Nama : Mulya Sidik Setiawan

NIM

: 04011381520102

Kelas : Beta 2015

Fragile X Syndrome
Definisi
Sindroma Fragile X (Sindroma Martin-Bell, Fragile X Syndrome) adalah suatu
kelainan genetik pada kromosom X yang menyebabkan terjadinya gangguan
intelektual dan perilaku.
Sindroma fragile X paling sering terdiagnosa sebagai penyebab gangguan
intelektual sedang yang diturunkan. Kelainan ini lebih sering mengenai anak lakilaki. Sindroma fragile X merupakan penyebab nomor 2 tersering gangguan
intelektual pada anak laki-laki (setelah sindroma Down). Namun, tidak seperti
sindroma fragile X, sindroma Down biasanya tidak diturunkan.
Penyebab
Sindrom Fragile X terjadi karena adanya perluasan dari sebuah daerah triplet
nukleotida berulang di gen Fragile X mental retardation 1 (FMR 1) yang ditemukan
pada kromosom X sehingga menimbulkan bagian yang rapuh. Daerah Triplet
nukleotida yang berulang pada FMR1 terdiri dari sitosin-guanin-guanin (CGG) yang
sekuensnya berulang lagi dan lagi. Dalam bentuk umumnya gen FMR1 mengandung
5 sampai 50 pengulangan basa-basa CGG, namun dalam Fragile X syndrome
pengulangan ini dapat terjadi hingga ratusan bahkan ribuan kali (ebehart &
Warren,1996) Sehingga poroduct FMR1 yaitu Fragile X Mental Retardation protein
(FMRP) tidak diproduksi, protein ini berlimpah pada neuron hippocampus dan otak
besar pada orang-orang normal (orang-orang yang tidak mengalami kelainan). Bukti
terbaru menyebutkan kemungkinan gen ini memainkan peranan yang penting
dalam regulasi sintesis protein dalam respon aktivitas sinaptik (Feng,et all 1997).
FMRP kemungkinan memiliki fungsi yang berbeda pada bagian lain dari
perkembangan otak (C. Feinstein, 1997)
Kategori Pengulangan CGG pada gen FMR1 adalah:
1. Normal
5-45 CGG yang berulang
2. Intermediate atau grey zone
45 54 CGG yang berulang, sering ditemukan (1 dari 50)
Tidak memiliki resiko untuk memiliki anak dengan fragile x
syndrome, namun pada generasi generasi dibawahnya akan
memungkinkan terjadinya premutasi.
3. Premutasi

 55-200 CGG yang berulang

Pria Dengan Premutasi
Kebanyakan laki-laki dengan premutasi tidak terpengaruh oleh sindrom
fragile X. Namun, ada laporan langka laki-laki dengan premutations
yang memiliki manifestasi ringan, termasuk karakteristik fisik, kognitif,
dan perilaku.
Fragile X syndrome-terkait tremor / ataksia (FXTAS), kondisi neurologis
baru ini diidentifikasi, mempengaruhi laki-laki di atas usia 50 yang
membawa premutation. FXTAS adalah gangguan neurodegenerative
progresif yang ditandai dengan tremor intensi, ataksia serebelar,
Parkinsonisme, dan neuropati perifer. Studi Otak MRI dari individu yang
terkena ditandai dengan hyperintensities dari peduncles cerebellar
tengah (Hagerman et al., 2001).
Wanita dengan premutation
Wanita dengan premutations biasanya tidak terpengaruh secara
intelektual dan fisik. Wanita dengan premutations mungkin memiliki
peningkatan insiden depresi, kecemasan sosial, dan rasa malu(Franke
et al.,1998; Johnston et al., 2001). Lebih umum, perempuan dengan
premutations berada pada peningkatan risiko untuk menderita
disfungsi ovarium serta menopause dini, disertai dengan penurunan
kepadatan tulang .
4. Mutasi penuh
Lebih dari 200 CGG yang berulang
1 dari 4000 individu yang menderita
Pria dengan mutasi penuh
Pria dengan mutasi penuh mungkin menunjukkan karakteristik wajah
yang khas termasuk besar dan / atau menonjol telinga, wajah panjang,
dahi menonjol, prognatisme mandibula, strabismus, palatum
melengkung tinggi dengan sumbing langit-langit sesekali, dan
macrocephaly. Karakteristik wajah sering berkembang dari waktu ke
waktu, terutama dahi menonjol dan dagu. Abnormalitiesconsist Genital
dari macroorchism (testis lebih dari 25 ml size) pada laki-laki
pascapubertas. Fenotip kognitif ditandai dengan fitur spektrum
termasuk keterlambatan perkembangan pada anak, retardasi mental
dari yang ringan sampai yang berat, level IQ, dan ketidakmampuan
belajar.

Wanita dengan mutasi penuh

Secara umum, wanita dengan mutasi penuh memiliki fitur lebih ringan
dibandingkan laki-laki dengan mutasi penuh tetapi mereka juga
menunjukkan kisaran yang sama, perilaku, wajah. Lebih dari 50% dari

wanita dengan mutasi penuh memiliki beberapa karakteristik ciri-ciri

fisik yang terkait dengan sindrom fragile X. Gangguan intelektual lebih
ringan pada wanita dibandingkan pada laki-laki yang terkena. Fungsi
kognitif dapat berkisar dari kecerdasan normal untuk gangguan
belajar,dan keterbelakangan mental. Studi menunjukkan bahwa sekitar
53-71% dari wanita dengan mutasi penuh memiliki IQ di kisaran batas
atau retardasi mental. Perempuan dengan mutasi penuh yang memiliki
IQ yang normal mungkin memiliki kesulitan belajar atau masalah
emosional termasuk kecemasan sosial, sifat bisu selektif, rasa malu,
kontak mata yang buruk, hiperaktif, dan perilaku impulsif.
Gejala
Gejala klinik yang khas pada penderita sindrom fragile-X selain retardasi mental
adalah :

Muka sempit dan panjang

Telinga besar
Dagu dan dahi menonjol
Testis besar pada remaja dan dewasa
Langit-langit mulut tinggi
Bagian kaki rata
Kekuatan kurang
Mata bersilang
Kecenderungan untuk terkenanya infeksi telinga
Tulang sendi terlalu lentur,terlebih tangan dan pergelangan
tangan

Kebiasaan :

Perkembangan yang cenderung lambat

Ketidakmampuan dalam belajar dan kepandaiian
Kurang perhatian dan hiperaktif
Tangan mengepak-ngepak seperti burung
Kontak mata yang buruk
Pemalu, dan gelisah
Keterlambatan dalam berbicara
Berbicara cepat dan berulang-ulang
Sulit dalam hal peralihan
Sensitive terhadap suara, sentuhan, keramaian.

Gejala yang dapat muncul di kemudian hari adalah adanya menopause dini dan
invertilitas pada wanita yang masih dalam usia produktif, wanita ini adalah wanita
carrier pembawa gen fragile X.Sedangkan Gejala lain yang dapat muncul pada laki-

laki dan perempuan adalah adanya tremor atau sindrom ataxia di usia yang lebih
dari 50 tahun.
Patogenesis
Patogenesis ataupun dasar mekanisme genetik dari kelainan ini belum jelas
diketahui. (Swaiman, 1999; Turner, 1997) Sindroma fragile X merupakan suatu
keadaan unik dimana ter-jadi transmisi genetik MR secara terikat kromosom X (X
link-ed), sehingga laki-laki yang ter-kena mengalami fragilitas pada bagian distal
kromosom X.
Fragilitas ini tampak dengan frekuensi tinggi bila sel dikultur pada media
dengan defisiensi timidin, dan frekuensi-nya bertambah bila pada media tersebut
ditambahkan 5-fluoro-deoxiuridin yang merupakan su-atu timidilat sintetase
inhibitor. (Swaiman,1999).
Sindroma fragile X mem-perlihatkan pola herediter X linked, dimana tidak
pernah terjadi transmisi dari laki-laki ke laki-laki. Tetapi berlainan dengan penyakit
lain yang diturunkan secara X linked resesif, pada sindroma ini baik laki-laki
maupun wanita dapat mengalami kelainan klinik. Juga terdapat pola transmisi yang
tidak biasa bila diobservasi pada suatu keluarga besar, di mana gen ini akan
ditransmisikan dari laki-laki asimptomatik kepada anak perempuannya yang
asimptomatik, dan kemudian pada generasi ketiga baru timbul gejala. Pola ini tidak
sesuai untuk kelainan X linked, dimana biasa-nya fenotip akan manifest pada lakilaki yang membawa gen mutan. Pola ini dikenal sebagai Sherman paradox.
(Swaiman, 1999).
Dasar dari Sherman para-dox dan fragilitas kromosom X telah menjadi jelas
sejak gen pe-nyebab sindroma fragile X berhasil diklon. Gen ini adalah FMR-1
(fragile X mental retardation-1) yang diekspresikan de-ngan level yang tinggi pada
neuron. Gen FMR-1 terletak pa-da regio promoter (pada regio 5 UTRs) di mana
triplet basa CGG berulang beberapa kali (antara 5 sampai 50 kali pada populasi
umum). Pengulangan dalam range yang normal tidak mempunyai pengaruh
terhadap ekspresi FMR-1 ataupun efek fenotipik. Pengulangan ini lambat laun
bertambah dalam beberapa generasi dan secara progresif menjadi tidak stabil,
mungkin oleh karena adanya slippage (duplikasi inakurat yang timbul pada
pengulangan identik yang terlalu banyak). Jadi transisi dari alel natural menjadi alel
mutan terjadi melalui tahap inter-mediate yang disebut premutasi. Pada keadaan
premutasi, jumlah pengulangan ini meningkat sebanyak 50-200 pengulangan. Hal
ini terjadi pada wanita pem-bawa sifat atau laki-laki yang asimptomatik (Normal
Trans-mitting Male = NTM). Elongasi dari > 50 pengulangan dapat secara
mendadak menga-lami ekspansi menjadi 200 da-lam satu generasi. Perubahan
besar atau mutasi penuh ini a-kan menghentikan promoter dan menghentikan
produksi gen. Pada individu dengan mu-tasi penuh, tampak daerah yang fragil pada
daerah Xq27.3. Individu dengan pengulangan masif triplet CGG sampai > 200 kali

disertai penekanan ekspresi gen FMR-1 ini jika laki-laki akan menderita RM,
sedangkan wanita dapat bersifat sebagai pembawa sifat ataupun menderita RM
dengan derajat lebih ringan.
Sherman paradox dapat dijelaskan dengan mekanisme transisi dari melalui
premutasi tadi. Alel premutasi bersifat tidak stabil dan dapat mengalami ekspansi
menjadi mutasi pe-nuh pada generasi berikutnya, di mana ekspansi menjadi mutasi
penuh ini tidak terjadi pada laki-laki. Jadi Sherman paradox dijelaskan dengan
adanya premutasi pada laki-laki asimpto-matik yang meneruskannya kepada anak
perempuannya yang kemudian menurunkan mutasi penuh kepada beberapa
individu dari keturunannya. (Swaiman,1999).
Walaupun mutasi gen FMR-1 diketahui berhubungan dengan kelainan
neurobehavio-ral spesifik, tetapi fungsi dari produk gen tersebut yaitu FMRP (FMR
Protein) belum jelas diketahui. Dikatakan bahwa FMRP terdapat dalam jumlah
banyak pada neuron dari otak mamalia normal, sehingga didu-ga berperan penting
dalam per-kembangan dan fungsi otak. (Abrams, 1999) Beberapa peneli-tian
menunjukkan bahwa FMRP berhubungan dengan jumlah dan panjang dendrit
neuron hipokampus. Binatang dengan FMRP yang jumlahnya sedikit ternyata
neuron hipokampusnya memiliki hubungan sinaptik yang lebih sedikit daripada
kontrol. (Braun, 2000).
Walaupun ekspansi CGG merupakan basis sindroma fra-gile X pada sebagian
besar indi-vidu, Albright et al 1994; De Graaff et al 1996; Mannermaa et al 1996
menyatakan ada jenis mutasi lain yang dapat terjadi walaupun jarang, yaitu delesi
gen FMR-1. (Mannermaa,1996; Swaiman, 1999)
Diagnosa
Pemeriksaan yang dapat dilakukan adalah pemeriksaan post natal dengan
menggunakan pemeriksaan DNA, biasanya dilakukan pada anak-anak yang sudah
memasuki usia sekolah dan juga pada anak-anak penderita autism.
Pengobatan
Tidak ada pengobatan khusus untuk sindroma fragile X.Penanganan dini yang
bisa dilakukan berupa terapi bicara dan berbahasa, serta terapi okupasi. Terapi ini
dapat membantu anak-anak dengan sindroma fragile X memaksimalkan
kemampuan mereka.
Pencegahan
Jika di dalam keluarga ada riwayat sindroma fragile X, maka dianjurkan
melakukan konsultasi genetik untuk mengetahui resiko terjadinya sindroma yang
sama pada keturunannya.

Penyakit Genetik
Kelainan dan Penyakit genetik adalah penyimpangan dari sifat umum atau sifat
ratarata manusia, serta merupakan penyakit yang muncul karena tidak
berfungsinya faktorfaktor genetic yang mengatur struktur dan fungsi fisiologi
tubuh manusia.
Berdasarkan sifat alelnya maka kelainan dan penyakit genetik dapat digolongkan
sebagai berikut :

Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel dominan

autosomal
Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel resesif autosomal
Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan alel tertaut dengan
kromosom seks / kelamin
Kelainan dan penyakit geetik yang disebabkan oleh pengaruh aberasi
kromosom

1. PEWARISAN ALEL RESESIF AUTOSOMAL

Perlu diingat bahwa setiap gen mengkode protein yang memiliki fungsi khusus.
Alel yang menyebabkan kelainan genetik, mengkode protein yang tidak berfungsi
atau tidak mengkode protein sama sekali. Pada kelainan yang bersifat resesif,
heterozigot dikatakan normal dalam fenotipnya karena salah satu pasangan gen
yang normal, dapat menghasilkan jumlah protein khusus yang cukup banyak.
Dengan demikian, suatu penyakit yang diwarisi secara resesif, hanya muncul pada
individu yang homozigot atau yang memiliki alel homozigot resesif.Kita dapat
melambangkan genotipe penderita sebagai aadan individu yang tidak memiliki
kelainan dengan AA dan Aa. Namun heterozigot ( Aa) yang secara fenotipe normal
disebut karier secara genotipe, karena orang orang seperti ini dapat saja
menurunkan salah satu gen resesifnya kepada keturunan mereka.
Sebagian orang yang memiliki kelainan resesif lahir dari orang tua yang
bergenotipe karier (Aa x Aa) ataupun dihasilkan dari perkawinan (Aa x aa) serta (aa
x aa). Contohnya adalah: Anemia sel sabit, Fibrosis sistik , Galaktosemia,
Phenylketonuria, Thalassemia

2. PEWARISAN ALEL DOMINAN AUTOSOMAL

Individu penderita biasanya memiliki genotipe heterozigot.
Contoh kasus adalah:
3. Akondroplasia

4. Brakidaktili
5. Huntington
6. Polidaktili

3. Kelainan dan Penyakit Karena Terpaut Kromosom X (x-linked)

Prinsip penurunan sifatnya:
1. Seorang pria menderita kelainan kromosom X tidak akan diturunkan kepada
anak laki-lakinya, hanya diturunkan pada anak perempuannya.
2. Seorang wanita menderita kelainan terkait kromosom X akan diturunkan
kepada semua anaknya.
3. Seorang wanita adalah carrier suatu kelainan terkait kromosom X
kemungkinan anak laki-lakinya menderita kelainan sebesar 50%, sedangkan
anak perempuan 50% normal dan 50% carrier.
a. Penyakit Genetik Terpaut Kromosom X Dominan
Anenamel
Penyakit ini adalah ketidakmampuan tubuh dalam membentuk email
gigi yang berfungsi untuk mempertahankan dan menguatkan gigi.
Penyakit ini akan termanifestasikan dalam fenotipe apabila kromosom
X terangkai dengan gen dominan.

b. Penyakit Genetik Terpaut Kromosom X Resesif

Buta warna
Buta warna merupakan kelainan di mana penderitanya tidak dapat
menangkap seluruh spektrum warna secara utuh. Terkait dengan
keadaan ini maka kelainan terjadi di sel kerucut (cone) yang peka
terhadap spektrum warna. Kelainan ini disebabkan oleh gen resesif
terpaut kromosom X.
Buta warna dibedakan menjadi dua, yaitu:
1) Buta warna parsial (sebagian)
Penderita buta warna parsial tidak dapat melihat warna-warna tertentu,
misalnya hijau dan merah. Jika penderita tidak dapat melihat warna hijau
saja dinamakan buta warna hijau atau buta warna deutan. Jika penderita
tidak dapat melihat warna merah saja dinamakan buta warna merah atau
buta warna protan.
2) Buta warna total
Penderita buta warna total tidak dapat melihat semua warna sehingga
dalam pandangannya hanya ada warna hitam dan putih.
Hemofilia

Hemofilia merupakan kelainan dimana seseorang darahnya tidak

dapat/sulit membeku bila luka. Luka kecil pun dapat menyebabkan
penderita meninggal karena terjadi pendarahan yang terus-menerus.
Gen yang mengendalikan sifat ini adalah gen resesif dan terpaut dalam
kromosom X.
Anodontia
Anodontia merupakan kelainan di mana penderitanya tidak memiliki
benih gigi dalam tulang rahangnya, sehingga gigi tidak dapat tumbuh
seterusnya. Selain itu, penyakit ini ditandai dengan rambut jarang dan
susah berkeringat karena berkurangnya kelenjar keringat. Sama
seperti hemofilia, penyakit ini disebabkan gen resesif terpaut pada
kromosom X.
Distrofi Otot
Kelainan tersebut ditandai dengan makin melemahnya otot otot dan
hilangnya koordinasi. Kelainan ini terjadi karena tidak adanya satu
protein otot penting yang disebut distrofin, yang terletak pada lokus
yang spesifik pada kromosom X.
Sindrom Fragile X
Nama sindrom fragile diambil dari penampakan fisik kromosom X yang
tidak normal.Bagiankromosom X yang mengalami konstriksi
(pelekukan) dibagian ujung lengan kromosom yang panjang. Dari
semua bentuk keterbelakangan mental yang disebabkan oleh faktor
genetik, bentuk yang paling umum adalah fragile.
Sindrom Lesch Nyhan
Penyakit ini timbul karena adanya pembentukan purin yang berlebihan.
Sebagai hasil metabolisme purin yang abnormal ini, penderita
memperlihatkan kelakuan yang abnormal, yakni kejang otak yang tidak
disadari serta menggeliatkan anggota kaki dan jari - kari tangan. Selain
dari itu penderita juga tuna mental, menggigit serta merusak jari - jari
tangan da jaringan bibir. Semua penderita adalah laki - laki dibawah
umur 10 tahun, dan belum pernah ditemukan pada perempuan.
Kelainan genetic karena terpaut kromosom Y (Y-linked)
Y-linked gangguan disebabkan oleh mutasi pada kromosom Y. Karena
laki-laki mewarisi kromosom Y dari ayah mereka,''''setiap anak dari
ayah yang terkena akan terpengaruh. Karena perempuan mewarisi
kromosom X dari ayah mereka, keturunan perempuan dari ayah yang
terkena''''pernah terpengaruh.
Karena kromosom Y relatif kecil dan mengandung gen sangat sedikit,
ada relatif sedikit Y-linked gangguan. Seringkali gejala meliputi
infertilitas, yang mungkin dielakkan dengan bantuan beberapa
perawatan kesuburan. Contohnya adalah Infertilitas Pria dan pinnae
hipertrikosis.

c. Kelainan genetic karena adanya aberasi Kromosom

Sindrom Jacobs (47, XYY atau 44A + XYY)
Penderita mempunyai 44 Autosom dan 3 kromosom kelamin
(XYY).Kelainan ini ditemukan oleh P.A. Jacobs pada tahun 1965 dengan
ciri ciri pria bertubuh normal, berperawakan tinggi, bersifat antisosial,
perilaku kasar dan agresif, wajah menakutkan, memperlihatkan watak
kriminal, IQ dibawah normal.
Sindrom Down (47,XY + 21 dan 47,XX + 21 )
Penderita mengalami kelebihan satu autosom pada kromosom nomor
21 dan dapat terjadi pada laki laki dan perempuan. Kelainan ini
ditemukan J. Langdon Down pada tahun 1866 dengan ciri ciri tinggi
badan sekitar 120 cm, kepala lebar dan pendek, bibir tebal, lidah besar
dan menjulur, liur selalu menetes, jari pendek dan gemuk terutama
kelingking, telapak tangan tebal, mata sempit miring kesamping, gigi
kecil kecil dan jarang, IQ rendah, umumnya steril.
Sindrom Klinefelter (47, XXY atau 44A + XXY)
Penderita mempunyai 44 Autosom dan 3 kromosom kelamin
(XXY).Kelainan ini ditemukanoleh H.F. Klinefelter tahun 1942. Penderita
berjenis kelamin laki laki tetapi cenderung bersifatkewanitaan, testis
mengecil dan mandul , payudara membesar, dada sempit, pinggul
lebar, rambutbadan tidak tumbuh, tubuhnya cenderung tinggi (lengan
dan kakinya panjang), mental terbelakang.
Sindrom Turner (45,XO atau 44A + X)
Penderita mempunyai 44 Autosom dan hanya 1 kromosom kelamin
yaitu X.Kelainan iniditemukan oleh H.H. Turner tahun 1938. Penderita
Sindrom Turner berkelamin wanita, namun tidakmemiliki ovarium, alat
kelamin bagian dalam terlambat perkembangannya (infatil) dan
tidaksempurna, steril, kedua puting susu berjarak melebar, payudara
tidak berkembang, badan cenderungpendek (kurang lebih 120 cm),
dada lebar , leher pendek, mempunyai gelambir pada leher,
danmengalami keterbelakangan mental.
Sindrom Edward (47,XY + 18 dan 47, XX + 18)
Penderita mengalami trisomi atau kelebihan satu Autosom nomor
18.Ciri ciri penderita adalahmemiliki kelainan pada alat tubuh telinga
dan rahang bawah kedudukannya rendah, mulut kecil,mental
terbelakang, tulang dada pendek, umumnya hanya mencapai umur 6
bulan saja.
Sindrom Patau (47,XY + 13 dan 47, XX + 13)
Penderita mempunyai 45 Autosom, sehingga disebut trisomi.Trisomi
dapat terjadi padakromosom nomor 13, 14 atau 15.Ciri ciri penderita
kepala kecil, mata kecil, sumbing celah langitlangit, tuli, polidaktili,
mempunyai kelainan otak, jantung, ginjal dan usus serta
pertumbuhanmentalnya terbelakang. Biasanya penderita meninggal
pada usia kurang dari 1 tahun.
Sindrom Cri du chat

Anak yang dilahirkan dengan delesi pada kromosom nomor 5 ini

mempunyai mentalterbelakang, memiliki kepala yang kecil dengan
penampakan wajah yang tidak biasa, dan memilikitangisan yang
suaranya seperti suara kucing. Penderita biasanya meninggal ketika
masih bayi atau anak anak.

Daftar pustaka :
Campbell NA, dkk. Biologi.EdisiKelima. Jilid 1. Jakarta: Erlangga. 2000. 265267.
Turner G., Robinson H.l, Wake S., Laing S., Partington M. 1997.Case Finding for
the Fragile X syndromeand its consequences. BMJ
Menkes J. H. 1990. Textbook of Child Neurology.4 th edition. Lea &Febiger.
Philadelphia. London. Halaman : 198 201.