok

c~~ lml,omejtok
kollagnrostok

mdia-

GAG ~
1
[

l adventieia

.c:

~~

~111~ 111 ~

c;7 fibroblasztok

kollagnrostok

GAG

l-

A kollagnek nagyfok szaktszilr dsgot mutatnak: az l mm tmrj kollagnszl e lszaktshoz tbb, mint l O kg-os terhels szksges.
A kollagnek fehrjeszerkezete tbb szempontbl is szokatlan.
O A kollagnben szab lyosan ismtl d struktrk jnnek ltre, mert majdnem minden harmadik pozciban Gly tallhat (a globulris
fehrjkben ilyen jelleg szab lyossg nincs).
Mivel a glic in oldallnca kis helyet foglal e l a
trben, gy elfr a szuperh lixen bell, ezltal
nagyobb lehetsget teremt a klnbz
polipeptidlnc ok egymshoz kzeledshe z
(6-28c bra).

A Gly jelentsgre utal , hogy pl. egy glicin

hinya (pontmutci sorn a DNS-ben egy G
988
~ T csere trtnik s gy a Gly helyett Cys
keletkezik) mr e lgsges a hlix rszleges felbomlshoz, ami slyos krkpben (esteegcnesis imperfecta) ny ilvnul meg.

6 A kollagnben ktfle mdosult aminosav is tal lhat: a hidroxilizin (Hy l) s a hidroxiprolin

(Hyp). Mg a hidroxi liz in el ssorban sznhidrt
oldallncok kialaktsban , a hidroxiprolin a
molekula stabilitsban , illetve a hrmas hlix
kialaktsban jtszik szerepet (ez utbbi hi-

568

)))))))))))))).)))))))) ))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))

SZERVEK, SZERVR ENDSZER EK M KDSNEK BIOKMIA I ALAPJAl

1,5 nm

tropakollagn

6-28. bra. A tropokollagn sematikus szerkezete. A hrom polipeptidlncbl kialaktott szuperhlix (a). Tbb szuperhlix
kztt keresztktsek jhetnek ltre (b). A tropokol/agnmolekulk
sszekapcsoldsa mikrofibrillumokat hoz ltre. A szuperhlix
egy menete alulnzetbl (c):
a vonalak peptidlncot, a
pontozott vonalak hidrognhidakat, az res karikk
Ala-t s Pro-t, a kitlttt karikk pedig Gly-t jelkpeznek

keresztkt tt tropakollagnek

a szuperhlix
egy menete

a szuperhlix
,.alu lnzetbl"

nya gyengbb s "trkenyebb" teszi a kollagn szerkezett; lsd ksbb). A hidroxilizin s

a hidroxiprolin nem mdostott aminosava kknt plnek be a polipeptidlncba, hanem a
ksz feh1.jelncban lv Lys s Pro
hidroxillsval jnnek ltre (6-29. bra). A
hdroxi lz enzimek rendkvl specifikusak:
csaklizinn els a-ketoglut arttal, illetve prolinnal s a -ketoglutarttal reaglnak. A molekulris oxign egyik atomja az aminosavra, a msik
a ketosavra kerl, ami jelzi, hogy ezen enzimek
dioxigenzok. Az enzim aktv centrumb an
vasion (Fe2+) fog lal helyet, amelynek visszareduklsho z aszkorht (C-vitamin ) szksges.
C-vitamin hinyban nem trtnik hidroxills.
A kollagnmoleku ln bell lizinek kztt keresztkts ek tallhatk, amelyek a kollagnek
tovbbi stabilizcijt eredmnye zik.

Az ilyen jelleg stabilizci bizonyos ponton

tl azonban mr el nyte lenn is vlhat: az regeds sorn a keresztkt sek szma nvekszik,
ami a kollagn rugalmass gnak cskkens t
eredmnye zi. Ezek szembetn jelei a br rugalmassgnak elvesztse, tovbb a csontok
s izletek fokozott srlkenysge.

A proJin hdroxiltsa jelentsen hozzjrul a

kollagnek stabilitsh oz: egy tropokollagnben a
hlix stabi litsa annl nagyobb, minl tbb benne a
Hyp. A stabilits egyikjelle mzje az olvadspont.
A kollagnek olvadspontja (Tm) az a hmrsklet,
amelynl a molekula hlix szerkezetn ek az 50%-a
megsznik s rendezetlen struktrv (random
coi ll) alakul t. A hidroxi-pro lin szerepnek illusztrlsra egy jellemz plda, hogy a tkeha l -

A J<T ZVET A H M STRUK TRFEH RJl

))))))>>))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))l>>>H>U>))))))))))l)))))H)))))))))))))>))

569

o
ll

- N- c- cl

lizin-hidroxilz

f?r;~~

CH2

CH2

H - C- OH

l
a-ketoglutart

CH2

szukcint

coo-

NH'3"

Lys

5-Hyl

CH 2

CH2

l
C=O

coo
prolin-hidroxilz

CO,

O.

a-ketoglutart

Pro

szukcint

ll

- N - C- C-

CH2
H2C
'\../

c
/"OH
H
4-Hyp

629. bra. A hidroxi-lizin s hidroxi-prolin keletkezse. A prolinon a hidroxilcsoport ms pozciba is kerlhet; itt csak a leggyakoribb szarkezetet mutatjuk be

br-koll agnben

l OOO aminosavban ! 55 Pro s

Hyp fordul el, amelyhez Tm= 16 C rtk trsul (a
tkeh al testhmrsk lete 1oC- 14 C), mg a marhabr-ko ll agnben 232 Pro s Hyp, amelyhez
Tm=39 oc trsul (a testh mrskl et 37 C). Ha a
molekula teljesen elveszti heliklis szerkezett, vagyis ha a hmrsklet emelsvel a hlixet kialakt sszes klcsnhats megsznik, a kollagn
viszkozitsa lecskken, n. zselatin kele tkezik.

A Pro hidroxills hinya emberben a

kollagnstabilits cskkenst eredmnyezi,
amely brlzi kban s vrzsekben nyilvnul

meg, mert azrfalak krosodsa azok fokozott

"trkenysgt" eredmnyezi. Ez trtnik
scorbutban, C-vitamin-hinyos llapotokban
(az ember, bizonyos emberszabs majmok s
a tengerimalac nem tud aszkorbtot szintetizlni).

A kollagnek tovbbi stabilitst eredmnyezi

kovalens keresztktsek kia laku lsa egy tropokollagn rnolekuln bell, illetve 2 vagy tbb
tropokollagn molekula kztt. A ktsek ltrejhetnek kt Lys kztt, de kt hidroxi-lizin s egy
Lys kztt is. Kt Lys kztt is kt k l n bz m-

SZERVEK, SZERVR EN DSZERE K MKD SNEK BIOKM IA I A LA PJAJ

6-30. bra. Keresztktsek kialakulsi lehetsgel klnbz kollagnmolekulk lizinjel kztt. Az els6 esetben az egyik lizinb61
allizin (lizin-aldehid) keletkezik el6bb s az reagl egy msik lizinnel (a), a msik esetben kt
lizinb61 el6bb kt lizin-aldehid keletkezik, majd
azok kondenzldnak kovalens keresztktst
alkotva (b)

""J"'v Lys ""J"'v

H-N

N-H

~)

H2N - (CH2l4 - C- H
l

H - C - (CH ) -C

l
O= C

23

"

C= O

~H,O

lizin-aldehid

Lys

Schiff-bzis
!redukci

H- N

N-

l
l
l
H - C - (CH ) - C - N;- (CH) -C- H
l
23
l l
24
l
O=C

C= O
l

reduklt Schiff-bzis
{lizi nonorleucin )

H- N

~o

o~

H - C - (CH l -C
r
2s
"

O= C

N- H

C -(CH J - C - H

l
C=O

23

lizin-aldehid

~ H,~izin-aldehid

H -N

N-H
l

H - ? - (CH2)s-C

O =C
l

?-CH2 -CH2
~C"

c,

aldol keresztkts

- f-

C=O
l

don alakulhat ki keresztkts. Egyik

esetben az egyik lizinbl elszr lizinaldehid (allizin) keletkezik lizin-oxidz
s 0 2 jelenltben, majd a lizin-aldehid
Schi ff-bzist kpez egy msik lizinnel,
amely redukci utn kovalens ktst
eredmnyez (6-30a bra). A reakci
azonban gy is lejtszdhat, hogy el
szr mindkt lizinmolekula aldehidsznnazka keletkezik, majd ezek aldol
keresztktseket alkotnak (6-30b bra).
Kt hidroxi-lizin s egy lizin oldallnca kztt hrmas keresztkts is ltrejhet, amely n. "hidroxi-piridin- (piridinolin-)" szerkezetet alakt ki {6-31.
bra).
Tbb tropakollagn egysg egyms
mellett kb. 1/4-rsz eltoldssal nagyobb szerkezeti egysgeket, n.
mikrofibrillumoka t kpez (6-28. bra).
A tropakollagnek egyms mellett, illetve egyms utn kapcsoldnak, de
egy sorban elhelyezked trapokollagnek kztt kb. 40 nm mret hiny
("reg" ) tallhat. Az "reg" jelent
szerepet jtszhat bizonyos funkcik betltsben; pl. a csontszvet esetben
az reget kalcium-foszft- (hidroxi l- '
apatit-) (Ca 10(P04 ) 6(0H)2) kristlyok
tltik ki. A tropakollagnek egymssal
kpzett aggregtumai, a mikrofibri llumok, klnben nagyon emlkeztetnek a fibrin monomerek polimerizcijra (lsd a 6.5 fejezetet). Mint ott, itt
is tovbbi mdosulsok trtnnek; keresztktsek jhetnek ltre egy

A KT ZVET S A HM STRUKTRFEHJUti

)))))))))))) )))))))) )) )))))))))))))> )) )))))))))))))))))))))l)))))))>))))))\))))))))))))))) l)))))))))))))))

tropokollagnen bell mind a 3 hlix kztt, mind

pedig klnbz tropokollagn molekulk kztt
is. A mikrofibrillumokban elfordul szablyos ismtldsek elektromikroszkpos kpen jl lthatk; pl. harntcskozs formjban. Mint korbban
emltettk, pusztn egyetlen G ly~ Cys csere igen
jelents vltozst eredmnyezhet egy kollagn rnolekula felptsben s funkcijban, gy nem
csoda, hogy egy-egy aminosaveltrs a tropokollagn elsd leges szerkezetben a legklnbzbb funkc ik elltst szolgl keilagnszerkezeteket hozhat ltre, amelyek a szemlencse,
az inak, az rfalak, a br, az erek stb. feladatait
szolgljk.
A teljessg ignye nlkl , csak pldaknt emltjk meg, hogy az I-es tpus kollagn a brben, az
inakban, csontban, comeban fordul el, a II-es tpus az zletekben, az vegtestben, a Ili-as tpus
azrfalban, brben , a limfoid mirigyekben, a IV-es
tpus a bazlis membrnokban, placentban, az
V-s tipus ugyancsak brben, inakban,
comeban, a VI-os tpus az aortban, izomszvetben, brben, illetve majdnem az sszes ktsz
vetben megtallhat.

571

NH,

l
l .

CH~

OH

l
CH2

CH2

- cl

A kollagn bioszintzise s degradcija

A kollagnek a fibroblasztokban szintetizldnak, de prekurzor fom1ban , mint prokollagnek
A prokollagnek abban klnbznek a tropokollagntl , hogy nagyobbak; mind a hrom lnc N-terminlis s C-terminlis vgn is n. extenzis
peptidek tallhatk. A C-terminlis peptidek kztt S-S hidak alakulnak ki (6-32. bra). Ezek az
extenzis peptidek nagymrtkben eltrnek a tropokollagntl; egyrszt kevs bennk a Gly, Pro,
msrszt ciszteinek tallhatk bennk. Ez teszi lehetv azt, hogy a tropokollagnmolekulk nem
kpeznek a sejten bell rosszul oldd aggregtumokat, s azt is, hogy szintzisk helyrl, a
fibroblaszt sejtekbl kikerlhetnek az extracellulris krnyezetbe. Az extracellulris mtrixban ezutn prokollagn-peptidzok lehastjk az
N-terminlis (kb. 15 kDa) s C-terminlis (kb. 30
kDa) peptideket. Az extenzis peptidek eltvoltsa utn a tropokollagnek o ldkonysga lecskken, a mr korbban elmondottak szerint mikro-

CH~

CH2

- cl

6-31 . bra. A hidroxi-piridin keresztkts kialakulsa kt

Hyl s egy Lys kztt

572

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>>>n>>>>>n>>>

SZERVE K, SZERVR ENDSZEREK M KDSNEK BIOKMIAI ALAPJ Al

prokollagn
peptidzok

N-terminlis

prokollagn
peptidzok

6-32. bra. A prokollagn talakulsa tropokollagnn. Az itt feltntetett talakuls az extracellulris mtrixban jtszdik le

prokollagn
C-terminlis

tropakollagn
--

fibrillumok at kpeznek, s keresztktsek alakulnak ki .

Ha az extenzis peptidek eltvoltsban defektus .lp fel (pl. cskkent prokollagnpeptidz aktivits miatt), az klinikai tnetekben
is megnyilvnul; az ilyen betegek brben s
zleteiben megnveke dett mennyisgben tallhat prokollagn, aminek eredmnye knt az
zletek rendkvl flexibilisek s a br nagymrtkben nyjthat (Ehlers- Danlos-szindrma).
A kollagnek rendkvl stabil fehrjk nemcsak
mechanikai rtelemben, hanem protealitiku s
emsztsse i szemben is. Neutrlis pH-tartom nyban gyakorlatil ag csak a koBagenz ok kpesek
degradcijukra. A kaliagenz ok a szveti
protezok csoportjba tartoznak, mkdsk szaros kapcsolatot alkot az elasztzzal s a
fibrinolitikus rendszerrel (lsd ksbb).
A kollagn degradci jnak azonban fiziolgai s patolgiai jelentsge is van. Fiziolgis lebonts trtnik ltalban olyan fo lyamatokba n,
amelyekben a ktszvetek jrapts re van
szksg, mint pl. sebgygyu ls sorn vagy az
uterus ciklusaiban. A kollagn degradcija fontos
szerepet jtszik olyan ltalnos biolgiai jelensgekben is, mint pl. az llatok metamorfzisa.

--------

Ms oldalrl viszont a kollagnek emsztse

kulcsszere petjtszik olyan patolgis folyamatokban, mint pl. a Clostridium histolyticum ltal !Gvltott gzgangrae na (amelyben a
baktrium egy rendkvl hatkony kollagenz
enzim szekrcij val teszi lehetv invzijt;
a gazdaszerv ezet ktszveti barrierjben a
kollagn minden egyes polipeptidlnct tbb,
mint 200 rszre "darabolja" ). Szveti kollagenzok mkdnek kzre a legtbb gyulladsos folyamatban is, mint pl. a rheumatoid
arthritis vagy a rosszindulat tumorok nvekedse s metasztziskpzse.
A szveti koUagenz neutrlis metalloprotez,
aktv centruma integrns rszt Zn 2+ kpezi, s aktivitshoz Ca2+ jelenlte is szksges. A legjabb
nmenklat ra szerint mtrix metatlo-protez- 1nek (MMP-1) nevezik. Az MMP-1 inaktv
prekurzor formban , mint prokollagenz szintetizldik fibro- blasztokban, makrofgokban,
endothelsejtekben s granulocitkban, de amg az
utbbi sejtflesgb en granulumban troldik s
csak a megfelel ingerre szekretld ik, a tbbi
sej tflesgben szin- tzise utn azonnal kivlasztsra kerl. A prokollage nz aktivldsa, a
zimagn enzimm trtn talakulsa specifikus
proteolzis eredmnye, amelyrt elssorban a
plazmin a felels, br a kallikrein, a tripszin vagy

A KT ZVET S A HM TRUKTRFEHRJI

573

a sztromelizin is kpes a ktivlsra. (A plazmin s

kallikrein funkciit lsd mg a 6.5. fej ezetben, a
tripszint pedig a 2.4. fejezetben.) A sztromelizin
szintn fm-protez (MMP-3), de amellett, hogy a
prokollagenzt aktivlja, a kollagenzzal "szinkronban" mkdik az extracellulris mtrix degradlsban; emszteni kpes a TV-es tpus
kollagnt s degradlja a proteogliknokat, a
Iaminint s a fibronektint. A prokol lagenz szintzise kompliklt szab lyozs a latt ll, amelyben a
krnyez mononukleris sejtek citokintermelse
fontos szerepet jtszik. A c itokinek a megfelel re-

ceptorhoz ktdsk utn a sejtmagban

onkoproteineken
keresztl
aktivljk
a
prokollagenz gn transzkripcijt A kollagnek
szintzist s degradcijt a 6-33. bra foglalja
ssze.

Elasztin
Az e lasztinra jellemz, hogy hasonlan a kollagnhez rendkvl gazdag glicinben s pro linban
(-30 %). Ezenkvl a fehrjben nagy mennyi sg

tibroblaszt

KELETKEZS
degradcis
termkek

4. prokollagn - - -+ tropakollagn

szekrci
5. peptidz

kollagn
'k f'b .
k
mt ro 1 n11umo

6. klcsnhatsok

7.

k ll j k
o ag ne

keresztktse~

( 10.

proteolzis

kollagenz

DEGRADCI

9.

a~

prokollren\ sztromelizin
plazmin

633. bra. A kollagnek kelet kezsnek s lebontsnak semat ikus vzlata. A kollagn kpzdse intra- s extracellulris
folyamatok sszehangolt mkdsn alapszik. A folyamatok sorrendj t szmozssal jelljk. A PMN polimorfonukleris sejtetjelent

574

SZERVEK, SZERVRENDSZEREK M .. KDSNEK BIOKM IAI ALAPJAl

alanin fordul el , de a kollagnhez kpest kevs a

hidroxiprolin s nincs benne hidroxilizin. Az
elasztinrostok tropoelasztin pol ipeptidbl plnek fel. A tropaelasztinban heliklis struktra tallhat, amely azonban sem az a.-helixre, sem a
kollagn hlixre nem hasonlt. A fehrje szerkezetben Val-Pro-Gly-Val szekvencik gyakran fordulnak el amelyek ~-fordul atok kialakitst
teszik lehetv. A heliklis szakaszokat Lys-ben s
Ala-ban gazdag rvidebb, nem heliklis szekvencik kapcsoljk ssze. Az elasztinban is tallhatk
keresztktsek, amelyek ms jellegek ugyan,

H H

~- (CH,J,-CH,-~- y

CH, - (CH,)

mint a kollagnben l vk, de ezekben is a lizinek

jtszanak fontos szerepet (6-34. bra). A keresztktsek jellege s a tropaelasztin heliklis szerkezete egyttesen hozza ltre az elasztin legfontosabb mechanikai tulajdonsgt, nevezetesen, hogy
az elasztin rendkvli mrtkben ny jthat, tgthat, de az er m egsznse utn gyorsan visszatr
eredeti llapotba. Ez a flexibilits teszi lehetv
az rfalak, e l ssorban az aorta s artrik tgulkonysgt s a ligamentumok nyjthatsgt
Arnylag kevs elasztin tallhat a brben s a laza
ktszvetekben. Az elasztin legtbbszr kolla-

-~

H
lizinonorleucin

lizin-aldehid

lizin-aldehid
lizin-aldehid

dezmozin

6-34. bra. Az elasztinban elfor

dul keresztktsek. A mdosulsok a mr elkszlt fehrjkben lv
aminosavakon trtnnek. A lizinonorleucin keresztkts kialakitsa gy
trtnik, mint a kollagn esetben
(a). A dezmozin kialakulsa sorn
elszr 3 Lys-bl 3 lizin-aldehid keletkezik, majd 3 lizin-aldehid s egy
negyedik nem mdosult Lys kztt
kialakul a dezmozin keresztkts (b)

Zi

A KTSZV ET A H M TR KTRFEHRJI

)))) )) )) )))))))))))))))))))) )))))))) )) )))))))))) )))) )))) )))))) )))))))) )) )))) )))) )))) )) )) )))) )))) >)"))))))

gnnel s poliszacharidokka l kapcsolatban fordul

el a kl n bz ktszvetekben . A kollagnhez
hawnlan, az elasztin is oldhatatlan a szervezet vizes kzegben, de prekurzora, a proelasztin, amely
nem tartalmaz mg keresztktseket, oldhat. A
proelasztin molekulatmege kb. 70 kDa, s szintzise utn rztarta lm lizin-oxid zok hozzk ltre
azokat a lizin-aldehid-szrm azkokat, a melyek vgl a lizinonorleucin s a d ezmozin keresztktsekt:t kialaktjk (6-34. bra).
Az elasztin degradcij rt az elasztzok a felelsek. Az elasztzok nem specifiku szerin-protezok; nemcsak az elasztint, hanem szrnos ms
fehrjt is hatsosan emsztenek (pl. a vralvadsi-fibrinolitikus rendszer majdnem sszes faktort, enzimt inhibtorai nagy rszt). Kt fajta

nem heliklis
szarkezet

protofibrillum

575

elasztz ismert; az egyik a pancreasban szintctizldik, sa tpllk fehrjeemsztsben jtszik szere pet, a msik a granulocitkban.
A pancreas-elasztz a hasnylmirigyen s a blen
kv l csak patolgis krlmnyek kztt fordul
el (pl. akut pancreatitisben kerl a vrkeringsbe
vagy a krnyez szvetekbe). Al apvet feladata a
tpl lk emsztse (lsd mg a 2.4. fejezetet).
A ktszveti anyagcsere, a gyulladsos folyamatok s a hemosztzis szempontjbl a pancreas-elasztznl sokkal jelent ebb a leukocitkban szintetizld elasztz (25 kDa), amelyet a
granuloc itk a granulumjaikban trolnak s "szi.iksg esetn" vagy patolgis krlmnyek kztt
kiv lasztanak. Ilyenkor a sejtek mieloper oxidzt
is szekretlnak, ami az elasztz legfbb inhibitornak, az a 1-protez inhibitornak hatkony gtlj a
(lsd a 2.4 fejezetet is). Az inhibitor magas vrp lazma-koncentrc ija miatt az clasztz csak
o lyan kr lmnyek kztt funkc ion lhat, ahol a
granulocitk loklis koncentrcij a maga .
Az e lasztz inhibitornak deftciencij a esetn az e lasztz szablyozs n lkl emsztheti a
ktszveti elemeket, s az egyik jellemz elvltozst, a td fi atalkorban ki fej l d emphysernjt eredmnyezi.

Egyb fehrjk
Keratinok

mikrofibrillum

6-35. bra. A kerat in m ikro fi brillum e l rend ezdse . A

protofibrillumok tbbfle mdon is elrendezdhetnek, amelyeket S-S hidak tartanak ssze. Az gy kialakult mikrofibril/umok tovbb ren dezdhetnek makrofibrillumokat alkotva
(nem ltszik az brn) s ezek sejtekkel trtn trsuls utn
ltrehozhatnak pl. egy szl hajat

A keratinok a lapszerkezett a-h lixek alkotjk,

amelyek egym s kr tekeredve n . szuperhlix
egysget hoznak ltre. Az a-hlixet alkot aminosavak oldallncai kztt van der Waals-klcsnhatsok s diszulfidh idak stabilizlj k a szuperh lixet. A heliklis szerkezetet ne m heliklis szakaszok szaktjk meg. A keratin tovbbi rendcz
dst s stabilitst eredmnyezi, hogy rostjban
kt szuperhlix tekeredik egyms kr, amelyet
S-S hidak rgztenek, n. protofibrillumot a lkotva.
Majd 8 protofibri llum ugyancsak S-S keresztktsek rvn egy mikroftbri llumot hoz ltre (6-35.
bra). A kialakult szerkezet a br, haj, szr, prm,
gyapj s a krm, illetve a madarak csrn ek f

576

'""""""""'""'""""""'"""""">>>>>>

SZ ERV EK, SZER \'R EN OSZEREK l KDSN EK BIOKtMIAI ALAPJ A l

alkoteleme. Ha az S-S hidak mennyisge relatve

kevs, akkor a keratint nagyfok nyjthat g, illetve tlexibilits j ellemzi (pl. haj, gyapj), ha bs
ges, akkor merev, kemny szerkezet jn ltre (pL
karom, csr).

Fibronektin s laminin
A fibronektin molekula 2 polipeptidlncbl
pl fel, amelyek egyenknt 250 kDa nagysgak
s C-tetminlis vgknl S-S hidda l kapcsoldnak
ssze (6-36. bra).
A molckula nagymrtkben e lnyjtott (60 nm
hossz s 2,5 nm szles) s szmos olyan eltr
szerkezeti e lemet tartalmaz, amely klnbz
funkcikrt fel e l s. A ht szerkczeti egysgbl az
N-terminlis vgn tallhat els s a C-tcrm inlison lv utol s fe lel s a fibrinhez ktdsrt,
mg a msodi k s hatodik a kollagnnel, illetve

Ktszveti mtrix:
a se}tfelszfni fibronektin

fibrin kollagn

sejt heparin fibrin

Vr:
plazmafibronektin

heparinnal kialaktott klcsnhatsrt, s az tdik

a sejtekkel, illetve a ktszveti mtrixszal val
kapcsoldsrt (6-36. bra). rdekes, hogy az
oldhat kollagn fibronektin heparin jelenltben vizes fzisban oldhatatlan hrmas komplcxet
hoz ltre, amelyben a ko llagn s a heparin komponens a tibronektincn keresztl kapcsoldik, az
extracellulris mtrix jellegzetes szerkezett illusztrlva.
A fibronektinnek kt f formja ismert, az egyik
a sejtfelszni fibronektin (az elbbiekben trgyalt
szerkezet)
s
a
vrplazmban
tallhat
plazmaflbronektin, amelyben az tdik szerkezeti
egysg, a sejthez nagy affi nitst mutat rsz hinyzik. A plazmafibronektinben hinyz rszre jell emz egy Arg-Giy-Asp-Ser szekvencia, amely
valsz nl eg felels a sejtekkel trtn klcsnhatsrt (6-36. bra).
A fibronektinek a l egk l nbzbb biolgiai folyamatokban jtszanak szerepet, mint pldul a
sejtek kapcsolatai a ktszveli mtrixszal (sejtfelszni fibronektin) vagy a vralvadsi rendszerrel
(plazmafibronektin). A sejtfelszni fibronektin
kapcsaldsai elssorban aszvetek jra modellezsben, a sebgygyulsban, az embriogenezisben, a sejtmigrciban s a tumormetasztzi
kpzdsben jtszanak szerepet.
A laminin is, hasonlan a fibronektinhez az
extracellulris mtrix adhezv g likoproteinje.
Nagy molekulatmeg (- l OOO kOa), hrom lncbl felpl fehrje, amely kereszt alak formt alkot. Szintn tbb s klnbz funkcit ellt
domn tallhat benne. Egyik fontos szerepe az
epithelialis sejtek ktszvettel trtn kapcsolatnak biztostsa. Ktilnsen nagy affnitst mutat
a bazl is membrnokban tallhat TV-tpus kollagnhez.

Proteogliknok

fibrin kollagn

heparin fibrin

6-36. bra. A fibronektin sematikus szerkezete. A klnbz funkcikrt felels domneket szmokjelzik (1-7). Amg a
a
sejtfelsz/ni fibronektin ht domnbl pl fel,
plazmafibronektin csak hatbl (az 5-s domn hinyzik). (A
domneknl jelltk, hogy me/y fehrjkkel vagy struktrkkal trtn klcsnhatsrt felelsek)

A ktszvetek egy msik jellegzetes szerkezeti

egysgt a proteogliknok alkotjk. Lnyegben
polianionok (95% a poliszacharid- s 5% a fehrjetattalmuk), amelyek nagy mennyisg vizet s kationt kpesek megktni.
A po liszacharidlncot, f l eg glukzamin,
galaktzamin, vaJamint ezek N-aceti l s szulft
szrmazkai, il letve iduronsav s glukuronsav al-

A KTSZVET S A HM STR J<TRFEI-IRJ I

>>>>>>>>>>>>>>>>m>>m >>>>m>>>> >>m >>>> >> >>">> >>>> ,>

0 - "'

(p 1-4)
H

(Pl -3)

CHPH
,+------0

O- ..

(Pl-4)

... - o
(~l-4)

OH

N-acetl~galaktzamn-szulft

glukuront

kondrotin-szulfl

(-20- 60 diszacharidegysg)
CHpH

CH2 0so;
,+------0
H

... o
!Pl-3)

(Pl-4)

!Pl-3)

OH

NH
l
C=O
l
CH3

galaktz

N-acetl-glukzamn-szulft
keratn-szulft

""' ...

577

6-37. bra. A glukzaminogliknokban e l fordul

nhny jellegzetes diszacharidegysg, amelyek is mtldve
ptik fel a
lineris polimert. Az anion
karakter csoportokat piros
szinnel tntettk fel

578

SZ ERVE K , Z E RVR ENDSZER EK l\1. KDS NEK BIOKM JA J ALAPJA

l

kotjk. A glukza minogli knok szerkeze tre jellemz, hogy szablyo san ismtl d diszacha ridegys geket tartalma znak (6-37. bra). A
karboxi icsoport ok mellett az N- s 0-szulf t-csoportok negatv tltssc eredmnyezi a proteogli knok polianio n karakter L A legisme rtebb
glukza minogliknok: heparin, heparn -szulft,
kondroi tin-6- zu lft, kondroitin-4-szulf t, keratn-szu lft, dermat n-szulf t s hia luronsav. A
glukza minogliknok kzl csak a hialuron t nem
tartalmaz sz u l ftcsopo rtoka t.
A proteogl iknokb an a poli zacharidlncok kovalcnscn kapcsol dnak a fchrjkhez. Rendkv li
mrtkb en h idratlt gl szer struktrt a laktana k
ki. Ez az "alapan yag" teremt l ehetsget kis s
nagy moleku lk diffzi jra s a k l nbz scjtflesgek vndorl ra. A kollagn s az elasztik us
rostok a mtrix organiz cij t, illetve stabilit st
flexibil itsr biztostj k. A kl nbz g lukzaminogliknok s fehrjk nagyon szncs, vltozato kombin cikat bozhatn ak ltre, gy amellett ,
hogy az extracellulris mtrix "alapanyagt" kpelik, a l egk l nbzbb szerkeze tek, rnint pl. a csigolyk kzlti discusok , z letek, rfa lak kia lakulsho z is hozzjr u lnak. A ktszveti szerkezet kia laktsa mellett funkc ionl is szerepet is
jtszhat nak. Pl. a heparin rendkv l hatsos vralvadsg tl molekula (lsd 6.5. fejezet), mg a
hialuron trl ismert, hogy sebek mellett halmozdik fel s ott nagy vzkt kapacit sa miatt
ccdem t okoz. A kl nbz szvetek ben tallhat

proteog liknok pontos szerkeze te s funk cija

azonban mg nem ismert.
Az eddig bemutat ott ktszveti elemeke n kv l
szrnos egyb fehrjt is ismernk, azonban szerepk a klnbz biolgia i folyama tokban s a pato lgis elvltoz sokban j elenleg mg nem
tisztzot t, ezrt rszlete sebben nem trgyalj uk ezeket.

A mindenn api letben nagyon gyakran tallkozik az orvos a ktszveti rendszer t rt krosods okkaL Az elzekben ismertet ett defektusokon kvl szmos jellegze tes krkpe t ismernk. Ilyenek pl. a myos itis interstit ialis
(izomrostok kztti ktszveti krosod sok),
a vasculit isek (az erek ktszveti struktrj ban bekvet kezett vltozs ok), s a klnbz
szet-vek ktszveti elemein ek kros felszapo rodsa (pl. mjciiThos is). zleti ktszveti
krosod sok jnnek ltre rheumat oid arthritisben, osteoart hrosisba n, Bechter ew-krb an.
ischias- szindrm ban, kszvnyben vagy
hacmop hiliban is. A ktszvet patolgis folyamata i legtbb esetben msodla gosak, a httrben
gyakran
immuno lgiai
s/vagy
gyulladsos reakcik hzdna k meg. Nagy lta lnossg ban elmondh at, hogy a ktszveti
betegsg ek biokmi ai mechan izmusa ma mg
nem ismert.

A fej ezet megr sval kapcsola tban tett javaslato krt s kritikai szrevte lekrt a sze
rz ksznetet mond
Dr. Csermely Pternek , Dr. Kolev Kraszim irnak, Dr. Krajcsi Pternek , Dr. Lr nt Istvnna
k s Dr. Vodnyn szky
Lajosnak .

Aj nlott iroda lom

Molecula r Cell Biology, Eds., J. Dame!l. H. Lod ish, D. Balt imora, W. H. Frecman and
Company , New York, 1990
Molccula r Biology of the Cell, Eds., B. A lberts, D. Bray, J. Lewis. M. RafC K. Roberts.
J. D. Watson, Garland Publishin g,
Inc .. Ne\\ York London, 1994
-

'

Loklis hormonok egyes

szervek mkdst
befolysol hatsa.
Az eikozanoidok

.4.

Mandl Jzsef

Az egye szervek mkdsnek kialaktsban,

szablyozsban a sejt kztti kapcsolatokban
rendkvl fontos a loklis meditorok szcrcpe.
Szmos, k lnbz molekula, biogn amin (pl.
hisztamin, szcrotonin), peptid (pl. bradikinin), fehrjk (pl. citokinek) rendelkezik ilyen hatssa l.
Kzlk ebben a fejezetben csak az
eikozanoidokkal foglalkozunk.
Az eikozanoidok 20 sznatomot tartalmaz
tbbszrsen teltetlen zsrsavak oxidlt szrmazkai; magukban foglaljk a prosztano idokat s azok
szrmazka it (prosztaglandinok, tromboxnok,
prosztaciklin) s a leukotrineknek nevezett vegylet csaldot. A hrom leggyakoribb prckurzoruk az cikozatrinsav, eikozatetransav (trivilis
nevn arachidonsav) s az eikozapentansav. Kzlk a legfontosabb az arachidonsav- ebben a fejezetben csak az arachidonsav szrmazkaiva l
foglalkozunk.
Az eikozanoidok - mint klnbz hatsokra
tenneld biolgiailag igen aktv molekulk
szintzise univerzlis mechanizmus. Szintc az
sszes emls ejt tartalmazza azokat az enzimcket,
amelyek szksge ek az eikozanoidok kpzds
hez. Egyetlen ejttpu azonban ltalban nem kpes valamennyi eikozanoidszrmazk szintzisre: klnbz tpus ejtek klnbz eikozanoidszrmazkokat termelnek, eltr mcnnyisgben. Minden sej ttpus eikozanoid-"protilja" je llem z a sejt biolgiai funkcijra. Prosztanoidszintzisrc szinte valamennyi emls sejt kpes, a
leukotrinek szintzisre kpes ejtek szma jval

kevesebb. Szmos sejt tud azonban mind prosztanoidokat, mind leukotrineket termelni.
A prosztaglandinokat 1930-ban fedc;tk fel ondvladkban. Simaizom-prepartumok sszch7dst okoztk s
cskkentettk az artris vmyomst. Az 1950-es vek vgn s az 1960-as vekben klnbz prosztaglandinszrma7kokat azonostottak, illetve kimutattk, hogy
tbbszrsen teltetlen zsrsavakbl szrma;nak. A rendk-

vl intenziv kutatsok a7 1970-es vekben vezettek el a

tromboxnok, majd a prosztaciklin fclfedc;shez. A kutatok nyomn a pro ztanoidok hatsaival kapcsolatos ismerctanyag annyira kibvl!, hogy neh7 olyan szcnet, illetve
funkcit tallni, amelyet pro ztanoidsznna7kok kzvetlenl vagy kzvetve ne befoly ol nnak. 1977-bcn ismertk
fel, hogy az arachidonsa' szcrepct jtszhat az SRS (slow
rcacting substancc) bioszintzi ben is. SRS-nck egy simaizom-prepartumok jellegzetcsen lass kontrakcijt okoz
anyagot neveztek el mg 1938-ban. llasonl hat!> anyag
termeldst antign stimulussal is ki lehetett vltani s ezt a
nem immunolgiai ingerre keletkez SRS-tl mcgklnbztetcnd SRS-A-nak (slow rcacting substanec ofanaphylaxis)
neveztk. Intenzv kutatsok utn 1979-bcn egy j, oxidlt
arachidon avszm1azkot sikerlt azono tani. Az j vegyletcsaldot leukotrineknek neveztk cl; zcrkezete klnbztt a korbban megismertektL Az SRS-A leukotrinek
keverknek bizonyult.

Prosztanoidok
Az arachidonsav metabolizmusa.
Arachidonsavellts. Foszfolipz A2

Az ar-achidonsav a szcrvezctbcn linolsavbl s

l ino l nsavbl szintetizldik. Eml ejtekben az

580

))))))o))))

n H >~ H n ~HHU> >> >>))>>>)>)l))))))))) > ))))))))H))

SZER\ "RK, SZER\'RE".:OSZERFK \1 CKOS:"'IEK BIOKJ\IIAI ALAPJA l

arachidonsav
a tbbi, tbb zrsen te ltetlen
zsrsavhoz ha onlan - szinte kizrlag a glicerofosz folipidek 2-acil pozcijban szterifiklva
fordul el. A spontn fel szabadul a rachidonsav
szinte azonna l re zterifikldik. Az arachidonsav
szabadd vlst az e ikozanoidszintz is sebessgmeghatroz lpsnek tekintik. A szabad-arachidonsav-kancentrc i a citoszolban rendkvl
a lacsony.
Stimul lt sejtekben az arachidon av kt ton vlik a fosz fo li pidekbl szabadd (6-38. bra). A
legfonto abb t az, amikor a foszfolipz A 2
(PLA2} izoenzimek hatsra hidrolz issci szabadul
fel foszfolipidekb L A nagy mol ckulatmeg
PLA2 izoenzim specifikus, csak a7 arachidonsavat
tartalmaz foszfolipidek hidrolzist katalizlja .
Emelkedett intracellulris Ca2 -konccntrci esetn arachidon avat szabadt fel a 2-acil pozc ibL
A Ca 2--konccntrci-emelked a PLA2 plazmamembrnhoz trtn transzlokcij hoz szksges, hasonlan a protein-kinz C tran. z lokc ijhoz.

Az jabb ismeretek stcrint a speci lik us P LA2 izoenzim

akuvlsa G- fehrjn kcresztiiltrtnik. Ezt a
PLA: izoenzimet a MAP-kinz (lsd 407. o ldal) foszforillja.
Ennek rvn ez aL ak ti\'lsi t sszefgg tbb ms jeltviteli
fo lyamattal.

rcccptorfugg

Az arachidonsav szabadd vl t ms kis molekulatmeg PLA2 izoenzimek is katalizljk, amelyek azonban nem pccifikusak az arachidonsavra.
A gyu lladsokban szercpet jtsz meditorok pldul ezeknek az izoenzimeknek az expresszijt
erkcntik, il letve a gyulladsgtl gl ukokortikoidok ezt gtoljk.
Az arachidon av felszabaduls msik tjhoz kt
enzim, a foszfolipz C (PLC) s a diacil-glicerol( DAG-) lipz aktivitsa szksges. A PLC hatsra keletkezett diacil-glicerol lehet a DAG-lipz
szub ztrtja belle szabadul fel arachidonsav.
Ez az t kevsb ltalnos mechaniz mu , cl sor
ban tromboc itkba n fontos.
A keletkezett arachidonsav (i) kikerlhet a sejtb l , (ii) sztcrifikldhat CoA-val a keletkezett
arachidono ii-CoA bepl a fo z folipidekbe, (iii)

o CH 2 - O - C - R1
~
l
AA - C - 0 - CH
l

CH 2 - o --{alkohol) -

PLC

A -lipz

lizofoszfolipid
AA

monoacilglicerol

6-38. bra. Az arachidonsav felszabadulsa foszfolipidekbL Rvidtsek: R, zsrsav sznhirognlnca; G,, G2. G-fehrjk;

PLC, foszfolipz C; PLA2 , foszfolipz A 2; DAG, diacil-glicerol;

AA

c-~' , arachidonsav

LOKLIS flO R 10 OK - F.l KOZANOIOOK

arachidonsav

lipoxigenz-t

citokrm P450
epoxigenz- t

prosztanoidok (PG)
tromboxnok (TX)

hidroperoxieikozatetransavak (HPETE)
hidroxieikozatetransavak (HETE)
leukotrinek (LT)

epoxieikozatetransavak (EET)
lipoxinok

639. bra. Az arachidonsav oxi dcija a sejtekben

oxidldhat. Az arachidonsav hromfle ton

oxidldik a sejtekben (6-39. bra).

0 A ciklooxigenz lta l katalizlt reakcit

kvet

folyamatokban prosztaglandinok s tromboxnok kpzdnek

6 A lipoxigenzok katalizljk a leukotrinek,
hidroperox i- s hidroxieikozatetransavak
(HETE) kpzdst.
C> Citokrm- P450 izoenzimek az epoxic ikozatetransavak (EET) kpzdst segtik el
(epoxigenz-t). Ezzel az ttal rszletesen nem
fog lalkozunk.
A fentiekben felsoroltako n kvl az arachidonsav
nem enz imatikus ton is oxidldhat; kl nbz
llidroperoxisznnazkok ke letkezhetnek autoox idcivaL

A " cik/ooxigenz"-t.
Prosztanoid- s tromboxnszintzis
A prosztano id-s tromboxn z in tzisben membrnkttt enzime k vesznek rszt. A szintzis els
sorban az endo plazms retikulumban fo ly ik, de a
plazma membrn s a magmembrn is tartalmazza
a szk ges enz imeket A sz intzis el s lpsben
diox igen lssal az arachidonsavba kt molekula
oxign pl be (6-40. bra). A reakc ii a ciklooxigenz enzi m katalizlja : kialakul a c iklopentn

gyuru s prosztaglandin endo peroxid, PGG 2

ke letkezik. A PGG 2 J 5-hidroperoxi-csopo lija redukldik 15-hidrox il -csopo rtt a prosztaglandinhidro- peroxidz hatsra s egy msik prosztaglandin-endoperoxid, a PGH2 keletkezik. A kt
egymshoz szarosan asszoc ilt enzimet egyttesen
prosztaglandin-endoperoxid-szintetznak nevezik.
A cik loox igenz aktivitst szmos nem sztero id
tpus gyulladscskkent gygyszer (indometac in, sza licil tok stb.) gtolja. Az acetil-szalici lsav
(aszp irin) p ldul az enzim kovalens modifikcijt (Ser-acetilci) okozza. Ezrt a gyulladscskkent gygyszerek ltalba n gtoljk a prosztagla ndin- s tromboxnszintzist.
PGH 2 -bl klnbz reakci utakon prosztaglandinok, prosztaciklin s tromboxn keletkezik.
PG H 2-bl a 9- 11-endoperoxi-hd hidralitikus
hastsa illetve oxidoredukc i eredmnyekppen a
kvetkez hrom, tenn zetben elfo rdul prosztaglandinszrmazk keletkezhet (6-40. bra):
PG D2, PGE2, PGF2u
A PGD2 szintzist a PGH- PGD-izomerz katalizlja. A PG E2 szintzise z intn izomerizci, az
enz im mkdsh ez g lutation szksges. PGF 2u
szintzise tbb ton : PGE 2-bl, PGD2 -bl , illetve
PG Hrbl trtnhet redukciva L
A prosztaciklin (PGJ 2) s a homboxn A 2
(TXA2) biciklusos m olekula; intram olekulri
ox idoredukci tjn kpzd11ck. A P G l r zintzist
a prosztacildin-szintetz, a T XA2 szintzist a
tromboxn-szintetz katalizlja, mindkett ci to-

VI

QO

:::
~
~

1.COOH

:::
~

20

PGI2
(prosztaciklin)

17

~
~
~

19

~
~

arachidonsav

202~

~
~

l
~

ciklooxigenz

~
~

~
:::

TXA2

a_,-"

(tromboxin ~)

COOH

OH

14

~ 15

-'' /

t'l'l
~

<
t'l'l
?'

COOH

13

t'l'l

OOH

PGE2

PGG2

'

OH

OH

prosztaglandinhidroperoxidz

Q~
-"/

z
o

Vl

t'l'l

COOH

3:
;:-::

OH

..<:>G~t

~o~ ',(:>Go,

OH
PG H2

_- "

&r~<

;:-::
C

._...

/?

<
~

o
o

bH

PGF2a
COOH

t"l-

l"l
~

::
o

@
.

3:

OH

PGD2

s::

>
r
>

."
c...

6-40. bra. Prosztaglandinok s tromboxn A 2 szintzise

,.

>

ll

583

LOKLIS HORMONOK - EIKOZANOIDOK

Katabolizmusuk a vrben, illetve szvctekben trtnhet, a lebonts kitntetetten fo ntos helyei a

td, vese s a mj. A klnbz tpu sejtek a
szecemlt prosztaglandinoka t felveszik s kt lpsben inaktivljk. Elszr a valamennyi PGszrmazk aktivitshoz nlklzhetetlen 15Catomon elhelyezked OH-csoport oxidldik ketocsoportt a 15-hidroxi-prosz taglandin-dehidrogenz (PGDH) hatsra. A PGDH a citoszolban
tallhat, mind NAD~ , mind NADP' koenzimmel
mkd formi isme rete ek. A msodik lpsben a
13 s l4C-atom kztti ketts kt redukldik, s
ezzel a biolgiai aktivits e lvsz.
A prosztaciklin hidrolzissei 6-keto-PGF 1u-v
alakul, a TXA2 szintn spontn TXBrv (6-4 1.

krm P450 tpus enzim; heteroatomot tartalmaz

gyrs szerkezet alakul ki.
Prosztaglandi nok (PG) s tromboxnok nmenkJatrja azon alapul, hogy valamennyi sznnazk prosztnsav
ciklopentngyrt tartalmaz 20 C-atomos monokarbonsav
sznnazknak (prosztanoid) tekinthet. A PG rvidts utni bet (PGE, PGF stb.) azt jelzi, hogy a cik lopent ngyr 9,
illetve l l C-atomjn milyen oxigntartalm funkcis csoport
helyezkedik cl. A k lnbz tromboxnokat (TX) szintn
klni>z betkkel jelzik (TXA, TXB). A prosztanoidok az
oxign tartalm funkcis csoportokon kvl ketts kt eket
is tartalmaznak. A ketts ktsek szma a prekurzor tbbszrsen teltetlen zsrsavtl fgg. Az arachidonsav-szrmazkok kt ketts ktst tartalmaznak - amit als indexbe
tett szmmal jellnek (PGE2, POh, TXA 2} - a 13 s az 5Catomnl. Az eikozatrinsavbl sznnaz pros7tanoidok egy
kett ktst tartalmaznak (PGE 1) a 13, az eikozapentanavbl sznna7k hrom ketts ktst tartalmaznak a
13,5,17C-atomnl. A 13C-atomnl a ketts kts jelenlte,
valamint egy hidrexile oport a 15C-atomon karakterisztikus
valamennyi prosztanoidra fggetlenl attl, hogy melyik
zsrsavbl sznnazik. A 9C-atomon hidroxilcsoportot tartalmaz sznnazkok esetben a c oportnak a karboxil oldallnchoz viszonytott helyzett a7 indexben feltntetett grg
betvel jelzik (PGF2a).

bra).

leukotrinek
A leukotrineket e l szr leukocit kba n mutattk
ki : e lnevezsk is innen szrmazik, valamint o nnan, hogy minden leukotrinben van konjuglt
tri n struktra, ami karakterisztikus UV -abszorpcis spektrumot ad. Szemben a prosztanoidokka l
s tromboxnokkal, a leukotrinek nem ciklusos
20 sznatomos monokarbonsavak ; a hrom konj uglt ketts ktsen kvl egy vagy kt oxignt tartalmaz szubsztituenst is tartalmaznak. Klnbz
tpus sejtek, klnsen az immunrendszer sej tjei,

A prosztanaid s a tromboxn
katabo/izmusa
A klnbz oxidlt arachidonsavszrm azkok
ltalban igen rvid idn bell inaktivldnak.
Termeld k utn rendszerint szecernl dnak .

641. bra. A 6-keto-PGF1,, s a

TXB2 kplete

Ol-l
''

HO

OH

6-keto-PGF,u

584

))))n))))))))))))))t)H))))))))))))))))H)))))))))))))))U)))))

"ZEIH'EK,. ZF.RVREND ZEREK 'l .. KD~:. EK BIOKMIAI ALAPJAl

klnbz mcnnyi gben kpe ek k lnbz

leukotrinek termel re. Elssorban makrofgokban, monocitkban, neutrofil s eozinoil sejtekben, valamint hzsejtekben szintetizldnak, de
termelskre kpesek ms sejtek is.
A ki.ilnbt leukotrinsznna7kokat u L T rvidts
utni bet\ eljeLlik (pl. L TA), a molekulban tallhat kett s
ktsek s7mt az als indexbe tett szm mutatja (pl. LT 84).

A lipoxigenz-t.
Leukotrinek szintzise s lebontsa
A leukotrinek szintzi hez is a fo zfol ipz A2
aktivlsa szksges. Ez a lps megegyez ik a
prosztanoidok szintzisnck e l s lpsvel. Klnbsg a prosztanoidszintzissel szemben, hogy a
leukotrinszintzist kiv lt stimul us mindjrt a reakcisorozat
msodik
lpst
katalizl
lipo xigenz aktivtst is jelenti. A tipoxigenzok
vastartalm fehrjk, amelyek azonban nem tartalmaznak hemet. Egy oxignmolekula bep lst
kata liz ljk az arachidonsav meghatrozott znatomjn (5, 12 vagy 15C-atomon).
A leukotrinek szintzise szempontjbl az
5-lipoxigenls az a lapveten jelents t (6-42.
bra). Az 5-lipoxigen z kalciumdepcnden enzim. Az 5-lipoxigenz hatsra 5-h idroperoxi6,8, ll , 14-cikozatetran av (5-HPETE) keletkezik.
A !2-lipoxigenz a 15-lipoxigen7 hatsra keletkez
12-IIPETE, illetve 15-IIPETE tovbbi metabolizmusa s a
kpzd hidroxillltermkek biolgiai hatsainak vi.~.:sglat a
a7 eikozanoidkutats egyik legdinamikusabban fejld ga.

A keletkezett 5-HPETE megfele l hidroxisavv

redukldhat, 5-HETE keletkezhet az alif lnc
tovbbi
pontJam oxigenldhat
g.il
dihidroxi-cikozatetTansavak keletkezhetnek (diH ETE). A leukotrin zi n tzis szempontjbl a
legfontosabb reakci azonban az, amikor instabi l
epoxi-zsr av, 5-ox ido-7 ,9, l 1,14-eikozatetransav
keletkezik. Ezt a vegyletet nevez ik leukotrin A 1nak (LTA 4 ) , mert mr tartalmazza a leukotrinekre
je ll emz konj uglt ketts ktses szcrkezetet.
Az L T A 4 mi nd a leukotrin B4- (LTB4 ) , mind a
leukotrin
c-~(LTC4)
szmteZJS
kzs
intenncdierjc. Az LT~ ~ LT 8 4 , illetve az LTA4

L TC4 talakul sebe sge meghatroz a

leukotrinek bios7intzi ben, S7emben a prosztanoidszintzissel. ahol az arachidonsavat oxidl
ciklooxigenz a sebessgmeghatroz lps.
L T A 4-bl (i) vz belpsvel egy epoxid-hidrolz segtsgvel LTl34 kcletkc7ik, ami kalciumdependens folyamat.
A g!utationnal trtn kapcsolds (i i) - amelyet
a biotranszformciban is jelents szercpet jtsz
glutation-S-transzferz katalizl - tjn peptidillipid konjugtum az L TC4 jn ltre. LTC4 -bl a
glutaminsav (y-glutamil-transzpeptidz), illetve a
glicin (dipcptidz) leha adsval, a glutaminsav
visszalpsvel tovbbi leukotrin zrmazkok
(LTD4 L TE4 , LTF4 ) kpzdhetnck. A peptidleukotrin-szrmazk biolgiai aktivitsa szempontjbl alapvet, hogy a peptid az arachidonavsz rmazk 6C-atomjn helyezkedjen el, illetve,
hogy a konjuglt trin szerke7ct megmaradjon.
A leukotrin-bioszintz is fontos sajtossga,
hogy enzimei a pro ztanoidszintzis enzi me itl cltren csak rszben mcmbn1nhoz kttt, vagy az
aktivld sorn mcmbrnho7 transzlokld fehrjk. Az 5-lipoxigenz az aktivlds orn
transzlokldik a mcmbrnhoz, a glutation-Stranszferz, a y-glutamil-trans7peptidz a dipeptidz membrnkttt enzimek. A sejtek a klnbz leukotrinszrma?kokat 7eccmljk.
A leukotrinek katabolizmu a igen gyors folyamat. Lebontsuk intracellulrisan trtnik. Az
LT84 sejttpusonknt v ltoz mdon oxidldik.
A peptidolipid- zrmazkok gyor an eliminldnak a vrbl , speciescnknt v lto7 mrtkbcn a
mj vagy a vese veszi fel ket. A mjbl az epn
keresztl rlnek. Az cpbe el sorban N-acetilLTE4 fonnjban. dc talakuls nlkl is
szecemldhatnak. Az N-acetillds jelents
inaktivlds! credmnyc7. A vesbe kerl
leukotrinek fleg LTE4 formjban kerlnek kivlasztsra a vizelette L A katabolizmusban m
konjugci utak is lehet. ge ek.

Eikozanoidok biolgiai hatsai

A z eikozanoidokkal kapcsolato. kutatsok a7 elmlt vtizedekben ri. i lpsekkel haladtak e l re,
az ezzel s ze fgg ismeretanyag rohamosan gyarapodott, szmo fi 7iolgiai s patolgiai folya-

LOKLl l-lOR IO~OK - EIKOZA OIDOK

COOH

ro,

arachidonsav

OOH
,.- COOH

~
diHETE
szrmazkok

5-HETE

5-HPETE

l
COOH

H OH

glutation

OH
COOH

Gly

Glu
H OH

cooHL

COOH

NHCO(CH2b - CH -

6-42. bra. Leukotrinek szintzise

_l_.

LTE,

r
G lu

H S - CH2
CHCONHCH2

LTD,

COOH

LTF,

586

)))))>)) )))))) )) )) )) )))))) )))) )))))) )))))) )) )))))))) >)))))))))))

ZERVEK, SZERVR ENDSZERE K ;\l " KD NEK BIOKMIA I ALAPJAl

matban (pl. hemoszt zis, hypothala mo-hypo physealis rendszer funkcii, szls, gyullads ) ismeJt a
szcrepk s jelentsgk. A szmos eikozano idszrrnaz k biolgiai hatsa szervr l szervre vltozhat s rendkivl eltr lehet a k l nbz l
lnyekbe n. Ezrt, illetve mindezek ellenrc tfog
szemtlet az eikozano idok bio lgiai jelentsgr l
mg nem alaku lt ki.
Rendkv l szles a kre azoknak a stimulusoknak,
melyek
arachidon savfelsza badu lst,
prosztano id- s/vagy trombox nszintzi st provoklhatnak. Szmos hormon, neurotran szmitter, n-

vekedsi faktor, citokin, enzim, immunko mplexek

vltanak ki meghatr ozott sejteken receptord ependens arachidon savfelsza badul t foszfolipi dekbl (pl. angiotenz in TI , adrenalin, szerotoni n,
glutamt, interferon ok, trombin), illetve tbb
neurotran szmitter az intracellu lris Ca2 ' -szint
emelsv el kzvetve timutl arachidon savfelszabadul st (pl. dopamin, adenozin , noradrena lin).
Ms eikozano idok szintn kivlthatj k termels ket Peptid-le ukotrine k pldul a bronchus okban
TXA 2 szintzist induklna k patolgi s krlmnyek kztt (pl. asthma bronchial e). Szmos

6-6. tblzat. Az eikozano idok jelentse bb biolgiai hatsa

Szi gnl
transz
d ukcls
rendszer

r PG~ l Gs---. cAMP i

~~2! ~MP J.

l Gq ---. Pl t

[ PGF2u

-~- T~omboc~ta
-

pro
aggr:.
gns

l+

antiaggregns

l--

rfal
-.

vazokonstrlkci

l
L
+

Simaizom

vazo
dllat
cl

~-+l

---+l

kontrakc i

t--

uterus corpus

uterus cervix

l TXA,
LTB,

~~.f"d

_j

G, 4 Pl t

G, 4 Pl t-

- idegrendszeri hatsok: lz,

katecholamin-felszabaduls
szablyozsa, .brenlt"

+-- idegrendszen

-l

-~- L
-L-~-l
j l l
~ ~- ~~

. bronchus

-gyullads
I _G-1

- luteolitikus hats
- kzponti idegrendszeri
hatsok
- vesemkds

relaxci

- Gl Cirkulris

l
Gs---. cAMP i

Egyb

- ut:-us cervi:-1 - gyomorsav-szekrcigtls

Gl longitudinlis

Gs~cAMP i r l

Gl
bronchus

r PGD2

- vesemkds
- tumornvekeds
- gyomorsavszekrci-gtls
- .citoprotektlv" hatsok
- kzponti idegrendszeri
hatsok

b<oooh"'

+-

- bronchus

hatsok:
hcskkents, alvs,
neurondifferencilds,
szinaptogenezs

- vesemkds
- mjregenerci
-gyullads
- immunvlasz
- negalfv inotrop hats, pitvari
K-csatorna-nyits
-gyullads

Rvidtsek: Gl, gastrointes tinalis traktus; Gs. G ,. Gq, G-fehrjk ; Pl, foszfatidilin ozitol-meta bolizmus

LOILI HOR:vtO~OK - EIKOZA!'IOIDOK

>>>m>>mm>>>>m> >>>>>>>>>> mm>>>>>> >m>>>>>> >m>>>>>>>m>>m>>>>m>>>~>>

membrnkrost hat vagy ischaemia tbb

szervben s szvetben eikozanoidszintzist indukl. gy a vrkering i zavarokkal jr llapotokban kzvetve az e ikozano idok kpzdse fontos
tnyezje lehet kros folyamatoknak.
Leukotrinszintzist leggyakrabban az albbi
anyagok induklhatnak: kemotaktiku peptidek,
.gy az f-Met-Leu-Phc, PAF, IgE vlaszt kivlt antignek, az egyik komplement komponens (C5a),
bakteriJi endotox inok, fagocitozist kivlt anyagok, ms eikozanoidsznnazkok (pl. 12 H PETE).
Az eikozanoidok stimulus nlkl igen kis
mennyisgben termeldnek. Stimulus hatsra
10-30 s bell hirtelen, akr a nyugalmi szint 50szeresre is fokozdik a szintzisk. Kpzdsk
utn nem raktrozdnak, ha nem intracellulris
meditorknt, illetve szecernldva a sej tekbl receptorokon keresztl loklis meditorokknt hatnak. Van autokrin funkcijuk, de hatsukat ms
sejteken is kifejthetik. Lebontsuk, illetve inaktivldsuk azonban igen gyors folyamat (a
tromboxn A 2 flletideje pldul vizes oldatban
37 C-on mindssze 30 s), teht az eikozanoidoknak inkbb lokJi , mintsem ltalnos, az egsz
s7ervezetrc kiterjed hat aik vannak. Hat aik
rendkvl klnbzek s sokszor egymssal ellentte ek (6-6. tbl=al}, a klnbz e ikozanoidszrmazkok gyakran egyms antagonisti.

Eikozanoidreceptorok.
Eikozanoidok s szign/ transzdukcis
rendszerek
Az eikozanoidok plazmafelleti receptorokhoz
ktdve fej tik ki hatsa ikat. A klnbz tennszetc prosztanoidszrmazkokna k igen specifikus
receptoraik (st receptor altpusaik) vannak. A receptorok klnbz G-fehrjkkel, illetve szignl
transzdukcis rendszerekkel kapcsoldnak (6-6.
tblzat). Gs-, Gi-. Gq-n keresztl a receptor- PG
kapcsolatok cA MP-szint-eme lkedst vagy -csk21
kens!, intraceilu tri Ca -szint emelkedst idznek el a receptorok (illetve ligandjaik) tpustl
fggen. Mind az arachidonsav, mind az oxigenlt
sznnazkok ioncsatornk s enzimek aktivitst
befoly olhatjk. A klnbz receptoro kon, illetvc az ezekhez csatlakoz szig nl tran szdukcis
utakon keresztl kivltott bio lgia i hatsok igen

587

lehetnek az lvilgban. A POD2receptorok trombocitkon s simaizomban, idegszvetben, a mh, a lgutak, valamim a gastrointestinalis traktus izomzatban tallhatk. A
PG E2 igen okfle biolg iai hatst vlthat ki ; s imaizom-kontrakcit vagy relaxcit (gastrointe tinalis, urogenitalis traktus, rfal), neurotranszmitter-felszabaduls gttst vagy serkentst,
lipolzis gtlst, gyomorsavszekrci-gtls t,
gyullads gtlst, immunglobul in-expreszi gttst, a vzreabszorpci gtlst, a trombocitaaggregci serkentst okozhatja. Ennek megfelelen igen sok szervben, szvetben tallhatk
PGEr receptorok. A PGF2u-receptorok is tbb ejttpusban elfordulnak. A sejtproliferci szablyozsban pl.dul az EG F hats ra termel d PGE2,
PG F2(1 hatst ismertk fel.
A PGI2 elssorban az rendotheliumban tem1e l
dik s receptorai a trombocitkban s az rfal
simaizomsejtjeiben expresszldnak (l d 6.5. fejezet). POl 2-receptorok azonban ms szvetekbcn
is elfordulnak, gy pldul idegszvetben,
thymusban. A TXAr receptorok rszben a PO l2receptorokkal ellenttes hatsokat kzvettenek,
gy trombocitkban s az rfa l simaizomsejtjeiben.
Fontos a szerepk a lgutak simaizmaiban i .
LT-receptorok tbb szcrvben, illetve sej tben tallhatk, gy lpben, a gastrointestinalis traktu ban, tdben, agyban, neutrotil granulocitban. Az
LTB4 -reccptorok a leukocitk s a limfocitk fe lsznn tallhatk, G-proteincken keresztl szmos
sejtfunkcit befolysol hat uk van: kemotaxis,
kemokinzis, aggregci serkentse. Mindez az
LTB4 gyulladsokban betlttt szerepvcl fgg
ssze. Lipoxigenz mctabelitok pldul (szerotoninszenz itv) K+-csatornk mkdst szab lyozzk neuronokban, valamint protein-kinzok
aktivitsra hatnak, pl. a neuroszekrciban jelents Ca2+- kalmodulin dependens prote in-kinz Il-t
lipoxigenz metabolitok gtoljk.
A z cpoxigenz-t egyes termke inek a
Na '" ,K+-ATPz gtl hatst ismerik vesben s a
corncban.
Az e ikozanoidok hatsaik j e l ents rszt sejtek,
illetve sejtorganellumok kontrakcijnak befolysolsn keresztl fejtik ki. A klnbz
cikozanoidsznnazkok fliggen a szrmazktl ,
illetve a "c lsejtt l ", egyarnt elidznek kontrakcit s relaxcit. PGE2 pldul a gastrointestinalis
eltrek

588

SZERVE K, SZE RVREN DSZERE K 1 KD SNEK BJOK M IAI

ALA PJAl

traktus longitu dinli sima izmain ak kontrak cijt,

dc a cirkul ri simaizm ok relaxc ijt vltja ki
Ugyan az a szm1a zk kivlth at sejt- s ejtorgane llum-ko ntrakci t (pl. TXA 2 bronch us simaizom kontrak cijt, illetve a trombo cita tubulris
rend zerne k kontrak cijt okozza ). Peptidleukotr inek (LTC4 , LT D4 , LTE4 ) pldu l, szemben az LTB 4 -el e l ssorban - G-feh rjkhcz kttt
recepto raikon kereszt l - simaizo m-kont rakc it
kivltv a hatnak (pl. a thma bronch ialban lgutak
s zchz dst okozz k).
A vc cmk ds, a reprodu kcis ciklus zablyo zsban az eikoza noidok hatsa inak kutats a vizonyla g ho z mltra tekinth et v is za. Az elmlt
vtized ben az eikozano idok szerepe az idegrendszer mkd ben kerlt az rdek lds egyik kzppontjba. A PGD2, PG E 2, LTC4 , L TB4,
va lamint az epoxig enz mctaho lit EET-k szercp t
s hatsait a mr e l bb is emltet t hypothalamohypoph ysealis rendsz er mkdsben , a PGE ,
2
12-HPE TE, LTC4 funkci it a szinaptik:us transzmisszi ban i mertk fel.
Az eikozan oidok intercel lulris mcditor funkcil tltene k be. A hdroxi -leukot rin LTB4 klnbz proszta glandin sznna zkokk al egyn a
gyullad sos folyam atok fontos medit ora. A kl nbz szervek fiziol giai mkd sben (s az
egyedfej ldsben) o ly jelents sej t-sejt kztti

klcsn hatsok ban az cikozan oid medit or funkci igen lnyegc . Ez pldul a mjm kd zablyozs ban (Kupff er-scjte k, sinus endoth elsejtek
s hepatoc itk kzti kapcso latok) az rfalm kds,
-tnus fcnntat1sban (endoth el- simaizo msejt
kapcso lat), a korbb an emltet t idegren dszeri hatokban je lents. A ej t-sejt klcsn hatsok igen
aj tos mdja, amit PG H 2, illetve LT A 1 ,mint szintzi interme dierek esetbe n figyelte k meg. A timullt neutrof il granulo c itk ltal tem1elt LT ~-t
pldu l klnbz ejtek felvehe tik s klnbz
mdok on alakth atjk tovbb . Tromb ocitkb an,
cndothel ejtekbe n LTC4 , vrsv rtestek ben L TB
4
kpzdik belle, amelye k klnbz hatsa k s a
funkci juk is e ltr a vltoz patolg is llapot okban.
Az eikozan oidrece ptorokk al, illetve az egye
szrma zkok hatsai nak szignl transzd ukcis mechanizm usaival kapc olato kutats ok jelenle g
rendkv l intenz vek. A moleku lris biolgi ai
mdsze rekkel nyert jabb ismere tanyag (recept or
cONS- ek klnoz sa) - szhang ban a korbb an
kapott eredm nyekke l - igen fontos terpi lehet gel jelent a kzeljvben.
Szmo s betegs g patoge nezisb en ismert k fel
az eikoza noidok szcrep t, ezrt kpzdsk s lebontsu k, valami nt hatsm echaniz musuk ismeret e
v ltozatla nul az rdekl ds kzpp ontjba n ll.

A fejezet megrs val kapcsol atban tett javaslat okrt s kritikai szrevt elekrt
a szerz ksznetet mond Garz
Tamsn ak s Dr. Kardon Tamsn ak.

.5.

Hemosztzis

Machovich Ray1nund

Hemosztzis fogalma alatt az rplynak azt a

kpessgl rtj k, amely lehetv teszi, hogy a vr
az rplyn bell megtartsa fo lykony llapott s
abbl kikerlve elvesztse azt, n . vralvadka t
hozva ltre. A vr ezen tulajdonsga biokm ia i reakcik egyensly i llapotnak fggvnye.
Ezen egyenslyi llapotnak brmilyen irny e ltoldsa patolgis elvltozshoz vezethet:

O a vralvads hinyossga vagy az a lvadk fokozott olddsa vrzkenysggel j r betegsgeket (haemonhagis krkpeket),
@ mg a fokozott alvadkkpzds vagy gtolt althrombosisos betegsgeket
vadkoldds
(thromboembolis krkpeket) eredmnyezhet.

A hemosztzis zavara kpezi a cardiovascularis krkpek egyik alapjt. amely napjainkban, a ,jlti trsadalmakban" a halloki statisztikk e ls helyn ll, de
szarosan kapcsoldik olyan egyb s lyos betegsgekhez, mint pldul az atherosclerosis. ltalban a gyulladssal jr krkpek, a tumormetasztzisok kialakulsa.
A ros~zindulat daganatos megbetegedsek tbb minl
90fo-ban mutathat ki a hemosztzis zavara.

A hemosztzis fenntartshoz mind molekulris,

mind pedig cellulris kompo nensek szksgesek;
ezek leg fbb kpv i sel i a vralvadsi-fibrinolitikus rendszer, a vrlem ezkk (trombocitk), a
bepatocitk, a granulocita- monocita- makro fg
rendszer, valamint az endothelium.

A vralvadk kpzdse
s felolddsa
Molekulris szinten a vralvadk ltrejttnek s
mcgsznsnek lnyege, hogy a vrplazma egy bizonyos fehrjem oleku lja, a fib rinogn oldkonysga vizes fzisban proteolz is kvetkeztben
megsznik s n . fibrinaggregtum j n ltre. Tovbbi degradcik eredmnyekppen v iszont ezen
gl llapot sznik meg, mert a keletkezett fehrjerszek vza idkonyak (6-43. bra). A folyamat
e l s fz ishoz, amelyet vralvadsnak nevez nk,
egy cellul ris esemny trsul, a vrlemezkk aggregcija. Ez a komplex fo lyamat teszi lehetv,
hogy a srls kvetkezmnyeknt ne vrezzen cl
az ember, il l. ez az oka annak, hogy ha az rp lyn
be ll ttt nik a krosods, thrombosis j het ltre.
A fo lyamat msodik fzishoz is, amelyet fib rino lzisnek neveznk, trsulhatnak cellulris esem nyek; ezekben e lssorban a granuloc ita- makrofg rendszer sej tjei vesznek rszt. Normlis krlmnyek kztt a fo lyam atok egymssal egyenslyban vannak (mindig keletkezik s m indig fel is
olddik va lamennyi fibrin). Mindkt folyamat molekulris kompo nenseinek szintzisrt s lebontsrt el ssorba n a mj fe lels, rng a folyamatok
be indtsban az endothelium j tssza a dnt szerepet.
A fibrinogn m eglehe tsen nagy koncentrc iban fordul el a vtkeringsben. A hemosztzis
kulcsenz imei (a trombin, a plazmin) zimogn (proenzim, inaktv prekurzor) formban szintetizldnak a mjban, aho nnan a vrkeringsbe kerlnek.

590

,,>>>>~.,>>n>>>>n>>n>>>>>>n>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

ZE RVEK. SZER\'R EN DSZEREK M ~ KDSNEK BIOKMIAI ALAPJAI

fibrinogn

fibrin

fibrindegradcis termkek
(FDP)

6-43. bra. A vralvadsi-fibrinolitikus rendszer legalapvetbb reakcii. A fibrinogn~ fibrin talakulst a trombin (7) katalizlja; a lehasadt fibrinopeptid (FP) oldatban marad, mg a fibrin egy msik, majd tovbbi fibrinmolekulkhoz ktdve vizes fzisban nem oldd aggregtumot hoz ltre. A fibrin degradcijt a plazmin (P) katalizlja; a proteolitikus reakcik olyan termkeket
(FDP) eredmnyeznek, amelyek vizes fzisban olddnak. Mind a trombin, mind a plazmin keletkezse rendkfvl kompliklt s
tbb szinten szablyozott reakcik eredmnye, amelyeket ltalnos konvencik szerint vralvadsnak, illetve fibrinolizisnek neveznek, amit ezen az brn kt hromszg jelkpez. A kt enzim keletkezse a vralvads s a fibrinofzis szablyozst jelenti

A vralvads molekulris
s cellulris mechanizmusai
A fibrinogn s a fibrin
A fibrin keletkezse. Ha valahol trombin ke letkezik, akkor lehetsg nylik arra, hogy a
fibrinognbl 4 peptid lehasadjon; 2 fibrinopeptid
A s 2 fibrinopeptid B (6-44. bra).
A fibrinogn proteolzise sorn mr az els
fibrinopcptid A hidro lzise olyan fibrinmolekult
eredmnyez, amelynek megvltoznak fizikokmiai tulajdonsga i, s gy alka lmass vl ik a rra,
hogy egy msik hasonl molekulval aggregturnot hozzon ltre. Bizonyos kgymrgek halsra
csak egyfajta fibrinopeptid eltvoltsra kerl sor.
A trombin, br klnbz reakcisebes gekkel,
mindkt fajta fibrinopeptidet lehastja. Azokat a
fbrinognmolekulkat, amelyek elvesztenk szszes fibrinopeptid A s B rszket, fibrin monomereknek is nevezzk. Az ilyen monomerek
szablyos szerkezetet alkotva ktdnek egymshoz gy, hogy mind oldalaik, mind vgk kztt
klcsnhatsok alakulnak ki; magt a folyamatol
fibrinpolimeri zcinak is szektk nevezni (ez a reakcisor nem ignyel enzimes katalzist). A vzben
oldhatatlan fibrin lnyegben ilyen monomerek
halmazt jelenti (6-45. bra).

A fibrin tovbbi mdosulsokon mehet t, ha aktivlt XIIT-faktor (F-XIIJa) van j elen. Az F-XJIJa
szulfhiclril-ligz e nzim (aktv centrumt -SH csoport kpezi) s az n. transzglutaminzok enzimcsaldjba tartozik, amelyek egyik funkc ija az,
hogy a fibrin szerkezetben kovalens keresztktseket hoz ltre a gamma-lncok, illetve kisebb reakcisebessggel az a-lncok kztt (6-46. bra);
ezt a fzit fibrinstabilizcinak szektk nevezni.

Az F-XlJJa kli nikai jelentsgl elssorban az adja.

hogy a thrombosis ksi fzisban, amikor mr a fibrinben a keresztktsek kialakultak. a terpis beavatkozsok sokszor eredmnytelenek (lsd a Fibrinolzis c.
Fejezetet is). Az F-XHia hinya viszont vrzkenysgi
problmkat okozhat, mert a srls helyn a fibrinhl
,.laza" marad.

A vrplazmban a X IIl-faktor elssorban a

fibrinognhez kttt formban tallhat. Aktivlsrt a trombin felels; vagyis ahol trombin keletkez ik, a fibrinogn talaku lhat fibrinn s a
XJJI-faktor is aktivldhat.
Mint az edd igi ekbl kitnik, a trombin felel s a
fibrin keletkezsrt s indirekt mdon annak tovbbi mdosulsrt. A trombin, hasonlan a tripszinhez, a szerin-prolezok csoportjba tartoz
enzim, a peptidktsek hidrolz ist tekintve azon-

HD-10 ZTZJ

6-44. bra. A fibrinogn

szerkezete. A fibrinogn elnyjtott alak glikoprotein,
amely 3 lncbl pl fel
(Aa-lnc B~-lnc, y-lnc). A
fibrinogn szimmetrikus szerkezet, mert kt ilyen hrom
lnc szarkezet kapcsoldik
ssze s vgs fokon gy rhat le, mint: (An, Bp, y} 2. A
lncokat S-S hidak tartjk
egytt. A trombinra s nhny kfgymregre specifikus peptidkts (Arg-Giy) az
Aa- s Bp-lncok N-terminlis vgn
tallhat.
A
fibrinognmaleku/t egyszerstett brzolsi formban
is bemutatjuk az bra jobb
als sarkban

59 1

s
'Y ---,-------1---- N
sl
sl

N--~-----~---

FPA
FPB

- y'h

- Slu -

- y (a )-lnc

CH2

CH2

CH2

CH2

l
+
NH3

CH2

CH2

'JH

F-XIIIa

l
NH
l

CH2
..J

CH 2

CH2

CH2

CH 2

CH2

y (a.)-lnc - Lys -

- Lys -

_j

6-45. bra. Fibrinpolimerizci. Rvidtsek: fibrinogn

(Fg), trombin (T) s fibrinopeptid A s B (FPA s FPB)

6-46. bra. Keresztktsek kialakulsa a fibrin lncok kztt. Az aktivlt Xl/l-faktor (F-XIIIa) egy glutamin s egy lizin
oldallnc kzlti savamid (,,izopeptid'J kts kialakulst katafiz/ja

592

)))}))

..

SZE RVE K, SZERVR EN DSZE REK M " KDSNEK BIO KM IA I ALAPJA l

)))~))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

F-Xa

(_

protrombin
N - - - -- - - - - - Arg274Gla
terminlis

Thrz7s---,- Arg323- 1~324--.,---- c

terminlis

fragment 1-2
N - - - -- - - - -- - - Arg
Gla
terminlis

Arg

Th r

s
l
s
Ile

"-J

trombin

Ac

6-47. bra. A trombin keletkezse protrombin bl. Rvidtsek: aktivll X-faktor (F-Xa), aktiv centrum (AC), y-karboxiglutamt
(G/a)

ban nagyfok pecifi cit sal rende lkezik; egy fehrjben egy vagy kt kt n l nem hidrolizl
tbbet. A trombin (36 kDa) kt lncbl pl fe l,
ame lyeket S-S hd tart ssze (6-47. bra).

A trombin szablyozsa
A trombin menny isgnek s aktivitsnak szablyoz ra kt leh etsg van: az egyik az enzimkeletkezs sebessgnek, vagyis a protrombin
aktivl nak zab lyozsa, a ms ik a keletkezett
trombinmolckulk inaktivlsa.

A protromhiu aktivlsa
A protrombin szintzise sorn po zttranszlcis
mdosuls trtnik; tbb glutamtbl gammakarbox ig lutamint (Gia) keletkezik (lsd ksbb),
majd a mdosul t zimogn szckretldik a mjbl a
vrkeringsbe. A protrombin enzimatikusan ina ktv glikoprotein , ha azonban a mo lekulban kt
meghatrozolt peptidkts h id ro liti kusan bomlik,
trombin ke letkezik (6-47. bra) . A kt kts h idrolzist az aktiv lt X-faktor mellett egyes exogn
enzime k (pl. kgymrgek) is kataliz lj k. Az
egyik protealitikus lp sorn a protrombin kt
rszre ha ad; az N-terminlis rsz tartalmazza a

Gla-amino av olda llncokat (fragment 1-2). A

protrombinban ez a szekvencia fel el s a klnbz
lipid- fehrje-Ca2+ klcsnhatsokrt (lsd ksbb). A C-termin lis rszben (pretrombin) az aktivlt X-faktor hatsra bekvetkez proteolzis
sorn olyan konformcivltozs j n ltre, amelynek eredmnyeknt kialakul a trombin aktv centruma.
A protrombin proteolzisnek sebessge azonban
nagyon kics i. A max imli s reakcisebessg akkor
kvetkezik be, amikor a protrombin s az aktivlt
X-faktor mellett aktivlt V-faktor, ka lc ium s
vrlemezke membrnfoszfol ipidek is jelen vannak. Ezekb l az elemekb l pl fel a protrombinz komplex (6-48. bra). A komplexben a
fehrjekomponensek nem kovalens ktsekkel
kapcsoldnak egymshoz az aktiv lt vrlemezke
foszfo lipidmembrn-fe lsznn. Nemcsak a protrombin. hanem az aktivlt X-faktor is G la-t tartal21
maz. A Ca a Gla-hoz ktd ve a fehrjkben
olyan konformcivltozst induk l, amely lehet
v teszi a foszfo lipidhez trtn ktdst. Az akt ivlt V-fa ktor olyan proteo- litikusan mdosult
vrplazmafehrje (ne m protez), a me ly kofaktor
szerepet tlt be a reakciban. A komplexben a molekulk konf01mciv ltozsa s orientcija kvetkeztben a protrombinaktivci sebessge
300 000-szeresre fokozdhat.

II EMOSZT ZIS

>>>>>m>m>>>>>>>>>>>>m>>>>>>m>>>>>Hm>>n>>>h>mm>>>m>>mm>
>>H>)))>>>

593

648. bra. A protrombin z komplex. Rvidtsek: aktivlt X-faktor (F-Xa), aktivlt V-faktor
(F-Va)

,//

.
.
.
.............................
.. .....
'

~tivltJrleme~
Az aktivlt X-faktor keletkezse
A X-faktor kt lncbl fel p l, G la-t tartalmaz
glikoprotcin, amelynek akti vlsa
limitlt
proteolzissei trtnik. Az aktiv ls orn egyb
kofaktorok, foszfo lipidfelsz nek s Ca 2 1 jelenltben aktivldsi komplex ek alakul nak ki. Ezek
a komplexek felfoghatk gy is, mint az rplyban ideiglene. en kpzdtt kompartmentek, amelyekben a proenzimek aktivlsnak a sebessge
tbb nagysgrenddel nvekszik. A X-faktor aktivld a sorn keletkez komplexe ket az egyszerbb ttekinthet g cljbl nem brzoljuk, de
hangslyozzuk, hogy nlklk a vralvadsi folyamat (a trombin k pzdse) nem hatkony. A
komplexek rendkvl hasonlak a protrombinz
komplexhez (funkciikat azonos mechanizmusok
szerint fejtik ki), c ak a protrombint a X-faktor helyettesti, az V-faktot1 a VJII-faktor vagy szveti
faktor (tissue-faktor), az enzimet (aktiv lt
X-faktor) pedig az aktivlt lX-faktor vagy az aktivlt Vll-faktor.
A X-faktor aktivldst tbb enzim i kpe kataliz lni; az endogn szcrin-protezokat kpvisel
aktivlt VII-fakt or s az aktivlt IX-fakto r mellett kgymrgek {pl. Russel vipera mrge, amely
szintn szerin-protez) s egy cisztein-protez is,
amelyet kizrlag tumorsejt ek termelnek (ezrt
cancer procoagu lansnak is nevezik).
A X-faktor endogn aktivls nak kt tja lehet
(6-49. bra}, aF-Vlla nemcsak a X-faktort aktivl-

Pro

F-Xa

F-X

F-IXa

~
F-IX

~
F-VIIa

___.!

~ F-VII

F-XIa

"

F-XI

F-XIIa

6-49. bra. A vralvads i zimognek aktivld sa. A faktor nomenklatra a szerin-protezokat, illetve az azoknak
megfelel zimagneket jelenti. A vastag nyl az talakulst, a
vkony nyl az enzimhats clpontjt jelzi. Rviditsek: T,
trombin; Pro T, protrombin; F-Xa, aktivlt X-faktor; F-X,
X-faktor; F-VIIa, aktivlt V/l-faktor; F-V/1, VII-faktor; TF, szveti faktor; F-IXa, aktivlt IX-faktor; F-IX, IX-faktor; F-XIa, aktivlt Xl-faktor; F-XI, Xl-faktor; F-XIIa, aktivlt X/l-faktor; F-X/1,
Xli-faktor (a szveti faktor s ,,idegen felszn" szerept lsd
ksbb)

594

m~>>>>llm>>>llm>IIHH>>>>II>

SZERVEK. SZERVREND ZEREK M " KD SNE K BIOKMIA I ALAPJAl

ja kzvetlenl, hanem a IX-faktort is, s ezutn a

k pzdtt F-IXa hatkonyarr aktivlja a X-faktort.
A keletkezett F-Xa nemcsak a protrombint kpes
aktivlni , hanem pozitv visszacsatols tjn a
VJI-faktort is.
Brmilyen ton trtnik is a X-faktor aktivldsa, a krds az, hogy mirt, mikor s hol keletkezik
az az e l enzim, amely elindtja a reakcisorozatot

A vralvads bei11dtsa s a vralvadsi kaszkd

A vralvadsi folyamatok (6-49. bra) l egfbb
beindtja az aktivlt VII-faktor. Norml krl
mnyek kztt az enzim rendkvl kis menny isgaz is gyor an inaktivldik
ben kpzdik,
endogn inh ibitora j e lenltben (lsd ksbb).
Ezenkvl az aktivlt VII-faktor nem hatkony enzim, ha egy kofaktora, a szveti faktor (tissuefactor, TF) nincs jelen.
A szveti faktor a vrrel nem rintkez sejtek
felsznn llandan jelen van s szveti srls sorn a vnel rintkezsbe kerlhet. Klnbz fertz betegsgekben (pl. Gram-negatv baktriumok ltal elidzett seps isben) bakterilis
lipopoliszacharid (LPS, endotoxin), interleukin-l
(J L-l) s tumornecrosis faktor (TNF) hatsra a
szveti faktor megjelenhet az endothelsejt, illetve
monocita fe l znn is. A szveti faktor megje lense extrm mdon fokozza az aktivlt VII-faktor aktivitst. Tradicionlisarr ezt a folyamatot a
vral vads "extrins ic tjnak" szektk nevezni .
A vralvad i fol yamatok beindtsnak egy ms ik lehe tsges tja a X l-faktor aktivlsa, aminek
eredmnyekppen a keletkezett aktivlt XI-faktor
a IX-faktort aktivlja.
Ezen reakcisorozat, amelyet tradicion lisarr a
vralvads " intrinsic tjnak" neveznek (6-49.
bra), kapcsoldhat a XII fa ktor funkciihoz. Az a
tny azonban, hogy a X l faktor aktivcijnak leghatkonyabb kataliztora a trombin, azt jelz i, hogy
az intrinsic t inkbb a vralvadsi kaszkd fel er
stst, mint az inicilst szolglja (6-49. bra).
Brhogyan trtnik is a vralvads beindtsa, a
kvetkezm nyek egy bizonyos szempontbl haon lak; nevezetesen az e l s enztimeakci egy
msik enzimflesg kpzdshez vezet, amely
ezutn egy hannadik enzim keletkezst eredm-

nyezi, s gy tovbb, addig amg nagy mennyisg

trombin nem keletkez ik. A rendszer erst berendezsknt mkdik, amelyet vralvadsi " kaszkdnak" neveznek. Minthogy a vralvadsi
enzimek (szerin-protezok) protealitikus reakcikat katalizlnak (amelyek irreverzibilisck), szigoran meghatrozott a reakc i irnya. A rendszer
hatkonysgt fokozza , hogy: (i) poz itv vi szacsatoJsok tovbb nvelhetik egyes enzimek keletkezsnek sebes gt, s (ii) a rea kc ik komplexekben (elssorban vrlemezke foszfolipid
membrnja lta l kialaktott kompartmentekbe n)
5
jtszdnak le, ahol a reakcik J 0 -szcres ebessgnvekedst is e lrhetnek az oldatban mrhet rtkekhez kpest. gy nem meglep, hogy rendkvl
rvid id alatt nagysgrendekkel megn az enzimmolekulk szma, aminek eredmnyeknt a
trombin e lrheti azt a helyi koncentrcit, amely
e lgsges a fibrinogn megalvasztshoz s a
vrlemezkk aggregcijnak kivltshoz (lsd
ksbb).

A XH-faktor nagy affinitssal ktdik a vr szmra " idegen", elsso rban negatv tltsekkel rende lkez fel sz nekhez~ ahol azutn egy peptidkts
hidrolzise rvn akti vldik. Az aktivJsi fo lyamat azonban sokkal bonyolultabb, mert egyb
komponen. ek is hozzjrulhatnak s regulihatjk
a rcakcit (6-50. bra). A Xll- faktor aktivldhat
aktivlt XI-faktor vagy kallikre in hatsra. Ha keletkezett aktivlt XII-faktor, az kpes a vralvads beindtsra; a XT-faktort s a Vll-faktort is
aktiv lhatja. Mindezek mellett az aktivlt
XII -faktor fibrino lz ist is induklhat, a komplement rendszeren keresztl interferlhat az immunrendszerrel, illetve a prekallikrein aktivlsval
kaliikreint produkl, ami aztn szubsztrttl fggen vazokonstrikcit vagy vazodi latcit vlthat
ki . Jelen legi ismereteink szerint gy tnik, hogy a
X II faktor aktivldsa a kallikreinrendszer rel indul be. A prekallikrein - nagy mo l eku l atmeg
kinincgn komplex- az endothel felsznn lv receptorhoz ktdve aktivl egy membrnkttt
protezt, amely a prekallikre int kallikreinn alaktj a. A kallikre in ezutn direkt aktivlja a Xll faktort,
a kininognbl bradikinint szabadt fel (amely az
endotheibl plazminogn aktivtor szekrcit vlt
ki) s aktivlja a prourokinzt is. Az utbbi kt reakci fibrinolzi t induk l (lsd ksbb).

HEMOSZTZrS

>>H~))))>))))))l))))))))))))))))l)H>)))))))UU)>))))))>>>H>>>H>>>>UU)>)))>l))))))))))))))))))l))Hl>>>Hll)J))))))))))l))n>)>>>>))l))l>)>)))))))ln>>H>)l)) )))));.

6-50. bra. A Xli-faktor multifunkcionlis

szerepe.
Rvidtsek:
X/l-faktor (F-X/1), aktivlt X/l-faktor
(F-XIIa}, Xl-faktor (F-XI), aktivlt
Xl-faktor (F-XIa}, IX-faktor (F-IX),
preka/likrein (PK), kallikrein (K), nagy
molekulatmeg kininogn (HMWK),
VII-faktor (F- VII)

595

r
/vralvads~
F-IX

F-VII

F-XIa

F-XI

)
F-XII

.,idegen felszn"

komplement
rendszer

+
+
immunreakcik

F-XIIa /

~
proren in . _ K

CE0

PK

+
~
+
ang1otenzin

- - - --+

(vazokonstrikci)
kininognek

+
+
brad1k1mn

plazminogn
s
plazminognaktvtorok

fibrinolzis

(vazodilatci)

A Xl i-faktor gy ltszik kzponli szerepet jtszik a

vralvadsi-fibrinoli tikus rendszer egyb biolgiai folyamatokkal trtn sszekapcsolsban. Pontos funkcijrl azonban keveset tudni. A tbbi vralvadsi
faktorral ellenttben. hinya nem kapcso ldi k vrzses
rendellenessgekhez.

A vralvadsi faktorok hinya vagy defektusa slyos vrzkenysgi zavarokhoz vezethet.

A Vlll -faktor hinyn alapszik a haemophilia
A, a IX-faktor deficiencia okozza a haemophilia B-t; mindkt betegsg intraarticularis,
intramuscularis s intracerebralis vrzsekre,
illetve azok slyos szvdmnyeire hajlamost.

A XI-faktor hinya hozza ltre a haemophilia

C klinikai tneteit. A tbbi faktor hinyossga,
mint pl. a fi brinogn, a protrombin, az
V-faktor (parahaemophilia) s a X-faktor,
br letveszlyes vrzseket okozhat, klnsen trauma vagy mtt sorn, arnylag ritka.

trom binkpzds

szablyozsa; a protein C

A vralvadsi kaszkd kofaktorai, az V-faktor s

a VIIl-faktor fontos szerepet jtszanak a vralvads sebessgnek meghatrozsban. Mindkt

596

SZERVEK, SZE H RENDSZERE K 1 " KDSNEK BIOK MIAI ALAPJAl

kofaktor inaktv formban tallhat a vrkering sben. Ha azonban kis mennyi g trombin keletkezik, az kpes egy-egy peptidkts t hidrolizlni a
kofakto rokban, azok ktlncak lesznek s aktv
konformc it vesznek fe l; ez a komplexekben a reakcisebes gek extrm nvekeds hez vezet. A
kofaktorok , egy kvetkez specifikus kts hidrolzise sorn, elveszthetik aktivitsukat. Az inaktivlst egy szerin-prot ez, az aktivlt protein C
kataliz lja. Az aktivlt protein C az inaktv
prekurzor prote in C-bl ke letkezik, s a reakci rdekessge, hogy ezt is a trombin katalizlja (6-5 J.
bra). Vagyi a trombin mind pozitv-, mind negatv visszacsatolsi reakcik rvn szablyozni tudja sajt szintzisn ek sebessgt. A protein C Ola-t
tartalmaz, kt lncbl felpl glikaprotei n s
norml kri.il mnyek kztt llandan jelen van a
vrplazmb an. Hatkony aktiv l d hoz azonban
a trombinon kvl egy endothel eredet kofaktorra
(trombomo dulinra) is szksg van. A trombomoduli nhoz ktd tt trombinna k megv ltozik
szubsztrts pecificit a; gy cskken a fibrinognne l, a Xlll-, az V-, a VIIl-faktor okkal s
vrlemezk kkel szembeni hatkonys ga, dc ezerszeresre n a protcin C-t aktivl potencilja. A
rend zcr rdekessg e, hogy egy enzim (a trombin),
a konfonnci jtl ftiggen , egymssal ellent tes
biolgiai funkcikat katalizl: lehet trombotiku s
vagy antitrombo tikus is.

@
T

PC

F-Vl

F-V ..........._....

aPC

~ F-Va:JPS

F-VIll

~F-VIII

PS

~ F-VII ,

6-51 . bra. Az V-faktor s a VIli-faktor aktivldsa s

inaktivld sa. Rvidtsek: trombin (T), V-faktor (F-V),
VI/l-faktor (F-V/11), protein C (PC), aktivlt protein C (aPC) ,
aktivlt V-faktor (F-Va), aktivlt V/ll-faktor (F-VI/Ia), inaktv
kofaktorok (F-Vi s F-V/1/i), trombomodulin (TM), protein S
(PS)

Amg a protein C aktiv lsa az endothe lsej tek

fel znn jtszdik Ic, addig az aktivlt VI IJ -faktor
s V-faktor inaktiv lsa az aktiv lt vrlemezke
foszfolipid fel sz1n kia lakult komplexek ben
trtnik. Az aktivlt protcin C mkdshez egy
kofaktor fehtje, a protein S szksges.

A vralvads inhibitorrendszere
Azon a he lyen, ahol nagy mennyisg trombin
keletkezik, a vr mcgalvad, ami " hasznos" a vrveszt elkerlse, a vrkering s fenntartsa zempontjbL Krds azonban, hogy mi vet vget a
vralvadk nvekedsnek s az r lumen e lzrdsnak? Ezt a szercpet a vralvads inhibitorrendszere t lti be.
Klnbz protez inhibitorok tallhatk a vrkeringsbe n (a vrplazmaf ehtjk tbb mint
l 0%-t teszik ki). Ezek ltalban nem specifikusa k
egy-egy enzimre, br szerepk egyes reakcikba n
kitntetett lehet.
Hatsmechanizmusuk zcrint kt csoportra oszthatk.
O Az egyik mechanizm us sorn kovalens kts
j n ltre az enz im aktv centruma s az inhibitor
kztt. gy mkdik az antitromb in (a trombin
legfbb inhibitora), az a 1-protez inhibitor
(a 1-antitripszi n nven is ismert; lsd 2.4. fejezetet) s a heparin kofaktor lJ (szintn e l s orban a trombin inhibito ra). Mindhrom inhibitor
a vra lvadsi szcrin-prot ezok z ubsztrtjak nt
foghat fel. Az enz im "szuicid", ekvimolri s
komplcxct hoz ltre az inhibiton al s elveszti
aktiv i tst.
6 A ms ik mechanizm us orn az enzim ktdik
az inhibitorhoz de az enzim aktv centruma m
kdkpe marad. A tr zerkezct-v ltozs miatt azonban a nagy mo lekul atmeg szubztrtok (pl. fibrinogn) nem frnek hozz. gy
mkdik az armakrog lobulin.
A protez inhibitorok kzl az antitrombin s a
heparin kofaktor ll nem hatko ny inhib itorok. Heparin (6-52. bra) vagy heparinszer molekulk
(pl. heparn-szulft) jelenltbe n azonban a trombin inaktivls sebessge nagysgren dekkel fokozdhat. A reakci rdekessg e, hogy a heparin '

HE)10 ZTZI

')t)))})UH>>n>)H)))))))t)U)))lU))Jo)))))Jo)))))))))))U)))))))o))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))U)))))))))))))H))>>HH))))U)U~))))U')))))))))))))))))) )>UJ>

... .:r~~-

l:leparin

00

.:

~.o

so l 3
o

so l 3
o

CH2

CH2

o~--~

_-

597

~l

o
NH
l

o
NH
l

OH

so3-

O = C-CH3

lfL.fVl..n.JLr

!
~ 100
~

50
H

l
id

heparin
jelenltben

(percek)
heparin
nlkl

Hi
f

652. bra. A heparin kplete, valamint a: hatsmechanizmusa a trombin- antitrombin reakciban. Rvidtsek: trombin
(T). antitrombin (A), heparin {H), trombin-antitrombin komplex (T-A) . A reakcikinetikai brn a trombin antitrombin ltal trtn
inaktivlst tntettk fel az id fggvnyben . A heparin o-glukuronsav, L-iduronsav s 0-szu/fatlt, illetve N-szulfatlt
o-glukzamin egysgekbl pl fel. Egy molekula tlagosan 11 kDa molekulatmeget r el
b: A hirudin reakcija trombinnaL A hirudin (Hi) fejirsze a trombin aktv centrumhoz (C), mfg farki rsze (negativ tlts) a
trombin fibrinogn! kt oldalhoz (f) illeszkedik; az gy kialakult komplexben (T-Hi) a trombin aktivitsa megsznik

598

SZERYE K, ZERVRE NDSZER EK M '" KOS NEK BIOKM IAI ALAPJAl

katalitik us szerepe t jtszik a trombin- antitrom bin

reakcib an (6-52. bra). Az antitrom bin s a
trombin is nagy affinits sal ktdik a heparinh oz,
majd azon az enzim aktv centrum a s az inhibito r
kztt kovalen s kts jn ltre (a trombin inaktivldik ), hasonl an, mint heparin nlkl, de heparin jelenlt ben sokkal nagyobb reakcisebes ggel. Minthogy a trombin- antitrom bin
komplex affin itsa a heparin hoz kicsiny, a heparin
szabadd vl ik s jra fellia znldh at egy kvetkez reakcib an.

s azza l komplex et kpzett (6-53. bra). Az inhibitor biolgiai jelentsge va lsznleg abban rej lik,
hogy a szerveze t ezzel tud vdekez ni az ellen, hogy
a "szks gtelenl " ke letkez aktivlt VII-fakt or a
vralvad s i kaszkd ot beindt a.

A trombin inaktiv lst gyorst tulajdon sgam iatt a heparin mr tbb vtizede az egyik
leggyak rabban
hasznlt
gygysz er
a
thrombo emboli s betegs gek megelzsben,
ill etve kezels ben.

Aza2 -makrog lobulin a szervez et egyik leg ltalnosabb inhibito ra, szinte minden szerin-p rotez
aktivit t gtolja, gy a trombin t s a plazmin t is.
J e l entsge a vralvad si-fibri nolitiku s rendszerben mg nem pontosa n ismert.
A protez inhibito rokra, mint ltalnos elv igaz,
hogy el ssorba n "szabad enzimek et" (szubsz trtjukhoz nem ktttek et) kpe ek inaktiv lni. Mit is
jelent ez a vra lvadsi kaszkd szempon tjbl ?
A trombin kivtel vel a vralvad i protezo k
foszfolipid-Ca2 +-kofak tor komplex ekben vagy
" idegen fel szn"- kofakto r komplex ekben fordulnak el ahol hozzf rhetetlenek az inhibito rok
szmra . Mindebbl az kvetkezik, hogy az eddig
ismertet ett plazma protez inhibito rok e l ssorban
a trombin inaktiv ls n keresztl szablyozzk a
vralvad si rendszert.

A szvetif aktor reakci t inhibifora

(tissue-factor patluva y inhibito r, TFPI)
Ezt az inhibito r fehrjt endothe lsejtek s
tumorsejtek szintetiz ljk, majd szekrci tjn
ker l a vrkerin gsbe, ahol lipoprot einekhe z ktdve rendkv l a lacsony koncent rciban tallhat. A TFPI az aktiv lt VII-fakt or legfonto sabb
inhibitora. rdekes sge, hogy csak akkor kpes azt
inaktiv lni, ha mr tallkoz ott aktivlt X-fakto rral

6-53. bra. A szveti faktor reakci t inhibitor nak (TFPI)

Rvidtsek: aktivlt X-faktor (F-Xa), aktivlt
V/l-faktor (F-V/Ia), inaktivlt F-Xa (F-Xi), inaktivlt F-V/Ia
(F-V/Ii)
mkdse.

Mint az e lzekbl kitnik, a trombin inaktivlsa kulcssze repetjtszik a vralvad s szablyozsb an. Nem csoda, hogy az orvostr sadalom nagy rdekldst tanst exogn eredet
egyb termsz etes s mesters ges trombin inhibitorok irnt. Tbb vrszv rovar s egyb llat tennel trombin inhibito rokat Ezek fehrjetennsz et molekulk, amelyek az emls szervezetek ben keletkez trombin t inaktiv lni k-

HEMOSZTZI S

pesek. Ezek kzi.il orvosi szempontbl a pick

ltal termelt hirudin ltszik a legjel entsebb
nek. A bimdin viszony lag kis molekulatmeg
fehrje (-7 kDa), amely "feji" s "farki " rszb l pl fel. Az utbbi nagy mennyisg Glu-t
s Asp-ot tartalmaz (6-52b bra). A hirudin
nagy affinitssal (Kd=7x 1o-11 M) s extrm
nagy reakcisebessggel ktdik a trombinhoz
s azt inaktivlja. Rendkvl nagy a hirudin
specificitsa is; a trombinon kvl mg egyetlen egy enzimet sem talltak, amelyet a hirudin
gtolna.
A tetmszetes inhibitorok mellett nagyszm
(eddig tbb, mint szzfle) szintetikus trombin
inhibitort is ellltottak.

lemezkkben bekvetkez morfolgiai vltozsok

pedig nagymrtkben hozzjrulnak ahhoz, hogy a
vrlemezkk aggregturna maga is mechanikusan
megakadlyozza vagy csillaptsa a vrz t a srls helyn.
A vrlemezke funkcii szempontjbl fontos
krds, hogy miJyen faktorok vlthatjk ki aktivldsukat A l egjel entsebbek a kvetkezk :
O a kollagn ,
8 a trombin (amely a vrlemezke-aggregci
egyik legersebb ingere; mr l o-8 M koncentr-

ciban hatkony) (6-54. bra),

l a vrlemezke-aktivl faktor (platelet activa-

ting factor, PAF; lsd 2.3. fejezetet), amelyet a

fehrvrsej tek s endothel sejtek szintetiz lnak
s szekretlnak elssorban gyulladsos fo lyamatok sorn, s mr Jo-10 M koncentrciban
vrlemezke-aggregcit vlt ki.

A vrlemezkk (trombocitk)

A vrlemezkk az eml sk legkisebb rnret sej tes elemei, amelyek DNS-szintzisre nem kpesek.
Flletidejk az emberi vrkeringsben 9- 12 nap.
A vrlemezkk leglnyegesebb tulajdonsgai,
hogy: (i) aktivlsi felsznt formlnak a vt-alvadsi kaszkd szmra, (ii) mint kontraktilis rendszer, klnbz alakvltozsaik (adhzis s
aggregcis kpessgk) rvn direkt hozzjrulnak a vrrg kialakitshoz, (iii) mint szekrcis
rendszer, nemcsak a vralvadsi, hanem egyb biolgiai fo lyamatokban is szerepet jtszan ak.
A vrlemezkk nlkl a vralvadsi folyamatok
nem mkdnek hatkonyan; ha a vrlemezkk
funkcijban zavar ll el, vagy szmuk a normlis
300 OOO tromboc ita!)..tl-r l 50 OOO al cskken,
vrzsek kvetkezhetnek be. Ha az rfal rlse
helyn, a vr szmra "idegen" felszn keletkezik
(pl. kollagn vlik szabadd), a vrlemezkk von
Willebrand-faktor (lsd ksbb) jelenltben
hozzktdne k (adbzi). Nagyobb srlsesetn
vagy egyb, aktvlst beindt komponensek
megjelensekor a vrl emezkk egymshoz is kapcsoldhatnak (aggregci); az utbbi Ca2 ' -t s
fibrinognt ignyel. M indkt folyamat sorn a
vrlemezkk aktivldhatnak, ami a mr emltett
vralvadsi kaszkdot fe lgyorst foszfo lipidfelszn kialaktshoz vezet, illetve szekrcis folyamatok beindulst eredmnyezi. A vr-

~~l
foszfolipz-C ~
aktivlds
J

6-54. bra. A vrlemezke trombinreceptora. a: A

trombinreceptor (R 1) natv llapotban. b: Konformcivltozs, ha a trombin (T) egy peptidktst hidrolizl

A vrlemezke-aktivls beindtsnak a foszfolipz C ak tivldsa a kulcslpse. Az inozitolfoszft rendszer kzvettsval a citoplazmban

megemelkedik a szabad Ca2 +-szint, amely ezutn
aktivlhatja a kontraktilis rendszert, illetve a
foszfolipz Art (6-55. bra). Az utbbi reakci
tromboxn A2 (TXA2)szintzishez vezet (lsd a
6.4. fejezetet), amely a vrl emezkb l kikerlve a
sajt vagy egy msik trombocita receptarn keresztl fe l ers th eti , illetve kivlthatja a szignlt. A
kontrakci eredmnyeknt a vrlemezke membrnja foszfolipidstruktrt sza lgltat a vralvadsi
kaszkd szmra (rgebben vrlemezke 3-faktornak neveztk), illetve ADP-szekrci kvetkezik

600

ZERVE K, SZE RVRENOSZEREK M " KOSNEK BIOKM IA I ALAPJA l

trombtn

acetilszalicilt
(aszpirin)

Ca'
granulum-........-~--
szekrci

~ protein.

AMP

kinz

kontraktilis~

rendszer
(MLCK)

koffein
teofil! in
papaverin
dipiridamol

6-55. bra. A v rlemezke aktivlsa. Az aktivlsi folyamatokat s az sszes lehetsges esemnyt egy vrlemezkn mutaljuk
be (a valsgban termszetesen tbb frombocita mkdik kzre, amelyekben nem egy idben jtszdik le az sszes reakci).
Rviditsek: foszfolipz C (PLC), inozito/1 ,4,5-triszfoszft (IPJ), vrlemezke membrnfoszfolipid (PF-3), foszfolipz A 2 (PLA2),
arachidonl (PL-AA), fosztolipid (PL), ciklooxigenz (CyO), tromboxn-szintelz (TSy), adenilt-ciklz (AC), tosztodiszterz
(POE). vrlemezke aktivlshoz szksges receptorok (R 1 s R 2). Az talakulsokat vaslag nyilak, a hatsokat vkony nyilak, a
gtlsokat (-)jelek szimbolizljk. A vralvads fokozdsnak irnyba hat komponenseket piros szinnel jelezzk

be. Az ADP az aktivldott vrlemezke denz

granu lumbl kikerlve a tromboxn A 2 receptortl eltr receptorhoz ktdve G,-proteincn kereszt l gtolja az adcnilt-ciklz mkdst, ami
cskkent cAMP-szintet eredmnyez. Ezl ta l fokozdik a TXA 2 szintzise a vrlemezkk
aggrcgcija, mert a cAMP gtolja a TXA 2 szintzist, aktivlja a cAMP-fgg protein-kinzt,

amely gtolja a mioz infoszforilcit [a miozinknnylnc-kinz (MLCK) foszforilldik

inaktivldik], ezltal c kkentve a kontraktilis
rendszer mkdst. Az e lmondottakkal ellenttes
fo lyamatokjtszdn ak le, ha az endothelsejtekben
prosztaciklin
(PGI 2 )
szintetizldik

szekretldik. Amg az ADP (s az adrenalin is) a

Gi-proteint aktivlja, a PG12 (hasonlan az

HEl\IOSZTZIS

)))))) )))) )))))))) )))) )))) )))) )))) )))) )) )))) )) )))))))) )))))))) )) )))) )))))))))))) )))))) )))) )))) )) )) )))> ))) ) ))>))) )) )) )) ))
)) )))) )) )))))) )) )) )) )) )))))) )l )))))))) )))))))) ))))))

adenozinhoz) a G, -protein t aktivlja, amely nek

eredmnyekp pen a fokozott adenilt-ci klz aktivits cAMP- zint-emelked t eredmnyez (6-55.

bra).

Emltst rdemelnek azok a vegyletek is,

amelyek valamilyen mdon a fent emltett folyamatokkal interferlnak s ezrt a medicinban alkalmazst nyertek. Ilyenek az aszpirin
(acetil-szalicil av), amely a cikJooxigen zt gtolja, ezlta l a TXA 2-szintzist cskkenti a
'
dipiridamol, illetve a koffein, teofillin s papaverin, amelyek a vrlemezke foszfodiszter z
aktivitst gtoljk, gtolva a cAMP hidro lzit, vagyis nvelik a cAMP-szintet , aminek
eredmnye cskkent aggregcis kszsg.
A vrlemezke-a dhzi s vrlemezke-a ggregci - a vra lvads moleku lris reakciihoz hasonlan - kofaktorokat ignyel. Amig az
aggregci Ca 2 - s fibrinognfgg, az adhzi
nem jn ltre von Willebrand-f aktor nlkl. A
von Willebrand-fa ktor 2050 aminosavbl p l fe l,
amely multimer komplexet kpez azlta l, hogy egy
ilyen lnc N- C-terminl i vgvel is kapcsoldhat egy msikhoz. A szerkezeten kt helyek tallhatk a vrlemezke membrnja, a Y lll faktor, a
heparin s a kollagnek szmra. A von
Willebrand-faktort az endothelsejte k szintetizljk
s szecernljk; a vrlemezke adhzijban jtszott szerepn tl tovbbi feladata, hogy a
Vrri-faktort sz lltja a vrkeringsben. Srlsek
orn kollagn, heparin, vrlemezkem embrnglikoprotein (GPib vagy G Pllb/Illa) ktrlhet a
'on Wi llebrand-fakto r megfelel fu nkcion lis
dornnje ihez.

A von Willebrand- faktor hinya vagy defektusa (von Willebrand-k r) esetn nem jn
ltre adhzi s, a betegek vrzkenysg ben
szenvcdhetnek . Altalban a vrlemezke-re ndellenessgek haemorrhagis tnetekkel jrnak;
a betegsgek rkletes s szerzett fom1i is el
fordulnak.

6ol

Orvosi szempontbl figyelemrem lt, hogy

a vralvadsi rendszerbe tbb szinten is be lehet avatkozni:

O A klnbz vralvadsi faktorokat el lehet lltani (ma mr gntechnolg iai mdszerekkel) s terpi an alkalmazhat k.
& A kompartment ek ( alvadsi komplexek) kialakulsa gtolhat (a mjban a Gla-kpzds megakadlyoz sa pl. Syncumanal
vagy a vrlemezkk aktivldsn ak gtlsa pl. aszpirinnel).
O A vralvadsi protezokat, el s orban a
trombint in vivo inaktivlni lehet (pl.
heparin adsval fokozhat az endogn inhibitorok hatkonysga . vagy hirudin alkalmazsval a trombin kzvetlenl s specifik:usan inaktivlhat).

Fibrinolzis
Br t bb protez kpe a fibrint em zteni (pl.
tripszin, elasztz, katepszin G), nagy ltalno sgban e lfogadott, hogy a fibrinolz is a plazmin aktivitst j elenti . A plazmin azonban csak proenzim
plazminogn formban tallhat a vrkcrinu ben
b
'
gy mkdsn ek elfe ltte l e a plazminogn aktivldsa.

A fibrin feloldsa
A plazmin (83 kDa) a szerin-protcz ok c aportjba tartozik; kt lncb l pl fel, ame lyeket S-S
hidak tartanak ssze (6-57. bra). Br klnbz
fehrjket bonthat (fleg a lizin melletti ktseket), a plazm in egyik l egje l entsebb funkcija a
fibrin emsztse. A proteolz is sebes ge megv ltozik, ha a fibrin vagy a fibrinogn szerkezetben
mdosulsok kvetkeznek be; gy pl. az aktivlt
X lil-faktorral keresztbe kttt fibrin szolubilizlsa lassbb reakci, mint a natv fibrin. A keresztkttt fibrinben emszts utn n.
D-dimrek jelennek meg, amelyek a vrben kimutathatk (6-56. bra).

602

, . ~) t))))))) l)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

6-56. bra. A polimerizlt

fibrin s a keresztkttt
fibrin monomer egysgeinek
degradcij a.
A
plazmin (P) a fibrin emsztsekor egy fibrin monomerbl kt D degradcis
termket
s
egy
E
degradcs termket hoz
ltre. A keresztkttt fibrin
monomerekbl o-dimrek
keletkeznek. A keresztktseket a xxx jelzsek szimboliz/jk. A reakcikinelikai brn a polimerizlt fibrin, a keresztkttt fibrin s
a plazmin inhibitorral is keresztkttt fibrin degradcijnak relatv sebessgl
mutatja. A fibrin degradcis termket az FOP rvidts jelzi

Z ERVEK, SZ ERVR EN DSZ EREK l n KD NE K BIOKMI AI ALAPJA l

polimerizlt
FDP
mennyisg
inhibitorral is
keresztkttt

id (ra)

E vltozsoknak orvos i szempontbl ketts

van: (i) ha az orvos ks n ta llkoz ik a thrombosisos betegge l, k isebb a remny a
vrrg gyors feloldsra, (i i) a diroerek kimutathatk a vrplazmban, gy diagnosztikaiprognosztikai j e lknt hasznlhatk.

jelentsge

vldhat, (ii) a plazminognaktvtorok nincsenek

llandan j e len a vrplazmban, (ii i) hatsos
inhibitorrendszer zab lyozza a plazminognaktvtorok aktivitst, (iv) egy msik inhibitorrendszer rendkvl gyorsan ina kti vlhatja a ksz
plazminmoleku l kat.

A plazminogn konformci vltozsai

A plazmin keletkezse
A p l az minogn ~ plazmin ta lakuls folyamatt
plazminogna kt ivlsnak nevezik. Funkcion lis
zempontbl a plazminognnek hrom rgij t lehet megklnbztetni : az N-tenninlis, n. aktivc is peptidszakaszt, az t n. kring le-struktrt
tarta lmaz rgi t s a C-terminlis oldalon az aktv
centrum (ser741 ) kialaktshoz szksges szekvenc it (6-57. bra). A plazmin keletkezse re ndkv l
kifinomu lt mdon tbb szinten szab lyozott rendszer: (i) a plazminogn , mint szubsztrt, a krlmn yekt l ftigge n nehezen vagy knnyen akti-

Nonnlis krlmnyek kztt a vrplazma ionmili jben a plazminogn a lig h ozzfrhet a

plazminognaktvtorok szmra ; ugyani
az
N-termin lis aktivcis peptid r z " lefedi" az
Args6 t-Yals62 (l d a 6-57. brt) peptidktst az
aktivtorok ell. Ha azonban az aktivcis peptid
"eltvolodik" akr konformciv ltozs kvetkeztben, akr proteolzissei (pl. plazmin vagy
elasztz hatsra), a mdosult zimcgn az
aktivtorok szm ra j szubsztrtt vlik. A
plazmin ltal vgrehajtott plazminogn mdosuls
azt jelzi, hogy a plazmin pozitv v isszacsatolsi
mechanizmussal szab lyozhatja sajt keletkezst.

HEMO ZTZIS

))))))))))))))))))))))))))))))o)))))))))))))))))>))))))))n))lU>))))H))))))))))

h)))))).)))))))))))))U))))))))))}))))))))>)))))})))))))))))))~h)))))))))))))))))))))))))

603

plazmin

lysn

(
p

L~~

Cys..., j C-terminlis
Asn.,.,
\

rv\1...
Ar?,.,

PA

s
l
s
Val _ _ _ j _ _ _ _ _ Asn /
AC

~er,.,

Glu1

N-terminlis

elasztz (El).
6-57. bra. A plazminogn s plazmin szerkezete. Rvidtsek: plazminognaktvtorok (PA), plazmin (P),
(norvg felemlkeztet
pereere
brzolsban
rszletes
s
kringle-szerkezetek (K). A kringle-szerkezetet S-S hidak tartjk ssze
ltre s
jn
szerkezet
ktlnc
sorn
aktivldsa
plazminogn
egylnc
Az
=perec).
kringle
elnevezs;
fedezktl szrmaz
annak rvidebb lncn alakul ki az aktv centrum (AC).

A p/azminog naktivtor ok
Endogn (eml k ltal termelt) s exogn (baktriumok ltal termelt) plazminog naktvtoro k ismertek. A kt legjellegzete ebb endogn aktivtor
az urokinz (helyesen: urokinz tpus plazminognakti vtor; uPA) s a szveti tpus plazminognaktivtor (tissue-typ c pia minogen activator;
tP A). Mindkt aktivtor f forrsa az endothelsej t,
br tumorsejtek is nagy mennyisg ben szintctizljk. A tP A-szekrci egyik legfbb ingere a bradikinin, amely kallikrein hatsra a kininegnekbl
szabadul fel. Plazminog naktivtork nt mkdhet
mg az aktivlt XII-faktor, hatkonys ga az
uP A-nl s a tP A-nl sokkal csek lyebb. Ennek biolgiai vagy fiziolgiai jelentsge nem ismert; az
a tny azonban, hogy Xll-faktor- deficiens betegek
nem szenvednek vrzkenys gben, st hinya
gyakran trsul thmmboem bolis krkpekke l ,
amellett szl, hogy a fibrinolz is beindtsb an
fontos szerepet jtszhat az aktivlt XII-faktor.
Az urokinz tpus plazminog naktivtor inaktv formban szintctizl dik s szekrcija utn az
urokinz legspecifik usabb aktvtora a kallikrein
s a plazmin. Az egylnc z imcgnbl (scuPA)

ktlnc aktv enzim keletkezik (tcuPA). A

kallikrein szerepe azt jelzi, hogy a XII-faktor s a
kinin- kallikrein rendszer zoros kapcsolatb an Ichet fibrinolitik us folyamatok kal, mg a plazmin
szerepe azt mutatja, hogy a plazminog naktivl t
a plazmin pozitv visszacsato ls tjn, mind a
zimogn, mind az aktivtorok mdost n kere ztl felerstheti.
Regulcis szempontb l mg egy fontos effektust kell tekintetbe venni, nevezetesen azl, hogy a
tP A , amely aktv fennban szekretld ik, csak akkor vlik hatkony enzimm, ha n. kofaktorok is
jelen vannak. Ilyen tP A-kofakto r szerepe t jtszhat
az endothelse jt felszne, bizonyos denaturlt fehrjk, a miozin s a fibrinolitik us rendszer vgs
szubsztrtj a, a fibrin . Az utbbi azrt rdekes, mert
jelzi, hogy a fibrin egyidben lehet a plazmin
szubsztrtj a s a szveti tpu plazminog naktivtor kofaktora. Ha elfogy a szubsztrt, elfogy
akofaktor is, " ninc szk sg" enzimre, nem is aktivldik a plazminog n.
Az exogn plazminog naktvtoro k legjellemzbb, s orvosi szempontb l legfontosab b kpvi elje a sztreptoki nz, amely nem proleolitiku s
enzim, hanem a P-hemolitik us Streptococ cus ltal

604

n>>>>Jo>>>U))))))>>>>>>H>>>>>>>)n>>>)>)))))>>>>>>>>>>>)

Pg

SZERV E K, ZER \'REf';D SZERE K :\1 .. KDSNEK BIOK

MIAI ALAPJA J

A plazm in inhibi torren dszere

s
l

_ t
AC

AC

H-Pg

6-58. bra. A humn plazmin og n sztrept okinzz al alkotott komplexe plazmi nogna ktivto rknt mk dik. Rvidftsek : sztreptokinz (SK). humn plazminogn (H-Pg),
aktv centrum (AC), sztreptokinz-humn plazminogn
komplex (SK-H-Pg), plazmin (P)

termel t feh rje. Hum n szervc zetbe kerl ve nagy

a ffinits a l ktdik a plazm inogn hez s abban
olyan konformci vltoz st induk l, hogy a
zimag nben kifej l dik egy aktv centru m anlkl ,
hogy ktln c plazm in(og n) keletkezne. A
sztrep tokin z- plazm inogn komp lex mint plazm inogn aktiv tor mkd ik, hasonlan az uP A-hoz
vagy a tPA-h oz (6-58. bra). A sztrep tokinz- plazminogn kompl ex flletidej e igen rvid ;
zubsztrt (plazm inogn) hiny ban nhn y percen be l l degrad ldik .
A
ztrepto kinzt mr rgta haszn ljk
throm boem bolis betegs gek kezel re. Br jabban az orvos i gyako rlatban el nyben rsze tik az
urokin zt s a gntec hno lgiv al gyrto tt tPA-t.

A p/azm inogn aktivtorok inhibi torren dszere

A plazm inognaktiv tor inhibtora i kzl (eddig
ngy f le ismert) a leg fontos abb a plaz minog naktiv tor inhibi tor-l ( PA l- l ), amely ekvim olris
komplexet kpez a plazm inognakti vtoro kka l 's
mind a tP A-t, mind az uP A-t gyorsa n ina ktivlj a.

A plazm in leghatkony abb inhibit ora a plazm in

inhibi tor (rgeb bi nevn a 2 -antipl azmin), amely
rendk vl gyorsa n kpez ekvimo lris komplexet az
enzim meL
A plazm in s a plazm in inhibitor kztti reakci
a krlm nyek szerin t vltozhat. Ha pl. a plazm in
mr k tdtt szubsztrtjhoz, a fibrinh ez, az inaktivls sebess ge nagys grende kkel kisebb , mint a
"szaba d" enz im. Ha viszon t sok tromb in keletk ezett s az aktiv ita mr a X ITl -fakto rt, akkor ennek
eredmnyek nt nemcs ak a fibrinben j nnek ltre
keresztkts ek, hanem az aktiv lt XIIl -fakto r
minteg y " rkti" a plazm in inhibitort is a fibrinh lra, gy hogy az megta rtja inhibit or aktivit st;
te ht a vrrg hozzfrhete tlen lesz a plazm in szmra (lsd mg a 6-56. brt i )

M indkt mecha nizmu s jelzi a kliniku s szmra, hogy milycn fontos a throm boemb olis
krkp ek gyor diagn zisa az azonn ali terpis eljrs megke zdse a hatko ny kezel s
cljb l.

A fibrin olzis szab lyoz sa

A fibrin olzisb en rszt vev molekulk szintzinek (6-59. bra) szekr cijnak sebess gtl
fggen vagy az enzimek, vagy az inhibitorok
koncen trc ija lehet magas abb, am i alapve ten
megha trozz a a fibrino lz ist. A szablyozs mikntje mg nem ismert, br tbb informci is tal lhat az irodalo mba n.

A klinik us szemp ontjb l hasznos, hogy az

inh ibitoro k s az inhibitor-enz im komplexek
menny isge a vrben m eghatrozhat, am i tj kozta tst j elenth et terpi s szem pontb l.

M olekul ri szinten j t zdna k le a pozitv s a

negatv vi ssz~lcsatol sos rea kcik, illetve az inhibito r okka l trtn gtlsi reakc ik nagy rsze
(6-60. hra). A plazm inogn b l plazm in keletk ez-

HEMO ZTZIS

605

6-59. bra. A plazmin keletkezs cellulris

szint regulcija. Rvidtsek: plazminogn
(Pg), fibrinogn (Fg), plazmin inhibitorok {Pl),
plazminognaktvtorok (PA), plazminognaktivtor inhibitorok (PAl). plazmin (P). fibrin (F).
A szekrcit s talakulst vastag nyilak, a hatst vkony nyilak, a gtlst (-). a fokozst (+)
szimblumok jelzik

~ Fg

f )~
~Pg
F~

PAI~ PA

Pl

endothefsejt
(tumorsejtek)

het, ha plazrnjnognakti vtor szabadul fel a sejtekA plazmin pozitv feedback szablyozs tjn
fokozza tovbbi plazminmolekulk keletkezst.
A szveti tpusLI plazminognakt vtorok hatkonyabban mkdnek, ha ko faktorok vannak jelen.
bl.

6-60. bra. A plazminognaktivls molekulris szint szablyozsa. Rvidtsek:

plazminogn (Pg), plazmin (P), fibrinogn (Fg),
fibrin (F). egylnc s ktlnc szveti tlpus
plazminognaktvtorok (sctPA, tctPA), aktivtorok kofaktorai (Cof), egy- s ktlnc
urokinz
tlpus
plazminognaktvtorok
(scuPA, tcuPA), protrombin (ProT), trombin (T),
inhibitorok (1). A vastag nyilak talakulsokat
vagy ktds!, a vkony nylak hatsokat, a (+)
jelek pozitv, a (-) jel negatv visszacsatolst jeleznek. Mint mindkt tPa, az egylnc uPA
(scuPA) csak bizonyos krlmnyek kztt rendelkezik csekly aktvitssal. Mindez azt jelzi,
hogy a tPA a plazminognaktivci beindtst,
az uPA pedig a felerstst szolgljk. A
fibrinolzis hatkonysghoz a plazmin hozzjrul azzal is, hogy gtofni kpes a vralvads
egyes kofaktorat, gy gtolja tovbbi fibrin keletkezst.

Amg a plazmin a fi brint meg nem emsztette, az

megta1tja kofaktor aktivitst.
Mind acellulris, mind a molekulris komponensek olyan kompartmenteket hozhatnak ltre,
a melyek elklnlnek a krnyezetkt l azok-

606

SZE RVEK, SZERVRENDSZER EK M KD NEK BIOKMIAI ALAPJAI

ban loklisan nagy koncentrcicltr sek alakulhatnak ki. Ilyen kompa1tmcnt maga a trombus
vagy egy gyulladsos terlet is.

A fibrinolzis patolgis vltozsaival kapcsolatban ltalnossgknt elmondhatjuk,

hogy fokozott mkdse (pl. az aktivldsi
folyamatok felgyorsulsa vagy az inhibitorok
defektusa) vrzkenysget eredmnyez, mg a
fibrinolzis cskkent mkdse (pl. plazminogn hinya vagy e lgtelen aktivld a) thromboembolis krkpekhez vezet. A fibrinolzis
s vralvads trsult, rendkvl slyos krkpe
jhet ltre, amikor nagy mennyisg szveti
faktor (TF) jelenik meg a vrkeringsben (pl.
terhessg sorn elhalt magzatbl vagy sepsises
llapotban az endothe l ejtek monocitk felsznn). Ilyenkor general izltan fokozdik a
vralvadsi kaszkd, e lfogynak a zimognek, a
sok protez "elfogyasztja" az inhibitor rendszert, mikzben a fibrinolzis is beindul. Parallel a lakulnak ki thrombosisok s vrzsek. A
krkpet disszeminlt intravascularis coagulopathinak (DIC), illetve jabban intravascularis coagulatis fibrinolzisnek (lCF) nevezik. Az intravascu laris folyamatok mellett a
fibrinolzis szerepet jtszhat extravaszkulris
esemnyekben is, mint pl. az extracellulris
szvetek degradcijban (lsd 6.3. fejezet), a
sebgygyulsban, az ovulciban s terhessgben, a legklnbzbb gyulladsos fo lyamatokban, angiogenezisben, a tumorok nvekedsben s metasztzi skpzdsben .

A mj szerepe a hemosztzisb an
A mj ketts szer epet jtszik a hemosztzi ban;
egyrszt a hepatocitkban trtnik a vralvadsi- fibrinolitikus rendszer legtbb fehrjjnek
szintzise s poszttranszlc is mdostsa, msrszt a mjmakrofgok (Kupffer-sejtek) s rszben
a hepatocitk veszik fel a vrkeringsb l az inaktv
protezokat, illetve a protezok inhibitorokkal a lkotott komplexeit s degradljk azokat.
A mj gyakorlati jelentsgL az jelzi a legjobban, hogy parenchym krosodsakor (pl. cir-

rhosis) zavart lesz a vralvad i zimcgn rendszer

szintzise, ami s lyos vrzkenysgi problmkat
okozhat.
A mj kitntetett zerepe a Gla szintzise. A Gla
szmos alvadsi faktorban (protrombin, X-faktor,
IX-faktor, Vll faktor, protc in C s protein S) mr
meg lv g lutaminsav mdosulsn kere ztl kpzdik: a glutamt gamma-C-atomjh oz zndioxid
felhasznlsval egy tovbbi karboxiicsoport
kapcsoldik. A rcakcit egy karboxilz enzim katalizlja (6-6 1. bra). A reakci nem trtnik meg
K-vitam in hinyban. A K-vitamin a karboxilz
mkkd e kzben oxidldik. illetve kt tovbbi e nzim hatsra redukldik (6-62. bra).

Glu

l
13CH
y

G la

H-C - H

r
:c

l
13cH
l

H -1c- r()()

coo-

coo

6-61 . bra. A gamma-karboxil-glu taminsav (Gia) szintzi-

se. A karboxilz ltal katalizll reakci kofaktora a K-vitamin

reduklt formja (lsd mg a 6-62. brt is)

K-vitamin-hiny vagy a K-vitamin-ciklus

gtlsa vrzkenysgi zavarokat eredmnyez.
Az utbbit hasznljk fel az orvosi gyakorlatban thrombosisos betegsgek kezelsre. Egy
lhere flesgben tallt vegylet, a dikumarol
az epoxid-rcduktzt gto Ua (6-62. bra), ezltal
a K-vitamin-ciklus nem mkdik: s nem trtnik Gla-szintzis. (A dikumarol felfedezshez
az vezetett, hogy helytelen trols kvetkeztben a rothad sznban keletkezett ez a vegylet s a tehenek elvreztek. Ksbb a vegyletet
patknyirtsra hasznltk Ma gygyszer.) A
dikumarinszrmaz kok alkalmazsnak veszlye, hogy hatsuk a feh1je zintzis sebessghez kapcsolt. Ha a poszttranszlcis Gla-hiny
kialakult s vrzs kvetkezik be, meg kell vrni, amg a GJa-tartalm fehrjk jra szintetiz-

HE\10SZTZIS

)))) )) )))))))))))))) )))))))) )))))))))) )))))))) )) )) )))) )) )))))) )))))))) )))))))))) )) )))))) )))))))))))))))))))))) )))))))))) )))))) )))) )) )) )))) )))) )) )))))))))) )) ) ))))))) )))))) ))

607

OH

hidrokinon
(a karboxilz kofaktora)

K-vitamin-ciklus

epoxid

kin on

epoxid-red u ktz

dikumarin

6-62. bra. A K-vitamn-ciklus. A K-vitaminban (kinon) az R-gyk vltoz lehet, s szintetikusan is vltoztathat, ami a hatkonysgot befolysolja. Leggyakrabban:

egysgeket tarlalmaz (ha pl. n = 6, K 2-vitaminrl beszlnk). Az oxidlt forma (epoxid) redukcijt az epoxid-reduklz katalizlja.
A reduktz enzim gtolhat dikumarinszrmazkokkal (Dicumarol, Warfarin, Syncumar)

ldnak. Ez azt jelenti, hogy a gygyszerhats

csak a hinyz fehrjk ptlsval fggeszthet fel. Ezrt az ilyen jelleg kezels - br
knny, mert orlisan alkalmazhat - szeros
laboratriumi ellenrzst ignyel.

Az endothelium szerepe
a hemosztzisban
Az eukarita sej tek elvesztettk kzvetlen kapcsolatukat krnyezetkkel; zmukra az anyagcsere-folyamatok vgbemenetelhez s fe ladataik
elltshoz a vrkerings biztostja a feltteleket.

608

))).))))))))))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))))))))))))

SZ ERVEK, SZER REN DSZE R EK 1 .. KD :"~ EK BIOKM IA I ALAPJAJ

Az ere k (artrik, vnk) te ljes be l s felsznt

endothelsejtek hlzzk be; a kapillrisokon keresztl szaros ka pcsolatot teremtenek a keri ng vr
s a krnyez sejtek kztt. Az r s a vr kln
szervnek is tekinthet. Funkci i e lltsnak a lapvet fe ltte le, hogy az rplyn bell a vr ne m vesztheti c l folykony halmaz llapott Az endothe lsej tek " vdettek" a vralvadsi rcndszenel
szemben; felsznk s bizonyos komponenseik
a ntitrombotikus tul ajdonsgak.
Az endothelsejtek Ileparint s h epa rinszer molekul kat (pl. heparn-szulft) termelnek, amelyek egyrszt szekretldhatnak, msrszt a sejtek

vrrel rintkez felsznre kerlhetnek. gy lehetsg nyl ik arra, hogy bizonyos rszakaszokban, ha
trombin keletkezik, az gyorsan inaktivldjon
antitrombin j elenltben (lsd a 6-52. brt is).
Az endothelsejtek integrns membrnkornponense a trombomodulin klnleges szerepet tlt
be a vralvadsi folyamatok gtlsban (lsd protein C aktivls). Amg a "szabad" trombin vralvadst eredmnyez (megalva ztja a fibrinognt,
aktivlja a vrlemezkt, a Xlll, az V s a Ylll fa ktorokat; 6-44., 6-5 1. s 6-55. brk), addig a trombomodulinhoz " kttt" trombin prote in C-t aktivl (6-51. bra), "kvzi" haemophilit hoz ltre.

ae

Fg
F-V
F-VIII
F-XIII

vrlemezke

r
krosods

6-63. b ra . Az endo thelium antitrombotikus tulajdonsg nak f bb elemei. Rvidtsek: endothe/sejt (EC) , szvet faktor
(TF) , trombin (T), protrombin (ProT), aktivlt V- s VI/l-faktor (F-Va s F-V/1/a), vrlem ezke s tromboxn A 2 (TXA2), fibrinogn
(Fg), fibrin (F), X l/l-faktor (F-X/11), protein C (PC), aktivlt protein C (aPC), trombomodulin (TM), antitrombin (A T), heparn-szu/ft
(H S), adenozin (A), proszfacik/in (PG/2), plazminogn (Pg) , plazminognaktivtor (PA), plazmin (P). A vastag nyilak talakulst
vagy ktdst, a vkony nyilak hatst jelentenek. A nyflhegy eltt lev fggleges vonal azt jelzi, hogy az enzim kttt formjban
nem hatkony a felsorolt szubsztrtjain. A szaggatott vonal a vralvadsi komplexeket jelzi. A piros szn a trombus kpzdsnek
kedvez tendencikat szimbo/izlja

 ))>>>~>Hnn>>> >~ >> >>>> >>>~)))))H> ))>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>>~>>>>>>>>>>>> >n>>>>> >U>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>))nn >H>>H>n>H>>HH>>> >>n)) >

Ennek a negatv feedback szablyozsnak

gyakorlati jelentsgt az bizonytja, hogy a
protcin C-hinyos betegek, valamint azok,
akiknl az V-faktor mutcija miatt az nem
inaktivlliat aktivlt protein C-vel (APC-rezisztencia), thrombosisban szenvednek. Figyelemre mlt az is, hogy a trombomodulin in
vivo funkcijnak gtlsa trombin jelenltben
(olyan koncentTciban, amely klnben nem
jr emmifle krosodssal) pr percen belli
lyos thrombosis kifejldshez s hallhoz
vezet.
A trombomodulin egy msik biolgiai hatsa a
fibrinolzis gtlsa. A trombomodulinhoz kttt
trombin aktivlja a vrben tallhat prokarboxipeptidz B-t, majd a karboxipeptidz B eltvoltja
a fibrin C-terminlis Lys-jeit. amelyek a
pla1minogn- ftbrin klcsnhatsrt felel ck.
gy c kken a plazminognaktivci sebessge, a
fibrinolzis "gtolt" lesz. Az idkzben fokozdott
protein C aktivlds miatt viszont c kken a
trombin mennyisge, s ezltal a prokarboxipeptidL B aktivldsa. A fibrinolzi fe l zabadul
a gtolt llapotbl. A rend zcr mkdsnek in
vivo jelentsge mg nem ismert.
Az endothelsejtek nemcsak plazmamembrnjuk
tjn kpesek a vralvadsi folyamatokat gtolni,
hanem egyb sejtbiolgiai folyamatok rvn is.
Amg a vrlemezkk az arachidon avbl TXA 2-t

6O9

szintetizlnak, az endothelsejtek PG1 2-t termelnek. A prosztaciklin pedig, mint lttuk, gtolja a
vrlemezkk aggregcijt (6-55. bra). A PG ir
hez hason l mechanizmussal mkd ik az adenozin is, mely az endothelsejt felszinn elhelyezked adenozin-difoszfatz rvn a vrlemezkk
aggregcijt fokoz ADP-bl keletkezhet
A plazminognaktivtorok elssorban az
endothelsejtekben szintetizldnak. Szintzi ket
s szekrcijukat klnbz faktorok vagy behatok (bradikinin, aktivlt protein C, trombin, fizikai
megerltets stb.) fokozhatjk. Ez alapvet jelentsg, mert amg a vrah adsi folyamatok egyik
legfbb beindtja az endothelium krosodsa, a
fibrinolzis inicilshoz p endothelsejt-funkcira van szksg. A folyamat azonban sokka l bonyolultabb, mert az endothelsejtek felelsek a
plazminognaktivtor inhibitorok (pl. PAT- l)
egy rsznek zintzi rt s zekrcijrt is. A
kt rendszer egyenslyi llapota nagymrtkben
befoly olja, hogy a ftbrinolitiku folyamatok beindulhatnak-e vagy sem (6-59. bra).
Mindczekhez trsul, hogy az endothelsejtek felszne a fibrinol zis szempontjbl is kitntetett
zerepct jtszhat nevezetesen az p endothel ejt
kls mcmbrnjn a plazmi nogn aktivlshoz
szksges komponensek tallkoznak az aktivls reakcisebessge nagymrtkben megn. Azokat a legfontosabb mechanizmusokat, amelyek
hozzjrulnak az endothelium tromborezisztens
tulajdon gaihoz a 6-63. hra foglalja ssze.

A fejc:ret megrs<h al J.apcsolatban tett javaslatokrt s kritikai szrevtelekrt a szerz ksznetet mond
Dr. Bartha Katalinnak, Or. Blask Gyrgynek, Or. Kolev Kraszimirnak, Dr. Komorowicz Erzsbetnek,
Or. Knig Tamsnak, Or. Krajcsi Pternek, Or. Mszros Krolynak s Or. Vodnynszky Lajosnak.

AjnloU irodalom

Blood Vessei Wall and Thrombosis, cd. R. Machovich, CRC Press. Florida USA. Vol. l-Il., 1988
Hemoslasts and Thrombosis, Ftb. R. W. Colman, J. llirsh, V. J. Mardcr, E. W. Salzman, J. B. Lippincott Company, Philadelphia. 1994

Mitokondrilis betegsgek

.6.

Sntegi Balzs

A mitokondrium a sejtek legfontosabb oxidatv

energiatermel objektuma, amely felhasznlja a citoplazmban glukzbl kpzd piruvtot, a zsrsavakat s aminosavakat. Ezen anyagok mitokondrilis talakulsai sorn termeldtt reduk lt
koenzimeket (NADH s FADH2) a re pircis
komplexek ox idljk s az oxidc i sorn felszabadult energia egy jelents rszt A TP szintzisre
fordtjk. Az itt kpzd ATP-t egy transzport
rendszer juttatja a citoplazmba, ahol e ljut a sej t
A TP-t hasznl enz imjeihez (fehrj ihez). A fenti
folyamatok srlse legtbb szvetben nagyfok
A TP-hinyt okozhat, amely a sejt pusztulshoz,
illetve slyos betegsgekhez vezethet.
A mitokondrilis betegsgek kt nagy csoportba
oszthatk:
O az egyik csoportba azon betegsgek tartoznak,
melyek oka a nuklerisan kdolt s a mitokondriumba transzporttjn bejut enzimek-fehtjk gnjeinek a krosodsa,
6 a m ik csoportba tartozk esetben a mitokondrilis ge nom krosodsa kvetkeztben a
mitokondrilis genomban kdolt fehtjk defektu a hozza ltre a betegsget. A mitokondrili genom krosodsnak okai lehetnek
rkletes tnyezk, stressz hatsok, illetve a kor
e l rehaladtval bekvetkezett DNS krosodsok akkumulcija.

A nukle risan kdolt mitokondri lis enzimek

gnjeinek mutcija ltal elidzett mitokondri lis
betegsgek e lgg ritkk, gy ezekkel rszleteiben
nem foglalkozunk.

A mitokondrilis genom
krosodsa
Az emberi sejtekben l v gnek tbb mint 99,9
%-a a nukleris genomban tallhat, de egy kis
zm gn a nukleris genomtl fggetlenl el
fordul mitokondrilis genomban van. A mitokondrilis genom 16 569 nukleotidprbl ll
c irkullis DNS-molekula, amelynek komplementer lncai sszettelkben jelentsen klnbznek
(6-64. bra). Az n. nehz lnc igen sok guanint
tarta lmaz, mg a komplementer knny lnc
c itczinban dsult. A nehz lnc a templtja a kt
rRNS-nek, 12 mitokondrilisan kdolt fehrjnek
s 14 tRNS-nek. A knny lnc egy fehrjelncot
kdol s 8 tRNS-t. A mitokondrili s DNS nem tartalmaz intronokat E llenttben a nukleris genommal, a mitokondrilis DNS (mtDN S) molekulk
szma egy sejtben tbb szz is lehet, st a petesejtekben a mtDN S-molekulk szma a I O OOO-t is elrheti . A mtDNS replikcija kt he lyr l indul. Az
RNS szintze mindkt lncrl megtrtn ik s tartalmazza az egsz genomot. Az e l sdleges
transzkriptumbl egy mitokondrilis ribanuklez
enzim vgja ki a tRNS-eket. Mivel a mtDNS rendkvl kompakt s a riboszomlis RNS-ek, valamint
a mRNS-eknek 5' s 3' vgeinl nincsenek nem
kdol szekvenc ik, ezrt poli-A vgek poszttranszkripcis hozzadsval fejezdik be a
mitokondrilis mRNS kpzdse.
Hasonlan a baktriumokhoz, a fehrjeszintzis
itt is formil-metioninna l kezddik s a mitokondrilis fehrjeszintzis i gtolhat a bakteri-

MJTOKONDRI LI BETEG GEK

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

6l l

DNS 16 569 bzisprbl ll. NO, NADH

6-64. bra. A humn mitokond rilis DNS szerkeze te. A humn mitokondrilis
cai. Az ND6 alegysget s 8 tRNS-t a
fehrjeln
tz
ATP-szin
ATPz,
dehidrogenz alegysgei; CO, citrokrm-oxidz alegysgei;
LHON, Leber rkletes ltideg
jelzik.
rgikat
kdol
t
tRNS-eke
a
k
szakaszo
piros
A
kls.
bels lnc kdol, a tbbit
rostokkaL
neuropathia; MEERRF , myoclonusos epilepsia tredezett egyes

lis riboszm a inh ibitor klramf enikolla l. Tovbb i

rdekess ge a mitokon drili fehrjes zintzis nek,
hogy a genetika i kd klnb zik a mcgszok ottl
(6-6. tblzat), gy a norml stop kodon (UGA)
triptofnt kdol a mitokon driumba n. Az (AUA)
izoicucin kd metioni nt kdol a mitokon driumba n,
s az (AGA, valamin t AGG) arginin kdok stop
kodonk nt szolgln ak az emberi mitokon driumban . Ezek a genetika i kd vltoz ok biztostjk, hogy mtDNS- bcn kdolt gnek c ak a
mitokon driumba n tudjanak cxpressz ldni.

Az sszes mitokon driumba n kdolt polipept id a

mitokon drilis bels membr nban el helyezked
respirc is komplex ek a lkotrs ze (6-7. tblzat).
A re pircis komplex ek a mitokon drilis oxidci s ATP-szi ntzis kvetkez reakcii t kataliz ljk. A komplex T, NADH dehidro genz vagy
NADH: ubikino n oxidore duktz kataliz lja a hidrogntra nszfett a NA DH-rl az ubikinon ra. Az enzim aktv centrum ban tlavin mononu kleotid
(FMN) s szmos vas-kn centrum tallhat . A
mitokon drilisan kdolt fehrjk rszt vesznek a

612

>)))))))))))))))) ))))>))))))))))) H))))>)))))>))) )))))))))))))))

SZERVE K, SZERVR ENDSZF:REK :\1 KOSNF:K BIOKl\I IAI ALAP.IAI

1 6-6. tblzat . Klnbs gek az univerz lis kd

t s a mitokon drilis genetikai kd kztt

1 klnbz fajokban_
_
_
_
_
Kodon

-1
UGA
AUA
CUA

ll

6-7. tblzat. Az emberi mitokon drilis

genomb an kdolt polipeptidek s a lgzsi lnc
komplex einek a kapcsol ata
,~

UniverMitokond rilis kd
zlis

~
kd ___j Emlsk
Drozofila j leszt

Komplex ek

Stop

Trp

Ile

Met

Leu

Le u

Met

l- Leu

Met

j 1.-

Thr
1

ll.

AGA
j

AGG

l Arg

Stop

l Ser

A mitokondrills
DNS ltal
kdolt alegysgek
szma

~rp

_,_-

+-Trp _

~,-

Az alegysgek teljes szma

Arg

lll.

l V.

O Az mtDNS autonm mdon viselked ik, pl.

egyik humn sej tvona lbl tvi het egy msik

humn sejtvona lba citoplaz mafzi va l vagy

l Szukcint-dehidrogenz
l Ubikinon-citokrm c
oxidoreduktz

IV.

reakci ban s a komplex ct spccitik usan gtl

rotenon egy mitokon drilisan kdolt polipept idhez
ktdik . A komplex Il - szukcin t:ubiki non
oxidorc duktz, valjban a zukc int-deh idrogenz egy hidrogn -transzf erz egyttes e, amely
komp lex nem rendelke zik mitokon drilisan kdolt
kompon enssel. A komplex lll (citokr m bc
1
komplex ) vagy ubikino n:citokr m C oxidorc duktz a reduklt ubikinon oxidci jt kataliz lja, mikzben reduklj a a c itokrm C-t. A komplex lll
citokrm b kompon c e mitokon dril isan kdolt
Az oxi dci befejez lpse a citokrm -ox idzon
(komple x IV) trtnik , ahol az e lektrono k tkerlnek az oxignr c, amely proton felvtel vel vzz
alakul. A komplex hrom legnagy obb polipept idjc
mitokon dri lisan kdolt Az F 1F0-A TPz vagy
(komple x V) a protong rd iens energij t felhasznlva ATP-t szintetiz l ADP-bl s foszftbL Az
Fo-rszn ek kt kompon ense mitokon dri lisan kdolt. Ezrt brmely mitokon dri lisan kdolt gn
krosod sa maga utn vonja valame ly ik respirc is komplex krosad st s gy defektv mitokon drilis ox idatv foszfori lci! eredmn yez.
A mtDNS genetik ja jelents en klnb zik a
nukleri s genom tl , a legjelleg zetesebb klnbsgekct az a lbbi t pontban foglaljuk s ze:

NADH-dehidrogenz -

l Citokrm-oxidz
1

ATP-szintz

r\

l
l

>25-

L
13

12

..

mitoko ndrium mikroin jektls val. Ez a jelcnsg szpen demons tr lhat klramf enikol rezisztens mtDNS- sel rendelke z sejteken ,
ame lyekbl a reziszte ncia mitokon drium mikroinjekc ijval tvihet m ik ejtvonal ba.
Ezekben a sejtekbe n a mtDNS- ek kevered nek,
dc rekombi nci nincs, vagy elenyszen c ck ly.
@ A mtDNS anyai gon rkldik.
C) A mtDNS repiikat ven szegrcg ldik mitzi s
meJOZJS sorn.
Ez azt jelenti, hogy egy
hcteroplazmiku (amelyb en van mutn s norml mtDNS) sejt tbbsz ri mitotiku s s meiotikus lpsek utn olyan sejtekk alakul, amelyekben vagy a mutns mtDNS vagy a nom1l
mtDNS kerl tbbsg bc. Azaz a ejtek egy rze megszab adul a genetikai krosad tl, mg
ms rszkb en a genetikai kro ods dominn san felszapo rodik.
O Klnb z zveti rzken y g a mutci kra.
Erre plda, hogy az idegsejt ek jval kisebb
DNS-v ltozst jelent mutci knl srlnek ,
mint mondju k a hcpatoc itk.
0 A mitokon drilis genom evolci jnak sebessge kb. l 0- 20-szor nagyobb . mint a nukleri
genom evolci s sebe , ge.

MITOKONOR I LIS BETEGSGE K

)) )))) )) )))) )))))) )))) )))) )))) )) )) )))))))) )))) )) )) )))) )) )))))) )))) )))) )))))))) )))))))))))))))))))))))

Mitokond rilis genom mutcii

s az ehhez kapcsol d betegsg ek
A mitokondri umban trtn tem1inlis ox idci
enzimjein kpzdhetn ek rszlege en reduklt oxign intermedier ek (6-65. bra), ame lyek rendkvl
reaktvak, s kpesek a sej talkotrsz ek oxidatv
krost ra.
-~.

e1to~rm1C-ox~d'Z

NADPHoxidz

02

e-

e-

0 2-. _l_.H20 2

jl

szuperoxid-d izmutz

e-

l.. OH _l_. H20

glutation-peroxidz

katalz, peroxidz

6-65. bra. Reaktv oxign intermediere k

talakitsai

kpzd s e

A fent j elzett reaktv ox1gen intermedi erek s

egyb anyagok DNS-kros odst idzhetnek el ,
amelyek kvetkezmnyek nt mutci trtnhet a
mitokondri lis DNS-ben. A mitokondri lis DNS
mutcii ngy kategriba sorolhatk :
O Misszensz mutci (a kodonok vltozsa miatt
egy fe hrje szerkezete v ltozik). Misszensz mutci a latt azt 1jk, amikor a mutci miatt a
kpzd polipeptidb en egy adott aminosav helyett egy j aminosav j e lenik meg. Ez a tpus
mutci gyakori a Leber rk letes optikai-ltidegi neuropathi ban (LHON). A mtDNS mutcij a kvetkezt ben (6-64. bra) srl a
ltideg s a kzponti idegrend zer egy rsze,
s korai vaksgjn ltre. A betegsg anyai gon
rk l d ik . Pldul a Komplex l 4. komponcn-

) )))) )) )))))) ))))))))>)))))l) )))))l

6 13

sben egy arginin- hisztidi n c ere trtn ik

(6-64. bra), aminek kvetkeztben rszlegesen
inaktivld ik a Komplex l. Ennek kvetkezt ben cskken a NA DH-b l trtn AT P-termels s a sej tben energ iaelltsi zavarok lpnek fel. Hasonl mutcik trtnhetne k a
Komplex I e l s komponens ben s a c itokrm
b-ben (6-64. bra), amely szintn energ iatermelsi problmk at okoz a mitokondriumban.
6 Proteinszi ntzis mutci (a mutci tbb
mitokondri lisan szintetizl d fehrje szintzist krostja, mert a szintzis mechanizmusa
krosodik). Amenny iben a mutci valamely
tRNS-cn trtnik, akkor gyakorlatil ag az egsz
mito kondrilis protcin z intzis srl. ltalban ezek a mutcik csak az mtDNS egy r zt
rintik, azaz a mitokondri l is fehrje zintzis
csak r z legesen krosodik. Ilyen mutcikat
vettek szre a MERRF szindrmb an (myoclonus epi lepsy w ith ragged red ftbcrs; myoclonu
epi lep ia tredezett egyes rostokkal) szindrmban, M EL AS, amely nevt a j ellegzetes tnetekr l kapta; m iopatia, encephalop athia,
tejsavas (lactic) ac idosis s stroke- zer tnetek. Ezek a betegsgek a myopathin kvl slyos kzponti idegrendsz eri zavarokat okoznak.
C) Inzercis-d elcis mut cik. A mitokondrilis DNS delcijt vettk szre a szemmozg at
izom krosods val jr Keams- Sayre-szind rmban. A de lcik esetenknt csak az s zmtDNS mennyisg nhny szzalkban vannak j elen s rgitl fggen vltoznak. lta lban a delci menny isge nvekszik az letkor
e l reha l adtva l. Az is elfordulh at. hogy valamely, a mitokondri lis genom stabilitsb an
fonto nuklerisan kdo lt gn krosodsa destabilizlja a mitokondri lis gcnomot, a mib l zmos delci alakulhat ki . Ugyanakko r a betegsg a nukleris genomra jellemz mdon rkl dik.

O A mtDNS m enny isgn ek vltozst okoz

mutcik. A mtDNS kpia szmnak vltozsa
i okozhat slyos krosodst. Ezt fi gyeltk meg
hallos jsz ltti respircis szindrmb an.
Elfordult olyan eset i , amikor a betegben az
mtDNS menny isge a normlrt k 2%-t ri
c ak el. Ilyen j ell eg mtDNS-cs kkenst figyeltek meg o lyan AZT-kezelt betegekben i ,
akiknl myopathia a lakult ki.

614

>H>>>>>>>>>I>>))m>m>>>m>l>m

SZ ERVEK, SZERVR ENDSZE REK M KDS N EK BIOKM IAI ALAPJA l

A mitokondrium oxidatv
krosodsa , regeds
A sejtekbe n nom1li s mkds kzepette is megje lenne k reaktv oxigns zrmaz kok (ROS) (6-65.
bra) s nitrogn intermedierek (NO
peroxinitrit, amely a NO a szupero xid klcsn hatsa sorn alakul ki), ame lyek nagyobb mcnnyisgben (oxidatv stressz) oxidljk a sej talkotrszeket, be lertve a DNS molekul kat is. A nukleris genom igen j DNS kijavt rend zere nagymrtkben kpes cskken teni a DNS-k rosods t,
de a lnyege sen kevsb aktv mitokondri lis DNS
kij avt rendsze r nem kpes teljesen korrig lru az
mtDNS- ben bekvetkezett oxidatv krosod sokat. Ezrt az mtDNS-ben sokka l nagyobb a mutcik el fordulsa, mint a nukleri s genomban.
Azonba n a mitokondrilis mutci k szmna k
megnv ekedse maga utn vonja a genomban trtn delcik kia lakuls t. Ennek megfelelen ismert, hogy 35 ves kor utn gyakran mrhet
mennyis gben megjele nnek az n. kzns ge
3,6-kb s 5-kb delcik, mclyek mennyis ge az
letkor el reha ladtval nveksz ik. Ebb l kvetke zen a kor elrehaladtva l a mtDNS ltal rintett
respirc is komplex ek aktivits a cskken . Ugyanilyen logika szerint azon szemlyekn l, akiknek
mr rklt mtDNS -krosod sa van (teht alacsonyabb, de mg nem krosan alacsony a respircis
komplex ek aktivits a), a koruk e lrehal adtval slyosbod ik a helyzet, s a nagy energi aigny szvetekbc n a kros folyama tok indulnak el (6-66.
bra). Hasonl kppen klnb z okok lta l kivltott oxidatv tressze lindthat - klns en a nagy
energ ia igny szvete kben (idegsej te k, szvizom )
- mtDNS-krosod st, amely kros funkci kat
eredmnyezhet
A neurono kban az oxidatv stressz me llett a
nagyfok g lutamt fel zabadul s ltal okozott tartsan magas ka lc iumkoncentrci is a mtDNS krosod hoz vezethe t, s gy a rnitokondri l is
energiatermels rszlege s krosad st okozhatja.
Ezen rszlege s energ iadefi cit vezethe t bizonyo s
neurono k kipusztulshoz, klns en olyan esetekben, ami kor egyes sej tek egyb krosad nak is
ki vannak tve. Az ilyen jelleg j rulkos mtDNS krosod s j ell emz a Pakinso n-krra, amyotro picus lateralsclerosisra (ALS), a Hunting ton-krra
s Alzheimc r-krra. Ezen betegsg ekre jell emz,

hogy az e l sdleges problm a nem mitokondrilis,

ugyanakkor mindegy ik esetben fokozott ROStermels trtnik kl nbz tpus neurono kban
s a fokozott ROS tennel az rintett idegsej tekben a mtDNA krosadst induk lja, amely ksbb energ iadefekt ust s sejtpu ztulst okoz. gy
vgl is a kiindulsi oktl ftiggetle nl az rintett
sejtcsoportok pusztul st a mitokondrili genom
nagyfok krosodsa okozza. Ehhez tartozik mg
az a megfigy els is, hogy a mtDNS rszlege s kroodsa megnv eli a mitoko ndrilis ROS-ter mel t,
amely tovbbi mtDNS -krosodst eredmnyez.

50

100

letkor (v)

egszsges

(/) 100
:E
.
ro
a.

J!1
~ro 50

r---- --beteg
l!Qpll:@ - - - -

-o

x
o

50

100

letkor (v)
~

srlt mtDNS
oxidatv kapacits

6-66. bra. Az regeds hatsa a mitokond rilis genom

llapotr a s a mitokond rilis energiate rmelsre

'IITOKONORILIS BETEGSGEK

Ez1t egy kezdeti krosods, egy fokozort

ROS-termels ~ mtDNS krosods ~ tovbbi
ROS- termels ~ tovbbi krosods pusztt ciklusba hajthatja a mitokondriumot, amely fo lyamat vglis sejthallhoz vezet. Az, hogy a fenti
elkpzels tnyleg igaz, szpen igazolhat egy
Komplex T inhibitorral ( 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6tetrahidropiridinnel), amely megnveli a mitokondrilis ROS termelst, s llatmodel lekbcn clpuszttja a sub tantia nigra neuronjait s Parkinson-kr jelleg tneteket okoz.
Az letkor elrehaladtval megjelen nvekv
mennyisg mitokondrilis mutcik s az ezeket
kvet mtD S-delcik cskkentik a mitokondrium oxidatv cnergiatermelst. de ugyanakkor a
roml min g mitokondrilis genomban kpz
d polipeptidek - melyek a respircis komplexek
komponensei - megnvelik a ROS-termelst. A
ROS-t az antioxidns enzimek s anyagok nem kpesek a normlis sz inten tartani, gy ezek mennyisge megn, s kros lipidperoxidcit, valamint
fehrjk oxidcijt okozhatja, ami az apalipoprotein B oxidcijn keresztl hozzjrulhat az
idskori arteriosclerosis kialakulshoz is.
Ha ontkppen az mtDNS fokozort oxidatv kro ad a cardiomyopathia kialaku l hoz vezethet
szerepet jtszhat a nem inzulinfgg diabetes
mellitus tneteinek lyosbodsban s a velejr
vaszkulri komplikcik kialakulsban.

Terpis

lehetsgek

Az egyik felmerl t terpi lehet g a re pircis lnc aktivitsnak a nvcl c, gy az A TPprodukci nvelse. Szmos anyag kerlt kiprb lsra, gy pl. ubikinon, fi lokinon, menadion,
szukcint, aszkorht s riboflavin, melyek rszt vehetnek az e lektronszlltsban vagy stabi liz lhatjk a respircis komplexeket, estleg antioxidns
hatsak. Voltak ugyan kedvez e redmnyek, de
igazi ttrst a fen ti anyagokkal kapcsolatos vizsglatok nem igazn eredmnyeztek. Tovbbi prblkozs volt aceti l-kam itin ad a, mely llatksrletekben mr kelte a korfugg kardiolipin zintcskken t s javtotta a mitokondrili energiatermelst Hasonlkppen egyb antioxidnok (E-vitamin, C-vitamin stb.) adsval i voltak problkozsok, melyekben tbb ksrleti rend zcrben bizonyultak elnysnek, de igazn meggyz humn
terpira mg vrni kell. Ugyanakkor az eddigi
vizsg latok messzemenen jelzik a mitokondrilis
genom krosodsnak jelentsgt nagyszm betegsg kialakulsban s a nem mitokondrilis betegsgek korfgg slyo bod ban. Jelzik tovbb azt is, hogy a mitokondrilis respircis
rend zerbl felszabadul reaktv oxign specicszek talaktsa - scmlege tsc, a reaktv oxign
pecieszek - antioxidns anyagok egyen lynak
fenntartsa a klnbz zvctek ho z tv
fenntartshoz elengedhetetlenl zksges.

Ajnlott irodalom

Principles of Biochemistry, Lcninger, A.L.. Nelson, D.L. and Cox, M.M. Worth Publisher, Inc. ew York. 1993.
Wallace, D.C. Discasesof the mitochondrial DNA. Annu. Rev. Biochem. 61, l 175- 1212 ( 1992)
Lufi. R. The development of mitochondrial medicine. Biochcm. Biphys. Acta 127 1, 1-6 ( 1995).

A klinikai laboratriumi
diagnosztika biokmiai
httere

.7.

Dux Lszl

A klinikai laboratriumi
diagnosztika clja, feladata
A klinika i laboratriumi diagnosztika az in vitro
diagnosztika ga it fogla lja magba. Ezek a klinika i
kmia/klinikai biokmia, hematolgia/hemo sztazeolgia, mikrobio lgia. Ezen tcrleteken a viz glatok elvgz e nem igny li a vizsglt szemly
fiz ika i jclenlt t, c a k valamilyen testfolyadk
vagy excretum minta biztost t.
A klinikai laboratriumi vizsglatok clja betegg gyanja csetn a diagnzis fellltsa, pontostsa, mr diagnosztiz lt betegen a folyamat progre z ij nak, prognzisnak kvetse, az alkalmazott terpia hatkony gnak /vagy me llkh atsa inak e ll e nrzse. Kln csoportot kpeznek az
egszsges egyneken elvgzett vizsglatok, melyck clja norm l- (re ferenc ia-) rtk megllapta vagy szr lehet.

A laboratriumi diagnosztika, mint az

szervezetek ramlsi egyenslynak
nyomon kvetse

Az l szervezct ramlsi egyenslyban l v,

ny itott tern1odi namikai rendszer, melynek rendezettsge nagyobb a krnyezet rendezettsgn l,
gy annak fenntartsa lland energiabefektetst
ignyel. Kmiai sszettelt s fe lptst viszonylag szk koncentrcitartom nyon bell kpes lland z inten tartani, szablyoz rend zere inek
m kd e kvetkeztben. Ez a szablyozs az
ramlsi egyensly llapott a krnyezeti param-

terek vltoz ai ellenben is biztostani tudja,

amennyiben a szablyoz mechanizmu ok nem srltek vagy a (k l s, be l s) krnyezet vltoza inak mrtke nem halad meg egy kritikus szintet.
A szab lyozs lnyege, hogy az adott kmiai paramter szintjnek vltozsa kapcsolja ki vagy be
az adott korrekc is mechanizmust, gy a kmiai
szetev k koncentrcijnak ingadoz a elkerl hetetlen e le me a szablyozott rendszereknek. Erniatt egszsges egynekben, a kmiai sszetevk
menny isgt nem egyetlen rtkkel, hanem egy
koncentrc itartomnnyal adhatjuk meg, amelyen
bel l az ingadozsok normJi nak teki nth etk. Ezt
a vot nevezzk referencia- vagy normltartomnynak, zlcssge nagyban fgg a vizsglati
minta eredettl (pl. vizeletben ltalban sokkal
zlesebb, mint vrplazmban), illetve a kmiai
paramter letm kd ek szempontjbl tekintett
fontossgtl.
Egy kmiai paramter norm ltarto mnyon bell
e vizsgla ti rtke arra nem ad info nncit, hogy
a zab lyozsi rendszer ka pacit nak, tartalkainak milyen mrtk felha znlsval tudta a szervezet a norm lis svba es rtket biztositani.
Ennek eldntsre alka lmasak az n. terhelses
vagy provakcis prbk, tesztek, mclynek sorn
az egyens lybl ki mozdtott rend zer homeosztzisnak v is zallst vizsg lj uk. Fontos tudni,
hogy a terhc lses prbk c kkent szablyozkpessg esetn egszsgkrosod st, akr letveszlyt okozhatnak, gy azok vgzse csak arra
teljesen fe lkszlt helyen s ke ll krltek ints el
megengedhet.

KLI'\I KA I LAllO RATRil \11 OIACNO SZTIKA BIOKf.:\11 l H T TERF:

A kmiai paramterek ram lsi egyenslynak

elvesztse, a referenciatartomnyon kvl es rtkek biokmiai rtelemben betegsgnek vagy annak
tnetnek tek i n thetk. Egyes paramterek jelent.
mrtk referenciatartomnyon kvl kerlse pl.
klium, oxign, ion izlt ka lcium, g luk7 perceken
bell az eg z l szcrvczet ram lsi egyenslynak vgleges felbom lshoz, hallho7 vezetnek.
Ms paramterek esetben e7 az idta rta m rkban
mrhet. Vannak olyan paramterek, pl. plazmafehrjk, lipidek melyek re ferenciatartomny on kivli rtkei kzvetlenl nem fenyegetik a szervczet ramls i egyenslyt, de fo lyamatos m k
d i, struktur lis zavarokat okozva rontjk az
egyn lctmin sgt s vrhat lettartamt is (v.
krniku beteg gek).
A referenciatartomn yon kvl es kmia i paramterek mcstersgcs korrekc ij a az orvos ls clj a
s fe ladata. Ezen mcstcrsge beavatkozsok
tbbsge ma nem 7ablyoz , hanem vezrls
alapjn lehetsge ek {pl. inzulin id kznknti
adagolsa diabetes me ll itusban). Ennek s ikerhez
az ingadozsok idbeli teme, irnya s mrtke
elre tervezh et ke ll , hogy legyen. Ennek bizonytalansga vc zlyezteti a terpia s ikert. Hat konygt javthatja az adott paramter (d iabetes
mellitusban szrumglukz) vagy va lame ly patobiokmiai jell egzetessg (d iabetes me llitusban a
fchrjegli kozilci) mrtknek folyamatos laboratriumi kontrollja. Bioszenzorok fej lesztse s
alka lmazsa nagy segtsget jelenthet a terpi
beavatkozsok vezrls helyett va ldi szablyo7i alapokra hc lyczsben. Ez jelen leg a biotechnolgiai kutatsok egyik izgalmas s gretes
terlete.

Norml-, referenciatartomny fogalma

meghatrozsa
A norm l- vagy referenciatartomny egy paramter egsz ges egynekben megengedhet ingadoz a it fog la lja magban. Az ingadoz ok
httcrben az egyn biolgia i ingadozsai. valamint a mrshez hasznlt technikbl e red pontatlansgok egyarnt mcgta ll hatak. Norm lis
elo zls esetn az egyes mr i eredmnyek az tlag krl i haranggrbt adnak. Konvcnc ion lisan
az tlaggal azonosnak. normlrtknek tekintjk a

2SD kztti svba es eredmnyeket. Fontos tudni, hogy a Gauss-eloszls fggvnye alapjn ez az
sszes mrt rtk 95%-a, gy teljesen eg zsges
egyneken is az csetek 2,5%-ban ennl magasabb, 2,5%-ban enn l alacsonyabb rtket kapunk.
Ez minden egyes vizsg lt paramterre kln-kln
igaz, gy az albbi kplet alapjn:
(0, 95)"

Egy paramter esetben 5%, kt paramter csetbe n l O%, ngy paramter esetben 19%, tz paramter esetben 40%, hsz paramter esetbe n 64%
az eslye annak, hogy legalbb egy, a referenc iatartomnyon kvl es eredmnyt kapunk te lje cn
egszsges egynen is. Ha ke ll krltekint nlkl ezt a " kros" laboreredmnyt kezelni kezdik, a
referenciatartomnyon kvl es paramterek szma vrhatan em elkedni fog.
Re ferenciartk meghatrozsnl fo ntos fi gyelembe venni, hogy a biokmia i paramterek ramlsi egyensly szintje letkor, nem, genetika i
httr, tpllkozsi, letmdbe li szoksok, krnyezeti tnyez k lta l i befoly olt. A re fcrencia(norm l-) tartomnyok gyakran nagy szmban e lrhet, ko rltozott nll g egyneken kerltek
meghatrozsra, pl. katonk, rabok, orvosta nhall gatk, gy kiterjeszt k a teljes populcira vatossgat ignyel.

Kros laboratriumi eredmnyek tpusai

A referenc iatartomnyon kvl e rtkek megtlse kl nbz. A 2SD tartomnyon kismrtkbcn kv l es rtkeket fi gye l em fe lkelt vagy
korai, enyhe tneteknek tekinthetjk. Ilyenek szle lse escln clszeri. a mrs megi m tl e a mintavteli, preanalitika i e l rso k pontos betartsra
fo kozott figye lmet fordtva.
A j e l entsebb mrtkben eltr mrsi eredmnyeket az adott paramter raml i egyen ly i
helyzetnek zavaraknt rtke lhetjk. Az analitikai szempontbl kimutathat menny i gi klnbsgek orvo i megtlse eltr lehet, gy clszer a
mrrendszer, m zer megvlaszt a orn az orvosi dnt hozata l szempontjbl rtkelh et eltrsek kimuta thatsgi szintjt megclozni. ( Pl.
sszer tl en s gazdasgtalan szzad vagy ezred

l
618

>>>>>>>H>>>mmm>m>m

SZER EK, SZERVRENDSZEREK M . KO NE K BIOKM IAI ALAPJAI

millimlo e ltrsek kimutatst vgezni o lyan paramterek esetn, ame lyeknl a klinika i dntsbeli
klnbsg egsz millimlokban megmutatkoz e ltrsek esetn ll csak fenn).
Kln kategriaknt kezelendek az azonnali riasztst i gny l, letveszlyes llapotot j el ent eltrsek. Ilyen e ltrsek szle lse esetn, az esctleges mintavteli , ana litikai stb. hiba lehetsg
nek kizrsa eltt, soron kvl rtes te nd a beteget
kezel orvos vagy a mintakld szem ly. Azonnali
riaszt t i gnyl rtkeket mutat a 6-8. tb/::al.

6-8. tblzat. Azonnali riasztst ignyl

paramterek

lmho sz stb. kvetkeztben, az ssze e lvgzett

mrst egyfo rmn rint eltrseket. Ennek mrtke lehet lland vagy fgghet a mJt paramter
koncentrcijtl A random devici a vletlenszeren bekvetkez hib kat j e lenti, amely nem
minden mrst nem azonos mltkben rintenek.
A m rsi eredmnyeket va ldisguk (accuracy)
s pontossguk (precis ion) a lapjn j e llemezzk. A
valdisg az elm leti, kon venc ionlis valdi rtkkel va l megegyezs mrtke, a pontossg az
egyes mrsek eredmnynek reproduklhatsga,
valjban a Gau s-grbe szlessgnek megfelel
fogalom. Az ideli mrsi eredmny valdi s
pontos. A vald isg eitr t szisztms hibaforrsok, a pontossg roml t vletlen hibaforrsok
adj k .
A pontatlansgra, annak mrtkre azonos m inta
ismtelt mrsvel, a kapotl eredmnyek szrsnak sszehasonltsval kaphatunk informcit.
Jellemzsre alka lmas a varicis koefficiens
(CV) mrtke, ami a tandard devic i s a mrsi
tlag h nyado a, zzalkban kifejezve.

Na

<115 mmol/1

>160 mmol/1

K+

<2,5 mmol/1

>6,5 mmol/1

Ca2

<1,5 mmol/1

>3,5 mmol/1

<0,3 mmol/1

Mg2

<0,4 mmol/1

>1,5 mmol/1

cr

<80 mmol/1

>120 mmol/1

ev= s_o IOO%

HC03.

<1 0 mmol/1

>40 mmol/1

Glukz

<2,5 mmol/1

>35 mmol/1

Az n . abszurd 1t kek az lette l semmikppen

nem sszeegyezteth et, akr nagysgrendekkel eltr eredmny szlelse slyos preana litikai vagy
posztanalitikai hiba bekvetkeztre utal, a telj es
mintavteli mrsi s adatkztsi rend zer alapos
e ll enrzst igny li.

Laboratriumi diagnosztikai
eredmnyek hibi, rtkelse
Az eredmnyek valdisga, pontossga,
vletlen s szisztms hibk
A klinikai laboratriumi diagnosztikai mrsek
tbbsge kvantita tv vagy legalbbis szemikvantitatv alfa-numerikus eredmnyt szolgltat. A mrsi eredmny sszetevi a konvencion li vald i
rtk, amire rrakdnak a szisztrns s a vletlen
hibk. Szisztm hibk kz soroljuk a rossz kalibrci, pontatlan adagol, rosszu l belltott hul-

A varicis koeffic iens e lfogadhat rtke laboratriumi diagnoszti kban ionmrsek esetben
1- 2%, kis molekulatmeg metabolitok meghatrozsnl max imum 5%, enzimek, fehrjk mrsnl 10- 15% lehet.
A mrs valdisgnak e itr e it a mrs megismtlsvel nem lehet felismerni . A mrsi eredmnyek valdisgnak problmi (inaccuracy)
slyosan veszlyeztetik a laboratriumi eredmnyek transzferbil itst, egye mrrendszerek ,
metodikk, laboratriumok kztt egy-egy orszgon bell s nemzetkzi s zeha onltsban egyarnt. Ez jel en ts tbbletk ltsgeket, a viz glatok
ismtclgetst, korbbi leletek rtelmezsi problm it, multicenter tanu lmnyok rtkelh etsgnek
zavara it okozza.

Laboratriumi diagnosztikai mrsek

kalibrlsa, standardok tpusai
A mrsi eredmnyek valdisgi krdsnek
megoldsa megegyezik a re latv sk ln kapott mrsi j e lek, eredmnyek, abszolt sk lra val

KLINIKAI LABORAT RI UMI DIAGNO ZTIKA BIOK Ml l HTTERE

transzfer lsnak megolds vaL Kznapi nyelven,

ezt a folyamato t kalibr lsnak nevezzk. A kalibrls lnyege, hogy kmiailag egyrte lmen defi nilt, ismert koncentr cij, nagy ti ztasg
oldatokon e lvgezve a mrst, a mrsi j el vltozsait detektlju k. A mrend mintn kapott j elet
ezen ka librcis egycnesrl/grbr lleo l vasva abszolt skln kapjuk meg a mmi kvnt paramter
mennyis gt.
A kalibrl ra ha znlhat elsfok, primer randard anyagoka t kznapi gyakorla tban nem hasznljk, azokat nem zeti, nemzetk zi standardi zlsi
kzponto k lltjk e l s troljk. Ezek segtsgvel transzfer ljk a mrt rtk valdisg t az n.
msodfok , szekunde r standardo kra, amit reagens-, m rm szergy rtk, fejleszt k haszn lnak
munkj uk sorn.
A desztill lt vizes alapanya g primer s szekunder standard oldatok a mrt rtk valdisg nak
belltsa szempon tjbl kivlak, ugyanakkor a
klinikai laboratr iumi diagnosztikai m intk egy
alapvet sajtsg t nem tudjk reproduk lni . Ez az
n. mtrixhats. A bio lgia i mintk, testfolyad kok, nem tisztn vizes olda to k, hanem nagyszm
feh1je, li pid, kismolekulj metabolit, ion ko mplex rendszere . Ezen mtrix hats jelenltben szmos mrsi md zer, kmiai detekt lsi reakci a
vizes oldatban megfigyelhett l jel ents mrtkben eltren v iselkedik . Kros mintk esetben
ezen m trixhats jellege, mrtke nmagb an is
sokflek ppen vltozhat , pl. dia lizlt beteg piazmjban egszen ms mtrixha tst kapunk d ialziskezel s eltt, alatt s utn. Fnyelny elsen,
fnyszr son a lapul mrseke t a minta lipid-,
lipoprote in-tartalmnak vltozsa i, sznreakc i n
alapul mrseke t icterus, hemo lz is okozta sznvltozsok zavarhatj k.
A mtrixha ts kiiktats nak egyszer , ugyanakkor nem teljesen bizto nsgos mdja a mrsi rendszer rzkeny sgi szintjne k vltoztat sa, kznapi
nyelven lenullz sa, a reakci termket nem, c ak a
mtrixhat sokat hordoz, n . vak pr ba segtsg vel. Ennek auto matikus elvgzse a jellzaj arny
megengedhetetlen szintre val cltolds t elfedheti.
Az n. tercier, harmadla gos standardo k vagy
kalibrto rok a mtfixhatst is tartalmaz zk, valdi
biolgiai mintkb l vagy ahhoz hasonl sszettelben mestersg e cn lltjk e l . A kmiai para-

))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))) )))))))))))

619

mterek va ldi rtkt elsd l eges standardo kbl

eredeztet ett, msodiag os standardo k segtsg vel
hatrozza meg s garant lja gyrtjuk, forgalmazj uk. Ezen kalibrto rok egtsgv cl trtni k a labo rdiagnosztika i mdszerek ka librlsa. Fonto ,
hogy a legszles ebb mrstarto mny metodi kk
esetben is a mrt j el s a mrend anyag kencentrci kztti sszefgg s csak egy adott tarto mnyon bell lineris. Efl tt vagy ezalatt devic ival szm olhatunk. Emiatt nem szabad a kalibrc is grbe/egy enes m rt po ntjain kiv li szakaszr l
extrapol cival rtket leolvasni . Cl szer a kalibrcit krosan magas krosan alacsony konccntrcij, n. patolgi s kalibrto rra l is e lvgezni.
Ennek hinyba n a tl magas konccntr cij
analitet tartalmaz mintt kell hgtani , a kalibrcis grbr l leolvasha t rtket ad koncentr citartomn yba, s a vgs eredmny kzlsko r a
hgts fokval megszorozni .
A primer, kmia ilag tkletcs en defi ni lt standard an yagok e l llt a anorganik us ionok, kis
m o l ekula tmeg mctaholitok esetben megoldo tt.
Nehezebb a helyzet a makro molekul k, fchtjk,
lipoprote inek, nukle insavak tandardiz cij val s
gy laborat riumi diagnosz tika i m eghatroz saival
kapcsolat ban, aho l a molekul k genetikai polimo rfiz musa, a trszerke zetbeli, ko nfo rmcis izomrek e lfordulsa egszsg es egynekben is megneheztik az eredmny ek valdisg nak megt lst. T ovbb nehezti a helyzetet patolgi s mintk
esetben a betegsgg el oki sszefiigg sbcn vagy
msodlag osan kialaku l poszttran szlcis jelensgek nagy szm a s vl etlen szeren bekvetk ez
eloszlsa. Pl. oxidl szabad gyk k, nitrogn-mon oxid hatsra bekve tkez mdosul sok,
fehrjeglikci s tb. Patolgi san mdosto tt primer makromo lekula standardo k elllt a s e lterjeszts e a patobiok mia, laborat riumi diagnosztika igen kun-ens kutat / fejle ztsi terlete.

Kls minsgellenrzs

a laboratriumi diagnosztikban
A laboratriumi diagnoszti kai eredmny ek valdisgna k, az eredmny ek tran zferbilitsnak
biztosts ra kiterjedt kls minsge ll enrzs i
rendszere k alakultak , tbbnyire no n profit alap,
nemzeti vagy nem zetkzi szakmai szcrvezetek ke-

620

)) ))))-)) ))) ))))) )) )) )))) )) )))) 1))) ) ) )))) )))) )) )) ) )l)))))))))))))

SZERVEK, SZERVRENDSZEK EK M KI>SI!:J EK BIOKMIAI AL PJAI

retben. A kls minsge llenrzs sorn a laboratriumok meghatroz ott idkzkben ismeretlen
mintkat kapnak, az analitikai mrsek elvgzsre. A kapott eredmnye ket ktfle elven tikelik.
Konszenzu s ttken alapul ellenrzs esetben a
v izsglatban rsztvevk eredmnye it tlagoljk s
ehhez viszonytj k az egye rsztvevk teljestmnyt. Htrnya hogy kevs rsztvev s a
rosszul mrk magas arnya esetn gyakran a legjobb laboratriu mok rik el a legros zabb mins
tst. Emiatt, ahol erre md van, ezt felv ltotta a
cltiken a lapul rtkelsi rendszer. Ennek lnyege, hogy a minta sszettel t a rutin diagno ztikban hasznlatos md zerekn l s eszkzkn l
nagysgrendekkel rzkenyeb b, pomosabb valdibb eredt11nyt szolg ltat, n. referens laboratriumban meghatroz zk, ez lesz az n. clt1 k.
A krv iz g lati telje tmnycket az egye laboratriumokba n ehhez hasonltjk .
A referens mdszerek , technikk kre a technikai
fejldssei fol yamatosan fejldik, jelenleg referens mdszeme k szmt a laboratriu mi diagnosztikban az atomabszo rpcis spektrometria, a
HPLC, a gzkromato gr fival sszektt t tmegspektromet ria, a kapillris e lektroforz is.

A laboratriumi diagnosztikai
vizsglatok f fzisai
A preanalt ikai fzis
A laboratriu mi diagno z tika i vizsglatok at hrom fz isra osztjuk. Ezek a preanalitika i, az
analitikai s a posztanalit ikai fzis. Nem laboratriumban dolgoz orvos, egszsggyi szakember
szmra legfonto abb a preana litikai fzis szempontjainak, kvetelmn yeinek ismerete s maradkta lan bctart a vagy betartatsa , tekintve hogy
az ebben a fzisban e lkvetett hiba a laboratriu mi
, zemlyzet ltal csak nehezen vagy utlag feli sm erhet, s a mintt mg a laboratriu m ba rkezs
e ltt a" izsglat e lvgzsre teljcsen a lkalmatlann
teheti.
A minta, leggyakrab ban a vrpl azma vagy szrum nyerse megkvete li a vizsg lt szemly pontos e l ksz t t (hgyomor ra, lvezeti szerek,
gygyszere k fogyaszt t me llzve). A vrvteli

hely nyomkuJ sa, prselsc, a vr erte ljes szvsa

hcmo lzist okozhat, s/vagy a mintt szvetned
vekke l keveri. A testhelyzet standardiz lsa a mintavtelek sorn fonto . ll testhelyzetb en az als
testflben a hidrosztatik ai nyom emelkedett volta miatt tbb folyadk lp ki a vrplyb l s emiatt a legtbb a nal it plazma/ szrum koncentrc ija
5 l 0%-kal maga abb 11kct adhat, mint a fekv
egynben levett mintban.
Gyakori preanalitik a i hiba, hogy laboratriumi
vizsglatra a vrt olyan rszakaszr l nyerik, mclynck kzelbe infzit folyatnak be s annak e ikeveredse el tt a kmia i paramtere ket akr ab zurd
tartomnyb a tolhatja cl. Mg slyosabb hibaforrs
magbl az infzis kanliibl nycm i laborviz glathoz vrmintt.
Az alakos e lemek s a p lazma vagy szrum gyors
szakszer ztvlasLt sa elengedhetetlen a pontos
labordiagno sztikai eredmnye k rdekben. Az alakos e lemek s a plazma egyttes llsa sorn klium ramlik ki a scj tckbl , gy annak rtke tve cn
magasabb lehet. Fontos figye lembe venni, hogy a
vrsvrtes tek g lukzt fogyasztana k, ez a glukzfelvtel rnknt l 0%-os zrumgluk z zintcskkenst eredmnye z. Egszsges egynben
preanalitik ai hibbl ered ltszlagos hypoglykacm ia knnyen azonostha t, viszont enyhn
emelkedett vrcukorsz intct a vrsvrtes tek g lukz fogyasLtsa ismtelten a normltarto mnyba
cskkenthe ti, ami a kezdd diabetes felismerst
idbe li kezclst veszlyezte ti .
A g lukzszi nt-cskken kivdsre nemjavallt
a vnninta h t c, mg kev b annak fagyasztsa.
Ht sorn c kken anyagcsere -folyamato k,
cskken A TP- z int a a K -pumpa c kkent mkdse miatt tvesen magas K -szintet kapunk. A.
vvt-ck gondatla n megfagyas zt a generalizlt
hemolzis rvn jelents K '-kiram ls mellctt, az
anaero b anyage ere miatt nagy meanyisg ben jelen l v LDl l enzim kiramls t is eredmnyezi.
Egyrte lm en javasolhat a glikolz ist gtl
szert, ltalban fluoridot tartalmaz vrvteli csvek haszn lata vrcukorszint- meghatroz shoz.
[gen jl alka lmazhatk a szeparl glt tartalmaz
primer vrvteli csvek. mclyekben centrifug ls
orn egy glszer anyag az a lakos elemek s a
plazma/ zrum hatrfelle tei kL flotl s az
analitek diffz ijnak gtlsra rkig kpes dugt
a lkotni.
T

KLI ' IKA I LA BORAT RI U ~I DI AGNOSZTIKA BIOK M IAI HT T ER E

Fontos figyelem be venni egyes analitck , e l ssor

ban a b ilirub in fnyrz kenysg t, gy a km iai
vizsgla tra levett m int kat f n yt l vdve ke ll szlltani, trolni .

Az analitik ai fzis
lonmcg hatroz sok. Az ana li tika i fzis biokmiai httere eltr az egyes viz g lati tipusok, c oportok kztt.
Ionmr sek esetben fontosab b a preanal tika i
fzisban mr emltett hibafo rrsok kizrsa . Az e lrhet elektrokm ia i, lngfoto mctris, enz imatikus, illetve atomabs zorpcis ion meghat rozsok
elfogadh at valdis g ponto sg eredmn yeket szolgltatnak.
Kis moleku latmeg metabolitok megh atrozsa. A kis molcku latmeg metabolitok, g lukz-,
karbami d-, kreatinin -, bilirubin meghat rozsok
klasszikus kmiai znreakc ikon a lapul md zereit egyre tbb terleten kezdik felv ltani a drgbb, de specifi kusabb enzimatikus mdszerek.
Ezek alkalma zsa a rn a lapkve telmny, hogy az
enzimatikus reakc i cl ren d kinetik t kvessen,
vagyis a reakci sebess ge arnyos legyen a
szub ztrt (a meghat rozand analit) koncent rcijnak el s hatvny val, azaz magva l a koncent rcival, gy megfel e l kalibrls me llett az ana lit
koncen trcij a az enzimre akci ebessg e alapjn
megadhat.
Diagnos ztikai enzimm r sek. A diagnos ztikus
cl enzimak tivits-m rsek sorn csekly kivteltl eltekintv e (pl. szrum- kolinszterz) valjban nem a v izsglt enz im funkcij ra vagyunk
kvncsiak. Az enzimek et csak egyes szervck re.
szvetek re tbb vagy kev b specifi kus makromoleku lris indikto roknak tekintjk. Megjele nsk, illetve megnv ekedett aktivits uk a testfo lyadko kban az enz imet eredetile g tmt a lmaz
szerv szvetk rosod sra hvja fel a figyelm et. A
krosadott sej tek bl kiraml szmos anyag kzl
az enzimek d iagnoszt ikus e l nyt az adta, hogy j elenltk, mennyis gk v ltozsa a testfolya dko kban viszony lag olcs, cgyszeri aktivits mrsse l
detektlh at.
A diagnos ztiku cl enzimak tivit -mrse k
e etben a m intban mrhet maxim lis ebessg re vagyunk kvncsi ak, gy a reakci nullad re nd

>>))))))))>>>>>>>Ht>>>> nnnn >HJo>>)> >> >> >t>>>n> H,, ~HHH>

621

kinetikj a fe lttlen kvetelmny. Az ehhez szksges szubsztrtfeles l egrl nemcsak a mr elejn,

ha nem annak vgn is gondoskodni ke ll. Ez utbbi
gyakran gondot okozjel ent en emelkedett aktivits mintk esetben , p l. akut pancrea titi ben az
a lfa-am ilz-aktivits mr ekor. Nagy mcnnyis g szubsztrt hozzad sa egyrszt j el entsen emeli
a mrs kltsge it, msrsz t gyakran mr techn ikai zavarokat is okozhat f l eg opti kai rendsze rekben. Cl szerbb a mrs idtartam t rvidteni,
ami e lsso rban gyorsabb, rzkenyebb detektlsi
rendszert ignyel, vagy az ltalno san haszn lt
mdsze r a bio lgiai minta hgt a rvn a relatv
szubsztrtfclesle g biztost a.
Az egyes enz imek diagnos ztikus in formcirtke fgg szerv-, szvetsp ecifitsuk mrtkt l.
Ezen pecifitst je lentsen javtja, ha nem az enz im sszakti vitst, hanem egyes izoform inak e lklnte tt aktivits t hatrozz uk meg. Ennek
mdsze rei kihaszn ljk az e ltr szubsztrtaffi nits, specifit , gtl zer, hmrs kl et vagy antitest-rzkenysg et az egye izoform k kztt. Az
enz immolekula mre te, a lakja, ej ten belli
kompartmenta lizcija , struktrhoz kttts ge
szintn be folysolhatja a kiraml orrendj t s
mrtk t. A mennyis gi vltozs ok interprc t lsa,
a krcsod slyoss gva l, kiterjed svel sszef ggsbe n azonban jelents vatoss gat ignyel.
Figyelem be kell venni , hogy a krosods krli,
n. zli izgalmi znban kom penz l fokozott
e nz imfehrj e-expres szi indul meg, ami a k iraml ra kpe enzimmennyis get megnv el i. Igen slyos kiterjed t k rosod sban ez a fokozott szintzis
e lmaradh at, ami enyhbb enzimak tivit -emelke dst okoz. Egye szervek megbete gedseiben, pl.
vzizmo k, mj a korbba n emel kedett enzimak tivits visszat rse a normltartomn yba nem szkgszer en a gygyul jele. Okozha tja az n.
kigett vgstd ium elrse, amikor a kro odott
zervben mr nem szintetiz ldik elegend enzim
a kiraml s fenntart ra. Szv izomban ezen std ium e lrse el tt, a funkci cskkens ered mnycknt bekvetkezik a hall.
A testnedv ekben mrhet enzimak tivitst a kiramls mrtke mellett az enzim aktv kon formc is llapotnak e lveszts e, fragmen tldsa ,
leboml sa, k irl e is befolys olja. Emiatt egyre
j o bban elterjed az enz immo lckulk katalitik us aktivitsnak meghat roz a helyett, azok immunk-

622

ZERVEK, SZERVRE~DSZE REK M - KD N E K BIOKMIAI ALAPJAJ

m1a1 menny i gi meghatrozsa, ami az inaktv,

limitlt proteolzisen tesett, akti vitssal mr nem
rende lkez molekulkat is detektlni tudja. Ezen
immunkmiai e ljrsok kltsgesebbek, technikailag nehezebbek, de megb zhatbb eredm nyt adnak enzimaktiv itssal nem rendelk ez mo lekulkat is diagno ztikus clra felhasznlhat v
tesznek (pl. Trop onin l, Troponin C, myoglobin).
Toxikolgiai, gygyszerszint-ellenrzs cljbl vgzett vizsglatok. A tox iko lgia i, gygyszerszint-monitoro zs cljait szolg l laboratriumi v iz glatok nagyr zt kis, kzepes ma lekulatmeg molekulk minsgi s menny isgi k imutatsra irnyulnak. Klinikai diagnosztikai
szempontbl kt e ltr felhasznlsi terletket
klnbztetj k meg. Az egyik a beteg, mrgezett
szem ly ellt t, letmentst egt, gyor , egysze rcn , kis technikai s e lmleti fe lkszltsggel,
a nap 24 rj ba n brmikor e l vgezhet tj okozd mrsek. Ezek tbbny ire csak hatanyag szerinti nagyobb c a portokat tudnak megkl nbztetni vagy j elenltket kizrni a mintban. Elsso rban betegelltsi clzatak, j ogi proced rkban az ilyen mdszcrekke l, ilyen krlmnyek
kztt nyert eredmnyek bizonytkknt nem
haszn lhatak fe l. Tbbny ire a gygyszer-, mregmolekulk immunkmiai kimutatsn alapulnak.
Ms zempontok a lapjn trtnnek az igazsggyi orvostani clzat toxiko lgiai laboratrium i
vizsglatok. llyenkor az eredmny ana litika i pontos ga, megbzhatsga fontosabb a srgs lele tkzlsnl, illetve a 24 rs hozzfrhetsgn L
Ilyen vizsg latokat arra felkszlt speci li laboratriumok vgeznck. Az. a lka lmazott technikk e lssorba n HPLC s gzkromatogrfi val kapcsolt
tmegspektrometria. Az igazsggyi orvosta ni
cl laboratriumi vizsg latok esetn fokozott fi gyelmet ke ll fordtani a mintavte lre, a szem ly s
minta azonost ra, az esetlege sznd kos vagy
vletlen kontamincik kikszblsre, az n.
,,cha in o f custody" fe lgyeleti lncolat maradktala n biztostsra. Enlkl j ogi szempontbl rvnyte len eredmnyek szlethetnek mrgezs-,
dopping-, kbtszer- stb. viz glatok sorn, a mi a
fe leslege kltsgek mell ett mg krtrts i elj rsoknak is kiteheti a labora triumot.
Nukleinsav-diagn osztika. A nukle insav alap
laboratriumi diagnosztika sokak vlemnye sze-

rint a j v diagnosztikj a, ami fo kozatosan kiszortja a hagyomnyos biokmiai diagnosztikai

e ljrsoka t. A fej l ds teme ezen a tcrleten valban figyelemre mlt. Az emberi genom project
befejezse, valamint a DNS chip technolgia ki fejle ztse l ehet get ad egy egy mikrokrtyn
30-40 OOO k.il nbz c DNS primer rgztsre s
a vizsglt szem lyb l nyert mRNS-mi ntvaJ val
hibridizltatsra. Az alkalmazott fi uore zcens detektlsi rendszer percek a latt azonostani tudj a a
keresett mutns vagy betegsg kialakulsra haj lamost geneti kai konstellcit. gy a nukleinsav
a lap diagnosztika mra technika ilag csaknem
korltlannak tekinthet.
Minden ms diagnosztikus e ljrst kiszort kpessgnek megtlse mgis vatossgat ignyel.
Tekintette l arra. hogy a genetikailag kdolt, betegsgre haj lamost konstellcik manifesztcija,
klnsen polignes r klds esetn szmos
e~yb tnyez?, letmd, krnyezeti hatsok fggvcnye. Az 1smert betegsgek httcrben ll
pathobiokm iai trtnsek gyakran po zttranszlcis mdo t ok eredmnyei, lsd fchrjeglikci, nitroxilci, oxid l szabad gykk hatsa,
folding. unfo ld ing megvltozsa, melyek genetikailag nem vagy csak kzvetve kdolt fo lyamatoknak teki nthetek. Ezrt a nukleinsav a lap
diagnosztika aligha szortja ki teljesen a funkcik
vgrehajtsrt a struktra fenntartsrt felel
egyb makromolekulk, fehrjk, g likoproteinek,
lipoproteinek djagnosztikus cl viz glatait.
A nukleinsav alap diagnosztika leh etsge in ek
robbans szcr nvekedse ugyanakkor fe lsznre
hozta szmos jogi, etika i korlt krdst is. A nhny mikrogramm mRNS-bl , akr az egyn
intrauterin letben leolvasott el re kdolt lettrtnet o lyan adathalmazt jelent, me lynek felels
sgteljes rzse, felhasznlsa, interpretlsa
jelenleg meghaladja az egynek, a c aldok, a trsadalom (betegbiztostsi, oktat i, munk ltati
stb. rendszerek) fe lksz ltsgt.

A posztanalitikai fzis
A klinikai laboratriumi vizsgla tok harmadik,
posztanalitika i fzisa sorn az analitikai fzisban
kapott nyers mrsi eredmnyek technikai, szakmai validlsa, majd lc lett szerkesztse s ahol

KLINIKAI LABORATRIUMI DIAGNOSZTIKA BIOKMIAI HTTERE

csak md van r interpretlsa trtnik. A technikai validls sorn a mrrendszer mkdkpes

sgnek, megbzhatsgnak ellenrzse, a
kontrollm intk eredmnyeinek, a kalibrci, hgts stb. helyessgnek ellenrzse, megfelel mrtkegysgek hozzrendelse trtnik. Ezt kveti a
szakmai validls, az azonos szeml yb l szrmaz
klnbz vizsglati eredmnyek sszevetse
esetleg a rendelkezsre ll egyb adatokka l, korbbi vizsglatok eredmnyeivel, az alapvet biokmiai, patohiokmiai trvnyszersgekkel. Ezt
a fzist plauzibilitsi prbnak is nevezik. A vgleges, ellenrztt, megfelel informatikai keretekbe
rendezett laboratriumi eredmny a lelet, melyhez
sziiksg esetn biokmiai, patohiokmiai interpretci is kapcsoldik. A lelet clszer hasznostsa
a diagnzis fellltsa, pontostsa terpia ellen r
zse sorn, az jabb laboratriumi vizsglatok rendelse folyamatos elemz, rtkel munka eredmnye kell, hogy legyen. R. Asher ltal, 1954-ben
a Britisb Medical Bulletin-ben megfogalmazott t
krds, amelyet egy laboratriwni vizsglat krse
eltt fel kell tenni:
O Mitt krern ezt a vizsglatot?

Milyen eredmnyre szmtok?

Ha a vrt eredmnyt kapom, befolysolja-e a diagnzist?
O Hogyan befolysolja a ktt vizsglat a beteg kezelst?
0 Elnyre vlik-e a vizsglat elvgzse a betegemnek?

f)

Ha az t krds kzllegalbb egyre nem tudunk

hatrozott pozitv vlaszt adn i, a vizsglat krstl nyugodtan eltekinthetnk
egyrtelm

Szrvizsglatok

Fontos s felelssgteljes ter lete a laboratriumi diagnosztiknak a szrvizsglatok krdse,

ahol egszsges vagy annak tartott egyedeken vgznk mrseket, betegsgek korai felismerse, hajlam, veszlyeztetettsg megllaptsra. Ilyenkor

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

623

figyelembe kell venni a hatkony szrvizsglat

ok, Egszsggyi Vilgszervezet ltal felll tott
kvetelmnyrendszert
0 A szrvizsg lat legyen hatssal a beteg let8
O

nek minsgre s/vagy idtartamra.

A kiszrt szemlyek szmra lljon rendelkezsre megfelel kezels.
A szrs olyan szemlyekre irnyuljon akiken a
betegsg tnetei mg nem figyeibetek meg
(aszimptoms llapot).
Az elrhet kezels legyen hatkonyabb az
aszimptorns llapotban, mint a tnetek kialakulsa utn.
A szrv izsglati e ljrs megfelelen standardizlt legyen.
A sz rs kltsgei legyenek arnyban annak hatkonysgval, a krdses betegsg gyakorisgvaL

fentiekbl

kitnik, hogy az elterjedten vgzett,

kzl igen kevs felel ,
meg ezen el rsoknak , azok gyakran divat, publicits, zleti egyb szempontokkal kontaminldnak.
A szrv i zsgl atok rtkels sorn fontos a sz
rsi hatrrtk (cutoff limit) he lyes megvlasztsa.
Acutoff-rtk emelse nveli az lnegatv (valjban pozitv, de negatv eredmnyt ad) egynek
szmt. (Feltve, ha a paramter emelkedse jelenti a kros e lvltozst.) Acutoff-rtk eskken tse
viszont az lpozitv (valjban egszsges, de a
vizsglaton pozitv eredmnyt ad) esetek szmt
emeli. fontos tudni, hogy szrv i zsg l atokban az
lnegatv eredmnyek nagyobb gondot jelentenek
mint az lpozitv eredmnyek. El bbi ek valjban
a sz rs rtelmt krdjelezi k meg, az utbbiak
esetben a kiszrt szemlyeket ismtelt, nagyobb
specifits s rzkenysg vizsglatnak vetik al,
pl. phenylketonuria gyanja esetn a Guthrie-fle
gyors teszttel kiszrt jszltteken aminosavanaliztorral v lasztjk szt a valdi s lpozitv
eseteket Az lpozitvits l ehetsgnek figyelembevtelvel a szrvizsg lati eredmnyek interpretlsakor kell vatossggal, krltekintssel
kell e ljrni az rintett szemly vagy csaldtagjai
fel.
npszer szrp rogramok

Trgymutat

A
ABC fehrjk 437
abetalipoproteinacmia 189
abzim 22
ACAT 173
ACE 214
acetecetsav 165
acetii-CoA
hinyos kpzdse 91
kpzdse pintvtbl 8 1
mint elgazsi pont 3 18
szerepe a g likolizisben J 18
transzportja 146
acetii-CoA-karboxilz 147
acetil-enzim 540
aceti lkolin 537
inaktivlsa 539
nikotinreceptora 456, 457
szintzise 537
acetilkol in-szterz 539
acetil-neuraminsav 141
acetil-transzferz 148
acidosis, tejsavas l 16
aci! caiTier protein (ACP) 148
acil-CoA:koleszterin-aciltranszferz (ACA T) !73
acil-CoA-dehidrogenz 160
elgtelen mkdse 162
aci1-CoA-szintetz l 54
acil-glieeridek 145
aci !transzfer 82
ACP 148
ACTI-f 21 l , 2 16
adaptv enzimrendszerek 3632
adrluktok 299
adcni lt 275
adenilt-ciklz 453, 460, 471
adenilt-kinz 118, 561
adeniloszukcint-liz 275
adeniloszukcint-szintetz 275
adenin 269

adenin-foszforibozil-transzferz 276
adenozil-metionin 232, 540
ade nozin 609
adenozin-3'-foszft-5'-foszfoszul ft 296
adenozin-dezaminz 285
hinya 288
ade nozin-difoszft (ADP) 76
adenozin-difoszfatz 609
adenozin-foszftok 59
adenozin-kinz 277
adenozin-trifoszft (ATP) l 06, 11 8
adipocitk 325
adipoe ita 146
ADP foszfori lcija 76
ADP/ATP ciklus 59, 60
adrean lin 132
adren lis andrognek 211
adrena lin 13 1, 258, 540
receptorai 543
adre nerg receptor 453, 455
adrenogenitalis szindrma 216
adrenokortikotrop honnon (ACTH) 2 11 , 547
aerob glikolizis l 04
affinitskromatogrfi a a feh~jk elvlasztsra 20
agy
anyagcserje 324
szerepe az intermedier anyagcsere integrcijban 324
AIDS vrus 382
akceptor kontroll 77
a kcis potencil 525, 526
akonitz 85
aktin 7
aktnamicin D 367
aktiv hely 2
aktv szulft 248
aktv kromatin 371
aktv transzport 431
m odlagos 431, 436
aktivlt metilcikl us 232
akut fzis fehJjk 225

626

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>U>>>>>>>>>>>>>>n>>>>)>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>

akut imennittens porphyrinuria 262

akut pancreatitis 224
akut transzfonnci 383
alani n 3, 115, 246
a lanin-ami notranszferz 43
alaninciklus l 15
ALAT 39
albumi n 6
alcaptonuria 258
aldzok 92
aldz-reduktz 124
aldolz 106
aldolz B 122
aldoszteron 211
szintzise 214
alfa 1-antitripszin 594
al fa~-antiplazmin 604
alfa 2-makroglobulin 596
alfa-adrene rg receptorok 544
alfa-am inosav 3
alfa-bungarotoxin 457
5- alfa-di hidrotesztoszteron 216
1-alfa-dihidroxi-kolekalci fero l 2 19
alfa-hlix 9
alfa-ketobutirt 239
alfa-ketoglutart 86, 240
a l fa-ketoglutart-dehidrogenz 86
enzimkomplex 86
szablyozsa 90
a lfa-krisztall in 136
a lfa-laktalbumin 126
alfa-li mit-dex trin I 00
a lfa-oxidci 164
alka likus foszfatz 43
aJkil-foszftok 540
alkohol
hatsa a GABA-receptorra 536
mint energiabevitel 327
alkohol-dehidrogenz l 08
alkoholizmus okozta mjkrosods 327
alkoholos erjeds l 08
allantoi n 285
all izin 570
allopurinol 288
allosztrikus konfonncivltozs 37
allosztrikus aktivtor 37
allosztrikus enzimek 35, 36
allosztrikus inhibitor 37
a llosztrikus klcsnhatsok 3 l 5
allos7trikus kthely 37
alloxantin 288
a lmasav enz im l 5 l
alternatv splicing 370
Alzheimer-kr 6 l 4
Ames-prba 352
amilz 43, l 00
a milz 98
amilopcktin 99
amilo-transzglikozilz l 26

TRGY 1 TAT

aminoacil-tRNS-szintelz 387. 388

aminocukrok 140
arnincdikarbonsav 6
a mino-hidrolzok 285
ami no-levulint 261
a mino-levuli nt-szint7 261
a minopterin 283, 284
aminosav(ak ) 3, 285
apolros 3
aroms 3
talakulsai 240
bzisos 6
ess7enci lis 220
glukoplasztikus 246
katabolizmusa 240
ketoplasztikus 246
metabolizmus zavara 326
nem esszenc i lis 232
neurotranszmiller 528, 532
oldallnc szcrinti csoportostsa 3
polros 6
savas karakteru 6
szemiess7enc i lis 220. 243
s7erkezcti tulajdonsgok 3
tpllkbl sznnaz 22 l
transzportja 226
aminosav-anyagcsere 29 1
aminosav-oxidzok 240
a minosavsorrend 7
aminotranszferzok 23 1
ammnia 240, 326
elimincija 24 1
AMP 275
AM PA- (a lfa-amino-3-hidroxi-5-meti 1-4-isoxazolpropionsav) recepto r 458, 533
AM PA/ka int receptot 533
AM PA-receptorok 533
AM PA-s7elektv ioncsatorna 533
AM P-dezaminz 290
ampli fikci 462
amyotro pieus la teralsclerosis 614
anaplcrotikus reakcik 90
anabolikus folyamatok 32 1
anabolizmus 56
anaerob metabolizmus l 04
anaemia
B 1r vitamin-hiny okozta 296
hemolitikus l 40
anaerob g likolizis l 08
anaplerotikus reakci 15 1
Andersen-betegsg 133
a ndrognek 2 l t
androsztndion 21 l , 2 l 6, 218
A F215
A F-receptor 483
angiotenzin l 2 l 4
angiotenzin l l 132, 2 l 4
angiotenzin lll 2 l 4
angiotenzinkonvertl enzim (ACE) 214

TRGYM TAT

)))))))))))})))))))))})))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))HH))H))))))))))))))))))))))))H)))I)))

angiotcnzinogn 2 14
annexinek 481
anomerek 94
anorganikus szul ft 248
antibiotikumok 394
antikodon 387
antimetabolitok 35
antionkogn 513
antiplazmin 604
antiport 431
antiprolifcratv hats 490
antis7enz nuklein av 413
antitripszin 596
antitrombin 596
antivirlis szerek 285
anyage ere
integrcija patolgis llapotokban 325
intennedier 56
szablyozsa 3 15, 320
anyage erezavar 325
APC-(aktivlt protcin C-)rezisztencia 609
AP-endonuklez 350
apoenzim 27
apoprotcin 184
apoprotein A-I 187
apoprotcin B-1 00 184, 185
apoprotein e-rr 184
apoprotein transzfer reakcik 184
apoproteinek 182
apopto i inducing factor 5 16
apopttikus faktorok 515
apoptzis 348.374,514
apoptzis inhibitorok 518
apa transzfen-in 264
a rachidonsav 203, 422, 469, 579
felszabadulsa 580
ioncsatorna 587
argin7 243. 251
arginin 6, 243, 244, 25 1
argini noszukcint-liz 241
argini noszukcint-szintctz 24 1
aroms-aminosav-dekarboxi lz 540
aroms aminosav 3
arteriosclerosis 188
rva receptorok 499
arzenl glikolzis gt l a l 06
ASAT 39
aszilg1ikoprotein 228
aszkorht 540
aszkorbinsav (C-vitamin) 68, 3 12
a zparagi n 6, 235, 260
aszparagi nz 260
aszparagi nsav 6
aszpartt 235,260,279
transzporter l 12
a zpartt-transzkarbamilz 279
a 7partt-aminotranszfcrz 43
asszocici 449
as zocicis egyenslyi konsta ns 450

ATP
keletkezse l 06
szerepe a glikolzisben l J 8
ATP:citrt-liz 147, 537
ATPz
F tpus 435
P tpus 435
V tpus 435
ATP-szintetz 72
ATP-ADP transzlok7 77
A TP-hidrolzis 77
A TP-szintz 7 1, 76
atrakti lozid 77
atrial natriuretic factor (A F) 483
atropin 539
attenutor 365
AUG kodon 386
avidin 11 3
azaszerin 274
B
B 1-vitamin 91
B 1rvitamin 9 1, 232,254,291
baktrium, lizogn 378
bakte riofgok 376
replikcija litikus ton 377
replikcija lizog n ton 377
bakteriolzis 377
bakteriosztatikus hats 394
barbiturtok hatsa GABA jelenltben 536
barna zsr zvet 77
Basedow-kr 260
bzissorrend 33 1
b el-2 518
b en7odiazepinek hatsa GABA jelenltben 536
beriberi kr 91
bta-adrenerg receptor 453, 544
bta-galaktozidz l 00
bta-hidroxivajsav 165
bta-ketoacil-ACP-szintz 148
bta-ketoacil-szintz 148
bta-oxidci 160
cskkense 32 1
bta-picated sheet 9, ll
bta-redztt le mez 9, ll
bta-tum l l
bilirubin 265, 268
g lukuronsavas konjugcija 302
konjugcizava ra 326
konjuglt 265
bi lirubin-di glukuronid 265
biliverdin 265
biliverdin-reduktz 265
bioenergetika 55
biolgiai oxidci 68
biotin 90, 11 3. 147,232
biotranszfonnci 297
bio lgiai jel e ntsge 307
e l kszt szakasza 299

627

628

>>>>>>>>>>>m >>>>mm>>mm>>>>mm>>>>>>>>>> >>>m >>>m>>>>>>>> >>>>>> >>>>>>>m>>>>>>>>m>>>>H>>>>>

biotranszformci (fol yt.)

konjugcis szakasza 302
oxidcis folyamatai 299
szablyozsa 305
biotranszformcis betegsg 308
biotranszformcis enzi mek 307
aktivitsa 308
2,3-biszfoszfogliccrt l 09
bronz-diabetes 268
bungarotoxin 457
butiril-kolin-szterz 539
butirii-S-ACP 149

c. cs

Ca 1 431 , 435,440,441,444,44 5,446,467,469,470. 477,

480,481,540,580,58 7
intracellulris 476, 477
Ca 2'/foszfolipid dependens protcin-kinz 469
Ca 1 -ioncsatornk 4-+ l
Ca 1 -jelplya 469, 473
Ca~ - kalmodulin dependens protein -kinz 467, 481
CAAT-box 367
CAD279
cAMP 471
hatsa simaizomsejtekre 474
hatsa szvi:lOmsejtekre 474
cAM P/Ca2 , 474
cAMP- CAP komplex 365
cAMP-akceptor fe hrje 365
cAMP-dependens protein-kinz l 18, 466, 467, 472
cAMP-ftigg protcin-kinz 158, 526
cAMP-meditorrcnds zer 471
cAMP-reszponzv elem 474
cancer procoagulans 593
Cap- kpzds 367, 368
caspase 491
CAT 537
CBG 215
cD S 410
cD S-knyvtr 4 1O
COP-kolin 197
ceramid 207
ccrebrozid 207
CFTR fehrje 438
cGMP482
cGMP-dependens protcin-kinz 467
cGMP-foszfodisztcr z 453, 484
cGMP-fgg protein-kinz 483
cGMP-szint 484
chaperonok 16
cholelithiasis 180
choleratoxin 207, 437,461
ciklikus adcnozin-3',5'-monofoszft lsd cAM P
ciklikus guanozin-monofoszf t lsd cGMP
ciklikus nukleotid-foszfodiszterzok 471
ciklindependens kinz 509
ciklindependens protein-kinzok 347,469
ciklinek 347
cikloheximid 394

c ik looxigenz 58 1
ci klooxigenz-t 581
ciklosporin 471
c ink-protezok 221, 223
cinkujj fehrjk 372
c irrhosis 326
c isz-elemek 367, 371
c i z-Golgi-kompartment 398
cisz-regulcis e lemek 362
cisztation 239
c isztationi n-liz 239
cisztationin-szintz 239
cisztein 6, 239. 248. 3 19
cisztein-a zpartt-protez 491
ci ztein-protez 593
c isztin 6
c isztronok 359
citidil-transzfcrz 198
citidin lebontsa 288
citokinek 486, 573
jelp lya rendszere 486
citokrm b5 153 , 299
citokrm c 76
c itokrm P450 299, 30 l
citokrm P450-indukci 306
citokrmok 73
c itokrm-oxidz 76
citokr3m-rcduktz 75
citokrm-oxidz 68, 69
c itoszkeletlis rendszer 562
c itozin-arabinozid 284
c itrt 147
szerepe a g likolizisben 118
citrtcikl us 79, 232
anaplcrotikus reakcii 89
reakcii 85
szablyozsa 89
tpanyag-katabolizm usban 88
citrt-szintz 85, 89
allosztrikus szablyozi 89
allosztrikus szablyozi 89
citrullin 24 1, 245, 484
cr 525,536
COMT 543
congenitalis adrcna lis hyperplasia 2 16
consensus szekvencia 359, 367
corc enzim 358
core-glikolizci 397
corc-hisztonok 343
Cori-ciklus 115, 323
cosmid 407
cruloplazmin 6
C RE474
C REB 374,474
Crigler ajjar- zindrma 268, 308
c ro fehrje 3 79
eross-taik 465, 490
CTP 279
CTP keletkezse 282

TRGYM TAT

T RGYMUTAT

)> )))) )))))))) )) )))))) )))))))))) )})))) )) )> )))))))))))))) )))))))))))>)) )))))) )))))))))) )))))))) ))))))))))))))))))))

CTP:foszfokolin-citidilil-transzfe rz 197
CTP-szintetz 279
cukoralkohol 96
Cushing-kr 325
cutoff-rtk 623
C-vitamin (l d mg aszkorbinsav) 68, 3 12
mint e l ektrontv iv rendszer 68
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator 438
csatorn ak pz ionofrok 439
csontszvet 570
csoporttvitel 56
csoporttviteli potencil 56

.l

Drvitamin 2 J9
dehalogenz 260
dehidrogen7ok 69
delci 35 1, 352
denaturl vegyletek 15
dense core vezikulk 532
depurini7ci 349, 352
derrnatn-s7ulft 142, 578
lebonts t katalizl hidrolzok hinya 142
de zaturci 152, 153
de zaturz 153
deszenziti7ci 455
heterolg 455
homolg 455
dezaminlds 349
dezamin7ok 285
dezmin 563
dezoxiklsav 178
dezoxi-monoszac haridok 97
dezoxi-nukleotidok lebontsa 285
dezoxi-nukleozid-difoszft 284
dczoxi-pirimidin- fotoli7 349
dezoxi-ribonukle otidok 33 1
bioszintzisnek S7ablyozsa 284
kelctkez e 28 1
dezoxi-ribonukleozid-5'-trifoszf t 336
dezoxi-timidilt 282
szintzise 283
DllP-receptor 443
diabetes mellitus 135
bronz 268
inzul inlligg 325
diabeteses keteaeido is 165, 168
diacil-gliceridek 145
diacil-glicerol 468, 475, 482
diacil-glicerol-lipz 580
dialzis fehrjk elvlasztsra 18
diallil-szul fid 30 l
diarrhoea 436, 483
DIC 606
didezoxi-mdszer 403
diffzi 428
egyszer 429
facilit lt 429
laterJi 425

)))) )))))))))))) )))))))))) )))) ))

)>))))))))))))))))))

dig liceridek 145. 146,468

dihidrolipoil-red uktz 87
di hidrofolt 232
dihidrofolt-reduktz 232
dihidrolipoil-dch idrogenz 82
dihidrolipoil-tra nszacetil<z 8 1
dihidrolipoil-tra nszs7ukcinilz 86
dihidroorott-de hidrogenz 279
dihidroorotz 279
dihidroorotsav 279
dihidropiridin 565
d ihidropirimidinz
defektusa 290
dihidropiriminidz 288
di hidropteridin-red uktz 237
dihidrouracil 288
dihidroxi-aceton 92
dihidroxi-aceton-fos7ft 155
3,4-dihid roxi-fenilalanin (DOPA) 258
dikumarol 606
dimerizci 349
dimetil-adenin 269
dimetil-all iipirofoszft 169
2,4-dinitrofenol 77
d ioxigen7ok 70
d ioxi n 306
d ipalmi toil-lecitin 196
dipeptid 7
d iphtheria exotoxin 394
direkt bilirubin 265
d is7acharidzok l 00
diszacharidok 92, 97
disszeminlt intravascularis coagulopathia 606
disszocici 449
disszocicis konstans 450
disztrofin 564
dnaB-fehrjc 339
dnaC fehrje 339
DNzok 5 17
DNS 17,355, 400, 40 1
A-formja 335
bzisszekvencijnak vizsglata 402, 403
B-formja 33 1
C-formja 335
eukarita sejtekben 343
extranukleris 34 7
krosodsainak javtsa 348
ks l eked 339
miLOkondrili 348, 6 13
olvadspontja 335
rekombinns 405
relaxlt 335
replikcija eukaritkban 344
replikcija prokaritkban 336
specifikus kmiai hastsa 403
szerke7ete 33 1
topolgiai izomr 336
vektor 405
Z-formja 335

629

630

)) )))))) )))))))))))) )))) )))))))))))) )) )))))) )))))))))))))))) )) )) )))) )) )) )))) )) )))))) )) )))))))) )))))) )))) )))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))) ))))))))))))))))))))

D S-chip41 5
D S-dependens D S-polimerzok 336
DNS-dependens RNS-po limerzok 358, 366
DNS-genommal rend e l kez virusok 379
DNS-girz 336, 339
D S-hez ktd fehrjk 3 72
D $-krosodsok 348
D S-I igz 338, 34 1, 349, 40 l, 350
eukarita 344
D S-polimerz 336. 349, 350, 403
e ukarita 344
DNS-szintzis 27 1
D S-topoizomerzok 336
D S-virusok, transzforml 379
dokkol fehrje 396
dolikol-foszft 397
dolikol-pirofoszft 397
L-OOPA 258,540
DOPA-dekarboxilz 540
dopamin 258, 540
dopamin-bta-hdroxilz 540
dopaminreceptorok 544
down-regulci 455, 469
dTMP 282
Dubin- Johnson-szindrma 268, 308
Duchenne-betegsg 564
durva endoplazms retikulum 395
dystrophia musculorum progressiva 564
dystrophin 564
dystrophin asszocilt glikoprotei n komplex 565

l
EF-G elongcis faktor 392
EF-Ts elongcis faktor 392
EG F 486
EGF-receptor 482, 486
egyszer diffzi 429
Ehler - Danlos-szi ndrma 572
hezs 320, 321
hez i hypoglykacmia 327
eiF2 393
eikozanoidok 145, 579
biolgiai hatsai 584
receptorai 587
eikozapenlansav 579
eikozatetransav 579
eikozatrinsav 579
ekto-ATPz 543
elgazsi pontok intermedier anyagcserben 3 16
elasztz 223, 227
pancreas 575
ela ztin 6, 566, 573
degradcija 575
flexibilitsa 574
elektrokmiai potencil 43 l
elektrontranszfer 63, 68
kalalizl enzimei 69
elhzs 325
elongci 152, 360, 390

TRGYM TAT

clongcis faktorok 390, 392

eukarita 393
elsd leges transzkriptum 366
e mszts l 00
emlkezs, glutamt szerepe 534
emphysema 225
emzymopathia 42
encefalinok 548
cndergonikus reakci 56
endonuklez 349, 40 l
cndonuklez-metilz 400
endoplazms retikulum 395, 444
endorfinok 547. 548
endothel-derived relaxing factor 486
endothelium
szerepe a vralvadsi folyamatokban 607
tromborczisztens tulajdonsgai 609
endotoxin shock 486
energiaraktrak 320
energiatlts 6 1
energ iatranszdukci 77
energ iatranszformci 55
enhanccr 37 1
cnhancer DNS-szakasz 367
cnoil-CoA-hidratz 164
enolz 107
enterlis protezok 223
cnteropeptidz 223
entrpia effektus 26
enzimaktivits
gtlsa 34
szablyozsa 35
enzi matikus katalzis 6
enzimek 6, 2 1
aktivitsa 33
allosztrikus 35, 36
emsztsben rszt vevk l Ol
fajlagos akti vitsa 33
immobilizlt 43
karbarnoil 540
konccntciemelkedse a v rplazmban 43
mcnnyisgnek szablyozsa 3 15
osztlyai 26
speci fci tsa 23
e n7imindukci 306
enzimgtls, kompetitiv 35
cnzirn- szubsztrt komplex 22, 30
enzymc-linked immunosorbent assay 43
epe 178
epesavak 172, 175, 190
enterohepatikus krforgsa 178
msodiagos 178
epe zckrci 32 1
epidermlis nvekedsi fakto r (EGF) 486
epilepsia, glutamt szerepe 535
epimcrz 163
e pimerek 93
epi thelsejtek transzporterei l 02
ep0xigenz-t 58 1, 587

TRGYMUTAT

)) )))) )) )) )))))) )))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))) )) )) )))))) )) )))))) )))))) )) )))))))) )))) )))))))))))))))))) )))) )))))))))) )) )) )) )))))) )))))))))) )))))))) ))))))))))

eritrz-4-foszft 137
eritromicin 394
esszencilis aminosavak 220
esszencilis fructosuria 124
esszencilis zsiravak 145
etanol mctabolizmusa 327
eukarita gn 366
eukarita kromoszma 343
eukarita mRNS 389
eukarita riboszma 389
E-vitamin 3 12
exchange fehrjk 392
excittoros posztszinaptikus potencil 534
exergonikus reakci 56
exocitzis 481
exon 366
exonuklez 336
exotoxin 394
expresszis rendszerek 41 l
expresszis vektorok 41 O
extenzis peptidek 57 1
extracellulris jelek 449
exrracellulris jelre rcgulld protein-kinz (ERK) 489
extracellulris matrix 566, 578
extracellulris receptor 449
extranukleris DNS 347
F

F plazmid 341
F tpus ATPz 435
facilitlt diffzi 429, 436
FAO 64.82
fajlagos aktivits 33
familiaris hypercholesterinaemik 187
fzistalakulsi hmrsklet 425
feedback enzimgtls 39
fehrjeszintzis mitokondriumokban 399
fehrjk 6, 566
biolgiai funkcik 6
Ca2+ 481
cserl 489
denaturcija 12, 14
DNS-hez ktd 372
dokkol 396
elsdleges szerke7ete 7
emsztse 221
emsztse blben 223
emsztse gyomorban 223
endogn, lebontsa 227
feltekeredse 15
fzis 411
foszforilldsa 397
G 444
hannadiagos szerkezet 12
heteretrimer GTP-kt 459
hsh oc k 397
integrns 425
ionos karakter 13
izoelektromos pont 13

fehrjk (folyt.)
izolls 17
kapcsol 488
ligand affinits alapjntrtn elvlaszts 17
msoellagos szerkczet 9
rnrete szerinti elvlaszt 17
molekulris chaperonok 397
multienzim komplex 14
nat v llapot 14
natv llapot kialakulsa 15
negyedleges szerkezet 14
oldkonysg 17
perifris 425
raktrak 320
rep 340
riboszma 366
sejtorganellumokba irnytsa 394
szerkezete 7
szerkezett megismer metodikk 17
szupramolekulsris struktra 14
tltstl fiigg szeparls 17
zsr avas acil ezdse 397
fehrjeemszt enz imek ak tivitsnak szablyozsa 223
fchrjefoszfori Jci
kzvetlen 464
reverzibilis 464
felszvds l Ol
fm-protez 573
feni lalania 235, 254
anyagcserezavarok 258
fenil-alani n 3
feni lalanin-hidroxilz 235, 258
feniletanolarnin-N-metil-transzferz 540
fenilketontestek 258
fny rzkelse a retinaplcikkban 484
ferritin 6
ferrokelat7 26 1
feszltsg fgg ioncsatornk 526
feszltsg fiigg Ca2-csatornk 441
fcszltsg fiigg ioncsatornk 439
fesziiltsgftigg Na+-csatornk 525
FFA 321
FGF 486
fbrillris aktin 551
fibrin 603
keletkez c 590
fibrin monomerek 590
fibrinaggregtum 589
fibrinogn 589, 590
fibri nolzis 589
fibrinolitikus rendszer aktivldsa 609
fibrinolzis 60 l
fbrinopeptid 590
fibrinpolimerizci 590
fibrinstabilizci 590
tibroblaszt nvekedsi faktor (FG F) 486
fibroblasztok 57 1
fibroin 566
fibronektin 566, 576

..

631

632

)) )) )))) )))))))))))))) )) )) )))))) >))))) )))) )))) )))) )) )) )))) )))) )))))))) )))))))))) )) )))) )))))))) )))))>)))))) )))))))))))) )))))) )) )))) )))) )))))))) )))))))) )))) )))))) )))) ))

tit nsav 164

fiziolgis icte rus 268
fi ziolgis ketos is 168
fizos7tigmin 540
flav in-adenin-dinukleotid (FAO) 64, 82
Oavin-mononukleotid (FM ) 64, 240
fiav in-oxidzok 3 1 l
flavoprotein dehidrogenzok 69
Oavoproteinek 73
flexibilits 574
flip-flop mozgs 425
fluidits 425
fluid-mosaic me mbrnmodc ll 425
5-fluorouracil 282, 285
timidilt-szintz gtl sa 283
FM 64,240
foltcsapda 29 1
folliculusstimull hormon (FSH) 2 11
folsav 232. 284
hinya 232
forboi-szterek 4 69, 494
fonnilkinurenin 248
fonnil-metionin 396
forward funkci 490
fos 493
fos fch1jc 374
foszfatidil etanolamin 194, 422
szintzise 20 l
fo zfatidiletanolamin- -mctil-transzferz 198
foszfatidilgliccrol 194
foszfatidil inozi tol 194, 422, 426
szintzise 20 l
fo. zfatidilinozitol jelplya 539, 544. 54 6
foszfatidi l inozitol-4,5-biszfoszft 20 l. 4 75
foszfatidilinozitolokra specifikus e nzim 4 75
foszfatidilkolin 194, 4 22, 482
szintzise 196
foszfatidilszerin 194, 422
szintzise 20 l
foszfatid av l 57, 193
foszfatidsav-foszfatz l 57, 200
3-foszfo-adenozin-5-foszfoszul ft (PAPS) 303
foszfolipidek 423
foszfoeno lpiruvt 11 4
foszfocno lpiru vt-karboxikinz 9 1, 11 3, 114
foszfofruktokinz 324, 474
foszfo fruktokinz I l 06, l 12, 11 7
foszfo fruktokinz ll l 06, 11 9
toszfogiicert-kinz l 06
foszfog liccrt-mutz l 06
foszfogliceridck 422
fo zfoglukz-izomerz l 06
foszfoglukomutz 126
6-foszfoglukont-dehidrogenz 137
6-foszfoglukono-delta- lakton 136
fosz fohexz-izomerz l 06
foszfokrcatin 324
foszfolamb n 472, 474
loszfolamba n 443

TRGYM TAT

foszfolipz A2 580
foszfolipz C 453, 475, 580
foszfolipz C (PLC ) 475
foszfolipid k etts rteg 424
foszfolipidek 193, 422
mozgsai a membrnokban 424
4 -foszfopantetein 148
foszfopentz-epirnerz 13 7
foszfopentz-izomerz 137
foszfoprotein-foszfatzok 41, 129, 130, 133, 464, 470
csoportostsa 470
szcrin/ trconin 470
tirozin 4 7 1
5-foszforibozil-1-amin 272
5-foszforibozil-1-pirofoszf t (PRPP) 272
5'-foszforibozil-aminoimidazol-szi ntetz 275
5'-foszforibozil-amino imidazol- 7uk cinokarboxamidszintetz 275
foszforilci 129, 397
sz ubsztr tszint 61 , 87, l 06
foszto rilci-defoszforilci 40
foszforilcis kaszkdok 4 1. 466
foszforilcis potencil 60
foszforilz-a- foszfatz 130
foszforilz b-kinz 130
foszforilz-kinz 130
loszforiltranszfer 59, 76. 87
toszforolzis 128
fosLfotran zferzok 27
frameshi fi mutci 35 l
free fatty acid l 58, 189
fructosuria, cs zencilis 124
D-fruktz93, 122
mctabolizmusa 122
transzportja l Ol
frukt7- l .6-biszfoszfa tz l 14
fruktz- 1-foszft-aldo lz 122
fruktz-2,6-biszfoszf t l 19
fruktz-2,6-biszfoszf t 120
fruktz-6-foszft 137
fruktzintole rancia 122
fruktokinz 122
FSH 2 11
fumarz 87
fura n7 93
fzis fe hrjk 41 1

C , GY
G fe hrjk 444
gtls 456
gn. riporte r 41 2
gnamplifikci 374
gne k kitsc 34 8
gnk nyvtr 406
gnsebszet 40 l
G2-fzis 34 5, 460
GA BA 250, 525, 535, 536
szinLLisc 535
GA BA A-receptor 458

TRGYMUTAT

)) )))))) )) )) )))) )))))))))))))))) )))))))))) )))) )))) )) )>)) )))))) )))))) )))) )))l)))))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))) ))))))) l)))))))))))))))))))))))))))))

GABAerg neuronok 536

GABA-shunt 535
galactosaemia 124
galactosuria 124
galaktzamin 14 1
galaktz 124
metabolizmusa 124
galaktz-1-foszft-uridil-transzfe rz 124
galaktzamin 142
galaklitol 124
galaktocerebrozid 207
galaktoki nz 124
galaktozidz l 00
galaktozil-transzferz 126
gamma-aminobutirt
gamma-aminobutirt (GABA) 250, 525, 535, 536
gamma-ami novajsav 535
receptora 456
gamma-glutamil-ciklus 227
gamma-karboxiglutami nt 592
gamma-karboxil-glutaminsav szintzise 606
gangliozidok 207
gap 349
GAP-fehrje 487
gasztrin 223
Gaucher-kr 2 10
GC-box 367
glelektroforzis 17
gl szrs 18
gentamicin 394
geranil-pirofoszft 169
G-fehrjhez kapcsold receptor-kinzok 455
G-fehtjhez kapcsold receptorok 532, 533
G-fehtjk 452, 459, 460, 587
csoportostsa 460
G-fehrj khez kapcsold receptorok 536
Gilbert-kr 308
Gilbert-szindrma 268
glicerin 322
glicerin-3-foszft 155
glicerinaldehid 92
glicerin-foszft-deh idrogenz l 09
glicerin-ki nz 155, 325
glicerofoszfatidok 422
glicerol-foszft-dehidrogenz 75
glicin 3, 237, 246, 456, 525, 535, 567
glicinreceptor 458
glicin-szintz 239, 246
glicin-transzaminz 239
glikn 426
glikoforin 425
glikogn 98, 99, 126
anyagcsere-szablyozsa 129
izomban 323
lebontsa 128
mj 320
metabolizmusa izomban 129
metabolizmusa mjban 13 1
glikogn-foszforilz 128, 129, 130, 133

glikogn-foszforilz-kinz 469
g likognmobilizls 481
g li kogn-szintz 126, 129, 133
g li kognszintzis 126, 317
g likogntrolsi betegsgek 133
g likogenezis 92, 32 1
g likogenin 126
glikogcnolzis 92, 322, 323
glikolizis 6 1, 91 , 92, l 03, 157, 232, 3 17, 323
A TP szerepe l 18
ar.:ent, gtlsa l 06
energiamrlege l 08
hormonlis szablyoz a l 18
reakcii l 04
sebe sge l 09
szablyozsa l 16
g likolitikus kapaci ts l 09
g likolizci, core-397
g likoprotei n 427
g li koprotei nek 397
znhidrtlncnak szintzisc 141
glikoszfingolipidek 207
glikozidzok 141
repair mechanizmusban 350
glikezidok 96
glikozidos O H-csoport 94
g likozillt hemoglobi n 136
g likozil-foszfatid ilinozi tol
ktdse fehrjhez 399
g likozil-foszfatidilinozitol horgony 426
g likozil-transzferzok 14 1
g lobulris aktin 55 1
g lutamt-dehidrogenz 532
g lukagon 11 7, 11 8, 120, 132, 133, 201 , 322
szerepe a gli kolizisben 118
szerepe a zsrsavszintzisben 147
g lukocerebrozid 207
g lukokinz l 06, 12 1, 32 1
glukokortikoidok 21 O
glukoneogenezis 92, 112, 157, 322
hormonlis szablyozsa 118
szablyozsa l 16
g lukonsav 96
g lukoplasztikus aminosavak 246, 322
g lukz 93, l 03, 321
agyi szksglet 324
aktivlt 126
d irekt oxidcija 92, 1361 13 7
foszforilcija 6 11 l 06
koncentrcija a plazmban 133
oxidcizavara 9 1
raktrak 320
szintzise de novo 113
szi ntzise lipidekbl 115
transzportja l Ol 1 l 021 429
g lukz-6-fo zft
dehidrogenlsa 139
m int elgazsi pont 316
g lukz-6- foszft-dehidrogenz 136

633

634

)) )))))) )))))))))))))))) )))))))))))) )) )))) ))))

)))))))) )))) )) )))))) )) )))))))) )) )))) )))))))))) )))))))))) )))))))))))))))) )) )))))))))))))))) )))))))) ))))))))))))))))))))))))

glukz-6-foszft -dehidrogenz-hiny 140

glukz-6-foszfat z 114, 317, 323
gl ukz-6-foszfatz -deficiencia 286
glukzamin 141 , 142
glukzaminogliknok (GAG) 141, 566
glukzszenzor molekula 133
glukztranszpon er l 02, 429, 436
glukuronidci 302
glukuronidkpzd 302
L-gl ukuronsav 142
glukuronsavas konjugci 302
bilimbin 302
GLUT-2 transzporter 135
glutamt 228, 229, 232, 241, 25 1
neurotranszmisszi 532
raktrozsa 532
receptorok 533
szerepe a tanuls s emlkezs folyamatban 534
szintzise 532
glutamt-dehidr ogenz 9 1, 240, 241
glutamt-dekarb oxi lz 250, 535
glutamt-dehidr ogenz 229
glutamaterg neuronok 532, 534
glutamt-oxlacett-transzamin z (GOT) 43
glutamt-pimvt -transzaminz (GPT) 43
g lutamil-ciszteini1-glicin (GSH) 227
gl utamin 6, 240, 241 , 250, 324, 532
gl utaminz 240, 244, 25 1, 532
glutaminsav 6
receptorai 458
g lutaminsav NM DA 456
gl utamin- zi ntct7 235, 241
glutation 68, 304. 312
oxidlt 248
reduklt 248
szintzis 227
zi ntzise 248
glutationkonjug ci 304
glutation-peroxidz 248, 3 19
glutation-reduktz 248, 3 19
glutation-S-trans zferz 304
g lutation-szintetz 248
g lycogenosisok 133
GMP 275
GM P-reduktz 290
Goldman- H odgkin- Katz-cgyenlet 525
Golgi-komplex 398
kompartmentjei 398
golyva 260
GOT43
GPT43
granuloeita- monocita- makrofg rendszer 589
granzi mek 517
Graves-kr 260
growth factor 486
GSII 227
GTP - kt fehrjk 392, 459
guanidinoacett- metil-transzfer z 252
guan ilt 275

TRGYMUTAT

guani lt-ciklz 482

szalubilis 483
guanin 271
guanin-dezamin z 286
guanozin lebontsa 286
guanozin-3'.5'-tetrafoszft 366
gyulladscskkent gygyszer 581

n
hlix destabili zl (HD-) fehrjk 340
hs hock 397
bsilockfehrjk 397
hgysav 27 l. 285, 286
heptzok 92
haemochromato si 268
haemoglobinopa thia 48
haemorrhagis krkp 589
haemosiderosis 268
harntcskolt izmok 555
kontrakci 443
HDL 175, 182, 187
heli x- kanyar-hlix fehrjk 372
hem 26 1
pros?tetikus c oport 483, 486
szintzise 261
hemoglobi n 6, 48, 49
aminosav-sszettele 48
glikozillt 136
szintzi nek rkld zavarai 49
hemolitikus anaemia 140, 268
hemosztzis 589
endothelium szerepe 607
mj szerepe 606
zavara 589
hem-oxigenz rendszer 265
hemszintzis 306
hem-vas 44
heparn-szulft 142, 578, 608
lebontst katalizl hidrolzok hinya 142
heparin 142, 578,598, 608
heparin kofaktor TI 596
Ilepatikus lipz 184
hepatocitk 589
hetero lg deszenzitizci 455
heteronukleris R S 355. 367
heteropoliszacharidok 92
heteratrimer G-fehrjk 484
heteratrimer GTP-kt fehrjk 452, 459, 47 J
heteratrimer guaninnukl eotid-kt fehrjk 452
heterotrop hats 37
hexzok 92
hexzaminok 140
hexokinz 62, l 06. l 12
hexok inz izoenzimek szerepe a glikolizisben 12 1
Hfr baktrium 34 1
hialuronsav 142, 578
hibridizci 335,407, 408
in situ 408
hidrtburok 13

TRGYMUTAT

hidrognion-kon centrci szerepe a glikolLisben 118

hidrolzok 27, 41
hidroperoxidzok 70
hidroxi-3-metil-g lutaril-CoA (HMG-CoA) 165
hdroxilz 568
ll ~ 2 10
l7a 216
21-hidrox ilz-elgtelensg 2 16
hidroxi-li7in 567
hidroxi-metil-citozin 269
hidroxi-meti 1-transzferz 23 7
hidroxi-piridin-szerkezet 570
hidroxi-prolin 567
15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenz (PGDH) 583
17~-hidroxi-szteroid-dehidrogenz 216
5-hidroxi-triptam in 248
high density lipiprotei n (HDL) 175. 182. 187
hipoxantin 275, 285, 349
hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferz 276, 288
hirudin 599
histidinaemia 253
hisztamin 253
hisztidz 253
hisztidin 6, 240, 253
hisztidin-dekarboxilz 253
hisztidin-liz 253
hisztonok 343, 345
core-343
HMG-CoA 165
J!MG-CoA-reduktz 169, 172, 186
HMG-CoA-reduktz gtlk !87
HMG-CoA- zintz 165
homotrop hats 38
holoenzim 27, 358, 467
homocis7tein szintzise 232
homocis7tein-metil-tran zfer7 254, 29 1
elgtelensge 296
homocis7tin 240
homogentizt-oxidz 258
homogenti7insav 258
homolg deszenzitizci 455
homopoliszacharidok 92, 98
hornotrop kooperatv hats 38
homova nillinsav (IlVA) 543
honnonok. loklis 579
hom1onreceptorok, sejten bell 372
honnonszenzitv lip7 158, 474
humn choriogonadotro p hom10n 2 1l
humn immundefficiencia vrus 382
Huntington-kr 614
IlVA 543
hyperglykaemis, hyperosmolaris coma 325
hyperammonaemia 326
hyperbilirubinae mia 326
jszlttkori 308
hyperchylomicronaemia 325
hyperglykaemia 32 1
hyperlipidacmi k 189

635

hyperlysinacmia 261
hyperoxaluria 239
hyperphenylalaninaemia 258
hyperthyreosis 260
hypoglykaemi coma 325
hypoglykaemia 32 1
laktzintoleranciban 122
hypothyreosis 260
hypoxis agyi kro od:. 534
hypoxia 534

icterus 268, 302

idegrcnds7er mkdse 525
l DL 182, 184
L-iduronsav 142
ikerion 3
immobili.llt enzimek 43
lmuran 284
in situ hibridizci 408
inaktiv kromatin 371
indt lnc 339
indirekt bilirubin 265
indol-3-karbinol 30 J
indukcis hats 308
indukci 363
induktv enzimrendszerek 363
ingerlet ve7etse 526
inhibitorok, kompetetv, valdi 35
inicici 360, 390, 393
inicicis bubork 339
inicicis faktorok 390
eukarita 393
inicicis komplex 390
inicitor kodon 389
inozin 285
inozinsav 275
inozitol- l ,4,5-triszfos7ft 475
inozitol-fo zftok, metabolizmusa 480
inoLitol-fos7folipid jelplya 4 75
inozitol-lipid jelplya 481
integrns membrnfehrj k 425
interfzis 345
interferonok 38 1, 486
interkalci 352
intericuk nok 486
intennediate density lipoprotein 182, 184
intennedier anyagcsere 56
elga7 i pon~ai 3 16
integrcija 3 15
intracell ulri Ca 2+ 476, 477
intracellulris meditorok 464
intracell ulris pH 436
intrinsic faktor 29 1
hinya 29 1
intron 366
inzerci 35 1, 352
inzercis szekvencia 343
inzcrcis-delcis mutcik 613

TRGY MUTAT

636
inzulin 89, 121 , 133,321
hinya 135
mint nveked si faktor 486
szerepe a glikolizi sben 11 8
szerepe a zsrsavs zintzisb en 147
inzulin/gl ukagon arny 325
inzulinfgg diabetes mellitus 325
inzul inrecept or 455, 490
ioncsata mk 439, 482
Ca~.,. 441
feszltsgftigg 439
receptor 439
ionc crl kromato grfia fchrjesz tvlaszt sra 20
ionofrok 439
ionok tran zportja 431
ionotrop receptorok 533
IP3 478
irreverzbilis enzi mgtls 35
itom nikotinreceptor 458
izocitrt-dehidrogenz 86, 3 19
allosztrikus szablyo zi 8S
gtlsa 147
zablyez sa 90
izoelektr omos fkuszls 18
izoelektromos pont 18
febrjk 13
izoenzim ek 27
izoicucin 3, 254
IZOITI

metaboli zmusa 324

szerepe az intermedier anyagcs ere integrc ijban 323
izomerz ok 27, 164
izomfrad 561
izomkontrakci 538
izomkon trakcih oz szksges energia 323
izomlz 56 1
izommkds energias zk glcte 56 1
izopcnte nil-pirof oszft 169
,J

JAK (Janus arc) protein-t irozin-ki nzok 470, 486

jvorfas zrp betegsg 260
jeltv itel449
jelplyk 465
2
Ca ' 469, 473
cAMP mcdilo rrendszer 4 72
citokinek 486
foszfatidilinozito l 539, 544, 546
inozitol-foszfolipid 4 75
inozitol- lipid 48 1
kztti klcsnh at 490
nveked si faktorok 486
protein-kinz C 469
tirozin-kinz-receptorral mkd 486
j elplyar endszere k 465
jd hinya 260
jun 493
junfehr je 374

h.
K. 435,525 ,526,52 7
ka intrecep tor 458, 533
kalcineurin 470
kalcium 130
kalciuminduklt kalcium relcase 560
kalciumszignl 557
kallikrein 572, 594. 603
kalmodulin 130, 444, 469, 481
kalmodulinantagonistk 485
kalorikus homeosztzis 325
kalpainok 48 1
kalretikulin 477
kalszekv esztrin 4 77
kapcsal fehrje (adapter) 488
kapcsolt reakcik elve 56
karbami d 286
karbamil-foszft 241. 277
karbam il-foszft-szintetz 24 1, 243 . 244. 279
karbamoil enzim 540
karboxil-protezok 22 1, 223
karboxipeptidz 223
karcinog nek 348
kardiolipin 194. 422, 423
kamitin 159. 26 1
kamitin-aciltrans zfcrz 159
hinya 160
kamitinszint-cs kken sei jr llapotok 321
kamitinv eszts 32 1
kamitin-zsracil-transzferz 322
kaszpz 5 15
katabelitrepresszi 365
katabolizmus 56. 79
katalzo k 286
katalz 3 12
katalitikus kpessg 33
katalzis 23
katechol aminok 254, 540
bioszint zsc 540
metabol izmusa 543
katechol -0-mctil -transzfe rz (COMT ) 543
katepszinek 227
kazein 6
kefalin 194
kemnyt 98
kmiai ingerlettvitel 527
kemiozm otikus elmlet 77
kemoter pia 284
kenodezoxiklsa v 178
keratn- szulft 142, 578
keratinok 6, 566, 575
kereszthd ciklus 55 1
kereteltoldssal jr (frame hi ft) mutci 351
ks leked DNS-ln c 339
ketzok 92
ktdimenzis elektroforzis 18
kctoacidosis 325
ketobutirt 239
kctoglut art 240

TRGYMUTAT

>>>>>>>>>J>>>>)>>>>>>>>,>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>>>H>n>>>>>>>n>>n>>,>>>>>>>n>>

ketoizokaprot 260
ketoizokaprot-dehidrogenz 260
kctonaemia 168
ketontestek 165, 3 18, 246, 320, 324
koncentrcija 325
tltermelse 325
ketonuria 168
ketoplasztikus aminosavak 246
klorrukron 182, 193
maradvny 184
kimotripszin 26, 223
k.imotripszinogn 224
kinzok 27, 277
kinurenin 248
kinureninz 248
kismret citoplazmai RNS 355
kismret nukleris RNS 355, 370
klnozs 405
klramfenikol-acetil-transzferz 343
klasszikus neurotranszmitterek 528
klasszikus PKU 258
Klenow-fragmentum 336. 403
klinikai laboratriumi diagnosztika 616
klorid- bikarbont cseretranszport 430
klorofill 261
knock-out llatok 4 15
kobalamin 254
kodon 386
kodon- antikodon ltygs 387
kdsztr 386
koenzim Q 74
koenzimek 27
kofaktor defektusos PKU 258
koffein 271
kolecisztokinin 190, 223
kolekalciferol 2 19
ko Ieszteri n 168, 2 1O, 423
sz Ilitsa l 84
szintzis regulcija 172
szintzise 168
koleszterin-szterz 175
koleszterin-szterek 168, 173
koleszterinkvek 178
kolicin 34 1
kolicinogn taktor 341
kolin 196
szintzise 246
ko1in-acetil-transzferz (CAT) 537
kolinerg receptorok 538
kolinerg szinapszis 538
kolin-transzportrendszer, nagy affinits 537
kolipz 192
kollagenz, szveti 572
kollagnek 6, 566, 599
degradcija 572
fehrjeszerkezete 567
olvadspontja 568
stabilitsa 568
koltagenzok 227. 572

klsav 175
kompartmentalizci 36
sejten belli 3 16
kompetci 308
kompetetiv enzimgtls 35
kompetetiv inhibitorok, valdi 35
komplementarits 335
komplementer bzisprok 333
kondroitin-6-szulft 142,578
konjugcik 298
g lukurooidci 302
glutation- 304
metilezs 304
paracetamol- 306
szalicilsav- 302
szulfat ls 302
konjuglt bilirubin 265
konstitutiv mRNS-szintzis 359, 362
kontrakci mechanizmusa 55 1
kontrakti lis szvetek 549
kontrolllatlan sej tszaporods 348
korcpresszor 365
kortikoszteroidkt fe hrje (CBG) 215
kortizo l 2 1O
szintzise 214
kotranszmtter 528
kotranszport 431
kova lens katalzis 26
kszvny 286
ktszvet 566
k zvetlen fehrjefoszforilci 464
kreatin 252
kreatin-foszft 62, 252, 561
kreatinin 24 1, 252
kreatininclearence 252
kreatinin-kinz 43
kreatin-kinz 252, 56 1
krisztallin 136
kromatin, aktv 371
kromoszma, eukarita 343
kromoszmasta 409
K-vitamin 606
kwashiorkor 22 1

L
L (long-lasting) ioncsaromk 442
laboratriumi gntechnika 400
!ac-operon 363
lagging strand 339
laktalbumin 126
laktt 322, 323
szrumszintje 108
laktt-dehidrogenz 43, l 08
aktivitsnak mrse l 09
lakttacidosis 9 1
!aktz 100
laktonz 136
laktonszerkezet 96
laktz 97

637

638

) ) n )))) H)))))) >>n))))>>

> '>)) ~> )))>)))) >> )) >>>H>)))>>>>>>) l) )l)))>)))))) n>)>> )l>)))>>>))))) )l>))))>)))) h>>)))) n))))))))))))>>l\)) >l )l>>>>))>)

lakt7 s:zintzise 126

laktzi ntolerancia l 02
laktz-szint:z 126
laminin 566, 576
Ianoszteri n J 72
laterlis diffzi 425
LCAT 175, 187
LDL 182. 184
LDL-receptorok 186
leading strand 339
lecitin 178, 194
lecitin:koles7terin-aciltran :zfer:z 187
lccitin:koleszterin-aciltranszfcr z (LCAT) 175
lgzsi (respircis) kontroll 77
lg:zsi lnc gtls:zerei 76
Le ch yhan- zindrma 288
Icucin 3, 260
leueincippzr 372
lcucin-encefalin 547
leukaemia 286
leukoeita-elasztz 575
leukotrinek 579, 583, 584
szintzise 584
katabolizmusa 584
Lll 211,217
lizok 27
Iigandok 30. 449
limitlt proteolzis 41
limit-dextrin l 00
linolnsav 145
linolsav 145. 164, 422
lipzok 157. 190
honnonszenzitv 158
lipid ketts rteg 423
lipid transzfer fehrjk 187
lipidek 143
funkci zerinti feloszt a 143
s:zlltsa J 80
lipid-peroxidci 300
lipidszlltsi rendellenessgek 180
liponsav 82
lipoproteinek 157, 18 1
lipoprotein-lipz 157, 184
lipos:zmk 424
lipoxigenz-t 584
lipoxigenzok 581. 584
litoklsav 178
li:zin 6. 260. 261
lizin-oxidz 570, 575
li:zogn baktrium 37R
lizolecitin: lecitin-aeiltrans:zferz (LLAT) 203
li/07im 377
LLAT 203
loklis bonnonok 579
long tenn potentiation (LTP) 534
low density lipoprotein 172. 182. 184
LTP 534
luteini:zl hormon (LH) 2 11 , 217

>>>>)))))ll )l

TRGY 1UTAT

\1
M fzis kinz 509
mjglikogn 320
mj
zerepe a hemosztzisban 606
szerepe a:z intem1cdier anyagcsere integrcijban 320
mjban foly glukoneogene:zis 115
mjbetegsg okozta anyagcserezavar 326
mjcoma 320
mjelgtelensg 32 1
mj-lipz 187
malt 87, 91,319
malt transzporter J 12
malt-dehidrogenz 87, l 09. 151
malignus hyperthennia 565
malonii-CoA 147, 162
malonil-CoA- ACP-transzacil:z 148
malonil-transzfer7. I 48
malt7 l 00
maltz 97. J00
maltotriz l 00
mannz-6-foszft 398
mann:zamin I 4 I
MAO 448,543
MAO-inhibitorok 248
MAP-kinz 489
MAP-kinz kaszkd 489
MAP-kinz-kinz 489
Maple Syrup Uvorfaszrp) betegsg 260
marasmus 22 I
msodiagos aktv transzport 431. 436
mtrixhats 619
Maxam G ilbert-md zer 403
McArdle-szindrma 133
mebrn feh rjk
integrns 425
perifris 425
meditorok, intracellulris -164
megszaktott en:zimatikus szint:zis 403
melanin 258
mclanocitastimull honnonok (MS H) 548
mcmbr nfchrjk 425, 429
membr nlipidek 421
membrnmodcll 425
membrnok 421
aszimmetrija 424
barrier tulajdonsga 428
nuiditsa 425
kmiai sszettele 421
sznhidrt alkotrsze 427
membrntranszport-folyamatok 428
ment mechanizmusok 276
timidiltszintzis 283
citidin nukleotidok 280
purin oukleotidok 276
uridin nukleotidek 280
mcnt utak 280, 283
MEOS 327
mrcgtclents 297

639

T RGYMUTAT

6-merkaptopuri n 284
mcssenger RNS 355
eukarita 389
prokarita 389
mctabolikus acidosi 168
metabolikus utak
hezskor 322
t pllk fe lv te lkor 321
metabolizmus 56
mctabotrop glutamtreceptorok 533
metabotrop receptor 455, 532, 533, 536
meta lloenzimek 26
metalloflavoprotei n 69
metalloprotezok 227
mcthaemoglobinacmia 49
metil-citozin 269
metil-ma lont-acidosis 29 J
metil-rna lonil-CoA 254
mcri l-malonii-CoA-mutz 162, 254, 29 1
metilezs 304
metilmalonsavas acidaernia 162
metilma lonsavas acuduria 162
mctionin 6, 254
rnetionin-cnccfa lin 547
mctotrcxat 283
3-metoxi-4-hidroxi-fenilgliko l (M1-IPG) 543
micclla 423
Michae1is- Menten-mode11 30
mi clope roxidz 575
mikrofibrillum 575
mikroszm lis etanol oxid l rends7er (MEOS) 327
mi kroszm lis lgzsi lnc 299
mincralkortiko idok 2 1O
minera lokortik oidok 2 14
mi ofibrillumok 555
mioglobi n 6
mioki nz 11 8, 56 1
miozin 7, 549
m iozin-knnyiH nc-kinz 469, 474, 472
mismatch repa ir 35 1
misszcnsz mutci 6 13
mitogn aktiv lt protein-kinz 489
mitogn kaszkd 506
mitokondrilis bel p szekvencia 399
mitokondri lis betegsgek szintzisnek zavarai 78
mitokondri lis DNS 348, 6 13
mutci i 6 13
mi tokondri lis fe h rjk 78. 399
mitokondri lis geno m krosodsa 6 1O
mitokondrilis genom mutc ii 6 13
rn irokondri lis lgzsi l nc 72
mitokondriumok 70, 399, 6 1O
membrnja 423
oxidatv krosodsa 6 14
mitzis 505
mobil carri erek 439
mo lekulris chaperonok 397
monoacil-gliccridek 145, 146
monoamino-oxidz (MAO) 24 8, 543

monoamino-oxidz-inhibitor 248
monogiccridek 145
monomer 14
mononuklcotidok 27 1
monooxigenzok 70, 298
monoszacharidok 92, 97
szte rcoizomrek 93
morfin 548
mucolipidosisok 142
m ucopolysaccha ridosisok 142
mukopoliszacharidok 142
mukoprotc inek 6
multidrog transzportcr 437
multidrug-rczisztc ncia fehrje 438
m ultienzim kompex 26, 82
muszkarinreceptorok 539
mutc i 348, 35 1, 6 13
irnytott 41 2
mu tagne k 348
mu tagenezis, in v itro irnytott 4 12
myasthcnia gravis 539
myelinmembrn 42 L
myositis interstilialis 578

''

.....
N (ncither T nor L) ioncsatorn k 442
N-acetil-gluta mt 244
N-acetil-gluta mt-szintetz 244
N -aceti l-neuraminsav 97
ndcukor 97
nvekedsi fa ktorok 345. 383, 486
jelplyarendszere 486
receptorai 455, 469
N a f J Ol , J 02, 43 1, 432, 436, 444, 525. 526
Na+-csa tornhoz ktd toxinok 526
Na+-csatornk 525
N ADH 73
N ADI-l-dehidrogenz 74
NADH-UQ-oxidoreduktz 74
N AD PH 73,3 18
forrsa 15 1
tenne lse 139
NADPH-citokrm P450-reduktz 299
NADPH-oxidz 3 1 l
nagy nuk leris ri bonukleoprotein-rszecskk 375
nagy T antign 379
nascens kilomikron 183
natv kenfonnci 12, 16
nebulin 563
negatv szupcrtekcrcs 336
nem esszencilis aminosavak 220
bioszintzise 232
nem h iszton feh rjk 343
nem kompetel v enzimgtls 35
nem pcnnisszv gazdasej tek 379
nem receptor prote in-tirozin-kinzok 4 70
nemi hormonok 2 10
szintzise 2 16
neomicin 394

TRGYMUTAT

640
neosztigmin 540
neuropeptidek 546
neurofibromatosis 494
neurofibromin 487, 494
neuronlis nikotinreceptor 458
neuropeptidek 528
neurotranszmisszi 527
elemei a zinapszisokban 528
neurotranszmitterek 525, 527
aminosav 532
aminosavak 528
felszabadut a 529
inaktivlsa 532
katecholaminok 540
klasszikus 528
peptidek 528
raktrozsa 529
receptorhoz ktdse 532
szerotonin 545
szintzise 529
neurotrof hormonok receptorai 455
neurotrofinok (NGF) 486
neutrlis zsrok 145
GF486
nick338
Niemann- Pick-betegsg 208
nikotinreceptor 457, 538
nikotinsavamid-adenin-dinukleotid-foszft (NADP+) 66
nitrzaminszrmazk ok 307
nitrogn-monoxid 252, 483, 484, 534
nitrogn-oxid vaszkulris hatsa 486
nitrogn-oxid-szintz 484
induklhat 484
konstitutv 484
MDA (N-metii-D-aszpartt) 458, 533
NMDA-receptorok 534
nonsense kodon 386
noradrenalin 258, 540
receptorai 543
orthem -blot eljrs 408, 41 l
0-szintz 3 1 l
nvekedsi faktorok 6
NSF 53 1
nukleris lokalizci jele 399
nuklezok 27 1
nukleotid 269
nukleinsav antiszenz 413
nukleinsavak 33 1
bzissorrendjnek meghatrozsa 408
nukleolu z 374
nukleoszma 343
nukleotidzok 285
nukleotid-anyagcsere 29 1
nukleotidcukrok 140
nukleotidek 269, 296, 33 1
bioszintzist befolysol vegy letek 284
egymsba trtn talakul sa i 290
nukleozid 269
nukleozid-difoszft 282

nukleozid-difoszft-kinz 87, 283

nyugalmi potencil 432

o
obesitas 157,325
okadnsav 4 7 1, 494
Okazaki-fragmentum 340
oligo-adenilt-depend ens endonuklez 381
2',5'-oligo-adenilt-szintetz 38 1
ol igo-glukn-transzfer z 128
oligope ptid 7
oligos7acharidzok l 00
oligoszacharidok 92
olvassi keret 386
omega-oxidci 165
onkognek 383, 493, 5 11
opioid peptidek 546, 547
omitin 25 1
omitinciklus 24 1, 286
omitin-transzkarbami lz 241
orott-foszforibozil-transzferz 279
orotsav 279
osteogenesis rnperfecta 567
o uabain 433
ovalbumin 6
oxlacett 147
oxidci
alfa 164
omega 165
oxidatv dezaminls 240
oxidatv foszfori lci 56, 61, 70, 76
oxidatv stressz 75, 3 1O
oxidzok 69
oxidoredukci 63
oxidoreduktzok 27. 69. 318
oxigenci 299
oxigenzok 70
oxigntoxicits 309
oxitocin 132
l kaszpz 517
regeds 6 L4
nemsztds 223
sztradiol 2 17
sztrognek 2 L7
sztron 2 18
p
P tpus ATPzok 435
P:O hnyados 76
p 16 fehrje 347
p2 1 fehrje 347,374
p53 fuhrjc347.348,374 ,379,509,5 L3
P450 izoenzim 300
PAF 196
Pakinson-kr 6 14
palindrom 365
zekveneia 36 1, 400
palmitinsav 15 1, 422
szimzise 148

641

TRGYMUTAT

palmitoil-CoA 147
palmitoil-S-CoA 149
pancreas-claszlz 575
pancreas-lip7 178, 19 1
pancreas-protezok 224
pancreas-tripszin inhibitor 224
pancreatitis, akut 224
pankreozimin 223
PAPS 303
Parkinson-kr 543, 545
partikulris enz im 483
partikulris guanilt-ciklz 483
parvalbumin 56 1
Pasteur-effektu l 09
passzv transzport 4 29, 43 1
PCR413
PDGF 486
pentz-foszft keletkezse glikolzis intcnnedi erc kbl 137
pentz-foszft-t 136, 3 18
szablyozsa 139
pentz-foszft-ciklus 139
mkdsnek megvltozsval ssze fgg krkpek
140
pentzok 92
pep zin 223
pepszinogn 223
peptid
extenzis 57 1
neurotranszmitter 528, 546
opioid 547
transzmitterek 546
peptid-leukotrinek receptorai 588
peptid-leukotrin-szn nazk 584
peptidil-transzferz 392
peptidkts 7, 8
perifris 425
pennis ziv ga7da ejt 379
peroxid shunt 300
peroxidz 3 12
pertussistoxin 460
phenylketonuria 237.258
piranz 93
piridinnukleotid-trans zhidrogenz 73
piridinolinszerkezet 570
pi ridoxl-fos7ft 229, 535
piridoxamin- foszft 23 1
pirimidin 269
pirimidin nukleotidok 27 1
bioszintzise 277
lebontsa 285
pirimidinantagonistk 284
pirimidinbzisok lebontsa 288
pirimidin-dehidrogen z 288
pirimidinvzat alkot atomok eredete 276
piruvt mint elgazsi pont 3 17
piruvt/laktt redoxrendszer 64
pi ruvt-dehidrogenz 8 1, 32 1
cskkent mkdse 9 1
piruvt-dehidrogcnz- foszfat7 89

pinivt-dehidrogenz komplex 8 1
akti vi tsnak szablyozsa 88
szablyozsa 90
piruvt-dehidrogenz -kinz 89
piruvt-dckarboxilz l 08
piruvt-karboxilz 90, 11 3
piruvt-kinz 107, 11 2, 120.474
pitvari n triumrt faktor (AN F) 2 15, 483
PKU258
klasszikus 258
kofaktor defektusos 258
platelet activaling factor (PA F) 196, 599
plazmafibronektin 576
plazmalogn 194
szintzise 203
plazmamembrn 423
plazmamembrn-rece ptorok 45 1
plazmidok 341 , 405
plazmin 572, 589, 60 l, 603
inhibitorrendszere 604
keletkezse 602
plazminognaktivto r inhibitor-l 604
plazminognaktivls 602
plazminognaktivtor 603
inhibtorai 604
PLC 475
PLC izofonnk 476
poli-A-farok 368
poli-A-po limerz 369
poliaminok 252
policisztronos mRNS 359
polimerz lncreakci 41 3
polipeptid 7
polipeptidlnc szintzise 390
polipeptidlncot kdol gnek transzkripcija 366
poliszma 392
poliszacharidok 92, 98
pontmutci 35 1
porfirinek 26 l
anyagcsere-vltozsa i 265
anyagcserezavarai 268
leboml a 265
szintzise 87, 261
porfobilinogn 261 , 262
porin 7 1
porphyrik 265
porphyria cutanea tarda 262, 268
posztszinaptikus aktivls 532
posztszina ptikus gtl s 532
posztszinaptikus neuron 527
poszttranszlcis kovalen mdost ok 3 15
pozitv hornotrop hats 38
pozit v inotrop hats 474
pozit v k.ronotrop hats 474
pozitv regulci 365
pozitv szupertekercs 335
prefehrje 395
prcgnenolon 2 l l, 2 16
prekallikrein 594

642

))J)))))))H))))))>))))) )U>))))))>))))))))>>>>> >>>H>>)))))>)H)>>> >)))>>)) >>))>)))H))U)))))))))))

prekurzor aktiv ls 39
prc-profehtj e 395
preszinaptikus neuron 527
primz 339. 340
primoszma 340
prodinc din 548
proelasztz 224
proelasztin 575
proenzimek 41 , 223. 395
pro fg 378
profehrje 395
progeszteron 2 J8
programozott sejthall 5 14
proinzulin 134
prokarboxipc ptidz A 224
prokarita mRNS 389
prokarita gn 366
prokarita riboszma 389
prokollagne k 57 1
prokollagn-p eptidzok 57 1
prokollagen z 572, 573
pro lifercis szignl t vonalak 506
prolin 3, 25 1
protnotere k 358, 359
propionii-CoA 162
pro ziaciklin 579, 58 1, 609
prosztac iklin-szimet.t 58 1
prosztaglandi n-endopcroxid 58 1
prosztaglandi n-endoperoxi d-szintctz 58 1
prosztagland in-hidropcrox idz 58 1
prosnaglandi nok 579, 58 1, 587
nmenklatr ja 583
receptorai 587
prosztanoidok 579. 583
katabolizmusa 583
prosztetikus csoportok 23, 27
protez inhibitorok 598
a lfa 1-protez 224, 225
protezok 41 , 22 l
cnter lis 223
szveti 227
protezaktiv lt receptorok 453
protezok 26, 43, 5 17
protcin C, a ktivlt 596
protein fold i ng 15
prote in S 596
protein-diszulfid-izomcrz 397
protein-kinz ok 40, 4 1. 129, 455, 464
A 467, 472
cGMP-depen dens 467
ciklindependens 469
c 467,
526, 534
Ca2 '/foszfo lipid de pendens 469
Ca2 - ka lmodulin dependens 467, 48 1
cAMP-depen dens 11 9, 467
cGMP-fgg 483
c oportostsa 465
extracellul ris j e lre rcgulld prote in-kinz 489
G 467, 483

)))>))))))))>)H})>)>)))) >))))>>>>>>U>>U>>> >>Hn>>>H>H))>)U

TRGYMUT AT

prote in-kinzok (folyt.)

ketts szl RNS-depe ndens 469
mitogn aktivlt 489
szles s.tubsztrtspc cifit 469
szk szubsztrtspcci fits 469
szerkczcte 466
prote in- zeri n/trconin-kinzok 4 65
proleinszint zis mutci 6 J3
protcin-tiro7in-kinzok 465. 469
JAK 470
nem receptor 470
sejtmagban c lhel yczkcdk 470
src 470
proteoglikno k 576
sznhidrtln cnak szint.tise 141
proteolzis 324
intracellulris 227
protofibrillum 575
proton motoros er 77
protoncsatorna 76, 77
protonofor 77
protoonkogne k 34 7, 383, 493
protoporftrin lX 26 1
protrombin aktivlsa 592
protrombin7 komplex 592
provrus 379
PRPP 272, 276
PR.PP-amidotranszfc rz 275, 288
PRPP-g lutamin-amid otranszfcrz 272
PR.PP-szintz 288
PR.PP-szintctz 272, 275, 276
psoralen 30 l
ps7cudo-koli nsztcr7 539
purin 269
antagonistk 284
purin nukleotid 27 1
bioszintzise 27 1, 275
c iklu 29 1
lebontsa 285
purin-nukleo zid-foszforil z 285
hinya 288
purinbzi ok 27 1
anyagcserezavarai 288
lebont a 285
jra hasznostsa 276
puromicin 394
putreszcin 252

R faktor 342
raf 489, 493
ragads DNS-vgek 40 l
random coil ll
ras 489
ras gnek 385. 487
ras GTP- kt fehrje 487
Rb-fc hrj e 374, 379
ROS 196
reakc i ebessg 30

..

TRGYMUTAT

reaktv oxign intennedier 3 1O

reaktv oxign species 3 1O
receptor 449
adrenalin 543
deszenzitizcija 455
dopamin 544
extracellulris 449
g lutamt 533
receptor ioncsatornk 439, 452, 455, 532
ionotrop 533
kolinerg 538
rnuszka rin 539
nikotin 538
noradre nalin 54 3
prosztaglandjn 587
rianodi n 478, 558
szcrotonin 545
sztcroid- liroid- 0 -vitamin- rctino id honnon 499
receptor ligand komplex 449
receptor-kinzok 455
reccptonnedlt e ndoci tzis 264
redox homeosztzjs 3 18
reductive power 66
redu kl ekviva le n ek tra nS7portja 109
reduklt glutation 3 19
redukcis potencil 63
re ferenciatartomny 6 17
Refsum-kr 165
regulci, pozitv 365
regultor gn 363
rekombinci 353
rekombinns D S-mo le kulk 40 1. 405
rekombinns DNS-technolgia 17. 400
relax lt DNS 335
relcase fa ktorok 392
euka rita 393
renin 2 14
rep fehrjk 340
repair mecha nizmu ok 348
replikc i 336
repl ikcis villa 338
replikz 376, 380
rcpliszma 339, 340
reprcsszv szablyozs 365
rcpres 70r fehrje 363
represszor- korcpresszor komplex 365
respratory di tress syndroma (ROS) 196
restri kci 4 00
restrikcis endonuklez-mct i lz prok 400
restrikcis endonuklezok 400
restrikcis e nzimek 401
restrikcis trkpek 400, 40 1
reszponzv ele m 37 1
rctinlis ABC tra nszporte r 438
rct inoblastoma gn 5 13
retrovrus 383
retrovrusok 380, 38 1
reverz tra nszkriptz 376, 382
reverzbilis enzimgtl s 35

643

Reye-szindrma 326
rezerpin 543
rezisztenciafaktor 341 , 342
rezisztenciatranszfer fa kto r 342
RFLP-trkp 402
rho-feh rjc 360
rianodin 443, 565
receptor 478, 558
D-ribz 93
D-ribz-5- foszft 137, 272
ribz-foszft-pirofoszfokinz 272
riboforin 396
r1bonukle7 26
riba nuklez P 2 1
ribonukleinsav mint e nzime k 2 1
ribonuklcotidok 33 1, 355
ribonuklcotid-reduktz 28 1, 284
riboszma
eukarita 389
prokarita 389
ri boszmaciklus
i smtld 389
ribos7mafehrjk 366
riboszma-RNS 355. 36 1, 366
transzkripcij a euka ri tkban 374
ribozim 2 1, 370, 375
ribozimek 362
D-ribulz-5-foszft 137
rifamicin 367
rifampicin 367
riporter gnek 41 2
RNS-po limerz 366
RNS
a nalizise 408
hete ronukl eris 367
ketts szl 38 1
kismre t nukleris 370
ribos7ma 366
tpusai 355
transzfe r 387
U-370
RNS-dependens DNS-polimerz 376, 38 1
RNS-dependens protein-kinz 38 1
RNS-dependens RNS-polimerz 376, 380
RNS-polimerz 339
R S-vrusok 376, 380
ro dopszin 46 1, 484
rosszindula r daganat kialakulsa 493
rotci 425
Rotor-szindr ma 30 8
Rous-sarcoma vrus 383

s, ~L.
S-adenozil-metionin 232, 540
S-adenozil-mctionin (SAM ) 304
S-adcnozil-metionin-ciklus 254
salvage mechanizmus 276
SAM 304
Sanger-mdszer 403

644

)))')>>>>>)n>>H>>>>> >>,> >))) >> >>> >>H>>>>>>))>>))))>>))>>>>>>>> >>n>>>>))>>))>> n>>>>>>>>>>>H>>>>>))))>)))>)>>>>)H>))))>>>>>>))>>>>))H))))))))))>>,,>)>>>>>>

sarlsejtes anaemia 48
savany protezok 22 1
savany foszfatz 43
sav-bzis katalzis 26
saxitoxin 526
Seatchard-analzis 450
Seatchard-grbe 45 1
scorbut 569
sejtek intennedier anyagcserje 3 15
sejtek redox homeosztzisa 3 18
sejten belli kompartmentalizci. 3 16
sejtfelszni fibronektin 576
sejthal l 505, 5 14
sejtlgzs 79
sejtmagreceptor 495
sejtosztdsi ciklus ellenrz pontjai 505
sejtproliferci 505
SGOT 232
SGPT 232
SH2/SH3 domnekkel rendelkez fehrj k 4 70
SHBG 2 17
sima endoplazms retiku lum 395
simai zmok kontrakcija 48 1
simaizom 555
simaizom-kontrakci 481
simaizom-relaxci rfalban 483
slow reacting substanec (SRS) 579
slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) 579
SNAP-25 53 1
snRNS 370
SOS cserl fehrje 488
Southern-blot mdszer 408
specializlt sejthall 5 14
specifikus cGMP-foszfodiszterz 484
specifikus ligandkts 450
specifikus transzkripcis faktorok 367
specifitsdetenninnsok 466
spektrin 564
spennidin 252
spermin 252
splicing 367, 370
alternatv 370
mechanizmusnak krosodsa 37 1
src-gn 383
src-kinz 4 70
SSB-fehrjk 340
stacionrius llapot 32
standard anyagok 6 19
standard redoxpotencil 63
steatorrhoea 193
stimulci 456
stopkodon 386, 389
struktr gnek 358
strurna 260
surfactant 196
synaptobrevin 53 1
synaptotagmin 53 J
syntaxin 53 l
szles szubsztrtspeci ft ts protein-kinzok 469

TRGYMUTAT

szndioxid-transzport 430
sznh idrt-anyagcsere 140
sznhidrtok 92
osztlyozsa 92
sznsavanhidrz 430
szrum-glutaminsav-oxlecetsav-transzam inz 232
szru m -gl utamin sav-piroszl sav-tra n szam i nz 232
szvglikozidok 433
szvizom anyagcserje 324
szvizom-infarctus hypoxia kvetkeztben l 09
szvizom-kontrakci 443
szveti faktor 593, 594
szveti faktor reakcit inhi bitora 598
szveti kollagenz 572
szveti protezok 227
szveti tpus plazminognaktivtorok 603
sztkapcsol szerek 77
szabad gykk 299
szabad zsrsav 158
szabadenergia-vltozs 22, 55
szacharz 97
szal icitsav konjugcija 302
szarkoplazms retikulum 444
szarka tubulris rendszer 557
szedoheptulz-7-foszf t 137
szekrcis vezikulk 435
szekretin 19 1, 223
szekvencilis modell 38
szekvencilis reakcik 34
szemiesszencilis aminosavak 220, 243
szemikinon 75
szerin 6, 237, 239, 240, 246
szeri n/treonin foszfoprotein-foszfatzok 4 70
szerin-protezok 26, 4 1, 221. 223, 540
szerotonin 545
receptorok 545
szintzise 248
szexdukci 342
szexfaktor 341
szexulhonnonokat kt globulin (SHBG) 2 17
sztingolipidek 193, 203
szintse 207
szfingomielin 196, 207, 422, 423
szfingozin 203
szilsav 97, !41 , 207
szigma-alegysg 358
szignl peptidszekvencia 395
szignl transzdukci 449
szignl transzdukcis rendszerek 345, 587
szign l fel i sme r rszecske 395
szimmetri a modell 38
szimport 43 l
szinapszinok 53 1
szinapszis 527
kolinerg 538
szinaptikus plaszticits 469
szinaptikus rs 527
szinaptikus vezikulk 435, 529
szisztms lupus crythematosus 37 1

TRGYMUTAT

szkvaln 17 1
szkvalen-szintz J69
szolubilis enzim 483
szolubilis guanil t-ciklz 483
szorbito l 96
sztearii-CoA 153
szterkobilin 265
szteroidhonnonok 2 1O
inaktivlsa 2 15
szintzisnek szablyozsa 2 1 l
szintzise 2 16
szintzise me l lkvesekregben 2 1O
szteroid- tiroid- D-vitamin- re tino id honnon
magreceptorcsald 499
sztreptokinz 603
ztreptokinz- plazminogn komplex 604
sztreptomicin 394
sztreptomicinrezisztcncia 394
sztrichnin 458, 536
sztringens kontroll 366
sztrofantin G 433
sztromelizin 573
szubsztituci 35 1
szub ztr tszint foszfori lci 61, 87, 106
zubsztrtkt hely 22
szui cid enz im 283, 288
szukcint 250
SZl.Jkci nt-dehidrogenz 75, 87
szukcint-szemialdehid-dehidro genz 250
szukcint-UQ-oxidoreduktz 75
szukcinii-CoA 89, 254
szukcinil-CoA-szintetz 87
szukrz J00
szulf t
aktv 248
anorganikus 248
szulfa tls 302
szulfhidril puffer 248
szulfhidril-ligz 590
szulfonamidok 284
szulfotranszferzok 302
szuperhlix egysg 575
szuperoxid-<lizmutz 3 12
szuppresszor mutci 352
z rvizsgJ atok 623

T (transicnt) ioncsatornk 44 1
tanuls, glutamt szerepe 534
tpllkbevitel 320
targettl szerep 467
TATA-box 367
Tay- Sachs-kr 208
TBG 259
tejcukor 97
tejsav 116
tejsavas acidosis l 16
tejsav-dehidrogenz 43
tekerz 397

645

teltetlen zsrsavak 422

teltett zsrsav J 44
te ltetlen zsrsav 144
telitsi koncentrci 30
tclomr szekvencia 345
telom rek 345
telomcrz 345
temperlt fgok 377
template 358
tcobromin 271
teo fi llin 27 1
termszetes sejthall 5 14
te nninci 360, 392
te nnincis faktorok 392
terminlis glikozilci 398
tenninli oxidci 56, 70, 74, 76
tennogenin 77
testvrkromatid csere 354
tesztoszteron 2 16
tesztoszteron-sztrogn -kt g lobulin {TEBG) 2 17
tetrzok 92
tetraciklinek 394
tetra hidrobiopterin 235
tetrahidro-dihidrofolt ciklus 282
tetrahidro folt 232, 275, 282
tetrahidrofolt-a nalgok 283
tetrajd-tironin 258, 259
terrodotoxin 526
thalassaemia 49, 37 1
thalas aemia-szindrma 49
thromboembolia 606
thrombosis 240, 589
thyreoid stimull honnon (TSH) 260
thyreotropin releasing honnon (TRl-1) 260
tiamin-pirofoszft 82, !37
timidilt-kinz 283
timidilt-szintz 282, 285
timidin-kinz 283, 285
timidin-trifoszf t 282
liminbzisok UV-fny hatsra t rtn dimerizcija 349
tioszterz 149
tioinozinsav 284
tiokinz 154
tiolzis 160
tireoglobulin 258
tiro id-peroxidz 258
tirosinaemia 258
tiroxin 79, 258, 259, 260
tiroxinkt globulin {TBG) 259
tirozin 3, 235, 254, 258, 540
tirozin-hdroxilz 540
tirozin-foszfoprotein-foszfatzo k 471
tirozin-hdroxil z 258, 474
tirozin-kinz receptorok 4 76
tirozin-ki nz-aktivits 486
tirozin-kinz-receptorokkal mkd jelplyk 486
tissue-factor 593, 594
tissue-factor pathway inhibitor 598
tissue-type plasminogen act ivators 603

646

)))))))) )) )))))))H))))))))) ))H)))) .,~)))) Jo) )))) )) H))))))))))))))'))))))))))))))")))))))))))))))) >H})))))))) )op))))))))>)))))))))))))))")})))))))))),,))))))))))))

titin 563
topoizimerzok 336
topolgiai izomr D S-molekulk 336
topolgiai izomrek 335
toxinok, Na ' -csatornhoz ktd 526
transfer RNS 355
transzaldolz 137
transzami n Js 231, 240
transzaminzok 229
transzducin 484
transz-elem 362
transzfekci 41 l
transzfer RNS 387
transzkripcija eukaritkban 3 74
transzferzok 27, 40
transzferrin 6, 264
transzfot111ci 405
akut 383
transzfot111l DNS-vrusok 3 79
transzfonnlt baktriumok 405
transzgnikus llatok 415
transzglutaminzok 397. 590
transz-Golgi-kompanmcnt 398
trans7ketolz 137
transzketolzhiny 140
transzkortill 2 15
transzkripci 358
polipeptidlncokat kdol gnek 366
szablyozsa prokaritkban 362
tran zkripcis faktor 4 74
tran zkripci bubork 360
tran zkripcis egysg 358
transzkripcis faktorok 367, 374
eukatita 37 1
transzkriptum 366
transzlci
eukaritkban 393
gtlsa 394
gtlsa prokaritkban 394
utni mdosul ok 394, 396
transzlcis appartus 387
transzlcis faktorok 389
transzlokci 392
transzport 429
ATPzok 435
aktv 431
msodiagos aktv 43 l
passzv 431
transzporterek 7 1, 429
glukz 436
transzportfolyamatok e nergetikja 43 1
transzpozz enzim 343
transzpozci 353
transzpozonok 342, 353
transz-reguleis elem 362
transzverzi 351
tranzci 35 1
tranzei analgok 35
tranzcis llapot 2 1

TRCYI\1 TAT

treonin 6, 240, 254

treonin-dehidratz 254
TRI J 260
tri67fos7fit-izomerz 106
tri67ok 92
triacil-gliceridek 145
trifluopcrazin 485
trigliceridek 145, 146. 324
hidrol7ise l 57
raktra 320
raktrozsa l 57
szlltsa 182
szintzise l 54
trijd-tironin 259
tripeptid 7
tripla-hlix gnterpia 4 15
tripszin 223. 224, 572
tripszin inhibitor 41. 224
tripszinogn 224
tripiofn 3
katabolizmusa 248
triptofn-dioxigenz 70
triptofn-hidroxilz 545
triptofn-pirrolz 248
trombin 589, 590, 599
trombocitkbl szt111az nvekedsi faktor (PDGF) 486
trombocitk 589, 599
trombocitaaktivl faktor 196
trombomodulin 240, SS/6, 608
tromboxnok 579 , 58 1
katabolizmusa 583
nomenklatrja 583
tromboxn-szintelz 58 1
trombus 606
tropoelasztin 574
tropokollagn 566
troponin C 481, 55 l
lroponin l 551
lroponin T 55 1
troponin tropomiopzin komplex 555
TSH 260
d-tubokurarin 458, 539
tllsi jel 491
tumorpromoter hats 494
tumors7uppresszor gnek 347, 374, 379. 384, 493, 5 13
tdemphysema 575
tyrosinaemia 258
l

ubikinol 75
ubikit10n 74
ubikvitin 228, 344
UDP 279
UDP-glukuronil-tran zfcr7 (UDPGT) 302
UDP-galaktz 124, 140
UDP-galakt7-4-epimerz 126
UDP-glukz 126, 140
UDP-glukz-pirofoszforilz 126
UDP-glukuronil-lrans7fcr7 :265

TRGYMUTAT
UDP-gluku ronsa\ 140
UDPGT 302
UDP-xil67 140
ugrl gnek jelensge 342
ukleotidsz rmazkok 296
UMP 279
UMP szintzise 279
uniport 43 1
unkompetc tiv enzimgtl s 35
UQH2-cito krm c-reduktz 75
urt 285
urt 27 1, 285
urtkristlyok 286
uracit 288
urez 241
urea 24 1, 260, 326
ureaciklus 241
urea zint.tis snblyoz sa 243
uridin lebont a 288
urikz 285
U-RNS 370
urobilin 265
urobilinogn 265
urokinz 253, 603
uronsav 96
uroporfi ri nogn
uroporfirin ognck 261, 268
uroporfirin ogn-koszi ntz 261
uroporfirin ogn-szint z 261
UTP 279
utrophin 564

V tipus ATPzok 435, 529

vakuola 435
valdi kompetitv inhibitorok 35
va lin 3, 254
valinomici n 439
vanadt 435
vasanyagcs ere 262
va anyage ere-zavarok 268
vasculitisek 578
vashinyos anaemia 26R
vas-kn komplex prosztetiku s csoport 74
va tag filamentum ok 550
vasveszt 265
vazoaktv inte tinalis peptid (VlP) 547
vazopre szin 132
vkony filamentum rendszer 551
vektor
D S 405
eukarita 41 l
expresszi s 41 O
verdogtobi n 265
vrlemezke -adhzi 60 l
vr 589
vralvads 589
extrinsic tja 594
inhibitorren dszere 596

647

vralvads (folyt.)
intri nsic tja 594
szablyoz sa 592
vralvadsi enzimek 594
vra lvadsi faktor
V II 593, 594
VIII 593
JX 593
x 593
XI 594
XII 594, 595, 603
XIII 590
hinya 595
vralvadsi fo lyama tok 594
vra lvadk 589
vra lvadsi kaszk d 594
vrcukorsz int
acctil-CoA -karboxi lz mkdst befolysol 147
ingadozsa 325
szablyoz sa 133
vrlemezk k 589, 599
aggregc ija 589, 599, 60 l
vrlemezke -aktivl faktor 599
vrukorszin t 32 1
vrzkenys g 606
vrzkenys gi zavarok 595
very low density lipoprotein (VLDL) 157, 182, 184
vesek 286
vezet DNS-lnc 339
vczikulk 435
V-faktor 592
vimentin 563
virionok37 6
vrusgenom 376
virusok 376
DNS-, transzform l 379
DNS-gcnom mal rendel kez 379
replikcija 379
vitaminok
8 19 1
812 9 1' 232, 254, 291' 296
c 3 12
o, 219,499
E 3 12
K 606
vzben oldd csoporttvi telben szcrepet jtsz 57
VL DL 157, 182, 184
von Gierke-kr 133
von Wi llcbrand-fa ktor 599,601
v-one gn 383
von-Gierke -kr 286
v-SNA RE 53 1
Wcm icke- Korsakoff- szindrma 140
\.
xantin 27 1, 275, 285, 349
xantin-oxid z 69, 285, 288
xeroderma pigmentosum 349
xi lulz-5-fos zft !37, !39

648

T RGYM UTAT

....

zimognek 223
Zovirax 285
zsracil-CoA 89
zsracil-CoA-dehidrogenz 75
zsnnj 200, 327
zsrok
emsztse l 90
kemnysge J 46
neutrlis 145
olvadspontja 146
zsrsavak 144, 325
bta-oxidcijnak regulcija 162
de novo bioszintzise 146
elgaz sznlnc 153
esszencilis 145
jellse l 44
koncentrcij a 325
oxidcij a 159

zsrsavak (folyt.)
pratlan sznatomszm, oxidcija 162
pros sznatomszm, oxidcija 160
rvid sznlnc 153
specilis 153
szabad 158, 189
szintzis elktel ez lpse 147
szintzis regulcija 14 7
teltett 144
teltetlen 144, 422
teltetlen, oxidcija 162
zsrsavlnc elongcija 152
zsrsav-szintz 148, 153
modellje 149
zsrsavszintzis 32 J
zsrszvet
fehr 157
szerepe az intermedier anyagcsere integrcijban 324
zselatin 569