Unud-122-1599474075-Pdf Tesis PDF

TESIS
PEMBERIAN GROWTH HORMONE MEMPERBAIKI

PROFIL LIPID DAN MENURUNKAN KADAR MDA
(MALONDYALDEHIDE) PADA TIKUS JANTAN YANG
DISLIPIDEMIA
I G. A. DEWI RATNAYANTI
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2011
TESIS

DISLIPIDEMIA
NIM 0890761007
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2011

DISLIPIDEMIA
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,
Program Pascasarjana Universitas Udayana
NIM 0890761007
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2011
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI

TANGGAL 20 JULI 2011
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila,

Sp.And, FAACS
NIP. 194612131971071001
Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp.FK

NIP. 194606191976021001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik

Program Pascasarjana
Universitas Udayana,
Direktur
Program Pascasarjana
Universitas Udayana,
Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila,

Sp.And, FAACS
NIP. 194612131971071001
Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S

NIP. 195902151985102001
ii
Tesis ini Telah Diuji pada

Tanggal 20 Juli 2011
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana
Universitas Udayana
No.:, Tanggal
Ketua : Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS

Anggota
:
1. Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp.FK
2. Prof. Dr. dr. Alex Pangkahila, M.Sc, Sp.And
3. Prof. Dr. dr. I Nyoman Adiputra, MOH., PFK. Sp.Erg.
4. Prof. dr. I Nyoman Agus Bagiada,Sp.Biok.
iii
UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan
Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Mahaesa, karena hanya atas asung wara
nugraha-Nya/kurnia-Nya, tesis ini dapat diselesaikan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang
sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS,
pembimbing utama yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan,
semangat, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti program magister,
khususnya dalam penyelesaian tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya pula
penulis sampaikan kepada Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp.FK, Pembimbing
Akademik sekaligus Pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran
telah memberikan bimbingan dan masukan yang sangat berharga selama masa studi
maupun saat penelitian.
Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof.
Dr. dr. I Made Bakta, Sp.PD, KHOM, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan
kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Magister di
Universitas Udayana. Ucapan terima kasih ini juga ditujukan kepada Direktur
Program Pascasarjana Universitas Udayana yang dijabat oleh Prof. Dr. dr. Anak
Agung Raka Sudewi, Sp.S(K) atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk
menjadi mahasiswa Program Magister pada Program Pascasarjana Universitas
Udayana. Tidak lupa penulis ucapkan terimakasih kepada Prof. Dr. dr. I Ketut
Swastika, Sp.PD(KEMD), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas ijin
iv
yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di Program Magister.

Pada kesempatan ini, penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada dr. I Gusti
Ngurah Mayun, PHK, Kepala Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana. Ungkapan terimakasih penulis sampaikan pula kepada para penguji tesis,
yaitu Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc., Sp.And, Prof. Dr. dr. I Nyoman
Adiputra, MOH., PFK., Sp.Erg., dan Prof. dr. I Nyoman Agus Bagiada, Sp.Biok,
yang telah memberikan masukan, saran, sanggahan, dan koreksi sehingga tesis ini
dapat terwujud seperti ini.
Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus
disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis,
mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terimakasih
kepada Ayah dan Ibu yang telah mengasuh dan membesarkan penulis, memberikan
dasar-dasar berpikir logik dan suasana demokratis sehingga terciptanya lahan yang
baik untuk berkembangnya kreativitas. Akhirnya penulis sampaikan terimakasih
kepada suami tercinta, Dodi, serta anak, Dean, tersayang, yang dengan penuh
pengorbanan
telah
memberikan
kepada
penulis
kesempatan
untuk
lebih
berkonsentrasi menyelesaikan tesis ini. Tidak lupa pula penulis ucapkan terimakasih
kepada ibu mertua dan mendiang bapak mertua atas dukungan dan pengertiannya
selama penulis mengikuti pendidikan ini. Ucapan terimakasih juga penulis tujukan
kepada rekan-rekan sejawat di Bagian Histologi serta rekan-rekan di Program
Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Kekhususan Anti Aging Medicine atas
bantuan dan dukungan selama penulis menyelesaikan tesis ini.
v
Semoga Ida Sang Hyang Widi Wasa/Tuhan Yang Mahaesa selalu

melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan
dan penyelesaian tesis ini, serta kepada penulis sekeluarga.
vi
ABSTRAK
PEMBERIAN GROWTH HORMONE MEMPERBAIKI PROFIL LIPID DAN
MENURUNKAN KADAR MDA (MALONDYALDEHIDE) PADA TIKUS
JANTAN YANG DISLIPIDEMIA
Manfaat terapi sulih growth hormone (GH) untuk mencegah penyakit yang
berhubungan dengan penuaan, khususnya penyakit kardiovaskular, masih
dipertanyakan karena kurangnya penelitian. Pada penelitian ini ingin diketahui peran
terapi sulih GH pada patogenesis penyakit kardiovaskular. Pengaruh terapi ini
terhadap profil lipid dan stres oksidatif diukur pada tikus dislipidemia, salah satu
faktor risiko penyakit kardiovaskular.
Penelitian eksperimental, randomized pre and post control group design,
dilakukan dengan menggunakan 20 ekor tikus jantan yang menua, usia 11 12 bulan.
Semua subyek diberikan diet tinggi kolesterol selama 3 minggu untuk mencapai
keadaan dislipidemia dan diet tetap diberikan hingga akhir penelitian. Subyek dibagi
secara random menjadi 4 kelompok, yaitu kelompok perlakuan dengan aquadest (P0),
GH 0,02 IU/hr (P1), GH 0,04 IU/hr (P2), dan GH 0,08 IU/hr (P3). Aquadest dan GH
kemudian diinjeksikan secara subkutan satu kali sehari selama 2 minggu. Profil lipid
diukur pada hari ke-22 dan ke-37 dengan tes colorimetric enzymatic CHOP-PAP dan
GOP-PAP. Kadar MDA diukur pada hari ke-22 dan ke-37 dengan metode
Thiobarbituric Acid Reactive Substance Concentration.
Terapi sulih GH menurunkan kadar kolesterol total plasma secara bermakna
sebesar 25,2% pada P1, 37,21% pada P2, dan 50,26% pada P3 (p < 0,05). Kadar LDL
plasma dapat diturunkan secara bermakna hingga 40,71%, 64,5%, dan 90,68%
masing-masing pada P1, P2, dan P3 (p < 0,05). Terapi sulih GH juga mampu
menurunkan kadar trigliserida plasma secara bermakna pada P1 sebanyak 11,78%, P2
sebanyak 23,46%, dan P3 sebanyak 35,15% (p < 0,05). Pengaruh GH terhadap kadar
HDL plasma hanya menunjukkan peningkatan yang bermakna pada P2 sebesar
15,80% dan P3 sebesar 28,06% (p < 0,05). Ditemukan adanya perbedaan kadar profil
lipid post test serta selisih post test dan pre test yang bermakna antar semua
kelompok (p < 0,05). Stres oksidatif yang diukur dari kadar MDA plasma turun
secara bermakna setelah terapi GH. Kadar MDA plasma menurun pada P1, P2, dan
P3 masing-masing sebanyak 30,33%, 42,47%, dan 53,55% (p < 0,05). Ditemukan
adanya perbedaan kadar MDA post test serta selisih post test dan pre test yang
bermakna antar semua kelompok (p < 0,05).
Penelitian ini menyimpulkan bahwa terapi sulih GH memperbaiki profil lipid dan
menurunkan kadar MDA plasma tikus jantan dislipidemia. Penelitian lebih lanjut
dibutuhkan untuk memahami pengaruh terapi GH dalam jangka panjang serta
mekanismenya.
Kata kunci: growth hormone, profil lipid, MDA, dislipidemia.
vii
ABSTRACT
GROWTH HORMONE ADMINISTRATION IMPROVES LIPID PROFILE
AND REDUCES MDA (MALONDYALDEHIDE) LEVEL IN MALE RAT
WITH DYSLIPIDEMIA
The benefit of growth hormone (GH) replacement therapy to prevent age
associated disease, especially cardiovascular disease, is still in question due to the
lack of study. In this study the role of GH replacement therapy in the pathogenesis of
cardiovascular disease is observed. The effects of the treatment on lipid profile and
oxidative stress are examined in dyslipidemic rat, a risk factor of cardiovascular
disease.
A randomized pre and post control group experimental study was done using 20
male aging rats, age 11 12 month-old. All subjects were given high cholesterol diet
for 3 weeks to achieve dyslipidemic state and the diet was continued until the end of
study. The subjects were randomly divided into 4 groups, aquadest (P0), GH 0,02
IU/day (P1), GH 0,04 IU/day (P2), and GH 0,08 IU/day (P3) treated group. Aquadest
and GH were then injected subcutaneously once daily for 2 weeks. Lipid profile was
measured on day 22nd for pre test and 37th for post test by colorimetric enzymatic
CHOP and GOP PAP test. MDA level was measured on day 22nd for pre test and
37th for post test by Thiobarbituric Acid Reactive Substance Concentration method.
Growth hormone replacement therapy significantly reduced plasma total
cholesterol level of P1 by 25,2 %, P2 by 37,21%, and P3 by 50,26% (p < 0,05).
Plasma LDL level could be reduced by GH therapy by 40,71%, 64,5%, and 90,68%
in P1, P2, and P3 respectively (p < 0,05). Growth hormone replacement therapy also
significantly reduced plasma trigliseride level of P1 by 11,78%, P2 by 23,46%, and
P3 by 35,15% (p < 0,05). The effect of GH to plasma HDL level only showed
significant increase in P2 by 15,80% and P3 by 28,06% (p < 0,05). There were
significant difference of post test and also in the difference of post test and pre test
lipid profile level between all groups (p < 0,05). Oxidative stress measured by MDA
level decreased significantly following the GH replacement therapy. MDA level
decreased in P1, P2, and P3 by 30,33%, 42,47%, and 53,55% respectively (p < 0,05).
There were significant difference of post test and also in the difference of post test
and pre test MDA level between all groups (p < 0,05).
This study concluded that growth hormone replacement therapy improved lipid
profile and reduced plasma MDA level in dyslipidemic rat. Further research is
needed to understand the effect of long term GH therapy and its mechanism.
Keywords: growth hormone, lipid profile, MDA, dyslipidemia.
viii
DAFTAR ISI
Prasyarat Gelar Magister .......................................................................................
Persetujuan Pembimbing.......................................................................................
Penetapan Panitia Penguji .....................................................................................
Ucapan Terima Kasih............................................................................................
Abstrak ..................................................................................................................
Daftar Isi ...............................................................................................................
Daftar Tabel ..........................................................................................................
Daftar Gambar .......................................................................................................
Daftar Singkatan atau Lambang ............................................................................
Daftar Lampiran ....................................................................................................
i
ii
iii
iv
vii
ix
xii
xiii
xiv
xvi
BAB I PENDAHULUAN .....................................................................................

1.1. Latar Belakang ...............................................................................................
1.2. Rumusan Masalah ..........................................................................................
1.3. Tujuan Penelitian ...........................................................................................
1.3.1. Tujuan umum .......................................................................................
1.3.2. Tujuan khusus ......................................................................................
1.4. Manfaat Penelitian .........................................................................................
1
1
6
6
6
7
7
BAB II KAJIAN PUSTAKA ................................................................................

2.1. Penuaan (Aging) .............................................................................................
2.1.1. Penuaan biologis ..................................................................................
2.1.2. Teori penuaan .......................................................................................
A. Teori neuroendokrin ........................................................................
B. Teori radikal bebas ..........................................................................
2.2. Growth Hormone ...........................................................................................
2.2.1. Fisiologi growth hormone ....................................................................
2.2.2. Hubungan defisiensi growth hormone dengan penuaan ......................
2.2.3. Terapi sulih growth hormone pada penuaan ........................................
2.3. Stres Oksidatif ................................................................................................
2.3.1. Radikal bebas .......................................................................................
2.3.2. Peroksidasi lipid ...................................................................................
2.3.3. Dislipidemia sebagai penyebab stres oksidatif ....................................
2.4. Pengaruh Growth Hormone terhadap Metabolisme Lemak...........................
2.5. Pengaruh Growth Hormone terhadap Stres Oksidatif....................................
9
9
9
11
11
12
13
13
16
20
22
22
26
27
29
33
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS.......................

3.1. Kerangka Berpikir ..........................................................................................
3.2. Konsep ...........................................................................................................
3.3. Hipotesis Penelitian........................................................................................
36
36
38
38
ix
BAB IV METODE PENELITIAN .......................................................................

4.1. Rancangan Penelitian .....................................................................................
4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian .........................................................................
4.3. Subyek Penelitian ...........................................................................................
4.3.1. Populasi penelitian ...............................................................................
4.3.2. Sampel penelitian .................................................................................
4.3.3. Kriteria eligibilitas ...............................................................................
A. Kriteria inklusi.................................................................................
B. Kriteris drop out ..............................................................................
C. Teknik penentuan sampel ................................................................
4.4. Variabel Penelitian .........................................................................................
4.4.1. Variabel penelitian ...............................................................................
4.4.2. Definisi operasional variabel................................................................
4.5. Instrumen Penelitian ......................................................................................
4.5.1. Pemeriksaan profil lipid .......................................................................
4.5.2. Pemeriksaan MDA ...............................................................................
4.6. Prosedur Penelitian.........................................................................................
4.6.1. Persiapan sebelum penelitian ...............................................................
4.6.2. Perhitungan dosis growth hormone......................................................
4.6.3. Perlakuan pada hewan coba .................................................................
4.6.4. Alur penelitian......................................................................................
4.6.5. Pemeriksaan profil lipid .......................................................................
A. Pengukuran kolesterol total dan trigliserida ....................................
B. Pengukuran HDL dan LDL .............................................................
4.6.5. Pemeriksaan MDA ...............................................................................
4.7. Analisis data ...................................................................................................
40
40
41
41
41
41
42
42
43
43
43
43
44
46
46
47
47
47
47
50
51
52
52
53
53
54
BAB V. HASIL PENELITIAN.............................................................................

5.1. Karakteristik Subyek ......................................................................................
5.2. Pengaruh Pemberian Growth Hormone terhadap Profil Lipid
Tikus Jantan Dislipidemia ..............................................................................
5.2.1. Kolesterol total .....................................................................................
5.2.2. Low Density Lipoprotein (LDL) ..........................................................
5.2.3. Trigliserida ...........................................................................................
5.2.4. High Density Lipoprotein (HDL) .........................................................
5.3. Pengaruh Pemberian Growth Hormone terhadap Kadar MDA Plasma
5.4. Hubungan antara Profil Lipid dan Kadar MDA .............................................
55
55
55
56
59
61
63
66
68
BAB VI. PEMBAHASAN .................................................................................... 70

6.1. Karakteristik Subyek ...................................................................................... 70
6.2. Pengaruh Pemberian Growth Hormone terhadap Profil Lipid
x

6.2.1. Kolesterol total .....................................................................................
6.2.2. Low Density Lipoprotein (LDL) ..........................................................
6.2.3. Trigliserida ...........................................................................................
6.2.4. High Density Lipoprotein (HDL) .........................................................
6.3. Pengaruh Pemberian Growth Hormone terhadap Kadar MDA
6.4. Hubungan Profil Lipid dan MDA ..................................................................
6.5. Manfaat Growth Hormone dalam Penuaan ....................................................
71
71
73
74
76
79
83
85
BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN ................................................................. 88

7.1. Simpulan ........................................................................................................ 88
7.2. Saran............................................................................................................... 88
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 89
LAMPIRAN .......................................................................................................... 98
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 5.1
Tabel 5.2
Tabel 5.3
Tabel 5.4
Uji normalitas kadar profil lipid pre test dan post test........................ 56
Uji homogenitas kadar profil lipid pre test dan post test .................... 56
Analisis One Way Anova kadar kolesterol total pre test dan post test 57
Uji lanjutan kadar kolesterol total post test dengan Least Significant
Difference Test (LSD) ........................................................................... 57
Tabel 5.5 Analisis One Way Anova kadar LDL pre test dan post test ................ 59
Tabel 5.6 Analisis One Way Anova selisih LDL post test dan pre test............... 59
Tabel 5.7 Uji lanjutan selisih kadar LDL total post test dengan Least Significant
Tabel 5.8 Analisis One Way Anova kadar trigliserida pre test dan post test ...... 61
Tabel 5.9 Uji lanjutan kadar trigliserida post test dengan Least Significant
Tabel 5.10 Analisis One Way Anova kadar HDL pre test dan post test................ 64
Tabel 5.11 Uji lanjutan kadar HDL post test dengan Least Significant
Tabel 5.12 Uji normalitas kadar MDA pre test dan post test................................ 66
Tabel 5.13 Uji homogenitas kadar MDA pre test dan post test ............................ 66
Tabel 5.14 Analisis One Way Anova kadar MDA pre test dan post test .............. 67
Tabel 5.15 Uji lanjutan kadar MDA post test dengan Least Significant
Tabel 5.16 Hubungan kadar profil lipid dan MDA ............................................... 69
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Mekanisme Kontrol Sekresi Growth Hormone ................................
Gambar 2.2. Pengaruh Growth Hormone Terhadap Metabolisme Lipid Pada
Sel Lemak dan Otot..........................................................................
Gambar 3.1. Kerangka Konsep .............................................................................
Gambar 4.1. Rancangan Penelitian .......................................................................
Gambar 4.2. Bagan Alur Penelitian ......................................................................
Gambar 5.1. Kadar kolesterol total pre test dan post test
tikus jantan dislipidemia .................................................................
Gambar 5.2. Kadar LDL pre test dan post test tikus jantan dislipidemia .............
Gambar 5.3. Kadar trigliserida pre test dan post test tikus jantan dislipidemia....
Gambar 5.4. Kadar HDL pre test dan post test tikus jantan dislipidemia .............
Gambar 5.5. Kadar MDA pre test dan post test tikus jantan dislipidemia............
xiii
15
30
38
40
51
58
60
63
65
68
DAFTAR SINGKATAN ATAU LAMBANG
SINGKATAN
8oxodG
ABC-A1
Ang II
ANH
Apo
ARE
C7OH
CD36
CETP
CoQ
DHEA
DHEAS
DM
EDTA
eNOS
FDA
Foxo
FSH
GH
GHD
GHRH
GHRP
GHRP2
GHRT
GLUT 4
GPx
HDL
HMG-CoA
HNE
Hsp70
IGF-1
IGFBP
IGFBP3
IRS
LCAT
LDL
LH
MDA
: 8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine
: ATP-binding cassette protein-A1
: Angiotensin II
: Atrial Natriuretic Hormone
: Apolipoprotein
: Antioxidant Responsive Element
: Cholesterol-7-hydroxylase
: Complex Differentiation 36
: Cholesteryl Ester Tranfer Protein
: Coenzyme Q (ubiquinol)
: Dehydroepiandrosterone
: Dehydroepiandrosterone sulphate
: Diabetes Melitus
: Ethylenediaminetetraacetic Acid
: Endothelial nitric oxide synthase
: Food and Drug Administration
: Forkhead box
: Follicle Stimulating Hormone
: Growth Hormone
: Growth Hormone Deficiency
: Growth Hormone Releasing Hormone
: Growth Hormone Releasing Protein
: Growth Hormone Releasing Peptide 2
: Growth Hormone Replacement Therapy
: Glucose Transpoter 4
: Gluthation Peroxidase
: High Density Lipoprotein
: 3-hydroxy methylglutaryl Coenzyme A
: 4-hydroxy-noneal
: Heat shock protein 70
: Insulin Like Growth Factor-1
: Insulin Like Growth Factor Binding Protein
: Insulin Like Growth Factor Binding Protein 3
: Insulin Receptor Substrate
: Lecithin cholesterol acyl transferase
: Low Density Lipoprotein
: Leutenizing Hormone
: Malondyaldehide
xiv
MnSOD
NADPH
NO
Nrf2
PI3K
PTH
RNS
ROS
SOCS
SOD
SREBP-1c
T3
TBARSC
TRH
VLDL
: Manganese-containing Superoxide Dismutase

: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
: Nitric oxide
: Nuclear erythroid related factor 2
: Phosphoinositol-3 Kinase
: Parathyroid Hormone
: Radical Nitrogen Species
: Radical Oxigen Species
: Suppressor of Cytokine Signaling-1
: Superoxide Dismutase
: Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c
: Triiodothyronine
: Thiobarbituric Acid Reactive Substance Concentration
: Thyroid Releasing Hormone
: Very Low Density Lipoprotein
LAMBANG
-/
H2O2
L
LOO
LOOH
NO+
NONO
O2-
1
O2
ONOO-
: gene knockout
: Alfa; tingkat kemaknaan (kesalahan tipe I)
: Beta; tingkat kesalahan tipe II
: simpang baku; SEM
: rerata skor
: Hidrogen peroksida
: Radikal lipid
: Radikal lipid peroksil
: Hidrogen peroksida lipid
: Kation nitrosonium
: Anion nitroksil
: Nitrat oksida
: Radikal superoksida
: Singlet oxygen
: Peroksinitrit
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Ethical Clearance .............................................................................
Lampiran 2. Keterangan Ethical Clearance..........................................................
Lampiran 3. Analisis Data.....................................................................................
Lampiran 4. Tabel Konversi Dosis .......................................................................
xvi
98
99
102
122
BAB I
PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang
Penuaan bagi sebagian orang adalah hal yang menakutkan karena dikaitkan
dengan ketidakmampuan akibat penurunan kapasitas baik fisik maupun mental.

Penurunan tersebut menyangkut berbagai sistem dalam tubuh seperti penurunan
daya ingat, kelemahan otot, pendengaran, penglihatan, perasaan dan tampilan fisik
yang berubah serta berbagai kemunduran fungsi biologis lainnya. Seiring dengan
penuaan maka muncul pula berbagai penyakit. Penyakit yang berhubungan
dengan penuaan ini sering kali menjadi penyebab kematian utama di berbagai
negara hingga merupakan fokus perhatian yang sangat tinggi di bidang kedokteran
terutama cara pencegahan dan penanganannya.
Menurut teori neuroendokrin, penuaan terjadi karena perubahan kadar
hormon dalam tubuh. Hormon merupakan regulator sistemik berbagai fungsi
fisiologis. Kadar hormon yang berubah seiring dengan usia berdampak pada
penurunan performa tubuh dan timbulnya penyakit yang sering dirasakan sebagai
tanda-tanda tubuh telah menua (Pangkahila, 2007; Djuanda, 2007). Salah satu
hormon penting yang kadarnya menurun pada usia tua adalah growth hormone
(GH). Penurunan kadar hormon ini berhubungan dengan berkurangnya massa
otot, menurunnya vitalitas dan energi, gangguan mood dan memori serta
meningkatnya massa lemak dan kolesterol (Pangkahila, 2007).
Penurunan kadar GH pada penuaan menyebabkan peningkatan kadar

kolesterol. Hal ini berhubungan dengan kejadian dislipidemia yang meningkat
seiring dengan bertambahnya usia. Dislipidemia ditandai dengan meningkatnya
kadar kolesterol total, trigliserida, Low Density Lipoprotein (LDL), dan atau
penurunan High Density Lipoprotein (HDL) di dalam darah. Keadaan ini
berkaitan erat dengan penyakit yang berhubungan dengan penuaan terutama
penyakit kardiovaskuler. Salah satu mekanisme dislipidemia dapat memicu
timbulnya penyakit tersebut adalah melalui stres oksidatif (Singh dan Jialal,
2006). Dislipidemia menyebabkan keadaan stres oksidatif dalam tubuh.
Ketersediaan substrat berupa lemak memicu reaksi rantai dan pembentukan
radikal bebas yang lebih tinggi. Hasilnya adalah meningkatnya oksidasi LDL,
protein dan glukosa. Oksidasi LDL dapat memicu aktivasi jalur phosphoinositol-3
kinase (PI-3K) Akt Foxo3a (Forkhead box O3) sehingga terjadi penurunan
ekspresi Manganese-containing Superoxide dismutase (MnSOD) dan katalase
(Erusalimsky dan Kurz, 2006). Penelitian menunjukkan pada dislipidemia terjadi
peningkatan kadar produk peroksidasi lipid (Malondyaldehide (MDA)) hingga
1,33 dan 2,48 kali pada subyek dengan dislipidemia dibandingkan kontrol (Rui-Li
et al., 2008). Peningkatan stres oksidatif semakin tajam seiring dengan semakin
tingginya derajat dislipidemia (Csont et al., 2007; Rui-Li et al., 2008).
Penurunan kadar hormon pada usia tua, terutama GH, menjadi dasar terapi
hormon ini digunakan sebagai salah satu terapi anti penuaan. Growth hormone
sebelumnya hanya digunakan bagi penderita defisiensi GH akibat penyakit
hipopituitari atau sebab lainnya (Pangkahila, 2007). Pemberian GH sebagai terapi
pada penuaan memiliki pengaruh yang bervariasi terhadap profil lipid. Secara
umum GH dapat menurunkan kolesterol total dan LDL tetapi data mengenai
pengaruhnya terhadap kadar HDL dan trigliserida belum dapat disimpulkan.
Penelitian pada tikus dengan defisiensi reseptor LDL terjadi penurunan kadar
LDL dan trigliserida setelah pemberian GH (Rudling dan Angelin, 2001). Pfeifer
et al. (1999) menemukan pemberian GH mampu meningkatkan konsentrasi HDL
tetapi tidak menurunkan konsentrasi LDL. Hasil ini konsisten dengan penelitian
pada penderita Growth Hormone Deficiency (GHD) berat. GH meningkatkan
kadar HDL dan menurunkan trigliserida secara signifikan dibandingkan kontrol
(Colao et al., 2008). Hasil yang bervariasi ini kemungkinan berhubungan dengan
dosis dan jangka waktu pemberian GH yang berbeda-beda pada penelitianpenelitian tersebut.
Pengaruh GH terhadap kadar lipoprotein dan kolesterol diduga melalui
peningkatan ekskresi kolesterol melalui empedu dengan meningkatkan aktivitas
enzim cholesterol-7-hydroxilase (C7OH). Penurunan kolesterol intrahepatik
akan meningkatkan ekspresi reseptor LDL dan menurunkan aktivitas enzim 3hydroxy-methylglutaryl Coenzyme A (HMG-CoA) reductase yang berakibat pada
penurunan sintesis kolesterol hepar. Selain itu GH juga meningkatkan ambilan
Very Low Density Lipoprotein (VLDL) dan LDL oleh hepar dengan
meningkatkan jumlah reseptor LDL serta mempengaruhi ekspresi Apo B 100 dan
sekresi Apo E (Frick et al., 2001; Lind et al., 2004; Verhelst dan Abs, 2009).
Pengaruh GH pada keadaan stres oksidatif belum diketahui dengan jelas.
Stres oksidatif merupakan keadaan yang tidak seimbang antara pertahanan dan
produksi radikal bebas yang dapat menimbulkan kerusakan molekul-molekul

tubuh. Stres oksidatif berperan sentral dalam patogenesis berbagai penyakit yang
berhubungan dengan penuaan, termasuk penyakit kardiovaskuler, kanker, diabetes
mellitus, penyakit neurodegeneratif dan autoimun (Singh, 2006).
Penelitian yang ada dilakukan dengan melakukan transfeksi gen GH pada
salmon memperlihatkan peningkatan antioksidan gluthation di berbagai jaringan.
Hal tersebut diduga akibat induksi langsung oleh GH (Legatt et al., 2007).
Penelitian lain pada mencit menemukan Growth Hormone Releasing Protein
(GHRP) mampu menurunkan kadar superoksida aorta dan kadar peroksid pada
kultur otot polos aorta (Titterington et al., 2009). Penelitian menggunakan mencit
kerdil (defisiensi GH/Insulin Like Growth Factor-1 (IGF-1)) diketahui aktivitas
enzim antioksidan, seperti Mn-SOD, Cu-Zn SOD, Gluthation peroxidase (GPx)-1
dan endothelial nitric oxide synthase (eNOS) lebih rendah dibandingkan wild type
maupun yang diberi GH.
Memahami pengaruh terapi GH terhadap status metabolisme di atas dapat
memberikan gambaran bahwa GH dapat mencegah timbulnya penyakit-penyakit
yang berhubungan dengan penuaan terutama penyakit terkait dengan keadaan
dislipidemia dan stres oksidatif, seperti penyakit kardiovaskuler. Manfaat terapi
GH khususnya dalam mencegah penyakit kardiovaskuler masih diragukan.
Banyak data penelitian menunjukkan hasil yang berbeda. Terapi GH pada
penderita defisiensi GH akibat hipopituitari diketahui mampu mengurangi
ketebalan tunika intima dan memperbaiki dilatasi dependen endothelium (Pfeifer
et al., 1999). Studi prospektif terkontrol menunjukkan pemberian terapi GH pada
35 penderita GHD dewasa selama lima tahun mampu menurunkan ketebalan

tunika intima dan menurunkan sindroma resistensi insulin secara signifikan
dibandingkan penderita GHD yang tidak menerima terapi dan kontrol non GHD
(Colao et al., 2008).
Pada beberapa penelitian lainnya, terapi GH tidak terbukti mampu mencegah
aterosklerosis. Penderita akromegali diketahui memiliki risiko tinggi untuk
terjadinya penyakit kardiovaskuler karena resistensi insulin akibat GH yang
eksesif (Ronchi et al., 2006). Pemberian GH pada penderita GHD kongenital
hanya mampu memperbaiki profil metabolisme, tetapi malah meningkatkan
ketebalan plak aterosklerosis (Oliviera et al., 2007).
Sementara
signifikansi
manfaat
terapi
GH
masih
dipertanyakan,
kemungkinan efek samping munculnya kanker belum dapat dieksklusi. Insiden

kanker pada kelompok dengan hipopituitari diketahui 2 kali lebih rendah daripada
kelompok normal (Renehan dan Brennan, 2008). Berdasarkan penelitian
epidemiologis diketahui kejadian kanker kolorektal 2 kali lebih tinggi pada
penderita akromegali dari pada normal (Jenkins et al., 2006). Pada binatang yang
dipapar dengan GH dosis suprafisiologis kejadian tumor ganas meningkat dan
sebaliknya binatang yang mengalami hipofisektomi relatif resisten terhadap
induksi karsinogenik tetapi hal ini tidak terjadi pada pemberian GH dengan dosis
fisiologis (Ogilvy-Stuart dan Gleeson, 2004).
Berdasarkan latar belakang di atas dan masih adanya kontroversi mengenai
manfaat dan efek samping terapi sulih GH maka dibutuhkan penelitian lebih.
Salah satunya adalah dengan memahami jalur kerja growth hormone pada
berbagai dosis pemberian. Oleh karena itu pada penelitian ini ingin mengetahui
pengaruh pemberian GH terhadap profil lipid serta stres oksidatif pada tikus
jantan yang dislipidemia.
1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang masalah di atas, maka dapat dirumuskan
masalah dalam penelitian ini sebagai berikut:
1.
Apakah pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar kolesterol total

tikus jantan yang dislipidemia?
2.
Apakah pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar Low Density

Lipoprotein tikus jantan yang dislipidemia?
3.
Apakah pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar trigliserida

tikus jantan yang dislipidemia?
4.
Apakah pemberian growth hormone dapat meningkatkan kadar High Density

Lipoprotein tikus jantan yang dislipidemia?
5.
Apakah
pemberian
growth
hormone
dapat
menurunkan
kadar
malondyaldehide (MDA) pada tikus jantan yang dislipidemia?
1.3. Tujuan Penelitian

1.3.1. Tujuan umum
Secara umum penelitian ini ingin mengetahui pengaruh growth hormone
dalam memperbaiki profil lipid dan stres oksidatif.
1.3.2. Tujuan khusus

Adapun tujuan yang ingin dicapai pada penelitian ini, dapat diuraikan sebagai
berikut:
1.
Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar kolesterol

total tikus jantan yang dislipidemia.
2.
Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar Low

Density Lipoprotein tikus jantan yang dislipidemia.
3.
Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar trigliserida

tikus jantan yang dislipidemia.
4.
Mengetahui pemberian growth hormone dapat meningkatkan kadar High

Density Lipoprotein tikus jantan yang dislipidemia.
5.
Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar MDA

plasma tikus jantan yang dislipidemia.
1.4. Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat sebagai berikut:
1.
Manfaat ilmiah
Melalui penelitian ini diharapkan dapat menambah data atau penelitian
mengenai jalur kerja dan peran growth hormone dalam patogenesis penyakit yang
berhubungan dengan penuaan, khususnya akibat kondisi dislipidemia serta
sebagai referensi bagi penelitian selanjutnya.
2.
Manfaat praktis
Melalui penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi tambahan
sebagai pertimbangan dalam penggunaan growth hormone sebagai terapi anti

penuaan, khususnya pada kondisi dislipidemia.
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1. Penuaan (Aging)

2.1.1. Penuaan biologis
Penuaan berkaitan dengan ketidakmampuan akibat penurunan kapasitas baik
fisik maupun mental. Penurunan tersebut mengenai berbagai sistem dalam tubuh
seperti penurunan daya ingat, kelemahan otot, pendengaran, penglihatan, perasaan
dan tampilan fisik yang berubah serta berbagai disfungsi biologis lainnya. Seiring
dengan penuaan maka muncul pula berbagai penyakit seperti penyakit jantung
koroner, hipertensi, diabetes melitus, kanker, osteoarthritis, dan demensia.
Penyakit ini sering kali merupakan penyebab kematian utama di berbagai negara
hingga merupakan fokus perhatian yang sangat tinggi di bidang kedokteran
terutama cara pencegahan dan penanganannya (Goldsmith, 2008).
Usia harapan hidup manusia semakin meningkat berkat kemajuan yang pesat
di bidang kesehatan. Peningkatan usia kronologis (pertambahan umur berdasarkan
tahun kelahiran) tersebut tidak selalu diikuti oleh usia biologis, sehingga masalahmasalah kesehatan yang berkaitan dengan penuaan juga cenderung meningkat.
Usia biologis yang mencerminkan perfoma fisiologis inilah yang menjadi pusat
perhatian pada Kedokteran Anti Penuaan (Anti Aging Medicine). Bidang ini
memiliki konsep bahwa penuaan dianggap sebagai suatu penyakit, yang artinya
dapat dicegah, diobati bahkan dikembalikan lagi seperti semula. Konsep ini
mencerminkan adanya suatu paradigma baru yang sangat berkebalikan dengan
10
pandangan umum yang telah ada sebelumnya, yaitu menjadi tua adalah takdir
manusia yang sudah digariskan dan karenanya tidak dapat ditolak (Goldman dan
Klatz, 2003; Pangkahila, 2007).
Proses penuaan biologis ini terjadi secara perlahan-lahan dan dapat dibagi
menjadi beberapa tahapan, antara lain (Pangkahila, 2007):
1. Tahap Subklinik (Usia 25 35 tahun):
Usia ini dianggap usia muda dan produktif, tetapi secara biologis mulai
terjadi penurunan kadar hormon di dalam tubuh, seperti growth hormone,
testosteron dan estrogen. Walaupun telah terjadi penurunan tetapi belum
terjadi tanda-tanda penurunan fungsi-fungsi fisiologis tubuh.
2. Tahap Transisi (Usia 35 45 tahun):
Pada tahap ini mulai dirasakan gejala penuaan seperti tampilan fisik yang
tidak muda lagi, seperti penumpukan lemak di daerah sentral, rambut putih
mulai tumbuh, penyembuhan lebih lama, kulit mulai berkeriput,
penurunan kemampuan fisik dan dorongan seksual hingga berkurangnya
gairah hidup. Radikal bebas mulai merusak ekspresi genetik yang dapat
bermanisfestasi pada berbagai penyakit. Terjadi penurunan lebih jauh
kadar hormon-hormon tubuh yang mencapai 25% dari kadar optimal.
3. Tahap Klinik (Usia 45 tahun ke atas):
Gejala dan tanda penuaan menjadi lebih nyata yang meliputi penurunan
semua fungsi sistem tubuh, antara lain sistem imun, metabolisme,
endokrin, seksual dan reproduksi, kardiovaskuler, gastrointestinal, otot dan
saraf. Penyakit degeneratif mulai terdiagnosis, aktivitas dan kualitas hidup
11
berkurang akibat ketidakmampuan baik fisik maupun psikis yang sangat

terganggu.
2.1.2. Teori penuaan
Proses yang melatarbelakangi terjadinya penuaan sampai saat ini masih
menjadi topik perdebatan, merupakan proses fisiologis atau patologis, proses
terprogram atau peristiwa acak yang dipengaruhi lingkungan eksternal, kegagalan
biologis semata atau kontribusi akumulasi kimiawi patologis. Oleh karena itu
banyak teori mengenai penuaan bermunculan.
A. Teori neuroendokrin
Teori ini menunjukkan keterlibatan hormon dan sistem saraf dalam proses
penuaan. Hormon berfungsi untuk mengatur fungsi-fungsi organ tubuh. Satu
hormon dapat berpengaruh terhadap lebih dari satu fungsi dan satu fungsi dapat
dikontrol oleh lebih dari satu hormon. Produksi hormon diatur oleh hipotalamus
yang mengontrol kelenjar/sel penghasil hormon lainnya. Sekresi hormon
berkaitan dengan kontrol umpan balik negatif. Hubungan ini melibatkan poros
hipotalamus-hipofise yang mendeteksi perubahan konsentrasi hormon yang di
sekresi oleh beberapa kelenjar endokrin perifer (Djuanda, 2007).
Pada usia muda kadar hormon berada dalam kondisi optimal sehingga
tercapai performa biologis yang prima dan berbagai organ tubuh dapat bekerja
dengan baik. Secara umum dirasakan kemampuan kognitif, motorik, sensorik,
mental, dan seksual berada dalam keadaaan puncak sehingga dirasakan adanya
kualitas hidup yang tinggi (Pangkahila, 2007).
12
Produksi hormon mengalami perubahan ketika penuaan terjadi. Hormon

tertentu mengalami penurunan seperti GH, triiodothyronine (T3), testosteron,
estrogen,
renin,
aldosteron,
dehydroepiandrosterone
(DHEA)
dan
dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS). Peningkatan kadar hormon juga

terjadi pada penuaan seperti follicle stimulating hormone (FSH), leutenizing
hormone (LH), vasopressin, insulin, parathyroid hormone (PTH), dan atrial
natriuretic hormone (ANH) dan leptin. Ketidakseimbangan produksi hormon
tersebut berpengaruh terhadap regulasi fungsi-fungsi tubuh dalam rangka
pertumbuhan, pemeliharaan dan perbaikan. Sehingga timbul berbagai keluhan
yang dianggap sebagai gejala penuaan. Hubungan antara penuaan dan perubahan
hormon terjadi timbal balik, yaitu proses penuaan mempengaruhi produksi
hormon begitu pula sebaliknya penurunan hormon yang menyebabkan timbulnya
keluhan-keluhan penuaan (Djuanda, 2007; Pangkahila, 2007)
B. Teori radikal bebas
Teori lain yang mempercayai bahwa penuaan terjadi karena pengaruh
eksternal dan bukan terprogram adalah teori radikal bebas. Penganut teori ini
percaya bahwa penuaan berhubungan dengan akumulasi radikal bebas yang
meningkat seiring dengan penuaan. Peningkatan radikal bebas
menimbulkan
kerusakan terhadap molekul-molekul organik seperti protein, DNA dan lemak.

Kerusakan molekul tubuh lama-kelamaan akan bermanifestasi pada penyakitpenyakit berkaitan dengan usia tua seperti Alzheimer, aterosklerosis, kanker,
Parkinson dan penurunan fungsi imun (Pangkahila, 2007). Hipotesis yang lebih
13
kuat pada teori ini menyatakan bahwa kerusakan akibat stres oksidatif
menentukan panjangnya usia (Muller dan van Remen, 2006).
Banyak penelitian telah membuktikan peran sentral radikal bebas dalam
patogenesis penyakit-penyakit di atas, tetapi pengaruhnya terhadap panjang usia
belum mendapatkan pijakan yang kuat. Penelitian pada beberapa spesies lalat dan
tikus dengan usia hidup berbeda menunjukkan korelasi positif antara produksi
radikal bebas mitokondria dengan masa hidup. Begitu juga dengan sistem
pertahanan terhadap radikal bebas, penelitian pada Drosophila melanogaster,
Caenorhabditis elegans, dan mencit menunjukkan peningkatan ekspresi sistem
antioksidan tubuh berhubungan dengan perpanjangan usia pada spesies tersebut
(Sin-Yeon et al., 2009). Tetapi studi ekstensif mengenai peran antioksidan
menunjukkan korelasi negatif. Ekspresi beberapa enzim-enzim antioksidan yang
diharapkan lebih tinggi pada binatang dengan usia panjang tidak terbukti, begitu
pula dengan pemberian antioksidan tidak mampu meningkatkan usia hidup
(Pangkahila, 2007).
2.2. Growth Hormone

2.2.1. Fisiologi Growth Hormone
Growth hormone adalah hormon polipeptida, terdiri dari 191 asam amino
dengan berat molekul 22 kDa yang disintesis oleh sel somatotrof di pituitari
anterior. Hormon ini disekresikan secara pulsatil dengan rata-rata frekuensi 13
kali per hari. Puncaknya terjadi pada malam hari selama tidur pada fase
gelombang lambat. Sekresi yang kurang menonjol juga terjadi beberapa jam
14
setelah makan. Kadar serum normal harian umumnya kurang dari 10 ng/mL dan
tertinggi pada masa pubertas. Kadar hormon ini rendah pada masa anak-anak dan
menurun pada usia lanjut (Tien et al., 2000; Pangkahila, 2007).
Sekresi GH diatur secara sentral oleh hormon hipotalamus, yaitu growth
hormone releasing hormone (GHRH) dan somatostatin. GHRH berfungsi untuk
merangsang produksi GH sedangkan somatostatin menghambat sekresi GH.
Pelepasan GH juga diregulasi oleh respon neurohormonal. Rangsangan kolinergik
meningkatkan sekresi GH dengan menghambat pelepasan somatostatin,
sedangkan rangsang -adrenergik memiliki efek yang berlawanan. Respon perifer
juga mempengaruhi sekresi GH. Ini dapat terjadi melalui somatostatin yang juga
diproduksi pada jaringan lain atau hormon ghrelin yang diproduksi di lambung.
Ghrelin dapat memicu sel somatotrof untuk memproduksi GH. Hormon-hormon
lain yang dapat mempengaruhi GH adalah kortisol, thyroid releasing hormone
(TRH), leptin, seks steroid, dan hormon tiroid. Kortisol dan TRH dapat
menghambat sekresi GH sedangkan hormon tiroid dan seks steroid memicu
pelepasan GH. Keadaan-keadaan seperti aktivitas fisik, starvasi, anoreksia, stres
dan jumlah jam tidur dapat menstimulasi sekresi GH. Sedangkan depresi,
hiperglikemia, dan obesitas menurunkan GH basal, tetapi menstimulasi sekresi
GH (Tien et al., 2000; Fanciulli et al., 2009; Jrgensen et al., 2010).
Growth hormone sendiri menghambat pelepasannya melalui mekanisme
umpan balik. Hal ini terjadi melalui beberapa jalur yang diperankan oleh GH
maupun IGF-1. Sel somatotrof dapat dihambat secara langsung melalui
rangsangan produksi IGF-1 lokal maupun melalui hambatan pada GHRH dan
15
stimulasi somatostatin oleh GH. Mekanisme lainnya adalah melalui IGF-1 yang
sebagian besar diproduksi di hati akibat rangsangan GH. IGF-1 tersebut dapat
menghambat sintesis GHRH dan merangsang sintesis somatostatin (Tien et al.,
2000; Gardner dan Shoback, 2007).
Gambar 2.1. Mekanisme Kontrol Sekresi Growth Hormone (Tien et al., 2000)
Pengaruh GH terhadap proses fisiologi tubuh sangat kompleks. Growth
hormone adalah komponen pokok yang mengontrol sebagian dari proses fisiologis
kompleks yaitu pertumbuhan dan metabolisme karbohidrat, protein, dan lemak
(Jrgensen et al., 2010). Ada dua mekanisme GH dalam bekerja, yaitu:
16
1. Secara langsung
Secara langsung GH menyebabkan lipolisis, meningkatkan transportasi
asam amino ke jaringan, sintesis protein dan glukosa di hati serta beberapa
efek langsung pada pertumbuhan tulang rawan (Gardner dan Shoback,
2007).
2. Secara tidak langsung
Secara tidak langsung GH bekerja melalui IGF-1 yang dihasilkan oleh
berbagai jaringan sebagai respon terhadap GH. IGF-1 dalam sirkulasi
terikat pada 6 spesific binding potein dalam beberapa kombinasi. IGFbinding protein (IGFBP) yang utama adalah IGFBP-3 yang merupakan 95
% dari semua binding protein. Jaringan yang memproduksi IGF-1 antara
lain hati, otot, tulang, tulang rawan, ginjal dan kulit. Sebagian besar IGF-1
yang dilepas disirkulasi berasal dari hati (Pangkahila, 2007).
2.2.2. Hubungan defisiensi growth hormone dan penuaan
Lebih dari 90% penyebab defisiensi GH adalah kelainan pada kelenjar
hipofise. The KIMS study (The Pharmacia International Metabolic Surveillance
Study) menyebutkan defisiensi GH sebagian besar disebabkan oleh adeno
hipofise, yaitu 59% pada usia 18 65 tahun dan 85% pada usia 65 82 tahun.
Penyebab lainnya adalah craniapharyngioma, idiopatik, radiasi, operasi, trauma,
penyakit infiltratif, seperti sarkoidosis, histiositosis, trauma kepala dan kerusakan
pembuluh darah (Pangkahila, 2007; Eledrisi, 2008).
Pada penuaan terjadi penurunan kadar GH. Kadar growth hormone 24 jam
menurun 14% perdekade setelah umur 21-30 tahun. Pada umur 20 tahun menjadi
17
500 mikrogram/hr, umur 40 tahun 200 mikrogram/hr, dan hanya 25 mikrogram/hr

saat umur
80 tahun. Faktor-faktor yang menyebabkan penurunan GH pada
penuaan, yang tidak termasuk salah satu kelainan di atas belum jelas diketahui.
Faktor faktor yang berperan dalam patofisiologi defisiensi GH, antara lain
(Pangkahila, 2007):
1. Adiposity
Keadaan obesitas dapat menyebabkan penurunan sekresi GH, tidak hanya
pada usia tua namun juga pada usia muda, terutama pada obesitas sedang
dan berat.
2. Berkurangnya produksi hormon seks steroid.
Penurunan kadar estrogen pada wanita dan testosteron pada pria dapat
mempengaruhi sekresi GH.
3. Kebugaran fisik yang menurun
Kapasitas aerobik mempunyai hubungan dengan konsentrasi serum GH 24
jam.
4. Tidur terganggu
Sekresi GH dapat dipengaruhi pola tidur yang berubah karena terjadinya
terutama selama tidur dalam gelombang lambat (slow-wave sleep).
5. Malnutrisi
Status nutrisi yang rendah berpengaruh negatif terhadap sintesis dan daya
kerja IGF-1.
Defisiensi GH menunjukkan gejala yang menyerupai gejala yang identik
dengan keluhan-keluhan umum yang dialami pada penuaan. Pada laki-laki,
18
penuaan dan defisiensi growth hormone sama-sama berhubungan dengan

penurunan protein sintesis, massa bebas lemak, dan mineral tulang serta
peningkatan lemak tubuh. Gejala dan tanda adanya penurunan GH antara lain
(Pangkahila, 2007):
1. Status kesehatan secara umum dirasakan menurun
2. Gangguan kenyamanan secara psikologis, perasaan tertekan, kecemasan,
emosi tidak stabil
3. Kelelahan
4. Berkurangnya energi dan vitalitas
5. Kulit tipis dan kering dengan ekstremitas terasa dingin
6. Berkurangnya massa bebas lemak (lean body mass)
7. Volume cairan ekstraseluler berkurang
8. Bertambahnya lemak total dan di daerah perut
9. Berkurangnya kekuatan otot dan kapasitas berolahraga
10. Berkurangnya densitas mineral tulang
11. Penurunan kolesterol high density lipoprotein (HDL)
12. Peningkatan kolesterol low density lipoprotein (LDL)
13. Penurunan aliran darah ginjal
14. Penurunan basal metabolic rate
15. Penurunan ambang anaerobik
Pada penderita dengan defisiensi GH ditemukan peningkatan risiko mortalitas
akibat penyakit kardiovaskular. Pada tiga penelitian retrospektif diketahui angka
mortalitas pada pasien dengan hipopituitarisme yang dicurigai mengalami
19
defisiensi GH adalah 1.9, 1.35, dan 1.4 kali lebih tinggi daripada normal
(kelompok pembanding) (Colao et al., 2006). Tetapi insiden kanker pada
kelompok pembanding setengah dari insiden pada subyek penelitian (Walker dan
Reagen, 2009).
Diagnosis defisiensi GH dapat ditetapkan apabila terdapat gejala dan tanda di
atas dengan didukung oleh pemeriksaan kadar GH setelah stimulus (Pangkahila,
2007; Eledrisi, 2008). Pemberian terapi sulih hormon harus dilakukan berdasarkan
pemeriksaan kadar GH yang diukur dengan melakukan dynamic test dan
biomarker GH (Pangkahila, 2007). Tes tersebut dilakukan dengan memberikan
stimulus, baik dengan cara hipoglikemia, pemberian levodopa, arginin, GHRH,
glukagon, dan klonidin. Tes induksi hipoglikemia dengan insulin dianggap yang
terbaik tetapi merupakan kontraindikasi bagi pasien dengan riwayat kejang,
debilitas general, dan penyakit arteri koroner. Food and Drug Administration
(FDA) merekomendasikan kadar GH kurang dari 5 g/L bila diukur dengan
radioimmunoassay
atau
kurang
dari
2,5
g/L
bila
diukur
dengan
immunoradiometric assay. Sedangkan, The Growth Hormone Research Society

mengusulkan batas kurang 3 g/L selama hipoglikemia (Pangkahila, 2007;
Eledrisi, 2008).
Pengukuran IGF-1 dan IGFBP-3 untuk menentukan adanya defisiensi GH
pada orang dewasa tidak reliabel. Serum IGF-1 yang berada di bawah kisaran
normal menunjukkan adanya defisiensi GH bila tidak ada penyebab lain yang
menyebabkan IGF-1 rendah, seperti, malnutrisi, penyakit hepar, diabetes mellitus
tak terkontrol, dan hipotiroid. Begitupula dengan kadar IGFBP-3, kadar yang
20
rendah menunjukkan adanya defisiensi GH (Pangkahila, 2007; Eledrisi, 2008).

2.2.3. Terapi sulih growth hormone pada penuaan
Pada penuaan terapi sulih hormon dengan GH ini masih sering diperdebatkan,
tetapi banyak negara telah menyetujui penggunaannya pada orang dewasa dengan
defisiensi hormon tersebut. FDA telah menyetujui penggunaan growth hormone
pada orang dewasa sebagai terapi untuk defisiensi yang disebabkan oleh penyakit
hipopituari atau hipotalamus serta adanya respon serum GH yang rendah pada tes
stimulasi. Selain itu penggunaan GH untuk mengatasi kaheksia dan wasting pada
penderita Acquired Immunodeficiency Syndrom (AIDS) juga disetujui oleh FDA.
Terapi ini juga telah dikerjakan untuk penyakit-penyakit katabolik, seperti, pada
keadaan distres pernafasan, luka bakar, penyembuhan setelah operasi,
kardiomiopati kongestif, transplantasi hepar dan gagal ginjal (Pangkahila, 2007).
Kontroversi mengenai penggunaanya disebabkan oleh belum banyaknya data
tersedia mengenai penggunaan GH pada penuaan. Masih banyak yang meragukan
karena belum adanya bukti yang dianggap kuat bahwa GH mampu mencegah
penyakit kardiovaskular maupun bukti yang menunjukkan terapi ini dapat
meningkatkan insiden kanker (Vance, 2008).
Tujuan pengobatan GH pada orang dewasa adalah untuk meningkatkan
tenaga dan keadaan otot, mengembalikan komposisi normal tubuh, dan
meningkatkan kualitas hidup. Secara biokimia, target pengobatan GH adalah
mengembalikan serum IGF-1 pada kadar yang normal atau dalam konteks
penggunaannya pada proses penuaan mengembalikan kadar serum IGF-1 seperti
usia muda. Pengaruh pengobatan GH yang harus dipertimbangkan sebagai
21
parameter perbaikan adalah (Goldman dan Klatz, 2003;
Pangkahila, 2007;
Eledrisi, 2008):
1. Meningkatnya massa bebas lemak tubuh
2. Meningkatnya densitas mineral tulang 4 10% di atas baseline setelah
paling sedikit 12 bulan pengobatan
3. Meningkatnya kekuatan otot dengan normalisasi sempurna setelah 3 tahun
pengobatan
4. Berkurangnya serum total kolesterol, LDL dan rasio LDL/HDL
5. Perasaan nyaman dan kualitas hidup
Pada prakteknya
terapi sulih hormon dengan GH ini dilakukan dengan
berbagai variasi dosis maupun pemberian. Rekomendasi FDA menyebutkan dosis

awal untuk terapi GH adalah 3 4 g/kgBB yang diberikan secara subkutan
sekali sehari dengan dosis maksimal 25 g/kgBB untuk usia hingga 35 tahun dan
12,5 g/kgBB untuk usia di atas 35 tahun (Eledrisi, 2008). Berdasarkan Growth
Hormone Research Society pengobatan dapat dilakukan dengan memulai dosis
yang rendah, yaitu 0,15 0,30 mg/hari (0,45 0,90 IU/hari). Dosis dapat
dinaikkan secara bertahap tergantung reaksi secara klinis dan biokimia, tetapi
tidak lebih sering dari interval setiap bulan. Dosis pemeliharaan bervariasi pada
setiap orang dan jarang melebihi 1,0 mg/hari (3,0 IU/hari) (Pangkahila, 2007).
Praktisi lain meyakini penggunaan GH harus mampu menghasilkan efek
menyerupai pola sekresi GH tubuh, yaitu dengan memberikan GH dengan
frekuensi lebih sering dan dosis rendah. GH diberikan dengan dosis 0,3 0,7 IU
dua kali sehari, yaitu sebelum tidur dan pagi hari. Dengan pola seperti ini efek
22
samping penggunaan GH bisa diminimalisasi (Goldman dan Klatz, 2003).

Selama terapi ini perlu dilakukan pemantauan. Pemantauan dilakukan
terhadap gejala dan tanda klinis serta serum IGF-1. Pematauan ini dilakukan
setiap 1 atau 2 bulan untuk menyesuaikan dosis yang diperlukan untuk hasil terapi
maksimal. Penyesuaian dosis umumnya sebesar 100 200 g/hr (Eledrisi, 2008).
Efek samping yang mungkin ditimbulkan oleh terapi sulih hormon yang
paling sering adalah edema, athralgia dam mialgia. Efek samping lain, yaitu
carpal tunnel syndrome, ginekomastia, glucose intolerance, infeksi saluran
pernafasan, kaku otot, nyeri ekstremitas, sakit kepala dan migrain. Tetapi insiden
dari efek samping ini sangat rendah, yaitu 1,06 setiap pasien sehingga pengobatan
ini relatif aman. Efek samping ini sangat tergantung kepada dosis, umumnya
ditemukan pada pasien yang menerima GH dalam dosis besar. Efek samping ini
dapat berkurang dengan mengurangi dosis yang diberikan (Pangkahila, 2007;
Walker dan Reagan, 2009).
Kontraindikasi mutlak penggunaan terapi sulih hormon GH adalah adanya
keganasan aktif, benign intracranial hypertension dan retinopati diabetes.
Kehamilan awal bukan kontraindikasi, tetapi pada trimester kedua, terapi GH
harus dihentikan karena GH diproduksi oleh plasenta (Pangkahila, 2007).
2.3. Stres Oksidatif

2.3.1. Radikal bebas
Radikal bebas adalah molekul yang memiliki satu atau lebih atom elektron
yang tak berpasangan pada orbit terluarnya. Kekurangan tersebut akan dipenuhi
23
dengan mengambil elektron dari molekul lain sehingga senyawa ini bersifat
sangat reaktif. Molekul yang terambil elektronnya akan mewarisi sifat reaktifnya,
oleh karena itu dapat timbul reaksi rantai yang tidak terputus, kecuali oleh
penetralisir radikal bebas yang disebut antioksidan (Starkov dan Wallace; 2006).
Jenis radikal bebas yang utama berasal dari senyawa oksigen, sering disebut
radical oxygen species (ROS) dan senyawa nitrogen (radical nitrogen
species/RNS). Termasuk dalam kelompok ROS adalah radikal superoksida (O2-)
yang terbentuk secara enzimatik oleh Nicotinamide Adenine Dinucleotide
Phosphate (NAD(P)H) oxidase atau xanthine oxidase dan nonenzimatik oleh
senyawa semiquinone pada transpor elektron mitokondria. Radikal ini mengalami
konversi secara enzimatik oleh superoxide dismutase (SOD) menjadi senyawa
non radikal hidrogen peroksida (H2O2) atau secara nonenzimatik menjadi H2O2
dan singlet oxygen (1O2). Senyawa-senyawa ini akan dirubah menjadi radikal
hidroksil (OH) yang memiliki reaktivitas tinggi dengan adanya ion metal (Fe/Cu)
tereduksi. Sedangkan radikal nitric oxide (NO) terbentuk melalui oksidasi atom
nitrogen terminal dari L-arginin oleh enzim nitric oxide synthase. Nitric oxide
(NO) dapat diubah menjadi berbagai RNS seperti kation nitrosonium (NO+), anion
nitroksil (NO-) atau peroksinitrit (ONOO-). Beberapa efek fisiologisnya
diperantarai oleh pembentukan S-nitroso-cysteine atau S-nitroso-glutathione
(Drge, 2002).
Radikal bebas dapat diproduksi secara alami oleh tubuh sebagai konsekuensi
proses aerobik dan metabolisme (Drge, 2002). Produksi radikal bebas dapat
meningkat bila terdapat keadaan-keadaaan patologis akibat stres fisik maupun
24
psikologis (Lei et al., 2007). Paparan radiasi, sinar ultraviolet, bahan toksik,
herbisida/insektisida, xenobiotik (Drge, 2002) dan kondisi seperti dislipidemia
dan infeksi juga dapat meningkatkan produksi radikal bebas (Rui-Li et al., 2008).
Sumber radikal bebas yang utama tubuh antara lain transpor elektron mitokondria,
metabolisme asam lemak peroksisom, reaksi sitokrom P-450 dan sel fagosit
(respiratory burst) (Drge, 2002).
Pada transpor elektron terjadi reduksi tak sempurna oksigen sehingga
menghasilkan O2-. Produksi radikal bebas ini terutama terjadi pada kompleks I
dan III. Pada kompleks I radikal bebas berpotensi terbentuk antara flavin dan area
rotenone-sensitive. Kompleks III memproduksi O2- pada Q0 inner membrane
melalui oksidasi Coenzyme Q (CoQ) quinol. Pada mitokondria O2- akan
dieliminasi oleh enzim MnSOD menjadi H2O2. Selanjutnya H2O2 akan dinetralisir
oleh sistem antioksidan lain, yaitu katalase dan GPx. Pada mitokondria substrat
lain yang mampu membersihkan radikal ini adalah sitokrom c yang menetralisir
O2- menjadi air (Starkov dan Wallace, 2006).
Pada peroksisom akan terbentuk radikal H2O2 sebagai produk antara oksidasi asam lemak. Radikal ini akan dinetralisir oleh katalase yang banyak
terdapat pada peroksisom sehingga pada keadaan biasa kemungkinan tidak terjadi
kebocoran. Produksi radikal peroksisom dapat menyebabkan stres oksidatif,
terutama pada keadaan proliferasi aktif (Drge, 2002).
Sitokrom P-450 dapat memediasi produksi radikal bebas dengan cara
mengkatalisis
reaksi
oksidasi
atau
reduksi
substrat
xenobiotik.
Proses
detoksifikasi oleh P-450 tersebut akan menghasilkan radikal superoksida secara
25
langsung mengubah O2 menjadi O2- ataupun transfer elektron oleh substrat dari
sitokrom ke molekul oksigen. Reaksi ini dengan sendirinya akan berlangsung
terus-menerus dan merupakan konsekuensi atas proses detoksifikasi toksin dalam
tubuh (Drge, 2002).
Sumber radikal bebas lain adalah sel-sel imun. Sel fagosit menggunakan
radikal bebas, seperti: O2-, H2O2, NO, dan hipoklorit, untuk membunuh patogen.
Oleh karena itu proses yang melibatkan respon imun ini, seperti inflamasi kronis,
merupakan sumber potensial radikal bebas (Drge, 2002).
Produksi radikal bebas yang meningkat dan melebihi kemampuan sistem
antioksidan endogen untuk mempertahankan homeostasis redoks, maka terjadi
keadaan yang disebut dengan stres oksidatif. Oleh karena itu diperlukan kadar
antioksidan yang cukup untuk mencegah kerusakan yang dapat ditimbulkan oleh
radikal bebas. Antioksidan sebagai peredam radikal bebas dapat berupa enzim
seperti SOD, katalase dan GPx yang disebut juga sebagai antioksidan pencegah.
Antioksidan lainnya bekerja secara non enzimatik atau pemutus rantai terdiri dari
askorbat, urat, glutathione, tokoferol, flavonoid, karotenoid, ubiquinol dan pigmen
atau zat warna alam dalam tumbuh-tumbuhan (Tilak dan Devasagayam, 2006).
Keadaan stres oksidatif dapat menimbulkan kerusakan pada tubuh. Radikal
bebas yang meningkat dapat mengganggu proses fisiologis normal. Ini terjadi
karena senyawa radikal bereaksi dengan makromolekul intraseluler maupun
ekstraseluler seperti protein, lipid dan asam nukleat. Perubahan struktur kimia
makromolekul akan menyebabkan gangguan fungsi biologis molekul-molekul
tersebut (Drge, 2002).
26
2.3.2. Peroksidasi lipid

Lipid merupakan salah satu target utama dari radikal bebas. Peroksidasi lipid
adalah degradasi oksidatif asam lemak yang merupakan proses autokatalitik
kompleks. Proses ini berlangsung dalam beberapa tahap, yaitu inisiasi, propagasi
dan terminasi (Winarsi, 2007). Inisiasi peroksidasi lipid dapat dipicu oleh
senyawa kimia yang mampu mengekstraksi atom hidrogen. Radikal bebas reaktif
seperti radikal OH dan singlet oxygen dapat memulai peroksidasi lipid. Inisiasi
menyebabkan ekstraksi molekul hidrogen dari grup metilen lipid menghasilkan
radikal lipid (L). Radikal lipid bereaksi dengan O2 dan selanjutnya membentuk
radikal lipid peroksil (LOO) yang bertindak sebagai inisiator selanjutnya. Radikal
ini dapat bereaksi dengan asam lemak lainnya sehingga memicu reaksi rantai.
Hidrogen peroksida lipid yang terbentuk (LOOH) merupakan senyawa yang tidak
stabil. Adanya logam katalisator seperti Fe dapat melanjutkan reaksi propagasi
membentuk radikal lain yang lebih aktif. Reaksi propagasi dapat terhenti oleh
keberadaan antioksidan pemutus rantai (Hasanah, 2008; Winarsi, 2007).
L-H + OH H2O + L
L + O2 LOO
LOO + L-H L + LOOH
Peroksidasi lipid menghasilkan berbagai produk akhir yang bersifat radikal
dan juga merusak makromolekul lain disekitarnya. Produk tersebut antara lain
lipid hidroperoksida, 4-hydroxy-2-alkenal (4-hydroxy-noneal/HNE, acrolein dan
crotonaldehyde) dan dicarbonyls (MDA dan glyoxal) (Evans dan Cooke, 2006).
27
Umumnya produk peroksidasi lipid ini diukur melalui kadar MDA dan etana
(Winarsi, 2007).
2.3.3. Dislipidemia sebagai penyebab stres oksidatif
Dislipidemia adalah suatu keadaan yang meliputi kenaikan kadar kolesterol
total, LDL, trigliserida, dan atau penurunan kadar HDL. Pada tikus kadar normal
kolesterol total tikus adalah 10 54 mg/dL (Kusumawati, 2004). Kadar normal
LDL tikus adalah 17 22 mg/dL dan kadar normal HDL tikus adalah 77 84
mg/dL (Wahyuni, unpublished data), sedangkan kadar normal trigliserida tikus
adalah 26 145 mg/dL (Nichols, 2003). Tikus dikatakan dislipidemia bila terjadi
kenaikan berat badan > 20% atau kadar kolesterol total serum > 200 mg/dL
(Hardini et al., 2007).
Stres oksidatif dapat terjadi apabila ada ketidakseimbangan antara
prooksidan/radikal bebas dan antioksidan. Pada dislipidemia terjadi peningkatan
produksi O2- oleh sel endotel. Peningkatan kadar O2- juga akan menyebabkan
degradasi NO serta produksi radikal bebas lainnya (Hua dan Harrison, 2000).
Adanya radikal bebas dan ketersediaan substrat dapat menyebabkan terbentuknya
peroksidasi lipid melalui reaksi rantai (Winarsi, 2007). Peningkatan radikal bebas
pada dislipidemia berhubungan dengan peningkatan oksidasi LDL, glikasi protein,
dan autooksidasi glukosa. Hal ini juga akan menimbulkan penumpukan produk
peroksidasi lipid lebih lanjut (Lankin et al., 2005; Nanda et al., 2008; Rui-Li et
al., 2008). Produk peroksidasi lipid membentuk ikatan intermolekuler dengan
grup amino terminal apolipoprotein LDL sehingga terbentuk LDL teroksidasi
(Lankin et al., 2005). Produk reaksi oksidatif yang dikatalisis logam
28
menghasilkan ROS yang dapat menimbulkan autooksidasi glukosa maupun gula

lainnya (Agrawal et al., 2010). Pada keadaan hiperkolesterol produk peroksidasi
lipid, terutama MDA, diketahui berfungsi sebagai penghubung (Schiff linkage)
antara protein dan glukosa yang memfasilitasi terjadinya glikasi protein (Nanda et
al., 2008).
Kadar produk peroksidasi lipid (MDA) pada dislipidemia meningkat hingga
1,33 dan 2,48 kali pada subyek dengan dislipidemia dibandingkan kontrol (Rui-Li
et al., 2008). Peningkatan stres oksidatif juga semakin tajam seiring dengan
semakin tingginya derajat dislipidemia (Csont et al., 2007; Rui-Li et al., 2008).
Konsentrasi superoksida dan peroksinitrit juga ditemukan meningkat pada
miokardium dan endotel tikus yang mengalami dislipidemia (Onody et al., 2003;
Csont et al., 2007). Selain menyebabkan peningkatan produksi radikal bebas
dislipidemia juga berhubungan dengan menurunnya sistem antioksidan tubuh.
Kadar enzim SOD dan GPx lebih rendah aktivitasnya pada subyek
hiperkolestrolemia dibanding kontrol (Rui-Li et al., 2008).
Mekanisme terjadinya stres oksidatif pada dislipidemia masih membutuhkan
penelitian lebih lanjut. Lemak merupakan salah satu target dari oksidan/radikal
bebas yang terbentuk alami dalam tubuh. Peningkatan produksi O2- oleh sel
endotel terjadi karena peningkatan aktivitas xanthine oxidase dan (NAD(P)H)
oxidase (Hua dan Harrison, 2000; Griendling dan FitzGerald, 2003). Keadaan
stres oksidatif pada dislipidemia mungkin juga difasilitasi oleh Angiotensin II
(Ang II), karena LDL diketahui mampu meningkatkan ekspresi reseptor Ang II
sehingga memfasilitasi efeknya (Griendling dan FitzGerald, 2003). Angiotensin II
29
diketahui mampu meningkatkan kalsium sitosol yang menganggu stabilitas

membran mitokondria (Anversa, 2005). Oksidasi kolesterol LDL juga akan
memicu aktivasi Akt melalui jalur (PI-3K). Aktivasi Akt menyebabkan terjadinya
fosforilasi (inaktivasi) faktor transkripsi Foxo3a. Inaktivasi Foxo3a ini akhirnya
menimbulkan penurunan ekspresi target gennya, yaitu gen yang mengkode
MnSOD dan katalase. Penurunan ekspresi enzim-enzim antioksidan inilah yang
dapat mengacaukan keseimbangan radikal bebas dalam tubuh (Erusalimsky dan
Kurz, 2006).
2.4. Pengaruh Growth Hormone terhadap Metabolisme Lemak

GH merupakan hormon yang penting dalam metabolisme karbohidrat,
protein, dan lemak. Pada beberapa kasus efek langsung GH terlihat jelas, tetapi
lebih banyak terlihat efek langsung dan tak langsung terjadi secara bersamaan
(Jrgensen et al., 2010). Efek GH terhadap substrat metabolisme pada dasarnya
ditujukan untuk konservasi protein tubuh. Pada keadaan kelebihan energi, GH
akan meningkatkan retensi nitrogen, sedangkan pada kelaparan GH memobilisasi
energi dari lemak (Mller dan Jrgensen, 2009).
Perubahan utilisasi dari karbohidrat menjadi lemak oleh GH menjadi energi
dilakukan dengan merangsang pemecahan trigliserida dan proses oksidasi lemak
dari jaringan. Oleh karena itu GH mencegah penimbunan lemak di jaringan
sehingga turut mempengaruhi komposisi lemak tubuh disamping efek
pertumbuhannya pada otot (Gardner dan Shoback, 2007; Mller dan Jrgensen,
2009).
30
Asam lemak bebas, gliserol dan keton meningkat setelah sekresi pulsatil atau
pemberian GH yang bertahan hingga 2-8 jam setelahnya. Hal ini menunjukkan
adanya lipolisis yang diinduksi oleh GH. Mekanisme GH dalam meningkatkan
lipolisis belum sepenuhnya dimengerti, tapi ada beberapa teori yang menerangkan
hal ini. Pada jaringan lemak salah satunya diketahui melalui mediasi hormonesensitive lipase (HSL). Pada sel lemak manusia GH juga diketahui menghambat
aktivitas lipoprotein lipase (LPL) sehingga menghambat deposisi lipid pada sel
lemak. Pada otot diduga terjadi pemecahan trigliserida, tetapi bukti lain
menunjukkan terjadi deposisi lemak sebagai respon terhadap GH (Mller dan
Jrgensen, 2009).
Sedangkan, penelitian pada tikus transgenik (kadar GH
berlebih) terjadi peningkatan aktivitas LPL pada jantung, otot dan jaringan lemak
putih (Frick et al., 2001).
Gambar 2.2. Pengaruh Growth Hormone terhadap metabolisme lipid

pada sel lemak dan otot. +: aktivasi oleh GH, : inhibisi oleh GH.
(Mller dan Jrgensen, 2009).
31
Kadar kolesterol tubuh juga dipengaruhi oleh GH. Pada tikus normal
diketahui pemberian GH 1 mg/kg/hari selama 6 hari menurunkan kadar LDL dan
HDL (Parini et al., 1999) begitu pula pada mencit dengan defisiensi reseptor LDL
(Rudling dan Angelin; 2001). Sedangkan pada tikus dengan defisiensi GH terjadi
peningkatan kadar HDL, apolipoprotein (Apo) E dan ApoB serta penurunan LDL
setelah terapi GH selama 6 hari dengan dosis yang lebih tinggi (Frick et al.,
2002). Sebaliknya kadar GH yang meningkat dalam waktu lama menurunkan
kadar trigliserida, asam lemak bebas dan VLDL tetapi menaikkan kadar LDL dan
HDL (Frick et al., 2001).
Penelitian pada manusia menunjukkan hasil sesuai dengan penelitian di atas.
The KIMS study (The Pharmacia International Metabolic Surveillance Study),
penelitian kohort tanpa kontrol, pada 2589 penderita defisiensi GH menunjukkan
bahwa terapi sulih GH pada orang dewasa menurunkan kolesterol total, LDL dan
HDL (Abs et al., 2006; Verhelst dan Abs, 2009). Penelitian randomized, doubleblind dan placebo controled dengan waktu yang lebih singkat dan sampel yang
lebih sedikit menunjukkan hasil yang konsisten hanya terhadap kolesterol total
dan LDL (Pfeifer et al., 1999; Maison et al., 2004; Oliviera et al., 2007).
Perbedaan efek pemberian GH terhadap kolesterol HDL pada binatang juga
diobservasi pada penelitian manusia. Beberapa penelitian baik jangka pendek
maupun panjang menemukan pemberian GH meningkatkan kadar HDL (Pfeifer et
al., 1999; Colao et al., 2005; van der Klaauw et al., 2007) sedangkan lainnya
menunjukkan efek yang tidak signifikan (Lind et al., 2004; Maison et al., 2004;
Abs et al., 2006) atau bahkan menurun (Oliviera et al., 2007; Verhelst dan Abs,
32
2009). Oliviera et al. (2007) menemukan kolesterol HDL meningkat pada

pemakaian GH jangka pendek, tetapi setelah 12 bulan kadar HDL lebih rendah
daripada awal penelitian. Tampaknya selain dipengaruhi oleh dosis dan umur,
efek GH terhadap kolesterol juga dipengaruhi oleh jangka waktu pemberian
(Parini et al., 1999; Frick et al., 2002).
Sama dengan efeknya terhadap HDL, GH juga memiliki pengaruh yang
berbeda-beda terhadap trigliserida. Penelitian oleh Rudling dan Angelin (2001)
dan
Frick et al. (2001) menemukan terjadi penurunan trigliserida setelah
pemberian GH pada tikus defisiensi reseptor LDL dan tikus hipopituitari.

Penelitian KIMS menunjukkan hasil yang tidak signifikan, sementara penelitian
lainnya menemukan peningkatan trigliserida (Frick et al., 2002; Verhelst dan
Abs., 2009).
Mekanisme GH dalam mempengaruhi metabolisme kolesterol belum
sepenuhnya diketahui. Penelitian pada tikus dan mencit mengindikasikan
modulasi kolesterol terjadi melalui jumlah reseptor LDL dan ekskresi kolesterol
melalui empedu. Pada defisiensi GH diketahui terjadi penurunan enzim C7OH
sehingga terjadi penumpukan kolesterol intrahepatik. Hal tersebut meyebabkan
penurunan jumlah reseptor LDL dan meningkatnya aktivitas enzim HMG-CoA
reductase. Sebagai hasil akhir sintesis kolesterol hepar akan meningkat (Verhelst
dan Abs, 2009). GH diketahui meningkatkan ekspresi reseptor LDL dan aktivitas
enzim C7OH reduktase di hepar, tetapi observasi pada manusia tidak
mendukung modulasi GH terhadap aktivitas enzim C7OH reduktase tersebut
(Parini et al., 1999; Lind et al., 2004).
33
Selain itu GH juga mempengaruhi modifikasi mRNA ApoB100 dan

meningkatkan sekresi ApoE hepar serta VLDL. Komposisi VLDL dan LDL yang
berubah dapat memacu pemecahan LDL dan VLDL oleh hepar melalui reseptor
LDL. Mekanisme tersebut memungkinkan GH menurunkan jumlah kolesterol
walaupun sekresi VLDL meningkat (Frick et al., 2002; Lind et al., 2004; Verhelst
dan Abs, 2009).
Penurunan kadar VLDL berhubungan dengan meningkatnya kadar HDL
(Wang dan Eckel, 2009). Pada pemberian GH, hal ini disebabkan oleh
peningkatan aktivitas LPL (Frick et al., 2001). LPL sangat penting dalam
metabolisme HDL. LPL adalah faktor penentu kadar HDL. Lipolisis kilomikron
dan VLDL oleh LPL meyediakan partikel sisa sebagai prekursor untuk
pembentukan HDL bersama-sama dengan Apo A-I yang disekresikan hepar
dengan bantuan ATP-binding cassette protein-A1 (ABC-A1), protein transfer
lipid, serta Lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) (Haemmerle et al., 2002;
Wang dan Eckel, 2009). Selain itu adanya peningkatan sekresi ApoE dan ekspresi
reseptor LDL oleh pemberian GH memungkinkan efisiensi ambilan partikel sisa
oleh reseptor LDL hepar (Frick et al., 2002; Lind et al., 2004; Verhelst dan Abs,
2009).
2.5. Pengaruh Growth Hormone terhadap Stres Oksidatif

Pemberian GH mempunyai efek yang positif terhadap antioksidan tubuh.
Transfeksi gen GH pada salmon memperlihatkan peningkatan antioksidan
gluthatione di berbagai jaringan dan diduga peningkatan tersebut diakibatkan
34
induksi langsung oleh GH (Legatt et al., 2007). Penelitian menggunakan mencit

kerdil (defisiensi GH/IGF 1) diketahui aktivitas enzim antioksidan, seperti MnSOD, Cu-Zn SOD, GPx-1 dan eNOS
lebih rendah dibandingkan wild type
maupun yang diberi GH (Csiszar et al., 2008). Kireev et al., 2006, juga
menemukan GH mampu meningkatkan GPx dan Glutathione S-transferase hati
pada tikus jantan tua hingga ke kadar yang sama dengan tikus muda. Pada tikus
betina hal ini hanya diobservasi pada tikus yang diovarektomi (Kireev et al.,
2007). Penelitian pada model tikus gagal jantung menunjukkan hal yang sama,
injeksi GH mampu meningkatkan kadar antioksidan total, GPx, dan SOD (Seiva,
et al., 2008).
Pada penelitian lain diketahui bahwa GH juga mampu menurunkan radikal
bebas. GHRP mampu menurunkan kadar superoksida aorta dan kadar peroksida
pada kultur otot polos aorta mencit (Titterington et al., 2009). Pada kultur sel
endotel aorta wild type yang disuplementasi GH terjadi penurunan produksi
radikal superoksida dan hidrogen peroksida dibandingkan endotel mencit kerdil
(Csiszar et al., 2008). Penelitian pada 8 pasien defisiensi GH menunjukkan kadar
radikal bebas dapat diturunkan dengan terapi GH selama 3 bulan (Evans et al.,
2000).
Pemberian GH diketahui mempengaruhi metabolisme metionin gluthatione.
Pemberian GH pada mencit kerdil ditemukan dapat meningkatkan enzim gammaglutamyl-cysteine synthetase ginjal mencit usia 3 and 12 bulan (Brown-Borg et
al., 2005). Gamma-glutamyl-cysteine synthetase merupakan enzim dalam
metabolisme glutathione yang mengubah sistein menjadi L-glutamilsistein, yang
35
akan diubah menjadi glutathione (Uthus dan Brown-Borg, 2006). Selain itu,
aktivitas enzim untuk degradasi glutathione, gamma-glutamyl transpeptidase,
menurun pada pemberian GH (Brown-Borg et al., 2005).
Penelitian pada otot jantung menunjukkan IGF-1 juga menyebabkan
hambatan ekspresi protein p53. Melalui berbagai jalur p53 dapat meningkatkan
produksi ROS dan menyebabkan stres oksidatif. Protein p53 dapat memicu
pembentukan Ang II sehingga terjadi peningkatan kalsium sitosol yang
menyebabkan penurunan permeabilitas membran mitokondria dan peningkatan
ROS. Selain itu protein p53 juga diperlukan oleh protein p66shc untuk
menghambat fosforilasi Foxo yang menyebabkan penurunan ekspresi enzim SOD
dan katalase. Protein p66shc juga berikatan dengan heat shock protein 70 (Hsp 70),
pada membran internal mitokondria. Pelepasan ikatan ini akibat stres oksidatif
dapat menyebabkan penurunan permeabilitas transmembran mitokondria dan
pembentukan ROS lebih lanjut (Anversa, 2005). Data mengenai pengaruh
pemberian GH pada jalur ini belum banyak diketahui. Pada penelitian invitro
diketahui pemberian GH menurunkan ekspresi p53 pada neuron (Silva et al.,
2003).
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1. Kerangka Berpikir
Penuaan berkaitan erat dengan penyakit jantung, stroke, diabetes,
neurodegeneratif dan kanker yang sering menjadi penyebab kematian utama.
Salah satu tanda penuaan adalah menurunnya kadar hormon dalam tubuh,
yaitu growth hormone yang ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol dan
distribusi lemak tubuh. Penurunan kadar hormon ini diduga bertanggung
jawab terhadap peningkatan insiden penyakit yang berhubungan dengan
penuaan, khususnya penyakit kardiovaskuler.
Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko timbulnya beberapa
penyakit yang berhubungan dengan penuaan. Dislipidemia menyebabkan
peningkatan oksidasi LDL, glikasi protein, dan autooksidasi glukosa. Hal ini
menimbulkan penimbunan produk peroksidasi lipid yang berlebihan sehingga
terjadi keadaan stres oksidatif. Selain itu keadaan dislipidemia juga
menyebabkan terjadinya penurunan antioksidan seperti MnSOD dan katalase
melalui inaktivasi Foxo melalui jalur PI3K-Akt.
Berdasarkan
penelitian
sebelumnya,
growth
hormone
mampu
mempengaruhi ekspresi Apo B 100, sekresi Apo E dan reseptor LDL. Hal
tersebut meningkatkan efisiensi pengambilan VLDL dan LDL oleh hati,
sehingga mampu memperbaiki profil lipid darah. Selain itu GH dapat
meningkatkan ekskresi kolesterol melalui aktivitas enzim C7OH. Hal ini
menyebabkan penurunan kolesterol intrahepatik yang akan memicu
36
37
peningkatan ekspresi reseptor LDL dan menurunnya aktivitas enzim HMGCoA reductase sehingga terjadi penurunan sintesis kolesterol hepar. Aktivitas
LPL yang meningkat pada pemberian GH menyebabkan lipolisis trigliserida,
disamping juga berhubungan dengan peningkatan HDL. Partikel sisa yang
tersedia akibat lipolisis oleh LPL disertai dengan peningkatan sekresi ApoE,
dan reseptor LDLdapat meningkatkan kadar HDL.
Growth hormone juga terbukti meningkatkan ekspresi antioksidan
gluthation peroksidase dan gluthation s-tranferase. Selain itu melalui IGF-1,
GH mampu menurunkan ekspresi p53 yang dapat menghambat terjadinya
stres oksidatif. Protein p53 bekerja melalui 2 jalur, yaitu memicu
pembentukan Ang II dan mengikat p66shc. Ang II dapat menimbulkan
kebocoran membran mitokondria dan meningkatkan ROS. Protein p66shc
adalah protein yang dapat menghambat transkripsi enzim antioksidan seperti
MnSOD dan katalase melalui inaktivasi Foxo bila berikatan dengan p53 dan
menjaga integritas membran mitokondria dengan membentuk ikatan dengan
Hsp70.
38
3.2. Konsep
Berdasarkan landasan teori yang telah diuraikan dapat disusun konsep
penelitian dalam kerangka berikut ini:
GROWTH HORMONE
FAKTOR
INTERNAL
TIKUS
Dislipidemia
Stres oksidatif
Umur
Jenis kelamin
Status Hormonal
Aktivitas fisik
Kolesterol Total
Trigliserida
LDL
HDL
MDA
FAKTOR
EKSTERNAL
Polusi
Lingkungan
Radiasi
Stres Psikologis
Diet tinggi kolesterol
: menghambat
Gambar 3.1. Kerangka Konsep
3.3. Hipotesis Penelitian

Dari kerangka konsep dan landasan teori yang ada dapat disusun suatu
hipotesis dari penelitian ini sebagai berikut.
1.
Growth hormone dapat menurunkan kadar kolesterol total tikus jantan

yang dislipidemia.
2.
Growth hormone dapat menurunkan kadar Low Density Lipoprotein tikus

jantan yang dislipidemia.
39
3.
Growth hormone dapat menurunkan kadar trigliserida tikus jantan yang

dislipidemia.
4.
Growth hormone dapat meningkatkan kadar High Density Lipoprotein

tikus jantan yang dislipidemia.
5.
Growth hormone dapat menurunkan kadar MDA plasma tikus jantan

yang dislipidemia.
40
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1. Rancangan Penelitian

Penelitian ini adalah eksperimental murni dengan pola Randomized Pre and Post
Test Control Group Design (Petrie dan Sabin, 2003).
Rancangan penelitian dapat digambarkan sebagai berikut:
P0: aquadest
O1
O2
P1: GH 0,02 IU/hr
O3
P
O4
P2: GH 0,04 IU/hr
O5
O6
P3: GH 0,08 IU/hr
O7
O8
Gambar 4.1. Rancangan Penelitian
Keterangan:
P : Populasi
S : Sampel
R : Randomisasi
P0 : Perlakuan pada kelompok kontrol tikus dislipidemia dengan injeksi aquadest
subkutan selama 14 hari
P1 : Perlakuan pada kelompok tikus dislipidemia dengan injeksi GH subkutan
dengan dosis 0,02 IU/hr selama 14 hari
41

O1, O3, O5, O7 :Kadar kolesterol total, LDL, trigliserida, HDL dan MDA pre test
tikus pada kelompok dengan perlakuan P0, P1, P2, dan P3
O2, O4, O6, O8 :Kadar kolesterol total, LDL, trigliserida, HDL dan MDA post
test tikus pada kelompok dengan perlakuan P0, P1, P2, dan P3
4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian

Waktu penelitian adalah selama 1,5 bulan yang akan dilaksanakan di Animal
Laboratory Unit Bagian Farmakologi FK Unud, sedangkan pemeriksaan profil
lipid dan MDA dilakukan pada Laboratorium Pusat Antar Universitas, Universitas
Gadjah Mada.
4.3. Subyek Penelitian
4.3.1. Populasi penelitian
Populasi target pada penelitian ini adalah tikus dislipidemia dengan populasi
terjangkau tikus galur wistar jantan yang dislipidemia berumur 11 - 12 bulan, sesuai
dengan usia manusia 30-an tahun yang mengalami penuaan tahap subklinis (Hanson,
2010) yang didapat dari Animal Laboratory Unit Lab. Farmakologi FK UNUD.
4.3.2. Sampel penelitian
Besar sampel dalam penelitian ini ditentukan dengan rumus (Pocock, 2008):
n=
x f(,)
2 2
(2 - 1)2
42
n : jumlah sampel
: simpang baku; SEM (Petrie dan Sabin, 2003)
SEM = 0,88 (Parini et al., 1999)
1: rerata skor pada kelompok GH pre test (4,57) (Parini et al., 1999)
2 : rerata skor pada kelompok GH post test (2,48) (Parini et al., 1999)
: tingkat kemaknaan (tingkat kesalahan tipe I) 5 %
: tingkat kesalahan (tingkat kesalahan II) = 10 %
f(,): nilai pada tabel: 10,5
Berdasarkan data di atas maka diperoleh:
n = 2 (0,88)2 x 10,5
(2,48-4,57)2
= 3,7230 4
Jadi jumlah sampel minimal yang dibutuhkan adalah 4 ekor tikus tiap kelompok.
4.3.3. Kriteria eligibilitas
A. Kriteris inklusi
Kriteria inklusi untuk sampel dalam penelitian ini adalah
1. Tikus putih jantan galur Wistar
2. Umur 11 12 bulan
3. Berat 200 - 225 gram
4. Tidak ada cacat fisik
5. Dislipidemia
43
B. Kriteria drop out

Tikus dikeluarkan dari percobaan (drop out) bila selama penelitian tikus mati.
C. Teknik penentuan sampel
A. Dari
jumlah
sampel yang telah memenuhi syarat sesuai kriteria inklusi
diambil secara acak sederhana untuk mendapatkan jumlah sampel yang

sesuai dengan yang didapat dengan rumus Pocock yaitu 4 ekor tiap kelompok.
B. Pada penelitian ini sampel tiap kelompok ditambahkan 20% sehingga jumlah
sampel yang digunakan adalah 5 ekor. Pada penelitian ini total sampel untuk 4
kelompok yang diperlukan adalah 20 ekor tikus.
4.4. Variabel Penelitian

4.4.1. Variabel penelitian
Variabel dalam penelitian ini adalah:
A. Variabel bebas: growth hormone
B. Variabel tergantung:
a. Kadar kolesterol total darah
b. Kadar LDL darah
c. Kadar trigliserida darah
d. Kadar HDL darah
e. Kadar MDA darah
C. Variabel kendali: jenis kelamin, umur, berat badan, kesehatan, makanan, dan
lingkungan.
44
4.4.2. Definisi operasional variabel

Definisi operasional variabel-variabel penelitian di atas adalah sebagai berikut:
A. Variabel bebas
Variabel bebas dalam penelitian ini adalah growth hormone dalam bentuk
sediaan human recombinant somatropin yang diberikan selama 14 hari secara
injeksi subkutan pada daerah punggung yang dilakukan pada pagi hari (pukul
08.00) satu kali/hari dalam beberapa dosis, yaitu 0,02 IU/hr pada P1, 0,04
IU/hr pada P2, 0,08 IU/hr pada P3.
B. Variabel tergantung
a. Kadar kolesterol total adalah kadar kolesterol darah tikus yang diukur
dengan menggunakan metode CHOP PAP (Bochringer-Mennheim
GmBp) dalam mg/dL yang diukur pada hari ke-22 (pre test) dan hari
ke-36 (post test) setelah puasa 18 jam. Kadar normal kolesterol total
tikus adalah 10 54 mg/dL.
b. Kadar LDL adalah kadar Low Density Lipoprotein yang diukur
dengan menggunakan metode CHOP PAP (Bochringer-Mennheim
ke-36 (post test) setelah puasa 18 jam. Kadar normal LDL tikus adalah
17 22 mg/dL.
c. Kadar trigliserida adalah kadar trigliserida darah tikus yang diukur
dengan menggunakan metode GOP PAP (Bochringer-Mennheim
45
ke-36 (post test) setelah puasa 18 jam. Kadar normal trigliserida tikus
adalah 26 145 mg/dL.
d. Kadar HDL adalah kadar High Density Lipoprotein darah tikus yang
diukur dengan metode CHOP PAP (Bochringer-Mennheim GmBp)
dalam mg/dL yang diukur pada hari ke-22 (pre test) dan hari ke-36
(post test) setelah puasa 18 jam. Kadar normal HDL tikus adalah 77
84 mg/dL.
e. Kadar MDA adalah kadar Malondialdehide, merupakan produk akhir
dari peroksidasi lipid, yang diukur pada plasma darah dengan metode
TBARSC (Thiobarbituric Acid Reactive Substance Concentration)
dalam mmol/L yang diukur pada hari ke-22 (pre test) dan hari ke-36
(post test) setelah puasa 18 jam.
C. Dislipidemia adalah suatu keadaan yang ditandai dengan peningkatan kadar
kolesterol total, LDL, trigliserida dan atau penurunan kadar HDL darah. Tikus
dikatakan dislipidemia bila terjadi kenaikan berat badan > 20% atau kadar
kolesterol total serum > 200 mg/dL.
D. Stres oksidatif adalah keadaan tidak seimbang antara antioksidan dan radikal
bebas yang dapat diukur dari peningkatan produk akhir peroksidasi lipid yaitu
malondyaldehide (MDA) yang diukur pada hari ke-22 (pre test) dan hari ke36 (post test) setelah puasa 18 jam.
46
E. Berat badan adalah berat tikus yang ditimbang dengan timbangan khusus
merek Shunle yang tersedia di Lab. Farmakologi FK unud yang diukur setiap
1 minggu sekali selama masa penelitian.
F. Umur tikus ditentukan dengan melihat tanggal kelahiran yang telah dicatat
oleh dokter hewan pada kandang binatang percobaan.
G. Lingkungan adalah kandang dan suasana sekitar kandang dibuat agar tidak
menimbulkan stres terhadap binatang percobaan. Tiap ekor diletakkan pada
kandang individu.
H. Diet tinggi kolesterol adalah makanan tinggi kolesterol dengan komposisi
kolesterol 1%, kuning telur 5%, lemak babi 10%, minyak goreng 1% dan
makanan standar sampai dengan 100% yang diberikan selama 35 hari secara
ad libitum.
I. Diet standar adalah diet standar dengan menggunakan pakan HPS 511.
4.5. Instrumen Penelitian

Secara umum alat dan bahan yang diperlukan dalam penelitian ini antara lain; 20
ekor tikus Wistar jantan, kandang tikus, makanan tikus, dan timbangan
khusus
(Shunle) untuk menimbang berat badan tikus yang telah tersedia di Lab. Farmakologi
FK UNUD.
4.5.1. Pemeriksaan profil lipid
1. Reagen untuk mengukur kadar kolesterol dan trigliserida (DIASSYS)
2. Aquadest
47
3. Papan fiksasi
4. Jarum 26 (26 gauge)
5. Tabung penampung darah
6. Pipet
4.5.2. Pemeriksaan MDA
1. Reagen untuk mengukur kadar MDA
2. Aquadest
3. Papan fiksasi
4. Jarum 26 (26 gauge)
5. Tabung penampung darah dengan ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)
6. Spektrofotometer
4.6. Prosedur Penelitian

4.6.1. Persiapan sebelum penelitian:
A. Persiapan binatang percobaan meliputi pemilihan umur yang sama, 11 12
bulan karena sesuai dengan umur manusia yang mengalami penuaan dan
mulai terjadi penurunan kadar growth hormone, sehat, berat badan yang
sesuai serta persiapan kandang dan makanan hewan.
B. Hari pertama sampai hari ke tujuh dilakukan adaptasi binatang percobaan.
4.6.2. Perhitungan dosis growth hormone
Dosis growth hormone pada manusia dewasa berkisar antara 0,45 IU 0,9 IU/hr
(sebagai dosis awal) dan jarang melebihi 3 IU/hr (Pangkahila, 2007). Berdasarkan
48
rekomendasi Food and Drug Administration dosis GH 3-4 ug/kgBB/hr dan maksimal
12,5 ug/kgBB/hr untuk usia di atas 35 tahun (Eledrisi, 2008). Pada penelitian ini
digunakan tiga variasi dosis, yaitu rendah, sedang dan tinggi yang dikonversikan ke
dosis tikus berdasarkan tabel konversi dosis (Laurence dan Bacharach, 1964 dikutip
dari Kusumawati, 2004).
Perhitungan:
Dosis pada manusia:
a. Dosis rendah GH pada manusia dewasa: 3 ug/kgBB/hr X 3/1000 = 0,009
IU/kgBB/hr, untuk orang dewasa dengan berat badan 70 kg maka dosis
menjadi: 0,009 IU/kgBB/hr X 70 kg = 0,63 IU/hr
b. Dosis sedang GH pada manusia dewasa: 8 ug/kgBB/hr X 3/1000 = 0,024
c. Dosis tinggi GH pada manusia dewasa: 13.5 ug/kgBB/hr X 3/1000 = 0,0405
Dosis pada tikus didapatkan:
a. Dosis rendah:
1. Berat badan 200 gr: 0,018 X 0,63 IU/hr = 0,01134 IU/hr
2. Berat badan 300 gr: 3/2 X 0,01134 IU/hr = 0,01701 IU/hr
3. Berat badan 400 gr: 2 X 0,01134 IU/hr = 0,02268 IU/hr
Dosis rendah rata-rata = 0,01701 IU/hr = 0.02 IU/hr
49
b. Dosis sedang:
Dosis sedang rata-rata = 0,04536 IU/hr = 0.04 IU/hr
c. Dosis tinggi:
Dosis tinggi rata-rata = 0.07655 IU/hr = 0,08 IU/hr
Volume pemberian pada tikus:
Komposisi 1 vial human recombinant somatotropin mengandung bubuk steril
injeksi 4 IU dan jumlah yang diinjeksikan adalah 0,1 mL. Maka volume pengenceran
dapat dihitung sebagai berikut:
1. Dosis rendah:
0,02 = 4
0,1
mL
20 mL
0,04 = 4
0,1 mL
10 mL
0,08 = 4
0,1 mL
5 mL
2. Dosis sedang:
3. Dosis tinggi:
50
4.6.3. Perlakuan pada hewan coba

1. Tikus sebanyak 24 ekor diadaptasikan selama 1 minggu. Tiap ekor tikus
dikandangkan dalam kandang individu. Tikus diukur kadar kolesterol awalnya
dan dipantau berat badannya.
2. Tikus-tikus kemudian dibuat dislipidemia dengan memberikan diet tinggi
kolesterol yang terdiri dari kolesterol 1%, kuning telur 5%, lemak babi 10%,
minyak goreng 1% dan makanan standar sampai dengan 100%selama 21 hari
secara ad libitum.
3. Kenaikan kolesterol tikus umumnya dapat dicapai dalam waktu 2 minggu
ditandai dengan peningkatan berat badan > 20% atau kolesterol total > 200
mg/dL (Hardini et al, 2007).
4. Pada hari ke-22 diukur kolesterol total, LDL, trigliserida dan HDL serta kadar
MDA. Pengukuran dimaksudkan untuk mengetahui tikus yang mengalami
dislipidemia serta sebagai data pre test.
5. Tikus yang masuk kriteria inklusi dimasukkan ke dalam percobaan. Dalam
penelitian ini diperlukan tikus sebanyak 20 ekor. Dua puluh ekor tikus jantan
tersebut diambil secara acak sederhana dan dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu
P0, P1, P2, dan P3. Tiap kelompok terdiri dari 5 ekor tikus.
6. Kelompok P0 diberi perlakuan berupa injeksi aquadest 0,1 mL secara
subkutan selama 14 hari. Kelompok perlakuan P1, P2, dan P3 diberikan
injeksi GH secara subkutan (0,1 mL) dengan dosis rendah 0,02 IU/hr (P2),
dosis sedang 0,04 IU/hr (P3), dan dosis tinggi 0,08 IU/hr (P4).
51
7. Selama perlakuan, diet tinggi kolesterol tetap diberikan pada semua kelompok
hingga akhir penelitian.
8. Pada hari ke-36 semua tikus diukur kadar kolesterol total, LDL, trigliserida,
HDL dan MDA darah sebagai post test.
4.6.4. Alur Penelitian

Tikus galur wistar jantan usia 11 - 12 bulan diukur
kadar kolesterol awal dan dipantau berat badannya
Diet tinggi kolesterol
7 hari
21 hari
Uji kolesterol total, LDL,

trigliserida, HDL dan MDA
setelah puasa 18 jam (pre test )
Tikus wistar jantan dislipidemia
(20 ekor), randomisasi
P0
P1
P2
P3
Aquadest + diet
tinggi kolesterol
(0,1 mL)
GH 0,02 IU/hr + diet

tinggi kolesterol
(0,1 mL)
GH 0,04 IU/hr +
diet tinggi kolesterol
(0,1 mL)
GH 0,08 IU/hr +
diet tinggi kolesterol
(0,1 mL)
Uji kolesterol total, LDL,

trigliserida, HDL dan MDA setelah
puasa 18 jam (post test )
Gambar 4.2. Bagan Alur Penelitian
14 hari
52
4.6.5. Pemeriksaan profil lipid

A. Pengukuran kolesterol total dan trigliserida
Tikus diambil darahnya pada hari ke-1 untuk mengetahui kadar kolesterol awal,
hari ke 22 untuk mengetahui kenaikan kolesterol total, LDL, trigliserida, dan HDL
sebagai pre test serta hari ke-36 sebagai post test. Darah tikus diambil dengan pipet
kapiler pada sinus orbitalis dan ditampung dalam tabung sentrifus. Darah didiamkan
selama 15 menit dan disentrifus selama 20 menit dengan kecepatan 3000 rpm. Plasma
darah dipipet dengan pipet mikro sebanyak 0,01 mL dimasukkan ke dalam tabung
reaksi lalu dicampur menggunakan vortex dengan pereaksi kolesterol sebanyak 1 mL
untuk menghitung kolesterol total. Campuran dibiarkan selama 20 menit dalam suhu
kamar. Ukur serapan pada panjang gelombang 500 nm terhadap blanko. Sebagai
blanko digunakan pereaksi kolesterol 1 mL dan aquadest 0,01 mL. Untuk
pemeriksaan kadar trigliserida, langkah-langkah seperti di atas tetapi menggunakan
pereaksi trigliserida (Dachriyanus et al., 2007).
Kadar kolesterol total atau trigliserida dihitung sebagai berikut:
A Sampel
C=
x C st
A Standar
C = kadar kolesterol total/trigliserida (mg/dL)

A = serapan
C st = kadar kolesterol standar/trigliserida (200 mg/dL)
53
B. Pengukuran HDL dan LDL

HDL dan LDL diukur pada hari ke-22 setelah pemberian diet tinggi kolesterol
(pre test) serta hari ke-36 (post test) pada tikus di tiap kelompok. Cara pengambilan
darah dan pemrosesan sama seperti diatas. Setelah didapatkan plasma, ambil 0,02 mL
plasma lalu tambahkan 0,5 mL larutan pengendap, kocok kemudian diamkan selama
10 menit dalam suhu kamar dan setrifus selama 20 menit dengan kecepatan 4500
rpm. Supernatan diambil 0,01 mL dan dicampur dengan pereaksi kolesterol 1 mL
dengan vortex lalu diamkan selama 20 menit dalam suhu kamar. Ukur serapan
dengan panjang gelombang 500 nm (Dachriyanus et al., 2007).
Kadar kolesterol HDL dihitung sebagai berikut:
A Sampel
C=
x C st
A Standar
C = kadar kolesterol HDL (mg/dL)

A = serapan
C st = kadar kolesterol standar (200 mg/dL)
Kadar kolesterol LDL diukur dengan rumus:
Kadar Trigliserida
Kolesterol LDL = Kolesterol Total
HDL
5
4.6.6. Pemeriksaan MDA

Darah tikus diambil hari ke-22 (pre test) dan ke-36 (post test) sebanyak 2 ml
kemudian dimasukkan ke dalam tabung yang berisi EDTA. MDA diukur dengan
metode TBARSC yaitu mengukur konsentrasi Thioarbituric Acid Reactive
54
Substances. Sebanyak 750 L asam fosfat dimasukkan dengan pipet ke dalam tabung
polypropilen 13 mL. Kemudian sebanyak 50 L TEP standar/pengontrol
kualitas/sampel plasma/aquades di tambahkan ke dalam tabung. Campuran dikocok
sampai homogen kemudian ditambahkan 250 L larutan TBA 40 mM. Kemudian
ditambahkan aquades sebanyak 450 L ke dalam tabung dan tabung ditutup rapat.
Campuran dipanaskan selama 1 jam, setelah pemanasan tabung ditempatkan dalam
ice bath untuk mendinginkan sampel. Sampel yang sudah dingin diaplikasikan ke
dalam Set Pack C 18-column. Absorbansi diukur dengan spektrofotometer dengan
panjang gelombang 532nm (Wuryastuti, 2000).
4.7. Analisis Data

Data yang diperoleh dianalisis dengan langkah-langkah sebagai berikut :
a. Analisis Deskriptif
b. Uji normalitas
dengan Saphiro-Wilk test karena jumlah sampel pada
penelitian < 50 sampel. Didapatkan data berdistribusi normal (p > 0,05).

c. Uji homogenitas dengan Levene test. Didapatkan variasi data homogen (p >
0,05).
d. Oleh karena data berdistribusi normal dan homogen maka digunakan One
Way Anova untuk mengetahui perbedaan antara kelompok dan dilanjutkan
dengan Least Significant Different (LSD) serta paired t test untuk mengetahui
perbedaan antara pre test dan post test. Perbedaan bermakna terjadi bila p <
0,05.
BAB V
HASIL PENELITIAN
5.1. Karakteristik Subyek

Sebanyak 20 ekor tikus galur Wistar jantan usia 11 12 bulan digunakan
pada penelitian ini yang di bagi menjadi 4 kelompok, yaitu kelompok kontrol
yang diberi diet tinggi kolesterol dan aquadest 0,1 mL (P0), diet tinggi kolesterol
dan injeksi GH 0,02 IU/0,1 mL (P1), diet tinggi kolesterol dan injeksi GH 0,04
IU/0,1 mL (P2), serta diet tinggi kolesterol dan injeksi GH 0,08 IU/0,1 mL (P3).
Pengukuran berat badan sebelum penelitian mendapatkan rata-rata berat badan
tikus 180,74 gram. Setelah pemberian diet tinggi kolesterol selama 3 minggu
terjadi kenaikan berat badan tikus dan rata-rata berat badan tikus menjadi 206,84
gram. Keadaan dislipidemia dicapai setelah pemberian diet tinggi kolesterol
selama 3 minggu. Semua subyek kadar kolesterol totalnya di atas 200 mg/dL
dengan rata-rata 212,83 mg/dL setelah pemberian diet tinggi kolesterol.
5.2. Pengaruh Pemberian Growth Hormone terhadap Profil Lipid Tikus

Jantan Dislipidemia
Pengaruh pemberian GH terhadap profil lipid diukur dengan melihat
pengaruhnya terhadap kolesterol total, LDL, trigliserida, dan HDL tikus jantan
yang dislipidemia. Semua data profil lipid berdistribusi normal karena dengan tes
Saphiro-Wilk didapatkan p > 0,05 (Tabel 5.1). Semua data juga diketahui
homogen karena tes Levene menunjukkan p 0,05 (Tabel 5.2).
55
56
Tabel 5.1 Uji normalitas kadar profil lipid pre test

dan post test pada kelompok yang diberi aquadest (P0), GH 0,02 IU (P1),
GH 0,04 IU (P2), dan GH 0,08 IU (P3)
KelompokSubyek
KolesteroltotalP0
KolesteroltotalP1
KolesteroltotalP2
KolesteroltotalP3
LDLP0
LDLP1
LDLP2
LDLP3
TrigliseridaP0
TrigliseridaP1
TrigliseridaP2
TrigliseridaP3
HDLP0
HDLP1
HDLP2
HDLP3
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
DataPreTest
p
Ket
0,253
Normal
0,384
Normal
0,940
Normal
0,257
Normal
0,077
Normal
0,910
Normal
0,457
Normal
0,232
Normal
0,659
Normal
0,332
Normal
0,939
Normal
0,119
Normal
0,146
Normal
0,549
Normal
0,781
Normal
0,109
Normal
DataPostTest
p
Ket
0,968
Normal
0,834
Normal
0,884
Normal
0,826
Normal
0,994
Normal
0,104
Normal
0,982
Normal
0,375
Normal
0,955
Normal
0,899
Normal
0,980
Normal
0,501
Normal
0,950
Normal
0,928
Normal
0,781
Normal
0,967
Normal
Tabel 5.2 Uji homogenitas kadar profil lipid pre test

GH 0,04 IU (P2), dan GH 0,08 IU (P3)
KelompokSubyek
Kolesteroltotalpretest
LDLpretest
TGpretest
HDLpretest
Kolesteroltotalposttest
LDLposttest
TGposttest
HDLposttest
F
2,494
0,997
0,506
0,970
1,203
3,232
0,050
0,480
p
0,097
0,419
0,683
0,431
0,341
0,050
0,985
0,701
Ket
Homogen
Homogen
Homogen
Homogen
Homogen
Homogen
Homogen
Homogen
5.2.1. Kolesterol total

Hasil analisis komparasi dan uji efek perlakuan kadar kolesterol total tikus
jantan dislipidemia yang diukur sebelum dan sesudah pemberian GH dengan tiga
57
variasi dosis dan kelompok yang diberi aquadest dapat dilihat pada tabel 5.3, 5.4,
dan gambar 5.1.
Tabel 5.3 Analisis One Way Anova kadar kolesterol total pre test dan post
test tikus jantan dislipidemia pada kelompok yang mendapat tiga variasi
dosis GH dan kelompok yang diberi aquadest
Kelompok
KolesterolTotalPreTest
F
p
KolesterolTotalPostTest
F
p
Aquadest(P0)
212,912,48
231,995,02
GH0,02IU(P1)
211,953,94
GH0,04IU(P2)
209,882,43
GH0,08IU(P3)
216,585,5
2,71 0,080
158,572,18
131,792,91
1329,
0,000
49
107,732,28
Tabel 5.4 Uji lanjutan kadar kolesterol total post test dengan Least
Significant Difference Test (LSD) pada kelompok yang diberi aquadest (P0)
dan kelompok yang mendapat tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU,
P2=0,04 IU, P3=0,08 IU)
Kelompok
Bedarerata
Keterangan
P0P1
P0P2
P0P3
P1P2
P1P3
P2P3
73,42
100,20
124,26
26,78
50,84
24,06
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Uji Anova satu jalan pada data pre test kelompok P0, P1, P2, dan P3
memperlihatkan tidak ada perbedaan bermakna antar kelompok, sehingga semua
kelompok memiliki kadar kolesterol total yang hampir sama sebelum pemberian
perlakuan (p > 0,05). Data post test memperlihatkan perbedaan kadar kolesterol
total yang bermakna antara kelompok P0, P1, P2, dan P3 (p < 0,05). Pengujian
58
lanjutan data post test dengan post Hoc memperlihatkan perbedaan tersebut terjadi
antar semua kelompok (p < 0,05). Selisih antara kadar kolesterol total post test
dan pre test tiap kelompok perlakuan berbeda secara bermakna (p < 0,05). Uji
lanjutan juga memperlihatkan perbedaan terjadi antar tiap kelompok. Analisis
diperlihatkan pada lampiran 3.
231,99
212,91
211,95
209,88
216,58
158,57
131,79
Gambar 5.1 Kadar kolesterol total pre test dan post test tikus jantan
dislipidemia pada kelompok yang diberi aquadest (P0) dan kelompok yang
mendapat tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU, P2=0,04 IU, P3=0,08 IU).
Growth hormone mampu menurunkan kadar kolesterol total hingga 25,2%

107,73
pada P1, 37,21% pada P2, dan 50,26% pada P3. Uji t berpasangan pada kelompok
P0, P1, P2, dan P3 memperlihatkan bahwa terjadi perbedaan yang bermakna
antara kadar kolesterol total pre test dan post test (p < 0.05). Pada kelompok P0
terjadi peningkatan kadar kolesterol total yang bermakna, sedangkan pada P1, P2,
dan P3 terjadi penurunan bermakna kadar kolesterol total.
59
5.2.2. Low Density Lipoprotein (LDL)

Analisis komparasi dan uji efek perlakuan terhadap kadar LDL tikus jantan
dislipidemia yang diukur sebelum dan sesudah pemberian GH dengan tiga variasi
dosis dan kelompok yang diberi aquadest dapat dilihat pada tabel 5.5, 5.6, 5.7, dan
gambar 5.2.
Tabel 5.5 Analisis One Way Anova kadar LDL pre test dan post test tikus
jantan dislipidemia pada kelompok yang mendapat tiga variasi dosis GH dan
kelompok yang diberi aquadest
LDLPreTest
F
Kelompok
Aquadest(P0)
130,822,79
GH0,02IU(P1)
127,524,65
GH0,04IU(P2)
125,332,78
GH0,08IU(P3)
133,194,60
LDLPostTest
F
157,796,31
4,13 0,024
75,612,01
44,492,17
1473,
0,000
73
12,412,06
memperlihatkan ada perbedaan kadar LDL yang bermakna antar kelompok (p <
0,05). Uji lanjutan memperlihatkan kadar LDL yang sama antara kelompok P0
dan P3, serta antara kelompok P1 dan P2 (lampiran 3). Data post test
memperlihatkan perbedaan kadar LDL yang bermakna antara kelompok P0, P1,
P2, dan P3 (p < 0,05).
Tabel 5.6 Analisis One Way Anova selisih LDL post test dan pre test tikus
Kelompok
SelisihLDL
Aquadest(P0)
GH0,02IU(P1)
GH0,04IU(P2)
GH0,08IU(P3)
5
5
5
5
26,975,05
51,913,57
80,841,50
120,764,10
1365,55
0,000
60
Tabel 5.7 Uji lanjutan selisih kadar LDL post test dan pre test dengan
Least Significant Difference Test (LSD) pada kelompok yang diberi aquadest
(P0) dan kelompok yang mendapat tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU,
P2=0,04 IU, P3=0,08 IU)
Kelompok
Bedarerata
Keterangan
P0P1
P0P2
P0P3
P1P2
P1P3
P2P3
73,42
100,20
124,26
26,78
50,84
24,06
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Walaupun pada uji pre test rata-rata kadar LDL kelompok P3 lebih tinggi
daripada P1 dan P2, tetapi penurunan LDL lebih tajam secara bermakna
dibandingkan kelompok lainnya. Analisis terhadap selisih antara kadar LDL post
test dan pre test tiap kelompok perlakuan berbeda secara bermakna (p < 0,05). Uji
lanjutan juga memperlihatkan perbedaan terjadi antar tiap kelompok .
157,79
130,82
127,52
125,33
133,19
75,61
44,49
12,41
Gambar 5.2 Kadar LDL pre test dan post test tikus jantan
dislipidemia pada kelompok yang diberi aquadest (P0) dan kelompok yang
mendapat tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU, P2=0,04 IU, P3=0,08 IU)
61
Growth hormone mampu penurunan kadar LDL plasma sebesar 40,71% pada
P1, 64,5% pada P2, dan 90,68% pada P3. Uji t berpasangan pada kelompok P0,
P1, P2, dan P3 memperlihatkan bahwa terjadi perbedaan yang bermakna antara
kadar LDL pre test dan post test (p < 0.05). Pada kelompok P0 terjadi peningkatan
kadar LDL yang bermakna, sedangkan pada P1, P2, dan P3 terjadi penurunan
LDL yang bermakna.
5.2.3. Trigliserida
Analisis komparasi dan uji efek perlakuan terhadap kadar trigliserida tikus
jantan dislipidemia yang diukur sebelum dan sesudah pemberian GH dengan tiga
variasi dosis dan kelompok yang diberi aquadest dapat dilihat pada tabel 5.8, 5.9,
5.10, dan gambar 5.3.
Tabel 5.8 Analisis One Way Anova kadar trigliserida pre test dan post test
tikus jantan dislipidemia pada kelompok yang mendapat tiga variasi dosis
GH dan kelompok yang diberi aquadest
TrigliseridaPreTest
F
p
Kelompok
Aquadest(P0)
136,452,06
GH0,02IU(P1)
134,524,21
GH0,04IU(P2)
135,112,26
GH0,08IU(P3)
139,113,83
TrigliseridaPostTest
F
p
151,822,15
2,71 0,080
118,671,77
103,412,00
90,221,92
1329,
0,000
49
62
Tabel 5.9 Uji lanjutan kadar trigliserida post test dengan Least
Significant Difference Test (LSD) pada kelompok yang diberi aquadest (P0)
dan kelompok yang mendapat tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU,
P2=0,04 IU, P3=0,08 IU)
Kelompok
Bedarerata
p
Keterangan
P0P1
P0P2
P0P3
P1P2
P1P3
P2P3
33,15
48,42
61,60
15,26
28,45
13,18
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
kelompok memiliki kadar trigliserida yang hampir sama sebelum pemberian
perlakuan (p > 0,05). Data post test memperlihatkan perbedaan kadar trigliserida
yang bermakna antara kelompok P0, P1, P2, dan P3 (p < 0,05). Pengujian lanjutan
data post test dengan post Hoc memperlihatkan perbedaan tersebut terjadi antar
semua kelompok (p < 0,05). Selisih antara kadar trigliserida post test dan pre test
tiap kelompok perlakuan berbeda secara bermakna (p < 0,05). Uji lanjutan juga
memperlihatkan perbedaan terjadi antar tiap kelompok (lampiran 3).
63
151,82
136,45
134,52
135,11
139,11
118,57
103,41
90,22
Gambar 5.3 Kadar trigliserida pre test dan post test tikus jantan dislipidemia
pada kelompok yang diberi aquadest (P0) dan kelompok yang mendapat
tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU, P2=0,04 IU, P3=0,08 IU).
Growth hormone mampu menurunkan kadar trigliserida plasma hingga
11,78% pada P1, 23,46% pada P2, dan 35,15% pada P3. Uji t berpasangan pada
kelompok P0, P1, P2, dan P3 memperlihatkan bahwa terjadi perbedaan yang
bermakna antara kadar trigliserida pre test dan post test (p < 0.05). Pada
kelompok P0 terjadi peningkatan kadar trigliserida yang bermakna, sedangkan
pada P1, P2, dan P3 terjadi penurunan bermakna kadar trigliserida.
5.2.4. High Density Lipoprotein (HDL)
Analisis komparasi dan uji efek perlakuan terhadap kadar HDL tikus jantan
dosis dan kelompok yang diberi aquadest dapat dilihat pada tabel 5.10, 5.11, dan
gambar 5.4.
64
Tabel 5.10 Analisis One Way Anova kadar HDL pre test dan post test tikus
HDLPreTest
F
Kelompok
Aquadest(P0)
54,812,81
GH0,02IU(P1)
57,531,98
GH0,04IU(P2)
57,531,92
GH0,08IU(P3)
55,592,08
HDLPostTest
F
42,751,53
1,93 0,165
59,221,25
66,621,56
568,
0,000
76
77,271,03
Tabel 5.11 Uji lanjutan kadar HDL post test dengan Least Significant
Difference Test (LSD) pada kelompok yang diberi aquadest (P0) dan
kelompok yang mendapat tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU,
P2=0,04 IU, P3=0,08 IU)
Kelompok
Bedarerata
Keterangan
P0P1
P0P2
P0P3
P1P2
P1P3
P2P3
16,47
23,87
34.52
7,40
18,05
10,65
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
kelompok memiliki kadar HDL yang hampir sama sebelum pemberian perlakuan
(p > 0,05). Data post test memperlihatkan perbedaan kadar HDL yang bermakna
antara kelompok P0, P1, P2, dan P3 (p < 0,05). Pengujian lanjutan data post test
dengan post Hoc memperlihatkan perbedaan tersebut terjadi antar semua
kelompok (p < 0,05). Selisih antara kadar HDL post test dan pre test tiap
65
kelompok perlakuan berbeda secara bermakna (p < 0,05). Uji lanjutan juga
77,79
66,62
54,81
57,53 59,22
57,53
55,59
42,75
Gambar 5.4 Kadar HDL pre test dan post test tikus jantan dislipidemia pada
kelompok yang diberi aquadest (P0) dan kelompok yang mendapat tiga
variasi dosis GH (P1= 0,02 IU, P2=0,04 IU, P3=0,08 IU).
Growth hormone mampu meningkatkan kadar HDL plasma sebanyak 2,85%

pada P1, 15,80% pada P2, dan
28,06% pada P3. Uji t berpasangan pada
kelompok P0, P2, dan P3 memperlihatkan bahwa terjadi perbedaan yang

bermakna antara kadar HDL pre test dan post test (p < 0.05), tetapi tidak pada
kelompok P1 (p > 0,05). Pada kelompok P0 terjadi penurunan kadar HDL yang
bermakna, sedangkan pada P1, P2, dan P3 terjadi peningkatan kadar HDL.
66

Tikus Jantan Dislipidemia
Pengaruh pemberian GH terhadap stres oksidatif diukur dengan melihat
pengaruhnya terhadap MDA plasma tikus jantan yang dislipidemia. Semua data
kadar MDA berdistribusi normal karena dengan tes Saphiro-Wilk didapatkan p >
0,05 (tabel 5.12). Semua data juga diketahui homogen karena tes Levene
menunjukkan p > 0,05 (tabel 5.13).
Tabel 5.12 Uji normalitas kadar MDA pre test
dan post test pada kelompok yang diberi aquadest (P0), GH 0,02 IU
(P1), GH 0,04 IU (P2), dan GH 0,08 IU (P3)
KelompokSubyek
MDAP0
MDAP1
MDAP2
MDAP3
N
5
5
5
5
DataPreTest
p
Ket
0,485
Normal
0,487
Normal
0,731
Normal
0,630
Normal
DataPostTest
p
Ket
0,910
Normal
0,585
Normal
0,451
Normal
0,885
Normal
Tabel 5.13 Uji homogenitas kadar MDA pre test

GH 0,04 IU (P2), dan GH 0,08 IU (P3)
KelompokSubyek
MDApretest
MDAposttest
F
1,144
0,110
p
0,361
0,953
Ket
Homogen
Homogen
Analisis komparasi dan uji efek perlakuan terhadap kadar MDA tikus jantan
dosis dan kelompok yang diberi aquadest dapat dilihat pada tabel 5.14, 5.15, dan
gambar 5.5.
67
Tabel 5.14 Analisis One Way Anova kadar MDA pre test dan post test
tikus jantan dislipidemia pada kelompok yang mendapat tiga variasi dosis
GH dan kelompok yang diberi aquadest
MDA PreTest
F
Kelompok
Aquadest(P0)
10,580,26
GH0,02IU(P1)
10,780,39
GH0,04IU(P2)
10,620,26
GH0,08IU(P3)
10,850,41
MDA PostTest
F
12,470,26
0,71 0,558
7,510,17
6,110,22
1197,
0,000
05
5,040,19
Tabel 5.15 Uji lanjutan kadar MDA post test dengan Least Significant
Difference Test (LSD) pada kelompok yang diberi aquadest (P0) dan
kelompok yang mendapat tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU,
P2=0,04 IU, P3=0,08 IU)
Kelompok
Bedarerata
Keterangan
P0P1
P0P2
P0P3
P1P2
P1P3
P2P3
4,96
6,35
7,43
1,40
2,47
1,08
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
Berbedabermakna
kelompok memiliki kadar MDA yang hampir sama sebelum pemberian perlakuan
(p > 0,05). Data post test memperlihatkan perbedaan kadar MDA yang bermakna
antara kelompok P0, P1, P2, dan P3 (p < 0,05). Pengujian lanjutan data post test
dengan post Hoc memperlihatkan perbedaan tersebut terjadi antar semua
kelompok (p < 0,05). Selisih antara kadar MDA post test dan pre test tiap
68
kelompok perlakuan juga berbeda secara bermakna (p < 0,05). Uji lanjutan juga
12,47
10,58
10,78
10,85
10,62
7,51
6,11
5,04
Gambar 5.5 Kadar MDA pre test dan post test tikus jantan dislipidemia
pada kelompok yang diberi aquadest (P0) dan kelompok yang mendapat
tiga variasi dosis GH (P1= 0,02 IU, P2=0,04 IU, P3=0,08 IU).
Growth hormone mampu menurunkan kadar MDA plasma sebesar 30,33%
pada P1, 42,47% pada P2, dan 53,55% pada P3. Uji t berpasangan pada kelompok
P0, P1, P2, dan P3 memperlihatkan bahwa terjadi perbedaan yang bermakna
antara kadar MDA pre test dan post test (p < 0.05). Pada kelompok P0 terjadi
peningkatan kadar MDA, sedangkan pada P1, P2, dan P3 terjadi penurunan kadar
MDA.
5.4.
Hubungan antara Profil Lipid dan Kadar MDA

Analisis korelasi Pearson terhadap kadar profil lipid dengan MDA
mendapatkan hasil sebagai berikut: (1) terdapat korelasi positif kuat (p < 0,01)
antara kadar kolesterol total, LDL, dan trigliserida plasma dengan kadar MDA
69
plasma, (2) terdapat korelasi negatif kuat antara kadar HDL plasma (p = 0,01)
dengan kadar MDA plasma. Hubungan antara kadar kolesterol total, LDL,
trigliserida, dan HDL plasma dengan kadar MDA plasma ditampilkan pada tabel
5.16.
Tabel 5.16. Hubungan antara kadar kolesterol total, LDL, trigliserida, dan
HDL plasma dengan kadar MDA plasma tikus dislipidemia pada kelompok
kontrol dan perlakuan
KolesterolTotal
LDL
Trigliserida
HDL
MDA
0,994**
0,990**
0,987**
0,967**
Keterangan: ** = korelasi signifikan dengan P=0,01
BAB VI
PEMBAHASAN
6.1. Karakteristik Subyek

Hewan-hewan yang sudah pernah digunakan dalam penelitian GH bervariasi
dari hewan transgenik maupun wild type, mulai tingkat rendah seperti nematoda
hingga mamalia. Tikus putih (galur Wistar) seperti yang digunakan dalam
penelitian ini, sering digunakan sebagai hewan coba pada berbagai penelitian,
khususnya
pada
penelitian
mengenai
penyakit
kardiovaskuler
seperti
aterosklerosis. Hal ini karena tikus mudah dipelihara, serta relatif cukup besar
untuk dapat diobservasi dibandingkan mencit. Selain itu pada penelitian ini
membutuhkan darah yang cukup untuk memeriksa profil lipid dan MDA, yaitu
sekitar 1,5 2,0 mL (Kusumawati, 2004). Tikus jantan dipilih sebagai subyek
berdasarkan penelitian sebelumnya yang menemukan bahwa pengaruh GH
terhadap profil lipid lebih efektif pada tikus jantan dibandingkan betina. Hal ini
berkaitan dengan perbedaan status hormonal antara tikus jantan dan betina
(Frick et al., 2001). Penggunaan GH dalam penelitian ini menyebabkan usia
tikus juga menjadi pertimbangan. Tikus yang digunakan adalah tikus berumur 11
12 bulan yang setara dengan usia manusia 30-an tahun (Hanson, 2010). Usia
30-an pada manusia termasuk penuaan tahap subklinik. Pada tahap ini telah
terjadi penurunan GH walaupun belum menganggu fungsi-fungsi tubuh
(Pangkahila 2007).
70
71
Tikus putih yang digunakan pada penelitian ini adalah tikus putih galur
wistar yang dislipidemia, berjenis kelamin jantan, usia 11 12 bulan dan berat
200 - 225 gram. Jumlah tikus 20 ekor, dibagi menjadi empat kelompok yaitu
kelompok P0 (diet tinggi kolesterol dan aquadest), kelompok P1 (diet tinggi
kolesterol dan GH 0,02 IU), kelompok P2 (diet tinggi kolesterol dan GH 0,04
IU), dan kelompok P3 (diet tinggi kolesterol dan GH 0,08 IU). Penelitian
dilakukan selama enam minggu, satu minggu untuk adaptasi, tiga minggu
pemberian diet tinggi kolesterol, dan dua minggu berikutnya pemberian diet
tinggi kolesterol ditambah GH.
6.2. Pengaruh Pemberian Growth Hormone terhadap Profil Lipid Tikus Jantan
Dislipidemia
6.2.1. Kolesterol Total
Growth hormone mampu menurunkan kadar kolesterol total plasma secara
efektif pada tikus dislipidemia (tabel 5.3 5.4 dan gambar 5.1). Kadar
kolesterol total turun hingga 25% pada P1, 37% pada P2, dan 50% pada P3
setelah pemberian GH. Hasil ini sesuai dengan penelitian pada tikus oleh
Rudling dan Angelin (2001), Frick et al. (2002). Dan Lopez-Olivia et al.
(2009). Semua penelitian tersebut menggunakan dosis GH yang jauh lebih
tinggi dari penelitian ini. Begitu pula dengan sejumlah penelitian pada manusia
menunjukkan hasil yang serupa (Lind et al. 2004; Maison et al. 2004; Colao et
al., 2005; Oliviera et al., 2007; Verhelst dan Abs, 2009. Penurunan kadar
72
kolesterol total plasma berhubungan dengan dosis GH, terlihat dari penelitian
ini yaitu penurunan terbesar terjadi pada dosis 0,08 IU/hr, lalu diikuti dengan
0,04 IU/hr, dan terendah pada 0,02 IU/hr. Penelitian ini menunjukkan dosis
yang sangat tinggi tidak diperlukan dalam upaya menurunkan kolesterol total.
Penelitian lain mendapatkan hasil yang berbeda akan pengaruh GH
terhadap kolesterol total. Pada penelitian oleh Pfeifer et al. (1999) yang
memberikan GH 0,018 IU/kgBB/hr pada laki-laki sehat diketahui tidak terjadi
penurunan kadar kolesterol total. Penelitian oleh Parini et al. (1999) yang
menggunakan tikus normal usia 12 bulan juga menunjukkan tidak adanya
penurunan kolesterol total pada tikus yang diinjeksi GH. Kedua penelitian
tersebut mengindikasikan efek perbaikan kadar kolesterol total hanya terjadi
pada keadaan peningkatan kadar kolesterol total tapi tidak pada keadaan
normal.
Mekanisme penurunan kolesterol oleh GH pada tikus dislipidemia terjadi
melalui peningkatan ekskresi kolesterol empedu akibat peningkatan aktivitas
enzim C7OH sesuai dengan observasi oleh Parini et al., (1999). Peningkatan
ini akan berdampak pada peningkatan jumlah reseptor LDL dan penurunan
aktivitas enzim HMG-CoA reductase sehingga sintesis kolesterol hepar
menurun (Verhelst dan Abs, 2009). Walaupun hasil penelitian pada manusia
konsisten mendukung hasil penelitian ini, tetapi mungkin melalui mekanisme
yang berbeda, sebab tidak ditemukan adanya peningkatan aktivitas enzim
C7OH (Lind et al., 2004). Penurunan kolesterol total pada manusia
73
kemungkinan disebabkan oleh pengaruh langsung GH terhadap ekspresi

reseptor LDL, modifikasi ApoB dan sekresi ApoE sehingga meningkatkan
pemecahan VLDL dan LDL (Frick et al., 2002; Lind et al., 2004).
6.2.2. Low Density Lipoprotein (LDL)
Growth hormone juga mampu menurunkan secara efektif kadar LDL
plasma tikus dislipidemia (tabel 5.5 5.7 dan gambar 5.2). Kadar LDL plasma
turun sebesar 41% pada P1, 65% pada P2, dan 91% pada P3 setelah pemberian
GH. Hasil ini sesuai dengan penelitian pada tikus (Frick et al., 2002; LopezOlivia et al., 2009) dan pada manusia (Lind et al. 2004; Maison et al., 2004;
Colao et al., 2005; Abs et al., 2006; Oliviera et al., 2007).
Penurunan kadar LDL plasma berhubungan dengan dosis GH, terlihat dari
penelitian ini yaitu penurunan terbesar terjadi pada dosis 0,08 IU/hr, lalu
diikuti dengan 0,04 IU/hr, dan terendah pada 0,02 IU/hr. Tidak diperlukan
dosis GH yang terlalu tinggi untuk mencapai efek penurunan LDL karena
hanya dengan dosis rendah dapat menurunkan hingga 47% dari kadar LDL
awal. Perlu diperhatikan penggunaan dosis yang kurang dapat memberikan
hasil yang tak bermakna terhadap LDL seperti pada penelitian oleh Pfeifer et
al. (1999). Walaupun dosis yang digunakan masih lebih tinggi daripada Lind et
al. (2004) yang menggunakan subyek yang sehat, penelitian oleh Pfeifer et al.
(1999) tak mampu menurunkan kadar LDL. Ini dikarenakan penggunaan dosis
yang kurang disesuaikan dengan kondisi defisiensi GH pada subyeknya.
Sebaliknya GH yang berlebihan dalam jangka waktu lama dapat meningkatkan
74
kadar LDL plasma seperti pada penelitian oleh Frick et al. (2001), karena
lipase hepar yang berfungsi dalam pembersihan dan pemecahan LDL oleh
hepar menurun atau karena sekresi VLDL yang dominan (Frick et al., 2001;
Verhelst dan Abs, 2009).
Mekanisme GH dalam menurunkan LDL adalah melalui peningkatan
reseptor LDL. Selain itu GH juga mempengaruhi modifikasi mRNA ApoB100
dan meningkatkan sekresi ApoE hepar. Komposisi LDL yang berubah dapat
memacu pemecahan LDL oleh hepar melalui reseptor LDL.
Mekanisme
tersebut memungkinkan GH menurunkan jumlah LDL walaupun sekresi VLDL

meningkat (Frick et al., 2002; Lind et al., 2004; Verhelst dan Abs, 2009).
6.2.3. Trigliserida
Efek GH terhadap trigliserida juga menunjukkan hasil yang sama. Growth
hormone mampu menurunkan kadar trigliserida plasma secara efektif pada
seluruh kelompok perlakuan (tabel 5.8 5.9 dan gambar 5.3). Kadar
trigliserida plasma turun hingga 12% pada P1, 24% pada P2, dan 35% pada P3
setelah pemberian GH. Hasil ini sesuai dengan penelitian pada tikus oleh
Rudling dan Angelin, (2001) yang memberikan GH 1 mg/kgBB/hr selama 1
minggu pada mencit LDRKO dan penelitian pada tikus transgenik dengan GH
berlebih oleh Frick et al. (2001).
Efektifitas GH dalam mempengaruhi kadar trigliserida plasma tergantung
pemberian dosis. Pemberian GH dosis rendah menurunkan kadar trigliserida
plasma walaupun minimal tetapi masih signifikan. Seiring dengan peningkatan
75
dosis GH terjadi penurunan kadar trigliserida plasma yang lebih tajam.

Penurunan terjadi paling besar pada GH dosis tertinggi, yaitu 0,08 IU/hr.
Mekanisme penurunan trigliserida ini disebabkan oleh penurunan
biosintesis trigliserida pada hepar karena menurunnya pasokan asam lemak
bebas (Frick et al., 2001). Walaupun diketahui GH mampu meningkatkan
aktivitas HSL pada jaringan lemak kadar asam lemak bebas serum tetap rendah
(Frick et al., 2001; Mller dan Jrgensen, 2009). Pada tikus diduga terjadi
mobilisasi asam lemak bebas ke jaringan lain seperti jantung dan otot (Frick et
al., 2001). Peningkatan aktivitas LPL sangat berperan dalam menurunkan
kadar trigliserida. Pada tikus diketahui pemberian GH dapat meningkatkan
aktivitas LPL pada jaringan otot dan jantung. LPL dapat memecah trigliserida
menjadi asam lemak bebas dari lipoprotein untuk kemudian diabsorbsi melalui
complex differentiation 36 (CD36) oleh sel (Goldberg et al., 2009).
Growth hormone di sisi lain juga dapat meningkatkan sintesis trigliserida
oleh hepar. Penelitian oleh Frick et al. (2002) yang menemukan sekresi
trigliserida hepar meningkat pada tikus yang dihipofisektomi dan diberi GH 1,5
mg/kgBB/hr selama 7 hari, tetapi kadarnya tetap lebih rendah daripada tikus
normal. Produksi trigliserida hepar juga ditemukan pada manusia oleh Lind et
al., (2004). Observasi peningkatan ekspresi sterol regulatory element-binding
protein 1c (SREBP-1c) di hepar menunjukkan bahwa GH meningkatkan
sintesis trigliserida di hepar (Frick et al., 2002). Tampaknya efek lipogenesis
akut tersebut bersifat sementara atau kurang dominan dan dapat diimbangi oleh
76
peningkatan pemecahan trigliserida akibat rangsangan terhadap aktivitas LPL

pada jaringan lain yang pada akhirnya juga mengurangi tingkat sintesis
trigliserida hepar.
Efek pleotropik GH di atas menyebabkan generalisasi hasil ini pada
manusia membutuhkan penelitian lebih lanjut. Penelitian pada manusia
mendapatkan hasil yang tidak bermakna akan pengaruh GH terhadap
trigliserida seperti pada penelitian KIMS (Verhelst dan Abs, 2009) serta
penelitian pemberian GH 2 mg/hr pada 9 laki-laki sehat usia 23 0,6 tahun
selama 7 hari oleh Krag et al. (2007). Hal ini disebabkan oleh perbedaan
pengaruh GH terhadap aktivitas LPL pada manusia. Pada manusia GH
menghambat LPL pada lemak putih (Mller dan Jrgensen, 2009) dan tidak
memiliki pengaruh terhadap aktivitas LPL pada jaringan otot (Krag et al.,
2007), sedangkan pengaruh GH terhadap LPL pada jaringan lain belum
diketahui sehingga memerlukan penelitian lebih lanjut. Tidak adanya pengaruh
pada aktivitas LPL ini pula maka setelah pemberian GH pada manusia terjadi
peningkatan kadar asam lemak bebas di darah (Mller dan Jrgensen, 2009).
6.2.4. High Density Lipoprotein (HDL)
Perbaikan profil lipid oleh pengaruh GH juga diobservasi pada kadar HDL
plasma (tabel 5.10 5.11 dan gambar 5.4) walaupun tidak sebaik pengaruhnya
pada kadar kolesterol total, LDL, dan trigliserida plasma. Kadar HDL plasma
meningkat sebanyak 3% pada P1, 16% pada P2, dan 28% pada P3 setelah
pemberian GH. Hanya pemberian GH dengan dosis 0,04 IU/hr dan 0,08 IU/hr
77
saja yang terbukti mampu meningkatkan kadar HDL plasma tikus dislipidemia
secara efektif. Hal ini sesuai dengan penelitian pada tikus oleh Frick et al.
(2002) dan pada manusia oleh Pfeifer et al. (1999), Colao et al. (2005), van der
Klaauw et al. (2007), dan Oliviera et al. (2007).
Pemberian GH selama 2 minggu dengan dosis rendah belum mampu
meningkatkan kadar HDL. Pada pemberian 0,02 IU/hr, kadar HDL meningkat
secara minimal, tetapi tidak berbeda secara signifikan dengan pre test. Dapat
disimpulkan bahwa untuk mencapai efek peningkatan HDL dibutuhkan dosis
yang lebih besar daripada yang dibutuhkan untuk menurunkan kadar kolesterol
total dan LDL. Hal ini berbeda dengan penelitian oleh Pfeifer et al. (1999),
yang menggunakan dosis rendah (0,018 IU/kgBB/hr) selama 6 bulan ternyata
terjadi peningkatan HDL secara signifikan. Hal ini menunjukkan bahwa selain
dipengaruhi
dosis,
pengaruh
GH terhadap
HDL
kemungkinan
juga
berhubungan dengan jangka waktu pemberian. Jangka waktu yang panjang

diperlukan untuk menimbulkan efek peningkatan kadar HDL seperti juga pada
penelitian oleh Frick et al. (2001) dan Colao et al. (2005).
Mekanisme peningkatan kadar HDL plasma berhubungan dengan
peningkatan aktivitas LPL oleh GH (Frick et al., 2001). Lipolisis kilomikron
dan VLDL oleh LPL menyediakan partikel sisa yang akan diubah menjadi
HDL (Goldberg et al., 2009). Partikel ini selanjutnya membentuk HDL
bersama-sama dengan Apo A-I yang disekresikan hepar dengan bantuan ABCA1, protein transfer lipid, serta LCAT (Haemmerle et al., 2002; Wang dan
78
Eckel, 2009). Selain itu adanya peningkatan sekresi ApoE dan ekspresi
reseptor LDL oleh pemberian GH memungkinkan efisiensi ambilan partikel
sisa ini oleh reseptor LDL hepar (Frick et al., 2002; Lind et al., 2004; Verhelst
dan Abs, 2009). Growth hormone diketahui juga menurunkan cholesteryl ester
transfer protein (CETP) yang berfungsi memindahkan cholesteryl ester dari
HDL ke lipoprotein kaya trigliserida, sehingga bila kadarnya turun kadar HDL
akan meningkat (Dullaart et al., 2010).
Hal tersebut dikontradiksi oleh pengaruh GH terhadap lipase hepar. Lipase
hepar merupakan enzim yang dapat menghidrolisis trigliserida dan fosfolipid
pada IDL dan HDL serta dapat berperan sebagai ligand bagi reseptornya.
Lipase hepar dapat mengubah kolesterol HDL2 menjadi HDL3 yang kurang
antiaterogenik. Peningkatan enzim ini menyebabkan penurunan kadar HDL
plasma (Carr et al., 2004). GH diketahui dapat meningkatkan aktivitas lipase
hepar (Ocarsson et al., 1999). Hal ini mungkin menyebabkan hanya terjadi
peningkatan HDL yang minimal oleh GH dan karena itu pula pada beberapa
penelitian lain ditemukan kadar HDL yang menurun setelah pemberian GH
(Parini et al., 1999; Rudling & Angelin, 2001). Penelitian lebih lanjut perlu
dilakukan untuk mengetahui pengaruh GH terhadap enzim ini, sebab, pada
penelitian lain juga menemukan bahwa pada mencit transgenik dengan GH
berlebih diketahui terjadi penurunan lipase hepar (Olson et al., 2003).
Pada manusia pengaruh GH terhadap kadar HDL plasma memang belum
dapat disimpulkan. Hasil penelitian menunjukkan hasil yang berbeda-beda.
79
Penelitian oleh Lind et al. (2004) dan Maison et al. (2004) tidak menemukan
adanya pengaruh GH yang bermakna terhadap kadar HDL plasma, sedangkan
penelitian oleh Oliviera et al. (2007) selama 1 tahun serta Verhelst dan Abs
(2009) menemukan penurunan HDL setelah terapi GH. Hal ini sebagian
mungkin disebabkan oleh ekspresi LPL yang berbeda antara tikus dan manusia.
Ekspresi LPL pada jaringan lemak dan otot pada manusia diketahui terhambat
dan tidak berubah setelah pemberian GH (Mller dan Jrgensen, 2009; Krag et
al., 2007). Pemberian GH jangka panjang lama-kelamaan juga menurunkan
kadar kolesterol dan sintesis kolesterol hepar yang juga akan mempengaruhi
jumlah HDL yang terbentuk. Selain itu variasi genetik CETP juga
mempengaruhi respon seseorang terhadap terapi GH (Dullaart et al., 2010).

Tikus Jantan Dislipidemia
Pengukuran kadar MDA untuk mengetahui tingkat stres oksidatif pada tikus
jantan dislipidemia setelah pemberian GH memperlihatkan penurunan yang
bermakna pada semua kelompok perlakuan (tabel 5.14 5.15 dan gambar 5.5).
Kadar MDA plasma turun sebesar 30% pada P1, 43% pada P2, dan 54% pada P3
setelah pemberian GH. Hasil ini mendukung temuan bahwa GH mampu
menurunkan kadar radikal superoksida dan hidrogen peroksida dalam tubuh
pada penelitian oleh Evans et al. (2000), Csiszar et al. (2008) dan Titterington et
al. (2009). Hal ini juga sesuai dengan beberapa penelitian yang memperlihatkan
80
bahwa GH mampu meningkatkan antioksidan total, sistem glutathione, SOD,

dan eNOS (Kireev et al., 2006; Kireev et al., 2007; Legatt et al., 2007; Csiszar et
al., 2008; Seiva et al., 2008). Penurunan kadar MDA ini terjadi seiring dengan
peningkatan
dosis
GH
yang
diberikan.
Dosis
rendah
(0,02
memperlihatkan penurunan yang paling rendah, yaitu sebesar 30%
IU/hr)
dan
meningkat hingga 50% pada dosis tinggi (0,08 IU/hr).

Keadaan dislipidemia diketahui dapat meningkatkan kadar MDA 1,33
hingga 2,48 kali dibandingkan subyek tanpa dislipidemia (Rui-Li et al., 2008).
Ini berarti bahwa dislipidemia berhubungan dengan keadaan stres oksidatif.
Adanya perbaikan kadar profil lipid oleh GH mengindikasikan bahwa, secara
tidak langsung GH dapat menurunkan kadar MDA pada keadaan dislipidemia
melalui pengaruhnya terhadap sintesis, pemecahan, dan ekskresi trigliserida
serta kolesterol tubuh. Analisis korelasi terhadap kadar profil lipid dan MDA
pada penelitian ini juga menunjukkan hal tersebut.
Beberapa penelitian lain menunjukkan adanya kemungkinan pengaruh
langsung oleh GH terhadap stres oksidatif. Pemberian GH diketahui
meningkatkan enzim gamma-glutamyl-cysteine synthetase yang mengubah
sistein menjadi L-glutamilsistein, yang selanjutnya diubah menjadi glutathione
dan menurunkan gamma-glutamyl transpeptidase, enzim untuk degradasi
glutathione (Brown-Borg et al., 2005; Uthus dan Brown-Borg, 2006).
Temuan oleh Sukhanov et al. (2007) bahwa IGF-1 mampu menurunkan
kadar F2-isoprostan juga menunjukkan bahwa GH dapat bekerja secara tidak
81
langsung melalui IGF-1. Penelitian pada otot jantung menunjukkan IGF-1 juga
menyebabkan hambatan ekspresi protein p53. Protein p53 meningkatkan
produksi
ROS
dan
menyebabkan
stres
oksidatif
melalui
rangsangan
pembentukan Ang II serta ikatannya dengan p66shc yang menurunkan

permeabilitas mitokondria. Selain itu, p53 melalui ikatannya dengan p66shc juga
dapat menurunkan ekspresi enzim SOD dan katalase melalui hambatan aktivasi
Foxo (Anversa, 2005). Pengaruh langsung GH terhadap p53 ini belum banyak
diketahui sehingga memerlukan penelitian lebih lanjut. Penelitian pada sel
neuron secara invitro diketahui pemberian GH menurunkan ekspresi p53 (Silva
et al., 2003).
Beberapa penelitian menunjukkan hasil yang berbeda terhadap pengaruh
GH terhadap stres oksidatif. Kadar H2O2 pada jaringan hati tikus Ames dwarf
ditemukan menurun (Brown-Borg et al., 2006). Begitu pula produk oksidasi
protein (protein karbonil) dan DNA (8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxiguanosine/8oxodG) tikus defisiensi GH lebih rendah daripada kontrol (Brown-Borg et al.,
2006; Sanz et al., 2006). Kadar F2-isoprostane juga lebih rendah pada tikus
kerdil (Bokov et al., 2008), namun kadar MDA ditemukan sama, bahkan lebih
tinggi pada usia yang tua daripada normal (Brown-Borg et al., 2006). Aktivitas
arylesterase, suatu HDL-bound paraoxonase yang dapat menghambat
pembentukan peroksidasi lipid LDL, juga diketahui menurun pada pemberian
GH pada tikus dengan profil lipid aterogenik, walaupun hal ini diduga akibat
perbaikan status oksidatif (Lopez-Olivia, et al., 2008). Hampir semua penelitian
82
di atas dilakukan pada berbagai varian tikus kerdil yang memiliki defisiensi GH.
Tapi belum jelas diketahui bagaimana pengaruh pemberian GH terhadap stres
oksidatif pada binatang maupun manusia sehat atau tanpa dislipidemia.
Kadar GH yang rendah berhubungan dengan tingkat stres oksidatif yang
rendah kemungkinan berkaitan dengan efek fisiologis GH dalam laju
metabolisme. Growth hormone secara fisiologis meningkatkan laju metabolisme
tubuh dan metabolisme yang meningkat berhubungan dengan konsumsi oksigen
yang meningkat (Kubota et al, 2009). Hal ini diketahui memiliki hubungan linier
dengan produksi radikal bebas (Palm et al., 2010). Selain itu efek lipolisis GH
juga dapat menjadi sumber radikal bebas, karena produk antara, H2O2,
meningkat akibat reaksi -oksidasi asam lemak (Drge, 2002; Mller dan
Jrgensen, 2009). Pada penelitian ini tampaknya pengaruh GH dalam
memperbaiki profil lipid lebih dominan daripada produksi radikal bebas akibat
efek fisiologis GH maupun lipolisis sehingga tetap terjadi penurunan kadar
MDA.
Adanya efek pleotrofik GH di atas memerlukan penelitian lebih lanjut
mengenai mekanisme GH dalam mempengaruhi stres oksidatif. Keadaan stres
oksidatif sampai pada tingkat tertentu pada dasarnya memicu reaksi fisiologis
untuk
menetralisirnya
dengan
jalan
meningkatkan
sistem
pertahanan
antioksidan. Diketahui bahwa aktivitas faktor transkripsi Nuclear erythroid

related factor 2 (Nrf2), yang menentukan kemampuan sel untuk bertahan (cell
survival) dari trauma/stres, diinduksi oleh radikal bebas (Lewis et al., 2010).
83
Nrf2 yang aktif akan masuk ke nukleus dan akan berikatan dengan antioxidant
responsive element (ARE). Hal ini menyebabkan transkripsi dari target gennya
(Belleza et al., 2010). Gen yang diaktifkan diantaranya adalah gen-gen yang
mengkode enzim-enzim untuk mensintesis antioksidan SOD serta gluthatione,
seperti glutamate-cystein ligase dan gluthathione-S-transferase (Lewis et al.,
2010; Jung dan Kwak, 2010). Seperti yang disebutkan di atas, pemberian GH
diketahui memiliki efek yang positif terhadap sistem antioksidan gluthatione
(Legatt et al., 2007; Csiszar et al., 2008) dan juga SOD (Csiszar et al., 2008)
tetapi mekanismenya belum jelas diketahui. Pemberian GH pada tikus kerdil
diketahui meningkatkan kadar enzim glutamate-cystein ligase ginjal dan
aktivitas gluthathione-S-transferase hepar (Brown-Borg et al., 2005).
Ada
kemungkinan GH dalam hubungannya dengan keadaan stres oksidatif juga

mempengaruh faktor ini baik secara langsung maupun melalui peningkatan
produksi radikal bebas yang moderat, tetapi belum ada bukti mengenainya.
6.4. Hubungan antara Profil Lipid dan MDA

Analisis korelasi terhadap profil lipid dan kadar MDA plasma menunjukkan
hubungan yang erat dan bermakna. Kadar kolesterol total, LDL, dan trigliserida
yang menurun serta kadar HDL yang meningkat berhubungan dengan penurunan
kadar MDA. Hal ini menunjukkan bahwa penurunan kadar MDA plasma pada
84
penelitian ini diakibatkan oleh perbaikan kadar profil lipid darah pada tikus
dislipidemia setelah pemberian GH.
Keadaan dislipidemia dapat menyebabkan stres oksidatif karena terjadi
produksi radikal bebas superoksida yang berlebihan oleh sel endotel akibat
aktivitas NADPH dan xanthin oxidase yang meningkat (Csont et al., 2007).
Reaksi rantai pada proses peroksidasi lipid dengan adanya substrat lipid yang
berlimpah juga berkontribusi terhadap terjadinya penumpukan radikal bebas dan
produk stres oksidatif berlebih pada dislipidemia (Winarsi, 2007). Dislipidemia
juga diketahui berhubungan dengan terjadinya oksidasi LDL, autooksidasi
glukosa serta glikasi protein yang semakin mempertegas status stres oksidatif
pada keadaan ini. Hal ini juga dibuktikan dengan pengukuran kadar MDA yang
meningkat hingga 2 kali lipat pada subyek dengan dislipidemia dibandingkan
kontrol (Rui-Li et al., 2008). Oleh karena itu, perbaikan terhadap kondisi
dislipidemia otomatis akan memperbaiki status stres oksidatif.
Growth hormone pada penelitian ini dapat menurunkan kadar kolesterol
total, LDL, dan trigliserida serta meningkatkan HDL secara bermakna. Hal ini
terjadi melalui regulasi terhadap sintesis kolesterol melalui penurunan
HMGCoA reductase, ekskresi kolesterol dengan meningkatkan aktivitas
C7OH, pemecahan kolesterol dengan meningkatkan reseptor LDL dan
modulasi pada ApoB100 dan ApoE, serta memperbaiki kadar trigliserida dan
HDL melalui peningkatan aktivitas LPL dan CETP (Frick et al., 2002; Lind et
al., 2004, Verhelst dan Abs, 2009; Dullaart et al., 2010). Perbaikan profil lipid
85
akibat pemberian GH pada penelitian ini mampu mengurangi stres oksidatif

yang terdeteksi dengan penurunan kadar MDA.
6.5. Manfaat Penggunaan Growth Hormone dalam Proses Penuaan

Perbaikan profil lipid tersebut mengindikasikan bahwa terapi GH sangat
mungkin dapat mencegah timbulnya komplikasi akibat keadaan dislipidemia
seperti penyakit kardiovaskuler. Apalagi, pada penelitian ini diet tinggi
kolesterol tetap diberikan hingga akhir penelitian pada semua subyek perlakuan.
Ini menunjukkan bahwa terapi GH melalui regulasinya terhadap sintesis,
pemecahan, dan ekskresi lipid internal tetap dapat memperbaiki kadar profil
lipid secara efektif walaupun tanpa intervensi diet, tetapi efektivitas pengaruh
GH dibandingkan dengan intervensi diet ataupun kombinasi keduanya belum
dapat dibandingkan dan membutuhkan penelitian lebih lanjut.
Keadaan stres oksidatif akibat dislipidemia juga mampu dikurangi dengan
pemberian GH. GH melalui perbaikannya terhadap profil lipid serta efek
langsung dalam meningkatkan antioksidan seperti sistem gluthatione, SOD, dan
eNOS maupun hambatan IGF-1 terhadap p53 (Anversa, 2005; Legatt et al.,
2007; Csiszar et al., 2008) mengurangi kadar MDA plasma pada tikus
dislipidemia. Stres oksidatif merupakan proses patogenesis penting dalam
berbagai penyakit degeneratif yang berkaitan dengan penuaan, termasuk
penyakit kardiovaskuler.
86
Penelitian oleh Colao et al. (2008), Ahn et al. (2006) dan Pfeifer et al.
(1999) menemukan terjadinya perbaikan pada aterosklerosis baik secara
morfologis dan fungsional setelah pemberian GH jangka panjang. Namun, fakta
bahwa kadar GH yang berlebihan dalam jangka waktu lama berhubungan
dengan kejadian aterosklerosis (Ronchi et al., 2006; Oliviera et al., 2007;
Titterington et al., 2009) menunjukkan perlu kajian lebih dalam terhadap
pengaruh GH terhadap aterosklerosis. Hal tersebut dikaitkan dengan efek
fisiologis kronik GH yang bekerja secara antagonis terhadap insulin dan
menganggu sinyal insulin yang memicu terjadinya resistensi insulin. Insiden
sindroma metabolik termasuk resistensi insulin diketahui meningkat pada
penderita GHD yang mendapat GH jangka panjang (van der Klaauw et al.,
2007). Paparan kronis GH berhubungan dengan penurunan jumlah reseptor
insulin, peningkatan Suppressor of Cytokine Signaling-1 (SOCS-1) dan -6 yang
menghambat reseptor insulin, serta persilangan komunikasi post reseptor antara
Insulin Receptor Substrate (IRS) dan PI3-kinase (Dominici dan Turyn, 2002).
Selain itu adanya deposisi trigliserida pada jaringan otot dan peningkatan asam
lemak bebas akibat lipolisis menganggu sinyal insulin antara IRS-PI3 kinase
yang penting untuk translokasi Glucose Transporter 4 (GLUT 4) ke membran
sel (Mller dan Jrgensen, 2009).
Selain perbaikan yang ditunjukkan pada profil lipid dan stres oksidatif,
pengaruh GH terhadap LPL juga dapat menentukan peran GH dalam
perkembangan aterosklerosis. Aktivitas LPL yang meningkat pada dinding
87
vaskular dan makrofag merupakan faktor risiko primer terjadinya aterosklerosis

yang tak tergantung pada rasio kolesterol/HDL (Hasham dan Pillarisetti, 2006).
Peningkatan aktivitas LPL pada endotel maupun makrofag dapat meningkatkan
deposisi lipid pada dinding vaskuler (Esenabhalu et al., 2002). Ada bukti bahwa
GH mampu meningkatkan aktivitas LPL pada beberapa jaringan tetapi pengaruh
GH terhadap kadar LPL endotel dan makrofag belum diketahui.
Adanya efek perbaikan keadaan dislipidemia dan stres oksidatif pada tikus
jantan yang menua mendukung manfaat GH sebagai terapi anti penuaan. Oleh
karena itu, penelitian ini menunjukkan GH berpotensi untuk mencegah penyakit
pada penuaan yang berhubungan dengan dislipidemia dan stres oksidatif.
Walaupun demikian, penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk membuktikan
efektivitas sesungguhnya dalam menghambat timbulnya penyakit tersebut.
BAB VII
SIMPULAN DAN SARAN
7.1. Simpulan
1. Growth hormone dapat menurunkan kadar kolesterol total plasma tikus
jantan dislipidemia
2. Growth hormone dapat menurunkan kadar LDL plasma tikus jantan
dislipidemia
3. Growth hormone dapat menurunkan kadar trigliserida plasma tikus jantan
dislipidemia
4. Growth hormone dosis sedang dan tinggi dapat meningkatkan kadar HDL
plasma tikus jantan dislipidemia
5. Growth hormone dapat menurunkan kadar MDA plasma tikus jantan
dislipidemia.
7.2. Saran
1. Perlu
dilakukan
penelitian
mengenai
efektivitas
penggunaan
GH
dibandingkan intervensi diet atau kombinasi keduanya terhadap profil lipid

pada keadaan dislipidemia yang berhubungan dengan defisiensi GH.
2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai mekanisme GH
memperbaiki kadar profil lipid, khususnya pada pengaruh GH terhadap
LPL vaskuler dan makrofag
88
89
3. Perlu penelitian lebih lanjut pada manusia mengenai efek GH terhadap

profil lipid karena ada beberapa perbedaan mengenai ekspresi LPL pada
tikus dan manusia
4. Perlu dilakukan penelitian mengenai pengaruh GH terhadap stres oksidatif
pada keadaan tanpa dislipidemia
5. Perlu dilakukan penelitian mengenai mekanisme GH dalam mempengaruhi
stres oksidatif
6. Perlu penelitian dalam jangka panjang untuk mengetahui efek GH terhadap
profil lipid dan stres oksidatif
DAFTAR PUSTAKA
Abs, R., Feldt-Rasmussen, U., Mattsson, A.F., Monson, J.P., Bengtsson, B., Goth,
M., Wilton, P., dan Koltowska-Hggstrom, M. 2006. Determinants of
cardiovascular risk in 2589 hypopituitary GH-deficient adults a KIMS
database analysis. Eur J Endocrinol. 155: 7990.
Agrawal, N., Singh, S., Singh, N., Kalra, S., dan Srivastava, G. 2010. Oxidative stress
and diabetes. The Internet Journal of Geriatrics and Gerontology. 6(1).
Ahn, C.W., Kim, C.S., Nam, J.H., Kim, H.J., Nam, J.S., Park, J.S., Kang, E.S., Cha,
B.S., Lim, K.S., Kim, K.R., Lee, H.C., Huh, K.B. 2006. Effects of growth
hormone on insulin resistance and atherosclerotic risk factors in obese type 2
diabetic patients with poor glycaemic control. Clin Endocrinol. 64(4):444-9.
Anversa, P. 2005. Aging and Longevity: The IGF-1 Enigma. Circ. Res. 97:411-414.
Bellezza, I., Mierla, A.L., dan Minelli, A. 2010. Nrf2 and NF-B and Their
Concerted Modulation in Cancer Pathogenesis and Progression. Cancers.
2:483-497.
Bokov, A.F., Lindsey, M.L., Khodr, C., Sabia, M.R., dan Richardson, A. 2008. Longlived Ames Dwarf Mice Are Resistant to Chemical Stressor. The Journals of
Gerontology. 64A(8):819-827.
Brown-Borg, H.M., Rakoczy, S.G., dan Uthus, E.O. 2005. Growth hormone alters
methionine and glutathione metabolism in Ames dwarf mice. Mech Ageing
Dev. 126(3): 389-398.
Brown-Borg, H.M., Johnson, W.T., Rakoczy, S., dan Romanick, M. 2006.
Mitochondrial Oxidant Generation and Oxidative Damage in Ames Dwarf and
Growth Hormone Transgenic Mice. AGE. 24(3):85-96.
Carr, M.C., Brunzell, J.D., dan Deeb, S.S. 2004. Ethnic differences in hepatic lipase
and HDL in Japanese,black, and white Americans: role of central obesity and
LIPC polymorphisms. J. Lipid Res. 45:466473.
Colao, A., Di Somma, C., Spiezia, S., Savastano, S., Rota, F., Savanelli, M.C., dan
Lombard, G. 2008. Growth Hormone Treatment on Atherosclerosis: Results of
a 5-Year Open, Prospective, Controlled Study in Male Patients with Severe
Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 93(9):34163424.
89
90
Colao, A., Di Somma, C., Savanelli, M.C., De Leo, M., Lombardi, G. 2006.
Beginning to End: Cardiovascular Implications of Growth Hormone (GH)
Deficiency and GH Therapy. Growth Horm IGF Res. 16(A):S41-8.
Colao, A., Di Somma, C., Rota, F., Pivonello, R., Savanelli, M. C., Spiezia, S., dan
Lombardi, G. 2005. Short-Term Effects of Growth Hormone (GH) Treatment or
Deprivation on Cardiovascular Risk Parameters and Intima-Media Thickness
at Carotid Arteries in Patients with Severe. J Clin Endocrinol Metab. 90: 2056
2062.
Csiszar, A. Labinskyy, N., Perez, V., Recchia, F.A., Podlutsky, A., Mukhopadhyay,
P., Losonczy, G., Pacher, P., Austad, S.N., Bartke, A., dan Ungvari, Z. 2008.
Endothelial function and vascular oxidative stress in long-lived GH/IGFdeficient Ames dwarf mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 295: H1882
H1894.
Csont, T., Bereczki, E., Bencsik, P., Fodor, G., Grbe, A., Zvara, A., Csonka, C.,
Pusks, L.G., Sntha, M., dan Ferdinandy, P. 2007. Hypercholesterolemia
increases myocardial oxidative and nitrosative stress thereby leading to
cardiac dysfunction in apoB-100 transgenic mice. Cardiovasc Res. 76:100109.
Dachriyanus, Katrin, D.O., Oktarina, R., Ernas, O., Suhatri, Mukhtar, M.H. 2007. Uji
Efek A-Mangostin terhadap Kadar Kolesterol Total, Trigliserida, Kolesterol
HDL, dan Kolesterol LDL Darah Mencit Putih Jantan serta Penentuan Letal
Dose 50 (LD50). J Sains Tek Far. 12 (2): 64-72.
Djuanda, E. 2007. Anti Aging:Rahasia Awet Muda. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia.
Dominici, F.P. dan Turyn, D. 2002. Growth Hormone-Induced Alterations in the
Insulin-Signaling System. Exp Biol Med. 227(3):149157.
Droge, W. 2002. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function.
Physiol Rev. 82:47-95.
Dullaart, R.P.F., van den Berg, G., van der Knaap, A., Dijck-Brouwer, J., DallingaThie, G.M., Zellissen, P.M., Sluiter, W.J., dan van Beek, A.P. 2010. HDL
cholesterol response to GH replacement is associated with common cholesteryl
ester transfer protein gene variation (K629COA) and modified by
glucocorticoid treatment. Eur J Endocrinol. 162:227234.
91
Eledrisi, M.S. 2008. Growth Hormone Deficiency. [cited: 12 Januari 2011]. Available
from: http://emedicine.medscape.com/article/120767-overview.
Erusalimsky, J.D. dan Kurz, D.J. 2006. Endothelial Cell Senescence. In: Moncada, S.
dan Higgs, A., editors. The Vascular Endothelium II. New York: Springer. p.
214 238.
Esenabhalu, V.E., Cerimagic, M., Malli, R., Osibow, K., Levak-Frank, S., Frieden,
M., Sattler, W., Kostner, G.M., Zechner, R., dan Graier, W.F. 2002. Tissuespecific expression of human lipoprotein lipase in the vascular system affects
vascular reactivity in transgenic mice. British Journal of Pharmacology.
135:143-154
Evans, L.M., Davies, J.S., Anderson, R.A., Ellis, G.R., Jackson, S.K., Lewis, M.J.,
Frenneaux, M.P., Rees, A., dan Scanlon, M.F. 2000. The effect of GH
replacement therapy on endothelial function and oxidative stress in adult
growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol. 142: 254 262.
Evans, M.D. dan Cooke, M.S. 2006. Lipid- and Protein-Mediated Oxidative Damage
to DNA. In: Singh, K.S., editor. Oxidative Stress, Disease and Cancer.
Singapura: Mainland Press. p. 201-220.
Fanciulli, G., Delitala, A., dan Delitala, G. 2009. Growth hormone, Menopause and
Ageing: No Definite Evidence for Rejuvenation with Growth Hormone. Hum
Reprod. 15(3):341358.
Frick, F., Bohlooly-Y, M., Lindn, D., Olsson, B., Trnell, J., Edn, S. dan
Oscarsson, J. 2001. Long-term growth hormone excess induces marked
alterations in lipoprotein metabolism in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab.
281:1230-1239.
Frick, F., Lindn, D., Amen, C., Edn, S., Mode, A. dan Oscarsson, J. 2002.
Interaction between growth hormone and insulin in the regulation of
lipoprotein metabolism in the rat. Am J Physiol Endocrinol Metab. 283:10231031.
Gardner, D.G. dan Shoback, D. 2007. Greenspans Basic and Clinical
Endocrinology. 8th ed. San Fransisco: The Mc Graw-Hill Company.
Goldberg, I.J., Eckel, R.H., dan Abumrad, N.A. 2009. Regulation of fatty acid uptake
into tissues: lipoprotein lipase- and CD36-mediated pathways. J Lipid Res.
50:S86S90.
92
Goldmann, R. dan Klatz, R. 2003. Anti Aging Revolution. 3rd ed. California: Basic
Health Publisher Inc.
Goldsmith, T. C. 2008. Aging Theories and Their Implication for Medicine. [cited:
2010
Jul
22].
Available
from:
tgoldsmith@azinet.com
http://www.azinet.com/aging/.
Griendling, K.K. dan FitzGerald, G.A. 2003. Oxidative Stress and Cardiovascular
Injury: Part II: Animal and Human Studies. Circulation. 108:2034-2040.
Haemmerle, G., Zimmermann, R., Strauss, J.G., Kratky, D., Rieder, M., Knipping,
G., dan Zechner, R. 2002. Hormone-sensitive Lipase Deficiency in Mice
Changes the Plasma Lipid Profile by Affecting the Tissue-specific Expression
Pattern of Lipoprotein Lipase in Adipose Tissue and Muscle. J Biol. Chem.
277(15):1294612952.
Hardini, D., Yuwanta, T., Supadmo, dan Zuprizal. 2007. Pengaruh Telur Beromega-3
dan 6 Hasil Olahan terhadap Profil Lipid Darah Tikus Rattus norvegicus L.
Normal dan Hiperkolesterolemia. Media Peternakan. 30(1): 26-34.
Hanson, A. 2010. How Old is Rat in Human Years? [cited: 12 Juli 2010]. Available
from: http://www.ratbehavior.org/RatYears.htm.
Hasanah, S.N.R., 2008. Aktivitas Ekstrak Etil Asetat Daun Dewandaru (Eugenia
Uniflora L) Sebagai Agen Pengkhelat Logam Fe Dan Penangkap Malonaldehid
(MDA).
[cited:
12
Januari
2011].
Available
from:
http://etd.eprints.ums.ac.id/1002/1/K100040028.pdf.
Hasham, S. N. dan Pillarisetti, S. 2006. Vascular lipases, inflammation and
atherosclerosis. Clinica Chimica Acta. 372(1-2):179-183.
Hua, C. dan Harrison, D.G. 2000. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular
Diseases: The Role of Oxidant Stress. Circ. Res.87:840-844.
Jenkins, P.J., Mukherjee, A., dan Shalet, S.M. 2006. Does growth hormone cause
cancer? Clin Endocrinol (Oxf).64(2):115-21.
Jrgensen, J.O., Mller, N., dan Christiansen, J.S. 2010. Normal Physiology of
Growth Hormone in Adults. [cited: 11 Januari 2011]. Available from:
http://www.endotext.org/neuroendo/neuroendo5c/neuroendoframe5c.htm.
93
Jung, K.A. dan Kwak, M.K. 2010. The Nrf2 System as The Potential Target for the
Development of Indirect Antioxidants. Molecules. 15: 7266-7291.
Kireev, R.A., Tresguerres, A.C.F., Castillo, C., Salazar, V., Ariznavarreta, C., Vara,
E., dan Tresguerres, J.A.F. 2006. Effect of Exogenous Administration of
melatonin and Growth Hormone on Prooxidant Functions of The Liver in
Aging Male Rats. J Pineal Res. 42(1): 64 70.
Kireev, R.A., Tresguerres, J.A.F., Vara, E., dan Ariznavaretta, C. 2007. Effects of
Chronic Treatments with GH, Melatonin, Estrogens, and Phytoestrogens on
Oxidative Stress Parameter in Liver from Aged Female Rats. Biogerontology.
8(15): 469 482.
Krag, M.B., Gormsen, L.C., Zeng K.G., Christiansen, J.S., Jensen, M.D., Nielsen, S.,
dan Jrgensen, J.O.L. 2007. Growth hormone-induced insulin resistance is
associated with increased intramyocellular triglyceride content but unaltered
VLDL-triglyceride kinetics. Am J Physiol Endocrinol Metab. 292:E920E927.
Kusumawati, D. 2004. Bersahabat dengan Hewan Coba. Yogyakarta: Gadjah Mada
University Press. p. 42 43
Kubota, C., Torii, S., Hou, N., Saito, N., Yoshimoto, Y., Imai, H., dan Takeuchi, T.
2009.
Constitutive
Reactive
Oxygen
Species
Generation
from
Autophagosome/Lysosome in Neuronal Oxidative Toxicity. Journal of
Biological Chemistry. 285: 667-674.
Lankin, V.Z., Lisina, M.O., Arzamastseva, N.E., Konovalova, G.G., Nedosugova,
L.V., Kaminnyi, A.I. 2005. Oxidative Stress in Atherosclerosis and Diabetes.
Exp Biol Med. 140(1):41-43.
Legatt, R.A., Brauner, C.J., Iwama, G.K., dan Devlin, R.H. 2007. The glutathione
antioxidant system is enhanced in growth hormone transgenic coho salmon
(Oncorhynchus kisutch). J Comp Physiol B. 177:413422.
Lei W., Gong M., Nishida, H., Shirakawa, C., Sato, S. dan Konishi, T. 2007.
Psychological Stress-Induced Oxidative Stress as a Model of Sub-Healthy
Condition and the Effect of TCM. Evid Based Complement Alternat Med. 4(2):
195202.
Lewis, K.T., Mele, J., Hayes, J.D., dan Buffenstein, R. 2010. Nrf2, a Guardian of
Healthspan and Gatekeeper of Species Longevity. Integrative and Comparative
Biology. 50(5): 829-843.
94
Lind, S., Rudling, M., Ericsson, S., Olivecrona, H., Eriksson, M., Borgstrm, B.,
Eggertsen, G., Berglund, L., dan Angelin, B. 2004. Growth Hormone Induces
Low-Density Lipoprotein Clearance but not Bile Acid Synthesis in Humans.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24:349-356.
Lopez-Olivia, E., Nus, M., dan Sanchez-Muniz, F.J. 2009. Growth Hormone
Improves Lipoprotein Concentration and Aryesterase Activity in Mice with an
Atherogenic Lipid Profile Induced by Lactalbumin. B J Nutr. 101:518-526.
Maison, P., Griffin, S., Nicoue-Beglah, M., Haddad, N., Balkau, B., dan Chanson, P.
2004. Impact Of Growth Hormone (GH) Treatment On Cardiovascular Risk
Factors In Gh-Deficient Adults:A Metaanalysis Of Blinded, Randomized,
Placebo-Controlled Trials. J Clin Endocrinol Metab. 89: 21922199.
Monson, J.P., Abs, R., Bengtsson, B.A., Bennmarker, H., Feldt-Rasmussen,
U., Hernberg-Sthl, E., Thorn, M., Westberg, B., Wilton, P., dan Wster, C.
2000. Growth hormone deficiency and replacement in elderly hypopituitary
adults. KIMS Study Group and the KIMS International Board. Pharmacia and
Upjohn International Metabolic Database. Clin Endocrinol (Oxf). 53(3):281-9.
Mller, N. dan Jrgensen, J.O.L. 2009. Effects of Growth Hormone on Glucose,
Lipid, and Protein Metabolism in Human Subjects. Endocr Rev. 30(2):152177.
Muller, F.L. dan van Remmen, H. 2006. Does Oxidative Stress Determines Life
Span. In: Singh, K.K., editor, Oxidative Stress, Disease and Cancer. Singapura:
Mainland Press. p. 477-488
Nanda, N., Bobby, Z., dan Hamide, A. 2008. Oxidative stress and protein glycation
in primary hypothyroidism. Male/female difference. Clin Exp Med. 8(2):101108.
Nichols, J.L. 2003. The Laboratory Rat. Florida Atlantic University. [cited: 7 Januari
2010]. Available from: http://www.fau.edu/research/ovs/VetData/rat.php.
Ogilvy-Stuart, A.L. dan Gleeson, H. 2004. Cancer risk following growth hormone
use in childhood: implications for current practice. Drug Saf. 27(6):369-82.
Oliveira, J.L.M., Aguiar-Oliveira, M.H., DOliveira, Jr., A., Pereira, R.M.C.,
Oliveira, C.R.P., Farias, C.T., Barreto-Filho, J.A., Anjos-Andrade, F.D.,
Marques-Santos, C., Nascimento-Junior, A.C., Alves, E.O., Oliviera, F.T.,
Campos, V.C., Ximenes, R., Blackford, A., Parmigiani, G., dan Salvaatori, R.
95
2007. Congenital Growth Hormone (GH) Deficiency and Atherosclerosis:

Effects of GH Replacement in GH-Naive Adults. J Clin Endocrinol Metab. 92:
46644670.
Olsson, B., Bohlooly-Y, M., Brusehed, O., Isaksson, O.G.P., Ahren, B., Olofsson,
S.E., Oscarsson, J., dan Trnell, J.T. 2003. Bovine growth hormone-transgenic
mice have major alterations in hepatic expression of metabolic genes. Am J
Physiol Endocrinol Metab. 285: E504-E511.
Onody A., Csonka C., Giricz Z., Ferdinandy P. 2003. Hyperlipidemia induced by a
cholesterol-rich diet leads to enhanced peroxynitrite formation in rat hearts.
Cardiovasc Res. 58:66370.
Oscarsson, J., Ottosson, M., dan Edn, S. Effects of growth hormone on
lipoprotein lipase and hepatic lipase. J Endocrinol Invest. 1999. 22(5):2-9.
Palm, F., Nangaku, M., Fasching, A., Tanaka, T., Nordquist, L., Hansell, P.,
Kawakami, T., Nishijima, F., dan Fujita, T. 2010. Uremia induces abnormal
oxygen consumption in tubules and aggravates chronic hypoxia of the kidney
via oxidative stress. AJP - Renal Physiol. 299(2): F380-F386.
Pangkahila, W. 2007. Anti Aging Medicine: Memperlambat Penuaan Meningkatkan
Kualitas Hidup. Jakarta: Kompas.
Parini, P., Angelin, B. dan Rudling, M. 1999. Cholesterol and Lipoprotein
Metabolism in Aging: Reversal of Hypercholesterolemia by Growth Hormone
Treatment in Old Rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol.19;832-839.
Petrie, A. dan Sabin, C. 2003. Medical Statistic at a Glance. Massachusetts:
Blackwell Science Inc. p. 26 27.
Pfeifer, M., Verhovec, R., Zizek, B., Prezelj, J., Poredos, P., Clayton, R.N. 1999.
Growth Hormone (GH) Treatment Reverses Early Atherosclerotic Changes in
GH-Deficient Adults. J Clin Endocrinol Metab. 84: 453457
Pocock, S. 2008. Clinical Trials: A Practical Approach. Chichester: John Wiley &
Sons. p. 128 129.
Renehan, A.G. dan Brennan, B.M. 2008. Acromegaly, growth hormone and cancer
risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 22(4):639-57.
Ronchi, C.L., Varca, V., Beck-Peccoz, P., Orsi, E., Donadio, F., Baccarelli, A.,
Giavali, C., Ferrante, E., Lanja, A., Spada, A., dan Arosio, M. 2006.
96
Comparison between Six-Year Therapy with Long-Acting Somatostatin

Analogs and Successful
Surgery
in
Acromegaly:
Effects
on
Cardiovascular Risk Factors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91: 121 128
Rudling, M. dan Angelin, B. 2001. Growth hormone reduces plasma cholesterol in
LDL receptor-deficient mice. FASEB J. 15:13501356.
Rui-Li Y., Yong-Hui S., Gang H., Wu L., dan Guo-Wei L. 2008. Increasing
Oxidative Stress with Progressive Hyperlipidemiain Human: Relation between
Malondialdehyde and Atherogenic Index. J. Clin. Biochem. Nutr. 43: 154158.
Sanz, A., Bartke, A., dan Barja, G. 2006. Long-Lived Ames Dwarf Mice:Oxidative
Damage to Mitochondrial in Heart and Brain. AGE. 25(3):119-122.
Seiva, F.R.F. Ebaid, G.M., Castro, A.V., Okoshi, K., Nascimento, A., Rocha, K.K.,
Padovani, C.R., Cicogna, A.C., Novelli, E.L. 2008. Growth Hormone and
Heart Failure: Oxidative Stress and Energetic Metabolism in Rats. Growth
Horm IGF Res. 18(4): 275 283.
Silva, C., Zhang, K., Tsutsui, S., Holden, J.K., Gill, M.J., dan Power, C. 2003.
Growth hormone prevents human immunodeficiency virus-induced neuronal
p53 expression. Ann Neurol. 54(5):605-14.
Sin-Yeon, K., Velando, A., Sorci, G., dan Alvarex, C.A. 2009. Genetic Correlation
Between Resistance to Oxidative Stress and Reproductive Life Span in A Bird
Species. Evolution. 64(3): 852857.
Singh, K.K. 2006. Oxidative Stress, Disease and Cancer. Singapura: Mainland Press.
Singh, U. dan Jialal, I. 2006. Oxidative stress and atherosclerosis. J. Patophys.
13:129142.
Starkov, A.S. dan Wallace, K.B. 2006. Ying and Yang of Mitochondrial ROS. In:
Singh, K.K., editor. Oxidative Stress, Disease and Cancer. Singapura:
Mainland Press, p. 1-43.
Sukhanov, S., Higashi, Y., Shaw-Yung S., Vaughn, C., Mohler, J., Yangxin L., YoaHua, S., Titterington, J., dan Delafontaine, P. 2007. IGF-1 Reduces
Inflammatory Responses, Suppresses Oxidative Stress, and Decreases
Atherosclerosis Progression in ApoE-Deficient Mice. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 27:2684-2690.
97
Tien, M.H.N., Kenney, J.K., dan Munger, M.A. 2000. Growth Hormone: A
Promising Treatment for the Failing Heart? Pharmacotherapy Publications.
[cited:
2010
April
13].
Available
from:
http://www.medscape.com/viewarticle/409613.
Tilak, J.C. dan Devasagayam, D.P.A. 2006. Oxidative Damage to Mitochondria. In:
Singh, K.K., editor. Oxidative Stress, Disease and Cancer. Singapura:
Mainland Press, p. 85-150.
Titterington, J.S.,
Sukhanov,
S.,
Higashi,
Y., Vaughn,
C.,
Bowers,
C. dan Delafontaine, P.
2009. Growth Hormone-Releasing Peptide-2
Suppresses Vascular Oxidative Stress in ApoE/Mice But Does Not Reduce
Atherosclerosis. Endocrinology. 150(12):5478-5487.
Uthus, E.O. dan Brown-Borg, H.M. 2006. Methionine flux to transsulfuration in the
long living Ames dwarf mouse. Mech Ageing Dev. 127(5):444-450.
Van der Klaauw, A., Biermasz, N.R., Feskens, E.J.M., Bos, M.B., Smit, J.W.A.,
Roelfsema, F., Corssmit, E.P.M., Pijl, H., Romijn, J.A., dan Pereira, A.M.
2007. Clinical Study The prevalence of the metabolic syndrome is increased in
patients with GH deficiency, irrespective of long-term substitution with
recombinant human GH. Eur J Endocrinol. 156:455462.
Vance, M.L. 2008. Can Growth Hormone Prevent Aging? N Eng J Med. 348:9.
Verhelst J. dan Abs, R. 2009. Cardiovascular risk factors in hypopituitary GHdeficient adults. Eur J Endocrinol. 161:S41S49.
Wahyuni, S. Unpublished. Asupan Minyak Ikan Lemuru (Sardinella Longiceps Fish
Oil) Sebagai Antiinflamasi Melalui Penurunan TNF-, IL-6, dan Anti
Dislipidemia Melalui Peningkatan HDL dan Penurunan LDL Pada Tikus
Wistar Jantan.
Walker, R.F. dan Reagen, A.M. 2009. Growth Hormone Replacement Therapy in
Aging. [cited: 12 Januari 2011]. Available from: http://www.antiagingsystems.com/ARTICLE-540/hgh-review.htm.
Wang, H. dan Eckel, R.H. 2009. Lipoprotein lipase: from gene to obesity. Am J
Physiol Endocrinol Metab. 297: E271E288.
Winarsi, H. 2007. Antioksidan Alami dan Radikal Bebas: Potensi dan Aplikasinya
dalam Kesehatan. Yogyakarta: Kanisius. p. 49-60.
Wuryastuti H. 2000. Stres oksidatif dan implikasinya terhadap kesehatan.
Yogyakarta: (Pidato) Pengukuhan Guru Besar Fakultas Kedokteran Hewan
UGM. 39.
Lampiran 1. Ethical Clearance
98
99
Lampiran 2. Keterangan Ethical Clearance: Perlakuan Pada Hewan Coba

1. Penempatan tikus dalam kandang
- Kandang yang digunakan ukuran 50 x 40 x 15 cm.
- Bagian lantai kandang diisi sekam dengan tujuan untuk menyerap kotoran tikus.
- Pada bagian samping kandang disediakan satu tempat makanan dan satu botol
air minum untuk persediaan makan dan minum setiap hari.
- Dalam satu kandang ukuran 50 x 40 x 15 cm ditempatkan 5 ekor tikus dengan
harapan memiliki cukup ruang gerak sehingga tidak mengalami stres.
- Kandang ditempatkan di dalam ruangan yang memiliki ventilasi yang baik,
sumber cahaya yang memadai dan terlindung dari gangguan hewan lain.
2. Pemberian perlakuan
- Tikus diberikan diet tinggi kolesterol dengan komposisi kolesterol 1%, kuning
telur 5%, lemak babi 10%, minyak goreng 1% dan makanan standar sampai
dengan 100% dan propiltiourasil.
- Makanan diberikan secara ad libitum (tanpa batasan) selama penelitian
berlangsung (6 minggu).
- Selama pemberian diet tinggi kolesterol tikus dipantau berat badannya setiap
minggu.
- Diet dikembalikan ke diet standar setelah penelitian selesai.
3. Pemberian growth hormone
- Growth hormone diberikan dalam tiga variasi dosis, yaitu dosis rendah 0,02
IU/hr, dosis sedang 0,04IU/hr, dan dosis tinggi 0,08 IU/hr. Pada kelompok
Kontrol diberikan injeksi aquadest.
- Growth hormone dan aquadest diberikan secara injeksi, dengan volume 0,1 mL
secara subkutan, pada daerah punggung. Injeksi diberikan satu kali sehari pada
pukul 08.00 WITA selama 2 minggu.
- Injeksi dilakukan oleh tenaga terlatih dan jarum yang digunakan selalu baru
untuk meminimalisir nyeri.
100
- Jeda waktu pemberian antar tikus yaitu setiap 5 menit agar tidak mempengaruhi
kondisi psikologis tikus lainnya.
- Injeksi dengan volume 0,1 mL sesuai dengan kapasitas injeksi subkutan pada
tikus agar tikus tidak kesakitan atau sampai mati.
4. Proses pengambilan darah
- Darah tikus diambil sebanyak 1 mL sebanyak tiga kali yaitu pada pada hari ke7, hari ke-29, dan hari ke-44 di akhir penelitian.
- Pengambilan darah dilakukan pada medial canthus sinus orbitalis karena
terdapat pembuluh darah yang besar sehingga lebih mudah diambil serta waktu
pemulihan lebih cepat.
- Pengambilan darah dilakukan oleh tenaga yang terlatih sehingga tikus tidak
mengalami trauma berat akibat tusukan pipet kapiler pada medial canthus sinus
orbitalis.
- Pengambilan darah dilakukan pada waktu pagi hari.
5. Pemberian makanan dan minuman
- Makanan dan minuman yang diberikan merupakan diet tinggi kolesterol untuk
tikus yang sudah melebihi kebutuhan tikus berdasarkan umur dan berat
badannya.
- Selain itu juga diberikan tambahan berupa zat besi, asam folat dan vitamin B12
untuk membantu pembentukan sel darah sehingga tikus tidak mengalami
gangguan hemodinamik akibat pengambilan darah.
6. Pemeliharaan kesehatan tikus
- Kesehatan tikus dipantau dengan cara mengamati keaktifan perilaku tikus setiap
hari.
- Apabila tikus mengalami sakit maka dipisahkan dalam kandang berbeda
kemudian dilakukan pengobatan. Setelah tikus dinyatakan membaik, maka
kembali digabungkan ke dalam kandang semula.
- Setelah penelitian selesai, maka tikus dibiarkan hidup.
101
- Untuk mengembalikan keadaan dislipidemia dan stres oksidatif akibat

pemberian diet tinggi kolesterol, maka pemberian diet tinggi kolesterol
dihentikan dan diganti dengan diet standar. Setelah itu apabila memungkinkan
tikus tersebut dapat digunakan kembali untuk penelitian yang lain.
Lampiran 3. Analisis Data

Descriptives
N
kolesterol total pre test aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
LDL pre test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
TG pre test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
HDL pre test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
MDA pre test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
Mean
Std. Deviation Std. Error
212,9080
2,48372
1,11075
211,9520
3,94364
1,76365
209,8800
2,43312
1,08812
216,5760
5,50227
2,46069
212,8290
4,28722
,95865
130,8160
2,79251
1,24885
127,5180
4,65346
2,08109
125,3280
2,78318
1,24467
133,1680
4,59961
2,05701
129,2075
4,66967
1,04417
136,4460
2,05630
,91961
134,5160
4,20978
1,88267
135,1120
2,26145
1,01135
139,1100
3,82799
1,71193
136,2960
3,47495
,77702
54,8060
2,81303
1,25802
57,5300
1,98223
,88648
57,5320
1,92434
,86059
55,5860
2,08157
,93091
56,3635
2,38742
,53384
10,5760
,26397
,11805
10,7760
,39157
,17512
10,6240
,25706
,11496
10,8480
,40764
,18230
10,7060
,32963
,07371
102
95% Confidence Interval for

Mean
Lower Bound Upper Bound Minimum
209,8241
215,9919
208,8
207,0553
216,8487
205,6
206,8589
212,9011
206,4
209,7440
223,4080
210,4
210,8225
214,8355
205,6
127,3486
134,2834
128,3
121,7400
133,2960
121,3
121,8722
128,7838
121,0
127,4568
138,8792
128,0
127,0220
131,3930
121,0
133,8928
138,9992
134,1
129,2889
139,7431
130,4
132,3040
137,9200
131,9
134,3569
143,8631
132,6
134,6697
137,9223
130,4
51,3132
58,2988
51,95
55,0687
59,9913
55,19
55,1426
59,9214
54,55
53,0014
58,1706
53,90
55,2462
57,4808
51,95
10,2482
10,9038
10,2
10,2898
11,2622
10,3
10,3048
10,9432
10,2
10,3418
11,3542
10,4
10,5517
10,8603
10,2
Maximum
215,1
215,9
212,8
222,3
222,3
134,0
134,1
127,9
137,9
137,9
139,3
141,5
137,8
142,2
142,2
57,79
59,74
59,74
59,09
59,74
10,8
11,2
10,9
11,3
11,3
103
Descriptives
N
Kolesterol total pos test aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
LDL post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
TG post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
HDL post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
MDA post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Total
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
5
5
5
5
20
Mean
231,9920
158,5680
131,7920
107,7300
157,5205
157,7860
75,6120
44,4880
12,4100
72,5740
151,8220
118,6680
103,4060
90,2220
116,0295
42,7540
59,2200
66,6220
77,2700
61,4665
12,4660
7,5100
6,1140
5,0360
7,7815
95% Confidence Interval for

Mean
Std. Deviation Std. Error Lower Bound Upper Bound
5,01595
2,24320
225,7639
238,2201
2,18267
,97612
155,8579
161,2781
2,90492
1,29912
128,1851
135,3989
2,28125
1,02021
104,8975
110,5625
47,91166 10,71337
135,0972
179,9438
6,31146
2,82257
149,9493
165,6227
2,00738
,89773
73,1195
78,1045
2,17112
,97096
41,7922
47,1838
2,06241
,92234
9,8492
14,9708
55,53830 12,41874
46,5813
98,5667
2,14633
,95987
149,1570
154,4870
1,76673
,79010
116,4743
120,8617
2,00252
,89555
100,9195
105,8925
1,91544
,85661
87,8437
92,6003
23,65192
5,28873
104,9601
127,0989
1,53001
,68424
40,8542
44,6538
1,25030
,55915
57,6675
60,7725
1,56271
,69887
64,6816
68,5624
1,02774
,45962
75,9939
78,5461
12,95190
2,89613
55,4048
67,5282
,25842
,11557
12,1451
12,7869
,17493
,07823
7,2928
7,7272
,21881
,09786
5,8423
6,3857
,18663
,08346
4,8043
5,2677
2,92362
,65374
6,4132
9,1498
Minimum
224,7
155,4
128,3
105,2
105,2
149,7
73,68
41,61
10,13
10,13
148,9
116,3
100,7
88,15
88,15
40,91
57,79
64,94
75,97
40,91
12,1
7,27
5,91
4,79
4,79
Maximum
238,3
161,0
135,5
110,8
238,3
166,4
79,02
47,19
15,76
166,4
154,8
120,7
105,9
92,59
154,8
44,81
61,04
68,83
78,57
78,57
12,8
7,69
6,45
5,26
12,8
104
Tests of Normality
a
kolesterol total pre test
LDL pre test
TG pre test
HDL pre test
MDA pre test
Kolesterol total pos test
LDL post test
TG post test
HDL post test
MDA post test
perlakuan
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Kolmogorov-Smirnov
Statistic
df
Sig.
,275
5
,200*
,300
5
,161
,178
5
,200*
,238
5
,200*
,289
5
,200*
,198
5
,200*
,250
5
,200*
,239
5
,200*
,267
5
,200*
,272
5
,200*
,179
5
,200*
,316
5
,116
,256
5
,200*
,203
5
,200*
,219
5
,200*
,291
5
,194
,210
5
,200*
,210
5
,200*
,247
5
,200*
,192
5
,200*
,166
5
,200*
,167
5
,200*
,162
5
,200*
,178
5
,200*
,150
5
,200*
,368
5
,026
,139
5
,200*
,308
5
,137
,185
5
,200*
,175
5
,200*
,158
5
,200*
,221
5
,200*
,159
5
,200*
,141
5
,200*
,199
5
,200*
,136
5
,200*
,217
5
,200*
,234
5
,200*
,249
5
,200*
,193
5
,200*
*. This is a lower bound of the true significance.

a. Lilliefors Significance Correction
Statistic
,867
,895
,981
,868
,797
,976
,908
,861
,939
,885
,981
,821
,833
,923
,956
,816
,913
,913
,949
,935
,987
,964
,971
,963
,995
,814
,991
,893
,984
,974
,990
,915
,983
,979
,956
,987
,976
,928
,907
,971
Shapiro-Wilk
df
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
Sig.
,253
,384
,940
,257
,077
,910
,457
,232
,659
,332
,939
,119
,146
,549
,781
,109
,485
,487
,731
,630
,968
,834
,884
,826
,994
,104
,982
,375
,955
,899
,980
,501
,950
,928
,781
,967
,910
,585
,451
,885
105
Test of Homogeneity of Variances

Levene
Statistic
2,494
16
Sig.
,097
LDL pre test
,997
16
,419
TG pre test
,506
16
,683
HDL pre test
,970
16
,431
MDA pre test
1,144
16
,361
1,203
16
,341
LDL post test
3,232
16
,050
TG post test
,050
16
,985
HDL post test
,480
16
,701
MDA post test
,110
16
,953
df1
df2
106
ANOVA
LDL pre test
TG pre test
HDL pre test
MDA pre test
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Sum of
Squares
117,560
231,664
349,224
180,889
233,421
414,310
62,557
166,873
229,430
28,782
79,514
108,296
,243
1,821
2,064
df
3
16
19
3
16
19
3
16
19
3
16
19
3
16
19
Mean Square
39,187
14,479
F
2,706
Sig.
,080
60,296
14,589
4,133
,024
20,852
10,430
1,999
,155
9,594
4,970
1,931
,165
,081
,114
,713
,558
Mean Square
14480,252
10,892
F
1329,485
Sig.
,000
19464,741
13,208
1473,725
,000
3522,408
3,852
914,493
,000
1052,557
1,851
568,758
,000
53,894
,045
1197,053
,000
ANOVA
LDL post test
TG post test
HDL post test
MDA post test
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Sum of
Squares
43440,756
174,266
43615,022
58394,223
211,326
58605,549
10567,223
61,628
10628,851
3157,671
29,610
3187,281
161,683
,720
162,403
df
3
16
19
3
16
19
3
16
19
3
16
19
3
16
19
107
Post Hoc Test

Multiple Comparisons
LSD
Dependent Variable
(I) perlakuan
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
LDL post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
TG post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
(J) perlakuan
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
*. The mean difference is significant at the .05 level.
Mean
Difference
(I-J)
73,42400*
100,20000*
124,26200*
-73,42400*
26,77600*
50,83800*
-100,20000*
-26,77600*
24,06200*
-124,26200*
-50,83800*
-24,06200*
82,17400*
113,29800*
145,37600*
-82,17400*
31,12400*
63,20200*
-113,29800*
-31,12400*
32,07800*
-145,37600*
-63,20200*
-32,07800*
33,15400*
48,41600*
61,60000*
-33,15400*
15,26200*
28,44600*
-48,41600*
-15,26200*
13,18400*
-61,60000*
-28,44600*
-13,18400*
Std. Error
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
Sig.
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
95% Confidence Interval

Lower Bound Upper Bound
68,9992
77,8488
95,7752
104,6248
119,8372
128,6868
-77,8488
-68,9992
22,3512
31,2008
46,4132
55,2628
-104,6248
-95,7752
-31,2008
-22,3512
19,6372
28,4868
-128,6868
-119,8372
-55,2628
-46,4132
-28,4868
-19,6372
77,3014
87,0466
108,4254
118,1706
140,5034
150,2486
-87,0466
-77,3014
26,2514
35,9966
58,3294
68,0746
-118,1706
-108,4254
-35,9966
-26,2514
27,2054
36,9506
-150,2486
-140,5034
-68,0746
-58,3294
-36,9506
-27,2054
30,5227
35,7853
45,7847
51,0473
58,9687
64,2313
-35,7853
-30,5227
12,6307
17,8933
25,8147
31,0773
-51,0473
-45,7847
-17,8933
-12,6307
10,5527
15,8153
-64,2313
-58,9687
-31,0773
-25,8147
-15,8153
-10,5527
108
LSD
Dependent Variable
HDL post test
(I) perlakuan
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
MDA post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
(J) perlakuan
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
Mean
Difference
(I-J)
-16,46600*
-23,86800*
-34,51600*
16,46600*
-7,40200*
-18,05000*
23,86800*
7,40200*
-10,64800*
34,51600*
18,05000*
10,64800*
4,95600*
6,35200*
7,43000*
-4,95600*
1,39600*
2,47400*
-6,35200*
-1,39600*
1,07800*
-7,43000*
-2,47400*
-1,07800*
Std. Error
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
Sig.
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000

-18,2899
-14,6421
-25,6919
-22,0441
-36,3399
-32,6921
14,6421
18,2899
-9,2259
-5,5781
-19,8739
-16,2261
22,0441
25,6919
5,5781
9,2259
-12,4719
-8,8241
32,6921
36,3399
16,2261
19,8739
8,8241
12,4719
4,6715
5,2405
6,0675
6,6365
7,1455
7,7145
-5,2405
-4,6715
1,1115
1,6805
2,1895
2,7585
-6,6365
-6,0675
-1,6805
-1,1115
,7935
1,3625
-7,7145
-7,1455
-2,7585
-2,1895
-1,3625
-,7935
109
LSD
Dependent Variable
(I) perlakuan
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
LDL post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
TG post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
(J) perlakuan
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
Mean
Difference
(I-J)
73,42400*
100,20000*
124,26200*
-73,42400*
26,77600*
50,83800*
-100,20000*
-26,77600*
24,06200*
-124,26200*
-50,83800*
-24,06200*
82,17400*
113,29800*
145,37600*
-82,17400*
31,12400*
63,20200*
-113,29800*
-31,12400*
32,07800*
-145,37600*
-63,20200*
-32,07800*
33,15400*
48,41600*
61,60000*
-33,15400*
15,26200*
28,44600*
-48,41600*
-15,26200*
13,18400*
-61,60000*
-28,44600*
-13,18400*
Std. Error
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,08726
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
2,29851
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
1,24125
Sig.
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000

68,9992
77,8488
95,7752
104,6248
119,8372
128,6868
-77,8488
-68,9992
22,3512
31,2008
46,4132
55,2628
-104,6248
-95,7752
-31,2008
-22,3512
19,6372
28,4868
-128,6868
-119,8372
-55,2628
-46,4132
-28,4868
-19,6372
77,3014
87,0466
108,4254
118,1706
140,5034
150,2486
-87,0466
-77,3014
26,2514
35,9966
58,3294
68,0746
-118,1706
-108,4254
-35,9966
-26,2514
27,2054
36,9506
-150,2486
-140,5034
-68,0746
-58,3294
-36,9506
-27,2054
30,5227
35,7853
45,7847
51,0473
58,9687
64,2313
-35,7853
-30,5227
12,6307
17,8933
25,8147
31,0773
-51,0473
-45,7847
-17,8933
-12,6307
10,5527
15,8153
-64,2313
-58,9687
-31,0773
-25,8147
-15,8153
-10,5527
110
LSD
Dependent Variable
HDL post test
(I) perlakuan
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
MDA post test
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
(J) perlakuan
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
Mean
Difference
(I-J)
-16,46600*
-23,86800*
-34,51600*
16,46600*
-7,40200*
-18,05000*
23,86800*
7,40200*
-10,64800*
34,51600*
18,05000*
10,64800*
4,95600*
6,35200*
7,43000*
-4,95600*
1,39600*
2,47400*
-6,35200*
-1,39600*
1,07800*
-7,43000*
-2,47400*
-1,07800*
Std. Error
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,86038
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
,13420
Sig.
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000

-18,2899
-14,6421
-25,6919
-22,0441
-36,3399
-32,6921
14,6421
18,2899
-9,2259
-5,5781
-19,8739
-16,2261
22,0441
25,6919
5,5781
9,2259
-12,4719
-8,8241
32,6921
36,3399
16,2261
19,8739
8,8241
12,4719
4,6715
5,2405
6,0675
6,6365
7,1455
7,7145
-5,2405
-4,6715
1,1115
1,6805
2,1895
2,7585
-6,6365
-6,0675
-1,6805
-1,1115
,7935
1,3625
-7,7145
-7,1455
-2,7585
-2,1895
-1,3625
-,7935
111
Uji One Way Anova Selisih Kadar Post Test dan Pre test
Test of Homogeneity of Variances
Selisih Kol. Total

Selisih LDL
Selisih TG
Levene
Statistic
3,805
df1
3
df2
16
Sig.
,031
3,024
16
,060
,870
16
,477
Selisih HDL
1,461
16
,263
Selisih MDA
,502
16
,686
ANOVA
Selisih Kol. Total
Selisih LDL
Selisih TG
Selisih HDL
Selisih MDA
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Between Groups
Within Groups
Total
Sum of
Squares
44616,770
313,140
44929,910
58578,810
228,788
58807,598
11202,630
237,002
11439,632
2983,842
126,082
3109,924
169,593
2,910
172,503
df
3
16
19
3
16
19
3
16
19
3
16
19
3
16
19
Mean Square
14872,257
19,571
F
759,903
Sig.
,000
19526,270
14,299
1365,545
,000
3734,210
14,813
252,096
,000
994,614
7,880
126,218
,000
56,531
,182
310,862
,000
112
LSD
Dependent Variable
Selisih Kol. Total
(I) perlakuan
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Selisih LDL
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Selisih TG
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Selisih HDL
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
Selisih MDA
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
(J) perlakuan
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,04 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,08 IU
aquadest
GH 0,02 IU
GH 0,04 IU
Mean
Difference
(I-J)
72,46000*
97,20000*
127,92000*
-72,46000*
24,74000*
55,46000*
-97,20000*
-24,74000*
30,72000*
-127,92000*
-55,46000*
-30,72000*
78,92800*
107,83200*
147,77000*
-78,92800*
28,90400*
68,84200*
-107,83200*
-28,90400*
39,93800*
-147,77000*
-68,84200*
-39,93800*
31,22000*
47,12000*
64,25800*
-31,22000*
15,90000*
33,03800*
-47,12000*
-15,90000*
17,13800*
-64,25800*
-33,03800*
-17,13800*
-13,74200*
-21,14200*
-33,73600*
13,74200*
-7,40000*
-19,99400*
21,14200*
7,40000*
-12,59400*
33,73600*
19,99400*
12,59400*
5,13000*
6,36600*
7,68400*
-5,13000*
1,23600*
2,55400*
-6,36600*
-1,23600*
1,31800*
-7,68400*
-2,55400*
-1,31800*
Std. Error
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,79795
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,39159
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
2,43414
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
1,77540
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
,26971
Sig.
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,001
,000
,000
,001
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000
,000

Lower Bound
Upper Bound
66,5286
78,3914
91,2686
103,1314
121,9886
133,8514
-78,3914
-66,5286
18,8086
30,6714
49,5286
61,3914
-103,1314
-91,2686
-30,6714
-18,8086
24,7886
36,6514
-133,8514
-121,9886
-61,3914
-49,5286
-36,6514
-24,7886
73,8581
83,9979
102,7621
112,9019
142,7001
152,8399
-83,9979
-73,8581
23,8341
33,9739
63,7721
73,9119
-112,9019
-102,7621
-33,9739
-23,8341
34,8681
45,0079
-152,8399
-142,7001
-73,9119
-63,7721
-45,0079
-34,8681
26,0598
36,3802
41,9598
52,2802
59,0978
69,4182
-36,3802
-26,0598
10,7398
21,0602
27,8778
38,1982
-52,2802
-41,9598
-21,0602
-10,7398
11,9778
22,2982
-69,4182
-59,0978
-38,1982
-27,8778
-22,2982
-11,9778
-17,5057
-9,9783
-24,9057
-17,3783
-37,4997
-29,9723
9,9783
17,5057
-11,1637
-3,6363
-23,7577
-16,2303
17,3783
24,9057
3,6363
11,1637
-16,3577
-8,8303
29,9723
37,4997
16,2303
23,7577
8,8303
16,3577
4,5583
5,7017
5,7943
6,9377
7,1123
8,2557
-5,7017
-4,5583
,6643
1,8077
1,9823
3,1257
-6,9377
-5,7943
-1,8077
-,6643
,7463
1,8897
-8,2557
-7,1123
-3,1257
-1,9823
-1,8897
-,7463
113
Paired T Test untuk P0 (aquadest)

Paired Samples Statistics
Mean
Pair 1
Pair 2
Pair 3
Pair 4
Pair 5
Std. Deviation
Std. Error
Mean
Kolesterol total
pre test P0
212,9080
2,48372
1,11075
Kolesterol total
post test P0
231,9920
5,01595
2,24320
LDL pre test P0
130,8160
2,79251
1,24885
LDL post test P0
157,7860
6,31146
2,82257
TG pre test P0
136,4460
2,05630
,91961
TG post test P0
151,8220
2,14633
,95987
HDL pre test P0
54,8060
2,81303
1,25802
HDL post test P0
42,7540
1,53001
,68424
MDA pre test P0
10,5760
,26397
,11805
MDA post test P0
12,4660
,25842
,11557
Paired Samples Correlations

N
Pair 1
Correlation
Sig.
Kolesterol total pre

test P0 & Kolesterol
total post test P0
,964
,008
Pair 2
LDL pre test P0 &

LDL post test P0
,628
,256
Pair 3
TG pre test P0 & TG

post test P0
,474
,420
Pair 4
HDL pre test P0 &

HDL post test P0
-,460
,436
Pair 5
MDA pre test P0 &

MDA post test P0
-,449
,448
114
Paired Samples Test
Paired Differences
of the Difference
Mean
Pair 1
Std. Deviation
Std. Error
Mean
Lower
Upper
1,20901
-22,44075
-15,72725
-15,785
,000
5,04848
2,25775
-33,23852
-20,70148
-11,946
,000
-15,37600
2,15668
,96450
-18,05388
-12,69812
-15,942
,000
HDL pre test P0 HDL post test P0
12,05200
3,76966
1,68584
7,37135
16,73265
7,149
,002
MDA pre test P0 MDA post test P0
-1,89000
,44469
,19887
-2,44216
-1,33784
-9,504
,001

test P0 - Kolesterol
total post test P0
-19,08400
2,70343
Pair 2
LDL pre test P0 LDL post test P0
-26,97000
Pair 3
TG pre test P0
TG post test P0
Pair 4
Pair 5
df
Sig. (2-tailed)
115
Paired T Test untuk P1 (GH 0,02 IU)

Mean
Pair 1
Pair 2
Std. Deviation
Std. Error
Mean
Kolesterol total
pre test P1
211,9520
3,94364
1,76365
Kolesterol total
post test P1
158,5680
2,18267
,97612
LDL pre test P1
127,5180
4,65346
2,08109
LDL post test P1

Pair 3
TG pre test P1
TG post test P1
75,6120
134,5160
118,6680
5
5
5
2,00738
4,20978
1,76673
,89773
1,88267
,79010
Pair 4
HDL pre test P1
57,5300
1,98223
,88648
HDL post test P1
59,2200
1,25030
,55915
MDA pre test P1
10,7760
,39157
,17512
MDA post test P1
7,5100
,17493
,07823
Pair 5

N
Pair 1
Correlation
Sig.

total post test P1
,221
,720
Pair 2
LDL pre test P1 &

LDL post test P1
,692
,196
Pair 3
TG pre test P1 & TG

post test P1
,283
,644
Pair 4
HDL pre test P1 &

HDL post test P1
-,111
,859
Pair 5
MDA pre test P1 &

MDA post test P1
-,609
,276
116
Paired Samples Test

Paired Differences
Std. Deviation
Std. Error
Mean
53,38400
4,06255
1,81683
48,33968
58,42832
29,383
,000
51,90600
3,57236
1,59761
47,47033
56,34167
32,490
,000
15,84800
4,07772
1,82361
10,78484
20,91116
8,690
,001
-1,69000
2,45800
1,09925
-4,74201
1,36201
-1,537
,199
3,26600
,51704
,23123
2,62401
3,90799
14,125
,000
Mean
Pair
1
Pair
2
Pair
3
Pair
4
Pair
5

total post test P1
TG pre test P1 - TG
post test P1
95% Confidence
Interval of the
Difference
Lower
Upper
df
Sig. (2-tailed)
117
Paired T test untuk P2 (GH 0,04 IU)

Mean
Pair 1
Pair 2
Pair 4
Pair 5
Std. Deviation
Std. Error
Mean
Kolesterol total
pre test P2
209,8800
2,43312
1,08812
Kolesterol total
post test P2
131,7920
2,90492
1,29912
LDL pre test P2
125,3280
2,78318
1,24467
LDL post test P2

Pair 3
44,4880
2,17112
,97096
TG pre test P2
135,1120
2,26145
1,01135
TG post test P2
103,4060
2,00252
,89555
HDL pre test P2
57,5320
1,92434
,86059
HDL post test P2
66,6220
1,56271
,69887
MDA pre test P2
10,6240
,25706
,11496
MDA post test P2
6,1140
,21881
,09786

N
Pair 1
Correlation
Sig.

total post test P2
,499
,392
Pair 2
LDL pre test P2 &

LDL post test P2
,845
,072
Pair 3
TG pre test P2 & TG

post test P2
-,187
,763
Pair 4
HDL pre test P2 &

HDL post test P2
,148
,812
Pair 5
MDA pre test P2 &

MDA post test P2
-,042
,946
118
Paired Samples Test
Paired Differences
of the Difference
Mean
Pair 1
Std. Deviation
Std. Error
Mean
Lower
Upper
df
Sig. (2-tailed)

total post test P2
78,08800
2,70261
1,20865
74,73226
81,44374
64,608
,000
Pair 2
80,84000
1,50018
,67090
78,97728
82,70272
120,494
,000
Pair 3
TG pre test P2 - TG
post test P2
31,70600
3,28920
1,47097
27,62192
35,79008
21,554
,000
Pair 4
-9,09000
2,29174
1,02490
-11,93557
-6,24443
-8,869
,001
Pair 5
4,51000
,34453
,15408
4,08221
4,93779
29,271
,000
119
Paired T test untuk P3 (GH 0,08 IU)

Mean
Pair 1
Pair 2
Pair 3
Pair 4
Pair 5
Std. Error
Mean
Std. Deviation
Kolesterol total
pre test P3
216,5760
5,50227
2,46069
Kolesterol total
post test P3
107,7300
2,28125
1,02021
LDL pre test P3
133,1680
4,59961
2,05701
LDL post test P3
12,4100
2,06241
,92234
TG pre test P3
139,1100
3,82799
1,71193
TG post test P3
90,2220
1,91544
,85661
HDL pre test P3
55,5860
2,08157
,93091
HDL post test P3
77,2700
1,02774
,45962
MDA pre test P3
10,8480
,40764
,18230
MDA post test P3
5,0360
,18663
,08346

N
Pair 1
Correlation
Sig.

total post test P3
-,464
,431
Pair 2
LDL pre test P3 &

LDL post test P3
,454
,443
Pair 3
TG pre test P3 & TG

post test P3
-,602
,283
Pair 4
HDL pre test P3 &

HDL post test P3
-,147
,814
Pair 5
MDA pre test P3 &

MDA post test P3
,149
,811
120
Paired Samples Test
Paired Differences
of the Difference
Mean
Pair 1
Std. Deviation
Std. Error
Mean
Lower
Upper
3,07030
100,32148
117,37052
35,451
,000
4,09895
1,83311
115,66848
125,84752
65,876
,000
48,88800
5,21027
2,33010
42,41859
55,35741
20,981
,000
-21,68400
2,45284
1,09694
-24,72960
-18,63840
-19,768
,000
5,81200
,42234
,18888
5,28760
6,33640
30,772
,000

total post test P3
108,84600
6,86540
Pair 2
120,75800
Pair 3
TG pre test P3 - TG
post test P3
Pair 4
Pair 5
df
Sig. (2-tailed)
121
Korelasi Profil Lipid dan MDA

Correlations
MDA post test
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
Kolesterol
total pos test
1
MDA post test

,994**
,000
20
20
,994**
1
,000
20
20
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).
Correlations
LDL post test
MDA post test
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
LDL post test

1
MDA post test

,990**
,000
20
20
,990**
1
,000
20
20
Correlations
TG post test
MDA post test
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
TG post test
1
MDA post test

,987**
,000
20
20
,987**
1
,000
20
20

Correlations
HDL post test
MDA post test
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
HDL post test

1
MDA post test

-,967**
,000
20
20
-,967**
1
,000
20
20
Lampiran 4. Tabel Konversi Dosis

Tabel Nilai Konversi Dosis Obat Hewan Coba dengan Manusia Berdasarkan
Laurence dan Bacharach (1964)
Mencit
20 g
Tikus
200 g
Marmot
400 g
Kelinci
1,2 kg
Kucing
2 kg
Kera
4 kg
Anjing
12 kg
Manusia
70 kg
Mencit
20 g
Tikus
200 g
Marmot
400 g
Kelinci
1,5 kg
Kucing
2 kg
Kera
4 kg
Anjing
12 kg
Manusia
70 kg
1,0
7,0
12,25
27,8
29,7
64,1
124,2
387,9
0,14
1,0
1,74
3,9
4,2
9,2
17,8
56,0
0,08
0,57
1,0
2,25
2,4
5,2
10,2
31,5
0,04
0,25
0,44
1,0
1,08
2,4
5,2
10,2
0,03
0,23
0,41
0,92
1,0
2,2
4,1
13,2
0,016
0,11
0,19
0,42
0,45
1,0
1,9
6,1
0,08
0,06
0,10
0,22
0,24
0,52
1,0
3,1
0,0026
0,018
0,031
0,07
0,076
0,16
0,32
1,0
122

Unud-122-1599474075-Pdf Tesis PDF

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Unud-122-1599474075-Pdf Tesis PDF

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

TESIS

PEMBERIAN GROWTH HORMONE MEMPERBAIKI

PEMBERIAN GROWTH HORMONE MEMPERBAIKI

PEMBERIAN GROWTH HORMONE MEMPERBAIKI

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

TESIS INI TELAH DISETUJUI

Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila,

Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp.FK

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik

Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila,

Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S

Tesis ini Telah Diuji pada

Ketua : Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS

UCAPAN TERIMA KASIH

yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di Program Magister.

Semoga Ida Sang Hyang Widi Wasa/Tuhan Yang Mahaesa selalu

BAB I PENDAHULUAN .....................................................................................

BAB II KAJIAN PUSTAKA ................................................................................

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS.......................

BAB IV METODE PENELITIAN .......................................................................

BAB V. HASIL PENELITIAN.............................................................................

BAB VI. PEMBAHASAN .................................................................................... 70

Tikus Jantan Dislipidemia ..............................................................................

BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN ................................................................. 88

DAFTAR SINGKATAN ATAU LAMBANG

: Manganese-containing Superoxide Dismutase

dengan ketidakmampuan akibat penurunan kapasitas baik fisik maupun mental.

Penurunan kadar GH pada penuaan menyebabkan peningkatan kadar

produksi radikal bebas yang dapat menimbulkan kerusakan molekul-molekul

35 penderita GHD dewasa selama lima tahun mampu menurunkan ketebalan

kemungkinan efek samping munculnya kanker belum dapat dieksklusi. Insiden

1.2. Rumusan Masalah

Apakah pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar kolesterol total

Apakah pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar Low Density

Apakah pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar trigliserida

Apakah pemberian growth hormone dapat meningkatkan kadar High Density

malondyaldehide (MDA) pada tikus jantan yang dislipidemia?

1.3. Tujuan Penelitian

1.3.2. Tujuan khusus

Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar kolesterol

Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar Low

Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar trigliserida

Mengetahui pemberian growth hormone dapat meningkatkan kadar High

Mengetahui pemberian growth hormone dapat menurunkan kadar MDA

1.4. Manfaat Penelitian

sebagai pertimbangan dalam penggunaan growth hormone sebagai terapi anti

2.1. Penuaan (Aging)

berkurang akibat ketidakmampuan baik fisik maupun psikis yang sangat

Produksi hormon mengalami perubahan ketika penuaan terjadi. Hormon

dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS). Peningkatan kadar hormon juga

kerusakan terhadap molekul-molekul organik seperti protein, DNA dan lemak.

2.2. Growth Hormone

500 mikrogram/hr, umur 40 tahun 200 mikrogram/hr, dan hanya 25 mikrogram/hr

80 tahun. Faktor-faktor yang menyebabkan penurunan GH pada

penuaan dan defisiensi growth hormone sama-sama berhubungan dengan

immunoradiometric assay. Sedangkan, The Growth Hormone Research Society

rendah menunjukkan adanya defisiensi GH (Pangkahila, 2007; Eledrisi, 2008).

parameter perbaikan adalah (Goldman dan Klatz, 2003;

terapi sulih hormon dengan GH ini dilakukan dengan

berbagai variasi dosis maupun pemberian. Rekomendasi FDA menyebutkan dosis

samping penggunaan GH bisa diminimalisasi (Goldman dan Klatz, 2003).

2.3. Stres Oksidatif

detoksifikasi oleh P-450 tersebut akan menghasilkan radikal superoksida secara