Menurut penelitian sebelumnya, hiperamonemia merupakan faktor utama yang

bertanggung jawab untuk otak kelainan di HE [16, 17].

Beberapa mekanisme yang menjelaskan pengaruh amonia pada sistem saraf
pusat (SSP) seperti: interaksi spesifik antara endotelium otak dan astrosit,
modifikasi transportasi disawar darah otak, perubahan dalam metabolisme
energi, efek neurotoksik langsung pada astrosit dan membran neuronal,
mengurangi sintesis glutamat bebas dengan gangguan neurotransmisi
glutamatergic[18-20].
Amonia adalah substrat terbesar untuk sejumlah reaksi enzimatik di otak dan
juga produk dari beberapa Reaksi lainnya [17]. Anak-anak dengan cacat siklus
urea bawaan memiliki konsentrasi enzim amonia serum tinggi, yang-jika tidak
ditangani-mengarah ke gejala neurologis parah, kejang, dan koma, dan pada
orang-orang yang selamat retardasi tomental dan kelumpuhan otak [17]. Sebuah
siklus urea penuh berlangsung di hati, meskipun beberapa dari langkah-langkah
dapat dilakukan di jaringan lain, termasuk otak [17]. Hal ini menunjukkan bahwa
dalam sirosis hati, yang siklus urea dan aktivitas enzim glutamin sintetase di
otak menurun [17, 21]. Sebagai otak tidak dilengkapi dengan siklus urea efektif,
amonia adalah removedmainly di proses glutamin (Gln) sintesis dari glutamat
(Glu) dan amonia, dengan partisipasi dari glutamin sintetase terlokalisasi hampir
secara eksklusif di astrosit [22]. pembengkakan Astrosit sekunder GLN efek
osmotik akibatnya lead dengan edema otak [23]. Oleh karena itu konsepsi terapi
dengan inhibitor glutamin sintetase otak dibahas [24]. Pengaruh amonia juga
mekanisme lain yang mengarah ke pengembangan ensefalopati hepatik seperti:
gangguan penghalang darah-otak, perubahan neurotransmisi, proinflamasi
sitokin, stres oksidatif, kelainan padaJalur GABA-ergik atau benzodiazepine,
energi metabolisme otak terganggu, dan gangguan aliran darah otak

Amonia dan Darah-Otak Barrier. Sawar darah otak (BBB) dibentuk oleh sel-sel
endotel yang melapisi microvessels otak [18, 28]. BBB memainkan peran penting
dalam peraturan lingkungan mikro otak homeostasis diperlukan untuk aktivitas
neuron stabil dan terkoordinasi [29]. Itu melindungi otak dari faktor berbahaya
seperti fluktuasi komponen plasma darah dan neurotransmiter, penetrasi
xenobiotik dan racun [29, 30]. BBB memungkinkan transportasi selektif zat dari
darah ke otak oleh difusi dan transpor aktif di seluruh sel endotel [29, 30]. BBB
memainkan peran kunci dalam memasok nutrisi ke otak dan menghapus produk
yang tidak perlu, mengatur homeostasis ion, dan memungkinkan untuk
mempertahankan kolam neurotransmitter terpisah dan zat neuroactive di CSN, di
jaringan perifer dan darah [18, 31,
32]. Sejumlah zat seperti amonia, serotonin, bradikinin, adenosine, nukleotida
purin, interleukin, radikal bebas, oksida nitrat, dan steroid dapat mempengaruhi
fungsi endotel otak dan keketatan dari BBB [18, 25].
Amonia adalah neurotoksin bertanggung jawab untuk pengembangan HE melalui
efek langsung pada metabolisme dan fungsi SSP dan mempengaruhi berjalannya
berbagai molekul melintasi penghalang darah-otak, transportasi rantai
bercabang asam amino, dan asam amino aromatik (AA), yang masuk meningkat
karena pembentukan Gln dalam proses amonia detoksifikasi [25].

Gangguan transportasi AA mempengaruhi katekolamin sintesis otak (serotonin

dan dopamin) dan produksi "neurotransmitter palsu" (octopamine dan
fenylethylamine), mengakibatkan gangguan GABA-ergik, serotonergik, dan
neurotransmisi glutamatergic [15, 25].
Hiperamonemia dan akut Hati Kegagalan. Dalam gagal hati akut (ALF), yang
dapat menjadi hasil dari hepatotropic infeksi virus atau cedera beracun, fungsi
detoksifikasi hati tiba-tiba berkurang karena nekrosis besar hepatosit. Ini
mengarah ke hiperamonemia dan pengembangan HE, ditandai dengan
perkembangan yang cepat dari gejala dari perubahan diskrit dalam status
mental untuk pingsan dan koma.
Studi neuropathological mengungkapkan bahwa penyebab utama kematian di
ALF adalah herniasi serebral dengan edema otak sebagai hasil astrosit
pembengkakan [33-36]. Patogenesis astrosit pembengkakan di ALF tidak
sepenuhnya dipahami. Hiperamonemia, kemacetan otak, radang di jaringan
otak, dan respon inflamasi sistemik memainkan peran penting dalam
pembengkakan astrosit [36]. Pada pasien tahap awal memiliki intrakranial
normal atau meningkat tekanan, yang dapat "dikontrol" menggunakan manitol,
tetapi lebih jauh perkembangan gagal hati mengarah ke langkah "yang tidak
terkendali," membutuhkan transplantasi hati [37].
Sejumlah studi hewan mengevaluasi darah-otak integritas penghalang di ALF
telah dilakukan. Hasil menunjukkan mekanisme multifaktorial ensefalopati dan
edema serebral, dalam patogenesis dari mana darah-otak penurunan
penghalang penting [38-43].
Ada penelitian jauh lebih sedikit tentang hal ini dilakukan pada manusia. Tofteng
dan Larsen menggunakan teknik microdialysis serebral belajar perubahan
biokimia di otak pasien dengan ALF selama transplantasi hati [44]. Mereka
menunjukkan meningkatkan konsentrasi laktat dalam ruang ekstraselular
dengan saturasi yang tepat dan meningkatkan glutamat dan gliserol konsentrasi
yang menurun setelah transplantasi. Ini menunjukkan gangguan pada
neurotransmisi glutamat dan laktat yang mengalir melalui darah-otak di ALF
[44]. Kato et al. biopsi otak diperiksa dari 9 pasien yang meninggal ALF
menggunakan mikroskop elektron scanning dan menunjukkan kehadiran
perubahan menunjukkan bahwa mekanisme sitotoksik dengan edema seluler
tampaknya menjadi penyebab utama dari edema otak [45]. Mekanisme
vasogenik dengan gangguan permeabilitas BBB tampaknya kurang penting
dalam pengembangan edema serebral di ALF [45].
Kumar et al. menganalisis pengaruh hiperamonemia arteri
pada komplikasi dan hasil dalam kelompok
Gastroenterologi Penelitian dan Praktek 3
295 pasien dengan ALF [46]. Mereka menemukan bahwa persisten
hiperamonemia arteri meningkatkan risiko komplikasi
dan kematian pada pasien dengan ALF [46]. Amonia akut
neurotoksisitas, yang dapat memprovokasi kejang pada pasien dengan ALF
adalah hasil dari peningkatan pelepasan glutamat di neuronal yang

sinapsis dengan aktivasi berlebihan dari reseptor glutamat,

terutama NMDA (N-methyl D-aspartat-reseptor) [47].
Neurotransmisi di hepatik Encephalopathy. Menurut
untuk Albrecht et al. di HE berhubungan dengan penyakit hati kronis,
ada ketidakseimbangan antara rangsang dan penghambatan
neurotransmisi [47]. Dominasi penghambatan adalah
karena berkurangnya ekspresi reseptor Glu, sehingga
menurun nada glutamatergic [47]. Selain itu, inaktivasi
glutamat transporter GLT-1 pada pasien dengan hiperamonemia
menyebabkan gangguan Glu reuptake ke astrosit dengan
akumulasi berikutnya berlebihan extrasynaptic dari Glu [47].
asam gamma aminobutyric-(GABA) adalah faktor lain meningkatkan
penghambatan neurotransmisi melalui berbagai mekanisme:
peningkatan kadar benzodiazepin endogen,
peningkatan ketersediaan GABA di GABA-A reseptor karena
untuk ditingkatkan rilis sinaptik dari asam amino, langsung
interaksi peningkatan tingkat amonia dengan GABAAkompleks reseptor benzodiazepine, dan amonia-diinduksi
peningkatan regulasi astrositik benzodiazepine reseptor perifer
(PBZR) [47].
Hipotesis lain mengasumsikan bahwa DIA dapat disebabkan
penghambatan reseptor GABA-orang benzodiazepine kompleks
oleh benzodiazepin seperti ligan, yang memiliki afinitas tinggi untuk
reseptor ini [48]. Teori ini dapat dikonfirmasi oleh
fakta bahwa penggunaan flumazenil-kompetitif antagonis benzodiazepin
reseptor secara signifikan meningkatkan status klinis
pasien [49].
3.4. Hiperamonemia dan Neurosteroids. Hiperamonemia mungkin juga
bertanggung jawab untuk peningkatan konsentrasi neurosteroids [15, 50]. Dalam
penelitian eksperimental menambahkan amonia dengan budaya astrosit,
meningkatkan tingkat pregnenolon
[51, 52].

Ahboucha dkk. menunjukkan peningkatan konsentrasi neurosteroide

penghambat dari allopregnanolon kuat sehingga merangsang mitokondria
perifer-jenis benzodiazepine reseptor (PTBR) di otak pasien dengan HE [53].
Pada tingkat yang lebih tinggi, neurosteroids merangsang GABA-A reseptor
mungkin bertanggung jawab untuk peningkatan tonus GABA-ergik pada HE [15,
54]. Mekanisme ini dapat menjelaskan keterampilan motorik berkurang, masalah
koordinasi, psikomotor memperlambat hipokinesia, dan tremor diamati pada HE
[55]. gangguan fungsi motorik Ini dapat mengganggu fungsi sehari-hari pasien
[56].
3.5.Hyperammonemia and Oxidative Stres. Hiperamonemia juga mungkin
memiliki efek toksik langsung pada membran neuron [19]. Studi pada pasien
dengan anastomosis portosystemic menunjukkan tingkat amonia yang amat
tinggi di beberapa daerah otak seperti cortex cerebral, yang mungkin merusak
integritas astrosit [20].
Studi Sinke dkk. pada budaya astrosit terbukti keterlibatan faktor kB nuklir
(NFkB), diaktifkan oleh stres oksidatif, di astrosit pembengkakan amoniadiinduksi. aktivasi NFkB dikaitkan dengan peningkatan induksi nitrat oksida
sintase (iNOS) ekspresi protein dan generasi berikutnya dari oksida nitrat (NO)
[57].
Menurut Norenberg et al., Stres oksidatif yang disebabkan oleh amonia
merupakan faktor patogen utama dalam ALF HE patogen dan menyebabkan
kaskade seluruh peristiwa yang mengarah ke pembengkakan sel dan edema otak
[58] .Namun, encephalopathy di penyakit hati kronis tidak disertai dengan
edema serebral. Mungkin itu karena fakta bahwa, bersama-sama dengan
akumulasi air di astrosit sebagai hasil dari efek osmotik GLN, yang myoinositol
(Ins) osmolite -organic adalah dilepaskan dari astrosit, sehingga konsentrasinya
dalam astrosit menurun mencegah perubahan dalam volume sel.
Hiperamonemia dan Neuroinflammation. Peradangan saraf adalah elemen baru
dalam patogenesis HE dijelaskan dalam model hewan, yang tampaknya
memainkan penting peran dalam pengembangan gangguan kognitif, yang dapat
bertahan setelah transplantasi hati [61].
Shawcross dkk. Penelitian pada pasien dengan sirosis hati telah menunjukkan
bahwa peradangan dan inflamasi mediator secara signifikan dapat memodulasi
pengaruh amonia pada CNS (penurunan signifikan dalam tes psikometri dan
perbaikan setelah resolusi peradangan) .Peradangan merupakan faktor penting
yang menentukan keberadaan dan tingkat keparahan disfungsi neuropsikologi di
MHE disebabkan oleh amonia, yaitu, lebih signifikan di lebih peradangan yang
parah [63]. Sebuah peningkatan yang signifikan dari TNF- dan IL-6 proinflamasi
sitokin dalam serum pasien dengan MHE itu melihat
[26].
Alvarez et al. studi tentang budaya astrosit ditunjukkan bahwa proinflamasi
sitokin seperti TNF-, IL-1, IL-6, dan IF- dan amonia mendorong peningkatan
permeabilitas mitokondria dan mungkin merupakan faktor penting dalam
patogenesis
HE [64].

Peningkatan hasil transisi permeabilitas mitokondria pengurangan gradien ionik

dan meningkatkan mitokondria disfungsi, yang menuju ke otak energik
gangguan yang bisa menjadi target potensial untuk terapi [64-67]. Amonia
memiliki efek neurotoksik pada astrosit otak, tambahan kelainan di tingkat sel
dan energik stres oksidatif mengintensifkan HE. Perubahan astrosit mitokondria
permeabilitas membran di bawah pengaruh amonia dan Gln mungkin merupakan
mekanisme penting untuk pembentukan gangguan otak yang berhubungan
dengan HE [66, 67]. Gangguan neuropathological baik hati akut dan kronis
kerusakan melibatkan terutama astrosit [68]. Astrosit, constituing sekitar 1/3 dari
otak Volume korteks dan memainkan peran penting dalam darah-otak
penghalang, yang terlibat dalam mempertahankan homeostasis elektrolit,
menghapus radikal bebas, dan bertanggung jawab untuk pengiriman nutrisi dan
prekursor neurotransmitter ke neuron
[69]. Astrosit memainkan peran dalam pemeliharaan baik konsentrasi ion dan
volume air dan dengan demikian osmolaritas ruang ekstraseluler otak, dan
karena kapasitas yang besar dan kemampuan untuk menyesuaikan dan
mempertahankan volume konstan otak [68]. Hiperamonemia
menyebabkan pembengkakan astrosit, aktivasi mikroglia, dan pengembangan
Alzheimer tipe II astrocytosis [70, 71]. Terutama perubahan morfologi astroglial
adalah karakteristik forHE: edema dan adanya sel-sel yang memiliki fenotipe
Alzheimer tipe II astrosit, dengan perubahan simultan dalam ekspresi gen yang
mengkode protein regulator mengawasi keadaan energi, volume sel, dan
neurotransmisi
[71].
Jenis Alzheimer II astrosit ditemukan di abu-abu materi dan materi putih dari inti
otak dan subkortikal dan mungkin memiliki berbagai bentuk menunjukkan
hiperplasia [70]. Jumlah Alzheimer Type II astrosit berkorelasi dengan Intensitas
ensefalopati [19, 70].
Studi menggunakan mikroskop elektron pada hewan model portosystemic
ensefalopati telah menunjukkan bahwa astrosit sebelum koma mencirikan
jumlah peningkatan sitoplasma, proliferasi mitokondria dan endoplasma
retikulum, dan glikogen akumulasi dalam sel sitoplasma, sementara dalam
keadaan koma Alzheimer tipe II astrosit diamati dengan kehadiran perubahan
degeneratif di mitokondria dan kehadiran inti pucat besar dengan nukleolus
terlihat [72]. Pengamatan ini mungkin menunjukkan bahwa amonia awalnya
menginduksi aktivitas metabolik dan astrosit selanjutnya pengembangan
gliopathy. Kehadiran tipe Alzheimer II astrosit mungkin bertanggung jawab untuk
yang tidak berbaliknya perubahan [50]. Sebagai hasil dari paparan amonia,
beberapa perubahan besar terjadi pada astrosit, mengenai penyerapan
neurotransmitter dan ion yang mengubah sifat astroglial dan menyebabkan nya
dysfunction- gliopathy utama, sehingga encephalopathy Amonia dan Energi Otak
Metabolisme. Penyebab lain HE mungkin disfungsi neuron sebagai akibat dari
interaksi normal antara neuron dan astrosit dan gangguan metabolisme energi
otak [65, 67]. Amonia memodifikasi transportasi prekursor oksida nitrat, arginin,
dan ornithine (asam amino amoniak mengikat) di darah penghalang otak dan
mempengaruhi transportasi substrat energi untuk otak, creatine, dan glukosa
[25]. Metabolisme energi otak dan sintesis Gln tergantung pada pasokan glukosa

ke otak, dan fungsional aktivitas otak tergantung pada tingkat pemanfaatan

glukosa
[73]. Perubahan pemanfaatan glukosa di otak yang melihat pada pasien dengan
sirosis hati: pengurangan korteks serebral dan peningkatan basal ganglia dan
cerebellum, yang bisa bertanggung jawab untuk disfungsi kognitif
[74, 75]. Yazgan dkk. penurunan yang signifikan dilaporkan dalam aliran darah
melalui thalamus dan meningkatkan aliran melalui lobus frontal pasien dengan
sirosis dibandingkan dengan sukarelawan sehat [76]. Redistribusi studi dijelaskan
lain aliran darah dari korteks otak untuk subkortikal daerah pada pasien dengan
sirosis hati [75]. Studi menggunakan magnetic resonance imaging menunjukkan
peningkatan serebral aliran darah dan mengurangi waktu aliran rata-rata dalam
basal ganglia dan thalamus pada pasien dengan MHE, yang konsisten dengan
konsep redistribusi darah dari korteks ke ganglia basal [27].
Hasil penelitian tentang peran aliran darah lokal dalam pengembangan MHE
tidak dapat disimpulkan. Efek neurotoksik dari Mangan. Ada juga melihat
akumulasi racun di otak, termasuk mangan, yang deposisi dalam ganglia basal
mungkin menjadi penyebabnya sinyal dari hyperintense pada T1-gambar dalam
resonansi magnetik imaging (MRI) [77-79]. Pada pasien dengan sirosis hati yang
memiliki anastomosis atau TIPS sinyal hyperintense portacaval dalam globus
pallidus (88% dari pasien) serta peningkatan Konsentrasi mangan serum (67%
pasien), dan gejala ekstrapiramidal seperti tremor, kekakuan, dan akinesia (89%
dari pasien) yang melihat [80]. Gangguan mangan dan mineral lainnya
homeostasis dapat menjelaskan untuk gangguan kognitif terkait dengan sirosis
hati
[81-83].
Kulisevsky dkk. di MRI otak pasien dengan hati sirosis selain dari peningkatan
sinyal di globus pallidus ditemukan juga atrofi otak, yang tidak berkorelasi baik
dengan usia pasien maupun durasi penyakit dan jumlah titik di Child-Pugh
mencetak [84]. korelasi Positif
antara tingkat atrofi otak dan tingkat amonia melihat [84]. Sebuah kasus
seorang pasien dengan 23-tahun sejarah anastomosis portocaval (PCA)
dilakukan setelah pendarahan kedua dari varises esofagus digambarkan. Selama
12 tahun, ia memiliki gangguan neuropsikiatri intens dan degenerasi progresif
otak dalam perjalanan 12 tahun HE, dengan penarikan signifikan setelah
transplantasi hati; Oleh karena itu, kondisi ini seharusnya tidak menjadi
kontraindikasi untuk transplantasi hati
Pertumbuhan bakteri Kecil usus yang berlebihan (SIBO) di Pengembangan
hepatik Encephalopathy. Peran baru dari SIBO dalam pengembangan MHE telah
ditekankan [86, 87]. Gupta et al. Penelitian menunjukkan prevalensi tinggi SIBO
pada pasien dengan MHE (38,6%), memberikan bukti yang prokinetics, antibiotik
diserap non dan probiotik penggunaan terapi [86]. Juni dkk. menemukan
prevalensi yang sangat tinggi dari SIBO (81,3%) pada pasien dengan sirosis hati
dan asites, yang mungkin menyarankan SIBO yang mungkin menjadi faktor risiko
tinggi untuk translokasi bakteri pada pasien dengan asites [87]