LAPORAN AKHIR

UJIAN PENELUSURAN PUSTAKA FORMULASI

SEMESTER GANJIL TAHUN AKADEMIK 2015/2016
4-7 JANUARI 2016

SOAL UJIAN
10.000 TABLET FLUNARIZINE HCl
Disusun Oleh
NAMA
: ASRUL SANI, S.Farm.
NPM
: 260112150034
NOMOR UNDIAN : 039

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2016

DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ..................................................................................
i
DAFTAR ISI...............................................................................................
ii
BAB I TINJAUAN FARMAKOLOGI ......................................................
1
1.1 Golongan Obat .......................................................................
1
1.2 Indikasi ..................................................................................
1
1.3 Mekanisme Kerja ..................................................................
1
1.4 Farmakokinetik .....................................................................
1
1.4.1 Absorpsi .......................................................................
1
1.4.2 Distribusi .....................................................................
2
1.4.3 Metabolisme ................................................................
2
1.4.4 Ekskresi .......................................................................
2
1.5 Dosis dan Cara Pemberian ....................................................
3
1.6 Kontra Indikasi .....................................................................
3
1.7 Efek Samping Dan Toksisitas ...............................................
3
1.8 Interaksi Obat ........................................................................
4
BAB II ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI .....................................
5
2.1 Tinjauan Umum Zak Aktif dan Aspek Klinis........................
5
2.2 Analisis Bahan Baku..............................................................
6
2.3 Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan..............
10
2.4 Metode Analisis Sediaan .......................................................
13
BAB III PENGEMBANGAN FORMULA ................................................
16
3.1 Contoh Sediaan Yang Beredar Di Pasaran ............................
16
3.2 Praformulasi Dan Alasan Pemilihan Obat ............................
17
3.3 Formulasi, Metode dan Pembuatan Sediaan .........................
27
3.4 Pengujian Stabilitas ...............................................................
32
3.5 Up Scalling ............................................................................
33
BAB IV MANUFAKTUR DAN QUALITY CONTROL ............................
36
4.1 Aspek CPOB Untuk Formula Yang Akan Dibuat .................
36
4.2 Desain IPC ............................................................................
45
4.3 Pemilihan Mesin Produksi ....................................................
54
4.4 Validasi Proses Produksi .....................................................
58
4.5 Pengemasan ..........................................................................
62
4.6 Penyimpanan .........................................................................
64
BAB V REGULASI DAN PERUNDANG-UNDANGAN .......................
65
5.1 Registrasi ..............................................................................
65
5.2 Penandaan Sesuai Undang-Undang .......................................
68
BAB VI INFORMASI OBAT ...................................................................
71
6.1 Pelayanan Informasi Obat .....................................................
71
6.2 Brosur Obat............................................................................
72
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................
73

ii

BAB I
ASPEK FARMAKOLOGI
1.1 Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi
Flunarizine secara farmakologi termasuk golongan obat penghambat ion
kalsium dan merupakan derivat dari difenilpiperazin (Setawati, 2007). Flunarizine
telah terbukti sebagai salah satu obat migrain. Awalnya, flunarizine mengurangi
masuknya ion Ca2+ dalam pembuluh darah otot halus dan dapat menstabilkan
vasomotrik sehingga menghindari atau mengurangi rasa sakit. Pada penelitian
selanjutnya flunarizine ternyata memiliki aktivitas dalam terapi migrain.
Ditemukan bahwa flunarizine mampu melindungi kerusakan sel otak akibat
hipoksia

dan genesis neuronal migrain. Flunarizine tidak memiliki aktifitas

myogenik dan bahkan tidak menyebabkan vasodilatasi atau perubahan tekanan

arteri. Flunarizine juga dapat mempengaruhi pelepasan neurotransmiter seperti
dopamin dan met-enkephalin yang terlibat dalam patogenesis migrain (Shilpi, et
al, 2014).
1.2 Indikasi
Obat profilaksis untuk migrain klasik (dengan aura) atau migrain umum
(tanpa aura); pengobatan simtomatik vertigo vestibular (karena terdiagnosa
gangguan fungsional sistem vestibular) (Aberg, 2009).
1.3 Mekanisme Kerja
Flunarizine adalah antagonis kanal ion kalsium yang menghambat
kelebihan kalsium sel dengan mengurangi masuknya kalsium transmembran,
selain itu flunarizine juga memiliki sifat antihistamin (Aberg, 2009).
1.4 Farmakokinetika
1.4.1 Absorpsi
Flunarizine hidroklorida diabsorpsi dengan baik di saluran pencernaan,
konsentrasi tunak plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam setelah pemberian oral.
Flunarizine hidroklorida bersifat sangat lipofil dan lebih dari 90% terikat pada

protein plasma. Dalam kondisi (pH lambung tinggi) oleh reduksi asam lambung
akan menyebabkan bioavailabilitas flunarizine rendah. (Holmes et al, 1984).
1.4.2 Distribusi
Flunarizine terikat pada protein plasma > 99%. Volume distribusi Flunarizine
sekitar 78 L / kg pada subyek sehat dan sekitar 207 L / kg pada pasien epilepsi
menunjukkan distribusi yang luas ke dalam jaringan ekstravaskular. Obat cepat
melintasi sawar otak. Konsentrasi di otak sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan
kadarnya pada plasma (Holmes et al, 1984)
1.4.3 Metabolisme
Flunarizine dimetabolisme di hati menjadi 15 metabolit. Flunarizne
dimetabolisme oleh CYP2D6 (Holmes et al, 1984). Jalur utama metabolisme
oksidatif dari Flunarizine adalah (Aberg, 2009):
1. Hidroksilasi aromatik pada cincin fenil dari gugus cinnamyl, menghasilkan 4hydroxyl-flunarizine
2. Dealkilasi oksidatif dari atom N pada posisi 1- dan 4- dari nitrogen piperazine,
menghasilkan berbagai metabolit primer dan sekunder.
1.4.4 Ekskresi
Flunarizine dieliminasi sebagai obat induk dan metabolit di feses melalui
empedu. Dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah pemberian, sekitar 3% sampai
5% dari dosis yang diberikan. Flunarizine diekskresikan dalam tinja sebagai obat
induk serta metabolit dan <1% diekskresikan sebagai obat tidak berubah dalam
urin. Waktu paruh eleminasi sangat bervariasi, mulai dari 5 sampai 15 jam pada
sebagian besar subyek individu setelah dosis tunggal. Beberapa subyek
menunjukkan konsentrasi plasma flunarizine sekitar (> 0,5 g / mL) untuk jangka
waktu yang lama (hingga 30 hari), mungkin karena redistribusi obat dari jaringan
lain. Konsentrasi plasma flunarizine mencapai keadaan stabil setelah sekitar 8
minggu beberapa dosis sekali sehari dan sekitar 3 kali lipat lebih tinggi daripada
yang diamati setelah dosis tunggal. Konsentrasi flunarizine kondisi tunak sangat
proporsional pada rentang dosis 5 mg sampai 30 mg (Holmes et al, 1984)

1.5 Dosis dan Cara Pemberian

Dosis Awal
Pengobatan dimulai pada dosis 10 mg per hari (pada malam hari) untuk
pasien dewasa (18 -64 tahun) dan dosis 5 mg sehari (pada malam hari) untuk
pasien usia lanjut yang berusia 65 tahun dan lebih tua. Jika, selama pengobatan
ini, depresi, ekstrapiramidal atau efek samping yang merugikan terjadi, pemberian
obat harus dihentikan. Apabila setelah 2 bulan pengobatan awal tidak ada
perbaikan yang signifikan diamati, pasien dianggap sebagai non-responder dan
pemberian obat harus dihentikan.
Dosis Maintenance
Jika pasien merespon memuaskan dapat diberikan dosis pemeliharaan,
dosis harian yang sama harus digunakan. Bahkan jika dosis pemeliharaan
profilaksis berhasil dan ditoleransi dengan baik, pengobatannya dihentikan setelah
6 bulan maka harus dimulai kembali hanya jika terjadi kekambuhan.
Anak-anak, Bayi dan Neonatus: Tidak dianjurkan.
(Aberg, 2009).
Flunarizine diberikan secara oral dalam bentuk hidroklorida. Flunarizine
hidroklorida sebesar 11,8 mg setara dengan sekitar 10 mg flunarizine. Dosis
umum adalah 5-10 mg sehari, biasanya diberikan pada malam hari untuk
meminimalisir efek sedatif (Martindale 36th ed, 2009).
1.6 Kontra Indikasi
Hipersensitif terhadap flunarizine, antagonis kanal ion kalsium lainnya;
pasien depresi; penyakit Parkinson, atau kelainan ekstrapiramidal lainnya (Aberg,
2009).
1.7 Efek Samping dan Toksisitas
Efek samping utama flunarizine adalah mengantuk yang dapat dihindari
dengan pemberian obat di malam hari. Kenaikan berat badan adalah efek samping
yang lain dengan mengurangi dosis obat. Efek ainnya adalah efek gastrointestinal,
efek antimuskarinik, gejala ekstrapiramidal dan galaktorea namun jarang terjadi.
(Shilipi et al, 2014).

Peringatan dan Perhatian (Aberg, 2009):

1. Depresi SSP: dapat menyebabkan depresi SSP yang dapat mengganggu
kemampuan fisik atau mental. Pasien harus diperingatkan jika melakukan
pekerjaan yang membutuhkan kewaspadaan (misalnya, mengoperasikan mesin
atau menyetir).
2. Depresi: dapat memicu depresi, risiko lebih besar pada pasien yang lebih
muda.
3. Gejala ekstrapiramidal: dapat menimbulkan gejala ekstrapiramidal pada
individu yang tidak memiliki riwayat defisit neurologis. Resiko meningkat
pada usia lanjut.
4. Migrain akut: tidak diindikasikan untuk pengobatan serangan migrain akut.
5. Pediatrik: Keamanan dan kefektifan belum ditetapkan pada anak-anak.
6. Penggunaan yang tepat: jangan melebihi dosis yang dianjurkan. Hentikan
penggunaan jika efek terapi berkurang selama pengobatan.
7. Tidak dianjurkan untuk ibu hamil dan menyusui.
1.8 Interaksi Obat
-

Alkohol (Etil)
Depresan sistem saraf pusat (SSP) dapat meningkatkan efek depresan SSP dari
alkohol (Etil) (Aberg, 2009).

Depresan SSP
Dapat meningkatkan efek toksik dan efek merugikan dari obat depresan SSP
(Aberg, 2009).

Penginduksi enzim hati (seperti Flunarizine, fenitoin, dan valproate)

Dapat menurunkan konsentrasi serum flunarizine dengan cara meningkatkan
metabolismenya; sehingga diperlukan peningkatan dosis (Martindale 36th ed,
2009).

BAB II
ASPEK KIMIA & PREFORMULASI
2.1 Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia
1. Nama Obat

: Flunarizine dihidroklorida

2. Struktur

3. Nama Kimia

: 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2enyl] piperazine dihydrochloride.

4. Struktur Molekul : C26H28Cl2F2N2

5. Berat Molekul

: 477.4

6. Pemerian

: Serbuk berwarna putih atau hampir putih, higroskopis

7. Kelarutan

: Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol, kurang

larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida .

8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g

dikeringkan dalam oven pada suhu 105 C selama 4 jam
9. Sisa Pemijaran

: Tidak lebih dari 0,1%.

10. Penyimpanan

: Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari

cahaya.
(British Pharmacopea, 2009)

2.2 Analisis Bahan Baku

2.2.1 Zat Aktif
a. Identifikasi
1. Spektrofotometri Inframerah
Senyawa Flunarizine memiliki gugus fungsi spesifik yang akan
mengalami vibrasi dan rotasi apabila terkena sinar inframerah

dan

menghasilkan

itu,

pola

spektrum

yang

spesifik. Oleh karena

spektrofotometri IR dapat digunakan sebagai metode analisis kualitatif zat

tersebut.
Spektrum inframerah zat yang didispersikan di dalam kalium
bromida P menunjukkan jumlah maksimum hanya pada bilangan gelombang
yang sama seperti Flunarizine (Council of Europe, 2004)
Berikut adalah spektrum inframerah dari Flunarizine

A : Ikatan rangkap
B : Gugus Amin
C : Gugus Aromatik
D : Gugus ikatan rangkap
(Mills, et.al., 2006).

2. Reaksi klorida
Larutkan 25 mg zat dalam 2 ml metanol P dan tambahkan 0,5 ml air
P. Masukkan ke dalam tabung reaksi lalu tambahkan 0,2 g kalium dikromat P
dan 1 ml asam sulfat P. Tempatkan strip kertas saring yang mengandung
larutan difenilkarbazid P di atas mulut tabung reaksi. Kertas akan berubah
dari violet ke merah. Kertas tidak boleh kontak dengan kalium dikromat
(Council of Europe, 2004).
b. Penetapan Kadar
Titrasi Volumetrik
Analisis Flunarizine menggunakan titrasi potensiometri. Titrasi potensiometri
dapat digunakan untuk reaksi pengendapan, reaksi asam-basa, kompleksometri,
dan reaksi oksidasi reduksi dalam media air atau media bebas air. Dalam hal ini
perubahan potensial sel atau perubahan pH pada setiap penambahan pereaksi
diamati untuk mendapatkan lokasi titik ekivalen yang tepat pada kurva titrasi
potensiometri (Day, 1991).
Larutkan zat sebanyak 0,2 g ke dalam alkohol P. Lakukan titrasi
potensiometri menggunakan larutan natrium hidroksida 0,1 M. Catat volume
natrium hidroksida yang ditambahkan pada saat mencapai titik lonjakan ke dua.
1 ml Natrium hidroksida 0,1 M setara dengan 23.87 mg Flunarizine.

2.2.2 Bahan Tambahan/Eksipien

1. Magnesium stearat (Depkes, 1995)

1 g zat,didihkan dengan 50 ml asam sulfat 0,1 N selama lebih kurang 30

menit, dinginkan, dan saring. Netralkan filtrat terhadap lakmusdengan
natrium hidroksida 1 N.

Titrasi dengan dinatrium edetat 0,05 M (sambil diaduk dengan pengaduk

magnetik) sebagai berikut: tambahkan lebih kurang 30 ml melalui buret 50 ml
kemudian tambahkan 5 ml dapar ammonia-amonium klorida dan 0,15 ml
hitam eriokromdan lanjutkan titrasi hingga berwarna biru.

2. Talkum (Depkes, 1995)

Campur lebih kurang 200 mg natrium karbonat anhidrat pekat dan 2 gram
kalium karbonat anhidrat pekat, dan lebur ke dalam krus platina. Setelah
melebur tambahkan 100 mg zat uji dan teruskan pemanasan sampai melebur
sempurna.

Dinginkan dan pindahkan ke cawan. Tambahkan asam klorida pekat hingga

pembuihan berhenti, tambahkan lagi 10 ml asam klorida pekat. Uapkan diatas
tangas air hingga kering, dinginkan.

Tambahkan 20 ml air, kemudian didihkan dan saring.

Pada filtrat, tambahkan lebih kurang 2 gram amonium klorida pekat dan 5 ml
amonia encer, jika terjadi endapan, saring. Tambahkan larutan natrium fosfat
pekat dan akan terbentuk endapan hablur putih amonium magnesium fosfat.

3. Avicel (Rowe et al, 2009).

Siapkan larutan zink klorida yang teriodinasi dengan cara melarutkan 20 g
zink klorida dan 6,5 g kalium klorida dalam 10,5 mL air. Tambahkan 0,5 g
iodin kemudian dikocok selama 15 menit.
Letakkan 10 mg Microcrystalline cellulose diatas gelas arloji kemudian
didispersikan dalam 2 mL larutan zink klorida yang teriodinasi. Campuran
membentuk warna biru-ungu .

4. Laktosa Monohidrat (Depkes, 1995)

Larutkan dengan 5 ml NaOH 1 N pada 5 ml larutan jenuh laktosa panas dan

hangatkan dengan hati-hati. Cairan menjadi kuning dan akhirnya merah
kecoklatan.

Dinginkan hingga suhu kamar, dan tambahkan beberapa tetes tembaga(II)

tartrat alkali dan akan terbentuk endapan merah tembaga(I) oksida

5. PVP (Polivinil Pirolidon) atau Povidon (USP 32, 2009)

Pada 10 ml larutan 2% b/v tambahkan 20 ml asam klorida 1 N dan 5 ml

larutan kalium bikromat pekat, terbentuk endapan kuning jingga

Pada 5 ml larutan 2% b/v tambahkan 2 ml larutan ammonium kobalt tiosianat

pekat, terbentuk endapan biru pucat

Pada 5 ml larutan 0,5% b/v tambahkan 0,2 ml iodium 0,1 N, terjadi warna
merah tua

6. SSG (Starch Sodium Guaikolat) (Council of Europe, 2004)

Campurkan 4,0 g dan 20 ml air bebas karbon dioksida R, maka campuran

akan membentuk gel.

Tambahkan 100 ml air bebas karbon dioksida R dan kocok, akan terbentuk
suspensi yang mengendap setelah dibiarkan.

Untuk 5 ml suspensi yang diperoleh dalam tes identifikasi di atas, tambahkan

0,05 ml larutan yodium, akan terbentuk warna biru tua.

10

2.3 Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan

Metode yang digunakan untuk pemeriksaan produk farmasetika untuk
kuantitasi komponen maupun substansi bahan baku obat atau bahan aktif
(termasuk pengawet) pada hasil akhir farmasetika termasuk ke dalam kategori I
yang memerlukan parameter analitik kualitatif meliputi spesifisitas, batas deteksi,
dan ketangguhan, sedangkan untuk perhitungan kembali kategori I memerlukan
parameter meliputi akurasi, presisi, spesifitas, linearitas, rentang, dan ketangguhan
(Harmita, 2004).
2.3.1 Akurasi (kecermatan)
Kecermatan ditentukan dengan metode penambahan baku (standar
addition method). Metode adisi dapat dilakukan dengan menambahkan sejumlah
analit dengan konsentrasi tertentu pada sampel yang diperiksa, lalu dianalisis
dengan metode tersebut. Persen perolehan

kembali ditentukan dengan

menentukan berapa persen analit yang ditambahkan tadi dapat ditemukan. Kadar
analit dalam metode penambahan baku dapat dihitung sebagai berikut:

Keterangan :
C = kadar analit dalam sampel
S = kadar analit yang ditambahkan pada sampel
R1 = respon yang diberikan sampel
R2 = respon yang diberikan campuran sampel dengan tambahan analit
(Harmita, 2004).

11

2.3.2 Presisi (keseksamaan)

Keseksamaan diukur sebagai simpangan baku atau simpangan baku relatif
(koefisien variasi). Keseksamaan dapat dinyatakan sebagai keterulangan
(repeatability)

atau

ketertiruan

(reproducibility).

Keterulangan

adalah

keseksamaan metode jika dilakukan berulang kali oleh analis yang sama pada
kondisi sama dan dalam interval waktu yang pendek. Uji presisi dilakukan pada
hari yang berbeda selama 3 hari.
Keseksamaan dapat dihitung dengan cara sebagai berikut:
1. Hasil analisis adalah x1 , x2 , x3 , x4, .....................xn maka simpangan
bakunya adalah :

2. Simpangan baku relatif atau koefisien variasi (KV) adalah:

(Harmita, 2004).
2.3.3 Selektivitas (spesifisitas)
Untuk uji selektifitas maka zat yang akan diuji harus ditentukan terlebih
dahulu panjang gelombang maksimum. Selanjutnya dibuat larutan baku, larutan
uji dan larutan blanko. Hasil kromatogram standar dan sampel harus menunjukkan
waktu retensi yang sama dan pada daerah sekitar waktu retensi standar tersebut
tidak boleh ada gangguan yang dapat dilihat dari kromatogram larutam blanko
(Harmita, 2004).
2.3.4 Linearitas dan Rentang
Pada uji linearitas digunakan beberapa variasi konsentrasi larutan standar
untuk pembuatan kurva baku. Sebagai parameter adanya hubungan linier
digunakan koefisien korelasi r pada analisis regresi linier Y = a + bx. Hubungan
linier yang ideal dicapai jika nilai b = 0 dan r = +1 atau 1 bergantung pada arah
garis. Sedangkan nilai a menunjukkan kepekaan analisis terutama instrumen yang

12

digunakan. Parameter lain yang harus dihitung adalah simpangan baku residual
(Sy). Simpangan baku residual dapat dihitung dengan :

Sebanyak 20 l standar pada pada panjang gelombang maksimum dan

kecepatan alir 1,0 ml/menit. Hubungan linear antara konsentrasi (ppm) dan area
sampel dalam pelarut air pada tingkat konsentrasi akan memberikan persamaan
y = ax + b (Harmita, 2004).
2.3.5 Batas Deteksi dan Kuantifikasi
Pada analisis instrumen batas deteksi dapat dihitung dengan mengukur
respon blangko beberapa kali lalu dihitung simpangan baku respon blangko dan
formula di bawah ini dapat digunakan untuk perhitungan :

Keterangan :
Q = LOD (batas deteksi) atau LOQ (batas kuantitasi)
K = 3 untuk batas deteksi atau 10 untuk batas kuantitasi
Sb = simpangan baku respon analitik dari blangko
Sl

= arah garis linear (kepekaan arah) dari kurva antara respon terhadap
konsentrasi
Batas deteksi dan kuantitasi dapat dihitung secara statistik melalui garis

regresi linier dari kurva kalibrasi. Nilai pengukuran akan sama dengan nilai b
pada persamaan garis linier y = a + bx, sedangkan simpangan baku blanko sama
dengan simpangan baku residual (Sy/x.).
a. Batas deteksi (Q)
Karena k = 3 atau 10 Simpangan baku (Sb) = Sy/x, maka :

13

b. Batas kuantitasi (Q) :

(Harmita, 2004).
2.3.6 Ketangguhan metode (ruggedness)
Ketangguhan metode ditentukan dengan menganalisis beningan suatu lot
sampel yang homogen dalam lab yang berbeda oleh analis yang berbeda
menggunakan kondisi operasi yang berbeda, dan lingkungan yang berbeda tetapi
menggunakan prosedur dan parameter uji yang sama. Derajat ketertiruan hasil uji
kemudian ditentukan sebagai fungsi dari variabel penentuan. Ketertiruan dapat
dibandingkan terhadap keseksamaan penentuan di bawah kondisi normal untuk
mendapatkan ukuran ketangguhan metode. Perhitungannya dilakukan secara
statistik menggunakan ANOVA pada kajian kolaboratif yang disusun oleh
Youden dan Stainer.
2.4

Metode Analisis Sediaan

2.4.1 Identifikasi zat aktif Flunarizin HCl dalam sediaan

Larutkan 25 mg zat dalam 2 ml metanol P dan tambahkan 0,5 ml air P.
Masukkan ke dalam tabung reaksi lalu tambahkan 0,2 g kalium dikromat P dan 1
ml asam sulfat P. Tempatkan strip kertas saring yang mengandung larutan
difenilkarbazid P di atas mulut tabung reaksi. Kertas akan berubah dari
violet ke merah. Kertas tidak boleh kontak dengan kalium dikromat (Council of
Europe, 2004).
2.4.2 Penetapan Kadar Tablet Flunarizin HCl (Wiwin, 2003)
Penetapan kadar zat aktif pada sediaan digunakan metode Kromatografi
Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Prinsip: Solut-solut yang terdistribusi diantara fase
diam berupa fase cair dan fase gerak berupa fase cair akan memiliki perbedaan
laju migrasi dikarenakan perbedaan polaritas pada fase diam dan fase gerak.

14

Metode KCKT dapat digunakan untuk analisis tablet Flunarizin HCl dengan
kondisi analisis, sebagai berikut:
1. Metode analisis flunarizine dihidroklorida tablet menggunakan detektor
Photodioda Array (PDA).
2. Uji akurasi : Tablet uji flunarizine dihydrochloride dibuat dalam beberapa
konsentrasi yaitu (9.6, 10.8, 12.0, 13.2, and 14.4 mg)
3. Larutan baku :Timbang saksama flunarizine dihidroklorida (20,0 mg) dalam
lalu dilarutkan metanol (10,0 mL). Larutan standar disiapkan dari larutan stok
dengan pengenceran methanol.
4. Ekstraksi sampel : Dua puluh tablet ditimbang seksama dan dihitung berat
rata-rata. Serbuk tablet yang halus dan beratnya setara dengan tablet kelima
(setara dengan 2,4 mg flunarizine dihidroklorida) lalu dipindahkan ke dalam
labu volumetrik 10.0 mL yang telah berisi

methanol sebanyak 9 mL,

diultrasonifikasi selama 15 menit, dan diencerkan menjadi 10,0 ml dengan

metanol. Larutan disaring dengan filter Millipore 0,45 mm sebelum
diinjeksikan ke HPLC (20 mL)..
5. Untuk uji linearitas : Flunarizine dihidroklorida (20,0, 30,0, dan 40,0 mg)

dilarutkan dalam metanol (10,0 mL) dan diencerkan masing-masing menjadi

100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, dan 450 g/mL dan masing-masing larutan
(20 mL) diinjeksikan ke HPLC
6. Sistem kromatografi:

Fase diam : LiChrospher 100 RP-18

Fase gerak: campuran metanol-ion 8+2 v/ v yang mengandung larutan garan
natrium 1-hexanesulfonic acid 5 Mm dan di-n-butylamine 20 Mm. Fase gerak
disaring dengan filter Millipore 0,45 mm, dan diultrasonifikasi selama 30
menit.
7. Untuk analisis kualitatif, eluen dipantau menggunakan detektor PDA pada

210-400 nm. Penghitungan dengan regresi linier dilakukan pada area puncak
max 254 nm, menggunakan kalibrasi setidaknya empat titik.
8. Validasi metode analisis : Metode divalidasi linearitas, homogenitas, batas
deteksi (DL), akurasi, dan jangkauan dengan metode Funk et al.. Presisi

15

dievaluasi dengan menganalisis enam ekstrak berbeda dari tablet yang dibuat
di laboratorium yang mengandung tablet Flunarizine dihidroklorida. 6, 12.0,
dan 14.4 mg.

Gambar 1. Contoh Kromatogram HPLC flunarizine dihydrochloride (Sigma) menggunakan LiChrospher 100 RP-18 (Fase
diam) dan campuran methanolion 8+2 v/v (Fase gerak),dengan kecepatan aliran 0.7 mLmin_1. (A) HPLC chromatogram
at 254 nm, (B) Contour plot of the HPLC chromatogram from 210 to 400 nm, (C) UV spectrum of flunarizine
dihydrochloride peak (Wiwin, 2003)

16

BAB III
PENGEMBANGAN FORMULA
3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran
Tabel 1. Contoh sediaan tablet Flunarizine HCl yang beredar dipasaran.
No.

Nama Obat

Produsen

Kekuatan Sediaan

a.

Cevadil 5

Global Multi Pharmalab

Tablet 5 mg

b.

Cevadil 10

Global Multi Pharmalab

Tablet 10 mg

c.

Degrium

Ferron

Tablet 5 dan 10 mg

d.

Dizine

Pharos

Tablet 5 dan 10 mg

e.

Frego

Kalbe Farma

Tablet 5 dan 10 mg

f.

Gratizin

Sanbe

Tablet 5 dan 10 mg

g.

Seremig

Ifars

Kapsul 10 mg

h.

Siberid-5

Pyridam

Tablet 5 mg

i.

Siberid-10

Pyridam

Tablet 10 mg

j.

Silium 5

Mersifarma

Tablet Salut Selaput 5 mg

k.

Silium 10

Mersifarma

Tablet Salut Selaput 10 mg

l.

Xepalium

Metiska Farma

Tablet 5 dan 10 mg

(MIMS Edisi 14, 2014-2015)

17

3.2

Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien

3.2.1 Analisis Zat Aktif

1. Nama Obat

: Flunarizine dihidroklorida

2. Struktur

3. Nama Kimia

: 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2enyl] piperazine dihydrochloride.

4. Struktur Molekul : C26H28Cl2F2N2

5. Berat Molekul

: 477.4

6. Pemerian

: Serbuk berwarna putih atau hampir putih, higroskopis

7. Kelarutan

: Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol, kurang

larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.

8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g

dikeringkan dalam oven pada suhu 105 C selama 4 jam
9. Sisa Pemijaran

: Tidak lebih dari 0,1%.

10. Penyimpanan

: Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari

Cahaya.

Bentuk senyawa yang akan digunakan adalah bentuk Flunarizine

dihydrochloride

yang

merupakan

bentuk

garam.

Pemilihan

Flunarizine

dihydrochloride sebagai bentuk yang dipakai dalam sediaan dengan pertimbangan

bentuk ini memiliki kelarutan lebih baik serta merupakan bentuk yang banyak
digunakan dalam sediaan oral (Martindale 36th ed, 2009).
Data analisis farmakologi menunjukkan bahwa bentuk sediaan yang
dipilih adalah tablet oral karena ditujukan untuk pasien dewasa, selain itu
penggunaan tablet lebih praktis, tidak menggunakan alat khusus dan mudah
dibawa. Tablet flunarizine diindikasikan untuk profilaksis migraine, yang
frekuensi sering bahkan pada serangan yang parah. (Aberg, 2009). Dosis10 mg
diberikan pada malam hari pada pasien dengan usia < 65 tahun dan 5 mg pada
pasien dengan usia> 65 tahun. Berdasarkan dosis yang ada, dan untuk memenuhi

18

ketersediaan tablet flunarizine untuk digunakan pasien berusia <65 tahun dan >65
tahun, maka tablet flunarizine dibuat dengan kekuatan sediaan 10 mg/tablet
sebanyak 10.000 tablet.
Metode pembuatan yang dipilih adalah metode granulasi basah dengan
alasan: Kandungan zat aktif dalam tablet yang begitu kecil, sehingga
memungkinkan rawan persebaran zat aktif yang tidak rata dan bisa saja terjadi
kehilangan (terbang bersama debu) saat dikempa apabila dikempa langsung.
Menurut penelitian Jakaria, et al tahun 2015 Flunarizine dihydrochlride tidak
memiliki masalah terhadap panas (dibawah titik lelehnya) dan tidak mengalami
hidrolisis. Berdasarkan fakta ini maka metode pembuatan tablet flunarizine dapat
digunakan metode granulasi basah. Keuntungan yang didapat dengan granulasi
basah, selain membaiknya aliran juga memperbaiki kompresibilitas. Hal ini
disebabkaan pengikat yang ditambahkan akan menyelimuti partikel secara
indiidal, sehingga ketika dikompres akan saling menempel. Dengan pembentukan
granul juga akan diperoleh distribusi zat yang baik dan mencegah segregasi
selama proses. Keuntungan lainnya granulasi basah mampu meminimalisir
keberadaan debu dalam proses pembuatan.
3.2.2 Analisis Eksipien
Dalam formuasi tablet dengan metode granulasi basah dibutuhkan
pengikat yang berfungsi untuk membentuk granul atau meningkatkan kepadatan
kohesi bagi tablet yang dicetak langsung (Lachman, et al., 1994). PVP digunakan
sebagai pengikat dengan konsentrasi 2-8% (b/b). PVP digunakan karena memiliki
daya ikat, kompresibilitas, dan sifat aliran yang cukup baik (Niazi, 2008).
Digunakan penghancur yang terdiri dari penghancur luar dan penghancur
dalam. Penghancur luar berfungsi untuk memecah tablet menjadi granul,
sementara penghancur dalam berfungsi untuk memecah granul menjadi serbuk.
Sodium Starch Glikolat digunakan sebagai penghncur dengan konsentrasi 2-8%
(b/b). Dalam formulasi digunakan sodium starch glikolat sebanyak 4% untuk
penghancur dalam dan 2% untuk penghancur luar. Keuntungan penggunaannya
antara lain waktu disintegrasi bisa tergantung pada gaya kempa, kemampuan

19

kerjanya tidak dipengaruhi eksipien hidrofobik seperti lubrikan, peningkatan

tekanan kompresi tidak mempengaruhi waktu hancur, dan merupakan serbuk yang
memiliki aliran yang baik (Niazi, 2008)
Untuk menggenapkan bobot tablet, maka digunakan pengisi. Pengisi yang
digunakan adalah laktosa monohidrat dan avicel pH 101. Laktosa dan avicel pH
101 juga sudah banyak digunakan sebagai pengisi pada tablet. Secara umum,
formulasi tablet menggunakan laktosa dan avicel pH 101 menunjukkan kecepatan
pelepasan yang baik, granulnya cepat kering, desintegrasi tablet tidak banyak
dipengaruhi oleh kekerasan tablet (Chauhan et al, 2014).
Dalam formulasi tablet juga dibutuhkan glidan yang dapat mengurangi
gesekan antar partikel, dapat mendistribusikan tekanan pada saat pengempaan,
tidak bersifat inert dan non toksik, serta tidak kompatibel dengan bahan-bahan
lain. Jumlah glidan yang dipakai sebanyak 2% (b/b). Untuk memperkecil gaya
gesekan antara partikel dengan punch maka digunakan lubrikan. Lubrikan yang
digunakan adalah Magnesium stearat dengan konsentrasi 1% (b/b). Dipilih karena
Mg stearate memiliki kemampuan lubrikasi yang baik. (Niazi, 2008)

20

3.2.3 Monografi
a. Zat Aktif
1.

Nama Obat

: Flunarizine dihidroklorida

2. Struktur

3. Nama Kimia

: 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2enyl] piperazine dihydrochloride.

4. Struktur Molekul : C26H28Cl2F2N2

5. Berat Molekul

: 477.4

6. Pemerian

: Serbuk berwarna putih atau hampir putih, higroskopis

7. Kelarutan

: Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol, kurang

larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.

8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g

dikeringkan dalam oven pada suhu 105 C selama 4 jam
9. Sisa Pemijaran

: Tidak lebih dari 0,1%

10. Penyimpanan

: Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari

cahaya
(British Pharmacopea, 2009)

21

b. Bahan tambahan (Eksipien)

1. PVP
Struktur

Sinonim

Nama kimia
Pemerian
Kegunaan

E1201; Kollidon; Plasdone; poly[1-(2-oxo-1pyrrolidinyl) ethylene]; polyvidone;

polyvinylpyrrolidone; povidonum; Povipharm; PVP; 1vinyl-2-pyrrolidinone polymer.
1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer
Putih sampai krem, tidak berbau, higroskopis
Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
pvp digunakan sebagai binder 0,5-5 %

Karakteristik

Stabilitas dan
Penyimpanan
Inkompatibilitas

Stabil pada suhu 110-130oC. Mudsah terurai dengan

adanya udara dari luar.
Compatibel dengan garam anorganik, resin natural dan
sintetik, bahan kimia lainnya.
(Rowe, et. al., 2009)

22

2. Sodium Starch Glycolate

Struktur

Sinonim

Nama kimia
Pemerian
Kegunaan

Carboxymethyl
starch,
sodium
salt;
carboxymethylamylum natricum; Explosol; Explotab;
Glycolys; Primojel; starch carboxymethyl ether, sodium
salt; Tablo; Vivastar P.
Sodium carboxymethyl starch
Berwarna putih, atau hampir putih, serbuk sangat
higroskopis.
Sebagai penghancur tablet dengan metode kempa
langsung atau granulasi basah dan digunakan pada
retang konsentrasi 4-8% terkadang sudah optimum pada
konsentrasi 2-4%.

Karakteristik

Stabilitas dan
Penyimpanan

Tablet yang mengandung penghancur ini harus memiliki

kondisi penyimpanan yang baik. Meskipun sangat
higroskopis namun stabil dan harus didimpan di wadah

23

Inkompatibilitas

tertutup rapat dan terhindar dari kelembaban dan

temperature yang tinggi yang dapat menyebabkan
caking.
Inkompatibel dengan asam askorbat.
(Rowe, et. al., 2009)

3. Magnesium Stearat (Magnesium Stearate)

Struktur
Sinonim

Stearas; magnesium octadecanoate; octadecanoic acid,

magnesium salt; stearic acid, magnesium salt; Synpro
90.
Nama kimia
Octadecanoic acid magnesium salt
Rumus molekul
C36H70MgO4
Berat molekul
591,24
Pemerian
Magnesium stearat sangat halus, putih terang, bulk
density rendah, memiliki bau samar asam stearat dan
rasa yang khas. Bubuk berminyak jika disentuh dan
mudah melekat pada kulit.
Kegunaan pada Digunakan terutama sebagai lubrikan pada pembuatan
formulasi sediaan kapsul dan tablet pada rentang konsentrasi 0,25%-5%
farmasi
b/b dan dapat juga digunakan sebagai barrier creams
Karakteristik
- Densitas (bulk) 0.159 g/cm3
- Densitas (tapped) 0.286 g/cm3
- Densitas (true) 1.092 g/cm3
- Flash point 250C
- Aliran buruk, mudah menempel
- Jarak lebur 117150C (sampel komersil) dan 126
130C (sampel dengan kemurnian tinggil)
- Kelarutan praktis tidak larut dalam etanol, etanol
(90%), air.
- Specific surface area 1.614.8m2/g
Stabilitas
dan Magnesium stearat bersifat stabil, dan seharusnya
Penyimpanan
disimpan di wadah tertutup rapat di tempat yang sejuk
dan kering.
Inkompatibilitas Inkompatibilitas dengan asam, alkali dan garam besi
kuat. Hindari dicampurkan dengan agen pengoksidasi
kuat. Magnesium stearat tidak dapat digunakan pada
produk yang mengandung aspirin, beberapa vitamin dan
kebanyakan garam alkaloid.
(Rowe, et. al., 2009)

24

4. Laktosa monohidrat
Struktur

Sinonim

Nama kimia
Pemerian
Kelarutan

CapsuLac;
GranuLac;
Lactochem;
lactosum
monohydricum; Monohydrate; Pharmatose; PrismaLac;
SacheLac; SorboLac; SpheroLac; SuperTab 30GR;
Tablettose.
O--D-Galactopyranosyl-(1-4)--D-glucopyranose
monohydrate
Serbuk atau kristal berwarna putih

Kegunaan
Karakteristik

Tablet Filler

Stabilitas dan

Pertumbuhan jamur dapat terjadi pada kondisi lembab

25

Penyimpanan

(kelembaban 80 %). Laktosa dapat berubahwarna coklat

pada penyimpanan, reaksi yang dipercepat oleh
pemanasan, kondisi lembab. Laktosa harus disimpan
dalam wadah tertutup baik di tempat yang sejuk dan
kering.
Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat
(Rowe, et. al., 2009)
5. Talk
Sinonim

Rumus molekul
Pemerian
Kegunaan
Karakteristik

Altalc; E553b; hydrous magnesium calcium silicate;

hydrous magnesium silicate; Imperial; Luzenac Pharma;
magnesium hydrogen metasilicate; Magsil Osmanthus;
Magsil Star; powdered talc; purified French chalk; Purtalc;
soapstone; steatite; Superiore; talcum.
(Mg6(Si2O5)4(OH)4
serbuk kristal, Sangat halus, putih sampai putih keabuabuan, tidak berbau, lengket, berasa manis,
Glidan 1-10 %

Stabilitas dan Stabil. Disimpan dalam wadah tertutup dan pada tempat
Penyimpanan
kering
Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat
(Rowe, et. al., 2009)

26

6. Mikrokristalin Selulosa (Microcrystalline Cellulose atau Avicel)

Struktur

Sinonim

Nama kimia
Rumus molekul
Berat molekul
Pemerian

Avicel PH; Cellets; Celex; cellulose gel; hellulosum

microcristallinum;Celphere; Ceolus KG; crystalline
cellulose; E460; Emcocel;Ethispheres; Fibrocel; MCC
Sanaq; Pharmacel; Tabulose; Vivapur.
Cellulose
(C6H10O5)n
36.0000
Mikrokristalin selulosa dimurnikan, putih, tidak berwarna,
tidak berbau, serbuk kristalin yang tersusun dari partikel
berpori-pori. Tersedia dalam karakteristik yang dan
penggunaan yang berbeda-beda.

Kegunaan

Karakteristik

Stabilitas dan Bersifat stabil meskipun higroskopis. Bahan ruahan

Penyimpanan
sebaiknya disimpan di wadah tertutup rapat pada tempat
yang sejuk dan kering.
Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat
(Rowe, et. al., 2009)

27

3.3 Formulasi, Metode, dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

3.3.1 Formulasi
Pada penelusuran pustaka, ditemukan formulasi untuk sediaan tablet yang
mengandung Flunarizine dihydrochloride yaitu:
Formulasi I (Sibelium tablet 5 mg) diproduksi oleh Johnson & Johnson (Ethnor)

Flunarizine dihidrochloride
Lactose monohydrate
Maize starch
Magnesium stearate
Colloidal anhydrous silica
Hypromellose
Polysorbate 20
Microcrystalline cellulose
Croscarmellose sodium

Gambar 2. Sediian Tablet Flunarizine HCl (Sibelium tablet 5

mg) diproduksi oleh Johnson & Johnson (Ethnor)

Formulasi II Journal of Biomedical and Pharmaceutical Researcholeh oleh

Chauhan BS, Jha RK, Jaimini M, Sharma SK tahun 2014 yaitu formulation
and evaluation of immediate release tablets of Flunarizine dihydrochloride.
Bahan
Flunarizine dihydrochloride
Starch
MCC
Laktosa
PVP
Color sunset yellow
CCS
Coloidal silicon dioxide
Talk
Magnesium stearat
Total

Kadar (mg)
12,6
57,49
53,1
35,4
3,18
0,17
2,83
0, 7
2,83
1,7
170

28

Formulasi F8 memiliki pelepasan obat maksimum bila dibandingkan

dengan semua formulasi lain yaitu 97,75 0,43%. Formulasi ini sangat baik
memiliki bentuk, ketebalan dan faktor-faktor lain seperti evaluasi keseragaman
bobot 177,77 0,59 mg, waktu hancur 37 0,42 detik, kerapuhan kurang dari 1%,
kekerasan 3,0 kg / m2, kandungan obat 100,21 0,99%. (Chauahan, et al, 2014)
Berdasarkan contoh formula tersebut dan data-data pada praformulasi
tersebut maka dibuatlah formula alternatif seperti dibawah. Berikut adalah
formulasi sediaan tablet Flunarizine 12 mg dengan bobot tablet 120 mg untuk
pembuatan 10000 tablet:
Tiap tablet (120 mg) mengandung:
Bahan
Flunarizine dihydrochloride
Sodium starch glycolate
MCC (Avicel pH 101)
Laktosa monohidrat
PVP
Talk
Magnesium stearat
Total

Fungsi
Zat aktif

Kadar (mg)
12,6
8
53,1
38,59
3,18
2,83
1,7
120

29

Perhitungan
Bahan
Flunarizine dihydrochloride
Sodium starch glycolate
MCC (Avicel pH 101)
Laktosa
PVP
Talk
Magnesium stearat
Total

Untuk 1 Tablet
(mg)
12,6
8
53,1
38,59
3,18
2,83
1,7
120

Untuk 10.000
Tablet (g)
126
80
531
385,9
31,8
28,3
17
120

3.3.2 Metode dan Pembuatan Sediaan

Akan dibuat 10.000 tablet Flunarizine 10 mg dengan metode granulasi
basah, maka dilakukan penimbangan:
Bahan
Flunarizine dihydrochloride
Sodium starch glycolate
MCC (Avicel pH 101)
Laktosa
PVP
Talk
Magnesium stearat
Total

Untuk 1 Tablet
(mg)
12,6
8
53,1
38,59
3,18
2,83
1,7
120

Untuk 10.000
Tablet (g)
126
80
531
385,9
31,8
28,3
17
1.200

30

Prosedur pembuatan sediaan

Gambar 3. Proses Granulasi Basah (Ansel, 2014)

Berikut merupakan tahapan pembuatan sediaan tablet Flunarizine
dihydrochloride, yaitu:
1. Pembuatan larutan pengikat
1) Timbang povidon dengan timbangan yang sudah ditara atau kalibrasi.
2) Larutkan dengan menggunakan etanol hingga terlarut.
2. Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
1) Timbang masing-masing zat aktif dan eksipien dengan timbangan yang
sudah ditara atau kalibrasi.
2) Masing-masing bahan diayak dengan ayakan mesh 30.
3) Campurkan fase dalam yang terdiri dari Flunarizine, sodium strach
glycolat, avicel pH 101 dan laktosa monohidrat. Dihomogenkan
menggunakan alat pencampur super mixer dengan impaller sampai
homogen (selama 15 menit).
4) Ke dalam campuran fase dalam yang sudah homogen, ditambahkan larutan
pengikat (PVP), aduk dengan super mixer menggunakan impaller dan
crower sampai homogen, hingga diperoleh massa yang dapat dikepal dan
masih dapat dipatahkan.

31

5) Campuran (4) diayak dengan menggunakan wet granulator mesh 12,

hingga diperoleh granul basah.
6) Keringkan hasil ayakan dengan oven suhu 60oC, dengan vacum hingga
diperoleh LOD 1-2%.
7) Ayak dengan menggunakan oscillating menggunakan mesh 16.
8) Timbang granul dan evaluasi/ IPC (uji aliran, BJ ruah, BJ ketuk). Lakukan
perhitungan dan penimbangan jumlah fasa luar yang perlu ditambahkan.
9) Dilakukan pencampuran dengan fase luar
a. Sodium strach glycolat

mesh 30

b. Mg Stearat

mesh 30

c. Talk

mesh 30

10) Campur granul yang telah memenuhi syarat dengan fasa luar Sodium
Starch Glycolate dan Talk menggunakan alat pencampur selama 10 menit
hingga homogen, kemudian tambahkan Mg stearat, dan diaduk lagi selama
2 menit.
11) Evaluasi massa siap cetak (uji aliran, BJ ruah, BJ ketuk) kemudian
tabletasi dengan menggunakan punch tablet rotary dengan tebal 7 mm,
bevel-edge punches sampai 120 mg. Evaluasi tablet menurut persyaratan
yang berlaku meliputi kekerasan, keseragaman bobot tablet, bentuk dan
ukuran, friabilitas, keseragaman sediaan, uji disintegrasi, dan uji disolusi.
12) Kemas tablet yang diperoleh dengan kemasan primer berupa blister yang
dapat menampung 10 tablet, tertutup rapat, terlindung dari cahaya dan
dilengkapi dengan penandaan, brosur, etiket dan kemasan sekunder.

32

3.4 Pengujian Stabilitas

Uji
Jangka Panjang

Intermediate
Dipercepat

Kondisi Penyimpanan
252C, 60 5% RH
atau 302C, 60 5%
RH
302C, 60 5% RH
402C, 75 5% RH

Jangka Waktu
Minimum pengujian
12 Bulan

6 Bulan
3 Bulan
(ICH, 2003)

Parameter yang diujikan pada sediaan tablet yaitu penampilan, bau, rasa,
penetapan kadar, degradasi produk, disolusi, disintegrasi (bila dibutuhkan), kadar
air, kekerasan/ friability (ASEAN guideline on stability study of drug product,
2005)
Obat Jadi dilakukan uji stabilitas untuk mengetahui kestabilan obat,
menentukan masa edar dan rekomendasi penyimpanan. Tablet Flunarizine
dihidroklorida merupakan obat dengan bentuk sediaan tablet dan bahan aktif
stabil, maka metode pengujian stabilitas yang dilakukan adalah:
a. Real Time Stability Test (Uji Jangka Panjang)
Kondisi : 30o 2oC dengan kelembaban 75% 5%
Waktu penyimpanan minimum : 12 bulan sampai masa edar yang diharapkan
dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan
60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih
memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.
b. Accelerated Stability Test (Uji dipercepat)
Kondisi : 40 2 C dengan kelembaban 75% 5%
Waktu penyimpanan minimum : 6 bulan dengan rentang waktu pengujian untuk
uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya
pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

33

3.5

Up Scaling
Scale up adalah sebuah pekerjaan yang mendapatkan hasil produksi yang

identik (jika memungkinkan pada skala produksi yang lebih besar berdasarkan
skala produksi yang telah ditetapkan sebelumnya. Peningkatan kapasitas produksi
berhubungan dengan peralatan yang secara fisik lebih besar dari peralaan produksi
yang digunakan sebelumnya.
Peningkatan skala dilalui dengan 3 tahap, yaitu:
1.

Skala laboratorium

2.

Skala pilot plant

3.

Skala industri
Pilot Plant merupakan bagian dari industri farmasi dimana formula skala

lab

diubah

menjadi

skala

produksi

dengan

mengembangkan

proses

manufakturnya. Scale up merupakan seni merancang prototype menggunakan data

yang didapatkan dari pemodelan produksi pilot. Studi pilot plan
menyertakan

pendekatan

formula

untuk

menentukan

harus

kemampuannya

mempertahankan skala batch dan modifikasi proses. Pilot plan juga harus
mencakup tinjauan dari berbagai peralatan pengolahan yang relevan untuk
menentukan yang paling kompatibel dengan formulasi serta paling ekonomis,
sederhana dan dapat diandalkan dalam memproduksi produk.

Gambar 4. Proses Scale up

Skala pilot merupakan intermediate batch scale dimana pembuatan produk

obat menggunakan prosedur yang representatif secara keseluruhan dari simulasi
skala manufaktur. Sedangkan Scale up merupakan proses meningkatan ukuran
batch atau prosedur untuk digunakan pada proses yang sama dengan jumlah
output yang berbeda (Lachman, et al., 1994).

34

Skala pilot setidaknya berukuran 10% dari bets skala produksi (untuk
sedian oral solid: 10% atau 100.000 unit, diambil yang terbesar). Skala prouksi
merupakan ukuran bets yang digunakan dalam produksi rutin. Pada aplikasi
pembuatan tablet, proses scale up melibatkan kecepatan produksi yang berbeda
pada proses yang sebenarnya berasal dari unit volume yang sama (rongga die
dimana proses kompaksi berlangsung). Jadi proses scale up tablet melingkupi
trial batch, exhibit batches, dan validation batch. Setelah itu bets diproduksi
dalam skala yang lebih besar.

Gambar 5. Titik kritis pada produksi tablet

Pada aplikasi mixing, scale up berfokus pada peningkatan dimensi linear

dari skala lab ke skala pabrik. Variabel selama mixing yang harus diperhatikan:
-

Kecepatan putaran

Waktu pencampuran atau number of revolution

Laju pemasukan bahan

Pada proses pentabletan, scale up secara sederhana diartikan sebagai

peningkatan output melalui peningkatan kecepatan produksi. Untuk meningkatkan

ukuran bets dan output proses, instrument tablet dirubah dari single press menjadi
rotary press. Perubahan ini berefek pada:
-

Laju pemasukan serbuk

Profil kompresi

Waktu kompresi

Gaya dan kecepatan dalam pengeluaran tablet.

35

Flowability biasanya menjadi isu pada proses scale up. Karakter serbuk
dapat dibedakan berdasarkan pada pola berikut:

Gambar 6. Karakter flowability serbuk

Setelah mempertimbangkan segala aspek diatas, skala pilot dapat di scale up

menjadi skala produksi dengan formula berkut:
Bahan

Skala Pilot 10 % (g)

Skala Produksi 100 % (g)

Flunarizine dihydrochloride

126

1.260

Sodium starch glycolate

80

800

MCC (Avicel pH 101)

531

5.310

Laktosa

385,9

3.859

PVP

31,8

318

Talk

28,3

283

17

170

1.200

12.000

Magnesium stearat
Total

36

BAB IV
MANUFAKTUR & QC
4.1 Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi
4.1.1 Manajemen Mutu
Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan
tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen
izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan
penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Manajemen
bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu Kebijakan Mutu,
yang memerlukan partisipasi dan komitmen jajaran di semua departemen di dalam
perusahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu
secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan sistem Pemastian Mutu yang
didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar serta menginkorporasi
Cara Pembuatan Obat yang Baik termasuk Pengawasan Mutu dan Manajemen
Risiko Mutu. Hal ini hendaklah didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya
(BPOM, 2012).
Bagian penjaminan mutu dan pengawasan mutu dalam suatu proses
manufakturing adalah tugas dari departemen quality dimana bertanggungjawab
terhadap sistem dan tidak terlibat langsung dalam proses produksi. Departemen
quality ini dibagi ke dalam beberapa sub depaartemen untuk lebih jelas dalam
pembagian kerja untuk mendukung obat yang diproduksi memiliki mutu yang
baik. Adapun sub departemen terbagi menjadi 3 bagian, yaitu Quality Assurance
System, Quality Assurance Operational, Quality Control.
4.1.2 Personalia
Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukan dan penerapan
sistem pemastian mutu yang memuaskan dan pembuatan obat yang benar. Oleh
sebab itu industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang
terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap
personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat.
Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB serta memperoleh pelatihan

37

awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang berkaitan

dengan pekerjaannya (BPOM, 2012). Pelatihan dilakukan bagi seluruh personil
yang bertugas di area produksi, gudang penyimpanan dan laboratorium (termasuk
personil teknik, perawatan dan petugas kebersihan). Di samping pelatihan dasar
dalam teori dan praktek CPOB, personil baru hendaklah mendapatkan pelatihan
sesuai dengan tugas yang diberikan.
4.1.3 Bangunan dan Fasilitas
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain,
konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat
dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan
desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi
kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, serta memudahkan
pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan
pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat
menurunkan mutu obat (BPOM, 2012).
a. Area penimbangan
Penimbangan bahan awal dilakukan di area penimbangan terpisah dimana
letaknya didalam bagian dari area penyimpanan atau area produksi agar
meminimalisir kontaminasi.
b. Area produksi
Tata ruang produksi dirancang sedemikian rupa sehingga kegiatan produksi
dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan
ruangan yang lain mengikuti urutan tahap produksi. Area produksi merupakan
area dengan kelas kebersihan E (grey area). Alur masuk personel dan barang
ke ruang produksi dilakukan melalui jalur yang berbeda. Tiap-tiap ruangan
memiliki tekanan udara dan temperatur yang berbeda, sehingga tiap ruangan
dipisahkan oleh ruang antara. Antara koridor dan ruangan juga dibedakan
tekanannya, tekanan untuk koridor harus lebih besar disbanding ruangan, agar
partikel dan kontaminan di ruangan tidak masuk ke koridor. Partikel dan

38

kontaminan yang ada di ruangan diserap keluar oleh Air Handling Unit
(AHU).
Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan di
mana terdapat bahan baku dan bahan pengemasan primer, produk antara atau
produk ruahan dibuat halus, bebas retak, tidak melepaskan partikulat serta
mudah dibersihkan. Konstruksi lantai di area pengolahan dibuat dari bahan
kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan yang cepat
dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di
area pengolahan berbentuk lengkungan.
c. Area penyimpanan
Tempat penyimpanan barang di gudang yaitu ruangan dengan suhu di bawah
25C yang terbagi atas
-

Ruang penerimaan
Merupakan tempat yang digunakan untuk menerima dan menyimpan
barang yang datang. Di ruang ini terdapat pallet changer untuk
menukar palet kayu (biasanya dari vendor) dengan menggunakan palet
plastik.

Ruang penyimpanan
Untuk penyimpanan starting material (bahan baku dan bahan pengemas)
dengan rak penyimpanan starting material tersusun dan dibedakan
antara penyimpanan bahan baku dan bahan pengemas

d. Area pengawasan mutu

Laboratorium pengawasan mutu terpisah dari area produksi dengan luas
ruang yang memadai untuk mencegah campur baur. Disediakan tempat
penyimpanan yang luas dan memadai untuk sampel, baku pembanding,
pelarut, pereaksi dan catatan.
e. Sarana pendukung
Ruang istirahat dan kantin dipisahkan dari area produksi dan laboratorium
pengawasan mutu. Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area
produksi atau area penyimpanan. Ruang ganti pakaian berhubungan langsung

39

dengan area produksi namun letaknya terpisah. Letak bengkel perbaikan dan
perawatan peralatan terpisah dari area produksi
4.1.4 Peralatan
Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi
yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan
tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets dan
untuk memudahkan pembersihan serta perawatan agar dapat mencegah
kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang umumnya
berdampak buruk pada mutu produk (BPOM, 2012).
4.1.5 Sanitasi dan Higiene
Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap
aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil,
bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, bahan
pembersih dan desinfeksi, dan segala sesuatu yang dapat merupakan sumber
pencemaran produk. Sumber pencemaran potensial hendaklah dihilangkan melalui
suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu (BPOM, 2012).
Sebelum memasuki area produksi setiap personel diwajibkan mencuci
tangan dengan menggunakan sabun dan mengeringkan tangan menggunakan
tissue yang telah disediakan dan diwajibkan memakai baju dan sepatu kerja
khusus. Pada pintu masuk area produksi, disediakan hand sanitizer sebagai
desinfektan untuk tangan. Personel produksi tidak boleh masuk ke ruang
pengemasan begitu pula sebaliknya untuk mengurangi kontaminan, personel
ruang produksi serta ruang pengemasan dibedakan warna bajunya. Sebelum
melaksanakan proses produksi, dilakukan pemeriksaan persiapan ruangan, mesin
dan alat-alat yang telah dibersihkan, kemudian diisi daftar pemeriksaan
kebersihan ruangan dan diberikan label Bersih

40

4.1.6 Produksi
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah
ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa
menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi
ketentuan izin pembuatan dan izin edar (BPOM, 2012).
-

Melakukan pengadaan bahan awal dengan mencatat penerimaan, pengeluaran

dan jumlah bahan tersisa dengan keterangan mengenai pasokan, nomor
batch/lot, tanggal penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal daluarsa. Bahan
awal yang diterima, dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk
pemakaian oleh kepala bagian pengawasan mutu.

Mencegah terjadinya pencemaran silang dengan menyediakan penghisap

udara serta menggunakan pakaian pelindung yang sesuai pada areanya dan
melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif.

Melakukan penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas,

produk antara dan produk ruahan dengan kapasitas, ketelitian dan ketepatan
alat timbang yang sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang.

Semua bahan awal dan bahan pengemas yang dikembalikan ke gudang

penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar.

Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum

dipakai.

Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan diperiksa sebelum

digunakan. Peralatan digunakan setelah dinyatakan bersih secara tertulis.

Mesin pencampur, pengayak, pencetak tablet ditempatkan dalam ruang

terpisah dengan dilengkapi dengan sistem pengendali debu.

Pengawasan selama proses

Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum

penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan.

41

4.1.7 Pengawasan Mutu

Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan
Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten
mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan
komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan
keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai
kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel,
spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur
pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan,
dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual,
sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan (BPOM, 2012).
4.1.8 Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit dan Persetujuan Pemasok
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek
produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB.
Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam
pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan.
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang
kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara
obyektif (BPOM, 2012).
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada
situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi
penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya
dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan
dibuat program tindak lanjut yang efektif (BPOM, 2012).

42

4.1.9 Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali

Produk
Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan
terjadi kerusakan obat harus dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis.
Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem,
bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat
dari peredaran secara cepat dan efektif (BPOM, 2012).
4.1.10 Dokumentasi
Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan
dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu.
Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap
personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga
memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena
hanya mengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi, Dokumen Produksi
Induk/Formula Pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan
harus bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumen
adalah sangat penting (BPOM, 2012).
4.1.11 Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak
Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar,
disetujui dan dikendalikan untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat
menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan.
Kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak harus dibuat
secara jelas yang menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing
pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk
untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajemen
Mutu (Pemastian Mutu) (BPOM, 2012).

43

4.1.12 Kualifikasi dan Validasi

Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan di
industri farmasi. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi
validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis
dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan
dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi.
Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang
lingkup dan cakupan validasi (BPOM, 2012).
1. Kualifikasi
Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu:
1. Kualifikasi Desain/ Design Qualification (DQ)
Kualifikasi desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi
terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru.
2. Kualifikasi Instalasi/ Instalation Qualification (IQ)
Kualifikasi dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau
yang dimodifikasi, mencakup:
-

Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang sesuai dengan

spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.

Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan

peralatan dari pemasok.

Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.

3. Kualifikasi Operasional/ Operational Qualification (OQ)

Kualifikasi operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai
dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah
mencakup kalibrasi, prosedur pengoperasian dan pembersihan, pelatihan
operator dan ketentuan perawatan preventif.
4. Kualifikasi Kinerja/ Performance Qualification (PQ)
Performance Qualification (PQ) dilakukan untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi
beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

44

Sasaran/ target PQ adalah :

-

Memastikan sistem dan peralatan bekerja sesuai yang diharapkan dan

dengan spesifikasi yang diinginkan.

Pada umumnya dilakukan dengan placebo lalu dilanjutkan dengan

produk obat pada kondisi normal, dan dilakukan 3 kali berurutan.

2. Validasi
Tahapan dalam validasi dilakukan sekitar empat tahun sekali. Jadi selama
marker tidak berubah maka tidak diperlukan validasi. Masing-masing
mesin mempunyai jadwal validasi. Validasi dilakukan tiga run dengan
batch yang berbeda. Sebelum melakukan sampling, dibuatlah suatu
protocol description. Lalu, dilakukan point sampling terhadap peralatan
yang akan di validasi. Setelah itu, dibuatlah report mengenai sampling
yang telah dilakukan. Adapun yang divalidasi diantaranya adalah:
-

Validasi mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang yang

digunakan dalam proses produksi tablet Flunarizine

Validasi metode analisa yang digunakan untuk menganalisis bahan

baku, produk ruahan, produk antara hingga produk jadi

Validasi proses produksi

untuk menetapkan prosedur tetap dalam

produksi tablet Flunarizine

-

Validasi proses pengemasan untuk menetapkan prosedur pengemasan

yang baik dan benar sehingga tidak mempengaruhi mutu produk obat.

Validasi pembersihan untuk menetapkan prosedur tetap pembersihan

terhadap alat-alat yang digunakan dalam proses produksi.

45

4.2 Desain In Process Control (IPC)

4.2.1 Bagan Proses

Gambar 7. Bagan Proses IPC

4.2.2 Pengambilan Sampel
Bagian awal, tengah, dan akhir suatu proses produksi dalam suatu batch.
Pengambilan sampel bahan awal hendaklah dilakukan menurut pola di bawah ini
(BPOM, 2012) :
Pola n : hanya jika bahan yang akan diambil sampelnya diperkirakan
homogen dan diperoleh dari pemasok yang disetujui. Sampel dapat
diambil dari bagian manapun dari wadah (umumnya dari lapisan atas), di
mana:
n

=1+N

= jumlah wadah yang dibuka / diambil sampel

= jumlah wadah yang diterima

46

Pola p :
Jika bahan homogen, diterima dari pemasok yang disetujui dan tujuan
utama adalah untuk pengujian identitas.
di mana:
p

= 0,4 N

= jumlah wadah yang diterima

= jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel berdasarkan

pembulatan ke atas

Pola r :
Jika bahan,
- diperkirakan tidak homogen dan / atau
- diterima dari pemasok yang belum dikualifikasi.
Pola r dapat digunakan untuk bahan yang berasal dari herbal (ekstrak)
yang digunakan sebagai bahan awal, di mana
r

= 1,5 N

= jumlah wadah yang diterima / diambil sampel

= jumlah sampel yang diambil berdasarkan pembulatan ke atas

Pola pengambilan sampel bahan pengemas harus memperhatikan hal-hal

seperti jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat bahan (misalnya
bahan pengemas primer, dan/atau bahan pengemas cetak), metode produksi dan
pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di pabrik pembuat
bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil hendaklah
ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel
(BPOM, 2012).
Pengambilan sampel bahan awal dan bahan pengemas primer hendaklah
minimal dilakukan di dalam ruang pengambilan sampel yang setara dengan Kelas
kebersihan jenis proses produksi dan dilengkapi dengan dust extractor.
Pengambilan sampel hendaklah di bawah laminar air flow (LAF) dengan kelas
kebersihan minimal sama dengan jenis proses produksi.

47

4.2.3 Pengujian
a. Kadar Air
Merupakan jumlah massa yang hilang (air) selama proses pemanasan dengan suhu
tertentu. Kadar air diukur dengan pemanasan (gravimetri) menggunakan alat
seperti Moisture Balance.Kadar air yang baik 1%-2%.
Prosedur:
1. Timbang granul sebanyak 5 g (minimanl 2 g) di atas nampan logam
(aluminium)
2. Nyalakan alat, cek suhu pada 60-70oC
3. Penetapan kandungan lembab dapat diatur skalanya pada alat (% hilang atau g
hilang)
4. Penetapan dihentikan setelah dicapai angka konstan dan data yang dihasilkan
dihitung dengan rumus sebagai berikut:

(Lachman et al., 1994).

b. Uji Homogenitas Campuran
Tujuan : memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata di dalam campuran.
Prinsip : menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa titik
(atas, tengah, bawah) wadah pencampur.
Penafsiran Hasil : campuran dinyatakan homogen jika kadar zat aktif pada
beberapa titik sama.

48

c. Sifat Aliran (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : menjamin keseragaman pengisian ke dalam cetakan.
Prinsip : menetapkan jumlah massa cetak yang mengalir melalui alat selama
waktu tertentu.
Alat : Flow tester.
Penafsiran Hasil : aliran massa cetak baik jika waktu yang diperlukan untuk
mengalirkan > 4 gram massa cetak adalah 1 detik.
d. BJ Nyata, BJ Mampat, dan % Kompresibilitas (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : menjamin aliran massa cetak yang baik.
Prinsip : pengukuran BJ nyata dan BJ mampat berdasarkan perbandingan bobot
massa cetak terhadap volume sebelum dan sesudah dimampatkan. Pengukuran %
kompresibilitas berdasarkan Carrs Index
BJ Nyata =

Bobot Massa Cetak

Volume Massa Cetak

BJ Mampat =
%K =

Bobot Massa Cetak

Volume Mampat

BJmampat - BJnyata
BJmampat

x 100%

Penafsiran Hasil : Jika %K

5-10% artinya sangat baik daya alirnya

11-20% artinya cukup baik daya alirnya
21-25% artinya cukup daya alirnya
> 26% artinya buruk daya alirnya

e. Distribusi Ukuran (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : memastikan distribusi ukuran massa cetak mengikuti distribusi normal.
Alat : Granulometer.
Prinsip : massa cetak dilewatkan melalui susunan pengayak dalam berbagai
ukuran, yang disusun bertingkat satu sama lain dengan pengayak berukuran paling
halus diletakkan di bawah. Massa cetak yang tertinggal di tiap pengayak
ditimbang dan dihitung persentasenya serta ukuran diameternya.
Penafsiran Hasil : Distribusi ukuran massa mengikuti kurva distribusi normal.

49

f. Organoleptik (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : penerimaan oleh konsumen.
Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau, dan rasa.
Penafsiran Hasil : warna homogen, bau sesuai spesifikasi (bau khas bahan, tidak
ada bau yang tidak sesuai), rasa sesuai spesifikasi.
g. Bentuk dan Ukuran (Depkes RI, 1995)
Tujuan : menjamin penampilan tablet yang baik.
Alat : jangka sorong.
Diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari satu kali tebal
tablet.

Gambar 8. Proses dan Alat Uji Otomatis Ukuran dan Bentuk Tablet (Ansel, 2014)

h. Kekerasan Tablet (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : menjamin ketahanan tablet pada gaya mekanik pada proses, pengemasan,
dan penghantaran.
Prinsip : kekerasan tablet menggambarkan kekuatan tablet untuk menahan
tekanan pada saat produksi, pengemasan, dan pengangkutan. Pengujian dilakukan
dengan memberi tekanan pada tablet sampai tablet retak kemudian pecah.
Alat : Hardness tester.
Penafsiran Hasil : kekerasan tablet yang baik adalah; berat tablet sampai 300 mg =
4-7 kg/cm2; berat tablet 400-700 mg = 7-12 kg/cm2.

50

Gamabar 9. Alat Uji Kekerasan Tablet (Ansel, 2014)

i. Friabilitas (Lachman, et al., 1994)
Tujuan : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang
dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman.
Prosedur : 20 tablet diambil secara acak, tablet dibersihkan dari debu kemudian
ditimbang (W0), dimasukkan ke dalam alat dan diuji 100 kali putaran, tablet
dibersihkan dan ditimbang (Wt), persentase friabilitas tablet dihitung (%).
%F =

(W0 -Wt )
W0

x 100%

Pada umumnya % friabilitas yang dapat diterima adalah kurang dari 1%. Pada
proses pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran per menit
dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Hal yang harus diperhatikan dalam
pengujian friabilitas adalah jika dalam proses terjadi tablet yang pecah atau
terbelah, maka tablet tersebut tidak diikutsertakan dalam perhitungan. Jika hasil
pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus
diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya ditentukan nilai rata-rata dari ketiga uji
yang telah dilakukan.

51

Gambar 10. Alat Uji Friabilitas (Ansel, 2014)

j. Uji Keseragaman Kandungan (Depkes RI, 1995)
Tujuan : menjamin keseragaman zat aktif.
Prinsip : menetapkan kadar 10 satuan tablet satu per satu sesuai metode penetapan
kadar.
Penafsiran Hasil : keseragaman dosis terpenuhi jika jumlah zat aktif dalam
masing-masing 10 tablet adalah 85-115% dari yang tertera pada etiket dan
simpangan baku relatif 6%. Jika 1 satuan berada di luar rentang tersebut dan
tidak ada satuan berada dalam rentang 75-125% dari kadar yang tertera pada
etiket atau simpangan baku relatif > 6% atau jika kedua kondisi tidak terpenuhi,
dilakukan uji 20 satuan tambahan.
Persyaratan : terpenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 sampel terletak di luar
rentang 85-115% dari kadar tablet yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan
yang terletak di luar rentang 75-125% dari kadar tablet yang tertera pada etiket
dan SBR 30 satuan tidak lebih dari 7,8%.
Perhitungannya:

SD =

SD
Rata-rata

x 100%

52

k. Uji Disolusi (Depkes RI, 1995)

Tujuan : untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera
pada masing-masing monografi untuk sediaan tablet.
Tahap

Jumlah yang diuji

Kriteria Penerimaan

S1

Tiap unit sediaan tidak <Q+5%

S2

Rata-rata dari 12 unit (S1+S2)

adalah Q dan tidak satu unit
sediaan yang <Q-15%

S3

12

Rata-rata dari 24 unit sediaan

(S1+S2+S3) adalah Q, tidak
lebih dari 2 unit sediaan yang
<Q-15% dan tidak satu unit pun
yang <Q-25%

Persyaratan umum yang biasa diterapkan: Q = 75% dalam 45 menit (Teori dan
Praktek Industri Farmasi, hal. 662)

Tipe Basket USP Apparatus 1

Tipe Dayung USP Apparatus 2

Gambar 11. Prinsip dan Alat Uji Disolusi (Ansel, 2014)

53

l. Uji Waktu Hancur (Depkes RI, 1995)

Tujuan : menentukan kesesuaian dengan persyaratan waktu hancur yang tertera
dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet.
Prinsip : pengukuran waktu yang diperlukan tablet untuk hancur sempurna dengan
menggunakan alat uji waktu hancur dalam media air (untuk tablet tidak bersolut)
bersuhu 370C 20C kecuali dinyatakan lain dalam monografi.
Penafsiran Hasil : pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi,
semua tablet hancur sempurna. Bila ada 1 atau 2 tablet tidak hancur sempurna,
ulangi pengujian dengan 12 tablet lain. Tidak kurang dari 16 dari 18 tablet uji
harus hancur sempurna.

Gambar 12. Prinsip dan Alat Uji Waktu Hancur (Ansel, 2014)
m. Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir dan Alasannya
Sediaan akhir dikemas menggunakan strip berbahan PVDC (Polyvinylidene
Chloride) atau PVC (Polyvinyl Chloride). PVDC merupakan bahan kemas yang
tahan terhadap masuknya uap air dan gas ke dalam kemasan. PVC merupakan
bahan kemas yang tahan terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air
(Packaging Specification, Purchasing, and Quality Control, hal. 208). Sesuai
dengan stabilitas penyimpanan senyawa eperison hidroklorida, sediaan tablet
eperison hidroklorida sebaiknya disimpan dalam keadaan kering dan tertutup
rapat (hindarkan dari paparan sinar matahari langsung). Suhu yang dianjurkan

54

untuk penyimpanan adalah suhu normal ruangan, sekitar 25-300C. Kondisi

penyimpanan sediaan yang sesuai akan menjaga stabilitas sediaan selama
penyimpanan.
4.3

Pemilihan Mesin Produksi

4.3.1 Alat Pengayak

Proses pertama dalam pembuatan tablet adalah pengayakan. Pada proses
ini,

bahan-bahan diayak terlebih dahulu untuk mendapatkan ukuran kehalusan

bahan yang sama serta untuk menghindari kontaminasi benda asing. Proses
pengayakkan dapat dilakukan dengan menggunakan mesin Fitzmill.
Fitzmill adalah suatu mesin yang digunakkan untuk menghaluskan bahan
baku utama menjadi serbuk-serbuk halus dan ukurannya seragam, agar
memudahkan proses pencampuran. Di dalam alat ini, terdapat pisau-pisau
(menghaluskan) dan ayakan (menyeragamkan ukuran).

Gambar 13. Perangkat Alat Frewitt Oscillator atau Fitz Mill (Ansel, 2014)

4.3.2 Alat Pencampur atau Mixer

Mixing merupakan proses pencampuran berbagai bahan baku. Untuk
proses mixing dapat dilakukan dengan dan menggunakan mesin seperti Drum
Rotator, Reynold Mixer dan Ribbon Blender.
Reynold Mixer merupakan alat yang berguna untuk mencampukan
campuran dan larutan pengikat, sehingga menghasilkan granul basah. Alat ini
terdiri dari reynold bowl, pengaduk/impeller dan mesin reynold mixer. Reynold

55

bowl merupakan wadah untuk pencampuran berbentuk silinder dengan bagian

bawah melengkung atau datar. Pengaduk/impeller digunakan untuk mengaduk
campuran, jenis dari pengaduk beragam disesuaikan pada sifat dari zat yang akan
dicampurkan. Sedangkan, mesin reynold mixer merupakan

mesin yang

digunakan untuk menjalankan Reynold Mixer.

Gambar 14. Reynold Mixer

4.3.3. Granulator
Granulasi adalah proses pembuatan ikatan partikel-partikel kecil
membentuk padatan yang lebih besar atau agregat permanen melalui
penggumpalan massa, sehingga dapat dibuat granul yang lebih homogen dari segi
kadar, massa jenis, ukuran dan bentuk partikel. Salah satu alat yang digunakan
dalam proses granulasi adalah Rotary Wet Granulation (RWG).
Rotary wet granulation adalah mesin untuk pembuatan granul dari bahan
obat khususnya pada pembuatan tablet, yang sebelumnya semua bahan-bahannya
telah dicampur terlebih dahulu di mesin mixer. Komponen yang kontak langsung
dari produk dari mesin rotary wet granulation terbuat dari stainless steel yang
telah memenuhi standar kadar stainless steel untuk pembuatan bahan obat.
Mesin granulator ini memiliki fungsi pengadukan dengan gerakan tiga
dimensi (arah poros, radial dan bersinggungan) untuk menghomogenkan

56

pencampuran zat. Granul kemudian terbentuk dengan adanya pisau pemotong

(chopper) vertikal. Efisiensi proses produksi tinggi (hanya beberapa menit per
batch). Memiliki kapasitas alir yang baik dan memiliki kapasitas yang tinggi
untuk filling dan pencetakan. Untuk menghasilkan granul yang baik dilengkapi
dengan adanya peningkatan frekuensi kecepatan ganda. Mesin bekerja dengan
tekanan rendah, permukaan dalam alat bersih dan halus, sisi-sisi sudut berbentuk
lengkungan sehingga mudah untuk dibersihkan.

Gambar 15. Wet Granulator

4.3.4. Alat Pengering
Proses drying ini merupakan proses menghilangkan sejumlah air yang
terkandung dalam massa tablet. Pada proses ini alat yang sering digunakan antara
lain, Drying Oven dan Fluid Bed Dryer.
Fluid Bed Drying atau pengering hamparan fluidisasi adalah alat
pengering

dengan menggunakan prinsip fluidisasi. Prinsip kerjanya adalah

penghembusan udara panas oleh kipas peniup (blower) melalui suatu saluran ke
atas bak pengering yang menembus hamparan bahan sehingga bahan tersebut
dapat bergerak dan memiliki sifat seperti fluida. Metode pengeringan fluidisasi
digunakan untuk mempercepat proses pengeringan dan mempertahankan mutu
bahan kering.

57

Gambar 15. Fluid Bed + Granulator.

4.3.5 Alat Pencetak Tablet

Pada saat compressing dilakukan tahap pencetakan bentuk tablet. Pada
proses ini perlu dilakukan pengecekkan berkala, hal ini bertujuan agar
menghasilkan tablet dengan berat, kekerasan dan ketebalan yang sesuai dengan
spesifikasi. Untuk proses compressing ini, mesin-mesin yang dapat digunakan
yaitu Killian RUZS dan Manesty.
Mesin Tablet Killian Ruzs merupakan mesin pencetak tablet double
punch, yaitu terdiri dari dua punch. Cara kerja alat ini adalah dengan memasukkan
granul ketempat pencetakkannya dan dikempa oleh gerakan punch atas dan
bawah. Mesin ini

biasanya digunakan untuk produksi tablet skala besar di

perusahaan-perusahaan farmasi.

58

4.3.6. High-Speed AL/AL Blister Packaging Machine

Kemasan primer yang akan digunakan untuk pembuatan tablet Flunarizine
HCl adalah bentuk strip. Oleh karena itu diperlukan mesin kemasan strip untuk
mengemas tablet ke dalam strip. Strip terdiri dari 2 lapisan kemasan yang terdiri
plastik alumunium. Prinsip kerjanya, pada awal proses pengemasan, tablet akan
dimasukkan ke dalam wadah yang berbentuk seperti pipa kemudian tablet akan
masuk kedalam cetakan plastik dan di-sealing menggunakan panas agar kedua
lapisan plastik alumunium menempel. Kemudian strip akan dipotong sesuai
ukuran strip dengan menggunakan cutting khusus (Pilchik, 2000).

Gambar 16. Mesin kemasan strip

4.4 Validasi Proses Produksi

Validasi

Proses

diartikan

sebagai

tindakan

pembuktian

yang

didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang

ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang
untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu
yang ditetapkan sebelumnya (BPOM, 2012).
Tujuan pelaksanaan Validasi Proses:
1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang
berlaku yang digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record),
senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.
2. Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi.
3. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process)
(BPOM, 2012).

59

Validasi proses tablet Flunarizine menggunakan validasi prospektif sebelum

produk dipasarkan. Jumlah bets yang divalidasi minimal 3 bets secara berurutan.
Dokumen yang divalidasi adalah:
1. Uraian singkat suatu proses
Proses produksi yang dilakukan dijelaskan secara singkat untuk menilai
prosedur tetap yang dijalankan sudah konsisten atau tidak.
2. Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi
Tahap kritis dalam pembuatan tablet Flunarizine adalah penimbangan,
pencampuran, granulasi basah, pengeringan, pengayakan granul, lubrikasi,
pencampuran akhir,pencetakan, dan penyortiran
Tabel 2. Parameter Kritis Validasi Proses Tablet Flunarizine
Bahan Awal
1. Flunarizine
2. Avicel pH 101
3. Laktosa
monohidrat
4. Povidon
5. Sodium starch
glycolate
6. Mg-stearat
7. Talk
8. Etanol
1. Flunarizine
2. Avicel pH 101
3. Laktosa
monohidrat
4. Sodium starch
glycolate
5. Povidon
6. Etanol
1. Campuran
serbuk dari
langkah II
2. Air murni

Langkah Produksi
Penimbangan

Peralatan
Timbangan

Parameter Kritis
Kebersihan

Pencampuran

II

Mixer

Pencampuran
1. Waktu campuran
2. Kecepatan
pengaduk/
penyetelan
3. Volume dan masa
granul

Keseragaman kadar
dalam pencampuran

Granulasi basah

III

Pengaduk
berkecepatan
tinggi

Granulasi:
1. Waktu
pengadukan
2. Kecepatan
pengaduk/
penyetelan

1. Pemerian
2. Perolehan hasil
pengolahan

Oscillating
Granulator
Mesh

Penyaring/
penghalus:
1. Ukuran
Penyaring
1. Waktu
2. Suhu aliran udara
masuk/keluar

Granul basah dari

langkah III

Pengeringan

IV

Granul kering dari

langkah IV

Pengayakan
Granul

Granul
saringan
dari langkah V
1.Mg-stearat
2. Talk
3. Sodium starch
glycolate

Lubrikasi dan
Pencampuran
Akhir

VI

Alat
pengeringan
Fluidbed
Dryer
Oscillating
Granulator
Mesh

Pengaduk

1. Ukuran
penyaringan
2. Penyetelan
3. Kecepatan

1. Waktu
2. Kecepatan
pengadukan
3. Volume dan masa
granul

Parameter Pengujian
Cemaran mikroba

1. Bilangan kuman
2. Perolehan hasil
pengolahan
3. Susut pengeringan
1. Produk degradasi
2. Ukuran partikel
3. Bulk density
4. Tap density
5. Perolehan hasil
pengolahan
1. Keseragaman kadar
dalam granul
2. Ukuran partikel
3. Bulk density
4. Tap density
5. Perolehan hasil
pengolahan

60

Granulasi Tablet
dari langkah VI

Pencetakan

VII

Mesin
Pencetak
Tablet

1. Kecepatan
Pencetakan tablet
2. Gaya tekanan
pencetakan

Tablet Flunarizine

Penyortiran

VIII

Mesin sortir

1. Kecepatan
2. Ketelitian

1. Pemerian
2. Dimensi tablet
3. Keseragaman bobot
tablet
4. Keseragaman kadar
tablet
5. Kekerasan
6. Keregasan
7. Kecepatan disolusi
8. Produk degradasi
9. Perolehan hasil
pencetakan
1. Bilangan mikroba
2. Perolehan hasil
sortir

3. Daftar peralatan atau fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau
dan pencatat serta status kalibrasinya
Alat-alat yang akan digunakan harus dikualifikasi terlebih dahulu dan
dikalibrasi. waktu kalibrasi harus diperhatikan sehingga proses kalibrasi harus
terjadwal secara rutin.
4. Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan
Tablet Flunarizine yang dihasilkan harus memenuhi kriteria sebagai berikut:
1) Kadar tablet Flunarizine HCl adalah 12 mg (~ 10) mg/tablet
2) Bobot tablet Flunarizine HCl 120 mg.
3) Stabilitas tablet Flunarizine HCl sesuai dengan hasil uji stabilitas
5. Daftar metode analisis yang seharusnya
Metode analisis yang dilakukan terhadap tablet Flunarizine HCl adalah
penetapan kadar Flunarizine HCl dalam tablet. Metode analisis zat aktif dapat
menggunakan spektrofotometri IR,Spektrofotometri UV-Vis dan KCKT.
6. Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan
Selama proses berlangsung dilakukan proses IPC untuk memastikan semua
proses berjalan sesuai dengan yang ditentukan. Pada proses IPC ditetapkan
batas tindakan sehingga jika spesifikasi produk yang dihasilkan dari suatu
proses tidak memenuhi syarat maka produksi tidak dilanjutkan.
7. Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan
validasi metode analisisnya (bila diperlukan)
8. Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi)
Pola pengambilan sampel tablet Flunarizine HCl dilakukan pada lokasi
tertentu dan dengan frekuensi yang telah ditentukan. Dalam produksi 1 bets

61

minimal dilakukan pengambilan sampel pada tahap awal, tengah dan tahap
akhir.
9. Metode pencatatan dan evaluasi hasil
Hasil yang diperoleh dalam setiap proses dibuat dalam bentuk dokumen oleh
petugas yang berwenang. Dokumen validasi dapat disesuaikan dengan
Pedoman Operasional Petunjuk Pelaksanaan CPOB 2012.
10. Fungsi dan tanggung jawab
Proses validasi ini dilakukan oleh pertugas yang kompeten yang dibuktikan
dengan sertifikat pelatihan validasi dan disahkan oleh kepala bagian
Manajemen Mutu.
11. Jadwal yang diusulkan
Pelaksaan proses validasi dilakukan pada jadwal yang diusulkan
dan tetapkan oleh kepala bagian Pengawasan Mutu (CPOB, 2012).

62

4.5

Pengemasan

4.5.1 Kemasan Sekunder

Indications, Contraindications,
Side effects and attention
in brochures.

Storage Condition at temperature of 300C and protected from light

5 strip x 10 tablet

Coronal10 Tablet
Flunarizine HCl 10 mg
No. Reg DKL 1620635610 A1
No Batch 01160101
Tanggal Produksi: Januari 2016
Tanggal Kadaluarsa : Januari 2018

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Indikasi, kontraindikasi,
DOKTER
Efek samping dan
perhatian
Dapat dilihat pada brosur

Simpan di bawah suhu 300 C dan terlindung dari Cahaya

5 strips x 10 tablets

Coronal10 Tablet
Flunarizine HCl 10 mg

Reg No. DKL 1620635610 A1

Batch No. 01160101
Manufacture date: January 2016
Expire date : January 2018

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY

DOKTER

Gambar 17. Kemasan Sekunder

63

4.5.2 Kemasan Primer

Coronal10
Tablet

Flunarizine HCl 10 mg
No. Reg DKL 1620635610 A1
No Batch 01160101
Manufacture date: Januari 2016
Expire date : Januari 2018

Coronal10
Tablet

Funarizine HCl 10 mg
Reg No. DKL 1620635610 A1
Batch No. 01160101
Manufacture date: Januari 2016
Expire date : Januari 2018

Gambar 18. Kemasan Sekunder

Kemasan primer untuk tablet Flunarizin dihidroklorida dipilih dalam

bentuk strip dimana tiap strip berisi 10 tablet, sedangkan untuk kemasan
sekunder dipilih dalam bentuk dos karton dimana tiap karton dos berisi 5 strip.
Sehingga untuk 10.000 tablet menghasilkan 100 strip atau 20 dos. Sediaan akhir
dikemas menggunakan strip berbahan PVDC (Polyvinylidene hidroclorida)
atau PVC. PVDC merupakan bahan kemas yang tahan terhadap masuknya uap
air dan gas ke dalam kemasan. PVC merupakan bahan kemas yang tahan
terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air (Dean et al., 2000).

64

4.6 Penyimpanan
Tablet Flunarizine harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, di suhu
ruangan (dibawah 300 C) terlindung dari matahari dan kelembaban (Aberg, 2009)

65

BAB V
REGULASI DAN PERUNDANG-UNDANGAN
5.1 Registrasi
Berdasarkan Peraturan Kepala BPOM No HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun
2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, tablet Flunarizine HCl
5 mg ini termasuk dalam registrasi baru kategori 2 yaitu Obat Copy.
Tata laksana registrasi berdasarkan Keputusan Kepala Badan Pengawas
Obat dan Makanan No. HK.00.05.3.1950 untuk memperoleh izin edar terdiri dari:
1.

Registrasi obat diajukan oleh pendaftar kepada Kepala Badan

2.

Registrasi obat dilakukan dalam dua tahap, yaitu pra-registrasi dan

penyerahan berkas registrasi.

3.

Penyerahan berkas registrasi dilakukan dengan menggunakan formulir

registrasi dan disket, dilengkapi dengan dokumen-dokumen penunjang
sesuai ketentuan yang berlaku
Prosedur registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan, yaitu :

1. Pra-registrasi
a. Dokumen administratif yang dibutuhkan untuk pra-registrasi baru adalah
-

Surat pengantar

Sertifikat dan dokumen lain

Dokumen pertimbangan penetapan jalur (untuk flunarizine 5 mg jalur

100 hari)

Dokumen obat terkait paten (jika perlu)

b. Dokumen mutu yang dibutuhkan untuk pra-registrasi adalah :

-

Ringkasan dokumen mutu

Informasi tentang bahan bersumber hewan yang digunakan dalam

proses pembuatan

Nama, alamat lengkap dan negara dari produsen yang terlibat dalam
seluruh proses pembuatan zat aktif

Alur dan uraian proses pembuatan dari bahan baku sampai obat

Hasil analisis bets bahan baku zat aktif dan obat

66

Drug Master File dari produsen zat aktif untuk zat aktif yang belum
pernah digunakan untuk produksi obat yang disetujui di Indonesia

Protokol validasi proses

Protokol validasi metoda analisa

Protokol uji stabilitas obat

Data ekivalensi

Site Master File (SMF) industri farmasi di luar negeri yang belum
mempunyai produk dengan persyaratan sama yang disetujui beredar di
Indonesia

c. Dokumen nonklinik (jika perlu)

d. Dokumen klinik (jika perlu)
2. Registrasi
Penyerahan dokumen registrasi terdiri atas :
a. Kelengkapan dokumen administratif dan informasi produk
-

Dokumen administratif

Informasi produk dan penandaan

b. Kelengkapan dokumen mutu

c. Kelengkapan dokumen nonklinik
d. Kelengkapan dokumen klinik
Pihak yang mengajukan pendaftaran obat harus memenuhi persyaratan
sebagai berikut :
a. Memiliki izin industri farmasi
b. Memiliki sertifikat CPOB yang masih berlaku sesuai dengan jeni dan
bentuk sediaan yang diregistrasi

67

ALUR REGISTERASI

*) Jalur evaluasi untuk tablet Flunarizine HCL 5 mg adalah 100 hari kerja, karena tablet Flunarizine HCL 5 mg termasuk kategori obat copy.

68

5.2 Penandaan sesuai Undang-Undang

a. Obat Keras
Tablet flunarizine 5 mg termasuk ke dalam daftar obat keras (G). Obat keras
adalah obat yang hanya dapat dibeli di apotek dengan resep dokter. Berdasarkan
SK Menkes No. 193.Kab/B VII/71 tanggan 21 Agustus 1971 tentang Peraturan
Pembungkusan dan Penandaan Obat dan Surat Edaran Dirjen POM No
4266/AA/II/86 tanggal 26 Agustus 1986 tentang Tanda Khusus Obat Keras
(Daftar G), maka penandaan khusus obat keras pada wadah, leaflet atau brosur
sediaan tablet flunarizine 5 mg harus sama atau mendekati sama dengan contoh
tanda khusus dibawah ini

Disertai dengan kalimat Harus dengan resep dokter sesuai

dengan SK Menkes RI No. 197/A/SK/77 tanggal 15 Maret 1977 untuk
mengendalikan dan mengawasi peredaran obat keras.
b. Bungkus Luar dan Etiket
Menurut Keputusan Kepala Badan Pengawas Obar dan Makanan RI
Nomor HK 03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana
Registrasi Obat, informasi minimal yang harus dicantumkan pada rancangan
kemasan bungkus luar adalah :
1. Bungkus luar
-

Nama obat

Bentuk sediaan

Besar kemasan

Nama dan kekuatan zat aktif

69

Nama dan alamat industri pendaftar

Nama dan alamat industri/BPF pendaftar (importir) dan produsen obat

impor

Nama dan alamat industri pendaftar dan pemberi lisensi

Nomor izin edar

Nomor bets

Tanggal produksi

Batas kadaluarsa

Indikasi (dapat merujuk pada brosur)

Pasologi (dapat merujuk pada brosur)

Kontraindikasi (dapat merujuk pada brosur)

Efek samping (dapat merujuk pada brosur)

Interaksi obat (dapat merujuk pada brosur)

Peringatan dan perhatian (dapat merujuk pada brosur)

Peringatan khusus ( bila ada)

Cara penyimpanan

Informasi khusus

Harus dengan resep dokter

Lingkaran tanda khusus obat keras

2. Etiket/label
-

Nama obat

Bentuk sediaan

Besar kemasan

Nama dan kekuatan zat aktif

Nama dan alamat industri pendaftar

Nama dan alamat industri/BPF pendaftar (importir) dan produsen obat

impor

Nama dan alamat industri pendaftar dan pemberi lisensi

Nomor izin edar

Nomor bets

Batas kadaluarsa

70

Indikasi (dapat merujuk pada brosur)

Pasologi (dapat merujuk pada brosur)

Kontraindikasi (dapat merujuk pada brosur)

Efek samping (dapat merujuk pada brosur)

Interaksi obat (dapat merujuk pada brosur)

Peringatan dan perhatian (dapat merujuk pada brosur)

Peringatan khusus ( bila ada)

Cara penyimpanan

Informasi khusus

Harus dengan resep dokter

Lingkaran tanda khusus obat keras

c. Nomor Registrasi dan No Batch

No registrasi sediaan tablet flunarizine 5 mg adalah:
DKL 16 206 356 10 A 1
D

: Obar dengan nama dagang

: Golongan obat keras

: Produksi dalam negri (lokal)

15

: Tahun penandaan obat jadi (tahun 2015)

206 : Nomor urut pabrik di Indonesia

356 : Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik
10

: Nomor urut sediaan

: Kekuatan obat jadi

: Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut (kemasan pertama)

Sediaan tablet Flunarizine HCl 5 mg dibuat oleh pabrik atau industri yang telah
memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).
No batch sediaan tablet flunarizine 5 mg adalah :
01165 01 01
0116: Bulan dan tahun produksi
01

: Kode bentuk sediaan (tablet)

01

: Nomor urut pembuatan

71

BAB VI
INFORMASI OBAT JADI
6.1 Pelayanan Informasi Obat
Informasi yang harus disampaikan kepada pasien diantaranya:
1. Flunarizine harus diberikan dengan resep dokter
2. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg per hari setelah atau sebelum makan dan
jangan melebihi dosis yang dianjurkan
3. Obat Flunarizine sebaiknya diminum pada malam hari untuk meminimalisir
efek sedatif
4. Efek samping yang sering dijumpai adalah mengantuk dan lesu
5. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan alkohol
karena akan meningkatkan efek depresan SSP
6. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan obat depresan
SSP karena akan meningkatkan efek toksik dari obat depresan SSP
7. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan Flunarizine, fenitoin,
valproate karena akan menurunkan konsentrasi serum Flunarizine
8. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan kontrasepsi
oral karena dapat menyebabkan galaktorrhea
9. Sebaiknya obat ini sebaiknya tidak dikonsumsi bersamaan dengan tranzqulizer
karena dapat menimbulkan efek sedasi yang berlebihan
10. Hati-hati untuk penggunaan pada anak-anak karena keamanan dan keefektifan
obat ini belum ditetapkan
11. Obat ini tidak diindikasikan untuk migrain akut
12. Obat ini tidak dianjurkan untuk ibu hamil dan menyusui
13. Obat ini disimpan dibawah suhu 300 C dan terlindung dari matahari dan
kelembaban

72

6.2 Brosur Obat

Coronal10

Coronal10

Tablet

Tablet
Komposisi :
Tiap tablet mengandung Flunarazine HCl 10 mg

Composition :
Each tablet contains 10 mg of flunarizine HCl

Indikasi :
Profilaksis untuk migrain klasik atau umum. Pengobatan simptomatik vertigo vestibular.
Kurang konsentrasi dan bingung. Gangguan tidur dan memori serta iritabilitas. Kram otot,
parestesia, ekstrimitas dingin, gangguan tropik.

Indication :
Prophylaxis for classic or common migraine. Symptomatic treatment of vestibular vertigo. Lack
of concentration and confusion. Sleep disorders and memory, and irritability. Muscle cramps,
paresthesias, cold extremities, trophic disorders.

Dosis :
Dosis umum : 5-10 mg sehari
Dewasa <65 : 10 mg sehari
Dewasa >65 : 5 mg sehari

Coronal biasanya diberikan pada malam hari untuk meminimalisir efek sedatif.

Dose :
The usual dose: 5-10 mg daily
Adult <65: 10 mg daily
Adult> 65: 5 mg daily
Coronal usually given in the evening to minimize the effects of the sedative.

Kontraindikasi :
Hipersensitif terhadap flunarizine, depresi, parkinson atau kelainan ekstrapiramidal.

Contraindication :
Hypersensitivity to flunarizine, depression, Parkinson's or extrapyramidal effect.

Efek Samping :
Mengantuk dan fatigue, peningkatan berat padan selama profilaksis migrain, depresi, gejala
ekstrapiramidal. Efek samping yang jarang terjadi gangguan pencernaan, insomnia, rasa
panas pada ulu hati, ruam kulit, galaktorrhea, mulut kering dan sakit otot.

Side effects :
Drowsiness and fatigue, weight gain and match for the prophylaxis of migraine, depression,
extrapyramidal symptoms. Side effects are rare indigestion, insomnia, a sense of heartburn,
skin rash, galaktorrhea, dry mouth and muscle aches.

Interaksi Obat :
Alkohol dapat meningkatkan efek depresan SSP. Obat depresan dapat meingkatkan efek
toksik dan merugikan. Obat-obatan karbamazepin, fenitoin dan valproate dapat menurunkan
konsentrasi serum flunarizine. Kontrasepsi oral dapat menyebabkan galaktorrhea.
Transquilizer dapat menyebabkan efek sedasi yang berlebihan.

Drug Interactions:
Alcohol may enhance the CNS depressant effects. Depressant drugs can boost the effects of
toxic and harmful. Drugs carbamazepine, phenytoin, and valproate may decrease serum
concentrations of flunarizine. Oral contraceptives may cause galaktorrhea. Transquilizer can
cause excessive sedation.

Perhatian :
Depresi SSP, gejala ekstrapiramidal, migrain akut, pediatrik, ibu hamil dan menyusui.

Attention :
CNS depression, symptoms of extrapyramidal, acute migraine, pediatric, pregnancy and
lactation.

Penyimpanan :
Simpan di bawah suhu 300 C dan terlindung dari Cahaya

Storage Condition at temperature of 300C and protected from light

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY

Reg No. DKL 1620635610 A1
Batch No. 01160101
Manufacture date: January 2016
Expire date: January 2018

No. Reg DKL 1620635610 A1

No Batch 01160101
Manufacture date: Januari 2016
Expire date : Januari 2018
Diproduksi oleh :

NUSANTARA FARMA
Bandung - Indonesia

Manufactured By :

NUSANTARA FARMA
Bandung - Indonesia

73

DAFTAR PUSTAKA

Aberg, J.A., Lacy,C.F, Amstrong, L.L, Goldman, M.P, and Lance, L.L., 2009,
Drug Information Handbook, 17th edition, Lexi-Comp for the American
Pharmacists Association
Ansel, H., Allen, L., Popovich, N., 2014, Ansels Pharmaceutical Dosage Forms
and Drug Delivery Systems, 10th Edition. Lippincott Williams & Wilkins,
Baltimore.
Badan POM. 2003. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Nomor : HK.00.05.3.1950 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi
Obat. Jakarta.
Badan POM. 2011. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Nomor : HK 03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang Kriteria dan Tata
Laksana Registrasi Obat. Jakarta.
Badan POM. 2012. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan
Nomor : HK.03.1.33.12.12.8195 tentang Penerapan Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik. Badan POM RI, Jakarta.
B. Holmes, R.N. Brogden, R.C. Heel, T.M. Speight, G.S. Avery, Flunarizine: A
Review Of Its Pharmacodynamic And Pharmacokinetic Properties And
Therapeutic Use, Drugs 27 (1984)
Chauhan, B.S., Jha R.K, Jaimini M, Sharma SK. 2014. Formulation And
Evaluation Of Immediate Release Tablets Of Flunarizine DiHydrochloride. Journal of Biomedical and Pharmaceutical Research 3 (2)
pp 62-66.
Council of Europe, 2004. European Pharmacopeia Fourth Edition. Council Of
Europe, Strasbourg.
Day, R.A., Underwood, A.L. 1991. Quantitative Analysis, 6th edition. Prentice
Hall Internation, Inc., New Jersey.
Dean et al., 2000. Pharmaceutical Packaging Technology. London, Taylor &
Francis.
Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Departemen Kesehatan
Republik Indonesia , Jakarta.
Depkes RI. 1971. Surat Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No
193/Kab/B.VII/71 Tentang Pembungkusan dan Penandaan Obat, Jakarta.
Depkes RI. 1986. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor
02396/A/SK/VII/86 Tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G. Jakarta.
Depkes RI.. 1977. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor
197/A/SK/77 Tentang Pembungkusan dan Penandaan Obat Keras.
Jakarta.
Nafrialdi ; Setawati, A., 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Departemen
Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, Jakarta.
Harmita, 2004. Petunjuk Pelaksanaan Validasi Metode dan Cara Perhitungannya,
Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.3, 17 135
ICH, 2003, Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A (R2),
http,// www.ich.org/LOB/media/MEDIA419.pdf, [diakses pada tanggal 5

74

Januari 2015].
Lachman, L, Lieberman, H, A, dkk. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri,
Edisi III. Penerbit Universitas Indonesia, UI Press. Jakarta.
Lacy, C. F., L. R Armstrong, M. P. Goldman, L. L. Lance (eds). 2007. Drug
Information Handbook. 17th ed. Hudson, Lexi-Comp
Malhotra and Sharma, 2015. Formulation, Evaluation and Estimation of
Propranolol Hydrochloride and Flunarizine Dihydrohloride Conventional
Tablets in Combined Dosage Form and Its Comparison with Marketed
Formulations. IJPSR, ; Vol. 6(3), 1200-1209.
Mills, T., Roberson, J.C., Matchett, C.C., Simon, M.J., Burns, M.D., Ollis Jr.,
R.J. 2006. Instrumental Data for Drug Analysis, 3th Edition, Volume 2.,
CRC Press, Boca Raton.
MIMS. 2014. MIMS Indonesia, Petunjuk Konsultasi. Edisi 14, 2014/2015.
Penerbit Bhuana Ilmu Populer, Jakarta.
Md. Jakaria, Abu Sayeed, Md. Areefu, H., and Md. Zobidul. 2015. In-vitro
comparative degradation study of different brands of Flunarizine
dihydrochloride tablet using UV Spectrophotometer. International Journal
of Pharmaceutical Chemistry Vol 05 (02)
Niazi, 2008, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations:
Compressed Solid Products Volume I, CRC Press, Boca Raton.
Rowe, R.C., Sheskey, P.J. and Quinn M., E. 2009. Handbook of Pharmaceutical
Excipients IV Edition. Lexi-Comp, American Pharmaceutical Association,
Inc., Washington.
Shilpi, C., Parveen, Devi, Nidhi. 2014. Pharmacological Profile Of Flunarizine: A
Calcium Channel Blocker. International Journal of Innovative
Pharmaceutical Sciences and Research. IJIPSR / 2 (6) 1260-1269.
Sweetman, Sean C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference. 36th ed.
Pharmaceutical Press, London.
Sweetman, S. C, BPharm, FRPharmS (ed). 2009. Martindale, The Complete Drug
Reference. 36th ed., Pharmaceutical Press, London.
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 2001. Note for
Guidance
on
Process
Validation.Available
online
at
http,//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide
line/2009/09/WC500002913.pdf [diakses pada tanggal 5 Januari 2015].
USP 32 NF 27, 2009 . United States Pharmacopeia and The National
Formulary.The United States Pharmacopeial Convention. Rockville.
Wiwin, F.K., Henny, C., Gunawan, I. 2003. HPLC Determination of Flunarizine
Dihydrochloride in Tablets and Its Validation. Journal of Liquid
Chromatography & Related Technologies Vol. 26, No. 7, pp. 10591067,