ISBN: PPI201402DC4571

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Edicin nmero 42 / Ao 2015

ISSN: 2443-4388
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Anticuerpo contra el Pptido Sinttico Cclico

de la Citrulina (anti CCP)
Es un hecho hoy en da que en el manejo de la artritis reumatoide (AR), la intervencin temprana en la mayora de los
casos podra prevenir los riesgos de discapacidad. De acuerdo
con Viser y colaboradores (Artritis Rheum 2002; 46: 357-65)
el diagnstico (conocimiento de discriminacin) y el pronstico (conocimiento del porvenir) estn unidos; en otras palabras AR temprana (ART) y lo relevante es la discriminacin
en etapas precoces, entre diferentes pronsticos, an cuando
el sujeto no cumpla con los criterios establecidos para la AR.

a travs de inmunofluorescencia indirecta, usando clulas

de la mucosa bucal (Holt RM and J van Venus 1992. En:
Rheumatoid Artritis, Smollen & Maini ed) Este factor tiene
una sensibilidad alrededor de 49-91%, con una especificidad
de 73-99%, con valor de prediccin para erosiones, y presente
en AR menor de un ao de evolucin. No est disponible
comercialmente, dado que la tcnica es laboriosa y depende
de la capacidad de los donantes y que estas clulas bucales sean
adecuadas como sustrato antignico.

La ART no da de inicio sntomas floridos, a veces no especficos, y no cumple con los criterios de Arnett y col; de hecho, se
ha propuesto tambin el trmino de artritis no diferenciada.

Young y colaboradores describieron por primera vez en 1979 una

variedad de anticuerpos presentes en el suero de sujetos con AR,
y los denominaron anticuerpos antiqueratnicos (AKA) (Young
et al; Br Med); 2: 97-99. Estos anticuerpos al ser estudiados demostraron una mayor especificidad que el FR. Su presencia se
determina a travs de inmunofluorescencia en crioseccin de
esfago de rata, y los AKA colorean el estrato crneo de la capa
esofgica del roedor. La sensibilidad del AKA es alrededor de 3559% y la especificidad entre 88 y 99%, de prediccin de erosiones
y se presentan en AR menor de un ao. Por su alta especificidad
es un marcador til, pero al igual que el FPN no se hace de rutina
por problemas en el sustrato antignico, que le garanticen reproducibilidad a los investigadores.

La AR es una enfermedad crnica articular que afecta aproximadamente a un 1-2% de la poblacin mundial. Si no hay
a veces en las etapas primarias un buen soporte clnico, es
fundamental un aporte serolgico que sea confiable y permita
orientar en estos inicios hacia una AR.
Fue en Europa y en particular el Grupo holands los que ms
han aportado al estudio de la ART, donde establecen que el
criterio diagnstico es una forma de prediccin clnica para
la AR persistente.
La nica prueba serolgica usada de rutina para el diagnstico de la AR es la presencia de factores reumatoides en el suero (Smollen et al 1996: Auto antibodies in AR. En Manual of
Biological cell markers of Disease). Los factores reumatoides
(FR) en la prctica, desde el Rose Waller en Inglaterra (glbulos rojos de carnero). pasando por aglutinacin hasta las nuevas tcnicas de nefelometra y ELISA, son los evaluados en la
prctica diaria. Estos FR son autoanticuerpos contra la regin
constante de subclase IgG El istopo evaluado comnmente es
el IgMFR, el cual suele ser moderadamente alto en algunas enfermedades autoinmunes y hasta en un 15% en sujetos sanos.
Con una sensibilidad de un 75% y una especificidad menor.
Usualmente est ausente o variable en AR menor de 1 ao de
evolucin y, en genera 1, su utilidad en clnica es cuando da
ttulos altos, que son de valor pronstico.
Recientes estudios indican que hay un grupo importante de
auto anticuerpos, los cuales pueden ser detectados antes de
las manifestaciones clnicas. En 1964 Niemhums y Madera
(Ann Rheum Dis 1964; 23: 302-305) describieron unos
anticuerpos de naturaleza ms especfica, en suero de sujetos,
y que marcaban selectivamente los grnulos queratohialinos
y lo denominaron factor perinuclear (FPN). Se lleva a cabo

El anticuerpo contra el antgeno SA (anti-SA) representa las

primeras etapas de un anticuerpo contra la citrulina, en este
caso con la vicentina, la cual es un filamento proteico. No est
a la disponibilidad para su uso rutinario y con una especificidad de un 89%. En publicacin reciente, Giles Boine y colaboradores estudiaron durante 18 meses a pacientes con poliartritis temprana en 136 pacientes, y concluyeron que por los
ttulos, el anti-SA discrima un subgrupo que probablemente
tendrn artritis ms persistente. (Giles Boin et al. ACR meeting, October 2003, Orlando)
En un reciente HOTLINE del ACR, se sugiere la importancia del uso de anticuerpos contra el pptido cclico citrulina,
como marcadores precoces para el diagnstico de ART, por su
especificidad superior al FR.
La citrulina es un constituyente esencial de los determinantes
antignicos reconocidos por anticuerpos especficos en la AR.
En un estudio pionero, Schellenkes y colaboradores, del Departamento de Bioqumica de la Universidad de Nijmegen en
Holanda, publicaron cmo a travs de secuencias de aminocidos del ADN de poligrafin se obtuvieron los pptidos. El filagrn fue obtenido de epidermis humana por inmunoblot. La
combinacin del anticuerpo de la AR al filagrn fue inhibido

durante un proceso de incubacin por la citrulina. (variantes

cfs l cyc) (Schellenkens et al. J Clin Invest 1998; 101: 273-281).
Los FPN, AKA, etc, reconocen un epitopo llamado CCP (cyclic citrulinade peptide).
Cansen y colaboradores, del Hospital Universitario de Vrijen
en Amsterdam, reportaron en un estudio de 379 pacientes que
la combinacin de IgMRF y anti CCP tenan juntos una alta
especificidad y aceptable sensibilidad en artritis indiferenciada (J Rheumatol 2002; 29: 2074-26).
La primera generacin de estos anti CCP usaban pptido cclico citrulinado (efe 1 cyc por long, Visser y Schellenkens)
(ArtritisRheurn 2000; 43: 155-163) y esta es la razn del porqu primero en Europa, se adquiri ms experiencia de estos
CCP 1, desarrollando luego los de segunda generacin, CCP
2 (Euro Diagnstica Arhem, The Netherland y Axis Shield,
Dundee, Scotlan d), los cuales fueron utilizados mucho despus en Amrica.
Peter Schur y DM Lee estudiaron 249 sueros consecutivos y encontraron que el anti CCP era de 66% de sensibilidad y una especificidad de 90,4% en tanto que con el FR hubo 71,3% y 80,3%
respectivamente (Ann Rheum Dis 2003; 62 870-874).
En un estudio d e cohorte y prospectivo, para predecir la progresin de artritis no diferenciada en AR y llevado a cabo por
Van Gaalen y colaboradores y que se llev a cabo en el Departamento de Reumatologa de la Universidad de Leyden,
Holanda, y siguindolos durante 3 aos, en 127 pacientes con
artritis indiferenciada (ART). el 40% haba progresado a AR y
en 64 de 69 sujetos con anti CCP positivo, dando un valor predictivo (PVP) de 93% y un valor predictivo negativo (NPV)

Directora: Lic. Eva Godoy

evagodoy@gmail.com
2

Depsito legal:
pp200702DC3285

de 74%. La progresin a AR fue observada en 51 de 68 sujetos

con anticuerpos Ig MRF (PPV: 75%, NPV:70%) (Van Gaalen
et al, Arthritis Res Ther 2003; 5 (suppl) 28.
Resumiendo el procedimiento para la determinacin de anti
CCP, se trata de una prueba basada en la tcnica de ELISA
para la deteccin semicuantitativa de anticuerpos IgG contra
la CCP en el suero de pacientes. El antgeno usado es ELISA
CCP IgG. Es un pptido sinttico cclico con citrulina, de
gran sensibilidad y especificidad para detectar anticuerpos
en AR. Se une el antgeno a la superficie de placas (Nova). se
aaden controles y muestras diluidas, unindose durante la
incubacin los anticuerpos anti CCP IgG al antgeno que lo
recubre. El resto de los componentes no unidos se eliminan
en el lavado. Se aade con jugado anti IgG humana a cada
pocillo. En una segunda incubacin, el conjugado se une a
los anticuerpos presentes y tras un lavado para eliminar el
conjugado sobrante, se aade un sustrato cromognico, y la
actividad enzimtica presente en el pocillo ser proporcional
a la intensidad de color desarrollado

Autor
Napolen Pea
Revista Archivos de Reumatologa Vol 12-N1-2004
Se publica con autorizacin de la
Sociedad Venezolana de Reumatologa
venreuma@gmail.com

Av. Andrs Bello con Av. Buenos Aires

Edificio Kontiki PH, Los Caobos,
Caracas, Venezuela 1050
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Representante para Argentina:

artereal19@gmail.com
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N 42, Ao 2015

Nuevo mtodo extrae tumores de prstata

sin dolor y con anestesia local
Con el calor emitido por la punta de un lser colocada
en el centro del tumor, se destruye el cncer en minutos.
Ningn paciente ha reportado efectos secundarios de incontinencia o disfuncin sexual.

Acerca de los efectos secundarios, Sperling asegura que

casi 100% de los ms de 500 pacientes tratados hasta ahora
no han reportado efectos secundarios urinarios o sexuales
perdurables y que la recuperacin es muy rpida: Algunos
pacientes incluso han comentado que han salido a comer
En muchos casos, la mejor manera de combatir efecti- inmediatamente despus de la intervencin mientras que
vamente los tumores de prstata es con ciruga para ex- otros han optado por descansar. El Centro de Prstata
tirpar las reas afectadas. Hasta ahora, esto slo poda Sperling slo sugiere no levantar objetos pesados por diez
realizarse con una ciruga de varias horas que ameritaba das, pero en otros aspectos los pacientes continan con
anestesia general, varios das de recuperacin y que, en actividad normal en la medida de lo que se sienten capaocasiones, generaba importantes efectos secundarios de ces, usualmente en 1 o 2 das despus del procedimiento.
incontinencia y disfuncin erctil.
Los hombres que pueden beneficiarse de la Ablacin por LSin embargo, un nuevo mtodo ha logrado cambiar los ser Guiada por Resonancia Magntica BlueLaser son aqueparadigmas de esta importante ciruga. Se trata de la llos a quienes se les ha diagnosticado uno o ms tumores de
Ablacin Focal de la Prstata por Lser que se realiza en prstata localizados, que tengan riesgo bajo a moderado. Es
el Centro de Prstata Sperling (http://sperlingprostate- especialmente ventajoso para hombres que no pueden o no
center.com/), con tres sedes en Estados Unidos, que diri- quieren someterse a una ciruga o radiacin, y que quieren
ge el mdico Dan Sperling.
preservar sus funciones urinarias y sexuales.
Este procedimiento se llama Ablacin por Lser Guiada por Resonancia Magntica BlueLaser para tumores
de prstata. Segn explica Sperling, consiste en que el
mdico ubica un pequeo lser de fibra ptica en el centro de un tumor. Esto se hace bajo la gua de imagen
provista por una poderosa pero inofensiva resonancia
magntica, afirma. Es un mtodo que no provoca dolor
y que slo requiere de anestesia local. Cuando el lser se
enciende, su punta, que se coloca en el tumor, emite un
calor intenso. En menos de tres minutos, el calor mata
el cncer. Un software especial del equipo confirma que
el tratamiento ha sido exitoso y la fibra entonces es removida, sintetiza Sperling.

El doctor Sperling es certificado por el American Board

of Radiology en Nueva York, New Jersey y Florida. Adems de sus investigaciones publicadas, el especialista es
co-autor del nuevo libro para el paciente Redefiniendo
el Cncer de Prstata, junto a especialistas mundialmente renombrados en cncer de prstata y especialistas en
salud masculina

Los beneficios de esta tcnica son varios. En primer lugar, se controla el cncer con mucho xito pues la energa del lser causa destruccin inmediata del tumor de
prstata ms un margen de seguridad. La Resonancia
Magntica BlueLaser se basa en calor y revela, en tiempo real, la ubicacin correcta, tamao y forma del tumor sin que influyan aquellos pequeos cambios que
pueden ser provocados por la respiracin y movimiento
del paciente, a diferencia de la Resonancia Magntica
por crioablacin, basada en fro, que evala las imgenes posteriormente y cuyo resultado s puede alterarse
con los leves movimientos del paciente.
Al utilizar la Ablacin por Lser Guiada por Resonancia
Magntica BlueLaser estamos altamente seguros que el
cncer ha sido eliminado, expres Sperling.
Otras ventajas del mtodo son la precisin, porque al
guiarse a travs de resonancia magntica avanzada se
asegura un alcance exacto y la destruccin slo del tejido daado y no del sano. Si el procedimiento lo realiza
un experto no hay dao a otros rganos cercanos como
vejiga, recto, o nervios que controlan la funcin sexual.
N 42, Ao 2015

Informacin
Clnica Mayo
Jacksonville, Florida, USA
intl.mcj@mayo.edu
3

Macrlidos

Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios

en enfermedades respiratorias. Mecanismos propuestos
Resumen

Abstract

Los macrlidos son frmacos con actividad antibacteriana que pueden presentar cierto efecto inmunomodulador
y antiinflamatorio, por disminucin de la actividad de las
clulas inmunitarias, citoquinas, quimiocinas, molculas
de adhesin, acciones sobre el moco, y alteracin de los
patgenos bacterianos. En la actualidad, el uso de estos
antibiticos en enfermedades respiratorias ha aumentado
significativamente; por lo cual, se revis la actividad de los
macrlidos en enfermedades inflamatorias crnicas de la
va area, haciendo nfasis en los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios sobre la clula epitelial. Sin embargo, y a pesar del aparente beneficio clnico que parecen
aportar, los resultados publicados de estudios clnicos hasta la fecha no son suficientes para confirmar o debatir el
uso a largo plazo de estos frmacos.

Macrolides are drugs with antibacterial activity that may

have certain immunomodulatory and antiinflammatory
effects by decreasing the activity of immune cells, cytokines, chemokines, adhesion molecules, action on the
mucus and alteration of bacterial pathogens. Currently,
the use of these antibiotics in respiratory disease has increased significantly. Therefore, the activity of macrolides
in chronic airway inflammatory diseases was revised, emphasizing the immunomodulatory and antiinflammatory
effects on epithelial cell. However, despite the apparent
clinical benefit they seem to provide the results of clinical
studies published to date are not sufficient to confirm or
discuss the long-term use of these drugs.

Palabras claves: macrlidos, efectos inmunomoduladores, Keywords: macrolides, immunomodulatory effects, antiantiinflamatorios, enfermedades respiratorias.
inflammatory, respiratory diseases.

INTRODUCCIN

Azitromicina, que se elimina principalmente por va

biliar. Y tienen la capacidad de penetrar en el interior
Los macrlidos son una compleja y amplia familia de de las clulas, especialmente en los macrfagos y en los
antibiticos derivados de las especies Streptomyces. Se neutrfilos, donde alcanzan concentraciones de hasta
caracterizan por la presencia de un anillo lactnico 100 veces superiores a la plasmtica. Esta caracterstica
con al menos uno de los azcares de su estructura explica la utilidad de los macrlidos en el tratamiento de
aminados. Los macrlidos son eficaces contra infecciones producidas por grmenes intracelulares.(1,2,5)
infecciones respiratorias causadas por algunos
grmenes Gram negativos, micobacterias y especies de Si bien se reconoce el amplio efecto antibitico de los
Chlamydia, Mycoplasma y Legionella. Adems de su macrlidos por su propiedad bacteriosttica y bactericiefecto antibacteriano, su multiplicidad de acciones los da, esta ltima a altas dosis, tambin lo son sus propieha transformado en el tratamiento de eleccin para el dades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, y existen
manejo de enfermedades respiratorias crnicas. Son estudios que lo confirman.
frmacos altamente liposolubles, con gran distribucin
en el organismo, atraviesan la barrera placentaria y las Las primeras evidencias cientficas de su accin
concentraciones del frmaco en la leche materna pueden antiinflamatoria e inmunomoduladora, comenzaron
ser el 50% de las plasmticas, su eliminacin es llevada a partir de estudios en pacientes con asma bronquial,
a cabo fundamentalmente mediante metabolismo donde se observ que hubo reduccin del requerimiento
heptico microsomal a travs del citocromo P, familia en dosis de corticosteroides. Este fenmeno se conoce
3, subfamilia A (CYP3A4); con excepcin de la como efecto de ahorro.
4

N 42, Ao 2015

Pequeas dosis de macrlidos, de forma independiente de

la accin de los glucocorticoides, obtienen como resultado
de este ensayo disminucin de la hiperreactividad
bronquial en los pacientes con asma grave. Otro estudio
realizado en pacientes de nacionalidad japonesa, con
patologa respiratoria de panbronquiolitis difusa, y
quienes fueron tratados con eritromicina durante un
largo periodo, se observ aumento de la supervivencia
posterior a la administracin de este frmaco. Quizs
esto fue lo que dio origen al cuestionamiento de su
posible interaccin con el sistema inmunolgico y a
plantearse el probable beneficio que su uso traera en
enfermedades respiratorias.(3-6)
Por lo anterior, delimitar desde un punto de vista meramente clnico el efecto positivo o negativo que pueden
tener los antibiticos, como consecuencia de su interaccin directa con las clulas del sistema inmunolgico, es
complejo debido a como est estructurado y a su funcionamiento. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones,
cada vez se dispone de ms evidencias cientficas de la
accin de los antimicrobianos sobre el sistema inmune y
de los mecanismos que se plantean para explicar Cmo
los macrlidos son capaces de bloquear el proceso inflamatorio? Ahora bien, hay datos recolectados de ensayos
in vitro que pueden responder esta pregunta.(7-10)
Por otro lado, parece ser que su efectividad como agentes
inmunomoduladores est limitada slo para los miembros del grupo lactona 14 y 15, eritromicina, claritromicina y azitromicina.(7,11)
El presente trabajo tiene como protagonista los macrlidos, su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio en
patologas respiratorias como panbronquiolitis, fibrosis
qustica, asma, bronquiolitis y enfermedad pulmonar
obstructiva crnica. Otro punto a tratar en esta revisin
son los mecanismos propuestos en la modulacin del
sistema inmunolgico. Varios estudios han mostrado el
efecto inmunomodulador en leucocitos y clulas epiteliales de las vas respiratorias en aquellos pacientes
tratados con macrlidos a dosis baja, y observaron
que, cuando se aument la dosis para efecto antibacteriano, esta propiedad no se evidenciaba.(11)

ABREVIATURAS
PBD
FQ
EPOC
LBA
ARNm
TNF-alfa
NF-kB
INF
IL-1b
VEF-1
FVC

Panbronquiolitis difusa
Fibrosis qustica
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Lavado broncoalveolar
cido ribonucleico mensajero
Factor de necrosis tumoral alfa
Factor nuclear kappa beta
Interfern gamma
Interleucina 1 beta
Volumen espiratorio forzado en el 1 segundo
Capacidad vital forzada

MUC5B
MUC5AC
BCL-XL
VRS
MAPK
ERK

Genes de mucina
Genes de mucina
Protena antiapopttica
Virus sincitial respiratorio
Protenas cinasas activadas por mitgenos
Protena cinasas de regulacin extracelular

AP-1

Factor transcripcional de apoproteina 1

Pptido 78 activador de neutrofilos,
derivado de clulas endoteliales
Factor estimulador de colonias granulocitos
monocitos
Protena inhibitoria de macrfagos
Molculas de adhesin intercelular 1
Molculas de adhesin de las clulas vasculares
Polimorfonucleares

ENA-78
GM-CSF
MIP-1
ICAM-1
VCAM-1
PMN

Kudoh et al. (1998) fueron los primeros en demostrar

en un estudio retrospectivo grande que las dosis bajas
de eritromicina no slo mejoraron los signos y sntomas
de PBD, sino tambin la supervivencia. Estos resultados
inesperados fueron atribuidos a un efecto antiinflamatorio previamente desconocido de la eritromicina y no sus
propiedades antimicrobianas. De hecho, la eritromicina
600 mg al da durante un mes se ha demostrado eficaz
para reducir el nmero de neutrfilos y la concentracin
MODULACIN DE LA REACCIN INFLAMATORIA de interleucina 8 en lavado bronco alveolar (LBA) de los
E INMUNOMODULADORA EN PATOLOGAS
pacientes con panbronquiolitis difusa independienteRESPIRATORIAS
mente de presentar infeccin por Pseudomona aeruginosa.(5) Otro estudio evalu la eficacia y seguridad de la claPanbronquiolitis (PBD)
ritromicina en 10 pacientes con PBD tratados durante 4
aos, a dosis de 200 mg/da; evidenci, en la mayora de
Diversos estudios (no aleatorizados, no controlados, estos pacientes, mejora de la funcin pulmonar durante
retrospectivos) han aportado evidencias de los benefi- los primeros 6 meses de haber iniciado el tratamiento, y
cios de la Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina tolerancia tras la administracin del frmaco.(11)
en pacientes con esta patologa respiratoria, en los que
se obtuvo mejora clnica y disminucin de marcadores
de inflamacin en el lquido del lavado bronco alveolar. Fibrosis Quistica (FQ)
Ms importante an es que, desde su incorporacin al
tratamiento, la sobrevida a 10 aos aument de entre 12 Desde las primeras investigaciones en el ao 2000, el benefiy 50% (dependiendo de si los pacientes estaban infecta- cio de los macrlidos en esta entidad se ha constatado en seis
dos con P. aeruginosa) a 90 %.(11-12)
ensayos clnicos aleatorizados, controlados con placebo.(5)
N 42, Ao 2015

El uso de azitromicina en pacientes con fibrosis qustica,

no alter los niveles de expresin de cido ribonucleico
mensajero (ARN m) para interleucina-6, pero s hubo
reduccin en los niveles del factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-alfa). Este resultado puede ser atribuible en
parte a la inhibicin del factor nuclear kappa beta (NFkB). Mientras que un estudio in vitro mostr que la azitromicina slo disminuy la secrecin de interleucina 8
(IL-8) en fibrosis qustica y no tena efectos antiinflamatorios sobre las clulas epiteliales o glandulares en esta
patologa. Por otro lado, la claritromicina ha sido menos
estudiada en esta patologa. Sin embargo, un estudio que
incluy su uso en 27 nios mostr una reduccin significativa de TNF-alfa, IL-8, IL-4, y los niveles de interfern
gamma (IFN-gamma) en esputo y en plasma.(13)

contina siendo un misterio la forma cmo los macrlidos

regulan la secrecin de moco y el movimiento ciliar.(11)
Sin embargo, una revisin y metanlisis de los datos de
ensayos clnicos de alta calidad realizado por Cochrane
Southern y cols (2011), proporciona evidencia
convincente de que la terapia de los macrlidos a largo
plazo mejora la funcin pulmonar, reduce el riesgo de
exacerbaciones infecciosas, disminuye la necesidad de
su uso adicional y mejora las medidas nutricionales en
los pacientes con FQ; a pesar de esto, an no est claro
si los beneficios clnicos se pueden mantener a largo
plazo, ms all de 12 meses.(5,16)
Asma

Estudios previos han mostrado que los macrlidos reducen la viscoelasticidad del moco y la adhesin de Pseudomona aeruginosa en las vas respiratorias, disminuyendo
la capacidad de esta bacteria de producir factores de virulencia y, por tanto, la respuesta inflamatoria en la FQ
se ve disminuida. Varios estudios han utilizado estos antibiticos en administracin a corto o largo plazo con resultados favorables en la reduccin de las exacerbaciones
pulmonares, estabilizacin o aumento de la capacidad
respiratoria y funcin pulmonar.(13,14)

Los agentes macrlidos se acumulan intracelularmente,

lo que sugiere que quizs pueden interactuar con receptores o segundos mensajeros responsables de la regulacin
de ciclo celular y la inmunidad celular. El efecto positivo
de estos frmacos es controversial en varios estudios de
los pacientes con asma. Sin embargo, se han observado
beneficios quizs atribuidos a la capacidad inmunomoduladora de esta familia de antibiticos. Tales efectos son
inhibir la activacin de los neutrfilos, su movilizacin,
aceleracin de su apoptosis, disminucin del edema, de
la hiperreactividad bronquial, inhibicin de la producSaiman et al. (2003) llevaron a cabo un gran estudio mul- cin de moco y mejora de la funcin pulmonar.(13,17) Al
ticntrico, aleatorizado y controlado, con 185 sujetos de mismo tiempo, segn un examen histopatolgico, se ob6 aos o mayores, que estaban crnicamente infectados serv reduccin notablemente en la acumulacin de ccon Pseudomona aeruginosa. Los sujetos fueron asigna- lulas inflamatorias en el lavado broncoalveolar y en los
dos aleatoriamente a recibir 250 mg (peso menor o igual pulmones. Adems, la reduccin inducida por claritroa 40 kg) de azitromicina por va oral 3 das por semana micina en la inflamacin fue acompaada de la normalidurante 6 meses. Despus de 6 meses el grupo tratado con zacin de la hiperrespuesta de la va respiratoria.(15)
azitromicina presentaron menos exacerbaciones, y un incremento medio del 6,21% para el volumen espiratorio Estudios previos han mostrado que el tratamiento con
forzado en el 1 segundo (VEF-1) y capacidad vital forzada macrlidos mejora significativamente el VEF-1 en pa(FVC) de 4,95% en comparacin con el grupo placebo.(15) cientes asmticos con aislamiento positivo para Mycobacterium pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, reduce
Saiman et al. (2010) realizaron otro interesante estudio mul- el edema, los mediadores inflamatorios como IL-5, IL-12,
ticntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con place- los niveles de neutrfilos e IL-8 liberada por los eosinfibo, donde se evaluaron 260 pacientes con fibrosis qustica, los en pacientes atpicos.(13)
no infectados con Pseudomona aeruginosa, fueron asignados aleatoriamente en una proporcin de 1:1 a recibir 250 La mayora de estos pacientes han requerido de al menos
mg o 500 mg de azitromicina (basado en el peso corporal) 2 meses de tratamiento para evidenciar mejora clnica,
o placebo 3 das a la semana, o placebo, durante un perodo y los beneficios desaparecen al suspender el uso de made 24 semanas. Aquellos que fueron tratados con azitromi- crlidos por ms de 3 meses. Por tanto, an no es posible
cina no presentaron mejora en la funcin pulmonar. Pero recomendar el uso de macrlidos en el tratamiento del
s hubo reduccin significativa del recuento de neutrfilos y asma para estos fines. Sin embargo, debera considerarse
de los marcadores inflamatorios en suero dentro de los 28 la posibilidad de su uso en infecciones por bacterias atdas de iniciado el tratamiento. Tal vez la explicacin de este picas en pacientes con asma que no responden a las dosis
resultado se deba a que la gran mayora de los pacientes re- usuales de esteroides inhalados.(10)
clutados tena muy buena funcin pulmonar, lo que redujo
as la posibilidad de mejorar la funcin pulmonar con cual- Lin SJ et al. (2011) mostraron en sus ensayos in vitro que
quier intervencin en ambos grupos para un VEF-1 de casi la azitromicina ejerci supresin dependiente de la dosis
el 100%. Esto sugiere que quizs el efecto beneficioso de la en la produccin de IL-5 de FNT alfa y aumento de la
azitromicina en la FQ, pudiera ser principalmente debido a apoptosis de linfocitos CD4 y de sus respectivos receptosu actividad contra P. aeruginosa.(5)
res a dosis de 50 g/ml; sin embargo, no se observ ningn efecto en la IL-13, esta interleucina alternativamenDatos experimentales y clnicos indican que los beneficios te, puede participar en la patognesis del asma utilizando
de los macrlidos en la FQ no son causa de la mejora vas independientes de IL-5.(16) Esta interleucina es crudel transporte de iones en clulas epiteliales. Por lo que cial para el reclutamiento de eosinfilos, los resultados
6

N 42, Ao 2015

obtenidos en este estudio tambin ayudan a explicar por

qu los macrlidos suprimen la hiperreactividad bronquial asociada con inflamacin eosinoflica en pacientes
con asma, y su disminucin en la cantidad de estas clulas en el esputo de estos pacientes.(1,13)

A pesar de lo anterior, hasta ahora hay poca evidencia

para justificar el uso rutinario de estos frmacos en
pacientes asmticos por un largo periodo de tiempo.
Sin embargo, aquellos pacientes con evidencia de infeccin bacteriana atpica en las vas respiratorias pueden beneficiarse con este tratamiento. No obstante, la
La azitromicina y claritromicina aumentaron la apopto- evidencia en el beneficio de su uso en pacientes pedisis de clulas T estimuladas por la reduccin de expresin tricos an es escasa.
de BCL-XL, una protena antiapopttica.(18)
Otros ensayos clnicos evidenciaron que los macrlidos
tienen un efecto beneficioso sobre el estado clnico del
paciente con asma al mejorar la funcin pulmonar, reduciendo la concentracin y disminuyendo los de neutrfilos e IL-8 en las vas respiratorias.(5) Por otro lado, la azitromicina ha mostrado mejorar la fagocitosis y apptosis
de las clulas epiteliales bronquiales, as como disminuir
la expresin del NF-kB e IL-8.

Bronquiolitis Aguda

Los macrlidos miembros del grupo lactona 14, en particular claritromicina, han mostrado reducir la hipersecrecin
de moco a travs de la inhibicin en la produccin de TNF
alfa, que estimula genes de mucina MUC5B y MUC5AC en
las clulas caliciformes de la va area. Por otra parte, tmbien inhibe la hiperplasia de estas clulas inducida por la
interleucina 13, proceso que es resistente a tratamiento con
corticosteroides. Estos efectos pueden en parte explicar por
qu los pacientes con asma grave pudieran beneficiarse tras
su uso con este antibitico.(18) Es as que los efectos favorables de los macrlidos tambin han sido probados en los pacientes con asma refractaria no infecciosa; obteniendo xito
con el uso de la claritromicina y su efecto antiinflamatorio
disminuyendo los neutrfilos.(19)

Pinto et al. analizaron estudios publicados en el periodo 2009-2011 donde usaron azitromicina como tratamiento en pacientes con bronquiolitis aguda, (n=88) no
observando mejora de los resultados clnicos en una
amplia muestra de los lactantes hospitalizados, incluso
hubo restriccin en los hallazgos, aun cuando estos tenan muestras positivas para el VRS. Estos investigadores concluyeron que no debe administrarse terapia con
azitromicina, ya que no proporciona ningn beneficio
para estos pacientes y su uso excesivo puede aumentar
la resistencia a esta familia de antibiticos.(21)

En una revisin y metanlisis realizado por Cochrane Richeldi et al. (2005) que recoge los datos de 7 estudios, seleccion en total a 416 pacientes participantes, informaron que
el uso de macrlidos para el asma crnica no pudo mostrar
un efecto significativo en estos pacientes, probablemente
debido a la reducida cantidad de ensayos analizados.(10)
A raz de esta serie de estudios, el uso de la claritromicina
y azitromicina pudiera ser visto como beneficioso para la
va area. Pero, desafortunadamente, este efecto positivo
de los macrlidos, no han sido observado en todos los
ensayos. Amayasu et al. (2000) y Kostadima et al. (2004).
Obtuvieron reduccin del moco y del control de eosinfilos, pero ninguna mejora en la capacidad respiratoria
en los pacientes afectados.(13)
Una revisin y metaanlisis entre 1993-2013 Reiter et al.,
encontraron que la terapia prolongada con macrlidos
llevaron a una mejora significativa en los sntomas de los
pacientes con asma, en el flujo espiratorio pico, calidad
de vida, pero no fueron significativos los cambios en el
volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF-1). A
pesar de esto, se encontraron mejoras en el flujo pico y en
la hiperreactividad bronquial. Por otro lado, los ensayos
realizados con mepolizumab (una antiinterleucina-5 anticuerpo monoclonal) para el asma refractaria tambin
mostr falta de respuesta en el VEF-1 a pesar de las mejora del proceso inflamatorio y de la clnica.(20)
N 42, Ao 2015

La principal etiologa de esta patologa son los virus respiratorios, especialmente el virus sincitial respiratorio
(VRS). Los antibiticos no son recomendados de forma
rutinaria en los pacientes con bronquiolitis aguda, pero
algunos investigadores proponen el uso de macrlidos en
el tratamiento de esta enfermedad.(15)

Tahan et al. (2007) realizaron un estudio con 21 nios

hospitalizados con diagnstico de bronquiolitis aguda
moderada, quienes recibieron tratamiento va oral con
claritromicina durante 3 semanas, observando una reduccin significativa en la duracin de la oxigenoterapia,
de la estancia hospitalaria, y en el nmero de readmisiones hospitalarias durante los primeros seis meses del
alta mdica. Lo que indica un efecto beneficioso sobre
la gravedad de la enfermedad. En contraste, Kneyber et
al. (2008) evaluaron 71 nios que recibieron tratamiento con azitromicina por 3 das, obteniendo resultados
no significativos en la resolucin de los sntomas clnicos, y en la estancia hospitalaria.(15) Una revisin y metanlisis de 5 estudios realizado por Cochrane Spurling
et al. (2011) seala sesgos graves en estos dos ensayos,
tales como cegamiento, asignacin al azar, tamao de la
muestra, e incluso el anlisis de los datos.(15)
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
Se han realizado estudios en EPOC con claritromicina,
azitromicina y eritromicina. Los resultados muestran, en
general, un efecto antiinflamatorio por disminucin de
la concentracin srica y en esputo de citocinas, como
IL-8 y TNF-alfa, y cambios en la funcin celular, disminucin en la degranulacin y en los procesos oxidativos
en neutrfilos, incremento en la expresin de receptores
de manosa, aumento de la capacidad fagoctica de los
macrfagos alveolares y reduccin de la apoptosis de las
clulas epiteliales bronquiales.(9)
7

Numerosos estudios han evaluado si el tratamiento con

macrlidos a largo plazo disminuye el riesgo de EPOC,
arrojan resultados contradictorios. Se ha observado aumento y disminucin de los biomarcadores inflamatorios, quizs debido a los diferentes tiempos de la administracin del frmaco.(13)
Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica se asocian con deterioro en la calidad de vida del paciente y en la funcin pulmonar.(12).
Un estudio de grupos paralelos prospectivo realizado
por Albert et al. (2011) donde evaluaron 1.142 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica que
presentaban mayor riesgo de exacerbaciones y que fueron asignados al azar, en una relacin 1:1 para recibir
tratamiento con azitromicina (n = 570) a una dosis de
250 mg al da o placebo (n = 572) durante 1 ao, adems
de su tratamiento habitual. La mediana de tiempo hasta
la primera exacerbacin aguda de EPOC, fue 266 das
en el grupo de azitromicina, en comparacin con 174
das en el grupo placebo (p <0,001). Adems, el tratamiento de azitromicina disminuy la frecuencia de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (p = 0,01) y la
incidencia de colonizacin de patgenos respiratorios
seleccionados, tambin hubo mejora en la calidad de
vida de estos pacientes, pero esto se asoci con aumento
de hipoacusia y de la incidencia de colonizacin bacteriana resistente a macrlidos.(5)

quiales, inhibir la activacin de neutrfilos, su actividad quimiotctica y apptosis, disminuir la produccin

de citoquinas, la fagocitosis de clulas apoptticas por
parte de los macrfagos alveolares, evitando secundariamente inducir ms inflamacin, lisis bacteriana, estallido oxidativo, y se piensa que bloquea la activacin
de factores de transcripcin a nivel nuclear.(12,13,23)
Se cree que la alteracin de varias vas de sealizacin
intracelular, como las protenas cinasas activadas por mitgenos (MAPK), y de las seales de inhibicin y activacin de protenas cinasas de regulacin extracelular
(ERK), se podra inhibir la expresin de los genes para la
expresin de estas interleucinas.(9,15)

Otro dato importante que se ha observado en los resultados de varios estudios es, la supresin de varias citocinas,
interleucina 1b (IL-1 beta) y Factor de necrosis tumoral
alfa (TNF alfa) en monocitos, IL-1b, IL-6, TNF alfa, y el
factor estimulador de colonias granulocitos-monocitos
(GM-CSF) en los mastocitos, interleucina 8 (IL-8), potente quimiotctica de neutrfilos, ENA-78 (Pptido 78
activador de neutrofilos derivado de clulas endoteliales), y la protena inhibitoria de macrfagos (MIP-1) en
leucocitos y macrfagos. Se cree que este proceso se efecta en la transcripcin nuclear, suprimiendo los sitios
de unin para el factor transcripcional de apoproteina 1
(AP-1) y produciendo la inhibicin del factor nuclear kappa beta (NF-kB), protena esencial para la transcripcin
Se sabe que la colonizacin bacteriana crnica en las vas de genes que codifican molculas proinflamatorias como
respiratorias inferiores es la que perpeta el proceso in- IL-8, el cual se libera como respuesta a los lipopolisacriflamatorio y contribuye a la progresin del EPOC.(22) A dos, complejos inmunes y otras citoquinas.(1,10,18)
su vez, ese proceso inflamatorio hace que los pulmones
de estos pacientes sean ms susceptibles a infecciones La evidencia lo confirma, la claritromicina y azitromitanto agudas como crnicas. A pesar de que no se cono- cina en diversos ensayos han inhibido la expresin de
cen muy bien los mecanismos de los macrlidos en esta TNF alfa inducida por la secrecin de mucina, ya que
patologa, se sabe que estos frmacos tienen el potencial modulan la expresin de sus genes, por ende la secrede romper el crculo vicioso infeccin-inflamacin y for- cin de moco a partir de las clulas caliciformes se retalecer las defensas pulmonares en pacientes con enfer- duce, tambin se inhibe la infiltracin de neutrfilos.(11)
medad pulmonar obstructiva crnica con mayor riesgo Las diferentes evidencias de investigaciones realizadas
de presentar exacerbaciones de los sntomas. Hasta que in vitro, muestran que la azitromicina estimula la case demuestre la eficacia y seguridad de estos frmacos dena oxidativa asociada a la fagocitosis, disminuye la
(azitromicina), no se recomienda su uso rutinario en la afluencia de neutrfilos, reduce la produccin de citoprofilaxis para prevenir las exacerbaciones agudas, debi- quinas, elastasa, y adems contribuye a la rpida degrado a lo poco la relacin favorable entre los beneficios y nulacin de polimorfonucleares.(10-13, 15, 18)
los efectos secundarios. Sin embargo, su uso puede ser
considerado individualmente en pacientes con EPOC Macrlidos como eritromicina, claritromicina y azitromigrave y exacerbaciones frecuentes, que no estn en riesgo cina han mostrado tener efecto en el estrs oxidativo y en
de complicaciones cardiovasculares.(5)
la hiperreactividad bronquial, inhibiendo la expresin de
la enzima xido ntrico sintetasa en macrfagos y clulas
endoteliales donde principalmente se produce, disminuEFECTOS ANTIINFLAMATORIOS
yendo as, la formacin de xido ntrico, anin superxido
E INMUNOMODULADORES
y de radicales libres.(1,10,15) Otro efecto de esta gran familia
de antibitico es la disminucin de la broncoconstriccin
Los macrlidos han sido estudiados previamente, no inducida por una disminucin en liberacin de endotelisolo por su actividad como antibacteriano, sino tam- na-1, e inhibicin de la respuesta colinrgica en la muscubin por sus efectos inmunomoduladores en patologas latura bronquial.(24) Usando microscopa electrnica, esturespiratorias con un componente inflamatorio impor- dios in vitro mostraron que estos tres antibiticos tambin
tante, Estudios in vitro e in vivo, han mostrado que incrementan los niveles de AMP cclico en neutrfilos a
pueden aumentar la eliminacin del moco, prevenir la manera dosis-dependiente, acelerando los fenmenos de
formacin del biofilm bacteriano, reducir la liberacin apptosis celular en la va area por disminucin de la prode molculas de adhesin en las clulas epiteliales bron- tena BCL-XL, protena antiapopttica.(1,18)
8

N 42, Ao 2015

Varios ensayos han puesto en evidencia que, posterior a la Aquellos pacientes con enfermedad pulmonar obsadministracin de azitromicina, se inhibe la produccin
tructiva crnica grave, exacerbaciones frecuentes
de NF-kB, la AP-1, e IL-8, y el nmero de neutrfilos a ser
a pesar de un tratamiento ptimo, y sin riesgos de
reclutados en la va area disminuyen. La disminucin en
complicaciones cardiovasculares, pudieran benefila expresin de esta citoquina ha sido observada en ensayos
ciarse con el tratamiento de estos frmacos.
in vitro con eritromicina, claritromicina y azitromicina.
(11,12,24)
Diversos estudios con estos dos ltimos antibiticos Pareciera beneficioso el uso de este antibitico en el
han evidenciado inhibicin en la formacin de citoquinas
tratamiento de patologas respiratorias con infeccioy otras macromolculas de adhesin en los polimorfonunes y aislamiento positivo para grmenes atpicos.
cleares (PMN) y clulas endoteliales vasculares necesarias
para la adhesin de estas, como las molculas de adhesin Es necesario realizar futuros estudios clnicos que
intercelular 1 (I-CAM-1) y las molculas de adhesin de
permitan aprobar o desaprobar el uso prolongado de
las clulas vasculares 1 (V-CAM-1). Se pudiese decir que
macrlidos en patologas respiratorias como las antela disminucin de la expresin de estas molculas de adheriormente mencionadas
sin puede contribuir a atenuar el reclutamiento de clulas
inflamatorias en el rgano blanco. (1,10,12)
Bibliografa
En consecuencia, la eritromicina, claritromicina y azitromicina, en concentraciones mucho ms bajas que la 1. Sacre JA. Macrlidos. Efectos antinflamatorios e inmunomoduladores. Indicacin en enfermedades respiratorias.
concentracin mnima inhibitoria requerida para inhibir
Rev Alerg Mx. 2006; 53(3): 108-22.
el crecimiento de 50% de los microorganismos (CIM50),
2.
Sabada B, Azanza JR. Antibiticos macrlidos y otros animpide la produccin de flagelina, evitando la formacin
tibiticos en: Lorenzo A, Moreno A, Lizasoain I, Leza Z.C,
del biofilm y reduce la motilidad de las bacterias.
Moro MA, Portols A, eds. Velsquez Farmacologa bsica
En los ltimos aos, numerosos estudios han documeny clnica. 18va ed. Buenos Aires Madrid: Mdica Panametado que ciertos macrlidos tienen un amplio espectro
ricana; 2008. p 841-856.
de efectos inmunomoduladores. Estos efectos limitan el 3. Itkin IH, Menzel ML. The use of macrolide antibiotic
dao tisular por los neutrfilos, as como tambin dismisubstances in the treatment of asthma. J. Allergy. 1970;
nuyen la viscosidad del moco.(25)
45(3): 146-62.
4. Ortega A. Uso de los macrlidos en infecciones peditricas. Enf Inf microbiol. 2010; 30(4): 134-38.
En la Tabla 1. Se muestran los efectos inmunomoduladores
y antiinflamatorios de los macrlidos englobadas en diver- 5. Spagnolo P, Fabbri L, Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur Respir J. 2013;
sas categoras, tales como a nivel bacteriano, vas de regu42(1): 23951.
lacin gentica, vas metablicas de sealizacin intracelu6.
Girn R. Macrlidos, no solo antibiticos, Arch Broncolar, modulacin de expresin y/o supresin de citoquinas
2008; 44(5): 229-32.
proinflamatorias, supresin de molculas de adhesin, su 7. neumol.
Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrovinculacin en el estrs oxidativo, el rol que juega en la inbials in the therapy of respiratory tract infections. Curr
munidad innata, su efecto en la hiperreactividad bronquial
Opin Infect Dis. 2005; 18(2): 125-31.
y en las propiedades reolgicas del moco. Se puede observar 8. Pasquale TR, Tan JS. Nonantimicrobial effects of antibacque en cada una de estas categoras se experimenta un efecterial agents. Rev antiinfective agents. 2005; 40(1): 127-35.
to positivo con el uso de macrlidos, efecto obtenido a dosis 9. Sevilla D, Soy-Muner D, Porcar N. Utilidad de los macrlidos como antiinflamatorios en las enfermedades respirasubterapeuticas, poniendo en evidencia las propiedades intorias. Arch Bronconeumol. 2010; 46(5): 244-54.
munomoduladoras de este frmaco.
10. Vega L, Platzer L, Snchez I. Efecto inmunomodulador de
Conclusiones
La supresin de la tormenta de citoquinas en la inflamacin, la disminucin de la quimiotxis de neutrfilos, la inhibicin y reduccin de expresin de molculas de adhesin, la modulacin en la produccin
del moco y la hiperreactividad bronquial han sido los
efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios demostrados hasta la fecha.
El efecto antiinflamatorio de la eritromicina, claritromicina y azitromicina a dosis subteraputicas durante tiempo prolongado slo parece ser demostrada en
algunas afecciones respiratorias como panbronquiolitis difusa y fibrosis qustica, donde se evidencia mejora de la funcin pulmonar, disminucin del riesgo
de exacerbaciones infecciosas, y aumento importante
en la sobrevida de estos pacientes.
N 42, Ao 2015

los macrlidos en las enfermedades pulmonares. Rev Chil

Pediatr. 2005; 76(6): 559-66.
11. Moreno M, Senz O, Manrique C, Gonzlez F, Vergara E,
Pereira E, et al. Macrlidos en enfermedades inflamatorias
crnicas de las vas respiratorias. Rev Colomb Neumol.
2011; 23(2): 40-7.
12. Bulska M, Orszulak D. Immunomodulatory and antiinflammatory properties of macrolides. Curr Issues Pharm.
Med Sci 2014; 27(1): 61-4.
13. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: from in vitro antiinflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases. Eur J Clin Pharmacol.
2012; 68(5): 479-3.
14. Friedlander A, Albert R. Chronic macrolide therapy
in inflammatory airway diseases. Chest. 2010; 138(5):
1202-12.
15. Fernanda L, Dorneles T, Dondonis A, Zelmanowicz P,
Mrcio P, Araujo L. Antiinflammatory effects of macrolides in childhood lung diseases. J. Bras. Pneumol. 2012;
38(6): 786-96.
9

TABLA 1. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOMODULADORES DE LOS MACRLIDOS EN

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (9,12-14) CATEGORA EFECTOS ESPECFICOS
CATEGORA

EFECTOS ESPECFICOS

Efecto biolgico

Produccin de factores de virulencia y biofilm

Movilidad bacteriana por disminucin en la expresin de flagelina
Adhesin de la Pseudomona aeruginosa al epitelio

Factores de transcripcin
nuclear y vas de
regulacin gnica

Inhibe la activacin del NF-kB y AP-1 (promotores de genes de citocinas proinflamatorias)

en clulas epiteliales de las vas respiratorias
Inhibicin en la expresin de genes de protenas mucoides va ERK

Vas metablicas de sealizacin Alteracin de la va de proteincinasas (MAPK)

intracelular
Citoquinas

De La produccin y de los niveles de niveles de interleucina 1 beta, interleucina 4,

interleucina 5, interleucina 6, interleucina 8, y su expresin en los diversos tipos celulares
GM-CSF, MIP-1, ENA-78, TNF-alfa e INF-gamma

Molculas de adhesin

De la expresin de ICAM-1 y VCAM-1

Estrs oxidativo

De la formacin del anin superxido y de radicales libres

La liberacin de elastasa de los PMN
Perjudica la explosin oxidativa en los macrfagos.
Proteccin del epitelio respiratorio ciliado
La supresin de xido ntrico

Inmunidad innata

De la apoptosis en neutrfilos, linfocitos, histiocitos y eosinfilos

Quimiotxis y supervivencia de neutrfilos

Hiperreactividad bronquial

La liberacin de endotelina-1
Contraccin de la musculatura bronquial

Propiedades reolgicas del

moco

La secrecin y volumen de moco

De la funcin mucociliar, elasticidad y motilidad ciliar

Abreviaturas: NF-kB: factor nuclear kappa beta, AP-1: factor transcripcional de apoproteina 1, ERK: kinasas de regulacin extracelular, MAPK: protenas
cinasas activadas por mitgenos, GM-CSF: factor estimulador de colonias granulocitos monocitos, MIP-1: protena inhibitoria de macrfagos, ENA-78:
pptido 78 activador de neutrofilos derivado de clulas endoteliales, TNF-alfa: factor de necrosis tumoral alfa, INF: interfern gamma, ICAM-1: molculas
de adhesin intercelular 1, VCAM-1: molculas de adhesin de las clulas vasculares 1. PMN: polimorfonucleares.

16. Ratjen F, Saiman L, Mayer-Hamblett N, Lands LC, Kloster M,

Thompson V, et al. Effect of azithromycin on systemic markers of inflammation in cystic fibrosis patients uninfected with
Pseudomonas aeruginosa. Chest 2012; 142(5): 1259-66.
17. Lin SJ, Lee WJ, Liang YW, Yan DC, Cheng PJ, Kuo ML.
Azithromycin inhibits IL-5 production of T helper type 2
cells from asthmatic children. Int Arch Allergy Immunol.
2011; 156(2): 179-86
18. Wong E, D Porter J, Edward M, Johnston S. The role of
macrolides in asthma: current evidence and future directions. The lancet respiratory. 2014; 2(8): 657-70.
19. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177(2): 14855.
20. Reiter J, Demirel N, Mendy A, Gasana J, Vieira ER, Colin A. Macrolides for the long-term management of asthma-a meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy. 2013; 68(8): 1040-49.
21. Pinto L, Pitrez P, Luisi F, Piccoli P, Gerhardt M, Ferlini R,
et al. Azithromycin Therapy in Hospitalized Infants with
Acute Bronchiolitis is Not Associated with Better Clinical
Outcomes: A Randomized, Double-Blinded, and Placebo-Controlled Clinical Trial. J Pediatr. 2012; 161(6): 110410

8.

22. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and

course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J

Med 2008; 359(22): 2355-65.
23. Altenburg J, De Graaff CS, Van der Werf TS, Boersma WG.
Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics-part
1: biological mechanisms Respiration. Respiration. 2011;
81(1): 67-4.
24. Beigelman A, Gunsten S, Mikols CL, Vidavsky I, Cannon
CL, Brody SL, et al. Azithromycin attenuates airway inflammation in a noninfectious mouse model of allergic
asthma. Chest. 2009; 136(2): 498-6.
25. Targowski T, Rzyk J. Immunomodulatory properties of
macrolides. Pol merk lek. 2008; 25(149): 408-11.

Autora
Dra. Karen Moreno Cedeo
Mdico Cirujano (UCV)
karens.moreno@gmail.com
N 42, Ao 2015

Nuevo mtodo extrae tumores de prstata

sin dolor y con anestesia local
Clasificar la composicin molecular de los tumores cerebrales puede servir para asignar a los pacientes con
glioma a una de cinco categoras con caractersticas
clnicas y resultados distintos, demostraron los cientficos de Mayo Clinic y de la Universidad de California
en San Francisco. Este descubrimiento puede cambiar
el mtodo empleado por los mdicos para determinar
el pronstico y las alternativas de tratamiento, que anteriormente se basaba en la apariencia microscpica del
tumor. El estudio se public por Internet en la Revista
de Medicina de Nueva Inglaterra.

Mayo Clinic Dr. Robert B. Jenkins, y esta co-supresin de

1p y 19q se ha vinculado con mayor sensibilidad tumoral
a la quimioterapia; la segunda consiste en una mutacin
en IDH1 o IDH2 que generalmente se vincula con mejor
pronstico; la tercera consiste en una mutacin en TERT
que mejora la actividad de la enzima telomerasa para
alargar los telmeros protectores de los extremos cromosmicos. Estas mutaciones pueden verse en los gliomas
humanos, tanto en los tipos ms agresivos como en los
menos agresivos.

En este estudio, los cientficos de Mayo exploraron la poLos resultados obtenidos van a pesar mucho sobre la sibilidad de utilizar estos tres marcadores tumorales para
futura clasificacin de los tumores cerebrales porque la definir grupos moleculares capaces de orientar mejor el
poca de categorizarlos exclusivamente segn su histolo- tratamiento del glioma.
ga como astrocitoma, oligodendroglioma o oligoastrocitoma mixto puede ser cosa del pasado, comenta el autor Los cientficos primero calificaron a los tumores como
principal del estudio Dr. Daniel LaChance, neuroonclo- negativos o positivos a la co-supresin de 1p y 19q, a la
go de Mayo Clinic. Esta informacin molecular permite mutacin en IDH y a la mutacin en TERT en 317 glioclasificar mejor a los pacientes con glioma a fin de empe- mas del Estudio sobre Control de Casos de Mayo Clinic.
zar a entender quin necesita tratamiento ms agresivo y Luego, compararon las caractersticas de los pacientes
quin puede evitar terapias innecesarias.
entre los primeros cinco grupos moleculares (triple positivo, mutaciones en TERT e IDH, mutacin slo en IDH,
El nuevo mtodo categoriza a los gliomas segn la pre- mutacin slo en TERT, y triple negativo) y descubrieron
sencia de tres alteraciones genticas: co-supresin de 1p que dentro de cada grupo haba similitud en la edad de
y 19q, mutacin en IDH y mutacin en TERT. Debido a los pacientes al inicio de la enfermedad y en la superque las primeras dos ya se revisan habitualmente en la vivencia general. Los cientficos despus reprodujeron y
prctica clnica, es posible que hacia principios del ve- validaron los resultados en 351 gliomas del Estudio sobre
rano est disponible un anlisis que incorpore a los tres Gliomas en Adultos de la Universidad de California en
marcadores tumorales.
San Francisco (UCSF, por sus siglas en ingls) y en 419
gliomas del Estudio sobre el Atlas del Genoma del CnLos gliomas son tumores que se originan en las clulas glia- cer (TCGA, por sus siglas en ingls).
les del cerebro o mdula espinal y son uno de los tipos de Los resultados permitirn a los mdicos predecir mejor
cncer ms difcil de tratar. El tratamiento de estos pacientes cul sera el curso de tratamiento ms conveniente para
generalmente consiste en una combinacin de ciruga, ra- cada paciente. Por ejemplo, la clasificacin molecular
dioterapia y quimioterapia, aunque incluso con tratamiento permiti a los cientficos identificar a los pacientes que
agresivo, la mayora sucumbe al cncer. En gran cantidad de obtuvieron resultados menos favorables porque sus tucasos, los mtodos normales basados en la clasificacin his- mores fueron definidos como de bajo grado segn el antolgica de los gliomas segn sus caractersticas visibles no lisis histolgico, pero merecan terapia ms agresiva.
son suficientemente buenos para predecir con exactitud el
comportamiento posterior del tumor, ni la posible respuesta Si bien los cientficos se enfocaron en tres mutaciones
a la terapia, ni el pronstico a largo plazo.
principales para definir los grupos moleculares, reconoEn los ltimos 25 aos, los cientficos han descubierto can que los gliomas podan conllevar otras alteraciones
cientos de defectos genticos capaces de servir de base genticas, tales como variantes que posiblemente predispara la creacin de un sistema de clasificacin mejor; y ponen al cncer y mutaciones que tal vez se adquieren
entre ellos, destacan tres alteraciones porque ocurren du- con el crecimiento y avance del tumor.
rante el perodo inicial de formacin del glioma, son ms
prevalentes en los gliomas y a veces se relacionan con re- Los cientficos buscaron vinculaciones entre los cinco
sultados clnicos deseables.
grupos moleculares y las variantes que ellos ya haban demostrado mantenan relacin con el riesgo de glioma, as
La primera, que consiste en la prdida de los brazos cro- como otras mutaciones conocidas por acumularse en el
mosmicos 1p y 19q, fue descubierta por el cientfico de cncer, y descubrieron que esos otros cambios genticos
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11

se repiten en patrones especficos dentro de los grupos mo- Licenciada Helen M. Hansen, la Mster en Salud Pblica
leculares, lo que valida an ms su importancia biolgica.
Lucie S. McCoy, la Dra. Paige M. Bracci, la Licenciada
en Ciencias Roxanne Marshall, el Dr. Shichun Zheng, el
Estos grupos moleculares pueden representar distintos ti- Dr. Gerald F. Reis, el Dr. Alexander R. Pico, el Dr. Arie
pos de gliomas, con orgenes y vas de avance diferentes, Perry, el Dr. Tarik Tihan, el Dr. Mitchell S. Berger, la Dra.
acota el Dr. Jenkins, quien ostenta el ttulo de Profesor Ting Susan M. Chang, el Dr. Michael D. Prados, el Dr. Joseph
Tsung y Wei Fong Chao para Investigacin en Medicina Wiemels, el Dr. John K. Wiencke, y la Dra. Margaret R.
Personalizada. Ahora que sabemos ms sobre las alteracio- Wrensch de la Universidad de California en San Francisco;
nes en la lnea germinal que predisponen a estos tumores y as como el Dr. Jason T. Huse, del Centro Oncolgico
el conjunto de mutaciones vinculadas con cada tipo de glio- Memorial Sloan-Kettering. El trabajo de Mayo Clinic
ma, podemos empezar a pensar en crear modelos de la en- se financi gracias a los Institutos Nacionales de Salud
fermedad que ayuden a encontrar nuevas terapias dirigidas (NIH; P50CA108961; P30 CA15083; RC1NS068222Z),
precisamente hacia los diferentes tipos de glioma.
la Fundacin Bernie y Edith Waterman, y la Fundacin
de la Familia de Ting Tsung y Wei Fong Chao
Otros autores del trabajo son el Mster en Ciencias Paul A.
Decker, el Dr. Hugues Sicotte, el Licenciado en Ciencias
Matt L. Kosel, el Dr. Gobinda Sarkar, la Licenciada en
Ciencias Alissa A. Caron, el Mster en Ciencias Thomas
M. Kollmeyer, Corinne E. Praska, Anisha R. Chada, la
Informacin
Licenciada en Ciencias Chandralekha Halder, el Dr.
Brian P. ONeill, el Dr. Jan C. Buckner, y la Dra. Caterina
Clnica Mayo
Giannini de Mayo Clinic; la Dra. Annette M. Molinaro,
Jacksonville, Florida, USA
el Dr. Kyle M. Walsh, el Dr. Melike Pekmezci, el Mster
intl.mcj@mayo.edu
en Salud Pblica Terri Rice, el Dr. Ivan V. Smirnov, la

12

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