Supresi Acyclovir oral dan perkembangan saraf setelah Neonatal Herpes

Abstrak
Latar Belakang
Buruknya hasil perkembangan neural dan kekambuhan lesi kulit yang tidak dapat
kita terima yang sering terjadi pada pasien-pasien yang bertahan dari infeksi
neonatal herpes simplex virus.
Metode
Kami memilih neonates dengan penyakit HSV pada dua parallel, identical, doubleblind, penelitian placebo-terkontrol. Neonates dengan perubahan system saraf
pusat dipilih pada penelitian, dan neonates dengan kuli, mata dan perubahan mulut
hanya dipilih sebagai penelitian lainnya. Setelah selesai memperoleh regimen
acyclovir selama 14 hingga 21 hari secara parenteral, bayi-bayi dipilih secara acak
untuk penekanan acyclovir sedang (300 mg per luas permukaan tubuh per dosis
oral, 3x sehari selama 6 bulan) atau placebo. Kekambuhan kulit diobati dengan
terapi episodik
Hasil
Total dari 74 neonatus dipilih, 45 dengan perubahan system saraf pusat dan 29
dengan kuli, mata, dan kelainan mulut. Indeks perubahan mental dari Bayley Scales
of Infant Development (yang memiliki kisaran skor dari 50 hingga 150, dengan ratarata 100 dan dengan skor tertinggi diindikasikan perkembangan saraf yang lebih
baik) kami menilai pada 28 dari 45 bayi dengan perubahan system saraf pusat
(62%) saat usia 12 bulan. Setelah penyesuaian kovariat, bayi-bayi dengan
perubahan system saraf pusat yang memiliki tanda secara acak untuk pemberian
supresi acyclovir memiliki rata-rata nilai skor Bayley lebih tinggi saat usia 12 bulan
daripada bayi-bayi yang secara acak diberi tanda untuk pemberian placebo (88,24
vs 68,12, p=0,046). Secara keseluruhan, terdapat tren terhadap banyaknya
neutropenia pada kelompok acyclovir daripada kelompok placebo (p=0,09)
Kesimpulan
Bayi-bayi yang bertahan dari penyakit neonatal HSV dengan perubahan system
saraf pusat mengalami kemajuan perkembangan system saraf pusat saat mereka
mendapat terapi supresi oral acyclovir selama 6 bulan.
Hasil dari penyakit HSV tergantung pada sejauh mana penyakitnya. Sekitar 30%
bayi dengan penyebaran penyakit hingga meninggal, tetapi hanya 20% bertahan
dari sekuele neurologic. Sebaliknya, hanya 6% bayi dengan penyakit system saraf
pusat meninggal, tetapi sekitar 70% memiliki perkembangan neurologic yang
secara permanent rusak. Kulit, mata, dan kelainan mulut tidak ada yang memiliki

hubungan dengan kematian, dan kerusakan neurologic sangat jarang dengan

manifestasi dari neonatal herpes.
HSV secara laten menetap di ganglia sensoris, dengan periodic reaktivasi dan
kekambuhan local penyakit. Serta, virus yang subklinis teraktivasi pada otak setelah
penyakit neonatal HSV belum diketahui secara pasti. Bila reaktivasi pada otak
belum muncul, hal itu dapat berkontribusi menjadi sekuele neurologic yang berat
berhubgunan dengan penyakit neonatal HSV dengan perubahan system saraf
pusat.
Terapi Supresi antiviral mencegah kekambuhan penyakit local pada orang yang
terinfeksi secara orolabial atau genital. Nationala Institute of Allergy and Infection
Diseases Collaborative antiviral Study Group melakukan parallel, identical, fase 3,
penelitian placebo terkontrol dari terapi supresi acyclovir setelah penyakit neonatal
HSV terhadap efikasi dan keamanan jangka panjang pemberian antiviral pada bayi.
Metode
Desain Penelitian dan Oversight
Sejak Agustus 1997 hinggfa April 2008, kami memilih bayi-bayi dengan penyakit
HSV pada 2 penelitian: bayi-bayi dengan perubahan system saraf pusat dipilih pada
penelitian CASG 103, dan bayi-bayi dengan kulit, mata, dan perubahan mulut saja
dipilih di penelitian CASG 104. Protokol dan termasuk rencana analis statistic semua
ada pada full text dari artikel ini di NEJM.org. Semua penulis menjamin kelengkapan
dan keakuratan dari presentasi data. Acyclovir oral dan placebo diperoleh dari
GlaxoSmithKline, Alpharma USPD, dan Pharm Ops. Tidak ada dari perusahanperusahan tersebut yang memiliki peran pada segala alur penelitian atau ikut serta
dalam penelitian, pengumpulan data atau analisis data, persiapan naskah, atau
keputusan untuk mempublikasikan naskah. Peneulis melakukan informed consent
kepada orang tua atau penanggung jawab pada setiap objek penelitian sebelum
memproses aktivitas penelitian.
Populasi Penelitian
Kriteria inklusi pada kedua penelitian adalah infeksi HSV yang dikonfirmasikan
dengan hasil kultur atau pada kasus bayi di CASG 103 yang tidak memiliki lesi kulit
dideteksi dnegan DNA HSV pada cairan cerebrospinal dengan PCR. Bayi-bayi di
penelitian CASG 103 harus dilakukan dokumentasi dari cairan serebrospinal yang
abnormal atau temuan abnormal pada pemeriksaan neuroimaging atau EEG atau
memiliki cairan serebrospinal yang positif DNA HSV yang dideteksi dengan PCR,
sedangkan pada penelitian CASG 104 adalah subjek yang memiliki hasil yang
normal.
Hasil akhir primer pada kedua penelitian tersebut adalah status perkembangan
saraf saat usia 12 bulan yang dinilai dengan skala Bayley. Hasil akhir kedua adalah

beberapa kekambuhan dari lesi kutaneus selama 12 bulan pertama dan dideteksi
dengan PCR dari HSV DNA pada cairan serebrospinal selama atau setelah terapi
supresi acyclovir. Hasil akhir ketiga adalah menilai tingkat toksisitas dengan
menggunakan penilaian WHO Toxicity Grading Scale.
Semua bayi dengan lengkap pengobatan selama 14 hari untuk kasus kulit, mata,
dan kelainan mulut atau 21 hari untuk pasien dengan perubahan system saraf
pusat diberikan acyclovir oral. Bayi-bayi pada kedua penelitian diberikan acyclovir
dan placebo dengan metode double-blind. Penelitian pemberian obat dengan dosis
300 mg per meter kubik per luas permukaan tubuh, diberikan 3x sehari selama 6
bulan. Setiap protocol setelah anak-anak mengalami kekambuhan kutaneus, secara
acak baik pemberian acyclovir atau placebo dihentikan dan pelepasan label supresi
acyclovir oral diperbolehkan.
Penilaian klinis dan keamanan
Penilaian dilakukan saat 2 minggu dan 4 minggu setelah pemberian pertama dari
obat dan setap bulan selama periode 6 bulan yang bayi-bayi menerima pengobatan
supresi dengan obat. Pemeriksaan laboratorium dilakukan setiap visit selama
periode untuk menilai keamanan pada bayi yang menerima pengobatan supresi.
Analisa Statistik
Demografi dan karakteristik klinis dan hasil penderajatan dari tes laboratorium yang
abnormal setelah terapi intravena acyclovir dibandingkan dengan uji Kruskal-Wallis
dan uji fisher, two-sample t-test yang digunakan untuk penilaian apakah pemberian
acyclovir oral berhubungan dengan peningkatan perkembangan neural secara
signifikan saat usia 12 bulan. Analisa kovarian juga digunakan untuk menentukan
factor-faktor klinis yang tidak seimbang antara kedua kelompok pengobatan. A
Kaplan-meier digunakan untuk menganalisa apakah kekambuhan sekunder dengan
terapi supresi dengan oral acyclovir dapat berkurang dan apakah hal itu dapat
mencegah munculnya DNA HSV pada cairan serebrospinal yang dinilai
menggunakan PCR, selama 12 bulan setelah terapi pemberian acyclovir intravena.
Fisher exact test digunakan untuk menilai tingkat toksisitas antara kedua kelompok.
Hasil
Demografi dan Karakteristik Subjek
Total 45 bayi menjalani randomisasi di penelitian CASG 103. Sebanyak 37 bayi
dengan kelaianan system saraf pusat dan perubahan system saraf pusat; 29 bayi
dengan kelainan kulit, mata, dan mulut pada penelitian CASG 104. Pada table 1
menunujukkan, kedua kelompok setiap penelitian adalah sama tingkat perubahan
SSP, jenis virus, dan usia gestasinya. Bayi dengan penyakit SSP yang terandomisasi
menggunakan acyclovir dibandingkan dengan placebo memiliki rata-rata berat lahir
yang rendah dan lingkar kepala yang kecil. Bayi dengan kelaianan kulit, mata, dan

mulut secara acak diberikan acyclovir dibandingkan dengan placebo memiliki ratarata berat yang rendah.
Dari 45 bayi pada penelitian CASG 103; 39 (87%) menjalani pengobatan lengkap
selama 6 bulan (23 pasien) atau memiliki dua kekambuhan kutaneus (16 pasien); 6
bayi lainnya tidak menjalani pengobatan lengkap: kehilangan follow up (1 bayi),
tidak patuh/sesua dengan protocol (2 bayi), terjadi withdrawn (2 bayi), dan
kematian (1 pada kelompok placebo). Berdasarkan karakteristik kllinis dari 6 bayi
yang tidak menjalani pengobatan lengkap 6 bulan tidak memiliki perbedaan yang
signifikan terhadap bayi-bayi yang menjalani pengobatan lengkap.
Dari 29 pasien pada penelitian CASG 104 (kelainan kulit, mata, dan mulut), dari 26
(90%)bayi, yang menjalani pengobatan lengkap (12 bayi), yang mengalami
kekambuhan kutaneus (14 bayi); 3 bayi tidak menjalani pengobatan lengkap 6
bulan karena kehilangan follow up (1 bayi) dan tidak sesuai dengan protocol (2
bayi). Berdasarkan karakteristik dari 3 bayi yang tidak menjalani pengobatan
lengkap tidak terdapat perbedaan yang signifikan terhadap bayi yang menjalani
pengobatan lengkap.
Kekambuhan Kutaneus
Seperti kekambuhan kulit post penyakit HSV tidak termasuk dalam klasifikasi. Pada
analisa yang termasuk data dari 74 bayi pada kedua kelompok yang digabung dan
dievaluasi waktu untuk dihentikannya pengobatan karena bayi memiliki lesi
kutaneus yang kambuh, rata-rata waktu bayi menerima pengobatan adalah 2,5
bulan lebih lama pada bayi yang menjalani pengobatan dengan acyclovir
dibandingkan dengan bayi yang menjalani pengobatan dengan placebo. Pada
penelitian CASG 103, rata-rata waktu bayi menerima pengobatan adlaah 4,1 bulan
lebih lama pada bayi yang menjalani terapi acyclovir dibandingkan dengan yang
menjalani pengobatan placebo. Pada penelitian CASG 104 (kelaianan kulit, mata,
dan mulut), rata-rata waktu bayi menerima obat adalah 1,7 bulan lebih lama bayi
yang menerima acyclovir dbandingkan dengan bayi yang menerima placebo.
Rekuren Penyakit
Tiga bayi pada CASG 103 memiliki rekuren dari penyakit SSP selama 12 bulan. Dua
bayi yang telah diberi tanda menerima placebo, dan satu bayi yang diberi tanda
menerima acyclovir (usia gestasi saat partu 28 minggu). Ketiganya memiliki cairan
serebrospinal yang positif DNA HSV, yang terdeteksi oleh PCR, saat rekurensi SSP
dan telah mendapatkan terapi yang adekuat dan respon virus yang tampak resisten
tentu saja adalah hal yang tidak mungkin. Selama periode yang sama bayi pada
CASG 104 tidak ada yang mengalami rekurensi.
Perkembangan Neural

Total 28 bayi dari 45 bayi (65%) dipilih pada CASG 103 menjalani skor Bayley saat
usia 12 bulan. Berdasarkan demografi dan karakteristik klinis, termasuk penilaian
dari tingkat perubahan neurologic sama antara 28 subjek yang menjalani skor
Bayley saat usia 12 bulan dan 17 subjek yang tidak. Untuk subjek dengan kelainan
SSP, di analisa kovarian digunakan untuk menyesuaikan kovariat pada awal yang
tidak seimbang antara kedua kelompok. Kovariat yang diperiksa adalah pemilihan
usia, berat badan lahir, berat badan, lingkar kepala saat lahir, lingkar kepala,
APSGAR skor, usia gestasi, adanya lesi kutaneus selama sakit, dan tipe virus (HSV-1
dan HSV-2). Setelah penyesuaian dari kovariat yang memiliki nilai P dari 0,10 atau
kurang(lingkar kepala lahir, berat lahir, dan berat badan), bayi-bayi diberi tanda
untuk menerima acyclovir yang secara signifikan memiliki rata-rata skor Bayley
lebih tinggi saat usia 1 tahun. Subjek-subjek pada CASG 103 ditandai untuk terapi
supresi dengan acyclovir oral, 69% memiliki hasil neurologis yang normal, 6%
mengalami kerusakan ringan, 6% mengalami kerusakan sedang, dan 19%
mengalami kerusakan berat; korespondensi proporsi subjek-subjek ditandai pada
placebo adalah 33%,8%,25%, dan 33%. Pada subjek di CASG 104, tidak ada
perubahan yang signifikan skor Bayley yang dicatat. Pada subjek yang diketahui
jenis virus yang menginfeksi tidak terdapat perbedaan yang signifikan berdasarkan
perbedaan jenis virusnya.
Total 15 bayi pada CASG 103 menerima supresi oral acyclovir selama 6 bulan. Pada
pemeriksaan skor Bayley tampak lebih tinggi pada bayi yang menerima acyclovir
selama periode yang cukup lama: bayi yang menerima acyclovir selama 6 bulan.
Rata-rata skornya adalah 855 (median 91); selama bayi menerima terapi supresi
acyclovir kurang dari 6 bulan memiliki rata-rata skor 808 (median 70); dan bayibayi yang tidak menerima terapi supresi rata-rata skornya adalah 7310 (median
58). Skor Bayley tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok penelitian.
Safety Assessment
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara bayi yang menerima oral acyclovir dan
yang menerima placebo pada penelitian mereka. Saat pertamakali nilai neutrofi dari
500 sel perkubik millimeter atau kurang di satukan pada penelitian tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara bayi-bayi yang mendapatkan
acyclovir dan placebo, walaupun trennya menuju neutropenia. Secara keseluruhan,
nilai absolute neutrophil dari 500 sel per kubik millimeter atau kurang pada 25%
subjek pada CASG 103 dan 20% pada CASG 104 dengan 5% dean 7% yang
mendapat terapi placebo. Neutropenia yang terjadi tidak memiliki hubungan
terhadap kejadian komplikasi. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
dengan hasil hematologi atau biokimia laboratorium dengan kejadian efek samping
yang berat. Tidak ada efek samping yang mengarah untuk dilakukan penghentian
dari penelitan pengobatan.