K / DOQI Pedoman Clinical Practice pada Hipertensi dan anti hipertensi Agent

Penyakit Ginjal Kronis

PEDOMAN 11: PENGGUNAAN angiotensin-converting ENZIM INHIBITOR DAN
Angiotensin Reseptor BLOCKERS DI CKD
ACE inhibitor dan ARB dapat digunakan dengan aman pada kebanyakan pasien
dengan CKD.
11.1 inhibitor ACE dan ARB harus digunakan pada moderat untuk dosis tinggi,
seperti yang digunakan dalam uji klinis) (A).
11.2 inhibitor ACE dan ARB harus digunakan sebagai alternatif untuk satu sama
lain, jika kelas yang lebih disukai tidak dapat digunakan (B).
11.3 inhibitor ACE dan ARB dapat digunakan dalam kombinasi untuk
menurunkan tekanan darah atau mengurangi proteinuria (C).
11.4 Pasien yang diobati dengan ACE inhibitor atau ARB harus dipantau untuk
hipotensi, penurunan GFR, dan hiperkalemia (A).
11,5 Interval untuk memantau tekanan darah, GFR, dan kalium serum
tergantung pada tingkat dasar (Tabel 123) (B).
11.6 Pada kebanyakan pasien, inhibitor ACE atau ARB dapat dilanjutkan jika:
11.6.a GFR penurunan lebih dari 4 bulan adalah <30% dari nilai dasar (B);
11.6.b Serum kalium 5.5 mEq / L (B).
11,7 ACE inhibitor dan ARB tidak boleh digunakan atau digunakan dengan hatihati dalam keadaan tertentu (Tabel 124)

LATAR BELAKANG
Pedoman 8 dan 9 merekomendasikan ACE inhibitor dan ARB sebagai agen pilihan
untuk penyakit ginjal diabetes dan penyakit ginjal nondiabetes dengan
proteinuria. Dalam penyakit ini, mereka menurunkan tekanan darah, mengurangi
proteinuria, memperlambat perkembangan penyakit ginjal, dan kemungkinan
mengurangi risiko CVD oleh mekanisme selain menurunkan tekanan darah.
Dalam jenis CKD, penghambat ACE dan ARB direkomendasikan bahkan tanpa
adanya hipertensi. Inhibitor ACE dan ARB juga dapat digunakan sendiri atau
dalam kombinasi untuk mengurangi proteinuria pada pasien dengan atau tanpa
hipertensi.
Penggunaan inhibitor ACE dan ARB dapat mengakibatkan efek samping yang
lebih umum di CKD. Yang paling umum penurunan efek samping-awal GFR,
hipotensi dan hiperkalemia-biasanya dapat dikelola tanpa penghentian agen.
Dengan pemantauan yang cermat dari terapi, kebanyakan pasien dapat diobati
dengan inhibitor ACE dan ARB, bahkan pada tingkat yang rendah GFR.
Tujuan dari pedoman ini adalah untuk membahas pertimbangan umum
penggunaan inhibitor ACE dan ARB sebagai agen disukai, untuk memberikan
rekomendasi untuk inisiasi terapi dan dosis eskalasi, dan memberikan
rekomendasi untuk memantau mengaktifkan deteksi dini dan pengelolaan efek
samping.
PEMIKIRAN
Alasan ini dibagi menjadi tiga bagian: (1) review fisiologi dan farmakologi; (2)
rekomendasi untuk inisiasi dan dosis eskalasi; dan (3) rekomendasi untuk
pemantauan dan pengelolaan efek samping tertentu. Kekuatan bukti yang dinilai
hanya untuk dua yang terakhir bagian. Dalam setiap set rekomendasi, definisi
dan kekuatan bukti ditinjau.
PEMIKIRAN: TINJAUAN FISIOLOGI DAN FARMAKOLOGI
Renin-Angiotensin System (Gambar 54)

Gambar 54. Fisiologi sistem renin-angiotensin dan situs aksi inhibitor ACE dan
angiotensin-receptor blockers.
Renin, enzim proteolitik, disimpan dalam sel-sel juxtaglomerular sekitar arteriol
aferen glomerulus. Dalam keadaan normal, itu dirilis dalam menanggapi
rangsangan seperti aliran darah ginjal berkurang atau meningkat nada simpatik.
Renin bekerja pada angiotensinogen substrat untuk membentuk angiotensin I.
Angiotensin I mengalami transformasi di bawah aktivitas beberapa enzim,
termasuk ACE dan chymase, menjadi angiotensin II. Angiotensin II memiliki dua
reseptor sasaran utama, AT1 dan AT2. Stimulasi reseptor AT1, yang tampaknya
terjadi pada tingkat yang lebih besar daripada stimulasi reseptor AT2, mengarah
ke eferen signifikan arteriolar penyempitan, yang akan memiliki efek
meningkatkan tekanan kepala intraglomerular dan mempertahankan laju filtrasi.
Stimulasi reseptor AT2 tampaknya menghasilkan efek antagonis pada arteriol
eferen.
Efek utama dari angiotensin II yang mengerut arteriol prekapiler, yang
menyebabkan peningkatan tekanan darah, dan menstimulasi pelepasan
aldosteron dari korteks adrenal, yang pada gilirannya menyebabkan retensi
natrium ginjal ditingkatkan dan perluasan volume sirkulasi darah.
Selain itu, angiotensin II memiliki berbagai efek dalam ginjal, termasuk eferen
vasokonstriksi arteri, kontraksi sel mesangial, stimulasi mediator fibrogenic,
stimulasi pembentukan radikal bebas, dan stimulasi langsung tubular reabsorpsi
natrium. Angiotension II juga merangsang sintesis aldosteron oleh korteks
adrenal. Secara keseluruhan, hasil bersih dari peningkatan aktivitas RAS di ginjal
meningkat tekanan glomerulus, meningkat permselectivity glomerulus untuk
makromolekul, aktivasi fibrogenesis, dan peningkatan stres oksidatif

Polimorfisme gen yang mempengaruhi RAS. Variasi dalam menanggapi

inhibitor ACE berpotensi karena polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dan
polimorfisme penyisipan / penghapusan. SNP terjadi pada gen yang mengkode
ACE, angiotensinogen, dan reseptor AT1. Satu penjelasan untuk konflik data
untuk inhibitor ACE adalah bahwa respon ini dapat dipengaruhi oleh sejumlah
polimorfisme ini dalam beberapa gen. Selain itu, terjadinya efek samping
mungkin karena terjadinya polimorfisme, termasuk batuk dan angioedema.
ACE inhibitor. ACE inhibitor dapat menghambat ACE (Gambar 54) dan
mengurangi stimulasi baik AT1 dan AT2 reseptor. Namun, inhibitor ACE tidak
berpengaruh pada chymase, yang dapat terus menyebabkan produksi, pada
skala yang lebih kecil, angiotensin II dan dengan demikian merangsang AT1 dan
AT2 reseptor. ACE juga menyebabkan degradasi bradikinin untuk gugus aktif.
Dengan demikian, inhibitor ACE dapat menyebabkan ketinggian di tingkat
bradikinin. Konsekuensi dari inhibitor ACE karena termasuk pengurangan eferen
arteriolar penyempitan, sekresi aldosteron berkurang, dan meningkatkan
vasodilatasi perifer kinin-diinduksi. Bukti juga menunjukkan bahwa inhibitor ACE
dapat meningkatkan produksi oksida nitrat dan vasodilator prostaglandin.
Angiotensin receptor blocker (ARB). ARB saat memblokir reseptor AT1
hanya. Efek ini, jika dilawan, bisa menyebabkan peningkatan tingkat sirkulasi
angiotensin II dan stimulasi peningkatan AT2 reseptor. Kekhawatiran telah
mengangkat tentang kecukupan blokade RAS ketika hanya menggunakan
inhibitor ACE atau ARB saja. Fungsi ACE dapat diganti dengan enzim lain
(misalnya, chymase) yang menyebabkan tidak memadai penghambatan oleh
inhibitor ACE dan ketinggian di tingkat angiotensin II dapat bersaing dengan
blokade reseptor AT1 yang disediakan oleh ARB (Gambar 54). Dengan demikian,
dikombinasikan ACE inhibitor terapi / ARB mungkin tepat. Data klinis terbatas
menunjukkan bahwa kombinasi dapat menawarkan manfaat dalam menurunkan
proteinuria dan meningkatkan perfusi ginjal.

Mekanisme Efek ACE Inhibitor dan ARB Slow Perkembangan CKD

Seperti Ulasan di Pedoman 8 dan 9, inhibitor ACE dan ARB memiliki sejumlah
efek kelas yang menunjuk mereka sebagai "agen antihipertensi pilihan" untuk
beberapa jenis CKD, bahkan untuk pasien tanpa hipertensi.
1. inhibitor ACE dan ARB mengurangi tekanan darah. Hipertensi mempercepat
perkembangan penyakit ginjal. Luasnya menurunkan tekanan darah berkorelasi
dengan aktivitas RAS. Inhibitor ACE dan ARB memiliki efek antihipertensi yang
lebih besar dalam kondisi di mana tekanan darah dipertahankan melalui
stimulasi RAS. Sebaliknya, mereka memiliki efek antihipertensi yang lebih rendah
dalam kondisi di mana tekanan darah dipertahankan melalui kelebihan volume
yang ECF, dan penindasan seiring RAS. Khasiat lebih rendah dari inhibitor ACE

dan ARB di Afrika-Amerika dengan hipertensi esensial dibandingkan dengan kulit

putih telah dikaitkan dengan prevalensi yang lebih tinggi dari volume yang
dimediasi hipertensi pada orang Afrika-Amerika. CKD dikaitkan dengan kedua
stimulasi RAS dan ECF volume yang berlebihan. Inhibitor ACE dan ARB adalah
agen antihipertensi umumnya efektif di CKD; sebagai agen tunggal, mereka
menurunkan SBP dan DBP sekitar 10 sampai 15 mm Hg dan 5 sampai 10 mm Hg,
masing-masing.
Pada hewan percobaan, inhibitor ACE dan ARB mengurangi tekanan
intraglomerular serta tekanan darah sistemik, yang memberikan kontribusi untuk
efek menguntungkan mereka memperlambat perkembangan penyakit ginjal.
Dalam uji coba terkontrol, efek menguntungkan dari inhibitor ACE dan ARB pada
perkembangan penyakit ginjal tampaknya lebih besar dari yang diharapkan
berdasarkan efek antihipertensi mereka sendiri.
2. inhibitor ACE dan ARB mengurangi proteinuria. Proteinuria dikaitkan dengan
pengembangan yang lebih cepat dari penyakit ginjal. Secara umum, penurunan
proteinuria selama terapi antihipertensi berkorelasi dengan memperlambat
perkembangan penyakit ginjal. Dalam uji coba terkontrol di CKD, penghambat
ACE dan ARB mengurangi ekskresi protein sekitar 35% sampai 40%, yang lebih
besar dari agen antihipertensi lain, bahkan ketika efek penurunan tekanan darah
pada ekskresi protein urin telah diperhitungkan (Gambar 40 dan 41). Calcium
channel blocker, di sisi lain, memiliki efek variabel. Para agen
nondihydropyridine, seperti verapamil dan diltiazem, memiliki efek yang
signifikan pada penyakit antiproteinuric nondiabetes-ginjal diabetes-tapi tidak.
Para agen dihidropiridin, seperti amlodipine dan nifedipine, umumnya memiliki
efek yang konsisten pada ekskresi protein. Baru-baru ini, amlodipine ditemukan
memperburuk hilangnya protein pada pasien Afrika-Amerika berusia lanjut. Agen
lainnya, termasuk diuretik, -blocker dan-blocker belum terbukti memiliki efek
konsisten signifikan terhadap proteinuria. Perbandingan efek antiproteinuric
inhibitor ACE dan ARB terhambat oleh kesulitan dalam mendirikan dosis setara.
Pada hewan percobaan, tekanan kapiler glomerulus ditingkatkan menyebabkan
gangguan glomerulus permeabilitas untuk protein dan memungkinkan
proteinuria berlebihan. Reabsorpsi protein disaring bisa melukai interstitium
ginjal dengan mengaktifkan peristiwa intraseluler dan pelepasan mediator
vasoaktif dan inflamasi. Kedua inhibitor ACE dan ARB mengurangi hambatan
permeabilitas glomerulus terhadap protein dan batas proteinuria dan sinyal
peradangan protein tergantung disaring. Beberapa, tetapi tidak semua,
percobaan terkontrol telah menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari
inhibitor ACE pada perkembangan penyakit ginjal tampaknya lebih besar dari
yang diharapkan karena efek antiproteinuric mereka.
3. inhibitor ACE dan ARB memperlambat perkembangan penyakit ginjal oleh
"efek kelas" mekanisme selain efek antihipertensi dan antiproteinuric mereka.
Mekanisme yang mungkin untuk efek lain dari inhibitor ACE dan ARB termasuk
penurunan tekanan intracapillary glomerulus, penurunan permselectivity,

perubahan dalam fungsi sel mesangial, dan mengganggu generasi angiotensindimediasi pembentukan radikal bebas.
Potensiasi dari ACE inhibitor dan ARB efek diuretik oleh. ECF deplesi volume
stimulus ampuh RAS. Sebagaimana dijelaskan dalam Pedoman 12, terapi diuretik
merangsang RAS dengan mengurangi volume yang ECF, sehingga meningkatkan
efek antihipertensi ACE inhibitor dan ARB. Sebagaimana dijelaskan dalam
Pedoman 8 dan 9, yang diuretik kombinasi dengan inhibitor ACE atau terapi ARB
memiliki efek menguntungkan pada konsisten memperlambat perkembangan
penyakit ginjal.
Target terapi untuk inhibitor ACE dan ARB di CKD. Tabel target 125 daftar terapi
untuk inhibitor ACE dan ARB di CKD dan pedoman di mana bukti target tersebut
ditinjau

Efek samping dari ACE Inhibitor dan ARB

Insiden efek samping dari ACE inhibitor dan ARB adalah dari 5% sampai 20%.
Efek samping dari ACE inhibitor dan ARB dapat diklasifikasikan ke dalam empat
jenis utama (Tabel 126): (1) efek karena mengganggu aktivitas sistem renin
angiotensin aldosteron-dalam pemeliharaan tekanan darah dan serum kalium;
(2) efek karena mengganggu aktivitas enzim dan reseptor lainnya; (3) reaksi
alergi; dan (4) efek pada janin.

Hipotensi, penurunan awal GFR, dan hiperkalemia adalah efek samping yang
berhubungan dengan dosis yang berkaitan dengan mekanisme mengurangi
tingkat angiotensin II, baik melalui penghambatan ACE atau blokade dari
angiotensin II (AT1) reseptor. Efek ini dapat dihindari dengan titrasi dosis lambat
dan dikelola oleh penurunan dosis atau penghentian.
Batuk dan edema angioneurotic terkait dengan efek inhibitor ACE pada enzim
lainnya (Gambar 55). Insiden batuk mungkin dosis terkait, dan bukan efek alergi
yang benar. Edema angioneurotic jarang (<1%), tetapi lebih sering terjadi pada
orang Afrika-Amerika daripada di Kaukasia.

Gambar 55. Fisiologi efek samping dari ACE inhibitor.

Reaksi alergi termasuk ruam kulit, neutropenia, atau dysgeusia. Kedua inhibitor
ACE dan ARB menyebabkan kelainan janin dan benar-benar kontraindikasi pada
kehamilan di trimester kedua dan ketiga.
PEMIKIRAN: REKOMENDASI UNTUK INISIASI DAN DOSIS PENINGKATAN DARI ACE
INHIBITOR DAN ARB DI CKD
Kekuatan Bukti
Inhibitor ACE dan ARB belum diuji dalam semua jenis CKD. Dimana diuji, inhibitor
ACE dan ARB memiliki efek umumnya sama pada tekanan darah, ekskresi
protein urin, dan memperlambat perkembangan penyakit ginjal (Kuat).
Besar, percobaan terkontrol belum dilakukan pada semua jenis CKD, dan tidak
ada perbandingan langsung dari dua agen ini di setiap jenis CKD. Khasiat
komparatif mereka masih belum diketahui. Itu pendapat Kelompok Kerja bahwa
pedoman harus mencerminkan kekuatan bukti untuk setiap agen di jenis
tertentu CKD. Dengan demikian, inhibitor ACE dan ARB lebih disukai untuk
penyakit ginjal dengan mikroalbuminuria karena tipe 1 dan diabetes tipe 2; ACE
inhibitor yang disukai untuk penyakit ginjal dengan macroalbuminuria karena
diabetes tipe 1 dan penyakit ginjal nondiabetes dengan urin total protein-tokreatinin rasio 200 mg / g; dan ARB dianggap agen pilihan untuk penyakit
ginjal dengan macroalbuminuria karena diabetes tipe 2. Kedua kelas lebih disukai
untuk mengurangi proteinuria. Tidak tampak ada perbedaan substansial antara
inhibitor ACE, antara ARB, atau antara ACE inhibitor atau ARB dalam hal efek
antiproteinuric mereka, meskipun perbandingan ini sulit karena perbedaan
potensi dan dosis yang diberikan.
Kedua kelas agen efektif dalam memperlambat perkembangan eksperimen
diinduksi CKD pada hewan. Kedua kelas agen juga efektif dalam menurunkan
tekanan darah dan mengurangi proteinuria dalam studi jangka pendek pada
manusia. Dengan demikian, Grup Kerja menyimpulkan bahwa baik kelas dapat
dianggap sebagai alternatif yang masuk akal untuk kelas yang lebih disukai, jika
kelas yang lebih disukai tidak dapat digunakan.
Inhibitor ACE dan ARB dalam kombinasi mungkin lebih efektif daripada baik agen
sendiri (Lemah). Ada sedikit data mengenai potensi manfaat terapi
dikombinasikan dengan inhibitor ACE dan ARB. Beberapa studi kecil telah
menunjukkan efek aditif antiproteinuric ketika kedua inhibitor ACE dan ARB
digunakan dalam kombinasi; Namun, temuan ini belum direplikasi di semua
studi. Dalam satu studi besar baru-baru ginjal nondiabetes terapi kombinasi
disease464 lebih efektif daripada baik agen sendiri dalam memperlambat
penurunan GFR. Sampai informasi tambahan tersedia, penggunaan salah satu
kelas atau yang lain istimewa dianjurkan, daripada kedua kelas bersama-sama.
Sedang untuk dosis tinggi inhibitor ACE dan ARB telah dikaitkan dengan efek

menguntungkan pada perkembangan penyakit ginjal pada uji coba terkontrol

(Kuat). Tabel 127 menunjukkan rentang dosis normal untuk satu ACEI dan ARB
yang telah digunakan dalam percobaan terkontrol utama. Kecuali efek samping
dicatat, penggunaan dosis yang sama atau lebih tinggi untuk mencapai target
terapi dianjurkan.

Terapi dengan ACE inhibitor atau ARB harus dimulai dengan dosis moderat. Dosis dapat
ditingkatkan pada 4 sampai interval 8 minggu, dengan monitoring yang tepat untuk efek
samping. Ada banyak variasi dalam durasi kerja berbagai inhibitor ACE. Mereka agen yang
memiliki lebih dari 50% dari efek puncak mereka masih hadir di 24 jam dapat diresepkan
sehari sekali; agen mereka yang kurang dari 50% efek puncak pada 24 jam harus diresepkan
dua kali sehari. Penggunaan obat antihipertensi sekali sehari mungkin lebih disukai karena
efek menguntungkan pada kepatuhan pasien, dan pemeliharaan normotensi dengan fluktuasi
lebih sedikit tekanan darah dibandingkan dengan obat antihipertensi dua kali sehari.
PEMIKIRAN: REKOMENDASI UNTUK MONITORING UNTUK EFEK SAMPING
DARI ACE INHIBITOR dan ARB DI CKD
prinsip
Tabel 128 menunjukkan prinsip-prinsip umum yang harus diikuti ketika memulai pengobatan
dengan ACE inhibitor atau ARB

Ringkasan Direkomendasikan Interval untuk Pemantauan Efek Samping

Pada inisiasi dan peningkatan dosis ACE inhibitor atau ARB, tingkat tekanan darah, GFR,
dan kalium serum harus diukur untuk mendirikan sebuah "dasar" atau "dasar baru." Frekuensi
pemantauan tergantung pada tingkat dasar ini.
Setelah inisiasi atau perubahan dosis ACE inhibitor atau terapi ARB (Tabel 129). Tindak
lanjut pengukuran harus dilakukan di sekitar 4-12 minggu jika SBP 120 mm Hg, GFR 60
mL / menit / 1,73 m2, perubahan GFR adalah <15%, dan kalium serum 4.5 mEq / L. Jika
SBP <120 mm Hg, GFR <60 mL / menit / 1,73 m2, perubahan GFR adalah 15%, atau
kalium serum> 4,5 mEq / L, tindak lanjut pengukuran harus pada interval yang lebih pendek,
dan intervensi lain mungkin diperlukan , seperti yang dijelaskan dalam protokol di bawah ini.
Dalam kebanyakan kasus, inhibitor ACE atau ARB harus dilanjutkan, meskipun penurunan
ringan pada GFR dan peningkatan kalium serum.

Pasien harus konseling tentang reaksi alergi. Pasien harus diinstruksikan untuk
menghubungi prescriber mereka segera jika reaksi alergi terjadi. ACE inhibitor
dan ARB harus dihentikan segera jika edema angioneurotic terjadi. Pasien
dengan ACE inhibitor yang disebabkan batuk dapat beralih ke ARB.
ACE inhibitor dan ARB tidak boleh digunakan jika ada telah didokumentasikan
sudah ada alergi baik (ruam kulit, neutropenia, agranulositosis). Jika seorang
pasien telah mengembangkan batuk saat menggunakan inhibitor ACE, ARB
dapat diresepkan. Jika seorang pasien telah mengembangkan edema
angioneurotic saat menggunakan inhibitor ACE, ARB dapat diresepkan dengan
hati-hati.
Wanita potensi melahirkan anak harus diberi konseling tentang efek buruk pada

janin. Kontrasepsi harus dipertahankan selama terapi. Perempuan yang hamil

saat menggunakan ACE inhibitor atau ARB harus menghentikan minum obat
sesegera mungkin pada trimester pertama. Tidak ada rekomendasi tertulis
selama kontrasepsi berikut penghentian terapi, tetapi anggota Kelompok Kerja
disarankan kontrasepsi terus selama 1 sampai 3 bulan.
ACE inhibitor atau ARB harus diresepkan dengan hati-hati untuk wanita tidak
berlatih kontrasepsi. ACE inhibitor atau ARB harus dihentikan selama kehamilan,
dan pasien harus diberi konseling tentang risiko pada janin. Wanita mungkin
menyusui saat mengambil inhibitor ACE atau ARB.
Setelah tekanan darah pada tujuan dan dosis stabil (Tabel 130). Tindak lanjut
pengukuran harus dilakukan di sekitar 6 sampai 12 bulan, jika SBP 120 mm Hg,
GFR 60 mL / menit / 1,73 m2, perubahan GFR adalah <15%, dan kalium serum
4.5 mEq / L. Jika SBP <120 mm Hg, GFR <60 mL / menit / 1,73 m2, perubahan
GFR adalah 15%, atau kalium serum> 4,5 mEq / L, tindak lanjut pengukuran
harus pada interval yang lebih pendek. Pada setiap kunjungan, penyedia harus
menanyakan tentang gejala reaksi alergi, dan pada wanita potensi melahirkan
anak, menekankan pentingnya kontrasepsi

cakupan
Bagian berikut dari dasar pemikiran yang dibagi menjadi protokol dianjurkan
untuk pengelolaan efek samping tertentu. Tabel 131 menunjukkan persentase
efek samping yang dilaporkan dalam literatur ditinjau oleh Kelompok Kerja. Entri
dalam tabel ringkasan dikelompokkan pertama dengan jenis penyakit (penyakit
ginjal diabetik pertama), maka dengan desain penelitian (uji coba terkontrol acak
pertama), maka dengan ukuran studi (terbesar pertama).

Dalam setiap protokol, definisi dan kekuatan bukti ditinjau. Kerja Kelompok
dianggap kekuatan bukti untuk memantau menjadi "Cukup kuat." Berdasarkan
hasil penelaahan literatur dan pendapat, Grup Kerja dikembangkan rekomendasi
yang lebih rinci untuk waktu tindak lanjut kunjungan dan langkah-langkah untuk
mencegah dan mengobati setiap efek samping. Sejak rekomendasi ini belum
diuji dalam percobaan terkontrol, kekuatan bukti yang dinilai sebagai "lemah."
Mereka disajikan hanya untuk memberikan pedoman umum untuk dokter.
Rekomendasi untuk Deteksi dan Pengelolaan Hipotensi
definisi
Untuk tujuan pedoman ini, hipotensi didefinisikan sebagai penurunan SBP ke
<100 mm Hg. Tabel 132 daftar penyebab pasien hipotensi dengan CKD

Kekuatan Bukti
Penurunan mendadak sementara tekanan darah lebih mungkin terjadi setelah
memulai ACE inhibitor atau ARB, atau setelah eskalasi dosis, dari pada dosis
stabil (Kuat). Penurunan mendadak sementara tekanan darah terjadi pada
sekitar 2,5% pasien. Mulai terapi dengan dosis sedang diikuti oleh titrasi lambat
dosis muncul untuk mengurangi insiden dan keparahan hipotensi. Kelayakan
peningkatan dosis tergantung pada SBP dan perubahan menyusul peningkatan
dosis sebelumnya. Pengurangan dosis obat antihipertensi lain, atau obat lain
yang menurunkan tekanan darah mungkin diperlukan (Tabel 133). Dokter harus
berhati-hati tentang menurunkan tekanan darah sistolik di bawah 110 mm Hg.
Pasien yang diobati dengan terapi antihipertensi dengan SBP <120 mm Hg harus
dipantau lebih sering (Tabel 134).

Perubahan manajemen pada saat inisiasi atau peningkatan dosis inhibitor ACE
atau ARB dan interval untuk memantau tekanan darah tergantung pada tekanan
darah awal (Tabel 133 dan 134) (lemah).
Rekomendasi untuk Deteksi dan Pengelolaan Penurunan awal GFR
Definisi
Penurunan awal GFR didefinisikan sebagai penurunan GFR lebih dari 15% dari
baseline dalam waktu 4 minggu setelah inisiasi dari ACE inhibitor atau ARB.

Kekuatan Bukti
Penurunan awal GFR dapat diamati di CKD (Cukup Kuat). RCT telah
menggunakan berbagai definisi untuk penurunan akut fungsi ginjal, dan kejadian
dilaporkan bervariasi dari 4% menjadi 17% (Tabel 131). Tabel 135 daftar
penyebab penurunan akut pada GFR di CKD. Penyebab paling umum adalah ECF
penurunan volume dosis berlebihan inhibitor ACE atau ARB dan penggunaan
bersama diuretik atau NSAID. Tak satu pun dari studi melaporkan hasil
pengurangan dosis dalam kasus penurunan mendadak dalam fungsi ginjal,
namun penghentian inhibitor ACE atau ARB karena efek ini dilaporkan dalam
hingga 9% dari pasien.

Frekuensi pengukuran tindak lanjut dari GFR untuk mendeteksi penurunan di

awal GFR dan perubahan manajemen setelah inisiasi atau peningkatan dosis
inhibitor ACE atau ARB tergantung pada GFR dasar (Tabel 136) dan besarnya
penurunan di awal GFR (Tabel 137 ) (lemah). Tabel 136 menunjukkan frekuensi
pengukuran tindak lanjut dari GFR berdasarkan GFR dasar.

Jika GFR berkurang lebih dari 30% dari awal, dosis ACE inhibitor atau ARB mungkin perlu
dikurangi, dan GFR sering dinilai ulang sampai fungsi ginjal telah kembali ke awal. Setelah

itu, dokter harus menyesuaikan dosis dan memantau GFR menurut Tabel 137. Jika GFR tidak
kembali ke baseline dalam interval yang tepat, ACE inhibitor atau ARB harus dihentikan dan
agen antihipertensi alternatif harus dipilih.

Rekomendasi untuk Deteksi dan Pengelolaan Hiperkalemia

Definisi
Untuk keperluan pedoman ini, hiperkalemia karena ACE inhibitor atau ARB
didefinisikan sebagai elevasi konsentrasi kalium serum untuk> 5,0 mEq / L. Oleh
karena itu, kalium ambang serum 4,5 mEq / L didefinisikan untuk langkahlangkah untuk mencegah hiperkalemia. Variasi di laboratorium rentang normal
lokal mungkin memerlukan penyesuaian lokal dari tingkat cut-off serum kalium
diberikan dalam pedoman ini.
Kekuatan Bukti
Insiden hiperkalemia bervariasi, tergantung pada definisi (Strong). RCT telah
digunakan definisi yang berbeda untuk hiperkalemia, seperti pengukuran tunggal
dari kalium serum> 5 mEq / L,> 6 mEq / L, atau ketika penggunaan agen ikatan
potassium diperlukan. Definisi lain telah lebih menuntut, seperti peningkatan
terus-menerus dari 0,5 mEq / L atas dasar, atau peningkatan tunggal 0,5 mEq / L
tanpa dasar. Dengan demikian, dilaporkan berkisar kejadian dari serendah <1%
sampai setinggi 62,5% dari pasien (Tabel 131). Beberapa laporan menunjukkan
bahwa kejadian tersebut mungkin lebih tinggi dengan inhibitor ACE dari ARB.
Faktor klinis selain terapi dengan ACE inhibitor atau ARB mempengaruhi risiko
hiperkalemia (Kuat). Faktor-faktor ini termasuk tinggi dibandingkan dosis yang
lebih rendah, dan beberapa studi telah menunjukkan korelasi positif antara
peningkatan serum kalium dengan mengurangi GFR dan di hadapan baik
asidosis metabolik atau gagal jantung (Tabel 138).

Obat bersamaan adalah penyebab dimodifikasi hiperkalemia di CKD (Kuat). Tabel

139 menunjukkan obat yang dapat meningkatkan kalium serum di CKD.

Asupan makanan yang berlebihan adalah penyebab dimodifikasi hiperkalemia

(Kuat). Tabel 140 menunjukkan makanan umum dengan kandungan kalium tinggi
(250 mg / 100 g). Menargetkan asupan kalium dari "rendah kalium diet" adalah
2 untuk 3 g / d (sekitar 50 sampai 75 mEq / d).

Langkah-langkah untuk rendah kalium serum dapat digunakan untuk mencegah atau
mengobati hiperkalemia karena inhibitor ACE atau ARB di CKD (Tabel 141) (Kuat). Tabel
141 menunjukkan langkah-langkah untuk konsentrasi kalium serum rendah di CKD. Mereka
termasuk penghentian atau dosis-pengurangan obat yang meningkatkan kalium serum, resep
diet rendah kalium, diuretik loop, penggantian alkali (jika asidosis metabolik, konsentrasi

bikarbonat serum <21 mEq / L), atau natrium polistiren sulfonat (Kayexalate). Langkahlangkah ini dapat digunakan untuk mencegah hiperkalemia sebelum inisiasi atau peningkatan
dosis inhibitor ACE atau ARB serta untuk mengobati hiperkalemia setelah inisiasi atau
peningkatan dosis ACE inhibitor atau ARB. (Catatan: Ini adalah langkah-langkah untuk
manajemen rawat jalan dari ketinggian ringan sampai sedang konsentrasi kalium serum
Jarang, inhibitor ACE atau ARB dapat menyebabkan hiperkalemia berat, membutuhkan
manajemen darurat Pembahasan manajemen darurat hiperkalemia berat adalah di luar lingkup
ini.. pedoman.)

Langkah-langkah untuk mencegah dan mengelola hiperkalemia harus didasarkan

pada dasar kalium serum (Tabel 142) (lemah). Tabel 142 menunjukkan langkahlangkah untuk mengurangi konsentrasi kalium serum untuk mencegah
hiperkalemia sebelum inisiasi atau peningkatan dosis inhibitor ACE atau ARB.
Tabel tersebut juga menentukan frekuensi tindak lanjut pengukuran kalium
serum untuk mendeteksi hiperkalemia setelah inisiasi atau peningkatan dosis
inhibitor ACE atau ARB, menurut konsentrasi kalium serum dasar. Jika
hiperkalemia berkembang, mengurangi dosis ACE inhibitor atau ARB 50% dan
menilai kembali kalium serum setiap 5 sampai 7 hari sampai kalium serum telah
kembali ke awal. Jika kalium serum tidak kembali ke baseline dalam waktu 2
sampai 4 minggu, menghentikan inhibitor ACE atau ARB dan pilih agen
antihipertensi alternatif.

Rekomendasi untuk Pengelolaan Efek Samping Lain

Definisi
Efek samping lain yang dibahas dalam bagian ini termasuk yang berkaitan
dengan aksi inhibitor ACE untuk menghambat konversi bradikinin untuk
metabolit tidak aktif (batuk dan angioedema) (Gambar 54), dan reaksi alergi
(dysgeusia, neutropenia, dan agranulositosis).
Kekuatan Bukti
Kejadian efek samping dapat dilihat pada Tabel 125 dan 131. Tabel Ada potensi
reaktivitas silang antara inhibitor ACE dan ARB.
Batuk (Cukup Kuat). ACE inhibitor yang disebabkan batuk dapat terjadi pada
sekitar 10% sampai 20% dari pasien, tetapi mungkin sampai 40% pada pasien
dengan CHF. Batuk lebih sering terjadi pada wanita, Afrika-Amerika, dan Cina.
Akumulasi bradikinin dianggap bertanggung jawab untuk produksi batuk. Karena
ARB tidak menghambat degradasi bradikinin, ARB cenderung menghasilkan
batuk dari inhibitor ACE (Gambar 54). Batuk kering, produktif, dan gigih.
Beratnya berkisar dari tidak berbahaya untuk melemahkan. Onset bervariasi dari
hari ke bulan setelah memulai terapi ACE inhibitor, dan mundur dalam beberapa
hari penghentian.
Angioedema (Cukup Kuat). Angioedema jarang (<1%), tetapi mungkin
mengancam nyawa. Polimorfisme genetik dapat menjadi faktor risiko untuk
angioedema dan batuk. Angioedema lebih umum di Afrika-Amerika daripada di
kulit putih. Edema wajah membutuhkan penarikan obat, sementara keterlibatan
laring memerlukan perawatan darurat.
Reaksi alergi (Cukup Kuat). Reaksi kulit dapat terjadi pada sampai dengan 5%
sampai 10% dari pasien dan mungkin dosis terkait. Insiden lebih tinggi dari
beberapa efek ini dengan kaptopril mungkin karena kehadiran kelompok
sulfyhdryl.

Rekomendasi untuk Penggunaan ACE Inhibitor dan ARB di Kehamilan

Definisi
Kebanyakan inhibitor ACE dan ARB diklasifikasikan sebagai kategori C selama trimester
pertama, dan kategori D selama trimester kedua dan ketiga. Ada data lebih sedikit tersedia
untuk kelas ARB, tapi para anggota Kelompok Kerja telah menganggap mereka untuk
menjadi serupa berlaku untuk inhibitor ACE.
Kekuatan Bukti
Inhibitor ACE (Strong) dan ARB (lemah) memiliki efek buruk pada janin selama trimester
kedua dan ketiga kehamilan. Tampaknya ada sedikit risiko kelainan janin dari paparan

inhibitor ACE dan ARB selama trimester pertama, tetapi mereka harus dihentikan segera
setelah kehamilan dicatat. Namun, selama trimester kedua dan ketiga, inhibitor ACE dan
ARB dapat menyebabkan ginjal dan paru-paru toksisitas dan tengkorak hipoplasia. Dengan
demikian, inhibitor ACE yang benar-benar dihindari selama trimester kedua dan ketiga. Ada
informasi terbatas tentang efek dari ARB di trimester kedua dan ketiga. Untuk menghindari
risiko kelainan janin, Grup Kerja merekomendasikan tidak menggunakan ACE inhibitor atau
ARB selama kehamilan. ACE inhibitor dan ARB muncul dalam ASI, tetapi tampaknya ada
tidak ada efek buruk pada pembangunan di neonatus atau bayi. Rekomendasi untuk
digunakan pada wanita potensi anak-bearing diberikan dalam Tabel 143.

KESIMPULAN

PEMBATASAN
Dibandingkan dengan kekayaan data agen antihipertensi pada populasi umum,
ada beberapa data yang meneliti penggunaan obat antihipertensi di CKD, dan
data tentang efek samping dari agen tersebut. Banyak percobaan acak tidak
memberikan definisi yang memadai tentang efek samping kunci, seperti
hipotensi, penurunan fungsi ginjal, dan hiperkalemia. Data mengenai reaksi
alergi dan kelainan janin yang berasal terutama dari studi observasional. Ada
beberapa data pembanding baik di dalam kelompok inhibitor ACE atau ARB, atau
di antara agen-agen dari kelas yang berbeda. Tidak jelas apakah substitusi satu
agen dari kelas yang berbeda akan melemahkan efek buruk. Faktor risiko untuk
efek samping memerlukan klarifikasi.
ISU IMPLEMENTASI
Upaya pendidikan yang luas diperlukan untuk meningkatkan penggunaan
inhibitor ACE dan ARB di CKD. Tabel 144 berisi ringkasan informasi penting
tentang penggunaan inhibitor ACE dan ARB di CKD.

Pendekatan yang sistematis sangat penting untuk pemantauan yang sesuai

pasien untuk efek samping. Ini akan mencakup tidak hanya pemantauan rutin
selama kunjungan rutin kantor, tetapi juga metode pendidikan pasien untuk
memungkinkan pemantauan diri. Self-monitoring oleh pasien sangat penting
untuk reaksi alergi, yang mungkin menjadi mengancam jiwa. Pendidikan
berkelanjutan dari pasien juga akan menjadi penting untuk identifikasi dan
pengurangan faktor risiko untuk efek samping, sehingga berpotensi mencegah
efek samping penampilan.
REKOMENDASI PENELITIAN
Studi klinis tambahan diperlukan untuk pengobatan hipertensi menggunakan
inhibitor ACE dan ARB pada pasien dengan CKD karena penyakit glomerulus.
Studi lebih diperlukan dengan administrasi co inhibitor ACE dan ARB. Dosis
spesifik inhibitor ACE atau ARB yang menganugerahkan efek renoprotektif
optimal masih belum jelas.
Percobaan masa depan dikendalikan akan perlu membandingkan hubungan
dosis-respons dari agen antihipertensi untuk efek samping pada pasien dengan
CKD. Studi juga harus dirancang untuk menentukan perbedaan antara agen dari
kelas yang sama dan di antara agen-agen dari kelas yang berbeda. Studi
epidemiologis akan perlu menentukan faktor risiko untuk pembentukan efek
samping.