Osteoartritis dan Kartilago

Review : Konsep Terbaru Mengenai

Patogenesis Osteoartritis
S. Krasnokutsky M.D*, M. Attur Ph.D., G. Palmer Ph.D., J. Samuels M.D. dan S.B.
Abramson M.D.
Rumah Sakit NYU untuk Penyakit Sendi, New York, Amerika Serikat
Kata Kunci : Osteoartritis, Patogenesis, Kartilago, Sinovium, Review.

Introduksi
Osteoarthritis (OA) merupakan penyakit degeneratif sendi yang secara progresif
menyebabkan sendi kehilangan fungsinya, memicu kecacatan fisik dan menurunkan
kualitas hidup bagi masyarakat industri. Beban penyakit ini secara dramatis berimbas
pada penggunaan fasilitas kesehatan, dimana total tindakan penggantian sendi
dilakukan pada sekitar setengah juta penduduk Amerika setiap tahunnya
konsekuensi itu diperkirakan akan meningkat pada masyarakat dunia pada dekade
berikutnya mengingat jumlah populasi yang semakin bertambah dan menua.
Intervensi yang dilakukan saat ini tidak ada yang terbukti dapat memulihkan
kartilago atau membatasi proses perkembangan penyakit. Karena hal itu, OA, pada
akhirnya sering menyebabkan destruksi sendi, nyeri kronis, kecacatan, depresi dan
isolasi sosial. Berbagai faktor resiko etiologis dan proses patofisiologi berkontribusi
terhadap progresifitas dari penyakit sehingga menjadi target untuk intervensi gaya
hidup dan farmakologis. Faktor resiko seperti usia, gender, trauma, penggunaan sendi
yang berlebihan, genetik dan obesitas masing masing berkontribusi menginisiasi
proses kerusakan terhadap komponen sendi yang berbeda; kemudian efektor prosesproses biokimia yang melibatkan kartilago, tulang dan sinovium akan menggabungkan
kerusakan dari tiga komponen tersebut (Gambar 1). Efek proses tersebut pada
jaringan ketiga kompartemen sendi bermanifestasi sebagai kerusakan kartilago,
pembentukan osteofit, sklerosis subkkondral, lesi sumsum tulang, dan gangguan pada
level morfologis dan biokimia dari sinovium, yang sering menyebabkan sinovitis
berulang. Molekular dan sitokin yang diketahui menyebabkan kerusakan pada kasus
artrhitidis akibat inflamasi secara berangsur-angsur dipikirkan sebagai paradigma
patogenik pada OA, dan memiliki relevansi yang tinggi terhadap perkembangan
manajemen terapi OA di masa depan. Dengan peningkatan apresiasi terhadap fakta

adanya kontribusi ketiga kompartemen sendi pada progres penyakit, studi terbaru
untuk patogenesis, biomarker dan terapi OA telah diperluas dalam beberapa tahun
terakhir. Dalam review ini, kami akan berfokus pada kemunculan konsep patogenik
yang diharapkan akan membantu penelitian mengenai obat untuk modifikasi penyakit
osteoarthritis (DMOADs) yang efektif.

Gambar 1. Patogenesis molekular OA. Biomarker potensial dan target untuk

modifikasi penyakit diketahui berdasarkan proses yang terjadi pada kartilago, tulang
dan sinovium. Gambar diadaptasi dari referensi 1.
Kartilago : Target dan Protagonis
Sinovium, tulang dan kartilago masing-masing merupakan jaringan yang
mendapat imbas dari mekanisme patologis OA. Abnormalitas lokal dan gabungan yang
terjadi pada kompartemen tersebut menyebabkan degenerasi sendi yang progresif,
akan tetapi kartilago yang paling mendapat perhatian pada studi mengenai OA karena
kerusakan besar yang ditimbulkannya berdasarkan hasil pemeriksaan patologis
spesimen dan gambaran radiografi, dan banyaknya proses biokimia yang diaktifkan.
Kejadian kunci yang terjadi pada kartilago selama proses patogenesis OA termasuk
ketidakseimbangan metabolisme dan adanya sinyal degradatif, dikontrol oleh kaskade
sitokin dan produksi dari mediator inflamasi. Kondrosit dan sel sinovial dari pasien OA
memproduksi peningkatan level sitokin inflamasi, seperti interleukin-1 (IL-1), dan
faktor nekrosis tumor- (TNF-), yang akan menurunkan sintesis kolagen anabolik dan

meningkatkan katabolik (termasuk metaloproteinase matriks atau MMPs) dan mediator

inflamasi lain seperti IL-8, IL-6, prostaglandin E2 dan Nitrit Oksida (NO)2,3.
Berbagai proses jalur biokimia degradatif yang teraktivasi sering tampil sebagai
jalur biokimia yang kacau, seperti yang terlihat pada kasus pembengkokan sendi atau
obesitas, dimana keduanya dapat menjadi predisposisi sekaligus mengekalkan kondisi
OA. Sudah jelas bahwa gangguan biokimia yang terjadi pada OA menginduksi dan
meningkatkan potensi perubahan biokimia dan telah diperlihatkan bahwa baik
kompresi statis maupun dinamis dari spesimen kartilago cenderung meningkatkan
regulasi berbagai molekul seperti aggrecan, fibronektin, MMPs, aggrecanase-2
(ADAMTS-5), dan c-fos, c-jun4,5. Ekspresi gen oleh kondrosit pada kartilago setelah
kerusakan akibat kompresi diketahui meniru proses yang terjadi setelah stimulasi IL1, pengetahuan tersebut dapat membuka jalan bagi intervensi farmakologis. Sebagai
tambahan, stres mekanikal oleh kompresi statis dan intermiten meningkatkan produksi
NO oleh kondrosit, begitpula ekspresi nitrit oksida sintase (NOS). Dengan demikian,
secara in vivo, produksi NO bisa saja merupakan bagian yang diregulasi biomekanis6.
NO berkontribusi pada kerusakan kartilago artikular dan diketahui memainkan
beberapa peran sekaligus, mengacu pada berbagai efek yang ditimbulkannya terhadap
kondrosit. Secara keseluruhan, degradasi kartilago dapat terpicu melalui inhibisi
kolagen dan sintesis proteoglikan, aktivasi MMP, dan peningkatan kerentanan terhadap
kerusakan akibat oksidan.
Spesies oksigen reaktif (ROS) berimplikasi secarang langsung mempromosikan
apoptosis kondrosit, proses katabolik dan degradasi matriks. Demikian 2 proses
patogenik penting yang merupakan karakteristik kondrosit OA, penuaan prematur dan
apoptosis, muncul sebagai efek dari kerusakan akibat NO dan trauma oksidatif
lainnya7-10. Proses tersebut membantu merumuskan konsep bahwa OA merupakan
penyakit penuaan prematur pada sendi. Kondisi penuaan dikarakteristikkan oleh
pemendekan telomer, peningkatan level B-galaktosidase dan penurunan produksi ATP
akibat disfungsi mitokondrial11. Perubahan tersebut telah terdemonstrasi secara
histologis pada kondrosit yang diambil dari pasien OA12. Studi memperlihatkan bahwa
pemendekan telomer dan penurunan jumlah serta fungsi dari mitokondria yang terjadi
pada

kondrosit

OA

merupakan

akibat

dari

stres

oksidatif.

Penelitian

lain

mengimplikasikan NO sebagai mediator penting pada apoptosis kondrosit, yang

merupakan proses umum terjadi pada OA progresif. Imunohistokimiawi dari jaringan
sendi pasien OA membantu melokalisir area apoptosis pada sel kartilago artikular
menggunakan protein iNOS13. Penemuan penuaan prematur dan percepatan apoptosis

pada OA mendukung fakta bahwa penyakit tersebut merupakan penyakit yang

dipengaruhi usia, dikontrol oleh kerja mekanik dan kimiawi, yang terutama oleh
dimediasi oleh ROS.
Peran Sinovium
Telah disepakati secara luas bahwa OA bukan hanya penyakit pada kartilago,
tetapi merupakan sebuah kegagalan pada sendi secara keseluruhan, yang memicu
sekaligus mengekalkan secara terus-menerus proses dari penyakit. OA diklasifikasikan
sebagai arthritis noninflamasi akibat rendahnya nilai hitung leukosit pada cairan
sinovial, akan tetapi presentasi klinisnya ( sering dengan pembengkakan, efusi dan
kekakuan) secara jelas merefleksikan inflamasi sinovial, mengimplikasikan bahwa
kondisi tersebut berperan sebagai kontributor level rendah pada patogenesis OA.
Sinovitis terjadi bahkan pada OA stadium dini dan dapat tampil subklinis, sebagaimana
yang diperlihatkan oleh studi arthroskopik bahwa proliferatif lokal dan inflamasi pada
sinovium terjadi pada sekitar 50% pasien OA dimana sebagian besar tidak
menampakkan adanya inflamasi aktif14. Pemeriksaan radiologis yang lebih canggih
dengan menggunakan 3T MRI menguatkan konsep bahwa inflamasi sinovial
kemungkinan jauh lebih sering terjadi daripada yang selama ini diapresiasi. Studi
terbaru kami memperlihatkan area terlokalisir dari sinovitis, yang kemungkinan tidak
dapat terdeteksi pada pemeriksaan fisik maupun pada pemeriksaan dengan
menggunakan modalitas seperti ultrasound (Gambar 2). Sebagai tambahan, pada studi
potong lintang, ditemukan bahwa peningkatan volume sinovial, sebagaimana yang
dideteksi melalui pemeriksaan MRI dengan kontras gadolinium, berkorelasi dengan
keparahan OA lutut yang ditentukan dengan menggunakan skor KL, begitupula dengan
penyempitan celah sendi15. Perubahan histologis sinovial meliputi hipertrofi dan
hiperplasia sinovial dengan peningkatan jumlah sel selapis, sering disertai dengan
infiltrasi limfosit ke dalam jaringan di bawah lapisan sel. Kontras dengan reumatoid
arthritis (RA), inflamasi sinovial pada OA terbatas pada area yang berbatasan dengan
tulang dan kartilago yang rusak secara patologik. Sinovium yang teraktivasi ini dapat
melepas proteinase dan sitokin yang mampu mempercepat desktrusi di sekitar
kartilago.
Sinovium memproduksi beberapa kemokin dan metaloproteinase yang dapat
mendegradasi kartilago, meskipun kartilago itu sendiri memproduksi molekul
desktruktif melalui kerja autokrin dan parakrin yang bersifat merusak. Selanjutnya,
produk kartilago yang rusak, yang dihasilkan akibat proses desktruksi secara

mekanikal maupun enzimatik, dapat memprovokasi pengeluaran kolagenase dan

enzim hidrolitik lain dari sel sinovial dan dapat memicu hiperplasia vaskular pada
membran sinovial OA. Secara umum, inflamasi dan angiogenesis sering terjadi
bersamaan, dan hal itu tidak menjadi pengecualian pada kasus OA pada sendi, dimana
inflamasi memfasilitasi terjadinya angiogenesis dan angiogenesis meningkatkan
potensial dari inflamasi. Sel inflamatori seperti makrofag tidak hanya mensekresi faktor
proangiogenik, tetapi juga mensekresi faktor yang menstimulasi sel lain, seperti sel
endotel dan fibroblas, untuk memproduksi faktor pertumbuhan endothelial vaskular
(VEGF), faktor pertumbuhan fibroblas dasar (bFGF) dan faktor lain yang akan
mendukung terjadinya angiogenesis lebih lanjut. Kemudian, permeabilitas pembuluh
darah dan peningkatan regulasi molekul adhesi yang diketahui merupakan bagian dari
angiogenesis akan mempertahankan respon inflamasi. Sebagai tambahan, terbuka
jalan baru bagi sel inflamatori dan nutrisi untuk masuk ke dalam lokasi inflamasi16.

Gambar 2. Penebalan sinovial yang signifikan, lesi sumsum tulang dan kista
subkondral
OA sejauh ini merupakan tipe arthritis yang paling sering dijumpai di dunia,
akan tetapi perkembangan terapi efektif untuk memodifikasi penyakit tersebut tetap
tertinggal di belakang penyakit arthritidis inflamatori. Tujuan studi saat ini tetap untuk
mencapai target pemahaman yang baik mengenai bagaimana berbagai faktor
multifaktorial (genetik, biomekanikal, hormonal, dll) saling bersatu dalam memunculkan
manifestasi fenotipe OA dan bagaimana meningkatkan kemampuan identifikasi pasien
yang beresiko mengalami penyakit berprogres, dengan memanfaatkan pengetahuan
yang berkembang dalam hal epidemiologi, genetik, biokimia, dan radiologi, atau
kombinasinya. Oleh karena patogenesis OA telah dapat diuraikan lebih jauh, dan

penemuan biomarker yang lebih baik terus berlanjut, kami harap DMOADs sejati dapat
ditemukan di masa depan.
Konflik Kepentingan
Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan.