You are on page 1of 21

PENGARUH TERAPI GANSIKLOVIR PADA PENDENGARAN DENGAN GEJALA

PENYAKIT SITOMEGALOVIRUS KONGENITAL YANG MELIBATKAN SISTEM


SARAF PUSAT, SEBUAH STUDI ACAK TERKONTROL

Tujuan : Untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan terapi gansiklovir


pada neonatus dengan sitomegalovirus kongenital (CMV).
Rancangan studi: Neonatus dengan gejala penyakit CMV yang
melibatkan system saraf pusat secara acak diberikan gansiklovir intravena
selama 6 minggu dan dibandingkan dengan yang tidak mendapat
perawatan. Tujuan akhir meningkatkan respon bangkitan batang otak
(BSER) antara awal pemberian dan 6 bulan masa tindak lanjut (atau,
pasien dengan pendengaran normal pada awal pemberian, respon
bangkitan batang otak normal pada kedua waktu).
Hasil:dari tahun 1991 hingga 1999, 100 pasien telah terdaftar, 42 pasien
dari jumlah tersebut telah menunjukkan hasil yang baik pada awal dan
setelah follow up 6 bulan dengan pemeriksaan audiometri dan dievaluasi
dengan poin terakhir. Dua puluh satu pasien (84%) dari 25 penerima
gansiklovir memiliki peningkatan pendengaran atau pendengaran normal
dipertahankan antara awal pemberian dan 6 bulan dibandingkan 10
pasien (59%) dari 17 pasien kontrol (P = 0,06). Tidak ada seorangpun
pasien (0%) dari 25 penerima gansiklovir memiliki penurunan
pendengaran antara awal pemberian dan 6 bulan versus 7 pasien (41%)
dari 17 pasien kontrol (P <.01). Sebanyak 43 pasien memiliki BSER di
kedua waktu yaitu awalan pemberian dan pada 1 tahun atau lebih. Lima
pasien (21%) dari 24 penerima gansiklovir telah terjadi perburukan
pendengaran antara awal pemberian dan >1 tahun dibandingkan 13
pasien (68%) dari 19 pasien kontrol (P <.01). Sebanyak 89 pasien dengan
jumlah hitung neutrophil telah ditentukan; 29 pasien (63%) dari 46 pasien
yang diberukan terapi gansiklovir memiliki gejala neutropenia grade 3
atau 4 selama pengobatan dibandingkan 9 pasien (21%) dari 43 pasien
control (P<0.01).
Kesimpulan: Terapi ganciclovir dimulai pada periode neonatal pada saat
gejala bayi terinfeksi CMV melibatkan sistem saraf pusat yang mencegah
kerusakan pendengaran selama 6 bulan dan mungkin dapat mencegah
kerusakan pendengaran pada >1 tahun. Hampir 2/3 bayi yang diobati
memiliki neutropenia yang signifikan selama terapi.

Infeksi cytomegalovirus kongenital (CMV) adalah virus yang paling


sering diketahui sebagai penyebab retardasi mental dan merupakan
penyebab tuli sensoris non genetik yang tersering pada beberapa negara
maju, termasuk Amerika serikat. Virus tersebut memang merupakan
penyebab infeksi kongenital yang paling sering pada manusia, dengan
sekitar 1% dari semua bayi lahir hidup di Amerika serikat terinfeksi CMV
(sekitar 40.000 bayi pertahun) 2 . Pada janin terinfeksi, sekitar 10%
merupakan gejala saat lahir, dan 90% dari bayi tidak memiliki gejala
neurologi yang signifikan 6-10 termasuk deficit pendengaran pada 30%
hingga 65% Biaya yang dianggarkan untuk layanan khusus pada bayi dan
anak-anak dengan infeksi CMV bawaaan sebesar $ 1900000000 pertahun.
Tidak ada terapi antivirus yang efektif untuk pengobatan penyakit
CMV kongenital. Meskipun terdapat toksisitas, namun gansiklovir adalah
agen antivirus yang paling menjanjikan saat ini yang tersedia untuk
evaluasi pada populasi ini. Setelah menyelesaikan tahap ke II studi
farmakokinetik/ farmakodinamik yang berkolaborasi dengan Antiviral
Study Group (CASG) Nasional Institut Alergi dan Penyakit Menular yang
dilakukan secara acak dan terkontrol, pada tahap ke III dari efek
pemberian gansiklovir intravena pada pendengaran dari gejala CMV
kongenital yang melibatkan system saraf pusat (SSP).

Metode
Populasi penelitian
Pada neonatus dengan gejala ( gejala klinis tampak jelas pada saat baru
lahir) penyakit CMV kongenital yang melibatkan SSP yang memenuhi
syarat untuk didaftarkan ke uji coba ini. Semua subjek peneletian sudah
dikonfirmasi dengan isolasi CMV dari urin, spesimen yang diperoleh
sebelum pendaftaran studi dan dalam bulan pertama kehidupan dan
semuanya memiliki bukti penyakit SSP seperti adanya mikrosefali,
kalsifikasi intrakranial , cairan serebrospinal yang abnormal untuk usianya,
khorioretinitis dan atau adanya defisit pedengaran. Bayi usia 1 bulan,
usia kehamilan 32 minggu, berat badan lahir 1200 g memnuhi syarat
untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Pasien yang tidak memenuhi
syarat untuk mengikuti studi ini adalah jika pasien sudah akan meninggal,
jika menerima antivirus lain atau immunoglobulin, kadar kreatinin > 1,5
mg/dL, pasien dengan infeksi HIV atau hydraencephaly.
Desain penelitian dan tujuan
Setelah mendapat persetujuan dari orangtua ataupun wali hukum
pasien, pasien secara acak akan menerima pengobatan gansiklovir
( 6mg/kg per dosis diberikan secara intravena setiap 12 jam selama 6
minggu) atau tanpa pengobatan. Pemberian placebo tidak digunakan
karena khawatir terhadap masalah etis untuk mempertahankan akses
intravena selama 6 minggu. Ulasan institusi terhadap penelitian
menyetujui protocol penelitian ini. Gansiklovir disediakan oleh F. Hoffmann
La Roche, Inc (Nutley, NJ).
Hasil akhir dari penelitian primer adalah membangkitkan respon
otak (BSER) perbaikan audiometri satu gradasi. (misalnya, pada awal
gangguan sedang, dan gangguan ringan pada masa follow up) diawal dan
6 bulan follow up (atau, untuk pasien dengan pendengaran normal pada
awal, BSER normal pada ke dua waktu. Hasil akhir nonprimer adanya bukti
laboratorium (trombositopenia, hepatitis) dan klinis (organomegali,
khorioretinitis) perbaikan tingkat pertumbuhan dan kematian.
Pengamatan Pendengaran

Penilaian pendengaran dibuat dalam catatan penelitian berdasarkan


BSER, pada 6 minggu, 1 tahun dan 2 tahun. Untuk penilaian pendengaran
diatas 2 tahun BSER hanya digunakan untuk analisis efikasi untuk
membandingkan hasil awal dan hasil lanjutan. Pendengaran normal 0- 20
dB, gangguan ringan 21-45 dB, gangguan sedang 46 70 dB, dan
gangguan berat 71 dB. Ambang BSER didefinisikan sebagai tingkat
intensitas terendah pada gelombong V yang dapat dideteksi dan
direplikasi. Untuk menghilangkan variabilitas antara lokasi penelitian,
maka unit CSAG central tunggal audiolog disembunyikan untuk
pengacakan semua hasil BSER dari semua pasien penelitian dan semua
diklasifikasikan untuk di evaluasi sebagai pendengaran normal, gangguan
pendengaran ringan, gangguan pendengaran sedang, dan ganggaun
pendengaran berat.
Analisis pendengaran dilakukan pada evaluasi terbaik telinga
(penilaian fungsi) dan evaluasi total telinga (penilaian biologi). Penilaian
berkorelasi dengan gangguan pendengaran fungsional dalam kehidupan
sehari-hari (misalnya, seseorang dengan gangguan pendengaran ringan
disatu telinga dan gangguan pendengaran berat di telinga yang lainnya
akan berfungsi sebagai gangguan pendengaran ringan). Penilaian total
telinga untuk menilai efek biologis dari terapi gansiklovir. Berdasarkan
kategori pengobatan dilaporkan penilaian jumlah total telinga adalah
ganjil, hal ini disebabkan pada kunjungan tindak lanjut pasien mungkin
hanya memiliki satu telinga yang dapat dievaluasi (misalnya pada otitis
media di satu sisi (tidak dapat dievaluasi), telinga yang normal disisi
lain(dapat dievaluasi).
Pengamatan laboratorium
Pasien diacak untuk menerima terapi gansiklovir, penilaian
laboratorium untuk mengetahui toksisitas obat ( hitung darah lengkap,
SGPT, bilirubin, asam urat, kreatinin) yang dilakukan pada awal penelitian
dan pada hari ke 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 28, 35, dan 42. Pasien di acak
untuk tidak mendapat terapi dilakukan penilaian laboratorium secara
mingguan. Penilaian toksisitas diukur dengan mengguanakan NIAID Divisi
dari AIDS Tabel Toksisitas, 1994.
Perubahan dosis
Jika jumlah neutrofil absolut pasien turun di bawah 500 sel/mm 3,
gansiklovir diberikan sampai nilai neutrofil pulih mencapai >750 sel /
mm3, pada saat itu dilanjutkan dalam dosis penuh. Jika depresi sumsum
tulang terjadi kembali, dosis gansiklovir diturunkan sebesar 50% sampai
nilai neutrophil naik di atas 500 sel / mm3. Jika depresi sumsum tulang
terjadi lagi sebesar 50%, gansiklovir dihentikan.
Analisis statistik
Wilcoxon dan uji Fisher digunakan untuk membandingkan
perbedaan karakteristik awal antara gansiklovir dan kelompok tanpa

pengobatan atau antara yang dievaluasi (yaitu, pasien yang memiliki


dasar keduanya dan penilaian dari tindak lanjut respon bangkitan batang
otak) dan pasien yang tidak dievaluasi, oleh kategori pengobatan.
Efek pengobatan pada perubahan BSER di telinga yang paling baik
adalah evaluasi dengan cara uji Fisher. regresi logistik dengan perkiraan
jumlah persamaan keseluruhan digunakan untuk menilai perubahan BSER
antara kedua kelompok pengobatan dari total telinga yang dievaluasi.
Selain itu, penilaian pendengaran untuk telinga yang paling baik
dan jumlah telinga yang dievaluasi disesuaikan untuk menetukan faktor
potensial yang berpengaruh. Faktor logistik ini dianalisis regresi termasuk
kelainan CT scan, dasar kalsifikasi intracranial, hepatomegaly,
splenomegaly, mikrosefali, korioretinitis, retardasi pertumbuhan saat lahir,
petekie, konsentrasi protein CSF, kejang, ANC, bilirubin, kreatinin,
trombosit, ALT, prematuritas, dan dasar BSER. Faktor signifikan yang
tergabung dalam model multivariate final termasuk dasar BSER,
prematuritas, kelainan CT scan, konsentrasi protein CSF, korioretinitas,
dan kejang. Sejak tidak ada penerima gansiklovir yang mengalami
perburukan pendengaran antara awal dan tindak lanjut selama 6 bulan,
pendekatan Bayesian dengan Jeffreys menyusutkan kelompok menjadi
nol, telah digunakan sebagai evaluasi kerusakan pendengaran pada bulan
keenam.
Untuk menyelidiki efek potensial dari pasien yang tidak
menyelesaikan studi, perbandingan dasar demografi dan karakteristik
klinis antara pasien yang dievaluasi dan tidak dievaluasi dalam setiap
kelompok perlakuan yang dilakukan. Selain itu, analisis regresi logistik
dengan penyesuaian untuk faktor potensial yang berpengaruh pada
pendengaran juga dilakukan, seperti yang telah dijelaskan untuk
mengevaluasi efek pengobatan pada perubahan pendengaran untuk
memperhitungkan perbedaan potensial antara dua kelompok perlakuan
yang dihasilkan dari tingginya angka putus terapi.
Uji pasti Fisher digunakan untuk membandingkan poin akhir
kemanjuran klinis lain dan evaluasi keamanan antara pengobatan
kelompok. Wilcoxon rank-sum test digunakan untuk menilai pengaruh
gansiklovir pada pertumbuhan. Tes log-rank diaplikasikan untuk
menganalisis waktu resolusi klinis dan kelainan pada laboratorium dan
tingkat kematian antara kelompok perlakuan. Software SAS digunakan
untuk semua analisis.
Pada inisiasi penelitian, perhitungan besar sampel diproyeksikan
130 pasien yang terdaftar untuk menyediakan 100 pasien yang
dievaluasi. Perhitungan daya didasarkan hanya pada titik akhir primer.
Analisis sementara oleh data dan keamanan pada papan pemantau
dimasukkan ke dalam protokol penelitian di awal pengembangan protocol.
Setelah ketiga analisis sementara ini pada bulan Desember 1999, DSMB
yang direkomendasikan untuk terminasi dini trial berdasarkan yang baik

dari hasil studi pendahuluan dan pengakuan atas tantangan di akrual


pasien dan tindak lanjut.

Hasil
Karakteristik populasi
Dari tahun 1991 sampai tahun 1999, ada 100 pasien dari 18 situs
CASG yang terdaftar dalam uji klinis ini. Jumlah pendaftar dari Universitas
Alabama di Birmingham, 15 subjek; University of Texas Southwestern
Medical Center dan University of Florida di Gainesville: 13 subjek dari
masing-masing universitas, Baylor Collage of Medicine, 1 subjek,
California di San Diego, 7 subjek, University of Alberta dan Masak Fort
worth Childrens Medical Center, 6 subjek dari masing-masing university.
Vanderbilt University, 5 subjek, Medical Collage of Virginia dan University
of Southem California, 3 subjek dari masing-masing universitas. Tulane
University dan Childrens Mercy Hospital in Kanas City, 2 subjek dari

masing-masing universitas: Carolina Medical Center, University of lowa,


Maimonides Medical Center New York, Park Nicollet Medical Center
Minnesota and State University of New York, 1 subjek dari masing-masing
universitas. Rincian dari tahun ke tahun sebagai berikut: tahun 1991, 4
subjek; tahun 1992, 14 subjek; tahun 1993 12 subjek; tahun 1994, 16
subjek; tahun 1995, 9 subjek; tahun 1996, 16 subjek; tahun 1997, 13
subjek; tahun 1997, 13 subjek; tahun 1998, 10 subjek; dan tahun 1999, 6
subjek.
Dari 100 subjek, 42 pasien yang memenuhi kiteria semua masuk
dalam penelitian, mendapatkan terapi dan 6 bulan masa tindak lanjut dari
BSER dengan pemeriksaan audiometri, dengan demikian di evaluasi untuk
hasil akhir primer. Dua pasien tambahan yang mendapat terapi dan 6
bulan masa tindak lanjut dari BSER tidak memenuhi kriteria inklusi ( 1
terdaftar di usia kehamilan 29 minggu dan terdaftar secara acak untuk
tidak mendapat pengobatan, 1 terdaftar di 33 hari usia kehidupannya dan
secara acak mendapat terapi gansiklovir), dan 3 pasien tambahan yang
tidak mendapat masa tindak lanjut 6 bulan pada waktu analisis data. Dari
53 pasien yang tersisa, 18 pasien penilaian pendengaran tanpa BSER, 15
pasien diharuskan orangtuanya keluar dari penelitian, 7 pasien meninggal
sebelum 6 bulan masa tindak lanjut, 5 pasien memiliki kesulitan dalam hal
transportasi, 5 pasien dipindahkan dan 3 pasien menolak untuk di
kunjungi.
Perbandingan berdasarkan demografis dan karakteristik klinis
berdasarkan pengobatan pada pasien yang dievaluasi di titik akhir primer
dan dari pasien-pasien yang tidak dievaluasi disajikan pada Tabel I. Tidak
ada perbedaan yang signifikan di awal antara pasien yang dievaluasi dan
pasien yang tidak dievaluasi berkaitan dengan temuan klinis dan
laboratorium dari tingkat keparahan penyakit CMV kongenital(penilaian
berdasarkan BSER, lingkar kepala, kalsifikasi intrakanial, elevasi serum
transaminase, neutropenia, trombositopenia, hiperbilirubinemia, dan
organomegali). Diantara pasien yang mendapat terapi gansiklovir ,
presentasi tertinggi pada pasien yang tidak dievaluasi berkulit hitam, dan
mayoritas lahir prematur.
Karakteristik demografi dan data klinis untuk pasien dengan
penilaian BSER yang tersedia pada awal dan 6 bulan dan pada awal
keduanya dan 1 tahun yang ditunjukkan pada tabel II.
Semua
karakteristik awal sebanding antara yang mendapat gansiklovir dan yang
tidak mendapat perawatan.
Lebih dari tiga perempat dari total pasien yang terdaftar yang di
evaluasi untuk masing-masing titik akhir non primer. Analisis mengikuti
semua pasien yang dievaluasi untuk masing-masing titik akhir.

Analisis efektifitas obat terhadap pendengaran

Diikuti selama 6 bulan. Dari total 42 pasien yang dimasukkan ke


dalam kriteria untuk penilaian dari perubahan pendengaran dalam 6
bulan.
Dari jumlah tersebut, ada 25 pasien yang mendapat terapi
gansiklovir dan 17 tidak mendapat terapi. Dari total evaluasi, ada 85
telinga dari kedua kelompok. Penilaian dengan BSER selama 6 bulan, 49
telinga dengan terapi gansiklovir dan 36 telinga tanpa terapi gansiklovir.
Dua puluh satu (84%) dari 25 pasien yang menerima gansiklovir
mengalami peningkatan kemampuan mendengar atau dipertahankan
pendengaran normal selama 6 bulan, dibandingkan dengan 10 (59%) dari
17 pasien yang tidak menerima terapi (p=0,6) (tabel III dan IV). Dari
analisis telinga terbaik terdapat 2 pasien tambahan yang tidak masuk
kriteria inklusi menghasilkan nilai p .03. total telinga yang dievaluasi, efek
terapi gansiklovir pada perbaikan pendemgaran atau pemeliharaan
pendengaran normal selama 6 bulan hasilnya ada perbedaan signifikan
secara statistic pada kedua kelompok yang diterapi dan yang tidak
diterapi (Tabel III dan IV).
Pasien yang tidak menerima terapi gansiklovir telah mengalami
kerusakan pendengaran selama 6 bulan dibandingkan dengan 41% dari
pasien kontrol (p, 0,01) (Tabel III dan IV). Signifikan setara secara statistic
efek perlindungan terhadap kerusakan pendengaran terlihat dalam
analisis (Tabel III dan IV).
Pasien dengan peningkatan pendengaran terbaik antara awal terapi
dan 6 bulan setelah diikuti, rata-rata perubahannya > 20 dB pada pasien
yang mendapat gansiklovir sedangkan pada pasien kontrol perbaikan 25
dB (Lampiran 1). Pasien dengan kerusakan pendengaran yang diterapi
awal dan di ikuti selama 6 bulan, rata-rata perubahannya sekitar > 36,7
dB pada pasien kontrol (Lampiran 1).
Seperti yang sudah dijelaskan di atas, 18 dari 53 pasien yang tidak
dievaluasi untuk penilaian akhir primer dan lanjutan penilaian
pendengaran bukan dengan BSER. Test alternative pendengaran dilakukan
dengan observasi audiometri, penglihatan dapat memperkuat audiometri,
emisi otoacoustik. Dari 18 pasien, 7 menerima gansiklovir (3 mengalami
perbaikan pendengaran, 3 dipertahankan pada pendengaran normal, 1
tidak dievaluasi dariawal terapi dan 6 bulan lanjutan). Dan 11 pasien yang
tidak mendapat terapi (1 ada perbaikan pendengaran, 1 dipertahankan
pada pendengaran normal, 1 dipertahankan pada kehilangan pendegran
pada derajat yang sama 2 mengalami perburukan pendengaran.
( keduanya tuli total saat diikuti) dan 6 tidak dievalausi sejak awal dan 6
bulan lanjutan.
Diikuti selama atau lebih dari 1 tahun
Sebanyak 43 pasien yang dievaluasi dengan BSER ada perubahan
pendengaran yang baik pada satu tahun atau lebih. Ada beberapa subjek
penelitian yang dilakukan penilaian diatas 1 tahun (misalnya pada 1

tahun, 2 tahun, dan pada 3 tahun) maka penilaian akhir yang diambil
(contoh di tahun ke 3) digunakan untuk perbandingan analisis dibawah ini.
Dari 43 pasien, 24 menerima gansiklovir, dengan rata-rata (SD) diikuti
selama 728 (465) hari (median, 666 hari). Sisanya 19 pasien di acak
untuk dimasukkan kedalam kelompok tanpa terapi dan rata-rata (SD)
diikuti selama 702 (336) hari (median, 672 hari). Utnuk evaluasi biologi ,
ada 84 telinga yang dari awal dan 1 tahun penilaian BSER, dengan 48
pasien yang mendapat terapi gansiklovir dan 36 sebagai pasien kontrol.
Secara signifikan pasien yang mendapat terapi gansiklovir yang
mengalami kerusakan pendengaran pada 1 tahun atau diatas 1 tahun
dibandingan dengan kelompok kontrol yang dianalisis dengan baik (tabel
III) dan analasis regresi logistic (tabel IV). Perlindungan terhadap
kerusakan pendengaran tercatat dikedua analasis (p < .01) dan total
telinga yang dianalisis ( p= .03).
Pasien dengan perbaikan pendengaran antara awal terapi dan 1
tahun, rata-rata perubahannya 25 dB pada terapi gansiklovir (lampiran 2).
Pasien denfan kerusakan telinga antara awal terapi dan 1 tahun, ratarata perubahannya yang mendapat gansiklovir sebesar 25 dB dan > 30,6
dB pada pasien tanpa terapi (lampiran 2).
Dari 43 pasien dengan penilaian BSER antara awal terapi dan 1
tahun , 32 yang mendapat evaluasi BSER selam 6 bulan. Evaluasi
pendengaran pada 1 tahun atau lebih dari 32 pasien mendapatkan hasil
yang mirip dibandingkan dengan 43 pasien dari kelompok besar.
Analisis keberhasilan klinis lainnya
Pasien yang mendapat terapi gansiklovir tidak ada perbaikan yang
lebih cepat pada splenomegaly atau hepatomegaly dibandingkan dengan
pasien kelompok kontrol. Tidak ada perbedaan signifikan pada resolusi
CMV retinitis antara dua kelompok terapi (p= .23), meskipun hanya 8
pasien yang memiliki CMV retinitis dari awal. Berat badan rata-rata dari
awal dan 6 minggu kehamilan untuk pasien dengan terapi gansiklovir
adalah 1,2 kg (n = 40), dibandingkan dengan 1.0 kg untuk pasien kontrol
(n= 40) (p= .02). kemiripan, antara peningkatan lingkar kepala diawal dan
usia kehamilan 6 minggu yang diterapi dengan gansiklovir 3,6 cm (n=41),
dibandingkan dengan 2,5 cm pada pasien kontrol (n=40) (p<. 01).
Kemiripan hasil juga terlihat dalam pertumbuhan pada saat usia
kehamilan 6 minggu setelah penyesuaian dengan pematuritas. Perbedaan
tidak berkelanjutan saat 6 bulan diikuti atau lebih.
Analisis efektifitas obat terhadap laboratorium
Bayi dengan SGPT abnormal pada awal terapi gansiklovir memiliki
perbaikan yang cepat terhadap SGPT yang abnormal dibandingkan
dengan pasien kontrol (waktu normalisasi SGPT, 19 hari dibandingkan 66
hari) (P=.03). waktu untuk perbaikan trombositopenia ( waktu median, 9,5

hari) dan hiperbilirubinemia (waktu median, 16 hari) tidak terdapat


perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok.
Evaluasi keamanaan
Toksisitas utama yang terjadi pada pasien yang menerima
gansiklovir adalah neutropenia (Tabel V) dengan 63% dari pasien yang
mendapat terapi gansiklovir akan berkembang menjadi neutropenia grade
3 dan 4, dibandingkan dengan 21% dari pasien kontrol (p < .01). dari 29
pasien yang mendapat terapi gansiklovir mengalami neutropenia , pada
14 pasien dibutuhkan penyesuaian dosis, tetapi hanya 4 pasien yang
dihentikan terapinya. Dua pasien diberi stimulasi koloni granulosit untuk
mengobati neutropenia. Rata-rata waktu (SD) dari onset grade 3 atau 4
neutropenia untuk pasien yang mengalami neutropenia untuk pasien yang
diterapi gansiklovir 14, 2 (12,3) hari dan untuk pasien kontrol 14,3 (
13,1) hari. Neutropenia pada pasien yang diterapi gansiklovir membaik
dala 12,8 (13,6) hari dan pada pasien kontrol 14,2 (13,5)hari.
Tiga pasien yang menerima gansiklovir mendapat infeksi terkait
dengan pemasangan kateter dengan kateter intravena. Satu pasien yang
mengalami neutropenia grade 3 mengalami septicemia karena bakteri
gram negative tetapi dapat pulih sepenuhnya.tidak ada satupun dari dua
pasien tersebut mengalami neutropenia grade 3 ataupun 4. Tidak ada
komplikasi terhadap infeksi lain yang dinilai oleh penilai yang
berpartisipasi dalam penelitian obat.
Kematian
Sembilan pasien meninggal selama penelitian ini berlangsung, 3
pasien dari kelompok penerima gansiklovir, 6 pasien dari kelompok
kontrol (p= .31). tidak ada kematian yang berhubungan dengan
komplikasi obat. Penyebab kematian pada 3 pasien yang mendapat terapi
gansiklovir termasuk komplikasi CMV, nekrosis enterokolitis, dan
cardiopulmonary. Penyebab kematian pada 6 pasien di kelompok kontrol
termasuk pada sindrom kematian bayi secara mendadak, pneumonia,
nekrosis enterokolitis, candida septisemia, dehidrasi dan e.coli septisemia.

Diskusi
Pemberian terapi gansiklovir secara intravena selama 6 minggu
merupakan pencegahan kerusakan pendengaran pada 6 bulan untuk
pasien dengan gejala penyakit CMV bawaan yang melibatkan SSP. Terapi
gansiklovir merupakan cara pencegahan kerusakan pendengaran yang
terbaik pada atau diatas 1 tahun. Meskipun relevansi klinis dari efek
audiologi ini membutuhkan waktu yang panjang untuk masa tindak lanjut
pada pasien ini, namun kemampuan mencegah perburukan pendengaran
dari satu tingkat (misalnya, ringan) ke tingkat yang lain(misalnya, sedang)
relevansi langsung dengan tingkat kemampuan fungsional dari individu,
dan mencegah kerusakan secara signifikan dapat mempengaruhi kualitas
hidup seseorang.
Banyaknya pasien yang tidak dievaluasi pada titik akhir primer
memungkinkan terjadinya bias pada masa tindak lanjut yang dapat
mempengaruhi kesimpulan dari percobaan ini. Potensi bias tersebut tidak
dapat dihilangkan. Antara penerima gansiklovir, pasien yang tidak
dievaluasi mungkin berkulit hitam dan prematur. Penelitian tentang ras
belum berkolerasi terhadap keparahan penyakit CMV bawaan. Namun,
pada bayi yang prematur mungkin beresiko lebih tinggi terhadap hasil
yang merugikan, dan pada regresi logistic disesuaikan untuk dianalisis
yang dikontrol untuk prematuritas, kemungkinan ini bisa menjadi
ketidakseimbangan yang dapat membatalkan temuan kami. Penanda
keparahan penyakit CMV bawaan adalah serupa pada pasien yang
dievaluasi dan yang tidak dievaluasi. Selanjutnya, pada anlisis yang
dilakukan pada kelompok yang dievaluasi secara konsisten menunjukkan
adanya manfaat terapi, termasuk penilaian BSER dari awal, 6 bulan 1
tahun. Hasil perkembangan yang tidak formal juga dinialai dalam
penelitian ini.

Kesulitan dalam percobaan ini berhubungan dengan mangkirnya


pasien pada tingkat yang lebih besar di dunia nyata yang mungkin
dapat membatasi kemapuan penggunaan gansiklovir intravena pada
pasien dengan gejala penyakit CMV bawaan yang melibatkan SSP. Ini
adalah uji coba yang ketat yang memerlukan pengorbanan besar dari
keluarga peserta penelitian. Bayi dengan gejala penyakit CMV bawaan
sering lahir dari ibu yang masih remaja/ ibu dengan anak-anak lain yang
masih kecil, karena keduanya merupakan faktor resiko yang dikenal untuk
infeksi CMV selama kehamilan. Keluarga yang memiliki bayi dengan
kondisi seperti ini,harus tetap tinggal di rumah sakit selama 6 minggu
atau memiliki kesulita untuk melakukan kunjungan untuk masa tindak
lanjut.
Mengingat toksisitas dari gansiklovir dalam penelitian ini,
pemantauan ketat seperti selama pemberian gansiklovir intravena itu
sangat penting. Penilaian menyeluruh terhadap keluarga harus
dipertimbangkan sebelum memutuskan untuk membeikan pengobatan.
Terapi gansiklovir dihubungkan secara signifikan pada toksisitas
hematologi di sebagian besar pasien yang diterapi. Frekuensi neutropenia
dalam penelitian ini sama dengan yang terlihat pada percobaan fase II
sebelumnya, meskipun berbeda sedikit, evaluasi yang tidak terkontrol
pada terapi gansiklovir pada penyakit CMV bawaan. Gansiklovir memiliki
toksisitas pada gonad dan memiliki karsinogenitas pada hewan uji, dan
keamanan pemakaian jangka panjang ke anak-anak tidak ditetapkan.
Pada saat ini, terapi gansiklovir intravena selama 6 minggu dapat
dipertimbangkan pada pasien dengan gejala penyakit CMV bawaan yang
melibatkan SSP. Pasien yang menerima gansiklovir harus dipantau secara
ketat untuk mengetahui adanya neutropenia selama terapi. Dengan disan
penelitian ini, percobaan hanya meliputi gejala pasien yang mulai terapi
dalam bulan pertama kehidupan, demonstrasi tentang khasiat tidak dapat
diekstrapolasikan ke pengaturan lainnya. Untuk mengelola pasien yang
mendapat gansiklovir , baik dokter maupun keluarga harus
mempertimbangkan manfaat dari terapi sebagaiman telah dijelaskan
dalam data penelitian ini , terhadap resiko neutropenia dan komplikasi
lainnya seperti potensi toksisitas gonad pada penggunaan jangka panjang
atau efek karsinogenitas dan faktor keluarga yang mungkin dapat
menghambat penyelesaian program terapi.

Tabel I. perbandingan berdasarkan data demografi dan karakteristik klinis dari pasien
dievaluasi dan yang tidak dievaluasi pada 6 bulan, berdasarkan kategori terapi
Gansiklovir
Tanpa terapi
karakteristik
Dievaluasi
Tidak
Nila Dievaluasi Tidak
(n= 25)
dievaluasi
ip
(n= 17)
dievaluasi
(n= 21)
(n= 31)
Median umur (hari)
8
14
,09
11
11
Jenis kelamin
Perempuan

10 (40%)

8 (38%)

Laki-laki

15 (60%)

13 (62%)

Ras
Putih

18 (72%)

7 (33%)

4 (16%)
3 (12%)
0 (0%)

12 (57%)
2 (10%)
0 (0%)

Hitam
Hispanik
Lainnya

1,0
0

<,0
1

9 (53%)

19 (61%)

8 (47%)

12 (39%)

10 (59%)

17 (57%)

4 (24%)
2 (12%)
1 (6%)

6 (20%)
6 (20%)
1 (3%)

yang

Nilai
p
,46
,76

,92

Prematuritas ( 37
minggu)
Median usia
kehamilan (minngu)
Median BB (kg)
Median Lingkar
kepala (cm)
Abnormal CT
(kalsifikasi)
Indek CSF abnormal

10/25
(40%)
38

14/18 (78%)

,03

35

2,55
31

2,2
31

<,0
1
,03
,36

21/24
(88%)
9/21 ( 43%)

15/21 (71%)

,27

12/18(67%)

,20

SGPT 100 IU/L

5/23 (22%)

4/17(24%)

Jumlah trombosit
100.000/mm3
Bilirubin abnormal

10/24
(42%)
3/24(13%)

8/21(38%)
7/20(35%)

1,0
0
1,0
0
,15

Splenomegaly

15 (60%)

11 (52%)

,77

Hepatomegaly

16( 64%)

13(62%)

4/24(17%)

6/20 (30%)

1,0
0
,47

15/25(60%)

6/11 (55%)

,12

Ringan

5/25(20%)

0/11(0%)

Sedang
Berat
Tidak diketahui
BSER (total telinga)
Normal

0/25(0%)
5/25(20%)
0

1/11(9%)
4/11(36%)
10

23/49(47%)

10/23(43%)

Ringan

8/49 (16%)

0/23(0%)

Sedang
Berat

3/49 (6%)
15/49
(31%)
0

2/23(9%)
11/23(48%)

Tingkatan neutofil 34
BSER (telinga dgn
pendengaran
terbaik)
Normal

Tidak diketahui

20

,44

8/17
(47%)
38

11/30
(37%)
38

,55

2,3
31

2,6
31,5

,20
,30

14/16
(88%)
9/15(60%
)
3/17(18%
)
7/17(41%
)
4/16(25%
)
13/17(76
%)
13/17(76
%)
1/16(6%)

20/24
(83%)
13/24(54%
)
7/25(28%)

1,00

11/27(41%
)
10/25(40%
)
20/30(67%
)
21/30(70%
)
2/24(8%)

1,00

10/17(59
%)
5/17(29%
)
1/17(6%)
1/17(6%)
0

12/22(55%
)
4/22(18%)

,69

18/26(50
%)
11/36(31
%)
3/36(8%)
4/36(11%
)
0

18/41(44%
)
5/41(12%)

,32

,75
,49

,50
,53
,74
1,00

2/22(9%)
4/22(18%)
9
,26

7/41(17%)
11/41(27%
)
19

Tabel II. perbandingan berdasarkan data demografi dan karakteristik klinis pada bayi yang
dievaluasi pendengaraannya saat 6 bulan dan 1 tahun
Perubahan
Perubahan yang
yang
dievaluasi pada 1
dievaluasi
tahun

pada 6 Bulan
Tidak
diterapi(n=
17)
11

Jenis kelamin
Perempuan

10 (40%)

9(53%)

Laki-laki

15 (60%)

8(47%)

Ras
Putih

18 (72%)

10(59%)

Hitam
Hispanik
Lainnya
Prematuritas ( 37
minggu)
Median usia
kehamilan (minngu)
Median BB (kg)

4 (16%)
3 (12%)
0 (0%)
10/25
(40%)
38

4(24%)
2(12%)
1(6%)
8/17(47%)

2,55

2,3

Median Lingkar
kepala (cm)
Abnormal CT
(kalsifikasi)
Indek CSF abnormal

31

31

21/24
(88%)
9/21 ( 43%)

14/16(88%)

SGPT 100 IU/L

5/23 (22%)

3/17(18%)

Jumlah trombosit
100.000/mm3
Bilirubin abnormal

10/24
(42%)
3/24(13%)

7/17(41%)

Splenomegaly
Hepatomegaly
Tingkatan neutofil 34
BSER (telinga dgn
pendengaran
terbaik)
Normal
Ringan
Sedang
Berat

15 (60%)
16( 64%)
4/24(17%)

13(76%)
13(76%)
1/16(6%)

15(60%)
5(20%)
0(0%)
5(20%)

10 (59%)
5(29%)
1(6%)
1(6%)

,39

12(50%)
4(17%)
1(4%)
7(29%)

11(58%)
5(26%)
2(11%)
1(5%)

,22

BSER (total telinga)


Normal

23/49(47%)

18/36(50%)

,37

8/49 (16%)

11/36( 31%)

17/36(47%
)
9/36(25%)

,11

Ringan
Sedang

3/49 (6%)

3/36(8%)

15/49
(31%)

4/36(11%)

17/48(35
%)
7/48(15%
)
5/48(10%
)
19/48%)

karakteristik

Median umur (hari)

Berat

gansiklovir
(n= 25)

38

9/15(60%)

4/16(25%)

Nila
ip

Gansiklovi
r (n= 24)

0,6
8

9,5

0,5
3

0,6
6

0,7
5
0,2
2
0,1
9
0,1
7
1,0
0
0,5
0
1,0
0
1,0
0
0,4
1
,33
,50
,63

Tidak
diterapi(n
= 19)
12

Nilai
p

11(46%)

14(74%)

0,12

13(54%)

5(26%)

15(63%)

13(68%)

0,91

5(21%)
4(17%)
0(0%)
11(46%)

3(16%)
3(16%)
0(0%)
5(26%)

0,22

38

38

0,50

2,53

2,6

0,88

31

31,5

0,81

19/23(83
%)
10/22(45
%)
4/22(18%
)
10/23(43
%)
4/23(17%
)
15(63%)
16(67%)
3/23(13%
)

15/17(88%
)
8/17(47%)

1,00

5/17(29%)

0,46

7/18(39%)

1,00

6/16(38%)

0,26

16(84%)
16(84%)
0/18(0%)

,17
,29
,24

4/36(11%)
6/36(17%)

0,44

1,00

Tabel III. Analisis yang disesuaikan pada perubahan BSER


Perubahan diawal dan setelah 6 bulan
Penilaian telinga
Penilaian telinga
terbaik
total
Gansiclov Tanpa
Gansiclo
Tanpa
ir (n =25) terapi
vir
terapi
(n=17
(n=49)
(n=36)
)
Peningkatan
6(24%)
5(29% 11(22%)
6(17%)
pendengara
)
n antara
awal dan 6
bulan
setelah
diikuti
Tidak ada
15(60%)
5(29% 23(47%)
8(22%)
perubahan
)
Pendengara
n normal
diawal dan
setelah
diikuti
Tidak ada
4(16%)
0(0%)
15(31%)
7(19%)
perubahan
Tingkat
kehilangan
pendengara
nnya sama
antara awal
dan setelah
diikuti
Memburukn
0(0%)
7(41% 0(0%)
15(42
ya
)
%)
pendengara
n antara
awal dan
setelah
diikuti
Peningkatan +
Peningkatan +
tidak ada
tidak ada
perubahan
perubahan (normal
(normal ke normal) ke normal)
Vs yg lainnya:
Vs yg lainnya:
P= ,086
P= ,011
Perburukan vs
Perburukan vs
lainnya: p<,001
lainnya: p<, 001

Perubahan diawal dan lebih dari 1 tahun


Penilaian telinga
Penilaian telinga
terbaik
total
Gansiklo
Tanpa
Gansiklo
Tanpa
vir
terapi
vir
terapi
(n= 24)
(n=19)
(n= 48)
n=36
4(17%)

0(0%)

12(25%)

0(0%)

8(33%)

5(26%)

11(23%)

8(22%)

7(29%)

1(5%)

15(31%)

6(17%)

5(21%)

13(68
%)

10(21%)

22(61
%)

Peningkatan +
tidak ada
perubahan (normal
ke normal) vs
lainnya:
P=, 133
Perburukan vs
lainnya: p= ,002

Peningkatan +
tidak ada
perubahan (normal
ke normal)
Vs lainnya:
P= ,080
Perburukan vs
lainnya: p= ,002

Tabel IV. Analisis perubahan pada BSER dengan penyesuaian terhadap faktor yang
berpengaruh

Masa
tindak
lanjut

6 bulan
1
tahun

Analisis telinga terbaik


Perbaikan
Perburukan
pendengaran
pendengaran
(atau normal ke
normal)
RO ( IK
p
RO(IK
p
95% )
95% )
5,03(0,8
,06
21,11(2,
<,01
4,
84 , )
45,94)
4,77
,07
10,26
<,01
(0,76 ,
(1,79 ,
41,44)
81,92)

Analisis telinga total


Perbaikan
Perburukan
pendengaran
pendengaran
(atau normal ke
normal)
RO(IK
p
RO(IK
p
95% )
95%)
9,96(2,0
<, 01
92, 40
<,01
5 , 48,
(41,29 ,
45)
206,78)
4,25(1,2
,02
4,38(1,1
5,
9,
14,44)
16,10)

Tabel V. perkembangan toksisitas yang signifikan selama terapi


Tes
Nilai laboratorium yang
Jumlah pasien yang
Laboratori
menegakkan: toksisitas yang
ditetapkan hasil
um
signifikan
laboratorium abnormal
Gansiklovi
Tanpa
r (n= 47)
terapi(n=
50)
Kreatinin
Usia < 7 hari
2,5
Usia 7 60 hari
mg/dL
1/44(2%)
0/42 (0%)
61 90 hari
1,5
mg/dL
1,2
mg/dL
SGPT
540 IU/L (10X lebih tinggi dari
0/40 (0%)
0/40%)
batas normal)
Bilirubin
Bayi
Bayi aterm
total
prematur
3-6 hari
>25
>25
11/43(26% 7/39(18%)
7-30 hari
mg/dL
mg/dL
)
31-90hari
36
21mg/dL
mg/dL
3mg/dL
6 mg/dL
Trombosit
<50.000/
3/45(7%)
2/41(5%)
mm3
ANC Tingkat 3 4
29/ 46
9/43(21%)
(63%)
ANC Tingkat 3 4
ANC
2- 7 hari
7501,249/mm
3
8-56 hari
18/46(39%
8/43
57-90 hari 500)
(19%)
899/mm3
250399/mm3

Nilai p

1,00

0,44

1,00
<0,01

ANC Tingkat 4
2-7 hari
<750/mm3
8-56 hari
<500/mm3
57-90 hari <250/mm3

11/46(24%
)

1/43(2%)

Lampiran 1. Pembacaan desibel pada responden dari telinga terbaik pada awal dan 6
bulan
dB dari telinga terbaik
Awal
6 bulan
Pengobata Jumlah
Perubahan Nilai mean
pasien
n
desibel
perubahan
desibel
Peningkat
Gansiklovi
1 dari 6
>90
80
>10
an
r
2 dari 6
50
20
30
Perbaikan
pendengar
3 dari 6
40
20
20
>20 dB
an antara
1 dari 5
40
30
30
awal dan 6 Tanpa
terapi
2 dari 5
55
25
25
Perbaikan
bulan
3 dari 5
40
20
20
25 dB
masa
tindak
lanjut
Perburuka
Gansiklovi
(dari 25 pasien yang dievaluasi tidak ada yang
NA
n
r
mengalami perburukan pendengaran dalam 6
pendengar
bulan)
1 dari 7
30
60
30
an antara
2 dari 7
75
>95
>20
Perburuka
awal dan 6 Tanpa

bulan
masa
tindak
lanjut

terapi

3 dari 7

35

>95

>60

n >36,7
dB

Lampiran 2. Pembacaan desibel p[ada responden dari telinga terbaik pada awalan dan1
tahun
Pengobata Jumlah
dB dari telinga terbaik
Perubahan Nilain
Awal
1 tahun
n
pasien
desibel
mean
perubahan
desibel
Peningkat
Gansiklovi
1 dari 4
50
20
30
Perbaikan
an
r
2 dari 4
40
20
20
25 dB
(dari 19 pasien yang dievaluasi tidak ada yang
NA
pendengar
Tanpa
mengalami perbaikan pendengaran pada 1
an antara
terapi
tahun)
awal dan
1 tahun
Perburuka
Gansiklovi
1 dari 5
20
40
20
n
r
2 dari 5
20
40
20
Perburuka
pendengar
3 dari 5
40
75
35
n 25dB
Tanpa
1 dari 13
10
75
65
an antara
terapi
2 dari 13
75
>95
>20
awal dan
3 dari 13
55
>95
>40
1 tahun
4 dari 13
40
70
30
Perburuka
5 dari 13
60
70
10
n >30,6
6 dari 13
90
>100
>10
dB
7 dari 13
10
75
65
8 dari 13
35
40
5

Telaah Jurnal

1. Telaah kritis secara umum: kelengkapan dari jurnal ini mulai dari
judul dan penulisnya, abstrak, pendahuluan, metode, hasil, diskusi,
dan daftar pustaka lengkap tercantum pada jurnal.
2. Telaah kritis secara khusus: meliputi 3 aspek yaitu validity,
important, dan applicability.
Validity
Metode pada jurnal ini:
a. Pemilihan sampel
: di sini peneliti menyebutkan kriteria inklusi
dan eksklusi dengan jelas.
b. Randomisasi : subjek dirandom untuk mendapat terapi (dalam
penelitian ini diberikan gansiklovir) dan subjek yang menjadi
pembanding (kontrol).
c. Pemantuan hasil (outcome) cukup lama (6 bulan) dan cukup
lengkap
Important
Hasil dari jurnal ini:
Dengan menghitung berapa besar perlakuan yang diujikan memberi
perbaikan dibandingkan dengan kontrol, yaitu menghitung absolute
risk reduction (ARR) yaitu selisih kesembuhan/kegagalan pada
kelompok terapi dan kelompok kontrol. Kemudian dilanjutkan
dengan menghitung NNT(number needed to treat) dan NNH
(number needed to harm). NNT menunjukkan jumlah pasien yang
harus diobati untuk memperoleh tambahan 1 hasil yang baik atau
menghindarkan 1 kegagalan. NNH berarti jumlah pasien yang
diobati untuk menambah 1 orang yang mendapat efek yang tidak
diinginkan.
CER : 10/17=0,59
EER

: 21/25=0,84

ARR : CER-EER
NNT : 1/ARR
:1/CER-EER
:1/0,25
: 4 (artinya setiap 4 neonatus yang diterapi gansiklovir dapat
meningkatkan kemampuan pendengaran 1 neonatus).
CER : 9/43= 0,20
EER

: 29/46= 0,63

ARI

: CER-EER

NNH :1/ARI
:1/0,20-0,63
:2,3 (Artinya setiap 2 sampai 3 neonatus yang diterapi
gansiklovir, akan tampak 1 neonatus yang mengalami neutropenia).
Applicability
Penentuan estimasi f. kejadian infeksi CMV di negara maju 0,3
0,5% sedangkan di negara berkembang seperti Indonesia sekitar 12%
Sehingga NNT pasien kita = NNT uji klinis/f
NNT pasien kita = 4/2
= 2 (setiap 2 neonatus pasien ditmpt kita bekerja akan
tampak 1 neonatus yg mengalami perbaikan pendengaran)

Kesimpulan
1. Jurnal valid namun dari besar sampel nya memiliki power yang
lemah karena kurang dari jumlah sampel minimal, hasil
penelitian penting dan dapat di terapkan di tempat kita bekerja.
2. Terapi gansiklovir terbukti lebih efektif untuk meningkatkan
kemampuan pendengaran pada pasien dibandingkan dengan
kelompok kontrol.
3. Pasien yang mendapat terapi gansiklovir harus dipantau secara
ketat untuk mengetahui adanya neutropenia.