REVISIN EN NEUROCIENCIA

Etiopatogenia de las alucinaciones auditivas en las psicosis

J. Sanjun
THE AETIOPATHOGENESIS OF AUDITORY HALLUCINATIONS IN PSYCHOSIS
Summary. Introduction. Auditory hallucinations is one of the core symptoms of psychosis. Two main different approaches
have been made in recent years in order to understand this perceptual abnormality. The psycho-social approaches is trying to
explain auditory hallucinations as a common human phenomenon that only environmental factors cause them to be
pathological. It propose psychotherapeutic techniques based on the cognitive model, paying special attention to the emotional
component. The neurobiological approach, specially with neuroimaging techniques, is giving us new information about
abnormal activation in specific neural networks, particularly in language areas. It propose biological treatments with
antipsychotics and transcranial magnetic stimulation. Neither of these approaches are listening to each other. Neither of them
look at the molecular genetic vulnerability to auditory hallucinations in psychosis. Development. From a review of the
literature and our own findings, we present a genetic-environmental model of auditory hallucinations in psychoses. We
hypothesize two types of genetic vulnerability: vulnerability to hearing voices that could be related with genes that are
expressed in language areas and are related with language abnormalities (FOXP2), and vulnerability to abnormal emotional
response to voices that could be related with genes that are involved in the regulation of dopamine in the limbic system (5-HTT,
CCK-AR). Finally, environmental and cultural factors explain the content and social adjustment to auditory hallucinations.
Conclusion. Our model allow the integration of many data from epidemiology and neuroimaging, to psychopharmacology in
the understanding of the aetiology of auditory hallucinations. [REV NEUROL 2006; 43: 280-6]
Key words. Aetiology. Aetiopathogenic model. Auditory hallucinations. CCK-AR. FOXP2. Genes. Psychosis. 5-HTT.

INTRODUCCIN
Se ha definido la alucinacin como una experiencia sensorial que
ocurre en ausencia de una correspondiente estimulacin externa
de un rgano sensorial relevante, y que tiene un significado suficiente de realidad como para parecerse a una percepcin verdadera, sobre la cual el sujeto siente que no ejerce control voluntario directo y que sucede en un estado de conciencia [1].
Aunque las alucinaciones auditivas pueden aparecer en muchos trastornos neurolgicos e incluso en la poblacin general,
en ambos casos las alucinaciones ms frecuentes son de carcter
visual. La modalidad auditiva, y en concreto el or voces, sigue
siendo la caracterstica ms significativa de los pacientes psicticos [2,3]. A pesar de los numerosos estudios que han profundizado en este fenmeno psicopatolgico quedan an muchos interrogantes por esclarecerse: qu circuitos cerebrales estn implicados?, por qu son principalmente voces?, por qu son episdicas?, por qu desaparecen con los antipsicticos?, qu hace
que en algunos sujetos las voces persistan a pesar del tratamiento?, qu hace vulnerable a un sujeto?
En los ltimos aos ha habido dos grandes aproximaciones,
completamente diferentes en su punto de partida, al fenmeno
alucinatorio que sufren los pacientes con psicosis. Por un lado,
estn los estudios epidemiolgicos en poblacin general, que
Aceptado tras revisin externa: 11.05.06.
Unidad de Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia, Espaa.
Correspondencia: Dr. Julio Sanjun. Unidad de Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Avda. Blasco Ibez, 15. E-46010 Valencia. E-mail: julio.sanjuan@uv.es
Agradecimientos. A la profesora Rosa de Frutos, por su revisin y consejos
en la redaccin de este artculo.
Los estudios mencionados de nuestro grupo de investigacin sobre gentica
de las alucinaciones auditivas en pacientes psicticos se han realizado con
ayudas FIS PI020018 y FIS PI052332.
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desde una aproximacin psicosocial, conceptualizan la experiencia alucinatoria como un fenmeno humano comn que se
transforma en patolgico en casos especiales ante circunstancias de estrs ambiental. Por otro, estn las investigaciones neurobiolgicas, sobre todo de neuroimagen, que han intentado
definir los circuitos cerebrales implicados y de capturar este
sntoma. Vamos a resumir, en primer lugar, los principales hallazgos y planteamientos de cada una de estas perspectivas para
pasar posteriormente a plantear nuestra propia aproximacin al
problema.
DATOS EPIDEMIOLGICOS
Histricamente. el or voces no se consideraba un proceso
anormal, sino que en muchas culturas se entenda ms bien
como un mensaje sobrenatural con propiedades premonitorias
[4]. Es sobre todo a partir del siglo XIX cuando alucinar empieza a ser sinnimo de estar fuera de la realidad, es decir, de locura [5].
En los ltimos aos, diferentes estudios epidemiolgicos
han recuperado la conceptualizacin de las alucinaciones como
un fenmeno humano comn en la poblacin general [6]. El
primer registro epidemiolgico que intent profundizar en este
tema se realiz en el siglo XIX, en una muestra de 17.000 personas de cuatro pases diferentes [7]. En este estudio, el 9% de los
encuestados deca haber tenido alguna experiencia alucinatoria,
pero slo en el 2% dicha experiencia era de tipo auditivo. Desde
entonces se han realizado casi una docena de estudios con grandes oscilaciones en la prevalencia. Esta prevalencia no llega al
1% en algunos trabajos [8] y alcanza hasta un 40% en otros [9].
Estas grandes variaciones obedecen a diferencias en las caractersticas de las muestras pero, sobre todo, al tipo de pregunta o
cuestionario que se utilice.
El modelo etiopatognico o la hiptesis que se intenta presentar en estos estudios es el de que existe una continuidad entre
la percepcin de la poblacin normal y la percepcin de los suje-

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tos que padecen psicosis. Esta continuidad slo se vera alterada

por la actuacin de determinados factores de riesgo (estrs, aislamiento social, consumo de cannabis) que pondran en marcha
el fenmeno alucinatorio patolgico. Siguiendo este modelo, lo
importante desde el punto de vista tanto etiopatognico como
preventivo es identificar dichos factores de riesgo [6].
Por otra parte, Johns et al [10] analizaron las diferencias tnicas en la prevalencia de experiencias alucinatorias en personas normales de Gran Bretaa. La minora caribea refiri
aproximadamente el doble de porcentaje que la mayora caucasiana (4% de los 2.800 blancos que respondieron). Para la asitica fue, sin embargo, de slo un 2%. Adems, las actitudes y
creencias sobre las alucinaciones pueden desempear un papel
en la consideracin de estos sntomas como normales o patolgicos. Es indudable que el contexto cultural influye claramente
no slo en el contenido de la alucinacin, sino tambin en la interpretacin que hace el sujeto y la sociedad y, por tanto, en la
repercusin social de las alucinaciones [11].
A partir de estos modelos se han diseado diversas tcnicas
psicoteraputicas que hacen hincapi no en el fenmeno alucinatorio en s, sino en su significado emocional. Es decir, no pretenden que el sujeto deje de or voces, sino que stas ya no le
afecten. Estas tcnicas han demostrado, en ensayos controlados,
un grado moderado de eficacia [12].
En resumen, aunque aportan datos importantes, estos modelos psicosociales ignoran las bases biolgicas y son claramente
insuficientes para explicar por qu muchos individuos que sufren todos los factores de riesgo ambiental no han experimentado nunca fenmenos alucinatorios.
REAS CEREBRALES IMPLICADAS
Dentro de las tcnicas de neuroimagen hay que diferenciar los
estudios estructurales de los funcionales. Dentro de los primeros,
el rea cerebral ms consistentemente relacionada con las alucinaciones auditivas ha sido la circunvolucin temporal superior
izquierda. Sin embargo, numerosos estudios han sugerido la participacin de otras reas, especialmente aquellos que han analizado globalmente el cerebro con tcnicas volumtricas a partir de la
resonancia magntica [13]. Sin embargo, todos estos estudios han
realizado anlisis morfomtricos a partir de una pobre caracterizacin fenomenolgica de las alucinaciones. Estos trabajos han
utilizado escalas psicopatolgicas generales (PANS, BPRS) y no
escalas especficas de alucinaciones. Nuestro grupo ha traducido
y validado la primera escala en castellano para el estudio de las
alucinaciones auditivas en la psicosis (PSYRATS) [14]. Utilizando dicha escala, hemos presentado resultados preliminares sobre
reducciones de la sustancia gris sobre todo en la regin temporal,
incluyendo, por primera vez, la correlacin de dicha reduccin
con una escala especfica para alucinaciones [15].
Pero al ser las alucinaciones auditivas un fenmeno episdico, son los estudios funcionales los que han despertado ms
inters en este campo. Los estudios de neuroimagen funcional
resonancia magntica funcional (RMf), tomografa por emisin de positrones (PET) y tomografa computarizada por emisin
de fotn nico (SPECT) coinciden en que las alucinaciones
auditivas se relacionan con la activacin de las reas cerebrales
envueltas en el procesamiento normal de los estmulos auditivos
[16]. Sin embargo, algunos autores han sugerido que las alucinaciones auditivas se asocian probablemente a la activacin de
una extensa red de reas corticales y subcorticales [17]. Tam-

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bin se ha sugerido que podra ser una alteracin de la conectividad entre distintas reas cerebrales, ms que las anormalidades dentro de estas regiones, la responsable de los sntomas clnicos (y, por tanto, de las alucinaciones auditivas) que aparecen
en la esquizofrenia. En esta lnea, Hubl et al [18] hallaron alteraciones especficas para las alucinaciones auditivas en distintos
tractos cerebrales de predominio izquierdo en su estudio con
tcnicas de difusin. En general, los estudios de conectividad
basados en la difusin molecular del agua mediante RM han
demostrado una gran potencialidad para estudiar la sustancia
blanca, pero los resultados se deben considerar todava preliminares dada su heterogeneidad [19]. Utilizando un nuevo paradigma auditivo emocional [20], nuestro grupo ha encontrado
una clara hiperactivacin como respuesta a las palabras emocionales en pacientes con alucinaciones persistentes, que no aparece ante las palabras neutras [21].
Las conclusiones de estos estudios de neuroimagen son:
Las reas que sufren una activacin espontnea anormal son
las mismas reas que normalmente procesan el lenguaje.
Cuando se somete a los pacientes a tareas de procesamiento
verbal, los sujetos con alucinaciones tienen una hipoactividad de los circuitos de procesamiento verbal.
Las palabras de contenido emocional provocan una anormal
activacin en sujetos alucinadores.
El hecho de entender las alucinaciones auditivas como una anormal activacin cerebral ha propiciado la utilizacin de la estimulacin magntica transcraneal (TMS) en los pacientes con
alucinaciones persistentes [22]. A pesar de algunos datos recientes esperanzadores en muestras relativamente amplias [23],
no todos los estudios con esta tcnica han dado resultados satisfactorios [24,25], siendo particularmente cuestionable el efecto
a largo plazo.
En resumen, la gran mayora de los estudios neurobiolgicos pecan de una pobre caracterizacin fenomenolgica de las
alucinaciones. Adems, ninguno de estos estudios aborda el problema de la vulnerabilidad gentica.
UNA APROXIMACIN GENTICA A LAS
ALUCINACIONES AUDITIVAS EN LA PSICOSIS
Uno de las causas ms repetidas para explicar la ausencia de hallazgos consistentes en las investigaciones genticas en la esquizofrenia es que, tal como est definida, la esquizofrenia no
constituye un buen fenotipo biolgico [26,27]. Dentro de la
bsqueda de los denominados fenotipos alternativos est la posibilidad de centrarse en un sntoma concreto. Aunque la alternativa ms comn es centrarse en el deterioro cognitivo [28],
nuestro grupo viene proponiendo las alucinaciones auditivas
como un buen fenotipo para la investigacin gentica, sobre todo por ser un sntoma fcil de identificar y con un alto valor en
el diagnstico clnico [29].
Como hemos visto, los modelos neurobiolgicos actuales
de las alucinaciones se centran en proponer mecanismos fisiopatolgicos. Todos estos modelos asumen que hay una vulnerabilidad individual, pero muy pocos consideran que es importante
estudiar el problema desde el punto de vista gentico. En un trabajo clsico en este campo, se describi un caso nico de cuatrillizas monocigticas concordantes para esquizofrenia en el que
todas padecan alucinaciones, aunque su vivencia, contenido e
intensidad variaban en cada caso. El trabajo concluye que debe

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buscarse un factor gentico de vulnerabilidad a las alucinaciones [30]. A pesar de que las investigaciones iniciales sugeran una baja concordancia en gemelos
monocigticos para los sntomas positivos [31], estos
trabajos se han cuestionado posteriormente, asumindose un componente gentico en la vulnerabilidad a
las alucinaciones auditivas [32,33]. La cuestin es, por
supuesto, especificar en la variacin de qu genes concretos reside dicha vulnerabilidad.
Los principales estudios sobre gentica de las alucinaciones auditivas aparecen en la tabla. Como puede
verse, muchos de estos estudios se han realizado en
pacientes neurolgicos (Alzheimer, Parkinson) y no en
pacientes psicticos. Hasta donde llega nuestro conocimiento, nuestro grupo es el nico que est realizando
un anlisis sistemtico de la vulnerabilidad gentica a
las diferentes dimensiones de las alucinaciones en
pacientes psicticos.
Nuestras investigaciones parten de que las alucinaciones auditivas de la psicosis estn provocadas por
alteraciones en circuitos neurobiolgicos especficos
relacionados con las caractersticas fenomenolgicas
de aqullas. Las principales caractersticas de estas alucinaciones son:
Son voces humanas.
Se viven como extraas al sujeto.
Suelen provocar una intensa respuesta emocional.

Tabla. Principales estudios en gentica molecular de las alucinaciones con resultados significativos.
Tipo de muestra

Genes

SNP

Holmes et al (1998) [55]

Alzheimer

5-HT2A

102 C/T

Fuji et al (1999) [62]

Parkinson

CCK-AR

45 C7T

Goetz et al (2001) [46]

Parkinson

DRD3

Ser9GI

Wang et al (2003) [47]

Parkinson

CCK-AR

45 (C/T)

Goldman et al (2004) [63]

Parkinson

CCK-AR

45 (C/T)

Okubo et al (2002) [64]

Alcoholismo

CCK-AR

85 (C7T)

Limosin et al (2001) [65]

Alcoholismo

DAT

VNTR

Malhortra et al (2001) [57]

Esquizofrenia

HTT

HTT

Wei et al (1999) [51]

Esquizofrenia

CCK-AR

+779 C/T

Tachikawa et al (2001) [52]

Esquizofrenia

CCK-AR

333 G/T
286 A/G

Sanjun et al (2004) [53]

Esquizofrenia

CCK-AR

779 G/T

Sanjun et al (2005) [61]

Esquizofrenia

HTT

LPR

Sanjun et al (2006) [43]

Esquizofrenia

FOXP2

rs2396753

El hecho de que sean voces humanas implica, necesariamente, a

los circuitos que procesan el lenguaje y a las reas cerebrales
que procesan las voces; hasta la fecha slo hay un gen relacionado con trastornos del habla (FOXP2). La vivencia de las voces como algo extrao es una de las caractersticas ms intrigantes del fenmeno psictico y no conocemos realmente qu
bases neurobiolgicas pueden sustentarlo. Aunque se ha sugerido que podra deberse a alteraciones en la comunicacin interhemisfrica [34], no sabemos qu genes pueden estar implicados en esa anormal conectividad. Lo que resulta evidente es que
el hecho de que las voces se vivan como ajenas se relaciona con
la intensa vivencia emocional que provocan. Por ello, vamos a
considerar la falsa atribucin y la respuesta emocional dentro de
un mismo fenmeno a la hora de buscar genes candidatos.
Muchos circuitos cerebrales pueden estar implicados en la
variabilidad en la respuesta emocional a las alucinaciones. Los
primeros genes que debemos considerar son los que actan
directa o indirectamente sobre la actividad dopaminrgica en el
sistema lmbico, pues es all donde aparece el efecto antipsictico. Vamos a revisar la evidencia en torno a estas hiptesis.
Genes implicados en las reas del lenguaje: FOXP2
Hasta el momento, el nico gen donde se ha encontrado una
asociacin a un trastorno grave del habla es el FOXP2. En 2001,
Lai et al [35] detectaron la presencia de una mutacin en este
gen en todos los miembros de una familia (la familia KE) que
estaban afectados por un amplio rango de disfunciones lingsticas graves. Aunque ha habido mucha discusin sobre cul era
el trastorno central de los miembros afectos de esta familia, los
estudios ms rigurosos apuntan a un trastorno en la coordinacin motora del habla y, en particular, en la capacidad de imitar
sonidos [36,37]. La mutacin detectada en la familia KE implica un cambio G/A en el exn 14, que da lugar a la sustitucin

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de una arginina por una histidina localizada dentro del dominio

de unin al ADN de la protena FOXP2, es decir, una mutacin
que afecta directamente a la funcionalidad del gen. Distintos
trabajos han demostrado que el gen FOXP2 se expresa en las
estructuras corticales y subcorticales implicadas en los circuitos del lenguaje y del habla [38]. Mediante neuroimagen se ha
demostrado la existencia de bajos niveles de sustancia gris en
el rea de Broca, el lbulo temporal y el ncleo caudado, as
como una baja actividad en el rea de Broca y otras reas corticales en los miembros afectados de la familia KE respecto de
los no afectados [39]. Por ltimo, se ha demostrado que en el
ratn knockout para el FOXP2 se produce una ausencia de emisin de vocalizaciones ultrasnicas [40]. Todos estos datos sugieren que el gen FOXP2 desempea un papel central en los
mecanismos neurales implicados en la coordinacin motora
necesaria para el desarrollo del habla y del lenguaje.
Dado que el ncleo psicopatolgico de la esquizofrenia se ha
considerado clsicamente un trastorno del lenguaje-pensamiento
[41], el FOXP2 es un buen gen candidato en este trastorno. Hemos publicado los dos primeros estudios de este gen en una
muestra de 185 pacientes esquizofrnicos con historia clnica de
alucinaciones, comparados con 170 sujetos control sin antecedentes psiquitricos. En ningn caso se ha detectado la mutacin
de cambio de aminocido de la familia KE. En un anlisis preliminar no se apreciaron diferencias significativas con el grupo
control [42]. Sin embargo, en el estudio ms reciente con una
muestra ms amplia de sujetos y analizando diferentes SNP (single nucleotide polymorphisms, polimorfismos de un nico nucletido) localizados sobre todo en la regin reguladora del gen,
se ha hallado una asociacin significativa con los SNP rs2396753
y rs145603, as como con las combinaciones haplotpicas en que
ambos SNP estn implicados [43]. Estos resultados son parcialmente concordantes con los encontrados por Gong et al [44] en
una muestra de pacientes con autismo. Estos hallazgos apoyan la
implicacin del FOXP2 en la vulnerabilidad gentica a dos pato-

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logas asociadas a trastornos del lenguaje. Pero lo que nos gustara destacar aqu es que todos los pacientes estudiados, adems
de cumplir criterios para el diagnostico de esquizofrenia, tenan
una historia clnica de haber sufrido alucinaciones auditivas.
Pues bien, encontramos una asociacin significativa entre las variables fsicas de las alucinaciones (intensidad, frecuencia) y determinados SNP del FOXP2, significacin que se mantena despus de la correccin de Bonferroni.
Genes implicados en la respuesta emocional
anormal a las alucinaciones: CCK-AR, 5-HTT
Aunque puede haber muchos genes que estn implicados en la
regulacin de la respuesta emocional a las alucinaciones, los
primeros candidatos son los relacionados con el sistema dopaminrgico, pues es all (particularmente con el bloqueo D2 mesolmbico) donde parece que se centra el mecanismo de accin
antipsictico [45]. Estudios previos en pacientes con Parkinson
haban sugerido que variaciones en los genes reguladores de los
receptores dopaminrgicos podan estar implicados en la presencia de alucinaciones visuales en estos pacientes [46]. Sin
embargo, estudios posteriores no han podido confirmar estos
datos [47]. Analizando diferentes SNP de los genes que codifican los receptores D2, D3 y D4 en una muestra de pacientes esquizofrnicos con alucinaciones auditivas, nosotros tampoco
hemos podido encontrar diferencias significativas con el grupo
control [48]. Vamos a mencionar, por tanto, slo aquellos trabajos en gentica de las alucinaciones auditivas con resultados
significativos.
Receptor de colecistoquinina: CCK-AR
La colecistoquinina (CCK) es uno de los neuroptidos ms abundantes en el sistema nervioso central [49]. La CCK modula la
liberacin de dopamina y, a su vez, los agentes dopaminrgicos
modulan la liberacin de CCK. En el plano neuropsiquitrico,
este neuropptido se ha relacionado, adems de con la esquizofrenia, con el trastorno de pnico [50]. Los primeros datos que
relacionaron el gen CCK-AR con las alucinaciones auditivas se
deben a Wei et al [51], quienes encontraron asociacin entre el
polimorfismo (C/T), localizado en el intrn 1 (en la posicin
+779), y la presencia de alucinaciones auditivas, en una muestra
de pacientes esquizofrnicos. Posteriormente, Tachikawa et al
[52] hallaron asociacin significativa entre dos polimorfismos,
localizados en la regin promotora del gen CCK-AR (en 333 y
286), y la predisposicin a la esquizofrenia en pacientes con
una historia familiar positiva y con alucinaciones auditivas.
Ambos polimorfismos se localizan en la regin reguladora del
gen, formando parte de motivos de unin a protenas reguladoras y, por tanto, pueden tener un significado funcional. El polimorfismo en +779, localizado en un intrn, posiblemente no es
funcional, pero est en desequilibrio de ligamiento con 333 y
286, y por tanto, su asociacin con las alucinaciones puede
venir determinada por la combinacin de ciertos alelos de la regin promotora.
En una muestra homognea de pacientes esquizofrnicos,
procedentes de una poblacin espaola, con historia clnica de
alucinaciones auditivas evaluada mediante la escala PSYRATS,
encontramos un exceso del alelo C en pacientes con alucinaciones persistentes (que no respondan al tratamiento antipsictico), respecto del grupo con alucinaciones episdicas y los controles sanos [53]. Estos resultados coinciden parcialmente con
los obtenidos por Wei et al [51]. Posteriormente se ha extendido

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este anlisis a una serie de SNP localizados preferentemente en

la regin 5 reguladora del gen. Se han encontrado diferencias
significativas, tanto allicas como genotpicas, en el polimorfismo potencialmente funcional 85 (C/G), as como en todas las
combinaciones haplotpicas en las que este SNP est implicado
[datos no publicados].
Transportador de serotonina: 5-HTT
El transportador de serotonina tiene una funcin crucial en la regulacin de la recaptacin de la serotonina en la neurona presinptica, siendo adems el lugar de accin de los antidepresivos
ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina).
Variaciones en este gen se han implicado en multitud de trastornos psiquitricos [54]. Varias lneas de evidencia sugieren que
anomalas en la funcin serotoninrgica pueden estar implicadas
en la fisiopatologa de la psicosis y, en particular, de las alucinaciones. En primer lugar, sabemos que algunas drogas alucingenas como el LSD actan como agonista parciales de 5-HT. En
segundo lugar, los antipsicticos atpicos se diferencian de los
clsicos precisamente por efectos potentes sobre varios subtipos
de receptores 5-HT. Colmes et al [55] demostraron una asociacin entre el alelo C del polimorfismo 102 C/T del receptor de la
serotonina 5-HT2A y la presencia de alucinaciones visuales y auditivas en enfermos de Alzheimer. Posteriormente, Nacmias et
al [56] confirmaron que los sntomas psicticos, incluyendo alucinaciones, en enfermos de Alzheimer tanto familiar como espordico, est fuertemente asociado a dicho alelo.
Malhotra et al [57] proporcionan la evidencia de que el
5-HTTLPR est asociado con psicosis y, en particular, con las
alucinaciones en pacientes esquizofrnicos libres de neurolpticos, observndose que el genotipo ll estaba especficamente
asociado con la frecuencia de alucinaciones. Por el contrario,
otros estudios [58] no pudieron replicar este hallazgo. Lesch fue
el primero en proponer un modelo desde la gentica molecular
en la explicacin de las alucinaciones auditivas [59]. Basndose
en los datos de Malhotra et al, Lesch propone que la regulacin
serotoninrgica del transportador sera un factor clave en la predisposicin a las alucinaciones en la psicosis.
En un estudio pionero, Caspi et al [60] encuentran que las
variaciones genticas del transportador de serotonina no seran
por s mismas responsable del cuadro psiquitrico, sino que actuaran como moduladoras del estrs ambiental, de tal modo que
slo en los sujetos con las variante ss del 5-HTTLPR, los acontecimientos vitales llegaran a provocar un cuadro depresivo.
En esa misma lnea, en un estudio de asociacin de este polimorfismo con las caractersticas fenomenolgicas de las alucinaciones realizado por nuestro grupo [61], encontramos que los
pacientes portadores del alelo s tienen una mayor puntuacin en
los tems de la escala PSYRATS que evalan la respuesta emocional a las alucinaciones.
CONCLUSIONES
Un esquema del modelo etiopatognico propuesto aparece en la
figura. Por un lado, tendramos una vulnerabilidad gentica a
aspectos directamente relacionados con el lenguaje y que implican variaciones en el FOXP2, provocando alteraciones funcionales en los mecanismos de la regulacin motora del lenguaje.
Dicha alteracin se relacionara con una vulnerabilidad a una
anormal activacin de las reas del lenguaje y, por tanto, una mayor predisposicin a or voces. Sin embargo, este componente,

283

J. SANJUN

por s mismo, no sera suficiente para la

aparicin de las voces de la psicosis.
Sera necesario que esas voces provocaran una respuesta emocional anormal y,
sobre todo, que stas se vivieran como
extraas al sujeto. En esta vulnerabilidad a una respuesta emocional anmala
y a una falsa atribucin estaran implicados (entre otros) variaciones en los
genes CCK-AR y en los genes de la
regulacin del sistema serotoninrgico
(en particular, el 5-HTT). La variabilidad en estos genes implicara una hiperactivacin de reas del sistema lmbico
(amgdala, cngulo), provocando finalmente la respuesta emocional psictica.
Los antipsicticos actuaran sobre esta
anormal respuesta emocional y no
sobre el fenmeno alucinatorio en s.
Por ultimo, los factores culturales
y de aprendizaje de cada sujeto seran
esenciales en el contenido de las alucinaciones y en el grado de repercusin
(desajuste) social que provocan a corto
y a largo plazo.
Creemos que este modelo permite Figura. Esquema general etiopatognico de la vulnerabilidad a las alucinaciones auditivas en la psicosis.
explicar por qu algunos sujetos de poblacin general pueden tener la expenen la experiencia alucinatoria (poseeran una vulnerabilidad esriencia de or voces sin llegar a sufrir un cuadro psictico (tenpecfica a una anormal respuesta emocional). Slo posteriores indran una vulnerabilidad especfica al fenmeno alucinatorio).
vestigaciones pueden confirmar la validez de estas predicciones.
Tambin puede explicar por qu muchos sujetos psicticos no tieBIBLIOGRAFA
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ETIOPATOGENIA DE LAS ALUCINACIONES

AUDITIVAS EN LAS PSICOSIS
Resumen. Introduccin. En los ltimos aos, dos tipos de abordajes han tratado de avanzar en la comprensin de las alucinaciones
auditivas en la psicosis. Desde estudios epidemiolgicos en poblacin general se viene defendiendo el or voces como un fenmeno
humano comn donde los factores ambientales y el ajuste social, y
no las alucinaciones en s, constituiran la verdadera patologa.
Desde las tcnicas de neuroimagen se han descrito las principales
reas implicadas en la fisiopatologa de las alucinaciones auditivas. No hay intentos de integracin de estas lneas de investigacin
tan diferentes, tanto en sus bases tericas como en sus propuestas
teraputicas. Adems, ninguna de estas aproximaciones aborda el
problema de la vulnerabilidad gentica. Desarrollo. A partir de la
revisin de la bibliografa y de nuestros propios hallazgos, en estu-

ETIOPATOGENIA DAS ALUCINAES

AUDITIVAS NA PSICOSE
Resumo. Introduo. Nos ltimos anos, dois tipos de abordagem
foram levados a cabo de modo a compreender melhor as alucinaes auditivas na psicose. A partir de estudos epidemiolgicos na
populao em geral tem-se defendido o ouvir vozes como um fenmeno humano comum, no qual os factores ambientais e o ajustamento social, e no as alucinaes em si, constituiriam a verdadeira patologia. A partir de tcnicas de neuroimagem descreveram-se
as principais reas implicadas na fisiopatologia das alucinaes
auditivas. No h inteno de integrao destas linhas de investigao to diferentes, tanto nas suas bases tericas, como nas suas
propostas teraputicas. Alm disso, nenhuma destas aproximaes
aborda o problema da vulnerabilidade gentica. Desenvolvimento.
A partir da reviso da bibliografia e das nossas prprias descober-

REV NEUROL 2006; 43 (5): 280-286

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J. SANJUN

dios genticos en pacientes psicticos, planteamos un modelo etiopatognico integrador gentico-ambiental de las alucinaciones auditivas en la psicosis. Los factores genticos pertenecen a dos categoras: los que confieren una vulnerabilidad a escuchar voces estaran implicados los genes que se expresan en las reas del lenguaje y se relacionan con trastornos del habla (FOXP2) y los que
confieren vulnerabilidad a una anormal respuesta emocional a
las voces estaran implicados los genes que regulan, directa o
indirectamente, la actividad dopaminrgica en el sistema lmbico
(5-HTT, CCK-AR). Los factores ambientales y culturales modulan el contenido y la repercusin emocional a largo plazo de dicho
fenmeno alucinatorio. Conclusin. El modelo que se presenta permite integrar datos, hasta ahora dispersos, desde la epidemiologa,
la neuroimagen y la psicofarmacologa sobre las alucinaciones auditivas. [REV NEUROL 2006; 43: 280-6]
Palabras clave. Alucinaciones auditivas. CCK-AR. Esquizofrenia.
FOXP2. Genes. Neuroimagen. Psicosis. 5-HTT.

286

tas, em estudos genticos em doentes psicticos, apresentamos um

modelo etiopatognico integrador gentico-ambiental das alucinaes auditivas na psicose. Os factores genticos pertencem a duas
categorias: os que conferem uma vulnerabilidade a escutar vozes
estariam implicados os genes que se manifestam nas reas da linguagem e se relacionam com perturbaes da fala (FOXP2) e os
que conferem vulnerabilidade a uma resposta anormal emocional
s vozes estariam implicados os genes que regulam, directa ou
indirectamente, a actividade dopaminrgica no sistema lmbico
(5-HTT, CCK-AR). Os factores ambientais e culturais modulam
o contedo e a repercusso emocional a longo prazo do referido
fenmeno alucinatrio. Concluso. O modelo que se apresenta permite integrar dados, at agora dispersos, desde a epidemiologia, a
neuroimagem e a psicofarmacologia sobre as alucinaes auditivas. [REV NEUROL 2006; 43: 280-6]
Palavras chave. Alucinaes auditivas. CCK-AR. Esquizofrenia.
FOXP2. Genes. Neuroimagem. Psicose. 5-HTT.

REV NEUROL 2006; 43 (5): 280-286