You are on page 1of 660

Tartalom

Elsz

E lsz

l.

az els kiad shoz . .


a m sodik kia d shoz

XV
XVl

A fehrjk s enzimek szerkezete. funkcija

l. l. A fehrjk szerkezete (Machovich Raymund).


Aminosavak. . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
Az aminosavak szerkezeti tulajdonsgai .
Az aminosavak oldallnc szerinti csoportostsa.
A fehrjkrl ltalban . . . . . . . . . . . . . . . . .
A proteinszerkezet klnbz szintjei: a hromdimenzis struktra kialakulsa
A fehrjk elsdleges szerkezete . .
A fehrj k msod iagos szerkezete .
A fehrj k harmadlagos szerkezete
A fehrjk negyedleges szerkezete .
Mu ltienzim komplexek. . . .
Szu pramolekulris struktrk . . .
Fehrjk denaturcija . . . . . . . . . .
A natv llapot kialakulsa: a fehrje feltekeredse
A fehrjeszerkezet megismerst szolgl metodikk .
Glelektroforzis . . . . .
Izoelektromos fkuszls. . . . . . .
Dialzis s glszrs . . . . . . . . .
Ioncserl s affmits kromatogrfia .

1.2. E nzimek (Farag A n11a) . . . . . . . . . . .


Az enzimek katalitikus funkcija . . . . . .
Az enzim- szubsztrt komplex kia lakulsa.
A katalzisben szerepet jtsz tnyezk
Az enzimek osztlyai . . . . . . . . .
Koenzimek s prosztetikus csoportok
A Michaelis-Menten-modell.
Az enzimaktivits gtlsa . . . . . . .

- - - - - - - - - - - --

3
3
3
3

6
7
7
9
12
14
14
14
14
15
17
17

18
18

20
21

21
22

23
26
27
30
34

- --

-----------

VI II

>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>H>>>>>>H>>>m>>>m>>>>>>>>>>>>>

Az enzimaktivits szablyozsnak mdjai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


Allosztrikus enzimek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A z enz immkds szablyozsa foszforilci-defo szforilci segtsgve!.
A proenzimek talakulsa aktv enzimm limitlt proteolzis segtsgvel
Az enzimek nhny gyakorlati a lkalmazsa az orvosi diagnosztikban .

1.3. A hemoglobin s a mioglobin (Ma11dl Jzsef) . . . . . . .


A hemoglobin s a mioglobin szerkezete, oxignktse .
Az oxignleads szab lyozsa . . . . . . . . . . . . . .
A hemoglobin aminosav-sszette lnek vltozsai. A haemoglobinopath ik .

2.

T ARTALOM

35
36

40
41
42

44
44
47
48

AL anyagcsere

2.1. Bioenergetika. Energiatermels s -raktrozs az anyagcsere sorn (Mandl Jzsef)


Energiatranszform ci . .
" Kapcsolt reakcik" elve. . . . . . . . .
A metabolizmus . . . . . . . . . . . . .
Csoporttvitel - csoporttviteli potencil
A foszforiltranszfer, az ADP/ATP ciklus. . . .
Elektrontranszfer -oxidoredukci . . . .
A legfontosabb e lektrontvivk redoxciklusa
A biolgiai oxidci . . . . . . . . . . . . . . . .
Elektrontranszfert kataliz l enzimek - oxidoreduktzok .
Terminlis oxidci -oxidatv foszfori lci
A mitokondriumok szerkezete . . . .
A mitokondrilis lgzsi lnc alkoti
A terminlis oxidci folyamata . . .
Az oxidatv foszforilci . . . . . . .
Az ADPfoszforilci ja - az akceptor kontroll .
A kemiozmotikus elmlet . . . . . . . . . . .
Mitokondrilis fehrjk szintzisnek zavarai - "mitokondrilis betegsgek"
tA citrtciklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A citrtciklus helye az intermedier anyagcserben; a c iklus katabolik:us
s anabolikus funkcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az acetil-CoA kpzdse piruvtbl, a piruvt-dehidroge nz enz imkomplex
A citrtkr reakcii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A citrtkr szerepe a tpanyagok katabolizmusban . . . . . . . . . . .
A piruvt-dehidroge nz komplex aktivitsnak szab lyozsa . . . . . .
A citrtciklus szablyozsa. A ciklust fel t lt (anaplerotikus) reakcik .
A piruvt-dehidrogenz cskkent mkdsnek klinikai von atkozsai .

55
55
56
56
56
59
63
64
68
69
70
70
72
74
76
76
77
78
79

2.2. A sznhidrtok anyagcserje (Adm Veronika s Mandl Jzsef) . . . .


A legfontosabb sznhidrtok s tulajdon sgaik . . . . . . . . . . . . .
A sznhidrtok emsztse, felszvdsa s a glukz bejutsa a sejtekbe.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glikolzis
A glikolizis helye az intermedier anyagcserben.
A gliko lzis reakcii . . . . . . . . . . . . . . .

92

79
81
85
88
88
89
91

92
100
103
103
104

TARTALO M

))))))>) )))) )))) )))) )))) )) )))) )) )))))) )))))) )))) )) )) )))) )))))))) )))))))) ))))))

)) )))) )))))))) )))) )))) )))))))))) )))))))) ) ) )))) ))>))>)))))))) )))))) )) )) )))) ))))
)))))))))))))))) )))) ))))

A gliko lizis energiam rlege. A g lukz aerob s anaerob lebonts nak


energiam rlege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sejtspecifikus sajtoss gok, klinikai, patolgia i vonatkoz sok . . . .
Redukl ekvivalen sek transzportja a citoszolbl a mitokond riumba .
G lukoneogenezis - a glukz de novo szintzise
A gliko lzis s a glukoneo genezis szablyoz sa
A fruktz s a galaktz metaboliz musa.
A glikogn szintzise s lebontsa .
Glikognszintzis. . . . . . . . .
Glikogn lebo nts. . . . . . . . .
A g likogn-a nyagcsere szablyo zsa .
Glikogn trolsi betegsge k . . . . .
A vrcukor szint szablyozsa . . . . . . .
A glukz direkt oxidcij a, pentz-fo szft-t
A glukz direkt oxidcij nak oxidatv szakasza
A glukz dire kt oxidcij nak nem oxidatv szakasza. Pentz-fo szft keletkez se
g likolzis intermedi erekbl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A pentz-fo szft-t szablyozsa, jelentsge, lefolys nak klnbz formi.
A pentz-fo szft-ciklus mkds nek megvltozsval sszefgg krkpek
Bioszinte tikus folyamatok a sznhidr tok anyagcserj ben. Glikopro teinek,
proteogliknok sznhidr tlncnak szintzise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.3.

A lipidek anyagcserje ( dm Veronika) . . . .


A legfontosabb zsrsavak s jellsle . . . . . .
Aci l-gliceridek. Trigliceridek s az energ iaraktro zs .
A zsrsavak de novo bioszint zise . . . . . . . . . . .
Az acetil-Co A transzportja a mitokond riumbl a citoplazmba .
A zsrsavsz intzis elktelez lpse s az acetil-Co A-karbox ilz szablyoz sa.
A palmitins av szintzise. A zsrsav-sz intz
A NADPH forrsa . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . .
A zsrsavl nc elongcij a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Specilis zsrsavak , amelyek a zsrsav-s zintz reakciba n keletkezhetnek
A trig liceridek szintzise s raktroz sa . . . . . . . . . . . . .
Lipolzis - a raktrozo tt zsrsavak mobilizl sa a zs rszvetb l .
A zsrsavak oxidcij a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A pros sznatom szm zsrsavak oxidcij a . . . . . . .
A pratlan sznatom szm s a teltetl en zsrsavak oxidcij a
Alfa-oxidci s omega-ox idci . . . . . . . . . . . . . . .
A ketontest ek keletkez se s fe lhasznlsa. Ketonaem ia, ketonuria .
A ko leszterin metaboliz musa . . . . . .
A koleszterin szintzise . . . . . . .
A koleszter inszintz is regulcija .
A koleszterin-sztere k keletkez se .
Az epesavak keletkezse, metaboliz rnusa s j elentsge.
A lipidek szlltsa. Lipoprote inek . . . . . . . . . .
A triglicerid ek szlltsa. Kilomikr on, VLDL .
A koleszter in szlltsa. LDL, HDL
Szabad zsrsavak . . . . . . .
A zsrok ernszts e s felszvdsa. . . .

l 08
l 09
l 09
11 2
116
122
126
126
128
129
133
133
136
136
137
139
140
140
143
144
145
146
146
147
148
151
15 1
153
154
157
159
160
162
164
165
168
168
172
173
175
180
182
184
189
190

)) )))))))))))))))))))))))) )) )))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

TARTALOM

A foszfolipidek s szfingolipi dek felptse s jelentsge


A foszfatidilkolin szintzise . . . . . . .
Egyb foszfolipidek szintzise . . . . . . . . . . . .
A szfingolipidek szerkezete s szintzise . . . . . .
A foszfolipidek s a szfingolipi dek transzportja a sejtmernbrnba
A szteroidhor rnonok rnetabolizrnusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Szteroidho rrnonok szintzise a mellkvese kregben . . . . . . . .
A glukokortik oidok s a rnineraloko rtikoidok inaktivlsa s szlltsa
a plazmban . . . . . . . .
A nemi hormonok szintzise .
A 0 3-vitamin szintzise . . . . . . .
2.4. Az aminosava k anyagcser je. Porfirin-a nyagcsere (Machovic h Raymund)
Az aminosav-a nyagcsere ltalnos ismertetse. . . . . . . .
A tpllkbl szrmaz aminosavak. A fehrjk ernsztse .
A fehrjeemszt enzimek aktivitsn ak szablyoz sa
Az aminosava k transzportj a . .
Az endogn fehrjk lebontsa.
Az aminosava k sorsa . . . . .
Glutamt-d ehidrogen z. . . . .
Transzami nzok . . . . . . . .
Egy sznatomo s csoportok transzfer reakcii
A nem esszencilis aminosava k bioszintzise
Az aminosava k talakulsai . . . . .
A nitrogn sorsa . . . . . . . . . . .
Az ammnia elimincij a . . .
Az omitinciklus ("ureaciklu s").
Az ureaszintzis szablyoz sa .
Az aminosava k sznlncn ak sorsa s az aminosava kbl kpzd nitrogntartalm
vegyletek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A glicin, alanin, szerin s cisztein talakulsa . . . . . . . . .
A triptcfn katabolizmusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A glutamin, prolin, arginin, hisztidin s glutamt talakulsa .
A metionin, treonin, valin s az izoleucin katabolizmusa: a 8 12-vitamin
szerepe . . . . .. . .. . . . . . .. .
A feni lalarun s tirozin katabolizmusa . . .
Az aszparagin s aszpartt metabolizmusa.
A leucin s lizin katabolizrnusa
Porfirinek s epefestke k . . . . . . . . . . . . . . . .
A porfirinek szintzise . . . . . . . . . . . . . .
A porfirinek lebomlsa, epefestke k kpzdse .
A porfirinek hibs anyagcsere -folyamata ival rtelmezhet krkpek.
2.5. A nukleotido k anyagcser je (Machovic h Ray mund)
A nukleotide k szerkezete . . . .
A mononukle otidok fonsa. . . . . . . . . . . . .
Purin nukleotide k bioszintzise. . . . . . . . . . .
Purin nukleotide k bioszintzisnek szablyozsa
Pirimidin nukleotide k bioszintzise . . . . . . . . . .

193
196
201
203
210

210
210
215
21 7

219
220

220
221
223
226
227

228
228
229
232
232

240
240
24 1

241
243
246
246

248
250
254
254

260
260
26 1
261

265
265
269
269
27 J
271

275
277

TART ALOM

))>))))>

>l>nm >lm>~>>>m>>m>>>lmm>1>>>1>l>>>>>>>>>>>>11>>>>1> >>>> >m >>~>>>>>>>>>>>>m m>>>>l>>>>>>>>>>>l>>>>>>>>>>>>>>>>mm >>>m>> >>>>

Xl

Dezoxi-ribonukleotidok keletkezse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A dezoxi-timidilt (dTMP) s a timidin-trifoszft (dTTP) szintzise
Dezoxi-ribonukleotidok bioszintzisnek szablyozsa . . . . . . .
Nukleotidek bioszintz ist befolysol vegyletek. Terpis felhasznls
Purin s pirimidin nukleotidek lebontsa.
Purinbz isok lebontsa . . . . . . . .
Pirimidinbzisok lebontsa. . . . . .
Nukleotidek egymsba trtn ta lakulsai
8 12-vitamin; metil-malont-acidosis s anaemia .
A nukleotidek, mint a legklnbzbb funkcikkal rendelkez molekulk forrsai

281
282
284
284
285
285
288
290
291
296

2.6. Biotranszformci- mregtelents (Mandl Jzsef) . . . . . . . . . . . . . . .


A biotranszformci folyamata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A biotranszformci els, elkszt szakasza, a citokrm P450 enzimek
A biotranszformci msodik, konjugcis szakasza
A biotranszformci harmadik, transzport szakasza . . . . . . . . . . . .
A biotranszformci szablyozsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A biotranszformci biolgiai jelentsge. Mregtelents. Klinikai vonatkozsok .
Az "oxigntoxic its" . . . . . . . . . . . . .
ROS kpzdse nem enzimatikus ton .
ROS kpzdse enzimatikus ton
A ROS eliminlsa . . . . . . . . . . .

297
298
299
302
304
306
307
309
3 1O
3 1l
3 12

2.7. Az anyagcsere sszehangolt szablyozsa (Mandl Jzsef) . . . . . . . . . . .


A sejt intermedier anyagcserjnek integrcija s a szablyozs szempontjai
Elgazsi pontok a sejtek intermedier anyagcserjben . . . . . . . . . .
A sejtek redox homeosztz i a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az anyagcsere szablyozsa a szervezet szintjn - hezs, tpllkbevitel
A mj. . . . . . . . . . . . .
Izom . . . . . . . . . . . . .
Agy (kzponti idegrendszer) .
Zsrszvet. . . . . . . . . . .
Az anyagcsere integrcija patolgis llapotokban .

3 15
315
3 15
3 18
320
320
323
324
324
325

3.

A genetikai informci trolsa s kifejezdse

3.1. DNS: replikci s hibajavts (repair) (Farag Anna)


A DNS szerkezete . . . . . . . . . . . .
A DNS replikcija prokaritkban . . . . . . . . . .
Az eukarita kromoszma szervezdse . . . . . . . .
Az eukarita sej tben trtn replikci nhny jellegzetessge .
A sejtciklus szablyozsa s a tumorszuppresszor gnek ltal kdolt fehrjk szerepe
a sej tciklus szablyozsban. . . . . . . . . . . . . .
Az extranukleris DNS . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A DNS krosodsainak javtsa: repair mechaniz muso k.
Mutcik
Rekombinc i. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

331
33 1
336
343
344
345
347
348
35 1
353

XI l

3.2.

mm>m m>>>>> >>>>>>>> >> >> >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>> >>>>>>>>>>>>

R NS: transzkripci s szab lyozsa (Farag Anna) . . . . . . . .


Az RNS tpusai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A transzkripcis egysg s a transzkripci menete prokaritban .
A transzkripci szablyozsa prokaritkban . . . . . . . . . . .
A polipeptidlncokat kdol gnek transzkripcija eukaritkban s az elsdl eges
transzkripturn rse . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Eukarita transzkripcis faktorok . . . . . . . . . . . . .
A riboszma-RNS s tRNS transzkripc ija eukaritkban.

3.3. A vrusgenom r eplikcija s a z onkognek (Farag A nna) .


A vrusgenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A bakteriofgok replikcijnak litiku s lizogn tja . . .
llati virusok replikcija . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Onkogneket hordoz retrovrusok s acellulris protoonkognek
3.4.

Fehrjeszintzis: a transzlci mecha nizmusa


s a polipeptidl nc tovbbi sorsa (Farag Anna).
A kdsztr . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A transzlcis appartus komponensei . . . . . .
A polipeptidlnc szintzisnek mechanizmusa. .
A fehrjk sejtorganell umokba irny tsa s a transzlci utni mdo ulsok
Fehrjeszintzis a mitokondriumokban . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.5. A la boratriumi gntechnika (r ekombin ns DNS-technolgia)


md szer ei (Farag A nna) . . . . . . . . . . . . . .
Restrikcis endonuklezok s restrikci s trkpek. . . .
A DNS bzisszekvencijnak meghatrozsa . . . . . .
Rekombinns DNS s k lnozs, a gnknyvtr fogalma.
Nukleinsavak bzisszekvencijnak azonost ra szolgl mdszerck .
Kromoszmasta . . . . . . . . . . . .
A cDNS s a cDNS knyvtr . . . . . . . . . .
Expresszis vektorok s fzis fe h1jk . . .
Eukarita vektorok s expresszis rendszerek
" Riporter gnek" . . . . . . .
Irnytott in vitro mutagenezis
Polimerz lncreakci (PCR).
"Antiszenz" nukleinsavak
Transzgnikus llatok .
A DNS-chip . . . . . . . .

4.

T ART ALOM

355
355
358
362
366
371
374
376
376
377
379
383

386
386
387
390
394
399

400
400
403
405
408
409
410
410
411
412
4 12
413
413
41 5
415

A mcmbrnok szerkezete. Membrntranszport-folyamatok

4.1. A m embrnok szerkezete (Adm Veronika) .


A membrnok kmiai sszettele.
Membrnlipidek .
Membrnfehrjk. . . . . .

421
42 1
421
425

TARTALOM

)))))))))))))) )))))))))))))>)) )) )))))))))))))) )))))))))))))>}))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

4.2. Membr ntranszpor t-folya matok (dm Veronika)


Facilitlt diffzi . . . . . . . . . . .
A transzportfoly amatok energetikja.
Aktv transzport . . . . . . . . . . . .
Na+K--ATPz - Na+K+-pumpa . . . .
A transzport ATPzok csoportostsa
M od Iagos aktv transzport. A glukz Na+_fgg transzportja
ABC fehrjk. Multidrog-rez isztencia . . . . . . . . . .
Ioncsatornk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A sejtek Ca2 -transzport-rendszerei . Ca2+-homeosztzis . . . . . . .
Az intracellulris Ca2 t-koncentrci emelkedst kivlt szignlok s
mechanizmus ok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az intracellulris Ca2+-koncentrci t cskkent mechanizmus ok. . . .

5.

X lll

428
429
43 1
431
432
435
436
437
439
440
441
444

Extracellulr is jelek receptorai s a jeltviteli mechanizmu sok

5.1. Plazmamemb rn-receptor ok s jel tviteli m echanizmusa ik


(dm Veronika s Farag A nna) . . . . . . . . . . . . . .
A receptor- ligand klcsnhats jell emz i . . . . . . . . .
A plazmamemb rn-receptoro k fe losztsa s tulajdonsgai .
A receptor ioncsatornk. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Heteretrimer GTP-kt fehrjk (G-fehrjk) rszvtele a receptorhats ok kzvettsben
Protein-kinzok s foszfoprotein-foszfatzok . . . . . . . . . . . . . . . . .
A cAMP-meditorrendszer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lnozitol-foszfolipid jeltviteli rendszer. A Ca2+ mint intracell ulris meditor
s az inozitol- l ,4 5-triszfoszft szerepe . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A guanilt-cikl z s a ciklikus GMP je l entsge ajeltvitelben. A nitrogn-mon oxid
biolgiai szerepe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A nitrogn-mon oxid keletkezse s je len tsge . . . . . . . . .
Tirozin-kinz-receptorokkal mkd jelplyk s a protoonkogn ek .

482
484
486

5.2. Sejtmagr eceptorok (Fsiis Lszl) . . . . . . . . . . . . . . .


A szteroid- tiroid- D-vitamin- retinoid "magreceptor" csald
A honnonfgg magreceptorc sald komplex itsa . . . . . .
Az "rva" magreceptoro k s a reverz endokrinolg ia kibontakoz vi lga.
A magreceptoro k tgabb rtelmezse.
Orvosbiolgiai jelentsg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

495
495
499
500
504
504

5.3. A sejtprolifer ci s a termszetes sejthall biokmija (Fsiis Lszl)


A sejtosztdsi ciklus biokmiai sajtsgai s szablyozsa .
Prolifercis szignl tvonalak, a mitogn kaszkd
A restrikcis pont szablyozsa . . . . . . . . . . . .
Az M fzis kinz (cdc2, CDK I) . . . . . . . . . . . .
A ciklindepende ns kinzok szablyozsnak fbb elvei.
A proteolzis jelentsge a sejtciklusban . . . . . . . . .
A sejtosztdsi ciklus szablyozsn ak kapcsolata a tumoros sejtproliferci val .
Protoonkognek s onkognek .
Tumorszuppr esszor gnek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

505
505
506
509
509
509
511
511
511
512

449
449
451
455
459
464
471
4 75

XIV

>>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>m>>>>>m>>>>>>>>>>>>>m>>>>>m>> >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

T A RTA LOM

A termszetes sejthall molekulris httere


A termszetes sej thall formi . .
A sejthall (apoptzis) elindtsa.
Effektor mechanizmusok. . .
Az elbalt sejtek fagocitzisa
Az apoptzis gtlsa
Orvosbiolgiai j elentsg . . . . .

6.

5 14
5 14
5 15
517
518
518
519

Az egyes szervek s szervrendszerek mkdsnek biokmiai alapjai

6.1. A kmiai idegingerlet tvitel (neurotranszmisszi) molekulris alapjai


(dm Veronika) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az akcis potencil s a feszltsgfgg Na+-csatorna
A kmiai ingerlettvitel jellemzi .
Aminosav neurotranszmitterek . . . . . . . . . . . . .
Glutamt . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . .
A glutamt neurotranszmisszi szerepe specilis fiziolgis s patolgis
folyamatokban
GABA s glicin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acetilkolin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az acetilkolin szintzise, raktrozsa s felszabadulsa a koli nerg neuronokban .
Kolinerg receptorok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az acetilkolin inaktivlsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A katecbolamin neurotranszmitterek. Noradrenalin, dopamin s adrenalin
A katecholaminok bioszintzise s raktrozsa . .
A katecholaminok rnetabolizmusa s inaktivlsa .
A noradrenalin s az adrenalin receptorai
Dopaminreceptorok. .
Szerotonin . . . . . . . . .
Szerotoninreceptorok .
Neuropeptidek . . . .
Opioid peptidek. . . .
6.2. Kontraktilis rendszer (Dux Lszl) . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az izomszvet kontraktilis rendszere. . . . . . . . . . . . . . . .
A vastag filamentum rendszer, a miozin febtje szerkezete .
A vkony filamentum rendszer. . . . . . . . . . . . . . . .
A kontrakci mechanizmusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az rett harntcskolt izom felpts. Szupramolekulris struktra. .
A vzizom hossz- feszls sszefggse, a cssz filamentum (sliding filament)
modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A kalciumszignl keletkezse s elimincija izomban . . . .
A kalciumszignl s az izom szarkatubulris rendszere .
A kalciumfelszabaduls mechanizmusa . . . . .
A kalciumvisszavtel mechanizmusa . . . . . .
Az izomkontrakci energiaszksgletnek biztostsa.
Az izomszvet alkalmazkodsi reakcii .
Az izomfrads, izomlz . . . . .
Az izom adaptcija, plaszticitsa .

525
525
527
532
532
534
535
531
537
538
539
540
540
543
543
544
545
545
546
547
549
549
549
551
551
555
555
556
556
558
560
561
561
56 1
562

TARTALOM

6.3. A

m> ,,,,,,>>>>>>>m>>>>>>>>>>>m>>>>>m>>>>>m>m>>m>>>>>>>>> >,>>>>>>>m>>>>,>>mm>>>m>>> >>>m>>>>>

XV

Az izomszvet citoszkeletlis vzrendszere . . . . . .


Egyes fontosabb izombetegsgek biokmiai ala pjai . .
Az izomszvet fontosabb anyagcsere-b etegsgei
A citoszkeleton, membrn-cito szkeleton rendszer betegsgei izomban .
Ioncsatorna-betegsgek az izomszvetbe n . . . . . . . . . . . . . . . .

562
564
564
564
565

s a hm struktrfeh rji (Machovich Raymund)


Kollagnek . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A kollagn bioszintzise s degradcija
Elasztin
Egyb fehrjk . . . . . . .
Keratinok . . . . . . .
Fibronektin s laminin
Proteoglikno k . . . .

566
566
57 1
573
575
575
576
576

ktszvet

6.4. Loklis hormonok egyes szervek mkdst befolysol hatsa. Az eikozanoidok


(Mandl Jzsef) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prosztanoidok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Az arachidonsav metabolizmusa. Arachidonsavellts. Foszfolipz A2 .
A "cikJoox igenz"-t. Prosztanoid- s tromboxnszi ntzis
A prosztana id s a tromboxn katabolizrnusa . . . . . .
Leukotrinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A lipoxigenz-t. Leukotrinek szintzise s lebontsa .
Eikozano idok biolgiai hatsai . . . . . . . . . . . . . . . . .
Eikozanoidre ceptorok. Eikozanoidok s szignl transzdukcis rendszerek .

579
579
579
58 1
583
583
584
584
587

6.5. Hemosztzis (Machovich Raymund) . . . . . . . . . . .


A vralvadk kpzdse s felolddsa . . . . . . . .
A vralvads molekulris s cellulris mechanizmus ai
A fibrinogn s a fibrin . . . . .
A trombin szablyozsa . . . . . . . .
A protrombin aktivlsa . . . . .
Az aktivlt X-faktor keletkezse.
A vralvads beindtsa s a vralvadsi kaszkd .
A trombinkpz ds szablyozsa; a protein C. . .
A vralvads inhibitorrends zere . . . . . . . . . .
A szveti faktor reakcit inhibitora (tissue-factor pathway inhibitor; TFPI).
A vrlemezkk (trombocitk)
Fibrinolzis . . . . . . . . .
A fibrin feloldsa . . . . . . .
A plazmin keletkezse . . . .
A plazminogn konformci vltozsai .
A plazminognaktivtorok . . . . . . . .
A plazminognaktvtorok inhibito rrendszere .
A plazmin inhibitorrends zere
A fibrinolzis szablyozsa . . . . . .
A mj szerepe a hemosztzisban . . . . . .
Az endothelium szerepe a hemosztzisban .

589
589
590
590
592
592
593
594
589
596
598
599
60 l
60 l
602
602
603
604
604
604
606
607

xv l

)))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))))))))) )))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

TARTALOM

6.6. Mitokondrilis betegsgek (Smegi Balzs) . . . . . . . . . . . . . .


A mitokondrilis genom krosodsa .. . . . . . . . . . . . . . . .
Mitokondrilis genom mutcii s az ehhez kapcsold betegsgek
A mitokondrium oxidatv krosodsa, regeds
Terpis l ehetsgek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

610
610
613
614
615

6.7. A klinikai laboratriumi diagnosztika biokmiai h tter e (Dux Lszl).


A klinikai laboratriumi diagnosztika clja, feladata . . . . . . . . . . .
A laboratriumi diagnosztika, mint az l szervezetek ramlsi egyenslynak
nyomon kvetse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Norml-, referenciatartomny fogalma meghatrozsa
Kros laboratriumi eredmnyek tpusai . . . . . . . .
La boratriumi diagnosztikai eredmnyek hibi, rtkelse .
Az eredmnyek valdisga, pontossga, vletlen s szisztms hibk
Laboratriumi diagnosztikaimr sek kalibrlsa, standardok tpusai .
K l s minsgell enrzs a laboratriumi diagnosztikban
A laboratriumi diagnosztikai vizsglatok f fzisai .
A preanalitikai fzis .
Az analitikai fzis . .
A posztanalitikai fzis
Szrvizsglatok . . . . . .

616
616
616
617
617
618
618
618
619
620
620
621
622
623

Tr gymutat . . . . ..

625

LOM

ilO
ilO

il 3

d4
ol 5
16
16

Elsz

az

els

kiadshoz

1996.

16
17

17
18
18
18
19

!O

~l

:2
:3
5

Biokmia knyve t rni egyszer re h l s nagyon nehz fe ladat. Hls mert


az utbbi vtized ek taln leggyor abban s legnagy obb mrtkb cn fejl d tudom nygr l van sz, s nehz,
mert a terjedelmi korltok egy rendkvl
nagy anyagb l csak szigor vlogat st engedn ek meg. K nyvnk et e lsso
rban orvosta nhallga tknak sznjuk , ezrt
az anyag sszelltsn l a meghatroz szempo nt az volt, hogy az o rvosi
tanulm nyokho z szervcs cn ille zkcd, az
egszs ges s k ros mkdsck megrt st segt ismereta nyagot adjunk
kzrc. A ham1adik vezred ben plyju kat
kezd orvosok nak azzal a nem ki kvetei mnnye l kell szembe
nzni, hogy megrts k az embert, mint komple x biolgiai-trsadalmi lnyt, de ugyana kko r rte lmezzk. a szcrvezct mkdst
a molekulk szintjn is, - azon a szinten,
ahol a terpis tevkenysg sorn a legtbb szr beavatk oznak. Jelen knyv
nk az ehhez szksg es molekulris
szemllet kialaktst kvnja szolglni. E nnek a clnak a szem e ltt tartsv
al do lgoztak a szerzk , akik a Semme lweis O rvostudomnyi Egyetem oktati, s vtizede k ta nagyj b l azonos
szem l lettel, az orvosi-funkc ionlis
szempo ntok mindcn kori szem eltt tattsv al oktatjk a bio kmit.
A tankny v tartalma zza a legalapvetbb biokmia i ismereteket, a szervczctet
felpt mo lekulk egyszer lerstl a fo lyamato k szably ozsig. K ln fej ezetet szentelt nk a gyakorl ati orvostu
domny ban is egyre nagyob b j elentsgge l br mo lekulri s biolgia i ismeret ek sszefo glals
nak, amely magyar nyelv biokm ia tankny vben most
kap elszr fo ntossg nak megfele l hel yet. Szintn a megszakott l nagyob
b hangsllyal, kln fej ezetben kaptak
helyet a recepto rok s a szignl transzdu kc is mechanizmuso k, ame lyek az
embc1i szervcz et szab lyoz mechanizmu ainak megrt c szempo ntjbl kiemel ked j elentsgek. A szcrzk
nek, akik megpr bllk a legJabb - de
kellen megerstett s ezrt tankny vbe foglalha t - ismeret
eket sszegy jteni , tudom sul kellett venni , hogy mivel e ter leteken az ismeretanyag napr l-napra gazdagodik, a knyv megjele
nsnek idpo ntjban mr kezdhet nk a
fejezete k kiegsz tst.
Az elnevez ekben, a kiad i szndk ellenre , sok he lytt eltrtn k az akadm
iai kmiai he lyesrs i szablyzatt l
s inkbb a szakma i nyelvbe n elfogad ott angolsz z rsm dot hasznl juk.
A k nyv kzirat t kivl lektoro k o lvastk, s lttk e l megjeg yzsekk el. Az
szrevte leik s a j avaslata ik nyomn
elkszt ett mdostsok javtottk a knyv sznvon alt. A szcrkeszt ezton
is kszni mindh rom lektor (Alkonyi
Istvn egyetemi tanr, Pcsi O rvostudo mnyi Egyetem ; Dux Lszl egyetem
i tanr, Szent-G yrgyi Albert Orvostu domnyi Egyetem ; Friedric h Pter akadm ikus, MTA Szegedi Bio lg iai Kzpon
t Enzimo lgia i Intzete ) lelkiismeretes s hozzrt munkj t. A szcrzk az egyes fej ezetek vgn kszne
tte l emltik meg azoknak a nevt, akik a
fejezet megr t j avaslata ikka l, tanc aikka l seg tettk. Kl n is szcretn
m kszne temet kifej ezni Dr. Szikla Krolynak, aki a szcrkes ztsi munk latokba n nyjto tt rendkv l nagy segtsg
et. Ksznm a Semme lwei Kiad zerkcszti kollcktvjnak , hogy szvk n viseltk c knyv
sorst s minden t megtettek azrt, hogy a biokmia
tank nyv ignyes kivitelben ker lj n o lvasi kezbe.
Az o rvostanhallgatk an kvl a knyve t j szvvel aj nlo m azoknak az
o rvos ko llgkn ak is, akik szakmj uk
egy-egy problmjnak megrt shez ismerni kvnj k a mo lekulri s trtns
eket vagy egyszeren kpet kvnna k
kapni arr l, hogy meddig j utott a biokmia az letfoly amatok megrt sben
azta, hogy e lhagyt k az egyetem et.
Ehelyt t is krem a k nyv mindcn kedves o lvasjt, hogy szrevtelt, a jt
s rosszat egyarnt, j uttassa cl hozzm.

Dr. dm Veronika

Elsz

a msodik kiads

2000.

Ngy vvel az els kiads utn jelenik meg az Orvosi Biokmia tanknyv msodik kiadsa. Ez a knyv
nem teljesen azonos az elzveL Az a rendkvl gyors fejlds, ami a biokrniban s klnsen a molekulris biolgiban trtnik, arra ksztetett bennnket, hogy knyvnke t kiegsztsk a legfonto abbnak tartott j ismeretekkel, azokkal, amelyekre a most orvostudom nyt tanul hallgatknak nhny v mlva mr
a gyakorlatban is szksgk lehet. gy e knyvben helyet kapott a sejthall, a sejtproliferci vagy a
mitokondrilis betegsgek rszletesebb lersa is.
A knyv msodik kiadsa a Medicina Knyvkiad gondozsban jelenik meg. Hlsan ksznm a J(jad szerke ztinek az ignyes, szp kivitel t. Ismtelten ksznm Dr. Szikla Krolynak a szerkeszt t segt gondos munkt.
A knyv szerzi az orszg ngy egyetemn ek Orvostudomnyi Karn a biokmia meghatroz oktati,
akik eltr tudomnyos terleten dolgoznak, de e knyv rsakor egysgesen azt a szemponto t tartottk
szem eltt, hogy az orvostanhallgatk ignyeinek , s a leend orvosoktl elvrhat tudsszintnek leginkbb megfelel ismeretanyagot adjanak t.
A szerzk szeretik a biokm i t sszerettk rni ezt a knyvet. Remlem sikerl meglttatniuk nemcsak a
bonyolult sszefggseket, hanem azt a rendet s szpsgt is, ami molekulris szinten is jellemzi az emberi szcrvezet mkdst.
Vltozatlanul k znettel vram a knyvvel kapcsolato s szrevtele ket
Dr. dm Veronika

..

A fehrjk s enzim.e k szerkezet e,


funkcija

FEJEZET

1.1. A fehrjk szerkezete (Machovich Raymund)


Aminosavak
Az aminosavak szerkezeti tulajdonsgai
Az aminosavak oldallnc szerinti csoportostsa
A fehrjkrl ltalban
A proteinszerkezet klnbz szintjei: a hromdimenzis struktrakialakul sa
Fehrjk elsdleges szerkezete
Fehrjk msodiagos szerkezete
Fehrjk harmadlagos szerkezete
Fehrjk negyedleges szerkezete
Multienzim komplexek
Szupramolekulri s struktrk
Fehrjk denaturcija
A natv llapot kialakulsa: a fehrje feltekeredse
A fehrjeszerkezet megismerst szolgl metodikk
Glelektroforzis
Izoelektromos fkuszls
Dialzis s g lszrs
Ioncserl s affinitskromatog rfia
1.2. Enzimek (Farag Anna)
Az enzimek katalitikus funkcija
Az enzim- szubsztrt komplex kialakulsa
A katalzisben szerepet jtsz tnyezk
Az enzimek osztlyai
Koenzimek s prosztetikus csoportok
A Michaelis- Menten-modell
Az enzimaktivits gtlsa
Az enzimaktivits szablyozsnak mdjai
Allosztrikus enzimek
Az enzimmkds szablyozsa foszforilci-defo szforilci segtsgvel
A proenzimek talakulsa aktv enzimm limitlt proteolzis segtsgvel
Az enzimek nhny gyakorlati alkalmazsa az orvosi diagnosztikban
1.3. A hemoglobin s a mioglobin (Mandl Jzsef)
A hemoglobin s a mioglobin szerkezete, oxignktse
Az oxignleads szablyozsa
A hemoglobin aminosav-sszet telnek vltozsai. Haemoglobinopat hik

A fehrjk szerkezete

.1

Machovich Raymund

Aminosavak
Az emberi szervezet fehrji gyakorlatilag 20
klnbz L,a- aminosavbl kpzdnek, de nem
minden febrjemolekulban fordul el az sszes
aminosav. Bizonyos aminosavak, amelyek mr jelen vannak a fehrjben, tovbb mdosulhatna k,
ami jabb aminosav kialakulst eredmnyezi (pl.
hidroxi-lizin, hidroxi-prolin, gamma-karbo xiglutaminsav). A 20-fle aminosav ltal biztostott varicis lehetsgek s a vltozatos molekulatme gek bven elgsgesek a termszetben tallhat
10 12 febrjeflesg megvalsulshoz.

Az aminosavak szerkezeti tulajdonsgai


Valamennyi, fehrjt alkot aminosav karboxils aminecsoportot tartalmaz az a C-atomon (alfa-aminosav) (1-1. bra). Az egyes aminosavak
klnbz oldallncokka l rendelkeznek, ennek
rnegfelelen eltr mretek, tltsek s fizikokmiai tulajdonsgaik is klnbzek. A glicin kivtelvel az aminosavak aszimmetriku s C-atomot
tartalmaznak, gy optikailag aktv molekulk. A fehrjket L-aminosavak alkotjk.
Vizes oldatban az aminosavak ionok, protondonorok vagy protonakcepto rok lehetnek az oldat
pH-jtl fiiggen. Fiziolgiai krlmnyek kztt,
pH 7,4 krl a monoaminom ono-karbonsa vak
szinte teljesen ionizlt llapotban vannak (a karboxiicsoport coo, az am inocsoport NH3 ~), gy
egy pozitv s egy negatv tltsk van: ikerionok.

Az aminosavak oldallnc szerinti


csoportostsa
A fehrjk szerkezetnek s funkcionlis sajtossgainak megrtshez szksges az aminosavak
kmiai tulajdonsgainak ismerete. Az am inosavak
oldallnc szerinti csoportosts nak alapvet
szempontja az oldallnc polaritsa, vzzel val klcsnhatsa. A 20 aminosav kztt apolros (hidrofb), valamint polros (hidrofi J) aminosavakat
egyarnt tallunk. Oldallncok szerinti felosztsban t csoportot klnbztetne k meg.

O Apolros, nem aroms oldallnccal rendelkez aminosavak. A hidrofb oldallnc az


alan in, valin, leucin, izoleucin esetben elseg
ti a fehrjn belli hidrofb klcsnhatso k kialakulst. Ide sorolhat mg a legkisebb
aminosav, a glicin (az apolros oldallnc egyetlen H), ez a polipeptidlnc legnagyobb flexibilitst teszi lehetv. Ennek ellentteknt a
szekunder gyrbe zrt aminocsoport kvetkeztben kialakul merev konformci miatt a
Jegkisebb szerkezeti flexibilitst megenged
aminosav a prolin.
f) Aroms aminosavak. Az aroms aminosavak
kz tartoz fenilalanin, tirozin s triptofn
szintn hidrofb klcsnhatso k kialaktsban
vesznek rszt, k lnsen, ha ms aroms aminosavakkal kapcsoldnak. A tirozin hidroxilcsoportja hidrognhdk tseket alakthat
ki.

A FEH R.I K S ENZI MEK ZERKEZETE , FUNKCIJA

)))))H> mm>>>> >> >>

CH3

(6,01)

H N3

H - C - CH

CH

CH:t

/"CH CH

-l

tH

prolin, Pro, P
(6 ,48)

izoleucin, Ile, l
(6,02)

leucin, Leu, L

(5,98)

r:

-coo-

cool
C-H
l

coo-

N-9-H

CH2

Cf-l

coo
l
C-H
l

CH2

CH

valin, Val, V
(5,97)

alann, Ala, A

cool
+
HN - C - H
l
3

Cl-l

glicin, Gly, G
(5,97)

H N-

cool
+
HN - C - H
l
J

cool
~
H N -C-H
l
3

cool
+
HN - C - H
l
3

-~- H

CH

l .

C= CH
l

OH

fenilalanin, Phe, F
(5 ,48)

cool
1
H N-C- H
l
3
CH p H

l'

-coo-

H N -C
l -H
3

H -C- OH

CH3

szerin, Ser, S
(5, 68)

triptofn, Trp, W

tirozin, Tyr, Y
(5,66)

treonin, Thr, T
(5,87)

(5,89)

cool H
H3 N-9f

l
j

CH

SH

l --

cisztein, Cys, C
(5,07)

cQ-l
l -H l
HN - C
+

'

CH

l
CH"

s
l

~"'H

metionin, Met, M
(5, 74)

A FEHRJK SZERKEZETE

)))))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))})))))))))))))))))))))))))))))))) )))))) ))))))))))))})))))))))))t)))))))))))))))))))))))~))))))))))))))))))~

aszparagin, Asn, N
(5,41)

glutamin, Gin, Q
(5,65)

aszpartt, Asp, D
(2,77)

glutamt, Glu, E
(3,22)

karakter oldallncot

cool

H N-C-H
3

CH~

CH2

*t

CH z.

6Hl
lizin, Lys, K
(9,74)

arginin, Arg, R
(1 0,76)

hisztidin, His, H
(7,59)

1-1. bra. A fehrjket alkot aminosavak kpletei. Feketvel a valamennyi aminosavban kzs rszeket, pirossal az oldallncokat jelljk, zrjelben az izoelektromos pontot adjuk meg

>>~>m>m>>>>>>m>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>mm>>>m

Polros, tltssel nem rendelkez oldallncot


tartalmaz aminosavak. Az ide tartoz szerin,
treonin, cisztein, aszparagin, glutamin s a kevsb polros metionin olyan funkcis csoportokat tartalmaznak, amelyek hidrognktseket
kpeznek vzzel, gy ezek a molekulk jobban
olddnak vzben, hidrofilek. A cisztein knynyerr oxidldik cisztinn oly mdon, hogy diszulfidhidat kpez egy msik ciszteinneL
O Savas karakter oldallncot tartalmaz aminosavak. Kt aminodikarbonsav, az aszparaginsav (aszpartt) s a glutaminsav (glutamt)
tartozik ebbe a csopo.rtba.
0 Bzisos karakter oldallncot tartalmaz
aminosavak. Ezt a csoportot a lizin, az arginin
s a hisztidin kpezi.
@)

fehrjkrl

ltalban

Fehrjk (proteinek) alatt aminosavakbl


felp l polipeptidlncokat rtnk, amelyekben az
egyik aminosav a-karboxil-csoportja, egy msik
aminosav a-amino-csoportjhoz peptidktssel
(amidkts) kapcsoldik. A polipeptidlnc szablyosan ismtl d rszb l ("f lnc") s vltoz
rszbl ("oldallnc") pl fel:

H O
+

ll

H O

ll

ll

HN
-C- C- N- C- C-N - C- C- rr
3
l
l l
l l
R1

R2

R3

A polipeptidlnc vza. A szablyosan ismtld rszeket a


peptidktsek (pirossal jelezve), mg a vltoz rszeket az
aminosav szerkezettl fgg R oldallncok alkotjk

A termszetben ezek kpezik a legvltozatosabb


biolgiai makromolek:ulkat. A sejtek szrazanyag-tartalmnak kb. 50%-t alkotjk. Strukturlis s funkcion lis szerepet tltenek be. Becslsek
szerint az lvi lgban l 0 10- 10 12 klnbz fehrje
fo rdul el , ebbl kb. l 05-fle tallhat meg az emberi szervezetben. Megklnbztethetnk egyszer s sszetett fehrjket; az elbbiek csak
aminosavakbl plnek fel (kb. 50% C, 23% O,
16% N, 7% H s 0-4% S), az utbbiak a fehrje-

A FEHRJK S ENZIM EK SZERKEZETE, FUNKCIJA

lnc mellett ms komponenseket is tartalmaznak


(nukleoproteinek, lipoproteinek, glikoproteinek,
foszfoproteinek, metalloproteinek stb.). A legtbb
ismert fehrje kb. l 00-300 aminosavbl pl fel.
A fehrjk nagyfok varicit mutatnak molekulatmegk szerint is, amely nagy ltalnossgban 5
s l OOO k.Da kztt vltozik. A fehrjk molekulatmegt " relative molecular mass" (Mr), illetve
dalton (Da) vagy kitodatton (k.Da) formban szoktk kifejezni; gy pl. a plazminogn (791 aminosavbl pl fel) molekulatmege: Mr 90 OOO vagy
90 OOO Da, vagy 90 kDa.
A fehrjk klnbz biolgiai funkcikat ltnak el:
O Szerkezetkialakts. A citoszkeleton fontos al-

kotelemei a fehrjk. A ktszveti elemek


(pl. extracellulris mtrix) s a vzszerkezetek
(pl. csont, porc, inak, ligamenturnok, br, krm, haj) kialaktsban elssorban a kollagnek, az elasztin, az a-keratin s a mukoproteinek vesznek rszt.
6 E nzimatikus katalzis. A biolgiai rendszerek
csaknem sszes kmiai reakcijt makromolekulk katalizljk, amelyeket enzimeknek neveznk. Az enzimek legnagyobb rszt
proteinek alkotjk, br bizonyos RNS- s
poliszacharid-flesgek is rendelkezbetnek katalitikus aktivitssaL
@ Transzportfolyamatok s trols. A fehtjk
klnfle molekulkat szlltanak. gy pl. a hemoglobin (vrben) s a rnioglobin (izomban)
sz11tja az 0 2-t, a transzferrio a vasat, a
cru loplazmin a rezet, a szrumalbumin a zsrsavak egy rszt, a lipoproteinek a lipideket stb.
A sejtmembrnorr keresztl trtn transzportfolyamatokban is kulcsszerepet jtszanak a fehrjk. Raktrozsi szerepet tlt be a ferritin
(vas), az ovalbumin (tojsfehrje) vagy a kazein
(tejfehrje).
O Hormonok s nvekedsi faktorok. Eukaritkban klnbz nvekedsi faktorok s hormonok szablyozzk a nvekedst, a fejldst
s a differencildst, amelyek egy rsze fehrje vagy peptid; pl. inzulin, ACTH, szomatosztatin.
0 Neurotranszmitter s receptor funkcik. A fehrjk fontos szerepet jtszanak bizonyos receptorok kialaktsban, amelyeken keresztl

AFEHtRJ tK ZERK EZETE

>> >>>> >> >>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>H> >> >>>>>>>n>n>>>>>>>> >>>H>>>>>>n> >n>>>>>>>>>>H>>>

klnbz

ingerek rvnyes lhetnek; pl. rodop zin: fotonak rzkels e, vagy hormono k s
neurotranszmittere k receptora i. Nhny neurotranszmittert is fehrjk alkotnak.
@ Kontrakt ilits. Az izomssz ehzds komponenseinek nagy rszt fehrjk alkotjk; ilyenek
pL az aktin s a miozin. A sejtmozg sokrt (pl.
spermiumok vndorlsa), a sejtek osztds rt
(kromoszmamotilits), a sejtszekrcis folyamatokrt (pl. a mj vagy a vrlemez ke szekrcis rendszerei) is fehrjk a felelsek.
f) Vdekezs. A szervezet vdelmt vrusokkal s
baktriumokkal szemben nagymrtkben specializldott fehrjk kpezik; mint pl. az immun
ellenanyagok (antitestek), a komplem entek. A
vrvesztesg megakad lyozst szolgl rendszerek szintn fehrjk.
(l) A fehrjk mrgekk nt is szerepelh etnek; pl.
diphtheriatoxin, clostridiu m botulinum toxin,
kgymrgek.

A fehrjkben az aminosav ak peptidk tsekkel


kapcsoldnak egymshoz (1-2. bra); biolgiai
szintzisk sorn az els bepl aminosav a.aminocsoportja szabad marad (N-terminlis). En-

nek megfelelen az aminosav sorrend le- rst ezzel a rsszel kezdjk, gy a vgs aminosav szabad
a.-karboxi l-csoport ot tartalmaz (C-termin lis). A
peptidkt s savamidk ts, a ltrejtt peptid
szubsztitult amidnak tekinthet, illetve felfoghat
gy is, mint acilezett amin. A peptidek elnevezse
a reaktv acilcsopo rt jelzsvel trtnik: pl. ha az
N-terminlis aminosav glicin s a C-termin lis
alanin, akkor a dipeptid neve: glicil-ala nin. A
peptidk ts kialakulsa energiaignyes. A fehrjkben a peptidkt s vz jelenltb en spontn hidrolizl, de a hidrolizis sebessg e rendkvl kicsi.
Kataliztorok (pl. protezok ) jelenltben azonban
extrm mdon felgyorsu lhat
A kt aminosav bl ll peptidet dipeptidn ek, a
hromb l llt tripeptidn ek, a tbb l felplt pedig o ligapeptidnek nevezik. Az 50-nl tbb aminosavbl ll peptidet ltalban polipeptidknt
tartjk szmon.

A protein szerke zet klnbz


szintje i: a hrom dimenz is
strukt rakiala kulsa
A fehrje szerkezet t az amino avak sorrendje
meghatrozza. Az aminosavsorrendet
primer vagy el sd leges szerkezet nek nevezik. A
a lapveten

ll :. . . . . .
Y--.<?~ .. W
H N- C-H
3

Rt

ll
yo

N - C- H

R2

H
1
-C- N- C

R2

krlmn yektl ft.iggen

tovbbi, molekul n belli


klcsnh atsok jnnek ltre. A peptidkt sek kztt hidrogn hidak alakulnak ki (szekunder vagy
msodlag os szerkezet ), majd sorrendbe n egymstl tvol ll aminosav ak trben egymshoz kzel
kerlve stabilizldhatnak oldallncaik kztti
jabb hidrogn ktsek, hidrofb s ionpr-klcsnhat sok, illetve S-S hidak kialakul sa rvn
(tercier vagy harmadlagos szerkezet). Mindez
nagyfok varicis lehetsgeket biztost a fehrjk trszerkezetnek. Vgezetl kt vagy tbb
polipepti d-"gomb olyag" is klcsnhatsba kerlhet egymssa l, mint alegysge k kapcsol dnak
ssze (kvaterne r vagy negyedle ges szerkezet ). A
kl nbz szint szerkezet ek vzlatos kpe lthat
az 1-3. brn.

A fehrjk
1-2. bra. Kt aminosav sszekapc soldsa; a peptidkt s
kialakulsa

elsdleges

szerkez ete

A fehrjk elsdleges szerkezet t az aminosav ak


sorrendje s az azok kztt kialaktott peptidkts
jelenti .

A FEHRJK S ENZIMEK SZERKEZETE, FUNKCIJA

1-3. bra. A fehrjeszerkezet szintjei

A peptidktsben a szn- s nitrognatomok kztti tvolsg nem jelez sem tisztn cr-, sem tisztn
cr1t-ktst; a kt lehetsges tvolsg kztti tmenet, 7t-delokal izci miatt jn ltre (1-4. bra). A
peptidktsben rszt vev hat atom egy skban helyezkedik el, s az oxign a hidrognhez kpest, illetve a kt a-sznatom egymshoz kpest mindig
transz-helyzetet foglal el. Az atomok egymssal
kzel 120-0S szget zrnak be. A 7t-delokalizci
hozza ltre azt a merev szerkezetet, amelyben a
C-N kts krli rotci nem lehetsges. Ezzel
szemben az a-sznatom (Ca) s a karbonil sznatom (:::Cc - o) , illetve a Ca s a nitrogn kztt
cr-ktsek vannak, gy ezek mentn rotci kvetkezhet be (1-5. bra). A rotci mrtktl fgg
en a peptidekben stabit s instabi l konfonncik
jhetnek ltre, illetve tovbbi szablyosan ismtl
d szerkezetek. A rotci mrtkt befolysolja az
oldallncok trszerkezete, vagyis, hogy a peptid-

o-

ll

C -C - N-C -- C -C= N -C
c.

l
H

"

1-4. bra. A peptidkts jellemzi. A peptidktsben a


karbonil sznatom s a nitrognatom kztti ktstvolsg
(O, 132 nm) a tisztn cr, illetve CJ1t ktstvolsgok kz esik

ktst kialakit aminosavak milyen tulajdonsgokkal rendelkeznek (lsd ksbb).

A FEHR.IK ZERKEZETE

zetek tallhatk. Ennek kt fajtja ismert: az


a-blix s a ~-redztt lemez.
Az a -hlix gy alakul ki, hogy a peptidskok a
N-Ca- s Ca-C=O cr-ktsek, mint tengelyek krl olyan szggel fordulnak el, hogy egy heliklis
alakzat jn ltre, amelyet hidrognkts ek stabilizlnak Egy polipeptidln con bell kt, egymstl
4 peptidkts-t volsgra lv amid nitrogn atomja s a karbonil oxign atomja kztt hidrognkts jn ltre. A hidrognhidak a hlix hossztengelyvel majdnem prhuzamosa k (1-6. bra).
Egy csavarmenete t 3,6 aminosavrsz alkot s a
csavarods az ramutat jrsval megegyezik
Uobb menetes). Egy csavarmenet magassga 0,54
nm. Az aminosav-oldallncok a hlix kls feJsznn helyezkednek el ("kllgnak"). A molekulamretek s a tekereds kvetkeztben a peptidkts
krli atomok olyan kzel kerlnek egymshoz,
hogy a hlix bel s rsze nem " reges", hanem "kitlttt". Minthogy a blixet nagyszm hidrognkts tartja ssze, ezrt a polipeptidln c msod-

1-5. bra. Az a.-sznatom krli rotci lehetsge. A valsgban az atomok egyms kztt nem 90-0S, hanem attl
eltr szgeket zrnak be (Ca -nl - 1ogo, tetrader)

A fehrjk msod/agos szerkezete


Rntgendi ffrakcis vizsglatok azt mutatjk,
hogy a fehrjkben periodikusan rendezett szerke-

1-6. bra. Az a.-hlix konformcija. A kpzeletbeli tengely krl


csavarod polipeptidlnc egy csavarmenett mutatja az bra. A
peptidktsek planris skjt tglalapok jelzik, a hozzjuk tartoz s a
hlix tengelytl kifel elhelyezked oldallncokat az R betk illusztrljk, a hlixet stabilizl peptidktsek kzlti hidrognhidakat
pedig piros pettyek mutatjk. A
mellkletben az a.-hlix stabilitst
biztost egyik hidrognhid sematikus szerkezett jelezzk. Tovbbi
hidrognhidak jhetnek ltre a msodik s tdik, a harmadik s hatodik stb. peptidktsek kztt is,
amelyek csak trbelileg helik/isan
feltekeredett formban alakulhatnak ki

E
c:

tengely

l
l l l
l
l
l
-N-C- C-N- C- C-N- C- C-N-C- C-N-C- C1 l l
l
l l
l
l l
H

R1

R3

'

R5

l0

>mmnmm>>>>>>>m>n>>>>>>>>>>m>>mm>>

Iagos szerkezete nagyon stabil. A hlix azonban


megszakad o lyan helyeken, ahol prolin foglal helyet az aminosavsorrendben, ugyanis a prolin

1-7. bra. A (3-redztt lemez stabilltst biztost hdrognhidak helyzete

A FEHRJ K S E~ZIMEK SZERKEZETE, FUNKCIJA

a-he lyzet

N-atomja egy merev gyr tagja, gy a


peptidsk megfelel forgsszge a N-Ca tengely
krl nem jhet ltre. Fenti ok miatt a prolin N
atomja hidrognhd kialaktsra sem kpes. Ezek
a tnyezk egyttesen indokoljk, hogy a prolin
" megtri" az a-hlixet. Az a-hlix szerkezetet
destabilizljk, illetve kialakulst nem teszik lehetv nagy trkitlts vagy ionos karakteru oldallnccal rendelkez aminosavak, ha azok halmozottan kvetik egymst.
Hidrognhidak ms mdon is kialakulhatnak a
peptidktsek kztt. Az egymst kvet peptidskok az elbbiekben emltett tengelyek krl
egymshoz kpest gy is elfordulhatnak, hogy egy
kinyjtott, n. "cikcakk" szerkezet alakul ki. A
peptidktsek egymshoz gy kerlnek kzel,
hogy kt polipeptidlnc egyms mellett helyezkedik el, vagy egy polipeptidlnc gy tekeredik fel ,
hogy annak klnbz szakaszai kerlnek egyms
kzelsgbe. A hidrognhidak az egyms rnellett
prhuzamosan elhelyezked szakaszok peptidjei

[l

R - C- H

[N'

"""

.... 0 7

. . H- N

H - C-R

"""
/
"

~ - H

H - C- R

/.::::::::0
""" ......

.:::::::, 0 .

H - C- R

....

...... H - N/

R - C- H

07

"""
/

" "-

N-

H ........

R - C- H

R - C- H

r1

parallel

D
antiparallel

1-8. bra. Parallel s antiparallel felpts p-redztt lemezek. A polipeptidlncok vagy -lncszakaszok kztt kialakul hidrognktseket piros pettyek jelzik

A FEH Rl K SZERKEZ ETE

)))))))))))UU))))) )))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))> )))))))))))))))))))l

kztt jnnek ltre gy, hogy orientcijuk a szerkezet hosszteng elyre merleges. Az ilyen, hidrognhidakkal rgztett szerkezetet ~-redztt
lemeznek (~-pleate d sheet) nevezik (1- 7. bra) . A
lncok lehetnek parallel vagy antiparall el belyzetek attl fggen, hogy milyen a lefutsuk irnya.
Ha az egyms mell kerlt polipeptidlncszakaszok N- s C-terminlis irnya megegye zik,
akkor parallel, ha ellenttes , akkor antiparall el
~-redztt lemezrl beszlnk (1-8. bra) . Az R
oldallncok vltakozva a lemez skja f l s al
orientldnak. Mg az a-hlix szerkezetek " rd"szer formtum ot mutatnak , a ~-redztt lemezek
"lap"-sze r formt alaktana k ki.
Egy-egy fehrje nem sz ksgszer en csupn
a-hlixb l vagy ~-redztt l emezbl ll; ezek s
ms szablyos (~-tum) vagy szablytalan stru.ktrk (random coil) keveredhetnek egymssa l.
A legtbb funkcionlis fehrje zrt, globulri s
formban fordul el, szmos ellenttes irny fordulatjn ltre bennk. Ezek l egjell emzbb alkoteleme a ~-turn (~-grbl etnek vagy hajt hajlatnak is nevezik), amely az a -hlix alapszerk ezethez hasonlt, de a hidrognhd az e l s s harmadik
peptidskok kztt j n ltre a lncon belli egyik
aminosav C=O csoportja s az ettl harmadik helyzet NB-csop ortja kztt {1-9. bra) . A ~-tum msodik eleme nagyon gyakran proli n. A ~-grble t a
polipeptidlnc irnynak hirtelen megvltozst
eredmny ezi (1-10. bra).
A random coil nem tartalmaz szablyosan ismtl d struktrt (1- J l . bra).

C- C-

J
/ R
N- C

/1

H- N

ll
O

C= O

R- C - H

ll

u-hlix

-gorb1.,1let

cxhlix
~-redztt

lemez

p-grbulet

p-redztt

lemez

1-1 O. bra. Egy polipeptid lncon belli a -hlixek vagy


p-redztt lemezek vltakozs a p-grblet tel

l~

C= O

/
H -N
l

H- C - R

1-9. bra. A ~-grblet. Gyakran fordul el antiparallel


lemezekben; innen a neve

~-redztt

o))))))))))))))>))) )))))))))))U))))))> ))))))))>))))U)))) >H)))))))))))

1-11 . bra. a-hlixeke t sszekapc sol random coil szakasz egy polipeptid lncon bell. A random coil rendezetlen
szerkezetet jelent

12

A fehrjk harmadlagos szerkezete


A szekunder szerkezeti egysgeket is tartalmaz
polipeptidlncban tovbbi klcsnhatsok rvn a
primer szekvencikban egymstl tvol es aminosavak egymshoz kzel kerlhetnek; a polipeptidlnc hromdimenzis globulris, "gmb"
formt alakthat ki (nem minden fehrjemolekula
mutat "gmb" formt, lsd a 6.3. fejezet). A febrjk ezen hromdimenzis, specifikus funkcira alkalmas alakjt natv konformcinak nevezzk.
Milyen tnyezk alaktjk ki ezt a "felgombolyodst" s milyen erk tartjk ssze?
A biolgiai rendszerek reverzibilis molekulris
klcsnhatsai hrom nem kovalens ktstpuson
alapulnak. Ezek:
O hidrognktsek,
6 elektrosztatikus ktsek (ion prok) s
~

A FEHRJK S ENZIM EK SZERKEZETE, FUNKCIJA

>>>>>>l>>>>>>m>>>>l)>m>m>m

apolros klcsnhatsok (London-fle

erk) .

Ezeket kiegszti mg egy kovalens kts, nevezetesen a fehijelncban elhel yezked ciszteinek
oxidldhatnak gy, hogy egyms kztt diszul-

fidhidakat alkotnak (lsd a fehrjk denaturcijnl).


Hidrognktsek nemcsak kt peptidkts kztt jhetnek ltre, hanem az aminosavak peptidktseiben rszt nem vev, n. oldallncok kztt
is. Egyes aminosavak (pl. Trp, Arg) csak H-donorknt szerepelnek, msok donorknt s akceptorknt egyarnt (pl. Asn, Gln). Vgezetl vannak
olyan aminosavak (pl. Asp, Glu, Tyr, His), melyek
a kzeg pH-jtl fggen szerepelhetnek akceptorknt vagy donorknt {1- J2. bra), br ez utbbi az
emberi szervezetben, ahol a pH rtke ltalban
7 ,4, nem jtszik jelents szerepet (kivve a His-t).
Elektrosztatikus klcsnhatsok (ionprok) alakulhatnak ki negatv tlts aminosav-oldallncok
(pl. Glu, Asp) s pozitv tlts oldallncok (pl.
Lys, Arg) kztt. (Ezt a ktstpust sktsnek
vagy shdnak is nevezik.) Ezek a klcsnhatsok
megsznnek, ha a pH elg magas vagy alacsony
ahhoz, hogy a bzikus vagy a savany aminosav
elvesztse tltst. Ez rszben magyarzza a fehrjk savany vagy lgos kzegben trtn denaturcijt

1-12. bra. Az aminosavak oldallncai kztt kialakul hidrognktsek nhny tipikus pldja
~

R - CH - C
2

""

N- H

rl /

Arg
(H-donor)

Asn vagy Gin


(H-donor vagy -akceptor)
H

.-/
R - CH - C
2

~
""

0-H
-.

Asp vagy Glu


(protonlt forma,
alacsony pH ;
H-donor s -akceptor)

Asp vagy Glu


(ionizlt forma,
magas pH ;
csak H-akceptor)

A FEHRJK ZERKEZETE

))>>>)))))}) ))))')U)))))))))>>H))))))))))))))))) )))))))))>))>)))))))))>)))))))))))))h ))))))H))))))))))))))))))n))))))))>>) ))))))))))))>>>.)))))

A fehrjk natv trszerkezetnek kialakulsa


nagyrszt vizes fzishoz kttt. Az emberi szervezet vztartalma hozzvetlegesen 60 tmeg%, de
mg a csontszvetnek is 30%-t vz alkotja.
A vzmolekula diplus karakteru, az oxign nagyobb elektronegat vitsa kvetkeztben rszleges
negatv, rng a kt hidrogn rszleges pozitiv tl-

1-13. bra. A globulris fehrjk hidrtburknak kialakulsa. Fiziolgis krlmnyek kztt (pH 7,4) a legtbb fehrje felszni tltse negatv, amely krl a hidrtburok
elrendezdik.

(A vzmolekulkat a

szimbolizlja.)

A polipeptidlnc apolros csoportjai a "gombolyag" centruma


fel orientldva apolros magot (piros szaggatott vonal)
hoznak ltre

13

tsre tesz szert. Egy vzmolekula hidrognktsek


rvn 4 msik vzmolekulval lphet kapcsolatba,
azoknak rendezett struktrt adva. A vzmolekulk
azonban nemcsak egymssal, hanem ms vegyletekkel is kpeznek hidrognktst Ilyenek pl. a
hidroxil-, az amino- s a karboxiicsoportot tartalmaz szerves vegyletek. Nem meglep, hogy a
fehrjk (primer szerkezetkbl kvetkezen)
nagy mennyisg vizet kpesek megktni; krnyezetkben ltalban rendezett hidrtburok alakul ki .
Azok a rszek viszont, amelyek nem kpeznek a
vzzel hidrognktst (pl. apolros aminosavak) a
vztl tvol, egyms kzelbe kerlnek. Vizes fzisban a fehrjk nagy rsze globulris formba tekeredik fel ("folding"); a polros s ionos
karakteru oldallncok a fehrje kls felszne fel,
mig a hidrofb oldallncok a fehrje-"gombolyag"
belseje fel orientldnak (1- 13. bra).
A fehrje ionos karaktert a pozitv s negatv
tltsek szma hatrozza meg; ez termszetesen
pH-fgg . Amikor a fehrj e sszes pozitv s negatv tltse megegyezik, a hidrtburok sztesik, a
fehrje oldkonysga minimumra cskken, a fehrjeoldat labiliss vlik. Azt a pH-rtket, ahol ez
bekvetkezik, a fehrjk izoelektromos pontjnak
(pl) nevezzk.
A globulris fehrjk felgombol yodsa tovbb
mdosulhat, ha a polipeptidlnc 200-nl tbb aminosavat tartalmaz. Egy lncbl felpl fehrjn is
klnll "gombolyagok", n. domnek kpzd
betnek (1-14. bra), amelyek klnbz funkcikat lthatnak el (multifunkcionlis fehrjk, pl.
enzimek). A " tmr" rgit, a domneket legtbbszr flexibilis rszek ktik ssze. A hasonl domnek va lsznleg egy s gn duplikldsbl
szrmaznak.
1-14. bra. Funkcionlis nagyobb struktrelemeket tartalmaz egysgek egy fehrjemolekuln bell: a domnek.
Pldaknt az urokinz enzim domnjeit
(nvekedsi faktor, kringle, szerin-protez)
tntetjk fel sematikusan. Tovbbi rszletekrt lsd a 6.5. fejezetet

Kringle

nvekedsi
faktor
sze ri n-protez

14

)))))))'))))))))))))))))))))))))))))))).))))))))))))))))).))))))))))))))>))))))))))))))))))))))))))

A fehrjk negyedleges szerkezete


Egy-egy feltekeredett polipeptidlnc a legklnfunkeit tltheti be, de szerepelhet egy
funkcionlis egysg rszeknt is. Polipeptidlncgombolyagok, mint monornerek vagy alegysgek
kapcsoldhatnak egymshoz oligamereket vagy
akr polimereket alkotva. Ha kt fehrje kapcsoldik, dirnerrl, ha nhny, oligomerrl, ha sok, polimerrl beszlnk. Ha azonos szerkezet fehrjk
ktdnek egymssal, homomemek, ha klnbz
szerkezetek, heterarnemek nevezzk.
A monornerek lehetnek szerkezetileg azonosak,
de k lnbzek is. A kapcsolds ltrejhet kovalens s nem kovalens ktseken keresztl (az utbbi a gyakoribb). Az alegysgek kztti funkcionlis kapcsolat jelentsgre lsd pl. a hemoglobin szerkezett. A fehrjk ilyen jelleg rendezettsgt kvaterner struktrnak, a fehrj k negyedleges szerkezetnek tekintjk.

A FEHRJK S ENZlMEK SZERKEZETE, FUNKCIJA

zcit eredmnyezve; ilyenek pldul a riboszmk vagy az elektrontranszportlnc membrnkomponensei.

bzbb

Multienzim komplexek
A feblje szerkezet egy tovbbi szervezdsi
szintjt eredmnyezi, hogy bizonyos enzimek,
amelyek kln-kln is jl definilt funkcit tltenek be, sszekapcsoldhatnak s n. multienzim
komplexet hoznak ltre. Az ilyen szerkezetben az
egyes enzimek sszehangoltan mkdnek.

Szupramolekulris struktrk
Multienzim komplexek, oligamer proteinek s
egyedi enzimek tovbb kapcsoldhatnak egymssal egy magasabb szint makromolekulris organi-

Fehrjk denaturcija
Az e l sdleges, a msodlagos, a harmadlagos s
egyes esetekben a negyedleges szerkezet egy adott
fehrjben elengedhetetlen a biolgiai funkci elltshoz. Azt a szerkezetet, amelyben a fehrje
mkdkpes, natv llapotnak nevezzk.
Ha pl. egy fehrjeoldatot melegitnk, a fehrje
szerkezetben vltozsok kvetkeznek be anlkl,
hogy annak primer struktrja megvltozna.
Mindez azt eredmnyezheti, hogy a fehrje
oldkonysga cskken s elvsz a biolgiai funkcija. A hmrskl et nvelse fokozza a molekula
vibrcis s rotcis mozgst, s ez a gyenge klcsnhatsok megsznst eredmnyezi. A legtbb
llny esetben a fehrjk biolgiai funkcijnak
elvesztse ltalban jval a vz forrspontja alatti
hm rskletnl bekvetkezik, br vannak termofil
baktriumok, amelyek forr vzben, magas nyomson, 100 oc felett is lnek. A folyamatot fehrjedenaturcinak nevezzk s gy magyarzzuk,
hogy a kl nbz aminosavak kztti klcsnhatsok (hidrognhidak, hidrofb ktsek, ionprok)
megvltoznak s/vagy a hidrtburok elvsz az elsdl eges szerkezet megvltozsa nlkl. A fehrjk bizonyos szerves savak (pl. triklrecetsav,
szulfoszalicilsav) vagy nehzfmek (Pb, Hg) hatsra irreverzibiliserr denaturldnak. Ez utbbi
egyttal magyarzatul szolgl a nehzfmek mrgez hatsra.
A pH-vltozs az ionprok megsznst s a hidrognhidak felbomlst eredmnyezheti, amely

NH2

C=NH; CI1

NH2
guanidin-HCI

Na-dodecil-szulft
(SOS)

1-15. bra. Fehrjedenaturcihoz gyakran hasznlt vegyletek

urea

lJA

szrn-

s s

j ott

el6rje

~rje

cl,
na.

:rJe

:eJ-

uta

lbb
tak

ltti
l fil

A FEHRJ K ZERKEZ ETE

>>>>n >> >> >> >> >> >>>> >> >> >> >HH> >>>>>> >>>> >> >>>>>> >>>>>H))) >U> n>>>>>> >nu~

szintn a hidrtbu rok mrtk t cskkenti. Ugyancsak a hidrtbu rok elveszt se rvn reverzibilis
denatur cit okoznak a knnyfmek si (pl. ammnium -szulft, ntrium -klorid, magnzium-klo rid) vagy szerves oldsze rek (etanol, aceton stb.).
Egyes, n. denatur l vegyle tek (1- 15. bra) direkt hidrogn ktseke t a laktana k ki a fehrjv el
(urea, guanidin). Msok, pl. a detergen sek (Na-dodecil-szul ft), apolros klcsnhatsokat ltestenek a febrje apo lro rszvel, amelyr l tudjuk,
hogy a "gombo lyag" bels rszben helyezk edik
el; gy a fehrje "kitekeredik". Az eredeti krlm nyek visszalltsa gyakran a fehrje natv trszerkezetne k visszaalakuls t eredmnyezi. Ezek
szerint a denatur ci lehet reverzibilis s irreverz ibilis. A fehrje e tulajdonsga leh etsget teremt a
fehrjk rszlege s izo llsra, egyms tl trtn
elvlasz tsra. (Pl. bizonyo s ammn ium-szu lftkoncentrcinl egy adott fehrje kicsap dik, egy
msik pedig nem; centrifu glssa l gy elvlaszthatk, majd a s e ltvoltsa utn a fehrje natv szerkezetc visszallthat.)

10-

~r

lk,
tak)
!l-

tV,

bi

:r-

dly

A natv llapot kialakulsa:


a fehrje feltekeredse
A fehrjk
z intzise kor az aminosa vak
peptidktsekke l sszeka pcsold nak, s az n.
"protein fo lding" sorn a peptidl nc gy " tekeredik", hogy kialakul a natv llapot, a fehrje funkcionlis szerkeze te.
Ennek termodinam ikai oka van: a fehrjel nc
feltekere dse a termodi namikailag legkedvezbb
fo lyamato t kveti. A feltekeredett polipept idstTuktr a (fiziolgis krlmnyek kztt a natv
konfo rmci) ene rgetikail ag a fehrje szerkezetnek kedvez bb llapota , mint a denatur lt krlmnyek kztt
mutatot t trszerkezet.
A
feltekereds lnyeg hez tartozik , hogy a fehrjelncot hidrtburok veszi krl, amelyne k egy rsze
feltekeredskor elvsz, mia latt az aminosa vak kztt klcsn hatsok (elektro sztatiku s, hidrog nhd
s apolros) jnnek ltre. Sok fehrje natv szerkezetnek kialakulsban tovbbi klcsnhatsok is
rszt vesznek , nevezete sen S-S hidak keletkeznek
kt cisztein oldallnc kztt. A feltekere ds hat-

>U>>>>> ~ >H> n >> >> >>>H> n >n> >> n n >H> >>

IS

rozza meg a ciszte inek egyms hoz viszony tott


helyzet t s az oxidcijuk sorn kialakul ktsek
stabiliz ljk a fehrje harmadlagos szerkeze tt. Ha
pl. egy fehrjben 4 S-S hd kialakul sra van lehetsg (8 Cys ta llhat a primer szerkezetben), a klnbz varici s lehetsgek l 05 egyenl
valszn sg kombincit eredmnyeznek, ami
azt j elenti, hogy a korrekt natv struktra vletlenszer kia lakuls nak kb. l % a va lsznsge. Ksrletes bizony tkok azt j e lzik, hogy mindig csak
jl defini lt poz cij ciszte inek kztt alakul ki az
S-S hd (pl. a ribonuk lezn l; 1-16. bra).
Teht a primer szerkez et, az aminosa vak sorrendje meghat rozza a natv llap ot konform cijt. Azonba n nem mindegy ik aminosa v j el entsge egyform a: azonos funkei t ellt, de klnbz faj o kb l izol lt fehrjk sokszor a primer
szerkeze tben 50%-n l is nagyobb eltrst mutathatnak, s konformcijuk mgis nagyon hasonl.
Mindez azt j elzi, hogy vannak "kitnte tett" aminosavak, a melyek a szekvenc iban elfogla lt helyzetkt l fgge n alapvet fontoss gak a konformci kialakit sban. Ezek el ssorba n az
a-hlix s a P-lemez kia lak tsban , illetve az aminosav-o ldalln cok kztti klcsn hatsok ltrej ttben jtszanak szerepe t.
Az el sdl eges szerkeze t s a natv ka nfonnc i
kialakulsa kztti sszeftig gs egyik szp ksrletes bizony tka a ribanuk lez denatur lsa s
renatur lsa (lsd 1- 16. bra). Merkap toetanol
(HO-C H2-CHrSH) s urea j elenlt ben a
riba nuk lezban jelen l v 4 S-S hd redukl dik
(merkap toetanol hatsra ) s a hidrogn hidak
megsznnek (urea hatsra ), aminek kvetke ztben a fehrjeg omboly ag kitekere dik s elveszti enz imaktiv itst. Ha ezutn egyszer re e ltvoltj uk a
merkaptoetanolt s az uret, a feh 1je lassan
reoxid ldik s visszany eri eredeti aktivit st. Ha
a denatur lt fehrje ureaje lenltben reoxidldik,
akkor csak l % aktivits t lehet visszany erni. Ilyenkor, br jra S-S ktsek a lakulnak ki, azok nem a
natv konform cinak meg felel cisztein ek kztt
jnnek ltre, hanem ra ndom, a l 04 maradk kombincis l ehetsg szerint. H a viszont az S-S ktsek kialakul sa te ljesen gtolt, pl. erlyes
oxidci val a ci szteinb l c iszteinsa v kpzdik (az
-SH talakul -S03 -rn), a denatur ci irreverzibiliss vlik s semmif le enz imaktiv itst ne m lehet
.
.
v1sszanyem1 .

16

>>>> >> >H> H>))))> >H>>>>> )) )) )))))))))))) ))>>>> >>)>>> >>>)))>U>))>>))>>))))>))> )))) >> >>))

natv ribanuklez
(aktv)

A FE H RJ K S IINZIMEK SZE RKEZETE, FUNKCIJA

denaturldott ribanuklez
(reverzibilisen reduklt; inaktiv)

denaturci

124

~ ur~:eltvolts

(S-S hd trendezde"'' ""ZE nyomokban)

~E~eltvolts)

124

reoxidlt ribanuklez
(.. rossz" S-S hidakkal; inaktv)

1-16. bra. Fehrjedenaturci s -renaturci. A natv ribanuklez konformcijnak stabilizlsban a 26-84, 40-95,
58-110 s 65-72 ciszteinprok vesznek rszt. Denaturci sorn az urea a hidrognhidakat, a merkaptoetanol (ME) pedig az
S-S hidakat sznteti meg. A merkaptoetanol eltvoltsakor oldott oxign jelenltben a ciszteinek reoxidldhatnak, de az S-S
hidak nem a natv szerkezetnek megfelel helyzetekben jnnek ltre (reoxidlt ribonuklez). Az urea eltvoltsa utn a hidrognhidak jra kialakulhatnak a fehrje elsdleges szerkezetnek megfelelen, ha nyomnyi mennyisg SH jelenltben a .,rossz"
S-S hidak redukldnak Majd a nyomnyi merkaptoetanol eltvoltsa s tovbbireoxidci sorn a ribanuklez felveheti jra natv trszerkezett, amelyet a natv konformcinak megfelele n egymshoz kzel kerlt ciszteinek kzlt kialakul S-S hidak (tovbbi reoxidci) rgztenek

Ezek a ksrletek azt is jelzik, hogy az elsdleges


szerkezet ismerete nem elgsges a fehrjk felgombolyodsnak pontos megrtshez. A fehrjk krnyezete nagyon vltozatos lehet a szintzis
helytl (riboszmk) trtn vndorlsuktl, az
aminosavmdosulsoktl, a sznhidrtlncok kapcsoldstl ftiggen, illetve lipidmembrn-komponensekkel trtn klcsnhatsok kvetkeztben. Ezen utak tbb konformcivltozs lehetsgt tererntik meg. Az n. natv konformci
megvltozbat, amikorpl. egy enzimms fehrjvel
vagy lipiddel kerl klcsnhatsba, vagy egy
allosztrikus regultor molekula ktdik hozz
(lsd 1.2. fejezetet). A krnyezettl fgg konfor-

mcivltozsok lnyeges szerepet jtszanak az


anyagcsere-folyamatok szablyozsban. Ehhez
szarosan kapcsoldik, hogy bizonyos fehrjk, az
n. chaperonok specilis szerepet jtszanak ms, in
vivo funkcikpes polipeptid-szerkezer kialaktsban. Alapvet funkcijuk, hogy denaturlt, de
legalbbis nem szablyosan feltekeredett fehrjkhez ktdnek s meggtoljk azok aggregldst,
illetve elsegtik a natv konformci kialakulst.
De szerepk lehet a denaturlt fehrjk eltvoltsban is. A chaperonok klnbz proteincsaldbl szrmaznak s szerkezetk nem szksgszeren hasonl. Tbb kzlk ATP-t ignyel
funkcija elltshoz.

A FEHRJK ZERKEZETE

>))>>>u>H))HH>>>n>>>>>>>)>>>>n>>>H>>>>>>>n>> >HH))>>; >> >>>>>H> >HH>>u Hn>n>> >>>n>>>>n> >>,.,>>>>> >>

A fehrjedenaturcival kapcsolatban sszefoglalan el kell mondan, hogy a denaturci mndig


egy bzonyos proteinfunkci elvesztsvel jr, de
egy fehrjefunkci cskkense vagy elvesztse
nem szksgszeren azonos a denaturci jelensgvel. A protein natv szerkezetben bekvetkezett
kis vltozs eredmnyezheti pl. egy enzim katalitikus aktivitsnak elvesztst, de ez nem felttlenl
jelenti a msodiagos s annl magasabb fok szerkezeli szintek teljes felbomlst.
A biolgiai jelentsget illeten az az elkpzels,
hogy sok esetben a denaturci jelenti a fehrj k
degradcijnak a szablyozst, mert az emszt
enzimek nagy ltalnossgban nem a natv, hanem
a denaturlt fehrjket " ismeri k fel".
Vgezetl, egy elmleti szempontbl figyelemremlt tnyt rdemes mg megemlteni. Nevezetesen, hogy br a fehrjk elvileg szinte vgtelen
sok konfonncit vehetnek fel, a szintzis sorn a
natv konformcijuk hihetetlenl rvid id, a msodperc trt rszei alatt kialakul. Hogy mirt s hogyan, az ma mg kutats trgyt kpezi.

A fehrjeszerkezet megismerst
szolgl metodikk
A fehrjk izollsa a lapvet felttel a szerkezet-funkci megismerse szempontjbL A legjell emzbb tulajdonsgok, amelyek alapjn a fehrjk elvlaszthatk egymstl s ms komponensektl : a mret, az oldkonysg, a tlts s a kt
dsi affinits.
Oldkonysg alapjn trtn izolls: lipide k, sznhidrtok s a l egklnbzbb fehrj k o ldkonysga v ize fzisban, polro vagy apolros o ldszerekbe n, dete rgensek
jelenltben, a pH-rtktl vagy az ionerssgtl fggen,
ms s ms. Ezek a lapj n rszlegesen egymst l e lv laszthatk.
0 Mretek szerinti elvlasztsra alkalmas mdszer e k:
(i) SOS-poliakrilamid g le le ktrofo rzi (ame ly denaturlt krlmnyek kzlt je lle mzi a fe hrje tmegt), (i i)
glszrses kroma togr fia s (iii) ultracentrifugls.
6 Tltstl fgg szeparls: (i) elektroforzis, (ii)
e lektroforzis pH-grdie nsben (izoelektromo fku zls) s (iii) ioncserl kromatogrfi a.
) Ligand (ktdsi) affinits alapjn trtn elvlaszts: sok fehrje f lesg nagy affinitssui ktdik b izonyos

17

kmiai csoportokhoz s gy a nagy affinit sal ktd fehrje elvlaszthat a tbbitl. Ezek a csoportok (lehetnek
szintc likus vegyletek, enzimgtl k vagy szubs..ctrtok,
antitestek) kovalcn. cn n. hordoz anyagokhoz kthctk.
Az n. affinits kro matogr fis mdszerek e lvt a fenliekben rviden isme rtete tt tulajdonsgok kpezik.
A fehrjk a minosav-sszettel nek meghatrozsra a
k rdses proleint izol lni ke ll, majd savas hidro lzis utn
(6 N l ICI, ll OC) az aminosavak io ncserl kromatogr fiva l egymstl e lvlaszthatk ninhidrinne l vagy fluoreszkaminnal mennyisgileg meghatrozha tk.
Az a minosavszekvencia meghat rozsra a feh rje -termin lis a mino avt reag itatni ke ll olya n vegylette l, ame ly
az aminosavval egytt (hidro lz issel) eltvolthat a polipeptidlnctL Az aminosav nagy nyoms fo lyadkkromaIO~,>Tfiva l (HPLC) azonostha t. Egy kvetkez c iklusban
az egy aminocsoporttal rvidlt peptid " j" N-termin lis
aminosa vva l trtnik egy ja bb reakc i . A ciklus tbszr ismte lhet n. a uto matikus szckventorokka l. Az ami nosavszekvenc ia meghat roz t forrada lmasitotta a rekombinns D S-tcchnika: a D S nuklcotidszekvencijbl kvetkezte tni lehet az a mino avak sorrendj re. A D $-szekvenc ia meghat rozsa egyszerbb s esete nk nt pontosabb
rndszcr, mint a direkt ami no avszekven ls, viszont nem ad
informc it a poszttranszlcis mdosulsra.
A polipeptidlncok mestcrsgesen is szinteti.llhatk. A
rndszer lnyege, hogy egy adott aminosav ka rboxilcsoportjt vz ben o ldhatatlan anyaghoz kapcsoljk, ezutn
az o.-aminoe o portjt reagltatj k egy kvetkez aminosav
akti vlt o.-karboxilesoportjval.
Fehrjk dete kt lsra s kvantitat v meghatroz ra antitestek is fc lha zn lhatk. A z enzimkttt immunoassay
(E U SA) s western blot SDS-poliakrilamid gl ha znlata
nagyon elterjedt rne todika. A fehrj k loka lizcij t immun- tluoreszccnc iva l s immuno-e lcktronmikros7kppal
(je lzett antitesttel) lehet kvetni.
Fe hrjk funkc iinak megisme rsre, gy pldul klcsnhatsaik (kt dsei k) lersra gya kran haszn lnak radioaktv izotp je lzsi techni kkat. Ezek leggyakoribb mdszere,
hogy a fe hrj kbe n a tirozinokat s hisztidine ket j ddal ( 1251
vaf,ry/s 131 1) j elezne k s arotn a polipe ptide ket a legkl nbzbb reakc ikhoz hasznljk fe l. A radioaktiv its m rtkbl , loka lizcij bl kvetkeztetni lehet a fu nkcira.
A feh rjk hromdimenzis szerkezet nek a mcgi mersre rntgen-krisztallogr fi t mgncse rnagrezonancit
(NMR) hasznlnak.

Glelektroforzis
A glelektroforzis alapelve az, hogy a tltssel
rendelkez molekulk az ssztltsknek megfelelen elektromos trben az ellenttes tltssel rende lkez elektrd fel vndorolnak. A vndorls
sebessge (v) fgg a molekula tltst l (z), tme-

18

''"'""""'"""""" lm>>>)} >)>>l>m >H)> )>)>)))I>> m>>

gtl s alakjtl fgg srldsi egytthattl (t)


tovbb az elektromos trert l (E):
Ez

v =--

f
A fehrjk elvlasztshoz leggyak rabban olyan
porzus glt hasznln ak, amellyel a proteinek nem
reaglnak s amely egyben molekul aszrknt is
szolg l. A prusok nagysgtl ftiggen a klnbz mret fehrjk vndorl a be folysolhat:
ha a molekula mrete kicsi a prusok hoz kpest,
gyorsan mozog, ha nagy, a fehrje szinte mozdulatlan marad a glben (a prus mrete vltoztathat). Ha a fehrjk denatur ldnak, ntrium-dodecil-szul ft (SDS: 1-15. bra) jelenlt ben, akkor a
fehrjk jl elvlasz thatk egyms tl molekulatmegk alapjn. Az SDS ersen ktdik a pol ipeptid apolro s oldallncaihoz (ltalban egy
SDS-mo lekula jut kt aminosavra), s gy a fehrjnek nagy negatv ssztltse lesz. Ha a fehrje
tbb lncbl pl fel, amelyek et diszulfidhidak tar-

A fEliRJ K F:NZil\1E K SZE RKEZET E, FUN KC IJA

tanak ssze, akkor azok redukcija utn (pl.


merkaptoetanol jelenlt ben) az egyes lncok elvlaszthatk egyms tl s relatv tmegk meghatrozhat. A polipeptidlncok elvlaszts utn lthatv tehetk klnbz, festsi eljrsokkaL
Sok fehrje (br nem az sszes) elektroforetikus
mobilitsa SDS-poliakrilamid glben Jogaritmikusan arnyos a tmegvel. gy, ha ismert molekulatmeg fehrjk (marker ek) is rendelkezsnkre
llnak, a mdsze r klnbz fehrjk relatv molekulatmegnek meghatrozsra is alkalmas. Az
elektroforetikus mobilit s eredmn yt mutatja az
1-1 7. bra.
A mdszer mr O, l ).lg protein detektl st is lehetv teszi s olyan fehrjk, amelyeknek molckulatmege tbb mint kt szzalkkal eltr,
ltalban mr megklnbzte thetk. Az elektroforzise s mdszer nemcsak analitika i, hanem
preparat iv clokra is felhasznlhat.

Izoelektromos fkusz/s

50

30

25
17

- --+

1-17. bra. Az SOS-poli akrilamid glelektr oforzis. Ismert


molekulatmeg fehrjk lthatk az els t pozciban, mg
a hatodikban egy ismeretlen fehtjekeverk komponenseinek
elvlasztsa kvethet . A fehrjeoldatokat a start helyre
(szaggatott vonal} juttatjk. A fehrjk az SDS-nburokbannegatv tltsek, gy a feszltsg rkapcsolsa utn a pozitv
plus fel vndoro/nak. A gyakorlatban az ismert molekulatmeg fehrjket sszekeverik s egy startponthoz juttatjk,
ahol elektroforzis utn elvlnak

Fehrjk elvlaszthatk egymstl azon az alapon is, hogy milyen a savas bzisos aminosav
tartalmuk. Azon pH-rtknl, amelyn l a fehrjk
ssztltse nulla, a fehrjk nem vndorolnak
SDS-me ntes elektroforzis sorn. Ezt a pH-rt ket
izoelektromos pontnak (pr) nevezik , ami jellemz
a fehrjkre. Klnb z tltstartalm polimerekkel (poliam folitokkal) olyan pH-grd iens hozhat
ltre, amelybe n a fehrjk addig vndorolnak,
amg el nem rik az izoelektromos pontjuknak
megfe lel tartomnyt. A fehrjk ilyen alapon trtn elvlasz tst izoelekt romos fkuszlsnak
nevezik.
A mdsze r kombinlhat az SOS-poliakrilamid
glelekt ro forziss el, nagy rzken ysg sztvl st
eredmnyezve. gy elszr izoelektromos elvlasztst vgezne k az egyik irnyba, majd utna erre
merlegescn SDS-glelektroforzist. A mdszer,
amelyet ktdimenzis elektrof orzisne k nevezne k,
alkalmas egy-egy sejtflesg kzel ezer klnf le
fehrjinek elklntsre.
....

Dialzis s

glszrs

A fehrjk knnyen elvlasz thatk kis molekulatmeg vegyletektl dialzis segtsgve!. Az el-

FEHRJK ZERKEZETE

19

jrs lnyege, hogy szemipermebilis membrnon


(pl. prusos cellulz), amelynek prustmri jelentsen kisebbek, mint a fehrjk mrete, a polipeptidek nem tudnak tdiffundlni, mg a prusmreteknl kisebb molekulk szabadon v ndorolnak. A mdszert elssorban fehrjknek ionoktl,
sktl s ltalban kis molekulatmeg vegyletektl trtn e lv lasztsra vagy kicserlsre
hasznljk.
Hasonl elven mkdik a glszrses kromatogrfia, de a dialzisn l sokkal kifinomultabb eljrs.
Ez a mdszer fehrjk egymstl trtn elvlasztst is lehetv teszi s alkalmas a relatv molekulatmeg meghatrozsra is. A mdszer lnyege,
hogy vzben o ldhatatlan, de nagymrtkben hidratlt polimereket hoznak ltre, amelyekben klnbz mret prusok alakulnak ki. A glt ezutn
vkonycsvekbe tltik (oszlopnak nevezik) s r-

1-18. bra. A glszrses


kromatogrfia elve. A klnbz
molekulatmeg
fehrjk keverkt az ,.oszlop" tetejre helyezik, majd
azon tfolyatjk. A kis molekulatmeg peptidek bejutnak az regekbe s gy
tovbb idznek az oszlopon, mint a nagyobbak. A
nagy
molekulatmegek
egyltaln nem frnek be az
regekbe (lsd a szveget
is). Az tfoly oldatot az
"oszlop" aljn gyjtik (pl. 1
ml-es trfogatokban), amelyeket frakciknak neveznek. Vgl az egyes frak
cik fnyelnyels mrtkt
meghatrozzk fotomterrel 280 nm-nl (A 280) . Az
abszorbci arnyos a fehrjekoncentrcival

rtegezik a krdses fehrjeo ldatot Egy hatrrtknl nagyobb molekulatmeg fehrjk nem
tudnak belpni a prusokba, azok me llett gyorsan
thaladnak, mg a kisebb mretek be lpnek, gy
tovbb idznek az oszlopon (! -18. bra).
A glszrs sorn (az elektroforz issel ellenttben) a molekulk tltse nem, alakjuk viszont lnyegesen befolysolja vndorlsuk sebessgL A
mdszer ugyan alkalmas a relatv molekulatmeg
meghatrozsra, de figyelembe kell venni, hogy ez
csak globulris fehrjk esetn rtkelhet (az elnyjtott alak polipeptidek gy vise lkednek, mintha nagyobb molekulatmegk lenne a vals
rtknl). Br a mdszcr alkalmas fehrjk egymstl trtn elvlasztsra, felbontkpessge
nem olyan j, mint a glclektroforzis, viszont nagyobb mennyisg fehrje izollsa rhet e l vele.

hromfle
feh~e

keverke

frakcik szma

uuuu
frakcik (kmcsvek mozgsirnya)

20

>>mmmm>>>mmm>m>n>n>m>m>m>>>>>>>>

Ioncserl

s affinits kromatogrfia

Ha egy fehrje pH 7-nl pozitv tlts, akkor ltalban ktdik olyan szilrd fzis "oszlophoz" ,
amelyen negatv tlts csoportok vannak kovalensen rgztve (kati oncserl kromatogrfia), mg
a negatv t lts fehrjk nem ktdnek hozz. Ez
a tulajdonsg lehetv teszi a fehrjk tltstl
fgg elvlasztst, illetve izollst. Ezutn (ha a
pozitv tlts fehrjre van szksg) a kttt protein vi sszanyerhet elcival; amely azt jelenti,
hogy nvekv skonceotrcival (pl. NaCl) vagy a
pH emelsvel a fehrje levlaszthat az oszloprl.
A Na+ koropetl a fehrje pozitv tltsvel , amelyen keresztl az az oszlophoz ktdik. Minl kisebb egy adott fehrje pozitv tltse, annl
gyengbb a ktdse s annl alacsonyabb
skoncentrcival vlaszthat le. gy nemcsak a
pozitv tlts vlaszthat el a negatv tltstl ,
hanem a pozitv tltsek is rszben szeparld-

A FEHRJK S ENZIMEK SZERKEZETE. FUNKCIJA

hatnak egymstl. Negatv tlts fehrjk


viszont, a fentiekhez hasonl elvek alapjn, pozitv
tlts (anioncserl) oszlopokhoz ktdnek.
Az affinits kromatogrfia mdszer elvlasztsi
elve, hogy ha egy fehrje nagy affinitssal megkt
egy msik molekult (ami lehet pl. glukz vagy
peptid, vagy egy szintetikus vegylet is), akkor, ha
ezt (pl. aszintetikus vegyletet) kovalensen hozzkapcsoljuk egy oszlophoz, ahhoz a krdses fehrje nagy affinitssal ktdni fog, mg a tbbi fehrje
nem. Ezutn az oszlophoz kovalensen kttt vegylet ktetlen formjval (magas koncentrciban) szabadd lehet tenni ("eluls") a krdses
fehrjt, hisz a ktetlen molekula koropetl a kttte!. Vgl a szabad vegylet (ligand) dialzissei
eltvolthat az izollt fehrjtL Az elci egy
msik lehetsges mdja, hogy a nagy affinitssal
kttt fehrjt reverzibilisen denaturljuk (pl.
pH-vltoztats); gy annak affinitsa lecskken, s
nem ktdik tovbb az oszlophoz.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatok rt s kritikai megjegyzsekrt a


Dr. A rnyi Pternek, Dr. Krajcsi Pternek s Dr. Szikla Krolynak.

szerz

ksznetet mond

Ajnlott irodalom
Biochemistry, Ed. L. Stryer. W . H. Frceman and Cornpany New York, . Y. USA, 1988.
Biochemistry, Ed. J. D. Rawn, cil Patterson Publisher, Burlington, . C. USA, 1993.
Principles of Biochcmi try, Eds. A. L. Lehninger, D. L. Nelson, M. M. Cos, Worth Publishcrs,

ew York, NY, USA, 1993.

Enzimek

.2.

FaragAnna

Az enzimek katalitikus funkcija


Az l szervezetben nagyon kevs kmiai reakci megy vgbe nmagtl, br a kiindulsi anyagok s vgtermkek termodinamikai paramterei
lehetv tennk a reakcit (a reakcihoz tartoz
szabadenergia-vltozs rtke negativ, lsd 2.1 . fejezet). Az l szervezet krlmnyei kzrt (az
lettel sszeegyeztethet hmrskleten, a fldi atmoszfra nyomsviszonyai mellett) azonban ezek
a reakcik nmagukban rendkvl lassak lennnek, meggyorstsukhoz katalzisre van szksg. A
katalzist enzimeknek nevezett febljk vgzik,
amelyek Lervidtik a kmiai anyagok talakulshoz szksges idt, egy-egy reakci sebessgt az
12
adott krlmnyek kztt 109- 10 - szeresre [okozhatjk.
jabban megfigyeltk, hogy nhny egszen specilis biokmiai folyamatban bizonyos ribonukleinsavmolekulk is
kpesek a kataliztor feladatt elltn i (" ribonukleinsavak
mint enzimek"). A katalitikus kpessgekkel rendelkez ribonukleinsavakat " ribozim"-nek nevezik. Az ismert
ribozimek kzl hrom tpus nmaga tszerkesztdst katalizlja, de van egy o lyan tpus is (ribonuklez P), amely valdi kataliztornak tekinthet. Mindazonltal j hatsfokkal
kizrlag RNS-molekulkon vgbemen reakcii katalizlnak a ribozimok. Felfedezsknek az evolci molekulris
mechanizmusval foglalkoz elm letek szempontjbl nagy
jelentsge van, az evolci sorn azonban a 20-fle pt
el embl ll fehrjk szerkezete sokkal alkalmasabbnak bizonyult az lszervezetben foly katalzisre.

A klnbz fehrjk szerkezete egyttesen igen


nagy varicis lehetsgeket rejt magban, gy a

legklnbzbb kmiai anyagok szmra is rendelkezsre llhat olyan febrjemolekula, amely az sszes lehetsges intermolekulris erk ignybevtelvel - megkti , egymshoz kzeli s megfelelen orientlt helyzetbe hozza a reakciban
rsztvev partnereket (szubsztrtokat) s megknnyiti a meglv kmiai ktsek bontst s
jak kialakulst.
A szubsztrt(ok) s kialakul vgte1mk(ek) stabil kmiai szerkezete kztt az talakul molekulnak egy n. tranzcis (tmeneti) llapotba kell
kerlnie, amelyben tmenetileg mind a kiindulsi
szerkezethez, mind a vgtermk szerkezethez tartoz energiaszintnl magasabb energiaszintet r el.
A tranzcis llapot elrshez szi.iksges tmeneti
energiaszint-emelkeds a gtja a reakcinak. Ha
magas az energiagt, akkor nagyon lass a reakci,
mert idegysg alatt a molekulknak csupn kis
hnyada kpes szert tenni a szksges energira.
Az enzimek szerkezetnek bizonyos rsze pontos
kiegsztje a tranzcis llapotban lev szubsztrtja(i) szerkezetnek, ezltal stabilizlni kpes
a tranzcis llapotot s gy cskkenti az aktivls i
energinak nevezett energiagtat, amely a reakci
gyorsulshoz vezet. Az enzimek ltal vgzett katalzis ltalban ezen elv alapjn folyik (1-19.
bra).

A tranzcis llapotban lev molekula mr nem azonos a


szubsztrttal s mg nem azonos a produktummal, brmelyikk alakulhat vagy visszaalakul hat. Enzi m nlkl nem stabil, izoltni nem lehet. A tranzcis llapot stabilizlsnak
fontossgt a katalzisben az is bizonytja, hogy kisrleti ton
sikerlt o lyan immunglobuli n antitesteket produklni, ame-

22

)))))))))))H)>>n>>>>>>n>>>>>H>>h>>>>)H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>H>>>>>>>>>>>>>>>

A FEHRJK ENZI:'\I EK ZERKEZE TE, FUNKCIJ A

aktivlt llapotnak
megfelel legmagasabb
energiaszint

kiindulsi
anyag (S) -

1-19. bra. A nem katalizll reakci


s az enzim ltal katalizll reakci
sorn kialakul energiaszi ntek. A
!!.G-rtk a kiindulsi anyag s vgtermk szabadenergia-tartalma kzti klnbsg, amely a reakci irnyt
megszabja. A reakci sebessgl az
aktivlt llapot elrshez szksges
legmagasabb energiaszint hatrozza
meg, ez minl kisebb, annl gyorsabb
a reakci. E s E. a nem katalizlt, illetve kataliz/t reakci aktivlsi energijt jellik

~~!_-_-_-_-_----~----_-_-_-_ -~ -- vgtermk (P)


reakci

koordinta

lyeknek antignt kt felszne pontos kiegsztje egy-egy


molckula tranzcis llapotnak megfelel szerkezetn ek, s
gy az antitesthez ktd antign idegy sg alatt okkal nngyobb vals7in. ggel fordul el tranzcis llapotban, mint
szabadon. A7 ilyen antitest ("abzim") k pes katalizlni a
m egle lel moleku la ta lakulst, noha credelileg nem cnzimfe hljc.

Az enzimek szerkezet e olyan mrtkben specializldott egy-egy bizonyos molekulval trtn


kapcsolatra, hogy csak azzal nagyon analg szerkezet molekul t kpes fe lisrnemi s mr nagyon
kis klnbsgek (mint pl. a diasztere oizomre k
kzti klnbsg) esetn sem jn ltre a kapcsolat.
Ezrt az enzimek igen specifikusak a szubsztrtjukra nzve. Ugyancsa k igen specifiku sak
abbl a szempon tbl, hogy egy adott enzim egy
adott molekul nak csak bizonyos talakul st kpes katalizlni , msfajta reakciho z egy msik fehrje szksges.
Minthogy az enzimek kizrlag ef,>)' bizonyos reakci aktivJsi energij t cskkent ik, de nem vltoztatjk meg a szub ztrtjaik, illetve produktumaik kezdeti s vgllapo thoz tartoz termodinamikai paramte reket, nem vltoztatj k meg a reakci egyenslyi llapott. Egy enzim mindkt
irnyban kpes meggyorstani a reakcit (vagyis a
szubsztrtok talaku lst produktu mm, illetve a
produktu m visszaalakulst szubsztr tt), a reakci tnyleges irnyt nem a mkd enzim, hanem
a kiinduls i s vgllapo t kzti szabaden ergia-vl-

tozs irnya hatrozza meg. (A szabadenergia-vltozsnak van a kiinduls i anyagok s vgtermkek


koncentrcijtl fgg kompone nse is, lsd 2. J.
fejezet). Az lszervezetben az enzimek ltal katalizl t reakcik nett eredmny ket tekintve mindig
a szabaden ergia-cs kkens irnyban mennek
vgbe. Ez nem aztjelent i, hogy az lszervezetben
nem mehetnek vgbe olyan reakcik, amelyek nmagukba n szabaden ergia-nv ekedsse l jmnak,
csak azt jelenti, hogy egy ilyen tpus reakcihoz
mindig kapcsol dik egy msik reakci is, amely
viszont szabadenergia-cskkenssei jr (kapcsolt
reakcik). Az enzimek szerkezete megengedi,
hogy rajtuk tbb, klnfle kthely egyszerre,
koordinltan funkcion ljon s ezrt lteznek o lyan
enzimek, melyek tbb reakcit kpesek sszekapcsolni. Az talakuls irnyt ilyenkor az egyttes
reakcik nett szabaden ergia-cs kkense hatrozza meg.

Az enzim-s zubsztr t komplex kialakulsa


A szubsztrtok az enzim szerkezet nek egy specilis rgijhoz ktdnek (szubsztrtkt hely),
amely az n. aktv helyhez tartozik. Az aktv helyhez tartoznak mg azok a katalitikus csoportoknak
nevezett aminosav -oldalln cok is, amelyek rszt
vesznek a szubsztr tok talakts nak folyamatban. (Vannak olyan enzi mek is, amelyek mlkd-

ENZIM EK

))>H))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

skhz prosztetikus csoportokat vesznek segtsgl. Ezek kis molekulatmeg, nem polipeptid
termszet molekulk, igen sok kzlk vitamin
termszet anyag szrmazka. Az enzimre jellemz prosztetikus csoport ugyancsak az aktv helyhez
ktdik. Vannak olyan enzimek is, amelyekben
egy fmion is fontos szerepet jtszik az aktv hely
funkcijban .) Az aktv hely felptsben az enzim szerkezetnek csak kis rsze vesz rszt. Azok
az aminosav-oldallncok, amelyek az aktv he lyet
alkotjk, a polipeptidlnc elsdleges, lineris szerkezett jelent amjnosavszek venc iban gyakran
egymstl tvol he lyezkednek el s csak az enzim
harmadlagos szerkezetnek kialakulsako r kerlnek egyms kzelbe s hozzk ltre azt a pontos,
hromdimenzis struktrt, amely az aktv he lyet
jelenti. Az enzim szubsztrtkt helyt alkot oldallncok s a szubsztrt kztti kapcsolatot gyenge, reverzibilis klcsnhats ok (elektrosztatik us

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>>)))))))))>n))U)~))))))>)

23

ktsek, hidrognhidak s hidrofb klcsnhatsok) sokasga biztostja.


Az akt v hely az ismen szerkezet e nzimek esetn a.t enzim harmadlagos szerkezete ltal alkotoll rsbe n vagy nyl sban helyezkedik cl, a szubsztrtok ktdsekor a vz
kizrdik e rsbl . hacsak nem vesz rszt pannerknt a reakciban.

Az aktv hely szubsztrtot kt rsze a szubsztrt


szerkezetnek pontos trbeli kiegsztje, ez az
a lapja az enzim specificitsn ak. Az el s enz im- szubsztrt kapcsolattal foglalkoz elmletek
ezt a kapcsolatot mechanikusan olyannak kpzeltk, mint amilyen a zr s a hozz tartoz kulcs
kapcsolata. A legtbb enzim aktv he lye azonban
nem teljesen merev szerkezet s nem is teljesen
preformlt A szubsztrtot kiegszt (komplementer) szerkezet ppen azltal jn ltre, hogy a
szubsztrt s az enzim egyes aminosav-old allncai
kztti klcsnhatso k rvn a szubsztrt ktdse
hozza ltre az egymst kiegszt csoportok pontos
illeszkedst, a szubsztrt ktdse mdostja az
enzim szerkezett az aktv hely kzelben. Az enz im- szubsztrt klcsnhats lta l induklt illeszkedst (induced fit) egy sor enzim csetn klnbz fiz ikai mdszerekkel : spektroszkpi val,
rntgen-krisz tallogrfival , magmgneses rezonancia vizsglatokka l, elektron-spin rezonancival
stb. bizonytani lehetett.
Ma mr a legtbb enzimet (fehrjt) nem tekintik rideg,
mozdulatlan szerkczetnek. hane rn gy vli k s erre bi7onytkok is vannak. hogy egy enzimfehrje tbb, meghatrozott.
termod inamikailag megengedett konfonnciban is elfor
dulhat, szabad llapotban rnozog e7en llapotok kztt, s a
nat v llapot lulajdonkpen ezen megengedett kanformcik
s zesgc.

A szubsztrt s a szubsztrtkt hely o ldallncai


kztti klcsnhats a szubsztrt szerkezetben is
torzulst okozhat, ez a torzuls is hozzjrulhat a
tranzcis llapot kialakulsho z (1 -20. bra).

1-20. bra. A szubsztrt enzimhez val ktdse a


kulcs-zr modell szerint, illetve az induklt illeszkeds
alapjn. {a) Kulcs-zr mode/1: a szubsztrtkt hely trben
pontosan meghatrozott szerkezete mr az enzim szabad llapotban is pontos kiegsztje a szubsztrt szerkezetnek.
{b) Induklt illeszkeds (induced fit) : a szubsztrt s a
szubsztrtkt helyet alkot egyes csoportok klcsnhatsa
hozza ltre a komplementer szerkezetet

A katalzisben szerepet jtsz

tnyezk

Ma mr igenjl ismerik egy sor enz im ltal katalizlt reakci esetn az enzim aktv helyt alkot
aminosav-oldallncok pontos szerept a szubsztrt
ta lakulsban. A legtbb reakci lnyegben n-

24

>>>>>>>>))>))))))))))))))))))))>))))>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>)>))>>>>>>>)))>>>>>>>>>

A FE HRJ K S E ZIMEK ZE RKEZETE, FUNKCIJA

A reakci

c. .

'

RNS...
pirimidin bzis

OH

"

...RNS

RNS...
pirimidin bzis

2. tredk

OH
1. tredk

OH

"

... RNS

1-21 . bra. Sav-bzis katalzis mechanizmusa a ribonuklez enzim aktv helyn. A pancreas-ribanuklez a ribonukleinsav
molekulkat gy hastja rvidebb molekulkra, hogy egy pirimidinbzist tartalmaz nukleotid ribznak 3'0H-ja s a szomszdos
ribz egysg 5'0 H-ja kzti tosztodiszter ktst az 5'-oldalon hidrolitikusan elbont. A ribanuklez aktv centrumban kt hisztidin
oldallnc, az aminosavsorrendben a 12. s 119. helyen lev kt csoport vgzi a sav-bzis katalizist. A His 12 a reakci els lpsben bzisknt mkdik s a toszfodiszterkts 3'-oldaln lev ribz 2'0H-jtl protont von el. A His119 viszont savknt viselkedik

ENZIMEK

25

RNS...

0
o/~

pirimidin bzis

0 -

" p ,f'

His,+ - N -

t19

O
"'

C H2

l.

"

OH
...RNS
1. tredk

RNS ...

o
Hls119- N:

"

pirimidin bzis

"

... RNS

o
2. tredk

RNS...

O
His1 ;<1- NH

OH

pirimidin bzis

OH

HO - P = O

o
s protont ad t, aminek kvetkeztben a foszfodiszterkts az 5'-oldalon
elhasad. Az j szabad 5'0H-val rende l kez
RNS-tredk disszocil az enzimrl, a foszfodiszterkts 3' oldaln lev ribzon
pedig kialakul egy 2'-szter-kts is (ciklikus
2',3'-foszft kpzdik.). A katalzis msodik lpseknt a His mkdik bzisknt
s protont vesz fel egy vzmoleku ltl, amely119
nek maradka megbontj a a ciklikus foszftsztert, mikzben a His most mr savknt
12
viselkedik s visszaadja a protont a ribz 2'
poziciban lev OH-jnak. Igy mr disszoci lhat az enzimrl a msodik RNS-tre
dk is, amely 3'-vgn foszftsz tert tartalmaz

26

FEHRJ K S ENZIM EK SZERKEZF..T E, F NKC IJ

hny fontos rszfolyamaton, illetve azok kombinciin alapul. Ezek kz tartozik tbbek kztt a
sav-bzis katalzisnek nevezett folyamat, a kovalens katalzis, az entrpia effektus.
ltalnos savnak, illetve ltalnos bzisnak nevezik a gyengn disszocil csoportokat, ltalnos
sav mindcn csoport, amely az adott pH-n s adott
krlmnyek kztt protont tud leadni s ltalnos
bzis minden csoport, amely protont tud felvenni.
A fi ziolgis pH-tartomnyban az egyik legfontosabb ltalnos sav a hisztidin protonlt formja,
mg a nem protonlt hisztidin ltalnos bzis.
Ugyancsak ltalnos sav a cisztein SH-csoportja, a
tirozin OH-csoportja vagy a lizin E-amino-csoportjnak protonlt f01mj a, mg ltalnos bzis ezen
csoportoknak proton nlkli formja vagy a
glutaminsav, aszparaginsav peptidktsben nem
szerepl karbox il-csoportjnak disszocilt alakja.
Sav-bzis katalzis sorn az ltalnos savak
protonlni kpesek a szubsztrt valamely csoportjt, mg az ltalnos bzisok protont vonzanak a
szubsztrt egy msik csoportjtl. A sav-bzis katalzisre j plda a pancreas ltal terme lt
ribonuklez enzim mkdsnek mechanizmusa
(1-2 1. bra).
Kovalens katalziskor bizonyos enzimek aktv
helynek egyes aminosav-oldallncai (pldul a
szerin-oldallnc) vagy az enzimhez kt tt
prosztetikus csoport tmenetileg kovalens ktst
ltesthetnek a szubsztrttal. Ez az enzimhez vagy
prosztetikus csoporthoz kovalensen kttt intermedier labilisabb, mint az eredeti szubsztrt. A katalzis utn az enzim eredeti szerkezete helyrell. A
kovalen katalzisre j plda a kimotripszin nev,
fehrjt bont enzim aktv helynek m kdse
(1-22. bra).

kicsi. Az enzimhez trtn ktdskor viszont ppen a megfe l el poziciban kerlnek egyms kzelbe a reagl partnerek.
Az enzimek egy j elents rsze frniont tartalmaz
(metalloenzimek) . A fmion lehet csupn az enzim harmadlagos szerkezett stabilizl passzv tnyez, azonban igen gyakran aktv szerepetjtszik
a katalzis fo lyamatban. Rszt vehet a szubsztrt
ktsben vagy a reakci intermedierjeinek a stabilizlsban. A frniont tartalmaz enzimek egy
jel ents csoportja oxido-redukcis reakcikat katalizl, amelyekben a fmionnak alapvet szerepe
van.
Az l sejteken bell tbb enzim nem nllan
mkdik, hanem multienzim komplexek formjban. Olyan enzimek, amelyek egymssal sszefgg reakcikat, reakcisorokat katalizlnak,
gyakran szoros kapcsolatban llnak egymssal. Ez
aszoros kapcsolat Lehetv teszi, hogy az intermedier molekulk (vagyis az egyik enzim produktuma, amely a kvetkeznek a szubsztrtja) az egyik
enzim aktv hel yrl kzvetlcnl a msik enzim
aktv helyre kerlhetnek, s gy kis mennyisg
intermedier molekulval is gyors a reakcisorozat
Szlssges esetben nem egymshoz szerosabban
vagy lazbban kapcsold klnbz enzimmolekulk alkotjk a multienzim rendszert, hanem
egyetlen polipeptidlnc rendelkezik tbb klnbz aktv hellyel. (Ez utbbi tpus multienzimek
jellegzetes kpviselj e pldul az em lsk zsrsavszintzist katalizl enzim vagy az Escherichia
coli baktrium DNS-polimerz r enzime.)

A feh rjke t bont enzimeket protet:oknak nevezik. Aktv


helyk je ll em z. fontos szcre pet bet lt komponen e alapjn
megk lnb71etnek szerin -, cisztein-, aszpa ragin av-
metalloprotezokat. Akimotripszina sze r io- protezok kz
tartozik, az ltala kata li7lt reakci mec ha n i zmusaje ll e mz a
tbbi szerin-proteL ltal katalizl t reakci mechanizmusra
is.

Az enzimeket egyszerbb azonostsuk cljbl,


az ltaluk katalizlt reakci jellegeszerint hat osztlyba soroltk. A hat osztly mindegyike alosztlyokat is tartalmaz, amelyek ugyancsak tovbbi
csoportokra oszlanak. Az osztlyokat, alosztlyokat, csoportokat s ezeken bell magukat az egyes
enzimeket arab szmokkal jellik, egy-egy enzimet ilyen mdon ngy szm hatroz meg (pldul
az alkohoi:NAD-oxidoreduktz enzim szma
l. l. l. l.).
Az enzimek szisztematikus nevben elbb a
szubsztrt(ok) neve, majd a katalizlt reakci (-z

Az entrpia effektus tbb szubsztrtos reakciknl rvnyesl, s a rendszer rendezetlensgne k


tmeneti cskkentst jelenti . Ha kt szubsztrt o ldatban van, annak valsznsge, hogy megfele l
orientciban kerlnek egyms kzelbe, nagyon

Az enzimek osztlyai

ENZIMEK

vgzdssel) szerepel. A hat nagy osztly a kvetkezk szerint csopo rtostj a az enzim eket

O Oxidoreduktzok. Az ebbe az osztl yba sorolt


enzimek mind oxid cis-r edukc is reakcikat
katalizlnak, a kln bz aloszt lyok at a klnb z mechanizmussal mkd enzim ek alkotjk.
Pldul:
etanol + NAD +H acetal dehid + NAD H + W.

6 Transzferzok. Az ebbe az osztlyba sorolt enzimek funkcionlis csopo rtokat viszn ek t


egyik szubs ztrtrl a msikra (vagy ugyan azon
szubs ztrt egyik csoportjrl a msikra). A klnbz aloszt lyok at a klnbz tpus funkcionlis csopo rtok tvite lt katali zl enzim ek
kpezik.
Pldul:
gluk z +

ATP~

gluk z-6-fo szft + ADP.

A foszfotran zferz aktivitssal rendelkez enzimek et kinzoknak is szoktk nevezni.


Hidrolzok. Az ebbe az osztlyba sorolt enzimek jelleg zetessge, hogy vz segtsgve l hastana k el kln bz ktseket.

Pldul:
glukz-6-fo szft + H20
anorganikus foszft.

g lukz +

O Lizok. Ezen enzimek ltal katalizlt reakc ik


sorn viz, amm nia, szn- dioxid vagy valam ilyen ms molek ula addik egy molek ulho z,
vagy vond ik el egy molek ulb l.
Pldul:
2-foszfoglicert H foszfoenol-piruvt + H 0.
2

0 Izom erzok. Kln bz tpu izome rizcika t (cisz- transz , aldz -ketz , epimerizci
stb .) katalizl enzim ek.
Pldul:
gluk z-6-fo szft H fruktz-6-foszft.

0 Ligzok. Ezen enzim ek gy kapcsolnak ssze


klnbz molek ulka t, hogy ehhez egyidej
leg magas energij foszftkts hast sbl
szrm az energ ia szks ges.
Pld ul:
glutam t + NH3 + ATP
anorg aniku s foszft.

glutamin + ADP +

Az egyes individulis enzim ek teht sajt (ngy


tagbl ll) szmm al rendelkeznek. Egy-egy ilyen
szm azonb an nem minde n esetb en kpvisel csupn egyet len fehrjt. Az egy bizon yos l l nyben
el.fordul, azono s szubs ztrt(ok) azono s reakcijt katalizl, m elsdleges szerkezetk ben egymstl kln bz enzim eket izoenzimeknek
nevez ik. Az izoen zimek kln bzhe tnek egym stl szab lyoz sukba n, a sejten belli elhely ezked skbe n, a kln bz szerv ek vagy sejttp usok
kzti mego szlsukban, az ltaluk katalizl t reakci
sebes sgr e vagy a szubs ztrtj ukhoz val viszonyukrajell emz kvant itatv param terek ben, stabilitsukban stb. Napja inkba n igen sok enzimrl
derl ki, hogy nem egyetlen fehrje, hanem izoenzimek formjban van jelen.

Koenzimek s prosztetikus
csoportok
Az enzim ek egy jelents r ze katalitikus funkcija betltshez egy koenzimnek nevez ett segdmolek ult ignyel. A koenz imek ltalban hstabil , kis mol ekulatmeg anyag ok, gyakran
olyan molek ulk szrm azkai, amely eket az embe ri szervezet egyl taln nem vagy csak kis menn yisgben kpes ellltani s ezrt vitam inkn t a
tpllkbl vesz fel. Ha a koenzim s enzim kapcsolata nagyon szoros, a koenz imet prosztetikus
csoportnak nevez ik. (Az gy kialakul komplex a
holoe nzim, mg a prosztetiku s csoportjtl megfoszto tt, inaktv enzim az apoenzim). A prosztetiku s csopo rt s az enzim kztti kapcs olatot
szlssges esetek ben kovalens kts biztos
tja
(pldul lipons av, biotin esetb en), msko r a szoros kapcs olat kovalens kts nlkl is ltrej n. A
koenzim s enzim kapcs olatn ak msik szlss-

28

>H>)))))) >H)))))))))>)>> )))))))))))))))))) ))>)>))>)n> )))H)))))))>))>

>>>>))

>>)))))))))))) >)

A FEH RJ K ENZIME K SZERKE ZETE, FUNKCI JA

o
ll
AsP102 -c-o ... H
l

HO"

<( /

Ser" ,

H-O
R' -

'

N- C- R

ll

o
ll

Asp 102 - C -

o- ~

H
is"-( _)

'-H
R' - N

l
H

Ser19s

C- R

ll

ENZIMEK

29

coo

Ser

l
H- O- C- R
l

tetraderes
tranzcis llapot

"o

Ser 195
/

coo

HO-C - R

ll

o
t
1-22. bra. Kovalens katalzis a kimotripsz in aktiv helyn. A kimotripszin fehrjk peptidkts
f hidrolitikusan bont enzim,
amely katalitikus centrumban reaktv szerin oldallnco t tartalmaz (szerin-pro tez). A katalfzis
sorn tmenetileg a reaktiv
szerin- (Ser195) oldallnchoz kovalensen ktve tartja az egyik fehrjetredket. Ahhoz, hogy a Ser
195 reaktlv legyen, az aktv helyhez tartoz ms csoportok, egy aszparaginsav- (Asp 10z) s egy hisztidin- (His ) oldallnc kzremk
dse is szksges. A (pH
57
7,4-en) disszocilt llapotban lev Asp 102 protont von el a His5rtl, ez viszont a Ser -tl von el
protont. Az ilyen mdon reaktiw
195
tett szerin megtmadja a szubsztrtban lev stabit peptidkt st s a karbonilcsoportot tartalmaz
tredkkel instabil kovalens ktst ltesit (instabil acil/t enzim kpzdik), mg a peptidktsben lev nitrogn oldalhoz tartoz
tredken szabad NHr vg alakul ki s disszocil az enzimrl. A Ser19s-hz instabil szterktssel csatlakoz msik tredk
hidrolitikus hasitsa a reakci
leglassabban vgbemen lpse. Egy vfzmolekula megbontja ezt az szterktst, ennek eredmnye
knt az jonnan kialakul
szabad karboxilcsoporttal rendelkez msodik tredk is disszoci/hat az enzimrl, mg a vzbl
szrmaz proton helyrel/Ifja a
katalitikus helyhez tartoz csoportok eredeti llapott

ges esetvel tallkozu nk olyankor , amikor a koenzim sokkal lazbb, asszocicis-disszocicis viszonyban ll az enzimme l, gy viselkedik mint egy
szubsztrt (leggyakrabban gy viselkedi k, pldul,

a NAD+, NADP ' , tetrahidrofolsav). A biokmiai


reakcikb an leggyakrabban el fordul koenzimcket az 1-1. tblzat foglalja ssze.

))

)))))))))))>))))))))))))))))))))l

))))))~ l)'))))>)))t))))))))))

30

)))))HU))>l)t)))n)U))))))))H))

1-1. tbl zat. A leggy akrab ban


_
~oenzimek s ~zerepk _
Koenz im

mkd

' Reakc i (a koenz im ltal


szllt ott csopo rt)

-l
Nikotinsavamid-adeninl dinukleotid (NAD)
L (niacinszrmazk)

hidrognatom s elektro n

Nikotinsavamid-adenindinukleotid-foszft
(NADP)
1 (niacinszrmazk)

hidrognatom s elektron

l flavin-mononukleotid

hidrognatom

(FMN) (riboflavin,
8 2 -vitamin-szrmazk)

1 hidrognatom

l
l
_J
l

fiavin-adenin-dlnukleotid
(FAO) (riboflavin,
8 2-vitamin-szrmazk)

koenzim Q

hidrognatom

!iamin-pirofoszft (tiamin ,
8 1-vitamin-szrmazk)

aldehid

koenzim-A

aci lcsoport

aci lcsoport

liponsav

l
alkilcsoport

kobalamid (kobalamin,
l Bwvita min-sz rmaz k)
biotin (B-vitamin-csoport)

szn-dioxid-fixls

piridoxl-foszft (piridoxin,
8 6 -vitamin-szrmazk)

aminocsoport

l tetrahidrafolsav
l

J
J

l (pantotnsavszrmazk)
r
~

(folsavszrmazk)

metil-, metiln-, formil -s


formiminocsoport

A Mic hae lis-M ente n-m ode ll


Az enzim- szubs ztrt komp lex ltezsnek el s
bizonytkt, mr jval a modern fi zikokmiai
mdszerek hasznlata el tt, az enzim ltal katalizlt reakci sebes sgn ek az anal zise nyjtotta.
Reakcisebessg (v) alatt az idegysg alatt talakul szubs ztrt vagy idegysg alatt kpzd
produktum mennyisgt rtjk. A nem katali zlt
kmiai reakcik sebes sge a reakc iban rszt vev
anyag(ok) koncentrcijnak a fl.iggvnye, a rea-

JA
A FEH RJK . El\ZIM EK SZER KEZE TE, F l\KCI

gl anyag ok koncentrcijt emel ve a reakci sebessge fo lyamatosan emel kedik (a krlmnyek


ltal meghatrozott sebessghatrig). Egy enzim
ltal katalizlt reakci esetn ms a helyzet. Termszetesen a katalizlt reakci sebessge sokkal
nagyobb, mint a nem katalizlt, azonban egy adott
a reakcimennyisg enzim jelen ltbe n vizsg lva
se egy
emel
nak
t, a reagl anyag koncentrcij
bizonyos koncentrcitartomny felett (telitsi
konc entr ci) mr nem okoz szrevehet sebessgn veke dst fl yenk or a rendszer megkzelt
leg az elrhet maximlis reakcisebessggel
(V ma,) mkdik. A maximlis reakcisebessget
akko r ri el a rendszer, ha rninden enzim mole kula
szubs ztrto t kt, azaz enzir n-szu bsztr t komplex
formjban van jelen , nincs tbb szabad enzim ,
minden enzim mole kula "dolgozik". (Elmletileg
ez csak vgtelen nagy szubsztrtkoncentrcinl
kvetkezik be, a teltsi szubsztrtkoncentrcinl
azonb an ez az rtk gyakorlatilag megkze l thet .)
E fltt a telitsi szubsztrtkoncentrci felett mr
hiba adun k tbb szubs ztrto t a rendszerhez, a reakci sebes sgt ez nem fokoz za szreveheten.
(A szubsztrt szem pontj bl nulladrend reakcirl beszlnk ilyenkor, mert a reakc iseb essg ta
ki indulsi anyag koncentrcija tovbb nem befolysolja.) Ha azonban a rendszerben lev enzim
menn yisg t nvelj k, ezzel mr tovbb nvelhetjk a reakc i scbessgt.
n
A telts! mutat konce ntrci fliggs j cllemz minde
ula
molek
feh1je
egy
yben
amel
gre,
olyan biokm iai j elens
nhaegy msik m(llek ult (ligan dot) kt reverzibilis klcs
fehrkpes
ra
cici
diss:.w
gy
s
l,
tsok segitsgve
je ligand kompl ex j n ltre {1-23. hra).

A modell, amely lerja az enzim ek ltal katalizl t


tl s
legegyszerbb reakc i mene tt, L. Michaelis
,
llnek
mode
M. Mententl szrmazik. A lnyege e
hogy a katalzis folyamatnak elkerlhetetlen lpse a speci fikus cnzim- szubs ztrt komplex ltrejtte. Bizo nyos egyszerstsek figyelembevtelvel
a reakc ita kvetkez egyen let rja le:
(l)

Az enzim- szubs ztrt komplex (ES) a szabad enltre (k 1


zi mbl (E) s szaba d szubs ztrtb l (S) jn

ENZIM EK
31

hatjuk azzal a kiindulsi szub ztrtkoncentrciv al, amely et mi lltunk be, s amely melle tt
v izsglni kvn juk a reakc i sebessgL Vizsglj uk meg teht, hogy egy adott enzim koncentrci
melle tt (az ssze s enzim koncentrcija [EJ), az
ltalunk kivlasztott szubs ztrtk oncen trci [S]
mekk ora kezde ti reakciseb essget eredmnyez.
(A reakcisebessg, azaz a v egyenl a produktum
konce ntrci jna k idegysgre es vltozsva l.)

Ol

Q)

Cll
Cll

Q)

.o
Q)

Cll

nem katalizll reakci

n
~

ctl

Vmax B

Ol

Q)

Cll
Cll

~ Vmax B

.rs

VmaxA
-

n
Q)

L.

Vmax A

L . l . .. .

l Ja va lban kezdeti sebess get vizsg lunk s tanj uk magunkat az e l zekben ismerte tett fe lttelekheL. akkor a kivlasztot t nrbsztrtkon centrc inl mrhet v rtk
a
vizsglat tar1am a ala tt nem v ltozik!

A Michaelis- Mente n-mod ellbl lthat, hogy a


produ ktum kpz dsn ek sebes sge az enzimszubs ztrt komplex koncentrci jtl [ES] fgg.

szubs ztrtko ncentrci

1-23. bra. Egy enzim ltal kataliz lt reakci sebess ge


a
szubsztrtkon centr ci fggv nybe n. B grbe esetb
en
az enzim mennyisge ktszerese az A grbhez tartoz
rtknek

v = k, [ES]

(2)

Egy adott [EJ enzim konce ntrci melle tt az enzimmoleku lk egy rsze szabad enzimknt, ms
rsze enzim -szubsztrt komp lexknt van jelen:
(3)

sebessgi lland val), kialakulsa azonban reverzibilis folyamat, az ES komplex szt is eshet szabad enzim re s szubs ztrtra (k 2 sebessgi llandval). Msr szt viszont a produ ktum (P) csak az
ES komplexen keres ztl kpzdhet, az ES komp Lex, talakulsa utn szabad enzimre s produktumra esik szt (k3 sebessgi llandval). Ha a
reakc inak csak a kezdeti sebessgt vizsg ljuk,
amiko r mg nagyo n kevs produ ktum kpz dtt s
ezrt P koncentrci ja nagyo n kicsi, akkor P
visszaalaku lsna k a sebessge gyakorlatila g elhanyago lhat, s az ES-b l (E + P)-v trtn talakulst egyirnyna k tekjnthetj k.
A modcll egyszer kezelsnek ugyan csak fontos feltte lei, hogy a szubs ztrt konce ntrcijnak
az enzim konce ntrcij nl nagys grendekkel kell
nagyo bbnak lennie s hogy a vizsglt idta rtam
alatt az eredeti szubs ztrtkoncen trci hoz kpest
gyakorlatila g elhan yagolhat mennyisg szubsztrt alaku ljon t. llyen fe lttele k melle tt a szabad
szubsztrt koncentrcijt gyako rlatila g azono st-

A reakc it katali zl enz imnk akkor mk dik a


maxim lis sebes sgge l (V ma.,), ba az sszes enzim molekula (E,) enzim - szubs ztrt komplex fonnban van (ilyenkor [ES] = [E,]), a max imlis
sebes sg teht:

(4)
Knn yen belthat, hogy egy ltalu nk vlasztott
szubs ztrtk oncen trci nl mrhc t kezde ti reakciseb essg gy arny lik a lehets ges maxim lis
sebessghe z, ahogy az ennl a szubs ztrtkoncentrc inl
kialak ul
enzim- szubsztrt
komp lex kance ntrci [ES] arny lik az sszes enzim konce ntrcijho z [E,]:
v
[ES]
--=--

v """

[E ,]

(5)

Mi hatrozza meg az enzim- szubsztrt komplex


koncentrc ij t az ltalunk vlasztott szubs ztrtkonce ntrci melle tt? Mint az (l) egyenletb l lt-

>>>>)) >>>>u>>>>H ~t>>}) >>>>>>n >H>)' )Jt>> .,, >>H't> >H> >Jt>>>> >>>>n>> Jt) >n>n))>>>>>>)>)>>> >n>>> >Jt)> n>>>>>)>> >H>))))>>>> >H>>>)) n~>>>>> >>n >hn> HH>>>>n n n Hn >>>H>>> ~ >>

32

hat, ES koncentrcija [ES] attl fgg, hogy


kialakulsnak sebessge hogyan viszonylik elbomlsnak sebessghez. ES csak egyfle mdon
alakul ki, egy k 1 sebessgi llandval, kialakulsnak sebessge a szabad enzim koncentrcijtl s
a szabad szubsztrt koncentrcijtl fgg (feltteleink kztt a szabad szubsztrt kancentrci azonos a kivlasztott szubsztrt koncentrcival):
ES kialakulsnak sebessge = k 1 [E][S]
Elbornlani azonban az enzirn-szubsztrt komplex kt ton is tud. Vagy sztesik szabad enzimre
s szubsztrtra egy k2 sebessgi llandval, vagy
talakul s k3 sebessgi llandval szabad enzim s
produktum kpzdik belle.
ES elbomlsnak sebessge = k2 [ES] + k3[ES] =
(k2+k3)[ES]
A reakci megindulsa utn igen gyorsan bell a
stacionrius llapot (steady state), amelyre
j ellemz, hogy ES kialakulsnak s elbomlsnak
sebessge azonos:
(6)
A stacionrius llapotot ler egyenletbl az enzim- szubsztrt komplex koncentrcija kifejezhet:

ENZIMEK

Helyettestsk be [ES] s [E1] kifejezett rtkt az


(5)-s egyenletbe, majd vgezzk el a lehetsges
egyszers tseket:
[S][E]

vmax

KM
[S][E] + [E]
KM

[S]

=-..::........::-

Ez utbbi egyenlet trendezse utn jutunk a


Michaelis- Menten-egyenlet szoksos formjhoz,
amely szerint:
[S]V ma.
(S) + K 1

V =--..:.:.:..=..:'-

(8)

A klnbz szubsztrtkoncentrciknl mrhet reakcisebessg rtkt egy derkszg hiperbola egyenlete rja le. Vizsgljuk meg azt az esetet,
amikor a reakcisebessg ppen a fele a maximlis
reakcisebessgnek, vagyis
V =

0,5 V ma

0,5 V max.

[S]V ma:<
[S] +KM

trendezve
[S] + KM= 2 [S],

[E] [S] = (k 2 : k 3 ) [ES], vagyis [ES] = [E][S]


k2+ k,
l
kl

A k 2 + k 3 sszefggsbl add rtk ko n sk.


ezt Michaes-konstansnak (KM) nertk,
tans
vezik.
A KM felhasznlsval sszefiiggsnk a kvetkezkpen alakul:
[ES] = [E] [S]
KM
A (3) -as egyenletet figyelembe vve:

( 7)

ilyenkor teht KM= (S].


A Michaelis-konstanst ezek szerint gy is defini lhatjuk, hogy szmrtkileg egyenl azzal a
szubsztrtkoncentrcival, amely meUett egy
adott enzimmennyisg az ltala elrhet maximlis reakcisebessg felt ri el. A klnbz
enzimek KMrtke l 0'7 s l o-2 molJliter kztt van
ltalban s meghatrozott krlmnyek (hmr
sklet, pH, ionerssg stb.) kztt j ellemz az enzim bizonyos szubsztrthoz fzd viszonyra.
(Minl kisebb rtk a KM, annl alacsonyabb szubsztrtkoncentrcinl kpes az enzim "dolgozni".
Fiziolgis viszonyok kztt az enzimek ltalban
a KM rtkhez kzel ll szubsztrtkoncentrciknl mkdnek).
Egy enzim KMs v max rtkt meghatrozhatjuk,
ha megmrjk az enzim ltal katalizlt reakci

A FEH RJ K SZERKEZ ET E

kezdeti sebessgt
rciknl.

33

k lnbz

szubsztr tkoncent-

Ezek meghatroz shoz (teki ntettel arra, hogy a


Michaelis-e gyenletet tbb vtizeddel a szemlyi szmtgpek ltalnos hasznlata el tt kezdtk alkalmaz ni) a derkszg hiperbola et,'Yenlett klnbz lehetsges m6dokon
transzformltk, gy egyenes egyentett alaktottk. Ezzel
egyszerbb s jobban ttekinthetv vlt a KM V"'"" rtkek szmtsa. A sok ismert linearizls i fo rma kzl az itt
bemutatsra kerl ketts reci prok (Lineweaver- Burk-fle)
brzols csupn az egyik lehetsges vltozat, azonban meglehetsen gyakran al kalmazzk . A ketts reciprok rtkhez
gy jutunk, hogy a Michaelis- egyenlet rnindkt oldalnak a
reciprokt vesszk:

K M+ [S]
v

[S]Vnwc

az elvgezhet egyszerstsek utn:


KM l
l
- = - --- + - v
v.... (SJ v"""'

(lsd l - 24. bra)

Az e lrhet maximli s reakcisebessg (Vma-<)


rszben az enzim menny i sgt l , rszben annak
katalitikus kpessgtl fgg. A kata litikus kpessget az tviteli szm j ellemzi, amely azt mondja
meg, hogy egy molekula enzim idegysg alatt
hny mo lekula szubsztr t talaku lst kpes kata-

KM

merede ksg =- 1

vmax

vmax
1

1
[S]

1-24. bra . A Michaelis-Mente n-egyenlet ne k megfelel


s zu bs ztrttelits i grbe ketts rec iprok (Lineweav erBurk-fle) brz olsban

lizlni. (Az tviteli szm a Mi chaelis- Mcnten-m odellben k3-knt szerepel) . A k lnbz enzimek
tviteli szma ltalban msodpe rcenknt O, l
106 kztt van. Az tviteli szm ismeretben egy
enzim koncentr cija (mennyis ge) a maximli s
reakci sebessgbl kiszmth at. Ismert enzimek
esetn (pl. a klinikai laboratriumi gyakorla tban,
gyri ksztm nyek jellemzsekor) az enzim
mennyis gt az enzim a ktivits val szoktk jellcmczni. Ez lnyegben reakcise bessget jelent,
vagyis azt, hogy a jelen l ev enzimme nnyisg szigoran meghatrozott felttelek s pontosan meghatrozot t (lehetleg teltsi) szubsztr tkoncentrci mellett, idegysg alatt mennyi szubsztrt talakulst (produktu m kpzdst) katalizlja. Egysge (U) l mikromo l/ perc. (SI egysge a
catal, l molls a gyakorlatban nem hasznlha t.)
Egy enzim fajlagos aktivits rlleginkbb az enzim tiszttsa sorn szoktak emltst tenn i. Faj lagos aktiv its alatt az egysgny i mennyisg
fehrjre es enzimakt ivitst (mikromo l/ perc/mg
fehrje) rtjk. Egy enzimpre partum fajlagos aktivitsa a tisztts sorn nvekszi k, majd a teljesen
tiszta enzim fehrjre j ell emz rtken megll. A
nveked s oka a szennyez fehrjk mennyisgnek cskkense. (Egy enzim tisztitsa sorn az enzim fehrjb l is vesztnk, de megfelel en
m egvlaszt ott eljrs esetn csak a szennyez fehrj kt l szabadul unk meg, az enzim fehrje jelents rsze megmara d.)
Enzimaktivits mrsekor figyelembe kell venni, hogy az
enzim meghatroz ott krnyezeti felttelek mellett (pH, h
mrsklet, ionerssg , esetleg fmionok jelenlte) mkdik.
Az enzimek akti vitsa egy bizonyos pH-tartom nyban ltalban optimumot mutat, de vannak olyan enzimek is, ame lyek
jl mkdnek egy meglehetsen szles pH-tartom nyban
(am elyben szerkezetk mg nem srl) . Az optimlis pl l a
szubsztrt, illetve az enzim katalzis zempontjb l fontos
disszocil csoportjaitl fgg. A hmrsklet emelse minden kmiai reakci sebessgl fokozza, a fehrjk azonban a
fizio lgisnl magasabb hm rsk leten denaturld nak,
ezrt aktivitsuknak hm rsk l eti optimuma is van. Az enz im- szubsztrt kzlti reverzbilis klcsnhatsokat gyengthetik, illetve a katalzis folyamatt befolysolhatjk a
jelen lev ionok. Fmionok egyes enz imek esetben
kofaktork nt mkdhetnek.

A Michaelis- Menten-modell s az ennek felhasznls val levezetet t egyenlet a l tez legegyszerbb


enzimrea kcira vonatkoz ik, csupn
egyetlen szubsztr tot vesz figyelemb e. A valsg-

34

) U) tHUU> )))) )) ) ) )) >>~~U))))>)>> >UH))))))) H))))))))))))))))>)))))))))>>>)))))))) ))))>))>>))

ban azonban nagyon kevs enzim van, amelynek


csupn egyetlen szubsztrt talakulst kell katalizlnia, a legtbb esetben lega lbb kt szubsztrt
vesz rszt a reakciban. Ezeket a reakcikat sokkal
bonyolultabb rndon lehet csak modellezni, a reakci jellege szerint. Ez lehet szekvencilis, amikor
el bb az egyik, majd a msik szubsztrt ktdik az
enzimhez egy hrmas ke mpiexet eredmnyezve s
az talakuls, majd a produkturna k disszocicij a
is csak a hrmas komplex kialakulsa utn trtnik
meg. A szekvencilis reakcik csoportjban vannak o lyanok, amelyekben a szubsztrtok csak szigoran meghatrozott sorrendben ktdhetnek, s
vannak olyan reakcik, amelyekben a szubsztrtok
k tdsnek sorrendje vl etlenszer lehet. A msik csoportba tartozna k az n. ping-pong reakcik, az ilyen reakcikban az el s szubsztrt k td
st s talakulst kveti az el s produktum
disszoc ilsa s csak ezutn ktdik az enzimhez a
msodik szubsztrt, amelynek talakulsa a mso d ik produktumot eredmnyezi. Ez utbbi reakcitpusnl nem alakul ki hrmas ko mplex.

A FE HRJ K ENZIM EK Z ERKEZETE, F NKCIJA

Tbb szubsztrtos reakciknl a maximlis reakcisebessget teltsi szubsztrtkoncent rciknl


nem a M ichaelis modellb l ismert k 3 hatrozza
meg egyedl , hanern tbb sebessgi konstanstl
fugg. Ezrt ezen reakcik maximlis sebessgnek
jellemzsre a k1 helyett egy ~~~~ -tal jelzett, sszetett sebessgi konstanst szoktak hasznlni. Egy enzim hatkonysgt valamely szubsztrt talaktsakor a ~a.IKM hnyadossal szektk jellemezni.

Az enzimaktivit s gtlsa
Az enzilnek mkdst gtc ini lehet reverzibilisen vagy irreverzibilisen. Reverzibilis gtlskor a
gtl anyag (inhibitor molekula) gyenge klcsnhatsok segtsgvel ktd ik az enzimhez s gyorsan disszocilni tud. Irreverzibilis gtls akkor
kvetkezik be, ha a gtl anyag nagyon ersen,
legtbbszr kovalens ktssel kapcsoldik az enzimhez, ezrt nagyon lassan, vagy egyltaln nem
disszocil az enzimr L

H C-C-CH

E:>-

CH20H

l
l

H3C- C -CH3

:-~-=-----+ ~ CH, - 0 -

+ F- P = O

l
o
l
l

H C-C-CH
3

HF
HC -

~O

l
l

C -CH

o
ll

~ ~- CH,S -CH,- C - NH,


Hl

1-25. bra. Enzimek irreverzibilis gtlsa aktiv centrumuk kovalens mdostsval. (a) Az aktv centrumukban reaktv szer nt tartalmaz enzimek gtolhatk diizopropil-fluor-foszf ttal (vagy ezzel analg mdon hat vegy/etekkel). A
diizopropil-fluor-foszft az enzimet inaktfv diizopropi/-foszforil enzimm alaktja. (b) Az aktiv centrumukban lev vagy az aktv
centrumukon kvl tallhat, azonban a katalitikusan aktv konformci fenntartsa szempontjbl kritikus cisztenoldallncot tartalmaz enzimek gtolhatak alkilezszerekkel (pl. jdacetamlddal), amelyek a ciszteinnel kovalens ktst kpeznek

A FEHRJK SZERKEZETE

))))l))H))))l)))) ))Hl)))))l)H))))))))))))))U))))))))).))))))))))))}))))))))H)))))))))))))))))>)>>>>n>>>H>>>))>)>>>H) >>lo))HH>>)))))))>UHH)

A7 irrever7ibilis gtls egyik "klasszikus" p ldja a katalitikus centrumukban reaktv szerin-oldallnccal rende lkez
enzimek, pl. szerio-protezok (kimotripszin, tripszin stb.).
szterz aktiv its enzimek (pl. az acetilkolin-sztcrt.) gtlsa foszfortartalm szerves vegylete kkel (J-25a bra).
A kata litikus centrumukban cisztein-oldallncot ta11almaz
enzimeket pl. alkilczszcrekkel lehet irrevezibilisen gtolni

(1-25b bra}.
Reverzibilis gtlsok esetn a reakcisebessg
analzise informcit nyjt arra vonatkozlag,
hogy a gtl anyag a szubsztrt enzimhez val ktdst akadlyozza, vagy nem az enzim-szubsztrt komplex kialakulst befolysolja, hanem a
katalzis folyamatt gtolja. Ha a gtl anyag a
szubsztrt enzimhez val ktdst akadlyozza,
kompetitv gtlsrl beszlnk. Ilyenkor a
szubsztrt s az inhibitor verseng egymssal az enzimrt, mert csak egyikk ktdhet az enzimhez.
Ha az enzim- szubsztrt komplex kialakul, az inhibitor nem tud ktdni. A kompetitv inhibitor ezrt
cskkenti az enzim- szubsztrt kialakulsnak valsznsgt egy adott szubsztrtkoncentrcinl,
ha azonban emeljk a szubsztr't koncentrcijt,
az enzim- szubsztrt komplex mgis kialaku l.
Vgtelen szubsztrtkoncentrcinl mr sokkal
nagyobb a valsznsge a szubsztrt ktdsnek,
mint az inhibitornak, ez utbbi valsznsge elhanyagolhat (egy adott, vges inhibitorkancentrci mellett). A kompetitv inhibitor teht
nem vltoztatja meg a vgtelen szubsztrtkoncentrci mctlett kialakul maximlis reakcisebessget (Vma.~ ), azonban ltszlag megnveli a
K M rtkt. Valdi kompetitv inhibitorok az
olyan molekulk, amelyeknek kmiai szerkezete
nagyon hasonlt a szubsztrtra s ezrt az enzimen
a szubsztrt helyre kpesek ktdni. A leghatsosabbak azok az anyagok, amelyek a szubsztrt
tranzcis llapotnak szerkezetre hasonltanak
(tranzcis analgok).
A valdi kompetitiv inhibitorok kzl igen nagy
jelentsge van az orvosi gyakorlatban az n.
antimetabolitoknak (lsd ksbb). A kompetitv
gtls kinetikai kpt azonban nemcsak a
szubsztrtra hasonlt, valdi kompetitv inhibitorok kpesek ltrehozni, hanem ms olyan mechanizmus is, amelyben az inhibitor s szubsztrt
klcsnsen lehetetlenn teszik egyms ktdst
(lsd allosztrikus enzimeknl). A kompetitv gt-

35

ls kinetikai kpe alapjn csak azt lehet lltani,


hogy az inhibitor s szubsztrt klcs-nsen kizrjk egyms ktdst, de azt, hogy az inhibitor
hova ktdik, ms mdszerrel kell meghatrozni.
A reverzibilis gtlsok msik formja a nem
kompetitiv gtls. Ilyenkor a gtl anyag nem a
szubsztrtkt helyhez, hanem az aktv centrum
valamely katalzisben rszt vev csoportjhoz ktdik, vagy ms mdon akadlyozza a katatzist
(pldul a katalzisben szerepet jtsz fmionnal
kpez komplexet). A nem kompetitv gtlst nem
lehet felfggeszteni a szubsztrtkoncentrci emelsvel, ez a gtls a maximlis reakcisebessg
(Vm<L'~) cskkensvel jr, (mintha az enzim
mennyisgt cskkenten), mg a K M vltozatlan
marad. A nem kompetitv gtlst csak a gtlszer
eltvoltsvallehet felfggeszteni (pl. intenziv dializissel).
Egy szubsztrtos enzimeknl nagyon ritka, inkbb a tbb szubsztrtos enzimek bonyolultabb viszonyai kztt elfordul gtlsi forma az
unkompetitv gtls, a gtl anyag ilyenkor nem
ugyanahhoz az enzimforrnhoz ktdik, mint a
szubsztrt. Az unkompetitv gtls jellegzetessge,
hogy ilyenkor mind a Y rnax, mind a K M rtke cskken {I-26. bra).
A gygyszeres terpiban igen nagy jelentsge
van a valdi kompetci alkalmazsnak, azaz
olyan molekulk tervezsnek, amelyek szerkezete hasonlt egy-egy specilis enzim tennszetes
szubsztrtjhoz (vagy bizonyos ms fehrjk - n.
receptorok - termszetes ligandjhoz), s ezrt kpesek elfoglalni annak helyt, s gy megakadlyozni ktdst. Antimetabolitoknak nevezzk az
enzimek termszetes szubsztrtjra hasonlt gtlszereket, amelyek bizonyos anyagcsereutak
blokkolsval fejtik ki hatsukat, s ez a hats
egyes esetekben a gygyt tevkenysgben is felhaszn lhat.

Az enzimaktivits szablyozsnak
mdjai
Az edd i giekb l kitnt, hogy egy l sejtben,
szervezetben vagy akr a kmcsben trtn vizsglatok sorn, adott, konstans felttelek mellett,
kt tnyez hatrozza meg egy enzim aktivitsnak mrtkt. Az egyik tnyez az enzim mennyisge (a jelen lv enzimmolekulk szma), a msik

36

>))))))JJ>t>HHJ>)HH>>n>>>>>>HH >)>)))))>)>>>H)))))HU>)))))))))))l) U))>)))))J)))))))>>))>))))))))))))))) )))))))))))))))>))J)))))))))))))>)))))))

1
[S]

1
[S]

c
v

[S]

1-26. bra. A reverzibilis enzimgtlsok kinetikai kpe


ketts reciprok brzolsban. (a) Kompetitv gtls, (b)
nem kompetitv gtls, (c) unkompetitv gtls. Az 1. szmmal jellt egyenes gtlszer nlkl, a 2. szmmal jelzett egyenes egy kisebb, mg a 3. szm egyenes egy nagyobb
inhibitorkoncentrci6 me/lett mutatja az enzim mkdst.
Kompetitiv gtls esein az 1Nmax vltozatlan, mg az
X-tengely negatv rszn kimetszett 1/KM rtk cskken (vagyis a KM nvekszik). Nem kompetitiv gtls esein az
X-tengely negatv rszn kimetszett 1/KM rtk nem vltozik,
mg az 1Nmax rtk nvekszik (teht Vmax cskken).
Unkompetitv gtls esetn mind az 1Nmax. mind az 1/KM rtk nvekszik (teht Vma s KM rtke cskken)

pedig az egyes enzimmolekulk mkd


snek sebessge. Az l szervezetben az enzimek
mennyisgt egy adott idpontban a krdses enzimfehrje szintzisnek, illetve lebomlsnak sebessge hatrozza meg, e fo lyamatokkal majd a
ksbbi fejezetekben foglalkozunk. A mr megtnyez

)))))))))>>>HH>>>>>)))))))

ENZIMEK

szintetizldott enzirnmolekulk mkdsnek sebessgt (a rendelkezsre ll szubsztrtkoncentrci, koenzim stb. mellett) tbbfle regulcis mechanizmus mdosthatja. A hrom legismertebb ilyen mechanizmus az enzimmkds
allosztrikus szablyozsa, a szablyozs az enzimfehrjk oldallncai nak kovalens mdostsa,
ezen bell elssorban foszfori lci, illetve
defoszforilci tjn s a proenzimek talakulsa
aktv enzimm limitlt proteolzis segitsgvel.
Sejten bell egy-egy enzim vagy enzimcsoport tevkenysgl nagymrtkben el segti vagy ppen lehetv teszi a
kompartmentalizci jelen ge. A kompartmentalizci
aztjelenti, hogy egyes enzimek a sejten bell bizonyos " rekeszekben" helyezkednek el, s e rekeszekben kialaku l loklis
szttbsztrtkoncentrci hatrozza meg mkdsket. A lokli szubsztrtkoncentrci a "rekeszben" gyakran sokkal nagyobb, mintha a szubsztrtolmak a teljes intracellulris trbe
kellene sztdiffundlni. tovbb a "rekcszben'' kpzd
szubsztrtokon nem kell megosztozni egy msik cnzimmel,
amely a rekeszen kvl helyezkedik el s esetleg ugyanazt az
anyagot kpes szubsztrtknt hasznlni. A kompartmentalizci egyszer pldjt mutatjk a sejtorganellumokban elhe lyez ked enzimek, amelyek a ejtorganellum
mcmbrnja ltal hatro lt trben tallhat szubsztrtokkal
mkdnek. Ha egy sejtorganellumban mkd enzim
szubsztrtjnak valamilyen transzportmechanizmussal kell a
rnembrnon keresztl bejutnia az organellum belsejbe, e
transzportmechanizmus szablyozsa kzvetve a kompartmentben lev enzim mkdst is szablyozza.
Kompartmenta lizcis rekesznek" tekintjk a multicnzim
komplexek ltal ltrehozott szerkezetet is, amely akr
scjtorganellumon bell, akr a citoszolban is ltrejhet. Ez a
szerkezet szinte irnytja a kzs intermedier molekult
(amely az egyik enzinmek a produktuma s a kvetkeznek a
szubsztrtja) a megfel e l kata litikus he lyhez, magas loklis
szubsztrtkoncentrcit biztositva a kvetkez enzi mnek, a
.telje ejtre (esetleg a teljes organellumra) vonatkoztatott lnyegesen alacsonyabb intermedier kencentrci mellett. A
multienzim komplexek szervezd e c komplexek egy rsznl nagyon stabil, ms komplexek tagjai lazbb, dinamikusabb klcsnhatsban vannak egymssal.
Fontos komponense lehet a biolgiai szablyozs molekulris mechanizmu nak egy-egy enzim (fehrje) kompartmentalizci helynek v ltoztatsa, a fehrj e sejten
belli transzlokcija, pldul citoszolbl a sejtmagba vagy
citoszolbl a plazmamembrnhoz.

Allosztrikus enzimek
Az enzimek egy igen nagy csoportjt kpez
allosztrikus enzimek a katalzis szempontjbl kiemelt, aktv helyhez tartoz szubsztrtkt helyen

A FEHRJK ZERKEZETE

kvl rendelkeznek mg ms ligand (vagy


ligandok) szmra is kthellyel (kthelyekkel).
Ez a szubsztrttl eltr szerkezet ligand ktsre alkalmas msodik (vagy harmadik stb.) kt
hely az enzimmolekula szerkezetnek az aktv
helytl jl megklnbztethet rszt foglalja el
(allosztrikus kthely), gyakran az aktv helytl
tvol tallhat. Az. aktv hely s az allosztrikus
helyre ktd ligand (allosztrikus effektor) kztti funkcionlis kapcsolatot az enzim harmadlagos szerkezetnek, az enz im konformcijnak a
(allosztrikus
biztostja
vltozsa
konformcivltozs), amely akkor kvetkezik
be, ha a szubsztrtkt helyre vagy az allosztrikus
kthelyre bektdik a megfelel ligand.
A szubsztrt ktdst kisr induklt illeszkeds (induced
fit) ler akor mr emltettk, hogy az enzimek tlnyom
tbbsgnek a szerkezete nem merev struktra, hanem bizonyos mozgsokra kpes. Az allosztrikus konformcivltozs az induklt illcszkedst kisr vltozsoknl
kiterjedtebb, az enzim szcrkczetnck nagyobb rszt rinti.

Tbb polipeptidlncbl (tbb alegysgbl) ll


enzimek esetn a szubsztrtkt hely lehet az
egyik, az allosztrikus kthely a msik polipeptidlncon, a funkcionlis kapcsolat ilyenkor
nemcsak a harmadlagos, hanem a negyedleges
szerkezet vltozsain keresztl is rvnyesl. Az
allosztrikus helyre ktd ligand megvltoztatha~a az enzim szerkezett gy, hogy az a katalzisre alkalmasabb vljon, ilyenkor allosztrikus
aktivtorrl beszlnk. Gyakran azonban ennek
az ellenkezje trtnik, az allosztrikus helyre ktd ligand a katalitikus tevkenysget gtolja
(allosztrikus inhibitor). Mind az aktivls, mind
a gtls tbbfle mechanizmus segtsgvel rvnyeslhet. Az enzimaktivits allosztrikus szablyozsnak fontos jellemzje, hogy az allosztrikus Iigandok ktdse ugyanazon tpus gyenge
klcsnhatsok sokasgn alapul, mint a szubsztrt ktdse, ezrt nyilvnvalan reverzibilis
folyamat. Az asszocici-disszocici ltalban
pillanatszer s az allosztrikus ligand (illetve bizonyos esetekben az allosztrikus ligand s a
szubsztrt) aktulis koncentrcijtl fgg.
Egy allosztrikus aktivtor ltrehozhat olyan
konfonncivltozst, amely elsegtheti a szubsztrt ktdst (megnvelheti az enzim affinitst
a szubsztrt irnt, ilyenkor az aktivtor jelenlt-

37

ben cskken az enzimnek az illet szubsztrtra


vonatkoz K M rtke), vagy segthet a katalzis folyamatban rszt vev aminosav-oldallncok legkialakulsban
orientcijnak
megfelelbb
(ilyenkor nveli a Vmax rtkt). Vannak olyan enzimek is, amelyeknek mkdkpes szerkezete kizrlag akkor alakul ki, amikor allosztrikus
aktivtoruk ktdik hozzjuk. (A legegyszerbb
nek ltsz ilyen mechanizmus az, arnikor az enzim
alapllapotban a szubsztrtkt helyet elfedi az
enzimfehrje egy msik rsze, az allosztrikus
aktivtor hatsra ez a fed rsz elmozdul s szabadd vlik a szubsztrtkt hely. Ez termszetesen csak egy, a lehetsges aktivls i mechanizmusok sokfle vltozatbl.)
Az. allosztrikus inhibitorok ltal okozott gtls
ugyancsak tbbflemdon rvnyeslhet. Elfor
dul , hogy az allosztrikus inhibitor ktdse ltal
ltrehozott vagy stabilizlt konformci nem alkalmas a szubsztrt ktsre. Ezzel a mechanizmussal gyakran egytt jr az is, hogy a szubsztrt
ktdse viszont olyan konformciban stabilizlja az enzimet, amely az allosztrikus inhibitor ktsre nem alkalmas. Ha a ktfle ligand klcsnsen kizrja egyms ktdsnek lehetsgt
(vagy legalbb ersen cskkenti a msik ligand ktdsnek valsznsgt), az allosztrikus inhibitor jelenltben mrve az enzim aktivitst, a
kompetitv gtls kinetikai kpt kapjuk (ltszlag
kompetitv gtls), holott a szubsztrt s a gtlszer nem ugyanazon kthelyrt versengenek egymssal. Az allosztrikus inhibitorok ms csoportja
viszont nem befolysolja az enzim szubsztrtkt
kpessgt, de olyan konfomcivltozst hoz ltre, amely ersen cskkenti a katalzis sebessgt.
A nem kompetitv kinetikt mutat gtlanyagok
kztt gyakran tallhatunk allosztrikus inhibitorokat
A sejten belli anyagcsere-folyamatok sszehangolsban, a klnbz anyagcsereutak sebessgnek szksg szelinti gyorstsban s lasstsban
elsrend szerepe van az allosztrikus szablyozsnak.
A szubsztrttl eltr szerkezet allosztrikus
aktivtorok s inhibitorok hatst heterotrop hatsnak nevezik. Mg a heterotrop hats ltrejhet
egyetlen polipeptidlncbl ll allosztrikus enzimeken is, a tbb azonos polipeptidlncbl ll,
azonos alegysgeket tartalmaz (oligomer szerke-

38

>>n))>>>)))))))))))))))l))) )>>>>U)))))))))H)))))))))) ))))))))))>))U)))))>))>))))) )))))))))))))

zet)

enzimek (fehrjk) esetn az allosztria jelensgnek egy sajtsgos vltozatt, a hornotrop


hatst is megfi gyeltk. A hornotrop hats lnyege,
hogy egyetlen fajta molekula, enzimek esetn
maga a szubsztrt, kpes betlteni az allosztrikus
ligand szerept is. A jelensgnek az oligerner enzimek negyedleges szerkezett rint konformcivltoz s a magyarzata. Ha egy oligerner
enzim egyetlen alegysgnek szu bsztrtkt helyhez ktdik egy ligand, az nem csupn ezen
egyetlen alegysg konformcij t kpes megvltoztatni , hanem a vltozs tterjed a tbbi alegysgre is. Ezrt az a ligand, amely az els alegysg
esetben a szubsztrt szerept tlti be, a tbbi alegysg szempontjbl allosztrikus szablyozknt szerepcl. Rszletesen csak a pozitv hornotrop
hatssal foglalkozunk, vagyis azzal a jelensggel,
amikor az el s molekula ligand (szubsztrt) kt
dse e lsegti a msodik (harmadik stb.) molekula
ktdst a tbbi alegysgen.
A pozitv hornotrop hats (homotrop kooperatv
hatsnak is nevezik) a Michaelis- Menten-modell
ltal lert, derkszg hiperbolnak megfelel
szubsztrt telitsi grbtl eltr, jellegzetes S alak (szigmoid) telitsi grbt eredmnyez (1-27.
bra). Kis szubsztrtkoncentrciknl a szubsztrt
ktdsnek a va lsznsge kicsi . Az e ls molekula szubsztrt ktdse azonban gy vltoztatja
meg az enz im negyedleges szerkezett, hogy a kvetkez molekula szubsztrt ktdsnek a valsznsge megnvekszik, a szubsztrt kencentrcij nak nvelsvel a telitsi grbe meredeken
emelkedni kezd ( 1-27. bra).
A hornotrop hatst ktfle modell cgt gvel magyar7zk, valsznleg egye felltjk az egyik, ms fehrjk a msik mechanizmust kvetik. A szimmctria modell felttelezi,
hogy az ol igorner enzim szmra ktfle konformci lehetsges, az egyik a katalizisre alkalmas, szubsztrt irnt nagy
affinitsi mutat re lax lt (R) konfonnci, a msik a
szubsztrt irnt kis affinitssal rendelkez, fesztett (T, tense)
konfonnr;i s a szimmctriaelv rtelmben az sszes alegysg vagy az egyik, vagy a msik konformciban fordul el,
hibrid enzim nem lehetsge. (J-28a bra). A szabad enzim lland mozg ban van az R- s T-llapot kztt, ezek
egyenslya azonban a T irnyban van eltolva. Ezrt a7 el
s7ubsztrunolckula eslye kic i arra, hogy a csak kis valsznsggel el fordul R-konfom1ciban tallkozzk az cnzimmel. Amikor azonban ez mgis megtrtnik, az els
molekula szubsztrt ktdse nemcsak a sajt alegysgt, hanem az eg z oligomerenzimct az R-konformciban stabili7lja, ezrt azutn a k vetkez molekula szubsztrt mr a

A FEHRJK S E~ZIM EK SZERKEZETE, FUN KCIJA

ligand kancentrci

vmax
Ol

-Q)

1/)
1/)

(])

.o
(])

1/)

"

co

[S]

1-27. bra. A hornotrop kooperatv hats kinetikai kpe.


(a) A vkony vonal egy Michaelis-Menten-egyenlet szerni
mkd, a vastag vonal egy hornotrop kooperatv hatst mutat enzim szubsztrttelitsi viszonyait brzolja. (b} Az 1-es
grbe egy hornotrop kooperatv hatst mutat enzim
szubsztrttelts i grbjt, a 2-es grbe ugyanezt a ltszlag
kompetitv gtJsi mutat allosztrikus inhibitor, mlg a 3-as
grbe ugyanezt, egy, a szubsztrt irnti affinitsi nvel
allosztrikus aktivtor jelenltben brzolja

nagy affinitssal rendelkez tbbi alegysggel tallkozik. s


gy ktdsnek a valszn ge a kvetkez alegysgen
megnvekszik. A szubsztrt teht a msik alegysg(ck) szmra aktivtorknt i mkdik. Ha egy ilyen mechanizmussal mkd enzimnek allosztrikus inhibitora i van, az az
egsz enzim konfom1eijt a T-llapotban stabilizlja. A
homotrop hatson kvl az enzimnek mg heterotrop
aktvtora is lehet. CL ism~t az R-konformci fel tolja az
egyenslyt.
A szekvencilis modell szcrint nem ktelez az enzim
sszes alegysgeinek azonos konformcis llapota, hibrid
llapot is lehetsges (l-28b bra). E7 amodell nem lltja,
hOb'Y a szabad cn7im konformcija is az R- s T-llapot kztt vltozik s a zubsztrt vagy inhibitor csak tabilizlja az
egyiket vagy msikat. hanem felttelezi, hogy a szubsztrt
ktdse houa ltre azt az j konfom1cit, amely alkalma!>
a katalzisre (mintegy az induklt illeszkeds kiterjedtebb
vltozataknt). Az e ls alegysg konformcijnak vltozsa
ttcrjcd a kvetkez alegysgre i , dc nem szksg zercn

E~ZI\1EK

>>>>))>))U>) )))>>))))))))))

>>>>))))>>H))>>)))))) )))))))))) ))))))) ) )))))))))))))) >>)) >))))) )) )))) )) ))))>H)))))))))))>

hozza ltre ugyanaz t a konfo m1c it, amelyet a szubsztrt ltal mr elfoglalt alegysg mutat. A msodik molekul a
szubsztrt ktdse ismt vltozs t indukl, a me lyik ne rj ed
a kve tkez alegysgrc, s gy tovbb.

Az allosztrikus szablyozs minden formj nak


szerepe van a sejten belli anyagcserefolyamatok sszeh angal ban, a klnbz
anyagcsereutak sebess gnek szks g szerinti
gyorstsban vagy lasstsban. A klnbz
anyagcsereutakat katalizl enzims arok mkd snek szablyozsa ltalban az t els specifi kus
lpst kataliz l enzimn l trtnik , amely
allosztrikus enzim szokott lenni. Ez a "karme ster"
vagy "kzlekedsi rendr" szerep t betlt enzim
allosztrikus aktivtora vagy inhibitora koncentrcijna k vltoz sn keresztl rzkeli, hogy az ltala irnytott reakcisornak gyorsa n, lassan vagy
ppen egyltaln nem kell mkdnie.

>>))))))))))))))n >H)>>>>)))))) >>))))

39

A pozitv hornotrop (vagy hornotrop kooperatv)


hats fiziolgiai jelentsge az, hogy az S alak telts i grbn ek megfelelen az enzim (fehrje) valdi mkdsnek tartomnyt sokkal szkebb
szubsztrt- (ligand-) koncentrcikeretek kztt
tartja, s gy a ligand koncentrcijnak vltozsval sokkal lesebb mkdsbeli vltozsokat hoz
ltre, mint a Michae lis-egy enlet szerinti szubsztrtktds. Cskken ligandk oncent rci esetn pldul sokkal nagyobb mrtkben veszti el
ligandjt egy ilyen fehrje , mint egy nem
allosztrikusan szably ozott, s ennek komoly regulcis jelentsge lehet. A hotnotrop kooperatv
hats nem korlto zdik enzimfehrjk.re, gyakra n
megfigyelhet valame ly ligando t ktni kpes
oligom er szerkezet nem enz imfehrje esetben is.
A legtbbet v izsglt plda a ngy alegysgbl ll
hemo-gl obin szigmoi d oxignte ltsi grbje . Ha a he moglobin nem vo lna alloszlriku feh rje s a der kszg hipcrboina k megfele l oxignte litsi muta tn, az artri
kapillri okban ne m tudn leadni az ltala zllito lt oxig nt.
mert a nonnl telitsi grbe alapj n a kapillri sokban lev
oxignte nzi me l le tt mg al oxign je lents rszt ktsben
kellene tartania. Az S ala k ox igntelt si grb nck megfele l en azonban , a kapillri sokban l ev oxignte nzi mellcll
olyan kicsi a he moglobin oxignn el zemben mutatott affinitsa, hogy az oxignt mr nem k pes ktsben ta rtani.
Ismert nhny olyan cn?im is, a melyne k egyetle n po lipeptidl ncn tbb kthe l y van egy bizonyo s ligand szmra. Ilyen csetekben a hornotro p koope ra tv hats egyetle n
polipe ptidlnco n be ll is ltrej he t.

)))))'))))>>))) )))>>)) ))

ll
ll

TT

RT'-hib rid

ll
RR
1-28. bra. A hornotro p koopera tv hats modellje . (a) A
szimmet ria mode/1 s (b) a szekven cilis mode/1. A model/e k
lelrst lsd a szvegb en

elsrend

Bioszintetikus uta k el enzimeit gyakran alloszt rikusan


gtolja a krdses bioszinte tikus t vgtc rmke, s gy nem
trt nhet meg az, hogy a vgterrn k sziiksgtelen nagy
mcnnyis gbcn felszapo rodik (feedba ck gtls). Ms c etckben egy anyagcseret valamely ik e l anyag n ak felhalmo zdsa akti vlja az anyagcs erc t spccifiku el lpst
katal izl enz imet (prekur zor aktivl s). Arra i van plda,
hogy egymssal ellenttes folyama tok escl n egy bi7onyo s
molckul a az egyik t szmra allosztrikus aktivto r, mg a
visszafe l foly t egyik enzimn ek allosztrikus innibitora
s gy biztostj a az ellentte s utak koordin lt mkd st.

Mint ahogy a hotnotrop kooperatv hats sem


korlto zdik kizrl ag enzimfehrjkre, az enzi-

40

"''""" >>>>> >>mm>>>>>>>>

mek allosztrikus szablyozsn keresztl megismertjelensg is ltalnosabb, mint aszigoran vett


enzimaktivits-szablyozs . Egyes fehrjknek az
a sajtossga, hogy egy ligand bizonyos helyre trtn ktdse ltal kivltott konformciv ltozs a
fehrje szerkezetnek egy msik rszt rint
funkcivltozst kpes ltrehozni, kpezi a molekulris alapjt az egyik legltalnosabb szablyozsi mechanizmusnak Lnyegben hasonl elv
alapjn m kdnek mindazok a fehrjk, amelyeknek egy ligand szmra kthelyk van s a ligand
ktdse szablyazza a fehrje kapcsolatt egy
msik fehrjvel (mint pldul a hormonreceptorok egy jelents rsze), vagy egy ligand ktdse szablyazza a fehrje kapcsolatt a DNS-sel
(mint pl. a prokariotk gnexpresszij t szablyoz fehrjk kzl nhny). Az allosztrinak ez a
tgabb rtelmezse a biolgiai folyamatok szablyozsban olyan ltalnos, hogy ma mr hangslyozni sem szektk egy-egy specilis regulcis
jelensg elemzsekor.

Az enzimmkds szablyozsa
foszforilci-defoszforilci segtsgvel
Az allosztrikus enzimeknl megismert, tbbszrs gyenge klcsnhatson, azaz pillanatszern
asszocicin- disszocicin alapul szablyozsi
rnechanizmus on kvl ltezik egy msik mecha-

ATP

A FEHRJK S ENZIM EK SZE R KEZETE, FUNK Cl J A

nizmus is, amely magasabbrend szervezetekben


ppen olyan ltalnos s nagy jelentsg szablyozsi rendszer kialakulst teszi lehetv, rnint
az allosztrikus szablyozs. A ktfle szablyozsi rendszer kiegszti egymst. Ez a msodik szablyoz mechanizmus az enzim- (s nem enzim)
fehrjk foszforilcij n s defoszforilcijn alapul. Minthogy kovalens mdostsrl van sz, ez
nem megy vgbe nmagtl, a szablyozs a kovalens kts ltrejttt, illetve eibentst katalizl
specilis enzimeket ignyel (J -29. bra). A szerkezetmdosts valamelyest hosszabb idt ignyel s
tartsabb, mint az allosztrikus ligand ltal Jtrehozott konformciv ltozs.
A klnbz fehrjk foszforilcij rt felels
enzimek a transzferzok osztlyba tartoznak,
protein-kinzoknak nevezik ket (1-29. bra).
ltalban az ATP y-he l yzet foszftcsoportjnak
terhre alaktjk ki az szterktst az ilyen mdon
regulld febljk bizonyos, az aminosavsorrendben pontosan meghatrozott helyen lev
szerin/treonin vagy tirozin oldallncnak OH-csoportjval. A legtbb protein-kinz vagy csak
szerin/treonin , vagy csak tirozinoldallncot foszforill. A febrje meghatrozot t oldallncn bekvetkez foszforilci mdostani kpes a feblje
harmadlagos szerkezett, s gy megvltoztatia annak funkcionlis llapott. Bizonyos enzimek esetn a foszforilci az enzim aktivitsnak fokozdst, ms enzimek esetn az aktivits esk1-29. bra. Az enzimaktivits kovalens szablyozsa foszforilcidefoszforilci segtsgvel

ADP

ol

0 - P= O

l
o-

OH

-0 - P = O

l
o-

A HEMOGLO BIN S A MIOGLOB IN

)))))))))HHH>>> )) )))))) >)

>>))))))))))))))))>)) ))))>HH))))H))))))))) )>))H))))'))))U >UU> ))}t>>hn>>>>))))>>U)) >U>>>>> h >H

kenst, esetleg az enzimaktivits teljes gttst


idzheti el. Az enzimmkds nyilvnval mdostsn kvl a foszforilci mg ms mdon is
befolysolhatja az enzim (vagy nem enzimfeh rje)
funkcionlis llapott. A foszforilci ltal induklt konformci pldul alkalmasabb lehet ms
fehrjkhez vagy kis molekulatmeg ligandokhoz, esetleg a DNS-hez trtn kapcsoldsra, ms
esetben ppen ell enkez irny lehet a vltozs.
A defoszforilcit katalizl enzimeke t foszfoprotein-foszfatzoknak nevezik. Ezek az enzimek a hidrolzok osztlyba tartoznak, a
protein-kinzok ltal ltrehozo tt szterkt seket
bidrolitikusan hastjk, ilyen mdon egy adott enzim (fehrje) esetben a protein-kinz hatsval
ppen ellenttes hatst vltanak ki.
Mind protein-kinzbl, mind protein-foszfatzbl igen sokfle ismert, az egyes kinzok s
foszfatzok klnbz mdon szablyozdnak. A
protein-kinzok abban is nagyon klnbznek
egymst l, hogy melyikk milyen enzimet vagy
fehrjt s annak mely pontjn foszforill. A
foszfoprotein-foszfatzok
szubsztrtspecifitsa
valamely est kisebbnek ltszik, mint a proteinkinzok.
A protein-kinzok aktivldsa klnbz
Iigandok ltal induklt allosztrikus szablyozs
(pl. cAMP-fgg protein-kinzrl, vagy Ca2+kalmodulin fgg protein-kinzrl stb. beszlnk),
vagy egy msik protein-kinzzal trtn foszforilci tjn megy vgbe. Az egymst foszfori ll
protein-kinzok (n. foszforilcis kaszkd) segtsgvel az els protein-kinzt aktivl kmiai jel
hatsa megsokszorozdhat. A protein-kinzok s
foszfoprotein-foszfatzok nmelyko r "targettl"
alegysggel is rendelkeznek, amelynek fe ladata az
enzim megfelel sejtkomp artmentb e irnyitsa. A
reverzibilis fehrjefoszforilcinak leggyakrabban
az extracellulris jelre adott sejtvlasz ok kialakulsban, illetve a sejtproliferci s differencilds szablyozsban van fo ntos szerepe.

A proenzimek talakulsa aktv enzimm


limitlt proteolzis segtsgvel
Az enzim-fehrjk szintzis utni kovalens mdostssal trtn szablyozsnak ugyancsa k jl
ismert mechanizmusa a limitlt proteolzis. Prote-

4J

olzisnek nevezik a fehrjkben tallhat peptidktsek hidralitik us hastst. A teljes proteolzis a


fehrje aminosavakra trtn sztess hez vezet.
Limitlt proteolzisrl akkor beszlnk, ha a fehrjben csak nhny, jl meghatr ozott helyen lev
peptidk ts szakad fel, ezek hasitst protezoknak nevezett enzimek vgzik.
Leggyakr abban ppen a protez enzimek (els
sorban az aktivitsu kat extracellulrisan kifejt,
katalitikus centrumukban szerinold allncot tartalmaz szerin-protezok) szablyoz sa trtnik
ezen a mdon. Ezek az enzimek inaktv proenzim
(zimogn ) formjban szintetizldnak, ppen
azrt, hogy szintzisk helyn ne fejthessk ki fehrjt bont hatsukat, csak a funkcijuknak megfelel helyen (pl. a tpllkfe hrjk bontst vgz
enzimek az emsztcsatomban, a vralvadsban
szerepl enzimek a vrplazm ban) s csak bizonyos krlmn yek kztt legyenek aktvak. Aktivldsu k gy trtnik, hogy egy msik protez
molekula egy vagy nhny kitntetett peptidktsket elhastja, s az gy kialakul rvidebb vagy
tbb darabbl ll polipepti dlnc tudja kialaktani
az enzimaktivitssal rendelkez szerkezetet. A blcsatomb an mkd enzimek esetben a mr aktivldott protez molekulk autokatalzis-szeren
is rszt vehetnek a limitlt proteolzis elseg ts
ben, deszks g van az egymst aktivl protezok
(protez-kaszkd) kzremkdsre is (1-30.
bra). Az egymst aktivl protezok kaszkdszeru sorozata mg kifejezettebb a vralvads szablyozsban. (A kaszkdjelensg itt is az els
kmiai jel hatsnak megsoksz orozds hoz vezet).
A limitlt proteolzissei trtn aktivlds,
mely a fehrje elsdleges szerkezet nek a megvltozsval jr, irrevezibilis folyamat. Ha egy ilyen
enzim aktivitsra mr nincs szksg, akkor vagy
teljesen lebomlik az enzim, vagy valamily en fehrjetennsz et gtl molekula ktdik hozz.
A fehrjetermszet gtl molekulk egyik jellegzetes kpviselje a tripszin inhibitor . A tripszin inhibitor szerkezete a tripszin szmra olyan
szubsztrt analgot jelent, amelyet a tripszin rendkvl lassan kpes csak elbontani (egy molekula
bontsa hnapokig tartana). A tripszin s a tripszin
inhibitor gyenge klcsnhatsok sokasgval ktdik egymshoz, ezek a klcsnh atsok azonban
egyttese n olyan ersek, hogy a gtls irreverzibi-

A FEH RJ K S ENZI l E K ZE RK EZ ETE, FUNK CLJA

42

s- -s

s- -s

kimotripszinogn
inaktrv

245

lllipszin

Se r1rAIQ1s

Thr147- Asn

l 4S

::==1

rr-kimotripszin
aktv

kimotripszin

n-kimotripszin
aktv

Ile
16

coo
Ala

149

245

1-30. bra. A kimotripszinogn talakulsa aktiv kimotripszinn. A pancreas ltal szintetizlt kimotripszinogn, a
kimotripszin proenzime egyltaln nem rendelkezik enzimaktivitssal. A duodenumbakerlve aktivldik limitlt proteolzis segitsgvel. A proenzimet egyetlen, 245 aminosavbl ll polipeptidlnc alkotja, amely t diszulfidhidat tartalmaz. (Az brn csak kt
diszulfidhd van feltOntetve, amelyek a vgleges molekulban sszetartjk a polipeptidlncokat.) Az aktivlds elslpst egy
msik protez, a tripszin katalizlja, amely e/hastja a peptidktst a kimotripszinogn polipeptid 15. helyn lev arginin s 16. helyn lev izo/eucin kztt. Az gy mdosul fehrje, amelyet Jt-kimotripszinnek neveznek, mr rendelkezik protezaktivitssa/, de
mg nem a vglegesen kialakul enzim. A Jt-kimotripszin egy msik Jt-kimotripszin-molekult hast gy, hogy kt dipeptidet vg ki
belle, a 14-15. helyen lev Ser-Arg s a 147-148. helyen lev Thr-Asn dipeptideket. Az igy kpzd fehrjemolekula a stabit formja az enzimnek, ez az o.-kimotripszin. Az o.-kimotripszin hrom polipeptidlnca diszulfidhidakkal van egymshoz rgztve. Az
enzim aktivlt formjt mr az els proleolitikus hasts ltrehozza, amely a 16. helyen ll izo/eucin szabad NHr jt produklja.
Ez az oldallnc kerl elektrosztatikus klcsnhatsba egy, az enzimmo/eku/a belsejben lev aszparttoldallnccal, amelynek
kvetkeztben a fehrjemoleku/a krlirt, nem nagy kiterjeds rszn bekvetkez elmozdu/sok hozzk ltre a szubsztrtkt
hely megfelel szarkezett s stabilizljk az ak1v helyet

liss vlik (a komplex disszocicis llandja l o - l J


M). Orvosi szempontbl j elents az a. 1-antitripszin. Ez az inhibitor a sejtek lizoszomiban
mkd protezok gtlsra szolgl, a lizoszomn
kv l. Az a. 1-antitripszin gnjnek az rkl d hibj a a tdszvet protezok elleni vdelmnek
cskkense miatt annak slyos krosadst eredmnyezi.

Az enzimek nhny gyakorlati alkalmazsa az orvosi diagnosztikban

Egyes enz imek (feh1jk) enzymopathinak nevezett


genetikai krosad a (az illet enzimfehrjt kdol gn
szerkczetnek krosodsa) jellegzetes anyagcsere-be-

A II E~10GLOB I

A MIOGLOBI~

tcgsgekhez vezet. A jelensget az rinten anyagcserc-folyamatok analzisvel szoktk diagnosztizl ni.


Bizonyos szervek, sejttpusok krosodsa az intracellulris enzimek kiramlshoz, ezen enzimek vrplazmai koncentrcijnak az emelkedshez vezet.
Lteznek olyan enzimek vagy bizonyos enzimek egyes
szervckre jellemz izoenzim vltozatai, amelyek megjelense, illetve koncentrcijnak emelkedse a "rplazmban jl meghatrozhat jele lehet az adott szerv
megbetcgedsnck. Ms csetekben a betegsg lefo lysnak menett lehet figyelemmel ksrni, pl. a szvizom krosodsakor kiraml enzimek vrplazmai koncentrcijnak vltozsval. A klinikai diagnosztikban gyakran hasznlt enzimek a glutamt-oxlacctt-transzaminz (GOT, msik nevn aszpartt-aminotranszferz,
ASA T), a glutamt-pinJvt-transzaminz (GPT, msik
nevn alanin-aminotranszferz, ALAT), tejsav-dehidrogenz (laktt-dchidrogcnz) izoenzimek, savany
foszfatz, alkalikus foszfatz, amilz, kreatin-kinz stb.
A vrplazmban elfordul s bizonyos betegsgckben vagy betegsgeket elidz llapotokban krosan
magas koncentrcit elr nem fehrje termszet anyagok konccntrcijnak meghatrozshoz (pl. koleszterin, trigl icerid) gyakran hasznlnak enzimeket segd-

43

eszkzknt. A legmodernebb diagnosztikai segdeszkzk kztt tallhatunk immobilizlt enzmeket is, amelyek valamilyen hordoz anyaghoz vannak rg7tve, s
nagyon egyszerv teszik a prba alkalmazst. ltalban olyan enzimekjhetnek szmtsba, amelyek a krdses vegy let felha znlsval egy sznes vagy
sznes tehet produktum kpzdst katalizljk. Az
oldhatatlan hordoz anyagokhoz kovalens keresztktssel immobilizlt enzimeket a modern gygyszeripar is
felhasznlja specifikus kmiai reaktorknt
Az enzimkmia s immunolgia egytte alkalmazsnak eredmnye az ELISA-knt ismert vizsglati mdszer. Az ELISA bet z a mdszer angol nyelv
meghatrozsnak (enzyme-linked immunosorbent
assay) a rvidtsbl szrmazik. Itt az enzimet indiktorknt alkalmazzk. A mdszer lnyege, hogy egy antign-antitest reakc i ltrejttt, illetve menny isgi
viszonyait az el s ant itest ellen ellltott, s aaal reagl msodik antitesthez kova lensen kttt enzim ltal
produklt sznes (vagy fnyeffektust ltrehoz) tennk
alapjn tudjk meghatrozni.
Nhny esetben bizonyos enzimeket terpis clokra
is alkalmaznak. A legismertebb plda a vralvadkot
old protezok alkal mazsa.

Aj nlott irodalom
Mcchanism of Enzyme Action. Control of Enzyme Act i\ ity. ln Lubcrt Stryer: Biochemistry. W. 1-1 . Freeman and Company.
e w York. !988
Enzymcs: Classification, Kinetics and Control. by J. Lyndal York. ln Thoma M . Devlin editor: Textbook of Biochemistry
with C linical Correlations. Wiley-Liss, Inc., USA, 1992
Enzymes in A lbert L. Lehninger, David L. Nelson, Michacl M. Cox: Principles of Biochemistry. Worth Publishers. Inc.,
USA, 1993

A hemoglobin s a mioglobin -

.3.

Mandl Jzsef

Az energiatranszformci sorn a tpanyagokkal


felvett energia kmiailag hasznosthat fonnkba
(ATP stb.) alakul (lsd 2. 1. fejezet). Ez a fo lyamat
aerob krlmnyek kztt, oxign jelenltben krlbell tizennyolcszor hatkonyabban trtnik,
mint anaerob viszonyok esetn. Ehhez azonban az
oxign lland jelenlte szksges. A keringsi
rendszer nmagban a sejtek oxignelltst a
szksges szinten nem lenne kpes biztos tan, mivel az oxign oldkonysga vzben nagyon kicsi. A
megfelel oxignkoncentrcit specilis oxignkt, illetve szlLt molekulk biztostjk. Ilyen
oxignt kt, szllt molekula a vrsvrtestekben a hemoglobin (Hb), izomsejtekben pedig a
mioglobin (Mb). A kt molekula funkcija klnbzik egymstl. A Mb fknt oxign trolsra, a
Hb az oxign szlltsra szolgl. A Hb-mentes vr
oxignkoncentrcija 5 ml norml llapot 0 2/l, a
normlis Hb-tartalm vr 250 ml 0 2/l.
Mind a Hb, mind a Mb rendkvl rszletesen s aprlkosan tanulmnyozott fehrje. Szerkezetk megismerse, a Hb
negyedleges szerkezetnek s allosztrikus szablyozsnak
tanulmnyozsa a rntgen-krisztallogrfis mdszerek alkalmazsval tudomnytrtneti jelentsg. Ezek a mdszerek
lehetv tettk a Hb (s a Mb) trszerkezetnek igen alapos
megismerst, az oxignktds kvetkezmnyeinek pontos
elemzst A Hb "Nobel-djas" L'l10lekula, Max Perutz s
John Kendrew a Hb s a Mb hromdimenzis szerkezetnek
feltrsrt nyerte el a k itntet cimet. Ezeknek a kutatsoknak ri s i, szemlletforml hatsa volt

A hemoglobin s a mioglobin
szerkezete, oxignktse
Mindkt molekula hemoprotein, prosztetikus
csoportknt hem et tartalmaz. A hemet vas Fe(II) s
protoporfirin IX alkotja (ez adja a Hb s a Mb jellegzetes sznt). Hem prosztetikus csoportot tartalmaz fehrjk az oxignktsen, -transzporton
kvl redoxreakcikban is rszt vesznek. Ezek
klnbz folyamatok, azonban a molekuln bell
az oxign- s az elektronakceptor azonos: a
hem-vas. A vas a hemben a tetrapirrot gyrrend
szer kzepn mind a ngy nitrognhez ktdik,
ezenkvl azonban tovbbi kt koordinatv ktsre
kpes a hem skjnak kt oldaln (1 -31. bra). Az
egyik kts rvn a hem a globinhoz kapcsoldik,
a msik az oxi gnkt hely. Az oxign
0 2-molekula formjban ktdik. A hem-vas tdik koordincis kthelyhez a globinlnc egyik
hisztidinje (proximlis His) kapcsoldik. A dezoxi
Hb-ban a vas a porfumgyr skjbl a proximi is
His irnyba kiemelkedik. Az 0 2-molekula a vas
hatodik koordincis kthelyhez kapcsoldik a
hem msik oldaln. Az oxignkt hely kialaktsban meghatroz funkcija van a globinlncban
egy msik hisztidinnek (disztlis His), amely nem
ktdik a vasatomhoz. A szn-monoxid az 0 2-nl
jval ersebben ktdik mind a Hb, mind a Mb
hem-vashoz (ezrt is olyan veszlyes a CO-mrgezs). A Hb s a Mb affinitst a CO-hoz ppen a
di sztlis His mrskli. Az oxignkts kpessge a
hem-Fe oxidltsgi llapottl fgg. 0 2-ktsre
csak a hem-vas [Fe(II), ferro-] alkalmas, a hem-vas

A HEM OGL O BIN S A MIO GLO BIN

U)))))) ))))))> >)))))) )})))}\)

)))))))) )))))))) )))))))) ))))))))

)))'n))) )))))>) )))))>) >HH)

)) ))))))H )))>))> )>)>>) )))))

H)))))) >>))))) )))

glob inH is
(proximlis His)

hem
(Fe-protoporfirin IX)

globin His
{disztlis His)
- - " polipeptidlnc

1-31. bra. A hem szer keze te, a hem


-Fe hat kthelye

oxidlt llapotban (Fe(III), ferri- ; rnethem


oglobin]
erre nem kpes. Ez a felttel nemcsak
a Hb-ra s
Mb-ra, hanem ms bem apro tein ekre is
igaz.
l ly mdon elektronfel vte llel, illet ve-l
eadssal az oxig nkts szab lyo zhat (pl. eite krm P450
enzimek mk ds e,
lsd 2.6. fejezet). A hem opro teine k egy
rsz e ugyanis enzi m,
ame ly szintn kti az oxignt, azon ban
a kt dst valamilyen
enzi matikus folyamat kveti, ame lyne
k sorn az oxig n talakul (lsd pl. termin lis oxid ci , oxig
eniz ci ).

gy a hemoproteinek egy rsze:


Fe(ll)-llapotban 02- tran szp orto t
bonyolt le
(Hb, Mb),
Fe(II) ~ Fe(III) redoxrendszer, elek
trontranszferben vesz rszt (citokrmok),
Fe(II)-llapotban 0 2-t kt majd Fe(Il)
~ Fe(JII)
redoxreakciban az Or t reduklja (c
itokrm
P450 enz imek).
A Mb , illetve Hb oxignktse reverzib
ilis.

45

46

))>))))))))l)))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

1-32. bra. A hemoglobin 4 polipeptidlncnak elhelyezkedse. Az alfa-lncok vilgos szrkvel, a bta-lncok


sffszrkvel, a hem pirossal jellve M. Perutz ksrtetei
alapjn

A Mb egyetlen polipeptidlncbl, illetve az ehhez kapcsold hembl ll. A Hb globinrszt


ngy polipeptidlnc alkotja. A ngy polipeptidlnc
mindegyikhez egy-egy hem tartozik, amelyhez
egy-egy oxignmolekula ktdhet. A Hb A-t
(adu lt = felntt) kt alfa- s kt bta-lnc alkotja.
Az alfa-lncot 141 , a bta-lncot 146 aminosav
pti fel, mindkt lncban, valamint a Mb
polipeptidlncban tbb (8) a-hlix-szakasz tallhat. A Hb ngy polipeptidlnca (a2 ~ 2) szorosan
kapcsoldik egymshoz tetraderes formban
gmbly, tmr molekult alkotva, amelynek az
tmrje kb. 5,5 nm (J -32. bra). A ngy L
ncot
apolros s ionos klcsnhatsok (8 ionpr) tartjk
egytt. A magzati Hb F (foetalis) kt alfa- s kt
gamma-lncbl ll.
Az oxignkt fehrjket telitsi grbjk.kel
jellemzhetj k, amely azt mutatja, hny szzalkuk
kt 0 2-t k:lnbz parcilis 0 2-nyomsoknl.
A Mb-l, illetve a Hb-l a lkot po lipeptidlncok szerkezete,
felptse rendkvl hason l az lv ilgban. Ezek a fehrjk
nemcsak a szerkezct- funkc i. hanem a gnevolci tanulmnyozsnak is kedvelt objektumai. A Mb-t, illetve a l lb-t a lkot polipeptidlncokat kdol gnek hrom exont
ta 11a lmaznak; am ino savszekvencia-azonossgi vizsgla tok
alapjn is a kzs s bizonythatan ltezett.

A FEH RJK S ENZI MEK SZERKEZETE, FUNKCJJ A

sszefggsben a Mb s a Hb eltr funkcijval, alapvet klnbsg mutatkozik a kt molekula


oxignteltsi grbjben. A Mb oxignktsi grbje hiperbola, hasonl a grbe lefutsa, ha 4 btavagy 4 alfa-lncbl mestersgesen kialaktott Hb
oxignktst vizsgljk. Ezzel szemben vrsvrtestekben az a 2 ~ 2 Hb oxignteltsi grbje
szigmoid (1-33. bra), ami az alegysgek kztti
kooperatovitsra utal, valamint arra, hogy a Hb
allosztrikus protein. Az brn lthat, hogy a Mb
alkalmatlan lenne oxignszlltsra, mivel a szvetekben fennll viszonyok kztt nem adn le az
oxignt. A Hb negyedleges szerkezete ppen az
oxign leadst teszi lehetv. A dezoxi-Mb s az
oxi-Mb szerkezete hasonl, az oxignkts
azonban megvltoztatja a Hb negyedleges szerkezett. A vltozsok lnyege, hogy oxign hatsra
a Fe(II) s a porfiringyr trbeli viszonya mdosul, az oxign nlkl a gyr skjbl 0,06 nm-t kiemelked Fe oxignt ktve a gyr skjban
helyezkedik el. Az oxign mintegy behzza a gy
rbe a hem-vasat. Mivel a Fe(II) kovalensen kapcsoldik a globinlnchoz, ezrt az oxigenls a
lncok kapcsolatt is megvltoztatja. A lncok

artris vr

100

O>

Q)
C/)

t:

2
o
l

10
1
5
13
izom
izom
munkban nyugalomban
oxign parcilis nyomsa (p02 , kPa)

1-33. bra. A hemoglobin s a mioglobin oxigntelitsi grbje in vivo

A FEH RJ K ZER KEZETF:

>)))>> >>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>)) >H> >> >>>> >>>> >> >>

oxigenls kvetkeztben egymshoz kpest elmozdulnak. Az ox igenls kt lnyegi kvetkezmnnyel jr: megvltoznak az alfa- s bta-lncok
kzti hidrognhdktsek s apolros klcsnhatsok, valamint felszakad a deoxi-Hb-t stabilizl
8ionpr.
A nem kovalens elektrosztatik us kereszt ktseket ltrehoz sktsek lncvgi szabad karboxilcsoportok s lncvgi szabad aminocsoportok, a
szabad karboxiicsopo rtok s az a-tnc ban adott pozciban tallhat Lys, valamint Asp-His, Asp-Arg
kztt jnnek ltre pontosan ismert helyeken.
A sktsek kialakulsa teht akadlyozza az
oxign ktst. A dezoxi-Hb sklsekkel "sszehzott" negyedleges szerkezett T- (tense) mdosulatnak nevezik, szemben az oxi-Hb R- (relaxed)
formjval. Allosztrikus fehrjk esetben T-formnak nevezik azt a mdosulatot, aho l a molekulnak a szubsztrthoz val affinitsa kisebb.
A krds az volt, hogy mi stabi lizlja a deoxi-Hb
negyedleges szerkezett. Megoldst egy furcsa
megfigyels ksztette el, a Hb oldatban nagyobb
affinitssal kttte az oxignt, mint a vrsvrsejten bell, teht a sejten bell valami rontja a Hb 0 2
irnti affinitst.

Az oxignleads szablyozsa
A hemoglobin negyedleges szerkezett
befolysol effektorok,
a 2,3-biszfoszfog/icert szerepe.
A hemoglobin oxignleadsa acidosisban
A 2,3-biszfoszfo glicert (2,3-BPG, 1-34. bra) a
vrsvrtestekben igen nagy mennyisgben termeldi k (lsd 2.2. fejezet). Ktdik a dezoxi-Hb-ho z,
a kts ekvimolris; l tetrarner Hb-moleku la egy
molekula 2,3-BPG-t kt. A 2,3-BPG-nek fiziolgis viszonyok kztt 5 negatv tltse van . A Hb
2,3-BPG kthe lyt a bta-lncok ngy His, illetve
2 Lys am inosava alaktja ki. A pozitv t lts aminosav-oldall ncok s a negatv t l ts 2,3-BPG
kztti klcsnhatsok olyan ktdst hoznak ltre, amely stabilizlja a deoxi-Hb negyedleges szerkezett A 2,3-BPG oxi-Hb-hoz nem ktdik,
ugyanis az oxigenlds fo lyamn a lncok elmozdulsa miatt a BPG-kt hely megvltozik, szk
lesz a 2,3-BPG szmra. Megvltozik a kthelyet

>> >>>>>U>>>>>>>>> >> >> >> >>n>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>> >> >n>>>>n >H>>>>>>>

cool

47

o
ll

H- C - 0 - P - o
l
t
H- C - H 0 -

l
o
l

-O - P= O

o-

1-34. bra. A 2,3-biszfoszfog licert kplete

kialakt aminosavak kzti tvolsg is, gy a Hb


egyszerre 0 2 s 2,3-BPG ktsre nem kpes. A
2,3-BPG koncentrcij a kb. 4,5 rnM, szablyozott,
a szablyozs pontos mechanizmus a azonban ismeretle n.
A g li kolzisbe n (lsd 2.2. fej ezet) rszt vev egyes e nzimek szintzisnek zavarai vrsvrteste kben befo lysoljk a 2,3-BPG-szi ntet. gy hexokinz-hi nyos
llapotokban a 2,3-BPG-szint c kkcn, e7rt az oxigntcltsi grbe balra toldik, a l lb oxignaffinir a n.
Piruvt-kinz-hinyos llapotokban a grbe j obbra toldik, mcrt a 2.3-BPG-koncen trci emelkedett, a Hb ox ignaffinitsa cskken. Azokba n a betegsgekben, aho l
krniku hypoxiajn ltre (pl. krnikus emphyscmban,
amikor a td "lgzfellete" je lentsen cskken) a
2.3-BPG-szint megemelkedik 4,5 mM-rol 8,0 mM-ra , s
ezzel az ox ignellts felt te lei lnyegcsen j avulnak.
Hasonl folyamat jtszdi k Ic a magassgi viszonyokhoz trtn alkalmazkods sorn. 2 nap alatt 7,0 mM-ra
emelkedik a 2,3-BPG-szint a tengerszi nt felett 4500
m-hez va l alkalmazkodsk or. A konccntrciem clkeds reverzibilis, a "te ngerszintre" visszatrs ut n a
2.3-BPG-koncen trci is eredeti rt kre c kken.

Ha a vrsvrtest nem tartalmaz 2,3-BPG-t, a Hb


telitsi grbje ha onJv vlik a Mb teltsi
grbjhez. A t rolt vr 2,3-BPG-tartalma fo lyamatosan cskken, ezrt oxign-affinitsa n. Ez
igen elnytel en t:ranszfzik csetn, amikor a vrptls egyik legfontosabb clja az oxignszllt
kapacits biztostsa. Ezrt a trolt vrhez inozint
adnak, amelybl a vrsvrsejte kbe bej utva
2,3-BPG kpzdik a g likolzis sorn.
A Hb F kevsb kti a 2,3-BPG-t, mint a Hb A,
gy a Hb F 0 2-affinitsa nagyobb, mint a Hb A

48

)))))) )) ))))))))))))))))))
)) )})))))) )) )))))})))))))))) )) )))))))))})) )))))))))) )) )))))))) )) )))) ))))

A F EHRJ K ENZIME K ZERKEZ ETE, FUNKC IJA

1-35. bra. A hemoglo bin 0 2 s


C02-szll tsa

td

Hb - -H+ + 40...
/
/

2,3-BPG

\
\

'

alveolus okban

Hb(02) 4

H~

+ Heo ; + 2,3-BPG

szvetekben

HCO

0 2-affinitsa. A Hb F Hb A-nl nagyobb 0 2-affinitsa elsegt i az oxign bej utst az anyai keringsb l a magzati vrkerin gsbe. A magzati
vrsv rtestekben l v dezoxi- Hb F az anyai vrsvrte tekben lv oxi-Hb A-bl kapja az oxignt a placent ris kerings ben. gy az anyaitl
eltr szerkeze t magzati Hb szerepet jtszik a
magzat optimlis oxigne lltsb an.
A Hb s a Mb kztt tovbbi lnyege s klnbs g
az, hogy a Hb protono kat s C02-ot is kt, ill etve
zllt. Rgi megfigy el , hogy a pH cskken svel a Hb 0 2-affinitsa cskken (pH 7,6, valamin t a
szvetek ben szokso ox ign parcilis nyoms
esetben , 40 Hg mm pOrrt knl a Hb az oxign
0%-t visszatartja, pH 6,8-n l ez a menny isg
45%). A metabol izmus sorn a Hb lta l leadott
Orbl mintegy 80%-ban C02 lesz s a keletkez ett
C02 kb. 15%-a a Hb-hoz ktdik. intenzv ebb metermeld ik s az
tabolizm us esetn tbb
kkor, el ssor
Ugyana
ik.
Orszk sglet is fokozd
ban fokozott izommkd ben a lakttter mels is
megemelkedik, a vr-pH cskken , a Hb telitsi
grbe jobbra toldik. Ez a Bohr-ef fektus. A kpz
dtt C02, illetve a protono k egy rszt a Hb gy
kti meg, hogy a b ta-lnc N-terminlis aminocsoportj va l ka rbamto t COOC- HN-R) kpez.
(Nem ez a C02-transzport f mechan izmusa a vrben, hanem a bikarbo nttrans zport). Tovbb i
ktse k jnnek ltre, ami tovbb cskken ti a Hb
oxignaffinits t A tdal veo lu okban a Hb leadja a felvett C02-ot, iIletve protono kat s 0 2-t vesz
fel (1-35. bra).

co2

A hemoglobin
am inosav-sszettelnek
vltozsai. A haem oglob inopa thik
Nemcsa k a Hb " molekul ris anatmija" ismert igen jl, a "molekulris patholog ija" is.

Tbb mint 300 humn haemog lobinop athit rtak le, amelyek mint a termsz et experim entumai (termsz et alkotta site directed mutagen es is, lsd 3. fejezet) hozzjr ultak a Hb szerkezet- funkei megrtshez. Legtbb jk, mindssze egyetlen aminosa v vltozs val s csak
kisebb szerkeze ti s funkcion lis hatsokkal
jr, azonban bizonyo s esetekbe n egyetlen aminosavelt rs slyos krkp kialakulshoz is
vezethet.
Amikor 1904-be n Chicago ban egy vrszegny feketebr dik vrben furcsa sarl alak vrsv rtesteke t szlelt egy orvos, hat vig
nem merte lekzlni j, szekatla n megfigy elst. A krkp - amelybe n egybk nt l OOO fekete amerika ibl 4 szenved - lerst 1949-ben
kvette Linus Pauling felfedez se: a Hb S, a
moleku lris betegs g szemlt etvltoz tat fogalmna k kialakt sa.
A Hb S mindss ze egyetlen aminosa vban tr
e l a Hb A-tl; a bta-ln c 6. amine ava Glu helyett Val. Ez a Hb S fizikai-kmiai tulajdon sgainak megvltozst okozza, a dezoxi- Hb S
ol-dko nysga cskken , a Hb aggreg ldik. A
Hb S-aggre gci hossz heliklis rostok kpzdshez vezet, amely megvlt oztatja a vrsvrte st alakjt, ozmotik us rezisztencijt,
lettartamt, (sicklc cell) sarlsej tes anaemi a
alakul ki.
Amikor a megvltozott aminosav a molekul a
kl rszne k vltozs t idz i el, ez rendsze rint rtalma tlan, nemjr klinikai tnetekk el, kivve pp a Hb S-t. Az aktv hely krli vltozsok mr patolgi ai trtns ekkel jrnak.
A Hb Heuthrow esetben egy P he helyn szerepe l
Leu, amely a hemogl obin (relaxl t) R mdcsu latt stabiliz l tnyez . Az eredmn y az
0 1-affinit s fokozd sa, aminek kvetkeztben polycyth aemia alakul ki. A Hbaoston Tyr-t
(genetik ai kdja UAU, UAC) tartalma z a

A FEH RJK ZERKEZETE

>H>>>>H>>>>>>>>>>>))))))))))))))) ))))U)))))))))))))))))))))))))'H ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>H )>)))))))))H))U>H>>H))>))>)))>>>> >>

proximlis His (CAU, CAC) helyn, ennek a


vltozsnak a kvetkeztben a Fe(U) kiemelkedik a porfiringyr skjbl s Fe(fll)-rn
oxidldik; methaemoglobinaernia alakul ki.
Ezrt ezt a Hb-t Hb M-nek nevezik. Ilyenkor a
Fe(IJI) H20-t kt 0 2 helyett.
A Hb szmos ms formjt is lertk a Hbo05100-on kvl, a ll br.,htwaukce, Hbsa,kn~<"'"' Hbuydc t'urk mind-mind
egyetlen al fa-, illetve bta-lncban elhelyezked aminoav mutcija nyomn alakulnak ki. Magyarorszgon is
lertak abnormlis Hb-t. A methaemoglobinaemival
jr HbK"kunhala, a Hbo0 , 100-nal azonos defektus eredmnynek bizonyult. Az irodalomban ismert a Hbauda s a
Ilb,,~t i
o

Egy-egy aminosaveltrs a harmadlagos


szerkezet megvltozshoz, instabil Hb-ok kialakulshoz vagy a negyedleges szerkezet
mdosulshoz, ez esetben az allosztrikus

49

effektorokra val reagls kszsgnek vltozshoz vezet. A hemoglobin egy vagy tbb
polipeptidl nca szintzisnek genetikai rendellenessge a thalassaemiknak nevezett betegsgcsoport ltrejttt eredmnyezi. Klnbz
mutcik nem stabil, gyorsan boml Hb-lncok kpzdst is okozhatjk.
A Hb-szintzis rkld zavarai a thalassaemja-szindrrnk, a Hb F (a2 y2) elfordu
lsa felnttkorban a bta-lncok szintzisnek
elgtelensge rnjatt alakul ki. A thalassaemiaszindrma slyos, az esetek egy rszben gyerekkorban fatlis betegsg, anaemjval, vrsvrtest-rendellenessgekkel okozhat magzati
hallt is. Az alfa-lnc-szintzis zavarait a-thalassaeminak a bta-lnc zavarait P-thalassaerninak nevezik.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a sze rz ksznetet mond
Dr. Csala Miklsnak, Or. Csermely Pternek, Garz Tamsnak s Dr. Tth Miklsnak.

Az anyagcsere

2.1. Bioeoergetika. Energiatermels s -raktrozs az anyagcsere sorn (Mandl Jzsef)


Energiatranszformci
"Kapcsolt reakcik" elve
A metabolizmus
Csoporttvitel - csoporttviteli potencil
A foszforiltranszfer, ADP/ATP ciklus
Elektrontranszfer - oxidoredukci
A legfontosabb elektrontvivk redoxciklusa
A biolgiai oxidci
Elektrontranszfert katalizl enzimek - oxidoreduktzok
Terminlis oxidci - oxidatv foszforilci
A mitokondriumok szerkezete
A mitokondrilis lgzsi lnc alkoti
A terminlis oxidci folyamata
Az oxidatv foszforilci
Az ADP foszforilcija - az akceptor kontroll
A kemiozmotikus elmlet
Mitokondrilis fehrjk szintzisnek zavarai - ,,mitokondrilis betegsgek"
A citrtciklus

A citrtciklus helye az intermedjer anyagcserben; a ciklus katabolikus s anabolikus


funkcija
Acetil-CoA kpzdse piruvtbl, a piruvt-dehidrogenz enzimkomplex
A citrtkr reakcii
A citrtkr szerepe a tpanyagok katabolizmusban
A piruvt-dehidrogenz komplex aktivitsnak szablyozsa
A citrtciklus szablyozsa. A ciklust fellt (anaplerotikus) reakcik
A piruvt-dehidrogenz eskkent mkdsnek klinikai vonatkozsai
2.2. A sznhidrtok anyagcserje (Adm Veronika s Mandl Jzsef)
A legfontosabb sznhidrtok s tulajdonsgaik
A sznhidrtok emsztse, felszvdsa s a glukz bejutsa a sejtekbe
Glikolzis
A glikolzis helye az intermedier anyagcserben
A glikolzis reakcii
A glikolizis energiamrlege. A glukz aerob s anaerob lebontsnak energiamrlege
Sejtspecifikus sajtossgok, klinikai, patolgiai vonatkozsok
Redukl ekvivalensek transzportja a citoszolbl a mitokondriumba
Glukoneogenezis - a glukz de novo szintzise

l
A glikolzis s a glukoneogenezis szablyozsa
A fruktz s a galaktz metabolizmusa
A glikogn szintzise s lebontsa
Glikognszintzis
Glikognlebonts
A glikogn-anyagcsere szablyozsa
Glikogntrolsi betegsgek
A vrcukorszint szablyozsa
A glukz direkt oxidcija, pentz-foszft-t
A glukz direkt oxidcijnak oxidatv szakasza
A glukz direkt oxidcijnak nem oxidatv szakasza. Pentz-foszft keletkezse
glikol zis intermedierekbl
A pentz-foszft-t szablyozsa, jelentsge, lefolysnak klnbz formi
A pentz-foszft-ciklus mkdsnek megvltozsval sszefgg krkpek
Si oszintetikus folyamatok a sznhidrtok anyagcserjben. Glikoproteinek, proteogliknok
sznhidrtlncnak szintzise
2.3. A lipidek anyagcse rje (Adm Veronika)
A legfontosabb zsrsavak s jellsk
Acil-gliceridek. Trigliceridek s az energiaraktrozs
A zsrsavak de novo bioszintzise
Az acetii-CoA transzportja a mitokondriumbl a citoplazmba
A zsirsavszintzis e lktel ez lpse s az acetil-CoA-karboxilz szablyozsa
A palmitinsav szintzise. A zsrsav-s zintz
A NADPH forrsa
A zsrsavln c elongcija
Specilis zsrsavak, melyek a zsrsav-sz intz-reakciban keletkezhetnek
A trigliceridek szintzise s raktrozsa
Lipolzis - a raktrozott zsrsavak mobilizlsa a zsrszve tbl
A zsrsavak oxidcija
A pros sznatomszm zsrsavak oxidcija
A pratlan sznatomszm s a teltetlen zsrsavak oxidcija
Alfa-oxidci s omega-oxidci
A ketontestek keletkezse s felhasznlsa. Ketonaemia, ketonuria
A koleszterin metabolizmusa
A koleszterin szintzise
A koleszterinszintzis regulcija
A koleszterin-szterek keletkezse
Az epesavak keletkezse, metabolizmusa s jelentsge
A lipidek szlltsa. Lipoproteinek
A trigljceridek szlltsa. Kilomikron, VLDL
A koleszterin szlltsa. LDL, HDL
Szabad zsrsavak
A zsrok emsztse s felszvdsa
A foszfolipidek s szfingolipidek felptse s j elentsge
A foszfatidilkolin szintzise

Egyb foszfolipidek szintzise


A szfingolipidek szerkezet e s szintzise
A foszfolipidek s a szfrngolipidek transzpor tja a sejtmemb rnba
A szteroidh ormonok metaboli zmusa
Szteroidh ormonok szintzise a mellkve sekregb en
A glukokor tikoidok s a rnineralo kortikoid ok inaktivl sa s szlltsa a plazmba n
A nemi honnono k szintzise
ADr vitamin szintzise

2.4. Az aminosavak anyagcserje. Porfirin-anyagcsere (Machov ich Raymund)


Az aminosav -anyagcs ere ltal.nos ismertet se
A tpllkbl szrmaz aminosav ak. A fehrjk emszts e
A fehrjeemszt enzimek aktivits nak szablyoz sa
Az aminosav ak transzpor tja
Az endogn fehrjk lebontsa
Az aminosav ak sorsa
Glutamt -dehidrog enz
Transzam in zok
Egy sznatom os csoportok transzfer reakcii
A nem esszenci lis aminosav ak bioszintzise
Az aminosav ak talakulsai
A nitrogn sorsa
Az ammnia eliminci ja
Az omitincik lus ("ureacik lus")
Az ureaszintzis szablyoz sa
Az aminosav ak sznlnc nak sorsa s az aminosav akbl kpzd nitrognt artalm
vegylete k
A g licin, alanin, szerin s cisztein talakul sa
A triptofn kataboliz musa
A glutamin , prolin, arginin, hisztidin s glutamt talakul sa
A metionin , treonin, valin s az izoleucin katabolizrnusa~ a B 12-vitamin szerepe
A fenilalaai n s tirozin kataboliz musa
Az aszparagi n s aszpartt metaboliz musa
A leucin s lizin kataboliz rnusa
Porfirine k s epefestk ek
A porfuine k szintzise
A porfmnek lebornlsa, epefestk ek kpzdse
A porfirine k hibs anyagcse re-folyam ataival rtelmezhet krkpek
2.5. A nukleotidok anyagcserje (Machovich Raymund)
A nukleotid ek szerkezet e
A mononuk leotidok forrsa
Purin nukleotid ek bioszintzise
Purin nukleotid ok bioszintzisnek szablyoz sa
Pirimidin nukleotid ok bioszintzise
Dezoxirib onukleoti dok keletkez se

A dezoxi-timidilt (dTMP) s a timidin-trifoszft (dTTP) szintzise


Dezoxi-ribonukleotidok bioszint zisnek szablyozsa
Nukleoti dok bioszintzist befolysol vegyletek. Terpis felhasznls
Purin s pirimidin nukleotidok Lebontsa
Purinbz isok lebontsa
Pirimidin bzisok lebontsa
Nukleoti dok egymsba trtn talakulsai
B 12-vitamin; metil-malont-acidosis s anaemia
A nukleotid ok, mnt a Legklnbzbb funkcikkal rendelkez molekul k forrsai

2.6. Biotrans zformci - mregtelents (Mandl Jzsef)


A biotranszformci szakaszai
A biotranszformci els, elkszt szakasza, acitokr m P450 enzimek
A biotranszformci msodik, konjugc is szakasza
A biotranszformci harmadik, transzpor t szakasza
A biotranszformci szablyozsa
A biotranszformci biolgiai jelentsge. Mregtelenits. Klinikai vonatkoz sok
Az "oxignto xicits"
ROS kpzdse nem enzimatikus ton
ROS kpzdse enzimatikus ton
A ROS eliminl sa
2.7. Az anyagcse re sszebangolt szablyo zsa (Mandl Jzsef)
A sejt intermedier anyagcserjnek integrci ja s a szablyoz s szempon tjai
Elgazsi pontok a sejtek intermedier anyagcse rjben
A sejtek redox homeosz tzisa
Az anyagcse re szablyozsa a szervezet szintjn - hezs, tpllkbevitel
Mj
Izom
Agy (kzponti idegrendszer)
Zsrszve t
Az anyagcse re integrcija patolgi s llapotokban

Bioenergetika. Energiatermels s -raktrozs


az anyagcsere sorn

Mandl Jzsef

Energiatranszformci
A biolgiai rendszerek mkdsnek az az alapja, hogy folyamatosan kpesek a szabadenergianvekedssel j r (endergonikus) folyamatok
energiaignyt biztostani. Az l l nyek alapvet
en izoterm s izobar rendszerek, amelyek trfogatingadozsa is viszony lag csekly. Ezrt a
heterotrf sej tek f energiaforrsa a kmiai energia; a fotoszintzisre kpe sejtekkel ez a knyv
nem foglalkozik.
Az alapkrds az, hogy hogyan kpes az llny
a krnyezetbl fo lyamatosan energit felvenni,
hogyan kpes azt o lyan formv talakitani, arnivel fedezni tudja az endergonikus folyamatok
energiaignyt Ez a krds nemcsak a szervezet
egsze szintjn, hanem egyetlen kiragadott reakci
szintjn is felvetdik.
Az energiaigny kielgtst a heterotrf llny
tpanyagok felvtelvel biztostja. A tpanyagokat
kmiai reakcik sorozata segtsgvel lebontja, s
az ebbl nyert kmiai energibl fedezi a bioszintzis, a mechanikai munka, az aktv transzportok s
ms folyamatok energiaignyt
A bioenergetikt, amely a biokmiai reakcikat
kisr energiavltozsokkal foglalkoz ik, biokmiai termodinamiknak is nevezik.

badentalpia-vltozs (t.F s G) foga lmait. M inthogy az l


szervezetben t.E::::: t. H, t.F ::::: t.G a tovbbiakban a biokm iai
iroda lomban mcgszokott mdon (a Gibb -f le szabade nergia
utn) a zabadencrgia-vltozst a szabadentalpia-v ltozs
betszimb lumva l (t. G) jelljk.
A szabadenergia-vltozs ( G) a tcm1odinamika msodik
fttele a lapjn:
.1G =

ll - T t.

Egy reakc i szabadenergia-v ltozsa a tem1kek s kiindulsi a nyagok zabadenergia-tartalmbl kiszmthat:

Standard krlmnyek kzlt (a reakc iban rszt vev molekulk koncentrcija l ,O mol/1, pH 7,0. 25 C. l O1,3 kPa)
az egyensly i konstans K~ ismeretben meghatrozhat egy
reakci standard szabadenergia-vltozsa ( G 0 . ), amely az
adott reakcira jellemz ko n tans rtk. Egy reakci aktu lis
szabadenergia-vltoz a (.1G) azonban mindig a tem1kek s
a kiindulsi anyagok aktu lis koneentreijtl (s az aktulis hmrsklettl) fgg.
/\ t.G s t.G 0' rtke egy A+ B ~ C+ D reakc iba n:
t.G = t.Gcr + RT ln [C][D]

[A][B]
ahol a dl t betvel jellt rtkek az ak tu lisan jelen l ev
me nny isgeket, illetve koncentreikat jellik (R: gLlland. 8,3 1 J moi' 1K"1; T: ab zolt hmrsklet, K)
lia G = O
t.G 0 . = - 2,303 RT log Ke. (J).
ha T= 298 K, akkor

A termodinamika megk lnbzteti az energia- s entalpiavhozs (t. E. illetve t. I l)* mintjra a zabadenergia- s sza-

t.G 0 = 5,69 log

Ke' (kJ)

6 11: entalpiavaltodts (a reakc ih): 6 1-l


E + p 6 V: biokmiai reakcik feltte le i kztt a nyoms (p) nem, a trfogat (V) cs<~k
ktsmrtkben vlto;ik. ezrt a 6 1l kzel azonos a belsenergia-vltozssal ( E): T: abs;olt hmrsklet: S: entrpiavltots

A ' VAGCSE RE

Gyakoribb az sszcrggs ford toll fe lhasznlsa, mivcl


redox folyamatokban rcdoxpotcncil-mrs ckkcl a ~Go
meghatrozhat, s ebbl szmthat a !(.;.

A ~G llapotfggvny, gy rtke fggetlen a reakc i ttl. A ~G ugyanakkor termodinamikai s


nem kinetikai fogalom, gy rtkbl nem kvetkeztethetnk a reakci sebessgre .

" Kapcsolt reakcik" elve


Ha ~G rtke negatv (exergonikus reakc i), a
reakci energiabevitel nlkl "spontn" vgbeme het; ha ~G rtke pozitv (endergonikus reakci),
akkor a reakci nem megy vgbe ("magtl") csak
meg fe lel fe ltte lek esetn. A megfelel fe lttelt
az exergonikus s endergonikus reakcik kapcsolsa jelenti. Ennek lnyege, hogy a kapcsolt exergonikus/endergon ikus reakc ik "ered", nett szabadenergia-vltoz sa negatv.
Ez a kapcsolds a szervczet szintjn (azaz folyamatok rendszert szeml lve) elv, absztrakc i;
az egyes kapcsolt reakc ik szintjn azonba n ko nkrt fehrjk (el ssorban enzimrnolekulk) fe Jsznn s rszvtelvel zajl trt ns. Az l szervezetben vgbemen (bio)kmia i reakcik dnt
tbbsge gyakorlatilag nem megy vgbe "spontn "
akkor em, ha a ~G rtke negatv, mivel e reakcik akti vJsi energij a tbbnyire nagy. Sebessgk az enzimaktiv itsole aktu lis szablyozottsgtl fgg. Endergonikus reakci spontn vgbemenete le termodinamika ilag nem lehetsges, ez
enzim kzremkdsvel sem kvetkezhet be.

A metabolizmus
A metabolizmus sorn a krnyezetbl a szervezetbe, sej tbe kerl (tp-) anyagok lebomlanak, ta lakulnak a sejt saj t an yagaiv. A lebont (az
esetek tbbsgben exergonikus) reakcik sszessgt katabolizmusnak , a fel pt (az esetek t bbsgben endergonikus) reakcikat anabolizmusnak nevezik. Az anabo likus s katabolikus reakc ik egytt jelentik a metabolizmust az l szervezetek sejtjeiben.
A sz intetikus fo lyam atok sorn formldnak a
sejt klnbz spcci lis funkc ij molekul i s a

fe lplnek a sejtet a lkot polimer


(makro-) molekulk - fehrjk, nukle insavak,
po liszacharidok, lipidek - , ame lyek szintn lebomlanak s ta lakulnak. A metabolizmusban kpzd
mo lekulk egy rsze a sejt biolg iai funkc i ibl
addan miutn megtermc l dtt, tvoz ik a sej tbl,
illetve a sejtek a szmukra nem hasznosthat
anyagaikat is kirtik.
A nyagcsern, metabolizmuson a szervezetben a
felszvdst l a kirlsig lejtszd sszes kmiai talakulst rtjk, amelyek enzimek ltal katalizlt reakcisorozatok tjn valsulnak meg. Az
intermedier anyagcsere, illetve intermedier metabo lizrnus fogalmt gyakran a kis molekulatmeg anyagok talaktst clz sejten be lli folyamatok sszessgre rtik.
monornerekbl

Csoporttvitel - csoporttviteli potencil


A (heterotrf) szervezet sej tjeinek sz in~n az
alapkrds az, hogy milyen mechanizmussal oldhat meg az endergonikus reakcik +~G ignynek fedezse? A megolds ltalnos, egyszerstett
smjt aerob krlmnyek kztt a 2- l . bra
szeml lteti. A tpan yagok (sznhidrtok, zsrok,
fehrjk) szerves molekulk, am elyek o lyan ktekben tartalmaznak hidrognt, hogy azt oxidoredukc ik rvn kpesek tadni specilis hidrogn- (elektron-) szlU t, (tviv) m olekulknak.
Tbb, kl nbz funkcij illdrognt szllt molekula j tszik szerepet az anyagcserben, az energiatranszformci folyamatban azonban a NAD+
s a FAD redoxciklusa (rszletesen l d 64 . oldalt)
dnt j elentsg. A metabolizmus sorn kpzd
N A DH-t s FADHr t kpes a sejt vgl gy oxidlni (terminlis oxidci), hogy ehhez kapcsoltan
egy endergonikus foszforiltranszfer trtnik; ADP
foszforilldik s ATP ke letkezik (oxidatv foszforilci) . Az A TP termin lis foszftjnak hidrolzishez szrnos endergonikus reakci kapcsolhat.
A 2-2. brn lthat smn klnbz exergonikus s endergonikus reakcisorozatok, illetve
reakc ik kapcso ldnak. Az energetikai szempontbl lnyegi trtnsek e lektron-, illetve foszforiltranszferek.
Viszonylag egyszer l szervezetekben, pl. egy
baktriumban is legalbb ezerfle kmiai reakci
trtnhet. A reakcik j e lents rsze valarnilyen

57

BIOENERGETIKA

2-1 . bra. Energiatranszformci smja az aerob heterotrf anyagcserben

t
..
k ornyeze

hidrogntartalm
(oxidlhat)
- - --+ tpanyagok

(AH2 )

sznhidrtok
zsrok
fehrjk

!
bioszintzis
mechanikai munka
aktv transzport

atomcsoport vagy adott esetben elektron, proton,


tvitelvel jr. Rendszerezsknek az egyik - szmos kvetkeztets levonsra alkalmat ad - mdja, amikor a kategorizls az tvitt csoport alapjn
trtnik. A csoporttvitel, illetve -szllts eszkze
egy kzs intermedier, szllt, tviv molekula.
Azonos tpus csoporttviteli reakcik k lnbz
molekulk kztt, azonos tviv kzbeiktatsval
bonyoldnak . Az tvivk az l vilgban tbbnyire
univerzlis molekulk. Egyarnt donorok s akceptorok kpesek a csoport felvtelre s leadsra. A csoporttvitelt enzimek katalizljk , kivtelek azonban vannak. Szmos biokmiai reakci
esetben ezrt a reakci felttele nemcsak a reagl molekulk az enzim, hanem a koenz imfunkcit bet lt, tv iv mo lekula jelenlte is. Az tv i v
molekulk, illetve elanyagaik (prekurzoraik) egy
rsznek szintzisre az emberi szervezet nem kpes. Tpllkozslettani szempontbl ezek a vegyletek legtbbszr vzoldkony vitaminok,
illetve azok sznnazkai (2- 1. tblzat).

NAD
1='\D

NADH
"\Dr

-z

Qi

-<O

...o

.7i:
Q)
Qi

Hp
ADP + P

ATP

2-2. bra. Elektrontvitel s foszforil tvitel az energ iatranszformciban. Piros nyil: endergonikus folyamat, fekete nyl: exergonikus folyamat)

58

)) ))>))))))))>)))))))) )))))))) ))))>l)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))) ) ))))))))))))) )))))))) )) )))))) )))))))) )))))) )) )))))))) )))))) )))))) )) )))) )) )))))) ))))>)))))))

A csoporttvite l irnya vl toz: a csoport valame ly m olekulr l az tv iv molekulra, illetve az


tviv mo lekulrl egy ms molekulra kerlhet.
A reakci gyakran mindkt irnyban lehetsges.
Az tvitelre kerl csoportnak az tvivre kerlse
- a csoport "aktivlsa" - tmenet; "vgleges" helyre a csoport az tv iv molekulrl kerl. A 2-3.
brn pldaknt bemutatott fo lyamat aminocsoport-tvitel, transzaminls (rszleteket lsd a
2.4. fej ezetben). Az tvi v molekula 8 6-vitaminszrmazk, a piridoxlfoszft, amely a folyamatot
katalizl transzaminz enzimhez ktve helyezkedik el; a csoporttvitel reverzibilis.
A csoporttvitel tendencija a csoporttviteli potenc i lla l jellemezhet. A csoporttviteli potencilt a
csoport tviteli reakc i G0-rtke
hatrozza meg.
Az energiatranszformci szempontjbl elssorban a foszforil- s
az e lektron- (hidrogn-) transzfer kitntetett fontossg.

2-1. tblzat. Egyes, csoporttvitelben


szerepet jtsz vizoldkony vitaminok
s azok nhny koenzimszrmazka
tvitelre kerl
.,aktivlt"
csoport

Atviv, .,carrier"
koenzim

aldehid
elektronok
elektronok
aci lC1-tredk

!iamin-pirofoszft
FAO
NAD
koenzim-A
tetrahidrafolsav
bioti n
piridoxl-foszft

co2
1

amino-

piridoxf-foszft

coo+

B,
82
niacin
pantotnsav
folsav

l biotin
Bs

ptrdoxamin-foszft

coo-

l
l

l
C=O
l

CH2

CH2

CH2

CH2

HN - C- H
3

Vitamin

l
coo-

glutamt

Al'\YAGCSERE

coo
a-ketoglutart

2-3. bra. Aminocsoport tvitele alaninrl


a-ketoglutartra, illetve glutamtrl piruvtra

BIOENE RGETIKA

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))})))) ))))))))))>) ))))))))))))))))))))))}) )))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))})))))))))))))))

A foszforiltranszfer,
az ADP/ATP ciklus
A foszforilcsoport tvitele alapve t az
exergonikus s endergonikus reakcik kztti szabadenergia-transzferben. A 2-2.
tblzat egyes, az anyagcserben j elents
foszftvegyletek foszftcsoportjai hidrolzisnek i1G0 --rtkeit mutatja. A csoporttvitel logikja szerint foszforilcsoport
tviv funkcira olyan vegy let alkalmas,
amely lehet foszforildonor s -akceptor is,
vagyis csoporttviteli potencilja kzepesen nagy. A foszforil-transzferben az adenozin-foszftok szerepe a legfontosabb.
Az A TP adeninbl, ribzbl s hrom
foszftcsoportbl ll, a sejtben Mg2 ~
komplexet alkot (2-4. bra), tenninlis
foszftjnak hidrolzise, mint exergonikus
reakci, szmos endergonikus reakcihoz
kapcsoldhat A 2-2. tblzatban felsorolt
foszftvegyletek aszerint, hogy a foszftcsoport hidrolzisnek i1G0 . rtkei hogyan viszonyulnak az A TP terminlis

ll

ll

ll

O- ~ - O - ~ - 0 - ~- 0- CH 2

" Mg2~
/
f(ATP)

OH

adenozinditoszft

OH

NH 2

N~~~,

HC~N/
o

ll

ll

o - ~ - o- ~ -

'\;CH

C"'- /

o- cH2

"

/
Mg2-

22. tblzat. Az anyagcserben jelents nhny foszftvegylet foszftcso


portjai hidrolzisnek ilG0 '-rtkei

(ADP)

OH

OH

--~~~~~--~~~--~~--~A

Foszftvegylet
foszfoenol-piruvt
karbamil-foszft
1,3"-biszfoszfoglicert
kreatin-foszft
3'5'-cAMP
ATP(~
ADP(~

ADP)

AMP)
pirofoszft
AMP
glukz-1-foszft
glukz-6-foszft
fruktz-6-foszft

adenozinmanafoszft

t.G 0' (kJ/mol)


-61 ,9
-51,4
-49,3
- 13,4*
-43,7
-49,7
-30,5
-27,6
-27,6
- 14,2
-20,9
-13,8
-15,9

NH2

N~"~ ~

ll

'\;CH

HC~N/ C"'-/
N

ll

o-~ -

Mg2 -

0 - CH2

(AMP)

* A C3-foszft-csoport hidrolzisnek
t.G0-rtke

2-4. bra. ATP, ADP, AMP

OH

OH

59

60

>>>mm>>>>>>mm >m>>>>m>""mm >>>m >m>>>>>m >>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>

A NYA G CSE R E

>>>>mmm>>>>>>>>>

ztt enzimek hatsra defoszforilldnak, illetve


bomlanak le.
Az ADP/ATP ciklus kzponti j el entsg . Az
A TP intracellu lris koncentr cija 2- l O mmol/1.
Nyugalom ban egy 70 kg-os frfi 24 ra alatt kb.
145 kg ATP-t " fogyaszt" , azaz alak t t ADP-v s
Pi-v. Ezt a szervezet gy valstja meg, hogy kb.
51 g A TP ll rendelkez sre. Az A TP-kszl et gy
"nyugalo mban" mintegy 30 s-ra elg; a szksglet
kb. O, l kg/perc. Eszerint a szmts szerint naponta mintegy 3000-szer kell az ADP-mo lekulnak
jra fo zforilldnia. Aktv izommun ka esetn
azonban az A TP-"fogy aszts" pi llanatok alatt 0,5
kg/perc-re emelkedh et. Az A TP fo lyamatosa n
felhaszn ldik s jraterme ldik Az ADP/ATP
arny meghatr ozza a sejt energiallapott, az
egsz metabo lizmus sebessg t s irnyt. Az
adeni lt rendszer kieme lked fonto sg a fosz-

0
foszftja hidrolzisnek G . rtkhez, ez alatti s
feletti rszre oszthat. A2 ATP, ADP, pirofoszft
alatt tallhat szterfos zftok n. "alacsony energij" foszftve gy letek. Az ATP felett tallhatk
az n. " magas energij", azaz nagy csoporttviteli
potcncil, makroerg foszftok . Ezen vegy letek
esetben hidrolziskor foszforsavanhidrid - (ATP,
ADP), foszforsa v-karbonsav vegyes anhidridCl ,3-biszfos zfoglicer t C- l foszftja), enolfoszftszter- (foszfoenolpiruvt) (2-5. bra), savamid(kreatin- foszft) kts b l kerl a foszforilcsopo rt a
vzre. A magas csoporttv iteli potencilra utal
ktst a koncepei t kialakt Lipmann javaslatra
"-"-jellel jell ik.
A foszftcs epott tviteli potenciljt foszfor ilcis potenci lnak is nevezik.
Az ATP s a tbbi nukleozid-trifoszft viszonylag stabil molekula. Fiz iolgiai krlmn yek k-

o,;

~o
H C-C

~/

S- CoA

HCOH

H2c- o -
1,3-biszfoszfoglicert
(foszforsav-karbonsav
vegyes anhidrid)

piH

acetii...CoA
(tioszter)

foszfoenolpiruvt
(enolfoszft-szter)

piH

hidrolizis

hidrolzis

pl

pl

o~

- /
O

3-foszfogl icert

~o

C-C - OH

ll

CH2

piruvt
(en ol)

H
3

c -c

"

o-

acett

e/lett az acetil-GoA hidro2-5. bra. Mag as csoporttvite li potenc il vegylet ek hidrolzise . A foszftvegyletek hidrolzisem
be
mutatja
bra
2-4.
zista
ADPhidrol
ATP,
Az
lzise a magas energij lioszterkts hidrolzisre plda.

))))))))))))))))>>>>)) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))}))>>))})))))))))))))))))))))

BIOENERGETIKA

forilcsopmt-transzferben. A rendszer kapacitst


az ener gia tltssel (energy charge) is jellemzik.
energiatlts =

61

potencilja magasabb, m int az ATP-, az esetek


egy rszben kpesek kzvetlenl az ADP-nek tadni foszfori lcsoportjaikat Ilyen reakci a citoszolban zajl g li kolzis sorn az 1,3-biszfoszfog licert ~ 3-foszfoglicert, illetve a faszfoenol-piruvt ~ p iruvt reakci, amelyekhez kapcsoltan ADP foszfori l ldik ATP-v. (A reakci
mechan izmust rszletesen trgyalj uk a 106. oldalon.) Ezt szubsztrtszint foszforil cinak nevezzk (2-6. bra).
Az ATP mint foszftdonor kpes tadni a terminlis foszftcsoportot Ilyen tpus reakcik sorn
"a lacsony energij" foszftvegy letek keletkeznek. K lasszikus pldja e kapcsolt reakciknak a
g lukz foszfori lcija, amely a glikoliz is els lpse (lsd 2.2. fejezet):

2 [ATP]+ [ADP]

2 [ATP] + [ADP] + [AMP J

A nevez a teljes adeniltkszlet (pool)


([ATP]+ [ADP]+ [AMPJ), a szmll a magas csoporttviteli potencil savanh idridktsek szma a
poolban: l molekula A TP-ben 2, egy molekula
ADP-ben l. Az energiatlts rtke gy l -O kztt
ingadozhat; ha minden actenilt ATP lenne, akkor
l , ha minden AMP, akkor O.
Aerob krlmnyek kztt legnagyobb mennyisgben ADP a m itokondri umban, a tenninlis oxidcihoz kapcsoltan az oxidatv foszforiJci
sorn foszforilldik A TP-v. Azok a vegyletek
azonban, amelyeknek a foszfori lcsoport-tviteli

glukz + Pi ~ glukz-6-foszft + H 20
o
t.G = + 13,8 kJ/mol.

2-6. bra. Szubsztrtszint foszforilci a foszfoenolpiruvt --;


piruvt talakuls sorn. Foszftcsoport-tvitel
a
glukz
--;
glukz-6-foszft talakulsban
szmt"

foszfoenolpiliuv,t

foszforilci

ADP

\ T~"

ADP

0 T"P)

CH2 -0-~21)

CHPH

..1----0

A----

OH

a-D-glukz-6-P

OH

a -o-glukz

62

))))))))))l)))))))))))))))) ))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))>)))))))))))))))))))}))))) ))))))))))))))))))))))))))>))))))}))))))))))))))))))))

Ez a reakci endergonikus, teht spontn nem


mehet vgbe, azonban hozzkapcsolhat egymsik exergonikus reakci:
ATP + H20 -7 ADP + Pi
6G 0. = - 30,5 kJ/mol.
A kt reakci a sejtekben a hexokinz enzim segitsgvel kapcsoldik (2-6. bra):
glukz + ATP -7 glukz-6-foszft + ADP
6 G0' = - 16,7 kJ/mol.
Tbb lp es reakci, illetve rszreakcik esetn az egyes
reakcik G0 -rtkei additvak; az ered .1G 0. a rszreakcik G0 -rtkcinck matematikai sszege.

A kapcsolt reakci vgbemegy, st elgg


exergonikus folyamat ahhoz, hogy a sejtben gyakorlatilag irreverzibilis legyen. Az ilyen tpus reakcik funkcija klnbz. Szmos reakcisorozatban azonban a foszforilcis reakci rendszerint az els, elktelez, "aktivl" lps, akr
kataboiileus t esetben is. Erre tbb pldt knlnak az intermed ier anyagcsert trgyal fejezetek
(zsrsav-ox_idci, ureaciklus, glikolizis stb. reakcii), az energia-"tads" akr kt makroerg foszfttranszfert is jelenthet; [pl. ATP-bl AMP s
pirofoszft (PPi) keletkezik a zsrsavak aktivlsa
sorn]. Ilyenkor a szubsztrt nem foszforilldik,
hanem acil-AMP-v alakul t, "aktivldik". A
PPi a pirofoszfatz enzim hatsra kt Pi-re hasad;
e hidrolzis sorn felszabadul energia teszi
sszessgben exergonikuss a folyamatot (lsd
mg a 2.3. fejezetben). Bioszintetikus reakcik so-

ANYAGCSERE

rn gyakran a foszforilci a bevezet lps, illetve


szerepelhet a bioszintzis tovbbi reakciiban is.
Nukleinsavszintzis sorn a prekurzor nukleozidtrifoszftok szintn PPi-t vesztenek s gy plnek
be az RNS-, illetve DNS-lncba.
Az A TP nemcsak bioszintetikus reakcikban
energiadonor. A transzportfolyamatok egy rsze
igen jelents energiafogyasztk. Pldul az emberi
vesben, illetve agyban az energiafelhasznls
mintegy fele,
esetenknt ktharmada a
1
Na ~ /K -ATPz mkdst fedezi amely aK+ s a
Na+ koncentrcigrdiens ellenben trtn
transzportjt teszi lehetv.
Az ATP ktdse egy febrj hez, majd hidrolzise ADP-re, illetve Pi-ra s az ezt kvet fehrjekonformci-vltozs az alapja a kontraktilitsnak, a mechanikai mozgsnak is (lsd a 6.2. fej ezetet).
Az ATP-nek nincs energiaraktroz funkcija.
Ezt a szerepet elssorban az izomszvetben s az
agyban a kreatin-foszft (2-2. tblzat) tlti be. A
kreatin ATP terhre kreatin-foszftt foszforilldik (2-7. bra). Kreatin-foszft formjban
trolt energia kzvetlenl mobilizlhat (2-8.
bra). Az ADP/ATP ugyan a legfontosabb
foszforildonor, illetve -akceptor, de nem az egyetlen. Ms nukleozid-trifoszftok is szerepeinek
foszforil-, illetve vgs soron energiadonorknt a
klnbz kapcsolt reakcikban: pl. a glukoneogenezi.sben, a fehrjeszintzisben GTP, a sznbidrtszintzisben ltalban UTP, lipidszintzisben
CTP. Ezekben a reakcikban keletkez GDP, UDP
s CDP foszforilcija azonban ATP terhre trtnik (2-9. bra).

2-7. bra. A kreatin foszforilcja

o
ll

0-P - N

C=NH;

l
H C -N
3
l

\./.
kreatin-kinz

CH 2

l
cookreatin-foszft

ADP
t.G0'

ATP

=-

12,6 kJ/mol

kreatin

BIOENERGETIKA

)))))))) , , )))))) )))))))))))))) )))))) )))) )))))))) )))))) )))))) ) ) ))))))>))))))))))) )) )))))))) )))))))))))))))))))>)))))) )))))) )))) )))) >))))) )))) )))) )))))) )))))))>)))) )))))\

63

2-8. bra. A kreatin-foszftenergiaraktr szerepe

kreatin-foszft

ADP

kontraktilits
bioszintzis
aktv transzport

kreatin

energiafelhasznls

2-3. tblzat. Nhny fontos vegylet ltal


alkotott redoxelektrdok standard
redoxipotencilja

nukleoziddlfoszftkinz
ATP

GDP
E0' (V)
-0,67
-0,38
-0,32
- 0,29
-0,23
-0,21
-0, 19
- 0,17
+0,03
+0,08
+0,22
+0,29
+0,3
+0,82

szukcintla-ketoglutart
a -ketoglutartlizocitrt
NAD./NADH +H+

CDP
~-----+ CTP

ADP

2-9. bra. A GDP, UDP, COP foszforilcija

Lipotldihidro-lipot
glutation-diszulfid/ glutation
FAO/ FADH2
Piruvtfiaktt
Oxlacettlmalt
Fumartlszukcint
citokrmb Fe3./Fe2
citokrmc, Fe3./Fe 2
citokrma Fe3./Fe2
0 2/H20 2
1/2 0 2/H20

Elektrontranszfer -oxidoredukci
El sso rban

a katabolikus folyamatok, de a bioszintetikus, anabolikus reakcik jelents rsze is


oxidoredukci - elektrontranszfer. A sejtbe n mint
vizes oldatban a klnbz redoxfolyamatokban
rszt vev molekulk redoxrendszert - elektrondonor/elektronakceptor konjug lt prt kpeznek (2-3.
tblzat).

AL elektrontads irnya egyik redoxrends:c::crbl a msikba, a; elektronveszts, illetve -felvtel tendencija a silindard
redoxipotencillal (E,,) jcllcmeLhct. A standard redoxipotencilt redukcis potencilnak is nevezik, ami a rends7er
e lektronfelvtel irnti kszsgt jellemzi. Ily mdon a standard redoxpotencil funkcija redoxreakcikban megfeld a
c oporttvitdi potencil funkcij ~ma k .
Gtl

nF1:0 .

(n: aL tvitt elektronok szma; F: a Faraday-konstans)

>>>>>~>)HJ)

)))))))))))))>))))))))))))))>)>)>>>>>>>>>>>>>>>>>>n

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))H))))

>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>>>>>>>)))))))

64

A"'IYAC C ERE

2-1 O. bra. A piruvt H laktt talakuls

CH3

H -C- OH

l
coo-

piruvt

plruvfllaktt
e~ = ~o. 19

laktt

NAD /NADH+H~
E~

NADH -r H

= - 0,32 V

NAD

Az aktulis redoxpo tenc il egy ox idoredu kc is reakci ban


a7onba n a ernst-eg yenlet s7crint a rsztvev anyago k kancentrc iinak hnyad ostl fgg rtk. amely az oldat
pl l-jtl is nigg. A7 E0 -rtkc k arra az esetre vonatko 7nak,
am ikor a mrcnd rcdoxrc nds; cr oldatb an a pH 7,0, az oxidlt/red uklt kompon ensek konccn trcij nak arnya l s a
vonatkoztatsi alap a standar d ll-elekt rd .

[ox]
, RT
E= E" + - 1og- [red J
nF
gy pldul a piruvt laktt s a NAD ' ADH+ l l'
redoxre nd zer (1-/0. bra) redoxpo tencilj a e nnek mcgfelelcn a reakci aktuli G rtke is a p iru' t- s a laktt-,
1
illetve a AD - s NADII- konccn trci arnyn ak fliggvnye.
G = nFE

Az elektro ntrans zferre l j r reakcikban az


e lektron ok elszr speci lis tviv molek:ulra ker lnek. A legfon tosabb el ektron tvi v mo lekul k a
NAD ... , FAD, NADP+, g lutatio n, aszkor binsav . A
2-10. brn lthat, hogy a piruv t ~ laktt talak uls esetn az el ektron tvi v a NAD . Az tvi v
molek ulk reduk ltsgi fo ka megha troz jel entg, detenn inlja a sejt metab olizmu st. Az
ATP/A D P arny mellett a NAD;./NAD H + H '
arny jellem zi a sejt interm edier metabo lizmus nak llapo tt, illetve megsz abja annak irnyt.
Emelle tt azonb an ms-m s aspekt usokb l rendk v l fonto a tbbi nukleo zid-tri foszf t/nukle oziddifosz ft, illetve oxidltiredu klt el ektrontv i v
arny is. K lnbs g a kt csoporttvi teli rendsz er
kztt , hogy valam ennyi foszfo ril lsi reakci
enzim atikus , azonban a sejtben foly oxidoredukc ik egy r ze nem enzim atikus folyam at. A

nukleo zid tri-, illetve difosz ftok gy enzim ek


zubszt rtjak nt (kocnz imkn t) funkci onlna k. A
redoxf olyam atokba n r zt vev el ektrontviv
mole- ku lk egy kisebb rsze (glutation, aszkor binsav ) viszon t nemcs ak koenz im, hanem spont n,
nem enzim atikus reakci rsztvevje is lehet.

A legfontosabb
redoxciklusa

elektrontvivk

A tpany agok lebont sban a nikoti nsava midadenin-dinukJeotid (NAD) megha troz elektronak ceptor . A NAD+ kt nukleo tidot tartalm az,
amely ek foszf tcsopo rtja ikon keresz t l savanh idridkt ssel kapcso ldnak egym ssal (2-ll a bra).
A nikoti nsavam idban tallha t piridingyr miatt
a NAD+-ot (s a NADP ' -t) piridin nuk leotido knak
is nevezt k. A tpa nyagle bont klnbz enzimatiku reakcii sorn lp enkn t a klnbz
molekulk 2 hidrog natom ot adnak le. Ebbl a
NAD +- nikot insavamid-gy rje kt elektro n t egy
proton t (H-, hidridion) vesz t az oxidl d szubsztrtt l, mg a szubsz trt ms ik H-je H+ formjban az oldatb an jelenik meg (2- ll b bra) . A
dehidrogen ls ltalb an a 2-12. bra szerin ti mdon trtni k. (Erre plda a 2-1 O. brn szemt ltetett laktt ~pi ruvt reakci is.)
A NAD ' me ll ett fontos elektro n- (hidro gn-) akceptor a fla vin-m ononu kleoti d (FMN ) s a
flavin-aden in-diouk.leo tid (FAD) (2- 13. bra). A
F AD izoallo xazint, ribitolt, foszftot s AM P-t tartalmaz , az FMN izoallo xazint , ribitol t s foszf tot.
Szemb en a nikoti nsavam id-gy rvel, az izoallo-

BI OE~ERGETI KA

)) )) )) U >> >H>>>>>)) )) H>>>> n )) >) >>))>U) >H> >> >H))H))) >>})>)>U>>>)))))> )))))))))))))) ))))))))>)))))))

2-11 . bra. A NAD(P)+ szerkezete . NAD+


esetben R = H. (a) A NADP esetben
az R helyn foszforilcsoport tallhat,
(h) a NAD nikotinamidgyrjnek
hidridion-fe/vtele s -leadsa

)))))))))) )) )))) ) )

>>))>>)))))))))) )) H)) >>)))))))))))))))) ))

~ o~
l

~
C-NH

~+
N -

ll

o - P-

65

0 - CHz

OH

OH

OH

OR

lb

~-NH2 +

H'+ 2e-~

N+

o-C-N~
N

2-12. bra. A NAD-koen zimmel mkd


dehidrogen zok ltal katalizlt reakci
talnos smja

Rl

Rl

NAD"

NADH

NAD + R - C - R' ~
l~
OH

.f:H + H + R- C - R'

ll

~--------------------~~L

66

>~ ~> ,.>,>>> H))>)> >>H ~ >>nn >>>>>>>> >>>>,,>> >> >>>>>>>>>> >> >>>>>> >> >>->>>>>>,>>>n>>>>>>>>>> n>>>>>>>>>>>>>>>>>~>>>>>>>> >>n>>>>>>>>>>.,

.\:\ VAGCSERE

2-13. bra. A FAO szerkezete

OH

xazin -gyr

OH

egy vagy kt hidrognatomot kpes


felvenni, illetve lcadni . A felvtel s leads kt lp!)ben is trtnhet; ez megteremti az l elektrontrans7 fcr l ehetsg L l hidrognatom felvtele
csetn az izoalloxaz in gyfu szcm ikinon formja
alaku l ki (2- 14. bra). A flavinesoportokka l mk
d en;;imek esetben a dehidrogenls a 2- 15 brim brzolt reakcitpus szerint megy vgbe.
At oxidci leggyakrabban katabolikus, a redukci anabolikus l'olyamat. A bioszintet ikus, redukt\ folyamatok (redukcis szint7isek) esetben
" reduk l e rre" , e lektrondonor koenzimre van
szksg. A nikotinsavamid-ad enin-dinuk leotidfo~Lf t NA DP reduklt formja tbb redukcit
kataliLt enz im koenzime (2-ll a bra). A
N ADP! l a NA Dll -hoz ha o nlan hidridion formjban adja Ic s veszi fel az elektronokat.

A NADII, NADPH, FADH 2 stabit molekulk.


Fiziolgiai krlmnyek kztt elektronjaikat
csak enzimek ltal katalizlt reakcikban adjk le,
1
illetve veszik fel. A NAD , illetveNADP ezekben
a reakcikban koenzim (az enzimhez lazn, nem
kova lensen ktdnek), a FAD, FMN prosztetikus
csopot1ok (kovalens kt sci kapcso ldnak az enzimhez). A NAD ox idlt s reduklt formban
sszesen kb. l o" M koncentrciban van jelen a
szvetekben. A NAD INADH arny a sejtben nagyobb egynl. A NADP s a NADPH sszmenyny isge egy nagysgrenddel kisebb, mint a NAD
s NADH sszmcnnyisge. A NADP /NADPH
arny, szemben az elzvel, a NADPH irnyba
van eltolva.
A sejtben gy fiziolgiai krlmnyek kzlt elsso rban NAD s NADPil van nagyobb mennyi-

BIOE ERGETIKA

3~
cu
l '-': :

CH~
3

NH

N: (O:
N

"'N~o

FMNH
szemildnon

CH2

HCOH

1~~

HCOH

HCOH

CV'(~0NH

l
CH2

FMNH~

C~NJlN~O

0 - P= O

l
o-

(reduklt)

FMN (oxidlt)

2-14. bra. Az FMN redukcija

nzim - FAD + R

H H
l l

- c- c

l l
H H

- R'

nzim -

FADH2

C= C-- R'

l
H

2-15. bra. A FAO prosztetikus csoporttal mkd dehidrogenzok ltal katalizlt reakci ltal nos semja

SH
l
CH 2

H
l
/ CH / N
" cH 2
C-N "- c
l
ll
~ H
0

ll

coo

CH 2

l
l

H-C - NH
2-16. bra. A glutation (GSH) szerkezete. OxidciJa sorn
kt molekula glutation diszulfidktssel kapcsoldik egymshoz (GSSG), s ezze/ prhuzamosan egy msik anyag (A) redukldik

coo
2 GSH

GSH

+A~ GS-SG

+ AH 2

68

)))))) )) )))))) )))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))) )) )))))))))) )) )))))) )))))))))) >))))) )))) )))))))) )) ) ) )H))))))))))))))))) H)))>)))))))))))) H)))) ) )))))))))))))))))))))

O=y - - -.. . ,.
C- OH

ll

C- OH

C=O
l

H- tl -----l

HO - C - H

y=O l

H- C -------'

HO -C-H

CH20 H
aszkorbinsav

2-17. bra. A C-vitamin (aszkorbinsav) oxidoredukcija

O=y-----.~

AN\' AGCSERE

CHpH
de hidraaszkorbinsav

sgben jelen s ez sszefgg a kt elektrontviv


koenzim eltr funkcijvaL
Egyes oxidoredukcis fo lyamatok igen fontos
elektrontviv rendszere a glutation. A glutation
g licint, ciszteint s glutaminsavat tartalmaz
tripeptid (2-16. bra). Redoxciklusa tbb sejttpus
- pldul vrsvrtest, hepatocita - mkdsben
rendkvl fontos; kapcsolatban lehet egy msik,
szintn igen jel ents el ektrontv iv rendszerrel, a
C-vitaminnal (aszkorbinsavval) (2-17. bra).
A sejt redox homeostasisval, ezen bell a
glutation szerepvel a 2.7. fejezetben foglalkozunk.

-CH2 0H

hdroximetil
(alkohol)

+
form il
(aldehid)

+o

-c~

"

karboxl
{karbonsav)

OH

A biolgiai oxidci
A bio lgiai ox idci kt alapvet folyamata a
szerves vegyletekben lev szn oxidcija s az
oxignmolekula redukcij a. Az oxidci sorn elssorban az egyes sznatomokra szmtott
oxidltsgi fok vltozik. A legredukltabb (-CH3)
s a legoxidltabb llapot (C02) kztt tbb fokozat van (2-18. bra). Az oxidci az esetek tbbsgben dehidrogenlst jelent; az elektronveszts
hidrognveszts tjn valsul meg.
Az ox ignmolekula redukcija, amely 4 e lektron felvtelt
jelenti, rendszerint a c itokrm-oxidz e nz im ltal katalizlt
folyamatban trtnik. A tkletlen redukc i sl yos veszlyekkel. patolgiai kvetkezmnyekkel, oxig ntarta lm szabad gykk keletkezsvel jrhat (lsd 2.6. fejezetet).

Elektrontvitel a sejtben enzimatikus s nem


enzimatikus ton trtnhet. Energiatranszformci

co2

szndioxd

2-18. bra. A szerves vegyletekben

lev

szn oxidcija

szempontjbl az enzimatikus ton trtn elektrontvitelnek van jel entsge.


A molekulk kztti elektrontranszfer az intermedier anyagcserben az albbi mdokon jn ltre:
O Direkt mdon elektronok kerlhetnek t egyik

molekulrl a msikra. Ez fknt olyan molekulk kztt trtnik, amelyek fmionokat tartalmaznak. Vas- s rztartalm feh1jk kztt
valsul meg pldul ilyen tpus elektrontransz-

BI OE~ E R GF.T I KA

>))))))) >> >Hn>>U

)))

>> > >> >)), >>>>>> >H)))))))))) )))>>)))>) )))))))))))>U)>))) >H>>>>)))) )))>>>>))))>>

fer, amelyre a mitokondrili s lgzs i lnc egyes


reakci i tipikus pldk .
6 Az elektro ntranszfer hidrog ntvitellel is trtnhet. Az egyik moleku la ebben az esetbe n
hidrogndonorknt, a msik hidrog nakce ptorknt viselkedik. (Az ilyen tpus transz fer minden esetbe n kt elektro n felvte lt, illetve
leadst jelenti .)
) A hidridion (H-) form ban val elektro ntvite l
esetn kt elektron s egy proton kerl t egyik
molekulrl a m ikra. Erre plda a mr trgyalt
NAD , illetve NA OP ~ koenz imekkel m kd
elektro ntranszfer.

Elektrontranszfert kataliz/ enzim ekoxidoreduktzok

Az oxidoredukc is folyamatokat katali7l enzimek ngy csoportba orolha tk: oxidzok, dehidrogenzok, hidroperox idzok, oxigenzok.

Oxidzok. Az oxidzok ltal katalizlt reakci ban az oxign a hidrog nakc eptor. Kt alcsoportot klnbztet nk meg.
O vz keletkezsvel jr, oxidc it katalizl

oxidzok Cu-iont tartalm aznak (2-19a bra).


Jellem z kpvise l j k a tenn inli oxidc iban
a citokr m-oxidz.
6 A msod ik alc oportba tartoz oxidz ok FAD-,
illetve FMN-tartal m fehrjk, fl avopro teinek .
A reakci vgtermke hidrogn-perox id (2- J9b
bra). Szmos esetbe n a tlavoproteine k fmet i
talialmaznak (mctallofl avopro tein). Erre plda
a nukleotid-anyagcse rben rszt vev ma libdntartalm xantin-oxidz . Ezekben az esctekben a fm i rszt vesz az elektro ntrans zferbe n.

.___ _.

h i drogn tviv

>>)) )))))) ))>> >> >) >> >> >> >)))

69

l/2 o

A
b

2-19. bra. Az oxidzo k ltal kataliz lt oxidore dukci k ltalnos smja

Oehid rogen zok. A dehidrogenzok olyan ox idoredukcika t katal izlnak , ahol oxign nem vesz
rszt a reakci ban (2-20. bra). Szmo s enzim
tartozik ebbe a csoportba (pld ul a citrtkr debidrog enzai ); dehidrogenzok katalizlnak redukci s bioszintetiku s folyamatokat is. A dehidn
rogen zok tbbsge ltal katalizlt folyamatokba
1
az e l ektron tvi v molekula a NAO+, NADP a
FAD s az FMN. A FAO s FMN rendszerint a
nikotinsavamid koenz imeknl sokka l szerosabban
k tdik az apocn zimhez. A fl avopro teinek e etben a FAO, illetve az FMN prosztetikus csopor tknt mkd ik, szemben a piridinnukleo tid koenz imekke l, amelyek knny en disszo cilnak az enzimr l, illetve juttatnak el elektro nokat egy msik enzimhez. A flavop rotein-dehidrogenzok tbbsge
az elektro n-transzportlnc(ok)hoz kapcso ldi k
vagy azok rsze.

Bl

AH

)) ))))))))))))> H)>>>>

2 -20. bra. A dehidro genzo k ltal


kataliz lt reakci k ltaln os smja

70

)))HH))~ >) )))) )) )) )))) >>H >n>))>)))))))))>>))))>>>) ))))>)))))>))))))))))))))))))) ))>>))))))

Hidroperoxid zok. A hidraperoxid zok szubztrtja i elektrondono rok (pl. g lutation, aszkorbinsav); a reakciban az elektronakcep torok a hidrogn-peroxid vagy organikus peroxidok. Ezekkel
a reakcikkal rszletcsen 2.6. fejezetben foglalkozunk.
Oxigenzok. Az oxigenzok ltal katalizlt reakcikban az oxign bepl a szubsztrtba . Az
oxign beplse szerint kt alcsoportra oszthatk:
O A dioxigenzok olyan reakcikat katalizlnak,
amelyekben az 0 2-molekula mindkt oxignatomja bepl a szubsztrtba. Ilyen tpus enz im pldul az amino av-anyagc erben a
triptofn-diox igenz.
6 A
monooxigen zokat kevert funkcij
oxigen7okna k i nevezik, mert c ak az egyik
oxign pl be a szubsztrtba. a msik oxign
vzz redukldik (2-21. hra). A monooxigenzok mkdshez elektrondono r szksges, amely a NADPH vagy a NADH lehet. A
monoox igenzokhoz az e lektronok specil is
elektrontransz portlnc tjn jutnak el; e fehrjk egy tbb komponens, membrnhoz kttt
enzimrendsze r rszei. Ilyen rendszerhez tartoznak pldul a mjban az endoplazms retikuium
membrnjho z kttt drogmetaboli zmus, vagy
a mellkve ekrcg, a here, az ovarium mitokondrilis bels membrnjba n a szteroidszintzis oxidoreduktz ai.

))>>>>>H> H)))) U >> >) )))))))) )) >>)))U> >) )))))))))))) )) )) )))))))) ))>) )'))) )) )) ))

A \ AGCSERE

Terminlis oxidci oxidatv foszforilc i


A terminlis oxidci - oxidatv foszforilci helye a mitokondrium bels membrnja. A katabolizmus konvergens, az anabolizmus divergens
folyamatrend zer. A katabolizmus konvergenci ja
eredmnyek ppen a klnbz tpanyagokba n tallhat hidrogn redox reakcik sorozata utn
NAD+-ra, illetve F AD-ra kerl (lsd 2-l. bra). A
NAD~ rszben a citoszolban, de fknt a mitokondriumban , a F AD a mitokondrium ban redukldik. A katabolizmu vgs, "terminl i "lpse a
terminlis oxidci, amikor a ko faktorokhoz kttt
hidrogn a mitokondrium ban vzz oxidldik.
A terminlis oxidci exergonikus folyamat; a
hidrogn oxidldik, illetve 0 2 redukldik vzz:

a l/2 O:lH:!O redoxelektrd ; E".= +0,82 V. Az oxign


redukcijnak f
hidrog~nforrsa
a
NADH+H /NAD redoxelektrd ; Eu = -0,32 V. A
potencilkl nbsg L\ Eu. = l , 14 V, az ennek megfelet L\G0 -rtk =-220 kJ/mol. Ehhez kapcsoltan
trtnik az oxidatv foszforilci, amelynek sorn
ADP foszforilldi k ATP-v endergonikus folyamatban. A terminlis oxidci - oxidatv foszforilci trben s idben sszerendezet t, kapcsolt
folyamatrends zer. szehangolt mkd e nemcsak az ebben rszt vev enzimek, hanem egy
egsz sejtorganellum , a mitokondriu m strukturli s psghez kttt.

AH

A mitokondriu mok szerkezete


A mitokondrium ok tlagosan 2 J.lm hossz, 0,5
J.lm tmrj sejtorganellum ok. Felttelezheten a
mitokondrium ok, mint eukariota ejtorganellum ok
az evolci sorn prokariotkb l szrmaznak:
aerob bakt~riumok s primitv anaerob eukariota
sejtek szimbizisb l jhetett ltre a jelen llapot.

AO H

2-21. bra. A manaoxigenz ok ltal katalizrt renkcik ltalnos smja

S/.muk sp~c iesenk nt s sejupusok S7erint vltoz.


Eukariota hepatocitk pldul sejtenknt 800-2500
mnokondriumot tartalmaLnak. A nagyon aerob s7\ izomszvet sejtjei c itoplazma-trfog atnak kb. a felt mitokondriumok kpezik. Az re tt vrsvrtestekbe n nincsenek

71

BIOE El{GET lk.A

membrn kzti .tr ..

- riboszmk
- piruvt-dehidrogenz komplex
-citrtkr enzimei
- zsrsavoxidci enzimei
- aminosavoxidci enzimei
- egyb enzimek

- F0 F 1 ATP-szintzok
- lgzsi lnc komplexei
- membrntranszporterek

2-22. bra. A mitokondriu m felptse

mitokondriumol-. igy nem kpesek oxidatv l(lszfori l:ici tjn ATP-t termelni .

A mitokondri umokat kt membrn hatrolja


(2-22. bra). A kls membrn kb. 50%-ban
lipidekbl, 50%-ban fehrjkbl ll, viszonylag
egyszerbb szerkezet . A bel membrn szerkczete igen bonyolult, kb. 75%-ban fehrjket tartalmaz. A kls membrn permebili s az intermedie r
anyagcsere tbb intermedie rje szmra, mivel egy
porin nev fehrje viszonylag nagy tmrj csatornkat forml a membrno n keresztl. A bels
membrn ugyanakko r szinte valamenny i ionra
nzve impermebilis. A bel mcmbrnba n heLyezkedik cl a lgzsi lnc elektrontviv rendszere s az ATP- zintz. Mj mitokondri umokban
pldul tbb mint l O OOO lgzsi lnc s ATPszintz tallhat egyetlen ejtorganell umban. A

membrn ltal hatrolt mitokondri lis mtrixban tallhat szmo alapvet enzimrend szer
(pl. a citrtkr, zsrsav-oxi dci enz imei). A bel
membrn transz porter rendszerei biztostjk a kapcsolatot a citoszol a mtrix kztt. Az anion-kicserldsi transzporte reket a 2-23. bra foglalja
ssze.
A N ADH-rl, iJietve aFADHr rl az e lektronok,
illetve a proton(ok) a bels membrnba n elhe lyezked lgzsi lnc komponens ein, oxidoreduk cik
sorozatn keresztl jutnak cl az 0 2-re, s ily mdon
H?O keletkezik. A lnc meghatroz ott komponensei oxidoreduk cikhoz, teht e lektrontran szferhez
kapcsoltan protonokat pumplnak ki a mitokondrili mtrixbl a membrno k kzti trbe. A protonok kipumpls a elektrokm iai grdiens kialakulshoz vezet. Proton rnotoros er generldik ,
amely kt komponens bl tevdik ssze: a mcmb-

bel s

72

)) )) )) )) )) )) )) )))) )) U)) )))))) H))))))))))) ) ))l>U))

monok arboxil t- piruvt


transzporter

))))))H))))) ))))))))\)))) ))))))))))))) )))))))))))))

----T-J OH

+--L-+-IIII

l ..

11
.,1.1,__..-;-----;.~. . . ma l t

dikarbo xilttranszp orter

foszft

trikarbo xilttranszp orter

ma lt

!
foszfttranszp orter

adenin nukleotid
transzp orter

Asp- G lu
transzp orter

malta.-keto glutar t
transzp orter

))))))))))))) )))))))

~' AGC

F..RF..

rnpot enci lbl s abbl, hogy a pH-k lnbs g kvetkeztben konce ntrci s elem alakul ki. A
protonok a mitoko ndrium bel memb rnj n protoncsa tornt tartalm az ATP-szi ntzon keresztl
kerlh etnek vissza a mtrix ba (2-24. bra). Cskken az iongrdiens, a tlts s koncentrci klnbsg s ehhez az exergonikus folyamathoz
kapcso ltan ADP foszfo rilld ik ATP-v. A bels
memb rn kt o ldala kztt kia lakul protongrdie ns sszek apcsoUa az oxidc it s a foszforilci t, a kapcso ls alapfe lttele a mitoko ndrium
szerke zetne k p ge.

ll "

))))))))))))) ))))))))))))) ))))))))))))) )))))))))))))

ci trt

A mitokondrilis lgzsi lnc


alkot i

fos z ft
OH

A mitok ondri lis lgzs i lnc a mitoko ndriumok


bels memb rnjban helyez kedik el. Komp onensei redox folyam atokra kpes prosztetikus csoportokat tartalm az fehrj k, ame lyek ngy komplexet alkotnak (2-25. bra). A folyam atrend szerben az e lektrondonor a NADH + 1-r, illetve a
F ADH2 ; gy a lncba egyszerre kt elektro n lp be.
A biolg iai oxidc i egysg nek ezt a reduk l ekvivalens prt tekinti k . Az elektro na kcepto r a rendszerben az oxign molek ula 0 2, ame lynek reduklshoz 4 elektro n tvitele szks ges:

ADP

ATp
G lu

Asp
malt ~
~ a.-ketoglutar t

2-23. bra. A mitokon d ri um bels membr nj nak nh ny


bioene rgetikai szem pont bl fontos tra nszport rendsze re

2-24. bra. Proton - s elektrontran szport a mitoko ndrium bcl~ mcmbr njn
bels

memb rn
mtrix

BIOE:'IIERG ETIKA

)) )) U))))))))>))) H> ))}) >>n))}))))) )H))))})))))))}))))))l))))))))))))>))))))))))))))))))))))))))))))))))~>)))))))))))))))))))))))) )l)))))))))) H)) )ll)))))))))))))) J>

2-25. bra. A lgzsi


lnc alkoti s gtlszerei. Rvidtsek a
szvegben tallhatk.
A pirossal satrozott
rszek a lgzsi lnc
komplexei. A gtiszerek szrkvel satrozoltak

73

zsiracii-CoA

~
NADH

acil-CoA-dehidrogenz
FAO

FAO

NADH- UQ-oxidoreduktz
FMN , FeS
l.

FAO, FeS

rotenon
amitl

ua

antimicin A
1

t
t

gIice ri n-3-foszft

citokrm-oxidoreduktz J
FeS, cit b, cit c 1
lll.
-

t
glicerin-3-foszftdehidrogenz
FAO, FeS

cit c

~
dz
citokrm-ox~
cit a, cit a3 , Cu

IV.

t
A NADH mint a dehidrogenzokkal reverzibilisen asszocild vzoldkony elektrontv i v, a
k l nbz oxidoredukcik sorn nyert elektronokat a lgzsi lnc els komplexhez szll tja.
A ADPH az anabolikus folyamato k e lektronignyt biztostja. A k t koenzim kzti kapc olatot a bcls mcmbrn
bels fe lszn n e lhclycLkcd piridinnukleotid -trans7hidrogcnz lta l kataliz ll reakci teszi lehetv.

NADPH + NAD+ ~ NADP+ + NADH


A reakci irnyt a proton mctoros er szablyozza.
A FADH 2, illetve az FMNH2 szerosa n, nha kovalens ktssel kapcsoldik a dehidrogenzokhoz.

A standard redoxpotencilj uk ezrt attl a fehrjt l fgg, amihez asszocildnak.


A navoprote inek a kr egy. akr kt elekiront kpesek fe lvenni, illetve lcadni. Ezrt kzvettenek olyan rcakcikban.
ahol kt ele ktron tadsa mcgy vgbe ( ADH). dc k maguk
csak egy e lekiront adnak tovbb; mind a mitokondrilis,
rnind a mikroszmlis elektrontranszportlnc cb tagja
flavoprotcin.

A lgzsi lncot alkot komplexek fehrji kztti elektrontvitelben a flavoproteineken kvl


k l nbz tpus, fmtartalm prosztetikus csoportok vesznek rszt.
A citokrmok (cit) o lyan elektrontranszferben
rszt vev fehrjk, amelyek prosztetikus csoportknt hemet tartalmaznak. Vasatomjuk az

74

>>>m>>>m>>>>>>>>>>>m,,>>>>>>>>>>>>>>>>>>mmm>>m>>>>>>>>>> >>>>>>mm >>>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>m

:f-~:CR,
l

CH3

-...----~..1

l
l

NY GCS E ll E

2-26. bra. A citokrm C, C 1 hem


kovalens ktdse a polipeptidlnc kt ciszteinjhez

CH3

HC - -(

1}-----.- CH

N--- Fe +---N
l

CH2 - ' - - - (

i~

HC

(l

."______..~_ CH - S - CH2 - Cys

CH

21

~H,

elektrontranszfer sorn reduklt (Fe ), illetve oxidlt (Fe3 ) llapotokban van. Hrom osztlyba sorolhatk: fnyabszorpc is spektrumuk kzti
klnbsgek alapjn a, b, c eitekrmokat klnbztetnek meg.
Az a s b citokrmok hemcsoportj ai szorosan, de
nem kovalens ktssel kapcsoldnak a polipeptidlncokhoz, a c c itokrmok hemcsoportjai tioter
ktst kpeznek Cys-en keresztl s gy asszocildnak a fehrjhez (2-26. bra). A fla voproteinekhez hasonlan, a citokrmok fehrje alkotrsze j ele n tsen befolysolja a standard redoxpotenciljukat (lsd a 2-3. tblzatot).
Tbbfle vas-kn komplex (FeS) prosztetikus
csoportot tartalmaz fehrj t tal lunk a lgzsi
tncban. A citokrmok:tl rnegklnbztetend,
nem hem-vasat tartalmaz fehrjknek is nevezik
ket. A vasionok a ko mplexekben reduklt (Fe2+)
vagy oxid lt (Fe3 +) llapotban vannak anorganikus S-atomokkal, illetve a polipeptidlncban el
fordul cisztein S-atommal asszocildnak.
A lgzsi lnc egyes fehrji rzionokat is tartalmaznak. A rzionok reduklt (Cu ) vagy oxidlt
(Cu2...) llapotban fordulnak el.
A lgzsi lncot alkot fehrjekomplexeket kt
elektronszllt molekula, a koenzim Q vagy ubikinon (UQ) s a viszony lag kis molekulatmeg
citokrm c kti ssze. Komponenseinek standard

redoxpotenci l-rtkeit (lsd 2-3. tblzatot) s a


terminlis oxidci folyamatt, a lpsek egyms
utnisgt ttekintve addik a kvetkeztets: a
mitokondrilis lgzsi lncnak mint membrnstruktrnak felptsben a rendez elv a redoxpotencilok sorrendje. Hrom fehrjekomplex
(Komplex l, rn, IV) tartalmaz olyan polipcptidlncokat, amelyek transzmembrn fehrj k s protont
pumplnak ki a mtrixbl.

A terminlis oxidci folyamata


A lnc e ls komplexe a NADH-UQ-oxidoreduktz (NADH-dehidrogenz) 25 polipeptidlncbl ll nagy (850 kD) fehrjckomplex. A
N ADH-rl hidridionok formjban rkez elektrono k transzferben FMN-t, majd tbb klnbz
FeS-kzpontokat prosztetikus csoportknt tartalmaz fehrjk vesznek rszt. A komplex NADHkt helye a mtrix fel nz, gy a mtrixban kpzd NADH-t megkti s oxidlja.
Az el s kompl exr l az elektronok az lvi lgban
mindentt el fordul ubikinonra innen a nv kerlnek (l. d 2-25. bra). Az ubikinon (UQ) speciesenknt vltozan hossz i zoprnegysgekbl
ll lncot tartalmaz, hidrofb, a membrnban
knnyen diffundl kinonszrma7k. Emlskben

BIOE'JE RGETIK.\

>>>> >~ >>>>>n~ >>>H>>>>>>> >n> >>>H) >un>>>>>>n>>>>> >n>>>>>>>))>>>>>>)))>>>>>>)>>>>>>>>>> >> >> >> >> >>>HH> >>>>n>>n >n>>>>>

ltalban a lnc tz izo prn egysgbl ll. Az


ubikinon, ha onlan a navoprotein tv i vkhz, kpes egy elektron felvtelre; a kpzd szemikinon
intennedier a msod ik elektron fe lvte lvel redukldik ubikinoll (UQH:!) (2-27. bra). Ez a lgzsi lnc egyellen olyan e lektron tv ivje, amely
nem ktdi k kovalens ktssel fehrjhez, gy a
mitokondrium be l s membrnjban viszony lagos
mozgsi szabadsga van.

Az ubi kinon rendk\ Ilonlos anlloxidns (lsd 2.6. fcje7.:t). A korral az UQ mennyisgc csJ..ken, ez altmasnani ltst-ik tiLokat at e l kp~.:c l sekct . amelyek az

o
H +

+ e

oxidlt UQ

o
szemikinong yk

OH
H

+e
eirH
+

OH
R
reduklt UQ
CH3

OH

2-27. bra. Az ubikinon (UQ) kt lpses redukcija

u >nu> >>

75

regeds folyamatt az oxidatv kro!>odsokJ..al honk


ssLcfggcsbc. Oxidat\ stressz esetn ugyani!. az UQ
mcnnyisgc fokozdik. FoJ..orolt oxignfelvte l (pldul
inten7\ tcsted7!:>) at rintett ~zvctckbc n szintn az UQ
mcnnyi gnek tokoL6d Htl jr.

A komplex r-t l az ubikinon az elektronokat a


komplex lll- hoz szlltja. Az ubikinon nemcsak a
ko mplex l - t l kpe tvenni e lek trono kat, elektrondonork nt ms F ADH2 prosztetiku s csoportta l
rendelkez enzim( komplex) is szerepe lhet (lsd
2-25. bra). gy e lektronok nemcsak a N ADH kzvettsvel kerlhetnek a lgzsi lncba. Ha a
szukc int oxidldik fum artt s az ebb l sznnaz elektronok kerlnek 0 2-re, akkor a ~En kisebb,
mivel fumart/szu kcint Eo = 0,03 1 V ; ennek alapj n ~0'-rtk = - 152 kJ/mo l.
A szukcint- UQ-oxidor eduktz a szukc intr l
kpe ele ktronokat tvinni az ubikinonra. Ezt a reakcit a szukc int-dehidrogenzt tarta lmaz
ko mplex katalizlja, amelynek prosztetikus csopo rtja FAD . A szukcint-d ehidrogen z a citrtk r
egyetlen membrnho z ktd enzime, amely a
z ukcintot fumartt oxid lja (l d ksbb a 2-36.
brt). A szukcint-dehidrogen z ekzben redukldott FADI-h prosztetiku s csoportjr l FeS-fehrj ken keresztl kerlnek az e lektronok az ubikino nra. Ennek a komplexne k, szemben a hasonl
mkds N ADH-UQ- reduktzza l, azonban nincs
proto npumpa-aklivil a.
A NADH+H /NAD :UQ/ UQH 2 redoxprok kztti redoxpotenc il-klnbs ggel sszeha onltva, a FA DH/ FAD:UQ/ UQH 2 redoxp rok kzlti
redoxpotenc il-klnbs g kisebb; nem e lgsge
ahhoz, hogy a protonpum pnak mint endergonik us
fo lyamatnak az energia ignyt kie lgtse s a
komplex Ir nem is tarta lmaz proto npumpt.
A g licerol-fosz ft-dehidro genzrl, amely a reduk l ekvivalens tra nszportban j tszik szerepet
(l d 2.2. fejezetet), illetve a zsracii- CoA-deh idrogenzrl, ame ly a z irsavoxidc iban zerepel
(lsd 2.3. fejezetet) mint szintn FA O-dal mkd
ox idoredukt zokr l FeS-kzpo nt proszteti ku
csoportot tarta lmaz fehrjk kzbeiktat val kerlnek az elektrono k az ubikino nra.
A lgzsi lnc msodik proto npumpa-ak tivitskomplexe a komplex Jll, az
sal rendelkez
uktz. Az elektronok
c-oxidored
UQH2 -citokrm

76

)))))))))))))))))))~))U)))))))))))))))))))))))))))))))))))}))}t))))t)))))~)))))))))))))))))))))))))))))))))))U))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))

ezen komplex segtsgvel a UQHr rl egy


vzoldkony fehrjre, a citokrm c-re kerlnek,
amely a bels membrn kls felsznn helyezkedik el. A ill komplexet tbbek kztt citokrmok
(citokrm b s c 1), valamint FeS fehrje alkotja . A
citokrm b, c 1 s c ugyanolyan hernet
(protoporfirin IX) tartalmaz, mint a mioglobin
vagy a hemoglobin.
A ci tokrm c, az ubikinonhoz hasonlan, az l
vilg rendkvl elterjedt molekulja. A nvnyektl kezdve minden olyan organizmusban megtallhat, ahol van lgzsi lnc.
A citokrm-oxidz a lgzsi lnc harmadik protonpumpa-aktivir fehrjekomplexe. A citokrm-oxidz reduklja az oxignmolekult vizz.
Az elektrondonor a reduklt citokrm c:
4 cit c (red) + 4H + 0 2 -+ 4 cit c (ox) + 2H20
A citokrm-oxidz ngy elektron tvitelt katalizlja. Minden olyan krlmny, amely rszlegesen
reduklt oxignszrmazk szabadd vlst eredmnyezi, slyos veszlyeketjelent (lsd 2.6 fejezetet). Ezrt az oxign redukcija rendkivl pontosan
s szigoran szervezett folyamat. A komplex legalbb nyolc alegysgbl ll. A ngy elektron
transzferjben ngy fm vesz rszt. Kt hem-vas
(citokrrn a, a3), illetve kt rzion kapcsoldik be a
kt oxignatom-kts be, valamint a ngy elektrontvitel lebonyoltsba. A citokrm-oxidz az
egyik legtbbet tanulmnyozott s legrszletesebben megismert fehrjekomplex.
A lgzsi lncban az elektronok tvitele klnbz pontokon klnbz gtlszerekkel megakadlyozhat. A legfontosabb gtlszerek tmadspontjai a 2-25. brn lthatk.

ANYAGCSERE

(redoxelektrdpr ), amellyel a lps redoxpotencil-vltozsa mrhet. A lgzsi lnc, mint a


mitokondrium bels membrnjban kialaktott
struktra a standard redoxpotencilok sorrendjnek, mint rendez elvnek megfelelen szervez
dtt. A klnbz redoxelektrdok kztti redoxpotencil-klnbsg hrom esetben tesz lehetv a
bels rnembrnon keresztl a mtrixbl kifel trtn protonpumplst, ami endergonikus folyamat. A protongrdiens azrt alakul ki, mert a bel s
membrn impermebilis protonokra nzve. Mind a
hrom esetben a ltrejtt protongrdiens egy-egy
ADP-molekula foszforilcijt teszi lehetv
ATP-v. A kitntetett hely, ahol a protonok visszatrhetnek a mtrixba - ami exergonikus folyamat, s
ezltal a kialakult elektrokmiai grdiens megsznik - egy protoncsatoma, amely egy tbb alegysgbl ll enzim (ATP-szintz) rsze.
Termodinamikai szmtsok (a standard elektrdpotencilok, illetve a standard szabadenergiavltozs rtkek) alapjn a hrom redoxpotencil-klnbsgnek megfelel szabadenergia-cskkens nagyobb, mint az ADP foszforilcijnak
energiaignye. l molekul a NADH oxidcijhoz 3
molekula ADP foszforilcija kapcsoldik, mg l
molekula szukcint oxidcijhoz csak 2 molekula
A TP kpzdse trsul, mivel a ll komplexen keresztli e lektrontranszfer esetben a NADH-UQoxidoreduktzhoz kapcsolt protonpumpa kimarad.
A NADH oxidcija az oxign (O) fogyst s az
ADP foszforilcijt A TP-v, azaz anorganikus
foszft (Pi) szerves foszftba trtn beplst
eredmnyezi. Az egy atom oxignfogysra ( l molekula H 20 keletkezsre) jut anorganikus foszftbepls, a P:O hnyados, az oxidatv foszforilci rgta alkalmazott jellemzje. NADH
oxidcija esetn a P:O hnyados 3, szukcint
(F ADH2) esetn 2.

Az oxidatv foszforilci
A terminlis oxidci a mitokondriumban
elektrontranszfere k sorozata - exergonikus folyamat. Az oxidatv foszforilci - az ADP s P 1 kondenzcija - a NADH oxidcijhoz, mint
exergonikus folyamathoz kapcsolt foszforiltranszfer, endergonikus folyamat.
A lgzsi lncban vgigmen elektronpr
redoxrendszerrl redoxrendszerre vndorol. Mindegyik folyamathoz rendelhet kt redoxelektrd

Az ADP foszforilcija az akceptor kontroll


Az ATP-szintz univerzlis enzim, amely kt
- F 1. Fo - ll. Elektronmikroszk ppal az
F 1-rsz lthat, mint a mitokondrium bels rnembrnjnak a mtrix fel irnyul betremkedse. Az
F 1-et tfle polipeptidlncbl ll kilenc alegysg
pti fel (a3, f33, y, o, E, molekulatmeg: 380 k.D).
rszbl

BIQE'; ERGET II\:A

Ez az egysg felels az ADP foszfo rilci jrt A


ngy klnbz polipeptidlncbl kpzd
F0 -egysg kpezi a proto ncsat ornt Ez az egys g,
gy a protongrdiens kiegyenltdse, oligom ycinnel gtolhat - ily mdo n az ATP szint zist gtolni lehet.
Ezzel ellenttben a mitok ondri um bels memb rnja klnbz szerekkel proto nokra perme bilis tehet. Ilyen " klassz ikus" proto nofor pl. a
2,4-dinitrofenol. Az eredm ny az ATP szemp ontjbl nzve azonos, az ATP szintzise gtld ik. A
2,4-dinitrofenol a memb rnt proto nokra perme biliss teszi, ezrt sztka pcsol ja az elektr ontran szportot a foszforilcit, mert nem jhet ltre a
protongrdiens. Az elektrontranszp01t nem akad lyozott, st az oxig nfogy aszts szablyozatlanul
fokozdik. Az ATP-szintzist ily mdo n gtl szereket sztk apcso l zereknek nevezile
Az elektrontranszport szaro san kapcs olt az ADP
foszforilcijhoz. Az oxida tv foszfo rilci elektron- (a tpanyagok hidrag nje terhre folyamatosan jra reduk ld NAD H, illetve FADH2),
oxign-, ADP-, valam int P,-ell tst ignyel. Az
oxidatv foszforilci ebess gt elssorban az
ADP koncentrcija szabja meg. Az ADP menn yisge attl fgg, mennyi ATP haszn ldik el a sejtben. Ha az ATP/ ADP arny az ADP javra toldi k
el. ez jelzs az oxidatv foszforilci fokozsra.
Az ADP- szint oxidatv foszforilci sebes sgt
meghatroz szerep t lgzs i (respircis) kontrollnak vagy akcep tor kontr ollna k nevezik. Az
ADP- szint gy nemcsak az oxida tv foszforilci,
hanem ebbl kvetkezen a terminlis oxid ci sebessgt is meghatrozza. Az oxida tv foszfo rilci gtlsa vissza hat a terminlis oxid cira,
gtolja azt. Az A TP szint zisne k gtls a teht az
elektrontranszfert, a NAD H oxid cijt , vgs soron pedig a sejtben a tpanyag fogyst gtolja. Az
oxidatv foszforilci s terminlis oxid ci sztkapcsolsnak jelentsge azonb an nemc sak experimentlis, illetve toxikolgiai , amen nyibe n a
sztkapcsol zerek slyos, mrgez hatsak.
Szerepe van a hterrnelsben, a testhmrsklet
fenntartsban, tli lmot alv llatok, jszlttek
(embe r is) hmrsklet-adaptcijban. A hter
melsben - termogenezisben - igen fontos szerepet jtszi k a mitok ondri umok ban igen gazda g
barna zsrszvet. A benne tallh at mitok ondri urnok tartalmaznak tenno genin t, egy sztkapcsol

fehrjt, amely proto ncsato rnt tartalmaz, gy


mega kadl yozza a proto ngrd iens kialakulst,
mert a protonok vissza jutnak a mitokondrium mtrixb a. Ezltal az ATP-sz intzi s elmarad.
Az ADP, illetve az ATP a mitok ondri um bels
memb rnjn egy specif ikus transzportfehrje, az
ATP-A DP transz lokz (adenin nukleotid karrier)
segts gve l jut keresztl. Az ADP- nek a mtri x ba
vitrtn belp se az A TP kilp shez kttt , s
kza
gtls

szont. (Enne k atraktiloziddal trtn


vetve gtolj a az oxidatv foszforilcit).

A kemi ozmo tikus elm let


Az energ iatran szduk ci ltal nosan elfoga dott
mech anizm ust a kemio zmoti kus elmlet (MiLchell) rja le (2-28. bra). A lgzsi lncban az
elektr ontv itelt proto ngrd iens kialakulsa kisri a
ok
bels memb rn ment n azltal, hogy proton
pump ldn ak a mtrixbl a memb rn kzti trbe.
A proto nkonc entrc i-k lnbs g pH-v ltozs t
eredm nyez. A mtri x lgos abb lesz a memb rn
kzti trhez viszonytva, illetve tltsklnbsg
alakul ki, amen nyiben a mtrix negatvabb lesz. Az
gy kialakul elektrokmiai potencil, proto n motoros er (p) teht kt komponensbl tevdik
ssze: a memb rnpo tenci lbl s H +--konc entrc i
enerklnbsgbl. Az oxido reduk cik szaba d
iv
energ
gia-cs kken se ily mdo n elektr okm iai
transzformldott. A proton motor os er klnbyt
z l lnyekben tbbf le munk a energ iaign
kpes fedezni, kzvetlenl a bioszintetikus folyamatok energ iaign yt azonb an nem, ezt az A TPhidrolzis fedezi (2-29. bra). A proto nok spontn,
az elektr okm iai grdie nsnek megfelel visszaraml sa a mtrixba szaba dener gia-cs kken ssei
jr folyamat. Ez transz form ldik az ADP
foszfori lcij val kmiai energiv.
Ha a proto nok ramlsa az F 0 F 1 komp lexen keresztl gtolt, ADP nem foszfori lldik ATP-v s
a terminlis oxid ci tovb b folyik , a protongrdie ns egyre nagyobb, gy egyre tbb energia
szks ges a proto npum phoz , amely a mtrixbl a
grdie ns ellen ben trtnik. Ha ennek energ iaszks glete meghaladja az elektr ontran szfer kapcsn felsza badul energit, az elektr ontran szfer
megll, a NADH oxidcija cskken, majd abbamarad. Ez a lgzsi, akcep tor kontroll magy arza -

78

>>>>>>>>>>~n>>>>n>)>>)u>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>n>>>>'t>>>>>>>)>>>>>>>>n>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>U>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >>n>>>>>>H>>

A 'IYAGCSERE

ADP + Pi

ATP

2-28. bra. A kemiozmotikus hipotzis modellje. A pirossal satirozott rszek a lgzsi komplexek, a szrkn satrozott rsz a
protoncsatornt alkot A TP-szintz

ta. Az egsz folyamalrendszer p struktrhoz,


kompartmentalizltsghoz, a mitokondrium psghez kttt.

.._____

transzportok

Mitokondrilis fehrjk szintzisnek


zavarai - " mitokondrilis betegsgek"
A

m it o k.o ndri l i~

fchl!rjk egy rl!s7c a mitokondriumban


illet\ c a mitokondrili:-. D S ltal kdol!. A
'isLon) lag kis mo l ckulat meg ( 16 OOO bti pr) D S-rl
13 polipeptidlnc kp7d ik, kt.tk a lgtc:-.i lnc komponen~ti met iL l d ik.

l
h -+-----

mechanikai
munka

aktv transzportok

bioszintetikus
folyamatok

2-29. bra. A protongrdiens szerepe a klnbz


sejttevkenysgek energiaignynek f edezsben. A
protongrdiens egyes egysejtekben a mechanikai munka
energiaignyt fedezi. Protongrdiens terhre megvalsul
aktiv transzportok emls szervezetekben ts vannak (pl. szekrcis vezikulk transzportjat, lsd 6. 1. fejezet) . p = proton
motoros er

..))))"> >)>l)," >) )>)))))) ) )) >})>))

BIOENERG ETIKA

)) )) )))))))) )))) )))))}))


))))}) )))))) )))))))) )))))) )))))) ))))))

l reneinek egy rsze, a komplex l, lll, IV proto npumpva


intz
TP-sz
A
az
int
valam
,
delke z alegy gein ek egy rsze
s
tRNS
DNS
lis
ondri
mitok
a
eg; es alegy gei. Ezenk vl
rR S gneket i tartalmaz.

A magi s mitokondrilis DNS -krosod sok hoz


slyos krkktd mitokondrilis elv ltoz sok
r ck kialakulsho z veze tnek, ame lyek az esete k
egy rsz ben lassan progredi l, fatl is bete gsgek. Tbb kro s, illetv e elg telen n vl , izomsorvadsos betegsg (myo pathia) oka a mito kond
ek
rilis fehrjeszintzis zavara. Szv izombete gsg
(card iomyopathik), idegmkds i zava rok (neu
beropathik), szemelv ltoz sok egy rszben a
tegsg mitokondrilis ered et (lsd rszletese bben
ta 66. fejezetbe n). A mitokondrili s feh rjk szin
s
kd
tlm
rigy
zist a tirox in fokozza. Paj zsmi
esetn a mito kondrium ok szma n, a lgzsi lnc
kom ponensei foko zott mrtkbe n szintetizld
nak.

A citrtciklus
A citrtciklus hely e az inte rme dier
anyagcserben; a cikl us kata boli kus
s anabolikus funkcija
m
A metaboliz mus kata bo likus rszben hro
).
szakaszt kl nbz tetne k meg (2-3 0. bra

anyagcsereutak

l.

citrt kr

ll

lll.

co2

1/2 0 2--{ _-- -- ADP + P,

t---. ATP
H20

79

Az els szak aszban a kl nbz tpa nyag ok tlnyo m tbb sg bl a k lnbz anya gcsereuta
dik
kon kereszt l acetil-Co A kpzdik . A mso
tkele
szakaszban az acetii-Co A oxid ld ik ' CO?
mkezik. A harmadik szak aszban az els , illetv e
n
sor
sodi k szak asz dehi drog enlsi reakci i
H
redu kl dott elek trons zllt molekul k, a NAD '
ciilletv e a FAD H2 oxidld nak a te rmin lis oxid
ba n, a tpa nyag okban l ev hidr ognbl vz kpfoszforilci
zdik, ehhe z kapc solta n az oxidatv
rvn ADP fosz forilld ik ATP -v.
A kataboliz mus gy telje s; a tpanyagokba n l v
az
szn C0 2-d, a hidro gn vzz oxidld ik,
soci
oxid
ene rgiatrans zformci , a tpan yago k
rn felsz abadul energ ij nak hasznos that ener
tsegi
ek
giafo rrss alakitsa fosz fori ltranszfer
sg vel, optimlis. Az opti mli s hasznos ts felt

lehet
ak
tele az o:! felvtelnek s felha szn lsn
bosge . A hro m szak aszbl ll komplett kata
lizmust sejtl gzsnek neve zik.
a
A meta boliz mus kata bolikus fo lyam ataiban
rkonv erge ncia , anaboliku s folya mata iban a dive
utak
genc ia gy rv nyes l, hogy a bios zinte tikus
vikula
mole
sor n term eld , rendkivl sokfle
szonylag kisszm mole kul bl kpzd i k, ame
kei
term
lyek egyben a k l nbz lebo ntsi utak
(2-3 1. bra). A sejt anya gcserjnek kzppontjban egy elos ztre ndsz er mk dik , ame lyne k funk
viszo nyok
aktu lis ener getikai
az
cij a
zik. Ha a
vlto
int
(AT P/AD P, NADH!N AD ' ) szer

gluk-'l.

NADH + H+
FADH 2

)))))) )))) >)))))

)))))) )))) )))) ))))>))) )) )))) ))))))))))

terminlis oxid ci
oxida tv foszforilci

2-30. bra.
A katab o lizmus
konv ergen cij a,
a tpan yago k
lebon tsn ak
hrom szaka sza

80

ANYAGCSERE

glukz
aminosavak

citrt

l
\

- - - . zsrsavak

izocitrt

fumart

a-ketoglutart

szukcint

szukcinii-CoA
aminosavak

-------1-- . . .

aminosavak

porfirin

-----------L-- ------......1

2-31. b ra. A citrt k r anabolikus s katabolikus j ellege. Vastag fekete nyilak: lebont folyamatok, piros nyilak: anabolikus folyamatok

sej t ATP-koncentrcija nem elegend az aktulisan jelentkez ignyek kielgtshez, a szubsztrtok dehidrogenldnak - hidrognjk koenz imekre kerl, majd a terminlis oxidci folyamn
oxidldik, hogy ehhez kapcsoltan A TP kpzdhessen. M egfelel A TP-elltottsg llapotban klnbz szintetikus folyamatok indulnak be,
amelyekben ltalban nem az oxidci, hanem a
redukci dominl. Szemben az elz llapottal,
ezek a folyamatok energetikai szempontbl nem az
e nergia fel szabadtst, talaktst, hanem az
energia raktrozst szolgljk. Az elosztrendszer funkcijt a citrtciklus valstja meg.

A citrtciklus klnbz tanknyvekben citromsavciklus,


trikarbonsav-ciklus, Krebs-ciklus, Szent-Gyrgyi- Krebsciklus nve n tallhat meg. Reakci inak fel fedczse, a ciklus
felismerse szeml letileg is igen nagy je lentsg a biokmia tnnetbcn. A ciklus megismershez tbb fontos megfigyel el jrult hozz Szem -Gyrgyi Albert szegedi laboratriuma.

A 2-3 1. brn lthat, hogy a tpanyagok - sznhidrtok, zsrsavak, aminosavak - katabolizrnusa


hogyan kapcsoldik a ciklushoz. A citrtkr
katabolikus szempontbl a klnbz tpanyagok
oxidcijnak kzs szakasza. Br a citrtkrbe
val belps lehetsge tbb ponton adott, a szub-

mmm>>m> mm>> >>>>>>m>>m >> >>m>>>>>

BIOENERGETI KA

mm>mm>
>> >>>>>m>>>>m>>>>m>>>>

sztrtok zme aceti l-CoA formjban kerl be. A


citrtkr vgs soron aceti l-Co A-t "fog yasz t"; a
kre ker l,
sznbl co:! lesz, a hidrogn koen zime
majd vzz oxidldik.
A citrtciklus s bevezet reakcii azon ban nemcsak a tpanyagok katab olizm usn ak kz s szakaszai banern az anab olizmus kiindul pontjai is. A
2-31. brn lthat, hogy ezek a reakc ikje lentik a
sgt.
klnbz mole kulk tala kts nak lehet
Ez elssorban a szn hidr tok zsro kk trtn talaktsa miatt igen jelents. A katab olizm us msodik szakaszt jelent reakcik egy rsze teht a
sejt energiallapottl fggerr fontos anab oliku s
clokat is szolglhat.

Az aceti-CoA kpzdse piru vtb l,


a piru vt- dehi drog enz enzi mko mple x
A tpanyagok dnt tbb ge lebon tsa sorn
vagy piruvtt, vagy aceti l-Co A-v alakul. Ez igen
lnyeges klnbsg, amelynekjelentsgta 2.7.
fejezet trgyalja.

8l

Ha az aceti l-Co A gluk zb l vagy olyan aminosavakbl kelet kezik, rnelyek lebontsnak kzti termke a piruv t, akko r az acetil-CoA-kpzds
megh atro z lps e a piruvt~ aceti l-Co A talakuls.
n zajA piruv t oxid cija a citrtkrrel egytt koord inlta
oxit
pin1v
a
pcija
konce
ti
kezde
iklus
l folyamat. A citrtc
t.
dci jra vonat kozot

Az aceti l-Co A kpzdse sorn irrev erzibilis reakci soroz atban piruv t oxid atv deka rbox ilez se
trtnik.

piruv t + CoA + NAD ~1 ~


aceti l-Co A + NAD H + H + C0 2
0
~G = - 33,4 kJ/mol
A reakcikat euka rita sejte kben a mitokondriumb an tallhat piruv t-de hidro genz komp lex
katalizlja (2-32. bra). A kom plexe t megh atro zott trbeli elren dez sben s arny ban hro m enzi m, a piru vt-d ehid roge nz, a dihid rolip oiltrans zace tilz, valam int a dihid rolip oil-dehid -

2-32. bra. Aceti i-CoA kpzdse


piruv tbl . A vkony fekete nyilak
az egyb reakciton trtn keletkezs i, illetve talakulst jelzik

~/

o-

c
l

C= O
l

piruvt

CH3

co,

-J

~~

piruvt-dehidrogenz komplex

S-C oA

l
C=O
l

zsrsavak

~ aminosavak

acetii-CoA

CH3

oxlacett

citrt

83
BIOE. ERGETIKA

NH2

c
,f' "

C - CH:! -

ll

H3C - C~ / C
N

~
N

c- s

ol

"-C= C- (CH ) -

ol

O- P - O - P - 0

22

CH3

ll

ll

tiamin-pirofoszft (TPP)

o o

-l

ll

ll

CH

-1

,....H

o
piruvt

h1droxiet - TPP

t-dehi droge nz ltal katali zll reakc iban


234. bra. A piruv t ktdse a TPP-h ez a piruv

CH2

s/

CH2

s" CH /
liponsav-

~-

HS-coA

C= O

HN~

A N / H"-c A

Lys

E 2 polipeptidlnca

ll

zacet ilz ltal kataliz ll reakc iban .


2-35. bra. A lipons av szere pe a dihidr olipoi l-trans
: dihidrolipoil-transzacetilz- lipoamid
Rvidtsek: E,-TP P: piruvt-dehidrogen z-TPP; LA-E 2

s-coA

84

>m>>m>>>>>>m>mmm>>>Hm>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m >>>>>>> >>>>>> >>>>>>>m>>>> m))>m >>mmm>m >>>>>mmm

A !' Y A GCSERE

O = C-CO()

CH 2 -cooCH2 - COO

oxlacett

coo-

Ho - c - coo-

HO - CH

CH2 - coo-

CH2

citrt

coom lt

H
,O-Jj

CH2 - coo-

c - coo

coo

ll

cH - coo-

CH

ll

cisz-akanitt

HC

/fH
,O

coofumart
FAO

FAOH2

CH2 - Coo-

H - c - coo-

CH2 - Coo-

NADH~H

CH2

HO -

CH - COO-

coo-

szukc0
t ' n

CH2 - coo-

GTP
GDP+ P.l

CH2

CH 2

C - S-CoA

c - coo

szukcinii-CoA

a -ketoglutart

CoASH

CH, - COO-

ll

ll

2-36. bra. A citrtciklus. A ciklus irreverzibilis reakciit pirossal kiemeltk

~zocitrt
~

NAD


BIOENERGETIKA

n>> ))H ) l n)~))))))))))))>)))))))))))>)))>))))) H ))))) )))))))))))) >)) ) ))))))))))))) ))))))>)))))))))))>>))))))))))))))))))))))>>)) )) ~)H>)>) U)))))>)))))))))) U >>))))))

A citrtkr reakcii

kondriumban igen alacsony. Az, hogy az enzim


csak akkor kti az acetil-CeA-t, ha az oxlacettot
mr megkttte, j elents krlmny, mert a citrtszintz ezrt nem kpes az acetil-CoA-t hidrolizlni . A kondenzcit kvet ticszter hidrolzis
elfelttele a citril-CoA ltrejtthez ktd jabb
konforrncivltozs. A keletkezett citrt tovbb
alakulhat a mitokondriumban, vagy egy transzportrendszeren keresztl a citoszciba kerlhet. A
citrt citoszolba trtn transzportja a mi tokondriumban kpzd acetil-CeA citoszol ba jutst szolglhatja, ahol el ssorban zsrsav- s
koleszterinszintzisre hasznldik, s lehetv teszi a NADPH tennelst.
A mitokondriurnban marad citrt reverzibilis
izomerizci sorn izocitrtt alakulhat t. A ktlpses, tmeneti dehidratlssal jr folyamatot
(2-38. bra) az akonitz katalizlja, amely egy
FeS-kzpontot tartalmaz fehrje. A FeS-kzpont
rnind a szubsztrtktsben, mind a H 20-addci, il-

A citrtkrt reverzibilis s irreverzibilis reakcik


alkotjk, amelyeket intramitokondrilis enzimek
katalizlnak (2-36. bra).
A ciklus els reakcija a citrt kpzdse. Acetil-CeA oxlacetttal citrtot kpez aldolkondenzci, illetve az ezt kvet hidrolzis sorn
(2-37. bra). Az irreverzibilis reakcit (0' = - 32,2
kJ/mol) a citrt-szintz kataliz1ja. Az enzim
szerkezete, illetve a reakcimechanizmusa jl ismert. A citrt-szintz a reakci sorn elszr a
mitokondriumban igen alacsony koncentrciban
jelen lev oxlacettot kti; az ezt kvet
konformcivltozs teszi lehetv az aceti l-CeA
megktst. Intermedierknt citril-CoA kpzdik,
amibl vz belpsvel fe lszabadul a CoA. A magas csoporttviteli potencil ticszterkts hidrolzise teszi a reakcit ersen exergonikuss. Ez
fontos, tllivel az oxlacett koncentrcija a mito-

' l

ll

o
CH -C"'-' S-CA

acetil-CoA
o=c - coo-

H20

ll

C "'-' 5-CoA

CHJ

__.

Ho-c-coo-

CH 2 -COO~

H5-CoA

\__ _) ..

CH2 - coo

Ho - c - coo-

CH2 -

CH2 - COO""

oxlacett

coo-

citrt

citrii-CoA
citrt-szintz

2-37. bra. A citrt-szintz ltal katalizlt reakci

CH2 - coo

HO - C - COO~

HCH - coocitrt

CH2 - coo-

'

C - CocJ

ll

CH2 -coo
-"-...::::......_ _ _,..,

Hd-coo

CH - coo-

HO -CH-COO-

csz-akonitt

izocitrt

akonitz

2-38. bra. A citrt ~ izocitrt talakuls

85

86

>>>>>> >>>>>m>>mm >>m>>m m> >m >>>m >>>mm>>>>>>H>>>>m>m>m >>>Hm>mmHm>>>H>>

>>mmn>>>

letve dehidrat ls folyamatban rszt vesz. A rea kci sorn intermedi erknt kpzd cisz-aka nitt
ktdik az enzimhez. Egyensl yi llapotba n a
citrt mindssz e kb. 7%-a alakul izocitrtt. A
tnyleges helyzet az aktulis koncentr civiszonyok fggvnye, ami a sejt energial lapota szerint
vltozik. Az izocitrt fogysnak sebessge az
izocitrt-d ehidrogenz aktivits tl fgg.
Az
izocitrt -dehidro genz
a
citrtkr
" katabolikus rsznek" tekinthet reakciso rozat
e l ktelez lpst, az els dehidrog enlst katalizlja. Ennek sorn alfa-keto glutart s C0 2 keletkezik, valamint NAD 1 redukld ik (2-39. bra).
Az irreverzibilis reakci (~0'= - 20,9 kJ/mol)
oxidatv dekarbox ilezs. (A citoszolban tallhat
izocitrt-dehidrog enz funkcija els orban a

CH

ANYAGCS ERE

NADP+ redukcij a, amely bioszinte tikus folyamatok fontos felttele, lsd 2.7. fejezetet). Az
alfa-keto glutart a mitokondriumban kl nbz
reakcikban vehet rszt, am e l yekr l a 2.4. fej ezetben lesz sz.
Az alfa-keto glutart- dehidrog enz enzimkomplex katalizlj a az alfa-keto glutart talaktst szukcinii-CoA-v (2-40. bra), m kdse a
piruvt-d ehidrogenz enzimkomplexhez hasonl.
A komplex irreverzib ilis (~0= - 33,5 kJ/mol)
ox idatv de karbox ilezst katalizl, amelynek sorn
az alfa-keto sav oxidcij bl szrmaz energia seg tsgve! magas csoportt viteli potencil ticszterkts j n ltre. Az enzirnkomplexet hromfle enzim alkotja: az alfa-ketoglutart-d ehidrogenz, a dihidrolip oil-transzszukcinil z s a di-

~7o-;?'

2-39. bra. Az izocitrt -t


alfa-ketog lutart talakuls

HC - COO

HO - CH - coo
NAD+
izocitrt

CH2 - coo

izocitrt-dehidrogenz

CoA-SH

CH2

c - coo

ll

CO

><

NAD

NADH+ H

NADH+ H+

a -ketoglutart

a-ketoglutart

CH2 -

coo

2-40. bra. Az alfa-ketog lutart


oxidativ dekarboxil ezse

CH2

C "- S-COA

ll

o
szukcinii- CoA

a-ketoglutart-dehidrogenz enzimkomplex

2-41 . bra. A szukcinii-C oA -t


szukcint talakuls

CH2 - coo

CH2 -

C "- S-CoA

ll

o
szukcinii-CoA

szukcint
szukcinii-CoA-szintetz

BIOE ' ERGETIKA

87

cool

CH

ll
HC

cooszukcint

fumart
szukcmtdehrdrogen 1..

2-42. bra. A szukcint-dehidrogenz ltal katalizll reakci

coo-

coo

CH

ll
HC

HO-CH

'

coo-

HC

coo-

fumart

L-malt
fumara z

2-43. bra. A fumart -) malt talakuls

hidrolipoil-reduktz. Mkdskhz ugyanazok a


kofaktorok szksgesek, mint a piruvt-dehidrogenz komplex mkds bez; a reakci eredmnyeknt szukcinil-CoA s C02 kpzdik,
valamint NAD r redukldik. Szemben a piruvtdehidrogenz komplexszel, ez a komplex nem tartalmaz kinzt, illetve foszfatzt. A szukcinii-CoA
szintn lehetsges "kijrat" a ciklusbl, mive l ez a
vegy let a porfirinszintzis elanyaga (lsd 2.4. fejezetet).

A szukcinil-CoA-szintetz hatsra szukci nilCoA-bl hidrolzissei szukcint s CoA lesz (2-41.


bra). A magas csoporttviteli potencil ti oszterkts felbomlshoz kapcsolt reakci a foszforiltranszfer. Elszr tmenetileg az enzi m, majd
GDP foszforilldik GTP-v a reakci sorn.
A GTP energetikailag ekvivalens az ATP-vel. amennyiben
a nukleozid-difoszft-kin..:: ltal katali..::lt reakciban tenninlis foszftjt kpes ADP-nek reverzibilis mdon iltadni.

A szukcinii-CoA ltal katalizlt reverzibilis reakci szubsztrtszi nt foszforilci, azaz nagy


energij kts alakul ki fggetlenl a lgzsi lnctl , jllehet a mitokondriumban trtnik.
A citrtciklust a ke letkezett szukcintot fumartt oxidl enzim, a szukcint-debid rogenz a
lgzsi lnchoz kapcsolja. A szukcint-dehidrogenz tbb FeS-kzpontot tartalmaz flavoprotein, az ltala katalizlt reakci sztercospecifikus, benne csak fumart kpzdik. Ez a
citrtkr egyetlen olyan enzime, amely a mitokondrium bel s membrnjban helyezkedik el.
Rsze a terminlis oxidcis lgzsi lnc n. komplexnek (2-42. bra). A reverz ibi lis oxidoredukci
folyamn az enzimhez kovalensen kttt F AD redukldik s a keletkez FADH2 hidrognjei az
ubikinont redukljk.
A fumartbl vz belpsvel reverzibilis reakciban malt kpzdik a fu marz enz im kzrem
kdsvel (2-43. bra). Az addci zigoran
sztereospecifikus, kizrlag a malt L-izomerje
kpzdik, illetve ellenkez irnyban csak fumart
kpzdhet (Malet a fumart cisz-izomrje, illetve
D-ma lt nem szubsztrtjai az enzimnek.)
A malt~ oxlacett talaku lsrt felels malt-dehidrogenz a c itrtkr utols, a ciklust bezr enzime (2-44. bra) . A malt-dehidrogenz

2-44. bra. A malt-dehidrogenz

cool

ltal katalizll reakci

HO- C - H

l
CH2

l
coo
malt

oxlacett
malt-dehrdrogenz

88

H>Hu>>>>>))H",,,",,,),,H>>>H,.>u>u>>>>H>>>>>>>>>>>>H>>>n>>>>>>n>>>nnn>>n>n>nHH>>n>>nn>t>>>H>>>>>H>>>)>n)>n>>)>)>>~>>>>>>>)))))

0
NAO+ koenzimmel mkdik. A reakci LlG ' =
+29,7 kJ/mol rtke ellenre reverzibilis. Az
egyenslyi konccntrciviszonyok szerint a reakci a maltkpzds irnyba lenne eltol va. Az aktulis oxlacett-koncentrci azonban igen
1
alac ony ( l o6M), illetve a reakci a NADH/NA0
arny szerint toldhat az ox lacett-kpzd irnyba.

A ciklus aerob llati s nvnyi sejtekben, valamint szmos aerob prokariota sejtben mcgtallhat.

A citrtkr szerepe a tpanyagok


katabolizmusban

A citrtkr a katabolizmus tenninlis rsznek


e l kszt fzisa. A szn oxidldi k, a hidrogn
pedig redox koenzimekre kerl. A piruvt-dehidrogenz s a citrtkr reakcii l piruvt, illetve l
acetil-CoA molekula teljes ox idcijt eredmnyezik: a hrom oxidatv dekarboxills sorn a
piruvt hrom C atomja COr d oxidldik.
Acetil-CoA-bl indulva a citrtkr reakciinak
sszessge a kvetkezkppen rhat fe l:

ANYAGCSERE

acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H20


-t 2C02 + 3NADH + 3H++ FADH 2 + GTP +
CoA
A krfolyamat reakciiban egy acetilcsoport teljcsen oxidld ik, ez vgs soron a keletkez kt
co2 forrsa , (annak ellenre, hogy kzvetlenl
nem az acctilc oport oxidldik). Ngy dehidrogenlsi reakciban ngy pr hidrogn kerl elektronkarrierekre (3 NAD ', l FAD redukldik).
Ezzel sszefggsben fontos krlmny, hogy egy
ciklushoz 2 molekula vz is szksges. Egy ciklus
folyamn egy GDP foszforilldik GTP-v. A reduklt, elektron! sz llt molekulk a lgzsi lncban oxidldnak, gy l acetilcsoport teljes oxidcija 12magas csoporttviteli potencil kts ltrejttt (3 NADH -t 9 ATP, l FADH2 -t 2ATP,
GTP) eredmnyezi.
A piruvt-dehidro genz komplex
aktivitsnak szablyozsa
A piruvt-dehidrogenz komplex energetikai

funkcija ketts, szablyozsa ktszint (2-45. b-

inzulin
zsrszvetben

~oH-foszfatz

POH
foszfonllt

{maktfv)

ATP-kpzds

2-45. bra. A piruvt-dehidrogen z enzimkomplex aktivitsnak szablyozsa. POH: piruvt-dehidrogenz; vastag fekete
nyilak: reakcifolyamatok; vkony fekete nyilak: gtls; piros nyilak: serkents

BIOE'IERGETIKA

>>>>>H> >>>> >> >> >> >> >>>>>> >> >> >> >> >> >>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >> >HH>>>>>>>>H>>H>n>>>>n,.>> H >H>n H>>>H>>>>~n >>

ra). Az ebben a reakci ban ke letkezett acetilCoA-nak energetikai szempontbl ketts szerepe
vr n: (i), ha a sejtnek A TP-re van szksge, eloxidldik a c itrtkrbe n s az oxidatv foszforilci
ATP-t terme l; (ii) ha az ATP-szint meg fe l e l, a
citrt kilphet a citoplazmba, ahol a zsrsav- s
koleszterinszintzishez szelgltat acetil-CoA-t s
JZ energia neutrlis lipidek formjban raktrozdik.
A szablyozs egyrszt az enz imaktiv its allosztrikus befolysolsa; a keletkezett acetii-CoA
s NADH , valamint az ATP allosztrikus gtli a
piruvt-dehidrogenznak Ez a gtls jelentsen
fokozdik hossz l nc zsrsavak jelenltben.
Msrszt azonban rszben ugyan ezek a m o lekulk
serkentik az enzim foszforilcijt; a poszttranszlcis kovalens modifikci a piruvt-dehidrogenz alfa-alegysgt a lkot aminosavak kzl
hrom szerin foszforilcij val trtnik s a piruvt-dehidrogenz inaktivldst eredmnyezi . A
szablyozsban a piruvt-dehidrogenz komplex
tovbbi kt kompo nense, a piruvt-dehidrogenz-kinz s a piru vt-dehidrogenz-foszfatz
vesz rszt. ATP, acetil-CoA s NADH aktivljk a
kinzt, a piruvt-dehidrogenz foszforil ldik s
inaktivldik. Az enzim defoszforilldik s aktivldik, ha cskken az acetil-CoA, illetve eme lkedik az ADP-szint. A CoA, a NAD"", illetve az
AMP-koncentrci nvekedse viszont allosztrikusan aktiv lj a az enzimet , s gy fokozza az
acetil-CoA belpst a ciklusba. Kl nbz szvetekben a piruvtkoncentrci eme lkedse, illetve
az inzulin serkentik a piruvt-dehidrogenz akti vitst Mjban a piruvt gtolja a kinzt, zsrszvetben az inzulin serkenti a foszfoprotein-foszfatzt.
Ez szoros kapcsolatban van azzal a kvete lmnnyel, hogy amikor glukztbblet van, az enzimnek intenz vebben ke ll mkdn ie a glukz
hasznostsa rdekben. tkezsek kztt azonban
az aktivitst cskkenteni kell (az agy ki vte lvel),
mert az cskkenten a vrcukorszint fenntartshoz szksges glukzprekurzorok menny isgt. A
piruvt-dehidrogenz kom plex lta l kata lizlt reakci szablyoz a nemcsak az adott sejt, hanern a
szervezet energ iaforgal ma szempontjb l is a lapvet, amennyiben meghatroz a glukz kpzsre
alkalmas (glu.kogn) prckurzorok szintjnek a laktsban. Ezt a krdskrt a 2. 7. fej ezetben trgyalj uk.

89

A citrtciklus szablyozsa.
A ciklust feltlt (anaplerotikus) reakcik
A c itrtc iklus reakc i i mind az anabo lizmus,
mind a katabo lizmus szempontjb l kzponti reakc iutak, ezrt a c iklus szab lyozsa kl nbz
ene rgiallapotoknak kell , hogy megfeleljen. A szablyozs sszehangolt mind a c iklust bevezet
piruvt-de hidrogenz komplex, mind az oxidatv
foszforilci regulcij va L
A f zablyozsi pontokat rszint az irreverzibilis reakcikat katalizl enzimek - citrt-szintz,
izocitrt-dehidrogenz, a lfa-ketoglutart-dehidrogenz - aktivitsnak, rszint az oxlacett kencentrcijnak vltoztatsa j elentik (2-46. bra).
A NADH/NAD+, valamint az ATP/ADP arny a
ciklus legfontosabb kontrollja, a NADH, illetve az
A TP optimlis kpzdsnek ignye szabja m eg a
ciklus mkdst.
Az irreverzibilis reakcikkz l a citrt kpzd
se a citrt-szintz aktivitsn, illetve rszben az
oxlacett-koncentrci v ltozsn keresztl szab lyozott. A citrt-szintz allosztrikus gtl zerei
az ATP, NADH, valamint a zsracii-CoA. Ez j l
dem onstrlja a c itrt szintzi nek ketts funkcij t: egyr zt szerept a katabo lizmusban, msrszt
a c itrtszintzis s a zsrsavszintzis sszefggst. A c iklus intetmedierjcinek koncentrcieme lkedse szintn gtl hats, a szukcinii-CoA a
citrt-szintz allosztrikus gtlj a. A c itrt-szintz
a llosztriku aktvtora az A DP.
A citrtciklus katabo likus rsznek bevezet, cbbe n az irnyban elktelez lpst, a msodi k irreverzibilis reakcit katalizl izocitrt-dehidrogenz aktivitst el ssorban az ATP/ADP, illetve
1
a N ADH/NAD arny szab lyozza. Az a llosztrikus szablyozsban a legfontosabb aktivtor az
ADP, mg az ATP, illetve NADH az izocitrtde hidrogenz allosztrikus gtl i.
Ez szoros sszefggsben van az akceptor kontrol lal. Az A DP-ke ncentrci eme lkedse gy nemcsak az oxidatv foszforilcit s ezen keresztl a
terminlis oxidcit gyorstja, hanem biztostja a
terminlis oxidci fokozott redukl ekvivalens
szksgletnek kie lgtst is. Ha az A TP-koncentrci emelkedik, a terminlis ox idci ennek
kvetkeztben lassul, ezrt a NADH oxidcij a
cskken, az izocitrt ox idcij nak sebessge
visszaszorul. A citrttermels ett l fggetlenl

90

l'iY GC ERE

piruvt

oxlacett

malt

t
\

fumart

2-46. bra. A citrtcik lus szably ozsa. Vastag fekete nyilak: a ciklus
reakcii; vkony fekete nyilak: gtls, vkony piros nyilak:
serkent s

mg folyhat , a piruvt-dehidrogenz a ktszint


szably ozs miatt mg aktv llapotban lehet.
llyenko r a termeld citrt inkbb bioszin tzisre,
energiaraktrozsra fordtdik.
A harmad ik irreverzibilis lpst katalizl alfaketogl utart- dehidr ogenz enzimk omplex a piruvt-dehidrogenz komple xhez hasonl an szablyozott. Ebben az esetben azonban nincs ktszint
szably ozs, hinyzik a kinz, illetve foszfatz ltal kataliz lt foszfor ilcis -defosz forilc is mechanizm us. A komple x aktiv itst gto lja az ATP
s a NADH , valami nt a szukcinil-CoA s a GTP.
Izomsz vetbe n - ahol a Ca2 t -ionok szerepe igen
jelents a kontrak ci mechan izmus ban, a kontrakci viszon t ATP-t fogyaszt folyam at - a
piruvt -dehidr ogenz komple x, az izocitrt-deh idrogenz s az al fa-ketogl utart-dehidrogenz aktivitst Ca 2 ~ ionok fokozzk. Ez az sszeh angolt
Ca 2 +-fgg regulci mssz vetekb en is kialalru l.
A szably ozs msik fontos szempo ntja az ox lacett koncen trcij nak alakulsa. A citrtk r

intermedierjei egyben bioszintetikus prekurzorok


is, ezrt igen fontosa k a ciklust feltlt (anapleroti kus) reakcik. Ezek emelik , illetve biztostjk az oxlace tt mennyisgt. A legfontosabb
ana p lerotiku s reakci a piruvt~ oxlact>tt talaIru Js. A reverzibilis reakci t a piruv t-karbo xilz katal izlja:
piruv t+ HC03- + ATP +-t oxlac ett + ADP + Pi
E l ssorban

a glukz de novo szintzisre kpes


mjban , illetve vesben fontos ez a reakci, mivel a
keletkezett oxlac ett glukoneogenezis intermedierknt kzvet ve elhagy hatja a citrtkrt (lsd 2.2.
fejezetet). A piruvt -karbox ilz C0 2 fixlst katalizl, prosztetilrus csoportja a biotin. Az enzim
allosztrikus serkentje az acetii-CoA. Emelkedett
acetii-C oA-kon centrc i serkenti a piruvt ~
oxlace tt talaku lst, gy a ciklus tbb
acetil-C oA-t kpes felvenni.

.,

BIOENERGE TIKA

Tovbbi anaplerotikus lehetsg elssorban


szvben s vzizomba n a foszfoenol -piruvt-k arb<,xikinz ltal katalizlt reverzibilis reakci:
foszfoenol-piruvt + C0 2 + GDP~ oxlacett +
GTP
Anapieretikus szerepe lehet a malt (almasav)
enzim ltal katalizlt reverzibilis reakcinak is:
piruvt + HC0 3- + NAD(P)H ~mal t +
NAD(Pt
Anapieretikus reakcik kz sorolhat mg a
glutamt oxidatv dezaminl sa is (lsd 2.4. fejezet), amit a glutamt-d ehidrogen z katalizl.
glutamt + NAD(Pt ~ a.-ketoglutart +
NAD(P)H + H++ NH/

A piruvt-d ehidrogen z cskkent


mkdsnek klinikai vonatkoz sai

A piruvt-dehidrogenz mkdshez tbb


vitamin sznnazka is szksges. B 1-vitarrun
(tiamin) hinyban a piruvtoxidci, gy a
glukzoxidci zavara alakul ki. Ez a beriberi
kr tnetegyttest okozza, tbbek kztt
gyengesget, idegrendszeri s kardiolgiai tneteket. A betegsg tkletlen, tiaminhinyos
tpllkozs miatt gyakran olyan helyeken lp
fel, ahol alacsony tiamintartalm rizs a f tpllk. De kialakulhat alkoholistknl is, a rendszerint nem megfelel tpllkozs miatt.
A piruvt-dehidrogenz cskkent mkdse,
a tiamin hinya a glukzoxidci slyos zavart okozva elssorban az agy mkdst veszlyezteti. Az agy f energiafetTsa a glukz.

Piruvt-dehidrogenz cskkent mkdsvel


jr llapotokban a glukz nem alakulhat t
acetil-CoA-v, ezrt csak a glikolzisben tud
ATP termeldni. Ez komoly tneteket, eszmletvesztst, kms llapotot is okozhat. A keletkezett piruvt nem tud tovbbalakuln i, Jaktt
kpzdik, a lakttkonce ntrci emelkedik, lakttacidosis jn ltre (lsd ll 6. oldal). Ilyenkor
egy B 1-vitamin nlkl adott glukzinfzi csak
slyosbtia az llapotot, rnivel fokozza a
lakttacidosist s fatlis kimenetel lehet. Alkoholistk esetben az acidosist csak fokozza
az ilyenkor fellp ketosis.
A piruvt-dehid rogenz c kkent mkdsc gyerckkorban fel l p, neurolgiai tnetek escln gyakran hallos kimenetel beteg g. A piruvt-dehid rogenz komplex klnbz sszetevinek krosodott expre szija
o kozhat klinikai tneteket. Az emelkedett sznunlaktt-,
-piruvt-, -alaninszint krnikus lakttacidosissal jr. A
piruvt-dehidrogenz funkcijnak kics c miatt az anaerob metabolizmus vlik dominnss, mivel a citrtkr
nem jut elegend mennyisgbcn acetil-CoA- hoz. Az
acetil-CoA hinyos kpzdst ketogn ditval lehet
rszben ellen lyozni, illetve cskkentett znhidrtbev itcllel lehet egyes e etekben javulst elrni.

Anaerob krlmny ek termszetesen nem teszik


lehetv a katabolizmus hrom szakaszt. A reduklt koenzimek nem oxidldnak a lgzsi lncban. Az aerob s anaerob anyagcsere "elgazsi
pontja" a piruvt (ld 2.7. fejezetet). Ha egyes
aerob sej ttpusok anaerob viszonyok kz kerlnek (pl. elgtelen Orellts izomkontrakcik esetn), energiaignyket csak egy inkomplett
ox idci - glikolizis - megvalstsval kpesek
fedezni , amelynek legoxidlta bb molekulja a
piruvt. Anaerob sejtek s organizmusok, gy az
emberi szervezet azon sejtjei, amelyekben nincs
mitokondrium (pl. vrsvrtest), energiaignyket
csak glikolzissel fedezik.

A fejezet megr sva l kapcsolatba n tett j avaslatokrt s kritikai megjegyzse krt a sze rz ksznetet mond
Dr. Bnh egyi Gbornak, Dr. Braun Lszlnak, Dr. Csermely Pternek, Garz T a msnak, Dr. K nig Tamsnak,
Dr. MUner Nndornak s Dr. Tth Miklsnak .

.2.

A sznhidrtok anyagcserje

Adm Veronika s Mandl Jzsef

A sznhidrtok a szervezet szmra a lapvet tpanyagok. Anyagcserjk kzponti folyamata a glikolzis, amelyben a g lukz piruvtt oxidldik.
Ebbl anaerob krlmnyek kztt laktt, aerob
krlmnyek kztt pedig aceti l-CoA-n keresztl
C02 s H20 keletkezik.
A sejtek a glukoneogenezis folyamn nem sznhidrttermszet anyagokbl glukzt kpesek szintetizlni. A glukz mellert fontos egyb sznhidrtok melabolizmusa is
ezekhez a folyamatokhoz csatlakozik, illerve a szervczctbcn
keletkez sznhidrtok zintLisc innen indul.

A glukz a glikogenezisben glikognbepl be,


raktrozdik s innen rnobilizlhat (glikogenolzis). Pentz-foszftok kpzdnek a glukz direkt oxidcija sorn. Mindezeket a folyamatokat
vzlatosan a 2-47. brn j elezzk s ebben a fejezetben trgyaljuk.

A legfontosabb sznhidrtok
s tulajdonsgaik
A sznhidrtok aldehid- vagy ketocsoportot tartalmaz tbb sznatomos molekulk, amelyek mi.nimlisan kt vagy tbb alkoholos OH funkcis
csoportot tartalmaznak.
Osztlyozsuk tbb szempont szelint trtnik:
O A fenti defincinak megfelel legkisebb egysgek a monoszacharidok. Kt monoszacharidbl
sszekapcsolt molekulk a diszacharidok, tbb
monoszacharid-egysget tartalmaznak az oligoszacharidok, mg tbb szz, illetve ezer monoszacharidb l plnek fel a poliszacharidok.

6 A monoszacharidok a jellegzetes funkcis csoport szerint lehetnek aldzok (aldehidet tartalmaznak) vagy ketzok (ketont tartalmaznak).
@ A molekult fel pt C-atomok szma szerint a
monoszacharidok lehetnek: trizok (3 C-atom),
tetrzok (4 C), pentzok (5 C), hexzok (6 C),
heptzok (7 C).
O A diszacharidok redukl tulajdonsguk alapjn kt f csoportra oszthatk: redukl s nem
redukl diszacharidok.
0 A poliszacharidok kt f csoportot kpeznek: a
homopoliszacharidok azonos monoszacharidegysgekb l , a heteropo liszacharidok klnbz monoszacharid-egysgekbl, illetve azok
szrmazkaibl felpl polimerek.

Monoszacharidok. A monoszacharidok szerkezetileg legegyszerbb kpviseli a trizok: a


glicerinaldehid s a dihidroxi-aceton, az elbbi
aldotriz, mg az u tbbi ketotriz. A glicetinaldehid kirlis molekula, tartalmaz egy a~zirnmetri
kus C-atomot, a dihidroxi-aceton nem. A glicerinaldehid kt sztereoizomr mdosulata D-, illetve
L-glicerinaldehid.

H"

H-

\ ~o

~o

C-

OH

D-glicerinaldehid

HO -

C-

L-glicerinaldehid

Z~HIDRTOK ANYAG SERJE

~z

t ---:e

ll<e,gll

Gf..tl(,

UDP-glukz ~

0Gtvo

glu z-1-foszfl:\t ~

ltl

gb1kz.."6-foszf t

GLUKZ DIREK TOXIDCIJA

l~l

14.

l
l
l
l
l
l
l

l
l
l
l
l
l
l

.l

r~ l

fruktz-6-foszft

glikoproteinek,
proteogliknok
sznhidrtlnca

pentz-foszfto k

l
z
~~
.....l

L<9 J

piruvt

f/ " ;

laktt

acetil-GoA

~
CITRTKR

ATP-szintzis

2-47. bra. A sznhid rt-meta bolizmu s f tjai

A tovbbi monoszacharidok egy vagy tbb


kiralitscentrumot tartalmaznak, gy klnbz
sztereoizomr ek lteznek. Rendsz erezs k alapja,
hogy kmiai reakcik tjn melyik glicerina ldehid-konfigurcibl szrma ztathat k, illetve melyikk bonthatk le. Ezek alapjn D-, illetve
L-konfigurcival rendelkez monos zachari dokat
klnbztetnk meg. ltalnos szably knt elfogadott, hogy a D-, illetve L-konfigurci gy llapthat meg, hogy a karbonil sznato mtl legtvolabbi kiralitscentrum krl a konfigurci a
D- vagy L-glice rinalde hiddel megegyez. Az emberi szervezetben a o-mono sza9ha ridok forduln ak
el , legfont osabb kpviselik szerkez ett vzlatos
formban a 2-48. bra mutatja be.
Ha kt monoszacharid csak egyetlen kiralitscentrum krli konfigu rciba n tr el egyms tl,

azokat epimer eknek nevezik. Ilyen epimer ek pl. a


D-gluk z s a D-mannz vagy a D-gluk z s a
D-galaktz.
Vizes oldatba n az aldehid - vagy a ketocso port
egy tvolabbi (4. vagy 5.) sznato m alkoho los
OH-cso portjh oz trben kzel kerl s flacet l
vagy flketl jn ltre, amely a molekula egyidej
gyruv zrd t is maga utn vonja (2-49. bra).
A glukz bemuta tott gyrs (ciklusos) flacetlszerkez ete a heterociklusos pirnmolekulra emlkeztet, illetve abbl szrma ztathat nak is felfoghat, piranz tpus monoszacharid. Ezzel szembe n a
D-ribz ugyanilyen reakci kvetk eztben a furnhoz hasonl 5 tag gyrt, ciklusos flacetl t alakt
ki: furanz tpus monoszacharid.
A D-fruktz szintn furanz tpus szerkez etet
forml azzal a klnbsggel, hogy a reakci ciklu-

CHO

CHpH
l
C -= 0

CHp H

CHp H
o-g licerioaldehid

dihidroxiaceton

CHO

CH pH
o-eritrz

CHO

CHpH
l
C=O

CHp H
l
C=O

CH 20 H

i-

CH20H
o-ribz

o-ribulz

--

CHO

CHp H

CHO

CH20 H

CH20H

CHO

CHp H

CHO

CHp H

o-xilulz

CHp H
l
C= O

i=

CHP H

o-glukz

o-mannz

o-galaktz

o-ldz

~-----------

-~----------~

o-fruktz

CHP H

C= O

CHp H

o-szeduheptulz
2-48. bra. A szervezetben
helyzett jelzik

elfordul

legfontosabb monoszacharidok. A kpletekben vzszintes vonalak az OH-csoportok

sos flketlt eredmnyez (2-50. bra). A ciklusos


flacetl, illetve flketl ltrejttnek van egy tovbbi kvetkezmnye, nevezetesen az eredeti C=O
csoport sznatomja a reakci utn egy jabb kiralitscentrumm vlt, a hozz kapcsold OH-csoport viszont a tbbi alkoholos OH-csoporthoz k-

pest nmileg e l tr tu lajdonsgokkal rendelkezik.


Ezrt megklnbztets l glikozidos OH-csoportnak nevezik.
A glikozidos OH csoport trbeli elrendezdse
jabb kt konfigurcit eredmnyezhet, ezeket
anomereknek nevezik. Ha a glikozidos OH a

95

SZ~HID RTOK AI\ YAGC ER:JE

2-49. bra. o-glukz


C~OH

C-

~~8

c/

'-.... H

H/
' \OH
l
l

OH

c- c
l

OH

gyrv

nylt sznln c

zrt

2-50. bra.
a-o-ribof uranz (a)
s
a-D-frukt ofuran z (b)

OH

OH

OH

J----~ 0

OH

OH

p-o-gluk z

a-D"QIUkz.

(glukop iranz)

OH

a-o-fruk tz

2-51. bra. a- s p-anome rek

OH

p-o-fruktz
(fruktofu ranz)

~ OH

96

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))))))))})))))))))))))))})))))))>))))))))))

o-konfigurcit meghatroz c-atomon lev OHcsoporttal azonos trlLs a-anomer, ha ellenttes


~-anomer (2-5 J. bra).
A glikozidos OH egy msik molekula (pl.
monoszacharid, aminosav, egyb molekulk) alkoholos vagy egym ik monoszacharid glikozidos
OH-csoportjval acetlt, illetve ketlt kpez kondenzci tjn. Az gy kialakult vegy leteket
sszefoglal nven glikozidok:nak, n. "0"-glikozidoknak nevezik. Aminokkal a monoszacharidok
glikozidos OH-ja szintn kondenzc ival "N"-gli kozidokat kpez (pl. purin- vagy pirimidinbzisok
ri bzzal vagy dezoxi-ribzzal). [A teljessg kedvit megemltjk, hogy tioalkoholokkal (-SH)
"S"-glikozidok jnnek ltre.]
Az aldehid-, illetve ketocsoport megfelel
redoxpartnerrel reaglva alkoholos OH-v redukldik polialkoholt, n. cukoralkoholt eredmnyezve (pl. ribz~ribitol, glukz~glucilol, msik

ANYAGCSERE

neve szorbitol). Ezeknek a vegyleteknek az orvosi gyakorlat szempontjbl nagy jelentsge van,
ugyanis cukorbetegek rszre pL aszorbitol (szorbit) mestersges destszerknt kerl alkalmazsra.
Ha a glukz aldehidcsoportja karboxill oxidldik glukonsav keletkezik (anionja a glukont). A
karboxiicsoport az aldehiddel kapcsolatban lertakhoz hasonlan reaglhat a C5 OH-csoporttal
sztert kpezve. Ez a reakci ismt gyrzrds
hoz vezet, bels sztert, n. laktonszerkezetet hozva ltre (pl. glukonolakton, 2-52. bra). A primer
alkoholos OH-csoport oxidcij a n. uronsavakat
(anionjaik az urontok) eredmnyez (2-53. bra).
Az anyagcsere-folyamatokban a monoszacharidok nagyon jellemz reakcija a foszforsavval
alkotott szterkpzs. A heteropol iszacharidokban
monoszacharidok knsavas szterei is megtallbatak.

2-52. bra. o-glukont


s o-glukonolakton

o"

~o

CH2 0H

H-C-OH

~o

HO - C - H

H - C - OH

OH

H-C-OH

CH2 0 H

OH

2-53. bra. Uronsavak

o
OH

OH

H
H

OH

B-D-glukuronsav

OH

OH

OH

~-o-galakturonsav

Z. IfiDRTOK .\ 'I Y \ CCSERJ E

>))) )))))))) )))))) ))))>))) )))) )))))))))))))))) )) )) )))))))))))))) )))))) )))) )))))))))))))))))))))) )))))> )))) )))))))) )))) )))>))))))))))))

97

g lukz, illetve galaktz aminoszrmazka a


heteropoliszacharidokban fordul e l , a melyekben
a hexz C2 OH-csopOitjt -N H2 szubsztitulja. Ennek tovbbi vltozata az ecetsavval alkotott amid
(2-55. bra). A glikoprote inek a lkotrsze az
N-acetil-neuraminsav (szi lsav, 2-56. bra).
OH

254. bra. 13-2 -dezoxi-D-ribz

A monoszacharid- zrmazkok kzl fonto ak


az n. dezox i-monoszacharidok. Legismertebbb
kpviseljk a ~-2-dezoxi -D-ri bz (2-54. bra). A

Tpllkozsi szempontbl fontos diszacharidok. Hrom fontos diszaeharid rdemel emltst:


a szacharz (ndcukor), a ma ltz s a la ktz (tej cukor). A maltz s a laktz redukl diszacharid,
ugyanis az egyik monoszacharid glikozidos
OH-csoportja "szabad" , nem vesz rszt a glikozid
(0 -glikozid) ktsben, mg a szacharz esetben
mindkt monoszacharid g li kozidos OH-csoportja
a laktja ki az 0 -glikozidot. (A kpletek a pontos
e lnevezs a 2-57. brn lthat).

2-55. bra. Glukzamin s


acetilszrmazkai

NH

l
l

C= O

13-D-glukzamin

CH3
N-acetii-13-D-glukzamin

2-56. bra. N-acetil-neuraminsav


(szilsav)

0 HO

\.~

R:

H- C- OH

l
l

H- C- OH
CH~OH

OH

98

ANYAGC. ERE

o ____j
OH

OH

0 -u.-o-glukopranozil-( 1-4)-a-o-glu kopiran z [Gic (a 1-4)Gic]

ma t

o
OH

OH

0 -13-o-galaktopiranozil-( 1-4)-1}-o-glukopiranz [Gal

2-57. bra. A diszacha ridok kplett s elnevez st azzal a


monosza charidda l
kez'djk,
amelyne k glikozido s OH-csoportja a glikozido s kts (acetl)
kpzsb en rszt vesz, ms szval a nem redukl vggeL Ha
mindkt vg nem redukl tetszle
ges sorrendet vlaszthatunk, de pl.
a szacharz esetben az brn
mutatott konvenci az elfogadott.
Az elnevezsben az ,,O" jelentse:
0-glikozid. Az a , illetve p jells a
monoszacharid anomer konfigurci
jt jelli. A o bet a o-gltcerinaldehidre vonatkoztatott relativ konfigurcira utal. Az egyes
monoszacharidok t- vagy hattag
gyrs szarkezett is fel kell tntetni a nvben. A zrjelbe tett szmok pl. {1-4) jelzik, hogy az 0-g/ikozid-kts az els s msodtk
monoszacharid melyik sznatomJa
kzlt alakul ki. A diszacharidok
rszletes, pontos elnevezse meglehetsen bonyolult, nehzkes;
ezrt ltalban kzismert diszacharidok esetben a pirossal jelzett
egyszersitett vltozat (az n. trivilis nv) gyakrabban kerl alkalmazsra. Az brn a H-atomokat nem
tntettk fel. helyket rvtd fggleges vonalak jelzik

[p 1-4)Gic]

laktz

OH

OH

0 -a-o-gluk opiranoz ii-(1-2)-P-o-fruktofuranz [Gic (a1-2)Fru]


szachar z

Poliszacharidok. Az eml szervezetekben s a


nvnyekben a sznhid rt tpanya g raktroz sa
homopo liszacha rido k formj ban trtnik . Nvnyek esetben a polimer kemny t , mg emls llatokban s emberb en a mjban s az izomban
trolt glikogn .

Szerkez ett tekintve a


sok hasonlsgot mutat.

kem nyt

s a glikogn
D-gluk z monoszach arid-egysgekb l pl fel. A kernny tt
ktfle polimer alkotja: az amilz s az amilopektin . Az amilz felpts ben tbb szztl nhny ezerig terj ed szm a-D-glu kz vesz rszt,
Mind kett

'Z'\ HIDRAT OK Ai\\ AGC ERJE

>>>>n>>>>nt>>H>>>>>>>n>>
>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>HU>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>H>>>>>>>>>>>>>>n>>

amelyek egym ssal kizrl ag a l-4 glikozidos ktsek rvn kapcso ldnak, ugyan gy, ahogy a maltz kt monoszacharidja. Az egym ssal kapcsold piranz gyrk egy heliklis szerkez etet
hoznak ltre, amely hlix egy menete melked st
hategy mst kvet g lukz alkotja. Az amilop ektin
szerkezete annyiban tr el az amilztl, hogy a
hosszirny lncot kpez minden 24-30.
glukzegysgnl egy-eg y elgaz s alakul ki. Az
elgazsokat szintn 0-gliko zidos ktsek hozzk
ltre, ez viszont a 1-6 kts (2-58. bra). A hosszirny lncban az elgaz si pontba n l v glukz
C6 alkoholos OH-cso portja s az elgaz st indt
glukz g likozidos OH-cso portja kondenzl.

A glikogn szerkez ete nagyon hasonl az


amilopeletin strukt rjhoz (2-59. bra) , a klnbsg csak abban van, hogy a g likogn ben az elgazsok gyakoribbak; a hosszanti lnc minden 8-12.
glukz egysg nl tallhat egy elgazsi pont. Ez
terms zetesen egy jabb hosszanti lnc kialakulst teszi lehetv , amelyrl ugyanilyen gyakorisggal jabb elgaz sok fejldnek ki.
Vgl a polime r egy fagra cmlkeztet szerkezetet fonnl , amelyn ek hajlko ny "gai" egyetlen
gmb fonnb a, granulu mba tmr lnek (2-59.
bra). A szerkez et ily mdon trtn kialaku lsbl kvetkezik, hogy a polime rnek egyetle n olyan
vge van, ahol a glikozidos OH szabad (redukl

:r:

OH

2-58. bra. Elgaz sokat ltrehoz u 1-6 glikozid os ktsek

99

OH

OH

l OO

>>>>>m>>>>>mmm >>>>>>>> >>>> >>>mmmm>>m>>mm>m>> >m>>m>>>>> mm>mm>>m

A. YAG CSE R E

2-59. bra. A glikogn szerkezete

vg, amely egy fehrjhez kapcsoldik; lsd ksbb), s nagyszm, n. nem redukl vge, ahol
a lncvgi glukz glikozidos OH-csoportj a a
glikozidos ktsben vesz rszt. A sznhidrt tpanyag (glukz) ilyen tpus szerkezetben val raktrozsa a sejtek szmra kt szempontbl
, c l szer".
A viszonylag nagyszm g lukzmoleku la monoszacharid formjban a sej ten bell rendkvli
mrtkben megnve ln a magas kancentrci miatt az ozmzis nyomst, mg a polimerbe "bezrva" az ozmzis nyoms vltozsa elhanyagolhat
mrtk . A polimer fagszer szerkezetben az a
c lszersg fedezhet fel, hogy az egyes g lukzmolekulk m egfe lel enzim ltal trtn beptse, illetve szabadd ttele (az 0-glikozid-kts
bontsa) egyszerre sok helyen vlik lehetv, az
enzimmolekulk szmra j obb a hozzfrhetsg.

A sznhidrtok emsztse,
felszvdsa s a glukz bejutsa
a sejtekbe
A t pllkkal elfogyasztott sznhidrtok a gyomor- bl traktusban enzimek hatsra monoszacharidokra bomlanak, amelyek a vkonybl
hm ejtjein keresztl felszvdnak

Az emszts a szjregben kezddik; a nylmirigyek ltal tenneit a-amilz a poliszacharidokban


lv a l -4 g likozidos ktseket hidrol izlja. Az
a-amilznak egyarnt szubsztrtja a legfontosabbb
nvnyi eredet poliszacharid, a kemnyt s az
llati eredet glikogn. Az amilz sem az al -6 ktseket, sem az elgazsoknl l v a 1-4 ktseket
nem bon~a. Mivel a tpllk a szjregben rvid
ideig tartzkodik, a gyomorban pedig az amilz a
savas pH miatt inaktvv vlik, a nylmirigyek ltal termelt amilz mennyisgi szempontbl kisebb
jelentsg. Fontosabb a pancreas ltal termelt
ugyano lyan hats a-ami lz, amely nagy feles legben szekretldik s a duodenumban folytatja a
sznilldrtok emsztst. Az a-amilz hatsra a
diszacharid maltz, a triszacharid malto- triz, s
az elgazst is tartalmaz, kb. 8 g lukzbl felpl
a-limit-dextrin keletkezik. Ezek hidrolzist, csakgy mint a tbbi diszacharidt, a vkonybl
epithelsejtek luminl is membrnjban tallhat
enzimek vgzik. Az enzimek kztt vannak olyan
oligoszacharid zok, amelyek a 1-4 ktseket, illetve olyanok, amelyek a I-6 kt eket hidrolizlnak.
A megfelel diszacharidokat a diszacharidzok,
azaz a maltz, a szukrz s a !aktz (p-galaktozidz) bontja. A vkonybl lumenben vgeredmnyben monoszacharidok keletkeznek,

IUl

2-4. tblzat. A sznhidrtok emsztsben rszt vev fontosabb enzimek

----

Enzim
a-amilz

Eredet

..

- - 4'"1--

Specificits

nylmirigyek, pancreas

vkonybl

a 1-4

oligoszacharidz

vkonybl

a1-6

--

Termk

glikogn

maltz, maltotriz,
a-limit-dextrin

amilz

glukz

amilz, amilopektin,

a1-4

oligoszacharidz

Szubsztrt

l izomaltz,

glukz

a-limit-dextrin
mallz

vkonybl

szukrz

vkonybl

laklz (~-galaktozidz)

vkonybl

amelyek az ileumban szvdnak feL Az em ztsben rszt vev fontosabb enzimeket a 2-4. thlzat
foglalja ssze.
A felszvds (2-60. bra) az epithe lsejteken keresztl trtnik s az epithe lsejtek membrnjban
szmos transzporter mkdshez kttt. Az epithelsejtek membrnja a klnbz felszneken eltr sszettelLL A mikrovillusokat is alkot
luminli membrn tartalmazza azokat a Na+monoszacbarid kotr anszportereket, amelyek a
glukzt s a ga laktzt az epithelsejtekbe transzportljk A transzporter a Na elektrokmiai g r-

u.1-4

maltz

glukz

a1-~2

szukrz (szacharz)

glukz, fruktz

131-4

glukz, galaktz

! laktz

diense terhre sz lltja a monoszacharidokat a


koncentrcigrdiens c llenben a , ej tekbe. (Az
ilyen transzporterekre ltalban s konkrtan mg
a g lukz felszvdsra a 4. fejezetben vis n trnk; lsd 436. oldal). A fruktz transzportjt ms
1
feh rje vgzi, amelynek mkdse a Na -t l H.ig1
getlen. A Na -kotranszporteren kere ztl a monozacharidokka l egytt Na is felszvdik, ez nem
elhanyagolhat krlmny klnsen akkor, amizk ges (pl. cholekor orlis elektrolitptl
rban, l d 436. oldal). Ahhoz, hogy a glukz az
epithe lsej tekb l a kapi llrisokba kerljn, a baz-

2-60. bra. A monoszacharidok felszivdshoz szksges transzporterek a


vkonybl epithelsejtek membrnjban

KAPILLRIS

l 02

m> >>>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>m>>m>m>>>>mm>>>>>m>>>mm

lis membrnba n egy msik transzporte mek is m


kdni kell. Ez egy Na+-tl nem fgg transzporte r,
s mivel ktirny, g lukz ekvilibrium ot biztost az
epithelsejte k s a kapillrisok kztt. A glukzorr
kvl galaktzt, mannzt s dezoxiglukzt is
transzport L llyen, facilitlt glukztran szporterek
biztostjk a kering bl a sejtekbe trtn g lukz
felvtelt is (lsd albb).
Mivel a luminlis membrnba n tallhat Na 1kotranszpo rter is kt irnyban kpes transzportlni,
s az epithelsejte kben a g lukzkonce ntrci magasabb, mint a lumenben, a glukzfelsz vds szempontjbl kritikus a Na+-grdiens fenntartsa . A
bazli s, illetve az interstitium fel nz membrnban helyet foglal Na-'-K+-ATPznak az a feladata,
hogy a Na~ -t az elektrokmiai grdiens ellenben a
sejtb l kipumplja (s cserbe K i -t pum- pljon
be). Az enzim mkdsr l a 4. fejezetben szlunk.

Az epithelsejtek transzporterein keresztl


csak monoszacb aridok transzportldnak, sem
a poliszachar idok, sem az oligoszach aridok.
sem a diszacharid ok nem szvdnak fel, de normlis krlmnyek kztt ez nem jelent problmt, mert a sznhidrto k lebomlsa az
enzimek nagy feleslegem iatt tkletes. Elfor
dul, leggyakrabban a laktz esetben (mert a
!aktz v1szonylag kis meanyisg ben termel
dik), hogy az enzimatiku s hidrolzis nem teljes.
Ilyenkor a laktz a bllumenbe n marad, ez az
ozmotikus viszonyok miatt vzvisszata rtst is
jelent, amely diarrhoea-t (hasmens ) eredmnyez. Az alsbb blszakasz okban bakterilis
enzimek hatsra anaerob metabolizmus trtnik s gzok keletkeznek, ami kellemetlen tneteket s diszkomfo rt rzst okoz.
Ez az n. laktzinto lerancia, a tej s tejtermkek fogyasztsa utn fellp emsztsi panaszokka l jr. (A joghurt ltalban nem okoz
panaszokat , mert benne a laktz rszlegesen
mr emsztett.) A laktzintolerancit ritkn veleszletett enzimdefek tus okozza, gyakoribb,
hogy valamilyen blrendszeri rendellenes sg
kvetkeztben alakul ki (pl. colitis, vrusos
gastroenteritis).

>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>

A :'ll Y G C E RE

A glukz transzport ja a vrbl a sejtekbe. A


g lukz a legfontosab b tpanyag, amelyhez a keringsb l j utnak hozz a sejtek. A vrben a glukz
konstans szinten tartsa (fiziolgisan - 5 mM)
szigor szablyoz s alatt ll. Az egyes szervekben ,
am elyek a sznhidrt-anyagcsere szempontjbl
el tr tulajdonsg ak, klnbz sajtossggal
br glukztranszporterek tallhatk (2-61. bra).
Kzs bennk, hogy a D-glukz facilitlt, vagyis a
koncentrci-grdiens irnyba trtn transzportjt vgzik. (Mkdsk nem Na -fgg s nem
kapcsolt az ATP hidro lzishez.) Ezidig ngy
olyan glukztran szporter (GLUT) ismert, amelyek
szerkezete, lokalizcija s funkci ja j l defmilt,
de molekulri s bio lgiai mdszerekkel ennl tbb
transzporte r kl nthet el. A GLUT-1 sok szvetben, el sso rban a vrsvrtes tben, de az agy-,
izom-, zsrszvetben is rnegtallha t, s mkdse
nem fgg az inzulintl (inzulinindependens). Ilyen
a GLUT-3 is, amely az agyban tallhat, s a
GLUT-1-g yel egytt biztostj a az agy szmra elsdleges tpanyagk nt szolgl glukz felvtelt.
A GLUT-2 fleg a mjsejtek membrnj ban tallhat, de ilyen transzporte r mkdik a pancreas
P-sejtjeiben, a vesben s a vkonybl-epithelsejtek basalis membrnj ban is. Jellernzj e a magas
Kwrtk s a nagy kapacits, ami klnsen a
mj sejtek esetben fontos, aho l kt irny transzportot biztost a koncentrc iviszonyoknak megfelelen . Magas vrcukorsz int esetn a G LUT-2-n
keresztl a mj glukzt vesz fel, alacsony vrcukorszint esetn pedig a mjban de novo szintetizlt
g lukzt a keringsbe transzportlja. Hasonlan
mkdk a vesben tallhat GLUT-2, illetve az a
transzporte r is, amelyik a vkonyblben a glukz
felszvds ban vesz rszt. A GLUT-4 elssorban
az izom s zsrszvetb en tallhat s az a jellegzetessge, hogy inzulin jele nltben mkdik (inzulindepende ns). Megnvekedett vrcukorsz int esetn az inzulin ezekben a szervekben fokozza a
glukzfelv telt (lsd mg a vrcukorsz int szablyozsnl, 133. oldal).
A fentieken kvl lert GLUT-5-r l kimutattk,
hogy elssorba n nagy affinits fruktztranszporter s va lszn leg a vkonyblben a fruktztranszport rt felel . A szintn lert GLUT-6 pedig
j elents hasonlsg ot mutat a GLUT-3-mal. Felttelezik, hogy a G LUT-7 a mj endoplazm s retikulum glukztran szportjrt fel els fehrje. Azok

Z~IIIDRTO K ANYAGCSE RJ E

103

2-61 . bra. Glukztranszporterek


(GLUT) az egyes szervekben

INZULININDEPENDENS

INZULINDEPENDENS

a sejtek teht, amelyek g lukzt kpesek a keringsbe kldeni, gy dnten a hepatocitk, el ssorban
GLUT-2-t tartalmaznak. A glukzignyket a
vrglukzszint terhre kielgit sejtek a GLUT- l,
-3,-4 segtsgvel veszik fel a glukzt. Ezek kz l
azokban a szcrvekben, amelyekben kizrlag (vrsvrtest) vagy el ssorban (agy) glukz a tpanyag, a transzporter mkdse nem fgg az
inzulintl (GLUT-1 ,-3). Azok a szervek, amelyek
alternatv tpanyagokat is oxidlnak (izom) vagy
tpanyagot raktroznak (zsrszvet) csak magas
vrcukorszint esetn, inzulin hatsraj utnak hozz
a glukzhoz (GLUT-4).

Glikolizis
A glikolzis helye az intermedier anyagcserben
A g likolizis sorn egy molekula glukzbl kt
molekula piruvt lesz; a g lukz lebontsa rn
ATP keletkezik. Valamennyi emberi sejt kpes
glikolzisre. A glukz a metabolizmus "kzponti"
tpanyaga, mivel minden sejt kpes hasznostani

k pzd
s sznvzbl a szcrvezetben
valamennyi anyag sznvza fel (t)plhet. A
g likolizisben klasszikusan rvnyesl a metabolizmus ketts - anabolikus s katabo likus - jellege. A
g likolizis (glykys = des, lysis = hasts, grg) a
legs ibb, univerzlis energiatermel fo lyamat; a
katabolizmus hrom szakaszt tekintve (lsd 2-30.
bra) a glikolzis a glukz katabolizmusnak els,
e l kszit szakasza.
A szervezetet alkot k l nbz sejttpusok m
kdskhz klnbz mrtkben ignyelnek glukzt. A emberi szervezet ignye kb. 160 g glukz
naponta. A kzponti idegrendszer, az agy sej tjeinek napi g lukzignye J 20 g, s napi kb. 40 g glukz fordtdik ATP-szintzisre f leg azokban a
sejtekben, amelyek dnten vagy kizrlag csak a
glukz hasznostsval tudjk mkdsk energ iaszksglett fedezni. fl yen sejtek a vr vrtestek,
a leukocitk, a comea, a szem lencse, rszbe n a retina sejtjei, a vese vel llomnyt alkot sejtek, a
testis sejtjeinek j e lents rsze, a mitokondriumokban szegny "feh r" izomrostok sejtjei.
A glikolizis reakcii a sej t energiallapottl
fggen anabolikus szerepet is betlthetnek

104

)))))))))))) ))))))))))))))))) ))))))))))))))))) )))))))))))))))))

))))))))))))))))) ))))))))))))))))) ))))))))))))))))) )))))))))))))))))

))))))))))))))))) )))))))))))))))}) )))))))))

A NYAGCS ERE

Interme dierjei tbb bioszintetikus folyama t ki indulpontjai, illetve tbb katabolikus folyama t vgtermke g likolizis intermed ier.
A g likolizis teszi lehetv anaerob krlm nyek kztt is az ATP-termelst. Aerob krlm nyek kztt a g likolizis a piruvtnl "vgzdik"
(aerob g likolzis), anaerob v iszonyo k kztt a
piruvt lakt.tt reduk ldik. Azokba n a sejtekbe n,
aho l nincs mitokon drium (pl. vrsv rtest), aero b
krlm nyek kztt is laktt termel dik . A piruvt
gy fonto metabolit az aerob-a naerob metabo lizmusban .

A glikolz is reakci i
A glikol/i~ ' olt az cls metabolikus t, amelyet mcgi~
mcrtek a huszadik stzad e l s harmadban. A klass7ikus biokmia nagyjai a glikolizis reakciinak megismersn
kercs/ti.il j utottak cl snmos. kors7akot forml biokmia i
fel fedczshc /.
H

A g likolizis valamennyi reakcij a a c itoszolba n


zajlik le. Szmos vizsglat arra uta l, hogy a g likolizis enzimei a c ito zolban multien zim komplex eket kpezne k. Ezek a nem kovalens, stabil komplexek a glikolz is intermedierek igen gyors "csatornzott" tjt, transzfert biztostj k egyik e nzimt l
a msikho z. A glikoliz isben hat-, illetve hrom
C-atomo s foszftv egylete k vesznek rszt, amelyekben a foszft vagy szter-, vagy savanhi dridktssel kapcsol dik az intermedierekhez. A
foszforilci a g likolzis e l s lpsbe n megtrtnik, s mivel a keletkez s minden tovbbi intermedier negatv t lts, szmuk ra a plazmamembr n nem permebilis. Ez biztostj a, hogy a
sejtet nem tudj k elhagyn i. A hat C-atomo s hexzok (valame nnyi D-izome r) rszvtelvel foly reakcik j e lentik a g likolizis l . szakasz t (2-62o
bra), a hrom-C -atomos gliko lizis interrne dierek
reakcii a 2. szakaszt (2-62b bra). A g likolizis t
reverzibilis s irreverz ibilis reakcik alkotjk .

OH

glukz-6-foszf t

foszfogl ukz
izomer z

+t

OH
fruktz-6 -foszft

v - - ATP

~ ADP

OH

fruktz-1,6-biszfo szft

t+

aldolz
/}'O

-o-CH2-TH - ~
OH
2-62. bra. (a) A glikolizis folyamat nak els szakasza
(glukz ~ glicerina ldehid-3- foszft). (b) A glikolizis folyamatn ak msodik szakasza (glicerina ldehid-3- foszft

) piruvt)

foszfofru ktokinz l

-O-CH 2

C- CH2OH
11

glicerina ldehid3-foszft

+
dihidroxi acetonfoszft

Z HIDRTOK t\ . YAGCSERJJ::

'\:/

>>))>H>>> >>>>>>>>>> >>>>>H>>>l)>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>> >> >>>>>>>>>>n H>>))>H~ ~>>>H>>>>>>>>> >H>>>>> >>>>>>

tnzfoszftizon'\erz

CH20H

l
l

C= O

l
l

H-C-OH

CH 2 - 0 -

CH2 - 0 -
dihidroxi-aceton-foszft

glicerinla
ldehd;3-foszft
t::
NAD+

glicerinaldehid-3-foszftdehidrogenz

NAD!H+ H

o~

y
l

H-C-OH

CH2-o-
1,3-biszfoszfoglicert

~ADP

~ATP

foszfoglicert-kinz

o-

H-C-OH

CH2 - 0 -
3-foszfoglicert

t~

foszfoglicert-mutz

2-foszfoglicert

~~Hp

eno lz

-----

ADP ATP

\!

_ _. laktt

................aerob

piruvt-kinz
foszfoenolpiruvt (PEP)

o'o

3~'3e;.---

................

piruvt

.........,. acetil-GoA

105

106

)) )))))))))))))))))))) )))))))) )))) )))))) )))))))) )) )))))))) )))))))))) )))))) )))))))))))) ))>))))))))) )))))))))))))) )))) )))) )))) )))))))))))))) )))))) )) )))))))) )))))))))) ))))))))

ANYAGCSERE

A kt enzim (izoenzimek) kztt fontos funkcionlis klnbsg van. A hexokinz nem specifikus
glukzra, a glukokinz viszont csak glukzt
foszforill. A hexokinz mkdst a reakci vgtermke, a glukz-6-foszft allosztrikusan gtolja, a glukokinzt nem. A gtls nagy jelentsg a
szervezet glukz-anyagcserjben. A hexokinz
KM-rtke 0,1 mM, a vrcukorszint4,5 mM. A vrcukorszint szablyozatlan hexokinzaktivits esetn igen gyorsan leesne.
A glukz-6-foszft fontos elgazsi pont az intermedier rnetabolizmusban (lsd 2.7. fejezetet).
reverzibilis reakciban alakul t fruktz-6-foszftt, ami szintn tbb enzim szubsztrtja lehet. A
reakcit a foszfoglukz-izomerz (foszfohexzizomerz) enzim katalizlja. A fruktz-6-foszft
foszforilcija fruktz-l ,6-biszfoszftt a foszfofruktokinz I ltal katalizl t, irreverzibilis reakciban a glikolzis elktelez lpse:

katalizlt reverzibilis reakciban talakulhat egymsba (2-62b bra). A glikolizis sorn a glicerinaldehid-3-foszft alakul tovbb; oxidcija,
illetve foszforilcija a kvetkez lps. Ezt a reverzibilis fo lyamatot a D-glicerinaldehid-3foszft-dehidrogenz katalizlja. A dehidrogenls koenzime a NAD+. A gl icerinaldehid 3-foszft-dehidrogenz SH enzim, ezrt monojdacetttal gtolhat. Aktv centruma ciszteint tartalmaz, s ezen keresztl kovalens ktssel kti meg
az aldehidcsoportot (2-63. bra), amely a reakci
folyamn karboxi lcsoportt oxidldik, mikzben
NAD+redukldik. A kialakul intermedier magas
csoporttviteli potencil tioszterktssel kapcsoldik az enzimhez. Az oxidoredukci sorn
szabadd vl energia teszi lehetv a makroerg
tioszterkts ltrejttt.
A kvetkez lps foszforolzis, a karboxiicsoport egy foszftcsoporttal magas csoporttviteli
potencil vegyes savanhidridktst kpez, gy a
ltrejv l ,3-biszfoszfoglicert egy savanhidrids egy szterktsben tartalmaz foszftot. A
foszfoglicert-kinz a magas csoporttviteli potencil foszft tvitelt katalizlja ADP-re, s ez a
glikolzis els reakcija, amelyben ATP keletkezik.

fruktz-6-foszft + ATP~
fruktz-l ,6-biszfoszft + ADP

1,3-biszfoszfoglicert + ADP~
3-foszfoglicert + ATP

A fo zfofruktokinz ll a fruktz-6-foszft fruktz-2,6biszfos?tatt trtn foszforilcijt katalizlja (lsd l 20. o ldal).

Ez a reakcisorozat anaerob krlmnyek kztt


is vgbemen szubsztrtsziot foszforilci, ami
azt jelenti, hogy ATP keletkezik kzvetlenl egy
reakciban, a lgzsi lnctl fggetlenl.

A glukz foszforilcijt glukz-6-foszftt a


hexokinz s a glukokinz katalizlja. A hexokinz minden sejtben megtallhat, a glukokinz
azonban csak a mj parenchymasej tjeiben.
glukz+ ATP~ glukz-6-foszft + ADP

A foszfofTuktokinz I aktivitst tbb allosztrikus aktivtor s inhibitor szablyozza. A leghatkonyabb aktivtor a fruktz-2,6-biszfoszft,
melynek szerept a glikolzis s a glukoneogenezis
hormonlis szablyozsnl trgyaljuk. Allosztrikus aktivtor mg az AMP; inhibitor az ATP
(szubsztrt!), a citrt s a zsrsavak. Ez a glikolzis
legfontosabb szablyozsi pontja.
A keletkezett fruktz-l ,6-biszfoszft kt trizfoszftra hasad, amelyek kzl az egyik, a glicerinaldehid-3-foszft, aldz, a msik, a dihidroxi-aceton-foszft, ketz. A reverzibilis reakcit
az aldolz katalizlja. Ezzel a lpsset lezrul a
glikolzis els szakasza, amelynek sorn a glukzbl kt 3 C-atomos termk keletkezik (2-62a bra).
A kt trizfoszft, a trizfoszft-izomerz ltal

Az arzenr (HAsO/ ) kpes a P,-l helyettesteni. ezrt az


arzent szintn ktdik a glicerinaldehid 3-foszft-dehidrogenz P; k thcl yrc. Ha arzenl ktdik a reakciban az
enzimhez P, helyett. 1-arzenato-3-foszfoglicert keletkezik,
gy ne m kpzd ik A TP. A kpzd tt arzenl vegyes sa vanhidrid, nem stabil, bomlkony, pontn tovbbalakul
3-foszfoglicertt s a glikolizis fol ytatdik. Az arzent gy
"sztkapcsolja" a glikolzist s a szubsztrtszint foszforills t. Az arzn tovbbi formja az arzeni t (As0 2.) mr
olyan e nzimekhez ktdik, melyek liponsav koenzimmct
mkdnek (piruvt- dehidrogenz, a-keto-glurart-dehidrogenz), s bntja azokat. Mindezen hatsok miatt az arzn
mrgez.

A kpzdtt 3-foszfoglicert 2-foszfoglicertt


alakul a foszfoglicert-mutz ltal katalizl t reak-

SZ HIDR TOK Al'iYAGCSERi!:JE

))))))))))))) ))))))))))))) ))))))))))))) )))))))))))))

CH2 -0-

)))))) ))))))))))))) ))))))))))))) ))))))))))))) )))))))))))))

))))))))))))> '))))))))))

107

CH2- 0 -

H-C- OH

H-C- OH

C= O
H/

ros/

glicerinaldehid-3-foszft

(tioflacetl)

H-C- OH

CH2 -0-

H-C- OH

C= O

cr-J
(tiosz ter)

NAD

NAD

CH2

-o-

H- C -OH

C= O

"-"\

o'-'\

1 ,3-biszfoszfoglicert
2-63. bra. A glicerin aldehid -3-fosz ft-deh idrogen z enzim ltal

ciban. A 2-foszfoglicertbl a 2-foszfoglicertanhidratz, ismertebb, trivilis nevn az enolz enzim hatsra foszfo enolpi ruvtj n ltre. Az enolz
aktivitsa fluoriddal gtol hat. A vz kilpsvel
egy magas csoporttviteli potencil enol-f oszft
szter keletkezik. A 2-fosz foglice rt esetben a
0
foszftcsoport hidrolzisek or a t1G ttk - 17,6
kJ/mol, ugyanez az rtk a foszfoenolpiruvt esetben - 61 ,9 kJ/moL (kzel ktszerese az A TP hidrolzisekor felszabadul energinak). A foszfoenolpi ruvt ezt a magas csoporttvite l i potencil

kataliz ll reakci (a piros-j el makroerg ktst szimbolizl)

ktsb en lev foszftot kpes az ADP-r e tvinni a


piruv t-kin z enzim segits gvel.
foszfoenolpiruvt + ADP ~
piruv t + A TP

Ez a foszforilci szintn szubsztrtszint foszforilc i, azonb an az elz reakcival szemben irreverzibilis folyamat. A piruv t-kin znak az A TP
allosz trikus inhibitora.

108

))))))H)))))))}))>)))> >h))>)H)))))))>)))) )))))))U))))H)o)))))) ))))))))))))))))))))))))

)))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))} )))))))))))))))))))))))) ))))))))))

A~YAGCSE:RE

2-64. bra. A piruvt > etanol talakuls a mikroorganiz musokban


foly anaerob glikolizisben

co2
piruvt _ _ _ _
/:..__ __...,
piruvt-dekarboxilz

alkohol-dehidrogenz

A keletkezett piruvt tovbbi sorsa a sejt tpusnak, illetve oxignelltottsgnak fggvnye.


Aerob viszonyok kztt a keletkezett piruvt zme
aceti l-CoA-v alakul (l d citrtciklus). Anaerob
kr lmnyek kztt a piruvt lakttt redukldi k.
A laktt-dehidrogenz ltal katalizlt reakci reverzibi lis, koenzime a NADH (lsd 2- l O. bra).
Folyamatos glikolzisben a glicerinaldehid 3-foszft ox idcijhoz folyamatos NAD--ellts szksges. Ha a keletkezett NADH nem tud a mitokondriwnb an oxidldni, (mert a sej t nem tartalmaz mitokondri umot vagy nincs e l egend oxign)
a NADH a laktt-dehid rogenz hatsra oxidldik vissza, ezrt ilyen krlmny ek kztte reakci a folyamatos glikolzish ez nlklzhetetlen.
Ugyanakko r a laktt a glikolzis vgtermk e,
amely csak gy tud tovbb alakulni, ha visszaoxidldik piruvtt. Ehhez viszont ppen NAD+
szksges. NAD akkor l l jra rendelkezsre, ha
ismt aerob krlmny ek vannak . Ha erre nincs
md , a laktt szecemld ik a vrbe, ahonnan aerob
sejtek veszik fel (lsd Cori-kr, l L5. oldal).
A szrumlakt t-szint a szervezet anyagcser jnek fontosjelle mzje, emelkeds e fontos patolgi s llapotok j elzje.
Egyes mikroorgani1mu okban az anaerob glikolizisnek
egy msik formja, az alkoholos erjeds megy vgbe. A
piruvt-dehiJ rogenL ltal katalizll reakcihoL hasonlan a
piruvt cl~1.r dekarboxilldik a piruvt-dcka rboxilz
hatsra (ennek TPP tiam in-piro fos7fa t - a prost:tctikus
csoportja). EL a dckarboxile1 aLonban nem oxidatv. a kcletkeLett ac-etaldehid msodik lpsben az a lkohol-dehid rogenz hatsra NADI I segtsgvel etanoll redukldik
(2-64. hra).

A glikolzis energiamrlege.
A glukz aerob s anaerob lebontsnak
energiamrlege
A glikolzi sorn anaerob krlmny ek kztt
egy moleku la glukzbl 2 moleku la laktt keletkezik, kt ADP foszfori lldik ATP-v:

glukz + 2 P,+ 2 ADP ~


2 laktt + 2 ATP + 2 H 20.
Aerob krlmnyek kztt ez a folyamat msknt alaku l:
glukz + 2 P,+ 2 ADP + 2 NAD ~
2 piruvt + 2 ATP +2 H~O +2 NADH + 2H '
egy molekula glukz lebontsa 2 A TP-t, 2
NADH-t s 2 piruvtot eredmnyez. A kt NADH
attl fiiggen, hogy milyen transzportrendszeren
jut el a mitokondrilis elektrontranszport-lnchoz
(lsd ksbb), 4 vagy 6 ATP-vel egyenrtk, gy
6-8 ATP kpzdik aerob krlmny ek kztt.
A kt piruvt lebontsa a piruvt-dehidrogenz
komplex ltal , illetve a citrtkrben 2x4 NADH-t
(24 ATP), 2x l FADH:!-t (4 ATP), 2 GTP-t, sszesen 30 A TP-t jelent. gy egy rnolekula glukz
aerob oxidcija (C02-d s H20-z) sszesen
36- 38 ATP termelshez vezet.
A standard zabademalpia-vlloz ok rtkei alapjn trszmtsok zerint:

tn

glul-.z ~

co~

11~0.

~Gu - 2840 kJ/mol, illetve

3 ADP + 38 P,-d8 ATP.


~Gtr= 38 x 30.5 kJtmol = l 160 kJ/mol.
ct kb. 40 o-os hatsfok ot jelent. a gluk.~: energijnak
40%-a .,rLdik'' gy meg ATP formjban. A val gban
ilyen zmtsok vgLse rendkvl bonyolult. mivcl az aktulis konccntrci ' iswnyok rtkei alapjn aL ADP foszforilcijnak tnyleges energiaignyt nem knny
meghatrozni. llasonl s7mtsok alapjn egy molekula
glukz 2 molckula piru\.<tt alakulshoz (illetve a kt rnolekula AD' rcdukcijhoL), mint exergonikus folyamathoz
( Gu- - l 46 kJ/mol) kt molekula A DP foszforilcijt
( G0 . = 2 x 30.5 kJ rnol = 6 1 kJ mol}, mint endergoniku folyamatot kapcsoh a a glukL~ piru\ t talakuls hatsfoka a
glikolizisben energetikai szempontbl az aktulis intracellulri koncentrcirtkd.kel sLmoha kb. 60 o-os.

~)).)))U))))1)

))))))))))))))))))))))U)))))))))))))UUU))))))))t))))))))

nnt))H)))))))t)))))))))))))l))))))))))t)))))))))))))))))

Anaerob vi zonyok kzepe tte azonba n mindssze 2 ATP termeld.ik a 38 (36) helyett, ami tizt:nkilenc zeres (tizcnnyolcszo ro ) klnb sget
jelent.
ll;c,onl a; arny. ha sLevetjk a glukt oxidcijl
C0 2-d s JJ,O-z ( Gu - 2840 kJ/mol) a piru\tti trtn
r ~-.zlegcs O\Jdcijval (\Gu - 146 kJ mol).

A glikolzi sebess ge - olyan szvete kben, ahol


az oxign ellts vltozh at - alapveten attl fgg,
hogy aerob vagy anaero b viszon yok vannak .
Loui Pasteu r fedezte fe l, hogy anaero b krlmnyek kzll a g li kolzis sebess ge tbbsz rse annak, amit aerob krlm nyek kztt mmi lehet.
Ez a jelens g a Pasteu r-effek tus, magyar zata
ppen az, hogy az ATP alioszt rik u an gtoUa az
irreverzibilis fo zforil cit kataliz l enzim, a
foszfofruktokinz l aktivit st. Aerob krlm nyek kztt a fentiek alapjn jval kevese bb glukz szksg e a megfelel ATP-sz int elrs hez.
A gli.kolz is sebess gnek zablyo zst a
glukone ogenezi~ szably ozsv al egytt trgyaljuk (lsd J 16. o ldalt).

Sejtspecifikus sajtossgok, klinikai,


patolgiai vonatkozsok

Vrsv rtestek ben a glikolz is fontos tennke a 2,3-bis zfoszfo glicer t (2,3-BP G). A
2,3-BP G l ,3-bisz foszfog licertb l kpzdik a
foszfog licert- mutz enzim segts gveL A
2,3-BP G foszfat z hatsr a veszti el az egyik
foszftcsoportot s 3-foszf oglicer tt alakulv a
bomlik le. A 2,3-BP G jelentsgl a hemog lobin oxign szllt sban az 1.3. fejezetb en trgyalj uk. A 2,3-BP G koncen trcija vrsvrsej tekben 4-4,5 mM, a szably ozs mechanizmus t nem ismerj k.
A glikolit iku kapacit s a klnbz szvetekben eltr, s ennek fontos patolg iai kvetkezmn yei lehetne k. Vzizo mban pldul nagy
a glikolitikt1s kapacit s, ezrt a vzizo m jl alkalmaz kodik a hypoxi s krlm nyekh ez,
nincs vzizom infarctu s. A szvizo m glikolitiku s kapacit sa viszont kisebb, ezrt
hypoxi a kvetk eztben infarctu s alakulh at ki.

109

Gyorsa n nv tumors ejtekbe n a jelents


gliko1zis piruvt tlterm elst idz el, az ebbl
szrma z lakttfe lhalmo zds kvetk eztben
lokl is acidosi s jn ltre.
A szrum laktt-d ehidrog enz aktivit snak
mrse fontos laborat riumi diagno sztikai eszkz tbb szvetk rosod ssal jr krkp megllapt sban, amelye kben a szvets ztess
miatt ~enzim a sejtekb l a kering sbe kerl.

Redukl ekvivalensek transzportja


a citoszolbl a mitokondriumba
A citoszo lban keletkez NADH a mitokondri umban oxidl dik, a NAD+, illetve
nem transzp ortld ik a
azonba n
NAOH
mitoko ndrium bel s membr njn keresztl. A redukl ekviva lensek transzp ortja kt kzvett
rendsze ren kereszt l valsul meg (2-65. s 2-66.
bra).
A gliceri n-foszf t-dehidrogenz mind a
citoszo lban, mind a mitoko ndrium bels membrnjna k kl s fclsznn megtal lhat enzim, a
dihidro xi-acet on-fosz ft ~ glicerin -foszf t talakulst katalizlja. A citoszo lban NAD+ koenzi mme! a rnitoko ndrium ban F AD-da l mkdik . A
citoszo lban kpzdtt NADH gy reduk lja a
dihidro xi-acet on-fosz ftot, a kpzdtt glicerin -3foszft eljut a mitoko ndrium bel s membr njho z.
Ott visszao xidld ik dihidro xi-acet on-fosz ftt'
amely reakci sorn FADH 2 keletke zik. A FAOH.,
a lgzsi lncban oxid ldik, a dihidroxi-aceton=
foszft a citoszo lbajut, ahol jra reduk ldhat. gy
a citoszo lban keletkezett NADH+H NAD'" -d
oxidl dott s hidrog njei FAOE-h tjn rik el a
lgzsi Lncot (2-65. bra). A transzp ort msik
mdja a malt-o xlacett talaku ls. A citoszolban kpzdtt NADH NAD ~-d oxidl dik '
mikzb en a malt- dehid rogen z ltal kataliz ll
reakci ban az ox lacett reduk ldik maltt. A
malt transzp011ldni tud a mitoko ndrium ba, ahol
oxlace ttt oxidl dik, ennek kapcs n a mitokondriu mban NAD ' reduk ldik, NADH+ H+ keletkezi k, s ez a lgzsi lncba kerl. Ily mdon a
copla zmban kpzdtt NADH int.ramitokondri lis NADH formj ban ri el a termin lis

,.
liO

))))~}))))))H))))H>)))))H))~))H>>nHn>t))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))}))

))))))))))))))))))))))))))))H)) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

))

2-65. bra. Redukl


ekvivalens
transzport a citoszolbl a
mitokondriu mba l
(glicerin-3-foszftdehidrogenz)

citoszol

NAD

A:'IYAGCSERE

dihidroxi-ac eton-foszft
ghcenn-3-foszfttlehldrogenz

gl c nn-3 s
deh1C! oge
glicerin-3-foszft

mitokondri um
membrn

bels

2-66. bra. Redukl


ekvivalens transzport a citoszolbl a
mitokondriu mba ll.
(malt-dehidrogenz)

, a6t
a ketog utara

NAD

~anszporter

oxlacett

citoszol

mitokondri um
membrn

bels

mtrix

Z~ ~IIDRTOK A~YAGCSERJ E

lll

glukoz-6-foszfatz
glukz-6-foszft

fruktz-6-foszft

fruktz-1.6-bszfoszfatz

fruktz-1 ,6-biszfoszft

GLICEROL

----4

lll glicerinaldehid-3-foszft
dihidroxi-aceton-foszft 4- - - +

l
l
l
l

1,3-biszfoszfoglicert

3-foszfoglicert

AMINOSAVAK

2-foszfoglicert

LAKTAT 4- -lll piruvt

foszfoenolpiruvt

foszfoenolplruv~- t

karboxikin7

1-

piruvt ~ oxlacett - - + malt ...._.... malt--+ oxlacett

p1ruvat~

karboxilz
a.-ketoglutart

aszparta' t

~ o.-ketoglutart
glutamt
~

glutamt
----

.
o.-ketoglutarat

ll> aszpartat

MITOKONDRIUM

2-67. bra. A glukoneogenezis lpsei s az oxlacet t transzportjhoz szksges transzaminz reakcik. Keretben s
pirossal azokat az enzimeket s reakcikat jelezzk, amelyek nem a glikolizis enzimei s reakciinak megford/tsai

112

>>>>>>>>>nH>>H>>>>H>>>>>>>>>>>>H>>>>>>HU>>>>>>>>>n>n>>>>Hn>>>>>>>>>>>H>>>HHH>>H>>>>>>HH>>H>>>>>>n))>>H>>H>>>>>n>>>>>>>HH>>>>H>>>>>>>

oxidcit. Ez a transzportrendszer bonyolultabb,


mivel az oxlacett nem transzportldik a
mitokondrilis membrnon keresztl.
Az oxlacett kt rndonjuthat a citoszolba: egyrszt redukldva malt formjban , vagy transzaminlds utn (lsd 2.4. fejezetet) aszpartt
fonnjban (2-66. bra). Ez a transzportrendszer a
NADH+ H+ hidrognjeinek transzportjt szolglja:
az oxlacett reduklds utn mint malt lp be a
mitokondriumba s aszpartt formjban lp ki a
mitokondriumbl. A malt transzporteren az alfaketoglutart, az aszpartt transzporteren a glutamt
e llenkez irny transzportja trtnik. gy malt
belpsekor egy alfa-ketoglutart kilp a mitokondriumbl a citoszolba, aszpartt ki lpsekor
glutamt lp be a mitokondriumba. A citoszalba
jutott a.-ketogl utart s aszpartt transzaminlssal
ox lacettot s glutamtot kpez. Az oxlacett
egy jabb NADH segtsgvel ismt redukldhat
maltt, s ezzel jabb redukl ekvivalens pr indul a terminlis oxidci irnyba. Vgezetl, a
mitokondriumban "visszaoxidldott" oxlacett
glutamttal transzaminldva aszparttot, illetve
a.-ketoglutartot kpez.
A transzport kt mdja energetikailag klnbz
eredmnyt ad, amennyiben a citoszolban kpz-

ATP

CO<J

C= O+HC03

CH3

dtt NADH, ha NADH+Hi formjban kerl a lgzsi lncba, akkor ez hrom A TP, ha F ADH 2
formjban, akkor csak kt ATP termelst eredmnyezi.

Glukoneogenezisa glukz de novo szintzise


A glukoneogenezis az a folyamat, amelynek sorn glukz szintetizldik nem sznhidrt prekurzorokbL Glukzszintzisre hasznldhat a tejsav,
a glukoplasztikus aminosavak, a glicerol s a propiOnsav.
A g lukoneogenezis legtbb lpst ugyanazok az
enzimek katalizljk, amelyek a glikolzisben is
rszt vesznek, s az intermedierek is majdnem teljesen azonosak. Az egsz folyamat mgsem egyszeruen a glikolzis lpseinek megfordtsa,
hiszen hrom olyan enzim is rszt vesz a glikolzisben, amelyek irreverzibi lis folyamatokat
katalizlnak. Ezek a hexoki nz, a foszfofruktokinz T s a piruvt-kinz, amelyek a glukoneogenezisben nem vesznek rszt, az ellenttes
lpseket ms enzimek katalizljk A glukz-

2-68. bra. Foszfoenolpiruvt keletkezse a glukoneogenezisben

t,OP F

\._/

ANYAGCSERE

...

piruvtkarboxilz

piruvt

oxlacett

GTP
foszfoenolpiruvtkarboxikinz

GDP

cool

2-

ll

C- 0 - PO
CH2

foszfoenolpiruvt

Z litDRTOK ANYAGC ERJE

)))) )) J))))))))) >) )) )) )) )) ))

szintzis egyes lpsei az 2-67. brn lthatk.


A glukoneogenezisben az els olyan reakci, amely nem egyszeren a glikolizis
fordtott irny lpse, a piruvt ~ foszfoenolpiruvt talakuls, amelyben magas csoporttviteli potencil foszftkts jn ltre. Az talakulsban, amelyhez kt enzimre (piruvt-karboxi lz,
foszfoenolpiruvt-karboxikinz) s kt
magas energij foszftvegylette (ATP,
GTP) van szksg, oxlecetsav intermedier keletkezik (2-68. bra). A piruvtkarboxilz katalizlja a piruvt ~ oxlacett talakulst, am ihez biotin kzremkdse szksges. Az enzim ngy
azonos a legysgbl ll, amelyek mindegyike egy molekula biotint kt egy lizin
E-aminocsoporton keresztl. A biotin a
karboxilz reakcit katalizl enzimek
kofaktora (prosztetikus csoportja). A folyamat energiaignyes, mert ATP hidrolzise szksges ahhoz, hogy a bikarbont
"aktivldjon". Az A TP-rl lehasad
foszft s a bikarbont kztt vegyes
savanhidridkts jn ltre, innen a
elszr az enzimen kttt biorinra, majd a
biotinrl a piruvtra kerl s kialakul az
oxlacett. A reakcimechanizmust az
2-69. bra mutatja. Hasonl mechanizmussal , biotin kofaktorral mkdnek ms
karboxiizok is (pl. aceti l-CoA-karboxilz, propionil-CoA-karboxi lz, lsd 2.3.
fejezetet).

J 13

)))))))))))))) ))))))))))))))))n >>))))))))))))))))))))))l)l)))l))UHHnH>>>)))) l)))l))))))> >)))U>> ))

HC03

co2

A biotin szmo tpllkban megtallhat vitamin, amel ye kbl a zervezet hozzjut a szksges
mennyisghez. Hinybetegsg nagyon ritkn alakul ki, ltalban c ak nagy mennyi g nyer toj fogyasztsa esetn, mi vel a tojsfehrje
tanalmaz egy avidin nev fehrjt. amely biotini
kt s megakadlyou a a blcsatornbl tnn
felszvdst. ( Fztt tojsban az avidin tennszetesen denaturlt s inaktv.)

A piruvt-karboxilz mkdshez
acetil-CoA-ra van szksg, ami az enzim
allosztrikus aktivtora. Ennek regull
szerepre mg visszatrnk.
foszfoenolpiruvt-karbox ikinz
A
hatsra az oxlacettbl alakul ki a

cool

C= O

CH3

piruvt

cool

C= O

CH2
~

coo

oxlacetl

- - - - -2-69. bra. A piruvt-karboxilz reakcimechanizmusa

l l .t

>mmm>>>>>m>>>>>>>>m>>>>>>>>Hm>>>
>>>>>>>>>>mmm>m>>>>>>>>>>>>>>

fo zfoen olpiru vt, amelyben a maga s energij


ktssel kapcs old foszf tot a GTP term inlis
foszftcsoportja adja. gy a piruv t ~ foszfo enolpiruv t talak uls ssze sen 2 A TP feU1asznlst
jelent i (2-68. bra).
A glikolzis minde n enzime a citosz olban tallhat, kt enzim kivtelvel (piruvt-kar boxilz,
gl ukz- 6-fosz fatz) ugyanez igaz a g lukoneogenezisre is. A piruv t-karb oxilz a mitok ondriumb an lokalizldik, s itt keletk ezik az oxlacett, amine k a citosz ciba kell transz portl dnia
ahhoz , hogy szubs ztrtja lehess en a foszfo enolpiruv t-karb oxikin znak (2-67. bra). A mitokondrium bels memb rnon azonban az oxla cett
nem tud thala dni, gy vagy transz amin lssal
aszparttt a lakul, amit az aszpa rtt-g lutam t
carrie r a citosz ciba transzportl (2-66. bra), vagy
a malt -dehid rogen z ltal katali zlt reakc iban
ma ltt reduk ldik s gy kerl a c itoszolba. A kt
t kzt t energ etikai kln bsg van, mgp edig a
malt transzportja egyben reduk l ekviv alens
transzport is a mitok ondriu mbl a citoszolba. A
citosz olban transz amin ls tjn jra oxla cett

H C-O -P02-

2I

keletkezik, illetve a malt oxlacettt oxidldik


s NADH+ H' keletkezik. A gluko neoge nezis tovbbi lpse i a c itoszo lban trtnnek. (A
transzaminlsi reakc ikrl rszle tesen a 2.4. fejezetben lesz sz.)
A foszfo enolp iruvt tl a frukt z-l ,6-biszfoszftig az interm ediere k keletk ezs t a glikolzisnl
megis mert enzimek katalizljk. A frukt z-l ,6b iszfos zftb l a fruktz-1,6-biszfoszfatz hatsra, a foszftszter hidrol izl, anorg an ikus foszft
keletk ezse kzbe n jn ltre a fruktz-6-foszft
(2-70. bra). A gluko neoge nezis utols lp ben,
a szaba d gluk z keletk ezs t a glukz-6-foszfatz
katalizlja (2-71. bra). Az enzim az endoplazms
retiku lumba n memb rnho z ktve tallhat. A glukz a mjsejtet elhag yva a kering sbe kerl. (Ebben a folyam atban fe lttele zik a GLUT-7
szerep t.)
A g lukz szint zise energ iaign yes folyamat, l
molek ula gluk z ke letkez se 2 molek ula lakttbl
6 ATP felhas znls t jelenti:
2 laktt + 6

ATP~

l gluk z + 6 ADP + 6 P1

2-70. bra. A fruktz -1 ,6-bisz foszfatz ltal kataliz lt reakci

H2C-O H

C= O

C= O

HO- C-H

HO -C- H

H-C- OH

H-C -OH

+ p

H-C -OH

H-C -OH

H2C-O -P03

H2C-O -P03

fruktz-1 ,6-biszfoszft

fruktz -6-foszft

2-71 . bra. A glukz -6-fosz fatz ltal kataliz lt reakci

H 2C-0-PO~

J--- -0
H

ANY AGC. ERE

OH

glukz-6-foszft

OH
glukz

Z HIDRTOK

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)))>)))))>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>HH>>>>>>>>>>>>)>H>>>>>>>>

'IIYACCSEHJ E

Glukoneogenezis szempontjb l a legfontosabb


szerv a mj. Br a veskben is folyik glukoneogenezis, a mj , tmegnl fogva ennl jelent
sebb kapacitstjele nt A glukoneogene zis enzimei,
a glukz-6-foszfatz kivtelvel az izmokban i j elen vannak, azonban itt szabad glukz nem keletkezik, a glukz-6-fosz ft a glikognszintzis
irnyban alakul tovbb.
A krds az, hogy a mjban foly glukoneogenezishez honnan llnak szubsztrtok a rendelkezsre. A laktt az anaerob glikolzi vgtermkc.
Anaerob glikolzis a vrelltstl s oxign elltottsgtl fggen kisebb-nagyo bb mrtkben
minden szervben trtnik. Jelentkeny folyamatos a lakttkpzds a vrsvrteste kben, aho l nem
lvn mitokondrium , a glikolizis az egyetlen ATPtermel folyamat. A harntcskolt izomban is a
tbbi szervet meghalad mrtkben keletkezhet
laktt, mert fokozott izommunkban, a relatv hypoxia miatt az anaerob g likolz is ke1l eltrbe. A
laktt a keringssei jut e l a mjba, az itt szintetizlt
glukz pedig a keringssei jut vissza, egyebek me llett ezekbe a szervekbe. A mj s az extrabepatiku s
szervek kztti ilyen munkamegos zts s tp-

l iS

a nyagforgalom egyttesen a Cori-cikJust alkotja,


a melynek smjt a 2-72. bra mutatja. A glukoneogenezis alaninbl is trtnhet, s ha ez az extrahepatikus szervekben, pl. izomban a glikolzisbcn
keletkez piruvtb l (transzamin lssal) jn ltre
s szllrdik a mjba, az n . alaninciklus rszt
kpezi (2-72. bra).
Az aminosavak kzl az alan in a l egfbb, dc nem
az egyetlen glukzforrs: minden aminosavbl,
ami piruvttvagy oxlacettt tud a lakulni (ezek
a rszben vagy teljes egszben glukoplasztik us
aminosavak, lsd a 2.4. fejezetet) g lukz szintetizldhat. A lizin s a leucin kivtelvel gyakorlatilag minden aminosav kpes erre.
Acetil-CoA-b l nem kpzdik sem piruvt, sem
oxlacett, gy acetil-CoA-b l nem trtnik glukzszintzis. Minthogy a zsr avak oxidcija sorn acetii-CoA keletkezik, a zsrsavakbl nem
keletkezhet glukz. Ezall kivtelt a pratlan sznatomszm zsrsavak jelentenek, amelyek oxidcija molekulnkn t egy propionil-CoA keletkezst
is eredmnyez, amely szukcinii-CoA -v alaku l
(lsd 162. oldal), s ebbl a citrtkrben oxlacett
keletkezik. G lukz szintetiz ldhat a zsrsavrakt-

2-72. bra. A Coriciklus (piros nyilak)


s az alanincik/us (fekete vastag nyilak)

MAJ

/ p iruvt

laktt

CORl-CIKLUS
CORl-CIKLUS

VRSVRTEST

ALANINCIKLU S

IZOM

l 16

>>>>n >H>>~n >>>n>>> n>>>> n >H> >U>>> >U>>>>>>~ >HU))>>> >>>HH>,>>n>,> >))>>H>>>>>

>hunnH> >H>>>>>>>>>>>>>>>n>> >U> >>>H>>>

ANYACCS ERE

CH2 0H

CHOH
glicerin -kinz
glicerin

H2C - O - PO~glicerin -3-fosz ft

glicerin-3-foszftdehidr ogenz
dihidro xi-acet on-fosz ft

laktt

2-73. bra. Dihidro xi-acet on-fosz ft keletke zse

glukz

glicerinbl

rakban tallhat trigliceridek gliceri nkomponens is, amely kt lpsben dihidroxi-acetonfoszftt alakulhat (2-73. bra). Az a megllapts
teht, hogy lipidekb l nem keletkeznek sznhidrtok ltalban igaz, de csak e kt kivte l figyelembevtelvel.
bl

Emellett acetonbl is kpzdhet g lukz ci tokrm P450 e nzimek seg tsgvel a mjban . Diabetes mellitus ban s hyperacetonaemival jr llapoto kban (pl. hezs) lehet ennek a
reakcit nak jelent sge (lsd 2.6. fejezet).

Mint lttuk, a glukoneogenezis energiaigny es


folyamat. A felhasznld A TP a zsrsavak oxidcija sorn keletkezik. A zsrsavak, mint alternatv
tpanyagok fokozott mrtkben oxidldnak akkor, am ikor glukoneogenezis trtnik, azaz cskken a vrcukorszint. A zsrsavak oxidc ija
nemcsak mint energiaforrs jrul hozz a glukoneogenezishe z, hanem a mitokondrium acetilCoA-szin~ nek emel svel, a piruvt-karb oxilz
allosztrikus srimul lsn keresztl is fokozza a
glukzszintzist.

Tejsav as acidos is. Fiziolgis krlmnyek


kztt a tejsav a sejtekben csak kis mennyisgben kpzdik, mert oxign jelenltben a
piruvtbl acetil- CoA keletkezik, ami a citrtkrben alakul tovbb (kivtelt kpez nek
azok a sejtek, pl. vrsvrtest, ahol csak
glikol zis folyik) . Megn a tejsav menny isge
fiziol gis krlmnyek kztt fokozott izom-

munkban, vagy ha az oxignellts patolgis


okbl cskkent (pl. grcsk, shock , cardiopulmonalis betegsgekben). A keletkezett tejsav a plazmamembrn laktt!H+ transzporteren
keresztl a sejteket elhagyja s a keringsbe kerl. A lakttelimincit a szervezetben vagy a
C02-d s H20-z trtn oxidci, vagy a
mjban, a glukoneogenezisben a glukzz trtn talakuls biztostja. Minth ogy e folyamatokhoz is oxignre van szksg, ltalnos
hypoxis llapotban nemcs ak a lakttkeletkezs fokozdik, hanem cskken a laktteliminci is. Az utbbi bekvetkezik a mjparenchymasejtek pusztu lsval jr krkpekben s krnikus alkoholizmusban is. Tejsavas acidosisban a tejsavkoncentrci a vrben 5
mM fl emelkedhet, ugyan ekkor cskken a
pH s a bikarbontkoncentrci.

A glikolzis s a glukoneogenezis
szablyozsa
A glikolizis s a glukoneogenezis a kzs intermediereks enzim ek okn egymssal sszefgg
folyamatok. Brmelyik folyamat gtlsa egysze rsmind a msik stimullst is jelenti; amikor a
glikolizis sebessge cskken, fokozdik a glukoneogenezis s e llenkezleg, a glikol izis stimulci-

ZNHIDRT OK ANYAGCSER JE

>>))))))))))))>))>)U))))>))))))))>> ))}))))))))))) >>)))) >>)) '')))) >> )>))>))))) >>)U))) >H)

>>)))) )))) )))) )) >) )) ) ))) >>)))) >)>)>)))))))

jval prhuzamosan cskken a glukoneog enezis.


Mindkt folyamat szablyoz sa az irreverzibilis
lpseket katalizl enzimeken keresztl trtnik.
A glikolzisben a regulit enzimek a hexokinz, a
foszfofruktokinz l s a piruvt-kin z, a glukoneogenezisben pedig a piruvt-karboxilz s a
fruktz-1 ,6-biszfoszfatz. A regulci allosztrikus mechanizmusokkal trtnik, de szerepe van
enzimek kovalens mdosts nak (foszforill s)
is. Az allosztrikus reguttorok a glikolizis s a
glukoneoge nezis sebessgt annak fggvnyb en
mdostjk, hogy (i) rnilyen az adott sejt energial-

la pota (ATP, AMP, citrt), (ii) vltozik-e az


intracellulris pH , illetve (iii) milyen a szervezet
energialla pota (fruktz-2, 6-biszfoszf t). Az utbbi hatst hormonok, fleg a glukagon kzvetti. A
regulcib an a fe lsorolt enzimek kzl kiemelkeden a legfontosab b szerepet a foszfo-fruk tokinz l jtssza.
Az allosztriku s regulci sszefogla lsa az
2-74. brn lthat.
O A g likolzjs sebessge a sejt energiaiJ apotnak megfel elen az ATP, illetve az AMP hat-

glukz

glukz
ATP = i hexokinz l
ADP

glukz-6-fos zfatz

P,

glukz-6-foszft

glukz-6-foszft

fruktz-6-foszft

fruktz-6-foszft

tp

. \T~

r.__
ATP = i

' fruktz-1 ,6ffoszfofruktokinz 1 fi) <Atrat


J Ci).-AMP __.,. ~ U?iszf~fatz
ADP
1
ruktz-2,6-bisl'foszft
fruktz-1,6-b iszfoszft
fruktz-1,6-biszfoszft

+e

(2) foszfoenolpiruvt

(2) foszfoenolpiruvt

GC) ATP
(2) ADP= i

piruvt-kinz
.., a1an1n
(2) ATP

16:\

(2) piruvt

acetil-GoA

11 7

(2) oxlecetsav
(2) ADP + P,

CD

piruvt-karboxilz
-------(2) piruvt

(2) laktt

2-74. bra. A glikolizis s a glukoneogen ezis allosztrikus regultorai

(2) laktt

(2) ATP

co2

sra vltoz ik. A TP alloszterikusan gtolj a a


g liko lzis legfon tosabb szablyoz enzim t a
foszfo frukto kinz 1-t, valam int a piruv t-kinzt.
Ennek eredmnyekppen a g likolz is lelassul,
amiko r az ATP-ke ncentrci megn a sej tekben. Az ATP-s zinttel e llentt es irnyb an vltozik az AMP konce ntrcij a. Az ATP + ADP +
A MP menny isge a sejtekben kzel lland, az
egyenslyt a citoszo lban az adeni lt-kin z
(miok inz) biztos tja, ami a 2ADP ~ A TP +
AMP reakcit kataliz lja. Normlis krlm
nyek kztt az A TP-ko ncentr ci mindig sokkal nagyo bb mint az A DP s mg inkbb, mint
az AMP (ATP> >A DP>> AMP). Kis cskke ns
az A TP-koncentrciban viszony lag j elents
emelkedst okoz az AMP-koncentrci ban. Az
AMP alloszt rikus aktv tora a foszfo frukto kinz I enzimnek s ezlta l stimul lja a g likolzis nek. Ugyan akkor a lloszt rikusan gtolja
a frukt z-1,6- biszfo szfatzt, gy is biztos tva a
g likolzis- glukon eogen ezis egyen slyn ak glikolzis irnyba trtn eltoldst. (A foszfo frukto kinzt az ADP is gtolja .) A glikol zis sebessg e cskke n citrt hatsra, mert a citrt a
foszfo frukto kinz I alloszt rikus gtlj a. Citrt
ke letkez ik a citrtkrben nemcs ak a sznhi drtok, hanem a zsrsavak vagy a ketontestek oxidc ija sorn is. gy azokban a sejtekben, ame lyek
zsrsav at ox idlna k, cskke n a g lukzfelhaszn ls s ez g lukzt takart meg pl. az agy
szm ra, amely majdnem kizr lag csak glukzt oxidl. Ugyan akkor a zsrsav ak oxidc ij a
sorn keletkez acetil-CoA a piruv t-karboxil zt aktiv lja s a glukon eogeoezist serken ti. Az acetii- CoA s a hossz sznl nc zsrsavak a piruv t-kinz t gtolj k.
6 A W -koncentrci emelkedse a foszfo fruktokin z I gtts t okozza. Az anaerob g likolz is
fokozdsa a laktt me llett H+-felszaporodst is
j elent, ami "fkez i" a glikol zist. A laktt a
H' -nal egytt egy transzp orteren keresztl a kerings be j ut s a glukon eogen ezis folyamatban, a mjba n glukz szintz isre hasznldik
(2-72. bra).
t) A gliko lzis s a g lukone ogene zis hormo nlis
szab lyozs ban a glukag on s az inzulin j tszik szerep et. A g lukagon a pancre as a-sejtjeibl a vrcukorszin t-csk kens hats ra kerl
a kering sbe. Hats nak az a lnyeg e, hogy a

mjban cskk enti a g lukzfelhasznlst, s serkenti a glukz szintz is s -mobi lizci folyamatait. A metabolizrnusra gyakoro lt hatsa
enn l sszetettebb , mert a sznhi drt-anyagcservel prhuz amosan a lipidek metabo lizmus t is
befoly solja. Hatsa inak trgya lsra az egyes
metabolik us utakn l, majd "A metabolizmu s integrc ij a" cm fej ezetbe n j ra visszatrnk ,
ezen a helyen csak a glikol zis- glukoneogenezisre gyako rolt szabl yoz hatss al foglalkozun k.
A mjsej tek memb rnj ban receptorok vannak,
amely ek felism erik s ktik a kering sben jelen
l v gluka gont. A receptorr l s minda zokrl a
fo lyama tokrl, amely ek a sejtben a receptorstimul ls hats ra vgbernennekk:ln fejezetben (5. fejeze t) rszletesen szlun k majd. A
glukag on hats nak megrtshe z itt annyit kell
csak ismerni, hogy a sejtekben ATP-b l az
adenil t-cikl z hats ra c iklikus AMP (cAMP)
keletk ezik. A cikliku s AMP, amely nek kplett
az 2-75. bra mutatj a, intrace llulrisan a
cAMP -depen dens protein -kinz t aktivlja, ami

2-75. bra. cAMP kplete

ZNHIDR TOK ANYAGCS ERJE

>U> >> >> ,,n>>>>>>>> >>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >H>>> >>>> >> >,n))n >H>>> H>H> >H> >HU>

fehrjket kpes szerin/treonin OH-csop orton


foszforillni. A cAMP-f gg protein-k inz szmos olyan enzimet foszfori ll, amelyek a metabolizmusban jelents szerepet jtszanak , s ez
egyes enzimek esetben az aktivitst cskkenti,
msok esetben az aktivitst fokozza.
A mjsejtekben a glukagon hatsa a glikolzisre
s a glukoneogenezisre a fruktz-2 ,6-bisz-

OH

119

foszft szintjnek vltozs n keresztl rvnyesl. A fruktz-2,6-b iszfoszf t (2-76. bra) a


fruktz-6-foszftbl keletkezik a foszfofruktokinz ll hatsra. A foszfofruktokinz II egy sajtos, ketts funkcij enzim, amely a fruktz
2,6-biszf oszft fruktz 6-foszftt trtn
visszaalakulst is katalizlni kpes. Az, hogy
melyik funkcijt tudja elltni, attl fgg, hogy
az enzim foszforillt vagy defoszforillt llapotban van-e. Az enzimet a cAMP-f gg protein-kinz foszforillja s a foszfoproteinfoszfatz defoszforillja. A foszforillt enzim
foszfatzknt mkdik s a fruktz-2,6-biszfoszft ~ fruktz-6-foszft talakulst katalizlja, mg a defoszforillt enzim kinz
aktivits s a fruktz-2,6-biszfoszft keletkezst katalizlja. A szablyozs vzlatt az
2-77. bra muta~a.
A fruktz-2 ,6-biszfo szft a glikolzis sebessgt fokozza, a glukoneo genezis sebessg t pedig cskkenti, mert pozitiv allosztrikus regultora a glikolzis sebessgmeghatroz lpst
katalizl foszfofruktokinz I enzimnek s ne-

2-76. bra. Fruktz-2, 6-biszfosz ft

>n>>>>>>>

FOSZFOFRUKTOKINZ ll.
(defoszforillt)

FOSZFOFRUKTOKINZ ll.
(foszforillt)

foszfoprotein-foszfa tz
fruktz-6-foszft

ATP ~

flr P1

ADP ~

fruktz-2, 6-biszfoszf t

2-77. bra. Abifunkcio nlis foszfofruk tokinz ll-kinz s -foszfatz aktivitsa s foszforilc
ival

trtn

szablyoz sa

120

A ~ YAG C

gatv allosztrikus effektora a fruktz l ,6-biszfoszfatznak. Fruktz-2,6-biszfoszft nlkl a


foszfofruktokinz I aktivitsa elgtelen, a
fruktz- l ,6-biszfoszfatz viszont fokozott.
Mindezek ismeretben a glukagon hatsra
vgbemen folyamatok a kvetkezkppen
foglalhatk ssze (2-78. bra). Glukagon hatra foszforilldik a bifunkcionlis foszfofruktok:inz ll , amely ennek eredmnyekppen
foszfatzknt mkdik s a fruktz-2,6-biszfoszft ----)- fruktz 6-foszft talakulst katalizlja. Lecskken a sejtekben a fruktz-2,6biszfoszft-koncen trci s megszn i k a foszfofruktokinz l aktivlsa, illetve a fruktzl ,6-biszfoszfatz gtlsa. Ez azt jelenti, hogy a

ERE

folyamatok a glukoneogenezis irnyban mkdnek. Glukagon hinyban ezzel szemben a


foszfofruktokinz ll a foszfoprotein-foszfatzok hatsra defoszforilldik, a kinz aktivitsa vlik dominnss s katalizlja a fruktz6-foszft ----)- fruktz-2,6-biszfo szft talakulst.
A fruktz-2,6-biszfo szft mint a foszfofruktokinz I leghatkonyabb allosztrikus aktivtora, a gli kolzis sebessgt fokozza, ugyanakkor a fruktz- l ,6 biszfoszfatzon keresztl a
glukoneogenezist gtolj a.
A glukagon glikolzisre s glukoneogenezisre
gyakorolt hatsban a fruktz-2,6-biszfoszft
j tssza a legfontosabb szerepet. Ezt egszti ki a
piruvt-kinz gtlsa, amely annak a kvet-

glukagon

t
l

cAMP

cAMP-fgg

protein-kinz

glukz

fruktz-6-foszft

l
l
l
l
l

fruktz-2,6-biszfoszft

kinz

L()

l
l

tl
l

l
l

!
~
fruktz-6-foszft

FOSZFOFRUKTOKINZ l

j1

FRUKTZ-1 ,6-BISZFOSZFTFOSZFATZ

fruktz-1 ,6-biszfoszft
ll
l
l
l
l

Cll
.N
~

oOl

l
l
l
l

Ol

Q)

piruvt

2-78. bra. Fruktz-2,6-biszfosz ft hatsa a glikolzis re s a glukoneogenezisre. Glukagon hatsra a vastag fekete nyilakkal, glukagon hinyban a vastag piros nyilakkal jelzett folyamatok dominlnak

SZNHIORTOI< ANYAGCSERJE

)) ))>) >>))>H>>)>> >>>> >>>>

>>))>> >>>>)>)))\>>>>>>)) >) >)>> >>))))>>>>))>H> >>>H>>))>))) UH> >H>>> >H> >H>>>))>>>)))))>>>> )))> >>

121

2-79. bra. A glukagon


glikolzisre s gluko
neogenezisre gyakorolt hatsban szerepet jtsz tnyezk
vzlata

ATP

cAMP

cAMP-fgg

foszforilci

foszfofruktokinz ll

A glikolzis szablyozsban s az egyes szervek


vrcukorszinttl fgg eltr g likolitikus aktivitsban fontos szerepet jtszanak a hexokinz
izoenzimek.
A klnbz szervekben eltr hexokinz
izoenzimek tallhatk, de a legtbb helyen az enzim glukz irnti KM-rtke < l mM, s gtolhat a
reakciban keletkez glukz-6-foszfttaL gy nem
fordulhat el, hogy a sejtek anorganikus foszft
kszlete glukz-6-foszftban halmozdjon fel,
amikor a glik.olzis folyamata valamirt gtolt. (Ez
trtnik viszont a fruktz~ fruktz-l-foszft talakulsban, amikor a fruktz anyagcserezavart
szenved.) A mj parenchymasejtekben tallhat a
glukokinz, amelynek KM-rtke l OmM krli s
nem gtolhat glukz-6-foszfttaL

~
piruvt-kinz i)

fruktz-2,6-biszfoszft-szint J..

kezmnye, hogy a cAMP-fgg protein-kinz a


piruvt-kinzt is foszforillja s ezltal inaktivlja (2- 79. bra) .
A glukagonnal ellenttes hats honnon az inzulin, amely a pancreas ~-sejtjeibl a
vrcukorszint-emelkeds hatsra vlasztdik
el. Glikolzisre gyakorolt hatsnak mechanizmusa mg nem tisztzott. Lehetsges, hogy a
foszfoprotein-foszfatzokat vagy a cAMP-t
AMP-v alakt ciklikus nukleotid-foszfodiszterzt (lsd 470. oldal) aktivlja. Mindkt
mechanizmus a glukagonnal ellenttes hatst,
azaz a glik.olzis serkentst s a glukoneogenezis sebessgnek cskkenst eredmnyezi.

protein-kinz

glikolizis Cl
glukoneogenezis ()

Gto lja viszont a glukokinzt egy inhibitor fehrje. A


fru ktz-6-foszft e l seg ti a gtl fehrje k tdst a glukokinzhoz s ezltal gtoa az enzimet A fruktz-l-foszft
ezzel szemben gto lja ezt a klcsnhatst, ami nek kvetkeztben a gluko kinzt aktivlja. Ez a hats j elentss vlik akkor , amikor a fruktz-l -foszft felszaporodik a sejtekben,
fo kozott fruktzfel vtel vagy a fruktzanyagcsere zavara miatt.

A glukokinz viszonylag magas KM-rtke magyarzza, hogy a vrcukor-koncentrci (fiziolgisan - 5 rnM) kismrtk emelkedse fokozza a
g lukz ~ glukz-6-foszft talakulst, vagyis a
mjban a glukzfelhasznlst, amely egyszersmind a vrcukorszintet cskkenti (2-80. bra) .

hexokinz
glukokinz

10
15
mM
5
glukzkoncentrci

280. bra. A hexokinz s a glukokinz aktivitsa a


glukzkoncentrci fggvnyben

122

>>>>>>>m>>>m>>>m>>>>mm>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>>m>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>>>>m>>>>>>>>

Azok a szervek, amelyekben az alacsony Kw


rtktl hexokinz foszforillja a glukzt (pl. az
agy), cskken vrcukorszint esetn is hozzjutnak a glukzhoz.
A glukokinz mk:dse sszefgg az ellenttes
irny reakcit katalizl glukz-6-foszfatz m
kdsvel is. Ezt az enzimet is magas (-3 mM)
KM-rtk jellemzi, gy a glukz H glukz-6foszft talakuls irnyt a koncentrciviszonyok
szabjk meg. 5 mM krli vrcukor-koncentrcinl az ellenttes irny folyamatok egyenslyban
vannak. Ez A TP-felhasznlst jelent ugyan, de a
kt enzim egyttes mkdse fontos szerepet jtszik abban, hogy a mj az aktulis ignyekhez alkalmazkodva glukzt vesz fel, vagy ha szksges,
glukzt kld a keringsbe.
A g lukokinz gn transzkripcijt az inzulin fokozza, azaz glukokinzindukcit okoz. A megnvekedett enzimmennyisg a mj alkalmazkodst
jelzi a megnvekedett g lukzfogyasztshoz. Inzulinhinyban a glukokinz elgtelenn vlik s a
megemelkedett vrcukorszint ellenre a mj cskkent kapacitssal kpes a g lukzt felvenni.

A fruktz s a galaktz
metabolizmusa
Mindkt monoszacharid metabolizmusra jellemz, hogy olyan intermedierek keletkeznek,
amelyek vagy a glikollzis vagy a g lukoneogenezis
folyamataiban alakulnak tovbb. A fruktz igen
jelents emberi tpanyag, a napi fruktzbevitel kb.
l 00 g, melynek jelents rsze az asztali cukorbl
(szacharz, szukrz) szrmazik. Sok fruktzt tartalmaznak egyes gymlcsk, a mz, de az elmlt
vtizedekben az lelmiszeripar is hasznlja, mivel
kisebb mennyisgben okoz des izrzst, gy alkalmazsval az energiabevitel cskkenthet.
A fruktz elssorban a mjban metabolizldik
(2-81. bra). A mj tartalmazza legnagyobb
mennyisgben a fruktokinz enzimet, amely
foszfori llja a fruktzt s fruktz- l -foszft keletkezik. A fruktz- l-foszft a fruktz-1-foszftaldolz (aldolz B) hatsra g licerinaldehidre s
dihidroxiaceton-foszftra hasad. A glicerinaldehidbl glicerin-foszfton keresztl dihidroxi-aceton-foszft keletkezik. A fruktz gy vagy a

ANY AG CSERE

glikolzisbe csatlakozik s lebomlik, vagy a glukoneogenezisben glukzz alakulhat.


A fruktz szubsztrtja a hexokinznak is, a hexokinz affinitsa a fruktzhoz azonban lnyegesen
kisebb. Fmktz-6-foszft szmottev mennyisgben csak adipocirkban keletkezik.
A fruktz metabolizmusnak sebessge a glikolizisben gyakorlatilag csak a fruktz mennyisgtl fgg, mivel kikerli a glikolzis sebessgmeghatroz lpst katalizl, szablyoz enzimet, a foszfofruktokinz l-t. A fruktz gy gyorsan
metabolizldik, s a keletkez acetil-CoA a mjban knnyen zsrsavv alakul.

Ha a fruktz tovbbalakulsa enzimdefektus


miatt akadlyozott, a fruktz-l-foszft-felszaporods slyos kvetkezmnyekkel jr. Ez
trtnik fruktzintolerancia esetn, amikor
elgtelen a fruktz- l-foszft-aldolz mkd
se. ilyenkor lecskken a mjsejtekben az anorganikus foszft mennyisge, mert a foszft a
tovbbalakulni nem tud fruktz-l-foszft
"csapdjban" marad. Foszft hinyban cskken a terminlis oxidciban az A TP keletkezse, aminek slyos sejtkrost hatsa van, ha
olyan fok, hogy a Na+K+-ATPz nem tud a
mkdsnek eleget tenni. (Az enzimrl Lsd a
4. fejezetben.) Az anorganikus foszft hinya
Iniatt kvetkezik be a fruktzintolerancia egyik
legslyosabb akut tnete is, a hypoglykaemia,
ami fruktzfogyaszts utn lp fel. A hypoglykaemia oka az, hogy anorganikus foszft hinyban nem tud glikognbl glukz-l-foszft
keletkezni, s gy kiesik egy, a vrcukorszint
fenntartshoz elengedhetetlen akut szablyozs.
Nagy mennyisg fruktz hasonl problmkat okozhat enzimdefektus nlkl is, mert az
aldolz B kapacitsa normlisan is lnyegesen
kisebb, mint a fruktokinz, s a korltozs nlkli fruktzfoszforilci az ATP-szint cskkenst okozza. Ezrt kell elvetni a fruktz adst
parenterlis tpllsban, noha sok szempontbl
a glukznl kedvezbb lenne (felvtele a sejtekbe nem ftigg az inzulintl, metabolizmusa
gyors). A fruktzhoz hasonlan, mjsejtkrost hats a szorbitol glukz helyett trtn
parenterlis alkalmazsa is.

ZNI-IIDRTO K

VAGCSERJE

)))))')))))))))))))))>)>>>>>>>>H>>>> >>>>>)))))>))))))))))))))U))))))))))))))) ))))))h>>>>>>>>H>)>>>>>>>>>>n >>>>>>H))))))))))

123

OH
RUCTOSURA
fruktz

glukz

FRUKTOKINZ

1l
1l
1l

glukz-6-foszft

fruktz-6-foszft

OH
/

fruktz-1-foszft
--

FRUKTZINTOLERANCIA

FRUKTZ-1-FOSZ FTALDOLZ (B)

dihidroxi-aceton-P + - --

glicerinaldehid

fruktz-1,6-biszfoszft

- - - - - - + glicerinaldehid-3-foszft

...
l
l

~o

l
l
l

C- H

l
l
l

CHOH

CH:PH

l
l

l
l
l

NADH + H' - j ALKOHOLNAD ............ DEHIDROGENZ

ATP
glicerin

: {GLICERIN-FOSZFTNADH:HDEHIDROGENZ
NAD+

l
piruvt

ADP
GLICERINKINZ

glicerin-foszft

2-81 . bra. A fruktz metabolizmusa

124

))))))))l)>)>)))))))))l)> ))))))l)l))))))))))J>>l)) ))))ll>>>>>l>>>>>>> >>>>>H >)l))))l)l))l>)))))))

Elfordul,

dc jindulat llapot az esszencilis fructosuria, amelyben elgtelen a fruktokinz mkdse.


Fruktzfogya sztst kveten ilyenkor a vrben nagymrtkben megn a fruktzkonce otrci s a fruktz
megjelenik a vizeletben is.

Fontos krlmny a fruktz metabolizm usban,


hogy a fru ktolcin zt nem gtolja a reakciban keletkez fruktz- l-foszft (szemben a hexolcinzzal, amelyet allosztrikusan gtol a glukz-6foszf t), vagyis a sej tekbe kerlt fruktz azonnal
foszforilldik. Ennek fiziolgis krlmnyek
kztt az a kvetkezm nye, hogy a mjsejtek
fruktzfe lvtele nem korltozott.
Fruktz keletkezhet is az emberi szervezetben g lukzbl,
szorbitolon kere ztl (2-82. bra). A fruktz a spermiumok
legfbb energiaforrs a, amihez a fruktz a vesicula
seminalisban keletkezik s innen szekretldik . A pem1i urnokban a fruktz a glikolzis s a citrtkr folyamataiban
COrd s H20-z oxidldik, a kel etkez energia pedig a
sperrniumok rnozgst fedezi.

CH2 0H

H - C - OH

HO - C-H

)))))))))))))))))))l))) ) ))))>>)ll))))))ll))))))) ))))))))))))))))))))))l

keznek, teht csakgym int a fruktz, a galaktz is


a glukzmetabolizmus valamelyik tjba csatlakozik (2-83. bra).
A galaktzt a galaktokin z foszforillj a az ATP
terhre. A reakciban galaktz-l- foszft keletkezik. A kvetkez lpst a galaktz-1-foszfturidil-tran szferz katalizlja, amelynek eredmnyekppen UDP-galaktz s glukz-l-fo szft kpzdik. Ennek a reakcinak az a jelentsge, hogy
az epirnerznak, amely a ga laktz~ glukz talaktst vgzi, az UDP-galak tz a szubsztrtja. A keletkez UDP-gluk z glukz-1-foszfton keresztl
glukz-6-foszftt alakul, amelynek tovbbi ~t a
metabolizmus egyb tnyezi hatrozzk meg.

Nem metabolizldik a galaktz akkor, ha


elgtelen az UDP-galaktz szintzishez szksges galaktz-1-foszft-uridil-transzferz m
kdse, mert a folyamat a galaktz-l- foszftnl megll. Ez az llapot a galactosae mia,
amelyre jellemz a tej fogyaszts utn fellp
hnys, hasmens, a mj megnagyobbodsa,
srgasg s mentlis retardci kialakulsa. A
galactosaemia galactosurival jr. A tejet s
tejtermkeket a beteg trendjbl ki kell hagyni, s gy valamennyi klinikai tnet visszafejl
dik, a mentlis retardcit kivve. Ezrt nagyon
fontos a betegsg korai felismerse. Galactosaemiban a galaktz az aldz-reduktz hatsra
redukldik s galakttol kpzdik (2-84.
bra). A galaktital kpzdse a szemlenesben
cataracta (szrkehlyog) kialakulshoz vezet.

H -C-OH

H - C- OH

CH2 0 H
CH2 0 H

2-82. bra. Fruktz keletkezse glukzbl s a szorbitol


kplete

H - C-OH

HO-C-H

HO - C - H

H - C-OH

A galaktz szintn fontos tpanyag, klnsen


sz lets utn, arnikor a tej meghatroz tpllk.
A tejcukorbl (laktz) az emszts sorn keletkez galaktz a mjban metaboliz ldik. Az talakulsban a glukzmetabolizmus intermedierjei kelet-

ANYAGCSER E

CH2 0 H

2-84. bra. Galaktitol

ZNHIDRTOK ANYAGCSERJE

>H>>>>>>>>>>>>>>>>H>>Hn>>>>>>>HH>>>>))n>u>>>>>>H>>>H>>>H>>>n>>>>>>nnh>>>>>>>>>>H>>>HH>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>>n>>

125

galaktz

OH

ATP
galaktakinz

ADP

galaktz-1-foszft

OH

UDP-glukz~
glukz-1-foszft

J(.

galaktz-1-foszfturidil-transzferz

GALACTOSAEMIA

+
U DP-galaktz

UDP

....

glukz --.....c~~ laktz

OH

laktzszintzJ

katalitikus
alegysg

a -laktalbumin

galaktz-4-epimerz

U DP-glukz

PP, ....

UTP

glukz-1-foszft ~-_-_-_-_-_-. glukz-6-foszft

2-83. bra. A galaktz metabolizmusa. A sttebb szrkvel satrozoli keretben az


lthat

emlmirigyben trtn

laktzszntzs

J26

)}>> ~))U))) )h) })>>)))) >)>>>))) >HHU> )))))) ))>>)))H> )l ))l))))))))})))))))) >> >> )U)))))))>) >>)))))))})))H))))))))) )))))))))))

A galaktz nem esszenci lis tpanyag. Tekintettel arra, hogy az UDP-gal aktz-4-e pimerz ltal
katalizlt reakci reverzibi lis, a glikoprot einek, a
glikolipidek, illetve szoptats alatt, a tejcukor szintzishez szksge s galaktz glukzb l szintetiz ldhat.
A laktzszintzis az emlmirigyben trtnik a
laktz-sz intz hatsra. Az enzim katalitikus a legysge, a galaktozi l-transzfe rz, amelynek szubsztrt specificit st az hatrozza meg, hogy jelen
van-e egy msik a legysg is, az a.-laktalb umin. Ennek hinyba n a laktz-sz intz a galaktzt N-acetil-glukz aminhoz kti, arninek szmos szvetbe n
a glikoproteinek szintzis ben van jelentsge.
laktz-szintz
UDP-galaktz + N-acetil-glukzamin - - - - -
katalitikus alegysg
galaktz-Nacetilglukzamln (1-4) + UDP

a.-laktalburnin rndostja a katalitikus alegysg


specificit st gy, hogy jelenttb en a galaktz a
g lukzhoz kapcsold ik s tejcukor keletkezi k
(2-83. bra). Az a.-laktalb umin szintzise hormonlis szablyoz s alatt ll s prolaktin hatsra, a
szlst kveten csak az em lmirigyben keletkezik. Ezrt laktz csak itt szintetizldik.

A glikogn szintzise s lebontsa


A sejtek egy jelents rsze kpes a glukz raktrozsra glikogn formjban. A kt legfontos abb
glikognr aktr a mj s a vzizom. A glikognb en
trtn raktroz s el nye, hogy ignyese tn gyorsan s glukzk nt mobilizl hat a benne trolt
g lukz. Htrnya , hogy nagyobb a raktroz s helyszksgle te annl, mint amikor a g lukzbl zsrsavak kpzdnek s a trols lipid formban trtnik.
Ez utbbi esetben azonban a mobilizls sorn
kpzd interrned ierek nem glukoplas ztikus anyagok.

Glikognszintzis
A glukz-6 -foszft - amely a glukz foszforilcija, illetve a glukoneo genezis sorn kpzdik szubsztrtja a foszfoglu komutz enzimnek ; reverzibilis reakciba n glukz- 1-foszftt alakulhat:

>)))) >) )))))) )) >) )UU>>>)))))))) >>

>)) )))

glukz-6-foszft~

ANYAGCS ERE

glukz- l -foszft

A foszfoglu komutz kofaktora a reakci


intermed ierje, a glukz- l ,6-biszfoszft. Az enzim
aktv centruma foszforil lt szerint tartalmaz, amely
reverzibil iserr elveszti foszftcsoportjt, amikor a
glukz-6- foszftb l glukz-l ,6-biszfos zft kpz
dik. A foszfoenz im regenerl dik, amikor a
glukz-l ,6-b iszfoszf trl (a 6. C-atomr l) a foszft visszaker l az enzimre s kialakul a
glukz-l- foszft. A keletkeze tt g lukz- l-foszft
UTP-vel nukleotid hoz kttt "aktivlt" glukzt kpez, amely nemcsak a glikogns zintzis, hanem
tbb ms bioszinte tikus tnak is prekurzora. A reakci kondenz ci, az UDP-glukz-pirofoszforilz enzim katalizlj a, mikzben pirofoszft
szabadul fel. A pirofoszf t az anorganikus
pirofoszfatz ltal katalizlt reakciban anorganikus foszftok ra hasad, gy az UDP-glu kz kpz
dsnek ra kt nagy energij kts. Emiatt ez a
folyamat exergoni kus folyamat (G0 .=-25kJ/mol).
glukz-l- fo zft + UTP
UDP-glu kz + PPI

A glikogn-szintz ltal katalizl t glukz transzferben az UDP-glu kzrl a glikogn lncvgj glukzhoz (nem redukl vg) egy jabb glukz
kapcsold ik (2-85. bra). A glikogn- szintz m
kdshe z egy legalbb ngy glukzt tartalmaz
poligluk z primer szksge s.
A gl ikogn igen nagy molckulat meg polimer (tbb ezer
kO) rszcc kt. partikulum ot kpez a sejtben, amely elektronmikroszkppal lthat. Szintzisn ck tanulmnyoz ban az j molekula kezdete. a primer megi merse igen
nehz feladatot jelentett. Jelen ismeretcink szerint az els
glukz egy glikogenin nev fehrjben egy Tyr-hoz kapcsoldik. A glikogenin s a g likogn-szintt. egytte hatsa
szk ges az els nyolc glukzegys g sszekapcsol hoz.
A glikogcnin a g li kognrsze cske kpzdse sorn a
partikulum belsejben a poli-gluk7 lnchoz kovalensen ktve helyezkedik el.

A glikogn- szintz mellett a glikogn szintzisben igen jelents az elgazso kat kiaJakit amiJo-(1 ~4)-(1 ~6)-transzglikoz ilz vagy glikozil(4~6)-transzferz enzim mkds e (2-86. bra).
Ha egy, legalbb ll glukzb l ll lnc elkszl,
az enzim egy kb. 7 glukz l tal alkotott lncrszt
thelyez s a. l -6 ktssel kapcsolja a pol iglukzlnchoz.

'Z

:t

~
-l

o;J\

ll

c
HN

Ho

ll

ll

ll

(j
Vl

CH
C
"-N /

ef'

o1

>
z
-<
>
C')

""CH

r"l

o--p - 0- P - 0- CH2

U DP-glukz

OH

OH

C~OH

CH20H

..1----0

..1---

CHp H

- 0

"'~

:;;

~
~

glikogn~

szmtz

OH

:;;

"'

:;;

::::

::::

OH

CHpH

CH20H

CHpH

CH20H

OH
g likogn (glukz)n

~
~:;;

~:::
~

:::

..1----0

::::

H
glikogn (glukz)n. 1

:;;

~:;;
~

:;;

:::

H.

OH

OH

OH

::::

"

285. bra. A glikogn-szint z ltal katalizrt reakci

N
....

UDP
UDP

(7)

nem redukl vg
4

UDP

6
nem redukl vg

---O
H

transzglikozilz
glikozil- (4-6)
transzterz

@CH2

-o
H

2-86. bra. Elgazsok

kpzdse

OH

a glikognszintzis folyamn

A g likognmolekula felptsben igen nagy j el en tsgek az elgazsok. A lncvgi glukzok


szmnak nvelse tbb l ehetsget nyjt a
glikogn-foszforil z, illetve g likogn-szintz m
kdsre, ezrt ez gyorstja a glikognszintzist s
a lebontst.

Glikognlebont s
A g likogn lebontst a sejtekben a glikognfoszforilz enzim katalizlja. A reakcihoz anorganikus foszftra van szksg, a lehasad glukz

foszforilldik, s glukz-l-foszftk nt szabadul


fel (2-87. bra). Ez a foszforolzis energetikailag
igen kedvez. gy a glikogn-foszforilz ltal katalizlt reakci klnbzik a g likogn hidralitikus
bontstl, amelyet az amilz katalizl s a sznhidrtok emsztsben van szerepe. A glikognfoszforilz mkdshez piridoxl-foszft szksges.
Az elgazsokat kln ("debranching") enzim,
az n. oligo-(a.~6)-(a.~ 4)-glukn-transz ferz
bontja.
A kpzdtt glukz- l -foszftb l glukz-6-foszft lesz a foszfoglukomutz ltal katalizl t reakci-

SZNHIDRTO K ANYAGCSERJ E

>)))))) >> )) )) >>)) >>)))))))>>>)>U >>)) >> >> >> >>)))) )))))) )> >>>>)))) >>))>> )))~))))U)) H >H> >>)))) >))>)) )) ) ))))) >>)) >)

)})) ~) )))))))) >>)))

129

2-87. bra. A glikogn-foszfo rilz


ltal katalizlt reakci

OH

OH

glikogn (glukz)n
glikogenfoszforilz

!l/

+
H

OH

glukz-1-foszft

ban, amely vagy a glikolizisben alakul tovbb


(izom), vagy a glukz-6-foszfatz hatsra glukzz alakul (mj ) s a keringsbe jut.

A glikogn-an yagcsere szablyoz sa


A glikogn-anyage ere szablyoz nak rszletes megismerse igen nagy jelentsg volt mind a cAMP-fgg szablyozsok mechanizmusnak, mind a poszttranszlci
kovalens mdost ok regulci szerepnek megrtsben.
A glikogn-fo zforilz volt az el olyan allosztriku enzim. ahol a reverzibil is fehrjefoszforil ci szcrept a szablyozsban fcltrtk. gy ez az enzim az enzimaktivits
szablyoz nak gyakran hasznlt ,.iskolapldja". Rntgenkri ztallogrfis vizsglatokkal megi mertk mind az aktv.
mind az inaktv enzim hromdimenzi szerkezett.

A glikognszintzis s -lebonts kt kulcsenzime


a glikogn-szin tz s glikogn-fosz forilz foszforHlt s foszforiltatl an formban ltezhet.
Mindkt enzim polipeptidlncaiban tbb Ser-OH

glikogn (glukZ)0 _ 1

foszforilldik protein-kin z hatsra, illetve


foszfoszerinek vesztik el foszftcsoportjaikat
foszfoprotein -foszfatz hatsra. A foszforilci
lnyegesen befolysolja enzimaktivitsukat A
glikogn-szintz foszforillt formban inaktv,
mg a glikogn-foszforilz foszfori llt formban
aktv. gy a foszforilci ellenttesen befolysolja
a kt enzim aktivitst.
Az izom- s mjglikogn funkcija az anyagcserben klnbzik egymstl, a glikognmetabolizmus szablyozsa is eltr a mjban s az
izomban.
Izomban a glikognbl felszabad ul glukz- l foszft a glikolzisbe kerl. Az izomglikogn az
izomsejt energiaraktra , amely a fokozott izomm
kds megnvekedett energiaszksglett hivatott
fedezni .
A glikogn-foszforilz szablyozst az 2-88.
bra mutatja. Az enzim nyugalmi llapotban zmmel foszforiltatla n glikogn-fosz forilz b (kevsb aktv). A foszforilci a kt identikus

cAMP-fgg6 protein-klnz

ATP

ADP
Ca2

foszforilz b-kinz (u, fl, y, 8)4


(aktiv)

foszforilz b-kinz
(inaktiv)
foszteprotein-foszfatz l

HO

~
ATP

glikogn-foszforilz b
(kevsb aktv)

ADP

glikogn-foszforilz a
(aktv)

foszteprotein-foszfatz l

glikogn~ glukz-1-foszft
P,

+
glikognn-1

2-88. bra. A glikogn-foszfori lz szablyozsa

alegysgb l

ll enzim egy-egy Ser OH c oportjn


kvetkezik be a foszforilz b-kinz enzim ltal katalizlt reakciban. A fo zforilz-kinz 4-fle alegysgbl ll enzim (a, j3, y, )4 Az a - s 13alegy g tartalmazza azokat a Ser oldallncokat,
amelyek a cAMP-dependens protein-kinz hats2
ra foszforilldnak. A -alegy g 4 Ca ' kthellyel rende lkezik s megfelel a kalmodulinnak (e
2
fehrjrl az 5. fejezetben lesz sz). A Ca +-kts
hat ra aktivldik a y-katalitiku alegysg, defo zfori l lt enzi m e etben i . A fo zforil lt enzim

i csak Ca 2 jelenltben mkdik teljes aktivit sal. Ezrt vzizomban a kalciu mot a foszforilz
b-kinz a llosztrikus aktivtornak tekintik.
2
Izomkontrakci sorn az intracellulris [Ca ]
emelkedik serkenti a foszforilz b talakul t
foszforilz a-v. gy alakul ki a gkognfoszforilz a (aktv). A g likogn-foszforil z a s a
foszforilz-kinz defoszforilcival kerl a kev b aktv b llapotba, ezt a folyamatot a foszforilz
a-foszfatz (vagy foszfoprote in-foszfatz-1 ) enzim katalizlja (2-88. bra). A foszforilcival tr-

ZNHIORTOJ< Al'iYAGCSER JE

J))))))))))))) ))))))))))))))) )>>>>>)))))) )))>>))>>>>

))))))>> ))'))))U U)) .))U))))) U)))))) )H>)>>> U))))))

H))~)))>>))>> H)))) U))))')~

l31

P
2H

Ca
serkent

foszfoproteinfoszfatz l

glikogn-foszforilz b
(kevs b aktv)
oszttranszlcis ovalen s mdos ts.

ozsa vzizom ban


2-89. bra. A glikog nlebon ts kovale ns s alloszt rikus szably

szablyozs msod percek alatt megy vgbe


hormonok - vzizo mban elssorban az adren alin
- hatsra, B-receptor kzremkdsvel, cAMP
ltal medi lt szign l transz dukci val (lsd 5. fejezet). A glikog n-foszfori lz a hats ra keletkez
glukz -l-fosz ft g lukz- 6-fosz fton keresztl a
glikolzisbe ramli k, fokozdik az ATP-t ermel s,
ami az intenzv izomm unka energi aigny t bizto-

tn

stja.
A hormonlis szablyozso n kvl a glikog n
foszfori lz b allosz triku san is aktivlhat AMPvel (2-89. bra). A foszforilz b AMP-kthellyel
rendelkezik. AMP hats ra rns-ok alatt a foszforilz b aktv lesz, gy az allosztrikus szablyozs gyorsabb, mint a posztt ranszl cis kovalens
modifikci. Az AMP- konce ntrci akkor emelkedik, ha fokozdik az ATP-b onts, pl. intenzv

izommunk.ban. Ha az A TP magas koncentrciban rendelkezsr e ll, az AMP nem aktivlja az


enzim et, mert az ATP gtolja az AMP ktdst az
alloszt rikus kthelyre. gy ez a szablyozs az
AMP/ ATP arnyt l fgg.
Mjba n a glikog nrakt r funkci ja a vrcukorszint fenntartsa. Ez vrcukorszin t-csk kens esetn glikog nlebo ntst s g lukze xporto t, tpllkbev itel, illetve tbble t esetn glukz impor tot s
raktr ozstj elent. A glikog enolzis sorn felszabadul glukz - J-foszf tbl, hasonl an az izom hoz,
g lukz- 6-fosz ft lesz. A glukz-6-foszftot azonban a hepato cita endop lazm s retikulum luminlis
kompa rtment jben lev g lukz- 6-fosz fatz defoszforillja s a g lukz a vrplyba szecernldik. A mjba n a glikog n-fos zforil z b~a
ta lakuls f hormonlis serkentje a gluka gon,

132

))))))))))))))))>)))))))) ))) ))))))))))))))))))))U))nH))>)))))))) )))H))H>>>>>))))H)))))))))l)))H> ))))))))))))))))))))))))))))))))),)))))

2 glukz

)))))))))))))))))))))))))))))) ))

AN YAGCSERE

2P1

foszforilz a
foszfatz

glikogn-foszforilz a
(aktv)

glikogn-foszforilz b
(kevsb aktv)

2-90. bra. A glikogn-foszfori lz a glukz szenzor funkcija a mjban

cAMP medilt jeltvitelleL A cAMP dependens


szablyozs mellett a mjban is ltezik egy, az
intracellulris Ca2+-koncentrci emelkedsn kereszt l, a. 1-adrenerg receptorokkal rnedilt jeltviteli t, amelynek rvn az adrenalin fokozza a
glikognlebontst. Hasonl hats a vazopresszin,
az oxitocin s az angiotenzin ll is.

A glikogn-foszforilz a a mjban allosztrikusan is szablyozdik; az effektor molekula itt


a glukz (2-90. bra) . Emelkedett vrglukz-koncentrci esetn a glukz bekerlve a hepatocitba
a foszforilz a-hoz ktdi k s konformcis vltozst o koz. Emiatt a foszforilz :: szubsztr~a lesz a
foszfatznak s a foszforillt Ser defoszforilldik,

- - -+ cAMP-dependens
protein-kinz

",-"

",",/'

'

\\,

","'

',

",","'

",",","'"'"'

/'

'lll(

~"'"'"'

foszforilz-kinz b

foszforilz-kinz a // /l

Jt'_"/'

,,'

glikogn- ~ glikognszintz a ~ szintz b


(aktv)
.............
....................

)~

glikogn- ~ glikognfoszforilz b ~ foszforilz a


/
(aktv)
11

.........., _

.......................

/1
.........................
.....

,'

//
,,

l
l

foszteprotein-foszfatz l

inzulin (mj)
glikognszintzis

2-91. bra. A glikogn-anyagcsere cAMP-fgg reciprok szablyozsa. Feketvel a glukagon, pirossal az inzulin hatsra
vgbemen folyamatokat jelezzk

SZNHIDRTOK A NYAGCSERJE

)))))) )))))) )) )))) )))) ) ) )))) )))))) )) )))) )))) )))))) )))))) )) )))))))) )) )))))) )) ) ) )) )) )))) )))) ) ) )))) ) ))))))) ) ) ) ) )))) )))) ) ))) )))) )) ) ) ))))))

a foszforilz a foszforilz b-v alakul. s a glikognlebonts abbamarad. A mj glikogn-foszforilz a-t ezrt glukzszenzor molekulnak
tekintik, ami a mj glikogn metabolizmust a vrcukorszintnek megfelelen alaktja.
A glikogn-szintz regulcija ezzel ppen ~1lenttes. A foszforillatlan llapotban aktv enzun
a glikogn-szintz a. Tbbfle - kztk cAMP s
kalmodulinfgg - protein-kinz hatsra foszforilldik s az enzim foszforillt, kevsb aktv glikogn szintz b-v alakul. Aktiv llapotba az
enzim defoszforilcival, a foszfoprotein-foszfatz-1 ltal katalizlt reakci segtsgvel kerl.
A foszfoprotein-foszfatz aktivitstafoszforilz
a gtolja. A foszforilz a~b talakulssal a gtl
hats kiesik, gy a glukz hatsra nemcsak a
glikogenolzis cskken, hanern a glikognszintzi.s
is fokozdik. A glikogn-szintz b defoszfonllst, gy aktvlst az inzulin serkenti. sszefoglalva: a szablyozs azt biztostja, hogy egyszerre teljes intenzitssal ne trtnjen glikognszintzis s -lebonts (2-91. bra).
A glikognszintzis s -lebonts enzimei, a glikogn partikulum rszeknt, egytt helyezkednek
el. A hormonlis, allosztrikus mechanizmusokon,
szablyozsokon kvl a fehrje- fehrje klcsnhatsok is igenjelents szerepetjtszanak a sok enzimb] ll sszetett rendszer rnkdsben.

133

A glukz-6-foszfatz hinya kvetkeztben a


glikogn nem tud lebomlani, mivel nincs meg a
glukzszekrci lehetsge. Ezrt hypoglykaemia alakul ki, tkezsek kztti hsgrohamok jellemzik az llapotot, ketosis s hyperlipaemia lp fel. A mj glikognszerkezete normlis, de a mennyisge igen nagy s hepatomegaliajn ltre.
A McArdJe-szindrma az izom glikognfoszforilz hinyamiatt alakul ki. Hiba magas
az izom glikogntartalma, az egybknt normJisan fejlett betegek kptelenek aktv izommunkra. A lakttkoncentrci ilyen esetekben
nem emelkedik meg az izomban, illetve a pH
nem cskken (lsd 2.7. fejezetet). Az izomglikogn nem tudja fedezni az izomsejt energiaszksglett s ezt a szerept nem lehet
helyettesteni mssal. Ugyanakkor a betegsgbl az is kvetkezik, hogy a izomglikogn
megfelel hasznostsa nlkl is lehet lni.
Az Andersen-betegsgben a mjban az elgazsokat katalizl enzim expresszija krosodik. Az gy szintetizldott glikogn kevs
elgazst tartalmaz, mennyisge nagy s funkcijt nem kpes elltni. A betegsg az els
letvben hallos.

Glikogntrolsi betegsgek

A vrcukorszint szablyozsa
A glikogn-anyagcsere rkld rendellenessgei a "glycogenosisok", a glikogntrolsi betegsgek. Ezeknek a nem tl gyakori
betegsgeknek a segtsgvel igenjl ttelmezhetk s rthetk a glikognmetabolizmus
sszefiiggsei s szervspeciftkus tulajdonsgai.
Nyolc tpus glycogenosist rtak le, amelyek a
glikogn-anyagcsere klnbz enzimeinek
defectusai. Kzlk csak a legismertebb s Jegfontosabb betegsgeket emltjk.
von Gierke-krban egy nem glikogn metabolizmus enzim, a glukz-6-foszfatz expreszszija igen alacsony a mjban, vesben s vkonyblben. A von Gierke-kr volt nemcsak az
els lert glikogntrolsi betegsg, hanem az
els megismert rkld mjenzimdefektus is.

A glukzkoncentrci normlrtke a plazmban 4,5- 5,5 mM. A vrcukorszint normlrtken


bell tartsa letfontossg feladat, mert a
glukzkoncentrci hirtelen cskkense az idegsejtek glukzfggsgemiatt slyos kvetkezmnyekkel jr. Brmelyik irnyban tr el a
vrcukorszint a normlistl, kompenzl mechanizmusok lpnek letbe. A szervezetben az egyes
sejtek szintjn s a szervek kztt is sszehangolt
szablyozsok mkdnek a vrcukor normlszinten tartsa rdekben. Ebben a szablyozsban a
dnt szerepet kt hasnylmirigy eredet hormon,
a glukagon s az inzulin jtssza.
A glukagon a Langerhans-szigetek a-sejtjeiben
termeld 29 aminosavbl ll polipeptid. Az nzulint, amely kt diszulfidktssel sszekapcsolt

lncbl ll (A lnc 2 1; B lnc 30 aminosav) a


P-sejtek termelik.
A honnonok nagyobb, prohormonok formjban szintetiz ldnak, amelybl proteolitikus hastssal alakulna k ki a
hatkony moleku lk. Pl. a proinzulinbl, amely egy 86 am inosavbl ll peptidlnc, proleolitikus hasts tvolt el egy
n. C-peptidet gy, hogy kt lnc jn ltre, amelyet az addig
intramolekulris diszulfidhidak fognak ssze.

Arnikor a vrcukorszint lecskken, cskken az


egyes szervek glu.kzfelvtele, rnegsz nik. a pancreasbl az inzulin szekrcija s glukagon mobiliz ldik. Cskken a glukzfelvtel az izomban s a
zsrszvetben, ahol inzulin szksges a glukz
transzporter mkdshez. (Viszonylag p marad
a glukzfelvtel pl. az agyban, ahol a glukz
transzporter inzulinindependens s az alacsony
KM-rtk hexokinz a glukzt azonnal foszforillja, biztositva a glukzgrdienst). A hepatocitk membrnjban tallhat glukz transzporter

(GLUT-2) KM-rtke magas. A transzporter ilyenkor " fordtott" irnyban mkdik, mert a sejten
bell a glukagon hatsra megindulnak azok a folyamatok, amelyek a glukz szekrcijt eredmnyezik. Glukagon hatsra a mjsejtekben aktivldik a cAMP-dependens, foszforilcis kaszkd
s a glikognbl glukz-l-foszft keletkezik, mikzben a glikogn-szintz inaktivldik. A glukz-l-foszftbl glukz-6-foszft keletkezik, ami
a glukz-6-foszfatz hatsra glukzz alakul. A
glukagon a glikolzis- glukoneogenezis egyenslyt is a glukzkeletkezs irnyba tolja el, mert a
cAMP-dependens foszforilci a fruktz 2,6-biszfoszft szintjnek cskkentsvel a glikolzist gtolja s a glukoneogenezist stimullja. A glikolzis
gtlshoz hozzjrul a piruvt-kinz foszforilcival trtn gtlsa is. A mjban teht ilyenkor
glukz keletkezik - a g l ikognbl s a glukoneogenezisben egyarnt - , s ez a glukz transzporteren keresztl a keringsbe kerl (2-92. bra).

2-92. bra. A glukagon- s


inzulinelvlaszts szerepe a vrcukorszint szablyozsban

glukagonelvlaszts t

glukzfelvtel i
mj
izom, szvet

l
l

glikognmobilizls
glukz de novo szintzis
mj

GLUKZ A KERINGSBE

glukzfelvtel i
mj

inzulinelvlaszts

glukzfelvtel
izom
zsrszvet

glikognszintzis

mj

GLUKZKONCENTRCI A KERINGSBEN CSKKEN

Zl HIDRTO KANYACC ERJE

>>>>>>>>)))))) ))l)>)))))))))))))))) ))))>-)))))))))))>> ))))))))U))))>))U))

)))))))))H))>Hl> >UH>>n>HllHllH l>U,>lU))))))))>

135

2-93. bra. A glukz transzport er plazmamembr nba kerlse inzulin hatsra az izom- s zsrszvet ben

glukztranszporter

A vrcukors zint-emel keds, ami tkezsek utn


fiziolgis, ppen ellenttes hats . Azonnali - s
hormonoktl nem fgg - hats a mjsejtek be trtn glukzfelvtel-fok ozds, a GLUT-2 transzpOiteren keresztl. A glukz-tr anszporto t nemcsak
az teszi lehetv, hogy a transzpor ter magas
KM-rtk s nagy kapacits , hanem az is, hogy
aktivld ik a szintn magas KM-rtk glukokin z
s a felvett glukzt azonnal foszforil lja. Ilyenkor
v likjelentss, hogy a mjban a t bbi szervtl eltren magas KM-rtk hexokin z izoenzim tallhat. Magasab b vrcukorszint mellett a pancreas
B-sejtek glukzfelvtele is fokozdi k s inzulinelv laszts trtnik, mikzben az a.-sejtekbl
cskken a glukagonelvlaszt s. Az inzulin stimullja a glukzfelvte lt a harntesi kolt izomban s
az adipocit kban. A glukz transzpor ter ezekben a
sejtekben inzulin hinyba n intracellu lrisarr
vezikulk membrn jban tallhat, inzulin hatsra pedig a plazmam embrnb a kerl (2-93. bra).
Az inzulin azonnali vrcukor szint-cskkent hatst az izom s a zsrszvet fokozott glukzfe lvtele
magyarz za. (Az inzulin nem befolyso lja a mj
glukztranszportj t, ennek fokozd st kzvetlenl a vrcukors zint-eme lkeds okozza). Az inzulin
hatsa a mjsejtek glukzme tabolizmu sra a
glukagonval ellenttes . A hatsmec hanizmus
nem teljesen tisztzott , de az eredmny a foszforilcival regullha t enzimek defoszfor ilcija.
Ez a glikogn -foszforil z inaktivl st s egyidejleg a glikogn- szintz aktvls t jelenti , tovbb a glikolizis stimull st a fruktz-2 ,6biszfoszft szintjne k emelse kvetkez tben. A
mjsejtek ilyenkor a glukz t a glikognbe ptik
vagy a g lukzbl zsrsavak at szintetiz lnak, teht
hatkony an tvoltjk el a g lukzt a keringsbL
Inzulin hatsnak tulajdon that, hogy g lukzfelvtelt kveten kt rn bell v isszall a vrcu-

korszint a nonnlr tkre. Inzulin hinyba n,


diabetes mellitusb an a mr eleve magasab b vrcukorszint a glukzfel vtelt kveten nagym rtkben emelkedi k s a ktrs vizsglati periduson
bell alig cskken (2-94. bra).

~15

.
O
'
CO

-E 10
Q)

~
l

~ 5
:l

e>

Q)

>

1
id

2
(ra)

2-94. bra. Glukztole rancia-tes zt. A vr g/ukzkoncentrcijnak vltozsa 100 g glukz hgyomorra trtn elfogyasztst (nulla idpont) kveten

Tartsan magas vrcukor szint esetn spontn


(nem enzimatik us) reakciba n a glukz az
a ldehidcso porton keresztl a hemoglob in
P-lnc NH2 terminli s aminocsoportjhoz ktdik (Schiff-b zison keresztl )
O
Hb - NH-

ll

CH2 - C -

OH OH

C - C - C - CH2 - OH

OH

AiiiYAGCSERE

s glikozillt hemoglobin jn ltre (hemoglobin A 1c). A glikozillt hemoglobin megjelense elhzd emelkedett vrcukorszint jele. s
akr a teljes hemoglobin 12%-t alkotha~a. A
diabeteses betegek kezelse sorn a glikozillt
hemoglobin mennyisgnek cskkense a terpia hatkonysgt jelzi.
A diabetes mellitus ksi szvdmnyeinek
kialakulsban (retinopathia, nephropathia,
neuropathia, kardiolgiai szvdmnyek) szerepet tulajdontanak ms glikozillt fehrjknek is, amelyek fi zikokmiai tulajdonsgai a
glikozills hatsra megvltoznak Ilyenek
pldul a kollagn, a fibrin s az antitrombin
III. (lsd 6.3. s 6.5. fejezetet). A diabeteses
cataracta patomechanizmusban az a-krisztallin glikozillsa a szemlenesben bizonytott.

:c

~
-

1/)

0- - -

:c

:2

;::

:c

ou
M

(1)

c:
Q)

:c

Ol

e
:"Q

c..

.c:
Q)

z<l:

"O

@
l
:c

o"
A glukz direkt oxidcija,
pentz-foszft-t

:c

o o o
n

~
.!?

l
l

:c

l
l

:c

l
l

:c

:c

l
l

l
l

o o l

:r:

o- u- u- u- o- u

o.f'

:c

:r:

:r:

-ic:

;(;j
c

:J

c;,
o
N
1/)
.E
l

:c

CD

"'

.El
(()

fi
;_;
c

Je

:c

~
(\j'
....__

A glukz direkt ox idcija elnevezs mellett ez a

i-;

(1)

c:
Q)
Ol

l
o 0-0--u- 5

o
o
Ll~

:c

:c

:c

:c

o
:c

:c

:c

~
l

Cll

!O
l

o
c
o
~

:J

c;,
o
N
1/)
o

CD

:c

A glukz direkt oxidcijnak oxidatv


szakasza
A pentz-foszft-t el s, el ktelez lpse a
glukz-6-foszft talakulsa 6-foszfoglukono-de lta-laktonn.
A reakci irreverzibilis oxidoredukci, amelyet a
glukz-6-foszft-d ehidrogenz katalizl (2-95.
bra). Az oxidld glukz-6-foszftrl a hidrogn NADP ' -re kerl.
A kvetkez lps a C l karboxi l- s CS
hidroxilcsoport kztti intramolekulris szterkts (lakton gyr) felszakadsval - a reakcit a

Ol

.E
N

(l)

reakcit a pentz-foszft-ciklus, a pentz-foszft-t elnevezst is viseli. A tbb elnevezs azt jelzi, hogy tbb rendel tets, klnbz mdokon
megvalsul reakcik sorozatrl van sz.
A pentz-foszft-t sorn NADP+ redukldik,
illetve ribz-5-foszft termeldik glukz-6-foszftbL A citoszolban lejtszd reakcisorozat kt
rszre oszthat, az oxidatv szakaszra s a nem
ox idatv szakaszra.

o
-le
.2

.c:

i
-....:::
N

"'

.E
l

<o

N
-o
-le

.......
....
.._
eV

N
Cll

ev
ev

:c

N
Cll

~1

>
:;;
ev

...

)(

c..

-~

ev

N
Cll

o .E~

l
o
o
l
[~
I
l l l
:r:

:r:

:c

- U- 0 - - 0

:c

:c

e
:"Q

o:c

:c

:c

1/)
l

CD
l
N

:J

c;,

";

1:

Q)

c.

<1:
...eV

.c

ev

II'

Ol

C:.

SZNHIORTOK A ' YAGCSERJE

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))).))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))})))))))

137

o~ ~
H2C - OH

C= O

HO -C- H

H-C- OH

H2C-OH

foszfopentzepimerz

C= O

H- C - OH

H- C- OH

CH2-o -

CH2 - 0 -
xilulz-5-foszft

ribulz-5-foszft

foszfopentzizomerz

c
l

H- C- OH

H ~ C - OH

H- C - OH

CH2-o -
ri bz-5-foszft

2-96. bra. A ribulz-5-foszft izomerizcija s epimerizcija

laktonz katalizlja - a 6-foszfoglukont kpz


dse. Ez a reakci jabb dehidrogenlst kszt e l.
A 6-foszfoglukont-dehidrogenz ltal katalizlt
els
hasonlt az
rszben
oxidoredukci
dehidrogenlsra, amennyiben a hidrognakceptor
itt is a NADP- , rszben k lnbzik attl, mert ez
egyttal a szubsztrt dekarboxilezst eredmnyezi (oxidatv dekarboxills). gy a hexz pentzz
- D-ribulz-5-foszftt - rvidl.
Az oxidatv szakasz sorn teht kt NADPH, illetve egy C0 2 (HC03- ) kpzdik, mikzben egy
glukz-6-foszftbl D-ribulz-5-foszft lesz.
A D-ribulz-5-foszft kt mdon alakulhat tovbb (2-96. bra):
O izomerizcival a foszfopentz-izomerz
szubsztrtjaknt D-ribz-5-foszft kpzdik. A
reakci mechanizmusa hasonl a glikolizis sorn megismert tbbi, aldz-ketz (glukz6-foszft ~ fruktz-6-foszft, glicerinaldehid-3-foszft ~ dihidroxi-aceton-foszft)
izomerizcihoz.
6 D-x ilulz-5-foszft kpzdik belle a foszfopentz-epimerz ltal katalizlt reakci sorn.
A o-ribz-5-foszft a nukleotidszintzis (lsd
2.5. fejezet) el anyaga.
Abban az esetben azonban, ha a sejtben erre ppen nincsen igny, tovbbi reakcik segtsgvel
glikolzis intem1edierekk alakulhat.
Az oxidatv t eredmnyekppen:
glukz-6-foszft + 2NADP- + H20 ~
ribz-5-foszft + 2NADPH + 2H+ + C0 2,

egy molekula glukz-6-foszft oxidldik, ribz5-foszft s co2kpzdik, mikzben kt molekula


NADP+ redukldik.

A glukz direkt oxidcijnak nem


oxidatv szakasza. Pentz-foszft
keletkezse glikolizis intermedierekbl
A glukz direkt oxidcijnak nem oxidatv szakaszt reverzibilis reakcik alkotjk. Ezek orn
fruktz-6-foszft, i Iletve glicerinaldehid-3-foszft
kpzdik pentz-foszftokbl, illetve a fol yamat
fordtva is vgbemehet a fenti glikolizis intermedi erekbl pentz-foszftok keletkezhetnek. A reakcikat ktfle enzim, a transzaldolz s a
transzketolz katalizlja (2-97. bra). A transzketolz kt sznatomos csoport tvitelt teszi lehetv, koenzime a tiam in-pirofoszft. A transzaldolz hrom sznatomos csoport tvitelt katalizlja. Mind a ktfle csoport ketocsoportot tartalmaz, gy a donor minden esetben ketz, az
akceptor pedig aldz. Ebb l addan a kiindulshoz mind a pentz-foszftok, mind a glikolizis intermedierek oldalrl egy ketz s egy aldz
szksges. A pentz-foszftokbl indulva xilulz-5-foszftbl s ribz-5-foszftbl glicerinaldehid-foszft s szedoheptulz-7-foszft keletkezik a transzketolz ltal katalizlt reakciban. A
keletkezett kt intermedier transzaldolz segtsgvel tovbbalakul fruktz-6-foszftt s eritrz4-foszftt . A fruktz-6-foszft tovbbi sorsa a
g.li kolzis (glukoneogenezis) llapotnak fggvnye. Az eritrz-4-foszft tovbbi metabolizmus-

138

>HHH>uH,n>>>>>>>>~n>>>>n>>H>>>>>>H>>u>>>>n>>>>>>U>>>>>>>>>>U>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>un>>>>>>>>n>>H>

o '\-

CHOH

)1

c-o

H- C- OH

HO - C - H

H-C- OH

H- C - OH

H - C- OH

CH2-o -
xilulz-5-foszft

A Y AGCSERE

CH2- 0 -

ribz-5-foszft

~nSZ.'CU . .J

CH pH

o ~ )1
~c

H- C - OH

CH2 - 0 -
glicerinaldehid-3-foszft

C= O

'
----,---------HO C
f.l

H- C- OH

H- C - OH

H- C-OH

CH2-0 -
szedoheptulz-7-foszft

CHpH

o '\-

c o

H - C - OH

H - C- OH

H- C- OH

H-C- OH

HO-C- H

CH2-o -

H- C- OH
CH2 - 0 -

C= O

HO - C- H

CH~OH

)1

eritrz-4-foszft

V.

CH2-o -
xilulz-5-P

~nszketolz

fruktz-6-foszft

CHPH

c- o
l

HO - C- H

H- C - OH

H - C - OH

CH2- 0 -
fruktz-6-foszft

2-97. bra. A pentz-foszft-t nem oxidatv szakasza

o'\-

)1

H- C - OH

CH2-o -
glicerinaldehid-3-foszft

SZNHmRTOK

'Y i\CCSERJE

hoz egy jabb ketopenrz - xilulz-5-foszft kell, valamint transzketolz. A reakci eredmnye
kt glikolizis intermedier, a fruktz-6-foszft s a
glicerinaldehid-3-foszft
sszefoglalva, kt molekula xilulz-5-foszftbl
s egy molekula ribz-5-foszftbl kt molekula
fruktz-6-foszft , illetve egy molekula glicerinaldehid-3-foszft keletkezik hrom reverzibilis reakci sorn. Ebbl kvetkezen mindez fordtva is
vgberneh et.
2 xilulz-5-foszft + ribz-5-foszft ~ 2
fruktz-6-foszft + g licerinaldehid-3-foszft

A pentz-foszft-t szablyozsa, jelent


sge, lefolysnak klnbz formi
A pentz-foszft t jel entsge ketts, egyrszt
NADPH-terme ls, msrszt a pentz-foszft
szintzise. A NADPH-ra sokfle bioszintetikus folyamat redukcis lpsben van szksg, ilyen pl.
a zsrsavak, a koleszterin, a szteroidhormonok
szintzise. A NADP+ redukcijnak ez az egyik
legfontosabb helye. A ribz-5-foszft, illetve szrmazkai nlklzhetetlenek a nukleotidok, nukleinsavak szintzisben. A NADP+-redukci s a
pentz-foszft-termels ignye azonban nem mindig esik egybe. Vannak esetek, amikor N ADPH-ra
van szksg, pentz-foszftra azonban nem s fordtva. A reakcit klnbz mdokon mkdhet
a sejt klnbz metabolikus llapotainak megfelelen.
Irreverzibilis, el kte l ez s ily mdon
sebessgmeghatroz lps az oxidatv szakaszban a glukz-6-foszft dehidrogenlsa. Ha a pentz-foszft-igny a dominns s NADPH-ra nincs
szksg, a nem oxidatv szakasz aktv, az oxidatv
szakasz nem mkdik. Ilyenkor a glukz-6foszft-dehidrogenz - amelynek aktivitst el s
sorban a NADPt-/NADPH arny szablyazza gtls alatt ll. Pentz-foszft fruktz-6-foszftb l
s glicerinaldehid-3-foszftbl keletkezik.
Azokban az llapotokban, amikor N ADPH-ra s
pentz-foszftra egyarnt szksg van, az oxidatv
szakasz mkdik egyedl, a nem oxidatv szakaszra nincsen igny. Megjegyzend kr lmny, hogy
az oxidatv szakasz enzimei induklhat enzimek,
amelyek pldu l ms NADPH-ignyes folyamatok

139

enzimeivel egytt (pl. citokrm P450 enzimek)


koordinatven indukldnak Fokozott nukleinsavszintzis - ennek megfelelen fokozott nukleotidfogys - esetn is az oxidatv szakasz intenzvebb mkdse szksges.
Vgl lehetnek esetek, amikor nincs pentzfoszftra igny, NADPH viszont kell. Ez az az
eset, amikor a reakcit ciklusknt mkdik; a
glukz-6-foszftbl ke letkezctt pen t z-foszftok
tovbb alakulnak fruktz-6-foszftt, illetve glicerinaldehid-3-foszftt, amelyek, mint g liko lzis/glukoneogenezis intermedierek visszaalakulnak glukz-6-foszftt. Ez egyben valban a glukz direkt oxidcija. Hat ciklus alatt a g lukz valamennyi sznatomja C02-d oxidldik, mikzben 12 molekula NADP..- redukldik NADPH-v.
Klnbz tpus sejtekben a ciklus klnbz
kppen regulit s intenzitsnak mrtke eltr.
Alacsony a ciklus intenzitsa pldul izomsejtekben, ugyanakkor magas a zsrszvetben a zsrsavszintzis fokozott NADPH-ignye miatt, s
daganatokban az intenzv nukleinsavszintzis miatt emelkedett pentz-foszft-ignyt kompenz-

2GSH

GSSG

NADPH + H

glukz direkt oxidcija

2-98. bra. A glukz direkt oxidcijnak szerepe a redox


homeosztzis fenntartshoz szksges reduklt
glutation (GSH) szint fenntartsban (GSSG = oxidlt
glutation)

l 40

m> >> >> >m>> >>>>>> >> >> m>>>>>m> >> >>>> >>>>>>>>>>>m

land. Intenz v a pentz-foszft-ciklus azokban a


sejtekben, szvetekben is, ahol a glutation fontos a
sej thomeosztzis biztostsban, gy pl. vrsvrtestekben, mjszvetben. Az oxidlt glutationt
(lsd 2- I 6. bra) a glutation-reduktz reduklja, a
reakciban az elektrondonor a NADPH. Ezrt nem
megfe lel NADPH-elltottsg esetn a reduklt
glutation szintje cskken (2-98. bra) .

A pentz-foszft-cik/us mkdsnek
megvltozsval sszefgg krkpek

A
glukz-6-foszft-dehidrogenz-hiny
vrsvrtestekben kb. l 00 milli embert rint
rkl d betegsg. F tnete a rendszerint
gygyszer ltal induklt hemolitikus anaemia.
A glukz-6-foszft-dehidrogenz cskkent
expresszija vrsvrtestekben - ahol nincs
mitokondrium, ezrt a pentz-foszft-t jelentsge a NADPH-tennelsben kiemelten fontos - klnsen cskkenti a NADP.,. fokozott
redukcijnak lebetsgt. Vrsvrtestekben
a NADPH elssorban az antioxidns reduklt
glutation szint fenntartshoz kell (lsd 2 .7. fejezet). Fokozott oxidns hats (pldul a betegsg felfedezshez vezet antimalris vagy
ms gygyszeres kezelssel) fokozott glutationoxidcit, az emelkedett oxidlt glutation
szint intenzv NADPH-oxidcit eredmnyez.
A pentz-foszft-t azonban nem tud intenzivebben mkdni ppen a glukz-6-foszftdehidrogenz cskkent expresszija miatt,
ezrt a NADPH-termels nem tud alkalmazkodni a fokozott ignyhez. A glukz-6-foszftdehidrogenz-hiny jellemz p ldja annak,
hogy egy genetikai defektus akkor manifesztldik betegsgben, ha ezt egy krnyezeti terhels kivltja. A defektus prediszponl tnyez.
Ms genetikai okok miatt bekvetkez
anaemihoz hasonlan, malris fettzs esetn a glukz 6-foszft-dehidrogenz-hiny is
szelekcis elny, mivel az lskd szaporodsnak ez nem kedvez.
A Wernicke-Korsakoff-szindrma szintn
olyan krkp, amikor a genetikai ok (a transzketolzhiny) meghatrozott krnyezeti felt-

AN Y A GCS ERE

tel (B-vitamin-hiny- TPP) esetn manifesztldik betegsgg. A krkp krnikusan alultpllt, alkoholista betegeken fejldik ki fknt
neuropszichitriai tneteket okozva.

Bioszintetikus folyamatok
a sznhidrtok anyagcserjben.
Glikoproteinek, proteogliknok
sznhidrtlncnak szintzise
A sznhidrt-anyagcsere bioszintetikus fo lyamatai glukz-l -foszftbl vagy fruktz-6-foszftbl
indulnak ki. A 2-99. brn sszefoglaljuk a legfontosabb bioszintetikus fo lyamatokat.
A bioszintetikus lpsek ki indulsi pon~a a
nukleotid cukorszrmazkok kpzdse. Az
UDP-glukz kpzdsvel a glikogn-anyagcsere
trgyalsnl foglalkoztunk. Elssorban UDPcukrok, de ezenkvl CMP- s GDP-szrmazkok
is szerepeinek az "aktivlt" nukleotidcukrok kztt.
Az UDP-glukz fontos elgazsi pont a sznhidrtszrmazkok kpzdsben. UDP-glukzbl
UDP-galaktz kpzdhet epimerizcival. Az
UDP-glukz-debidrogenz ltal katalizlt reakciban UDP-glukuronsav kpzdik UDP-glukzbl.
UDP-glukz + 2NAD+ ~ UDP-glukuronsav
+ 2NADH + 2tr
Az UDP-glukuronsav rszben glukuronidci
kofaktora (lsd 2.6. fejezet), rszben klnbz
ms metabolikus utak kiindulpontja (gy a C-vitamin-szintzisnek is, az ehhez szksges enzimek
azonban emberben hinyoznak).
Az UDP-xilz, amely a glikoproteinek sznhidrtlncnak alkotrsze, dekarboxilezssel keletkezik UDP-glukuronsavbl.
A glikoproteinek s proteogliknok sznhidrtlncban el fordu l aminocukrok aminecsoportja glutaminbl szrmazik. A klnbz
aminecukrok a glikoproteinek, glikoszfingolipidek s glukzaminogliknok fontos alkotrszei.
A Jegfontosabb aminecukrok a hexzaminok -

Z:\'HIORTOK A VAG

141

Ell J E

glukz-6-P

~===:::!!:

fruktz-6-P

mannz-6-P

~ --

ll

mannz-1-P

glukzamin-6-P

N-acetil-glukzamin-6-P

UDP-glukuronsav --+ glukuronidok

glikogn

[ UDP-xilz

laktz

glukzamin

LGDP-mannz

1l

N-acetil-glukzamin-1-P

U DP-galaktz

glukz~t
J N-acetil-

--

UDP-N-acetil l

~
GDP-fukz

UDP-N-acetil-glukzamin

galaktzamin

galaktz-bta-N-acetilglukzamin

glikoproteinek

fCMP-N-acetil-neuraminsav

2-99. bra. Sznhidrtok bioszintzisnek fontosabb tjai. A glikoproteinek, proteogiknok sznhidrtlncnak egyes alkotit kln kiemeltk

glukzamin, galaktzamin s mannzamin s a 9


sznatomos szilsav (N-acetil-neuraminsav). A
szintzis sorn az aminocsoport-donor a glutamin .
Az aminecukrok zmmel N-acetillt formban
fordulnak e l , az acetildonor az acetil-CoA.
A glikoproteinek sznhidrttartalma 1- 85% kztt ingadozhat. A humn glikoproteinek htfle
monoszacharidot tartalmaznak. Kzlk a legjel entsebbek az oLigoszacharidlnc vgn elhelyezked N-acetil-neuraminsav, amely rendszerint
galaktzhoz, vagy N-acetil-galaktzaminhoz kapcsoldik. Ezenkvl a g likoproteinek sznhidrt
oldallncban g lukz, mannz, fukz s
N-acetil-glukzamin fordul el. Az o ldallncok
komponensei el szr "aktivldnak" s aztn kerlnek r az oldallncra. Az egyes "aktivlt"
nukleotidc ukrok kpzdst a 2-99. bra mutatja.
A sznhidrtoldallncra egyms utn kerlnek r a
komponensek. A k:lnbz glikozil-transzfer-

zok ltal katalizlt g likozi lc is lpsek a


Golg i-hlzat lumenben trtnnek, az UDPcukrok antiport-rendszereken keresztl transzporttdnak a citoszolbl a lumenbe. A nukleotidcukor belpshez a vonatkoz nukleotid kilpse
trsul.
A sznhidrtoldallnc a polipeptidlnc szerinjhez, treoninjhoz vagy hidroxilizinjhez 0-glikozidos ktssel, vagy aszparaginhoz N-glikozidos ktssel kapcsoldik. Ennek megfelelen
O-kttt s N-kttt glikoproteineket klnbztetnek meg. Egy fehrjnek tbb mint 30 o ligoszacharid-lnca lehet, amelyek hosszsga klnbz.

A glikoproteinek sznhidrtlnct specifikus


glikozid zok bontjk.
Proteogliknok azok a fehrjk, amelyek kovale nsen kttt glukzam inogliknokat (GAG) tartalmaznak. Tulajdonsgaik inkbb a poliszachari-

14 2

)) ))))))>H))))) >H>)))))))))))))))))))~))))H)))))))))) )U))))))))))))))))U))),.)))))))))))))))))) )) ))))))))')))))))))))))))))})H))H))))))) )))))))))U>u))))))))))))))))

dokra jellemzek, mint a fehrjkre. Rgebben


mukopoliszacharidoknak neveztk ket. A
proteogliknok 95%-a sznhidrt lehet, amely a
kvetkez glukzaminoglik nokbl ll: hialuronsav, kondroitin-szulft , keratn-szulft l, JI,
heparin, heparn-szulft, dermatn-szulft. A
GAG nem elgaz poliszaharid, amely ismtld
di-szacharidokbl pl fel. Az egyik alkot
aminoculcor D-glukzamin vagy D-galaktzamin,
a msik komponens uronsav (D-glukuronsav vagy
L-iduronsav). A hialuronsav kivtelvel szulftot
tartalmaznak O-szter vagy szulftszter formban.
A GAG a fehrjhez szerinen vagy treoninon keresztl 0-glikozidos ktssel kapcsoldik. A sznhidrt UDP-cukorrl kerl a fehrjre. Ezenkv l,
a g likoproteinekhez hasonlan, N-glikozid kts is
kialakulhat az Asn amid-N, illetve a GAG kztt.
A proteogl iknok szintzise az endoplazms
retikulumban trtnik, illetve a Golgi-hlzatban
fejezdik be. A GAG-Inc szintzise utn tovbbi
mdo tsok trtnhetnek, pldul szulfatls.

AN y AGCSE RE

A GAG lebontsa specifikus enzimek segtsgvel trtnik ltalban a lizoszomkban. A


lebontst endoglikozidzok, exoglikozidzok,
protezok, deacetilzok s szulfatzok katalizljk. A lebont enzimek rkld hinya a
GAG felhalmozdshoz vezet. Szmos ilyen
krkpet lertak, ezeket mucopolysaccharidosisoknak, illetve mucolipidosisokn ak nevezik. Ezeket a betegsgeket proteogliknok
tkletlen lebontsa sorn kpzd oligoszacharidok felhalmozdsa jellemz i a szvetekben. A derrnatn-, illetve beparn-szulft
lebontst katalizl hidrolzok hinya k:lnfle kros llapotokat eredmnyez, amelyek
slyos, hallos betegsgek lehetnek. Szellemi
visszamaradottsg s klnbz ms tnetegyttesek alakulnak ki. A mucopolysaccharidosis ritka, 30 OOO sz letsbl egy ilyen beteg
jn a vilgra.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai szrevtelekrt a szerzk ksznetet mondanak
Carz Tamsnak, Dr. Szikla K rolynak s Dr. Tretter Lszlnak.

.3.

A lipidek anyagcserje

dm Veronika

A lipidek olyan eltr felpts s funkcij


molekulk, amelyek kzs tulajdonsga, hogy vzben nem vagy csak nagyon rosszul olddnak, ezrt
szvetekbl csak apolros oldszerekkel vonhatk
ki. Az emberi szervezetben szmos fontos feladatot ltnak el, amelyek kzl a legfontosabbak:

Mennyisgileg kevsb, m az emberi szervezet


mkdse szempontjbl nem kevsb fontos a
szteroidhormonok, a zsrsavakbl keletkez msodlagos messengerek s meditorok, az epesavak
vagy a felletaktivitssal br lipidek szerepe.
(Oldkonysgi tulajdonsgaik miatt a lipidekhez
sorolhatk mg az A-, D-, E-, valamint a K-vitaminok is.)
Hidrofb tu lajdonsguk kvetkeztben a zsrok
legtbb funkcija (pl. membrnstruktra felptse), raktrozsa (trigliceridcseppek az adipocitkban) s szlltsa (lipoproteinek) a vizes
krnyezettl elklnlve, kompartmentekben trtnik.
A 2-100. bra a lipidek funkci szerinti felosztst mutatja.

O A metabolizmusban jtszott szerep; a zsrsavak

oxidcija a sejtek szmra energit szolgltat,


illetve a trigliceridek formjban a zsrok biztostjk az energiaraktrozs leggazdasgosabb
fonnjt.
6 A sejtmembrn felptsben meghatroz szerepet jtszanak. A membrnok alapszerkezete
egy lipidstruktra, amely a membrnok barrier
tulajdonsgt biztostja s megfelel kzegetjelent a fehrjk szmra.
, r~-~~.~-~-"~":..:~~- ,~"-~~' .~~!(1!! .. --~~-~-.::::..-:_,
.
.

TRlGLICERIDEK

FOSZFOLIPIDEK

2-100. bra. A legfontosabb lipidek s funkciik

.l'J. '._it...-:,~ ~.. :_-..;b:~~-~ . -~--~---~_.!..)l .. ~


1'

- , ..

LII?IDEK

GLIKOLIPlDEK

~~~~

::

;::.~ ~ ~

:"

.,

,',--:
~

KOLESZTERIN

SZTEROIDHORMONOK
EIKOZANOIDOK
VITAMINOK (A, D, E, K)

A. VA GCSERE

A legfontosabb zsrsavak
s jells k
A legtbb lipidtermszet anyag vagy zsrsavat
tartalmaz, vagy zsrsavakbl szrmazik. Kisebb
mennyisgben a zsrsavak nem szter fo rmban,
nagyrszt azonban komplexebb molekulk rszeknt, zsrsavszterekknt fordulnak el. A lipidek
kt legfontosabb funkcija szempontjbl is meghatroz a zsrsavak szerepe; oxidcijuk sorn a
sej tekben (elssorban a mj s izomszvetben) felzabadul energia ATP-szintzist eredmnyez, a
trig liceridek rszeknt a legfontosabb energiaraktrknt szo lglnak, a foszfolipidek (s szfingolipidek) rszeknt pedig meghatrozzk a membrnok felptst s szmos tulajdonsgt. Rszt
vesznek a glikolipidek, a prosztaglandinok s a
koleszterinszterek alkotsban is.
A zsrsavak egy sznhidrognlncbl s egy terminlis karboxiicsoportbl llnak, amelyet legegyszerbben a CH 3-(CH 2)n-COOH kplettel lehet
lerni. A sznhidrognlnc hossza klnbz lehet,
gy nknyes feloszts alapjn rvid sznlnc a
2- 5, kzepes sznlnc a 6-ll , hossz sznlnc a
12- 26 sznatomot tartalmaz zsrsav. A sznhidrognlnc hidrofb karaktere meghatroz a zsrsavak kt legfontosabb funkcija szempontjbL
Ez a tulajdonsg hatrozza meg a membrnokat
fel pt lipidekben a zsrsavak orientcij t, gy
vgs soron a membrnok alapszerkezett, s ez
teszi lehetv azt is, hogy a trigliceridekben az
energiaraktrozsnak egy gazdasgos s koncentrlt formj a valsul meg.
A zsrsavakban a sznatomokat tbbfle mdon
j ellhetjk, amelyekkzl a legltalnosabb a szmozs, a karboxiicsoport C-atomjt tekintve az
el s sznatomnak. Elterjedt mg a grg abc beti
nek a hasznlata, aho l az alfa-sznatom a karboxiicsoport melletti sznatomot jelzi, az omega
pedig az ettl legtvolabbit.

4
CH3-

(CH 2 ln- C H2 - CH 2 - CH 2 -

1
COOH

A zsrsavak ezen ltalnos kplete ketts ktst


nem tartalmaz, teltett zsrsavat mutat. A szervezetben j elentsgge l br zsrsavak egy rsze azonban egy vagy tbb ketts ktst tartalmaz, azaz
egyszeresen vagy tbbszrsen teltetlen. A szervezetben szintetiz ld zsrsavakban a ketts kts mindig cisz-konfigurcij , s ha a molekulban
egynl tbb ketts kts tallhat, ezek soha nem
egyms mellett, hanem hrom sznatomnyi tvolsgra helyezkednek el. A ketts ktst ltalban a
delta s egy szm jel li, amely megadja a ketts
ktsek pontos helyt is. A 16: l Ll9 teht a
palmitoleinsavat rja Le, amely 16 sznatomot s
egy ketts ktst tartalmaz a 9. s J O. sznatom kztt. A szervezetben el fordul legfontosabb zsrsavakat s jel lseiket az 2-5. tblzat mutatja.

2-5~

tblzat. A szarvezetben
legfontosabb zsrsavak
-~-

Zsirsav neve

palmitinsav
palmitoleinsav
sztearinsav
olajsav
linolsav
linolnsav
arachidonsav

elfordul

1Kett~ f

Catomok
szma

16
16
18
18
18
18

l 20

Ketts

ktsek
helyzete

ktsek l
szma

l~

2
3

69

w-7

L\9
L\9, 12
L\9, 12, 15
AS, 8, 11, 14

(1)-9
(o>-6
w-3
w-6

A t. s w jelek magyarzatt lsd a szvegben

A ketts kts helyzett megadha~uk az


omega-vghez viszonytva is, gy ngy olyan fontos csoport r hat le, melyek az 2-5. tblzatban
lthat "sz l " zsrsavakb l keletkeznek, de egymsba talakulni nem tudnak. A 20 sznatomot
tartalmaz arachidonsav pl. az ro-6-csoportba tartoz linolsavbl szintetizldik, nem keletkezhet
azonban a szintn 18 sznatomos, de az ro-9-csoportba tartoz olajsavbL
A zsrsavakban a ketts kts jelenlte megvltozta~ a a sznhidrognlnc mozgkonysgt, mely
telitett zsrsavakban egy flexibilis, lineris struktra. A teltetlen zsrsavak az eml s szervezetekben
cisz-konfigurciban fordulnak e l, ezrt a molekula hossztengelye megtrik.

LIPIDEK ANYAGC ERJE:

)))))))))))))))))))))))))>)))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))1)))))))1>)))))))

A szei-vezet szmra szksges zsrsavak rszben a bioszintzis sorn a szervezetben keletkeznek, rszben a tpllkkal elfogyasztott zsrsavakbl szrmaznak. Mivel a metabolizmus sorn
a zsrsavak jelentsen mdosulhatnak a szervezet,
illetve az adott sejt pillanatnyi ignyeinek megfelelen, a tpllkkal elfogyasztott zsrsavak sszettele nincs kzvetlen befolyssal a sejtek zsrsavsszettelre.
Kt szempontbl is meghatroz azonban a
tplJkban tallhat tbbszrsen teltetlen
zsrsavak mennyisge, valamint a teltett s teltetlen zsrsavak arnya. A bioszintzisben a
9. sznatomtl disztlisan nem tud ketts kts
kialakulni, ezrt linolsav (ro-6) s linolnsav
(ro-3) nem szintetizldik. Ezek az esszencilis zsrsavak, melyeket a tpllkkal kell a
szervezetbe juttatni, s amelyek szksgesek a
membrnalkot tbbszrsen teltetlen zsrsavak s az eikozanoidok szintzishez (lsd 6.4.
fejezet). Valsznleg ezek hinya magyarzza
azoknak a tneteknek egy rszt (dermatitis,
rossz sebgygyuls), amelyek tartsan zsrmentes ditn tartott egynekben alakulnak ki.

145

Egy, az Egyeslt llamokban fol ytatott vizsglat azt


mutatja, hogy a tpllkban tallhat tbbszrsen teltctlen s teltell zsrsavak arnya fontos tnyez a szrumkoleszterin-szint szablyozs ban is, ez utbbi
viszont a szvinfarctus szempontjbl meghatroz, n.
rizikfaktor. Az co-6-linolsav, amely nvny i olajokban
tallhat, el ssorban a szrumkolcszteri n-szintet cskkenti s kevsb befolysolja a trigliceridszintet, mg az
ro-3-linolnsav, a Lengeri halakban nagy mennyisgbcn
tallhat zsrsav, inkbb a trigli ceridszintet cskkenti, a
koleszterinszint lnyeges v ltoztatsa nlkl. Ezeknek a
rendkvl fontos v ltozsoknak a biokmiai mechanizmusa ma mg nem isme1t.

Acil-gliceridek. Trigliceridek
s az energiaraktrozs
A glicerin zsrsavakkal alkotott szterei az
acil-gliceridek, amelyek - attl fggen , hogy a
glicerin hny alkoholos OH-csoportja szterestett
- lehetnek monoacil-, diacil- s hiacil-gliceridek
vagy egyszerbb nven mono-, di- vagy trigliceridek (2-101. bra). A trigliceridek n. neutrlis
zsrok. Ha a glicerin l. s 3. sznatomjhoz kapcsold primer alkoholos OH-csoport kt klnbz zsrsavval alkot sztert, vagy csak az egyik
vesz rszt szterktsben, a molekula optikailag

L-triacil-glicerid

H2C- OH

l
l

HC - 0
H2C -OH

L-1 ,2-diacil-glicerid

2-101. bra. Acil-gliceridek. Az R; R 1; R2 a zsrsavak sznhdrognlnct jellik

2-monoacil-glicerid

146

>>>>>>>>>H>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>.,.H>>>>>>>.>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>~>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>H>>

aktv, a glicerin 2. sznatomja a kiralits centrum.


Az eml s szervezetekben ezek a vegyletek
L-konfigurciban fordulnak el.
A trigliceridek teltetlen zsrsav (pl. olajsav-) tartalma jelentsen befolysolja a zsrok olvadspontjt, a zsrok "kemnysgt" . A cisz-konfigurcival rende lkez te ltetlen zsrsavakban a ketts
ktsnl a lnc megtrik, gy a krnyez apolros
zsrsavlncokkal kisebb mrtk apolros (London-fle) klcsnhats kialakitsra van lehetsg.
A magasabb teltetlen zsrsav tartalom a zsrok olvadspontjt cskkenti, " lgytja" a zsrokat A teltett s teltetlen zsrsav arnya fajonknt eltr,
ugyanazon faj esetben is vltoz lehet a fldrajzi
helyt l s az vszakoktl fggen.
A monoacil-gliceridekben a glicerinnek vagy a
primer, vagy a szekunder alkoholos OH-csoportja
szteres tett, gy 1-monoacil-glicerid vagy a 2-10 l .
brn lthat 2-monoacil-glicerid fordulhat el . A
monoacil-gliceridek a zsrok felszvdsa sorn a
blhmsej tekben, illetve a lipidek intermedier metabolizmusa sorn keletkeznek.
Szintn a zsrsavak molekuln belli helyzete
alapjn klnithetnk eJ 1,2- s J ,3-diglicerideket. Ezek is rszben a lipidanyagcsere intermedierjei, rszben fontos szerepet jtszanak bizonyos
hormonok s neurotranszmitterek hatsnak kzvett ben.

ANYAGCSERE

A zsranyagcsere szempontjbl a trigliceridek


a legnagyobb jelentsgek, mivel triglicerid formban trtnik a zsrsavak raktrozsa s rszben
szlltsa is. A trigliceridek szintzise, raktrozsa
s mobilizlsa a zsrszvetben, az adipocitkban
trtnik. Az energiaraktrozs hatkonysgt kt
tnyez biztostja; rszben az, hogy a zsrsavak
ersen reduklt molekulk, rszben pedig az, hogy
hidrofb tulajdonsgak.

A zsrsavak
de novo bioszintzise
Az aceti/-CoA transzportja
a mitokondriumbl a citop/azmba
A zs.rsavak bioszintzise az emberi szervezetben
a mjban, a zsrszvetben, a laktl eml mirigyeiben s kisebb mrtkben a vesben, a sejtek
citoplazmjban trtnik. A szintzis kiindul
anyaga az aceti 1-CoA, amely a sznhidrtok, az
aminosavak s a zsrsavak lebomlsa sorn keletkezhet A zsrsavakba bepl acetii-CoA elssor
ban a sznhidrtok metabolizmusbl szrmazik,
teht kzvetlenl a piruvt-dehidrogenz-komplex
ltal katalizlt reakciban keletkezik. Ez az enzim
a mitokondriumban tallhat, ahonnan az acetil-

2-102. bra. Az acetilGoA transzportja a mitokondriumbl a citoplazmba, a zsrsavszintzis


helyre

acetil-CoA

'

~_5_---... ClTRT

------~~

HS-CoA oxlacett

CITRT~
ATP

acelii-CoA

ADP+ Pi

ATP:CITRT-LIZ

147

LIPIDEK A \ AGC. ERJE

CoA-na k el kell jutni a citoplaz mba, a zsrsavsziTitzis helyre. A molekul a koenzim -A rsze a
mitokondrium membr njn nem tud tjutni, az
acetilgyk pedig citrt romlba n transzpo rtldik .
A mitokon driumba n az acetil-C oA oxlacet ttal
citrtt kondenz ldik, ami a citromsa vciklusb an
alakulhat tovbb. A citrt citoplaz mba trtn
or, amikor az
transzportjra akkor kerl
a citrt s az
miatt
gtlsa
izocitrt-dehidrogenz
izocitrt felszaporodik. Az izocitrt -dehidro genz
gtlst a megnv ekedett koncent rcij ATP
okozza (lsd citrtkr), ami egyben annak a lehetsgt s szksg essgt is megtere mti, hogy az
energia zsr av formba n raktroz djon. A citoplazmban az A TP:citrt-liz enzim hatsra a
citoplazmatikus CoA felhaszn lsval, ATP energijnak terhre i mt acetii-C oA s oxlace tt keletkezik (2- 102. bra). Az oxlace tt visszake rl a
mitokondriumba (lsd l l O. o ldal).

A zsrsav szintz is elktelez lpse


s az acetii-C oA-kar boxilz szabl yozsa
A zsrsavs zintzis ben az elktelez lps a
malonii-CoA keletkez e acetil-C oA-bl az acetii-CoA -karbox ilz hatsra (2- 103. bra).
Az acetil-C oA-karb oxilz mkd se hasonl a
piruvt-k arboxil z enzimh ez; kofakto ra a biotin,
amely A TP energij nak terhre megkti a C02-ot,
kapcsol dik az acetils ez az "aktivl t"
CoA-hoz.
Az acetii-C oA ~ malonii -CoA talakul s azrt
kitntetett jelentsg, mert itt trtnik a zsrsavszintzis legfontosabb regulc ija. ln vitro az
acetii-C oA-karb oxi lz mkd shez citrtra van
szksg, ami az inaktv monomerekbl az enzim
aktv polimer formj nak kialakul st teszi lehetv. A citrt teht egyrsz t a szubsztr tot szlltja az

co2

2-103. bra. Maloni-C oA


keletkez se

l~

~o
CH3 - C - SCoA
acetil-Go A

enzim szmra , msrsz t, mint allosztr ikus aktivtor, serkenti az enzim mkd st. A citrt hatsa
in vivo is logikusn ak tnik ; az enzim aktivl shoz
akkor ll elegend mcnnyis g citrt rende lkezsre, amikor a sejt energia llapota megfelel az energia zsrsava kban trtn raktroz shoz.
inaktv
monome rek

aktiv
polimer

citrt

palmitoii-CoA
(malonii-Co-A)

Ugyanig y sszer, hogy a reakci termke , a


malonii -CoA s a zsrsavs zintzis vgterm ke, a
palmito il-CoA gtoljk az acetii-C oA-karb oxilz
enzimet , az aktv polimer kialakul snak gtlsa
rvn.
A metabol izmus ltalnos llapota , konkrt an a
vrcuko rszint hormon lis ton is befolys olja az
enzim mkd st. Az acetil-C oA-karb oxilzt a
cAMP-f gg protein- kinz foszfori llja ennek
kvetke ztben gtolja. A glukago n s az inzulin
ezen a mdon szably azza a zsrsavs zintzist : a
glukago n hatsra az enzim foszfori l ldik, azaz
amikor a vrcuko rszint cskken , a sejtekbe n nem
trtnik zsrsavs zintzis s energiar aktroz s. Az
inzulin akkor szekret ldik, amikor a szerveze t
,jllako tt", s ezzel ellentte s hats.
Mind az alloszt rikus, mind a foszfori lci-defo szforil cival trtn szablyo z azonnali vltozs t jelent a zsrsava k szintzi snek
sebess gben a metabol izmus pillanatn yi llapot nak megfelelen. A zsrsavs zintzi tarts alkalmazkod st a szervez et tpllts gi llapot hoz az
enzim szintzi snek vagyis mennyi sgnek vlto-

o --,

+ Hco;

7 ~
ATP

..

~ooc

ADP+P1

enzim: ACETIL-GoA-KARBOXIL Z

-CH2 -

c- scoA

malonil-GoA

148

>> ">> >H>>>>>>>>>>>>> >> >> >> >> >))>>> >>>>>H>n>>>> n>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >> >> >> >> >> >>>> >HH> >H>>>>>>>>>>>>>>>>HH>nn >UH) >>J>>>))))>> >H> >>

zsa biztostja: sznhidrtokban gazdag vagy zsrszegny trend az enzim szintzist fokozza, mig
tarts hezs vagy nagy mennyisg zsr fogyasztsa cskkenti az acetil-CeA-karboxilz mennyisgt.

A palmitinsav szintzise.
A zsrsav-szintz
A zsrsavszintzis kvetkez lpseiben megtrtnik a 16 sznatomos palmitinsav szintzise, a
tbbi zsrsav a palmitinsavbl alakul ki. A szintzis lnyege az, hogy a zsrsavlnc kt sznatomonknt hosszabbodik, s ezek a sznatomok az acetilCeA acetilcsoportjbl szrmaznak. Az el s
aceti l-CoA metilcsoportja lesz a palmitinsav
omega-sznatomja, a tovbbi kt sznatomos egysgeket a malonil-CoA adja, amelyben az acetilCeA metilcsoportja karboxillssal aktivldott. A
lnc felplse sorn azonban a malonil-CoA
dekarboxilezdik, gy a zsrsav minden sznatomja az acetil-CoA-bl szrmazik.
A szintzist egy rnultifunkcionlis enz imkomplex, a zsrsav-szintz vgzi. E mls sejtekbe n
ez az enzirnkomplex, kt azonosalegysget tartalmaz, amelyekben ht, klnbz enzimaktivitssal rendelkez fehrje kapcsoldik ssze.
Mindegyik alegysgen kt kitntetett SR-csoport
tallhat, amelyek az acetil- s az acilcsoportokat
ktik meg. Az egyik SE-csoportot a 4'-foszfopantetein tartalmazza, amely a pantotnsav szrmazka s megtallhat a koenzim-A-ban is
(2- 104. bra). A 4'-foszfopanteteint kt fehrjt
acil carrier proteinnek (ACP) nevezik, mert a zsrsavlnc az ACP-hez ktdve pl fel.

A'IYAGCSERE

A lnc indt a, az alacsonyabb rend szervezetektl eltren, emlskben gy trtnik, hogy az


acetilcsoport az acetil-transzferz enzimhez, a
malonilcsoport a malonil-transzferz enzimhez
ktdik. Az acetilcsoport innen tmenetileg egy
msik nevezetes Sl-I-csoportra, a kondenzl enzim (bta-ketoacil-szintz) cisztein Sl-I-csoportjra tevdik t, amely a tovbbiakban is kitntetett
szerepet jtszik majd.

+ enzim-SH ~ acetil-S-enzim +
CoA-SI-1
enzim : acetil-transzferz

O acetil-CoA

A malonil-CoA pedig tkerl a zsrsav-szintz


msik alegysgn tallhat ACP-SH csoportra.
6 malonii-CoA + ACP-SH ~ malonil-S-ACP +

CoA-SH
enzim: malonii-CoA-ACP-transz acilz (malonil-transzferz)
Ezt kveten kerl sor az acetil- s a malonilcsoport kondenzcijra, mikzben felszabadul
az a C02, amely az acetil-CeA-karboxilz reakciban beplt a molekulba. Ez a dekarboxilci fedezi a kt molekula sszekapcsoldshoz
szksges energit (ami gy vgl is az acetilCeA-karboxilz reakciban felhasznlt A TP energijbl szrmazik). A reakcit a bta-ketoacil-ACP-szintz (kondenzl enzim) katalizlja.
C)

malonil-S-ACP + acetil-S-enzim ~
acetoacetil-S-ACP + C0 2

- NH - CH2 -CH:?- C - NH -CH~- CH 2 -

ACP

pantotnsav
4'-foszfopantetein

2-104. bra. Az ACP-hez kapcsold 4'-foszfopantetein

ciszteamin

LIPIDEK ANYAGCSE R J E

)))))})))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))))))))))))))),.))))))))))))))))))))))))))))

A kvetkez hrom lps azt a clt szolglja,


hogy redukcik sorn kialakuljon a ngy sznatomos butiril-S-ACP (2-l 05. bra) . Ennek sorn e l
szr egy redukci trtnik, majd dehidratls s
jabb redukci, amelyekhez a hidragnt a NADPH
szolgltatja. A redukcik eredmnyekppen kialakul a ngy sznatomos zsrsavlnc s kezdrlbet a
kvetkez ciklus, amelyben ismt kt sznatommal hosszabbodik a lnc. Az jabb ciklus gy indul, hogy a ksz, ngy sznatomos zsrsav az
ACP-SH-csoportrl tkerl a bta-ketoacil-ACPszintz cisztein SR-csoportjra (analg az l. lpssei). Az ACP szabadd vlt SR-csoportja megkti
a kvetkez malonilcsoportot (analg a 2. lpssei) s ltrejn a kondenzci (analg a 3. lpssei), ami utn a most mr hat sznatomos lnc az

o
11

ACP-SH-csoporton maradva hat sznatomos zsrsavv redukldik (2-105. bra a, b s c reakcik).


1ly mdon, egymst kvet ht ciklusban alakul ki
a palmoil-S-CoA, arnibl egy tioszterz hatsra szabadul fel a palmitinsav.
A zsrsav-szintz modellje (2- 106. bra) alapjn
az enzimek sszerendezett mkdse gy kpzelhet el, hogy az egyik alegysg ACP-SH-csoportja
s a msik alegysgen a kondenzl enzim
SR-csoportja trben egymshoz kzel kerlnek s
gy lehetv vlik az acetil- (illetve a hosszabbod
aci!-) csoport s az ACP-n ktd malonilcsoport
kondenzcija. Az ACP-hez kapcsold 4'-foszfopantetein-rnolekula relatve hossz, mozgkony
lnca teszi lehetv, hogy a kondenzldott s az
ACP-n ktve marad lncrsz a msik alegysg re-

ACP -S -C-CH2 C-CH,a

~A1DI?lH+I4

~ NADP'
O

OH

ll

tk

toac AC? RE UKTAz

~-hidroxi-butirii-ACP

ACP - S -C-CH2- CH-CH3

~H,O

f3hidroxi-acii-ACP-DEHIDRATZ

o
ll

krotonii-S-ACP

ACP -- s - C - CH = CH-CH3

~ NADPH+ H+
c

~ NADP'

enoii-ACP-REDUKTAz

butiril-S-AGP

2-105. bra. Redukcis lpsek a zsrsavszintzisben

149

ISO

>)>)) ))) )))) )))))) )))))))))))) )))) ) ))))))))))))))))) )))) )) )))))))))))>)})))))) )))))))))) )) ))))))))))

)) ))))))))"'))) ) ) )))) )) >)))}) )) )))))) )))))))))))) )) )) )))) ))))>) )) ))))))

redukl
enzimek

malonil-transzferz
kondenzl enztm

ANYAGCSERE

ticszterz

/ff
~

,) !

l
l

l
l

l
l

ACP

1--

-ticszterz

kendenzlo enztm
malonil-tran szferz
acetil-transzferz

redukl
e nzimek

ALEGYSG ll

2-106. bra. A zsrsav-szin tz modellje. Az enzimkomple xben kt azonos alegysg van, me/yek mindegyike tartalmazza
a zsirsavszintzishez szksges valamennyi enzimei. A kt alegysg sszerendezett mOkdse kt zsfrsavlnc egyidej
felpftst
biztostja. Az AGP-hez (aci/ carrier protein) kapcsold 4'-foszfopantetein mozgkony lnca teszi lehetv, hogy
az SH-n ktd
csoportok kzel kerlhetnek mind a kondenzl enzimhez (nyil), mind a redukl enzimekhez (szaggatott nyil), amelyek
a msik
a/egysgen helyezkednek el

kondenzl
enzim

kondenzl
enzim

kondenzl

kondenzl
enzim

kondenzl

SH

C= O

C= O

C=O

C H3

CH2

CH 2

-----
lpesek

---.
co2

CH3

CH2
1-.o. :>.u o

CH2

malontl-CeA l
CH3
belpse

CH3

CH3

cool

C= O

C H2

C H2

CH2

C H2

CH2

C= O

C= O

C=O

C= O

l
l

fe l pl

"\co

..

SH

B B B B B
2-107. bra. A

onoen-a .!

coo

zsrsavlnc ,.ingaj rata" az ACP-SH s a ko nd enzl enzim-SH kztt

..

LIPIDEK ANYAG('. ERJE

)})))) > >>)))) ))l) >H >H) >>H)>))))>)n>>n))))))))>) )))) )) )))) )) )))) ))) ))) )))))) )) )) )) )) )) ))>)))))))))))>>>> )) >>))>))) >> >> >>))>H> h >U>))))))

dukl enzimeihez (domn ll) kzel kerlhet s


szubsztrtul zolglhat Minden ciklus vgn az
ACP-rl a reduklt aci !csoport tmenetileg a msik
alegysg kondenzl enzim Sl-I-csoportjra transzlokldik s az ACP-SH-csoport megktheti a
malonil-CoA-rl a kvetkez malonilcsoportot
(2-107. bra). Egy molekula palmitinsav szintzise teht az albbiak szerint foglalhat ssze:
8 acetil-CeA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP~
palmitinsav + 14 NADP' + 7 ADP + 7 P, + 7 H 20
+ 8 CoA
A NADPH forrsa

A zsrsavszintzishe z elengedhetetlen, hogy a


sejtekben elegend NADPH lljon rendelkezsre.
Ez elssorban a glukz direkt oxidcija sorn
keletkezik (lsd 2.2. fejezet). Emellett NADP+ redukcija ksri a citoplazmban az almasav piruvtt alakulst, amit az a lmasav enzim (malic
enzyme) katalizl (2- 108. bra). Almasav oxlecetsavbl keletkezik a citoplazmatikus maltdehidrogenz hatsra. gy vgssoron a zsrsav-szintzishez a szubsztrtot szllt citrt hozzjrul a szintzis egy msik komponensnek, a
NADPH-nak a keletkezshez is. Az almasav enzim ltal katalizlt folyamat reverzibilis, fordtott
irnyban malt keletkezst teszi lehetv piruvt-

bl, ami a citrtkr intermedierjeit ptl, n.


anapieretikus reakci (lsd 2.1. fejezet).
NADPH keletkezhet mg a citoplazmban az
izocitrt-dehidro genz ltal katalizlt reakciban.
Nem tisztzott, hogy in vivo mely ik reakci, milyen mrtkben vesz rszt a zsrsavszintzishe z
szksges NADPH ellltsban, valszn, hogy
ez a sejten belli egyb reakciutaknak is fggvnye.
A zsrsavszintzis sebessgl elssorban a mr
emltett acetil-CeA-karbox ilz szablyozsa hatrozza meg. Ezt egszti ki a zsrsav-szintz szintzisnek a szablyozsa, ami gyszintn a zsrsavszintzis tarts alkalmazkodst segti el.
Sznhidrtds vagy zsrszegny trend az enzim
mennyisgnek nvekedsvel jr, mg hezs
vagy zsrds tpllkozs az enzim szintzist cskkenti . Az acetii-CoA-karbox ilz s a zsrsav-szintz enzim mellett az A TP:citrt-liz, a glukz-6foszft-dehidroge nz s az almasav enzim is ezen a
mdon tud tartsan adaptldni a zsrsavszintzis
ignyeihez.

A zsrsavlnc elongcija
Mint az eddigiekbJ kitnt, a de novo zsrsavszilltzis vgtermke a 16 sznatomos teltett zsrsav, a palmitinsav. Ez a l l nhny kivtel van csak,

zsrsavszintzis

_/~

citoplazma

acetii-CoA

piruvt + HCO
l

NADPH+H

ll
l

: almasav

citrt

citrt ____/

AT~
liz

ISI

malt-dehidrogenz
oxlacett

l
l

--7---:?""-'\:::-----~ malt
NADH+H

2-108. bra. NADPH keletkezse az almasav enzim ltal katalizlt reakciban

NAD

enzim

szlunk. A szervezet szmra


szksges egyb zsrsavak - a tbbszrsen teltetlen zsrsavak kivtelvel - a palmitinsavbl alakulnak ki a lnc hosszabbtsval (ez az elongci),
illetve ketts ktsek kialaktsval (ez a
deszaturci ).
Az elongci vagy a mitokondrium ban, vagy az
endoplazms retikulwnban trtnik, sennek sorn
a zsrsavlnc kt sznatomos egysgekkel
hosszabbodik. A mitokondrium ban a kt sznatomos egysget az acetil-CoA, az endoplazms
retikulumban - ahol az elongci a legtbb vizsglt emls sej tben aktvabb, mint a mitokondriumban - a malonil-CoA szolgltatja. Ez utbbi
esetben a dekarboxilci val ppgy elvsz az a
C02 , ami a malonil-CoA keletkezseko r a molekuamelyekr l ksbb

Jba beplt, mint a de novo szintzisben. A kialakult bta-ketoacii- CoA redukcija is ugyangy
hrom lpsben, NADPH rszvtelvel trtnik,
mint a zsrsavak de novo szintzisnll ttuk. A klnbsg az, hogy a rszt vev enzimek klnllak
nem rszei egy enzimkomple xnek, tovbb,
hogy a hosszabbod zsrsav nem egy carrier fehrjhez ktve, hanem CoA-val aktivlt formban
(makroerg tioszterkts) vesz rszt a fo lyamatban. A mitokondrium ban a redukci ettl nmileg
e ltrenNADH s NADPH ignybevtel vel, lnyegben a bta-oxidci fordtott irny lpseiben trtnik, ahol az utols lpsben a F ADH
helyett NADPH vesz rszt a redukciban.
A legtbb sejtben az elongci sorn az endoplazms retikulumban palmitinsavb l sztearinsav

H~o~

deszaturz
hidroxi-sztearil enzim

2-109. bra. A zsrsavak deszaturcijb an rszt vev elektrontranszp ort-rendszer

LIPIDEK ANYAGCSER it JE

153

keletkezik, amit az albbiak zerint lehet sszefoglalni:

tett zsrsav arny kialakulsho z, annl kevsb


van szksg az endogn zsrsavak deszaturcijra, s ilyenkor a szteari l-CoA deszaturz aktivitsa cskken. A regulciban va l sz n leg az
enzimkomple x terminlis komponense, a deszaturz enzim a meghatroz.

palmiloil-GoA + malonil-GoA
2NADPH +H+

Speci/is zsrsavak, amelyek a zsrsavszintz reakciban keletkezhet nek

2NADP+
sztearii-GoA + GoA-SH + G0 + H 0
2
2

A teltetlen zsr avak kialakulsa, a deszaturci szintn az endoplazms retikulumban trtnik.


A cisz ketts ktsek kialakt ban NADP, 0 2 , tovbb hrom enzim vesz rszt - egy Oavoprotein, a
citokrm b5 s egy nem hem-vasat tartalmaz deszaturz - , melyek a mikroszmli s elektrontranszportlnc rszei (l 09. bra). A deszaturz
enzimek szubsztrtja, az aci i-CoA a deszaturzok
specificit tl fiiggen lehet teltett vagy teltetlen. A 69-deszaturz nak a sztearil-CoA a szubsztrtja, a msik hrom deszaturz, a 66-, 65- s
4-deszaturz ok a ketts ktst mr tartalmaz
zsrsavba visznek be tovbbi ketts ktseket a
mr meglv ketts kts s a ticsztcr kz.
Hangslyozni kell, hogy az w vg s a meglv
ketts kts kzlt egyik enzim sem tud ketts ktst kialaktani , azaz a 18:269,12 s a
18:369,12, 15 a szervezetben nem tud szintetizldni, amirt is az ember szmra ezek esszencilis
zsrsavak.
A deszaturci regulcija a szervezet aktul is
ignyeinek megfelelen mkdik. A mjban tallhat sztearii-CoA deszaturz enzim aktivitsa hezsben jelentsen cskken, mg a tpllkozs
megindul a utn fokozdik. Ez utbbi llapotban
alakulnak ki a teltetlen zsrsavak olyan mennyisgben, ami biztostja a membrnlipid ek optimlis
fluidit t. A deszaturcitjelentscn befolysolja
a tpllkban tallhat teltetlen zs rsavak mennyisge is. Minl nagyobb mrtkben jrul ez hozz
az optimlis fluiditshoz szksges teltetlen/tel-

A zsrsavak de novo szintzisnek vgtermke az


esetek tlnyom tbbsgben a palmitinsav, melybl mint lttuk, utlagos mdosts sorn alakulnak ki a szervezetben jelentsggel br egyb
zsrsavak. Nhny specilis e etben azonban ettl
eltren is ltrejhetnek zsrsavak, mgpedig a
zsrsav-szint z lta l katalizlt reakciban. A palmitinsavnl rvidebb sznlnc zsrsavak tallhatk a l egk l nbzbb llatokban keletkez tejben. Valsznleg igaz az emberi zervezetre is,
hogy az emlmiri gyben a zsrsav-szint z rvidebb
sznlnc zsrsavakat is kpes szintetizlni , mgpedig gy, hogy a lnc lehasad az aci l carrier proteinrl mg aze l tt, hogy a 16 sznatomos lnc kia lakult volna. Ezt a lehastst egy szelubilis ticszterz vgzi, amely hormonlis szablyozs alatt
l l.
Egy msik lehetsg az elgaz sznlnc zsrsavak szintzise. Ezek a zsrsavak a magasabb rend szervezetekbe n specilis funkcikat szalglnak
(pl. az izzadsgmirigyekben termeld viasz). A
legtbb elgaz sznlnc zsr av a teltett egyenes
sznlnc zsrsav metillt sznnazka, amelynek
szintzist a zsrsav-szint z vgzi. Amikor a malonil-CeA helyett a metil-malonii -CoA a szubsztrt,
a zsrsavba egy metilcsoport pl be a 2-J 10. brn lthat mdon.
Ezek a reakcik szmos sejtben megtrtnnek ,
csak tbb nagysgrendd el lassabban, mint amikor
malonil-CeA a szubsztrt. Az elgaz sznlnc
zsrsavak keletkezst va lsz nleg az hatrozza
meg, hogy a szubsztrtok, azaz a malonil-CeA s a
metil-malonii -CoA milyen arnyban llnak rendelkezsre. Fokozdik az elgaz sznlnc zsrsavak szintzise akkor, amikor a malonil-CeA
mennyisge cskken, ami szmos szvetben a
malonil-CoA- dekarboxilz enzim hatsra bekvetkezhet Patolgis krlmnyek kztt is, pl.

154

>>>>>>>H> ,, >> >> >>>>>>n n >HH>>>>> >> >H~ 'n>>> >H> >H>>>>> >H>>> >HHUu> .-.)>n>>>>>>>>>H>>> >> >> >> >>>> >>>>>n>>>>>>>>UU>u >H>>>>> >>>>>H>>>>>>>

i\ 'JYAGCSERE

2-11 O. bra. Elgaz sznlnc


zsrsavak
keletkezse
a
zsrsav-szintz reakciban

~o
CH3 - (CH2)., - C - S- ACP

O CH3

metil-malonil-CoA

CH3 - (CH2)n- C-CH-C - S-ACP + C0

l
l
l

+ CoA-SH

redukcis lpsek

+
B 12-vitamin hinyban eme lkedhet a metil-malonil-CoA mennyisge, ami az elgaz sznlnc
zsr avak keletkezsnek fokozdshoz vezet.

cerideket szintetizlni, azonban Jegnagyobb


mennyisgben a mjban s a zsrszvetben keletkeznek. A szintzis aktivlt zsrsavakbl s
glicerin-3-foszftbl trtnik.

A trigliceridek szintzise
s raktrozsa

A zsrsavak aklivlst az endoplazms retikulumban vagy a mitokondri umok kls membrnjban az acii-CoA-szintet z (tiokinz) vgzi
(2-ll l . bra). A reakc i kt lpsben trtnik,
amelynek sorn elszr egy acil-adenilt interrne-

A szervezetben a zsrsavak trigliceridek formj ban raktrozdnak. A legtbb szvet kpes trig li-

-Co

sztntetaz

~o
CH3-

(CH2)0 -

C- S - CoA + AMP -+ PP,

acii-CoA
zsrsav

rszreakcik:

~o
l.

R -C

~o
+ATP

. "ozsJrsav
R- C-

AMP

+ PP, (

+ CoA-SH

#o

'
fl'
R- C- Sacii-CoA

2-111 . bra. A zsrsavak akt ivlsa

-<,)

acil-adenilt

~o
2.

R - C-AMP

C oA

+ AMP

LIPIDEK ANYAGCSERJ E

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))) ~)))))))))))))))))) )))))))))))) )))))))))))))) )))))))))) ~ )))))))))) ))\))))) )) ))>> ))))))" )))))))) ))

Ha a glicerin egyik prime r a lkohol O H-csoportjt foszforsa v szte resti, a molekula kirlis lesz. A konfigurci egyrtelm lershoz a glicerin sznatomjait n. "sn" (stereospecific numbering) szmoz . a l ltjuk cl.

dier keletkezik, mikzben az A TP-r l p irofoszft


hasad Je. A koenzim-A SH-csoportja az enzimhez
szarosan ktd aci l-adenilttal reagl s ltrejn
az aktivlt zsrsav, az acil-CoA (2-111. bra),
amelyben a zsrsav nagy energij ticszterktssel kapcsoldik a koenzim-A-hoz. Az aktivls
rszreakcii reverzibilisek, irreverzibiliss az teszi
a reakcit, hogy a pirofoszfatz hatsra a PPi
(inorganikus) foszftokra hidrolizL Ez a mechanizmus nemcsak a zsrsavak aktivlsban, hanem
szmos egyb bioszintetikus folyamatban biz tostja azt, hogy a fo lyamat iiTeverzibilis legyen. Az
acil-adenilt intennedier keletkezse gyszintn
ltalnos mechanizmusnak tekin thet a karboxilcsoportok aktivlsban, ez trtnik pl. a fehrjeszintzisben felhasznld aminosavak esetben
is.
A trigliceridek szintzisben az aktivlt zsrsav
vagy a dihidroxi-aceton-foszfthoz, vagy a glicerin-3-foszfthoz kapcsoldik. A dihidroxi-acetonfoszft mind a mjban, mind a zsrszvetben a glukzbl a glikolzis sorn keletkezik, s ebbl
NADH-val trtn redukcival a glicerin-3-foszft-dehidrogenz hatsra alakul ki a glicerin-3foszft (2-112. s 2- 113. bra).

1l H20 H
Ho -

2c

o
ll

H 3c-o - P- o2

l
o-

A szcrvezctbcn a g licerin-3-foszftL-konfigurciban fo rdu l el, gy a belle szrmaztathat valamennyi kirlis


lipidmolekula L-konfigurcij .

A mj ban egy msik l ehetsg is van a


glicerin-3-foszft kialakulsra, mgpedig a glicerinbl a glicerin-kinz hatsra. Ez az enzim a zsTszvetben hinyzik, gy ott a glicerin-3-foszft
kizrlag a glukzmetabolizmusbl szrmazik
(2-113. bra).
A trigliceridek szintzise sorn (2-ll 4. bra)
el szr lizofoszfatidsav keletkezik az aktivlt zsr-

2-112. bra.
Glicerin-3-foszft
keletkezse
a mjban

glicerin-Pdehidrogenz

\_~/

ADP,
glicerin-kinz
ATP

glicerin/

155

156

ANYAGCSERE

Lglikolizis J

......_=-- glukz ----====- dihidroxi-aceton-P - ---


j gli~erin-P. dehidrogenz

INZULIN

/ E)
;.
LIPOPROTEINLIPZ

r-- -- --..
TRIGLICERID
(VLDL,
kilomikron)

GLICERIN-3-FOSZFT

~------~-----~
TRIGLICERID

2-1 13. bra. A triglicerid ekbe

NADH+H

be p l

glicerin-3-foszft s a zsrsavak forrsai az adipocitkban

acii-CoA

acild1h drox
ceton-P-redukt,

tr~ n~

glicerin-3-P

lizofoszfatidsav
acii-CoA
ac1ltranszferz
CoA-SH
"' --- ---- FOSZFATIDSAV

"'

","'"'

komplex lipidek
szintzise

foszfatz

',,,

aciltranszferz

TRIGLICERID

2-114. bra. Triglicerid ek szintzise

~o

' ---------- DIGLICERIO

H21
C-0-C-R

acilCeA
CoA-SH

O
~
R -C-O-CH
2

H2C -OH

LIPIDEK ANYAGC ERJE

savbl s a glicerin-3-foszftbl vagy egy aci ldihidroxi-aceton-foszft intermedieren keresztl


dihidroxi-aceton-foszftbl. A lizofoszfatidsavat
egy tovbbi aktivlt zsrsav szteresiti s kialakul a
foszfatidsav, ami kulcs intermedier ms lipidek
szintzisben is. A foszfatidsavrl a foszfatidsav-foszfatz hatsra a foszftcsoport hidrolizl
s diglicerid keletkezik, am i vgl egy harmadik
acil-CoA-val trigliceridd alaku l.
A blhmsejtekben a trigliceridszintzis sorn
nem keletkezik foszfatidsav, mivel a bllumenben
az emszts eredmnyekppen 2-monoacil-glicerol keletkezik s abszorbe ldik a rnucosasejtekbe,
ahol is aci l-CoA-val elszr l ,2-diglicerid, majd
triglicerid alakul ki (lsd A zsrok emsztse s felszvdsa cm alfejezetet).
Bizonyos trvnyszersget mutat a klnbz
zsrsavak helyzete a glicerin hrom sznatornjn.
Az els sznatomon ltalban teltett zsrsav,
gyakran palmitinsav, a 2. sznatomon teltetlen
zsrsav tallhat, a 3. sznatomon brmelyik e l
fordulhat. A trigliceridekbe bepl zsrsavak milyensgt s helyzett valsznilleg rszben az
aciltranszferzok specificitsa, rszben pedig az
hatrozza meg, hogy az aci l-CoA kszletben milyen arnyban tallhatk a klnbz zsr avak.
A trigliceridek szintzise, mint lttuk, nmileg
eltr lehet a mjban s a zsrszvetben, tovbbi
sorsuk pedig marknsan klnbzik e kt szervben.
A mjban a szintetizlt triglicerid lipoproteinekbe, elssorban a very low density lipoprotein-be (VLDL) pl, amely a keringsbe kerl s
szlltja a lipideket a perifris szervekhez (lsd
ksbb).

A zsrszvet (n. "fehr" zsrszvet) a trigliceridek szintzisre, raktrozsra s mobilizlsra


specializldott szvet. A szintzisben a gl icerin-3-foszft kizrlag a glukzanyagcserb l
szrmazik, s a bepl zsrsavak egy rsze is glukzbl szintetizldik az adipocitkban (2-113.
bra). A tbbi zsrsavat trigliceridek formjban
lipoproteinek (VLDL, kilomikron) szlltjk a
zsrszvetbez, ahonnan a kapiJlrisok endothelsejtjeinek felsznn tallhat lipoprotein-lipz szabadtja fel a zsrsavakat (lsd ksbb), s ezt az
adipocitk felveszik. A sznhidrt-elltott sg teht
komplex mdon hatrozza meg a trigliceridek keletkezst s raktrozst. A glukz-elltottsgtl

157

fgg a g licerin-3-foszft keletkezse s mint lttuk


a zsrsavak szintzise is (lsd acetii-CoA-karboxilz szablyozsa). A zsrszvet - szemben a
mjjal - g lukzt csak inzulin jelenltben kpes
felvenni , s inzulin aktivlja a lipoprotein-lipzt is,
ami a trigliceridekben ideszlltott zsrsavakhoz
hozzjuttatja a zsrszvetet (2-113. bra). Bsges
sznhidrt-elltottsg esetn teht a zsrszvet
triglicerideket szintetizl s ezeket az adipocitk
citoplazmjban raktrozza. A szervezet fehrjket, illetve aminosavakat gyakorlatilag oem raktroz, sznhidrtot is csak korltozott mennyisgben, jrszt csak a mj s izomszvetben, glikogn formjban . Ezzel szemben a zsrokat tartsan, nagy mennyisgben, egy erre specializldott
szvetben tudja raktrozni. A metabolizmus regulcii gy mkdnek, hogy a sznhidrtokkal elfogyasztott felesleges energia zsrsavakba, majd
trigliceridekbe pl be. Ez a raktr jelenti a szetvezet legfontosabb energiatartalkt, ahonnan a zsrsavak, a szervezet ignyeinek megfelelen mobilizldnak. A trigliceridek flletideje nhny nap,
ami azt mutatja, hogy a zsrszvetben folyamatos
s intenzv triglicerid-szintzi s s -lebonts folyik.
Amikor a zsrszvetben tlzott mrtkv vlik a
zsrok felszaporodsa, kialakul az obesitas (el hzs), amelynek sorn az adipocitk szma s az
egyes adipocitk mrete egyarnt megn.

Lipolzis - a raktrozott zsrsavak


mobilizlsa a zsrszvetbl
Ahhoz, hogy a raktrozott zsrsavak eljussanak a
szervekhez s energit szolgltassanak, elszr a
zsrszvetben ki kell szabadulniuk a trigliceridraktrbL A trigliceridek hidrolzist lipzok vgzik, amelyek a triglicerideket zsrsavv s
glicerinn alakitjk. A glicerint a zsrszvet nem
tudja hasznostani, mivel hinyzik a glicerin-kinz
enzim. A glicerin az adipocirkbl kidiffundl, a
vrkeringssei a mjba szlltdik, ahol glicerin-3-foszftt alakul. Itt vagy trigliceridszintzisre hasznldik, vagy dihidroxi-aceton-f oszftt
alakul a 2-1 12. brn bemutatott reverzibilis reakciban vagy a glikolzis, vagy a glukoneogenezis folyamatba kapcsoldik. A felszabadul
zsrsavak az adipocitk membrnjn tdiffundlva
a vrplyba kerlnek, ahol azonnal albuminhoz

158

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))})))>))))))))))))))))))))))))))))).. ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))

ktdnek s szabad (nem szterestett) zsrsavknt


(FFA; free fatty acid) szlltdnak a szervekhez.
A trigliceridek mobilizlsban meghatroz
szerepe van annak a lipznak, amelyik az el s zsrsavat felszabadtja, ltalban a glicerin els vagy
harmadik sznatomjrl. Ez az enzim hormon lis
szablyozs alatt ll, s megklnbztetend a msik kt zsrsavai lebast enzimtl (diglicerid-lipz
s monoglicerid-lipz) a bormonszenzi tv lipz
elnevezst kapta. Ennek az enz imnek a regulcija
biztostja, hogy a keringsben mindig legyen elege nd mennyi sg zsirsav a szervek ell tshoz.
Zsrsavak mobil izldnak a zsrszvetbl, amikor
a vrcukorszint cskken, gy tkezsek kztti id
szakban, hezs alatt, valamint tarts fizikai s
pszichs ignybevtel sorn. Ezzel szemben tkezsek utn, lland, bsges tpllkbevitel mellett, testi s lelki nyugalo mban a zsrsavak nem

ANYAGCSERE

mobi lizldnak, hanem ppen ell e nkezleg,


trigliceridraktrba plnek be. A folyamatot a
2-l 15. brn lthat mdon hormonok szablyozzk. Az adipocitk membrnjban receptorok ktik a szimpatikus neurotranszmitter noradrenalint,
illetve szmos, a vrben kerin g hormont
(glukagon, adrenalin), aminek kvetkeztben aktivldik az adenilt-ciklz, cAMP keletkezik s aktivldik a cA MP-fgg protein-kinz. Az
adipocitkban a cAMP-fgg protein-kinz egyik
szubsztrtj a a hom1onszenzitv lipz, ami
foszforilci hatsra aktivldik s elindtja a
trigliceridek hidrolzist. Az enzim foszfatzok hatsra defoszforilldik s inaktivldik, amikor a
vrben emelkedik a glukz, illetve az inzulinkoncentrci.
Stimulljk a lipolzist egyb hormonok is, mint
pl. a kortikoszteroidok, a tiroxin klnbz n-

inaktv protein-kinz A

akt~::kinz

inaktv -----.
aktv
hormonszenzitv
~ hormonszenzitv digliceridlipz
z
lipz
.

triglicerid

yl

-J

diglicerid - r

zsrsav

zsrsav

szabad zsrsav (FFA)


albuminhoz ktve

SZERVEKHEZ
2-115. bra. Zsrsavak m obilizlsa a zsrszvet trigliceridraktrbl

MJBA

LIPIDEKANYAGCSERJE

vekedsi honnonok, amelyek azonban az enzimek


mennyis gt nvelik s ezrt hatsuk lassbb s
hosszan tartbb.

zsrsavat vagy ketontest eket oxidl az energiaszksgle t fedezsr e.


A sej tekbe kerlt zsrsav elszr koenzim- A-val
aktivld ik pontosan olyan mdon, ahogy a
trigliceridszintzis trgyalsnl lttuk (2-1 11 .
bra), s ennek sorn aktivlt zsrsav, acil-CoA keletkezik. A z aktivls az endoplaz ms retikulum ban vagy a mitokond rium kls membrn jban
t1tnik, az oxidci he lye pedig a mitokond rium
matrixa, ahov az aktivlt zsrsavna k be kell jutni.
Mivel a mitokond rium bels membrn ja a koenz im-A molekul ra nem tjrhat , egy carrier m
kdik a membrn ban, ami a zsrsavat bejuttatja a
mitokond rium belsejbe. Ez a specilis carrier a
karnitin, amelynek alkoholos OH-csop ortjhoz
kapcsol dik a zsrsav a CoA-rl (2- 116. bra). A
reakcit a kamitin-a ciltranszf erz J. katalizlj a,
amely a mitokond rium bels membrn jnak citoplazmatik us oldaln tallhat (2- 11 7. bra). Az
aci l-kamitin a rnitokond riummatr ixba transzportldik egy karnitinmolekulr t cserbe. A bel
membrn bels felsznn egy msik enzim, a
karnitin-a ciltransz ferz ll. visszaala ktja az acilCoA-t, a mitokond rilis CoA felhaszn lsval. A
szabadd vl kamitin azon a cseretran szporton
keresztl jut vissza a citoplazm ba, amely az aci lkamitint a mitokond riwnba juttatja, az aci i-CoA

A zsrsavak oxidc ija


A keringsben jelen l v zsrsavak - a zsrszvetbl szrmaz szabad zsrsavak s a lipoproteinekb l a lipoprote in-lipz hatsra keletkez
zsrsavak egyarnt - a membrn okon tdiffund lva a sejtekbe kerlnek, ahol oxidldn ak s energit szolgltatnak. A klnbz szervek nem azonos
mrtkben kpesek zsrsavak at felhaszn lni; az
idegszve t, a vrsvrt est, a rnellkvese velllo
mnya egyltal n nem hasznostja a zsrsavak at,
mg a szvizom s a harntcs kolt izomzat szmra
a zsrsavak nagyon jelents energiafo rrst jelentenek. A zsrsavak felhaszn lsa termszetesen a
metabolizmus llapottl is fiigg. Jllakott l lapotban, amikor a sejtek elssorban sznhidr tokat
oxidlnak, a feleslege t pedig raktrozz k, nem folyik zsrsav-o xidci. tkezsek kztti idszak
ban, tarts fiz ikai munkav gzs kzben s
klnsen hezsbe n a zsrsav-o xidci jelents
ge megn. Hosszan tart hezsbe n a legtbb sejt

CH3

l+
CH -N 3
l

CH3

l
l

~o

CH - C-CH -COOH
2

R -C-S-C oA

OH

---- --- -.1

amilln

CH3

l.
l
CH -N -CH -C-CH 3
l
2
l
2
CH3

l
C= O
l

acil-karnit i n
2-116. bra. A karnitin-ac iltranszfer z ltal katalizll reakci

COOH

+ CoA-SH

160

)))) >H))))))J)) n >)) ) >))> >>

>> >)>) )))))) >>)))))))) >>))'')))) >))))) )))) >>>>)))))))))))))))) ))1))))) )) )))) )))) )) )))))U) ))>>))))))))>))))) )))))))))> >> ) ))>)))) )>)))))) >> >>))

ANYAGCSERE

ZS IRSAV

ATP
CoA-SH
AKTIVLS

AMP+PPI

l a~i i~ CoA l

malonii-CoA "
J

CITOPLAZMA

~RNITIN-ACILTRAN;ZFE;RZJ

CoA-SH

MITOKONDRIUM
BELS MEMBRN

c 1-KARNITIN

KARNITIN

CoA-SH
~-oxid ci

MITOKONDRIUM

2-117. bra. Zsrsavak transzportja a citoplazmbl a m itokondriumba

pedig a mitokondr iumban kszen ll az oxidcira


(2-1 17. bra).
A karnitin-aciltranszferz enzim hi nyban a zsrsavak nem j utnak el aL oxidci helyre s lehetetlenn
vlk a zsrsavak felhasznlsa. Az ilyen egynekben a
fjda lmas izomgrcsk mr kora gyermekkorban megjclennek izommunka sorn, hezsben vagy zsrds tkezs utn, vagyis azokban az llapotokban. am ikor a
harntcsko lt izom norm Jisan zsrsava kat getne. Az
enzimdefektus nem rin ti az izmok egyb anyagcsere-folyamatait s a rv id vagy kzepes lnchosszsg
zsrsavak gctst scm, mivel ezek mitokondrilis
transzportjhoz ka rnitinre nincs szksg.

A pros sznatomszm zsrsavak


oxidcija
A mi tokondriumban a zsrsavak a bta-oxid ci
sorn bomlanak le, ciklusonk nt kt sznatommal
rvidlnek, mikzben egy acetii-CoA, egy FADH 2

s egy NADH+H ' keletkezik. A 2-J 18. brn a


palm itinsav lebomlsnak els ciklusban a bta-oxidci ngy egymst kvet lpse lthat.
Az el s lps oxidci, melynek sorn kialakul az
alfa- s bta-sznatom kztti ketts kts, amely
transz konfigurcij, s kzben FADH 2 keletkezik. A reakcit katalizl acil-CoA-dehidrogenz
tbbfajta enzimet jelenthet, amelyek klnbz
hosszsg zsrsavlncra specifi kusak. gy elkln thet hossz sznlnc acil-CoA-dehidrogenz,
kzepes sznlnc acil-CoA-dehidrogenz s rvid sznlnc acii-CoA-dehidrogenz. A msodik
lps hidratls, ami a transz konfigurci kvetkeztben L-konfigurcij ~-bidroxi -acil-CoA-t
eredmnyez. A sztereospecifits azrt fontos, mert
a kvetkez lpsben az oxidcit katalizl
dehidrogenz enzim az L-izomrre specifikus. Ebben a lpsben NADH + H keletkezik s megtrtnik a bta-sznatomon az oxidci (innen a
bta-oxidci elnevezs). Az utols lpsben
tiolzis trtnik, amelynek sorn jabb CoA bel-

LIPIDEK

:\'YAGCSERF.JE

)U))) )))) )) )))) )))) )))))))))) )))) )))))) )))))))) )))))) )))) )))))))) )) )) )) )))))H)))))))))))))))>)))))}) n )) U>))n >>

>))) >> >>>>>UH>)UU))H) >> >) >>

J6 l

L-ij-hidtOXIacii-CoA

~ ~-hidroxi-acI-CoA- ~
dehidrogenz

~-ketoaci l -CoA

rHS-CoA

acetii-CoA-aclltranszferz
Jl-ketottolz

~o
CH3 - C - S -CoA

acii-CoA

acetil-GoA

2-118. bra. A zsrsavak bta-oxidcija

psvel acetil-CoA hasad le, s gy kialakul a most


mr kt sznatommal rvidebb aktivlt zsrsav. Az
utbbi hrom enzim a zsrsavlnc hosszsga
szempontjbl szle specifits. A tiolzissel keletkez kt sznatommal rvidebb acil-CoA egy
jabb bta-oxidcis ciklusban a lakulhat tovbb.

A bta-oxidci lpsei hasonlak a zsr av de


novo szintzis fordtott irny lpseihez, azonban
att l mgis marknsan e ltrek.
O

Mindenckeltt,

ms kompartmentben trtnnek; a zsrsavszintzis a citoplazmban, az oxidci a mitokondriumban folyik.

162

>>>>>>>> >HH>>>>>>>>>>> >HHH> >> >> >> >> >>>> >>>H>>>>>>>n>> >> >> >>>>>> >>>> >> >> >> >> >> >> >>>>>>>>>n>>>>>>>>>n>>>>))>>>H>>>>u>>H>

O A zsrsavszintzisben a folyamat ACP-hez, az


oxidciban koenzim-A-hoz ktve trtnik.
C) A szintzisben a redukcikban NADPH, az oxidciban a FAD s a NAD a kofaktor.
O A szintzisben D-hidroxi-, az oxidciban
L-hidroxi-intermedier keletkezik.
0 Vg l pedig a szintzisben kzvetlenl a
malonil-CoA vesz rszt, mg az oxidciban
acetil-CoA keletkezik.
A palmitinsav teljes lebontshoz ht egymst
ciklu ra van szk:sg, amelynek vgeredmnyekppen 8 acetil-CoA, 7 FADH 2 s 7 NADH
+H + keletkezik. Tekintve, hogy egy acetil-CoA
molekula eloxidlsa 12 ATP szintzist eredmnyezi (lsd 2.1. fej ezet), valamint, hogy egy
FADH 2 visszaoxidlsa 2, mig egy N ADH- 3 molekula ATP szintzist eredmnyezi, a palmitinsav
oxidcija sorn keletkez ATP-molekulk szma: 8x l2 + 7x.2 + 7x3 = 131 , viszont le kell vonni
az aktivls sorn fe lhasznlt kt makroerg foszftkts miatt 2 ATP-t. Vagyis a palmitinsav-molekula teljes oxidcija moleku lnknt 129 A TP
keletkezst teszi lehetv.
Mindezideig nem ismert, hogy a zsrsavak bta-oxidcijnak regttlcijban valamelyik enzimnek kitntetett szerepe lenne. Valsznbbnek
ltszik, hogy az oxidci attl fgg, hogy a
szubsztrtok s kofaktorok milyen mctkben llnak rendelkezsre, illetve a keletkez aceti l-CoA
milyen sebessggel tud eloxidldni a citromsavciklusban. Fontos regull szerepe van a malonii-CoA-nak, ami gtolja a karnitin-acil-transzferz l. enzimet (2- l 17. bra), ezltal megakadlyozza, hogy a zsrsavak eljussanak az oxidci helyre. Minthogy a malonil-CoA a zsrsavszintzis
intermedierje, ily mdon meggtolj a, hogy a sejtben egy idej leg zsrsavszintzis s -lebornls trtnjen, vagyis a citoplazrnban szintetizld
zsrsavak a mitokondriumba jussanak s eloxidldjanak.
kvet

A zs rsavak bta-oxidcijnak krosodst okozza az


a nemrgiben felfedezett rkl d enzmdefektus,
ame lynek lnyege az acii-CoA-dehidtogenz elgtelen
mkdse. Attl fggen, hogy melyik dehidrogenz
rintett, klnbz hosszsg zsrsavak oxidcija krosodhat; a leggyakoribb a kzepes hosszsg acilCoA-dehidrogenz e lgtelensge. A tnetek tbbnyire

ANYAGCSERE

tbb rig tart hezst kveten j elentkeznek, ltalban


mr az els kt letvben, hnys, letargia, gyakran coma formjban. A zsrsav-oxidci gtlsa kvetkeztben ketontestek scm keletkeznek, az izmok csak glukzt
getnek, am kvetkezmnyes hypoglykaemihoz vezet.
A kzepes sznlnchosszsg zsirsavak alternatv ton
alakulnak t, rszben az omega-sznatomon oxidldnak s kzepes hosszsg dikarbonsavak jnnek ltre.
rszben glicinnel s karnitinnel sztereket alkotnak,
amelyek a vizeletben megjelennek s a diagnzis megllaptst teszik lehetv. Hosszan tart hezs elkerlsvel a metaboli kus kompli kck elkerlhctk s az
rintett egynek egyenslyban tarthatk.

A pratlan sznatomszm s a teltetlen


zsrsavak oxidcija
A szervezetben eloxidldnak - br lnyegesen
kisebb rnennyisgben, mint a teltett, pros sznatomszm zsrsavak - a pratlan sznatomszm
s a teltetlen zsrsavak is. Ehhez a bta-oxidci
enzimjein kvl nhny ki egszt enzimre is szksg van.
A pratlan sznatomszm zsrsavak oxidcija az utols ciklusig ugyangy trtnik, mint a
palmitinsav oxidcija (2-1 18. bra). Itt azonban
nem acetii-CoA, hanem a hrom sznatomos propionil-CoA keletkezik. A propionil-CoA-bl
karboxillssal metil-malonil-CoA keletkezik
(2-l 19. bra). A propioni i-CoA-karboxilz, csakgy, mint minden karboxi lz, biotin kofaktorral
mkdik. A metil-maloni l-CoA a sznatomok trendezdsve l a metil-malonil-CoA-mutz hatsra szukcinil-CoA-v alakul, ami belp a citromsavciklusba.
A metil-malonil-CoA-mutz mkdshez
B ,2-v itaminra van szksg, melynek hinyban
ez a reakci nem trtnik meg s propionsav s
metil-malonsav jelenik meg a vizeletben. A
mutz enzim veleszletett hinya okozza az
rkld metilmalonsavas acidaemit s
acidurit, melyben meti lmalonsav szaporodik
fel a vrben s jelenik meg a v izeletben.
A teltetlen zsrsavak oxidcijt is nagyrszt a
bta-oxidci enzimei vgzik.

LIPID EK ANYAGCSE RJ E

>>n>l>>>>>>>>>~l>n>>>>l>>>>ll>>>>>>>nnn>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)))l>)>>>>>>>>>>>l>l>>>> >>>>>>n>>>>)>))nHn>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>

163

~o
CH3 - CH2 - C - S- CoA
propionlr CoA

Hco; yATP
~ADP+I?1

l ffioPIONIL-CoA- :
KARBOXILZ l

~o

CH3 - (CH2ln- CH2 - C - CH2 - C - S - CoA

coo~o
l

OH

CH3 - CH - C - S- CoA

p-o-hidroxi-acii-CoA

metil-malonii-CoA

EPIMERZ

B" -vitamin

O
~
CH3 - (CHzln- CH2 -cr- CH2 - C - S - CoA
OH

H
P-L-h idroxi-acii-CoA

l
l

szukcinii-CoA

b
2-119. bra. A propionii-CoA metabolizmusa

~-oxidci

'Y
H

CH 3 -(CH~0 - C =-

~o

C -CH2 - C - S -CoA
l

cisz-L\3-enoii-CoA

Ha a zsrsavban a ketts kts transzkonfigurcij s a bta-ox idciban, amikor a folyamat eljut a ketts ktsig - helyzete 2, vagyis
megegyezik azzal, ami a bta-oxidciban amgy
is kialakuina - , akkor az e ls dehidrogenlsi lps
kivtelvel az oxidcit a bta-ox idci tovbbi
enzimei vgzik. Nhny ettl eltr he lyzet is lehetsges, me lynek megoldsra tovbbi enzimekre
van szksg. Ha a ke tts kts a megfel e l he lyen
van, de a molekula cisz-konfigurcij (2- 120a
bra), akkor a bta-oxidciban megtrtnik a hidratls, mely azonban nem L-, hanem 0-hidroxi-acii-CoA-t eredmnyez, s ez nem sz ubsztrtja
a kvetkez, N AD ' -da l mkd dehidrogenznak.
Ilyenkor egy epimcrz megvltoztatja a konfigurcit, s a molekula mr tovbb alakulhat.

l tZOMERZ

transz-L\2-enoi-CoA

l
l

!3-oxidci

'Y
2-120a-b bra. A teltetlen zsrsavak oxidcijnak kiegszit lpsei. Az a, b reakcikhoz lsd a szveget

1 6~

)H))))H)>)>HHH))I)))))))))))))))))))))))))))))))) )))})))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))>)))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))

transz-62-cisz-.84-enoU-CoA

r- NADPH+H

~'aNADP

(R8mJKTAz j

transz-6 3-enoii-CoA

Alfa-oxidci s omega-oxidci

~o

31

H
transz-62-enoii-CoA

l
l

...

~-oxidci

2-120c bra. A teltetlen zsrsavak oxidcijnak


psei. A c reakcikhoz lsd a szveget

kiegszt

Nhny esetben a bta-ox idc in l le rtakt l nmil eg


is trtnhet a zsrsavak oxidcija. ami mennyisgileg nemje lents ugyan, a7onban egy-egy esetben fiziolgiai vagy patofizio lgiai jel ent sg lehe t. Ilyen az
a lfa-oxidci. amikor rvidebb znatom szm zsrsavak
a lfa-sznatornjn trln ik egy hidroxil l .. " az ezt kvet
dckarboxills utn kezddik cl a bta-oxidc i. Ez trtnik a 1-12 J. hrn lthat titnsav oxidcijban.
Fitnsav a fitolmc taboliz musban kel etkezik s nagyobb
mcnnyisgben a tejben s llati Lsrokban ta l lhat. A bta-oxidci a 3. znatomon lv -Cl h-csoport mia tt csak
akkor tud elkezd dni . ha elszr megtrtnik az aJfa-sznatomon a hidroxills. majd a dekarboxills. Ezt
kveten a bta-ox idc iban hrom propio nii-CoA. hrom acetil-CoA egy izobutirii-CoA molckula ke letkee llren

CH3 - (CH2)4 - CH2 -CH2 -C - C-C-S -CoA


4

Ha a ketts kts a 3-4-es sznatom kztt tallhat, s a molekula cisz-konfigurcij


(2-120b bra), akkor egy izomerzra van szksg, ami egyszerre vltoztatja meg a ketts kts
helyzett s a konfigurcit, ltrehozva a transz62 mdosulatot. Ezt az intermediert az els
dehidrogenls kivtelvel a bta-oxidci enzimei alaktjk tovbb.
A linolsav ( 1869, 12) oxidcijban fordul el,
hogy az els ngy acetil-CoA keletkezse utn a
bta-oxidci kvetkez forduljban az eredetileg a 12- 13-as sznatomok kztti ketts kts
a 4-5. sznatomok kztt helyezkedik el
(2- / 20c bra). Az acil-CoA-dehidrogenz ltal
katalizlt oxidci egy transz-62, cisz-64-enoilCoA-t hoz ltre. Ezt a problmt egy olyan
reduk.tz oldja meg, amely NADPH-val mkdik s redukciva l egy transz-63-enoii-CoA-t
eredmnyez, amely izomerizcival transz-62enoil-CoA-v alakul s szubsztrtja a bta-oxidciban az enoil-CoA-hidratznak.
A teltetlen zsrsavak oxidcija termszetesen kevesebb A TP szintzist teszi lehetv,
mint az ugyanolyan szoatomszm teltett zsrsavak, mivel kevesebb reduklt FAD keletkezik, ami a terminlis oxidciban ATP szintzist eredmnyezn.

IZOMERAZ

H
5

ANYAGCSERE

l-

2-121 . bra. Fitnsav

CH3
CH3 -

CH3

CH3

l
l
l
l
a
CH - (CH2b- CH - (CH2b- CH - (CH2lJ- CH -CH2 - COO-

LIPIDEK A ., AGC ERn:

zik. A hidroxilal valsznteg az endoplazms retikulumban . a mitokondriumban trtnik a7 n. kevert funkcij oxigenzok rszvtelvel.

Egy ritka genetikai betegsgben, a Refsum-krban


nem trtnik meg az alfa-hidroxilci, a filnsav nem
bomlik le, hanem felhalmozdik a szvctckben s a szrumban, aminek slyos neurolgiai kvetkezmnyei
vannak (retinitis pigmcntosa, pcrifris neuropathia,
cerebellaris ataxia stb.). A tejtennkek s a hs fogyasztsnak visszaszortsva l az llapot lnyegcsen javthat.
Szintn ritkn, dc elrordul, fOicg a kzepes
znatomszm zsr avakkaL hogy a hdroxilts a7
omega-sznatomon trtnik (omega-oxidci). s tovbbi
oxidcival dikarbon av alakul ki. A dikarbonsavak bnnclyik karboxiicsoporton aktivldhatnak s a bta-oxidciban rvidebb sznlne dikarbonsavv alakulnak. A
folya mal el ssorban a peroxiszmkban trtnik, szintn kevert funkcij oxigenzok rs7vtclvel.

A ketontestek keletkezse
s felhasznlsa. Ketonaemia,
ketonuria
A ketontestek az acetil-CoA-bl keletkez,
vzoldkony molekulk, amelyek el ssorban a
mjban, kisebb rnrtkben a vesben szintetizldnak s a periffis szvetek szmra alternatv
energiaforrsul szolgl nak.
A ketontestek szintzise a 2- / 22. brn lthat
mdon a mjsejtek mitokondriumba n trtnik.
Kt molekula acetil-CoA-bl a bta-ketotiolz hatsra acetoacetil-CoA keletkezik, amely egy
jabb acetil-CoA-val 3-h idroxi-3-metil-glutarilCoA-v (HMG-CoA) alakul. Ez a szintzis
sebessgmeghatroz lpse, amit a HMG-CoAszintz katalizl. A HMG-CoA-bl a HMG-CoAIiz hatsra keletkezik egy acetil-CoA s az
acetecetsav. Az acetecetsavbl redukcival alakul
ki egy msik ketontest, a bta-hidroxivajsa v. Ennek az talaku lsnak a sebessge a mitokondriumban lv NADHINAD+ arnytl fgg. A
HMG-CoA-szintznak kt izoenzimje ltezik,
amelyek klnbz kompartmentekbe n helyezkednek el: a mitokondriumban tallhat az egyik
izoenzim, a citoplazmban pedig a msik.
fntramitokondrilisan lJMG-CoA-szintz csak a
mjban tallhat, ezrt ketontestszntzisr e csak itt

165

van lehetsg. A citoplazmban csaknem minden


sejtben keletkezik HMG-CoA a citoplazmatikus
HMG-CoA-szintz hatsra. A citoplazmban
nincs liz enzim, vagyis ketontestek nem keletkeznek, a HMG-CoA itt a koleszterinszintzisben alakul tovbb (lsd ksbb).
Kis mennyisgben, spontn dekarboxilcival az
acetecetsavbl aceton keletkezik, patolgis krlmnyek kztt, pl. diabeteses ketoacidosisban
ez olyan mennyisget rhet el, hogy a tdben kivlasztdva rzkelhetv vlik a leheletben.
A ketontestek a mjsejtekbl a keringsbe diffundlnak, s mivel viszonylag jl olddnak vizes
kzegben, carrier nlkl sz lltdnak a perifris
szervekhez. A sejtekbe diffundlva a mitokondriumban a bta-hidroxi-butirt visszaoxidldik
acetoacettt, az pedig az aceto-acett:szukcinilCoA CoA-transzferz hatsra acetoacetii-CoAv alakul, amib l a tiolz ltal katalizlt reakciban 2 acetil-CoA keletkezik, s ez a citromsavciklusba lpve eloxidldik (2-123. bra). A mjsejtekben hinyzik a CoA-transzferz, vagyis a
ketontestek nem tudnak - rtelmetlenl - a keletkezs helyn azonnal eloxidldn i.
Normlis krlmnyek kztt, egyens lyban
lv metabolizmus sorn is keletkeznek ketontestek, amelyek koncentrcija a vrben a 0,2
mM-t nem haladja meg. A perifris szervek, klnsen a szvizom s a vesekreg ilyen krlmnyek kztt is oxidl ketonteste ket, st el nyben is
rszesti ket a glukzzal szemben.
Nagyobb mennyisgben akkor keletkeznek
ketontestek, amikor a rnetabolizmusban az egyensly a zsrsavak oxidcija fel toldik el. Ez trtnik hezsben, amikor sznhidrthiny alakul ki,
vagy inzulinhinyos diabetesben, amikor a sejtek
- a magas vrcukorszint ellenre - relatv sznhidrtnsgben vannak. Ilyenkor az energiaszksglet
fedezsre a sejtekben, a mjsejtben is, eltrbe
kerl a zsrsavak oxidcija. Ahhoz, hogy a bta-oxidciban keletkez acetil-CoA a citrtkrbe
lphessen, el egend mennyisg oxlacettra van
szksg, ami azonban ilyen esetben nem ll rendelkezsre, mert a mjban a relatv g lukzhiny kompenzlsra megindul a glukoneogenezis, melyben
elhasznldik az oxlacett egy rsze. A citrtkr
nem tudja felvenni a nagy rnennyisgben keletkez
acetii-CoA-t, ami ilyenkor fokozott mrtkben tereldik a ketontest-keletkez s irnyba (2- 123. b-

acetoacetii-CoA

HMG-CoA-LIZ

C02

._L
spontn

~o

o
ll

CHJ- C - CH2-coo
acetoacett

OH

CH3

CH - CH7 -

COO

[1-hidroxi-butirt

CHj -C-S-CoA

2 acetii-CoA

i
- - + acetoaoetii-CoA

~ HMG-CoA-SZINTAz
HMG-CoA

;:o
~

ACETON
111

..

ACETOACETAT

1~-HIDROXI-BUTIRT

oxl

tHE~S
Dl ABaTES

ll
l

piruvt

GLUKONEOGENEZIS

MAJ

KERINGS
< 0,2 mM
(3- 5 mM)
KETONAEMIA

J..

PERlFRlAS SZERVEK
szvizom
harntcskolt izom
vese
agyszvet-neuron

KETONURIA

2-123. bra. A ketontestek keletkezsnek s felhasznlsnak sszefoglalsa. A ptros ny1/ak azokat a folyamatokat Jelzik, amelyek fokozottan rvnyesuinek hezsben
s mzullnhinyos diabetesben

16H

)))))))))))'t))l'tH))Uo))))))))\)~)))))))))))))))))),))),)))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))')))H))l))))))))))))t)))))))))))))))o)))))))))))))))))))))))))>)>))))))))) >H

ra, piros nyilak). A perifrin a sejtekben a


glukzhiny miatt fokozott jelentsgv vlik a
ketontestek getse, klnsen az agyban, aho l
e l enysz a zsirsavgets. hezsben s diabetesben az agyszvet - ahol normlis meta.bolizmus
mellett g lukzgets folyik az energiaszksgletnek akr 75%-t is kpes ketontestekbJ fedezni .
Amikor a ketontestek keletkezsvelnem tart
egyens lyt a perifrin trtn oxidci,
ketonaemia alakul ki. A ketontestek fokozott
mrtk keletkezse hezsben nom1lis regulcinak tekinthet, s ilyenkor a vrben a koncentTci 3- 5 mM is lehet (fiziolgis ketosis).
Ezzel szemben a diabeteses ketoacidosis
olyan patolgis krlmny, amikor a vrben a
ketontestek koncentrcija a 20 mM-t is elrheti. Tekintettel arra, hogy a ketontestek savak
(pKs 3,5), jelent cn cskkentik a vr pH-jt
(metabolikus acidosis). A ketonlestek megjelennek a vizeletben (ketonuria), slyos diabetesben a napi ketontestrts elrheti az 5 g-ot.
A ketontestek hidrofil molekulk, kivlasztsukjelents vzvesztesggel is jr, ami a. kering vrtrfogat cskkentsvel tovbb ron~a a.
beteg llapott.

A koleszterin metabolizmusa
A koleszterin a szervczet egyik legellentmondsosabb molekulja, amely minden ej tben megtallhat s letfonto sg funkcik elltshoz
nlklzhetetlen, ugyanakkor ha a nom1lisnl nagyobb mennyisgben fordul el , korunk egyik leggyakoribb betegsgnek, a.z atherosclerosisnak s
ennek kvetkeztben a szvinfarctus s az agyvrzs kialakulsnak lehet kiindul tnyezje.
A koleszterin minden sejtmembrnnak alkotrsze s fontos fe ladata a membrnok fluiditsnak szablyozsa. Ko l eszteri nbl trtnik a
klnbz szteroidhormonok szintzise, amelyekesszencilisaka normlis mctabolizmus, a ss vzh.ltarts s a nemi mkdsck szablyozsho7 egyarnt. Koleszterin a kiindul anyaga az
epesavak szintzisnck is, amelyek a lipidek
em ztshez S7ksgcsek.

A~ '

A (;(..S 1:.: R E

A koleszterin ciklopentanopcrhidrofcnantrnvza.t tartalmaz 27 sznatombl ll molekula,


amelynek kplett s a sznatomok szmozst a
2-124. bra mutatj a.

2-124. bra. A koleszterin kplete

A szternvzboz (A-, B-, C-, 0-gyrk csupa


transz- konfigurcijak) kt angulris mctilcsoport, a C 18 s C 19 kapcsoldik, amelyek a gy
r skja el irnyulnak, azaz bta-konfigurcijak. A CJ-hoz egy szintn bta-konfigurcij szekunder alkoholos hidroxil csoport, a 17-hez egy
nyolc sznatombl ll alifs oldallnc kapcsoldik s a B-gyrben a C5-C6 kztt egy ketts kts tallbat.
A szervezetben elfordul koleszterin 70%-a
nem szabad koleszterinknt, hanem koleszterinsztcrknt van j elen, amelyben az alkoholos OHcsoporthoz sztcrktssel kapcsoldik egy zsrsav,
legtbb esetben olajsav vagy linolsav. A koleszterin fontos tulajdonsga, hogy vizben nagyon
rosszul oldd, hidrofb molekula, ezrt kulcskrds a:teknak a mechanizmusoknak a normlis m
kdse, amelyek a szcrvczctbcn a koleszterint
oldatban tartjk.

A koleszterin szintzise
Az letfontossg funkcik elltshoz a megfcmcnnyisg koleszterin kt forrsbl ll rendelkezsre; rszben a tpllkkal kerl a szcrvczctbc, rszben de novo szintetizldik. Kolc ztcrinszintzis a legtbb sej tben folyik, azonban
l e l

liPIDE K ANYAGC E R~:.J E

)))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))) )))))))))U)))))))))

azokban a szervekbe n, ahol a koleszterinbl ms


anyagok szintetiz ldnak, vagyis koleszterime nagyobb mennyis gben van szksg, a szintzis is
nagyobb mrtk s j elentsg . gy kitntetett
fontossg klnse n a mjban, valamint a mellkvesben, az ovarium ban s a testisben fo ly
koleszterinszintzis . Je lents mennyi sg koleszterin szintetiz ldik mg a blhms ejtekben . A
mj a koleszterin de novo szintzisn kvl meghatroz szerepet j tszik a tpllkkal a szervezetbe
kerlt koleszterin tovbbi sorsba n s a szervekhez
trtn szllts ban is.
Aszintzisa sejtek citoplazmj ban megy vgbe
egy soklpse s reakci sorn, ame lynek egyes enzimei a citoszolban, msok az endoplazms retikulum membrnjhoz ktve helyezkednek el. A
koleszterinszintzis lpsei a keletkez interrnedierek a 2-125. brn lthatk.
A szintzis acetil-Co A-bl indul ki ; a koleszterin
minden sznatomja acetil-Co A-bl sznnazik. Az
els lpsek azonosak a ketontestek szintzis vel,
vagyis a tio lz ltal katalizlt reakciba n 2
acetil-CoA-bl acetoacetii-CoA keletkezik, majd
mg egy acetil-Co A-val kondenz ldva a HMGCoA-szintz hatsra 3-hidroxi-3-metil-g lutariiCoA j n ltre (2- J 26. bra). Ezek a reakcik,
szemben a ketontestek szintzisvel, minden sejtben a citoplazm ban trtnnek . A HMG-Co A a k-

)))))))))))))H))))) )))))))))))))))))U> H>>>>>))U))UU >H>>n>>>>

169

vetkez

lpsben mevalons avv alakul, amelyben


redukciv al egy alkoholos OH-csoport alakul ki,
koenzim-A felszabad ulsa kzben. A reakcit a
HMG-C oA-redu ktz kata lizlja, amely az endoplazms retikulum ban lokalizl d enzim s m
kdshe z N ADPH-ra van szksg. Ez a koleszterinszintzis sebessgmeghatroz lpse, a
HMG-CoA-reduktz szablyoz sn keresztl valsul meg az egsz szintzis regulcija. A mevalonsav kt, egymst kvet lpsben, A TP terminlis foszftcsoportjt felhaszn lva 5-pirofoszfomevalonsavv alakul. Ez az intermedi er egy
jabb A TP felh asznls val dekarbox illdik s
kialakul az az t sznatomos izoprnegysg, ami a
tovbbi lpsekbe n a koleszterin szntomj ait szolgltatja. Ez az t sznatom os izoprn, az izopentenil-piro foszft, illetve a belle izomerizcival
kialakul dimetil-aliil-pirofo szft A koleszterinszintzisben a kvetkez intermed ier, a l O sznatomos geranil-p irofoszf t egy izopcntenil-pirofoszft s egy dimetil-a liil-pirofo szft kondenz cijval jn ltre, s ebb l egy jabb izopentenilpirofoszfttal trtn kondenz ci sorn a 15
szntomos farnezil-p irofoszf t. Kt farnezil-p irofoszft kondenz cija hozza ltre a 30 sznatom os
szkvaln t, mikzben pirofoszft szabadul fel, sebben a reakciban ismt N ADPH-ra van szksg. A
reakcit katalizl szkvaln- szintz az endoplaz-

acetii-CoA

o:;...,:..a..,. ....:J~bn<&

'

5-pirofoszfomevalonsov ,

~. ~:.?-./ " !,...Ve

'5- r~

~aM">.f'......:w,"'-'IWv~,.z,.~~

geranil-puafoszft

farnezil- irafoszft,

10

15

~,....,J.,~-F.'l,~l.:.'.- 'wll,'.~v t.J.'Nh

30

30

27

2-125. bra. A koleszterin szintzisb en keletkez intermedie rek. A piros szmok az intermedier
ek sznatomszmt mutatjk

citoplazmatikus
HMG-CoA~szitltz r - - - -

CH3

c;"eftl,.CoA Co4S'ffi

l
l

CH2

COO

""' 2 ._.

C= O

? H2
CH - C - OH

C=

CH2

S - CoA

2 acetli-CoA

C= O

acetoacetii-CoA

HMGCoA- ~
reduRtrz _

l.

S - CoA
3-hidroxi-3-metil-.glutarii-CoA

coo
l

CH2
--1111-~

coo
ATP

CH3 ~ C- OH

ADP ATP

ADP

\) . _ \J .

CH - C-OH
CH2

CH2-0H

CH2- 0 - -

mevalont

5-pirofoszfomevalont
CH3 CH3
'-/

CH2

"~
c
l

c
ll

CH2

CH

CH2- 0 - -

CH2

izopenten il-pirofoszft

CH2

izopentenil-pirofoszft

ll

C-CH

ll

CH

CH3 CH3

'-/

CH2 - 0 - -

c
ll

geranil-pirofoszft

CH

CH2 - 0 - -
dimetil-aliil-pirofoszft

> -<

NADPH+H

--111 -~

Hco;

CH2

--1111-~

ADP+P,

\<f . .

CH3

ATP

CH2

farnezil-pirofoszft

farnezil-pirofoszft

NADP+
szkvaln

2 PP,

2-126. bra. A koleszterinszintzis lpsei a szkvaln kialakulsig

LIPIDEK Al\'YAGCSERJE

171

ms retikulumban tallhat. A szkvalnben a gy


rs szerkezet mg nem alakult ki, noha a molekula
mr bizonyos mrtkben emlkeztet a koleszterinvzra (2-l 27. bra). A gyr zrdsa egy epoxid
kialakulsval kezddik, ugyanis egy mono-

oxigerrz hatsra molekulris 0 2 -bl egy oxignatom pl be gy, hogy kapcsoldik mind a C2-,
mind a C3-atomokhoz. A kialakul szkvaln-2,3-epoxidban a ketts ktsek n-elektronjai a
2-127. brn jelzett mdon elmozdulnak s meg-

s~kvalt'l

szkvalnmonooxlgen~

ciklz

HO
Ianoszteri n

szkvaln-2,3-epoxid

l
ll
l
l

NADPH+H
NADH+H+

02

'

HO
koleszterin

2-127. bra. A koleszterin keletkezse szkvalnbl

l 72

>m>m >>>>>m>> >> >m>>>>>>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>mm>>>>>> >>>>>>>>m>>>>>>>

trtnik egy ciklz ltal katalizlt reakciban a


A lanoszterin kialakuls hoz mg
kt metilcsopo rt helyezdik t; a C 14-rl a C 13-ra
(ebbl lesz a Cl8 metilcsopo rt) s a C8-rl a
C 14-re. A lanoszterinben jelen van mr a bta-orientcij C3-0H csoport. A gyrzrdshoz a
szkvaln egy carrier fehrjhez (sterol carrier protein1; SCP 1) ktdik , majd a keletkez lanosztenn
egy msik fehrjhez (SCP2) kapcsoldi k s kialakul a koleszterin . Ebben a reakciban tbb lpsben, oxign, NADH s NADPH rszvtelvel,
hrom metilcsopo rt (C4 s Cl 4-rl) C02 formban
felszabadu l, a B-gyrben a ketts kts a C5-C6
helyzetbe kerl, s NADPH-v al redukldi k az oldallncon a C24-C25 ketts kts.
Egy molekula koleszterin szintzish ez 18 molekula acetil-CoA hasznldi k fe l, 36 molekula
ATP-re s 16 molekula N ADPH-ra van szksg. A
18 A TP az ATP:citrt -liz reakciban hasznldik
fel , amelyben a mitokondri umbl citrtform ban a
citoplazm ba transzport ll acetil-CoA visszaalakuL A felhasznlt NADPH nagy rsze a g lukz direkt oxidciba n keletkezik. A koleszterinszintzisben tehtjelents energia- s reduktv ekvivalens felhasznls trtnik.
gyrzrds.

A koleszterinszintzis regulcija
A koleszterin de novo szintzisn ek szablyoz sa egyike azoknak a tnyezknek, amelyek szerepet jtszanak a normlis plazmakoleszterin-szin t
regulcijban. Mivel az endogn koleszterin szintzisben mennyisg ileg a legfontosab b szerepet a
mj , kisebb rszben a bl jtssza, a szintzis szablyozsnak is itt van a legnagyobb jelentsge. A
legfontosab b tnyezket a 2-128. bra foglalja
ssze. A szablyoz sban, a jelen ismeretek szerint,
a RMG-CoA-reduktz a meghatroz enzim. A
legfontosabb szablyoz maga a koleszterin , ami
gtolja az enzim mkdst. A gtls mechanizmusa nem tcUesen tisztzott, de val szinleg fontos tnyez az enzim mennyisg nek vltozsa. A
HMG-CoA -reduktz flletideje kb. 4 ra. Koleszterin hat ra cskken a mr meglev enzim aktivitsa s cskken vagy megsznik a HMG-CoA reduktz szintzise. Kt forrsbl szrmazhat koleszterin, ami szablyozza az endogn szintzist:
az egyik a szintzis vgtermke knt ke l etkez ko-

A:"~ YA G CS E R E

leszterin, a111ely negatv feedback gtlssal cskkenti a tovbbi szintzist, a msik a tpllkkal
elfogyaszto tt koleszterin . Ezt, mint a ksbbiekben
rszletesen ismertetjk (182. oldal), a vkonyblb l lipoprotein ek - kilomikron ok - szlltjk a
mjhoz. A hepatocitk membrnj ban receptorok
ismerik fel s ktik meg a lipoproteineket, majd
ezeket a koleszterin nel egytt intemalizl jk, a sejten bell a koleszterin felszabadu l a lipoproteinbl
s gtolja a HMG-CoA -reduktzt. Ugyanez a mechanizmus biztostja az LDL-ben (low density
lipoprotein) szlltott koleszterin nek a vrplazmbl a sejtekbe j ut t.
A lipoproteinekrl s ezen mechanizmusokrl a
ksbbiekben rszletesen is sz lesz ( 180. oldal).
Amikor teht a tpllkkal elfogyaszto tt koleszterin mennyisg e megn, a mjban cskken vagy
megsznik a kole zterin de novo szintzise. Ezzel
szemben alacsony koleszterintartalm trend melJett az endogn szintzis fokozdik. A koleszterinszintzist a HMG-CoA -reduktz mkdsn keresztl hormonok is szablyozz k. [nzulin s
trijdtironin fokozza, mg glukagon s kertizol
cskkenti a koleszterinszintzist. A hormonok hatsban kt mechanizm us jtszhat szerepet, az
egyik az enzim szintzisn ek, vagyis mennyisgnek vltozsa (kortizol), a msik az enzim kovalens mdostsa (glukagon) . A HMG-CoAreduktz ugyanis fo zforilcival s defoszforilcival is szablyozhat; foszfori lci az enzimaktivits cskkens t, defoszforilci az enzim
reaktvlst idzi el. A foszforilcit vgz
kinz s a defoszforil cit vgz foszfatz enzimek szablyoz sa a glikogn-anyagcsernl lertak szerint trtnik (129. olda l).
A sejten belli koleszterin szint cskkentsn keresztl befolysolh atjk a koleszterin-anyagcsert
az epesavak. Mennyisg i szempontbl ugyanis az
epesavak szintzise jelenti a koleszterin talakuls
legfbb tjt. Amikor az epesavak szintzise fokozdik, megn a mjsejtek koleszterin irnti ignye.
Ez azrt rdemel kln em ltst, mert a krosan
megnvekedett plazmakoleszterin-szin t cskkentsben ennek a mechanizmusnak a kihasznlsa
j lehetsg az orvos zmra ( 187. oldal).
gyszin tn terpis jel entsg azoknak a
gygyszere knek a hat a, amelyek kzvetlenl gtoljk a HMG-CoA -reduktzt s ezltal cskkentik
az endogn koleszterin szintzist (pl. Lovastatin).

LIPIDEK A~\ i\ GC ER JE

>>>>>H>>>>>>H>>>>>H>>>>U>>H>>U>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>)>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>HJ>>>>H>>H>n>>>>>H>>>>>)>nunn

173

TPLLK

mevalonsav
l
l

l
l
l

t
KOLESZTERIN

l
EPESAVAK

2-128. bra. A koleszterinszintzis szablyozsa a mjban

A plazma koleszterinszin~nek szablyozsa


komplex mechanizmus, amelyben a HMG-CoAreduktz szablyozsn kvl egyb tnyezk is
fontos szerepet jtszanak. Ennek rszletes sszefoglalsra a felszvds s a lipoproteinek trgyalsa utn visszatrnk.
A HMG-CoA-reduktz aktivitsnak vJtoz a
magyarzza a koleszterinszintzis diumlis ritmust. A szintzis jszaka a legintenzvebb, mg breds utn kb. 6 rval minimlis, ami tkletesen
kveti a sebessgmeghatroz enzim, a HMGCoA-reduktz aktivit nak vltozst.

A koleszterin-szterek keletkezse
A koleszterin egy rsze a szervezetben nem szabadon, hanem szterek formjban tallhat,

alkoholos
kole zterin
a
amelyben
OH-csoportjhoz szterktssel egy zsrsav kapcsoldik. Koleszterin-szterek keletkeznek a szervekben akkor, amikor a koleszterin feleslegben
van jelen s nem hasznldik fel sem a sejtmembrn, sem hormonok vagy epesavak szintzisre. A
koleszterin-szterek a sejtekben, el sorban a
mjban, a mellk- vesekregben, a blhmsejtekben s az artrik falban aktivlt zsrsavakbl keletkeznek a 2-129. brn lthat reakciban. A
szintzist az endoplazms retikulumban tallhat
enzim, az acii-CoA:koleszterin-aciltranszferz
(ACAT) kataLizlja. Amikor a sejtekben megn a
szabad koleszterin mennyisge, fokozdik az
ACAT aktivitsa s elraktrozdik az ppen fel
nem hasznld koleszterin.
Ettl eltr mechanizmussa l trtnik a koleszterin-szterek keletkezse a p lazmban. A kerings-

zsrsav

aktivls

ACIL-CoA.KOLESZJE~IN

zsrac1I-CoA + kolesztenn

ACI LTRA

kolesztern-szter +

mJ
blhmsejtek
mellkvesekreg
artriafal

o
l'

H C-0- C - [CH l - CH
'
ll
~~
2"
3
~ -o- c- H
0

~o

CH

H,C - 0 -P - O-CH2 - CH2 -N


l

LECITINKOLESZTERINACILTRANSZFER

Jec1trn

---------ti !J. koleszterin-szter+ lizolecitin


LCAT

2-129. bra. A koles::te rin-szterek keletkezse

- CH~

+koleszterin

LIPIDEK ANYAGCSERJE

ben a koleszterint - tekintettel arra, hogy ersen


hidrofb - lipoproteinek szlltjk. A lipoproteinekben a koleszterin mintegy 70%-a koleszterin-szterk nt van jelen. Ennek keletkezs t egy
msik enzim, a lecitin:kol eszterin-ac il-transzferz (LCAT) katalizlja, a zsrsav a lecitin 2.
sznatomjrl szrmazik, ahol ltalban linolsav
tallhat (2-129. bra). A plazmban a reakci a
high density lipoprotein ekben (HDL) trtnik s a
foszfolipid szubsztrt is a HDL-bl szrmazik. A
keletkez koleszterin -szterek hidrofb tulajdonsga a koleszterin nl ersebb, s azonnal a keletkezs utn a HDL belsejbe kerlnek, s a mjba
szlltdnak . Ennek a mechanizm usnak fontos szerepe van a szervekben felhalmoz dott koleszterin
eltvoltsban s mjba trtn szlltsba n (lsd
mg a lipoproteineknl). Az LCA T enzimet a mj
szintetizlja s juttatja a keringsbe . Mjsejtkrosodssal jr krkpekbe n cskken a plazmban
a koleszterin-szterek mennyisg e annak kvetkeztben, hogy krosodik a mjban rszben az enzim, rszben a foszfolipid ek szintzise.
A koleszterin -sztereket a koleszterin -szterzok hastjk s koleszterin , valamint zsrsav keletkezik. Koleszterin -sztcrzok tallhatk intracellulrisan a lizo zmkban, itt trtnik a
lipoproteinekkel a sejtekbe felvett koleszterin -szterek hidrolzise. Az endoplazm s retikulum is tartalmaz koleszterin -szterzok at, amelyek specilis
krlmnyek kztt, reverz ibilis reakciban koleszterin-szterek keletkezs t katalizlha tjk. A
blhmsejtekben szintetizl d koleszterin -szterek egy rsze valsznleg ilyen rndon keletkezik.
Koleszterin -szterzok szekretld nak a pancreasbl is, amelyek hatsa extracellulris s feladata
a tpllkkal a blbe kerlt koleszterin -szterek
hastsa.

Az epesavak keletkezse, metabolizmusa s jelentsge


A koleszterin a szervezetb en kt jelents
metabolikus ton alakulhat t. Az egyik az epesavak szintz ise, amely a mjban trtnik s mennyisgilegje lentsebb koleszterin felhasznl st jelent,
mint a m ik metaboliku s t, a szteroidhor rnonok
szintzise, amely azonban a hormonok funkcija
rniatt kitntetett jelentsg .

Az epesavak a koleszterinbJ keletkez molekulk, amelyek szmos jelents funkcival rendelkeznek.


O Szerepet jtszanak a zsrok emsztsb en. Mi-

vel polros s apolros csoportoka t egyarnt


tartalmazna k, detergens tulajdonsg gal rendelkeznek; a vkonyblb en a tpllkkal elfogyasztott zsrokat emulgelj k, felletket
megnvelik , ennek kvetkezt ben a pancreaslipz szmra a lipideket hozzfrhetbb teszik. Az emulgel hatson kvl a lipidek
emsztst azrt is gyors~k, mert kzvetlen l
aktivljk a lipz enzimet
6 Feladatuk, hogy a foszfolipid ekkel egytt oldatban tartsk az epbe kivlasztd koleszterin t,
megakad lyozva ezltal a koleszterin kivlst
s koleszterin kvek kialakuls t.
~ A koleszterin kirls lehetsgt biztostjk. A
koleszterin gyrs vza ugyanis (a megfelel
enzimek hinyban) a szervezetb en nem tud lebomlani szndioxid d s vzz, s nem is vlasztdik ki. Mennyisg ileg a legfontosab b
lehetsg a koleszterin eltvolts ra az, hogy
epesavak keletkezne k belle, amelyek egy rze fiz iolgis krlmny ek kztt a szklettel
kirl.
Az epesavak a mjban keletkeznek . A koleszterinmolekul n trtn vltozsok s a szintzis vzlatos sszefoglal sa a 2-130. brn lthat.
A szintzis sebessgm eghatroz lpst a
7-a lfa-hidroxil z katalizlja, ami a koleszterin 7.
sznatomj n egy alfa-helyzet alkoholos OH-csoportot eredmnye z. A klsav, az egyik el sdleges
e pesav ebben a lpsben gtolja az epesavszintz ist. A 3. sznatomo n izornerizc ival az OHcsoport bta-konfig urcija alfra vltozik. A
klsav kialakuls ban a 12. sznatomo n is hidroxills trtnik, ami utn az 5-6. sznatomo k kzlti
ketts kts redukldik . Az oldallncok rvidlnek mgpedig gy, hogy elszr hidroxills, majd
tovbbi oxidci trtnik a 26. sznatomo n s kialakul egy karboxilcsoport. Hidroxilc i s oxidci trtnik a 24. sznatomo n is, ami utn a 24. s
25. sznatom kztt a kts felhasad, mikzben
CoA-SH-v al a kialakul e lsdl eges epesavak aktivldnak s propionsav keletkezik (pratlan znatomszm zsrsav). Az elsdleges epesavak, a

A:'I'YAGCSERE

OLE...SZTERI~

7a.-h'dr,oxijc 6

- iz.omerpl

i3J3-0H ~ 3a.-OH

12-hidroxilci

Ho

!
!

26-hidroxilci + oxidci
24-hidroxilci + oxidci

o
ll

!
!

ll

c'<coo
Ho

c'<coo-

Ho

oH
HS-CoA ~

propiont ~
~o
c-s-coA

Ho

HO ,..
KOLIL-GoA

..

oH
KENODEZOXIKOLIL-CoA

AKTIVLT ELSDLEGES EPESAVAK

)))))))))))))))))))))))))>n)))H))))U))))))))>>>lo>)))))) )))H))))))))))))))>))))))))))))>)>>>)>>))>)))>)>>))))) )))))>))))))))U>)))>))))))))))))))))

~~---- gjlcta (M + em 2 - c~ 1 -----~ ~


va'g

i}ii]Jlgcl

FfS C0A~~~~i----- t8urm (1\JH~ + -(CH2)~ - SO -) ---..,........j~l [

~
TAUROKENODEZOXIKOLT

GLIKOKE_N_
O_DE
_ Z_O....;X:....IK
- OLT

fKONjll_GLT ELSDLEGES EP~SAVAK


bo

..

..
Ho

oH

o H

~;l

dekonjugci

EPE

_,/

\.._

KOLT

( EL&DLEGES EPESAVAK

7-dehid roxills

HO ....-

Ho

KENODEZOXIKOLT

T]

loEZOXI KOL

[MASODLAGOSEPESAVA~ )

2-130. bra. Az epesavak szintzise s metabolizmusa

ll
C- NH-[CH ) -SO 22
3

C~ NH - CH2- CO<Y

Ho

LITOKOLT

J77

Al\ Y AGCSERE

klsav s a kenodezoxiklsav, mieltt a mjbl


kivlasztdnak, glicinnel vagy taurinnal konjugldnak, s ezek a konjuglt elsdleges epesavak az
epecsatornk fel hagyjk el a mjsej teket. Az epesavak, mint a szerkezetkbl lthat, polros s
apolros csoportokat egyarnt tartalmaznak. Az
epesavak esetben az AB gyrk konfigurcija
cisz, a polros karakter valamennyi funkcis csoport azonos irnyba orientldik. gy a molekula
amfipatikus jelleg: egyik oldala tisztn apolros,
mg a msik polros. Az amfipatikus tulajdonsg
meghatroz mind a lipidek emulgelsban, mind
a koleszterin oldatban tartsban. Az epesavak
-COOH csoportja, csakgy mint a konjuglt szrmazkok -COOH, illetve -S0 3H csoportjai savasan disszocilnak, az anionok Na , illetve K~-nal
skat alkotnak, amirt epesavas sknak is nevezik
ket. A nevezktan nem egysges, hasznljk ezt
az elnevezst az epesavakra s a konjuglt szrmazkokra egyarnt. Az epesavak az epehlyagban
troldnak s a tpllkozssal sszefggsben,
hormonok hatsra a duodenumba rlnek. A vkonyblben kzremkdnek a lipidek emsztsben, a lipideket emulgeljk, ami esszencilis a
pancreas-lipz hatkony mkdshez, s gy a
trigliceridek s egyb lipidek (pl. zsrban oldd
vita- rrunok) tkletes felszvdshoz. Ezt a hatst egszti ki a pancreas-lipz aktivlsa.
A blben bakterilis enzimek hatsra az elsdle
ges epe avak nagy rsze talakul; dekonjugldnak, a 7. C-atomon dehidroxilldnak s kialakulnak a msodiagos epesavak. A klsavbl dezoxiklsav, a kenodezoxiklsavbl litoklsav keletkezik. A msodiagos epesavak s az t nem alakult
el sd leges epesavak nagy rsze nem vsz el a szervezet szmra, rnert a vkonybl- s a vastagblmucosn keresztl felszvdnak s a portlis
keringssei visszajutnak a mjba, ahol a nem konjuglt szrmazkok konjugldnak s ismt kivlasztdnak az epbe (2-13 1. bra). A msodiagos
epesavak fel szvdsa elssorban a jej unumban s
a colonban passzv diffzival, az elsdleges epesavak az ileumban aktv transzporttal trtnik. A
portl is keringsben az epesavak albuminhoz ktve szlltdnak. Az epesavaknak egy kis rsze,
napi kb. 300 mg nem szvdik fel , hanern a szklette l tvozik. Ez viszonylag kis mennyisg, de biztostja, hogy rdemleges mennyisg koleszterin a
szervezetbl e ltvozhat. A tbbi epesav a mjba

visszakerl s jra felhasznld ik. Ezt a krforgst


az epesavak enterohepatikus krforgsnak nevezik (2-131. bra). Az epesavak naponta 5- 10szer megjrjk ezt az utat, 15- 30 g epesav vlasztdik ki a mjbL A parenchymasejtekben trtn
szintzis lnyegben csak a szklettel kirlt
mennyisg ptlsra szolgl.

Az enterohepatikus krforgst meg lehet szaktani o lyan gyantk per os alkalmazsval,


amelyek a blben az epesavakat megktik, s
az a szklettel kirlnek. A mjban ilyenkor, a
teljes kirl t mennyisg ptlsra fokozdik az
epesavak szintzise. Ilyen gygyszereket akrosan megnvekedett plazmalipoprotein-szint
cskkentse cljbl alkalmaznak. A terpis
lehetsget ppen az biztostja, hogy az epesavak szintzishez fokozott mennyisgben hasznldik fel s rl ki a szervezetbl a koleszterin (lsd mg a 187. oldalt).

Az epe olyan vizes oldat, amely az epesavakon


kvl foszfolipideket, szabad koleszterint s ms,
szmos szerves (pl. epefestkek) s szervetlen
anyagot tartalmaz. Szemben a plazmval, ahol a
koleszterin nagyobb rsze, kb. 70%-a koleszterin-szterknt van jelen, itt csaknem teljes egszben szabad koleszterin tallhat. A koleszterin az
epben a foszfolipidekkel s az epesavakkal n.
vegyes micellkat alkot, ami lehetv teszi, hogy a
koleszterin oldatban maradjon. Ebben a funkciban - mennyisgileg - klnsen fontos szerepet
jtszanak a mjbl az epbe kivlasztd
foszfolipidek, elssorban a lecitin. Az epe analizise s a 2-132. brn lthat hromszglet koordinta-rendszerben trtn brzols lehetv teszi
annak megllaptst, hogy az adott epesav,
foszfolipid s koleszterin arny mellett a koleszterin oldatban van-e. Ha az alkotrszek ilyetn brzolsa olyan metszspontot ad, ami a satirozott
terlethe esik, a koleszterin oldatban van, ha ezen a
terleten kvl van, akkor a kole zterin az epben
kivlik s koleszterinkvek keletkeznek. Az brn
a P-vel jelzett pont a normlis epesszettelt jelzi,
amelyben 5% a koleszterin, 15% a foszfatidilkolin
s 80% az epesavak arnya.

LIPIDEK A'IYAGCSJi:R.JE

MJ

r--------------------+ ELSODLEGESEPESAVAK
(-300 mg/nap)

~----+ MSODLAGOSEPESAVAK

+-KONJUGCI__.
tnl"'ln taurin)

KONJUGLT
r----++ MSODLAGOS
EPESAVAK

KONJUGLT
ELSDLEGES
~--~----~------+ EPESAVAK

15-30 g/nap

EPE

DUODENUM
1. LS ROK E:MUL GbL X
2. PANCREAS LIP Ah

KONJUGLT
~--~~LSDLEGES

EPESAVAK

jejunum } passzv
diffzi
colon
ileum - aktv transzport

}-oEKONJUGACR'I
.-----+-- ELSDLEGES EPESAVAK

15- 30 g/nap

~7'0H
MSODLAGOS FPf XA:\II lU

VENA PORTAE

ll

SZKLET

KONJUGLT S NEM
ELSDLEGES S IVII"'\~VUL.I~

2-131. bra. Az epesavak enterohepatikus krforgsa

~~YAGCSERE

2-132. bra. Az epe hrom f alkotrsznek brzolsa

:"koleszterinkristlyok s
micellk

100

80
60
40
20
o
+-- - - - - epesavas sk% -----~

Koleszterinkvek keletkezsre akkor kerl


sor, amikor- ismeretlen okbl- az epbe kivlasztott koleszterin relatv mennyisge megn,
s a foszfolipidek s az epesavak nem tudjk a
koleszterint oldatban tartani. Az epekbeteg
sg, a cboletbiasis, korunk egyik leggyakoribb betegsge, s az esetek 80%-ban a kveket
elssorban a kivlt koleszterin alko~a.

A lipidek szlltsa. Lipoproteinek


A lipidek a plazma vizes kzegben nem olddnak, ezrt szlltsuk a klnbz szervek kzlt
bonyolultabb feladat, mint a glukz, am i
vizoldkony molekula lvn oldott llapotban van
a keringsben. Mirt s hogyan trtnik a zsrok
szlltsa? A szervezet rszben a tpllkkal jut
lipidekhez, rszben a bioszintzis biztostja megfelel mennyisg zsr jelenltt. A tpllkkal elfogyasztott lipideknek a vkonyblbl el kell jutni
azokhoz a szervekhez, amelyek zsirok oxidls-

val tudnak energit termelni, illetve a rnjhoz, ami


az anyagcsere kzponti szerve. Mint ilyen, a mj
szintetizl is zsrokat a tbbi szerv tpllsa cljbl, amit el kell szlltani a felhasznls helyre
azokkal a zsrokkal egytt, amelyek a tpllkbl
kerlnek a mjba. Egy hannactik "kzpont" a zsrszvet, ahol a raktrozs trtnik, s ahonnan a
szksgletnek megfelelen mobilizldnak a zsrok s szlltdnak a megfele l szervekhez (2- 133.
bra). A lipidek szlltsa azrt is rdemel kln
figyelmet, mert az arterioscrelosis s a coronariabetegsgek kialakulsban a lipidszlltsi rendellenessgek meghatroz jelentsgek , s ezrt
n. rizik faktornak tekinthetk . Lipidszlltsi
rendelleness gek gyakran fellpnek olyan ltalnos anyagcsere-betegsgben is, mint pl. a diabetes
vagy az elhzs.
A prebtmt leginkbb a zsrsavak, a trigliceridek s a koleszterin illetve a koleszterin-szterek
szlltsa jelenti, mert ezek a leginkbb hidrofb
rnolekulk. A l egegyszerbb mechanizmus a zsrsavak szllttsra alakult ki, amelyek a plazmban
albuminhoz ktdnek s ezltal oldatban maradnak (lsd ksbb). Bonyolultabb a trigliceridek, a
koleszterin s a koleszterin-szterek szlltsa.

LIPID EKANYAGC ERJ E

)) >>> \)>>n h))))))~> >>> \) >> >>>> ,.,)))))\)) >>>> )) >>>>n ,, >>>>>>H>>>>,,))11>H.H>>>n h Hu));,>>))~,>> h ,n >H>>;)))),,>>>>>>i\ >H>>' l))),,)) l) n n

181

2-133. bra. A lipidek szllitsnak vzlata

VLDL

tnghcerid

EGYB
SZERVEK

---- ---- - - -. - -- __ ".


VLDL~ LDL

koleszterin

HDL

koleszterin

Ezeket komplex struktrk, az n. lipoproteinek


szlltjk.
A lipoproteinek ltalnos jellemzj e, hogy bennk a hidrofb lipidek egy hidrofil hurokba csomagolva s ezltal a plazma vizes kzegtl elvlasztva tallhatk (2- 134. bra). A burok rszben
fehrjkbl ll, amelyeket apoproteineknek neveznk, tovbb foszfo lipidekbl, amelyek polros

csoportjaikkal a vizes kzeg, apolros csoportj aikkal pedig a lipoprotein belseje fel irnyulnak.
Ebben a burokban tud helyet foglalni a koleszterin,
3-0H-csoportjval a foszfolipidek polros feje fel
fordulva. A lipoprotei nek belsejben helyezkednek el az apo lros lipidek, a trigliceridek s a koleszterin-szterek, amelyekkel klcsnhatsba
lpnek a burokban elhelyezked foszfo lipidek

2-134. bra. A lipoproteinek


felptse

triglicerid

CH2 --o-co~
l
l

c-

CH - O -

apaprotein

CO /WINIM J

CH2 - O - CO/WINIM

koleszterin-szter
koleszterin

ANYAGC ERE

12-6.tblzat. A lipoproteinek nhny t~don~


Lipoprotein

Denzits

___ l

_..,.

__._.

kilomikron
very low density lipoprotein
(VLDL)
intermediate density lipoprotein
(lDL)

(~o)

1 7-10

1 15-20

high density lipoprotein


l (HDL)

20-25

Legfontosab b lipid

Lipidtartalom
( 0/o)

l 98-99

1- 2

>------

low density lipoprotein


(LDL)

Fehrjetartalom

90-93
80-85

koleszterin-szter

50- 55

fosztolipid
koleszterin- szter

...

apolros csoportjai. Ez a szerkezeti adottsg minden lipoproteinre jellemz , ffiggetlen l attl, hogy
mely szervben keletkezett s milyen lipid szlltsra pecializldott. A klnbz lipoproteinekben azonban e l tr a lipid- s a fehrjetarta lom, s
ennek kvetkeztben a denzitsuk is klnbz
(minl magasabb a fehrjetartalom, annl nagyobb
a denzits). A lipoprotein ek ultracentrifuglssal
s elektroforzissel vlaszthat k el egymstl. A
denzits alapjn trtnt meg a lipoprotein ek megklnbztetse, amely szerint az albbi lipoproteinek ismertek: ki lomikron, VLDL (very low
density lipoprotein), IDL (intermedia te density
lipoprotein), LDL (low density lipoprotein), s
HDL (high density lipoprotein). A legfontosabb
lipoproteineket s fbb tulajdonsg ait a 2-6. tblzat mutatja. Az apcprotein ek szerepe a lipoproteinek mkdsben sszetett. Egyrszt a lipoproteinek szerkezetn ek alkotsban veszik ki rszket, vagyis a lipidek oldatban tartst szolgljk. Szmos apcprotcin emellett mintegy "megjelli" a lipoprotein eket, ezt a jellst a mj s az
egyb sejteken tallhat receptorok felismerik, a
lipoproteineket felveszik s ezltal a keringsbl
eltvoltjk. Vgezetl az apcprotein ek egy rsze a
lipoproteinek metabolizm usban meghatroz enzimek, fehrjk mkdst aktivlja vagy gtolja.
Az apcprotein ek eddig megismert, legfontosab b
funkciit a 2-7. tblzat fog lalja ssze.

C-l, C-11, C-lll, E---l

75-80

~ -l- ~
__
40-55

_J 8-1~

triglicerid
koleszterin-szter

-j -

Legfontosab b apoprotein

B 48, C-11, C-111, E

triglicerid
triglicerid

1-

B-100, E

B-100

l A-1, A-11, C-1, C-11, C-lll, E

r 2-7. tblzat. Az apaproteinek nhny fontos

~ funkcij~
Apoprotein

~l
B-100
C-ll

Funkci

Taktivlja a LCAT enzimet


ktdik az LDL-receptorhoz

l aktivlja a lipoprotein-lipzt

C-lll

gtolja a VLDL felvtelt a mjban

el segti a kilomikron remnant felvtelt


a mjban

A triglicerid ek szlltsa. Kilomikro n,


VLDL
A tpllkkal elfogyaszto tt s fel szvdott zsrokat a kiJomikron szlltja el a blb l. A kilomikron
a Jegnagyobb mret s szzalkos sszettel ben
a legnagyobb lipidtartalm (a szraztme g 9899%-a), ezrt a legkisebb dcnz its lipoprotein . A
kiJomikron ban tallhat lipidek legnagyobb rsze
triglicerid. A kiJomikron a blhmsejt ekben keletkezik a b l l umenb l abszorbeldott s a sejtekben
reszintetizldott tri gli ceridekbl s koleszterin bl (lsd zsrok emsztse s fel szvdsa) . Ezek a
fo zfolipidekkel egytt a sima fe l szn endoplaz-

LIPIDEK A YAGC ERJl

183

ms retikulumban micellkat alkotnak, majd kiegszlnek azokkal az apoproteinekkel, amelyek


szintn a blhmsejtekben szintetizldnak (apo
B-48, A-1, A-lY) s ltrejn az n. naszcens
kitomikron (2-135. bra). A koleszterin-szterek
mg a kilomikronba trtn bepls e ltt kialakulnak a koleszterinbL A naszcens kitomikron -

ami teht a tpllkbl szrmaz, de a blhmsejtekben kzben lebomlott s jraszintetizldott


triglicerideket s a koleszterint tartalmazza - a sejteket a nyirok kapillrisok fel hagyja e l a nyirokereken, majd a ductu thoracicuson kere ztl
jut a vrramba. Itt tovbbi apaproteinekkel kiegszlve rett kilornikronn alakul. A zsr zvetben,

triglicerid
koleszterin
koleszterin-szter
fosztolipid
apaprotein 8-48, A-1, A-IV

NYIROK

TRIGLICERID
KOLESZTERIN

endocitzis

Apo E-receptor

PLAZMA

KILOI l f
~
MARADVt--,

zsrsav
ZSIRSZVET
S
EGYB SZERVEK

zsrsav

2-135. bra. A kitomikron metabolizmusa. Koleszterin- s trigliceridszllts a

blbl

184

'''"'"'''"''''''H'm>mm>m>m>H>>>>>mm~>~>>>>>m>>>>m>>>m>>>>>>>>>>>>>>>>>>m

a szvben, a harntcskolt izomban a laktl ernlben a kapillrisok tartalmaznak egy extracellulris enzimet, a Lipoprotein-Lipzt, amely a
kiJomikron (s VLDL - lsd ksbb) ltal sz lltott
triglicerideket zsrsavra s glicerime bontja. A
lipoprotei n-lipz a sejtfelszni glukzami ng liknokhoz ktdik s onnan heparinnal szabadthat fel. Az enzim kofaktora a C-TI apoprotein, amely
aktivl bats. A glicerin a keringssei a mjba
kerl, a zsrsavakat pedig a szervek fe lveszik. Az
izomban a zsrsavak eloxidldnak s az izomm
kds energiaszksglett biztostjk, a zsrszvetben pedig trigliceridd szintetizldva raktrozdnak. A kilomikron, ami ily mdon trigliceridtartalmnakjelents rszt elvesztette, kisebb mret s nagyobb denzits rszecskv alakul. Ezt
az n. kiJomikron maradvnyt az apo E-nek ksznheten a mjsejtek felismerik s endocitzissal felveszik a keringsbL Az anyagcsere
llapottl fggen a trigliceridek itt lebomlanak
s energit szolgltatnak vagy ketontestekk alakulhatnak. Ha a tpllk nagy mennyisgben, feleslegbcn tartalmaz zsrsavakat, akkor a mjban
azonnal jra szintetizldik a triglicerid, s VLDL
formjban a zsrszvethez szlltdik. A ki lomikronak metabolizmust a 2- 135. bra foglalja ssze.
A lipideket a mjbl a very low density lipoprotein, a VLDL szlltja el, amely kb. l O% fehrjt s 90% lipidet tartalmaz. A VLDL zsrtartalma
fleg trigliceridekbl ll, amelyhez a zsrsavak
tbb forrsbl szrmaznak. A trigliceridek szintzishez felhasznldhatnak a tpllkbl szrmaz, a kiJomikron maradvnnyal a mjba kerl
zsrsavak, illetve azok, amelyeket a kering szabad
zsrsavakbl a mjsejtek felvesznek, tovbb a
mjban de novo szintzissel keletkez zsrsavak,
amelyek legfbb forrsa a tpllkkal feleslegben
elfogyasztott sznhidrtokbl keletkez acetilCoA. A VLDL szlltja el a mjbl a koleszterint
is, amely szintn rszben a tpllkbl szrmazik,
msrszt a mjban de novo szintetizldik,
tovbb a plazmbl felvett lipoproteinekkel kerl
a mjba. A VLDL-ben a koleszterin/triglicerid
arny ltalban l :4, ami azonban koleszterinds
tkezst kveten akr l : l is lehet. Jellegzetes fehrje a VLDL-ben a B-1 00 apoprotein, ami a
VLDL-bl keletkez LDL (low density lipoprotein) felismerst teszi lehetv. A VLDL a keringssei transzportldik a szervekhez, elssorban a

>> m>>mm

A NYA G C E RE

zsrszvethez, ahol a mr emltett lipoprotein-lipz


- amit az apo C-Il aktivl - a triglicerideket hastja.
A keletkez zsrsavakat a sejtek felveszik, oxidljk vagy jraszintetizljk a triglicerideket s
intracellulris lipidcseppek fonnjban raktrozzk. A VLDL-bl a plazmban ily mdon kialakul lDL (intermediate dcnsity lipoprotein)
koleszterint s kevs maradk trigliceridet tartalmaz, relatv fehrjetartalma nagyobb, zsrtartalma
kisebb, mint a VLDL- (2-136. bra).
A lipid- s az apaproteintartalom mind a
kilomikronban, mind a VLDL-ben lnyegesen s
folyamatosan vltozik a keringsben. A VLDL koleszterint vesz fel kzvetlenl a vrsvrtestekbl
s a HDL-bl , illetve triglicerideket ad le a
HDL-nek (lsd ksbb). Az apcproteinek is cserldnek a klnbz lipoproteinek kztt, az apo
A-1, A-IV a kiJomikronrl a HDL-re, az apo C-ll,
C-lll pedig a HDL-rl a ki lomikronra s VLDL-re
kerl. Az apcprotein transzfer reakcik gyorsak s
vgbernennek az alatt a viszonylag rvid id alatt,
amit pl. a kitomikron a keringsben tlt. A
kilomikronok a plazmba trtn belpst kvet
en 5- l O percen bell eltnnek a keringsbl , a
VLDL esetben ez tbb rt vesz ignybe.
A VLDL-b l a keringsben kialakul IDL-t a
mjsejtek a felsznkn tallhat apo E receptorokkal felismerik s endocitzissal felveszik. A keringsben marad lD L-bl tovbbi talakulssal
LDLjn ltre (2-136. bra). Ennek sorn az apo E,
a lipoproteinek kztti fehrje transzport rvn a
HDL-re kerl, a maradk triglicerid pedig elbomlik. A trigliceridek hidrolzise a mjsejtek felsznn, a hepatikus lipz (mj-lipz) hatsra megy
vgbe, amely a lipoprotein lipzhoz sok szempontbl hasonl enzim. A triglicerideken kvl a felszni foszfogliceridek hidrolzist is katalizlja.
Nemcsak az lDL-ben, hanem a HDL2-ben lev
trigliceridek is szubsztrtjai, ezrt szerepet jtszik
a HDL2 HDL3 -m trtn talaktsban (lsd ksbb) .

A koleszterin szlltsa. LDL, HDL


A keringsben lv VLDL mintegy fele fokozatos talakuls utn, melynek sorn trigliceridtartalmt elveszti s az apcproteinek nagy rszt a
lillL-nek tadja, LDL-l alakul. Az LDL-ben a

LI PID EK AN ACCSE RJ E

)))))J))J)))>H)>H>))>)))>>t>))>>>>))))))))))>>>H>>>nn>>>>>>>)>)>)>))))>>>>>>>>>U>n>J))))J))))>>>)J>>>1o>))>>>>>>J))>>>))>>>>>>>>>>)>>>>)>)>)

185

Apo B-100recepfor

triglicerid
koleszterin
fosztolipid
apoproteln
B-100

zsrsav

ZSIRSZVET
S
EGYB SZERVEK

2-136. bra. Triglicerid- s koleszterinszllts a mjbL VLDL. /OL, LDL; TG: triglicerid; KE: koleszterin-szter

meghatroz lipid a koleszterin-szter, a fe hrjk


kzl pedig a B- l 00 apoprotein.
A szervezet legtbb sejtje rendelkezik olyan receptorral, amely a B- l 00 fehrje felismersre kpes, azonban mgis kevs szervnek van meghatroz szerepe az LDL metabolizrnusban. A re-

ceptor csak a B- 100 apoprotei nt kti , annak ellenre, hogy a B-48 s B-100 fehrjkben szm os kzs epitop van. Az LDL-nek mintegy ktharmada
ezen nagy affinits receptor kzrcmkdsve l
hagyja el a keringst. Az LDL kisebb rsze ms
mechanizmussal, lassabban kerl felvtelre a sej-

A:"'YAGCSERE

tekbe, amelynek azonban megn a jelentsge


olyan egynekben, akikben a specifikus receptor
hinyzik (lsd ksbb).
Az LDL metabolizmus ban kvantitatve a mj
jtssza a legfontosabb szerepet, mivel itt trtnik
az LDL-leboml s legalbb fele. Fontos mg a blrendszer, illetve a me! lkvese s a gondok rszvtele az LDL keringsbl trtn eltvoltsban.
Az LDL-receptor ok ketts funkcit ltnak el:
meghatrozz k az LDL keringsbl trtn elimincijt s lehetv teszik a koleszterin sejtekbe
jutta tst. Az LDL-receptor az apo B- LOO-at ismeri
fel s kti meg, ami utn az LDL-receptor- LDL
komplex endocitetikus vezikulkban intemalizldik. A sejten bell az LDL disszocil a receptorrl, a receptor visszavndorol a sejtfelsznre, az
LDL-t tartalmaz endocitotiku veziku lk pedig
lizoszomkkal fzion lnak, sa lizoszomlis enzimek hatsra az LDL fehrjekompo nense lebom-

lik (2-137. bra). A koleszterin-szterzok hatsra felszabadul koleszterin komplex mdon szablyazza a sejtek koleszterinmetabolizmust. Egyrszt gtolja az LDL-receptorok szintzist, s
ezltal gtolja feleslegesen nagy mennyisg koleszterin felvtelt a plazmbl. Msrszt a sejten
bell gtolja a koleszterin de novo szintzist a
3-hidroxi-3-m etil-glutaril-C oA-reduktz szablyozsn keresztl. A HMG-CoA-re duktz, ami az
endoplazms retikulumban tallhat enzim, koleszterin jelenltben l 0-szer gyorsabban bomlik
le, mint a tbbi enzim az endoplazms retikulumban. Ezen tlmenen a koleszterin gtolja az enzim
transzkripcijt is. Vgeredmny ben teht a koleszterin mind a sejtek koleszterinfelvtelt, mind
pedig a szintzist gtolja, s ezltal megakadlyozza kontrolllatlanul nagy mennyisg koleszterin
felha lmozdst a sejtekben. Koleszterime minden sejtnek szksge van a membrnok felpts-

LDL

endocitzis

lizoszmk

l
l
SZINTZISEK
ACAT
koleszterinsz terek

sejtmembrn
szteroidhormon ok
epesavak

2-137. bra. LDL-receptorok felvtele a sejtekbe. A koleszterinszin t szablyozsa

LIPIDEK ANYAGCSERJE

hez. A mellkvesekregben s a gondokban a


szteroidhormonok szintzishez is felhasznldik
koleszterin, a mjban pedig epesavak szintetizldnak belle. A felesleges koleszterint a sejtekben
az acii-CoA:koleszterin-aciltranszferz (ACAT)
szteresti, ami az LDL-felvtel kvetkeztben aktivldik, sa koleszterin-szterek a citoplazmban
raktrozdnak.

Az LDL-receptorok szmnak vagy funkcijnak elgtelensge slyos zavarokat okoz a


koleszterin-anyagcserben. Az n. familiaris
hypercholesterinaemik mutcik kvetkeztben jnnek ltre, amelyek leggyakrabban a
receptorok szintzisnek hinyt okozzk. Srlbet mutcik kvetkeztben a receptorok
poszttranszlcis mdostsa, vagy szerkezeti
mdosuls jhet ltre a ligandkt domnben.
A familiaris hypercholesterinaemia heterozigta formjban, amelyben egy LDL-receptor gn hibs (szemben a homozigtval, ahol
kett), a receptorok szma a normlisnak a fele
'
sennek megfelelen cskken az LDL keringsbl trtn elimincija. A homozigta formban gyakorlatilag nincs LDL-receptor-szntzis.
A familiaris hypercholesterinaemia heterozigta formjban hatkony terpis lehet
sg a HMG-CoA-reduktz gtlk (Lovastatin)
alkalmazsa. Ezek a de novo koleszterinszintzis gtlsval cskkentik a sejtek koleszterinLartalrnt, amely kvetkezmnyes LDL-receptorszm-emelkedssel s a plazmbl trtn
fokozott LDL-felvtellel jr. J hatsak lehetnek olyan epesavkt gyantk is, amelyek a
blben megakadlyozzk az epesavak felszvdst, vagyis az enterohepatikus krforgst.
A mjsejtekben ilyen krlmnyek kztt a koleszterinbl fokozott epesavszintzis trtnik
.
'
amt a LDL-receptorok szmt nagymrtkben
fokozza, s ennek kvetkeztben cskken a
plazma LDL-szintje. A familiaris hypercholesterinaemia homozigta formjban a
gygyszeres terpinak nincs hatsa, egyedli
leh~tsgknt a korai letkorban elvgzett
mJtranszplantci jhetne szba.

187

A koleszterinhomeostasis fenntartsban fontos


szerepetjtszik ahigh-density lipoprotein (HDL),
amely az n. reverz koleszterintranszporttal koleszterint szllt a mjba az extrabepatikus sejtekbl s az artrik falbl. A mjban a koleszterin
ep~savakk alakul, kivlasztdik az epbe, s ily
modon a szervezetb l kirlhet vagy bepl
VLDL-be. Ezrt nevezik a HDL-ben szlltott koleszterint ,J" koleszterinnek, szemben az LDL
"rossz" koleszterinneL
A naszcens HDL legnagyobb rsze a mjbl s a
blbl szekretldik. Korongszer kpzdmny,
amel~ fleg foszfolipideket, koleszterint s apaprotemeket tartalmaz. A naszcens HDL-ben a
meghatroz fehrje az apo E. rett, gmb alak
kpzdmnny vlsban kt tnyez jtszik szerepet Az egyik a lecitin:koleszterin-acil-transzferz (LCAT), amely a koleszterin-sztereket
hozza ltre, s ezek mint neutrlis lipidek a HDL
apolros, bels rszbe mozogva a bilayert sztfesz.tik, amg a gmb forma ltre nem jn. A msik
tnyez azapoE helyettapo A-l beplse a struktrb~,. ami az rett HDL legjellegzetesebb apoprotemJe.
A HDL nem egy statikus struktra, sszettele a
keringsben folyamatosan vltozik. Ennek sorn
koleszterint vesz fel ms lipoproteinektl s a sejtek membrnjbl, amit az LCA T koleszterin-szterr alakt (biztositva ezltal a koleszterindiffzi
irnyt), foszfolipidek s triglicerid plnek be,
koleszterin-sztereket ad le, illetve apaproteineket
ad le vagy vesz fel ms lipoproteinektL A lipidek
felvtele a HDL-be rszben egy lass spontn folyamat, rszben az n. lipid transzfer fehrjk kzremkdsvel megy vgbe. A HDL foszfatidilkolin komponense egyszersmind az LCAT enzim egyik szubsztrtja, s ms foszfo lipidekkel
egytt szubsztrtja a mj-lipznak is. Az
apcproteinek is cserldnek a lipoproteinek kztt. Az rett HDL-ben az apo A-I egy rsze apo
A-II-re cserldhet, az apo C szmra pedig a HDL
egy olyan "raktr", ahonnan a trigliceridtartalm
naszcens lipoproteinekre transzferldhat.
A HDL-nek szubpopulcii lteznek, amelyek
fleg a lipidsszettelben klnbznek. A HDL,
trigliceridekben gazdagabb s nagyobb mret.
'
mmt a HDL3. A trigliceridek a VLDL-rl kerlnek
a HDL-re, amelyek viszont koleszterin-sztereket
vesznek fel a HDL-rl. Kilinikailag is megfigyel-

18!!

>>mm>mm> >>>m>m >>>>>~>M>M)) > "''' >m >>H>>>>>> m,

>'" >>>>>> >~mm "' mm

>>>>mm>

A '1\'AGC ERE

PLAZMA

lipid
transzfer protein

::::;
C)

02
.....

2-138. bra. HDL-metabolizmus

het,

hogy posztprandilisan (tpllkozs utn)


megn a HDL trigliceridtartalma. A HDL-trigliceridek a mj-lipz zubsztrtjai, a bellk keletkez zsrsavakat a mjsejtek ve zik fel. A HDL:!
a mj-lipz hatsra alakul t HDL3-m. A
HDL-bl a koleszterin-sztereket is a mj veszi fel,
ahol a koleszterin a mr megbeszlt utakon alakulhat tovbb. A HDL-metabolizmu zefoglal a a
2-138. brn lthat.
Epidemiolgiai viz glatokban egyrtelm negatv sszefggst talltak a plazma HDL-, ezen
bell is a HDL 2-koleszterin-szint s az arteriosclerosis kialakulsa kztt. A HDL vd hatsnak nem teljesen tisztzott a mechanizmusa.
Lehetsges, hogy egyszeren a reverz koleszterintranszport normlis funkcijrl van z, amely
megszabadtja a sejteket az artrik falt a fele -

leges koleszterintL Nem kizrt azonban az em,


hogy a HDL - ma mg nem i mert mdon - kzvetlenl befolysolja az atherogene i folyamatt.

Olyan krkpekben, amelyek a lipidek


transzportjnak zavara kvetkeztben jnnek
ltre, extrm magas plazma-triglicerid- s/vagy
-koleszterinszint figyelhet meg. Ritka, de slyos llapot a lipoprotein-lipz mkdsnek
elgtelensge vagy hinya, amelyben lehetetlenn vlik a kitomikron keringsbJ trtn
elimincija. Az llapoton, amelyben zsrdepozitok jelennek meg a brben s pancreatitis
alakul ki, zsrszegny d itval javtani lehet.

LIPIDEK A." 'YAGCSKRJE

)) n)))))))) H H)))))))) H))))))))))))))))))))))).))))))))))))) ))))))))))))))\)))))))))))>))))))) l))))))))))))))))))-'))))))}))))))))))))))))))))))))) H

189

2-8. tblzat. A hyperllpidaemik felosztsa


ltalnos elnevezs
(az rintett lipoprotein)
exogn hyperlipaemia (kilomikron)

Elsdleges krosods

Tpus

l.

familiris lipoprotein-lipz elgtelensg


C-ll apclipoprotein elgtelensg

endogn hyperlipaemia (VLDL)

IV.

familiris hypertrigliceridaemia (enyhe}


familiris tbbszrs lipoprotein tpus hyperlipidaemia
sporadikus hypertrigliceridaemia
T angier-betegsg

vegyes hyperlipaemia (VLDL+ kilomikron)

V.

familiris hypertrigliceridaemia (slyos)


familiaris lipoprotein-lipz elgtelensg
C-ll apclipoprotein elgtelensg

hypercholesterinaemia (LDL)

lia

familiris hypercholesterinaemia (LDL-receptor-elgtelensg)


familiris tbbszrs lipoprotein tpus hyperlipidaemia
klnbz eredet hypercholesterinaemia

sszetett hyperlipidaemia (LDL + VLDL)

ll b

familiris tbbszrs lipoprotein tpus hyperlipidaemia


ismeretlen eredet

egyb hyperlipidaemia (p-VLDL)

lll.

familiris dysbetalipoproteinaemia ismeretlen eredet

lamellris hyperlipoproteinaemia
(vezikulris s diszkeid lipoproteinek)

familiris lecitin: koleszterin-aciltranszferz elgtelensg

Mg slyosabb a kp az abetalipoproteinaemiban, melyben az apaprotein B szintzise


srlt. A plazmban a kilomikron, a VLDL s
LDL egyarnt hinyzik, ami nagyon slyos
lipidfelszvdsi s anyagcserezavarokat okoz.
A hyperlipidaemival jr egyes krkpek felosztst a 2-8. sszefoglal tblzat mutatja.

Szabad zsrsavak
A keringsben a zsrsavak tbb mint 95%-a
trigliceridekben, foszfolipidekben s koleszterin-szterekben tallhat, amelyeket a fent sszefoglalt lipoproteinek szlltanak. A kering zsrsavaknak nhny szzalka nem szterestett formban s nem lipoproteinekben tallhat, ezek az
n. szabad zsrsavak (FFA; free fatty acids) amelyek albuminhoz ktve szlltdnak Br mennyisgileg ez nem tnik jelentsnek, a metabolizmusban a szabad zsrsavak nagyon fontos szerepet jtszanak. A zsrszvetben raktrozott trigliceridekbl mobi]jzlt zsrsavak a keringsben

szabad zsrsavkntjelennek meg. Kis rszben hozzjrul a plazma szabadzsrsav-tartalmhoz a


lipoprotein-lipz ltal a lipoproteinekbl felszabadtott zsrsav is, ennek nagy rsze azonban, mint
lttuk korbban, kzvetlenl a szervekbe kerl. A
keringsben a zsrsavaknak egy kis hnyada tnylegesen szabadon, albuminhoz nem ktve van jelen, ami egyenslyban van az ers albuminktsben tallhat zsrsavval (zsrsav/albumin ~
zsrsav + albumin). A szervek a nem kttt zsrsavat veszik fel, ami azonnal ptldik a zsrsav/albumin ktsbl disszocil zsrsavval, s ez jra a
szervek rendelkezsre l l. A kering szabad zsrsavak gy nagyon gyorsan a szervekbe kerlnek. A
szabad zsrsavak mennyisge a keringsben a metabolizrnus llapottl fgg: hezsben s erteljes
izommunka sorn megn, tkezs utn, amikor
elegend glukz ll rendelkezsre az energiaigny
fedezsre, cskken a szabadzsrsav-tartalom.
hezsben a szervek szmra az energia nagy rszt a szabad zsrsavak lebomlsa biztostja. A szabad zsrsavak a szve6 lipidek szintzisre is
felhasznlhatk. A mjba felvett szabad zsrsavak
a ketontestek szintzisvel az agy szmra is fontos energiaforrst jelentenek, de kzvetlen l, zsr-

ZSRSZVET

\l

triglicerid

AcCoA

PLAZMA
OXIDAC I
'-

hormo~s;Zenzitv
ll pa z

SZABA'D ZSfRSAV (FFA) t 4----=----- l= zsfrsav


zsirsav~albumin

'-"""""""""'"....,.....................,...........",.....,

SZERVEK
szfvizom
harntesikolt izom
vese

2-139. bra. Szabadz srsav-fo rgalom az egyes szervek kztt

savknt az agyban nem hasznosthatk. A plazma


szabadz srsav-mataboliz musnak legfontosabb tnyezit a 2-139. bra foglalja ssze.

A zsrok emsz tse s felszvdsa


Egy felntt ember napi tlagos zsrfogyasztsa
50- 150 g, amelyne k 90%-t trigliceridek, a tbbit
koleszterin, koleszterin-szterek, foszfolip idek s
zsrsavak alkotjk .
A zsrok enzimat ikus bont a kismrtkben br,
de megkezddik a szjreg ben anyelv mirigyei ltal termelt lipz hatsra, amely aktv marad agyomorban is a savas kzeg ellenre. A hidrolzis
lass, mivel a zsrok vzben nem oldd molekul k
lvn, e lkl nl fzisban , lipidcse ppekben van-

nak jelen, sa vize kzeg fel, aho nnan az enzimek


a zsrokho z hozzf rnek, kis fellettel rendelkeznek. Ezt a problmt az epesava k oldjk meg, amelyek a mjban szintetiz ldnak , az epehlyagban
raktrozdnak s az epvel a duodenumba vlasztdnak ki. Az epesava k detergen s hatsak , klcsnhatsba lpnek a cseppek be tmrlt lipidekkel s a vkonybl vizes kzegvel egyarnt, s
ennek kvetkeztben a lipideke t emulgeljk. A
lipidcseppek emulge lshoz hozzjrul a perisztaltika is, a bltartalom mechanikus keversveL
A lipidek tnyleges emsztse a vkonyb lben
trtnik, s az enzimek a pancreasbl hormonhatsra rlnek a duodenu mba. A jejunum ban s a
duodenu mban a bltartalommal megjelen zsirok
s fehrjk hatsra kolecisztokinin szekretldik,
amely a kerings el transzportldik s az epeh-

LIPIDE K A~Y GCSERJE

191

- coo

r<3

coo

+
UJPZ

triglicerid

2-monoglicerid

zsrsavak

2140. bra. A trigliceridek hidrolzise lipz hatsra

lyag kontrakcijt, va lamint a pancreas-enzimek


kivlasztst okozza. A msik hormon a szekretin,
amelynek hatsra a pancreasbl bikarbontban
gazdag nedv rl.

A tri g!iceridek emsztst a hasn ylmirigylipz vgzi. Az enzim a glicerin l. s 3. sznatomjn lv szterktseket hidrolizlja, gy zsrsav s
2-monoacil-glicerin (2-monoglicerid) keletkezik
(2- 140. bra). A lipz mkdst egy msik en-

2141 . bra. A foszfatidil-kolin lebomlsa a vkonyblben

~o

O
HC
2 - 0 - C- R
li
1
l
R2 - C - O-CH
o

H C-O- P - O-CH - CH- N (CH3 )3


2
"
2

o-

foszfatidilkolin

FOSZFOLIPZ A2

~o
H C-0- C

21

HO-CH

H2C- O- P -O-CH -CH "

COO

N [CH3)a

lizofoszfatidilkolin

zsrsav

LIZOFOSZFOLIPZ

H2C-OH

HO - CH

HC- 0 -P -0-CH -CH -N (CH3b


2

"

o-

g l ice rotoszfari lkol in

zsrsav

..

NYAGCSERE

zim, a kolipz segti, amely kis mo lekulatmeg,


szintn a pancreasban keletkez fehrj e s az a
fun kcij a, hogy a lipzt a lipid s a vizes fzis felsznn rgztse.
A lipz me11ett kevsb specifikus szterzok is
rlnek a pancreasbl, amelyek egyb lipidek mellett a koleszterin-sztere ket hidro lizljk ko leszterime s zsJsavakra. A pancreasnedvvel nagy
mennyisg foszfo lipz A 2 proenz im is a vkonybibe kerl, ahol tripszin hatsra aktivldik. A
foszfolipz A 2 a foszfo lipidek 2. sznatomjrl tvoltja el a zsrsavat, a ke letkez l izo foszfolipidrl
tovbbi szterz hatsra a msik zsrsav is hidrolizL A ke letkez glicerofoszfokolin a szklettel
tvozik vagy tovbbi hidrolzis utn fe lszvdik. A

foszfatidilkolin-lebomls lpseit a 2-141. bra


mutatja.
A lipidek hidrolzisnek eredmnye teht a j ej unumban 2-rnonoglicerid, zsrsavak s koleszterin
keletkezse. Ezek az epesavakkal micellkat alkotnak, amelyekben a lipidek hidrofb csoportjai a
micella bel s, a hidrofil csoportok pedig a felszn
fel orien tldnak, gy az egybknt vzben roszszul oldd lipidek a bl vizes kzegben oldott llapotban vannak. A lipideket a micellk viszik a
bllumenben a mucosasejtekhez, ahol a lipidkomponen ek a sejtmembrnon thaladva a sejtekbe
abszorbe ldnak. A sejtekben a 2-monogliceridbl
a trigliceridek j raszintetizldnak. Az abszorbelt
zsrsavak aktivldnak, s az aciltranszferzok

EPEbfL'11AG

BLHMSEJT

~~~~;~,;~ic:d}cT '-:.-t--+ zsrsav ---+ acii-CoA


triglicerid

~oleszterin--~ __.. zsrsavak

l eszterek

koleszterin

apoproteinek
VKONYBLLUMEN

_j
nyirok

2142. bra. A trigliceridek emsztse s felszvdsa

LIPIOI!:K A . \ AGCSERJE

szteresitik a g licerin l. s 3. sznatomjt. Megtrtnik a koleszterin-szterek s a foszfolipidek szintzise is. A blhmsejtekben a foszfolipidekbl, a
trigliceridekbl , a koleszterin-szterek- bl s a
sejtekben szintetizld B-48 nev fehrjbl ltrejn a naszcens kilomikron, az a lipoprotein,
amely a blhmsejteket a nyirokutakon hagyja el
s feladata a tpllkkal elfogyasztott lipidek e lszllt a a mjba s egyb szervekbe. Eza ll kivtel a 12-nl kisebb sznatomszm zsrsavak
felszvdsa, amelyek a ejteken keresztl kzvetlenl a vrplyba szvdnak fel. A lipidek felszvd nak vzlata a 2-142. brn lthat.
Fiziolgis krlmnyek kztt a lipidek
emsztse s felszvdsa teljes, a szkletben
gyakorlatilag nincs zsr. Steatorrhoea az az llapot, amikor nagy mennyisg zsr jelenik
meg a szkletben, ami azt jelzi, hogy az emszts s felszvds folyamatnak valamely eleme krosodott. Ez a mj, az epehlyag vagy az
epeutak betegsge, a pancreas vagy a blhmsejtek elvltozsa kvetkeztben jhet ltre
(2-143. bra).

A foszfolipidek s szfingolipidek
felptse s jelentsge
A foszfolipidek s a szfingolipidek a trigliceridektl eltr tulajdonsg s fiziolgiai jelentsg lipidek. A trigliceridek az energiaraktrozsban betlttt szerepk miatt el ssorban
metabolikus jelentsgek. A foszfolipidek s
szfingolipidek ezzel szemben struktr lipidek,
amelyek nem kizrlag, de fleg a membrnok alkotsban vesznek rszt. Legfontosabb tulajdonsguk, hogy szemben az apolros trigliceridekkel,
egy molekuln bell hidrofb s hidrofil rszekkel
egyarnt rendelkeznek. Ez az amtipatikus sajtsg
mind a foszfolipideket, mind a szfingolipidcket
jellemzi s meghatrozza a molekulk legfbb
funkcijt is (2-144. bra). Br a foszfolipidek jeJen vannak a plazmban s az epben is, Jegfontosabb funkcijuk mgis az, hogy a membrnok
alkotsban vesznek rszt (lsd a 4. fejezetet).
A foszfolipidekben a sztingomielin kivteJvel
az alapvegylet a foszfatidsav. A legfontosabb
g licerofoszfolipidek szerkezett a 2-9. tblzat
mutatja. Az emberi szervezetben a membrnok al-

BLLUMEN

EPE~

steatorrhoea

2-143. bra. A steatorrhoea lehetsges okai

194

U))))))))o))))U))))))))))))))))))))))l)))))))))l)))))))))))))J))))))t))))))))o))))))))))))))))))))))))))))))))H)>>>> )>)>)))))))))))))))))U))))))))))>)>)>)U>)))))))Io)))))))

~ -~~~.. ~~~ . "-

"

.-

. ' v,"~~r~"' ~~;~~-.:~~- -. ... -~-.

."

POLROS LIPIDEK

~ .._,._

. .

A!\1\' AG CSERE

2-144. bra. A membrnalkot


lipidek csoportostsa. A koleszterin rszt vesz a membrnok alkotsban. de a jelen felosztsbl kimarad

l
l foszfolipidek l

lglicerofoszfolipidek l

lszfingolipidek J

l szfingomielin

l glikoszfingolipidek

kotsban legnagyobb mennyisgben a foszfatidilkolin (ms nven lecitin), a foszfatidiletanolamin (m nven kefalin) s a foszfatidilszerin vesz rszt. Kzlk a ftzio lgis pH mellett
a foszfatidi lszerin rendelkezik egy netto negatv
tltssel, amirt is savany foszfol ipidnek tekinthet. A msik kt faszfalipid ikerionknt v iselkedik.
A foszfatidilinozitol a sejtmembrnban jtszik
szerepet szmos hormon s neurotranszmitter hatsnak a kzvettsben.
A foszfatidilglicerol, amelyben a foszfatidsavhoz egy glicerin kapcsoldik, v iszonylag nagy
mennyisgben vanjelen a mitokondriumok membrnjban. M ind a foszfatidilinozitol , mind a foszfatidi lglicerol savany foszfolipidek, neutrlis pH-n
egy netto negatv tltssel rendelkez nek.

A kardiolipin savany tulajdonsga mg kifejezettebb, mivel a molekula, amelyben kt faszfaridsav kapcsoldik sze egy glicerinen keresztl, kt
negatv tltssel rendelkezik. KardiolipiD fleg a
mitokondriumok bels membrnjban tallhat.
A foszfolipidekben a glicerin l . s 2. sznatomjhoz nem azonos zsrsavak kapcsoldnak, az l .
sznatomon ltalban 16 vagy 18 sznatomos teltett zsrsav, a 2. sznatomon pedig valarnilyen teltetlen zsrsav tal lhat.
A fel sorolt foszfol ipidekben a glicerin alkoholos
OH-csoportjhoz szterktssel kapcsoldnak a
zsrsavak. A plazmalognben az l . sznatomhoz
terktssel kapcsoldik a hossz sznlnc ( 18)
enol (2-145. bra). A mielinmembrn viszon)'lag
nagy mennyisg etanolamin plazmalognt tartalmaz, mig a kolin plazmalogn inkbb a szvizom-

2-145. bra. Etanolamin plazmalogn

O H2C

-o+ Ohl =

R2 - C -O- C - H

CH - (OH,)16 - - OH3

o
+

H2C - O- Pl - 0-CH2 -CH2 -NH3

o-

>mmnm>> m> m >>nnm>>m>>>>>>>>>>>>m)))H>>>>> mm>>>>>>>>>m>>>>>>mm>>> >~> m>

LIPIDEK ANYAGCSERJE

195

"

2~9. tblzat

A legfontosabb glicer~foszfolipidek felpitse

~o
O H2CI - O-C- R1
~

R2 - C-O- CH

0
~
HC-0- P - 0 - R

l
o-

DIGLICERID-FOSZFORSAV-ALKOHOL
FOSZFATIDSAV

kplete

neve

+
-CH -CH-NH

A fosztolipid neve

szerin

FOSZFATIDILSZERIN

etanolamin

FOSZFATIDILETANOLAMIN

kolin

FOSZFATIDILKOLIN

inozitol

FOSZFATIDILINOZITOL

glicerol

FOSZFATIDILGLICEROL

foszfatidilglicerol

KAROlOLlPlN

cool
l
l

OH

OH

OH

----------------

- CH - CH - CH OH
2

----

_________________
OH

...._

- CH

HC - OH

O
~
H C - O - P - O-CH

o-

~
HC- O - C - R4

~o

H2C- O- C - R5

A~YAGCSERE

2-146. bra. Trombocitaaktivl


faktor (PAF)

0 H2C- O- CH2- (CH 2), 6 ~


l
CH -C-O-CH

H C-O-P 2

CH3

CH

l 3
t
O-CH -CH -N -CH
2
2
l
3

O~

CH3

2-147. bra. Dipalmitoil-lecitin. Td-" surfactant"

ban tallhat. Foszfolipidnek tekinthet a


trombocitaaktivl faktor (platelet activating
factor; PAF). A P AF (2- 146. bra) a polimarfonukleris leukocitkban, makrofgokban s
monocitkban keletkezik s innen szabadul fel
antignhatsra. A PAF a trombocitk aggregc ij t s a trombocitkbl szerotoninfelszaba dulst okoz, s szerepe van a gyullad os s allergis
folyamatok ltrejttben.
KlnJeges szerepet tlt be a d ipalmitoil-lecitin
(2- 147. bra), egy o lyan foszfatidilkolin , ame lyben a g licerin l . s 2. sznatomjn a OH-csoportot
pa lmitinsav szteresti . A dipalmitoil-lecitin a lkotja azoknak az extracellulris foszfolipideknek a
80%-t, amelyek a tdben az a lveolusokkal kzvetlenl rintkez extracellulris folyadkban tallhatk. A dipalmitoil-lec itin ("surfactant") cskkenti a felleti feszltsget az a lveolusok felsznn, s ezlta l megakadlyozza, hogy az alveolusok
a kilgzs vgre teljesen sszeessenek. Ez a felletaktv hats csak a dipalmitoi l-lecitint jellemzi;
olyan foszfatidilkolin, amely nem tartalmaz kt
palmitin avat, nem rendelkezik ezzel a kpessggel.
A dipalmitoil-lecitin t a II. tlpus pneumacitk termelik, s mennyisge az intrauterin let

34. hetre ri e l azt a szintet, ami a td norrn~


lis mkdshez szksges. Ezenkor e.l tt a tdben f leg szfmgomielin szintetizldik. Ha
a "surfactant" hats elgtelen, a td retlen a
funkcija elltsra, s kialakul a respiratory
distress syndroma. A fejlett orszgokban az
jszlttkori elhallozs 15- 20%-t RDS
okozza, ami azonban csak koraszttt csecsemkbeo alakul ki. Az llapot nagy biztonsggal elre jelezhet, ba az amnionfolyadkba n
meghatrozzk a foszfatidilkolin/sz fingornielin arnyt s az 2-nl kisebbnek mutatkozik.
Szbajn ekkor a preventv beavatkozs szksgessge (exogn surfactant ads).
Az utbbi vekben kzvetlenl m eghatrozzk a dipa lmitoil-foszfatidilk olin, a foszfatidilglicerol, valamint a foszfatidilinozitol mennyisgt.

A foszfatidilkolin szintzise
A foszfatidilkolin-sz iotzishez a ejteknek kolima van szksge. A kolin e l sso rban a tpllkbl szrmazik s a kerings tjnjut el a sejtekhez,

LIPIDEK A. VAGCSERJE

>> ~>>>>>>H>>>>>,..,, >H> nu>>>)>>>>>>>)>> >H))) n>>>).)>>>n>>>>Hn>>>> n n>> n))))>H> >H>>>>>u n >H>>> Hh)) n > >>>> >>>>>H>>>>>>>>> n>>>>>>

mban s az endoplazms retikulumban egyarnt


kimutathat. Az aktv enzim az endoplazms
retikulumban tallhat, a citoplazmban lokalizld enzimkszlet raktrknt szolgl. A szintzis
utols lpst katalizl enzim szintn az
endoplazms retikulum membr njban helyezkedik e l s CMP felszabadulsa kzben a
diacil-glicerol 3. sznatomjn lv OH-csoporthoz
foszfodiszter-kt ssel kapcsolja a kolint s ltrejn afoszfatidilkolin (2-148. bra).
Csak a mjban alternatv lehetsg is van a
foszfatidilkolin keletkezsre, mgpedig foszfatidil-etanolaminbl hrom egymst kvet metillsi reakciban. A metilcsoportokat az S-adeno-

ahol a plazmamembrnb an transzportfolyama tok


biztostjk a kolin felvtelt. Specilis rnembrnokban, pldul a kolinerg neuronok preszinaptikus membrnjban, n. nagy affinits (KM < l O
IJ.M) kolintranszport-fo lyamat mkdik, ami fontos szerepet jtszik az aceti lkolin szintzisben, a
legtbb sejtben azonban a transzport kis affinits

(K\11 >l O !JM).


A sejtekben a kolin foszforilldik a kolin-kinz
hatsra (2- 148. bra), amely a foszfolipidbioszintzi legtbb enzimjtl e l tren, a citoplazmban foglal helyet A kolin-foszftot a
CTP:foszfoko lin-citidi li1-transzferz alaktja tovbb s CD P-kolin jn ltre. Az enzim a ci top laz-

CH3

CH3

l
CH3 -Nl

+ A T P - - - - CH

-CH2 -CH2 -OH

CH3

ll

-CH - 0 - P - 0_ +ADP

- N~- CH

CH3

KOLIN-KINZ

kolin-foszft

kolin
- CTP: FOSZFOKOLINCITIDILIL-TRANSZ FERl

l~ CTP
PP,

c~

~
~
CH -N+-CH -CH - O - P -O-P- citidin

l
o

o~

CH3

COP-kolin

.._

COP-KOLIN:
1,2-DIGLICERIDFOSZFOKOLIN-TR ANSZFERl

~ 1,2-diacil-glicerol
CMP

~o
0 H2C - O- C - R1
l
~
R -C-O-CH

CH

()

H C-O- P - O- CH - CH - N -CH
2

oFOSZFATIDILKOLIN
2-148. bra. A foszfatidilkolin szintzise

l 97

CH3

198

)))))))))))) )))))) )))))))))) )) ))))>))) )) )))) )))) )))))))))) )) )))) )) )) )))) U)))))))))))))))>>))))))

)))))>>>>>)

u H))))))>>n>> U

H>>))))))

nU

>H>) > U))})))>>>>H))))))))))))>)

A.'IYAGC ERE

2-149. bra. A foszfa.


tidiletanolam n- s a
foszfatidilko lin-szintzis
vzlata

COP-etanolamin

COP-kolin

-----digl icerid - - - - CMP

CMP

'T\

FOSZFATIDILETANOLAMIN

co,l

3 S-ad. metionin

FOSZFATIDILKOLIN

3 S-ad. homocisztein

mjban

FOSZFATIDILSZERIN

zilmetionin adja, amelybl S-adenozil homocisztein keletkezik (2-l 49. bra) a foszfatidile tanolamin-N-me til-transzfe rz hatsra. A foszfatidi lkolin szintzisb en a sebessgm eghatroz enzim
a citidilil-tra nszferz, amelynek regulcija tbb
mdon valsul meg. A meghatroz esemny az

enzim transzlokc ija a citoplazm bl az endoplazms retikulumb a, ami egyszersmi nd az enzim


aktvlst jelenti (2-J 50. bra). Ez zsrsavak vagy
acii-CoA hatsra jn ltre, amelyek igy a
foszfatidilkolin- zintzist serkentik. A zsrsavak
azzal is aktivljk a foszfatidilkolin-szintzist,
2-150. bra. A citidil
transzterz regulcija

l
CITOPLAZM A
(inaktv)

ENDOPLAZ MS RETIKULUM
(aktiv)

transzlokci

zsrsavak

zsracil-GoA

LIPIDEK\~' \ GC ER~:JE

199

hogy a belJk keletkez acii-CoA a diacil-glicerol-szintzishez is hozzjrul, amire pedig szksg


van a foszfatidilkolin-szintzishe z. A mjban a
zsrsavak tTigliceridszintzi re csak akkor haszn-

ldnak, ha a foszfatidilkolin-szintzis ignyei mr


kielgtdtek.

A mjban a citidilil-transzferz regulcijban


zcrcpct jtszik a cAMP-fgg protcin-kinz is. A

dihidroxi;.aceton:.fosZfat

Y.
7 Lmj, vese, bl

Aq"P'.

ADP

zsrszvet

H2C-OH

HO-CH

H C-O-P - O

l
o-

glicerin-3-fo-szft
aciltranszferz l

t:

zsracil-GoA
CoA-SH

~o
HC - 0 - C -R

21

HO -CH

HC-0- P - 0

'2

o
1-lizofoszfatidsav
aciltranszferz ll

t:

zsracil-GoA
CoA-SH

~o

~o

HC -0-C - R

21

0
1
~
HC-0-P-0

o~

~
CDP-diacil- + R2 -C-o-cH
glicerol

HC-0-C-R

21

Hp

H2C-OH

foszfatidsavfoszfatz
DIGLICERIO

FOSZFATIDSAV

l FOSZFOLIPIDEK l
foszfatidilinozitol
foszfatidilglicerol
kardiolipin

2-151. bra. A foszfatidsav s a diglicerid szintzise

R -C-O-CH

/
[TRIGLICERIDEK

l FOSZFOLIPIDEK l
foszfatidilkolin
foszfatidiletanolamin

200

)>1>>>nn>>>>~>>>>>H>>>>>>>>>>>>>)>)))))))J>))))))))>))))>>>H>>>>>)))>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>HH>>>>>>>))

)))))n))))))))))))>>))))))>)>>>>n>>H>>>>>>>>>>>>>>>>

o
l -oo

~
NH -CH - CH -O-P
T

foszfoetanolamincitidilil-transzferz

~o

~o

NH'-CH -CH - 0 - P - 0 -P- citidin


3
2

o~

COP-etanolamin
etanolaminfoszfotranszferz

f:diglicerid
CMP

FOSZFATIDILSZERIN

2-152. bra. A foszfatidiletano lamin szintzise

-"YAGCSERE

protein-kinz hatsra az enzim inaktivldik., mert az endoplazms retikulum membrnjrl disszocil, a protein-foszfa tz hatsra pedig aktivldik. A foszforilcidefo zforilci val znleg nem kzvetlenl a citidilil-transz ferzon trtnik, hanem
egy kzbls szablyoz fehrjn, amelyrl ma mg kzelebbi nem ismert.
A foszfatidilkol in-szintzis a mjban
nemcsak a membrnok felptshez szksges, hanem elengedhetetlen a lipidek
szlltst vgz lipoproteinek felptshez is. Rgi megfigyels, hogy kolinhinyban a mjban trigliceridek akkumulldnak s zsrmj alakul ki. Ennek oka
abban keresend, hogy a foszfatidilkolinszintzis ilyenkor gtolt, aminek kvetkeztben el trbe kerl a trigliceridek szintzise, ugyanekkor azonban cskken a lipoproteinek szintzise s gy zavart szenved a
trigliceridek elszll tsa.
Az eritrocitkat kivve, csaknem minden
sejtben folyik foszfolipid-sz intzis, amelyhez digliceridre van szksg. A digliceridszintzis, amint azt mr korbban lttuk, a
trig liceridek szintzishez is elengedhetetlen. A sejtekben a digliceridszin tzis lpsei a glicerin-3-fos zft keletkez e utn
azonosak (2-151. bra) . A glicerin-3-fos zft a legtbb sejtben gl icerinbl a glicerinkinz hatsra keletkezik, kivtelt a z rszvet jelent, ahol a glikolzis intermedierj b l, a dihidroxi-ace ton-foszftb l redukcival jn ltre.
A digliceridszin tzisben a kt, nem specifikus aciltranszfcr z lta l beptett zsrsav,
ami az l. sznatomon ltalban teltett, a 2.
sznatomon teltetlen, gyakran nem azono
a foszfolipidekb en megtallhat zsrsavvaL
Ennek az az oka, hogy a foszfolipidszintzisben utlag kicserl dhetnek ezek a
zsrsavak.
Mivel a diglicerid kzs intermedier a
foszfolipidek s a trigliceridek szintzisben, a foszfatidsav-f oszfatz enzim regulcija zcrepet jtszik mindkt lipidflesg
szintzisben . Az enzim aktivit t nvelik
a legklnflb b stress krlmnyek, az alkohol fogyaszts s a glukokortikoi dok.

201

LIPID F.. K A1W.\G\. EI:.JE

Egyb foszfolipidek szintzise

A foszfatidilinozitol szintzisben az eddigieka stratgia, amenny iben CTP-vel nem az


inozitol aktivlt formja j n ltre, hanem
C DP-dig licerid, ame ly a foszfatidsavbl s CTPbl keletkezik (2-1 54. bra). A CDP-diglicerid az
inozitolla l reagl s a foszfatidilinozito l-szintz
ha tsra kialakul a foszfatidilinozitol. A reakci az
endoplazms retik ulumban jtszdik le. A foszfatidilinozitol szmos foszforil lt szrmazka megtallhat a plazmamembrnban, ame lyek kzl
legnagyobb jelentsg a foszfa tidilinozito l-4,5biszfoszft. Hormonok s neurotranszmitterek egy
rsze a sejtekben aktivlj a azt a foszfolipz C enzimet, am e ly a foszfatidilinozitol-4,5-bisz foszftb l
diglicerid s inozitol 1,4.5-triszfoszft keletkez t katalizlja, amelyek msodiagos mcssengerknt mkdnek. A foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszft a foszfatidilinozitolbl az endoplazms
retikulumban keletkezik kt egymst kvet
fosz forilcis lpsben, a foszfatidilinozitol-4k1nz s a foszfatidilinozitol-4-foszf t-5-kinz hatsra (2- 154. bra). A foszfatidilinozitol-metabo iizmus tovbbi rszletei, ame lyek fontosak a
hormon- s neurotranszmitter hatsok kzvettsben az 5. fejezetben kerlnek ismertet re.
t l e ltr

A foszfatidiletanolamin szintzise hasonl lpsekben val ul meg, mint a foszfatid ilko lin
(2- 149. s 2-152. bra). A szintzishez itt is
CTP-vel az etano lamin-foszft aktivld ik s a
COP-etanolamin a digliceriddel reagl. Ez utbbi
reakcit az etanolamin-foszfotranszferz kata lizlja, amely az endoplazms retikulumban lokalizldik. Kis menn yisg fo zfatidiletano lamin a mj
mitokondriumokban foszfati dil szerinb l is keletkezhet dekarboxi lcival (2-149. s 2-1 52. bra).
A fosz fatidiletano lamin-szintzis regul cij a
sokkal kevsb ismert, mint a foszfatidilkolin.
Valsznleg a foszfatidiletanolamin-szintzisben
fontos szerepet j tszik a diglicerid keletkezse.
Glukagon, amely cskkenti a szintzis rende lkezsre ll dig ucerid mennyisgt, gto lja a
foszfatidiletano lamin szintzist.
Foszfatidilszerin-szintzis. Eml s sejtekben a
foszfatidilszerin majdnem kizrlag kicscr lsi reakciban keletkezik a foszfatidiletanolaminbl
(2- 153. bra). A reakc iban, ame ly reverzibilis, a
foszfatidiletanolaminban az etanolamin a zennre
cserldik.

szerin

foszfatidiletanotamin

~o
H2Cl - O - C - R1

~
R2 -C-O-CH

coo

~o

l
l

H C-0-P -0-CH - C - NH3


2

o
foszfatidilszerin

2-153. bra. A foszfatid ilszerin keletkezse

H
etanolamin

~o

~o

H C-0-C - R

o~

21

21

~ H C-O- P-O

l
~o
~o
H2C - O - P - O - P - citidin

R - C-O-CH

o'\.

R -C-O-CH

HC-0- C -R

l
o-

l
o-

<e"'DIP-d IWJ
foszfatidilinozitolszintz

~o
HC - 0 - C - R

o~

21

R - C-O - CH

~o
HC - 0-P 0

OH

FOSZFATIDILINOZITOL
foszfatidilinozitol4-kinz

foszfatidilinozitol4-foszft-5-ki nz

~(

~o
HC - 0-C - R

o 21

R2 - C-O-CH

~o

l
o-

HC - 0 - C - R
21

R2-C - O-CH

~o

HC-0- P - 0
2

~ ADP

'\

ADP ATP

~o

ATP

HC-0- P - 0
2

~o

o-

O- P - 0

b-

foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszft
2-154. bra. A foszf at idilinozitol kelet kezse

foszfatidilinozitol-4-foszft

LIPIDEK A '~' AGC ERJE

>>H> >H>>>)> H n U H>>>) H>>>> H) )) >> >> >) >>>>)))H~ > >>H))>> n)))))) > )) ))))))>>H >H>)))) n>>>>>>>>})>>)>>>>>))>>))))>>>>>>))))>>U))))>)))})>>

203

foszfolipz Az foszfolipz A

o~

CH

R - C - O2

cl ol c"

H C -O- P - O- alkohol

ofosztolipid

#o
O

HC - 0 - C - R

H2C - OH

21

R - C - O - CH

2
2

HO - CH

#o

H C - O- P -

#
H C - O- P -O- alkohol

O - alkohol

o-

l
o-

1-acil-lizofoszfolipid

2-acil-lizofoszfolipid

2-155. bra. A foszfolipz A 1 s foszfolipz A2 ltal katalizll reakcik

A foszfolipidekben az l . s 2. sznatomon tallhat zsrsavak gyakran nem azonosak azzal, ami a


szintzis sorn a molelru!ba beplt. Az acilCoA-transzferzok nem specifikus enzimek, a
megfele l zsrsavakat utlag kell bepteni. Ehhez
a foszfolipz A 1 s A 2 enzimek el szr e ltvoltjk
a meg lv zsrsavakat a 2-155. brn lthat mdon.
A foszfatidilkolinba n a 2. sznatomra gyakran
arachidonsav pl be, amihez kt lehetsg ll rendelkezsre. A foszfolipz A 2 hatsra keletkez
1-lizofoszfatidilko linra vagy egy arachidonsavat
tartalmaz aci l-CoA-r l vagy ms, arachidonsavat
tartalmaz foszfolipidrl cserereakci tjn kerl
az arachidonsav. A 2- I 56. brn lthat reakciban az arachidonsavat a foszfatidiletanolam in tartalmazza s ez a lizolecitin:lecitin-a cil-transzferz
(LLAT) hatsra kerl t a lizofoszfatidilkoli nra.
Ezzel a reakcival analg mdon keletkezik a td
"surfactant", a d ipalmitoil-lecitin, ame lyhez a palmitinsavat a 1-palm itoil-lizolecitin zolgltathatja

(2- l 57. bra).

A plazmalogn szintzise dihidroxi-acetonfoszftbl trtnik, am elynek lpseit a 2-/ 58.


bra mutatja. A szintzis lnyegc az, hogy az l .
sznatomra, a zsrsav helyre egy teltett, hossz
sznlnc alkohol kerl , vagyis egy szterkts
helyett terkts j n ltre enzim lta l katalizlt reakci sorn. Ma i ismereteink szerint emls szervezetben ez az egyetlen plda ilyen tpus biokmia i
folyamatra. Az uto ls lpsben egy n. kevert
funkcij oxigenz hatsra kett kts alakul ki.
Az etanolamin beplse a foszfatidil-etanola min
szintzisnl lertak zerint, azaz C OP-etanolaminbl trtnik.

A szfingolipidek szerkezete s szintzise


A szfingo lipidek a polros, membrnalkot
lipidekhez ta rtoznak, melyekben azonban az a lkoho lkomponens nem a g licerin, hanem a szfingozin
(2- 10. tblzat). A szfingozin szerkezetileg nmi-

204

>) )) >
1h))) )>~)l) )> t))))))) H t)>)>)>>))1) h)>)))>>>U u ) )

>H>>))>> >~>>>> U>>)) ) >))))))))))>>>>> )) >)UH>))>)>)))) ))))H)))>)))))))> ) U >>>)))))))))))))> >))U))))) ) ))))>>>>>>

ANYAGC SERE

-f'o

T-o- c-R,

H2

HO - CH

CH3

li
l

H C - O-P -O-C H -CH - N -CH


2
l
2
2

CH3

1-acil-lizofoszfatidlkolin
arachidom l

fo

CoA-SH

r"' ldiletanolamn

1-lizofos zfatidiletanolamin
foszfatidilkolin

~o
14

ll

HC - 0 - C - R
2f

C- 0 - CH

CH3
1
HC - 0 - P-0- CH -CH -N -CH
2
l

-f'

o-

CH3

2-156. bra. Az arachido nsav bepls e a foszfatid ilkolinba

palmitoii -CoA

CoA-SH

2-157. bra. A dipalmito il-lecitin keletkez se

1-palmitoil-lizolecitin

1-palmitoil-lizolecitin

dipalmitoil-lecitin
td "surfactant"

glicerin-foszforilkolin

LIPIDEK A :'~o Y GC ERJE

205

H2C - OH

l
C=
l

21 o- c-

~o

C= O

HC-0- P - 0

~o -

l
o-

~o
R

Hc -

HC-0-P-0

o-

NADPH+H '
NADP .

zsracil-GoA
CoA-SH

---:j

.----!

---:j

.----!

COP-ETANOLAMIN

H2C - 0 - CH2 - CH2 - (CH2h5

l
l

~o

CH3

HC- O- C - R2
H 2C - O- ~

~o

- O - CH2 -

CH2 -

NH3

o-

NADH+H

NAD

~
cit. b5
d eszalurz

H2C - O- CH = CH - (CH2J1s - CH3

l
l

~o

HC - O- C-R2
H 2C - O - ~

~o

oplazmalogn

2-158. bra. A plazmalognszintzi s lpsei

- O- CH2 - CH2 - NH3

206

2-1

1\'YAGC ERE

o. tblzat

A szfingolipid ek szerkezete

szfingozin-zsrsav-x
--~-.---

x
kplete

A szfingolipid neve

neve

~----------------~----------------~--------------------r--

-H

CERAMID

f.--- - - -

CH3

-1.

~
l+
- P -0-CH -CH -N-CH

CH3
CHP H

fosztekolin

SZFINGOM IELIN

glukz

OH

CHPH

cerebrozidok

1 galakt; -

J---O

neutrlis
glikoszfingolipidek

OH

laktz

-J

triszacharid ok,
oligoszacha ridok
GM2

gangliozidok

LIPIDEK

iWAGC ERJE

~UH))))) )))))))H)))))>))>)))))))U))) l ))) >)))) >)))

leg hasonlt a glicerinhez, amennyiben az J. s 3.


sznatomhoz alkoholos OH-, a 2. sznatomhoz
azonban NH2-csoport kapcsoldik. A 2. sznatomon szabad NH 2-csoportot tartalmaz szfingozin
az emberi szervezetben nem fordul el, hanem
csak szrmazka, amelyben az NH 2-csoporthoz
hossz sznlnc zsrsav kapcsoldik (savamid).
Ez a molekula a ceramid, amely minden, a terrnszethen el fordul szfingolipidnek pte leme. A
szfingozin transz-konfigurcij, a kapc o ld
zsrsav pedig hossz sznlnc, gyakran teltett s
meghatrozza a molekula hidrofb karaktert. A
szfingolipidek csaknem minden sejt membrnjban jelen vannak, legnagyobb mennyisgben a
kzponti idegrendszer fehr llomnyban.
A szfingolipidek kzl a szfingomielin az egyetlen foszfolipid, mivel a ceramid l. sznatomjhoz
foszfodiszterktssel kapcsoldik a kol in (2- l O.
tblzat). A szfingomielin a foszfatidilko linhoz
hasonl szerkezet s tulajdonsg lipid, amely a
sejtmembrnok alkotrsze. Kloscn nagy
mennyisgben tallhat az axonokat krlvev
mielinhvelyben.
A neutrlis glikoszfingolipidekben a ceramid l.
sznatomjn lv OH-csoporthoz glikezido ktssel egy vagy tbb sznhidrtegysg kapc oldik. Ha a kapcsold sznhidrt monoszacharid, a
molekult cerebrozidnak nevezzk. Ez ltalban
galaktocerebrozid vagy g lukocerebrozid, kln
megjells nlkl a cerebrozid elnevezs alatt
galaktocerebrozid rtend . Ez utbbi fontos alkotrsze az idegsejtek membrnjnak, mg a
glukocerebrozid inkbb mint intermedier fordu l
el komplex glikoszfingolipidek szintzisben s
lebomlsban.
A legkomplexebb szfingolipidek a gangliozidok, amelyekben a kapcsold sznhidrtok kztt mindig megtallhat a 9 sznatomos, pH
7,4-nl negatv tltssel rendelkez N-acetilneuraminsav, azaz ms nven szi lsav (2-159.
bra). A gang l iozidok nevket onnan kaptk, hogy
nagy mennyisgben tallhatk az idegrendszerben,
a ganglionsej tekben, azonban kevsb jellemz az
elfordu lsuk a nem idegi sejtek membrnjban.
Ma mr nagyszm gangliozid szerkezete ismert,
amelyekbl hrom jellemz lthat a 2-1 O. tblzatban. Az elnevezsben az M azt jelzi, hogy amolekulban egy (mono) szilsav tallhat, a
szmokkal pedig a sznhidrtlncokat jellik.

>>)) >> )> H>>>>)))))) ') >>)) >)>)>U)>))) )l>>>> )))))))) >) >))) )) )> >)))>))l >>))))))n))))))ll))>)\)))

207

cool

O= C

CH2

o~

H-C-OH

CH3 -C-N-C- H

H l

HO-C-H

H-C-OH

H-C-OH

CH2 0 H

2-159. bra. N-acetil-neuraminsav (NANA). Szilsav

A szfingolipideknek, ezen bell is klnsen a


glikoszfingolipideknek s a gangliozidoknak a
sejtmembrnokban nemcsak az a j e l entsgk,
hogy a membrn szerkezetnek kialaktsban
vesznek rszt, hanem mint ejtfelszni molekulk a
felisrnersi folyamatokban jtszanak fonto szerep et. Glikoszfingolipidek hatrozzk meg az emberi
A, B s Ovrcsoportoka t, amelyekben a jellegzetes
sznh idrtlncokat a 2-160. bra mutatja.

A ganglioLidok, amelyek funkcija ma mg csak rsLben i mert, receptorknt szolglnak klnbz toxinok
s vrusok szmra, szerepk ezrt meghatroz a toxikus hatsok kzvettsben. A vihrio cholerae toxinja, a
choleratoxin pl. gy jut be a sejtek be, hogy a toxin egyik
alcgysgt (B) a sejtek felsznn a GM 1 ganglioLid ismeri
fel s kti meg, s ezt kveten a toxin m ik, aktv alegysgc (A) a sejtekbe penetrl. A ejtekben a toxin tartsan
ak ti vlja az adenilt-ciklzt (lsd 5. fejezet). ami a legklnbzbb kros funkcikat eredmnyezi. A blhmsejtekbl pldul ennek eredmnyeknt elektrolitok
szekretldnak a bllumcnbe, aminek kvetkeztben ltrejn a cholera egyik legjellegzetesebb tnete, a
diarThoea.

szfingolipidek szintzise (2-161 . bra)


s palmitoii-CoA-bl indul. A szintzisben a redukcihoz N ADPH-ra van szksg, a zsrsav pedig aci l-CoA-bl p l be. Je llegzetessge a
szfingomielin szintzisnek, hogy a kolin nem a
A

szeriobl

2-160. bra. Az A , B s O vrcsoportokat meghatroz sznhidrtlncok a glikoszfingolipidekb en

A antign

B antign

CDP-kolinbl, hanem foszfatidi lkolinbl zrmazik a reakcita szfingomiclin-szin tz kata lizlja. A cerebrozidok a gangliozidok szintzishez
a sznhidrtok elszr UTP-vcl aktivldnak, s a
kzvetlen sznh idr tdonor az UDP-galaktz,
UDP-glukz vagy ms aktivlt sznhidrt. A
g lu kozi l-, illetve galaktozi l-transzferz enzimek az
endopla.t;ms retikulumban lokalizldnak.
Norm lis krlmnyek kztt a szfingolipidek
szintzise s lebomlsa egyenslyban van. A lebont enz imek hidro lzok, amelyek a lizoszmkban tallhatk s lpsrl lpsre, egyenknt
hidrol izljk a szfingolipidck a lkotrszeit A
szfingolipidek szerkezetnek megfelel en az enzimek kztt a- s ~-ga laktozidz, ~-glukozidz,
neuraminidz, hexzaminidz, szfingomielinrc
specifikus foszfodiszterz, valamint ceramidra
speci fikus amidz tal lhat. Normlisan ezek az
enzimek a szfingolipideket pt elemeirc bontjk.
Ha azonban a hidro lzok valamelyike genetikai
okbl hinyzik vagy elgtelen l mkdik, az e nzim szubsztr~a felhalmozdik s ltalban slyos
klinikai llapot jn ltre.

A Niemann- Pick-betegsgben szfmgomielin akkumul ldik az agyban, a lpben s a

mjban, mcrt hinyzik a sziingomiclinrc specifikus foszfod iszterz, a szfingomiclinidz. Az


enzim egyik formja a lizoszomkban tallhat, pH-optimuma a savas pH-tartomnyban
van. Az agy szrkellomnya nagy mennyisgben tartalmaz nem lizoszmlis enzimet
(pH-optimum 7,4), klnsen a bazlis ganglionokban, amelynek aktivitsa az agy fejld
svel prhuzamosan n. A betegsg vltozatos
klinikai megjelens s ismert olyan formja
is, amelyben ismeretlen primer defektus kvetkeztben jn ltre a szfingomielinfelsz aporods. Az enzimdefcktus, amely szerencsre
ritka, slyos mentlis retardcihoz s korai
letkorban bekvetkez hallhoz vezet.
Gyakoribb a Tay-sacbs-kr, amelyben a
hexzaminidz A hinyzik, vagyis az az enzim, ame ly a gangliozidokban az N-acetiiD-galaktzamin s a D-galaktz kztti ktst
bontja. Az idegrendszerben felhalmozdnak a
rszlegesen lebontott gangliozidok, slyos
mentlis retardci, vaksg alakul ki, sa gyermekek 3-4 ves kor eltt clha l loznak.. A betegsg viszonylag gyakori a kelet-eurpai
eredet zsid populc iban.

L IPIDEK ANYACC ERJ E

) ) ) H) >H~)))))) ) ))) ) ) )))) )') )) ))))l)))))))))))))))))\))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ) H >)))))>))>>

pa. . )

sze r n

)A

~------------------~-----------------~)
}._.CoA-SH

+.

HC03 +-"'

szfinganin

KEVERT FUNKCIJ
OXIGENZ

OH -CH- G:hlPCil:il- (CH2h2 -

R-C-

l
N- CH
H l

CH3
ceramid

CH2 0H
U DP-galaktz

foszfatidi lkolin
diglicerid +-----;;?"

~---+UDP

O
OH~CH-CH=CH-(CH:ih 2 -CH3
~
l
R-C-NH-CH

~o

H2C - O-~- O-CH2-CH2 - N~(CHah

o
szfingomielln

2-161 . bra. A szfingolipidek szintzise

galaktocerebrozid

209

A ~\-\G CSI!: R E

Gauch er-krban a glukoc crebroz idz enzim elgtelensge kvetk eztben glukoc ercbrozid halmoz dik fel a Lpben s a mjban ,
amely egybknt nem vesz rszt a sejtmem brnok felpt sben, csak interme dierkn t szerepel m gl ikoszfingo lipidek metabo lizmus ban.

A foszfolipidek s a szfingolipidek
transzportja a sejtmembrnba
Al ~szes po lros lipid a sejtekb en a si ma fe l zn c ndo plaz m retikul umban szintc tizld ik,
a honnan e l kell jutniuk a plazma membrnhoz s a/
intrace ll ulri organe ll umok mcmbrnjho z. Minthogy a lipidek vzben ros zul oldd molekulk,
e.r. a folyam at speci lis transt;portokat ignye l,
amelye ket ma mg nem ismer nk.
Vals7n, hogy rsL:ben mcmbrnvezikul k
/llitj k a lipideket a megfe lel mernbrnokho z,
m srsl't o lyan citopla zm atikus fch1j k, ame lyek
fo~zfo lipidck et kpesek megktni s trans7port lni.

A szter oidho rmon ok


meta boliz musa
t\ sztero idho rmonok a g lukoko rtikoido k, a
m inera lkoni koidok s a nemi hormonok. E lncveLsk domin ns biolgiai hatsuk alapjn trtnt: a
g lukoko rtikoido k (egyebe k mc llett) a sznhid rtok
anyagc scrjt, a minera lokorti koidok aL svny i
anyagc sert, a nemi hormonok pedig a nemi mkdscke t befoly soljk. A glukok ortikoidok s a
m inera lokortik o idok a mellk vesck regbcn , a nemi hormon ok kisebb rszben a mc llkvcs ckrcgbcn, nagyob brszt pedig a gondo kban kele tkezne k. E fejezet ben trtn trgyalsukat az indokolj a, hogy mindcn sztero idhom1on sz intzisc koles7teri nbl trtnik. SLerke zetkben kz , hogy
c iklopcn tanope rhidrof enantr n (szter n) vzat tarta lma:tna k. A klnbz hom1onokban eltr a
s;;ub / titcik szma, a k etts ktsek . zma, poz cija cs konfig urcij a. 1\ C 18 s C 19 mcl i1-

csopor tok, amelye k a gyrrends1er skja el


irnyul nak viszony tsi pontok ; azok a szubsz tite ik, amelyek azonos irny ultsg ak ~- (vagy
cisz), ame lyek a gy r skja mgtt helyezk ednek
c l a - (vagy Jrans::) hc lyzctck. A ketts kt t s
111
he lyzett a!)"" " jel li. A s.r.nato mok zma segt
a1. egyes csoportok k7tti cligazo dsban : a g lukokoi1iko ido k a mi neralok ortikoidok 2 1 sznato mot, a nem i honmm ok kz l az androg nek 19, az
sztrog nek 18 znatom ot tartalma7nak.

Szteroidhormonok szintzise
a mellkvesekregben
A m ellkvc~ckregben trtnik a glukokortikoid,
a m ineralo kortiko id s nhny enyhn androg n
hats hormon zint;;ise. A m inera lokortik oidok
a zona glo merulo sban, a glukok ortikoi dok s a7
androg nek (cl orba n a dehidro epiand ro zteron)
a zona faseiculatban s zona reticula risban kcletke.lnck . A szintzis egyes lp ci s a;; interme dierek a 2- J62. brn lthatk. A szteroi dhormonok
szintz isnek k.t.s prekurz ora a koleszt erin,
a melyb l az o ldalln cot hast enzim hatsr a,
a me ly egy ci tokr m P450, prcgnc no lon keletke zik.
A kolc zterin a ej tekben koleszt erin-sztcr fonnjban rakt rozdik , innen a ko lcsLtcrin-sztc rLok
hat ra vlik szabad d. A pregnc nolonb l progeszter on keletke zik a 3P- hidrox i-sztcro id-dehidrogenz s a !)"q izomerz hatsra. A corpus
lutcum ban, aho l szintn jelen vannak ezek az enzimek, a szintLis ct.en a ponton rszben megll s
tlnyom an csak proges zteron keletke zik. A mellkvese kregb en a p rogeszt eronb l a tovbb iakban vah'Y m inera lokortik oidok, vagy glukokortiko idok kpzd nek. 1\ :tona fascicu lata sejtjeiben, ahol jelen van a 17a.- hidroxi l7 (sz intn
c itokrm P-450), a szint/ is a glukok ortikoid ok
irnyb an folytat dik, a /Ona g lomeru lo ban,
ahol ez az en7im hinyzi k, mincra lokortikoidok
ke letkeznek. Mindk t irnyba n rsn vesL a tovbbi talak tsban a 2 1-hidro xilz s a l l P-hidroxi lz (citokr m P-450 enz imek). E:tek hatsr a a
zona fasciculatban keletke zik a l egfbb
glukok ortikoid hormon , a kortiLoL A 7ona
glomerulusba n a m ulti funkcio n lis ll ~- hid roxi
lz, amely nek 18-hidr oxi l7 s oxid/ akt i' it~a is

U P ll> EK A'\ YAGCSER~:.J E

van, katalizlja a legfbb mineralokortikoid, az


aideszteron szintzisnek utols lpst.
Az adren lis andrognek keletkezshez is
17a-hidroxilzra van szksg, amelynek neme ak
a progeszteron, hanem a pregnenolon i zubsztr~a. A keletkez 17-hidroxi-pregneno lon nagy
rsze a glukokortikoidszintzisben alakul tovbb,
de egy kis rszbl az enyhn androgn hats
dehidroepiandrosztcron keletkezik. A 17-hidroxilz rendelkezik az talakulshoz szksges
C t7-~o-liz aktivitssal is. A hatkonyabb androgn,
az androsztendion vagy ebb l a lakul ki, vagy a
17-hidroxi-progeszteronbl. A mctlkvesben az
andrognek szintzise akkor kerl el trbe, ha valami lyen okbl gtolt az intermedierek tovbba lakulsa a glukokortikoidok irnyban. A szintzis
intraccllulri san tbb kompartmentben trtnik,
mivel az enzimek egy rsze a mitokondriumban,
ms r ze az endoplazm retikulumban tal lhat
(2- J63. bra). A koleszterin a citoplazmbl a
mitokondriumba transzport ldik s itt trtnik a
minden szteroid szintzisnek sebessgl meghatroz koleszterin -t pregnenolon talakuls. A
3P-hidroxi-szteroid-dehidro genz, a ~ 5 .4- i zomerz
s a 2 1-hidrox ilz azonban az endoplazms
retiku lumban lokalizld enzimek. vagyis a
pregnenolon tovbbalakulsa itt trtnik. A l l Phidroxi lz mitokondrilis enzim, gy a koJ1izolszintzis utols lpse jra a mitokondriumban trtnik. A zteroidhormonok lipofi l, membrnpermebilis molekulk, amelyek diffzival tvoznak a sejtekbL
A szintzis szablyozsa. Az elt r funkc ij
hormonok szintzisnck szablyozsa k lnbz.

A
glukokortikoidok szintzisnek
l egfbb
szablyozja a hypophysisben keletkez s a vrramma l a mellkveshez szll td adrenokortikotrop hormon (ACTH). A szab lyoz vzlatt a
2- 163. bra rnutatja. A szablyozsban dnt zerepet jtszik a cAMP, amelynek szintje ACTHhatsra megemelkedik. A cAMP hatsra aktivld protein-kinz A, foszforilci segtsgvel enzimek s transzporterek mkdst tudja szab lyozn i. (Ezen folyamatok rszletes trgya lsra
az 5. fejezetben kerl sor.) A glukokortikoidok (s
ms szteroidhormonok) szintzisben az a meghatroz, hogy koleszterin lljon a szintzis rendelkezsre. ACTH hatsra a zona fasc iculata
sejtekben koleszterin mobilizldik a koleszterin-szter-raktrbl fokozdik a ko leszterin
mitokondriumba trtn transzportja. A szablyozsban, ez idig nem pontosan tisztzott mdon,
szerepet jtszik az intrace llulris Ca2 -szint vltozsa is. Ugyanezeken a pontokon s ezzel a mechanizmussal trtnik a nemi hom1onok szintzi nek
a szab lyozsa az ovariumban s a testisbe n, azonban ezt nem az A CTH , hanem a hypophysis megfel e l hormonjai, a lute inizl hormon (LH) s a
follicu lusstimull hormon (FSH) stimulljk.
(Terhes g alatt a placenta progeszteron zin tzist
a humn choriogonadotrop hormon szab lyozza.)
Az egyes honnonok szintzist szablyoz szignlokat a 2-11. tblzat foglalja ssze. A stimull
hormonok a hypophys isb l a hypothalamus ltal
zintetizlt ("releasing") hormonok hat ra zabadulnak fel, amelyek szintzise cskken, amikor
a plazmban a megfelel szteroidhormon sz in~e
megemelkedik gy a kerings s tbb szerv kzremkdsvel, indirekt mdon a szteroidho rmonok

211. tblzat. A szteroidhormonok szintzisnek stimulli


Szteroidhormon

----;:intzis

he~-e- ~

- ~ ACTH

Stimull

-;ti~ulus eredete

kortizol

zona fasciculata

progeszteron

corpus luteum

LH

hypothalamus- hypophysis

tesztoszteron

Leydig-sejt

LH

_J hypothalamus-hypophysis

17~-sztradiol

ovariumtsz

aldoszteron

zona glomerulosa

hypothalamus- hypophysis

FSH

hypothalamus- hypophysis

angiotenzin ll

renin-angiotenzin rendszer

212

'iYACCSERE

KOLESZTERIN

cit P-450

~
x
o
o::

21 CH

o
_ ___,.., J: - - - -
C=O
b
,...._

;l

.,.-

HO
PREGNENOLON

17-HIDROXI-PREGNENOLO N

DEH IDROEPIANDROSZTERON

1._,

3-!l-hidroxiszteroid-dehidrogerulz_.l
6
t- A ' "-izomerz

...

........,........._,..~~

CH3

CH3

C= O

PROGESZTERON

C= O

17-H lOROXI-PROGESZTERON

l\ -ANDROSZTEN-3, 17-DIO N

21-hidroxllz

2-162. bra. A szteroidhormonok szintzise a mellkvesekregben. A ptros nyilak a mtneralokorttkotdok s a


glukokortikotdok szmtzistjl jelzik

LIPID EK A~ AGCSERJ E

n>>n))>>>>>>>>>>>nu>n>>>>>>>u>>n>>h))>>>>>H)n>>>>>>n>>>HU>l))U>>>>>>>n))h>>nn)>>>n>HJo>H>>>>>J,,,,,,>>>l)l>>>>n>>>>>>

CH2 0H

CH2 0H

l
C= O

C= O

r--

11-DEZOXIKORTIZOL

11-DEZOXIKORTIKOSZTERON (DOC)

ll

~-hidroxilz

o
KORTIKOSZTERON

KO RTlZOL
multifunkcionlis
11 ~-hidroxilz
( 18-hidroxilz s
oxidz aktivits)

o
ALDOSZTERON

2-162. bra folytatsa (A szteroidhormonok szintzise a mellkvesekregben)

2 13

214

H>>>;)~))H)))))>H>)))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))n)))>n>U)))))o)))))))))))))))))

)>))))))))))))))))))))))))))))))))>))))))))))H))))))))))))))))))))))))))))))))))

ATP

cAMP

SZTEREK

'---ep
--+

KOLESZTE~IN--::1
SZTERAZ

l[

~- ~

zsrsav

ANYAGC ERE

2-163. bra. Intracellulri s


kompartmen tek rszvtele a
kortizolszint zisben. A szintzis szablyozs a. Az adrenokortikotrop hormon (ACTH) a
plazmamembrnban receptoraihoz (R) ktdik, ami az 5. fejezetben
rszletesen
leirt
mechanizmussal a cAMP-szint
emelkedst s a protein-kinz
A aklivlst eredmnyezi. A
protein-kinz A foszforillja s
aktivlja a koleszterin-szterzt s stimullja a koleszterin mitokondriumba trtn
transzportjt

ENDOPLAZMS
RETIKULUM
PROGESZT ERON

11-DEZOXO KORTIZOL

17-HIDROXI-PROGESZ TERON

negatv feedback hatssal gtoljk nmag uk szi ntzist. Ennek a rendszeme k a vzlatt a kertizol
esetben mutatja a 2-164. bra. A rendszer ersen
l eegyszers tett, mert a kortizolszin tzisre a kzponti idegrendsz er is befolyst gyakorol: a fizikai
s a pszichs llapot, a stress, a h mrskl et-vlto
zs, fertzsek s szmos ms tnyez is, amelyekkel itt nem fog lalkozunk.
A mineralkor tikoidok legfontosab b hatsa az,
hogy a vese diszt lis tubulusaiba n a Na+-transzportot fokozzk, vagyis Na+-retencit okoznak.
Szintzisk nek legfbb stimullja az angiotenzin
ll , amely egy oktapeptid s hatst a zona
glornerulos a sejtek membrnj ban l v receptorn
keresztl fejti ki. (A receptorakt ivls nem befolysolja a cAMP-szintet, hanem az intracellul ris
Ca 2+-szint emelkeds t vltja ki, lsd 5. fejezet.)
Angiotenzi n II akkor keletkezik, amikor szks-

gess vlik a plazma Na -koncentr cij nak, illetve a vrnyoms nak az emelse {2-165. bra). A
plazma Na -koncentr cijnak cskkense vagy
hypovolaemia a vese juxtaglome rulris sej tjeibl
ren int, egy protezt szabadt fel, ami a keringsben
a mj ltal terme lt, mintegy 400 aminosava t tartalmaz ang iotenzi negnb l (ar globulin) egy
dekapeptid et hast le, amelyet angiotenzi n I-nek
neveznk. Az angiotenzin I-b l az angiotenzinkonvertl enzim (ACE) kt aminosava t lehast a
C-tcrmina lis vgrl s angiotenzin II keletkezik.
Az ang iotenzin II-b l egy arninopept idz hatsra
angiotenzin lll keletkezik, ami szintn hatkony
stimullja az a ldoszterons zintzisnek , azonban a
keringsbe n az angiotenzin IT-nl sokkal kisebb
rnennyisg ben van jelen.

LIPIDEK ANYAGCSERJE

mm >> >>>m>>>>>m>>>>>l>>>m >m m>1m>m1m>>>>>> >

kortikotrop releasing
hormon (CRH)

HYPOPHYSIS
adrenokortikotrop
hormon (ACTH)

MELLKVESEKREG
kortizol

PLAZMAKORTIZOL

2-164. bra. A kortizol-megemelkedett plazmaszint esetn - gtolja a CRH s az ACTH szntzist (gntranszkripcit; lsd 3. fejezet) a hypothalamusban, illetve a
hypophysisben

(plazma ~-glotiulin)

nin +vese juxtaglomerulris se1tek

ANGIOTENZIN l
(Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His- Leu)

ANGIOTENZIN-KONVERTL
ENZIM (ACE)
(td, mj, endothelsejtek, vese stb.)

ANGIOTENZIN ll
(Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe)

AMINOPEPTIDZ

2 15

Az angiotenzin II az aldoszteronszintzis stimullsa mellett nagyon hatkony vazokonstriktor is, ezrt keletkezsnek gtlsa
(ACE-gtlkkal) bizonyos tpus hypertensikban vrnyomscskkent hats. (Az
ACE-gtlk hatshoz hozzjrul a vazodilattor hats bradik.inin elbontsnak gtlsa is, tekintettel arra, hogy az ACE nem
specifikus lvn, a bradjkinint is elbontja.)

Az angiotenzinnel ellenttes hats a pitvari ntriumrt


faktor (ANF), amely a pitvarban keletkezik s receptora tallhat a zona glomerulosa sejtek membrnjban. A receptor
guanilt-ciklz-aktivits al rendelkezik (lsd 482. oldal) s
hatsra cskken az aldoszteron szintzise s szekrcija.

A glukokortikoidok
s a mineralokortikoidok inaktivlsa
s szlltsa a plazmban
A szteroidhormonok inak:tivlsa, amelynek sorn a molekula a 3-ketocsoporton s az A-gyr
ben redukldik, elssorban a mjban trtnik s
NADPH-val mkd reduktzok katalizljk A
reduklt (dihidro- s tetrahidro-) metabolitok glukuronsavval vagy szu1fttal konjugldnak, s
vzoldkonny vlva a vesben kerlnek ki vlasztsra.
A vrplazmban a szteroidok febrjhez ktve
szlltdnak. A mineralokortikoidok albuminhoz,
a glukokortikoidok specifikus fehrjbez, a transzkortinboz (ms nven kortikoszteroidkt fehrje,
CBG) ktdnek. A transzkortin kti mg a
dezoxikortikoszteront s a progeszteront is. A keringsben lv kortizol kb. 8%-a szabadon tallhat, s ez kpezi a biolgiailag aktv kortizolfrakcit.
A szteroidborrnonok biolgiai hatsukat specifikus receptoraikon keresztl fejtik h Receptoraikrl, amelyek intracellulris lokalizcijak az 5.
fejezetben kln szlunk.

ANGIOTENZIN lll
(Arg-Val- Tyr- lle- His- Pro-Phe)

2-165. bra. A renin-angiotenzin rendszer

A mellkvesekreg-horrnonok szintzise szmos okbl zavart szenvedhet, s akr tlprodukci, akr cskkent szintzis bekvet-

2l 6

A N Y A G CS E RE

>>>h>''''>>>>>>mm>>>>>>>>>>>h>>n>>>>>>>>>>>>>>>m>>>m>>>>>>m>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>''

kezhet A kros llapotok kzl csak egy enzimdefektusrl, a 21-hidroxilz-elgtelensgrl tesznk emltst. Azokat az llapotokat,
amelyekben genetikai enzimdefektus kvetkeztben elgtelen a kortizolszintzis congenitalis adrenalis hyperplasiknak nevezzk, mert
a cskkent kortizolszint a negatv feedback
gtls cskkense kvetkeztben ACTH-tlprodukcihoz s mellkvese-byperplasihoz
vezet. Az esetek 90%-ban az ok a 21hidroxilz elgtelen mkdse, ami lehet rszleges vagy teljes. A 21-bidroxilz elgtelen
mkdse kvetkeztben cskken a kortizo l s
a mineralokortikoidok szintzise. A fokozott
ACTH-stimulus viszont serkenti a koleszterin
~ pregnenolon lpsben azon intennedierek
keletkezst (lsd 2-162. bra), amelyek nem
lvn ms lehetsg, az andrognek irnyban
alakulnak tovbb. Az androgn-tlprodukci a
kls genitlik frfi nemi j elleg differencildst okozza s - nemtl fggen klnbz
mrtkben, de ltalban - mr jszlttkorban
felismerhet jeleket okoz a genitbkon. Ksbb korai nemi rshez s nkben frfias msod Iagos nemi jelleg kialakulshoz vezethet.
Ez az adrenogenitalis szindrmban nyilvnul
meg, mint pl. virilismus, hirsutismus, jellegzetes kopaszods, kis emlk stb. Az aldoszteron
hinya vagy ersen cskkent szin~e slyos
svesztesggel jr.

PROGESZ?fiERON
17~-HJDROXILZ
17-J}-HIDROXI-SZTEROID-

Leydtg

DEHIDROGENZ

OH

o
TESZTOSZTERON
vesicula semmalis
prostata
kls genitlik

So.-REDUKTAz
(NADPH)

br

OH

A nemi hormonok szintzise


A tesztoszteron a here Leydig-sej~eiben koleszterinbl szintetizldik, s a koleszterin ~ pregnenolon ~ progeszteron talakuls analg azzal,
ami a 2- 162. brn lthat. A tovbbi talaku lst
(2- 166. bra) a 17a-hidroxilz s a 1713-hidroxiszteroid-dehidrogenz vgzi s kialakul a tesztoszteron. Tesztoszteron keletkezhet a pregnenolonbl dehidroepiandroszteronon keresztl is,
amelybl e lszr androsztnd ion (lsd 2-162.
bra), majd a 1713-hidroxi-szteroid-dehidrogenz
hatsra tesztoszteron keletkezik. A tesztoszteronbl a herben csak kis mennyisg, a clsejtekben (vesicula seminalis, prostata, kls genitlik)
nagyobb mennyisg 5a-dihidrotesztoszteron ke-

5a-DIHIDROTESZTOSZTERON

2-166. bra. A tesztoszteron keletkezse

letkezik, ami a tesztoszteron aktv rnetabolitja. Ebben az talakulsban az A-gyrben lev ketts
kts redukldik (2-166. bra). A herben s

LIPIDEK ANYAGCSE RJ E

> ,,>>n>>>>>>,.>>>> >>>H>>>>> >>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)>>>>>>> >H>>'>>>>>>>>>>>>>> n>>>>>>>H>

2 17

2-167. bra. Az srlrognek szintzise

ANDROSZTENDION

~MATZ

OH

HO
SZTRON

TESZTOSZTERON

16o.-H IDROXILZ
(mj)

AROMATZ

OH
OH

HO

HO
17[3-SZTRADIOL

egyes clsejtekben a tesztoszteronbl 17P-sztradiol is keletkezik, amelynek sorn az A-gyr


aromss vlik (2- 167. bra).
A tesztoszteronszintzist a hypophysis ltal termelt luteinizl hormon szablyozza, ugyanolyan
mdon s receptorbatssal, ahogyan az ACTH a
glukokortikoidok szintzist.
A tesztoszteront a keringsben j rszt a tesztosztero n-sztrogn-kt globulin (TEBG), ms
nven a szexulhormonokat kt globulin (SHBG)
szlltja, kisebb mennyisgben albuminhoz kt
dik. A keringsben l v teljes mennyisg
97- 99%-a fehrjkhez ktve tallhat, s csak nhny szzalk van szabadon, ami a biolgiailag aktv frakci.

SZTRIOL

A tesztoszteronmetabolizmusban, amely el s
sorban a mjban zaj lik, a 17. sznatomon oxidci
trtnik, az A-gy r s a 3-keto-csoport redukldik. A kialakul 17-ketoszteroidok androgn hatssal nem rendelkeznek.
A tesztoszteron s az 5a-dihidrotesztoszteron
clsejtekben tallhat receptorai az intraceilu Jris
receptorok csaldjba tartoznak (lsd 5. fejezet).
Befolysoljk a spermatogenezist, a szexul is
rst, a msodiagos nemi jelleg kialakulst, a szexulis magatartst s anabolikus hatsak.
A legfbb ni nemihormon, a 17P-sztradiol az
ovariumban keletkezik, de egyb sztrognek
mshol is keletkeznek (pl. placenta, br, zsrszvet, mj). A szintzis kezdeti lpsei koleszterinbl azonosak a mellkvesekreg szteroidjainak

218

i\~YAGCSERE

szintzisvel. A tovbbi folyamatokat a 2- 167.


bra mutatja. Az sztradiol az ovariumban fknt a
granulosasejtekben keletkezik, kisebb mennyisgben a corpus luteum is terrneli, ahol e lssorban
progeszteron szi ntetizldik. (A frfi szervezetben
is keletkezik kis menny1segu sztradici a
tesztoszteronbl). Az sztrognek legfbb forrsa
posztmenopauzban a mellkvese eredet androsztndion, amelybl aromatz hatsra sztron
keletkezik.
A keringsben az sztrognek ugyanahhoz a fehrjhez, az SHBG-hez ktdnek, ami a teszto-

~C

szteront is kti, a progeszteron pedig a glukokortikoidokat is szllt kortikoszteroidkt fehrjhez ktdve szlltdik. Az ovarilis szteroidok
nem raktrozdnak, a plazmaszint a menstrucis
ciklus sorn vltozik, s tkrzi az ovariumban foly szintzist.
Az sztrognek s a progc zteron metabolizmusa a mjban trtnik. A progeszteron metabolizmusa gyors (ezrt a progeszteron orlisan nem
hatkony), amelynek sor n az A-gyr, a 3- s
20-keto-csoport redukldik s glukuronsavval
konjugldik. Orlis fogamzsgtlshoz olyan

CH

CH - CH -CH - CH -CH
2

CH3

HO
7 -dehidrokoleszterin

H3C

CH

UV-sugrzs

CH

CH-CH - CH -CH -CH 25

CH3

CH3

HO
0 3-vitamin
(kolekalciferol)

C-25 oxidci - mjban


C-1 oxidci - vesben

HC

OH
~
l
CH - CH - CH -CH -C-CH
CH
2
2
2
l
3

CH3

HO
1,25-dihidroxi-kolekalciferol

=AKTIV HORMON

2-168. bra. A 0 3 -vitamin s aktiv


metabolitjnak keletkezse

LIPIDEK ANYAGC E R JE

219

progeszteronszrmazkokat hasznlnak, amelyek


a mjban kevss metabolizldnak. Az sztrognek glukuronsavval s szulfttal konjugldva
vlasztdnak ki a vzeletbe, epbe s a szkletbe.

metabolit, az la,25-dihidroxi-kolekalciferol. Keletkezst a parathyroidhormon szablyozza, rnely


stimullja a 1a,25-dihidroxi-kolekalciferol szintzist, mg hinyban inkbb az .inaktv
24,25-dihidroxi-kolekalciferol keletkezik. A parathyroidhormon-elvlasztst az alacsony szrumCa2' -szint vltja ki. A keletkez l a,25-dihidroxikolekalciferol mint szteroidhormon hat a blhmsej tekben, s induklja a Ca2 +-felszvdshoz
szksges fehrje szintzist. A csontokban a
parathyroidhormonnal egytt egyenslyban tartjk
a Ca2 ~-lerakds s -felszabaduls folyamatt, a
vese disztlis tubulusokban pedig stimulljk a
21
Ca -reabszorpcit, vagyis a Ca2 +-kiri.il~st gtolj k. Az alacsony Ca 2+-sz int esetn vgbemen folyamatokat a 2-169. bra mutatja. Amikor megn
a szrumban a Ca2+-koncentrci, cskken a parathyroidhormon-el vlaszts, a 25-hidroxi-kolekalciferolb l az inaktv 24,25-dihidroxi-kolekalciferol keletkezik s a Ca2+-forgalom a szervezetben
ellenttesen vltozik azzal, a mi a 2-1 69. brn lthat.
A D-vitanlin-hiny slyos formjban alakul ki a
csontelvltozsokkal
jr
rac hi t is,
i Iletve
osteomalacia.

A 0 3-vitamin szintzise
Koleszterinbl trtnik a kalcium- s a foszftmetabolizmusban alapvet szerepet jtsz D 3-vitamin szintzise. A szintzis, amelyhez a
7-dehidrokoleszterin a kzvetlen prekurzor, a
2-168. brn lthat mdon ttinik. A brben a
napsugr ultraibolya-komponense hatsra alakul
ki a D 3-vitamin, a kolekalciferol, amely azonban
mg nem a biolgiailag aktv anyag. A D 3-vitarnin
keletkezshez elgsges, de egyszersmind szksges is, hogy naponta lega lbb 10- 15 percig a brt
kis felleten (arc, kz) napsugrzs erJe.
0 3-vitamin szmos tpllkban megtallhat (tengeri halak, mj, tojssrga), amelyek alkalmasak
arra, hogy a 0 3-vitamin-szksgletet ptoUk.
A kolekalciferolbl elszr a mjban 25-hidroxi-kolekalciferol keletkezik, majd ebbl a vese
proximls tubulusaiban alakul ki a hatkony

SZRUM Ca -SZINT J..

PARATHYREOIDHORMON

1a.25-DIHIDROXI-KOLEKALCIFEROL t

Ca -felszabaduls a csontokbl t
Ca 2+

-kir~ls a vesben .!.

Ca -felszvds a blben

2-169. bra. A kalcium-anyagcsere vltozsa alacsony szrum-Ca2 -szint esetn

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a szerz ksznetet mond
Dr. Knig Tamsnak, Dr. Szabados Gyrgynek, Dr. Tth Miklsnak s Dr. Tretter Lszlna k.

.4.

Az aminosavak anyagcserje.
Porfirin-anyagcsere

M achovich Raymund

Az aminosav-anyagcse re ltalnos
ismertetse
Az aminosavak azonkvl, hogy a fehrjk p t
eleme i, szerepet j tszhatnak a szervezet e nergiagazdlkodsban kulcsszerepet t ltenek be a
nitrogntarta lm molekulk (pl. nukleotidek, porfiri nek, hormonok) szintzisben.
Az amino avak szintzishez e lssorba n szllhidrtokra s ni trognre van szksg; szintzisk
nagy menny i sg A TP-t s kzel 80 enzimet ignyel. Az evolci orn bizonyos sejtf lesgek elvesztettk szintetizlkpessgket s az aminosavak egy rszt ksz form ban veszik fel, amivel
energit takartanak meg. gy pldul a bumn sej tek egylta ln nem kpesek egyes aminosavak
szintzisre; ezeket esszenci lis a minosavaknak
nevezzk (2- 12. tblzat). Nhnyat, ame lyet
szemiesszenci lis a minosavkn t tartunk szmon,
az emberi zervezet kpes ugyan szintetizlni (pl.
Arg), de a szintzis sebessge kicsi s gy mennyisgk nem elgsges (e lssorba n a fej ldsben
lv szervezetek szmra). Azokat az aminosavakat pedig, ame lyeket a humn szervezet e legend
mennyisgben kpes szintetizlni, nem esszencilis a minosavakna k nevezzk.
A Fld lgkre bsgesen tarta lmaz molekulris
nitrognt, ez azonban nem hozz frhet az
eukariotk s a legtbb pro karita szmra, amelyek a nitregnt csak reduk lt formban tudjk felhasznlni. A nitrogn redukcij a csak nagy
nyomson (a lgkrin l 1O 000-szer magasabb),
magas hmrskl eten (500 C fe lett) s vas kata-

2-12. tblzat. Az emberi szervezetben


leggyakrabban megtallhat aminosavak
Nem esszencilis

---

Ala

alanin

As n
Asp

aszparagin

Cys
Gin
G lu

aszpartt, aszparaginsav
cisztein
glutamin
glutamt, glutaminsav

l Gly
Pro

glicin
prolin

Ser
Tyr

szerin
tirozin

l HGla
yl
Hyp

---

A' g

l gamma-karboxi-glutaminsav
hidroxilizin
hidroxiprolin

____...

Szarniesszencilis
arginin
Esszencilis

l His
Ile
Leu

~sztidin
oleucin
leucin

Lys
Met

lizin
metionin

Phe
Thr

fenilala nin
treonin

l Trp
Va l

l tripiofn
valin

Aminosavak, amelyek fehrjbe trtn beplsk


utn (poszttranszlcis mdosulssal) keletkeznek

A IJ~OSAVAK A~YAGCSERJE

)))))l))>)))))))))))))))))))) ))))))>)))))))))))))))))))))) )))))))))))))))),)>)))))))))) )))))))))))))))))n>>)))lHt>

liztor jelenltben kvetkezik be. Egyes organizmusok azonban, 1nint pl. a kkeszld algk s
tbbfle talajbaktrium is, rendelkeznek olyan enzimrendszerrel (nitrogenz komplex), amely " helyettesteni" tudja a magas nyomst s h
mrskletet. A nitrogenz komplex leglnyegesebb komponense a nitrogerrz s reduktz; ATP
energia felhasznlsv al s 6 e- transzportja rvn
N2-bl NH4- -t kpez. Az ammnia ezutn mr tbb
ton is beplhet organikus vegyletekbe.
Mind prokaritkba n, mind eukaritkban kzponti szerepetjtszi k a glutamt-glut amin rendszer
az ammnia beptsben, majd mint aminedonor
a transzfer reakcikban a klnbz aminosavak
szintzise sorn (lsd ksbb).
Az ember aminosavszk sglett e l ssorban a
tpllkozssal biztostja, br bizonyos aminosavak
szintzisre kpes, valamint a sajt febrjinek lebontsbl szrmaz aminosavakat is jra felhasznlhatja. Norml krlmnyek kztt az utbbiak
75%-a ismt fehrjk szintzisre fordtdik, mg
csupn a fennmarad 25% kerllebonts ra energit szeigitatva vagy vlik e lrhetv specilis molek:ulk szintzishez. Jllehet az emberi
szervezetben mindig tallhatk szabad aminosavak, azokbl nem jnnek ltre olyan energiaraktrak, rnint a zsrsavakbl a trigliceridek vagy a
glukzbl a glikogn. Egy 70 kg-os embemek napi
kb. 40 g fehrjre van szksge. E lgtelen febrjebevitel esetn a szervezet sajt szveti fehrjit nagyobb mrtkben kezdi lebontani, mint az a
normlis fehrjetumov er sorn trtnik, s a felszabadult aminosavak nagy mennyisg energiaforrsknt szolglbatnak . A fehrjkb l szrmaz
legjelentsebb energiaforrs az izomszvet (2-13.

tblzat).

213. tblzat Az energiaraktr ak

' (kJ) -

-r-

Szervek
1

v~~

maJ
l agy

. Glikogn
1 (glukz)

'1 __. '

Zsr

megoszl~
a

T---

Fehrj e

-+-250- - - -1-90
1680
30

1890

1680

izom
1 5040
1 zsfrszvet _
340

1890
567000

100800
170

_j

))))))))).))U.),)))))>t

221

Fehrjehinyo s tpllkozsb l szrmaz orvosi problmk a "fejlett" trsadalmakat alig


rintik, ezzel szemben a harmadik vi lgban slyos gondokat okoznak; ltalnos energia- s
proteinhiny a marasmus nev krkpet hozza
ltre, mg a fehrjebevitel elgtelensge nmagban a kwashiorkort eredmnyezi.

A tpllkb l szrmaz
aminosav ak. A fehrjk emsztse
A tpllkkal elfogyasztott fehrjk a gastrointestinal is traktusban emszt enzimek hatsra
kis peptidekre s aminosavakra degradldna k.
A peptidktsek vizes fzisban spontn hidrolzissei bomlanak:

o
ll

R1 - C

-7- R + H 0
2

ll

- - + R1 -

C- OH + H2N-R2

A reakci irreverzibi lis Uelents mrtkben


exergonikus), de sebessge a fiziolgis pH- s h
mrsklet-tar tomnyokban rendkvl kicsi. Kataliztorok jelenltben azonban nagy mrtkben
felgyorsuL Ilyen kataliztorkn t szelglnak a
protezok.
Az emszttraktus protezai hatsmechani zmusuk a lapjn csoportostha tk:
O szerin-protez ok (az aktv centrumot Ser-HisAsp alkotja),
6 cink-protezo k (az aktv centrumot Glu s Zn24
alkotja),
C) karboxil-prot ezok vagy savany protezok (az
aktv centrumot 2 Asp alkotja).
Mindhrom tpus protez mkdsnek lnyege, hogy az enzim ltal felismert szubsztrtban az
enzim aktv centruma s a peptidkts szn-, illetve nitrognatom ja kztt labi lis kts alakul ki, s
egy olyan intermedier jn ltre, amely vzjelenltben gyorsan hidrolizL A mkds egyszer smjt az 2-170. bra mutatja, a szerio-protez ok
rszletes mechanizmus a a 1-22. brn lthat.

222

)))))U))))) ) H)))n)) )) H>))))) U>>)))))))) ))))

>> >>)))))) >))))))))))))))) )) )))))))))))))))))))))))H)>>)))))))))) >U>))))))))))))))))))))>))))) >>))))))))))))>>)))))))>>>) )))

N-terminlis

AN\' AGCSERE

- - -- - - - - - - - - C-terminlis

szerin-protez

2-170. bra. AL. emszi lraklus szcrin- prolezainak hats mecha nizmu a. A prote7 swbsztrtkt helye .. felismeri a hidroliLisre kerl polipeptid ..megfelel" aminosav-oldalln ct, amely az cn7imheL kapcsoldik. Ez a1. illeszkeds biL.tostja. hogy a .,megfelel" aminosav
pepi id ktsben rszt vev C O csapon C-atomja a1 enzim aktiv celltrumba11fv Ser Off-csoportja k:e/he keriif s a proteoli:ist eli11ditn
/lukler~fil reakci tmadspontjimf s:::o/gl. (A katalitikus hely Ser-1 fis-Asp amilloSal'ofda!lncokfimkcionlis .. egl'Sge
piro r s:nnell'an kiemelve)

pepszinegn

Lys

Arg

Lys

hidrolzis

~-te~
N-terminlis -

Lys-

Arg-Lys-L eu--lle

N-terminlis -Lys-Arg -Lys- Le u

v
r~~

C-terminlis
C-terminlis

Ile

pepszin
2-171 . bra. A pepszinegn aktivldsa. Az brn csak az aktivls szempontjbl fontos peptidrszlet ltszik. Az bra rtelmezshez lsd a szveget

AM INO AVAKANYAGC ERJE

A gyomor szles szubsztrtspecificitssal renproteza a pepszin (karboxil-protez),


amely aroms aminosavak s dikarbonsavak melletti peptidktseket bont, elssorban denaturlt
fehrjkben. Az enzim savany protez (pH-optimuma 1- 2 kztt van). Az optimlis pH-t agyomor ssavszekrcija biztostja, amely egyben
felels a fehrjk denaturcijrt is. A fehrjk
degradlsa "nagy" peptideket eredmnyez.
delkez

Annak ellenre, hogy a fehrjk totlis gastrectomia (a gyomor mtti ton trtn eltvoltsa) utn is lebomlanak (a gyomor nem
esszencilis szerv a fehrjeemszts szempontjbl), a gyomor funkcizavarai klnbz
krkpekhez vezethetnek. gy pl. a fokozott ssavtermels (br a pepszin rnkdsnek el
felttele) gyomorfeklyt vlthat ki, cskkent
termeldse viszont gyomorcarcinoma kialakulsnak kedvez. Mindkt szlssges eset
emsztsi zavarokban nyilvnul meg, melyekkel a klinikus gyakran tallkozik. A gyomorfunkci krosodsa, az intrinsic faktor elgtelensg kvetkeztben 8 12-vitamin-hinyt is
eredmnyezhet, amely aminosavanyagcsere-zavarokhoz s a nukleotidszintzis elgtelensghez vezethet (lsd 2.5. fejezet).

A gyomorban kezddn fehrjeemszts a blben folytatdik, ahol a legjelentsebb enzimek a


tripszin, a kimotripszin s az elasztz (szerinprotezok), illetve a karboxipeptidz A (cinkprotez). Ezek pH 7- 8 kzegben aktv enzimek s
az egyes fehrjeflesgekre nem specifikusak. Mg
a karboxipeptidz A a peptidek C-terminlis vgt
ismeri fel, a tripszin Lys s Arg melletti ktseket
hidrolizl, a kimotripszin aroms aminosavak mellett bont, az elasztz pedig G ly, A la, Ile s Ser melletti hidrolzist kata l izl.

A fehrjeemszt enzimek aktivitsnak


szablyozsa
A nem megfelel helyen s idben mkd
protezok slyos krosodsokat hozhatnak ltre a
klnbz szvetekben. A protezok ltal okozott

223

destrukci s nemsztds ellen a szervezet fleg


kt mdon vdekezik:

O a gastrointestina lis protezok inaktv prekurzorok (zimognek, proenzimek) formjban szintetizldnak, amelyek megfelel
stimulusra aktivldnak;
8 hatsos protez inhibitor rendszer mkdik,
amely a nem megfelel helyen l v enzimeket
inaktivlja.
A zimognek kt okbl lehetnek enzimatikusan
inaktvak:
O br az aktv centrumuk kialakult, mgsem mkdkpesek, mert a febrje egy msik rsze
" lefedi" (pepszinogn),
8 az aktv centrum azrt nem alakulhat ki, mert az
azt a lkot aminosavak tvol vannak egymstl
s csak a rszleges proteolzist kvet konformcivltozs utn jhet ltre trbeli kzelsgk, illetve klcsnhatsuk (tripszinogn, kimotripszinogn, proelasztz, prokarboxipeptidz A).

A pepszin zimognj bl, a pepszinognbl (40


kDa), keletkezik (2-171. bra). A pepszinognt a
gyomor fsej~ei termelik, s szekrcij t a gasztrin induklja. A pepszinognben ugyan az aktv
centrum mr kialakult, de az aktivitsrt felels kt
aszpartt, a prekurzor tvolabbi pozcijban l v
argininekkel s lizinekkel ionos ktst kpezve
mkdskptelen neutrlis pH-tartomnyban. A
savas pH (pH<5) hatsra l trejv konformcivltozs sorn ezek a klcsnhatsok m egsznnek
s az aktv centrum hozzfrhet szubsztrtjaihoz, a
savas kzegben denaturldott fehrjkhez. Az aktv pepszinogn mg nem kell en hatsos enzim,
de nemsztds (egy Ile s Leu kztti
peptidkts hidrolzise) utn a gtl szekvencia
protealitikus e ltvoltsval kialakul a vgs szerkezet, amely jellemz a pepszinre (2-171. bra).
Az enterlis protezok zimagnjei a pancreasban
szintetizldnak s troldnak. Blbe trtn kivlasztsukat a szekretin s a kolecisztokinin (pankreozimin) induklja, amelyek felszabadulst a
gyomortartalom duodenumba rkezse vltja ki.
Ezutn a duodenumban termel d enteropeptidz
indtja el az aktivlsi folyamatok sokasgt, ame-

ANYAGCSERE

224

lyek sorn el sz r egy specifikus peptidkts


hidrolizlsval a tri pszinognt tripszinn alaltj a
(2- 172. bra), majd a keletkezett tripszin aktivlja
az sszes tbbi proenzimet a kimotripszinognt ,
a proelasztzt s a prokarboxipeptid z A-t.

A pancreas zimcgnek szintzisnek s szekrcijnak zavarai vagy elgtelen aktivlsuk a


blben az emsztsi zavaroknak megfe l el klinikai tneteket eredmnyezhetnek. Ms oldalrl, pancreasban trtn aktivlsuk a pancreas
nemsztdshez s nagy mennyisg proteolitikus enzim vrraroha jutshoz vezethet,

amely tvolabbi szvetek roncsaldst is kivlthatja. Ez utbbi folyamat az alapja egy slyos betegsgnek, az akut pancreatitisnek,
amely kzel 30%-os mortalitssal jr.

A pancreas-protezo k aktivitsnak szablyozsban rszt vev inhibitor rendszer kt legjellemzbb kpvi.selje a pancr eas tripszin inhibitor s
az a.,-protez inhibitor (a. 1-antitripszin nven is
ismert), amelyek akkor jtszanak szerepet, amikor
az enz imek nem az emszt appartusban rnkd
nek.

2-1 72. bra. A trpsznogn aktivldsa. A tripszinogn szerkezetbl


csak az aktivlds szempontjbl
fontos rszek ltszanak. Az aminosavak szmozsa az aminosavak fehrjelncon belli helyt jelenti: az aktv
centrum kialaktsrt felels His,
Asp s Ser a nat/v zimagnben egymstl tvol helyezkednek el. A
proteo/izist kvet konformcivltozs teszi lehetv egymshoz
kzel kerlsket, az aktiv centrum
kialakulst

_f__
Val 1 ------- Lys6

enteropeptidz
lle7 ------- His45------ Asp90------- Ser183 ------tripszinogn

r
Val ------- Lys6
1

tripszin

konformcivltoz s

AM IJ'IOSA VA K ANYAGCSERJE

)))))))) )))))))))))) )))))))))) )))))) )) )))))) )))))))))))))) )))))))) )))))) )))))))) )))))))) )) )))))))) ))))))))))))))))))))>H)))))))))))>)))

225

PTI
Lys-Aia

S~r .QH

o
ll

HO , C

(Met)-CH - CH - S - CH
2

ll

2-173. bra. A pancreas tripszin inhibitor (PTI). A pancreas


tripszin inhibitor egyik lizinje (Lys15) s a protez aktv centrumhoz kzel elhelyezked aszpartt (Asp ,89) kzlt ionos kts jn ltre

A pancreas tripszin inhibitor relative kis molekufehrje (6000 Da), amely nagy affinitssal ktdik a tripszin aktiv centrumhoz (Kt- l o -lJ
M) elektrosztatikus klcsnhatsokon keresztl
(2-173. bra) . Az inhibitorban a protez hatsra
egy peptidkts (LyswAla 16) ugyan elhasad, de a
hidrolzis sebessg~i cs i: a' komplex flletideje
tbb hnap.
Az a 1-protez inhibitor az n. akut fzis fehrjk
kz tartozik, amelynek szintzise s szekrcija a
mjban nagymrtkben megn gyulladsos fo lyamatokban (felteheten a szervezet ltalnos vdekezsi reakcijnak rszeknt is szerepet jtszik a
szerin-protezokkal behatol bakterilis fertz
sek elleni vdelemben). Fiziolgjs krlmnyele
kztt a vrplazma protez inhibtorai kz l ez tallhat a legmagasabb koncentrciban (~20 !J.M).
Az a 1-protez inhibitor az eJasztz J egjelentsebb
latmeg

metioninszulfoxid

2-174. bra. Az o.1-protez inhibitor (o.1-antitripszin; o.1PI).


Az inhibitor kovalens komp/exet kpez a szerin-protezokkal
(kztk az elasztzokkal is). Az enzim Ser hidroxilcsoportja s
az inhibitor egyik proteolzis utn szabadd vlt karboxilcsoportja kzlt szterkts alakul ki. Az inhibitor mkdshez annak egyik metionja (Met358) szksges. Ez a metionin
oxidbilis, amikor is metionin-szu/foxidd alakul

inhibitora, br majdnem az sszes - a vrkeringsben s szvetekben el fordul - szerin-protezt


kpes gtolni. Az inhibitor egy karboxilcsoportja
s az enzim aktv centrum szerin hidroxilcsopo~ a
kztt szterkts alakul ki, amely csak rendkvl
lassan hidrolizl (2-174. bra). Az inhibitor
Met35g-je nlklzhetetlen az enzimhez trtn ktdsben .

Dohnyosoknl az inhibitorban a Met35& metionin-szulfoxidd oxidldhat s inaktivldik (2-174. bra). Az elgtelen inhibitor
funkci veleszletett is lehet. Mindkt esetben
az elasztzok kontrolllatlanul mkdnek,
aminek legszembetnbb eredmnye az emphysema (tdtguls). Az elgtelen lgz
fe llet hajlamost fertzsekre, ami azutn
tovbbi patolgis folyamatokhoz vezet.

226

>> '>>>>>>Hn> ))>)>n> n >H>>~>> n>>>>>>>>>>>>>HH> >>>)))')>>>> >>>>>>>>>H> H))>>>>>>>>>>>>>>>>>n> >>n>>>>>>>>>>

Az aminosavak transzportja
A bl lwnenbe bejutott vagy fehrjbl keletkezett aminosavak s kisebb peptidek fleg Na+_
fgg transzportfolyamattal a blbolyhokba kerlnek. A blhmsejtek citoszoljban a peptidek tovbb hidrolizlnak aminopeptidzok, illetve di- s
tripeptidzok kzrem.kdsvel, majd az amino-

savak a portlis vrbe kerlnek. Aminosavak s


csekly mennyisg fehrje diffzival is tkerlhetnek a bllumenbl az rplyba; az ilyenjelleg abszorpci lnyegtelen, viszont az immunvlasz kivltshoz elgsges (gy pldul az anyai
ellenanyagok is gy jutnak be az jszlttekbe).
Kzvetlenl tkezs utn a keringsbe felszvdott aminosavak jelentkeny rsze a mjba kerl,

y-glutamlltranszpeptidz

glutation (GSH)

glutationszintetz
ATP
y-g! utamilcisztein

.
Gly .____cys-Giy
peptidz
,

glutamilcisztein-

ADP

P,

sz~Cys
ATP

Glu
5-oxoprolinz
ADP

P,

H2C - CH2

l
O= C
ATP

Hp

1/ H
C

"-N/ " coo


l

H
5-oxoprolin

2-175. bra. A gamma-glutamil-ciklus

A NYAGCS ERE

Ml O AVAK A:\'

GCSERJE

)) ) ) )UH))))))}))))))>>>> )HUJ.)))))) H>)>> H ))o)>)))))))) n)))))) )))H))>))))>>)))))))})))))))))))))) n)))))>)))))))\)))))))))))})))))\>)

kivve a Gln-t s az elgaz lnc aminosavakat,


amelyeket a mj kevsb tud transzportlni. Ennek
eredmnyeknt a perifria aminosavtartalma
"meggazdagszik" leuci nben, izoleucinben s
valinban, gy ez a " keverk" szolgltatja az aminosavakat a tbbi szvetek, mint pl. az izom, a zsrszvet vagy az agy szmra.
Amg kzvetlenl a tpllkozs utn a szabad
aminosavak milyensgt s mennyisgt a blben
emsztett fehrjk hatrozzk meg, ksbb a mj
s az izom funkcii tartanak fenn egyenslyi llapotot Posztabszorpcis fzisban, jval az tkezs
utn, az izombljformn az sszes aminosavflesg fe lszabadul s bekerl a keringsbe. Az izombl szabadd vlt aminosavak 50%-a A la s Gin.
Az alan in a mjon keresztl bekapcsoldik a sznhidrt-anyagcserbe s ott glukzz alakulhat (lsd
a 2.2. fejezetben).
A7 aminosavak hepatocitkba trt n fel vtelrc klnbz transzportrendszerek alakultak ki (legkevesebb 7 ilyen
rendszer ismert). Ezek ; mmel Na--ft.igg trans7portmechanizmusok, ki vve az aroms aminosavak (Tyr, Phe, Trp)
az elgaz lnc aminosavak (Leu, Ile, Val) felvtelre szolgl rendszerekeL amelyek nem ignyelnek ntriumiont. A
transzportok kinetikai paramtcrci ltalnossgban azt jelzik,
hogy a felvtel nagymrtkben ftigg a7 aminosavak vcna
portae-ban lv koncentd1cijtl, mert a fiziolgis aminoa' koncentrcik l mmol/1 alatt vannak. mg a KM-rtkek
nhny mmol/1tartomnyba esnek. Ezall ki vtel a glutamt
(amely legalbb egy nagy grenddel kisebb koncentrciban
is felvtelre kerl) s a valin (amely e ll enkez l eg, egy nagysgrenddel magasabb vrplazma konccntrcit ignyelne a
hcpatocitkba trt n hatkony felvtelhez). Az aminoavfelvtelek folyamatt tovbb bonyoltja, hogy a transzportrendszerek hom1onlil> (inzulin, glukagon, glukokortikoidok, thyreoid) szablyozs alatt is llnak s az, hogy patolgi folyamatok (pl. diabetes mcllitu. ) is befolysoljk.
E7en mechanizmusok biokmiai alapjai mg nem pontosan
ismertek.

Az aminosavak ejtekbe trtn transzportjnak


egy msik (meglehetsen specilis) mechanizmusa a gamma-glutamil-ciklus (2-1 75. bra) . A ciklus lnyege, hogy a reduklt glutation (glutamil-ciszteinil-glicin; GSH) glutamil gammakarboxil-csoportja s egy transzportJt aminosav
aminocsoportja kztt kts jn ltre a sejtmembrnban, s gy egy kls aminosav a sejt citoszoljba kerl, ahol aztn felszabadul. A ciklus
tovbbi rsze a hidrolizlt GSH reszintzist szolglja. Egy c iklus vgbemenetelhez 3 ATP szksges. Az e l s lpst kivve az sszes reakci a

227

citoszolban jtszdik le. gy a ciklus egyrszt


aminosavfelvtelt szolglhat, msrszt, ami mg
fontosabb, a ciklusban mkd enzimek Glu, Cys
s Gly jelenltben g lutationszintzist eredmnyeznek.

Az endogn fehrjk lebontsa


A szervezet a sajt febrjit is degradlja; a proteinek f l letideje ltalban 30 perctl 150 rig
vltozhat. Az gy felszabadult aminosavak a fehrj k reszintzishez vagy energiatermelsre haszn ldnak fel.
A klnbz szvetek fehrji extracellulrisan
s intracellulrisan is hidrolizldhatnak. Az
extracellulris fehrjket a szveti protezok (kollagenzok, a matrix metalloprotezok, a katepszinek egy rsze, az elasztz) kpesek emszteni.
Eze n enzimek is zimogn forrnban szintetizldnak elssorba n makrofgokban s neutrofilekben.
A prokollagenzokat, a prometalloprotezokat e lssorban a plazmi n aktivlja (tovbbi rszletekrt
lsd a 6.3 fejezetet).

A szveti protezok szerepet jtszanak a sebgygyulsban, a bakterilis invziban, valamint a tumorinvzi s metasztziskpzds
sorn. A sebgygyulshoz elkerlhetetlen a
roncsolt szvetek eltvoltsa, aminek egyik
rszfolyamata a krosodott fehrjk, pl. kollagnek, elasztin emsztse. A baktriumok s a
tumorsejtek is csak gy kpesek invzira, ha a
krnyez szvetek, elssorban a ktszveti
elemek, megemsztdnek.
A fehrjk intracellulris degradcija sorn a
vrplazma glikoproteinjei s a sejten belli fehrjk nagy rsze a lizoszomkban katepszinekkel
degradldik. Az intracellulris proteolzisek
receptormedilt endocitzissal vagy A TP- ft.igg
fehrjeemsztssei kapcsolt folyamatok .
O Receptormedilt endocitzis. A vrkeringsben

elregedett fehrjket a mjsejtek felsznn tallhat receptorok " ismerik" fel. Azok a
vrplazma-glikoproteinek, melyek cukorvznak vgn szilsav van, nem vagy csak kis affi-

228

n )))U))))) )) )))) >> >) )) >,)>>) >>>> >> ))))))))))>>)))))))))))) )) )))))))) >))))>)))))))))) )) )))) )))))))) )))))Jo)))))) )) ) ) )) )))))) )) )) ) >))))) >))))>>)>)))))) ))))))))))>UH>))))))

A~YAGCSERE

2-176. bra. Az aszilglikoprotein receptor szerepe. A fehrje sznhidrtlncnak vgn lv


szilsaval (Sia) az endothel felsznn lv enzim, a
szialz tvoltja el

endothelsejt
Sia

l
l
sznhidrt
l
fehrje
Gal

7idrt-fehrje

nits al ktdnek a mjsejtekhez. Ha a szilsav


lehasad az endothel felsznn lv szialz enzim
hat ra, aszilglikoproteinek keletkeznek,
amelyeket a mjsejtek felsznn lv receptorok
felismemek. Az gy megkttt fehrjk endocitzissal a lizoszmkba kerlnek, ahol aminosavakra bomlanak (2-176. bra). gy szablyozdik a vrplazma-proteinek nagy rsznek
lettartama, mint pl. a protein hormonok, a nvekedsi faktorok, illetve gy kerlnek lebontsra az antign- antitest komplexek, a virusok
s a toxinok egy rsze.
6 ATP:fgg fehrjeemszts. A sejten belli rvid lettartam proteinek, abnormlis fehtjk
(pl. fehrjeszintzisben bekvetkezett hibk) s
krcsodott fehrjk (pl. denaturlt vagy rszlege en proteolizlt fehrjk) ubikvitinhez ktdve kerlnek degradcira. Az ubikvitin
viszonylag kis molekulatmeg protein (8500
Da), amelynek C-terminlis glicinjnek
karboxile oportja s a lebontsra kerl fehrje
egy lizinjnek s-aminocsoportja k- ztt
izopeptidkts jn ltre (2-177. bra). Az
ubikvitin e l bb tbb lpsben (a rszleteket az

brn nem tntetjk fel) aktivldik ATP-veJ s


SH-tartalm enzimekkel. Ezutn az ubikvitin
enzimkomplex riosztercsoportja reagl a "felismert" fehrje lizin s-aminocsoportjval s
ubilevitin- protein komplex jn ltre. A felszabadult enzimek (enzim-SR) tovbbi ubikvitinmolekulkat aktivlnak, mg a komplexet specifikus protezok hidrolizljk.

Az aminosavak sorsa
Az aminosavak anyagcserje sorn tbb olyan
ltalnos reakci jtszdik le, amely mind az aminosavak szintzisben s lebomlsban, mind a
nitrognt tartalmaz molekulk kpzdsben (pl.
nukleotidszintzis) szerepet jtszik.

Glutamt-dehidrogenz
A glutamt kzponti helyet foglal el az aminosavak anyagcserjben. A Glu keletkezsben, illetve lebontsban a transzaminzok mellett a

A UNO AVAK ANYAGCSER JE

2-177. bra. Az ubikvitin (UB) m


kdse

N-terminlis

UB

ul

enzim-SH

o
ll

UB - C-:> - enzim

~.
\
)~Cte~n
enzim-SH

N-terminlis
UB

Gly

~t

-rNH - LC.'"~
\
protezok

degradci

aminosavak

glutamt-dehidrogenz jtssza a kulcsszerep et


(2-178. bra). Az enzim rszt vesz mind a
katabolikus, mind pedig az anabolikus folyamatokban; szarosan kapcsoldik a citrtciklushoz
a
elssorban
Mkdse
ksbb).
(lsd
szubsztrtok [G lu, a.-keto-glutart, NH4+ s
NAD(P)H] koncentrcijtl fgg. A glutamt f
leg akkor szintetizldik, amikor a szervezet enervannak,
giaraktrai "feltlttt" llapotban
llapot
yos
energiahin
az
viszont
ak
lebomlsn
kedvez. Meg kell mg jegyezni, hogy br a
glutamt-dehidrogenz ltal katalizlt reakcik reverzibilisek, a baktriumokban s a nvnyekb en
inkbb az aminosavak szintzist (a nitrogn beplst) szolgljk, az llati-embe ri szervezetben
pedig e l ssorban a nitrogneliminci tjt jelen-

tik.

Transzaminzok
A glutamttal trtn reakcik egyik legjellemzbb kzs vonsa, hogy klnbz ketasavak
transzaminlsi reakcik rvn a glutamt aminocsoportjt tvehetik s gy pldul oxlacettbl
Asp s piruvtbl Ala keletkezhe t A reakcikat
transzami nzok (aminotranszferzok) katalizljk (2- 179. bra).
Az enzimek mkdshez piridoxl- foszft (a
B 6-vitamin foszftszrmazka) szksges (2-180.
bra). A piridoxl-foszft tbbfle ktssel rgzl
a fehrje szerkezetbe (ionos s hidrofb klcsnhatsok, H-hidak). Az enzim egyik Lys-je s a
piridoxl-foszft kzrt Schiff-bzis jn ltre,
amely knnyen helyettesthet szabad aminosavval. Ezutn az aminosav s a piridoxl-foszft k-

230

)))))))))))))>>>>~))))))))>>)U)J,))))).-,H))))))>>U>)))))U>>>>>)))n)))))))>>>))))>)))))))>)))>)))))))))H>)))))))))))))))))))))))))>)))))Jh>>>>H))))))>))>))))))))))))>)

coo

NAO(P)H+H

CH2

+ NH

CH2

ANYAGCSERE

2-178. bra. Az ammnia


beplse a -keloglutartba s glutamtba

NAD(Pr

"'--/

+ HP

glutamtdehidrogenz

C= O

tooa.-ketoglutart

ATP

glutaminszintelz

ll

C - 1\JH

CH2

ADP

CH2

P;

H - C - NH

tooGin

2-179. bra. A leggyako-

coo-

cooAsp

CH2

CH2

C= O

coo-

coo

coo-

coo-

CH2

a-ketoglutart

CH2

transzaminzok

CH2

C= O

coo-

H-

l
Cl

NH
3

coo

CH3

Ala

G lu

CH2

H-

l
Cl

oxlacett

H - C - NH

CH3

NH

coo-

C= O

l
coo-

piruvt

ribb transzaminlsi reakcik. A glutamt-o.-ketoglutart talakuls ltalban kzponti szerepet jtszik a transzaminlsokban. A transzaminzok
(amino-transzferzok) specifikusak az egyes aminosavakra

AMJNO AVAI< ANYAGC ERJE

)~))))o))))~) ~H>)))))}))))))))))})))))))))))))))))))>)))))}))))>))))))))))))))))))))))>)))))))))))))~))) )J)) H>))))))))))))))))>))))

H))))))

231

Schiff-bzis
van der
Waals
ktsek

+
NH3

NH3

R -c- coo
2

H
'

C:-H

Lys

transzaminz

{"

l cooR - cl

aldimin

R- c - coo-

(E)

ketosav

H/

/Lys~

Lys~

..

piridoxaminfoszft

(\

CH
N

ketimin

ll

R - C - COO

ketosav

2-180. bra. A transzaminzok mkdse. Az bra az enzimmkdsrt felels szerkezeti rszt mutatja. Az enzimen belli
piridoxl-foszft s lizin kztti Schitt-bzis szabad aminosav (Rd jelenltben elbomlik s az aminosav lp reakciba a
piridoxl-foszfttal. Molekulris trendezdsek utn a ketamin hidrolizl R 1-ketosav keletkezik, mig az aminocsoport a
piridoxl-foszfton marad (piridoxamin-foszft). A reakcisorozat reverzibilis s egy msik ketosav (R2-) magas koncentrcija
eseln visszafel jtszdik le Rr aminosavat eredmnyezve

ztt ltrejtt ktsek trendezdnek, vg l


hidrolzis sorn piridoxamin-fosz ft jn ltre, s
az aminosavbl keletkezett ketosav (R 1) levlik az
enzi mrL Ha egy msik ketosav (R2) magas koncentrciban van jelen, akkor a reakcisor el indul
az ellenkez irnyba, s az enzim piridoxamin-foszftjhoz kttt aminocsoport tkerl a
ketosavra. A reakcik vgn az Rr csoportot tartalmaz aminosav szabadd vlile Ezzel a transzaminJsi ciklus lezrul (lsd 2- 180. bra). A vgs

eredmny egy aminocsoport ki cserldse: egy


aminosavbl ketosav s egy msik ketosavbl aminosav keletkezik.
A transzaminlssal kapcsolatban nagyon kevs anyagcserezavar ismert, minden bizonnyal
azrt, mert a transzaminzok teljes hinya nem
egyeztethet ssze az lettel. Figyelemremlt
mg, hogy az aminotranszferzo knak klinikai

232

H))))))))))

> )))))) )))) )))~)))) )))))))))))))))))))) )) )))))))))) )))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))) )) ) J)))))))))))))))))))))) )))))))))J))))))))))))))))))))))))))))

diagnosztikai jelentsgk is van (SGOT vagy


ASAT,
szrum-glutaminsav-oxlecetsavtranszaminz,
aszpartt-amino-transzferz;
SGPT vagy ALAT szrum-glutaminsavpiroszJsav-transzaminz ,
alanin-aminotranszferz). Klnbz szvetek krosodsa
sorn az elhalt sejtekbJ nagyobb mennyisgben szabadulnak fel s gy koncentrcijuk
megemelkedjk a vrkeringsben. Egyb enzimaktivitsok vltozstl fggen diagnosztikus rtket jelent- betnek elssorban
myocardialis infarctusban s toxikus mjkrosodsbao. Tovbb terpisarr is felhasznlhatk: esszencilis aminosavakbl kpzett
ketasavak bevitelekor asz-vetekben nonnlisan jelen lv transzaminzok esszencilis
aminosavakat produklnak a felesleges ammnia felhasznlsval. A reakci egyszerre jelent
esszencilis aminosav ptlst s amrnniamentesitst. A kezelsnek fleg vese- s mjbetegsgekben lehet l~ogosultsga (lsd az
aminosavkatabolizmust is).

Egy sznatomos csoportok transzfer


reakcii
Az egy sznatomos " tredkekre" az aminosavak anyagcserjn kivl szksg v~n mg a nitrogntartalm specifikus funkcit ellt molekulk
keletkezshez, a nukleotidek szintzishez s a
makromolekulk posztszintetikus mdosulshoz.
Az egy sznatomos tredkeket a tetrahidrafalt s
az S-adenozil-metionin rendszer szolgltatja.
A tetrahidrofolt az egy sznatomos csoportokat, amelyeket elssorban szerintl s hisztidintl
kap, az N5 s NlO-hez kapcsolva szlltja {2-181.
bra). A sznalom redukltsgi llapottl fgg
en lehet metil (-CH3) , metiln (-CH2- ), fonnil
(-CHO), formjmino (-CHNH) vagy metenil
(-CH=). A legoxidltabb formt (C02) a biotin
szll~a, mg a legredukltabbat (- CH3) elssorban
az S-adenozil-metionin. A klnbz redukltsgi
fok sznatomtredkek egymsba talakulhatnak, igy ezek donor s akceptor szerepeket is jtszhatnak. Nemcsak a sznatomtredk, hanem magnak a folsav pteridingyrjnek a redukltsgi
foka is vltozhat.

/\N yAGcs ERE

A folsav a tpllkkal trtn felvtel utn az


emberi szervezetben kt lpsben redukldik
dihidrofolt-reduktzzal, elszr dihidrofolt,
majd tetrahidrofolt keletkezik (a ngy hidrogn
a C7 s N8, majd C6 s N5 atomokra kerl a
pteridingyrben, lsd a 2-181. brt).

Folsavhiny a "harmadik vilg" legltalnosabb vitaminelgtelensge, de elfordulhat terhessg kapcsn s bizonyos betegsgek folytn
jlti trsadalmakban is (lsd mg a 2.5. fejezetet).

Az S-adenozil-metionin a legjelentsebb metilcsoportdonor. Ezen funkcija mellett a homocisztein szintzisben is rszt vesz, amely a Cys
szintzis egyik komponense. A kt folyamat az aktivlt metilciklusban szarosan kapcsoldik, s
maga a ciklus a tetrahidrofolt-rendszcrrel is trsul
(2-182. bra).
A tetrahidrafalt s az aktivlt metilciklus kztt
8 12-vitaminnal mkd enzim tartja a kapcsolatot.
Az S-adenozil-metionin metildonor szerept az teszi lehetv, hogy az S-adenozil-metionin keletkezsvel a metionin knatomja, valamint az
adenozin C5 atomja kztt trtn reakci sorn, a
knatomhoz kapcsold rnetilcsoport ktserss
ge cskken. Ha megfelel akceptor van jelen, akkor a metilcsoport arra tkerl, azok metilezst
eredmnyezve. Ilyen lehet pldul a DNS, a rRNS,
a tRNS, a noradrenalin, a foszfatidil-etanolamin, a
kemotaktikus protein s mg szmos egyb molekula.

A nem esszencilis aminosavak


bioszintzise
A Tyr kivtelvel a nem esszencilis aminosavak
bioszintzise a citrtkrhz, illetve a glikolzishez
kapcsoldik s a glutamt centrlis szerepet jtszik a folyamatokban (2-183. bra).
Glutamt sznvza szksges a Pro, Arg, Gin
szintzishez, arninacsoportja pedig az Ala, Asp s
az Asn szintzishez. A Pro s Arg szintzisben
kzs intermedier a glutamt-gamma-szemialdehid (Glu-bl trtn szintzishez ATP s

AMI NOSAVAK

NYAGCSERJE

) ) )))))))>)))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

pteridin

fol t

HN~~~'
~
l )~C H
2

p-am1no~

N~

~N
OH

CH2
lc
N

glutamt

benzot

233

//

coo

ll

C - N - C - CH - CH

NADPH + H + ~

- coo

H H

.-/l

NADP+

dihidrofolt-reduktz

NADPH +H+ ~
NADP+

.-/l

NADH+ H+ NAD+

Gly

Ser

.V.'fi
~~

HC
2

N~

Hp

.V. 'fi
CH

Nl ~

tetrahidrafalt (THF}

ATP

ADP+

~~ormit

P, ~

r= O

"~~

110

Nl
O-C-H

" 5+~

H-C

110

N-

10

N -formii-THF

2-181 . bra. Klnbz redukltsgi fok folsavszrmazkok. A folsav hrom f alkotrsze a pteridinvz, a p-aminobenzot
s a glutamt. A folsava t a dihidrofolt-reduktz kt lpsben reduklja. A tetrahidrafo/t klnbz mrtkben reduklt C1tredkei egymsba talakulhatnak

234

ANYAGCSERE

coo

l
+
H N - C- H
3

:r)
~

CH2

CH2

P,
P,

\t

s
l

CH

akceptor

CH2

ATP

S-adenozil-metionin
transzterz

coo+

HN3

l
Cl

N -metii-THF

"11

CH2

CH2

S
Met

CH

CH

tpllk

H N- C - H
3

CH2

CH2

CH2

N-

homocisztein- H
metiltranszferz

cool

H N-

coo
l
C- H
l

S - adenozin

S-adenozil-homocisztein

HP
z

adenozin

CH2

SH
homocisztein

2-182. bra. Az aktivlt metilciklus. Ametilcsoport tadsa utn az S-adenozil-metioninbl S-adenozil-homocisztein keletkezik,
majd hidro/zist kveten adenozin lev/sa utn homocisztein marad vissza. A homocisztein felhasznldhat ciszteinszintzisre,
de a ciklusban metilcsoportot vesz fel, amelyet metil-tetrahidrofolt szolgltat s gy metionin keletkezik. Az utbbi reakcii egy
Btr vitamin kofaktort tartalmaz enzim, a homocisztein-metiltranszferz katalizlja (metionin-szintz) (ennek jelentsgl lsd
ksbb, illetve a 2.5. fejezetben). A Met-bl ATP jelenltben S-adenozil-metionin kpzdik s ezzel a ciklus zrdik

AMINOSAVAK ANYAGCSER J E

)))) )) )) )))))))>)))) ))))))))

)))))))) ~> )))))))))))U) >>>))~t>> )))U)))>)>) >H) ) ))))))))))) H))H H)))) >UH)>>>>>))>)>))))))>>)J)>>H>

235

glukz

+
~

+
+
3-foszfoglicert
~
~

piT'

acetil-GoA

j Asp f

Phe* ----+!_ Tyr

oxlacett
transzaminls

~
lCys J

Met*

citrt

(
szukcinii-CoA

o.-ketoglutart

transzaminls

~@6]

~-....

[ Pro

Arg

2183. bra. A nem esszencilis aminosavak bioszintzisnek kapcsolata a sznhidrt-anyagcservel. *A szintzishez kt


esszencilis aminosav is szksges

NADPH szksges), amelybl kt lpsben Pro


keletkezhet vagy ornitin egy jabb G lu rszvtelvel (2-184. bra). Az ornitinbl Arg keletkezhet A
Pro s Arg katabolizmus kztitennkei sok vonatkozsban megegyeznek a szintzis intermedierjeivel, a lebontsi reakcisor Glu-t eredmnyez.
A nem esszencilis aminosavak kzl a Gln bioszintzise G lu-bl trtnik (a glutami n-szintetz
ammnia s ATP fe lhaszn lsval mkdik, Lsd a
2-178. brt).

Az enzim a kzponti idegrendszerben is megtallhat s


szerepet jtszhat az ammnia agyi krost hatsnak cskkentsben (lsd mg az aminosavkataboi izmus! is).

Az aszparttbl. t rtn aszparaginszintzishez,


az eddigiektl eltren nem Glu, hanem Gln szalgltatja az am idcsoportot humn sejtekben.
A tirozin fenilalaninbl (esszencilis aminosav)
szintetizldik a fenilalanin-hidroxilz katalzisvel (2- 185. bra). A reakci oxignt s tetra-

236

ANYAGCSERE

Glu

ATP :?lglutamt-szemialdehid
szintetz

ADP
y-glutamii-P
genz

NADP

NADPH+ H+: ? l y-glutamt-szemialdehid


szintetz
NADP+ + P;
a-keto~H
Glu
glutart

o~
H/

C - CH2 -CH2 -CH -COO


glutamt-y-szarnialdehid

"'--

aminotranszterz

., H N - CH

NH3
CH2 -

CH2 - CH- COO


omiti n

( orni~
H2C - CH2
/
HC ~

"

CH- Coo

"-+/

N
H
pirrolin-5-karboxilt

l
arg1nin

NADPH+H+/ 1 p1rro
. l'ln- 5- karbox1'lat'
NADP+

reduktz

2-184. bra. A proli n s az arginin bioszintzise. A glutamt szemialdehid keletkezse kt lpsbenjtszdik le. A szintetz enzim elszr foszftcsoportot transzferl A TP-rl a glutamt y-karboxi/-csoportjra, majd az aktivlt karboxiicsoportot reduklja aldehidd. Ezutn az aldehid a primer aminnal (o.-amino-csoport) addicianl egyidej H 20-eliminciva/. Ez utbbi nem ignyel
enzimkatalizist. A prolinszintzis utols lpse a pirrolingyr redukcija. A profin lebontsa glutamtt a y-g/utamil-P kivtelvel
azonos kzti termkeket eredmnyez, az enzimek s kofaktorok viszont eltrek a szintzisben rsztvevktl. Az argininszintzis
irnyba elszr ornitin keletkezik transzaminlssal kapcsolt reakci sorn, amikor glutamt a.-ketoglutartt alakul (a
transzaminzt ornitin-aminotranszferznak nevezik). A reakci megfordthat, lehetv tve prolin~omitin talakulsokat. Az
ornitin---targinin de novo szintzis az ornitincik/usban valsul meg

AMI~O AVAK ANYAGCSERJ E

)))) )) )) )) ))))))))))))>)))))>) )~ )) )) )))) >))) ) ) )) )))) )) )))) )) )))))))) )) >)))))))))H))))))))))))))))) )>) t)))))))
U))>>>)~>>))>>>))))))))))))))

23 7

C fTH
B
fenilalanin-hidr
oxilz
H20

DHB

coo
+

l
l

H N - C- H
3

CH2

Tyr

OH

H
"~N)
R
l
l

H,N~~N
N

dihidrobiopteri n-

reduktz

H
NADPH+H+

H
tetrahidrobiopt erin (THB)

H
dihidrobiopterin (DHB)

2185. bra. A tirozin bioszintzise. A tetrahidrobiopterint (THB) s a dihidrobiopterint (OHB) az irodalomban BH4, illetve BH
2
formban is rvidtik

hidrobiopter int (THB) ignyel. A THB-bl


dihidrobiopterin (DHB) keletkezik, amely visszaredukldhat NADPH-va l THB-v dihidrobiopterin-reduktz kzrernkdsvel.

Akr a fenilalanin-hidroxilz, akr a dihidropteridin-reduktz defektusa vagy a THB hinya fenilalanin anyage erezavarheL (phenylketonuria) vezethet (lsd az aminosavak
kataboi izmusnl).

A G ly s Cys szintzishez Ser szksges. A Ser


szrmazhat a tpllkbl, hisz bsgesen fordul
el benne, de kpzdbet a 3-foszfoglice rtbl, illetve G ly-bl is (2-186. bra). Aszerin fontos kiindulsi anyag tbb ms vegylet szintzishez; gy
Gly s Cys mellett, etanolamin, betain, kolin,
szerin-foszfatidok, szfingozin is keletkezhet bel
le.
A Gly szeriobl trtn szintzishez tetrahidrofolt (THF) szksges; a reakcit szerin-

238

Al'IJYAGCSERE

2-186. bra. Aszerin bioszintzise

3-foszfoglicert

3-foszfohidroxi-piru vt
v - - viU

['---.. o.-ketoglutart

Ser

3-foszfoszerin

2-187. bra. A glicin bioszintzise

Ser
THF

szerin-hidroximetil-transzferz

glicinhast

NAD+

?
.

H2 0

Gly

NADH + H...

"-_enz;~

THF

..
10

+
NH4

HC03

N , N -met1ln-THF

o.-ketoglutart
oxidz
G lu

cool
C= O
l
H

glioxalt

NADt

NADH + H+

~L

yoo

~
oxalt

AMI 'OSA VA KANYAGC ERJE

))))))))))))))))))))))))))))~)))))))))))))))))))))))))>)>)U)))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))H))))))))U))U)}))H))Hn>)))))))))H

239

a kcival keletkezik a G ly (2- 187. bra). A mj ban mkd


g licin-transzaminz defektusakor a glioxi ltb l nem keletkezik G ly, s a glioxil t eloxidldik oxaltt, amely rosszul olddi k s a vesben kicsapdhat (hyperoxaluria; vesek

hidroximetil-transzferz katalizlja, amelynek


sorn a Ser hidroxilcsoportja vz formjban tvozik s a ~-sznatom metiln formjban a THF-ra
tevdik t (2-187. bra).
A Gly-szintzis trtnhet HC03- - s NH/ -bl is;
a reakcit a glicin-szintz katalizlja NADH s
metiln-THF jelenltben nvnyi s bakterili s
sejtekben. l lati szervezetekben a glicinhast enzim elssorban a Gly lebontst szolglja, aktivitsa sokszorosra nhet hezskor (glukagon hatsra).

kpzds).

A szerin kondenzldhat homociszteinnel is,


ilyenkor cisztationin intermedieren keresztl cisztein s a -ketobutirt keletkezik (2- J88. bra). A
ktlpses reakcit a cisztationin-szintz s a
cisztationin-liz katalizlja.

Utbbi defektusa cystationinurihoz vezethet, mg a kondenzl enzim elgtelen mk-

Glicin szintetizldhat mg ko linbl vagy etano la minbl


is. Az utbb i jelent gt orvosi s.~;empon tb61 az adja, hogy a
bioszintzis utols lpsben g lioxi ltbl transzaminlsi re-

2-188. bra. A cisztei n bioszintzise. A homocisztein esszencilis aminosavb/* (Met) szintetizldik (lsd
a 2-182. brt is)

homocisztein

Se r
+NH

..OOC - Cl -

CH - CH - S

t NH3

o
+

N~

l
l

l
l

-OOC - C - CH - CH - S- CH - C - COO
2

+NH3

H
cisztationin

cisztationin-liz

NH~

a.-ketobutirt

Cys

HO ~ CH 2 -C - COO~

ANYAGCSERE

dse homocisztein felhalmozdst eredmnyez heti. A vr emelkedett homociszteinszint je kroslja a trombomodulint (lsd 6.5. fejezet), amely thrombosist vlt ki s a fokozott
mrtkben ki vlasztsra kerl homocisztein a
oxidldik
homocisztinn
vizeletben
(homocystinuria).
A poszttranszlci sorn mdosult aminosavak
szintzist az orvosi szempontbl relevns fejezetben trgyalj uk, gy a hidroxi-prolin s hidroxi-Iizin
a 6.3., mg a gamma-karboxigl utaminsav a 6.5. fejezetben tallhat meg.

Az aminosavak talakulsai
Az aminosavak felvtele s szintzise norml krlmnyek kztt egyenslyt tart felhasznlsukkal (fehrjeszintzis s nitrogntartalm biolgiailag aktv molekulk kpzdse) s lebontsukkal ( energiaszolgltats).
Az aminosavak katabolizmusrl ltalnossgban e lmondbatjuk, hogy az a-amino-csoportb l
ammnia keletkezik, a sznvz pedig a citrtcikl us ba kerl.
A nitrogn sorsa

A legtbb aminosav degradcijnl az els lps a nitrogn eltvolitsa. Ez trtnhet direkt,


oxidatv dezaminlssal, amikor ammnia kelet-

kezik, de leggyakrabban transzaminlssal kezddik s a kzs intermedier a glutamt, amely a


glutamt-dehidrog enzzal dezaminldik (2- J89.
bra). A reakcik vgeredmnyekn t Glu-bl ammnia s a-ketoglutart keletkezik (transz-dezaminls). Ammnia keletkezhet mg a glutamin
amidjbl is; a glutaminz ltal katalizlt hidrolzis sorn glutamt marad vissza. A szerin, a
hisztidin s a treonin direkt dezaminJdhat
dehidratzok katalzisvel, amikor is szabad ammnia keletkezik. A fent lert folyamatok elssor
ban a mjban jtszdnak le. Dezaminls trtnhet
azonban a vesben is. Az aminosavakbl a-ketosavak keletkeznek s ammnia szabadul fel. A reakcit az -aminosav-oxidz ok katalizljk, amelyek koenzime flavin-mononukle otid (FMN). A
keletkezett FMNH2-t molekulris oxign oxidlja
hidrogn-peroxidd , amelyet vg l katalz bont
vzre s oxignre. A vesben trtn oxidatv dezaminls lass reakci s gy az aminosavak
katabolizmusa szempontjbl kisebb jelentsg.
Az ammnia rendkvl fontos a szervezet
szmra, hisz nlkle nem trtnik nukleotids aminosavszintzis s nem keletkezhetnek
egyb nitrogntartalm vegyletek. Az ammnia, ms oldalrl nzve viszont rendkvl toxikus, elssorban a kzponti idegrendszer
szmra (hatsnak pontos biokmiai mechanizmusa mg nem ismert). Emelkedett vrplazmaszinlje hallucinc it, tremort, zavartsgat
okoz, slyos mjbetegsgekben pedig comt,
majd hallt eredmnyez.

aminosav

ketosav

2-189. bra. Az aminosavak transzamlnlsa s dezaminlsa A blbl nagy mennyisg ammnia kerl a vrkeringsbe

A~ILO AVAKANYAGC ERJE

)))) H H)) U ))))>)>>>>>>>>>UUUU>

A kzponti idegrendszer mkdse kzben folyamatosan kpzdik ammnia. Norml krlmnyek kztt ez a NH 4+ a glutamin-szintetz
katalzisvel glutamint kpez, amely a keringssei
a mjba juthat.

Az ammnia elimincija

Az emberi szervezet
legfobb forrsai:
Oa

zabad arnmnijnak

>>> ))))))))))))'))>)>U>>>))))))))>>>>)) )>)) H n

H)))))))))))>))))>~)))) >)> >})) >)}> ))))n )l

H)>H)

24 f

Az omitinciklus (,,ureaciklus'')
Az ammn iaeliminci legjelentsebb tja az
ornitinciklus, amelynek lnyege, hogy ammnibl, bikarbontbl s aszparttbl urea szintetizldik. A reakcik elinditsban, mint lttuk az
elzekben (2-189. bra), kulcsszerepet jtszik a
g lutamt. A k:lnbz aminosavak degradcijakor felszabadul amrnnit a g lutamt-dehidrogenz az ornitinciklus szmra teszi hozzfrhetv. Az omitinciklus s az ureaszintzis teljes enzimrendszere csak a mjban mkdik. A reakci lnyege:

blbl trtn

NH 3 kzvetlen fel szvdsa


(fleg enterlis baktriumok termke; az sszes
szabad ammnia kzel 40%-t alkotja),
6 klnbz sejtek aminosavdegradc ijbl
szrmaz ammnia, illetve a glutamt-dehidrogenz ltal szolgltatott N~. . .
Ahogy mr emltettk, a szervezet szmra ltfontossg a vrplazma-ammn iakoncentrci
norml szinten tartsa (<50 J..lmol/1). Erre tbb lehetsg is addilc:
O A mj az ammnibl uret szintetizl, amelyet el ssorban a vese vlaszt ki (az urea egy rsze azonban a blbe kerl, ahol a baktriumok
ureza elbontja s az ammnia jra a vena
portae-ba jut).
6 Az amrnnibl s a g lutamtbl a mjban is
glutamin keletkezhet a pericentrlis hepatocitkban, amikor a periportlis hepatocitk
nem tudjk kiszmi a blbl felszvdott ammnit. A reakcita glutamin-szintet z katalizlja, melynek KM-rtke ammnira 180
)..lmol/1, glutamtra 5 mmol/1; teht hatkony
mkdsnek elfelttele a relatv magas
szabadglutamt-koncentrci. A G in azutn
mint nem toxikus vegylet az ammnia szervek
kztti transzportjban vesz rszt (pl. mjbl
vesbe).
O A vese kpes mind szabad ami nosavakat, mind
ammnit direkt is kivlasztani a vizeleten keresztl.
O Nitrogneltvoltst s gy ammniaterhels
cskkenst jelenti a kreatinin rtse is.
0 A hgysav ritse pedig az ammniaeltvolts
kzvetett mdja.

NH4 + + HC03 - + 3 ATP + 2H2 0 + Asp ~


urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + fumart
Teht az ammnia elimincijhoz aszparttra s
bikarbontra van szksg. Az om itinciklus els reakc ija a karbamil-foszft szintzise a mitokondriumban trtnik (2- 190. bra). A reakcit a
karbamil-foszft- szintetz katalizlja. A z NHr
bl s HC03--bl keletkez karbamilcsoport s az
ATP ltal szolgltatott foszftcsoport kztt nagy
energij anhidridkts alakul ki , amely biztostja
a tovbbi reakci energiaignyt Az gy keletkezett karbamil-foszft szintzise s lokalizcija e ltr a nukleotidek szintzishez szksges karbamil-foszft keletkezstl. A nukleotid-anyagcsere sorn kpzd karbamil-foszft nitrognje
glutaminbl szrmazik s az enzim a citoszolba n
tal lhat (lsd mg a 2.5. fejezetet is). Meg kell
mg jegyeznnk, hogy az ureaszintzis karbamilfoszft-szintetza nem NRt+-t, hanem NHr t hasznl szubsztrtknt, vagyis a reakci egy proton leadsval kezddik (ezt nem tntettk fel az 2- 190.
brn).
Az ornitinciklus msodik reakcija egy transzfer,
amelynek sorn o mitinb l s karbamil-foszftb l
citrullin keletkezik az ornitin-transzkar bamilz
jelenltben. A citrullin ezutn transzport folyamattal e lhagyja a mitokondriumot s a citoplazmban aszpartttal kondenzldik, a reakcit az
argininoszukcin t-szintetz katalizlja. A reakci nem megfordithat mert az energit szolgltat A TP ~ AMP talakuls utn a pirofoszftot a
pirofoszfatz elbontja. A termk, az argininoszukcint-lizjele nltben, fumartra s argininre
bomlile A reakcik eddig az arginin szintziseknt

2~2

)))) )) )) )) U )io)) ))))H)))) )l))>)))>))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))l) ))>H)))))))))))))>))))))))))))) >U>))))))))))))))))))))))))

n )l H))))>)))>))))))))))))) )l)))~)))) U

ANYAGCSERE

2ATP

~arbamil-foszft-szintetz

!-!CO

......---..~ 2ADP + P1

ll

ll
o - Pl -

0-C-NH
?

karbamil-foszft

ornitintranszkarbamilz

mitokondrium
citoszol

vese

citrullin
vr

argininoszukcintszintetz

urea

coo

+ l
HN- C- H

(CHJ3

Arg

..-

NH

coo-

+ l
H N- C- H

(CH2h

H2 N =C- NH2

coo

NH

l
l

CH2

H N = C- N -LC- H
?

coo
argininoszukcint

coo
l

H- C

ll

C- H

ooc
fumart

2-190. bra. Az ornitinciklus

A~li~O AVA K A 'YAGCSER J E

243

is felfoghatk. Az arginin ezutn arginz jelenltben urera s ornitinre hidrolizL Ezen lps jelenti lnyegben az urea szintzist, vagyis kt
molekula ammnia elimincijt rdemes megjegyeznnk, hogy br az urea kt arninccsoport ja
tbbfle aminosavbl szrmaz hat, azok glutamtorr s aszparttoD keresztl kerlnek az
ornitinciklusba. Az urea ezutn a citoszolbl a vrkeringsbe kerl, majd a vese kivlasztja. A vizeletben rl nitrogn 86%-t az urea szolgltatja,
mg a tbbit a kreatinin, ammnja, urt s egyb.
Az omitin ezutn a citoplazmb l visszakerl a
mitokondriumba, s ott egy jabb citrullinszintzisben vesz rszt. Ezzel a lpssei zrul a ciklus, s mint lthat, az ornitin hasonl szerepet tlt
be az omitinciklusb an, mint az oxlecetsav a
citrtkrben.
Az arginin azonban nem felttlenl alakul t
urev, hanem felhaszn ldhat ms reakcikra is a
szervezetben. Ilyenkor a ciklus mkdshez (az
ammnia eltvoltsboz) azornitint de novo szintetizlni kell. Az ornitin glutamtbl trtn szintzise azonban lass, aminek eredmnyek nt, ba a
ciklus argininszintzisre (nem ureaszintzisr e)
hasznldik, csak akkor e lgsges az argininszksglet fedezsre, ha a szervezetben nem folyik gyors fehrjeszintz is. Ezrt terhessgben
vagy pldul nvekedsben az arginint a tpllkkal kell biztostani (szemiesszencilis).

2-191. bra. Az ornitincildus a citrtkrhz kapcsoldik. PEP: foszfoenolpiruvt. Az bra knnyebb


ttekinthetsge
cljbl
nem tntetjk fel, hogy az
oxlacett
malttranszporttal kerl a
mitokondriumbl a citoplazmba (lsd a 2.2. fejezetet)

Azzal, hogy az ureaszintzish ez aszparttra van


szksg, az ornitinciklus szorosan kapcsoldik a
citrtciklushoz, mert az aszparttot az oxl-acett
glutamttal trtn transzaminl sa szelgltatja
(2-191. bra). Minthogy lebornlsuk sorn a tbbi
aminosav is bekerlhet a citrtkrbe, hezs kvetkeztben nemcsak a G lu s Asp, hanem egyb aminosavak is felelsek lehetnek az ornitinciklus
fenntartsrt.

Az ureaszintzis szablyozsa
Az urea szintzisnek semmifle direkt feedback
szablyozsa nem ismert (csak nagyon magas
ureakoncentr ci - ami uraemiban fordulhat e l
gtolja az argininoszukcint-lizt). Mgis, akkor
mi szablyozza az urea s a vrplazma ammniaszintjt?
Enzimolgiai lag az ornitincikl us reakciikz la
leglassbba karbamil-fosz ft kpzdse, vagyis ez
a sebessg meghatroz reakci, amelyet a
karbamil-fos zft-szintetz katalizl. Teht az enzim aktivitst befolysol tnyezk szablyozhatjk az ornitinciklust s gy az ammnia
elimincijt Az omitinciklus nyilvnval
szubsztrtjai az ammnia, a bikarbont s az
aszpartt Ezek a vegyletek azonban in vivo nem
jelentik az ureaszintzis kezdett, ru sz ezek az ami-

glukz

+
l
l

i ru;;;:

i/\
PEP

arnitinciklus

1 urea

acetil-GoA

244

))))>}))))) )))))) H>))))))) tH J) U))~U))) n)))) U l ) H))>U>))))))))))))))))>)))))))))>>))))))))))))))))>)))))))H)))))))))))))))H)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

nosavak degradcijnak kzti termkei. Vagyis


az omitinciklus egyik szablyozsi lehetsge, az
runmnia mennyisgnek vltozsa, ami fiigg az
aminosavak mennyisgtl (proteolzis s transzportfolyamatoktl s azok szablyozstl), illetve
az aminosavszintzis s -degradci arnytL
Ami a karbamil-foszft-szintetz aktivitst mdost faktorokat illeti, a legismertebb az
N-acetil-glutam t, amely a karbamil-foszftszintetz allosztrikus aktivtora. Az enzim maximlisan aktv, ha l mol enzimhez l rnol aktivtor
ktdik.
Az N-acetil-glutamt nemcsak a
karbamil-foszft-szintetz aktivtora, hanem a
glutaminz is (2- 192. bra). Az N-acetilglutamt glutamtbl szintetizldik:
Glu + Acetil-CoA ~ N-acetil-Glu + HS-CoA
A reakcit a mitokondrilis N-acetil-glutamt-

ANYAGCSERE

szintetz katalizlja. Az N-acetil-glutamt koncentrcija fgg az arginin koncentrcijtl is,


rnert az N-acetil-glutamt-szintetz egyik legbatsosabb aktvtora az arginin. Mr l O J.lll10l!l
argininkoncentrcinl az enzim maximlisan rnkdik.
Mi trtnik teht, ha pl. az NH4+ koncentrcija
megn? A magasabb szubsztrtkoncentrci kvetkeztben tbb glutamt, N-acetil-glutamt s
glutamin kpzdik (lsd a 2-192. brt). A magasabb N-acetil-glutamt-koncentr ci nveli a karbarnil-foszft-szintetz aktivitst, arninek eredmnyeknt tbb a1nmnia alakul t urev (felgyorsult ureaszintzis). A fokozott omitinciklushoz megnvekedett Asp-fogyaszts trsul s
ez ugyancsak az NH4 - -cskkens irnyba hat.
Vgeredmnyknt az ammniaszint visszall eredeti rtkre.

2-192. bra. Az N-acetil-glutamt


hatsai

a..- keto-glutart 4

glutamt~ dehidrogenz

.,

..,...,---

HcoJ\

2ATP

/'

fG
karbamil-foszftszintetz

..

etu-grutamat

TooCH2

CH2

l
ll
H - C - NH - C -CH
l
3
coo-

o
o-- pl o"

o
ll

Asp

0 - C-NH
2

karbamil-foszft
urea

AMINOSAVAK ANYAGCSERJE

Br az ureaszintzis teljes enzimrendszere csak a


mjban mkdik, az omitinciklus egyes enzimei
megtallhatk ms szvetflesgekben is. Nacetil-glutamt-szintetz, karbamil-foszft-szintetz s ornitin-karbamil-transzferz a vkonybl
mucosjban citruBin szintzist teszi lehetv az
'
argininoszukcint-szintetz s -liz a vesben
citrullinbl arginint kszt, az arginz jelenlte pedig klnbz sejtflesgekben omitin szintzishez vezet, amelybl poliaminok keletkezhetnek.
Az argininbl kt lpsben citruBin is keletkezbet,
mikzben nitrogn-manoxid (NO) szintetizldik.
Az utbbi reakcit elssorban az endothelsejtekben, a makrofgokban s az idegrendszerben
jtszdik le. A klnbz utak egymssal kapcsoldhatnak (2-193. bra).

Az ornitinciklus fenntartsa ltfontossg,


hinya nem egyeztethet ssze az lettel. gy az
orntinciklus enzimdefektusait illeten csak
rszleges blokkokkal (pldul egy enzim KMvtozsa) tallkozhatunk. A klnbz enzimek defektusait klnbz nevekkel illetik (l
s ll tpus hyperammonaemia, citrullinuria,
argininosuccinaturia, hyperargininaemia, argninuria stb., attl fggen, hogy az ureaciklus
melyik intermediere halmozdik fel nagyobb
mrtkben).
A defektusok legjellemzbb kzs megnyilvnulsa a vr s a liquor ammniakoncentrcijnak emelkedse s a jellegzetes klinikai
tnetek megjelense (hnys, grcsk, letargia,
ksbb krnikus fzisban EEG-elvltozsok
'
mentlis retardci). Kezelsknt fehrjeszegny ditra van szksg, illetve az esszencilis aminosavaknak megfelel ketcsavak
szervezetbe juttatsra; ezek transzaminlsa
cskkenti az ammniaterhelst s ptolja az
esszencilis aminosav hinyt.

2-193.
bra.
Az
ornitinciklus egyes
reakciinak elfor
dulsa
klnbz
szvetekben

--e-~~
< NO~
citruli~

Arg

Arg

~-

endothelsejtek,
makrofgok,
idegsejtek

NO

r:~
/

\ ornitin

~
KLNBZ SZVETEK

246

H,,..~,>>>,, n>> n>>>>>>",,>H>>>>H>>>>>>>,",>>>>>>>HH>>>>H>>>>>>>>))n>>>>>n>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>)>>

Az aminosavak sznlncnak sorsa


s az aminosavakbl kpzd
nitrogntartalm vegyletek

humn szervezetben a szerin elssorban glicinn


alakul ttetrahidrofoltjelenltben (2-187. bra).
A glicin tbb specilis molekula szintzisben is
rszt vehet, gy szksges a glutation, a krea6n, a
purinvz, a konjuglt epesavak s a hem szintzishez is (lsd mg a 2.4. s 2.5. fejezeteket is). A
GlyNAD " s tetrahidrofoltjelenltben HC03 s
~-'--ra bomolhat; a megfordthat reakcit a
glicin-szintz katalizlja (2-187. bra).
Az alanin transzaminlsa piroszlsav kpz
dshez vezet (2-179. bra).
A szerio rszt vehet transzaminlsi reakciban,
amelynek sorn hidroxi-piruvton keresztl piruvtt alakul. Szerinbl trtnhet Gly-, Cys-,
etanolamin-, betain-, szfingozin- s foszfatidilszerin-szintzis is. Amikor szeriobl kolin szintetizldik, az els lpsben a Ser dekarboxilldik,
majd a keletkezett etanolamin meti lldik 3 molekula S-adenozil-metioninnal s kolin, illetve 3 molekula S-adenozil-homocisztein keletkezik (2-195.
bra). A kolinszintzis az emberi szervezet szmra nem felttlenl szksges, mert a tpllk ltal-

Az aminosavak dezaminlsuk utn rszben


acetoacettt alakulnak s zsrsav, illetve ketontest
keletkezhet bellk (ketoplasztikus aminosav:
Leu, Lys), rszben piruvtt, a.-ketoglutartt,
szukcintt vagy oxlacettt alakulnak s a
vehetnek
rszt
glukoneogenezisben
(glukoplasztikus aminosavak: A la, Cys, Ser, Gly,
Glu, Gin, His, Pro, Arg, Val, Met, Thr, Asp, Asn).
Tbb aminosav azonban mind ketoplasztikus,
mind glukoplasztikus is lehet (Trp, Tyr, Phe, De).
Az aminosavak sznlncrsznek s a glikolzis-citrtkr intermedierek tallkozst a 2- J94.
bra foglalja ssze.

A glicin, alanin, szerin s cisztein talakulsa


Mind a ngy aminosav 6sztn glukoplasztikus s
lebontsuk piruvt kpzdshez vezethet, br a

2194. bra. Az aminosavak szn


lncnak sorsa; glukoplasztikus s
ketoplasztikus aminosavak

Cys

Ala\ /

l;

j1r

~5

\.

_.. piruvt - - - + acetil-GoA t~~~--+lllo acetoacetiiCoA


___.ser
Gly

f
Trp

'\
T
r
Phe

citrtkr

Asn

'.
.-Gin
G lu

')~Arg
Pro

metlmaloniCoA

(!\\

Val

Met

ANYAGCSERE

Thr

Ile

AMI NOSAVA K A ' Y A GCSERJ E

))))))n>)))))))))))))>))))))))))))))>))))))))))))>))))))))))))>))))))))))))))))))))))))>)))))))))U))))))l)))))))))))))))H)))))))))))).)))

coo+

H3N -

l
CH
l

CH2

OH

HCO-

.2 3

l
H20

NH3
~

CH3
1..
H3C - N - CH3

3 S-adenozil-metionin

CH2

CH2

CH2

OH
Se r

CH2

3 S-adenozilhomocisztein

OH

etanolamin

kolin

2-195. bra. A kolin szintzise


2-196. bra. A ciszteinkatabolizmus kt tja: a
direkt oxidci s a redukci. Az oxidcis t
(vastag nyllal jelezve) a
gyakoribb. A deszulfatci
enzim nlkl is gyors reakci. A szulfitbl tioszulfton
keresztl szulft keletkezik, amely kt A TP-vel reaglva ..aktv szulftot"
eredmnyez (lsd 2-244.
brt). A 3-merkapto-piruvt redukcijt NADH-fgg6 enzim is katalizlhatja;
ilyenkor
merkaptolaktt
keletkezik (az utbbit az
brn nem tntettk fel),
amely a vizelettel rl. Az
brn a taurinszintzis is
lthat, amely ciszteinszulfintbl trtnik

2.,

o.-ketoglutart

2 NADPH+~
) ~
cisztein- '
dioxigenz

transzaminz
Cys

2H 20
2 NADP+

C()()

l
l

C= O

l
cisztein-szulfint

CH2

SH
3-merkapto-piruvt

c:o

a.-ketoglutart

transzaminz

G lu

~. N+ CH .n~
2

C~.z-

so;

S:P
tioszulft

taurin

coo
t

C= O

deszulfinz

CH3

piruvt

~-szu Ifi n il-pi ru v t

so~

-+ s 0 2

szulfit

-+ so~

tioszulft

-+ ..aktiv szulft"

szulft

247

248

n"'""'>>m>>>>>>>>>>>m>l>>>>>>>>>>m>>>>>m>~>>~m>>>>>~>m>mm> ''''''"m>~mllll mmmnmm>m> >>

ban elgsges mennyisg kolint tartalmaz. Kolin


szksges a neurotranszmitter acetilkolin s nmely foszfolipid szintzishez (lsd a 6.1. fejezetben).
A ciszteinbl kt ton is keletkezhet piruvt
(2-196. bra). A reakci jelentsgt nem a piruvt
keletkezse adja, hanem a cisztein lebomlsakor
keletkez anorganikus szulft, amely aktv szul fton keresztl a szulfttartalm vegyletek
(heparin, kondroitin-szulft stb.) szintzishez jrulhat hozz. Ilyenkor az anorganikus szulft el
szr
ATP-vel
reagl
s
3'-foszfoadenozin-5'-foszfoszulft ("aktv szulft") keletkezik (lsd mg a 2.5. fejezetet is). Jelenleg azonban mg nem tudni, hogy az anorganikus
szulft hny szzalka szrmazik a ciszteinbl, illetve a blbL
A cisztein a glicinnel egytt rszt vesz a
glutation szintzisben is. A cisztein el szr
g lutamttal reagl, majd a termk glicinnel (mindkt reakci ATP-ignyes); a reakcikat a glutamil-cisztein-szintetz s a glutation-sziotetz
katalizljk (lsd 2-175. bra). A keletkezett termk a reduklt glutation (GSH). Oxidci sorn
kt glutationmolekula S-S hddal sszekapcsoldhat s oxidlt glutation keletkezik (GSSG). Norml krlmnyek kztt az egyensly a reduklt
forma irnyban van eitolva 500: l arnyban, s a
GSH kencentrcija magas a sejtekben (-5 mM).
A rendszer "szulfbidril puffert" kpez, amely fontos szerepet jtszik a fehrjk korrekt diszulfidhdJal kialaktsban, valamint a klnbz
detoxikcis reakcikban. A GSSG redukcijt a
glutation-reduktz katalizlja NADPH felhasznlsval. A GSH oxidcija sorn a glutationpero.xidz hidrogn-perexidot s egyb organikus
peroxidokat bonthat el, amelyek lelnben slyosan krostjk a sejtmembrnok lipidjeit s a fehrjket is. Az enzim rdekessge, hogy aktv
centrumban egy olyan ciszteinszer aminosav
van, amelyben kn helyett szelnatom tallhat
(ezen aminosav fehrjbe trten szlltst egy
specilis tRNS vgzi).
A glutation tovbb rszt vesz a mjban trtn
detoxikcis folyamatokban is, amelyek sorn
metabolitok vagy oldhatatlan s a szervezetre kros vegyletek kivlasztsra kerlhetnek (lsd 2.6.
fejezet).

A NYA C CS E RE

A triptofn katabo/izmusa
A Trp glukoplasztikus s ketoplasztikus is, mert
katabolizmusa sorn Ala s acetoacetil-CoA keletkezhet (2- 197. bra). A triptcfn 99%-a
katabolizldhat, mg l %-a szerotoninszintzisre
hasznldik fel. A lebom ls meglehetsen bonyolult, sok lpsb l ll folyamat. Az els lps sorn
az indolgyr bomlik fel s formi l-kinureninkeletkezik. A reakcit a triptofn-pirrolz, egy
dioxigenz enzim katalizlja. A msodik lpsben
kinurenin keletkezik, mikzben a forrnilcsoport
tetrahidrofoltra kerl. Ezutn a kinureninz
(B6-vitamin-kofaktorral mkd enzim) lehastja
az alanint A reakcik ezutn kt irnyban haladhatnak; az egyik t vgtermke az acetoacetil-CoA
(97%), a msik a nikotinsavamid, illetveNAD t
szintzise (3%).

A szerotooin szintzise sorn a triptcfn


hidroxills trtnik, majd
dekarboxills,
s
a
termk
az
5-hidroxi-triptamin (5-HT) - az aktiv vegylet
(2-198. bra). A triptofn-hidroxilz mkdse
tetrahidrobiopterin kofaktorhoz kttt.
A szerotonin klnfle biolgiai reakcikban vehet rszt; neurotranszmitter, vazokonstrikcit
okozhat, nvekedsi hormon szekrcit vlthat ki,
szerepet jtszik a testhmrsklet s alvs szablyozsban, illetve olyan pszichs folyamatokban,
mint pldul a hangulat vagy hallucinci. Hatst
fokozni lehet olyan szerekkel, amelyek elbomlst
gtoljk, n. MAO-inhibitorokkaL A szerotonin
monoamino-oxidzzal (MAO) dezaminldik s
5-hidroxi-indolacettt alakul t, amely biolgiailag inaktv.
indalgyrjn e l szr

Bizonyos betegsgekben a szerotonin szin~e


nagymrtkben megnhet az emberi szervezetben s a mr fent emltett vltozsoknak megfelel szimptmkat okozha~a. Bizonyos bl
eredet
rosszindulat daganatokban, pl.
argentaffinoma, a triptcfn 60%-a (a normlis
l% helyett) szemtoninn alakul. Az ilyen betegeken fokozott vazomotoros reakcik szlelhe-

A 11NO AVA K

~YAGCSER J E

n u )) ,, u>> > u))>> > >n>>,, ,, )) > >> >>)) > >>.,>H> )))l>> ~>>H )l >u>>> )U)>)) >> >>)))}>> >> > >> >> >> >>>>'t> l) >n>>)>'',,,",,,>> n

2-197. bra. A triptofn katabolizmusa. A hidroxi-antraniltbl trtn NAD-szintzis


lpseit, illetve az acetoacetiiCoA keletkezshez vezet 8
reakcii nem tntettk fel. A lebomls oxidcival (pirrolgyr
felszakadsval) indul, amelyet tovbbi oxidcis lpsek,
dekarboxillsok, redukcik s
hidrolzisek kvetnek. A kinurenin kpzdse sorn a THF
forrnil/sa A TP-t ignyel (az
brn tntetjk fel)

c;;oo+

H N- C - H

H3N-C- H

coo
l

l
l

CH2

CH.,

\.:.

C=

l l
H H

Trp

+
+
szerotonin

N-formil-kinurenin
NADPH+H

kinureninformamidz

THF

(1%)

coo-

H N-C- H

CH2

o:
H,

kinurenin

NADPH+H+

Ala

s kinureninz
NADP

Q:H,
0H
3-hidroxi-antranilt

a-ketoadipt
Lys

CH - C - CH - C - S - CoA
3

ll
o

ll
o

acetoacetii-CoA
(96%)

249

coo-

coo

l
HN-C-H
3
l
CH2
+

l
HN- C-H
+

HO

ll

~
~

CH2

l
N
l
H

5-hidroxi-triptofn

Trp

oms aminosav
dekarboxilz

co;

+
H2C-NH
3
l
CH2

coo

l
CH 2
HO

HO

l
N

monoaminooxidz (MAO)
s
aldehid-dehidrogenz

5-hidroxi-indolacett

szerotonin
(5-hidroxi-triptamin)

2-198. bra. Szerotoninszintzis s -lebonts

tk (rohamszer kipiruls, tachycardia, fokozott blperisztaltika stb.), amelyhez mg a


cskkent NAD+-szintzis miatt pellagraszer
tnetek is trsulhatnak

A glutamin, profin, arginin,


hisztidin s glutamt talakulsa
Mind az t am inosav glukoplasztikus, mert
glutamtt trtn talakulsuk utn a Glu
transzaminlssal, illetve dezaminlssal, a-ketoglutartt alakul, amely a citrtkr tagja (2-199.
bra). A glutamt, mint mr tbbszr emltettk,

kzponti szerepetjtszik az aminosavak egymsba


trtn talakulsban, a Gla (gamma-karboxiglutaminsav) kpzdsben (lsd 6.5. fejezet), az
aminosavak transzportjban, a glutationszintzisben s az ornitinciklusban. A Glu a kzponti
idegrendszer legjelentsebb excittoros neurotranszmittere s belle szintetizldik egy msik,
de gtl neurotranszmitter, a GABA. A Glu
glutamt-dekarbo x:ilz katalzisvel dekarboxilldik s igy egy lpsben gamma-arninobutirt
(GABA) keletkezik (2-200. bra).
A GABA inaktivldsa kt lpsben trtnik a
transzaminz s a szukcint-szemialdehid-dehidrogenz enzimek katalzisvel szukcint keletkezik (2-200. bra).
A glutamin az amjdcsoportjt tadhatja tbbfle
molekulnak, mikzben glutamt keletkezik; gy

AMINOSAVAK ANYAGCSERJE

))))>)>)))))))H))))))))))))>)>)))))))l)))))))>)))))))))))))))>))))))))))))))))))))))))))))))>>U>t>>)>>>>))>U)~>)))) >>>>)))))>))U}>>>)>

251

PIC = O

OH2

OH= CH-COO

CH2

HN ~N

HC-NH;

coo-

urokant

H,O
H0
2

glutamt-y-szemialdehid

+-- +-- Arg

urokanz

NAD+
imidazolonpropionz

dehidrogenz
NADH+H

cooCH2

l
l

NH

HC = NH

NH2

CH2

C= O

l
CB

CH2

He - coo-

coo
l

transzterz

(""\
5

THF N -formiminoTHF

N-formimino-glutamt

CH2

2+

R<>l '-NH.,

coo

G lu

+..

NH4

glutaminz

CH2

HC -NH3

tooGin

a-ketoglutart

2-199. bra. Az arginin, a proli n, a hisztidin s a glutamin glutamton keresztli katabolizmusa (lsd mg a 2- 184. brt is)

vesz rszt a purin s pirimidin nukleotidok szintzisben (lsd a 2.5. fejezetben), illetve aminosavak
kpzdsben. A Gin amidcsoportjnak eltvoltsa szabad ammnia keletkezshez is vezethet, illkzben glutamt keletkezik; a reakcit a
glutaminz katalizlja (2-199. bra).
A prolio lebomlsa hrom lpsben glutamt-gamma-szemialdehid intermedieren keresztl

glutamtkpzdshez vezet (2-199. s 2-184.


bra).
Az arginin lebomlsa is a glutamt-gammaszemaldehid interrnedieren keresztl vezet glutamtkpzdshez. Az Arg e l szr arginz katalzisvel omitinn alakul (lsd ornitinciklus), amelyet
azutn egy transzaminlsi lps kvet. Vgeredmnyben egy omitin s egy a.-ketoglutartbl kt

coo-

a-ketoglutart

+
r
H N - C- H
3

glutamtdekarboxilz

CH2

Glu

\. )

transzaminz

CH2

CH

tooG lu

GABA
(y-aminobutirt)

szukcintszemialdehid
NAD+

NADH+H+

dehidrogenz

coo
l

CH2

CH2

coo
szukcint

2-200. bra. A GABA szintzise s lebontsa

molekula glutamt keletkezik (2-199. s 2- 184.


bra).
Argininbl, illetve ornitinbl trtnik nhny
poliamin szintzise is, gy pl.

putreszcin H3N-(CH2),-NH3

spermi.di~

1 spermme

A poliaminok eukaritkban nvekedsi faktorknt szerepelhetnek, s rszt vesznek a sej tnvekeds s -proferci szablyozsban , de pontos
biokmiai szerepk s jelentsgk ma mg nem
ismert.
Az arginin ms biolgiailag jelents specilis
molekulk szintzisnek is kiindulpontja; Argbl szintetizldi.k a kreatin, illetve kreatinfoszft. A kreatinszintzis els lpse transzamidinls, amelynek sorn Arg s Gly-bl gua-

nidino-acett keletkezik a vesben, majd a mjban


S-adenozil-metion innal trtn metilezssel kreatin szintetizldik. Ez utbbi reakcit guaniclinoacett-metil-transz ferz katalizlja {2-201. bra).
Vgeredmnyben a kreatin szintzishez 3 aminosav szksges: Arg, Gly s Met. A kreatin ezutn foszforilldhat A TP-vel a kreatin-kinz
hatsra. A keletkezett savamidkts magas csoporttviteli potencilja rvn energit trol. A reakci megfordthat. El ssorban az izomban s az
agyban jtszik szerepet a gyors ATP-reszintzisben. A kreatin spontn gyrv zrdhat (ez a
nem enzimatikus reakci elssorban az izomban
trtnik) s az gy kpzdtt kreatinin (2-20 l.
bra) a vizeletben jelenik meg.
A vesben trtn kivlaszts ("kreatininclearence") klinikailag jl felhasznlhat a vesefunkci diagnosztikjban.

Az arginin talakulsval kapcsolatban vgezetl meg kell emltennk, hogy Arg-bl trtnik a

M II NOSAVAK A.'IIYAGCSE RJ E

>m '' >>>>>>>>>m m>>m >>>>>>>>>>>>''>> ' ' m >>H>m>>m '>>mmm"''''

253

NH
CH

CH

C=NH

CH

S-adenozilmetlonin

NH11

G ly

1-

arniti n

NH,
1 - +
C=NH2

N - CH

CH2

CH2

coo-

coo-

coo
Arg

guanidinoacettmetiltranszterz

NH

HC - NH

S-adenozilhomocisztein

guanidinoacett

o
o-- Pll -o-

H
N

~C= O

HN = C/

HN

CH2

C = NH2
N - CH

CH3

CH 2

coo
kreatinin

kreatin-foszft

2-201. bra. A kreatin-foszft szlntzise s talakulsa kreatininn

nitrogo-m onoxid (NO) kpzdse is, amelyr l


rszletesen az 5. fejezetben szlunk.
A hisztidin katabolizmusa szintn glutamt kpzdshez vezet. Az els lpsben hisztidz
(hisztidin -liz) dezaminlj a a hisztidint, majd az
urokanz ltal katalizlt H 20 beplst kveten
az imidazolgyr hidrolzisv el N-formiminoglutamt keletkezik mint kztitermk. Ez utbbi
egy formiminoc soport tetrahidrofo ltnak trtnt
tadsval glutamtt alakul (2- 199. bra).
A hisztidz enzim defektusa histidinaemit
eredmnye z, amelynek rdekes tneti megnyilvnulsa, hogy j ellegzetes beszdzavarok lpnek fel.

A hisztidin dekarboxi llsa hisztamin kpzd


shez vezet (2-202. bra). A reakcita hisztidind ekarboxil z katalizlja tbb sejtflesgben is,
gy tdben , gyomorban , de legfkppe n a hzsejtekben. Norml krlmny ek kztt a hisztamin a mjban meti llssal s oxidciva l inaktivldik.

A hisztamin klnbz fiziolgis s patolgis hatssal rendelkezik: rfaldilatcit okoz a


kapillrisok ban, amely helyi oedemk kialakulst eredmnye zi, illetve vrnyomscskkenssel, slyos esetben shock kialakulsval
jrhat. A bronchusokban konstrikci t vlt ki, a

~.

coo

l
H N-C-H
3
l

,r

hisztidin-de karboxilz

2-202. bra. A hisztamin szintzise

l +
H-C-NH

__/

,r
l

...

N~N-H

His

gyomorban HCI-szekrcit stimull. Allergis


reakcik, illetve anaphylaxia sorn is hisztamin
szabadul fel. Az orvosi beavatkozs egyik gyakori eszkze pl. allergis reakciban, vagy
gyomor-hyperaciditasban a hisztaminreceptorok blokkolsa.
Nvnyekben hisztidinbJ trtnik az ergotalkaloidok szintzise is, amelyek gygyszerknt hasznlva az uterus simaizomsej~e inek
kontrakcijt vltjk ki.

N~N-H

hisztamin

aminosav anyagcserjben (2-203. bra). A reakcita metil-malonii-Co A-mutz katalizlja, amelynek B 12-vitamin (kobalamin) a kofaktora. A
B 12_vitamin azonban nmagban nem funkcionl;
csak akkor lesz reaktv, ha ATP-vel reaglva
B 12_koenzim lesz belle (2-204. bra).
A metil-malonil-CoA-mutz ltal katalizltreakci lnyege, hogy a metil-malont egyik hidrognatomja s a

o
ll

- C- S-CoA

A metionin, treonin, valin s az izo/eucin


katabolizmusa: a B 1z-vitamin szerepe
Mind a ngy aminosav lebomlsban kzs,
hogy metil-malonil-Co A, illetve szukcioii-CoA
kpzdshez vezet (2- 194. s 2-203. bra) s
ilyen rtelemben glukoplasztikus aminosavak. Az
izoleucin katabolizmusa sorn azonban acetii-CoA
is keletkezik, ezrt ez az aminosav egyarnt
glukoplasztikus s ketoplasztikus.
A metionin katabolizmus kezdeti lpsei megegyeznek a Cys szintzisvel (2-188. bra), melynek sorn a-ketobutirt keletkezik. Ugyancsak
a-ketobutirt keletkezik a Thr-bl, gy hogy
dezaminldik a treonin-dehidratz hatsra. Az
a-ketobutirt oxidatv dekarboxills utn propionil-CoA-v alakul. Az Ile-bl tbb lps utn
szintn propionii-CoA is kpzdik. Ezutn a
propionil-CoA-karboxilz katalzise rvn metilmalonil-CoA-v alakul t. Ugyancsak metilmalonil-CoA keletkezik a valinbl tbb intermedieren keresztl. A rnetil-malonil-CoA talakulsa
szukcinil-CoA-v mr kzsreakci mind a ngy

csoport egymssal helyet cserlnek (2-203. bra).


Ezen intramolekulris trendezds tbb lpsben
jtszdik le (a rszleteket nem mutatjuk be), amelyekben a mutz enzimhez (a kobaltionon keresztl) kapcsolt B 12-koenzirn adenozinjnak 5'-sznatomja (2-204. bra) kulcsszerepet jtszik.
8 12-vitamin a kofaktora mg a hornociszteinmetil-transzferz enzimnek az S-adenozil-metionin-ciklusban (2-182. bra). A 8 12-vitamin
anyagcserezavarai s annak kvetkezmnyei a 2.5.
fejezetben kerlnek ismertetsre.

A fenifalailill s tirozin katabo/izmusa


A fenilalanin katabolizmusa a Tyr kpzdsvel
kezddik (2-185. bra). Ezutn mindkt aminosav
sorsa kzs; ketoplasztikus s glukoplasztikus
aminosavak, mert fumart s aceto-acett keletkezik bellk (2-205. bra).
Tirozinbl trtnik a katecholaminok, a tiroxio
s a melaoio szintzise. A katecholaminok (a
dopamin, a noradrenalin s az adrenalin) szintzi-

AMI NOSAVAK A:'I YAGCSERJE

coo
l

C=O

CH2

acetii-CoA

CH3

CH3

l
l

Cl-!2

a -ketobutirt

C=O

S -CoA
propionil-GoA

ATP

HC03karboxilz

ADP+P,

metil-malonii-CoA

l
H
l
H- C l

O=y

metil-maloniiCoA-mutz

C - COO

l"

1
Qx:iA
szukcinii-CoA

2-203. bra. Aminosavak, amelyek lebontsa szukcinii-CoA kpzdshez vezet. Mind a ngy aminosav (Met, Thr, Val, Ile)
szmos reakcin keresztl (a knnyebb ttekinthetsg cljbl nem tntetjk fel) mefil-malonil-GoA szintzishez vezet. Ezutn
a metil-malonii-CoA szukcinii-CoA-v alakul t. A reakcit a metil-malonii-CoA-mutz katalizlja. Az enzim mkdshez
B,rvitamin szksges

-..

256

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))H)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

l'-PP+P,
H

H N - C - CH
2

ll

8 12-koenzim
(5' -dezoxiadenozilkobalamin)

OH

2-204. bra. A 8 12 -vitamin s a 812-koenzim

kpzdse

OH

ANYAGCSERE

A JINO ' AV KA. YAGCSERJE

>>>>~H> n>>''''>> n >>>H> >H>>>>> >H>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>))))).>))))))>>>>>>>>)H)>> n>>>>))>>>>>>> >>>>n> >>>>>H>>> >~n n >>>H))>>>>

cool
H N -C-H
3
l

H~O

cool

H3 N-C- H

fsn1falaninhidto'Xflz

CH2

giOU

coo
l

u-ksto-

~
THB

C= O

CH2

tirozintranszaminz

DHB

l._......,__..

OH

OH

p-hidroxifenilpiruvt

Tyr

Phe

i l~as~~;.bt]

piruvt

dloxigenz

alanin

l~Hco;

coo
l

C "'=-0

257

o
ll

o
ll

CJ-CH,-C-0..

O =C

H'

~o
CH -C

\ ioxigenz

c
ll

OH

homogentizt

maleilacetoacett

GSH izomerz

fenillaklt
fenilacett

coo
l
ll

C- H
H -C

too-

fumart

acetoacett

2205. bra. A fenilalanin s tirozin katabolizmusa (lsd mg a 2185. brt)

~.

"

25!!

A YAGC ERE

srl ,

lebomlsrl s funkciirl a 6. J. fejezetben


lesz sz. Itt csak a klinikai aspektusok meg1tse
szempontjbl emltjk meg, hogy a tirozin talakulsa sorn DOPA (3 ,4-dihidr9xi-fenilalanin) keletkezik. Ezutn a DOPA kt reakciton is
tovbba lakulhat Egyrszt melanin (szr-, szem- s
brpigment)
szintzishez vezet, msrszt
dekarboxilezs el dopamint eredmnyez. Az utbbi keletkezse a noradrenalin- s adrenalin-szintzis e lfelttele.
A fenilalanin katabolizmusa sorn enzimopathik kvetkeztben klnbz anyagcserezavarok jhetnek ltre. Ilyenek a tyrosinaemik, a phenylketonuria (PKU) s az alcaptonuria. (Az utbbi volt az els felismert veleszletett enzymopath ia, amely az egy gn- egy enzim koncepci kiindulpontja lett.) A defektusok helynek kvetshez lsd a 2-205. brt.
A tirozin katabolizmus enzimeinek genetikai
defektusa tyrosinaemit eredmnyez. Ritka,
de rendkvl slyos krkp; mjelgtelensggel, " kposztaszag'' lehelettel, szem, br s
idegrendszeri krosodssal trsul s az enzimhiny mrtktl ftiggen egy, de legksbb l O
ven belli hallt eredmnyez. A tnetek kifejldsnek pontos biokmiai oka(i) nem ismert(ek). A homogentizt-oxidz defektusa a
homogentizinsav felhalmozdsval jr, amely
rszben a ktszvetekbe kerl s pigment formban troldik, illetve artbritist okoz, rszben
szekretldik a vizeletbe, ahol lls kzben
oxidldik s polimerizldik (stt szn vizelet; alcaptonuria). A betegsg nem veszlyezteti az letet (a homogentizt felszaporodsa nem
jr tirozinfelszaporodssal, s gy nem alakul ki
a tyrosinaemia).
A fenilalanin anyagcserezavarok kzl a
phenylketonuria (PKU) a leggyakoribb krkp (J :9000) Magyarorszgon (pl. Finnorszgban ritka). Ltrejhet (2-185. s 2-205. bra) a
fenilalanin-hidroxilz defektusaknt ("klasszikus PKU", hyper-phenylalaninaemia) vagy a
tetrahidrobiopterin, illetve a dihidrobiopterinreduktz kpzs hinyossgainak kvetkeztben ("kofaktor defektusos PKU"). A fenilalanin egyik esetben sem tud tirozinn alakulni,
fe lhalmozdik, illetve transzaminzokkal t-

alakul fenil-piruvtt, fenil-lakttt s fenilacettt, s ezek az sszes testfolyadkban


megjelennek. Magas koncentrcijuk krostja
az idegsejtek myelinhvelyt s szellemi fogyatkossgot eredmnyez (a krosods ltrejttnek biokmiai mechanizmusa mg nem
isme1t). A "kofaktor defektusos PKU" klinikai
szimptmi sznesebbek s slyosabbak, mint
a "klasszikus PKU-", mert a kofaktorelgtelensg nemcsak a Phe s a fenilketontestek
felszaporodst eredmnyezi, hanem a DOPA,
dopamin s noradrenalin hinyos kpzst is,
hiszen a tirozin-hdroxilz is elgtelenl mk
dik tetrahidrobiopterin hinyban. Tovbb
nitrogn-monoxid s szerotonin sem kpzdik,
mert szintziskhz szintn ugyanezen kofaktor szksges (2-198. bra). Elmegygyintzetekben (pl. az USA-ban) az sszes betegek
kzel l %-a phenylketonuris volt korbban,
20-30 ves vrhat lettartammal. Haszlets
utn pr hten bell fehrjeszegny ditt lltanak be (amely csak minimlis mennyisg
fenitalanint tartalmaz, mint esszencilis aminosa vat), s a tbbi esszencilis aminosavat, a
sznhidrtokat s a zsrokat biztostjk, akkor
elrhet, hogy a PKU-s betegek IQ-ja ("intelligeneiahnyadosa" ) a normlis rtket elrje
(akr a 110-et is, klnben 50 krlire cskken). Teht a korai diagnzis (szrvizsglat)
fontos: a vr fenilalaninszintjnek meghatrozsa, illetve a DNS-prba fenilalanin-hidroxilzra (a szrvizsglat hossz ideje mr
Magyararorszgon is ktelez).

A tiroxin is a tirozinbl szintetizldik. A pajzsmirigy egyik febrjjben (tireoglobulin) lv


tirozin oldallncok jdozdnak tiroid-peroxidz
katalzisveL A jd a vrbl keriil a pajzsmirigybe,
ahol annak 30-szoros koncentrcinvekedse
kvetke-zik be. A jdfelvtel felttele a sejtmembrnon tallhat ntrium-j od id szimporter (NIS) jelenlte. Ezutn kt jdozott tirozinmolekula
(tovbbra is tireoglobulinban) szubsztitcis reakcival tetrajd-tironinn alakul (2-206. bra),
amely biolgiailag mg inaktv s csak akkor vlik
aktv hormonn, amikor a fehrjbl specifikus
protez hatsra kihasad s a vrramba kerl. A

AM I OSAVAK A. Y GCSER.IE

+
NH3

HO

CH

- ccoo
2
l
H

tiroxin- 3,3',5,5'-tetrajd-tironm (T4)

tpllk
~

dehalogenz

~Tr- "'

L_T y r - - protez j~

r, .
vrkerings

hypothalamushypophysis

thyraaidhormon '
receptor

DNS ~

2-206. bra. A tiroxin kpzdse. Rvidftsek: T4 (tiroxin), TBG (liroxinkl globulin), TSH (thyreoidstimull hormon).
T3 (3,5,3'-trijd-tironin), rT3 (reverz. 3,3', 5'-trijd-tironin)

jdozottsg foktl fggen egy molekula tironin


hrom (3,3 ',5-trijd-tironin) vagy ngy j datornot
(tetrajd-tironin, tiroxin) tartal rnazhat (az orvosi
gyakorlatban T 3 s T4 -nek nevezik); a vrben a

pajzsmirigyhotmonok 90%-a T4 formban fordul


e l. lettartamt (flletideje kb. 8 nap) a vrben
egy fehrje, a tiroxinkt globulin (TBG) hatrozza meg; a tiroxin a clsejteken disszocil a

l
260

A~ YAGCSE R E

u>>>>>>>>>>>>>>>> n))>>)l >H>>>>> '>>l> n)>>>n n>)n >>>H> u >H>)) >>n>>>>>>>>>> n>>>H>>>>>>'l)>)>>>)))))>)>))) >H> >Hl))>>))>>>>>>)))>))))))))))))>>n t)>>>>>>>>>>n

TBG-r l s egy dehalogenz enz im a T 4-et T 3-m


alaktja (az utbbi flletideje rs nagysgrendbe
esik). A T3 konverzi sorn reverz T 3 is keletkezik
(2-206. bra), amely bio lgiailag inaktv. A T3
konverzi a hormonaktivits gyors szablyozst
teszi lehetv, amelynek klinikai s diagnosztikai
je l entsge van. A dehalogenz ltal fe lszabaditott
jd a vrkeringsen keresztl a paj zsmirigybe jut
s jra felhasznldhat A sejten bell a T 3 a thyreo id-honnon-receptoron keresztl DNS-hez kt
dik, s szmos sejtflesgben indukl klnbz
fi ziolgis vagy patolgis elvltozsokat (eddig
tbb szz tiroxin ltal induklhat enzim ismert).
A vr tiroxinszintje feedback mechanizmussal
szablyazza saj t szintzist. A T.t magas szintje
gtolja a hypothalamus thyreotropin releasing hormon (TRH ) s a hypophysis thyreoid stimull
hormon (TSH) kivlasztst, amely utbbi serke nti a pajzsmirigyben a tiroxin szekrcijt

Az aszparagin s aszpartt
metabolizmusa
Az aszparagint az aszparaginz dezarnidlja s
aszpartt keletkezik, amely transzaminlssal az
aszpartt arninotranszferz (ASAT) hatsra
oxlacettt alakul s gy a citrtkrbe kerl
(2- 194. bra).
A transzaminls a.-ketoglutart ~ glutamt talakulshoz kapcsoldik (2-207. bra).
Az aszpartt rszt vehet ms transzaminlsi reakcikban is; a glutamt mellett a legltalnosabb
transzaminlsi donor. Aszpartt szolglta~a az
urea egyik nitrognjt is, gy az omiti nciklus az
aszpartton kere zt l kapcsoldik a citrtkrrel
(2- 19 1. bra).

A leucin s lizin katabo/izm usa


A tiroxin cskkent szintzise az alapanyagcsere lassulshoz s a pszichs trtnsek
renyhesghez vezet (gyennekkorban testiszellemi visszamaradottsggal jr), amelyet
jszlttkori szrv i zsglattal (ma mr ktelez) s T 4 -szubsztitcival lehet megelzni . A
jd hinya a hipofunkcis struma krkpet
(golyva) hozza ltre. A fokozott tiroxintermels (hyperthyreosis) viszont az anyagcsere-folyamatok felgyorsulst vltja ki, jellegzetes klinikai tneteket okozva (Basedowvagy Graves-kr).

A leucin tisztn ketoplasztikus aminosav, mert


katabolizmusa acetil-CoA-hoz, illetve acetoacetthoz vezet (lsd 2-1 94. bra). A Leu lebontsa
hat lpsben jt zdik le (brn nem tntetjk fel).
A msodik lpsben dekarbox ilezs trtnik,
amelyhez NAD+-ra, koenzim-A-ra s a keto-izokaprot-dehidrogenz komplexre van szksg.
Az enzim defe ktusa az n. ,.Maple Syrup" Uvorfaszrp)
betegsget okozza; a Leu s a ketoizokaprot felhalmozdik
a liquorban, a vrben s a vizeletben, mikzben slyos mentlis krosodsokjnnek ltre. Kelels nlk l egy ven bell
hall kvetkezik be.

_.._,_,.._,.

~:

ll
l

C - NH
2

H20

CH2

H-

l +
C - NH
l
3
cooAs n

2-207. bra. Az aszparaginz

cool

+
NH4

aszparaginz

CH2
~

H-

l +
C - NH
l
3
cooAsp

gluV" ..
a-keto-

transzaminz
(ASAT)

cool
CH2

C=O

coooxlacett

AMI 'O AVAI< A . VAGCSERJE

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>Hnn>>>>>)>>>>>>>>>>>>>>.>>>>>

A lizin katabolizmusa is tbb lpsben trtnik


s a negyedik lps intermediertl a Trp
katabolizmusval kzs az t (lsd 2- 197. bra).
Az aminosav anyagcserezavara sorn az emelkedett lizinszint (hyperlysinaemia) kompetitv mdon gtolhatja az arginz aktivitst s hyperammonaemit okozhat.
Nvnyekben Jizinbl alkaloidk szintetizldnak, amelyeket a gygyszatban felhasznlnak.
Lizinbl trtnik a karnitin szintzise is. A
kamitin a zsrsavak mitokondriumba trtn sz lltsban jtszik szerepet (lsd 2.3 . fejezet).

Porfirinek s epefestkek
A porfirinek metenilhidakkal sszekttt pirrolgyrkbl plnek fel, amelyek rvid sznlnc
csoportokkal szubsztitultak s jellemz rjuk,
hogy a pirro lgyrk nrognjei fmionokkal
komplexet kpeznek (2-208. bra). A vastartalm
porfirinek alkotjk a hemet, mg a magnziumtartalmak a klorofilleket. A hem kl nbz fehrjkhez ktdhet, hemoglobint, mioglobint, eitekrmokat vagy katalzokat alkotva.

2-208. bra. A porfirinvz szerkezete. A porfirinvzat 4


pirrolgyr alkotja, melyeket metenil- (=CH-) hidak tartanak
ssze. A pirrolgyrk rvid sznlnc csoportokkal (metil:
-CH3, vinil: -CH=CH2. acett: -CH2-coo. propiont:
-CHr CH2-COO' ) szubsztitultak. A pirrolgyrk kztt fmion
(metl; Me) helyezkedik el

26 1

A porfirinek szintzise
Hem szintzisre az sszes eml s szvet kpes,
de emberben fknt a csontve l ben s a mjban folyik. A porfirinek szukcinii-CoA-bl s glicinbl
szintetizldnak. Az el s lps, amely a
hemszintzis sebessg meghatroz reakcija, a
kt molekula addcija. Ezt a tennkek tovbbi
kondenzcija kveti , porfobilinognt eredmnyezve (2-209. bra). Az enzimet, a 8-aminolevulint-szintzt, amely az els lpst katalizlja, a hemszintzis legvgs termke, a hem gtolja. A fent emltett reakcik a mitokondriumban
folynak.
A kvetkez hrom reakci (2-2 1O. bra) a
c itosziban jtszdik le, amelyek sorn 4
porfobilinogn kondenzldik hrom NH4 + kilpse melle tt s egy lineris tetrapirrot keletkezi k,
amely azutn egy j abb NH 4 + tvozsval gyrs
szerkezett zrul. A lineris tetrapirro lgy rkn
acett (A) s propiont (P) szubsztituensek tallhatk. A gyrv zrdsban kt enzim mkdik
kzre, az uroporfirinogn 1-szintz s az uroporfirinogn lll-koszintz. A szintz a gyr zrsakor megtartja a tetrapirro lgyrn elhelyezked
szubsztituensek eredeti helyzett s gy egy izomer
keletkezik, amelyet uroporfirinogn J-nek neveznek. A koszintz kzben kt szubsztituens sorrendj t felcserli s egy msik izomer struktrt hoz
ltre, az uroporfi rinogn Ill-at. A szervezetben
nonnl krlmnyek kztt a szintz s koszintz
sszehangolva mkdi k s mindig uroporfi rinogn Ill keletkezik.
A kvetkez lpsekben dekarboxilezssel s tovbbi oxidcikkal koproporfirinogn III, majd a
mitokondriumban protoporfirin IX keletkezik. A
reakcisorozat befejezsekppen a ferritinbl (lsd
2
ksbb) ktrtk vasion (Fe +) pl be a
protoporfirin IX molekulba a ferrokelatz katalzisvel, s ltrejn a hem, amely a hemoglobin,
mioglobin, citokrmok s peroxidzok prosztetikus csoportjt kpezi.

A hem szintzise sorn hrom enzim genetikai krosodsa ismert (2-21 O. bra).
Az uroporfirinogn 1-szintz defektusa esetn a mjban s a vizeletben 8-amino-levulint

- - - -- -

2 62

t))H>)) U)))> U~))))} H

H~))\ )H))))))) ))\)))))))))))))}))) ))))))')>)) >))H))))H))> ) ) H)) \ ) )))) >>)) >HH))))) ))H)))))n)))))}) h))),))))))) U >)))) )) >>) )))) h))))))))))))

A NYAGC ERE

~Auk.qlmil fJiA

coo-

coo-

CH2

CH2

l
l
CH2
l

CH2

C= O

S-CoA

S -CoA

O= C
* l

H N , CH2

8~aminolevulint

szintz
8-aminolevulint (DALA)

glicin

2Hp

hem

COcJ

4
l
l
l

<l

coo- cH2.
l

l
l
l

CH2

CH2

'l

c--c

l
\
\

ll

ll

, C

,.r,""'

\
\

'

'

CH

porfobilinogn

2-209. bra. A porfobilinogn szintzise. Kt malekuta szukcini-CoA-bl s kt malekuta glicinbl kt malekuta


-aminolevulint kpzdik, majd az utbbi kondenzcija sorn 1 malekuta porfobilinogn szintetizldik

s porfobilinogn halmozdik fel , amely az


idegszvet krositst, abdominlis fjdalmakat s neuropszichitriai szimptmkat eredmnyez, akut intermittens porpbyrinuria
krkpet hozva ltre.
A koszintz defektusa miatt az izomerizci
elmarad, gy nem uroporfirinogen III, hanern
uroporfirinogn I keletkezik s halmozdik fel
a fogakban (amelyek ezrt vrsen fluoreszklnak UV -fnyben), a brben (fnyrzkenysget eredmnyezve) s a vizeletben (azt piros-

ra festve). Az eritrocitk rsi folyamata nem


teljes, gy a sejtek rvidesen sztesnek. A krkpet kongenitlis eritropoetikus porphyrinak
nevezik.
Az uroporfirinogn-dekarboxilz elgtelen~
sg uroporfirinogn ITI-felszaporodst hoz lt~
re, porphyria cutanea tarda betegsget okozva.

Vasanyagcsere. A hem szintzishez szksges


vas a tpllkbl Fe:! ' formban transzportldik a
blmucosn keresztl. A vrkeringsben a vasat

,\\ti'>OSA\ ' \1\: " ' \(,

fRJf

263

lineris tetrapirral
T

~ uroporfirinogn I-

NH4 ~

~ szintz

p
uroporfirinogn l

uroporfirinogn lll

uroporfinnogn lllkoszintz

N
H

P - - . . - --1...
NH

HN

N
H2C

4Hco;

uroporfirinogndekarboxilz

koproporfirinogn lll

2Hco;
10 H

\1

koproporfirinognoxidz

hem

protoporfirinogn
oxid z

protoporfirin IX --~---=---
(
ferritin
(Fe

r(;)

ferryelalz

2
)

l
!=e

N
p

...___,#

r -

HC

2210. bra. A hem kpzdse porfobllinognekbl. Az uroporfinnogn l szmtztse utan a tovbbt reakcik rszletett nem tn
tetjk fel. csak azt a vltozst jelezzk, amely orvosi szempontbl Jelentsggel brhat. Az uroporfirinogn lll az uroporfinnogn
l-tl csak abban tr el. hogy az egyik pirrolgyr proptantjnak (P) s acettjnak (A) helyzete felcserldik. Az
uroporfirinogn-dekarboxilz az acett szubsztttuenseket dekarboxillja, amelyek gy metilcsoportt alakulnak t. A kvetkez l
psek sorn tovbbi vltozsok trtnnek (a porfinnvz deszaturcija s vinilszubsztituensek kpzdse). amelyek a
protoporfinn IX kialakulsa utn mr nem vltoznak. A protoporfinn IX s a hem szarkezeli vza s szubsztitucis csoportjai, a
metil (M). a propionl (P) s a vmtl (V) azonos pozciban vannak. a klnbsg csak a vas beplsben tallhat

26-'

)))))))))))))))) )))))) ))l>)))))))) )))))))))) )))))) )))))))))))))))))))))) )))))l)))))))))))))))))))))))))) l))))))))))})))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))

Fe 3 ~ formban egy glikaprotein (80 k.Da), a

transzferrio szlltja, amely a mjban szintetizldik. Egy molekula transzferrio kt vasiont kt


meg; a transzferrio egyrszt transzfer funkcikat
lt el, oda szlltja a vasat, ahol szksg van r,
msrszt "vdelmet" jelent a klnbz sejteknek,
mert a szabad vasion toxikus a szervezetre. A vrben, pH 7,4 kzegben a vas rendkivl nagy affinitssal ktdik a transzferriohez s a vassal teltett
transzferrio szintn nagy affinitst mutat a sejtek
(elssorban mj) membrnj n lv transzferrnreceptorhoz. A hrmas komplex (vas- transzferrin- receptor) ezutn endocitzissal a sejtek
endoszamjba kerl, ahol a pH 5-6 kztti tartomnyban a vasion affinitsa a transzferriohez

CD

vr

A~YAGCSERE

106 -szor kisebb, mint pH 7,4-nl. gy a vas


disszocil s ferritinhez ktve troldik (2-211.
bra). A ferritin nagy molekulatmeg fehtje,
amely 300~500 vasiont tud trolni. A visszamaradt vasmentes apotranszferrin- receptor komplex
a sejtbl a felsznre kerl, ahol pH 7,4-nl az
apotranszferrin s a receptor affinitsa nagymrtkben cskken; a vasmentes transzferrio (apotranszferrin) a vrramba kerl, ng a receptor a
sejt kls felsznn marad. A krfolyamat bezrul;
a vasmentes transzferrio jra vas-iont kthet meg
s azt a receptorhoz szllthatja. A krfolyamatot
receptormedilt endocitzisnak is nevezik, amelynek sorn pl. egy mjsejt kb. 20 OOO vasiont tud
transzp01tlni percenknt.

CD

apotranszferrin

)H)))))))

transzferrin

pH 7,4

mjsejt

endoszma

pH 5-6

receptor- transzferrin
komplex

ferritin

2-211 . bra. A vas transzportj a. A vasionokaffinitst a transzferrinhez, illetve a receptor affinitst az apotranszferrinhez a pH
hatrozza meg

A:\11 O A \'AK A 'W ACC ERJF.

>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>H>>>>>>>>)>>>>>>>H,>>>>>>>>>>>>>>>U>>n>t>>>>>

A porfirinek lebomlsa, epefestkek


kpzdse

A vrsvrtestek letideje a keringsben tlag


120 nap (kb. 108 eritrocita pusztul el rnknt),
aminek eredmnye, hogy kzel 6 g hemoglobin
bomlik le naponta egy 70 kg-os emberben. A porfirinek lebomlsa a RES-ben kezddik azzal, hogy
ezek a sej tek felismerik a vrsvrtestek regedsvel jr membrnvltozsokat. A degradci
komplex fo lyamat eredmnye, amelyben oxidcis s redukcis reakcik vesznek rszt. A hem oxidcija mg a globinhoz kttt formban
kezddik, s ennek eredmnyeknt a porfirin gy
rs vza fe lbomlik, verdog tobin keletkezik. Ezutn
3
2
felszabadul a Fe ' -ion, mikzben ferriv (Fe }
oxidldik, majd a transzferriohez ktdve jra
felhasznldik. Az utbbi azrt figyelemremlt,
mert a vasrit mechanizmusok nagyon korltozottak; e lssorban vrveszts sorn trtnik vasveszts. A destabilizldott gyr ezutn lehasad a
globinrl s a fehrje proteolzissei aminosavakra
bomlik. A porfiringyr pedig tovbbi oxidcis
s redukcis reakcik sorn degradldik a mj, a
lp s csontvel RES mikroszmiban. Az oxidcis lpseket a hem-oxigenz rendszer katalizlja
s biliverdin keletkezik, mg a redukcit a
biliverdin-reduktz, bilirubint eredmnyezve
(2-212. bra). A biliverdin szne sttzld, a
bilirubin pedig narancssrga. Az utbbi molekula
ezutn a vrkeringsbe kerl, ahol oldkonysga
nagyon alacsony: a vrkeringsben album inhoz
ktveszlltdik a mjhoz. A bilirubin ezen formjt "indirekt bilirubinnak" is nevezik. J elentsgt
a hem degradcijn, illetve az epefestkek kpz
dsn kvl az adja, hogy a bilirubin, hasonlan a
C-vitaminhoz, az E-vitaminhoz s urthoz, ers
antioxidns. Az albumin- bilirubin komplex a mjba facilitlt transzporttal kerl, aho l a bilirubin fe lszabadul. A vzben rosszul oldd bilirubin 2
propiontcsoportja 2 UDP-glukuronttal konjugldik UDP-glukuront-transzfer z s -d izmutz
jelenltben; a keletkezett bilirubin-diglukuronid
mr j oldkonysg s az epvel kirl (2-213.
bra).
Az UDP-glukuronil-transzfe rz a legklnbzbb gygyszerekkel (pl. barbiturt) induklhat.
A bilirubin konjuglt formjt "direkt bilirubinnak" is nevezik a klinikumban.

265

A "direkt" s "indirekt" elnevezs a klinikai


laboratriumban hasznlt kimutatsi reakcira
utal ; a jl oldd konjuglt bilirubin knnycbben reagl a diazotlt szulfanilsavval ezrt
nevezik "direktnek".
A konjuglt bilirubin aktv transzporttal trtn
rlse (mjbl kiv lasztsa) a porfirinleboml s
sebessgmeghatroz lpse. A bilirubin a blben
b lbaktriumok ltal termelt enzimek hatsra tovbbi talakulsokon megy keresztl. Elszr a
g lukuront hidrolizl, majd a vinilcsoport etilcsoportt redukldik, majd jabb redukc is lpsek kvetkeznek, s urobilinogn keletkezik
(2-214. bra). Az urobilinogn egy rsze reabszorbldik s visszakerl a mjba, illetve a krlmnyektl fi.iggen urobilinn alakul (oxidci),
felszvdik, majd a vesn keresztl kivlasztdik.
A v i sza nem szvdott urobilinogn a blben
szterkobilinn (redukc i) alakul s a szklettel
rl. (Az urobilin s szterkobilin kplett nem tntetjk fel.)

A porfirinek hibs anyagcserefolyamataival rtelmezhet krkpek

A porfirin anyagcsere vltozsai tbbfle betegsggel kapcsoldhatnak rszben oki, rszben tneti vonatkozsokban. A porphyrik
tbbfle enzim genetikai krosodsra vezethetk vissza. Az emelkedett 8-amino-levulinsav-szint, de ltalban a porfirinszintzis
intennedierjeinek felszaporodsa az idegsejtek
krosodst okozza. Ennek eredmnyeknt
idnknti abdominlis fjdalmak lpnek fel (a
klinikusnak differencildiagnosztikai problmkat okozva). Neuropszichitriai szimptmk a lakulnak ki, gy pszichs izgatottsg,
konfzi, pulzusszm-emelkeds, hypertonia,
ltalnos gyengesg, illetve paralysis.
Tbb trtnelmi szemly furcsa viseiked e (pl. S111art
Mria s ITT. Gyrgy kirly csaldjban elfordu l elmezavarok) vagy az n. ,.farka emberek" cselekedetei
(foto zenzitivits mian fokozott jszakai tevkeny l.!g) a
porphyria utlago diagnzist teszi lehetv. jabba n
Van Gogh-r l is felttelezik, hogy porphyriban szenvedett.

"

globin

N~
'----'-- V
NADPH+H

VM

MM

):::t)::::J):::io
l

H
NADPH

biliverdin

bilirubin
("indirekt bilirubin")

2-212. bra. A hem degradcija; a bilirubin kpzdse s transzportja a vrplazmban. Knnyebb ttekinthetsg cljbl
a hem porfirinvznak csak azt a rszt brzoljuk, ahol a vz oxidci sorn felnyflik

A~II~O AVAK A~\

GC ' ERJJ::

) )))))~))))))'))) ))))))))),U))UU)))))))U)))))))))))))))))Jo})))})))))))) ))})))))))))))))))))))))))))J\))))})))>>H)HH>))))

t JJ

R1

267

R2
UDP-glukuront

bilirubin

UDP-glukuroniltranszferz

coo

coo

o o
ll

ll

o - c c- o
HO

CH 2 CH2

OH ti~H

bl
urabilinagen

epe

R2

R1

OH

bilirubin-diglukuront
(konjuglt bilirubin, "direkt bilirubin")

2-213. bra. A bilirubin sorsa a mjban; az urobllinogn kpzdse. A bilirubin a mjban UDP-glukuronttal konjug/dik,
majd a bilirubin diglukuronid aktiv transzporttal a b/be rl. (Az brn a bilirubinnak csak a reaktv rszt tntetjk fel)

2-214. bra. Az urobilinogn. M: metil, E: etil, P: propionl

N
H

l
H

l
H

268

)) >, >> >> >H>>>>H>)) >> >>)))) >>O)))))))))) l))>))>))) )))) >U)))>)n )))U)))))))))>))))))) )H))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))U)))))))))>)))))))))))))))))))))))'))))

A klinikai tnetek kivltsban szerepet jtsz biokmiai mechanizmusok mg nem ismertek.


Az urop orfir inognek a lthat fnytl (400
nm) reaktvakk vlnak molekulris oxignnel;
oxigntartalm szabad gykket s egyb reaktv oxignszrmazkokat hoznak ltre, amelyek lizoszmakrosodst okoznak. Ennek
eredmnyekppen emszt enzimek aktivldnak s brkrosodsokat vltanak ki. Ez ll a
"fnyrzkenysgi" betegsgek htterben
(porphyria cutanea tarda).
Nemcsak genetikai rendellenessgek, hanem
szerzett krosodsok is elfordulhatnak. Mindehhez trsul, hogy egyes kls behatsok (pl.
alkoholfogyaszts) kvetkeztben az enyhe enzimkrosodsok klnben tnetmentes llapott a betegsg kifejldse vltja fel. A
leggyakoribb elvltozsok a fent emltetteken
kvl hepatocitkban s eritrocitkban fordulnak e l , mivel ezekben a sejtekben klnsen
intenzv a porfirinszintzis. lommrgezs sorn pl. az Sli-reaktv lom inaktivlhatja a
porfobinilogn-szintzt s a ferrokelatz enzimeket, ezzel a porfirin-anyagcsere zavart s az
ennek megfelel tneteket okozza.
A porfirin anyagcserezavarai srgasgot
(icterust) okozhatnak, amelynek lnyege, hogy
bilirubin rakdik le a brben s a sclerban (a
portinnognek szntelen, mg a porfirinek srga szn vegyletek). A srgasg klnbz
betegsgek tnete lehet. Leggyakrabban a mj
elgtelen mkdse vagy a vrsvrtestek fokozott sztesse vltja ki.
llemolitiku anaemia (a vrsvrtestek rplyn belli
pus;rtulsa) sor n emelkedett a szrum " indirekt bilirubin"-, a vizelet urobilinogn- s a faeccs urobilin-, illetve szte rkobilinszintje, de nem e melkedik a v iteletben
a bilirubin. lle pa titis, cirrhosis vagy m rgck, mint pl.
gomba, szn-telraklorid okozta mjkrosod okban
e melkede tt el ssorba n az ,.indirekt bilirubin" s a "direkt

A\ YAGCSERE

bilirubin" szrums.ntj c .::s kislllrtkben a vizelet urobilinognj e, a vizeletben bili rubinjelenik meg, cskkent
vagy nonnl viszont a s;;kl et urobilin- s szterkobilinszintje. Elzrdasos icterusba n (mechanikus okok
miaH: leggyakrabban epek vagy panc reasfej-carcinoma kvetkettben) a sznnnban emelkedett a "direkt bilirubin"-szint, a vizeletben bilirubin jele nik meg,
dc hinyzik a vi;;cletbcn s a szkletben az urobilinogn,
illetve a sztcrkobilin, mert a mj kpes ugya n konjuglt
("dire kt") bilirubint ks7tc ni, de az nem kerl be a blbe. (Ha u elzrdasos icterus hosszabb ideje ll fenn,
a kkor mjkrosods IS ltrejn, ame ly megnehezti a
pontos diagnzist. ) A laboratriumi leletek klnben log ikusan tkrtik a krosods okt.
Ismert jszlttek fizio lgis o;rgasga is; az UDPg lukuro nii-LranszferL s a szekrcirt felels enzimek
szintzise a mjban mg nem trtnt meg, aminek kvetkezmnye, hogy fokozott hemolz is sorn a bilirubin
nem kerl k ivlasztsra (emelkedett az "indirekt bil irubin"). A rosszul o ldd bilirubin pencul az agy-vr
gto n s a mozgskoordinci telj es zavart okozhatja.
M inthogy a bilirubin-anyagcsere cn:mrendszcre fenobarbiturtta l induklhat, az ilyen csecsemket korbban fenobarbiturttal kezeltk. ja bban kk fnnyel
sugronk be. mert a 420 4 70 nm tartomny fny a
brben a bilirubin szerkezetben izomerizci6Lhoz ltre.
Az gy ta la kult nem konjuglt (,.indirekt") bilirubin
oxidldik s elveszti toxikus hatst, mert glukuronidci nlkl is kirl a vesn s a blen keresztl.
A fen ti, arnylag gyakran elfordul krosodsok
mellett tbb ritka, rkletes enzimdefektus is ismert. Az
UDP-glukuront-transzferz hinya vagy cskkent m
kdse (l s II tpus Criglcr Nujjar-szindrmk), a
bilin1bin mjfelvtcl-.tavara (Gilbcrt-szindrma) vagy a
konjuglt bilirubin szekrcis zavara (Dubin- .lohnsonszindrma) s tb.
Emltst rdemelnek mg a hem degradci rendellenessgeihez trsu l vagy attl fggetlen vasanyagcsere-zavarok is. Fokozott vrzkenysg vagy vrvesztesg
(haemostasiszavarok, elhzd mc nstrucik stb.) vashinyos anacmi kat okozhatnak. A vas trolsi rendellenessgei pedig haemosidcrosishoz (a ferritin nem tud
mkdni. mert rszlegcsen degradldi k, a vasat azonban ktve tartja) vag} haemochromatosishoz (fokozott
inlestinalis vasfelvtel s kvetkezmnyes szveti vasfelhalmozds) vezethetnek. A szabad vas, mint emltettk, toxikus. el sorban u mj ra (cirrhosis), a brre
(pigmentcis zavarok) s a pancreasra (bronzdiabetes).

A fejezet megrsval kapcsolatban tett java latokrt s kritikai megjegyzsekrt a szcrz ks.~;n c te t mond
Or. Farkas Cyngyinek, DL Kolev Kras.~;imirnak , Dr. Knig Tamsnak, Dr. L rnt Istvnna k , Dr. Mszros
Krolynak, Dr. Sch uler gnesnek, Dr. Trette r Lszlnak s Or. Vodnynszk) Lajosnak.

A nukleotidok anyagcserje

f.

,,

.5.

Machovich Raymund

A nukleotidek szleskr szerepetjtszanak abiolgiai folyamatokban:


O a DNS s az RNS prekurzorai,

6 energiakzvettk (pl. A TP),

regulcis molekulk(pl. cAMP, cGMP, ADP),


e koenzimkomponensek (pl. NAD, F AD, CoA),
0 szrmazkaik a sznhidrt- s lipidanyagcsere
intermedierei (pl. UDP-galaktz, CDP-diacilglicerol).
C)

Szintzisk s lebontsuk sebessge, illetve azok


szablyozsa nagymrtkben eltr a klnbz
szvetflesgekben. Ez utbbi orvosi szempontbl
figyelemremlt: a nukleotidok anyagcserjbe
trtn beavatkozs terpis lehetsget knl bizonyos betegsgek (pl. rosszindulat daganatok)
kezelsben.

A nukleotidok szerkezete
A nukleotidek heterociklusos bzisbl (purin
vagy pirimidin), sznhidrtbl (ribz vagy
dezoxiribz) s foszforsavbl plnek fel: a bzis
P-N-glikozid-ktssel kapcsoldik a sznhidrt
Cl-atomjhoz, a foszft pedig szterktssel a
sznbidrt C5 ' -csoportjhoz (2-2 15. bra). A bzis-sznhidrt egysget nukleozidnak, mg a
nukleozid-foszftot nukleotidnak (NMP) vagy attl fggen, hogy hny molekula foszft pl be,
nukleozid-mono-, -di- vagy -tri foszftnak nevezik.
A di- s trifoszftokban a foszftok savanhidrid-

(makro-erg) ktssel kapcsoldnak egymshoz. A


purin s pirimidinbzisok szerkezett a a 2-216.
bra szemllteti. A nukleotidokban kt planris
gyr, a ribofuranz s a purin vagy pirimidin skja tallhat, amelyek egymshoz kpest kzel
vagy tvol helyezkedhetnek el. A rotci az
N-glikozidos kts krl trtnhet. Ha a
purinbzisok N3 atomja vagy a pirimidinbzisok
C2 atomja (2-215. s 216. brk) kzel ker l a
sznh idrtgyrhz, "sy n"-konformcirl beszlnk (a 2-215. brn ez a szerkezet lthat), haviszont a glikozidkts krl 180-0S elforduls
trtnik, a kt planris sk egymstl tvol kerl,
"anti" -konformci jn ltre. A nukleotidok ezen
"mozgskpessge" jelentsen befolysolja a
polinukleotidok msadJagos szerkezett.
Bzisok s nukleozidok szabad fonnban kis
mennyisgben tallhatk a sejtekben; fleg a
ribanukleozid-trifoszftok dominlnak, amelyek
mM-os koncentrciban fordulnak el . Az egyes
nukleotidek, pl. az adenin nukleotidok koncentrcija meglehetsen lland, habr ezen be ll az
ATP, ADP s AMP arnya vltoz.
A termszetben a leggyakrabban el fordul bzisok (2-216. bra) mellett kisebb mennyisgben
tallhatk egyb purin- s pirimidinbzisok is. Eddig kzel 40-fle ritka bzist rtak le tRNS-ekben
(biolgiai szerepket lsd ksbb). Ritka bzis pl.
a 6-dimetil-adenin, az 5-rnetil-citozin s az
5-hidroxi-metil-citozin (a purinbzisokban a szubsztitci tbbnyire az aminocsoportokon trtnik,
mg a pirimidinvzban az 5-s sznatomon). A nvnyekben tallhat, lettani hatssal rendelkez

270

A:'IIYAGCSERE

adenin

~ M.

l /

szterkts

.,

O-P - O - CH2

N~N

N-ghkoztd
)
~ -kts
180

"

o
OH

OH

OH

adenozm

OH

AMP
(adenilt, adenozin-5'-monofoszft)

2-215. bra. Az adenilt szerkezeti elemei

>

~f'j

ll>
~N
l

H-~

HN~~Nl
2

H
adenin
(A; 6-aminopurin)

guanin
(G; 2-amino-6-oxopurin)

H-~>
0~ l
l

xantin
(X; 2,6-dioxopurin)

H
-
0

H
ci tozin
(C; 2-oxo-4-aminopirimidin)

uracll
(U; 2,4-dioxopirimidin)

2-216. bra. Purin- s pirimidinbzisok szerkezete

tim in
(T; 2,4-dioxo-5-metil-pirimidin)

NUKLEOTIDOK ANYAGCSERJ E

timin (laktm)

) ))))))))))))))))))))) ~>)) )))) )))) )))))) ) ))))))) ) ))))))))))))))) )))))) )) )) )) )))))) )) )))))))))))))))))) >))) )) )))))))))))))) )) ,, )))) )) ))))

timin {laktim)

2-217. bra. A timin tautornr formi

metillt xantinszrmazkok: kvban a koffein


(1 ,3,7-trimetil-xantin), teban a teofillin (1,3-dimetil-xantin), kakaban a teobromin (3,7-dimetilxantin).
Mind a purin, mind a pirimidinbzisok szrmazkai laktm- laktim tautorner formban fordu lhatnak el (2-217. bra), de fiziolgis krlrnnyek
kztt ltalban a laktm fonna dominl, amely a
pirimidineknl az N-glikozid kialakulsnak e l
felttele.
Orvosi szempontbl a purinbzisok fontos tulajdonsga, hogy "rossz" az oldkonysguk; ez klnsen rvnyes a xantinra s a guaninra, illetve
szrmazkukra, az urtra (hgysav). Az oldkonysgot a pH rtke nagymrtkben befolysolja, pldul savas pH-tartomnyban a hgysav s a
xantin oldkonysga rendkvl alacsony. Ezen tulajdonsg biolgiai-orvosi jelentsgre, az ember
szmra kedvez vagy kedveztlen hatsaira a purin s pirimidin nukleotidek lebontsrl szl fejezetrszben (lsd 242. oldal) mg visszatrnk.

27 l

degradcijnl jelentsebbnek ltszik a szvetekben (elssorban a mjban, lpben s vesben)


vgbemen degradci. A szveti nukleozidzokkal trtn hidrolzis dezoxi-ribzt s pirimidinbzisokat, mig foszft j elenltben trtn foszforolzis purinbzisokat s ribz-1-foszftot eredmnyez. Mind a nukleozidok, mind a bzisok, a
ribz, a dezoxi-ribz s a foszft, jra felhasznldhatnak.

Orvosi szempontbl fontos, hogy parenterlisan alkalmazott nukleozidok jl beplnek jonnan szintetizldott nukleinsavmolekulkba. Ez lehetsget teremt a DNS14
szintzis kvetsre; 3H vagy C-jelzett dezoxi-timidin nukleinsavba trtn beplsnek
mrtke szles krben hasznlatos in vitro s in
vivo DNS-szintzis mrsre. Ha radioaktv
izotppal jelzett egyb nukleozidokat alkalmazunk (pl. 3H-uridin), akkor az RNS szintzisre,
illetve az uridin-foszftok egyb funkciira
(epefestkkpzs, biotranszformci, poliszacharid-szintzis stb.) kaphatunk informcit.

Purin nukleotidok bioszintzise


A purin nukleotidek bioszintzisnekjellemzje,
hogy a bzisok kialakulsa ribzfoszfthoz ktve

A mononukleotidok forrsa
A purin s pirimidin nukleotidek aminosavakbl,

Cl -tredkbl, szndiox idbl, ri bzbl s foszftbl de novo szintetizldhatnak minden emberi


sejtben. Habr az emszt appartus bsgesen
tartalmaz nuklezokat (ribonuklez s dezoxiribonuklez), foszfatzokat, nukleozidzokat,
amelyek hatkonyan degradUk a tpllk nukleinsavait, ezltal lehetv tve azok felszivdst,
ez mgsem e lgti ki a legtbb eukarita sejt
nukleotidignyt Az emsztrendszer nukleinsav

2-218. bra. A purinvzat alkot atomok eredete. A szmozs a bioszintetikus lpsek idbeli sorrendisgt j elenti

..

272

>>>>>>>>>>>>>>>>n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>U>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>U>>>>>>>>>>>>>>>>>>n>>U>>>>>>>>))>>>>>>n>>

AN\AGCSERE

o
ll
l

5'

-o-P-O-CH

o-

H
<.t

1'

OH

OH

OH

ll

AMP
PRPPszintetz

o
ll

O- P- 0-P-0

\./.

ribz-5-foszft (R-P)

o
l

OH

OH

5-foszforibozil-1-pirofoszft (PRPP)

r~

IMP
AMP
GMP

Gin

PRPP'----~-.. amidotranszterz

HP
pp
G lu

o
ll
l

o --P-O-CH
2

o-

OH

OH

5-foszforibozil-1-amin (P-R-NH 2 )

2-219. bra. A foszforibozil-pirofoszft szerepe a purin nukleotidok szintzisben

trtnik s a dezoxi-ribonukleotid-mole kulk a


mr elkszlt ribonukleotidokbl keletkeznek.
A purinvz kialakulst szolg l komponenseket
szemiiteli a 2-2 J8. bra.
A bioszintzis kiindulsi vegylete a glukz direkt oxidcija sorn keletkez D-ribz-5-foszft
(R-P). A ribz-foszfton azonban nem kezddik el
a nukleotidszintzis, hanem el bb 5-foszforibozil-1-pirofoszft (PRPP) kpzdik, amely makroerg ktseket tartalmaz (2-219. bra). Csak ezutn
trtnik a purinvz els tagjnak szintzise, amikor glutamin jelenltben 5-foszforibozil-1-amin
keletkezik. Az utbbi reakci sorn konfigurci-

vltozs is trtnik: a C l a-helyzet a PRPP-ben


~-konfigurcij lesz. A C-N glikozidkts ~-kon
figurcija je ll emz a tennszethen elfordul
nukJeotidokra. A reakcik energit s specifikus
enzimeket ignyelnek. Figyelemremlt, hogy a
PRPP s az 5-foszforibozil-1-amin szintzist katalizl enzimek, a PRPP-szintetz (ribz-foszft-pirofoszfokinz) a PRPP-glutamin-amidotranszferz a nukleotidszintzis kzti s vgtermkeivel, az IMP-vel, az AMP-vel s a GMP-vel
gtolhatk negatv feedback szablyozst eredmnyezve.

:"ll KLEOTIOOK

:'</\ AGCSE R.JE

>> >>>>>m>>m> >> >> >>>>>>>>>m>>>>m>m> >> >>>>>>m>>>>> >> >>>mm>>>m> >>>>>>>m >m >>>n>

273

NH ~
l 3

CH2

foszforihozil-

5:.-foszforiboz.ilgllclnamid-

l
O= C
l
N-H

szintet~

amin

C - H fo&zforiboztl11
forrnilglicin0
amid

transzterz

N- H

R- P

R- P

foszforibozll>gJicinamid

foszforibozil-formil~

glicinamidinszintetz

o
ll

-c

Q_

"-c/ "

ll

H
C-H

/c~N/
l

NH2

R- P

ll

Asp ~

C- H

ll

am inaimidazolszintetz

H2N

R- P

foszforibozil-aminoimidazolkarboxilt

ATP

C-H

/c~ /

amlnoimidazolkarboxilz

ADP+P1 ATP

N
H - C/ "

N- H

R- P

foszforibozii-aminoimidazol

foszforibozilformilglicinamidin

SZUkCinO.
karboxamid-

ADP+P,

szintetz

coo

ll

/ c

adeniloszukcint-liz
(adeniloszukcinz)

H- C- N

foszforibozilaminoimidazolkarboxamid

..

CH2 H

coo
fumart
foszforibozil-aminoimidazolszukcinokarboxamid

N' - formilTHF

==l

THF

o
ll

inezint
(IMP)

C
H- N/

formiltranszferz

H20

"-c/ "

ll

C- H

H - C~ /C~/
N

R- P

~
IMPciklohidrolz
(IMP-szintz)

H2N /

ll
c

c/ "

ll

ll

C-H

H - C ". /C~
N
N

R- P

2-220. bra. Az IMP szintzise

..

fosztoribozi lformami doimidazolkarboxamid

274

Al'iYAGCSERE

))))))H)))>))))))))))))))))))n>>>>>>>>>>>>>>>)>)))))))))))))U)>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>)))))))))))))))))>)n>>> )>)))))))))H>>>>>>>>>>>>>>))))))))))))))))))))))))))>>>>>>>>

A msodik enzim (az amidotranszferz) gtolhat Gln-analgokkal, amely hasznosthat


kemoterpia sorn. ilyen vegylet pl. az
azaszerin:

cooH-

l
l

C - CH - O - C - CH - N=N

ll

NH 3 +

A purinvz bioszintzisnek kvetkez lpsei


sorn a foszforihozil-amin a glicin karboxiicsoportjval reagl, majd N l 0-formil-tetrahidrofoltbl forrnilcsoport-tvitel trtnik a glicin- arnidribanukleotid szabad aminocsoportjra. A formilglicinamid egy jabb glutaminnal reagl, amelynek arninacsoportja a purinvz kvetkez nitrognjt (N3) szolgltatja, majd kialakul az
imidazolgyr.

A forrniltsi lpst kivve az sszes reakci


ATP-ignyes. A tovbbiakban COrfixls trt-

L\s )

adeniloszukcint-

~szintetz

H
-:>
l

H:)

IMPdehidrogenz ~

R- P

GMP

IMP

AMP
H

-ooc-cH2 -c- coo


l

N- H

co
l

R- P

~N

H o~X)
l

R- P

XMP
(xantilt, xantozin-monofoszft)

NH2

(X)
l

R- P

AMP

GMP

(adenilt, adenozin-monofoszft)

(guanilt, guanozin-monofoszft)

2-221 . bra. Az IMP talakulsa adeniltt s guaniltt

'UKLEOTIDO K Al VAGCSERJ E

)) )) )) )))))))))))))))))) )))) )))))) )))))))) )) )))) )))))) >))))))) )))))))) )) )))))))))))))) )))))) ' '))))))

nik (ami kivtelesen sem biotint, sem ATP-t nem


ignyel), majd egy aszpartt szalgltatja a purinvz N 1-atomjt, vgezetl egy jabb THF
(N l 0-formil-tetrahidrofolt) ltal nyjtott C l-tredk lehetv teszi az inozinsav (IMP) kpzdst
(2-220. bra).
Az TMP bioszintzise energiaignyes; a reakcikhoz 4 ATP, illetve a PRPP szintzishez mg tovbbi 2 ATP szksges. A prokaritk ban minden
egyes reakcit kln enzim katalizl, mg eukaritkban az evolci sorn gnfziva l multifunkcionlis enzimrendszerek jttek ltre, melyek sokkal hatkonyabbak, pontosabba n s gy "gazdasgosabban" szablyozz k a szksges metabolit intermedierek mennyisg t. Eukaritk ban hrom
enzimrendszer katalizlja az IMP bioszintzist;
az 5'-foszforibozil-amino imidazol-s zintetz (a 2220. brn az els, a msodik s a negyedik reakcit), az 5' -foszforibozil-amino-imidazol-szukcinokarboxamid-szintetz (az tdik s a hatodik reakcit) s az IMP-szintetz (a kt utols reakcit).
Orvosi szempontbl figyelemre mlt, hogy a
Cl-tredket szllt THF a purin- s pirimidinbzisok szintzisben "elktelezett" molekula;
kpzdsnek vagy a klnbz redukltsgi fok
cl tredkek egymsba trtn talakulsnak
gtlsval a nukleotide k de novo szintzise is
gtldik. Gtls trtnhet patolgis krlmny ek
kztt, illetve orvosi beavatkoz s sorn (lsd k-

>)))))) )) ))))))))))

)))))))))

275

nukleotid bioszintzis ezen szakaszban is tallhat feedback szablyozs, nevezetesen az AMP az


adeni loszukcint -szintetz aktivitst, a GMP az
IMP-dehid rogenz aktivitst gtolja.

Orvosi szempontb l ismt megjegyzend,


hogy a GMP-szint etz is, hasonlan az amidofoszforiboz il-transzfer zhoz, gtolhat glutamin analgokkaL

Az adeni ltbl s guaniltb l ezutn ATP s


nukleozid- monofoszf t-kinz, iIletve d i foszftkinz enzimek katalzisv el nukleozid-trifoszftok
kpzdhetnek (2-222. bra).

2-222. bra. Purin nukleozid d i- s trifoszftok kpzdse

Purin nukleotido k bioszintz isnek


szablyoz sa

sbb).

Az ATP s a GTP adenilt (AMP), illetve a


guanilt (GMP) intermediereken keresztl IMPb l szintetizldik. Az IMP-bl adenilt vagy
guanilt keletkezhet egy aminocsop ort bevitelveL
Az egyik irnyban a reakci aszparttot s GTP-t
ignyel; az adeniloszu kcint-szin tetz enzim az
inozint-6-karbonil oxignatom jt az aszpartt
aminocsoportjra cserli ki, majd az adeniloszukcint-liz fumartot hast le az adeniloszukcintbl, adeniltot eredmnye zve (2-221. bra).
A msik irnyban szintn aminosav az aminocsoport-donor, de aszpartt helyett glutamin reagl
s a reakcit egy oxidcis lps elzi meg. Az
oxidcis lps sorn az inozinsavb l xanti lsav keletkezik (az inozinsavban lv 6-hidroxip urint
hipoxantinnak, mg a xanti lsavban tallhat 2,6-d ihidroxipurint xantinnak nevezik). A GMP-szintzis reakciit az IMP-dehid rogenz s a GMPszintetz katalizljk (2-221. bra). A purin

Minthogy a purin nukleotide k de novo szintzise


e nergiaigny es folyamat, rthet, hogy ha elegend mennyisg vgtermk ll a sej tek rendelkezsre, tovbbi szintzisk felesleges. A szablyozsra tbbfle lehetsg is van. Az egyik a
PRPP-szin tetz s a PRPP-ami dotranszfe rz
feedback gtlsa IMP s AMP, illetve GMP jelenltben. Az amidotrans zferz inaktv dimer s aktiv monomer lehet. IMP s az sszes "A", illetve
" G" nukleotid a dimer fel tolja az egyenslyt, teht gtol. A msik szablyoz si t az IMP-bl
AMP- illetve GMP-szint zis kontrollja; a GMP az
lMP-dehid rogenzt, mg az AMP az aden iloszukcint-szint etzt gtolja. Ezeket a negatv visszacsatolsi szablyoz si mdokat kiegszti az, hogy az
IMP-bl trtn AMP-szint zis GTP-t, a GMPszintzis pedig A TP-t ignyel. Ez kereszt regulcit eredmnye z s hozzjrul a kt nukleotidkancentrc i egymshoz viszonytott egyens -

27 6

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

- - - - . - - . s~intetz

+-- ---- ----

r-AT P

ANYAGC SERE

2-223. bra. Purin nukleot idek


szintzi snek szably ozsa. A
visszacsatolsos gtlsokat (-), az
aktivlsokat (+) szimblumok jelzik

()

PRPP ~

l ~+-__"_>..,_.._.__

------ -Ir+ transzterz

szinte~MP~hidrogenz

~ ~

GDP :
1
l
1

AMP

l
l

GTP

ADP

ATP- --/

/--f -/
1

~'

;TP~

1
l
1

AMP
GMP=- :;.._-... .-

l
l

GDP

' - -- - - - GTP

lynak fcnntartshoz. A klnbz szably ozsi


foglalja ssze a 2-223. bra.
A "ment" (n. alvage) mechan izmuso k is fontos szerepet jtszanak a purin nukleo tidek anyagcserjbcn. A purinbzisok s nukleozidok kzvetlenl talakulhatnak monon ukleoti dokk s gy
a nukleinsavak degrad cija sorn keletkez
purinbzisok jra felhasznlsra kerlbetnek. A
ment utakat nagym rtkbe n a polirno rfonukl eris
sejtek, az imrnunrendszer s az agy haszn lja fel. A
purinb zisok szrma zhatna k mg a tpllkb!, illetve az adenin az S-adenozil-rnetioninbl is (lsd
2.4. fejezet) .
A rnent utak egyik tpusa, amikor egy szabad
purinbzis PRPP- tal reagl s monon ukleotid kelehe tsgeket

Jctkezik; a reakci hoz az energi t a PRPP pirofoszft hidrol zise szolgltatja. A reakcikat az
adenin -foszfo riboziJ -transz ferz s a hipoxa ntin-gua nin-fos zforibo zil-tra nszfer z katalizljk, aminek eredm nyekn t AMP s GMP, illetve
IMP keletke zik (2-224. bra). Ezen mechan izmusnak az ad kln sen nagy jelentsget, hogy a
PRPP menny isge a purin nukleotid bioszintzis
sebe sgne k Jegfbb meghatrozja. A PRPP
menny isgt viszont az hatrozza meg, hogy
mennyi az elrhet ribz-5-foszft s rnilyen a
PRPP- szintet z aktivitsa. Az utbbi nagymrtkben fgg a purin nukleo tidek koncentrcijtl,
mert az lMP s a GMP gtolja az enzim aktivitst
(allosz terikus regulci; 2-223. bra). A ment t

'il'KLF.OTIDOK i\ Yi\ GC ER JE

2-224. bra. Purinbzisok


hasznostsa; .,ment utak"

jra

277

))))))))t)))))))))))))))))))))))))))))))~))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))U))))U))))))))))))))))))))))) U))))))))))))))))))))

l
-P - O

ll

O- P - O- P - 0

ll

ll

OH

Ol-!

PRPP

hipoxantin

adenin

~AMP
tovbbi szablyozst jelenti, hogy az IMP s a
GMP, illetve az AMP gtolj k sajt keletkezsket
hipoxantinbl s guaninbl, illetve aden inb l (2224. bra). Ezen ment trl kihangslyozand,
hogy mkdse hatkonyan gtolja a de novo
nukleotid szintzist; (i) elhasznlja aPRPP-t s (i i)
a termkek, az AMP s a GMP gtoljk az lMP
szintzist (2-223. bra). gy teht a nukleotidek
de novo szintzise s a bzisment t sszehangolt
mkdse nagy jelentsggel br. E nnek orvosi
vonatkozsait lsd a nukleotidok katabolizmusnL
A ment t msik tpusa, amikor nem a szabad
bzis, hanem a purin-ribanukleozid (adenozin s
guanozin) A TP-vel foszforilldik s A MP, illetve
GMP keletkezik. A reakcikat kinzok (pl.
adenozin-kinz) katalizljk, amelyek nem specifikusak a ribo- vagy dezoxiribonukleozidokra.
Mennyisgi szempontbl a ribo- s a dezoxiribonukleozidok direkt foszforilc ij a nem ltszik
olyan fontosnak, mint a foszforibozilci t. Az
emls sejtek egy rsze (pl. agy, eritrocitk, polimorfonukleris sej tek, illetve ltalban a magasan
differencildott sejtek) nem tudnak de novo purin
nukleotidot szintetizlni, s szksgletket exogn
purin nukleozidok fe lvtelvel fedezik. Minthogy
a ejtek foszfori lll nukleozidokat (nukleotidokat)
ltalban nem tudnak a krnyezetkbl felvenni c ak purinbzisokat vagy nukleoz idokat - , a

guanin

~\

transzferz

IMP)
PP,

GMP

nukleotidszintetizl kapacits n lkli sej tek


nukleotiddal trtn elltsban a kt ment t lnyeges szerepet j tszik. Emberben a tpl lk mellett a mj a nukleozidok f forrsa.

Pirimidin nukleotidok
bioszintzise
A pirimidinbzis vzatomjai karbamil-foszftbl s aszparttbl szrmaznak (2-225. bra).
Br ltszatra a pirimidingy r szintzise egyszerbb, mint a purin, a valsgban mgis nagyon
sok a kett kztt a hasonlsg, mert a karbamil-foszft szintzishez C0 2, glutamin s ATP,
mg a timidin kialakulshoz tetrahidrofolt is

2-225. bra. A
pirimidinvzat alkot atomok eredete

Asp

c~
-, C 1

ll

l'

l
l

l
l

,,,''

c }

karba~~;~:>,
foszft

\__..-'

278

AN YAGCSERE

2~226. bra. A citoszolban


karbamil~foszft-szintetz ll

o
l

~o

P - 0 - C -NH2

szintetz ll

)ATP

PRPP

ll

2ADP

karbamil-foszft

UTP

o - c
foszft -

Asp----~~~~~--~

~o

ll

/ c.. ._____

"'l

NH~

CH2

O=C H - C - coo
...._____N/

aszpartttranszkarbamilz

ll

H -N
dihidr~

orotz

CH2

H -c-coo
~........___ /
O
N

karbamil~aszpartt

dihidroorott

dihidroorott~ r:NAD+
dehidrogenz

NADH+H'

o
ll
/c...._____
H -N

C- H

~........___

c-coo

H
oratt
orott~
r : PRPP
faszfari bozil~
transzterz

PP,

o
ll

/c...._____
H- N

C- H

ll

~........___

..

C- H

orotidiltdekarboxilz

l
R- P
UMP

orotidilt,

(uridilt, uridin-S'~monofoszft)

(orotidin-S'~monofoszft)

2-227. bra. Az UMP szintzise. A komplexekben mkd6 enzimeket kln jelezzk (sttpiros satrozs)

mkd

r\UKLEOTIDOK ANYAGCSERJE

)> )) )) )))) )) )))) ))))))) ) )) )) )H))) )) )) )) ))>))))))) )) )) )))))) )) )))))))))))))))) )))))) )))) )))) )))))))) >))))))))) >))) )) )))) )) )))) )) )) ))))))

szksges. gy a pirimidin- s a purinbzisok bioszintzisben a purin bioszintzishez szksges


Oly-t leszmtva az elemek kzsek Az enzimek
specificitsn kvl a legszembetnbb eltrs az,
hogy a pirimidin nukleotidokban az N-glikozidos
kts (ugyancsak PRPP kzvettsvel) a szintzis
ksbbi fzisban alakul ki, mint a purin nukleotidokban.
A bioszintzis sorn elszr karbamil-foszft keletkezik HC03--bl s glutaminbL A reakcihoz
kt ATP-re s karbamil-foszft-szintetz ll-re
van szksg (2-226. bra). A szintzis a citoszolban jtszdik le. (Az ornitinciklushoz szksges karbamil-foszft a mitokondriumban szintetizldik s nem Gln, hanem NH4 + szalgltatja az
aminocsoportot.) A citoszolban a karbamilfoszft-szi ntetz II allosztrikus regultora az
UTP, amely gtolja aktivitst, illetve a PRPP,
amely stimullja.
A pirimidinbzis szintzisnek kvetkez lpse
a karbamil-foszft s aszpartt kondenzcija,
majd a gyr zrdsa vzveszts kzben. A keletkezett dihidroorotsav ezutn oxidldik s oratsav
keletkezik. A reakci oxidlt NAD-ot s dihidroorott-dehidrogenzt ignyel (2-227. bra). Az
els hrom lpst prokaritkban hrom klnbz enzim katalizlja; a mr emltett karbamil-foszft-szintetz, az aszpartt-transzkarbamilz s a dihidroorotz. Emlskben a hrom
enzim, hasonlan a purinszintzisben rsztvev
enzimkomplexekhez, multifunkcionlis egysget
kpez: a hrom enzim egyetlen polipeptidlncon
helyezkedik el (240 kDa) s mint CAD ismert az
irodalomban.
A pirimidin nukleotidok bioszintzise sorn csak
ezutn kvetkezik be a ribz-foszft kapcsoldsa;
a donor ismtelten a PRPP. Az N-glikozidos kts
kialakulst az orott-foszforibozil-transzferz
katalizlja. Az ezt kvet dekarboxills rvn
UMP keletkezik. A kt utbbi enzim ugyancsak
komplexet kpez eukaritkban.
A bioszintzis sorn kpzdtt UMP ezutn
foszforilldhat (2-228. bra).
Az UDP a dUDP s dTTP kiindulsi vegylete.
Az UTP, azon kvl, hogy a nukleinsavszintzis
egyik komponense, a CTP szintzist is szo lglja.
Az UTP-bl Gln s ATP jelenltben CTP keletkezhet A reakcit a CTP-szintetz katalizlja
(2-229. bra). A reakcimechanizmus hasonl a

2-228. bra. Pirimidin nukleozid di- s trifoszftok


dse

279

kpz

purinbzisok szintzisnl lertakhoz, nevezetesen


valamelyik aminosav szolglta~a az aminocsoportot

o
ll

/c"--..
H -N
C-H

l
O=C

ll
C-H

"--..N/

R-PPP

Gin

G lu

NH2

l
~c"--..
N
C- H
l

ll

C
C-H
-t
.
.
.
.
.
.
/
O
N
J

R-PPP

2-229. bra. A CTP keletkezse

CTP
(citidin-trifoszt t)

280

))))))))}>)))))l)))) )))))))))>)))))))))> ))))))H>))))})))),) ))))))))))>>>>))))

lU-RI

uridinkinz

ATP

)))))"J)}H))))))))) >)>n>>l))))))).))) ))))))))))))))))))))) Hl>))>)))))))))))))

citidinkinz

[UMP) ~ fCMPI

ADP

[ ATP

ADP'

2-230. bra. Az uridin s citidin nukleozido k ,.ment tj a".


Az R ribzt jelent

Az uridin s citidin nukleotid ek egyik "rnen t tjt" az uridin-cit idin kinzok alkotjk. A reakc ik
eredmny eknt a nukleoz idokbl nukleozid -rno-

+ PRPP ~ UM P + PP

A pirimidin nukleotid ek szintzis nek legfbb


feedback szablyoz i emls sejtekben a PRPP,
amely stimullj a, illetve az UTP, amely gtolja a
karbamil-foszft-s zintetz II aktivits t (2-226.
bra). Tovbb az UMP gtolja az orotidiltdekarbox ilz aktivits t (2-227. bra).

l
l
M
o-P - O-P - 0
ll
ll

o-r- o-r-o
ll
ll

AI'\YAGC ERE

nofo zft kpzdik (2-230. bra). A msik "ment


t" hasonlt a purinbz isokn l lertakho z (2-224.
bra), amikor i a pirimidin hzi PRPP-tal reagl,
pl.
urac il

))))H)H)>n>))))

OH

NADPH +H+

2-231 a bra. A ribonukleo tid-reduktz. A reakci, amelyet a ribonukleotid-reduktz katalizl,


egy nukleozid-dlfoszft redukcija, aminek eredmnyeknt dezoxi-ribonuk/eozid-difoszft keletkezik. Az enzim kt alegysgb
l pl fel; dimer szerkezet. A kisebb alegysg teszi lehetv a nukleotid ribz 2-oxignjn ek eltvoltst. A nagyabb alegysg
tartalmazza az -SH csoportokat,
amelyek oxidldsuk sorn a hidragnt szolgltatjk, tovbb felels a szubsztrt megkts
rt, a specificitsrt s az aktivits
mrtkrt: a klnbz dezoxinukleotidok a/loszterikusan szablyozzk sajt szmtzisket.
A mkds kzben oxidldott
$ H-csoportokat a tioredoxin reduklja vissza, amely tioredoxin-reduktzzal s NADPH-va l kapcsolt
reakci.

"i KLEOTIDO K A YAGC. EI~ JE

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

)))))))))))))))))))))H))))))))))>>>~>>>>)>)1o))))))>>>>>>

Dezoxiribonukleotidok keletkezse
A dezox iribonuk leotidok kialakul srt a
ribonukleotid-redu ktz komplex a felels, amely
csak olyan sejtekben aktv, amelyek sejtosztds
irnyba elktelezettek. A reakci lnyege, hogy a

>>>>)>H>>>>>>>>>>>>>

281

ribz 2' sznatom jn lv hidroxilcsoport redukldik s az oxign b l vz keletkezik (2-23 J. bra).


A reakcit katalizl enzimrendszer azonban tbb
komponensbl pl fel. A ribonukl eotid-red uktz SH-tartalm fehrj e, amely a tioredoxi n nev
kofaktorr al mkdik. Az enzim mkdse kzben

elsdleges

szablyoz hely

szubsztrtok
ADP

COP
UDP
GDP

ATP

GDP

(G
ADP

dGDP __. dGTP

J
dADP __. dATP

2-231 b bra. A ribonukleo tid-redukt z szablyoz sa. Az enzim8 -alegysge tirozil-hidroxil-csoporto


2
n keresztl szabad gyk
tipus reakciban vesz rszt, amihez oxignhez kttt vas kofaktorra van szksg. Az enzim aktiv
centruma a kt alegysg (81 s
82) hatrn alakul ki gy, hogy a katalzisben a 81-alegys g kt SH-csoportja is rszt vesz. A 8
1-alegysg egyben felels az enzimaktivits szablyoz srt is. Az elsdl eges szablyoz helyhez ktd ATP fokozza, mg a
dATP gtolja az enzim aktivitst.
A msodIagos szablyloz hely (szubsztrt specificitsrt felels rsz) komplikltan mkdik;
az ATP, dAT P, dGTP, dTIP pozitfv
s negatv allosztrikus hatsokon keresztl a szubsztrto k talakts nak arnyt befolysolj
k az bra als rszben jelzett
mdon .

...
...
...
..
l

--------------~--~~~~~~

282

>>>>>,,.,,,,,,,,>,,>>>>>,>>>>)))>>>>>>>>>)>>>n>>n>>Jo>>>>>>>>>>>>>>>>>"n>>>>,>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

az SH-csoportok oxidldnak (S-S). A kofaktor


visszareduklst eukaritkban glutation-reduktz (prokaritkban tioredoxin-reduktz) katalizlja, amely NADPH-ot hasznl hidrogndonorknt.
Vgeredmnyben a dezoxinukleotidok szintzise
gy rhat le, hogy a ribz hidroxilcsoportja redukldik, s a reakcihoz szksges hidragnt a
N ADPH szolgltatja. Az enzimrendszer, amely ezt
a reakcit katalizlja, az sszes nukleotidot szubsztrtnak tekinti, de csak akkor, ha azok nukleozid-difoszft formjban vannak jelen. A
ribonukleotid-reduktz aktivitsa kompliklt mdon szablyozd ik; a klnbz nukleozidtrifoszftok koncentrcijuktl fiiggen pozitv s
negatv effektorknt hatnak (2-23 1b bra).

A dezoxi-timidilt (dTMP)
s a timidin-trifoszft (dTTP) szintzise
A DNS-szintzishez szksges timidin-trifoszft
kt ton is keletkezhet Az egyik t a dUMP
metillsa, amely a dTMP keletkezst eredmnyezi. Ametilcsoportot N 5,N 10-meti ln-THF szalgltatja s a reakcit a timidilt-szintz enzim
katalizlja. A reakci szorosan kapcsoldik a folt
oxido-redukc is c iklusval, mert a tetrahidrofolt
hidrogndonorknt is szerepel. A tetrahidrofolt
nemcsak a C l -tredket, hanem a transzfer reakci

sorn a metiln ~ metil redukcihoz szksges


'
. szo l ga' l tatja;
. tgy
'
h.d
1 rogent
IS
az N 5-N 10-me t'1ln-tetrahidrofoltbl dihidrofolt keletkez ik. A
dihidrofolt tetrahidrofoltt reduklst a
NADPH-fgg dihidrofolt-reduktz katalizlja,
mg a metilncsoport szerinbl szrmazik (2-232.
bra; lsd 2- 181. brt is).

A reakci orvosi szempontbl tbb okbl is


rdekes. Egyrszt a timidilt-szintz enz im gtlsa, msrszt a tetrahidro-dihidrofolt ciklus
gtlsa is cskkentheti a DNS-szintzisbez
szksges dTTP- szintet, amely sejtosztds
irnyba elktelezett sejtek (pl. rosszindulat
daganat sejtek, de a vrkpz rend zer sejtjei
is) prolifercijnak gtlsra felhasznlhat.
Az els tpus gtls mechanizmust az
5-fluorouracil szemllteti. Emberi szervezetbe
juttatsa utn a sejtekbe kerlve a pirimidin
nukleozidok foszforilcijt katalizl kinzokkal - A TP jelenltben - a fluor-uridinszrmazk is foszforilldik s a keletkezett
F-dUMP-t a timidilt-szintz szubsztrtjnak
tekinti (2-233. bra). A szubsztrt-enzim
komplex kialakulsa utn azonban az enz im
nem tudja e lereszteni " hamis" szubsztrtjt, az-

ll

ll

-f' ............ /

C-H

P - dR

timidilt-szintz

C-H

ll

c '-....

H- N

ANY AC CSERE

T\

10
-

N, N

ttlo-

DHF

dUM P

Gly~THF
Se r

2-232. bra. A dezoxi-timidilt (dTMP) szintzise

c '-....

H- N

C-CH

"

~ --......... /

C-H

P-dR
dTMP

reduktz

~ U KLEOTIDOK AN YAGC ER.JE

283

zal kovalens komplexet kpez s elveszti katalitikus funkcijt ("szuicid enzim").


A msodik tpus gtlst a tetrahidrofolt-analgok (pl. metotrexat, aminopterin)
szemlltetik, amelyek az N 5 ,N 10-metiln-THF
reszintzishez szksges dihidrofolt-reduktz kompetitv gtlszerei (K; <10-9 M) s gy
teszik lehetetlenn a dUMP metillst.

o
ll

/ c.. . . . . _
H- N

C- F

~ .............

F-dUMP

ll

C- H

dR-P

E
\

- SH

N' , N" -metiln-THF

o
ll

THF

/ c..........._;
F-dUMPenzimkomplex

H- N

C- F

C- H

A dTMP keletkezsnek egy msik lehetsges


tja a sejtek ltal feJvett dezoxi-timidin direkt
foszforilcija. A reakcit a timidin-kinz katalizlja ATP felhasznlsval. A kt t pontos biolgiai jelentsge ma sem ismert. Azonban brmelyik ton keletkezik is a dTMP, az timidilt-kinzzal, majd nukleozid-difoszft-kinzzal
tovbb foszforilldik. Foszfatzok jelenltben
azonban a timidin-mono-, di- s trifoszftok
defoszforilld- hatnak. A reakcik sebessgt l
fggen a DNS-szintzishez szksges dTTPszubsztrt a sejtek rendelkezsre llhat (2-234.
bra). Az enzimek aktivitsa a sejtciklusoktl fggen vltozik.
A timidin-kinzzal trtn timidiltszintzist
"ment tnak" is szoktk nevezni.

cf"-N /~
l

s-

dR - P

A timidin-kinz lehetsges biolgiai szerepn kvl (pl. tumorokban s proliferl norml


szvetekben is ltalban fokozott az aktivitsa)
az enzimaktivits meghatrozsnak gyakorlati jelentsge is van. A medicinban szleskren elterjedt a klnbz szvetek, sejtek
DNS-szintzisnek mrse. A mdszer lnyege, hogy a radioaktv izotppaljelzett
vagy
14
C) dezoxi-timidint a sejtek felveszik, majd
foszforills utn beptik a DNS-be. A DNSbe trtn radioaktv timidin bepls sebessge hasznos informcit adhat a DNS-szintzis-

CH

rl.

2-233. bra. A timidilt-szintz gtlsa fluorouracillal. A


szervezetbe juttatott fluorouracilbl elszr F-UDP, majd abbl F-dUDP, vgl pedig F-dUMP lesz. A timidilt-szintz
10
(E-SH) reagl az F-dUMP-vel
-metiln-tetrahidrofolt
(THF) jelenltben. Az enzimrl a .,hamis" szubsztrt nem
disszocil, ezltal inaktv enzimkomplex jn ltre

rvs,N

2-234. bra. A dezoxl-timidin-trifoszfoszft kpzdse . A timidin di- s trifoszft kpzdst kinzok, mig lebontsukat
foszfatzok katalizljk; teht a reakcik nemcsak a koncentrciktl, hanem a k/nbz enzimek mennyisgtl s aktivitstl is fggnek

284

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

Dezoxiribonukleotidok bioszintzisnek
szablyozsa
A D NS szintzis pontos szablyozsnak egyik
felttele, hogy a klnbz dezoxi-nukleozidtrifoszftok, mint szubsztrtok, megfe l el arnyban lljanak rendelkezsre. Ezt a feltte lt szeigljk a megl ehetsen komplex regulcis rendszerek. Ebben kulcsszerepet j tszik a ribonukleotid-reduktz, ame ly a nukleozid-difoszftokb l
kszt dezoxi-nukleozid-difoszftoka t. Az enz im
mkdse azonban nagyon j l szab lyozott azltal, hogy a klnbz lehetsges termk ek az en zim regultor alegysgn keresztl egyes reakcikat aktivlnak, msokat gtolnak. A rendszer
mkdst szem llteti a 2-23 l b bra.

Nukleotidok bioszintzist
befolysol vegyletek.
Terpis felhasznls
A kemoterpia trekvse, hogy nem kedvez
prolifercis fo lyamatokat (pl. rosszindulat
daganatok, vrusok, autoimmun betegsgek)
gtcini tudjon. Ennek egyik tja a nukleotidek
bioszintzisnek befolysolsa. Termszetesen
htrnya az ilyen j elleg gygyszeres kezelsnek, hogy nemcsak a nem kedvez, hanem a
fontos s "hasznos" funkcikat szolgl s
gyors DNS- tum overrel rendelkez sejteket (pl.
vrkpz-, blhm-, ivarsejt, immunrendszer)
is rinti. A fenti clt szolgl vegyletek hatsmechanizmusnak legtbbszr az az a lapj a,
hogy a tennszetes anyagcseretennkekhez hasonl szerkezettel rendelkeznek s gy a
nukleotid-anyagcsere klnbz enzimeinek
reverzibilis vagy irreverzibilis gtlszerei lehetnek. Ilyenek a folsav-, a purin- s a
pirimidinantagonistk, illetve -analgok.
A timidilt szintzisnl mr emltett aminopterio a folsav antagonistja, mert a dihidrofolt-reduktz a tetrahidrofolt mellett ezt is
szu bsztr~nak tekinti.

Al'\ Y AGCSER E

A folsav a"' ember szmra vitamin, baktriumok azonban kpesek szintetizlni s felhasznlni sajt nukleotid- s aminosav-anyagcserjkbz. A szulfonamidok (2-235. bra) a
folsavban lv p -amine-benzoesav (lsd 2.4.
fejezet) analgjai, s gy a bakterilis folsavszintzis gtlsval - a bakteriurnak osztdsnak ksleltetsvel - antibakterilis gygyszerknt hasznlhatk (A szulfonamid volt az els
specifikus antibakterilis szer.)

2-235. bra. A szulfonamidok szerkezete. Az R vltoztathat vegyletcsoportot jelent

A 6-merkaptopurin s szrmazka (pl.


Imuran) a hipoxantin szerkezeti analgia
(2-236. bra). Foszforibozillsa hipoxantinguanin-foszforibozil-transzferz jelenltben
(2-224. bra) tioinozinsavat eredmnyez, meJy
az inozinsav adeniltt, illetve guaniltt trtn talakulst gtolja (2-22 1. bra).

2-236. bra. 6-Merkaptopurin

A citozinmetabolizmussal interferl antimetabolit szrmazkok kzl a citozin-arabioozid a legismertebb vegylet. Szerkezete

~UKLEOTIOOK ANYAGCS ERJ E

mindssze annyiban tr el a citozint l, hogy a


ribz helyett arabinz a cukorkom ponens. A
sejtekben foszforilldik (lsd mg a 2-230.
brt) s igy mint a dCTP analgja, a ONSszintzis gtlszere.
Az 5-fluorouracil, azon kivl, hogy a
timidilt-szintz inhibitora (mint ezt a tirnidiltszintzisnl mr emltett k), bepl az
RNS-be is, annak funkciit gtolva.
A herpesvir usok ltal okozott betegsg ek kezelsre is felhaszn lhatk nukleozid analgok, amelyek a virusok timidin-k inzt felhasznlva gtoljk szaporod sukat (a vrus
timidin-kinz nem specifiku s, gy a nukleozid
analgoka t is foszforil lja s az azokbl kpzdtt nukleozid-trifoszf tok gtoljk a DNSpolimerzokat). Ma ezek kpezik a leghatso sabb antivir lis szereket (pl. "Acyclo G'',
"Zovirax").
A felsorolt vegylete ket csak p ldaknt emltettk, hogy illusztrlj uk azokat a trekvse ket, amelyekk el az orvos a nukleotid -anyagcsere befolyso lsn keresztl igyekszik a
leukaemi t s ms rosszindu lat daganatos
megbeteg edseket gygytani . Ismtelten
hangslyo zni kell azonban, hogy ezen kezelsek azon az elven a lapulnak, hogy a leggyorsabban osztd sejtek krosodn ak a legnagyobb mrtkbe n, de nem kizrlag. gy pldul a rkos sejtek pusztuls a mellett a blhmsejtek s a vrkpz rendszer elemei is
krosodnak.

aminzo k (amino-h idro lzok) katalizlj k (2-237.


bra).
A dezoxi-nukleotidok lebontsa is hasonl rndon kezddik. A dCMP-bl elszr dUMP keletkez ik, majd dezoxi-ur idin, de dezoxi-citidin
intermed ieren keresztl is keletkezh et dezoxiuridin. A dTMP e l szr dezoxi-ti midinn a lakul t
(2-237. bra).

A purinbzi sokbl emberben urt (hgysav ),


mg a pirimidin bzisokbl ~-aminosavak keletkeznek. Orvosi szempon tbl a purinbzisok
degradc ija kt szempon tbl is jelents. A
degradc i vgterm ke az urt, vzben rosszul
oldd vegylet s az emberben egy nagysgrenddel magasabb a szrumsz intje, mint a tbbi
emlsben . Koncentrcijnak brmilye n okbl
bekvetkez tovbbi emelked se kros. A magas szint ugyanakk or "elnys" is lehet, ugyanis a bilirubin, a C- s E-vitami nok mellett az
urt a legjelent sebb antioxid ns, amely szerepet jtszhat a tumoros betegsg ek kifejlds
nek ksleltet sben vagy az emberi lettartam
meghossz abbtsb an. Az emberrel szemben
ms emlskben az urt tovbb kataboliz lhat;
urikz enzim hatsra (ez az emberben hinyzik) a puringyr felszakad s rendkvl j
vzoldko nysg vegylet, allantoin keletkezik, amely Jeivlaszt sra kerl.

Purinbzisok lebontsa

Purin s pirimidin nukleo tidek


lebontsa
A purin s pirimidin nukleotid ek degradl sa a
foszftcso portok eltvo ltsval kezddik. A reakcit nukleotidzok kataliz ljk, aminek eredmnyeknt adenozin , guanozin , citidin s uridin
keletkezik. Az AMP az els lpsben dezaminld hat is, s IMP keletkez se utn trtnik a
foszft leadsa inozint eredmny ezve. Ha adenozin keletkezi k, akkor abbl dezarninls utn
inozin jn l tre. A dezamin ls i lpseket dez-

A reakcik lnyege az, hogy az adenozin bl


inozin, majd az inozinbl s a guanozinbl is
xantin keletkezik. Ez utbbi oxidcij val urt
kpzdik . A reakcik tbb lpsben j tszdnak le
{2-238. bra). Az adenozin bl elszr inozin keletkezik az adenozin -dezamin z katalzise rvn,
majd a ribz- 1-fo zft lehasads val, amely reakcit nem specifiku s purin-nukleozid-foszforilz
katalizlj a, hipoxantin jn ltre. A hipoxanti n a tovbbiakban xantinn oxidldi k; a reakciho z oxignre s xantin-o xidz enz imre van szksg. A
xantin-ox idz hatsra vzbl s oxignb l hidrogn-pero xid keletkezik.

286

)) )))))))))) )))))))))))) )))) )))) )))))))))))) )>)))) >))))))))))))))) )))))) )))) )))))))))) ))}) )))))) )))l))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))))))))))))))

H20

inozin

citidin

guanozin

ANYAGCSE RE

NH~

.J.

uridin

dezoxi-citidin

H,

6~
NH 4+

dezoxi-uridin

dezoxi-timidin

2-237. bra. A nukleotidok degradlsnak kezdeti lpsei: a nukleozidok keletkezse

Guanozinlebonts esetben a reakci a


ribz- l-foszft eltvoltsval kezddik, amelyet
ugyancsak purin-nukleozid-foszforilz katalizl,
majd a kvetkez lps a dezaminls, amelyet a
guanin-dezaminz katalizl. A xantin vgl 0 2 s
vz fell1asznlsval a xantin-oxidz ltal katalizlt
rekaciban hgysavv oxidldik. A hgysav
keto-enol tautornr formban jelenhet meg. A
dezamincis lpsek sorn keletkezett ammnibl karbamid keletkezik az omitinciklusban, a
xantin-oxidzok mkdse sorn keletkez hidrogn-peroxidbl pedig katalz hatsra vz s oxign kpzdik.
Alacsony oldkonysgnak kvetkeztben az
urtszint emelkedse patolgis elvltozsokat
okozhat; a tnetek egy rszt a klnbz szvetekben kicsapdott urtkristlyok vltjk ki.
Egyik legjellegzetesebb tnetcsoporto t, a ksz-

vnyt, az zletekben felhalmozdott urt ltal


induklt aspecifikus (nem bakterilis) gyulladsos reakcik idzik el . A vesben felgylemlett urt viszont vesek panaszokat
okozhat. A tnetek slyosbodhatnak vagy enyhlhetnek az letformtl vagy bizonyos betegsgektl fiiggen; nagy mennyisg purinban gazdag tpllk vagy olyan trsult betegsgek, melyek fokozott sejtsztesssetjrnak (pl.
Leukaemia, polycythaemia, krnikus nephritis)
tovbb terhelhetik a mr amgy is magas
urtszintet Alkoholfogyaszts fokozza a glukz direkt oxidcijt, ami a ribz-5-foszft
felszaporodst eredmnyezheti. Az utbbi fokozza a foszforihozi l-pirofoszft szintzist, ez
a purinszintzisnek kedvez s gy tovbbi
purintltermelst okozhat. Hasonl kvetkezmnyekkel jr a glukz-6-foszfatz-deticieneia is (von-Gierke-kr); a felhalmozd

~ KLEOTIDOK A:'I'YAGCSER~:JE

)) l))) )) I H))))))) ll ll . . ll)))))))))))) )))))))) )) )))) )))))) )))) )))) )) )) )))))) )) )))) )))) )))) ))))

>
NH~N~N
o

>
~~N

"::i

H;<O

> v:

~N

NH~N~N
2

purin-nukleozid -foszforilz

H-N

hipoxantin

ribz

ribz-1 -P

guanin

H- N

~N

H -N

28 7

~N

guanozin

)))))) )) )) l)))l)))ll))>)))))))))>)))>))) )l

H,

guanindezamnz

>
o~~N
o

~N

H -N

hgysav

hgysav

(enol)

(keto)

urt

2-238. bra. A purin nukleozidok lebomlsa; a hgysav kpzdse

xantin

2 88

))))l))),))))))) > l)))))))))), )H))))))) >)l) )))Ul)))U))) ll)))))) ll l))) l))) )l))ll n))))>> )l>ll) ))))))))))l> ll ll)) lll> l>)))>>> U>>>> ll >lll n)) ll ll>>>> ll))>> ll >>>H> l >l)

ribz-5-foszft fokozott PRPP-szintzist produkl.


A purinbzis-anyagcserezavarok leggyakoribb oka azonban a PRPP-szintetznak, a
PRPP-amidotranszfcrz vagy a hipoxantinguanin-foszforibozil-transzferznak krosodsa vagy teljes hinya. Ha a purin nukleotidek
szintje emelkedik, az nom1l krlmnyek kztt gtolja a PRPP-szintetz s a PRPPamidotranszferz aktivitst (feedback gtls;
2-223. bra); az enzimek bizonyos defektusa
esetn (az allosztrikus alegysg krosodsa)
azonban ez nem kvetkezik be, a magas
nukleotidszintet kvet fokozolt purinlebonts
(urtkpzds) meU intenzv purin nukleotid
szintzis trsul. Ismert olyan enzimdefektus is,
amely a PRPP-szintetz hiperaktivitsval jr.
Mg frappnsabb tneteket eredmnyezhet a
"ment t" krosodsa, a hipoxantin-guaninme1t
foszforibozil-transzferz defektusa,
ilyenkor a "felesleges" nukleozidok nem kerlnek jra felhasznlsra s a nukleotidek lebomlanak fokozott urtkpzdst eredmnyezve. Az enzim teljes hinya esetn
(Lesch- Nyhan-szindrma) a fenti tnetek mell bizarr pszichs magatatts i formk trsulnak
(agresszivits, grcsk, ncsonkts, illetve
mentlis visszamaradottsg).
A kszvny, legalbbis a hgysavfelszaporods, klinikailag kezelhet allopurinollal vagy alloxantinnal. A gygyszerek
hatsmechanizmusa emlkeztet a timidiltszintz fluordezoxi-uridinnel trtn gtlsra.
Az allopurinol, illetve alloxantin a hipoxantintl s a xantintl csak abban klnbzik,
hogy a purinbzis 7 s 8 helyzet kt atomja
felcserJdtt, mint azt a 2-239. bra mutatja
(lsd mg a 2-238. brt is). A xantin-oxidz
mindkt molekult szubsztrtjaknt hasznlja,
de a xantin- vagy a hipoxantin-analggal trtn reakci utn irreverzibilisen ktve marad,
n. "szuicid enzim". Az enzimmennyisg
cskkense cskkent urtkpzdsl eredmnyez (a PRPP-szint termszetesen nem cskken).
Ismert mg az adenozin-dezaminz (2-237.
bra) s a purin-nukleozid-foszforilz
(2-238. bra) hinya, amely slyos immun-

A;'IIYAGC SERE

deficiencit eredmnyez. Az ilyen betegekben


a dATP s dGTP szintje szzszorosra is emelkedhet. (Jelenleg 20 beteg gyerek ismert az irodalomban, akiket rekombinns enzimekkel
kezelnek s jl vannak.)

2-239. bra. Az allopurinol. A hatsmechanizmusrt felels


szerkezeti rsze pirossal jellve

Pirimidinbzisok lebontsa
A citidin s az uridin lebont a kzs ton trtnik, mert a c itidinbl dezaminlssal uridin keletkezik (2-237. bra). gy a katabolizmus az uridin
tovbbi degradcijt jelenti. Az uridinb l a
ribz- 1-fo zft lehasadsa utn uracit keletkezik.
Az uracit ezutn redukldik dihidrouracil keletkezik. A reakcihoz NADPH s pirimidindehidrogenz kell (2-240. bra). A heterociklusos
gy r hidrolzis tjn sztnylik, gy a dibidrouracilbl N-karbamil-f3-alanin keletkezik; a reakcit a dihidropirimidinz katalizlja. Ezutn
jabb hidrolzis trtnik, Nl-14 s HC0 3- vlik szabadd, s f3-alanin keletkezik.
A timidinb l Limin keletkezik, mikzben a
dezoxi-ribz dezox i-ribz-1 - fosz ftt alakul; a reakcit a pirimidin-nukleozid-foszfo rilz katalizlja. A timin lebontsa ezutn ha ont reakcikkal
trtnik, mint az uracil; redukci utn hidrolzissei a gyr felhasad, majd jabb hidrolzissei itt is
NH 4' s HC0 1- vlik szabadd, f3-aminoizobutirt keletkezik (2-240. bra). Ez utbbi szintje a
vizeletben megnhet magas DNS-tartalm ditn
vagy tumoros betegsgekben. A f3-aminoizobutirt
ezutn transzaminldik metil-malonil-CoA-t
eredmnyezve, amely azutn szukcinil-CoA-n ke-

UK LETID OK A\ YAGC 1:-, R.II:

) ) )))) ")))) )))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))


)))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))) )) )) )) ))

HN~CH,

Ho~

uracil

o~)lH

NADPH +H ' ~
NADP'

'*'i

pirimid indehidr ogen z

dihidro uracil

H))~

NADPH +H~~
NADP

H
- ;H
,

dihidro timin

H
dihidro pirimid inz

N-karbamiiN-karbamilp-amin oizobut irt

P-alanin
(ureido propio nt)

ureido propio nz

p-alanin

p-amin o-izob utirt

2-240. bra. A pirimid inbzi sok lebom lsa. Az uracil s


a limin lebontsban hasonl enzimek mkdnek kzre

289

290

n n,,>>,, n u,.,, n >>> ,H) l>~,,,>> >H),, >H>>>>> )))>))>H>,,>>>> > >>>> > >>>~>u> u u>)>>,, n,,>>>> n>> n >H>>>>> n >>>>,,,, >>>>>UHU> nu>>>> >>>H> >H)))>)>>>>>>n

nem tud kzvetlenl talakulni AMP-v s vice


versa, koncentrcijuk, a sejtek szksglete szerint, kerl ton mgis mdosulhat. Mindkt molekula visszaalakulhat IMP-v s abbl j ra reszintetizldhat (2-221. bra). A kt t k l nbz, nem
a reakcik megfordtsr l van sz. Az AMP s a
GMP is dezaminlssal alakul t IMP-v, az els
reakcit az AMP-dezaminz katalizlja, mig a
msodikat a GMP-r eduktz, amely NADPH-t
hasznl. Ezen reakciknak nemcsak a nukleotidanyagcserben van szerepk, hanem az izomban a
dezamin ls jelen ts hnyadt is alkotjk.
A pirimidin nukleotidek is talakulhatnak egymsba (2-24 1. bra), s azok koncentrcii egyes
reakciiera pozitv vagy negatv effektorknt hatnak.
Mindezekbl s a korbban bemutatott ribonukleotid-reduktz komp liklt szablyozsbl (223 lb bra) lthat, hogy a sejtek szmra mennyire fontos a nu kleotidkszletek mennyisge s egymshoz viszonytott arnya.

resztl a citrtkrbe kerl. Az ammnia az omitinciklusban urev alakul s gy hagyja el a


szervezetet.

Minthogy a pirimidinbzisok degradcija


sorn keletkez intermedierek vizes fzisban
j l olddnak, kszvnyes j ell eg betegsgek
nem alakulnak ki. Ism ert a timidinszint megnvekedse a vrben, s megjelense a vizeletben
a dibi dropirimidinz (2-240. bra) defektusa
esetn. A krkp epilepsia tneteivel trsul.

Nukleotidek egymsba
talakulsai

trtn

Ahogy azt a purin nukleotidek szintzise sorn


lttuk, az IMP-bl AMP s GMP lesz. Br a GMP

cltl<fln --~~o GMP

2-241 . bra. A pirimidin nukleotidok egymsba trtn talakulsai. A pozitv jel


(+) aktivlst, a negativ() gtlst jelent

--~~o ODP

l~

l
l
l

dCTP +--- dCDP

uridin

'

l '' ~

\
\

dCMP

UMP

~{)

~~~~~-

\
\

dezoxicitidin

l \ /
~e~o~i\\ \ l /~mod'~~:
'\\ l/<//
dezoxiuridin

UDP - -+ dUDP ~ dUMP

{)..

dTMP +---

//

\ ,

dTDP /

~ dTTP

ANYAGCSERE

//

N KLEOTIDOK A1 VAGCSERJE

29 1

8 12-vitamin; metil-malont-acidosis
s anaemia

ld intrinsic faktor (fehrje, 59 kDa) nlkl a


tpllkban lv 8 12-vitamin nem szvdik fel
az ileumbl. Totlis gastrectomia (gyomor m
tti eltvoltsa) ugyan sszeegyeztethet az
lettel ("nem esszencilis szerv" a tpllk
emsztse szempon~bl), de az intrinsic faktor hinya mr slyos problmkat okoz (lsd
ksbb). Norml krlmnyek kztt a B rr
vamin transzportldik a bl lumenbl s az
n. a transzkobalamin II rvn a vrramba,
majd a mjba jut, ahol raktrozdik {2-243.
bra).
A 8 12-vitamin koenzim nlkl a metil-malonii-CoA-mutz nem tud rnkdni; cskkent
funkcija esetn a metil-malonil-CoA nem alakul t szukcinil-CoA-v (2-203. bra) s felszaporodsa metil-malont-acidosist eredmnyez.
Az enzim teljes hinya nem egyeztethet ssze
az lettel.
A 8 12-vitamin msik szerepe a homocisztein-metil-transzferz
enzimfunkcijnak
biztostsa (2-182. bra). Elgtelen mkdse
(pl. 8 12-vitamin-hiny vagy koenzim-B 12-elgtelensg) esetn az N 5-metil-tetrahidrofolt
nem tudja tadni metilcsoportjt s felhalmozdik n. foltcsapda" J'n ltre. Nem keletkezik
'
"
10
10
elegend N 5,N -metiln-THF, illetve N -for-

A nukleotid-anyagcsere tbb szinten is szorosan


kapcsoldik az aminosav-anyagcservel. A nukleotidek szintzise aminosavakbl trtnik, az
aminosav-anyagcsere s nukleotid-anyagcsere a
purinnukleotid-ciklus rvn regulcis egysget is
kpez (2-242. bra) . Ennek elssorban az izomszvetben van szerepe.
Az aminosav- nukleotid anyagcsere egy msik,
orvosi szempontbl is rdekes kapcsolata a B n-vitamin (2-204. bra).
A 8 12-vitamin kt enzimnek, a metil-maloniiCoA-mutznak (2-203. bra) s a homociszteinmetil-transzferznak is kofak:tora (2-182. bra).
Ez utbbi tetrahidrofolt-fgg enzimrendszert alkot (2-181. bra). Lttuk azt is, hogy az aminosavakbl trtn nukleotidszintzis is tetrahidrofolt-fgg.

gy nem meglep, hogy a 8 12-vitamin hinya


vagy funkcizavara a nukleotid-anyagcsert
slyosan rinti s kt krkpet is okozhat;
anaemit s metil-malont-acidosist.
A 8 12-vitamin felvtelt s funkcijt tbb
faktor is befolysolja. A gyomorban szintetiz-

~Giu

tra~s~-

amm az

""
__ \

oxla~
fumart

glutamtoxlacettaminosav

tr/am~
inz
adeniltdezaminz

a-ketoglutart

As p

adenilszukcintszintetz
IMP

2-242. bra. A purinnukleotid-ciklus (lsd mg a 2-221. brt)

'

'

NH+
4

292

>> >>>>>> >>>>m m >>>m>>m>mm>>m> >>m>>>mm >>mnm >H>>>>m>>>>>>>>mm>>>mm> m> >>>> >> >>>m

ANYA GCSERE

8 vt\,Hnllltranszkobalamin ll
(szllts)

gyomor

transzferz
lipidanyagcsere

81

koenzim

P~P,

\
"-----. metil-malonii-CoA/

~ homocisztein

metil-malonil-1
CoA-mutz

ho.m ocisztein\ N5-metil-THF


metll-transzferz " \ :

szukcinii-CoA

Met

l~ sz~~~~;is

nukleotidszintzis

citrtciklus

2-243. bra. A 8 12-vitamin transzportja, aktivlsa s szerepe. A tpllkbl szrmaz 8 12-vitamin az intrinsic faktorral a vrkeringsbe kerl, ahol a transzkoba/amin ll szlltja s juttatja el a mjba. A 8 11-vitamin A TP-vel trtn aktivlsa utn alakul ki a
funkcikpes B 1r koenzim (2-204. bra), amely kt enzimnek, a metil-malonii-CoA-mutznak (2-203.bra) s a
homocisztein-metil-transzferznak (2-182. bra) is a kofaktora

o
l

ol

O=S -O - P - O-CH

"

ATP

O
ATP

ADP

O= P -o-

l
o-

2-244. bra. Az adenozin-3'-foszft-5'-foszfosz ulft (..aktiv szulft" )

kpzdse

OH

293

' \ G( SER~:JF:

Nl 1KLF:OTIDO h: \

ecooN

H
PRPP::l nikotint-foszforlbozll
transzterz
pp
l

coo
nikotintmononukleotid

P- R
ATP: : { adenililtranszferz

ppl

,
H
-N
oC
ll

o-coo (l)

ADP+ P,

ATP

NH

~N

lll>
N~

R-

P -

P -

P -

P -

R-

nikotinsavamid-adenin-dinukleotid (NAD )

nikotint-adenin-dinukleotid

ATP
NAD+kinz
ADP

,
oC-NH
ll

o
l

o
l

o- P - o - P ~ o

ll

NADP.

HO

OH

ll

OH

P -O

ll

2-245. bra. A NAD s a NADP szintzise. A NAo szintzise utn trtntk a ribz 2'-hidroxi/csoportjnak foszforil/sa ATP
felhasznlsval, amikor a NA o-bl NADP' keletkezik; a reakcit a NAD' -kinz katalizlja. Rvidtsek: PRPP,
foszforibozil-pirofoszft; P" anorganikus foszft

294

)) )) )~ ,))U)))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))}) )))))))))))~)))))) >U))))))>)))))) ))>UH>

>>\) >>)))U)))))))>>)))) >))> >> >> >> >) u >UH>)) >HU>)) >>)>>>)H))> >>

Ai\ 'Y AGCSERE

H H H
l l l

CH2 -C - C - C - CH2 - OH

OH OH OH
riboflavin (82-vitamin)

ATP
ADP

CH2 -

:i
H

riboflavin-kinz

l l l
C- C- Cl l l

l
ll

CH2 - O - P-O

OH OH OH

ATP~

ribotlavin-foszft
(flavin-mononukleotid, FMN)

adenilil-transzferz

PP, ~

o-

ll

ll

~2 - C - C -C- CH 2 - 0 - P - 0 - P

OH OH OH

OH

OH

flavin-adenin-dinukleoticJ (FAD)

2-246. bra. A FAO szintzise s redukcija. Az els reakcitermkben a fiavinrsz megegyezik a riboflavinban lthat szerkezettel

KLEOTIDO K A~ YAGCSE R J E

295

CH3 OH

HO-CH - C - CH - C- NH - CH - CH - C002
l
ll
2

CH3

pantotent (85-vitamin)

:l

ATP

pantoten t-kinz

ADP

CH3 OH

l
l

O - P - 0 - CH - C - CH - C- NH - CH l!
2

ll

CH3

CH - COO-

4-foszfopantotent

ATP~ Cys
ADP+P,

~ foszfopantotenil-cisztein-szintz

o-

CH3 OH

COO

ll

o -- P - O - CH - C - CH - C- NH - CH -CH - C - NH-CH
2
2

ll

ll

CH3

CH 2

SH

HCO,

foszfopantotenil-cisztein-dekarboxilz

4-foszfopantetein

ATP ~
PP, ~ adenilil-transzfer z
detoszfo-C oA

ATP ~

N~

~N~ll N

ll

fl

OH

CH3

o
l

>

~N

ADP~ detoszto-CoA-kinz
O

C -CH2 -CH2 -NH-C -CH-C -CH -O-P - O- P -O


2

ll

ll

o
koenzim -A
(CoA)

CH2

l
Cf\
l
SH

OH

O-P-O

ll

o
2-247. bra. A koenzim- A szintzis e s kplete Elszr a paniolenl primer alkoholos
hidroxilcsoportja foszforilldik, majd
karboxiicsoportja egy cisztein aminocsoportjval savamid ktst hoz ltre. A kvetkez
lpsben a Cys dekarbox illdik s a
foszfopantotein foszftcsoportja A TP-vel reagl. Vgezetl a ribz 3'-sznatom hidroxilcs
oportja foszforilldik.

mil-THF s gy a nukleotidok szintzise gtolt


lesz, ami fleg a gyorsan osztd sejteket, pl.
erythroblastokat rinti. Kvetkezmnyknt az
anaemik egy fajtja alakul ki. A homocisztein-metil-transzferz elgtelensge ernelkedett homocisztein- s cskkent metioninszintet is eredmnyezhet; az elbbi atherosclerosist (a homocisztein krostja az endotheliumot; l d 6.5. fejezet), az utbbi neurolgiai rendellenessgeket vlthat ki . Ha a
8 12-vitamin-hiny vagy a 8 1r koenzim szintzisrt felels transzferz enzim elgtelensge
(a 8 12-vitaminbl ATP felhasznlsval nem
keletkezik 8 12-koenzim) okozza a tneteket,
8 12-vitamin adagolsval, illetve 8 12-koenzim
im. injekcijval a betegsg jl kezelhet.

A nukleotidok,
mint a legklnbzbb funkcikkal
rendelkez molekulk forrsai
A nukleotidok alkotjk a DNS s RNS-ek szerkezeti elemeit az ATP rvn kzponti szerepet jtszanak az energiatrols s -felhasznls folyamatban.
A nukleotidok rszt vesznek egyb szintetikus
folyamatokban is. A metilcsoporttranszport egyik
fszereplje az S-adenozil-metionin (2-182. bra).
Az uraci tszrmazkok kzl az UDP cukorszr-

mazkai a glikogn, a diszacharidok, a glikoproteinek s a proteogliknok oligoszacharid


bioszintzisnek rszesei, mg az UDP-glukuronsav a bilirubin-anyagcserben s egyb, elssorban
konjugcis reakcikban jtszik szerepet. A CDP
szrmazkai a lecitin, kefalin, foszfatidil-inozitol,
kardiolipin s a szfingozidok szintzisnek rszesei. A szulftcsoportok proteogliknokba trtn
beplse a szulft ATP-vel trtn "aktivlst"
ignyli. A termk, az adenozin-3'-foszft5'-foszfoszulft (2-244. bra). Az aktivlt szulft
ezutn a poli zacharidok alkoholcsoportjaival szterktst hoz ltre.
A nukleotidszrmazkok ltalnos regulcis
szerepet is betltenek. A ciklikus AMP (cAMP;
adenozin-3' ,5'-monofoszft) s a ciklikus GMP
(cGMP; guanozin-3',5'-monofoszf t) adeniltciklz s guanilt-ciklz katalzise rvn A TP-bl,
illetve GTP-bl keletkezik.
Az enzimek komplex klcsnhatsokon keresztl szablyozdnak, a termkek pedig a legklnbzbb sejtflesgekben intracellulris szignlknt, "second mcssengerknt" szerepeinek
Az energiahztartshoz szorosan kapcsold koenzimek ugyancsak nukleotidszrmazkok. A
NAD nikotinsavbl (83-vitamin), PRPP-bl s
ATP-bl szintetizldik. Az amidcsoportdonor pedig Gin (2-245. bra) . NAD szintetizldhat
triptofnbl is (2-197. bra).
A FAD szintzise riboflavinbl (8 2-vitamin) s
ATP-bl trtnik (2-246. bra).
A koenzim A (CoA) pantotnsavbl (85-vitamin), A TP-bl s Cys-bl szintctizldik (2-247.
bra).

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a !lzer~: ksznetet mond
Or. Bartha Katalinnak, Or. Kolev Kras.dmirnak, Or. Staub Mrinak, Dr. Szikla Krolynak s Dr. \ 'odnyn
Lajosnak.

Zkj

.6.

Biotranszformci
mregtelents

Mandl Jzsef

A szervezetbe a krnyezetbl bekerl s talaktott formban kirl anyagok sorsa klnbz


lehet:
O A szervezet kpes bellk energit nyerni: ezek
a tpanyagok, az intermedier anyagcsere enzimeinek szubsztrtjai.
6 A szervezet nem kpes bell k energ it nyerni,
de rendelkezik o lyan enzimekkel, amelyek rvn talaktja ket. gy alkalmass vlnak arra,
hogy a szervezetbl kivlasztdjanak: ez teht
alapjban mregtelent funkci . Ezen funkcit megvalst fo lyamatokat biotranszformcinak nevezzk.

Azok az anyagok, amelyeket a szervezet nem kpes talaktani s talaktva kirteni, azok a szervezetre mrgezek.
A biotranszformcis reakcik kzvetve kapcsoldnak az intermedier anyagcsere fo lyamataihoz,
amennyiben ezen folyamatrendszer reakciinak
dnt tbbsge energiaignyes. A biotranszformcis reakcikat katalizl enzimek szubsztrtjai
fknt olyan molekulk, amelyek kv lrl kerlnek a szervezetbe (xenogn, idegen eredet anyagok). Szmos endogn molekula is talakul, illetve
kpzdik azonban biotranszformcis reakci sorn. Ezek a biotranszformcis folyamatok lelnsen a szervezetben kmiai jelknt vi selked,
"szignl" rnolekulk (pl. szmos hormon, neurotranszmitter) metabolizmusban jtszanak szerepet Kzlk is elssorban azon szign l molekulk
metabolizmusban, amelyek intracellulris magi

receptorok ligandjai. Ezrt a biotranszformci biolgiai jelentsge a mregtelent funkci me ll ett


a szignl molekulk szintzise s lebontsa,
inaktivlsa.
Szemben az intermedier anyagcsere igen specifikus enzimeivel, a klnbz biotranszformcis
enzimek, enzimrendszerek szubsztrtspecifitsa
ltalban sokkal szlesebb, egymst tfed. Szles
szubsztrtspecifitsuk rvn alkalmasak arra, hogy
r zt vegyenek klnbz anyagcsere-folyamatokban, bioszintetikus lpsekben (szteroidhormonok, katecholaminok szintzisnek egyes
reakcii stb.), lebontsokban (porfirin-anyagcsere,
szternvzas vegy letek anyagcserje stb.), valamint az idegen eredet anyagok (pl. gygyszerck)
talaktsban is. Tovbbi klnbsg az intermedier anyagcsere enzimeivel trtn sszehasonltsban, hogy a biotranszfonncis enzimek igen
alacsony szubsztrtkoncentrci mellett (l0-151o-6 M) aktvak (szemben az intermedier anyagcsere enzimeire jellemz 105- 10"2 M-lal).
Az angolszsz irodalomban a biotranszformcit
gyakran gygyszer- (drog-) metabolizrnusnak is
nevezik. A nmet nyelvterleten ha znlatos
Vcrstoffwechselung ("anyagcsersts") tallbb
elnevezs. A jelenlegi hipotzisek szerint a
biotranszformci eredeti szerepe a jel mctabolizmus. A gygyszer-molekulk mint je leket " imitl" molekulk lehetnek biotranszformcis enz imek szusztrtjai fenti sajtossgaik miatt.
A biotranszformci folyamatainak legfontosabb helye a mj parenchyma ejtjei. Ilyen reakcik
azonban nemcsak a mjban, hanem szmos ms

-.

298

>>>>>>>>>>>>>>>>))>>>)))>>>>>>>>>>>>>>H)>))>)))))))>>>>>>>>>>> >>>>>>H>>>>>>>>>>>>>))))))))>>>>>>>>>)>))))))))>>>>>>>>>>>)))))))))>)>)))))))))))))))))))))~)))))))>>>>>))))

szervben is lejtszdnak (gy a tdben, brben,


blben, vesben), biolgiai funkcijuk rszben
mg nem ismert.

A biotranszformci folyamata
A biotranszformcis folyamatokat hrom szakaszra osztjk. Megklnbztetnek elkszt l.
Fzist, konjugcis 2. fzist, transzport 3. fzist.
Az els, elkszt fzis reakciinak kb. 90%-t
monooxigenzok katalizljk; ily mdon reaktv
molekulk keletkeznek, amelyek kpesek konjugldni. A msodik fzisban a konjugcik 80%-t
UDP-glukuronil-transzferzok vgzik, a maradk
20% zmmel glutationnal, amjnosavval, szulfttal
trtn kapcsolds. Vannak molekulk, amelyek
elkszt reakcik nlkl is kpesek konjugldni, mert rendelkeznek olyan csoporttal, ami erre

ANYAGCSERE

ket

alkalmass teszi; illetve bizonyos vegyletek


az el kszt fzis utn konjuglds nlkl is kpesek kirlni a szervezetbl. Biotranszformcis
reakcik eredmnyeknt ltalban egy adott vegylet oldkonysgi viszonyai megvltoznak, a
zsroldkony vegyletek vzoldkonny vlnak.
Ez az oldkonysgi vltozs lehetv teszi, hogy a
vegylet tvozzon a szervezetbl. Ez eltt azonban
az ltalban konjuglt vegylet transzporterek segtsgve! - harmadik fzis - kijut a sejtbl. A
transzport utn (i) a mr vzoldkony vegylet a
vrplyn keresztl a vesbe kerl, ott aspecifLirusan filtrldik s specifikus reabszorpcija
nem lvn, a vizelettel a szervezetbl kirl; ()
hepatocitkbl szecernldik az epecanaliculusokba, majd az epvel a blcsatornba kerl s a szklettel tvozik a szervezetbl (2-248. bra).
Az oxigerrci sorn keletkez (aktivld) reaktv, gyakran elektrofil molekulk azonban nem-

2-248. bra. A biotranszfo rmci kt


szakasza

l. fzis
(elkszft)

90% oxigenci

vizoldkony
ki rthet

intermedier

("ea tiv, mstabil


80% glukuronidci
1O% GSH-konjugci
ll. fzis
(konjugci)

konjugtum
vizoldkony, kirthet

redox ciklus
szabad gyk

l l

vizelet

kovalens kts
- fehrjkhez
-DNS-hez

epe
-

toxicits
sejthall
mutcik
malignus transzformci

BIOTRAN ZFOR 'IC I - MREGTEL ENTS

))))))))))))})))))))))) )>))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))) )))))))))))))):.>))))))

csak konjugcit katalizl enzimek szubsztrtjai


lehetnek, hanem spontn, nem enzimatiku s reakcikba is lphetnek. Ezekben a reakcikban igen reaktv, instabil intennedier ek, oxigntarta lm szabad gykk keletkezhetnek. Az ilyen intermedierek kapcsolatba kerlnek makrornolekulkkal, hatsukra n. adduktok alakulhatna k ki fehrjket
alkot aminosavakon, nukleinsav akat alkot hzisokon. Ezek a (2-248. brn pirossal jelzett) nem
enzimatikus reakcik kpezik az gy kialakul
citotoxikus, teratogn, karcinogn, mutagn folyamatok s hatsok molekulris alapjait. Ily mdon
egyes molekulk ppen a biotranszfo rmci sorn
"aktivldn ak", illetve vlhatnak toxikus sznnazkk.

A biotransz formci els, elkszt szakasza, a citokrm P450 enzimek


A biotranszformci elkszt szakasza sorn
az adott vegylet funkcionlis csoportja(i) megvltoznak, j csoport(ok )jhet(nek) ltre. Konjugcira alkalmas csoport: karboxi l, SH, arnino,
hidroxil alakul ki, vagy kerl az elkszt reakci(k) folytn olyan pozciba, hogy a vegylet

))))))))))))))))))))))

299

konjugcis enzimek szubsztrtja lehet. Konjugcira alkalmas csoport hromfle reakci kvetkeztben alakul ki:
O oxidci (zmben ox igenci ),
6 redukci,
O hidrolzis.
A vegyletek dnt tbbsge oxigenld ik az
e]kszt fzisban, ezrt rszletesen az oxigencival foglalkozunk.
A biotranszformci els szakaszban zajl oxidcis folyamatok at tbbkomponens enzimrend szer katalizlja. Az enzimrends zer membrnh oz
kttt; a lgzsi lncra emlkeztet mkdsi s
fe lptsi hasonlsg ok miatt mikroszom lis lgzsi lncnak nevezik. A mjban az endoplazm s
retikulum teljes fehrjetarta lmnak kb. 20%-t alkotjk az ide tartoz fehrjk. lland s vltoz
komponens ei vannak. lland komponens a
NADPH-c itokrm P450-reduk tz, amely flavoprotein, s egy citokrm, az elektrontranszportban
pontosan nem tisztzott funkcival rszt vev
eitekrm b5. Vltoz komponens a eitekrm P450
nevet visel monooxige nz (a tovbbiakban
P450). Nevt onnan kapta, hogy reduklt fonnj-

NADPH +H
NADP..-

oxidlt A

NADPH-c1tokrm
P450-reduktz

oxidlt D
klnbz P450
izoenzimek
oxidlt E

oxidlt A
kpe a
2-249. bra. A NADP-citokr m P450-redukt z s a citokrm P450 enzimek elhelyezked snek sematikus
izoenzimek
mikroszm lis membrn citoszol fel nz felsznn fellnzetbL A, B, C, D, E: klnbz ctokrm P450
szubsztrtjai

300

>H>)) ,>>> > ', ,>>H>'' ' ,u>>>n >>n>>)))n>>>'>>H> >U>>>>>>>n >>>H>>> >n>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> >n> >> >>>> >)))))>> >> >>>>>>>>>> >>

nak CO-dal kpzett komplexe 450 nm-nl mrve


jellemz abszorpcis maximumot mutat. Jelenleg
mintegy 650 P450 izoenzimet ismernek (2-249.
hra). Biotranszform cis folyamatokat katalizl
kevert funkcij oxigenzok esetn az e lektrondonor a NADPH. A NADPH-t oxidlja a
NAOPH-citok rm P450-redukt z, majd els lpsben a P450 hem Fe3 ' - ionjt redukUa
Fe2' -ionra (2-250. bra). A Fe21 -t tartalmaz P450
gy kpes Ort ktni. A ktdtt Or t a msodik
elektron tvitelvel reduklja o2 --v, s ezutn kerl az egyik oxignatom a P450 ltal mr megkttt szubsztrtra, a msikbl pedig vz kpzdik.
A rendszer m.kdshez teht NADPH s 0 2
szksges, gy fokozott biotranszfonn cis igny
(pl. szJnos gygyszer bevitele) esetn a NADPHtennclsnek fokozdnia kell, illetve a mj oxignfogyasztsa is n. Ez a rendszer 0 2-, illetve e lektron forrsknt peroxidokkal is mkdhet; ez
esetben az oxigenciho z 0 2 s NADPH nem
szksges. Lipid-peroxid ci, amely egy patolgiai folyamat, esetn van az n. peroxid shuntnek el-

P-450-Fe
l

ANYAGC ERE

ssorban je lentsge,

mivel ilyenkor a keletkezett


lipid-peroxido k szubsztrtkn t szolglnak. Az
egyetlen elektron tvitele, amire a flavoproteinek
alkalmasak, szabadgyk-k pzshez is vezethet. Az
o2- (szuperoxid) anion kpzdse a rendszerben
szintn kros folyamatok kiindul pontja lehet.
A klnbz P450 izoenzimek szubsztrtspecificitsban szmos tfeds van. Osztlyozsu k
az aminosavszek venciban tallt azonossgok
alapjn tttnik. A P450 izoenzimek s evolcijuk tanulmnyoz sa a molekulris biolgia kedvelt
objektuma.
Az P450 gn minimum 22 exont tartalmcuott mintegy
3,5 millird vvel czelu. A P450 izoen7imek eu ebbl szrmaz 13 gn "s7uper" csald produktumai. A 13 c aldbl 2
bakterili., 2 l eszt, l rovar s 8 cm l ssejtekben a 8-bl 4
fknt a mj parenchymasejtj eibcn
expresszldik. A
biotran:.Lformci reakcik st.empontj bl ez a 4, cl sor
ban a mjban, dc kis mennyisgben a tdben, blben. br
ben a vesben is exprcsszld gncsald a jelents. A7
elmlt kzel 400 milli v a szrazfldi lttel sszefgg tket.si szoksvltoz ok miatt a7 ezen gncsaldokba tartoz
izocn7imek rendkivli differencilds t eredmnye7te.

+- - - - - -

AH

AH

P-450-Fe3~
l
AOH

P-450-Fe 0 2
l
AH

(:~~ ._--P-450-Fe3+..._ _ _ _ _ _~

2-250. bra. Kevert funkcij oxidz-rendsze r mkdse. Rvidtsek: P450 Fe 3 , citokrm P450; FP, NADP-citokrm P450
reduktz; AH, oxidland szubsztrt; XOOH, lipid-peroxid. Pirossal a szabadgyk-kpzds lehetsgl jelljk

BIOTRA.\SZFORl\1

\u

\I REG fELE. "l 1-:~

30 1

A differencilds l egfbb mozgatja az a nvnyvilg, amely a szrazfldn mr korbban elterjedt. A nvnyi tpanyagokkal egytt olyan
rendkvl vltozatos, nvnyekben ppen biotranszformcis enzimek segtsgvel szintetizldott anyagok is hatatlanul bekerlnek az llati,
illetve emberi szervezetbe, amelyekre a szervezetnek nincs szksge, amelyekbl nem kpes hidragnt kivonni, viszont ki kell rtenie. Ezek a
vltozatos szerkezet molekulk gy rszben felfoghatk gy is, mint a nvnyvilg vdekezse az
t pusztt llnyekkel szemben. A eitekrm
P450 enzimek ugyanakkor az llatvilg vdekezst is szalgljk a nvnyi eredet "mrgekkel"
szemben. A eitekrm P450 enzimek leghatkonyabb induktorai kztt szerepeinek a klnbz
nvnyi (fokhagyma, kposzta, petrezselyem,
rpa, zeller, kelbimb stb.) eredet molekulk
(indol-3-karbinol, diallil-szulfid, psoralen stb.).
Hatsukra egyes P450 izoenz imek fokozottan
expresszldnak, msok expresszija ugyanakkor
visszaszorul. Klnbz tpllkozsi szoksokat
kvet llatfajok sszehasonlt vizsglata alapjn
egyrtelm a nvnyi toxinak szerepe a eitekrm
P450 c aldfa kialakulsban: a P450 izoenzimek
szma a bevitt nvnyi toxinak szmval egytt
emelkedik. Krds, mit hoztak ebbl a szempontbl az elmlt vtizedek? A kemizci, a gygyszerek elterjedse, a krnyezetszennyezs tovbbi
kihvs, amelyhez az alkalmazkodst elssorban a
P450 enzimek teszik lehetv.
A P450 gnc aldokat :.lmokkal jellik. az alcsaldokat
bet\el, az egyes iLoenzunckct eLen bell ismt szmmal (pl.
CYP2E l). Az egyes gncsaldok, alcsaldok, illetve
izocnLimck megismcr!>bcn igen nagy szerepk volt egyes

gygys7creknck, illetve ipa ri vagy ms szempontbl Iontos


rnoleku lknak, amelyekkel eLen enzimek kp7dst induklni lehelelL
A CYP 1-gyel jellt gncsaldba eddigi ismeretcink s;erint
lcgal<bb ngy gn larto7ik. Produktumaik szubsttrtjai kztt S7mos mutagn hats policiklu. os aroms sznhidrognt, alap\et fontossg gygy zereket tallunk (bcnzpirn, tcofillin, phenacetin stb). Az ide tartoz izoenzimek
tbbfle mdon induklhatk, gy "klasszikus" induktorokkal (3-metil-kolantrn), vegyi pari technolgik kmyezetSLennycz mcllktermkeknt ismert dioxinszrmazkokkal
(2,3, 7 ,8-tetraklr-dibenLo-p-diox in, TCDD), c igaretta fsttel. Koincidencia van CYP l A l i7oenzim induklhatsga s
a bronchuscarcinoma jelentkezse k7tl. AL ide tartoz
izoenzimek jelents rsze cxtrahepatikus. lettani fu nkcijuk nagyrszt nem ismert. Tmluklhatsguk rendkvl nagymrv. nha szzszoros i~ lehet.
A CY P2 gncsald tbb alcsaldbl ll (CYP2A-11). A7
ide sorolhat iloenzimek zubs;trtjat rendkvl klnbz
molekulk: !>Lmos sztero id hormon. illetve sztcroid gygyszer [tesnoszteron-7-alfa s -15-alfa-hidroxilci (CY P2A);
progeszteron, D;-vitamin]. ms gygyszerek [ ?mos antiepileptikum (CYP28); vmyomscskkent, gy a debrisoquinc (CYP2D); fjdalomc illaptk (paracetamol.
nyugtatk, diazepamszrmazkok tb. (CYP2E)]; policiklusos sznhidrognek [benzanlracn (CYP2B)] s a karcinogn
ha ts nitrozamin-szrmazkok (CYP2E). A CY P2E-hez
tartoz izoenLimek felelsek aL aceton s etanol
oxigencijrt. Itt il> kimutathal koincidencia az egyes
iLoen7imek (CYP2D) induklhat ga s egyes rossLindulat daganatok (mj s gastrointestinalis traktus carcinomi.
bronchuscarcinoma) elfordu l akztt. A gncsald klnbz a lcsaldjaihoz soro lt ILOenzimek induktorai k;tt szerepel a szintn " klasszikus" fenobarbitl, amely fnymikroszkppal is lthat prot ifercit okoz a sima felszn
endopla7ms retikulumban (2-251. hra), de induktor hats
a? etanol s az aceton is. hezsben s diabetes mellitusban a
CYP2E i?oenzimek ugyane ak indukldnak.
A CY P3 gncsaldhoL legalbb 3 gn tartozik az emberi
szcrve7etben. Tbb antibiotikum, szteroid (pl. orlis fogamzsgtlk), ms gygys7erek (pl. az immunszupprcssz"
c iklosporin, a nifedipin. a; c til -morfi n) oxigcncijt1 fele-

OH

NADPH

2-251 . bra. A CYP28 s CYP2C induktor, illetve CYP28 szubsztrt fenobarbitl-hidroxilcija

302

ls i7oen7im sorolhat ide. A te zto zteron-6-bta hidrox ilcijt CYP3 izoenzim katalizlja. Ezeket az izoen7imekct
e l ssorban s7teroidok indukljk. Igen fonto induktor a
PC (pregncnolon- 16-alfa-karbonitril).
A CYP4 gncsaldhoz tartoz izoenzimek klofibrual , egy
antihyperlipaemis gygyszen el induklhatk. Szubsztrtjaik e l ssorban endogn anyagok, klnbz zsrsavak, gy
a? arachidonsav, illetve az eikozanoidok.

A szubsztrtok sokflesge miatt az oxidci tpusa szcrint is igen sokflk a P450 tpus enzimek
ltal katalizlt reakcik, amelyek kztt van - tbbek kztt - aroms hidroxilci (i lyen a 2-25 l.
brn lthat reakci), N-dezalkills vagy oxidatv dezaminls.

A biotranszformci msodik,
konjugcis szakasza
A biotranszfonnci msodik szakaszban a vegy letek aszerint, hogy milyen konjugldsra alkalmas csoportot tartalmaznak, k:lnbz
endogn kofaktorokkal konjugldnak. A konjugci leggyakrabban g lukuronsavval, aminosavval, metil-, szulft- vagy acetilcsoporttal, illetve
glutationnal trtnik. A konjugcik viszonylag
aspecifikus folyamatok: egyazon vegylet ugyanazon csoportja k:lnbz csoportokkal konjugldhat. A szaliciltok (Kalmopyrin, Aspirin stb.)
alapvegy letnek, a szalici lsavnak a karboxiicsoportja pl. konjugldhat akr glicinnel, akr g lukuronsavval , de a glukuronsavas konjugci a
szalicitsav OH-csoportjval is kialakulhat (2-252.
bra). A konjugci a mjsejten bell aszerint is
vltozhat, hogy a citoplazmban vagy a mitokondri umban trtnik: a benzoesav a citoplazmban glukuronsavval konjugldva benzoil-glukuronidot kpez, a mitokondriumban g licinnel konjugldva hippursavv alakul. A leggyakoribb
konjugcis folyamatok kzl a glukuronidcival, a szulfatlssal, a metilezs el s a
glutationnal trtn konjugcival foglalkozunk.

Glukuronidci. A konjugcik kzl a legjelentsebb reakci a glukuronidkpzds . G lukuronsavas konjugcira a szubsztrton tallhat
szabad karboxil-, SH-, NH2-, OH-csoport egyarnt
alkalmas. A glukuronsavat az UDP-glukzbl
kpzd UDP-glukuronsav szolgltatja. Egy mo-

Ai'<YAGCSERE

lekula glukuronid kpzdse teht egy molekula


glukz-"vesztesget" jelent a mj szmra. A klnbz szerkezet szubsztrtok glukuronidcijt
klnbz UDP-glukuronil-transzferz (UDPGT)
izoenzimek katalizljk. Az UDPGT-k elssorban
a mjban, kisebb mrtkben a (kls krnyezettel
kapcsolatba kerl) tdben, brben , vkonyblben, szaglhmban expresszldnak. A k:lnbz
izomerek szubsztrtspecificitsa eltr, de itt is
szmos tfeds van. Az UDPGT-k az endoplazms
retikulumban tallhat membrnhoz kttt enzimek.
Eddig 17 humn UDPGT-1 azonostouak, amelyek kt
gncsaldba sorolhatk. Az l. gncsaldhoz tartoznak tbbek
kzt1 a fenolok s a bilirubin glukuronidcijrt fe lels
izoenzimek. a II. gncsald produkrumai els orban a szteroidok, epesavak glukuronsavas konjugcijt katalizljk. Az
azono gncsaldhoz tarto7 izoenzimek C-terminli
domnjt kdol cxonok azonosak. Ez felels a membrnhoz
t. rtn ktdsrt, valamim az UDP-glukuron av ktsrt
A szubsztrtktsrt fele l s N-terminlis rgit kdol
nukleotidszekvencikban izoenzimenknt jdents klnbsgek vannak. A jelenlegi kutatsok szerm a7 UDPGT-k aktv
centruma az endoplazms retikulum luminlis kompartmcntjben van, gy a glukuron idoJ.. tlll.:detkcmek.
El ssorban

(egyes izoenzimek, pl. a bilirubinUDPGT kizrlag) a mjban expresszldnak.


Egyes izoenzimeknek azonban lettani szerepe
van ms sejttpusokban, illetve mregtelentstl
fggetlen folyamatokban is. A szagls mechanizmusban pldul az odorns anyagok UDPGTszubsztrtok a szaglhmban.
A tennszetes, endogn szubsztrtok kzl a legfontosabb a bilirubin glukuronsavas konjugcija.
Ez a szervezet hem katabolizmusban meghatroz jelentsg lps, enlkl a bilirubin nem tud a
szervezetbl kirlni. A bi lirubinfelhalmozdsnak lthat jelei is vannak, mint pl. icterus (srgasg). A szabad s konjuglt szrumbilirubin megbatrozsa a mj egyik alapvet funkcijrl ad
szmos esetben a klinikus szmra nlklzhetetlen informcit. Az UDPGT-k induktorai tbb
esetben a P450 induktorokkal megegyeznek
(3-metil-kolantrn, fenobarbitl), de induktoraik
szma s az indukci mrtke lnyegesen kisebb.

Szulfatls. Klnbz alkoholok, tiolok, fenolok, aminok (pl. thyroidok, szteroidok) a szulfatlst katal izl k:lnbz szulfotranszferzok

BIOTRA

ZFOR:\ICI - 1 RECTELE~TS

>))H)>))))))))))))))) ))>)))))U)))>))))))))))))))))))))))))))))))))) U U))>>>>>>H))))')H)>);)))>H>)))))H) ) )) )>

J0 J

cooOH

szaliciisav

Gly

ll

/CHz'-

coo

OH

coo

2-252. bra. A szalicHsav konjugcija. A sza/ici/sav, amely szmos gygyszer alapvegylete, klnbz csoportjain
g/ukuronsavval s glicinnel egyarnt konjugldhat (a knnyebb ttekinthetsg cljbl a g/ukuronsavban a H-eket nem tntettk fel)

szubsztrtjai. Eddig tz humn szulfotranszferz


ismert. A reakciban szulftdonor a PAPS (3-foszfo-adenozin -5-foszfoszulft), mely a szubsztrtokkal szulftsztereket (2-253. bra) s amino- szul-

ftokat (-NH-son kpez. A PAPS szulftbl s


A TP-b l kpzdik. A szu l ft e l sso rban kntartalm aminosavak (Cys, Met) oxidcijbl szrma-

zik.

NYAGC ERE

o
ll
o-s -oll
o

2-253. bra. Az antihaszkoagulnsk nt


nlt 3-hidroxi-ku marin
szulfatlsa

o
3-hidrox-ku marin-szulf t

3-hidroxi-ku marin

o
o
ll
ll
cH -o- P-o-s -o2

OH

o-

o-

Glutationn al trtn konjugci . A szervezetbe kerl elektrofil vegyletek (halogn-,


nitrobenzol-szrmazkok, aroms vegyletek) egy
csoportja a mjban glutationnal konjugldik. (A
glutation glutamtbl, ciszteinbl s glicinbl
szintetizldik kt lpsben 2 ATP segtsgve!;
lsd 2- 175. bra.) A glutationnal trtn konjugci a konjugci k sajtos formja. A kt szakaszban zajl folyamat els lpse a glutationnal val
kapcsolds. Ezt a konjugcit a glutation-Stranszferz katalizlja (2-254. bra). A konjugci
a cisztein SH-csoportjn keresztl valsul meg.
Ezt kveten elbb a glicin majd, a gamrnaglutamil-transzpeptidz hatsra, a glutaminsav is
lehasad a konjuglt tripeptidrl , s a konjugci
msodik lpseknt a megmarad t konjuglt cisztcin aminecsop ortja acetilldik. Az acetilcsoportot
acetil-CoA szolgltatja. A glutationnal trtn
konjugci teht egy aminosav s egy acetilcsoport beptst jelenti molekulnknt.
Metilezs. A metilezs a konjugcik viszonylag
ritkbb formja, amelyben a szabad SH-, NHr s
OH-csopor tok vehetnek rszt. A metildonor a
SAM (S-adenozil-metionin). (Ez a reakci a katecholaminok szintzisben s inaktivlsban ts
meghatroz reakci; lsd J9- 20. oldal.)

ll

PAPS

A biotransz formci harmadik ,


transzpo rt szakasza
A harmadik szakaszban a konjugldott molekula transzporterek kzvettsvel szecemldik a
sejtbl. A msodik fzis jelentsge ebben az rtelemben az is, hogy konjugci rvn vlik az immr vzoldkon y vegylet transzporter ligandumm. A harmadik fzis klinikai jelentsge miatt is igen intenzven kutatott terlet.
Tbbfle fehrjt azonostottak, mint anion- s
kationtranszportereket. Legtbb ismeret az ATPkt, n: ABC (ATP hinding casette) transzporterekrl halmozdo tt fel. E fehrjk mutcii,
illetve fokozott expresszi ja tbb betegsg, illetve
llapot (pl. cysticus fibrosis, multidrog rezisztencia) okozi.
A multidrog-rez isztencia jelensge a rosszindulat daganatos betegsgek kemoterpij ban fonto . Tbb daganat ellenll a daganatellenes gygyszerterpinak. A gygyszcrmolckulkat a daganatsejt transzporterek segtsgvel kipumplja, gy azok nem kpesek cjtkrost hatsaikat kifejteni.

Transzport ATPzok kz tartoznak; a folyamat


sorn a transzporter foszforilldik (P-tpus fehrjk). Az ide tartoz integrns, membrn kttt

BIOT RAN Z FORMCI - M REGT EL ENTS

)).))))))))))))))))))))))))) n)))))))))))U)))))))))))))) ))))))))U)))))))))H) ))))))))))))))H)>>H)))))))

ll

ll

NH - C - CH3

HN -C - CH3

N - C - CH3
OROOici

yGiu

lyGiu-Cys-Giy ,

CYP2t1

l
S - Cys

OH

OH

305

ll

)))))))

paracetamol
(acetaminofen)

Gly

Gly
G lu

o
ll

CH3 - C- S - CoA

o
ll

HN - C - CH3

NH+
3

l
l
coo-

S - CH -CH
2

o
ll

CH3

HN -C - CH3

c= o
l

NH

l
l

S-CH - CH
2

coomerkaptursav

2-254. bra. A hcskkent fjdalomcsillap t paracetamol konjugcija glutationnal

multidrog-rezisztencia pumpa fehrjk (MDR,


MRP) kzl tbbet lertak, amelyek szerepet j tszanak glukuron avval, glutationnal konjuglt
vagy konj uglatlan gygyszerek s endogn molekulk (pl. bilirubin-gluk uronidok, epesavak, szteroidok) transzportjba n, szekrcijban. Mjspecifikus form ik a hcpatocitk epecanaliculu s s laterlis plazma me mbrnjban tallhatk. Tovbbi
rszleteket lsd mg a 4. fejezetben.

A biotranszformci
szablyozsa
A mj metabolizmusrl ismert, hogy a krnyezeti vltozsokat kvetve vltozik, s az is, hogy
kapacitsa adott krlmnyek kztt sokszoro ra
fo kozhat. Klnsen rvnyes ez a biotranszformcis folyamatokra. A bi otranszformci szablyozsa klnbz szinteken trtnik. A sza-

306

))))))))))))))))))))))))))))>))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))})))))))))))))))))))

blyozsok jelents rszt a mjban tanulmnyoztk, ismertk meg.


A szablyozsban transzkripcis s poszttranszkripcis, valamint transzlcis s poszttranszlcis
mechanizmusok is szerepet jtszanak. A regulci
rgta ismert formja a transzkripcis szint szablyozs, az enzimindukci. A k:lnbz P450
enzimek aktivitsa induktorok hatsra 70-szeresre, az UDPGT-k aktivitsa 3- 5-szrsre fokozhat. Az enzimindukci azonban nemcsak xenogn
induktorok hatsra kvetkezik be. Szlets utn
pldul szmos biotranszformcis enzim indukldik hormonhatsra. A biotranszformci kln
bz tpus s funkcij enzimeinek egyttes
indukcii a koordinlt enzimindukci eklatns pldi. Ennek rnegfelelen egyes gygyszerek tbbfle enzimet induklnak, amelyeket klnbz gncsaldokhoz tartoz, klnbz kromoszmkon
tallhat gnek kdolnak.

Biotrans7formci enz imek koordinlt indukc ijba n


tbb trans?kripc is fa ktor, illetve szignl transzdukc is t
s7crcp6t bi7ony tottk. A CYP l gncsaldhoz tartoz
iLocn7imc k indukc ij ban az Al IR-t (aroma tic hydrocarbon
receptor) e l szr. mint (slyo an toxikus krnyezetszennyez) aroms sznhidrognc k hatst kzvett receptort, majd
ksbb tra nszkripc i faktort rtk le. Az A HR fiziolgiai
funkc ij a. valamint te nn zetes induktora ma is ismeretlen,
Lcgjabb kuta tsok szcrint szerepe az e mbriogenezisbe n
a la pvet, endogn ligandja ei koLanoid metabolit le het.
AL A HR a bilL! l (basic he lix-loop-he lix) transzklipcis
faktorok kz tartozik. Miutn kis mo le kulasly induktort
megkti, egy ms ik biiLH fe h rj vel, az ARNT-vel
(aromatic hydrocarbon recepto r nuc lear translocator) dimert
kpc7vc k t dik s pecifi kus D S-szaka zokhoz (XRE
.xcnobitic respon. \ e e lcmc nt). X RE sL:ekvcnc ik tbb gn 5'
vgi cnhancerben is e l fordulnak, ezlta l segtik el ezen
gnek indukcij t a7 AIIR-ARNT hete rodimer bektdsc
ut n. A/ A RNT ms transzkripci faktorokkal is dimert kpczhc t, gy tbb jelplya komponen e. Az A HR ,.gene
battcry"-he7 m inimum ht gn ta rtozik, kztk a C YPI A l.
egy UGT s egy gluta tion-tra nszfcrL: i . Legismertebb induktonr a mr e mltett dioxin, ame ly tbb szakma i kzicm ny s po litika i publicisztika trgya egyben. Ez t
tar1a lmaaa p ldul a vie tnami hborban nvny irtknt
ha. zn lt hrhedt ,.agent o ra nge": ez a j e le nl eg ismert leghat konyabb rkke lt a nyag. A d ioxin biolgia i fl le tideje emberben 6- 50 v, 90%-a zsrszvetben ta l lhat, llati
L:s rokka l is ke rlhet S7ervezctnkbe.
A C YP2 gncsald indukc ij ban rszt vev trans7kripc is
fak tor(ok)rl kevesebb aL ismeretanyag. Az az(oka)t kt
D -szekvencia a mg biok mikusokba n is meg lev ta l lkonysg, \ alamint a "vezr" induktor fe nobarbitl j-voltb l
a ,,barbie box"' nevet -v iseli. Ez a szekvencia neme ak CYP2

))))))))))))))))))>)))

ANYAGCSERE

gnek. hanem tbbek kzlt egyes UDPGT, va la mint MDR


gnek promoterne k kzelben is megtallhat.
A CYP3 gncsald indukcijban szerepl transzkripc is
fa ktor(ok) a szteroidrcccptorok k7 tartoznak, mg a CYP4
gncsaldot indukl gygyszerck a PPA R (pcroxisome
proliferation acti valing receptor) nevet vi se l transzkripc is
ra ktor ligandjai.
Az indoktorok zme, az intrace llulris receptoroknak megfelelen z ro ldkony molekula. jabban tbb e ikoL:anoidot
azono tottak, mint pl. a trans/kripc is faktor (pl. A HR)
ligandot.

Mind az elkszt szakasz, mind a konjugcis


szakasz ltalban k:lnbz kofaktorokat ignyel
(NADPH, UDP-glukuronsav , PAPS stb). Ezen
kofaktorok szintzise jelents mrtkben terheli a
mj parenchymasejtjeinek intermedier anyagcserjt Szmos llapotban, pldul hezs esetn a
kofaktorellts meghatrozza a biotranszformci
sebessgt. A NADPH-ellts elsdleges meghatrozja lehet az els szakaszban az elkszt reakcik dnt tbbsgt kitev kevert funkcij
oxigenz rendszer mkdsnek. A msodik szakaszban a reakcik nagy tbbsge glukuronidci,
amelynek sebessgt szintn determinlja az
UDP-glukuronsav-ellts. A kofaktorellts fontossgt bizonytja az a krlmny, hogy szmos
induktor a kofaktorelltst is induklja. Pldul a
citokrm P450-indukci rendszerint a NADPH-t
termel pentzfoszft t dehidrogenzainak , valamint a malt enzimnek s az izocitrt-dehidrogenznak az indukcijt is maga utn vonja,
illetve gyakran egyes UDPGT-k is ezzel egytt indukldnak. A citokrm P450 enzimek indukcija
fokozott hemszintzist is ignyel. A szervezet
hemszintzisnek krlbell J 5%-a a mjban trtnik, s ennek krlbell 65%-a a citokrm P 450
s mintegy 8% a citokrm b5 porfirinvz-ignyt
fedezi. A hemszintzis s a fehrjeszintzis a mjban sszehangoltan szablyozott. Szmos induktor
hatsra a delta-arninolevulinsav-szintz, mint a
poririnszintzis elktelez lpsnek enzime
(lsd 2.4. fejezet) is indukldik. Ez az indukci az
sszhang megbomJst is eredmnyezheti, hemtlprodukcihoz vezethet. A slyos kmyezetszcnnyezsi problmkat jelent dioxin, klnbz vegyipari technolgik igen mrgez bulladka pldul gy is okoz megbetegedst, akut intermittl porpbyrit.
A mj oxignfogyasztsa is jelentsen vltozhat;
gygyszerterhels hatsra akr 30%-kal is nhet.

BIOTRA~SZFOR JCI - MREGTELENTS

)))))))))))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

A biotranszformci biolgiai
jelentsge. Mregtelents.
Klinikai vonatkozsok
A biotranszformcis enzimek "termszetes",
endogn szubsztrtjai a szervezetben klnbz
funkcij molekulk, amelyek kztt vannak pl.
hormonok (szteroidok, eikozanoidok), vitaminok
(D-vitamin) vagy katabolikus utak termkei (aceton, bilirubin). A biotranszformcis enzimek ltal
katalizlt reakcik szerepet jtszhatnak egyes molekulk szintzisben (pl. szteroidhonnonok szintzise a mellkvesben, epesavak szintzise s
konjugcija, D-vitamin 25-hidroxilcija mjban, LTD4 szintzise immunkompetens sejtekben
stb.). A biotranszformcis mregtelent funkci
a gygyszerfogyaszts s a kemizci korban
adaptcis mechanizmusnak tekinthet. A
biotranszformcis reakcik sokflesge, az induklhatsg lehetsge "survival value", a tlls
lehetsge a szervezet szmra.
sszessgben, biotranszformcis reakcik kvetkeztben szmos biolgiailag aktv molek:ula
inaktivldik, majd kirlsre alkalmas llapotba
kerl. A biotranszformci jabb megkzeltsek
szerint az a folyamat, amely szablyazza a szervezetben kpzd klnbz biolgiai hats, ms
sejtek mkdst befolysol molekulk anyagcserjt. gy a biotranszformcis enzimek biolgiaijelentsge nemcsak a mregtelent funkci.
Ezen tlmenen rszt vesznek mind az endogn
s idegen eredet szablyoz, illetve receptorral
rendelkez molekulk egy jelents rsznek (pl.
szisztms s Loklis hormonok, szagrzkelst ki-

2255. bra. Nitrozaminszrmazkok aktivldsa a CYP2E hatsra

3o7

vlt molekulk) bioszintzisben, illetve


katabolizmusban (pl. szteroidhormonok kpzd
sben s lebontsban). A lebont folyamatokba
trtn bekapcsolds "endogn mregtelentsknt" is felfoghat. Az oxigencit kvet nem
enzimatikus fo lyamatok kvetkeztben bekvetkez vltozsok azonban ppen a mregtelentssel ellenttes toxikus hatsokhoz vezethetnek. Ily
mdon ugyanazok a "mregtelent" enzimek
adott esetben ms szubsztrtokat talaktva inaktv
anyagokat toxikuss tesznek.
Az ily mdon "aktiv ld" anyagok je l l emz pldi a
nitrzaminszrmazkok. A nitrzaminszrmazkokat a
CYP2E gncsald izoenzi mei oxigenlj k. Az oxigcnci
h atsra ke letkez igen reaktv intc m1cd icr knnyen reakciba l p nukleinsavak bzisaival, feh1jk a minosava ival
(2-255. bra).

A nitrzaminszrmazko k rkkelt, karcinogn a nyagok, amelyek klnbz tpa nyagokb l, lelmiszer-tartst szerekbl kpzdhetnek az emberi szervczetbcn
(pl. a gy omorban). Karcinogn hatsuk moleku lris mechanizmusban a toxikus anyag a CYP2E ltal katalizll
reakci sorn kpzd intcnnedicr. A CYP2E izoenzimeket az etanol, az aceton, az enz imfehrje s7intjn
induklja. Ezrt alkoholizmusban, illetve a hyperacetonae mis llapotokban, ha egyidejleg nitrzaminszrmazkok is kerlnek a szcrvezetbe ez a folyamat is
fel gyorsul.

A biotranszformcis fo lyamatok gyakorlati jenehz t lbecslni. Korunkban a krhzban fekv betegek tlag 5- l O fajta gygyszert

lentsgt

R1 -N - R~

ll

o
aikil-nitrzamin

CYP2E

spontn
alkil-diazohidroxid
reaktv addukt kpz
molekula

308

))))))H))))\))))))))))U)))))))))))))>>)))}>)U))>)U) ))H)))))))))))))))))l)))))))))))))))))))))Hl)))))))))))) )))))))U))))))))))))))))))>)))))))U)))))))))))))))))))) ))

szednek. A gygyszerek szmval az ellenttes


gygyszerhatsok elfordulsa ugrsszeren megn . Ennek az az oka, hogy a biotranszformciban
rszt vev egymst tfed szles szubsztrtspecifits enzimek miatt klnbz szubsztrtok
egyttes adsakor kompetci alakul ki. Ez befolysolja a gygyszerek inaktivlst, ezzel a tnyleges dzist, toxicitst, gy kzvetve a hatst.
Taln ennl is fontosabb kr lmny az, hogy a klnbz szubsztrtok egyben klnbz incluktorok is. Indukcis hatsuk viszont befo lysol(hat)ja
a betegen alkalmazott, tbbi gygyszer metabolizmust. gy pldul egyes induktor hats gygy
szerek elhagysa, az indukcit megszntetve
lassthatja a msik gygyszer lebontst: ennek kvetkeztben azonos dzisban, de ms kombinciban adott gygyszerek esetn tladagolsi tnetek
lphetnek fel (pldul antikoagulns hats
kumarinsznnazkok adagolsa ignyel klns
figyelmet ebb l az aspektusbl is). Tekintve, hogy
ugyanannak az enzimnek termszetes, endogn s
xenogn szubsztrtjai egyarnt vannak, a
kompetci igen bonyolult pldi addhatnak
(2-256. bra).

Hasonlan egyes ms enzimekhez (pl. glukokinz), jszlttek mjban a biotranszformcis enzimek aktivitsa alacsony, hiszen
a "fiziolgis" indukci, a szlst kvet hormonlis vltozsok egyik kvetkezmnye mg
nem trtnt meg. Ez okozza az jszlttek (elssorban a koraszlttek) hyperbilirubinaemijt, ami igen veszlyes llapotot idzhet
el . Az jszlttkori srgasg kialakuJsban
szerepet jtszik a fokozott hemolzis is. A
biotranszformcis enz imek alacsony aktivitsa meghatroz krlmny nemcsak az jszltt (kJns tekintettel a koraszlttek), hanem a szl n gygykezelsben is. Szmos
hallos szvdmny forrsa volt mr ezen
szempont figyelmen lvl hagysa (pl. morfium, chloramphenjcol a szl n szervezetbl
a magzatba, illetve az jszltt szervezetbe
kerlve ott nem tud lebomlani s ez vgzetes
szvdmnyeket okozott).

ANYAGCSERE

Az indukci terpis lehetsget is ad az orvos kezbe. A Gilbert-kr "fzis 2 biotranszformcis betegsg" (amerikai statisztikk
szerint ez a lakossg kb. 6%-t rinti), amelyben a konjuglatlan bilirubin koncentrcija
megemelkedik a szrumban. Gi lbert-kros betegeket fenobarbitllal kezelnek, mert a fenobarbital induklja a bilirubin-UDPGT-t, gy
fokozza a bilirubinkonjugci sebessgt, teht
mrskli a konjuglatlan bilirubin koncentrcijnak megemelkedst a szrumban. A konjuglatlan hyperbilirubinaemit okoz jindulat
Gilbert-kr s slyos neurolgiai krosodsokat okoz Crigler- Najjar-szindrma mellett
a mr konjuglt bilirubin transzportjnak zavarai is bekvetkezhetnek. A Dubin-Johnson-,
illetve a Rotor-szindrma konjuglt hyperbilirubinaemival jr.
A hyperbilirubinacmik egy rsznek htterben a
bilirubin UDPGT expresszijnak zavara ll. Pontosan
i merik emberben pldul, hogy a viszonylagjindulat
Gi lbert-krban vagy a okkal slyo abb C rigler- Najjarbeteg gben az l. gncsaldhoz tartoz izocn7imet kdol gn melyik exonjban van pldul C-T szubsztituci
va~:,ry korai stop kodon.
A Dubin-John on-szindrms betegek mjban az
cxkrcis zavar pigmcntlcrakdst, mjmcgnagyobbodst (hepatomcgalia) s vltoz inten7its srgasgot
okoz. A beteg get az MRP transzporterek csaldjba
tartoz egyik fehrje gnjnek kro odott expresszija
okozza. gy ez "fzis 3 betegsgnek" tekinthet.

A biotranszformcis enzimek aktivitsa populcinknt, nemenknt s szemlyenknt is


rendkvl klnbz s jelentsen vltozhat az
letkorral. Ez mind populcik gygykezelsekor, mind egyni rzkenysgek megllaptsnl fontos krlmny, amelynek szmos
munka- s kzegszsggyi stb. vonatkozsa
van. A genetikai polimorfizmus tbb fzis l. s
fzis 2. biotranszformcis enz im esetben jl
ismert s pontosan meghatrozott [PM, poor
(lass) metabolizer; EM, extensive (gyors)
metabolizer fenotpusok). A Gilbert-kr pldul geletikai polimorfizmus kvetkezmnynek
is tekinthet. A genetikai polimorfizmussal
szorosan sszefiigg induklhatsg, a kmiai
karcinogenezisbenjtszott szerep tbb gyakorlati krdst is felvet, gy pldul egyes szr-

BIOTRA~ ZFORMCI -

IREGTELENTS

)))))U)Hn>))))))))))))))))))))))))))U))))))))))))))))) >)n))})))))))H>)))))))))))U)t))))>))))t))))U))))))))

exogn
drog
(aktiv)

endogn
szignl molekula
(aktiv vagy aktivls eltt)

farmakolgiai - esetleg
szignl hats receptora

fzis l
enzimek

oxigenlt drog
(lehet inaktv vagy aktivlt)

1\
\l

addukt kpzs

309

szignl hats
receptora

oxigenlt szignl molekula


(aktivlt vagy inaktv)

redox ciklus
l
fzis ll
l _:nzimek

kmiai karcinogenezis
(citotoxicits)

konjuglt szignl
molekula
(ltalban inaktv)

konjuglt drog
(ltalban inaktv)
fzis lll
transzporterek

kirthet konjuglt
termk
(inaktv)

kirthet konjuglt drog


(inaktv)

2-256. bra. A biotranszformci folyamatainak s hatsainak sszefoglalsa

Az "oxigntoxicits"
vizsglatok szksgessgt. Ugyancsak elre
vetti az n. individulis, szemlyre szabott
gygyszerterpia lehetsgt.

Az intermedier anyagcsere alapfolyamata az oxignmolekula redukcija. Ez a redukci a citokrm


oxjdz ltal katalizlt reakciban ngy elektron

3 to

) )H))))')))))))))))) ))))))))H)))))))))) )))))U))))))))))))) )))))))))))))))))))

)))}))))))))))))))) ))))))))))))))))))) ))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))

2-257. bra. Az oxign redukcija

felvtelv el megy vgbe (lsd 2. 1. fejezet), eredmnyek nt H 20 kpzdik. Tbb vtizede megismertek azonban o lyan llapotokat s fo lyamatok at,
amikor tkletlenl reduklt oxignsz rmazkok
j nnek ltre (2-257. bra). A tkletlenl reduklt
ox ignszrmazkok egy rsze egy vagy tbb prositatlan spin elektront tartalmaz atom- vagy
molekula orbit lon, azaz szabad gyk. Ezek igen
reaktv szrmazkok; a szakiroda lom ROS (reaktv oxign species) vagy ROI (reaktiv oxign intermedier) nvvel illeti ket. A legfontos abb
bio lgia ilag j e lents ROS molekul k: o;- (szuperox id-anion; enzimreakc ik s nem enzimatik us
spontn fo lyamatok sorn keletkezik), OH. [hidroxilgyk; termszetes (pl. kozmikus) s mestersges (pl. gamma-s ugarak) sugrzs hatsra v z
hastsv al kpzdi k] , No (lettani s patolgiai
j e l entsg meditor, amely enzimrea kciban
kpzdik , lsd 5. 1. fejezet); illetve a fenti de finc i
szerint nem szabad gyk H20 2 (egyarnt kpzdik
spontn s enzimatik us ton). Ke letkezs k s biolgia i szerepk megtls e ma sem egysges. E nnek szmos oka van. Tbbek kztt a kvetkezk:
(i) az oxign hinya s tbblete (a hypoxia s
hyperoxia) egyarnt veszlyek et hordoz. Egyes kziknyvek a grg mitolgit, a kt "klasszik us",
elkerlend veszlyhe lyzetet (Scy lla s Charybdis) hvj k segtsgl e jelensg szemlltetshez.
A ROS keletkez se sszefgg fiziolgi s, de gyakran pato lgis llapotok kialakul sval. (ii) ROS
keletkezhet nem enzimatik us ton. Ezrt kia lakulsban a "kmiai baleset" elmlet, mint legfontosabb etiolgia i tnyez
korbban szinte
egyedura lkod volt, s korbban meghatr ozta a
szabad gykkr l kia laktott egyoldal biolgiai
szemlletet (iii) Br azt rgta ismerik, hogy ROS
enz imatikus ton is keletkezh et, de ennekj el ent
sgt inkbb egyes rszfo lyamatokra (pl.
fagocitz is) korltoztk. A kzelml t kutatsai

)))))))))))))))))))

AJ\ y ACC ERE

azonban gykeres en vltoztatj k m eg e szemlletet Tbb j eltviteli folyamatban bizonytjk ROS


meghatroz rszvtel t, szablyoz ottsgt (pl.
N O).
A ROS-t antioxid ns enz imek, anyagok fo lyamatosan inaktivlj k, e limin ljk. Ha az
antioxidns mechaniz musok nem tudjk ezt a
funkeit betlteni slyos krosod sokat okoz llapot, " oxidatv stressz" alakulhat ki. Ebben az llapotban spontn nem enzimatik us folyamato k
sorozata trtnik. E nnek eredmny ekppen a legklnbzbb tpus molekulk, gy nukleinsa vak,
lipidek, fehrjk, sznhidrtok alakulnak t, vltoznak meg; ezrt az oxidatv stresszben bekvetkez krosod sok a l egkl nbzbb folyamato kat
indthatjk e l, pl. m utagenezis, karc inogenezis,
membrn krosod s, lipid-pero xidci, fehrjeox idci s fragment ci.

ROS

kpzdse

nem enzimat ikus ton

A nem enz imatikus ton keletkez rszleges en


reduklt oxignsz rmazko k keletkez se a patolgia trgykr be is tartozik. A folyamatban a
Fe-atom fontos szerepet jtszik. Klnbz
Fe2+ -komplex ek, gy nukleotid Fe2+ -komplex ek
(pl. ADP-Fe 2+) 0 2-nel reaglva hoznak ltre rszlegesen reduklt oxign szrmaz kokat A hemoglobin
Orfelvtelekor
a
mikroszomlis
e lektron-tr anszportl n cban, i Iletve a lgzsi lncban " mell ktermk knt" o; keletkezhet
O~ keletkezhet kinoidlis szerkezet et tartalmaz v~gyletek enzimatik us metabolizmusa sorn a
keletkez szemikinonok nem enzimatik us autooxidcij a folyamn. Tbb szemik inon lehet szabadgyk-kp z ily mdon (2-258. bra).

a.
b.
c.

o;

Fe2+ + 0 2 ~ Fe3+ +
Fe2+ + H 20 2 ~ FeJt + OH- + OH.
(Fenton-reakc i)
o; + H20 2 ~ 0 2 + OH-+ OH
(Ha ber- Weiss-rea kci)

A belgzett leveg Ode 1- 3%-ban o; -n alakul. A " normlis" o; -terme ls vente kb. 2 kg.
Krnikus gyullads okban ez amennyisgjval nagyobb.

BIOTRANSZFOR JCI - M REGTEL ENT

)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))))Jo))))))))))))))))))).

cit P450(Fe
2

P450(Fe ') 0
\

\
\

311

XAH
A OH
+

H2 r

',,e

o
kinon

2258. bra. A szemikinonok enzimatikus ton

szemikinon

trtn

keletkezse s autooxidcija

ROS kpzdse enzimatikus ton

0 -aminosav-oxidz) ltal katalizlt reakcikban


s H 20 2 tennel di k. Ms enzimatikus reakcikban is tmenetileg ke letkezhet a reakc i sorn
o; ' p ldul a mikro zomlis lgzsi tncban,
azonban norm lis krlmnyek kz rt ez ne m zabadul fel. Prooxidns enzimnek tekintik az
NO-szintzt is (lsd 5. 1. fejezet).
A ke letkezett szabad gykk ms szabad gykkkel nem gykkkel reag lhatnak, gy tovbbi szabad gykk kpzdhetnek reakcisorozatok indulhatnak. Ezek kztt a lipidperoxidci s a DNS-krosodsok patolgia i j elentsge em elend ki. Lipidperox idci a rn a
reaktv szabad gyk H-t von el t bbszrsen te ltetl en (membrn- vagy lipoprotein) zsrsav o lda llnct!. Ennek kvetkeztben membrnkrosodsok j nnek ltre, LDL-peroxidci alakul ki.
Mindezen fo lyamatok az atherosclerosis k ialakulsban, az ischaemis krosodsok patomec hanizmusban (stroke, myocardia lis infarctus)
j e len vannak. Reaktv O H" hatsra mutcikra
vezet DNS-bzis-krosodsok (pl. 5-hidrox i-

o;

Enzimatikus ton O:t


s H 20 2 terme l dh et.
Fagocitzisra kpes sejtekben fedeztk fel a
NADPH-oxidzt. M ai tudsunk szerint - br el
fordulsa nem univerzli s - szmos szvet tartalmazza, st tbb nvnyben is kimutattk.
Flavoprotein ; teht olyan prosztetikus csoporttal
rende lkez fe hrje, ame ly egy elektrontranszfert is
kpes katalizlni .

A reakciban NADPH az e lektrondonor. Fknt


a plazmamembrnban tallhat. A NADPH-ox idz antipatogn enz im, mikroorganizmusok hatsra aktivldik s a terrnkeknt kpzd ROS
krostja, megli a baktriumokat Nem m egfelel
mkdse esetn (krnikus granula rnatosus betegsgek) az i s mtld fertzsek hallhoz vezethetnek fiatalkorban. A F AD, illetve Ma-tartalm
xantin-oxidz, valamint a flavin-oxidzok (pl.

..

3 12

)))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))>))))))))))))) )))))))))) ))))))))))))))))))))))H))))))))))))))))))))))))))))))))> )))))))))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))H)

metil-uracil) 8-hidroxi-uracil kialakulsnak folyamata jl ismert. Egszsges emberek vizeletben ezek mennyisge kimutathat, valsznstve
a jelents szm "oxidatv tallatot" naponta, illetve felttelezve egy hatkony repair mechanizmus
vd hatst.

ANYAGCSERE

glutattonperoxldz

2GSH

GSSG

A ROS eliminlsa
Az oxigntartalm szabadgykk eliminlsa
enzimatikus s nem enzimatikus uton trtnhet:
a. A kzvetlen enzimatikus t tehetsgei a
szuperoxid-dizmutz, a katalz s a peroxidz ltal
katalizlt reakcik.
A minden aerob szvetben megtallhat szuperoxid-dizmutz az albbi reakcit katalizlja:

glutation-reduktz

NADPH+ H

glukz-6-foszftdehidrogenz

6-foszfoglukont

gy a szuperox id-anion redukldik, illetve oxidldik. A citoplazmban Cu-, illetve Zn-, a mitokondriumban Mn-tartalm izoenzimek vannak.
A peroxidz szintn elterjedt enzim az lvilg
ban. Klnsen jelents a vrsvrtestek,
trombocitk, leukocitk peroxidztartalma. A
peroxidz ltal katalizlt reakciban a hidrogn-peroxid, illetve a lipid-peroxid vzz redukldik. Glutation-peroxidz esetben az elektron/
hidrogn donor a reduklt glutation, az enzim
pedig szelnt tartalmaz (2-259. bra). Szelnhinyos tpllkozs esetn a peroxidszint emelkedik,
ami szvetkrosodst okoz. A reduklt glutation
szint cskkenshez vezet llapotok, rnint pldul a glukz-6-foszft-dehidrogenz-hiny a glutation-peroxidz elgtelen mkdsn t az oxigntartalm szabad gyk k felhalmozdst eredmnyezik. Ezrt j elents a peroxidz szerepe a
membrnlipidek, illetve a hemoglobin psgnek
vdelmben a vrsvrtestekben.
A katalz elssorban a mjban, vesben s a vr
alakos elemeiben tallhat. Hemoprotein, fleg a
peroxiszmk tartalmazzk. Segtsgvel a hidrogn-peroxid vzzs oxignn alakul.

NADP

glukz-6-foszft

2-259. bra. A glutation-peroxidz ltal katalizlt reakci.


GSH, reduklt glutation; GSSG, oxidlt glutation

A fentieken kvl kzvetve antioxidns hats


enzimek tbbek kztt egyes, konj ugcikat katalizl UDP-glukuronil-transzferzok, a glutationS-transzferzok, a kinonokat kt elektronnal redukl NADPH-kinon-oxidoreduktz, a glutationreduktz, mivel megelzi k, gtoljk a ROS keletkezst.
b. A nem enzimatikus ton t rtn szabadgyk-eliminciban az antioxidns hats anyagok jtszanak je l ents szerepet. Kiemelked
fontossg a C-vitamin s az E-vitamin, valamint
a glutation. Az antioxidn ok standard redoxpotencilja alapjn egymst reduklni kpesek
(2-260. bra). Az E-vitamin el s orban a rnembrnkomponensek vdelmben fontos antioxidns.
Termszetes antioxidns a mr emltett ubikinon
(lsd 2.1 fejezet), a bilirubin, a retinol (A-vitamin),
az urt s szmos ms molekula. Az antioxidns
hats gygyszerek adsa igen fontos terpis lehetsg.

BIOTRA, SZFORM l - M REGTELE 'TS

GSSG

aszkorbt

))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))))))>)))))))))))))))))))))))

2GSH

dehdro-aszkorbt

2-260.
bra.
Termszetes,
antioxidnsok "hierarchija"

nem

enzimat ikus

Az oxigntartalm szabad gykk sejtkrost


hatsai tbb m don jelentkeznek. A klnbz
membrnlipidek, lipoproteinek peroxidldnak.
Lipidperoxidci (2-261. bra) kvetkeztben, a
membrn permeabilitsi viszonyok megvltoznak,
a membrnban elh e lyezked enzimek inaktivldnak. A klnbz aktv reakcikpes gykk kovalensen ktdnek fehrjkhez s nukleinsavakhoz, gy enz imeket inaktivlnak, illetve
mutagn, teratogn, karcinogn hatsak. Szabad
gykk kpzdsvel magyarzzk az regeds
mechanizmust is, a lipid-peroxidok s fehrjk
oldhatatlan komplexeket, granulumokat kpeznek,
amelyek lerakdnak.

313

tmeneti oxigne lltsi zavarokkal jr llapotok


(infarctus, szer vtranszplantci, sebszi beavatkozsok)
ismert szvdmnyc az ischaemia-reperfusio szindrma.
A vrellts (ox.ignellts) helyrelltsa jelents tovbbi szvctkrosodst eredmnyez, oxidatv stressz a lakulhat ki. Ilyen tipus krosodsok lphetnek fel szvben
(pl. infarctus), agyban (agyi vascularis katas7tr6fk), vesben, mjban (transzplantci), belekben (mtti kvetkezmnyek). Az intenz v ATP- Iebomls, fokozd
xantin-oxidz-aktivits, illetve ms mechanizmusok
(citoszolba trtn kalciumkiramls hatsra fokozd
leukotrinsziotzis leukocitk adherencijt, kitapadt, a NADPH-oxidz-aktivits emelkedst okozza)
szabad gykk kpzdshez vezetnek. amelyet az oxignellt,
j avulsa jelentsen
fokoz . M indez
lipid-peroxidcit, membrnkrosodst, enzimek inaktivldst stb. okozza. Az oxidatv stre sz megelzsrc
szmos szintetikus antiox idnst, xantin-oxid.t-bnitkat, kalc iumcsato ma-blokkolkat, vas keltorakat stb.
alkalmaznak.

sszefoglalva, az oxidoreduktzok ltal katalizlt reakcikban, valamint nem enzimatikus ton a


sejtekben oxigntartalm szabad gykk keletkezhetnek, amelyek ha felszabadulnak, spontn nem
enzimatikus folyamatokat indtanak el. Eliminlsuk rszben antioxidns enzimekkel, illetve ms
antioxidns hats anyagokkal trtn ik. Az oxigntartalm szabad gykk tbbfle mechanizmussal sejtkrost hatsak s a gnexpresszi
szintjn is befolysoljk a sejtek mkdst.
Az intracellulris redox status vltozsainak szerepe a gnexpresszi szablyozsba n egyike a
legfontosabb kutatsi irnyoknak napjainkban.
Szmos transzkripcis faktor aktivlsa hypoxia
vagy ppen a hyperoxia kvetkezmnye, az esetek
egy rszben, ms tnyezk kzttegyes ROS molekuJk megjelense, koncentrcijnak v ltozsa
kimutatott, illetve kzvetve bizonytott. Az NFKB
(nuclear factor KB), AP- l (transcription factor
activating protein-l) hyperoxia (oxidatv stressz)
esetn; a HIF- la (hypoxia inducible factor-l
alpha) hypoxia hatsra aktivldik ktdik megfele l DNS szekvencikhoz.
Oxidatv stresszben pldul citokinek (pl.
rnacrophage colony stimulating factor), nvekedsi faktorok, adhzis molekulk, enzimek (pl. a
hem-oxigenz vagy az antioxidns szuperox iddizmutz) fokozott indukcijt mutattk ki, s ebben az NFKB s AP-l szerept. Hypoxiban pedig
a bHLH fehrjk csaldjba tartoz HIF- l a dimert

314

xc_

)))))))) )))))> )))))) )) ) ) ))))))))))l) )))))))) >)))))))))>))))) ) ) )))))))))))))))))) )))))))))) )))))))))) ) ) )))))))))) )) ) ) )l)))))))))))))))))))))))}))))))))))))))))))))))))))))) )

NADPH+H:

NADP

cit. P450 reduktz FAO


P450 red~ktz FADH2

cit. P450(Fe
2

AOH
+

1/2 HP2 + 1/2 O

) X A H

P450(Fe +)0

'

XPP- F

A ' YAGC ERE

O,

H, O

XPP-rY
2+

XPP- Fe 0~

XPP- Fe'o, /

2-261. bra. A lipidperoxidci folyamata. XPP, nukleozid-difoszft; L, tbbszrsen telltetlen zsrsav a membrnban. A
membrnhoz ktd kevert funkcij elektrontranszport-lncban a NADPH:citokrm P450-reduktz FADHrrl egy elektron
transzferrel redukldhat nukleozid ditoszft-vas komplex is. Az XPP-Fe 2 + mr kpes az 0 2 megktsre s ezltal molekuln
belli trendezdssei jn ltre az igen reakcikpes XPP-Fe3o2 komplex, amely nem enzimatikus reakcik sorozatval
lipid-peroxidok kpzdshez vezet

kpezve az ARNT-vel a HRE (hypoxia responsive


element) nevet visel DNS- szekvencihoz kapcsoldik, amely tbb gn promterben megtallhat. Ezeket a gneket oxignszenzitv gneknek
is nevezik. Hypoxiban pldul ily mdon fokozdik tbb fehrje expresszija. Ezek kz egyes
nvekedsi faktorok (pl. VEGF, vascular
endothelial growth factor), transzporterek (pl.
GLUT-2), enzimek (pl. laktt-dehidrogenz) tartoznak.

Tbb beteg g patomechanizmusban bizonytott e transzkripcis faktorok medilta szignl


transzdukcis utak mdosulsa, illetve ennek kzvetett hatsa, gy pldul diabetes mellitusban,
ischaemis szvbetegsgekben, egyes neurodegeneratv betegsgekben, szmos krnikus gyulladssal jr krkpben. Ezrt gyakorlati jelentsgk igen nagy j gygyszerek kutatsban, illetve a kros/normlis folyamatok megismersben.

A fejezet megrsval kapcsolatban tett javaslatokrt s kritikai megjegyzsekrt a szerz ksznetet mond
Dr. Bnhegyi Gbornak, Dr. Braun Lszlnak, Dr. C ala Miklsnak s Dr. Kardon Tamsnak

Az anyagcsere ssze hango lt


szablyozsa

.7.

Mandl Jzsef

Az anyagcsere szablyozsa tbb szinten megvalsul fo lyamat. A klnbz egymsra pl regulcis mechanizmus ok jelentik vgl az e
szablyozsok eredmnyek nt megvalsul integrcit. A sejt szintjn megvalsul integrci kapcsn ttekintj k az intermedier anyagcsere
fontosabb elgazsi pontjait, a sej t redox
homeosztzist. A szervezet szintjn megvalsul integrci trgyalsa kapcsn az anyagcsere
egyes fontosabb sejt-, szvet-, szervspecifik us sajtossgaival foglalkozunk. Tekjntettel a mj kitntetett funkcijra, kiemeit rszletessgg el
trgyaljuk a mj mkdst.

A sejt intermedier anyagcse rjnek


integrcija s a szablyoz s
szempontjai
Az intermedier metabolizmus felttele a folyamatos energia transzformci, A TP-termels. A
megtermeldtt ATP sejttpusonk nt klnbz
mrtkben klnbz clokra fordtdik. A legfontosabb felhasznlsi terletek a kvetkezk:
kontraktilits, aktv transzport, szignl amplifikci, bioszintzis. Az energiatransz formci s
-felhasznls folyamatainak szablyozsa ltalban enzimaktivit s szablyozson keresztl valsul meg. A metabolikus szablyozs eszkzei:

O Allosztrikus klcsnhatsok, amelyek rendszerint az intracellulris szubsztrtkoncentrci

szintjn szablyoznak Az allosztrikus effektor


hatssal br szubsztrtok ltalban a sejt metabolizmusnak aktulis llapott (ATP/ADP,
NAD+/NADH arny stb.)jelzik. Az ilyen tpus
szablyozsok legfontosabb clpontjai a reakcisorozatok "elktelez", irreverz ibi lis reakcii (pl. foszfofruktok inz I, 8-amino-levulinsavszintz acetii-CoA-ka rboxilz, karnitin-palmitoil-transzferz) vagy ms irreverzibilis reakcik (piruvt-kinz, piruvt-dehidrogenz).
6 A poszttranszlc is kovalens mdostsok zmben fehrj efoszforil ci - rvn megvalsult enzimaktivits-vltozsok rendszerint nem
az intracellulris metabolizmus aktulis llapotnak " zenett" kzvettik, hanem extracellulris szignlokat, amelyek a szervezet
energiallapotnak megfelelen vltoztatjk az
intracellulris enzjrnek aktivitst (pl. piruvtkinz, glikogn-foszforilz, glikogn-szintz,
foszfofruktokinz 11, acetil-CoA-karboxilz,
fenilalanin-hi droxilz, hormonszenz itv lipz).
Hormonok, neurotranszm itterek tbb esetben
ilyen mechanizmus okon keresztl hatnak.
C) Az enzimaktivits szablyozsn ak tovbbi
fontos lehetsge az enzimek mennyisgn ek
szablyozsa. Ez a gnexpresszi szintjn trtn szablyozstj elent (Az hezs vagy a tlzott
tpllkbevitel, illetve a tpllk sszettele hatsra tbb enzim indukldik, pldul foszfoenol-piruvt-karboxikinz, glukz-6-foszftdehidrogenz, glukokinz, piruvt-kinz, malt
enzim,
citrt-liz,
acetii-CoA-ka rboxilz,
zsrsav-szintz). Mint lthat, a szablyozsok

3 16

))))>)))))))))))) )))))))))))))))))) )))))))))))))))))) )))IHH>))))))) )I)))))))))))))))H

egymsra plnek. Egy enzim aktivitst szablyozhatja allosztrikus hats, poszttranszlcis


mdosts vagy regulci trtnhet a gnexpresszi szintjn is.
0 Rendkvl fontos kr lmny a sejten belli
kompart mentaliz ci a szablyozsban. Az
n. elgazsi pontok esetben a klnbz enzimek ltal katalizlt reakcik eredmny eknt
olyan intermedi er kpzdik, ,amely ms
kompartmentbe transzportldik. Igy az elgazsi pont egyben abban az rtelembe n is elgazsi pont, hogy az adott molekula metabolizmusa a tovbbiakban mely kompartrnentben
zaj lik. A kompartm entek kzti kapcsolatot a
transzportrendszerek biztostjk. Igen fontos,
hogy szmos esetben a lebont s szintetiku s
folyamatok kln komparte mentekbe n zaj lanak
(pl. zsrsav-szintzis s -lebonts).
0 A folyamatok elklnltsge egy szerven bell
a szervet alkot sejtek kztt is kialakul, ami a
szerv, illetve a szerveze t szintjn megvals ul
regulcit szolglja (ilyen pl. a glukokor tikoidok s a mineralokortikoidok szintzise amellkvesekreg klnbz rszeiben).

)))))>>m>> >m>m m>mm >>>

AI'IYAGCSERE

Elgazsi pontok a sejtek


intermedier anyagcserjben
Az anyagcserben a kataboliz mus konvergencija s az anabolizmus divergencija az elgazsi
pontok szablyozsn keresztl valsul meg, ami a
sejt (szervezet) ignyei szerint vltozik. A bioszintzishez bioszintetikus prekurzo rok kellenek. A
bioszintetikus prekurzo rok szma alacsony, e folyamatok zme a gli kolzis s a citrtciklus
intermedi erjeibl indul. A katabolik us s anabolikus utak tallkoz si pontjai az intermed ier
anyagcse re elgazs i pontjai. A klnbz elgazsi utak, kzvetlenl vagy kzvetve "elktelez", rendszeri nt irreverzibilis reakcika t katalizl
enzimek belpst jelen tik. A reakcik sok esetben
azt is eredmnyezik, hogy az adott metabolit a sejten bell belp egy msik kompartrnentbe.
Glukz-6 -foszft a sejtben a glukz felvtele
utn, a glikogn lebontsa sorn vagy a glukoneogenez is intermedierjeknt kpzdik. A glukz-6-fos zft metaboliz musa klnbz kompartmentekbe val kerlst s klnbz funkcij
reakciutakba val belpst eredmny ez (2-262.

sejtmem

UOP-glukz 4-- glukz-1-foszft

l/

fruktz -6-foszft
glukz-6-foszft

glikogn

6-foszfoglukonolakton

1l

piruvt

pentz-5-foszft

2-262. bra. A glukz-6-foszft kpzds~nek. s tovbbataku.l~nak f?nt?sabb tj~i../ . ~e.xok!~ui= (glu~~k~~~~)


ltal katallzl~ re~.kci,
:!. a g Iuk: 6:fos=ft= twl katafi=lt reakcio, J . .fos=fog/uko=-l=ome~a::. alta/ ka~a~1=all
1 ec~CIO, 4 ghkoh.1s. 5. gluk.;neogl.'

gluk=-6:/s:ft-dehidro gen: ltal katali=tilt reakci. 7. fos:(ogluko mw cc alta/ katah=alt reakci

ne.ls, 6

BIOTRAN ZfOR ICI -

I: REGT ELE ' T

)))))))) )))) )) )))))) )) )) )))))) )))) )))) )))) )))))))))))) )))))))))))))) )) )) )) )))))))))) )))) )))))))) )))))) )))) ))))))))

bra). A glukz-1-foszftt alakuls az UDPglukz kpzdshez vezet, ami bioszintetik:us


utak, mindenekeltt a glikognszintzis lehetsgt jelenti. A fruktz-6-foszftt alakuls e l ssor
ban a glikolzis, mint fknt katabolikusnak
tekintett t kezdete. A g lukz-6-foszft, ha transzportldik az endoplazms retikulum luminlis
kompartrnentjbe, akkor a mjban a glukz-6foszfatz szubsztrtja lesz, amely glukzszekrcit, a sejtbl trtn kilpst s egyben tpanyag-transzportot tesz lehetv ms sejtek
szmra. Vgl a pentz-foszft-tb a trtn belps bioszintzist, illetve a reduktv bioszintzishez
szk:sges NADPH regenerlst biztost.
Piruvt elssorban a glikolzis sorn glukzbl
s ms monoszaharidokb l kpzdik. A piruvt tovbbi metabolizmusa a sejt, illetveszvet tpustl
s metabolikus llapottl fiigg (2-263. bra).
Meghatroz krlmny, hogy belp-e a mitokondriumba vagy a citoszolban marad. Az esetek
egy rszben ez egyben az aerob s anaerob metabolizmus tallkozsi pontjt is jelenti. A mitokondrilis metabolizmus lebetsgt az 0 2

317

jelenlte adja. A citoszolban marad piruvt


lakttt redukldik, ami a sejt metabolizmusa
szempontjbl zskutca, illetve a katabolizmus
vgllomsa; a szervezet szempontjbl viszont
megtere mti a piruvt transzportjnak lehetsgt
ms sejtekbe (pl. izombl a mjba, a Cori-kr rszeknt). Ebben az rtelemben ez a piruvt mint
glukognprekurzo r megrzse. A mj szmra az
izmokban kpzd laktt a glukoneogenez is fontos prekurzora. A piruvt- ala nin talakuls a sznbidrt s az aminosavanyagcse re kapcsolatt
biztostja. Tbb aminosav katabolizmusa ezen a
transzaminlsi reakcin keresztl kapcsoldik a
metabolizmushoz, illetve ez a reakci tbb aminosav de novo szintzisnek is lpse. A piruvt
mitokondrilis metabolizmusa a glukogn s ketogn metabolizmus sztvlsa. Mg az acetii-CoA
keletkezse a glukognprekurzo r irreverzibilis elvesztse, a piruvt--oxlacett talakuls az j glukzszintzis lehetsgnek megtartsa. igy a
piruvt-dehidroge nz komplex ltal katalizlt
reakci a glukzdependens sejtek szmra (kzponti idegrendszer) alapvet, a szervezet g luko-

glukz
(monoszacharidok)

~
sejtmembrn

mltokondrlum

piruv~
acetii-CoA

oxlacett

2263. bra. A piruvt k pzd sn ek fontosabb tjai s tovbbi metabolizmusa. / . Glikolizis. 2. a pimvt-delticirogem= /w/ katali=lt
oxidCitv dekCirboxile=s. 3. a piruvt-karhoxi/;: ltal kCI/CIIi:!lt karboxile:s. 4. trans=ominls. 5. !Ciktt-dehidrogen:: ltal katali::lt
oxidoredukci

3 18

>>m>ll>>mm>>~>>>>>>>>mll>>>m>>>m>>>>>mmm>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>~>>>>m>>>m>m>>>>>m>>>m

gnmetabolitjai anyagcserje szempontjbl (els


sorban a mj ban) rendkivl fontos szablyozsi,
elgazsi pont. A piruvt-oxlacett reakci a citrtkr jelents a naplerotikus folyamata, amelyet az
acetil-CoA serkent.
Acetil-CoA a mitokondriumban kpzdik el s
sorban a piruvt ox idatv dekarboxilezse s a zsrsav-oxidci, valamint egyes ketogn aminosavak
lebontsa sorn (2-264. bra). A keletkezett acetilcsoport a citrtkrben oxidldhat, ez esetben
energia termeldik vagy citrt formjban a
citoszolba transzportldhat, ahol a zsrsav- s a
szteroidszintzis elanyaga lehet; ennek a transzportnak energiaraktroz s bioszintetikus funkcija van. Az acetil-CoA-bl a mjban ketontestek
kpzdhetn ek , ez az talakuls szintn tpanyag-talakts, -ellts, vgs soron energia
transzfernek is tekinthet, amennyiben az
acetilcsoport a ketontestek rvn a mjbl ms
szervekbe, szvetekbe j ut. Ennek az tnak a jelentsge hezsben megn.

A N Y A GCS li: RE

A sejtek redox homeosztzisa


A redox homeosztzis fenntartshoz, valamint a
bioszintetikus fo lyamatokhoz ltalban szksg
van redukl ekvivalensekre, mivel szrnos bioszintetikus folyamat redukci. A sej t redox llapota a sejten belli klnbz redox rendszerek
aktulis helyzettl fgg. Ezek a rendszerek sszefggenek egymssal, a bioszintetikus, valamint
ms, nem energiatermel folyamatokhoz szksges " redukl er " (reductive power) fo lyamatos
jratermelse azonban a sejt redukl ekvivalens
integrcijn bell elklnlt rsz. A bioszintetikus folyamatokat katalizl oxidoreduktzok koenzime ltalban a NADPH. A szintzis s a
degradci a redukl ekvivalensek anyagcserjben is klnvlt; a NAD /NADH s a
NADP+/NADPH arny nem szksgszeren azonos irnyban vltozik (lsd 2. 1. fejezet). A
NADPH-termelst tpllt llapotban a citoszolban
a pentz-foszft-t biztostja. A pentz-foszft-t
sorn glukz-6-foszft terhre redukldik a

iru~

zsrsavak

mitokondrium

acetii-CoA

oxlacett

--1--- - - - - - - - - - citrt\

citrt .,..

oxlacett

acetil-CoA

zsirsavintzis \

izocitrt

citrtciklus reakcii

koleszterinszintzis

2-264. bra. Az acetii-CoA kpzdsnek fontosabb tjai s to vbbalakulsnak le h etsge. 1. Piruvt oxidatlv
dekarboxilezse, 2. zsrsav-oxidci, 3. a citrt-szintetz ltal kataliz/t kondenzci oxlacetttal, 4. ketontestek szintzise, 5.
A TP:citrt-liz ltal kataliz/t reakci

BIOTRANSZFORMCI - MREGTELENTS

))))))))))U)))))H)))))~>>>)>)))H))))t))))HH>>))))))))U>n>>\)))))t)H)))))))))ll)))n))))))>)))))))))))))))

NADP+. A NADPH-termels msik l ehetsge


mitokondriumbl sznnaz szubsztrtelltst ignyel (2-265. bra). A citoszolban az izocitrtdehidrogenz, valamint a malt enzim jtszik ebben szerepet. A NADP+-redukc i nemcsak a citoszolban, hanem a mitokondriumban is megtrtnik
NADH-bl transzhidrogenlssal.
A sejtek redox homeosztzisban igen fontos az
intracellul ris reduklt glutation szint fenntartsa. A reduklt g lutation kofaktora az oxigntartalm szabad gykk elimincijban rszt vev
glutation-peroxidznak (lsd 2.6. fejezet), emellett
elektrondonor nem enzimatikus folyamatokban is.
A reduklt glutation regenerlst a glutationreduktz katalizlja. A glutation-reduktz flavoprotein. Az elektrondonor, NADPH, e lszr a
glutation-reduktz prosztetikus csoportjt, a
FAD-ot reduklja, majd innen kerl t a hidrogn
az oxidlt glutation diszulfidktsre, reduk lt
glutation kpzdik (lsd 3 13. oldal).

JJ9

A reduklt glutation szintzisnek legfontosabb


he lye a mj. Koncentrcija a hepatocitkban 2- l O
mM kztt ingadozik, hezsben alacsonyabb. A
reduklt glutation szinuszoidlis transzporterrel a
mjszinuszoidokba transzportldik, illetve kanalikulris transzporterrel medi lt transzport tjn az
epbe kerl. Innen exportldik rnind a vrrel,
mind biliris ton a felhasznls legfontosabb helyeire, a vesbe, a tdbe, illetve a belekbe. Ez
sszefgg a kntartalm aminosavak szervezetbeli
homeosztzisval, mivel a mj a szervezet
ciszteinraktra. hezsben s mjbetegsgekben a
glutationszintzis s -export cskken.
Tbb kros llapotban ismert a reduklt
glutation szint cskkensnek szerepe a patagenezisben, gy pl. a felntt respiratory distress
szindrmban, a gastrointestinalis traktus tbb
betegsgben (pl. feklybetegsg).

mitokondrium
u-ketoglutart

malt

+ - - - - - - -+-- - - - - - - a-ketoglutart

t-- NADPH
f'- - NADP

izocitrtdehidrogenz

izocitrt

,/
citrt - ---+-----.citrt

'yacetit-CoA
oxlacett
oxlacett

acetii-CoA

~
+ - - - - - - - --+-- - - - - -

piruvt

r===

malt

- NADP
NADPH

malt
enzim

piruvt

2-265. bra. NADP redukci a citoszolban a mitokondriumbl szrmaz szubsztrtok terhre

320

})) H))))))))))})))))))))))))>))))))))))) )))))))))))))))))))))))))))))>)))))))) )))))))))) H))>>>))))))))))))))) n)))))>>>)))))) )H, >U>l)))))))>>))))))))))~>))

Az anyagcsere szablyozsa
a szervezet szintjn- hezs,
tpllkbevitel
A szervezet szintjn az anyagcsere kt "sz ls"
llapota az hezs s a tpllk felvtele. A tpllkfelvtel esetben a cl a felvett tpllk felhasznlsa, raktrozsa, rnig hezs esetn a
raktrokbl trtn tpanyag mobilizlsa.
Az emberi szervezet rendelkezik azokkal az
energiaraktrakkal, amelyek segtsgvel nemcsak
az tkezsek kzti "bezseket", hanem jval tartsabb hezst is tvszel.
A gyors, azonnal mobilizthat energiatartalk a
szervezetben a glukzraktr, a mjglikogn. A
szervezet idben lassabban mobilizlhat energiaraktrai a trigliceridek a zsrszvetben, majd a
mobilizlhat fehrjk a vzizomban. hezsben a legfontosabb feladat a vrcukorszint fenntartsa. hezsben ezrt a glukognprekurzo rok
megtartsa igen lnyeges. Ehhez a mj rszben a
glukz szintzisvel s szekrcijval jrul hozz.
Ennek sorn kb. 24 rig a mjglikognraktr (kirlsig), illetve hosszabb tvon a glukoneogenezis ll rendelkezsre. Emellett a mj a ketontestek termelsvel alternatv tpanyagforrshoz
juttatja az agyat, ahol gy cskken a glukzfogyaszts.
Egy 70 kg-o ember mozgsthat energiatartalkai az
albbiak:
mjglikogn:
izomglikogn
glukz:
zsrszvet-zsr:
izomfehrje:

70 g

1200 kJ

120 g

2000 kJ
750 kJ

20 g
15 OOO g

565 OOO kJ

6000g

100 OOO kJ

A napi energiaigny 6700-lO OOO kl Ebbl kvetkezik, hogy az azonnal a vrben, illetve testfolyadkokban rendelkezsre ll glukz rnint
energiatartalk jelentktelen.
A szervezet anyagcserje tbb szerv, illetve szvet sszehangolt mkdst ignyli . Ebben a legfontosabb a mj szerepe.
A mj

A mj szertegaz funkcii az interrneclier


anyagcsere integrcijban az adaptci kulcssz-

> )))) )) ))))))

ANYAGCSERE

val jellemezhetk. A szervezetben betlttt funkciit ngy csoportba szektk sorolni:


O Integrl funkci a klnbz tpanyagok
anyagcserjnek alaktsban. Ez alkalmazkods az hezs, valamint a tpllkbevitel llapotaihoz; ebben a fejezetben elssorban ezzel a
funkcival foglalkozunk.
6 A szervezetbe kerl nem tpanyag, valamint a
szervezetben keletkez, az energiatranszformciban kzvetlenl rszt nem vev molekulk
metabolizmusa, elimincij uk elksztse.
Ezzel a tanknyv kln fejezete foglalkozik
(lsd 2.6. fejezet). E funkci elltsa azonban
energiaignyes, gy tbb ponton kapcsoldik az
els funkciboz. A biotranszformci vltozsval kpes a mj alkalmazkodni idegen anyagok (pl. gygyszerek) fokozott bevitelhez
vagy endogn toxikus llapotokhoz (pl. icterus).
@ A szervezet nitrognegyenslynak fenntartsa - ureaciki us. A mj ezen funcijt ms fejezetben trgyaljuk (lsd 2.4. fejezet). A
mjmkds felborulsnak, a mjcoma klinikai tnetegyttese kialakulsnak ppen e funkci kiesse az egyik legjellemzbb oka.
O A plazmafehrjk szintzisvel a szervezet
homeosztzisnak fenntartsa. Ez teszi lehet
v tbbek kztt a szervezet alkalmazkodst
klnbz kros llapotokhoz (pl. fertzsek).
E funkci egyik legfontosabb aspektusval, a
mj szerepvel a hemosztzis fenntartsban a
tanknyv egy msik fejezete (lsd 6.5. fejezet)
foglalkozik.
A mj ugyan altruista szerv, valamennyi funkci
azonban jel entsen befolysolja a mj "sajt"
anyagcserjt A mjfunkci jelents rsznek elltsa sszefgg a mj anatmiai helyzetvel, keringsi viszonyaival. A portalis rrendszer sajtossgaibl addan a per os szervezetbe kerl
anyagok felszvdsuk utn a mjon keresztl kerlnek a keringsbe. Ez a mjnak egy "clearance"-szer szerepetad mind a tpllkok, mind
az idegen eredet molekulk vonatkozsban. A
vena portae glukzkoncentrc ija 10- 12 mM is lehet, ami jelentsen lecskken, rnire a mjon t a
vr a vena hepaticae-ba, majd a vena cava inferiorba jut. Ugyanez rvnyesl az ammnia, vala-

BIOTRANSZFORMCI - MREGTELENTS

)))))))) )))))))))))))) )) )) )) )))))))) )H)>))>))))))))))>>)))))>)))))))))))))))))) l)))))))))))>)))))))))))))))))))

mint ms, idegen eredet molekulk: esetben is. A


perctrfogat mintegy 30%-a megy t a mjon. A
rnjlebenyek szerkezete a vena portae-n beraml
kiindulsi anyagok, illetve a vena hepaticn kikerl termkek teljes elklnlst, egy vegyi zem
szervezettsgt, biztostja. A mjmkds megrtsnek tovbbi fontos szempontja az epeszekrcin keresztl a vrkerings s a blcsatorna kapcsolata. Ily mdon a mjon keresztl a vrbl a blcsatornba kerlhetnek k lnbz anyagok.
A mj hezsben fokozza a glikogenolzis, g lukoneogenezissebessgta glukztermels rdekben. Fokozdik a zsrsav-oxidci a sajt, megnvekedett energiaignynek fedezsre, valamint
a ketontestkpzs fokozsa m iatt.
Tpllkbevitel esetn a mj a glikogenezis fokozsval feltlti az hezsben cskken glikognraktrait A megfelel glikognszint fenntartsa igen fontos a mjfunkcik elltsban. A
"felesleges" tpllkot zsrsav-szintzisre basznlja fel, amelyet trigliceridknt a zsrszvetben raktroz. Ezen funkcik elltst az albbi molekulris mechanizmusok segtik el.
Tpllkbevitel esetn valamennyi tpanyag felszvds utn, a vena portae-ba kerl s tmegy a
mjon. Ez az "els kr" fknt az "extra cukor"
felvtele s hasznostsa miatt fontos. A vena
portae mr emltett magas glukzkoncentrcija a
vena hepaticae-ben mr jelentsen lecskken a
hepatocitkban tallhat nagy kapacits glukztranszporter (GLUT-2) s a glukokinz mkdse
miatt. A gluk:okinz csak glukzt foszforill enzim. Funkcija, szemben a hexokinzval az, hogy
a tpllkfelvtelnl jelentsen megemelked glukzt foszforillja a hepatocitkban.
A glukokinz sz lets utn indukld enzim. j szltteknl mg kis mennyisgben expresszldik. Ez is oka annak, hogy az jszltt nem kpes hosszabb hezsre, mivel a
mj nem tudj a hirtelen fel venni a tpllkbevitellel bekerl
"extra glukzt". Mjon kvl g lukokinzt mg a pancreas
P-sejtjei ta rtalmaznak, ahol "glukzszenzor" szerepet tulajdontanak neki.

A mj glukzfelvev kpessge igen fontos a


vrcukorszint szablyozsban. Mjelgtelensgben ezrt egyarnt kialakulhat hyper- s bypoglykaemia.
A glukokinz a magas vruk:orszint cskkenst
szolglja. Kzvetve a vrcuk:orszintet cskkent

321

mechanizmus a glikognszintzis lehetsge is.


Hyperglykaemia az egyik legfontosabb serkentje
a mj glikognszintzisnek (lsd glikogn-anyagcsere szablyozsa) . A mj a tpllkbevitellel felvett "extra glukzbl", amit nem glikogn
formjban trol, triglicerideket szintetizl, amelyeket VLDL-ben exportl. Fokozott sznbidrttartalrn tpllkozs esetn a zsrsavak kb. 30%-a a
mjban termel dik.
A mj piruvt-dehidrogenz ltal katalizlt reakci meghatroz pont a glukogn szubsztrtok
ketognn alakulsban. A szervezetnek a vrcukorszint fenntartsa rdekben glukoneogenezis
prekurzorokra van szksge, azonban az energia
trolsa trigliceridek formjbanjval elnysebb .
A problma az, hogy a trigliceridek rdemleges
mennyisgben nem alakthatak t (vissza) glukzz. Ezrt, ha glukognszubsztrt ketognn
(piruvt-acetil-CoA-v) alakul, az tbb nem hasznlhat g luk:oneogenezisre.
hezsben, diabetes mellitusban, hyperacetonaemis llapotokban az acetonbl biotranszformcis reakcik segtsgvel glukz kpzdhet, de ez mennyisgileg nem ptolja a
glukognprekurzorok hinyt.

A glukogn szubsztrtok fokozott lebontsa miatt megemelkedik a piruvt koncentrcija, a piruvtbl keletkezett acetii-CoA citrtt alakul, a
citrt transzportldik a citoszalba s gyorsul a
zsrsavszintzis. Hepatocitkban rnind az inzulin-,
mind a piruvtkoncentrci emelkedse fokozza a
piruvt-dehidrogenz defoszforilcijt, teht aktivlja az enzimet (lsd 2.1. fejezet). Tpllkbevitel esetn az anabolikus folyamatok legfontosabb
serkentje az inzulin. A tpllkfelvtel esetn rvnyesl legfontosabb metabolikus utakat a
2-266. bra foglalja ssze.
hezsben a mj energiaszksglett zsrsav-oxidcival fedezi. Erre fedezet a megemelkedett szrum FFA, amelynek kb. 50%-t a mj veszi
fel.
Kamitinszint-cskkenssel j r llapotokban (pl. hemodialzis miatti ka mitin veszts) cskken a bta-oxidci a
mjban. Ennek hatsra emelkedik az FF A, s cskken a
ketontesttennels, mert kevs az acetii-CoA. Emiatt cskken
a glukoneogenezis is (a pimvt-karboxilz allosztri kus
aktvtora az acetil-GoA), ami hypoglykaemit okozhat. A
bta-oxidci cskkense az izomban izomgyengesget s
myoglobinurit okoz.

322

H)))))))))))) ~)H))))H)))))>)>))))>J)H>nH>HH)))>)>>>>>>>H>)))))))))))))H))))o)))))))>)>)>))))>>)>H)))l>)>>>>))))))))l)))))) l )l))))))))))))H)))))))))l)))))))))

ANYAGCSERE

agy

co2 + HP

glukz
mj
glikogn<~~~~~lllll--- glukz-6-P +--~_....,.--

glukz

izom

------r--

piruvt

glukz-6-P~ glikogn

laktt +--+ piruvt

acetil-GoA/
aminosavak -+fehrjk

acetil-GoA

zsrsavak

trigliceridek + VLDL

- - - --1--__. VLDL

zsrsavak
adipoeita

glukz

zsrsavak

glicerin-3-P

trigliceridek

2-266. bra. Metabolikus kapcsolatok a f energiafogyaszt s -termel sejtek (szvetek) kztt tpllkfelvtel esetn

A mj glukzszekrcijt kt fo lyamat biztostja,


a glikogenolzis s a glukoneogenezis. A legfontosabb glukoneogenezis prekurzorok a laktt (izomszvetbl s vrsvrtestekbl), glicerin (zsrszvetbl) s a glukoplasztikus aminosavak (izomszvetbl). A glikogenolzis s a glukoneogenezis
serkentse a mjban egytt regulit, szemben az
izomma!, ahol a glikogenolzissel glikolzis trtnik egyidejleg. Ezrt is fontos, hogy a zsrsav-oxidci fedezi a hepatocita energiaignyeit,
mivel a glukoneogenezis miatt a glikolzis hezsben cskkent intenzits. A glikogn-szintz s
-foszforilz, a foszfofruktok.inz II s a fruktz
2,6-biszfoszfatz, valamint a piruvt-kinz koordinlt cAMP-dependens szablyozsa, amelynek
legfontosabb mozgatja mjban a glukagon, ezt az
sszerendezettsg biztostja. Mindez kiegszl a

zsrsavak citoszolbl a mitkondriumba trtn


transzportjnak cAMP-fgg serkentsvel (karnitin-zsracil-transzferz). Ezzel prhuzamosan a
kovalens mdostsok a zsrsavszintzis s koleszterinszintzis elktelez enzimeit gtoljk (acetiiCoA karboxilz, j3-hidroxi-j3-metil-glutaril-CoAreduk:tz).
Az hezs esetn rvnyesl legfontosabb
metabolikus utak a 2-267. brn lthatk.
Hormonok s az trend jelents szerepet jtszanak tbb szablyoz enzim, gy pldul a glukokinz, piruvt-kinz gnexpresszijban is. Indukld enzimek tpllt llapotban a N ADPH generl enzimek, acetil-CoA-karboxilz, a zsirsavszintzis enzimei. hezsben a foszfoenolpiruvtkarboxikinz, glukz-6-foszfatz indukldik a
glukoneogenezist elsegitend.

323

BJOTRANSZFORMCI - MRECTEL ENTS

fedezi. hezsben a zsrsavoxidci preferlt; ezzel cskken a glikolzis s gy a glukzfogyaszts.


Az izomsejtek glikogntartalma jelents; a szervezet glikogntar talmnak mintegy hromnegyede
az izomszvetben tallhat. Ez a glikogn azonban
nem tartalk a vrcukorszint fenntartsa szempontjbl, mivel az izomban nincs glukz-6-foszfatz,
ezrt nem tud glukzt szecernlni a vrbe. A glikogn lebontsa az izomsejt sajt, izomkontra kcihoz szksges intenzv energiaign yt fedezi.
Ennek megfelel en a mkd izomban a glikolzis
a glikogenolizissel prhuzamo san regulit, a
piruvt termelse meghaladha~a a citrtkr felvevkpessg t, illetve a mkd izomban a kantrakcik miatt tmeneti oxignhiny lphet fel. Ez a
mitokondriumban aNADH-oxidci cskkenshez s a laktttermels fokozdshoz vezet. A
vrbe kerlt lakttot a mj veszi fel (Cori-kr). A
piruvt mjba jutsnak msik tja az, amikor
transzaminlssal alaninn alakulva kerl a vrbe

A mj aminosavak lebontsbl is kpes funkciit elltni. A glukoplasztikus aminosava k glukoneogenezis prekurzorok; a ketogn aminosavakbl
a mj ketontestet termel. A:z. arninacsop ortok az
ureaszintzissel tvoznak.
sszefoglalva, a mj glikogn-, illetve triacilglicerol-kszlete energiatartalk az egsz szervezet szmra. A mj kpes glukz-, ketontest- s
zsrsavszintzisre, illetve exportra. hezsben a
mj glukzt s ketonteste ket termel, illetve exportl; tpllkbe vitelkor zsrsavaka t. Ennek
megfelelen hezsben a glikogenol zis, glukoneogenezis, ketogenezi s dominl, a glikogenez is,
glikolzis, Upogenezis gtolt.

Izom

Az izomsejt energiasz ksglett glukz-, zsrsav-, ketontest- (elssorban a szvizom) fe lvtellel

ragyl

C02 + H20

glukz

ll

ketontestek

adipoeita

2-267. bra. Metabolikus kapcsolatok a

energiafogy aszt s

-termel

sejtek (szvetek) kztt hezsben

ANYAGCSERE

324

s veszik fel a hepatocitk. A mjban mind a laktt,


mind az alanin glukzprekurzor. Az izomszvet
ily mdon jelents energiatartalk a szervezet
szempontjbl, amennyiben mobilizlhat fehjetartalma a legmagasabb a szervezetben. Az izomszvet transzamincis kapacitsa nagy, a szervezetbe kerl aminosavak egy rsze a vzizomban s a szvizomban bomlik le. hezsben az inzulin plazmakoncentrcija cskkent. Inzulin rnint
anabolikum, proteolizisgtl, ezrt hinyban a
proteolzis glukoneogenezis prekurzorokat szabadt fel a mj szmra. Az izomszvetben hezsben proteolzissei keletkezett aminosavak rszben
az izomszvetben bomlanak le. Nagyobb rnennyisgben alanint, glutarnint s glicint szekretl az
izom. A tbbi aminosavbl rszben piruvt s
a-keto-glutart kpzdik, amelyekbl aztn alanin
s glutamin keletkezik.
A szecemldott glutam in zme a blepitheliumban rszben lebomlik, alanin, valamint N H/ kerl vissza a vrbe,
majd jut a mjba. A glutamin talakulsa a citrtkrbe n
oxlacetton, majd foszfoenolpiruvton, piruvton keresztl
trt nik. A kpzdtt piruvt transzaminldik ala ninn.

Ketontestek felvtelvel cskken a vzizomban a


proteolzis s igy a febrjeveszts.
Az izom metabolizmusa az ignybevteltl fggen jelentsen vltozik. Nyugalmi llapotban a
vzizom a teljes 0 2-fogyaszts kb. 30%-rt felels, aktv izornmunka esetn ez 90%-ra is emelkedhet. Az izom foszfokreatin formjban ATP-t
kpes "raktrozni" s igen rvid ideig a
foszfokreatin terhre ADP-t foszforillni. A
foszfokreatinraktr kirlse utn a f energiaforrs a glikogn.
In te nzv izommunka eselnjelents izomf radtsg l p fel,
ami tme netileg alkalmatlann tehe ti az izm ot a kontra kci ra. Ennek oka az intramuscularis pH c kkense. Egy mo lekula glukz k t molekul a lakttt alaktsa kt H' fe lszabadulst eredm nyezi a gliko lizis sorn. Intenzv izommkds eset n a pH 6,4-re cskkenhe t. Fe lttelezik, hogy
ezen a pH-n a foszforuktokinz mr ne m kpes mkdni , gy
a g likolz is tme netileg lell. Ezt a sej t "nvdelmi" reakcijnak tekintik, mi vel a foszfofruktoki nz gy nem fogyaszt
tbb ATP-t s az ATP-szint oem esik tovbb.

A szvizom mkdse lland, s teljesen aerob.


Ezt lehetv teszi a mitokondriumok igen magas
szma. A szvizom energiatartalka igen csekly,
kevs foszfokreatin, illetve glikogn ll rendelke-

zsre. Ezrt a szvizom folyamatos zsrsav-, glukz-, illetve ketontest-, valamint 0 2-elltst ignyel. A szvizom-anyagcsere ezen sajtossga jl
magyarzza az tmeneti vrelltsi zavar (ischaemia) veszlyt (szvinfarctus).

Agy (kzponti idegrendszer)


Az agy anyagcserje rendkvl intenzv. Az agy
a testtmeg kb. 2%-a, mgis nyugalomban az
egsz szervezet ltal elfogyaszton oxign 20%-t
hasznlja el. Az oxignfelhasznls fggetlen az
agy klnbz rendeltets ignybevteltl, alvs alatt sem cskken.
Az agy tpanyag-szksglett elssorban glukz
felvtelvel fedezi. Nem rendelkezik tpanyagraktrral, nincs jelentsebb olyan glikogn-, fehrjevagy lipidraktr, ami akr csak rvid idre fedezbetn az agy tpllkszksglett. Ezrt lland
folyamatos glukzelltsra szorul. Ha a glukzellts akr csak egy rvid id re is kiesik (pldul
agyi vaszkulris trtnsek), ez az adott agyszvet
irreverzibilis krosadst okozhatja. Az agy a szervezet legnagyobb glukzfogyasztja. Nyugalomban ez kb. az egsz szervezet glukzfogyasztsnak 60%-t jelenti. Az agy ATP-szksglett
oxidatv foszforilcival fedezi . Az igen intenzv
sejtlgzs s 0 2-fogyaszts szksges a NaJ<.-'-ATPz rnkdshez (lsd 4. fejezet). hezsben
alternatv tpanyagknt a ketontestfogyaszts
emelkedik meg, ez rszben kivltja a glukzt. Hiba van az hezsben megemelkedett FFA-szint, a
zsrsavak a vr-agy barrieren nem tudnak thaladni, a ketontestek viszont, mint vzben igenjl oldd molekulk, eljutnak az idegsejtekhez. Ily
mdon a mjban nemcsak a glukzszelcrci, banem a ketontesttermels is nklzhetetlen az agy
energiaszksgletnek kielgtshez.

Zsrszvet
A zsrszvetben trolt trigliceridek jelentik a
szervezet legfontosabb energiatartalkt Egy 70
kg-os frfi hrom hnapig is kibirja energiabevitel
nlkl (termszetesen nem szmtva ms tnyez
ket pl. vitaminhiny, nitrognegyensly). A zsrszvetet alkot adipocitk metabolizmusa (glikolzis, citrtkr, oxidatv foszforilci) igen in-

BIOTRANSZFORMC I - MREGTELENT

)>,H))}))))))),)))))) ) J l))) l) 1))))))> )))) )))) l))))))))) )))))l l)))))\))))))) ) )))> )))

tenzv. A fknt a mjban termeldtt s VLDLben ide szlltott zsrsavak az adipocirkban raktrozdnak szteriftklds utn. Az ehhez szksges glicerin-foszft a dihidroxi-aceton-f oszft redukcijval keletkezik, amely a g lukzbl indul
glikolzis intermedierje. Ezrt adipocirkban a
glukz is szksges,
trigliceridkpzdshez
NADPH-ignyke t a pentz-foszft-t fedezi.
Trigliceridek folyamatosan hidrolizldnak zsrsavakra, glicerolra s jra kpzdnek. A hidrolzis
els lpst a hormonszenzitv lipz katalizlja. A
felszabadu l glicerin az adipocirkban nem tud
foszforilldni , mert hinyzik a glicerin-kinz.
Mind a glicerin, mind az FFA a mjhoz szllitdik.
A glicerin glukoneogenezis prekurzor a mjban.
Az elhzs (obesitas) gyakori problma. Az elhzs okai klnbzek. Hormonlis okokbl trtn elhzs esetn (pl. Cushing-kr) a fehrjekatabolizmus fokozdik az izmokban, az aminosavakbl zsr kpzdik, ami az adipocitkban rakdik le. A zsrszvetben a hormonlis szablyozs a
horrnonszenzitv lipz aktivitsnak szablyozsn kvl is tbb enzim m.kdst befolysolja.
Foszforilcis szablyozs alatt ll pl. a piruvtkinz, acetil-CoA-karbox i lz. A f hormonlis
szablyoz a glukagon/inzulin arny. hezsben a
lipolzis, tpllkbeviteln l a lipogenezis dominl.
sszefoglalva, klnbz tpus sejtek, szervek,
szvetek sszehangolt, szablyozott mkdsnek
eredmnyekppen a szervezet sejtjei szmra a
tpanyagok fe lvtelnek l ehetsge biztostott. A
kalorikus homeosztzis azt teszi lehetv, hogy
fggetlenl a tpllkbevitel, illetve az hezs aktulis llapottl, a vrben a szksges tpanyagok
- elssorban a glukz - szin~e a sejtek szksgleteinek megfeleljen. A vrcukorszint ingadozsa a
tp llkbeviteltl fggen viszonylag kicsi (lsd
2.2. fejezet). (Patolgis krlmnyek kztt, l 5
rnM alatti vrcukorszint esetn az agy nem megfelel tpanyagelltsa miatt o lyan fok hypoglykaemis coma alakul ki , ami glukz adsa nlkl
fatlis, 30-40 mM krli vrcukorszint viszont
hyperglykaemis, hyperosmolaris comt okoz.)
A zsrsavak koncentrcija ugyanakkor tpllkbevitelkor alacsony (kb. O, 14 mM) tarts hezsben azonban egy nagysgrenddel magasabb
(l ,2- 1,4 mM). A k l nbz ketontestek koncentractOJa tpllkbevitelkor szintn alacsony
(0,03- 0,4 mM), hezsben viszont akr kt nagy-

325

sgrenddel is magasabb (l ,3- 6,0 mM). A vrcukorszint llandsgt s az alternatv tpanyagforszablyozst az


koncentrcijnak
rsok
inzulin/glukagon arny vltozsa biztostja, amely
kb. egy nagysgrenddel alacsonyabb hezsben,
mint tpllkbevitel esetn (0,50-0,05).

Az anyagcsere integrcija
patolgis llapotokban
Szmos olyan anyagcserezavar alakulhat ki,
amelyben a metabolizmus integrcija felborul
s a folyamatok egyenslya megvltozik. Az
inzulinfgg diabetes mellitus az anyagcsere
szablyozsnak slyos zavara, amelyet a katabolizmus tlslyajellemez. Az egyik legfontosabb szablyoz hormon az inzulin hatsa nem
rvnyesl ezrt magas vrcukorszint esetn a
m j hez mjknt viselkedik: glukoneogenezis s ketogenezis dominl. Ismert az inzulin glukokinzt indukl hatsa, gy inzulin
hinyban a mj nem kpes a vrcukorszintet
cskkenteni (extra glukzfelvtel, glikogenezis, lipogenezis), st nveli azt. Inzulin hinyban a periffis sej tek - elssorban az izom- s
zsrszvet - glukzfelvtele cskken (lsd
GLUT-4; 2.2. fejezet), ami szintn emeli a vrcukorszintet. Az inzulin, mint anabolikus hormon kiesse izomban proteolizist, zsrszvetben lipolzist eredmnyez. A proteolzis fokozza a mj glukogn aminosavelltst , s gy
a glukoneogenezist. A zsrsav-kencentr ci a
vrben n, a ketontesttermels fokozdik. A
ketontest-tlterme ls ketoacidosist okoz. A
zsrsavtlknlat miatt a zsrsavak szteriflkldnak s fokozdik a mjban a VLDLszintzis s -szekrci. Hypertriglycerida emia
alakul ki, mert a lipoprotein-lipz mkdse az
emelkedett VLDL-szintet nem kpes cskkenteni illetve a kiJomikron katabolizmus ugyan'
ezen okok miatt bekvetkez zavara miatt
hyperchilomicron aemia jn ltre. Az inzulindependens diabetes oka az inzulinszintzis s
-szekrci slyos zavara a pancreas P-sejtjeiben. A betegsg k itinikai kpe inzulin adsvaljelentsen javul, mert az inzulin cskkenti a

vrcukorszintet a glukzfelvtel fokozsval, a


glukoneogenezis s proteolzis, gtlsval. A
lipolzis gtlsa a ketoacidosist sznteti meg.
Reye-sziodrmbao, amely v rusfertzse
ket kvet slyos gyermekbetegsg, a mj integrl funkcij nak teljes zavara alakul ki. A
hepatocitk mitokondriumaina k mkdse felborul: a zsrsav-oxidci elgtelenl mkdik,
nem termeldik karbamil-foszft s omitin, valamint oxl-acett. Felttelezik a karbamilfoszft-szintetz I, a piruvt-dehidrogenz, a
piruvt-karboxilz s az adenin nukleotid
transzporter hinyos mkdst. A fentiek kvetkeztben tbbek kztt emelkedett FFAszint (zsrsav-oxidci zavara), hypoglykaemia (glukoneogenezis zavara), hyperammonaemia (ureaszintzis zavara) alakul ki. Ez
idegrendszeri tnetekkel is jr, agyi funkcik-

rosodsok, oedema, coma kvetkezmnyekkel.


Szmos mjbetegsgben slyos anyagcserezavar jhet ltre. M ivel csak a mj kpes
ureatennelsre, az aminosavmetabohzrnus zavara alakul ki. Krnikus mjbetegsgekben ,
pldul cirrhosisban (a mj ktszvetes tplse, parenchymakrosods) a mjkrosods a portalis kerings zavarval is trsul,
mindez hyperamrnonaernit okoz. Az ammn ia kzponti idegrendszeri hatsai miatt
cornatosus llapot jhet ltre. Az akut mjkrosodsoknak is jellemz tnete a hyperammonaemia. A mjkrosodsok msik jellemz tnete a bilirubinkonjugc i zavara, s az
ennek kvetkeztben fellp hyperbilirubinaemia, ami szintn slyos idegrendszeri krosodsokhoz vezethet.

endoplazmatikus
retikulum

NAD

mitokondrium

2-268. bra. Az etanol metabolizmusa

peroxiszma

BIOTRA NSZFORMCI - 1REGT EL ENTS

Az alkoholizmusban kialaku l mjkr osods szintn a mjme taboliz mus zavar ra vezethet vissza. Az etanolb evitel egyebe k mellett
jelents s nem reguli t energia bevitel is (az
etanol energia tartalm a 7,1 kcal/g (27 kJ/g). Az
etanol acetald ehidd , majd acettt oxidl dik,
s ekzbe n NADH keletke zik. Az intenzi v
NADH-kpzds megv ltoztatj a a NAD+/
NADH arnyt. Ez elssorban a zsirsav oxidcit cskkenti, amely hossz tvon a triglice ridek felhalm ozds t idzi el a hepato citkban, s zsrmj alakul ki. A glukon eogenezis gtlsa hezsi hypogl ykaem it okoz,
valamint a lakttk oncent rci emelke dst. Ez
acidosist eredm nyezhe t. A magas NADH szint gtolja a citrtk rt, ugyana kkor az acetilCoA-koncentrci magas. Az acetald ehidkoncentrci emelke dse addukt kpzdshez
(lsd 2.6 fejezet ) vezet, amely tovbb i mjkrosodsok kiindul pontja lehet.
Az etanolm etaboli zmus msik tja a kevert
funkcij oxigen z CYP2E l izoenzi m (lsd

Ajnlott irodalom az " Anyagc sere"

cm

2.6. fejezet ) ltal kataliz lt reakci (2-268.


bra). Ez szintn acetald ehidet, majd acettot
eredm nyez, azonba n ez NADP H-t fogyaszt
reakci. Az endopl azmati kus retikulu m
rnembr n kttt CYP2E l izoenzi m KM rtke
etanolra egy nagys grendd el magasa bb (8- 12
mM), rnint az alkoho l-dehid rogen z (0,2- 2
mM). Ez a reakci t elssorban fokozo tt alkoholfogy aszts esetn, alkoho lizmus ban jelents,
az etanol ezton befoly solhatj a
gygys zerek metabolizrnust, adverz gygyszerhat sokat, karcino gnek aktivl st, ms
toxikus hatsok at okozha t. A klnbz knyvekben MEOS (micro somal ethano l oxidizi ng
system = mikros zmli s etanol oxidl rendszer) nven is szerepl rendsz er induk lhat
klnbz mdok on s anyagokkaL gy indukldik hezs ben, diabete s mellitu sban, hyperacet onaem is llapot okban is.
A fentiek en kvl az etanol a katalz enzimnek is szubsz trtja.

fejezethez

Biochemistry, Ed. L. Stryer, W . H. Freeman and Company, New York, N. Y.


USA, 1995.
Textbook of Biochem istry, wi th Clinical Correlat ions, Ed. T . M. Devlin, Wiley-L
iss Publication, New York, Chichester,
Brisbane, Toronto, S ingapore, 1992.
Biochemistry, A case-ori ented approach , Eds. R. Montgomery, T. W. Conway
, A. A. Spector, The C. Y. Mosby Compan y,
St. Lous, Baltimo re, Philadelphia, Toronto , 1990.
The metabolic basis of inherited disease (Vol. I-11.) Ed . C. R. Scriver, A. L.
Beaudet, W. S. Sly, D. Vale, McGraw-Hill
Informat ion Service Compan y, 1995.

A genetikai informci trolsa


s kifejezdse

3.
FEJEZE T

3.1. DNS: replikci s hibajavt s (repair) (Farag Anna)


A DNS szerkezete
A DNS repllkcija prokaritkban
Az eukarita kromoszma szervezdse
Az eukarita sejtben trtn replikci nhny jellegzetessge
A sejtciklus szablyozsa s a tumorszuppresszor gnek ltal kdolt fehrjk szerepe
a sejtciklus szablyozsban
Az extranukleris DNS
A DNS krosodsainak javtsa: repair mechaniz musok
Mutcik
Rekombinci
3.2. RNS: transzkr ipci s a transzkr ipci szablyo zsa (Farag Anna)
Az RNS tpusai
A transzkripcis egysg s a transzkripci menete prokaritkban
A transzkripci szablyozsa prokaritkban
A polipeptidlncokat kdol gnek transzkripcija eukarit kban s az elsdleges
transzkriptum rse
Eukarita transzkripcis faktorok
A riboszma-RNS s tRNS transzkripcija eukarit kban
3.3. A vrusgenom replikci ja s az onkogn ek (Farag Anna)
A vrusgenom
A bakteriofgok replikcijnak litikus s lizogn tja
llati vrusok replikcija
Onkogneket hordoz retrovrusok s a cellulris protoonkognek
3.4. Fehrjeszintzis: a transzlc i mechani zmusa s a polipepti dlnc tovbbi sorsa
(Farag Anna)
A kdsztr
A transzlcis appartus komponensei
A polipeptidlnc szintzisnek mechanizmusa
A fehrjk sejtorganellumokba irnytsa s a transzlci utni mdosulsok
Fehrjeszintzis a mitokondriumokban
3.5. A laborat riumi gntechn ika (rekomb inns DNS-technolgia) mdszerei (Farag Anna)
Restrikcis endonuklezok s restrikcis trkpek
A DNS bzisszekvencijnak meghatrozsa

...
...
...
..
l

----------------~~~==~~1

Rekombinns DNS s klnozs, a gnknyvtr fogalma


Nukleinsavak bzisszekvencijnak azonosirsra szolgl mdszerek
Kromoszmasta
A cDNS s a cDNS-knyvtr
Expresszis vektorok s fzis fehrjk
Eukarita vektorok s expresszis rendszerek
"Riporter gnek"
Irnytott in vitro mutagenezis
Polimerz lncreakci (PCR)
"Antiszenz" nukleinsavak
Transzgnikus llatok
A DNS-chip

DNS:
replikci s hibajavts
(repair)

.1

Farag Anna

A DNS szerkezete
A biolgiai informcit az egyik genercitl a
msikra rkt DNS szerkezete lehetv teszi az
informci majdnem tkletesen stabit formban
trtn trolst, pontos megkettzd st s tadst. A DNS kmiai szerkezete ugyanakkor magban rejti az evolciban fontos szerkezetvlto zs
lehetsgt is. Az informci nemcsak a fehrjk
szerkczetre vonatkozik, hanem mdot nyjt azok
szintzi nek mennyisgi s idbeli szablyozsra is, gy vgs soron a sejtek csaknem valamennyi
funkcija a DNS ell enrzse alatt ll. A fehrjk
szerkezetre vonatkoz informci hrombets
genetikai kd formjban troldik s addik t. A
prokarirk s eukaritk genetikai infotmcijt
hordoz anyag (genom) a DNS, vrusokban a
genom lehet DNS vagy RNS. Az informcira mls irnya kevs kivteltl eltekintve:
DNS

RNS ~ fehrje

(A kivtelckrc, amikor RNS-rl DNS fel ramlik az informci ksbb rszletesen kitrnk).

A nukleinsavak nukleotid egysgekb l ll


polimrek. A polrnrek ptelemei RNS esetn
adenin, guanin, citozin- vagy uracitbzist tartalmaz ribonukleotid ok, DNS esetn dezoxi-ribonu kleotidok amelyek urac it helyett timinbzist
tartalmaznak. A polimerek vza a nukleotidek
foszfodiszter ktssel egymshoz kapcsold
ribz (RNS) vagy dezoxi-ribz (DNS) rszeibl

ll, a fo zfodiszterkts az egyik nukleotid cukorkomponensn ek 3 ' OH-csoportja s a kvetkez


nukleotid cukorkompon ensnek 5'0H-ja kztt
tallhat. A szerkezet vltoz rsze az egymst kvet nukleotidek bzisainak a sorrendje, ez a bzissorrend hordozza az informcit. A polinukLeotid-lnc nem szimmetrikus szerkezet, vgei klnbznek egymstl. A lnc egyik vgt kpez
nukleotid cukorkom ponensnek 5 'OH-ja tbbnyire foszfttal szteresitett fonnban van, ez az n .
5' -vge a polinukleotid nak, mg a msik vgt alkot nukleotid cukorkompon ensnek 3 ' OH-ja
tbbnyire szabad, ez a 3' -vge a molekulnak. ltalnosan elfogadott konvenci alapj n a polinukleotid-ln c irnyuJtsgt gy tntetik fel, hogy
a polinukleotidok bzisainak sorrendjt az 5' -vgtl a 3'-vg fel rjk fel {3-1. bra).
Neutrlis pH-n, v iszonylag maga skoncentrci mellett az egyedlll polinukleotid-lnc fl ex ibilis helik lis szerkezetet a lkot. A DNS azonban
kevs kivteltl eltekintve nem egy zl lncknt
fordul el , hanem kt e llenttes irnyuJtsg
(antiparallel) pol inukleotid-ln cbl ll ketts
helix. A kt lnc egy (kpzeletbeli) kzs tengely
kr l van feltekeredve, a tekereds a leggyakrabban elfordul szerkezet, az n. B forma esetben
jobbmenetes. (A B forma tekinthet a fiziolgis
DNS-szerkeze tnek.) A foszft-egys gekkel sszekttt dezoxi-ribz-egysgekbl ll vz a ketts
spirl kls rszn, mg a purin- (adenin, guanin)
s pirimidin- (timin, citozin) bzisok bell tallhatk. A bzisok skja mer l eges a spirl tengelyre,
a cukoregysge k skja majdnem derkszget zr be

332

GENETIKA I INFO RMCI T ROLSA S KJFEJEZDSE

>>>>>>>>>n>u>H>>>> ..>>>>>H>>>

5' vg

o
-o -

N~
~

5'

P - O- CH

ll

4'

. )

O
O

-O -

citczin

l
5'
P -O-CH
ll
2

>
NH~N~N
o

H~ N

H HN

guanin

-O -

P - O- CH

ll

o
O

H
5'

-O-P -O-CH2

ll

o
OH

H
3' vg

3'

5'

J-1 . bra. A DNS

elsdleges

szerkezete

3'
p

5'

OH

5'

5'

ACGT

ON : REPLIK C I S HIBAJAV T

c:

-.:t_
("')

10 pr
B DNS

ZDNS

ADNS

B DNS

_l

3-2. bra. A ketts hlix modellje

a bzisok skjvaL A ketts spir l tmrje 2,0 nm,


az egym t kvet bzisok tvolsg a a tengely
mentn 0,34 nm s (tlagos an) 36-kal vannak elfordulva egyms hoz kpest. A heliklis szerkeze tben egy teljes fordulat l O nukleoti degysg et
ignyel, a helik lis szerkez et mindk t lncon (a
tengely rnentn) 3,4 nm-nyi tvolsg onknt ismtldik

(3-2. bra).

A kt lncot egyms hoz a komple menter


bzispr ok (adenin- timin, illetve guanin- citozin)
kztt kialakul hidrogn hidak rgz tik. Az egymst kiegsz t bzispr ok szigor specific itsa
(komple mentari tsa) az inform ci stabilitsnak,
illetve tovbba dhats gnak lnyege . A komplementarit s oka, hogy csak az egyms sal szembe n
beilleszked adenin s tim in , illetve guanin s citczin megfel el csoportj ai kerlnek abba a helyzetbe, hogy egyms sal hidrog nhidaka t tudjanak
alkotn i. A DNS-be n az egybk nt szabad llapotban enol-ox o tautom rit mutat bz isok oxoformban fordulna k el . Az enol-ox o tautom ria
egyens lynak az oxoforrn a fel trtn eltold sa
a DNS szerkeze ti stabilit snak egyik alapja, a bzisok nagyon ritkn, de mgis elfordul enolfor-

mja l ehetsget nyjt az evolci ban fontos spontn szerkezetvltoz sra. Az oxocsop ortok ugyanis
H-akcep torknt, mg a bzisok NHrod allncai
hidrog ndonork nt szerepe lnek. Ezen tl, a timin
pirimidingyrjnek N3-ja s a guanin purinv znak N l -atomja hidrog ndonork nt (ezek eredetileg NH-cso portok), mg az adenin purinv znak
Nl-atom ja s a citczin pirimidi n gyrjnek N3atomja hidrog nakce ptorkn t viselked ik. A timin- adenin bz isprt kett, mg a guanin- citczin
bzisprt hrom hidrognhd rgzti egyms hoz.
Az egyms sal szemben lev nukleotidek glikezidos ktsei kztti tvol g szigoran meghat rozott (1 ,085 mn), csak egy purin- s egy pirimidi ngyr tud egyms sal szemben e lhe lyezked ni (3-3.

bra).
Az egyms mellett elhe lyezked komplem enter
bz isprok kzti hidrog nhidak egyms t stabilizljk. A natv DNS szerkezett melegtssel denaturlni lehet. A hmrskl et emelse megbon tja a
hidrog nhidaka t s a DNS bz issszettelre jellemz h mrskleten a kt lnc elvlik egyms tl.
(Azt a hmrs kletet, ahol a bzispr ok kztti
hidrog nhidak 50%-a megbom lik a DNS "olva-

334

G ENETIKA I INFORMC I TROLSA S KI FEJ EZDSE

3'

3'

G
3'

szekvencia

3'

5' vg

5'

5'

pApCpGpT

5'
5

OH

. ACGT

N~ '5c........--7"

~~

II

HC ~3)c........__

guanin

H
' N/

~~

e CH
9/

H2N

l~

_.......... CH3
C

N~4 ' CH

citozin

~c-. . . . . 1 /c

o
3'

5'

1: )
JS

~c .........._ 1/ CH

c,
4

eCH

NH2

ll

tim in

II

o
/

ll

C
N
' 5c ........--7"

/c~3)c........__ 9 /

H
,

vz

5'

NH2

adenin

3' vg

OH

5'
nagy rok

,,, .. ------l

-....,,

10,85
1,08 nm

'~<
l ---------- >,'l ,
kis rok
33. bra. A DNS komplementer lncait sszetart hdrognhidak. Az (a) brn a bzisok hidrogndonor, illetve hidrognakceptor csoportjait tntettk fel, a (b) brn az antiparallel lncok kzti kapcsolat planris modellje lthat

ON :REPLIKCI S HIBAJAVT

dspontjnak" nevezik.) A komplementer bzisszekvencikat tartalmaz nukleotidlncok egyms


irnti affinitsa azonban olyan nagy, hogy az elvlasztott lncok megfelel krlmnyek kztt ismt egymsra tallnak s pontosan illeszkednek
egymshoz. A komplementarits ugyanilyen vonzert jelent akkor is, ha nem kt DNS-lnc, hanem
DNS-RNS vagy RNS-RNS lncok tal lkoznak. Ez
a jelensg az alapja a hibridizci leh etsgnek.
Komplementarits szempontjbl az RNS-ben tallhat uracilbzis ugyangy viselkedik, mint a
D S-ben tallhat timin.
Vizes oldatban s in vivo tlnyomrszt a DNS
ketts helix fentebb jellemzett B formja fordul
el. Ebben a formban a ketts helix kls rszt
kpez dezoxi-ribz-foszf t-vz csavarulatai kztt kt, ugyancsak helikl is rok helyezkedik el,
az egyik szlesebb {nagy rok), mint a msik {kis
rok, 3-2. bra). Ez abbl addik, hogy a g likozidos ktsek a prokat alkot bzisok s a hozzjuk tartoz cukoregysgek kztt nem pontosan
egymssal szemben helyezkednek el, az egyik o ldalon 180 -nl nagyobb, a msik oldalon 180 -nl
kisebb szget zrnak be egymssal. Azon az oldalon, ahol a bezrt szg nagyobb, tallhat a nagy
rok, a msik oldalon a kis rok. A DNS-hez kzvetlenl kapcsoldni kpes fehrjk egy jel ents
rsze bizonyos meghatrozott bzisszekvencij
rszeket ismer fel a DNS-en. Ezek a fehrjk f
knt a nagy rokban tudnak kapcsolatot kialaktani
a ketts heli x bels rszt a lkot bzisok megfelel
csoportjaival.
A krnyezet alacsony skoncentrcija s nedvessgtartalma mellett a DNS B-formja talakulhat A-formv, ebben a formban nem l O, hanem
ll nukleotid a lkot egy csavaru latot, s a helix megrvidl. A C-forma nagyon hasonlt az B-hez, egy
csavarulatot 9 bzis a lkot. A Z (vagy "zig-zag")
DNS nevt onnan kapta, hogy benne a polinukleotid-vzat alkot szerkezet cikk-cakkokat alkot. A Z-formban a helix balmenetes, a DNS
sokkal hosszabb s vkonyabb mint a B-formban, 12 bzi pr hoz ltre egy teljes csavarutatot s
csak egy rok tallhat rajta. A nagy rok rnintegy
kipposodik s konvex szerkezetet alkot. A Z-forma kialaku lsnak kedvez, ha purin s pirimidin
nukleotidek egymst v ltva fordulnak el a DNS
egy rvidebb szakaszn, a Z-forma ltalban
egy-kt tucat nukleotidot rint szakaszon tallha-

t. Azt felttelezik, hogy a DNS-szablyozsrt felels rgiiban van szerepe a Z-formnak. Z-formt stabilizl tnyez a guanin- s citczinbzisok
posztszintetikus metilezdse.
A ketts szl DNS hajlkony szerkezet, e l for
dulhat cirkulris vagy lineris formban. A mag
nlkli, {prokarita) sejtek DNS-e cirkulris, a
sejtmaggal rendelkez (eukarita) sejtek nukleris
DNS-e lineris molekula. A zrt, cirkulris DNS
(illetve az a DNS-szakasz amelynek vgei valamilyen mdon rgztve vannak), topolgiai izomreket kpez. A topolgiai izomrek gy jhetnek
ltre, hogy a zrt kettsgyr a trben a sajt tengelye krl feltekeredik, szupertekercsek (szuperhelix) keletkeznek. (Nyitott vgkn nem rgztett molekulk spontnul jra kitekeredhetnek, a
zrt kettsgyr vagy a lncok mindkt vgnek
rgztse esetben azonban erre nincs l ehetsg. A
zrtsg mindkt lncra vonatkozik, ha az egyik
lncon trs van, a molekula kitekeredhet.)
Azokat a molekulkat, amelyeken ilyen szupertekercs nem tallhat relaxlt DNS-nek nevezik.
A szupertekercsel ds lehet azonos irny a ketts
spirl csavarulataival, ilyenkor pozitv szupertekercsrl beszlnk vagy ezzel ellenttes irny, ez
a negatv szupertekercs. A pozitv szupertekercsben kialakul fesz lsek a heliklis szerkezetet

relaxlt

negatv

pozitv

szupertekercs

szu pertekercs

3-4. bra. A DNS topoizomrjei

336

>>>)>>>>)>>>>n >>>>H>>)

mg zrtabb, tmrebb teszik, mg a negatv szupertekercs laztja, kitekeri a kt lncot egymsbl.


Topolgiai izomreknek nevezik azokat a DNSmolekulkat, amelyek csak aszupertekercs szerkezetben, mrtkben vagy hinyban klnbznek
egymstl (3-4. bra).
A negatv szupertekcrcs kialakulsa fontos azokban a
D S-t rint fol yamatokban, amikor a kt szl idleges kitekeredse szksges. A tekercsels! vgz, illetve azt felold
enzimek a DNS-topoizomerzok. A topoizimerzok mk
dsk kzben a ketts lnc DNS egyik szJt (1. tpus
topoizomerzok) vagy mindkt lnct (TI. tpus topoi zomcrzok) idl egcsen clhastjk, majd a molekula megfel e l
talakulsa utn a lncot ismt egyestik. A topoi zomerz I a
DNS relaxcijt katalizlja, a topoizomerz U negatv szupertekercsct vezet a DNS-be. A negatv szupertekercs kialaktsa energiaignyes folyamat, az energit ATP hidrolzise
biztostja. D S-girznak nevezik azt a ll. tpus bakterilis
topoizomerz!, amely az ATP hidrolzisbl szrmaz energia terhre a baktriumok zrt gyr alak ketts helixbc
negatv szupertekercseket vezet, s el segti a DNS replikcijt

A DNS replikcija prokaritkban


Minthogy a DNS kt lnca egymssal komplementer bzisszekvencival rendelkezik, a replikci szempontjb l mindkett tartalmazza ugyanazt
az informcit. A DNS replikcij nak lnyege,
hogy a ketts spirl kt lnca egymstl sztvlik
s kln-kln mindkettr l , mint mintr l
(template) megszintetizldik egy komplementer
bzisszekvencij, antiparallel lefuts j lnc, teht az eredeti ketts Lnc DNS-sei teljesen azonos
kt j molekula keletkezik. A kt j DNS-molekula egyik-egyik lnca a mintul szolgl s teljes
egszben meg rztt szl i lnc s csak a msik
szl szintetizldik jonnan, mindig egy-egy
nukleotidegysggel hosszabbodva. Ezrt a replikcit szemikonzervatvnak nevezik.
Az elklnlt sejtmaggal nem rendelkez
prokaritk lnyegesen egyszerbb sejtek, mint az
eukaritk. A molekulris biolgia fejldsnek
e l s fzisban prokaritkon nyert adatok szolgltak ismereteink alapjul, amelyeket csak ksbb
egsztettek ki az eukaritk bonyolultabb viszonya it tkrz eredmnyek. A replikci alapvet
problminak megrtshez a prokaritkban trt n DNS-szintzis j madelit nyjt.

GEN ET l KAl INFORMCI TROLSA Kl FEJ EZDSE

Amintul szolgl DNS-lnccal komplementer,


j DNS-lnc szintzist a DNS-polimerz enzimek
(DNS-dependens DNS-polimerzok) vgzik. A
bakterilis polimerzok kzl a DNS-polimerz
lll-nak nevezett enzim felels a replikcirt, mg
az el sknt megismert DNS-polimerz l enzim a
DNS srlseinek helyrelltsban (repair) jtszik
szerepet elssorban, br a replikci egyik segdenzimeknt is mkdik. A DNS-polimerz l enzim
hromfle katalitikus aktivitssal rendelkezik.
Szintetikus aktivitsn kvl van ezzelltszlag ellenttes, polinukleotidokat hidrolitikusan hast
nuklez aktivitsa is, ez utbbibl ktfle aszerint
'
'
hogy a DNS lnc 5 '- vagy 3 ' -vgrl hast le
nukleotidot (korrekcis 3' -5 '-exonuklcz s hibajavt 5 '-3 '-exonuklez aktivits). Egyetlen polipeptidlncbl ll, mindhromfle katalitikus
aktivitsrt ugyanaz a polipeptidlnc felels. (A
polipeptidlnc megfe le l helyen trtn hastsval, mestersgesen olyan fragmentumhoz lehet jutni, amely az 5' ~3' irny exonuklez aktivitst
elvesztette, csak a msik kt aktivitst tartotta
meg. Ezt a laboratriumi gntechnikban gyakran
hasznlt DNS-polimerz I fragmentumot nevezik
Klenow-fragmentnek). A DNS-polimerz III ktfle katalitikus aktivitssal rendelkezik, szintetikus
s 3' -5 ' -exonuklez aktivitssal, 5' ~3' irnyban
nem hast le nukleotidot. A replikcikor foly
DNS-szintzisrt felels DNS-polimerz Ilf tbb,
rszben azonos, rszben klnbz alegysgbl
ll aszimmetrikus molekula (4-4 alegysg azonos, a tbbi k lnbzik).
A nukleinsavak szintzise mindig az 5'-vgktl
a 3' -vgk irnyban trtnik. A szintetikus reakci mind a 4 klnbz dezoxi-ribonukleozid5'-trifoszft (dNTP-ok, azaz dATP, dGTP, dTTP,
dCTP), tovbb magnziumionok s a mintul
szolgl (template) DNS egyidej jelenltben
megy vgbe, mindez azonban nem elgsges a
DNS-polimerz szintetikus aktivitshoz. A DNSpolimerzok nem kpesek rnegsziotetizlni egy
nukleotidlnc e ls nhny nukleotidegysge kzti
foszfodiszterktseket, hanem indt lncot (primer) ignyelnek. Az indt lnc lehet a mintul
szolgl DNS-sei komplementer DNS- vagy
RNS-lnc, amelynek utols nukleotidja szabad
3 'OH-val rendelkezik. Ehhez kapcsoldik a szintzis sorn az el s dezoxi-ribonukleotid 5 ' OHcsoportjt szteres t foszft, pirofoszft lehasad-

DN : REPLI KCI HIBAJ AVTS

3-5. bra. A DNS-polimerz l. aktivitsaL (a) Szintetikus aktivits s (b)


nuklez aktivitsok. A 3'-5'-exonuk/ez aktivits az utolsknt bepl
nem komplementer nukleotidot hastja le ( a szintetikus aktivits sorn elkvetett esetleges hiba ko"ekcijt
szolglja). Az 5'-3'-exonuklez aktivits komplementer, de valamilyen okbl mgis eltvoltsra szorul
DNS-szakaszon mOkdik s a kihasitott szakaszt a szintetikus aktivits
azonnal ptolja (pldul az RNSindt darabok eltvoltsa sorn)

>> ,, ~> >> >> >>~))H>> n))>>>>>>>)>>>>>>))>>>>>~>>H,.>>>>))>>>>>>>> >> >>>> )))))))} >>>> '>>>n>>>>>>>>>>)

3'

337

tempit

5'

OH

primer

PP-P

OH

tempit

3' ~

primer

5'

3'

5'

3'

G
G

G
G
G

OH

G
3'

5'

G
3'-5'-exonuklez

5'-3'-nuklez
5'

5'

338

mnmiH>m>>>>>>>>>>>l>l>>>>>l>

sa me llett. Ezutn egyenknt csatlakoznak a kvetkez nukleotidegysgek a komplementer mintnak


megfelel mdon.
DNS(n nuklcoud cgys6g) + dNTP ~ D NS(n+lnukleoud cg)"\~g) + PP,

A mintul szolgl DNS-szl s a kpzd j


szl antipara llel lefuts, teht amg a szintzis
5'-t3' irny, a minta olvassa a komple menter
lncon 3' -t5 ' irnyban halad.
A DNS replikcijnak nagyon ponto nak kell
lennie, a m ol kzben bekvetkez esetlege
hibkat ki kell javtani, a nem komplementer hziok bepl t meg kell akad lyozni. Baktriumokban ezt maga a DNS-polimerz vgzi e l,
"korrekci "3'-t5' exonuklez aktivitsa segtsgve!, amely az esetleg bepl nem komplementer nukleotidot hastja le. A szintzis sorn
beptett utols nukleotid bzisa s a minta komplementer bzisa kztt kialakul hidrognh idakat
rzkelni kpes a prokarita DNS-polimerz, a
zintzist csak akkor fol ytatja, ha a hidak kialakultak. Ha a hidrognhidak nem alakulnak ki, ez azt

OH

OH

G EN ETJKAI INFORJ\IC I T ROLSA S Kl FEJEZDS E

j e lenti, hogy az utolsknt csatlakoztatott nukleotid hibs, bzisa nem komplementer a minta
megfelel bzisvaL Ilyenkor a polimerz az utolsknt ltrehozott foszfodiszterktst hidrolitikusan e lhastja, ezen a mdon a hibs .nukleotidot
eltvoltja s csak ezutn fo lytatja a szintzist
ugyanazon a helyen.
A prokarita DNS-po limerz l hibajavt 5'-t3'
irny nuklez aktivitsa viszont komplernenter
ketts szl rgikban kpe hastsra, a DNS egyidej szintzise kzben. A DNS-replikc i bonyolult fo lyamatban (mint ez ksbb lthat lesz) erre
az aktivitsra is szksg van (3-5. bra).
A DNS-polimerzok nukleotidokat csak gy tudnak sszektn i, hogy egy szabad nukleozid 5' -trifoszft a- helyzet foszftjt ktik hozz a
polinukleotid lncvgi 3 'O H-jhoz, az a - s
P-foszftok kzti pirofoszftkts hidro lzise s a
(p,y-helyzet) pirofoszft lehasadsa kzben. Nem
kpesek azonban sszektni a 3'0H-vggel egy
o lyan nukleotid 5 ' -foszftjt, ame ly nukleotid mr
egy DNS-lnc els tagja (azaz 5' -vge). Ezt a reakcit, amely csupn egyetlen foszfodiszterkts kialakulst j elenti , viszont ezzel k t DNS-lncot
kapcsol ssze (vagy egyet kr alakv tesz) a
DNS-Hgz nev enzim vgzi (3-6. bra). A reakci energiaignyes, prokaritkban NAD+ hidrolzisnek a terhre megy vgbe. A DNS-ligz
tevkenysgre nemcsak a replikciban, hanem a
" repair" s a rekombinc i mechanizmusban is
szksg van, a rekombinns gntechnikban igen
gyakran hasznlt enzim. (A ketts szl DNS
egyik lncn el fordul egyetlen faszfediszterkts hinyt, amelyet a DNS-Iigz szntet meg,
" ni ck"-nek nevezik.)
A prokarita genom zt1, cirkulris DNS-molekula, a melyen a replikci startpontja pontosan
meghatrozott he lyen van.
A cirkulris prokarita D S kapcsolatban van a plazmamembrn bel s oldalva l. Br a prokarita D S-t szabad
D S-nek tartjk, jabban talltak olyan fehrjket prokaritkban is, amelyek az eukaritk hisztonjaira eml keztetnek.

p
.. nick"
(bemetszs)

3-6. bra. A DNS-Iigz aktivitst ignyl bemetszs

A replikci a cirkulris DNS-en a startponttl


kiindulva halad e lre a kr mentn mindkt irnyban s vgzd ik a kr stat1pontta l szemben lev rszn (3-7. bra). A replikci e l reha l adsakor a
sz li ketts szl DNS fo lyamatosan felnylik A
replikcis villa a felny ls helyn kialakul Y

r
DN :REPLIKCI HIBAJAVT

)))) >)))))))

~,)))))H)),))) )))U) H>))))))))))) )U) ln)))))))))))>>)) U

~..-.-,....,...,.-,.

+
5.
3'

szl
(lagging strand) j

ksleked

vezet

szl
(leading strand)

37. bra. A cirkulris prokarita DNS replikcija s a


replikcis villa

alak kpzdmny, ame lynek e lgazd szrait a


mr mcgszintetiz ldott kt j DNS ketts lnc alkotja, kzps szrt pedig a mg rintetlen szli
DNS. A kralak DNS kt irnyba indul replikcijakor mindig kt replikcis villa halad elre,
egy az ramutat jrsval megegyez, egy pedig
azzal ellenttes irnyban (mikzben a mg rintetlen szli DNS hossza egyre cskken).
Ha brmelyik replikcis vi lla elreha ladst kln vizsgljuk, nyilvnval, hogy a kt j DNSszl szintzise nem trtnhet teljesen azonos mdon. A replikci startpontjt a mintul szolgl
szli DNS egyi k lncnak 5'-vge a msiknak
3'-vge szolgltatja. A DNS-polimer z, amely az
j DNS-t 5'~3 ' irnyban piti fel, a komplementerminttcsak 3 '--+5' irnyban tudja leolvasni. Folyamatos szintzis, ame lynek irnya megegyezik a
replikcis vil la elreha l adsnak irnyval, csak
arrl a zli lncrl mint mintrl trtnhet.
amelynek a startpontban 3 ' -vge van. Az err l a
mintrl fo lyamatosan szintetizld j lncot ve-

339

lncnak nevezik (leading strand). A startpontban 5'-vggel rende lkez szli lncrl azonban nem szintetizldh at DNS ugyanebben az
irnyban, errl a mintrl a szintzis vi szafel, a
startpont irnyba n foly ik megszaktso kkal, rvid
(l 000- 1500 nukleotidnyi) DNS-darabok keletkezse kzben. A darabokban szintetizld DNSlncot ksleked lncnak nevez ik (lagging
s trand).
A DNS-polimerz nem kpes elindtani a lnc
szintzi t, indt lncot (primer) ignyel, ame lynek szabad 3 ' OH-csoportja van. Az indtlnc
4-10 nukleotidhoss zusg, a mintval komplementer RNS-lnc, amelyet egy primznak nevezett RNS-polimerz szintetizl. (Az RNS-polimerzoknak nincs szksgk indtra.) A vezet
lnc szintzishez elg egyetlen indt a startpontnl, mg a ksleked lnc minden darabjnak szintz ise egy indt RNS-lnc szintzisvcl kezdd ik.
Ilyen mdon a ks l eked lnc szintzisckor tmenetileg nhny tag RNS-lnchoz kapcsold
1000- 1500 nukleotidnyi DNS-darabok {Okazakifragmentumo k) jnnek ltre.
A replikcihoz az eddig emltetteken kvl mg
ms fehrjk is szksgesek. Az Escherichia coli
baktriumban (ez a leggyakrabba n vizsglt prokaritamode ll) a replikci startpontjn (origo)
lev meghatrozott bzisszekvenc ij DNS-szakaszhoz (oriC) tbb molckula dnaA-nak nevezett
fehrje ktdik. A dnaA fehrje ktd hez negatv szupertekercs szksges. A dnaA indtja cl a
replikcihoz szksges fehrjk egyttese lta l
a lkotott szerkezet (repliszma) kialaku lst, s
elseg ti a ketts helix kinylst (a DNS loklis
"olvadst") egy nhny szz nukleotidot rint
szakaszon, amelyen egy " inicicis bubork" kpzdik. A komplexhez dnaC fehrje segtsgvel
dnaB fehrje ktdik, ez utbbinak a kt lncot
sztteker, helikz aktivitsa van (3-8. bra).
A repliszma maga e l tt szarosabb teszi a
"DNS-fonato t", az llapot hasonlt a pozitv szupertekercshez. Ezrt szksges a DNS szttcke redst megknnyt negatv szupertckercs ck
bevezetse a DNS-be. A replikcit a DNS-girz
(ll. tpus topoizomerz ) segti, amely ATP energijnak terhre negatv szupertekercs ek kialakulst katalizlja. Az inicicis buborkban a
szttekeredett szli DNS ktszlt egyszl formban stabiliz lni kell, ezt az egyes lnc

zet

START

H)') n)))))))>>))))))))))))))))}) ))))})))>)))))>))))))

340

>>>m>>>>HH>>>>>> mm>>>> >m>>nm>Hm>mmH>>>>>

GENETIKAI INFORMC I T RO L A S KJFEJ EZ DSE

vezet

5'
3'
dna A

dna A

dna A

dna A

Ori C

~ ~56'

~ (::-~
....
l
dna A-aggregtum

"'

" b b ' k
lniC1ac1 s u ore

--

dna 8 -dna C komplex

dna A-fehrjk ledisszocilnak


a DNS-rl

3-8. bra. A replikci lnicicija prokaritban

DNS-hez ktd specilis fehrj emolekulk (hlix


destabilizl HD-nek vagy SSB -nek nevezett molekulk) vgzik.
Az inicicis "bubork" megj elense utn kezddhet az els indt RNS-lncok szintzise. (A
kt replikcis villt vve figyelembe mindkt
irnyban a vezet szlnak megfelel lncon.) A
dnaB-dnaC komplexhez ngy msik fehrje ktdik (N fehrjk), majd ezekhez csatlakozik az indt szintzist vgz primz (dnaG-nek is szektk
jellni). Az gy kialakul szerkezet a primoszma .
A primoszma megkezdi az RNS indtlnc szintzist a vezet lncon, csatlakozik hozz a DNSpolimer z III s a rep fehrj k. Ez utbbiaknak
helikz aktivitsa van, s a DNS tovbbi szttekersrt fe l elsek. (Ezt az "operatv" fehrjeegyttest nevezik repliszmnak, mindkt replikcis viliban egy-egy repliszrna mkdik.) A

szl szintzist irnyt minta DNS-szlon


a DN S-polimerz III folyamatosan haladhat tovbb a replikcis villa haladsnak megfele len,
amint a helikzok szltekerik a szl i DNS-t s az
SSB-fehrjk sta bilizljk a szttekert lncokat.
Topolgiailag sokkal bonyolultabbak a viszonyok a ks leked lnc szintzisekor. A primz a
dnaB-dnaC komplex segtsgvel az origtl kb.
l OOO nukleotidnyi tvolsgban a ksleked lnc
mintjul szolgl DN S-hez ktdik, s visszafel,
a replikcis villa haladsval ellenttes irnyban
megszintetizlja az els Okazaki-fragmentum nhny nukleotidbl ll RNS indtjt Ennek
3 ' OH-jhoz csatlakozva a DNS-polimerz Ill
ugyancsak a replikcis villa haladsval ellenttes irnyban folytatja a fragmentum szintzist. A
primz ekzben tovbbcsszik a DNS-minta mentn a replikcis villa haladsnak irnyban s
jabb l 000- 1500 nukleotidnyi tvolsgban ismt
visszafel szintetizl egy jabb nhny tag indt
lncot, amelyet a DNS-polimerz III ismt folytat.
A fo lyamat rdekessge, hogy egyetlen molekula
DN S-polimerz TIT szintetizlj a mind a vezet,
mind a ksleked lncot, amelyek szintzise ellenttes irnyban folyik. A DNS-polimerz Ill tbb
alegysgbl ll, kt aszimmetrikus karral rendelkez molekula, egyik karja a folyamatos vezet
lncot, a msik karja az ezzel ellenttes irnyban
nvekv Okazaki-fragmentumokat szintetizUa.
Ez csak gy lehetsges, hogy az Okazaki-fragmentumok szintzisekor a ksleked lnc mintjul szol.gl szl i DN S tmenetileg hurkot kpez,
s visszafel hajlik. A visszafel hajl hurok mentn a DN S-polimerz UI a replikcis villa haladsnak irnyban haladhat a ks l eked szlon is
(mikzben a szintzis tnyleges irnya ezzel ellenttes, 3-9. bra).
Az Okazaki-fragmentumok fo lyamatos nukleinsavlncc trtn alaktsa s az RNS-indtk eltvoltsa a kvetkez lps, itt van szksg az
5' -3' -exonuklez aktivitssal rendel kez DNSpolimerz I kzremkdsre. A msodik Okazaki-fragmentum addig szintetizldik, amg
3 ' OH-vge el nem ri az els fragmentum
RNS-indtjnak 5' -vgt. A msodik fragmentum
szintzisnek befej ezdsekor a DNS-polimerz I
5' ~3 ' irny (hibajavt) ex o nuklez aktivitsa
segtsgvel egyenknt lehastja a ribanukleotidegysgeket az el s fragmentumrl, s helyket a

DNS: REPLIKCI S HIBAJAVTS

)) )) )))) )) )) )) >)>))) )))) )))) )))) )))) >))))H)))>)))>))))))))))))))) H)))))))))))))))))))>))))))~))))))))))))) J>>))> U,,))))'))))))))

3-9. bra. A replikcis villa


haladsa

replikci irnya

34.,

Ori C

Ori C
dna B-dna C komlex
HD fehrjk
rep
fehrje
(helikz)

megfelel

dezoxi-ribonukleotid-egysgekkel ptolja. Ez azrt lehetsges, mert ehhez a mvelethez


most mr az indtt a msodik Okazaki-fragmentum lncvgi szabad 3 'OH-ja szolglta~a.
Ilyen mdon mintegy meghosszabbtdik a msodik fragmentum az elz fragmentum els dezoxi-nukleotid-egysgig. Ekkor mr minden nukleotid a helyn van, csupn egyetlen foszfodiszterkts hinyzik ("nick" van a DNS-szlon). A
DNS-polimerzok azonban nem tudjk sszektni
az RNS-indt helyre utolsknt beptett egysg
3'0H-jt a kvetkez nukleotid 5'-foszftjval.
Ezt a reakcit (a "nick" megszntetst) kataliz lja
a DNS-Iigz (3- l O. bra). A fenti folyamat minden
Okazaki-fragmentnl ismtldik. A kt replikcis
villban szintetizldott lncok egyestst az orignak megfelelen, illetve a replikcis villk tallkozsakor ugyancsak a ligz vgzi.
A prokarita sejt a nagy cirkulris DNS-en kvl
(ezt nem egszen pontos szhasznlattal a baktrium kromoszmjaknt is szaktk emlegetni s pl.
az Escherichia coliban mintegy ngymilli bzisprt tartalmaz) rendelkezhet mg a nagy DNS-tl
elklnl, kisebb (nhny ezertl szzezer bzisprig terjed) ugyancsakkralak DNS-sei is. Ezt
a kis cirkulris DNS-t plazmidnak nevezik. A

plazmidok a nagy DNS-tl fggetlenl is


replikldhatnak, gy egy-egy baktriumsejt tartalmazhat akr szznl tbb msolatot is egy adott
plazmidbL A plazmidok hrom tpust klnbztetik meg: az F vagy szexfaktort, az R vagy rezisztenciafaktort s a kolicinogn faktort, amely a
kolicm nev toxin produkcijhoz szksges nhny gnbl ll.
Az F vagy szexfaktornak a baktriumok konjugcijban van szerepe, az F plazmidot tartalmaz
baktriwnot (F+) hm jellegnek tekintik. Az F+
baktrium kis nylvnya segtsgvel sszetapad
az F- (nnem) baktriummal (ezt a folyamatot
hvjk konjugcinak), az F plazmid egyik DNSszJa felnylik s az sszetapads helyn kpzd
csatornn keresztl tjut az F- baktriumba. Ott
megszintetizldik a komplementer lnc s a konjugci utn az F- baktrium is F+ baktriumm
alakul. Az F plazmid integrldhat a nagy DNS-be
is annak pontosan meghatrozott helyn. Az integrlt F faktort hordoz baktriumot Hfr baktriumnak nevezik. A Hfr baktrium konjugci sorn a
teljes kromoszma egyik lnct t tudja adni az Fbaktriumnak, ahol az kiegszl a komplementer
lnccal s l ehetsg van a sajt s jonnan kapott
DNS rekombincijra. (A prokarita genom hap-

342

GENETIKAIINFORMCI TROLSA S KJFEJ EZDSE

l)))l>>>>m>>l>>ml>lll>>>>>m>

RNS primer

p
2. Okazaki-fragment

1. Okazaki-fragment

DNS-polimerz l 5'-3'-nuklez aktivits s szintzis

p
DNS-Iigz

3-10. bra. Az Okazaki-fragmentumok egyestse

loid, ilyenkor tmenetileg diploidd vlik.) Az E.


coliban 90 perc alattjut t a teljes genomnak megfe l e l egyik lnc a Hfr sej tbl az F- sejtbe, az integrci helytl kiindulva. (Ilyenkor utoljra az F
faktornak megfele l szakasz jut t.) A DNS-nek a
szexfaktor segtsgvel trtn bejuttatst egy
baktriumba szexdukcinak nevezik.
Az R faktor olyan gneket hordoz, amelyek klnbz antibiotikumok elleni rezisztencia kialakulshoz szksges fehrjket kdolnak. A
nagyobb R plazmidok rendelkeznek azokkal a gnekkel is, amelyek lehetv teszik, hogy egyik
baktriumbl a msikba tjussanak (reziszten-

cia-transzfer faktor). Ilyen mdon az egyik baktrium tadhatja a msiknak azt a kpessgt, hogy a
baktriumellenes gygyszerknt alkalmazott antibiotikummal szemben ellenll legyen. Az R
plazm idokat a rekombinns gntechnikban gyakran alkalmazzk gnek tvitelre vektorknt (lsd
ksbb).

A rezisztenziafaktorok rdekes pldjt mutatjk


az "ugrl gnek" jelensgnek. Az "ugrl gnek" (transzpozonok) mobil genetikai elemek,
olyan DNS-darabok, amelyek msolatai a DNS
egyik helyrl a msikra vagy egyik DNS-r l a
msikra kerlhetnek A transzpozonok hossza k-

ON : REPLIKCI HIBAJAV TS

)))))))))U)))))))))))))))))))))))H))))HH>)))))}))))))))))))U> >>>>>>>>)>>>>>>n>nnHn>>)h>>>>Hn)>>H>H>>> >)>>>>>>>>>n

lnbz lehet, egyesek csupn kt-hrom gnt hordoznak, msok ennl lnyegesen tbb gnt is
tartalmaznak. Minden tra nszpozon tarta lmaz legalbb egy olyan gnt amelyik a transzpozz enzimet kdolja, ez az enzim katalizlja a beke lds
biokmiai reakciit. Tarta lmaz tovbb a kt szln bizonyos forditottan ismtld szekvencikat,
amelyek a gazda-DNS-hez val beilleszkedshez
szksgesek (inzercis szekvencia).

A rezisztenciafaktorok olyan transzpozonokbl llnak, amelyek kzl az egyik pl. a peniciHint s cefalosporinokat bont ~-laktamz enzimet kdol gnt tartalmazza, a msik a klramfenikol-acetil-transzferzt
kdol gnt, amely a klrarnfeni kol nev antibiotikumot
inaktvlja, vagy olyan foszfotranszferz gnjt, amely a
neomicint s gentamicint rndostja. Egyetlen R piazroidon tbb ilyen transzpozon is jelen lehet. Orvosok
gyakran megdbbenve tapasztaljk, hogy egy baktriumtrzs egyszerre lesz rezisztens igen sok antibiotikum
ellen.

Az eukarita kromoszma
szervezdse

A maggal rende l kez eukarita ejtekben a DNS


mennyisge s a ketts spirl szerkezetnek tovbbi szervezdse ms, mint a prokaritkban. Az
emberi sejt kb. ezerszer annyi DNS-t tartalmaz,
mint az E. coli sej t (J 09 nagysgrend bzisprt).
Az eukarita DNS nem egy molekula, hanem
annyi, ahny krornoszma van a sejtben (az emberi
sejtben 46). Nyugv, nem osztd sejtben minden
kromoszma egy molekula lineris DNS-nek felel
meg. A DNS az eukarita kromoszmban nem
szabadon fordu l el , hanem fehrjkke l kpez
komp lexet s tbbszrsen feltekered ve igen kompakt szerkezetet alkot. A komplex szerkezete vltozik a sejtciklus folyamn. Mitzis kzben a
legkompaktabb a kromoszma szerkezete, a
mitzisok kztti n. interfzisban lazbb a szerkezet, de a DNS ilyenkor is sokszorosan fe ltekeredett llapotban van. (Az egy sejt 46 kromoszomjban tallhat, sszesen kb. 180 cm hossz
emberi DNS interfzisban l00---1000-szer, mitziskor kb. l O 000-szer rvidebb).
A DNS sokszoros feltekeredse tbb clt szolgl.
Egyrszt a hossz DNS moleku la "sszecsomagolst" biztostja, msrszt a feltekereds mdjnak,

343

a lazbb vagy tmrebb szerkezetek vltakozsnak meghatroz szerepe van a gnaktivits


szablyozsban.
A DNS-hez kapcsold fehrjk egyrszt
hisztonok, msrszt a sokkal nagyobb vltozatossgot mutat nem hiszton fehrjk. A hisztonok
igen nagyszm molekulja kapcsoldik a
DNS-hez, mg a nem hiszton fehrjk heterogn,
k l nbz funkcikkal rende l kez fehrjepopulcit alkotnak. Ebbe a csoportba tartoznak a DNS s
RNS szintzisben rszt vev fehrjk s azok is,
amelyek a gnkifejezrls szablyozsban j tszanak szerepet. A nem hiszton fehrjk egyik-msik
tpusbl esetleg csak nhny molekula kapcsoldik a DNS-hez.
A hisztonok bzikus fehrjk, amelyeknek az
am inosavszekvencija nagyon hasonl az egymstl tvoli fajokban is (az evolci sorn konzervatvan megrztt szekvencia) mutatva, hogy
valamilyen alapvet feladatot tltenek be minden
eukarita sejtben. Ngyfle hiszton mol ekula
(H2a, H2b, H3, s H4) tartozik az n . "corehisztonok" kz, ezek molekulatmege l O s 20
kDa kztt van. A H2a s H2b bzikus aminosavai
kztt a lizin van tlslyban, a H3 s H4 pedig
argininban igen gazdag. A hisztonek polipeptidlncnak N-terminlis s C-terminlis szakasza
igen bzikus, a kzps szakasz kevsb polros
je lleg. Ez a szerkezet lehetsget nyjt mind a
DNS-hez, mind egymshoz s ms fehrjkhez
val kapcsoldsra. A kromoszma szerkezetnek
alapja a nukleoszma, amely a DNS-en kb. 200
bzispronknt ismtldik. A ngy "core-hiszton"
kt-kt molekulja (egyttesen nyolc molekula
hiszton) alkot egy-egy korongszer kpzdmnyt,
amelyre a DNS rtekeredik kb. 150 bzispr
hosszsgban, a "core-hiszton"- DNS komplexet
hvjk nukleoszmnak. Kt nukleoszma kztt
kb. 50 bzisprny i hosszsg " kapcsol DNS"
van. A nukleoszmaszerkezet a DNS teljes hossza
mentn kialakult, gyngysorszer kpzdmny
(tmrje ll nm). Az tdik f le hisztonmolekula
a Hl -hiszton, rszben a DNS-hez, rszben a
core-hisztonokhoz kapcsoldva, kzel hzza egymshoz s bonyolultabb szerkezetbe rendezi a
nukleoszmkat (3-ll. bra). A Hl-hiszton kb. 2 1
kDa molekulatmeg, lizinben igen gazdag fehrje. A hisztonok kzl ennek az aminosavszekvencija a legkevsb konzervatvan megrztt. A

344

)l)))) l))))))> )}l)))))))))))))))))))))))>))))))))))))))))))))))))) ))) )))} ) )) )> )})) )) )) ))

GENETIKAIINFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

Az eukarita sejtben trtn


replikci nhny jellegzetessge

3-11 . bra. Az eukarita kromoszma

szervezdse

Hl-hiszton szerin, illetve treonin oldallncai kzl


nmelyek foszforilldhatnak k:lnbz proteinkinz enzimek hatsra. A foszforilcinak regulci szerepe van abban, hogy a H 1-hiszton
mennyire kompakt szerkezetet rgzt. (Mitziskor
pl. a H 1-hisztonok ersen foszforillt llapotban
vannak.) A H 1-hisztonok ltal tmrtett kromatinrost mg kompaktabb vlik azltal, hogy egyms me ll ett elrendezrl hurkokat kpez, ezek 300
nm tmrjek, azonban mg mindig az extendlt
kromoszmnak felelnek meg. Az extendlt kromoszma tovbbi hurokkpzdsse i kondenzlt
szerkezetet alakt ki. Mitziskor ez a szerkezet
mg tovbb kondenzldik. A rnitzis metafzisbl ismert 1400 nm tmrj tipikus kromoszma kt molekula DNS-t (kt kromatidot)
tartalmaz.
A kromoszma kondenzltsgi foka az interfzisban nem mindentt azonos. A heterogenits
eddig ismert okai kztt szmon tartjk az egyes
hisztonmolekulk oldallncainak kovalens mdosulsa it (acetilci, foszforilci, ADP-ribozilci), az ubikvitin nev fehrje ktdst, a
hisztonmolekulk varicii t (pl. H l-hisztonnak lteznek o lyan varinsai ugyanazon sejtben, amelyek aminosavszekvencija nhny aminosavban
klnbzik egymstl) s klnbz nem hiszton
fehrjk jelenttt

Az eukaritk DNS szintzisnek menete elvileg


hasonlt a prokaritkhoz, nhny lnyeges klnbsg azonban megfigyelhet . Az eukarita
DNS nem cirkulris, hanem lineris s sokkal
hosszabb, mint a prokarita genom. A replikci a
hossz DNS-molekula mentn egyszerre sok startponton indul meg, mindentt kt irnyban,
" replikcis buborkok" keletkezse kzben
(3- 12. bra). A vezet szl s a ksleked szl
szintzist nem ugyanaz a DNS-polimerz molekula, hanern kt k l nbz enz im vgzi, az
o.-DNS-polimerz a ksleked szl, mg a o-polimerz a vezet szl szintzist katalizlja. (A
f3-polimerz a DNS-t rt krosodsok javtsban,
a repair mechanizmusban vesz rszt, a y-polimerz
az extranukleris DNS-t szintetizlja.) Az eukarita DNS-pol imerzoknak nincs sajt exonuklez
aktivitsuk, a 3'~5' hibajavtst s az indt
RNS-darabok kimetszst nll nuklez enzimek
vgzik, amelyek azonban a DNS-polimerzzal
kempiexet kpeznek. Az eukarita DNS-l igz nem
NAD+, hanem ATP hidrolzisekzben mkdik.

3'

llllllllllllllllllllllll

5'

START

START

rgi hiszton

START

__

j hiszton

__....,.--,...

5'
3'

j hiszton

3'
5'

rgi hiszton

3-12. bra. A lineris eukarita DNS-replikcija

DNS: REPLIKCI S HIBAJAVTt\

A2 eukari ta D S egyes bzisainak posztszinletikus metilcija a gnexpresszi szabl yozsban jtszhat szerepet.

A nukleoszmaszerkezet kia lakuls hoz szksges hisztonok, a fehrjk tbbsgt l e ltren , az S


fzisban szintetizldnak, szintzisk szigoran
koordinlt a DNS replikcijvaL A hisztonak
megoszlsa az j DNS-lncok mentn tulnyomrszt konzervatv, zmben az sszes rgi hiszton
arra a DNS-re kerl, amely a vezet lncot tartalmazza, s az sszes jonnan szintetizlt hiszton a
ksleked sz lat tartalmaz DNS-szakaszon foglal
helyet.
A hossz lineris DNS-t tartalmaz eukarita
kromoszma vgeit telemreknek nevezik. A
telemrekben a DNS 3 ' -vgnek megfel el szl
"tlnylik", a tlnyl egyes lnc rvid, guanin
nukleotidban gazdag, ktszer ismtld szekvencikat (telomr szekvencikat) taJtalmaz. A replikcik kztti idszakban a tlnyl lnchoz egy
telomervgi fehrje ktdik. A telemreknek specilis feJadata van a kromoszma vgeinek vde lmben, nlklk a kromoszma a replikci sorn
egyre rvidl ne. A lineris DNS replikcija a ksleked lnc 5' -vgn ugyanis spec i l is problmt
vet fel. A lncvgi RNS-indt kimetszse utn
nem ptldik a helye DNS-sei s gy a ks leked
lnc rvidebb lesz, mint a minta DNS. Azrt, hogy
emiatt informcit hordoz nukleotidszekvenc ia
ne vesszen el, egy sajtsgosan mkd te lomcrz
enzim meghosszabbtja a ksleked szl mintjul
szolgl lnc 3 ' -vgt. A ksleked lncon az ennek megfelel komplementer szekvencira nincs
szksg, ezrt nem krosodik a DNS, ha a ksleked lnc 5' -vge a szintzis sorn rvidebb lesz. A
telamerz enzim " prosztetikus csoportknt" egy
RNS-darabot tartalmaz, s ennek az RNS-nek
megfel el komplementer DNS-sei hosszabbtja
meg a DNS 3 ' -vgt. (A telomcrz enzim mkdse az egyik plda arra, hogy DNS szintetizldhat
RNS-minta alapjn).
A telomcrz enzim aktivit nak eredmnyekel a telomer
szekvencik a kromoszmk vgn a ktszer i s mtl d szekvencia egysget mg sokszorosan ismt l lncot alkotnak,
amelyek rvid lse az egymst kvet rcplikcik sorn
nem okoz kromoszmakro odst. A felntt soksej t szervezet differencilt szomatikus sejtjeiben a telomcrz enzim mr
nem expresszldik, ezekben a sejtekben mr nincs telomerz aktivit . Ezrt felttelezik, hogy fel ntt emberi szervezetben a mr megszintetizldott telomer szekvencik

hossza meghatrozhatja a szomatikus sejtek tovbbi


replikciinak azt az elvileg lehetsges max imlis szmt,
amelyekben az informcit hordoz kromoszmavgek mg
nem krosodnak. Ez a felttelezs mg tovbbi megersts
re szorul, azonban tny, hogy a szomatikus sejtek rosszindulat daganatscjtt trt-n transzformcijakor a telomcrz
aktivits ltalban ismt megjelenik a sejtben

A sejtciklus szablyozsa
s a tumorszuppresszor gnek ltal
kdolt fehrjk szerepe a sejtciklus
szablyozsban
A nukleris DNS replikcija eukarita sejtekben az egyes sejtek letnek csupn bizonyos szakaszra korltozdik. A kt mitzis kztti interfzisnak nevezett id szak hrom szakaszra 'oszlik.
A mitzis utn a sejt G I-fzisba kerl, ebben az
idszakban szintetizldik a sejtre jellemz fehrjk tbbsge. A sejtciklus hossz gt ltalban a
G 1-fzis hosszsga hatrozza meg. A G l -fzist
kveti a DNS replikcijnak id sza ka, ezt S-fz isnak nevezik. A replikci befejeztvel a (mr
ktszeres DNS-mennyisgg el rende lkez) sejt felkszl az osztdsra. A DNS replikcija s az
osztds megkezdse kztti idszak a 02-fzis
(3- 13. bra). A sejtciklus egyes fzisai csak megbatrozott felttelek mellett kvethetik egymst,
az egyes fzisok egymsba trt n tmenete le szigoran szablyozott. Ha e szablyozsba va lami
hiba csszik, kontroll n lkl szaporod sejtek vagy
slyosan krosadott sejtek jhetnek ltre.
A magasab brend , soksejt szervezetekben a
sejtek egy jelents rsze nyugv, nem szaporod
sejt. Ezek a sejtek a G 1-fzisbl, a G J -fzis specilis vltozatnak tekinthet GO-fzisba jutnak, ahol
a differenciltsguknak megfele l funkcikat elltjk. GO-fzisban lev, nyugv sejtek bizonyos
esetekben extracellulris kmiai jelek hatsra ismt visszakerlhetnek a G l -be s szaporod sejtekk vlnak. A sejteknek a GO-fzisbl a szaporodsi ciklusba j utst stinml l kmiai szign lok
a nvekedsi faktorok (s a citokineknek nevezett
anyagok kzl nmelyek). A nvekedsi faktorok
ltal szolgltatottjelek et a sej t belseje, majd a DNS
fel, sok feh1jb l ll, bonyolult szign l
transzdukcis rendszerek kzvettik. (Ezek ismertetsre az 5. fejezetben ker l sor.) A polipep-

346

GENETIKAJ INFORMCI TROLSA S KIFEJEZDSE

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>))))))))>)))))l)H)l)))))>)))))))))))))))))>)

- -- -

nvekedsi faktorok

- MG)t

G1/S kontrollpont

G/ M kontrollpont

l
lG,tM

G,

interfzis

ciklin B- CDK1

kontrollpont

G,

G2

Mu- -

! C

l~

p21

~ l p53 1

~~

p27

ciklin E-CDK2

G,/S kontrollpont

G,

- - - - - - - - --1----"""1-- -- + - - - Mu- -

G, - - - - - - - - - - - - + S

3-13. bra. A sejtciklus kontroll


pontjai s tumorszuppresszor gnek ltal kdolt fehrjk szerepe a
sejtciklus szablyozsban. (a) Kt
mitzis (M1 s M/1) kztti interfzis
szakaszai a kontrollpontokkal, (b) a
G2/M tmenetet elsegit ciklinprotein-kinz komplex (CDK1 : ciklindependens protein-kinz 1), (c) a
G1/S tmenetet elsegt ciklin-protein kinz komplexek (CDK2: ciklindependens protein-kinz 2, CDK4:
ciklindependens protein-kinz 4) s
az ezek aktivitst gtl fehrjk. A
p53-fehrje a p21-fehrje szintzist
elsegft transzkripcis faktor. Az
Rb-fehrje foszforilfatlan formja gtolja a G1/S tmenetel, foszforil/t formja nem rendelkezik gtl hatssal.
A bekeretezett fehrjk tumorszuppresszor gnek termkei. (d) az
Rb tekrje foszforilcija az E2F
transzkripcis faktort felszabadtja az
inaktv Rb-E2F komplexbl. Az E2F
aktivldsa elindftja az S fzist

DN : REPLIKCI S HI BAJAViTS

)U)))>)))))))))))))))l)))))))))>H~>)H))))>))))))))))))))))))))))))))))))U)))))H>t)>)))H))))))>>H>)))))~)))}))>>>>hhH)>

tid termszet nvekedsi faktorokat, illetve az


ltaluk szolgltatott jeleket kzvett fehrjk
szerkezett kdol gnek kztt sok olyan van,
amelynek meghibsadsa kontro lllatlan sejtszaporodshoz, rosszindulat daganat kpzdshez
vezethet. Az p sejtben jelen lev, a nvekeds fiziolgis stirnullst szolgl fehrjket kdo l
gneket, amelyek szerkezetnek vagy expresszijnak hibja daganatok kpzdst idzi e l , protoonkogneknek nevezik.
A sejteJeius maga ugyancsak tbbszrs szablyozs alatt ll. A szab lyozs egyik katrollpontja
a G l IS fzis hatrn, a msik a G2/M hatrn van.
A szablyozsban ciklineknek nevezett fehrjk
(ezek szintzise s lebontsa a sejtciklusnak megfelelen ismtl dik) s a ciklinek ltal szablyozott, n. ciklindepende ns protein-kinzok vesznek rszt. A G2/ M hatrn mkd szablyozsi
rendszert ismerik rszletesebben, amelyrt a ciklin
B-nek nevezett fehrje ltal aktv lt cikJindependens protein-kinz l felel s.
A ciklindependens protcin-kinz l mennyi ge gyakorlatilag azonos a teljes sejtciklusan keresztl, azonban nmagban inaktv. A ciklin B a mitzi kzben degradldik s csak
az S-fzisban szintctizldik ismt. A ciklindependens kinz
l-nek bizonyo oldallncn (Thr-16 1) fo zforilldnia kell
ahhoz, hogy stabit ciklin-B-protein-kinz komplex jjjn ltre, ez a komplex azonban inaktv az S- s G2-fzisban, mert
az enzimnek kt msik oldallnca is foszforilldva van
(Thr-14, Tyr- 15), ezek foszfori lcija akadlyozza az ATP
ktdst az enzimhez. A G2/M hatrn e kt utbbi oldallnc defoszforilldik, ekkor az enzimkomplex aktv lesz.
Foszforillja a H l hisztonokat, a magmembrn s
citoszkeleton fehrjit, amelyeknek mdosulsai cgitik el a
mitzist. Az enzimkomplex aktivitstaciklin B degradcija znteti meg, a kinz ismt inaktvv vlik. Ennek az enzimnek a szablyozsa biztostja, hogy a mitzis nem
ke7ddhct meg azel tt , mi el tt a DNS-replikci tkletesen
befejezdtt volna. A ciklindependens protcin-kinzokat
fo zforill s defoszforill enzimeket a ejt "rjnak" is
tekinthetjk.

A G l /S hatrn trtn szablyozs orvosi szempontbl mg fontosabbnak ltszik. Ez az a pont,


ahol egy sej t vgleg elkte lezi magt a szaporodsra. A Gl/S tmenet szab lyozsban a ciklin D s
E, a ciklindepend ens protein-kinz 2 (Cdk2) s a
ciklindependens protein-kinz 4 (Cdk4) vesz
rszt, ezek e l seg tik az tmenetet (A mechanizmust itt ersen leegyszerstve trgyaljuk, nem
minden komponenst ismertetj k). Az S f z is
megindulsban egy E2F-ne k nevezett transzkrip-

347

cis faktornak van kzponti szerepe, ez aktivlja


azokat a gneket, amelyek a DNS-replikc i megindulshoz szksges feh rjket kdolj k. Az
E2F transzkripcis faktort azonban inaktv komplexben tartja a retinablastorna gn ltal kdolt
retinablastorna vagy Rb fehrje. Ha a ciklinekkel
aktivlt Cdk2 s Cdk4 foszforillja az Rb fehrjt,
az Rb fehrje- E2F komplex sztesik, s az gy felszabadu l E2F elindthatja az S fz is programjt.
Az Rb fehrje foszforilc ija teht egy nagyon
fontos regulcis pont a G l -bl S fzisba t rtn
tmenetben. A foszfori lci gtlsa a sejtet visszatartja a G 1 fzisban addig, amg a tiz iolgis
sejtproliferci krlmnyei kztt erre szksg
van. Az Rb fehrje foszforilcijt gtl legi mertebb fehrjk, a molekulatmegk a lapjn elnevezett p 16 s p21 fehrje . A p2 1 fehrje menny isgt
transzkripcijnak sebessge hatrozza meg. Azt a
transzkripcis faktort, amelyik (tbbek kztt) a
p2 1 expresszijt is induklja p53 feh rjnek nevezik (3- 13bra). A sejtciklus szablyozsrl tovbbi rszletek olvashatk az 5.2. fejezetben.
A retinablastorna fehrjt, a p l 6 fehrjt s a p53
fehrjt kdol gnek n. tumorszuppresszor gnek. A tumorszuppresszor gnek tennkei a
sejtprolifercit gtoljk, ezeknek a gncknck, illetve az ltaluk kdolt fehrjknek nem a tlzott
aktivitsa (mint a protoonkognek esetben), hanem ppen akiesse vezet daganatsejtek kpzdshez.
A retinoblastoma gn kiesse (mindkt alllen) a retina fejldsnek bizonyos fzisban mr nmagban is
daganatot hoz ltre (innen az elnevezse), ms sejttpusokban csak a tbbi tumorszuppresszor gn kiesshez
hasonlan, csupn egyike a daganatsej t kpzdst e l
idz tbb tnyeznek. A p53 gn meghibsodst a humn daganatok kzel 50%-ban megfigyeltk, mg a p 16
fehrjt kdol gn kiesse a humn tumorok mintegy
70%-ban elfordul.

Az extranukleris DNS
E ukarita sejtekben tallhat DNS a magon kv l is, a mitokondriullJokban s a nvnyek klorop lasztiszban. A mitokondri lis DNS a prokarita
DNS-re em lkeztet c irkulris forma, a mitokondrium febrj inek mintegy 5%-t kdolja (a

348

))U}))H))})))t't))))))))'t))))n)))))))))))))}'t))))))))))))))).)))))))H))))))))))))))'))))

tbbit a nukleris DNS). Ezenkvl a mitokondriumokban foly nll fehrjeszintz ishez szksges riboszma RNS-ek s tRNS-ek szerkezethez szi.iksges informcit is tartalmazza. A
mitokondrilis DNS a sejtciklustl fggetlenl
replikldik s a petesejt citoplazmj bl kiindulva anyai ton rkldik. Tovbbi rszleteket lsd
a 6.6 fejezetben.
A DNS-szekveneia-vizsglatok legjabb mdszerei, ameegy k bbi fejezetben lesz sz, lehetv tettk a
mitokondri lis D S szerkezetnek felhasznlst antropolgiai kutatsokban. (A mitokondrilis DNS leljes szekvencija ismert.) Ezeknek a vizsglatoknak az alapjn alkottk meg
az "va-hipotzist", amelynek feltevse szerint a ma l
egsz emberisg egy kb. 200 OOO vvel ezeltt Kelet-Afrikban l asszonytl szrmazik.
lyekrl

A DNS krosodsainak javtsa:


repair mechanizmusok
A DNS szerkezetnek megrzse az rkl ds
alapja, a DNS azonban srlkeny vegylet. Srlst okozhatjk ionizl sugrzsok, UV - fny,
kmiai hat ok. Ezen hatsok kvetkeztben bzisok vltozhatnak, elveszhetnek, faszfediszterktsek elhasadhatnak, a szlakon bell vagy a
szlak kztt keresztktsekjhetnek ltre. Ezek a
hibk meglehets gyakorisggal ltre is jnnek. Ha
a krosods egy adott szakaszon a DNS-I ncnak
csak az egyik szlt rinti, ez a replikci e l tt a
legtbb esetben mg javthat, mert az psgben
maradt komplementer szl mg rz i az eredeti informcit, amely a javts (repair) mintjul szolgl. Ha ajavits a replikciig nem kvetkezik be,
a hiba a replikci sorn rgzl az rintett szlat
tartalmaz j utd DNS-nek mr mindkt lncn
megvltozik a DNS bzis-szekvencija, ilyenkor
mutcirl be zlnk. A DNS srlseit el idz
kmiai anyagok illetve sugrzsok mutagn s karcinogn hat uak.
A repair bizonyos hatsfokkal megy vgbe, mennl tbb helyet rint a DNS-t Jt krosods, illetve
mennl gyakrabban trtnik krosods, annl kisebb a va lsznsge annak, hogy a hibk kivtel
nlkl javtsra kerlnek. Ez az oka annak, hogy a
srlseket kivlt tnyezk tl nagy dzisa, vagy
tl sokszor trtn ismtldse ersen megnveli a
mutcik va lsznsgt. A csrasejtek DNS-t

GENETIKAI [ll.rFORMCI TROLSA S KJFEJEZDSE

rint

mutcik megvltoztatjk a genercirlgenercira rkld informcit. Az llati szervezet egyes szomatikus sej tjeiben l trejv mutcik egyrszt el idzhetik a sejt letfolyamatainak
krosodst, cskkent funkcij vagy letkptelen
sejteket bozhatnak ltre, ezek elpusztulnak. Msrszt viszont, a m r emltett protoonkogneket s
tumorszuppresszor gneket rint mutcik kontroltlatlan sejtszaporodshoz vezethetnek, az
ilyen mdon krcsodott sejtek nem pusztulnak el,
hanem ppen ellenkezleg, daganatok kiindulsul
szolglnak.
A p53-knt ismert tumorszuppresszor gn termknek egyik funkcija ppen a repair elsegtse, a
szornatikus mutcik elkerlse. A p53 fehrje
arnylag kis mennyisgben fordul el a sejtekben
norml krlmnyek kztt, de pl. az UV -fny ltal okozott DNS-krosods hatsra mennyisge
ersen megnvekszik s a sejtciklusnl ismertetett
mechanizmus segtsgvel a sej teket nem engediS
fzisba jutni addig, amg a repair nem trtnt meg.
Ha v iszont a srlsek olyan nagyok voltak, hogy
nem javthatk, elsegti a sejtek programozott hallt (apoptzist). Ez magyarzatul szeigl arra,
hogy magnak a p53 gnnek a meghib odsa ITIrtjrul hozz olyan gyakran a tovbbi szomatikus
mutcik s gy tumorok kialakulshoz.
Gntechnikai mdszerek segtsgvel llatok csrasejtjeiben is mkdskptelenn lehet tenni egyes gneket, ezt nevezik a gnek kitsnek (knoek-out). A " knock-out" llatok
minden sejtj ben krosodik a krdses gn. Ez ri ntheti vagy
csak az egyik szltl rklt alilt (heterozigta), vagy a
gn mindkt allljt {homozigta). A p53 fehrje krosadott
gnjt hordoz "knock-out" egerek letkpesek, azonban
bennk tumorok kialakulsa sokkal gyorsabban s nagyobb
val zn ggel megy vgbe, mint a kontroll llatokban. Ismeretes olyan rkletes emberi gnkrosods is, amikor az
egyn egyik p53 gnje nom1lis, a msik all! viszont mutns. Ezekben az egynekben a tumorok kialakulsa sokkal
gyakoribb, mint az tl ag npessgben.

A leggyakoribb DNS-krosodsok kz tartozik


a depurinizci, a bzisok oldallncainak
dezamincija, timin dimrek kpzdse, nukleotidek kiesse vagy feles leges nukleotidek bekel
dse, a lnctrsek, lncok kereszktsei stb. A
javts (repair) folyamatokban specifikus glikozidzok, specifikus endonuklezok, prokaritkban
a DNS-polimerz l, eukaritkban a P-DNS-polimerz s aDNS-ligz vesznek rszt.

DNS: REPLIKC I S HIBAJAVjTS

))))))))))))))>>>>))U)))))))))))))))})))))l))>))))))))))))))))))))))H~>)>H))H>)H)

Igen gyakori srls az egyms mellett, azonos


lncban lev timinbzisok UV-fny hatsra
trtn dimerizcija. Az egyms mellett l ev
timinek 5. s 6. sznatomjai kztt kovalens ktsek alakulnak ki (3-14. bra). (C itozinok s
timin-citczin prok kztt is kialaku lhat a
dimerizci, de liminprok esetben a leggyakoribb.)
Prokarita sej tek tbbfle mechanizmussal rendelkeznek a pirimidin dimrek eltvoltsra a
DNS-bl. Az egyik mechanizmus, amely kizrlag
prokaritkban tallhat, egy fotoaktivlt enzim
segtsgvel (dezoxi-pirimidin-fotoliz) mkdik.
Ez az enzim a lthat, kk fny hatsra
aktivldik s kpes elvgni timinprok kztt kialakult kovalens ktseket.
Egy msik mechanizmus gyakorlatilag azonosan
mkdik prokaritkban s eukaritkban. Egy
specifikus endonuklez felismeri a kovalensen
sszekttt bzisokat (fe l teh et leg azok terjedelmes szerkezete miatt), s a srlt nukleotid
5'-foszftjt a srls eltti nukleotidda l sszekt, illetve a srlt nukleotid 3 ' 0H-jt a srls utni nukleotiddal sszekt foszfodiszterktseket
elhastja. Ez ltal a srlt nukleotidokat e ltvoltja a
DNS-Incbl. (A DNS-Incban kpzd egy vagy
nhny nukleotidnyi hinyt "gap "-nek nevez ik.)
A hinyt a DNS-polimerz I (prokaritknl)
vagy a B-DNS-polimerz (eukaritknl) a komplementer lncnak megfelelen " befoltozza", minden lpsnl az jonnan beptett nukleotidek
5' -vgn alaktva ki a foszfod iszterkt t. Mikor
minden nukleotid a helyre kerlt, az utols
foszfodiszterkts hinyzik ("nick" van a lncon), ennek a ktsnek a kialakulst a DNS-Iigz
kataliz lja.
Az UY-fny ltal okozott mdosulsokat fe lis me r specifikus endonuklez rklete hinya okozza a xeroderma
pigmentosum nev betegsget. Ez az UV pecifikus endonuklez valsznleg nem egyetlen enzim, hanem tbbtag
enzimkomplex. A komplex valamely tagjnak genetikai krosodsval szletett egynek brn a napsugrzs e l bb a
br elvltozsaihoz, majd brbl kiindul rosszindulat daganatok kifej ldshez vezet.

A depurinizci ugyancsak gyakori krosods,


savak vagy h hatsra fordul el (gyakorisga tlagosan 104 purinbz is naponta, sejtenknt). Ilyenkor az adenin- vagy guan intartalm bz isok g liko-

HJ))))))))))))

)))))))))).)U)))

)lo)))}

349

ll

Cdezoxi-ribz -

H ....
N

\ c=

\H

c= c

adenin

"'

CH3

ll

Cdezoxi-ribz -

H ....
N

\ C=

\H

c- c

adenin
O

"'

CH3

ll

H ....
C- N

dezoxi-ribz -

\ C=

\ c-c l
H

adenin
O

"'CH3

3-14. bra. Timin dimrek

z idos ktse hasad el bzis nlkli dezoxiribz-fo zft marad vi sza a lncban. A dezaminlds bekvetkezhet spontn, ionizl sugarak,
alkil l szerek stb. hatsra. A dezam in lds a
DNS-ben " idegen" bz isok megjelensl eredmnyez i. Az adenin dezaminldsa hipoxantint, a
guanin dezaminldsa xantint eredmnyez. Az
adenin esetben a vltozs a hidrogndonor
NHr csoport helyett hidrognakceptor oxocsoportot hoz ltre s megvltoztatja a nukleotid
komplementaritst. Javt nlkl ez a v ltozs
mutcihoz vezet.

350

GENETIKA II NFORMCl T ROLSA S KIFEJ EZDSE

5' GATCTA 3'

j
dezaminls

C.-+U

3' C TAGAT 5'


5' GAl(Q)A

3'

glikozidz

3'

... p

A
T

OH

T
A

T 5'

l
... p

endonuklez

... p

3' c
G

l
3'

Ugyancsak megvltozik a c itczin komplementaritsa dezaminlds hatsra. A citczin


dezamincij nak eredmnyeknt uracil kpzdik,
az uracil v iszont nem guanint vonz komplementer
bzisknt, mint a c itozin, hanem adenint, a
timinhez hasonlan. Javts nlkl az uracit megjelense szintn mutcit idz el. A DNS-ben azonban az uracit is idegen bzis. A repair specifikus
glikozidzai az idegen bzisoka t, kztk az uracilt
is fe lismerik s g likozidos ktsle elhastsval eltvoltjk a DNS -b l. A genetikai kd a DNS-ben
azrt hasznl timint a hasonl komplementarits
uracit helyett, hogy a c itcz in dezaminldsbl
szrmaz gyakori h iba j avthat legyen, a timin
hasznlata biztonsgi berendezsnek te kinthet.
A z egyes bzisok kmia i mdosulsait megszn
tet repair mechanizmusok lnyegben hasonl
elv alapjn mkdnek. A sr lt bzist tartalmaz
nukleotid fe lismerse s a glikozidos kts hastsa a leg lassbb lpse a fo lyamatnak. Ezutn egy
bzis nlkli dezoxi-ribz-fosz ftot fel i mer specifikus endonuklez (AP-e ndonuklez) kimetszi a
nukleotidmaradv nyt, majd a DNS-polimer z befo ltozza a "gap"-et s a DNS-Iigz megsznteti a
" nick" -et (3-15. bra).

DNS-polimerz

A
T

OH

3'

T 5'
A

.. p

DNS-Iigz

3-15. bra. Repair enzimek szerepe

5'

DN :REPLIKCI HIBAJAVTS

)))) )))) )) )) )) )) )) )) il)) >H> )))H))) H)))))))>))~))) >)) )> )))))))))) )))) )))) )) )) )) ,")))~)))))l) H ))))H)))) J)))))))))))))))))))))

DNS-polimer z esetlege tvedsnek (rossz


bzisprok kialakulsna k) az utlagos j avtsa a
"mismatch repair". Dacra a DNS-szintzis
nagyfok hsgnek, ame lyet a 3' -5' korrekc i
exonuk lez aktivits j elentsen fokoz, mgis e l
fordul, hogy a replikci orn nem a megfe le l
bzist tartalmaz nukleotid pl be. (Egy lehetsges oka a rossz prosad nak a bzisok tmenetileg el fordul enol-tautom r fom1j a, lsd
ksbb.) A korrekt bzispra ods hinyt a repair
mechanizmus rzke li ugyan, azonban informcit
kell kapnia arrl is, hogy a rosszul ill eszked kt
bzis kzl melyik a hibs s mely ik a j. Ez az informc i a repli kcit kvet rvid idszakban
(nhny msodpercig vagy nhny percig) mg
rendelkez re ll. Az p lnc felismershe z a
DNS meti lcij a nyj t segtsget. A szli DNSlnc bizonyos specifikus nukleotidszek venc ikn l
- ez az E. coli baktriumban pldul minden
GATC szekvenciban elfordul adenin
meti llva van, a meti lci az jonnan szinte tizldott zlon csak pr perc ksssel trtnik meg.
Ameddig az j lnc nincs metillva, egy specifi kus enzimekb l ll enz imrendszer felismeri a
rosszul i ll eszked nukleotidprt s p ldul E.
coli-ban a legkzelebbi mg nem metil lt GATC
szekvencinl e lmetszi az j lncot. A hibt i tartalmaz hossz (E. coliban kb. l OOO nukleotid
hosszusg) lncdarabok kimetszse s az gy keletkez hiny szl i lnc a lapjn trtn ptlsa a
"mi match repair". Ez a fajta javts, a hossz darabok ptlsa miatt nagyon k ltsges a sej t szmra. ppen ennek a pazarlnak tn m echanizmusnak a fenntartsa mutatja, hogy menny ire fontos a DNS-replikc i fol yamn el fordul esetleges hibk javtsa.
A hu mn "mismatch repair" enzimeinek a genetikai
krosodst, rossz funkcijt tartjk felelsnek az rkld vastagblrk (HNPCC) irnti hajlam kialakulsrt.

Mutcik
Ha a DNS sr lseit a repair enz imek nem javtjk ki a replikci eltt, vagy a hiba a replikci
kzben trtnik, megvltozik a DNS mindkt ln-

35 J

cnak bzisszekvenc ij a. Ilyenkor mutcirl beszlnk. Egyetlen bzispr vltozsa a pont- mutci. Ha az eredeti bzispr helyre egy msik
bzispr kerl, ez szubsztituci. A szubsztitc i Ichet tranzci, ha a vltozs sorn egyik pirimidinbzis helyt a msik pirimidin bzis, vagy egy ik
purinbzis he lyt a msik purinbzis fogla lja el. A
bzisok dezamin lsa tranzc it idz el . A
tranzci e l fordulha t spontn is (minden kls krost tnyez nlkl).
A sp ontn tranzci elfordulsi va lsznsge
kicsi, azonban mgis elfordul (klnbz fajo kban 10-8- 1o - IO bzispr/ replikcira becslik, egy
9
bzisprbl ll DNS minden tizedik
l0
re plikcij a sorn egyszer e l fordul. Az evolc i
sorn ennek a mutcis hnyadosnak komo ly j elentsge van.) Oka a bzisok enol-oxo tautomrij a. A DNS-ben az oxoforma fordul el s a
komplemente r bzisok kztti hidrognhdktsek
kia laktsban az oxocsoport hidrognakce ptor
szerepet jtszik. Az enolos hidroxilcsopo rt nem
h idragn-akcep torkn t, banern hidrogndono rk nt
szerepel, ezrt az enolformban l ev bzisnak ms
a komplementaritsa, mint az oxoformban l ev
nek. Ha a replikci pillanatbana mintul szalgl lncon pldul egy guanin ene la lakban va n,
ennek komplemente reknt a DN S-polimerz nem
c itozint, hanem timint fog bepteni . A DNSpolimerz tovbbhalads a utn a mintul szolgl
guanin mr hiba vltozi