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APLASIA MEDULAR
[Subttulo del documento]
Contenido
Introduccin..................................................................................................................2
Definicin......................................................................................................................2
Epidemiologia................................................................................................................2
Etiologa y clasificacin.................................................................................................3
Congnita..................................................................................................................3
Adquirida....................................................................................................................3
Anemia de Fanconi........................................................................................................3
Eritoblastopenias..........................................................................................................4
Aplasia pura de clulas rojas.....................................................................................4
Fisiopatogenia...............................................................................................................4
1.-Ausencia o defecto de los precursores hematopoyticos.....................................4
2.-Afectacin del microambiente medular.................................................................4
3.-Reaccin inmune contra el tejido hematopoytico...............................................4
Diagnstico...................................................................................................................5
Tratamiento...................................................................................................................6
Trasplante de mdula sea........................................................................................6
Inmunodepresin.......................................................................................................6
Corticoides.................................................................................................................7
Andrgenos................................................................................................................7
Factores de crecimiento hematopoyticos................................................................8
Introduccin
La aplasia medular es una insuficiencia medular que se caracteriza por la
desaparicin total (aplasia grave) o parcial (aplasia moderada) de los precursores
hematopoyticos en mdula sea, lo que da lugar a una pancitopenia en sangre
perifrica (con la trada clsica de sndrome anmico, infeccioso y hemorrgico). Hay
raras formas congnitas (anemia de Fanconi) pero la mayora son adquiridas (por
txicos, radiaciones, frmacos) si bien en el 50% de los casos no se llega a conocer
el origen (idiopticas). El pronstico y tratamiento (desde trasplante a
inmunosupresores) depende de la severidad de la aplasia. En este tema tambin
incluimos la insuficiencia medular selectiva de precursores de la serie roja
(eritroblastopenia) que puede ser congnita (anemia de Blackfan-Diamond) o
adquirida (con frecuencia asociada a timoma).
Definicin
La Aplasia Medular AM es una insuficiencia Medular cuantitativa que afecta en mayor
o menor medida a las tres series hematopoyticas. Es la desaparicin de tejido
hematopoytico en la mdula sea, que es sustituido por grasa, dando lugar a una
pancitopenia perifrica: anemia, leucopenia y trombopenia. La alteracin puede ser
tanto de la clula stem como del micro-medioambiente que la sustenta. La
afeccin no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad.
Epidemiologia
Estudios retrospectivos, antiguos y metodolgicamente cuestionables, reportaban
incidencias de 13 (Suecia), 5-12 (EEUU) u 8 (Israel) casos/10e6 habitante/ao. Sin
embargo, actualmente se considera que la incidencia de la AM en nuestro medio
esta en el rango de 1,5-4,5 casos/10e6 habitantes/ao. En esta lnea, un estudio
reciente reporta una incidencia de 2,3 casos/10e6 habitantes/ao en el rea
metropolitana de Barcelona.
En ciertas zonas geogrficas del extremo oriente y del sudeste asitico, como Japon
o China, y en pases de menor grado de desarrollo socioeconmico, como Mexico, la
incidencia parece ser de dos a tres veces superior a la referida. Estas diferencias
parecen atribuirse a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos
procedentes de estos pases que residen en Europa o Estados Unidos presentan la
misma incidencia que la poblacin nativa.
La AM tpica es una enfermedad del adulto joven, aunque existe un segundo pico de
incidencia en mayores de 60 aos, y afecta por igual a ambos sexos.
Etiologa y clasificacin
Congnita
Anemia de Fanconi.
Adquirida
Idioptica (sin causa que la justifique) (>70% de los casos).
Secundaria (<30% de los casos). Atribuible a:
1. Radiaciones ionizantes:
Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difcilmente superable sin
rescate hematopoytico. Pequeas dosis de forma prolongada: exposicin laboral,
tratamiento de la espondiloartritis anquilopoytica, etc. Dan lugar a una
pancitopenia de tipo crnico.
2. Frmacos:
Dosis/tiempo
dependientes:
citostticos,
udarabina,
cloranfenicol
.Dosis
independientes (mecanismo idiosincrsico): cloranfenicol, butazonas, indometacina,
sales de oro, anticonvulsivantes, antipaldicos, acetazolamida, antitiroideos,
antidepresivos, penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina.
3. Productos qumicos:
Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.), algunos
insecticidas (DDT, lindane, pentaclorofenol).
4. Hepatitis seronegativas (no A - no B - no C):
5-10% de los pacientes con AM adquirida. An no se ha identificado un agente
infeccioso causal.
Otros Virus:
VIH, VEB, HHV-6 (en especial en el post-trasplante hematopoytico). El CMV y el
parvovirus B19 pueden afectar a una o varias lneas hematopoyticas, pero no
suelen producir verdaderas AM. Los virus de las hepatitis A B pueden ocasionar,
excepcionalmente, AM. No parece existir relacin entre el VHC y la AM.
5. Otras causas:
Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tmica, fascitis
eosinoflica (10%), artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad injerto contra
husped y gestacin (entidad conocida como AM asociada a la gestacin). En
conjunto, un 25% de los pacientes diagnosticados de AM despus de los 50 aos de
edad, presenta una enfermedad autoinmune concomitante.
Anemia de Fanconi
Es un cuadro congnito (autosmico recesivo) definido por la trada: pancitopenia,
roturas cromosmicas y anomalas fsicas (60% casos: malformaciones en huesos del
carpo (pulgar hipoplsico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo, anomalas
renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), hiperpigmentacin cutnea,
etc). Puede transformarse en leucemia aguda, y el tratamiento de eleccin es el
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Eritoblastopenias
Es una disminucin de precursores eritroides (anemia y reticulocitopenia) con
aumento de eritropoyetina. Hay muerte eritroide acelerada (apoptosis). Es posible
que intervenga un mecanismo autoinmune. Se manifiesta antes de los 18 meses de
vida, y al igual que la anemia de Fanconi, se asocia a alteraciones cromosmicas y a
trastornos fsicos. La clnica es de sndrome anmico ms hepatoesplenomegalia
compensadora. El tratamiento inicial es a base de esteroides y transfusiones. En los
enfermos resistentes a esteroides (20%) debe plantearse el trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos.
Fisiopatogenia
1.-Ausencia o defecto de los precursores
hematopoyticos.
El nmero de clulas CD34+ y otros precursores hematopoyticos disminuyen, as
como su capacidad funcional, lo que se demuestra en cultivos de mdula sea con y
sin factores de crecimiento.
Diagnstico
El diagnstico se realiza por las manifestaciones clnicas secundarias a la
pancitopenia: fatiga, astenia, palpitaciones, taquicardia, palidez cutneo-mucosa,
equimosis, petequias, gingivorragia, hemorragias viscerales e infecciones frecuentes.
En el aspirado y en la biopsia de MO adems de la hipocelularidad con depresin de
los 3 sistemas hemopoyticos, puede existir un aumento de linfocitos, clulas
plasmticas, fibroblastos, y en ocasiones hemofagocitosis.
En la actualidad, un grupo de investigadores sugiere la utilizacin de mtodos no
invasivos, como la resonancia magntica, para la clasificacin y cuantificacin del
contenido medular.
La observacin de eritroblastos circulantes en sangre perifrica puede hacer suponer
un error diagnstico, sin embargo, se han descrito pacientes con AA tpica y
eritroblastos circulantes con buena respuesta a los tratamientos especficos.
Tratamiento
Trasplante de mdula sea
El TMO es el tratamiento curativo de eleccin en los pacientes jvenes, ya que
remplaza las clulas progenitoras hematopoyticas por MO normal. Las principales
desventajas son que slo una minora de los pacientes tienen un hermano HLA
idntico que pueda ser donante y que pueden ocurrir complicaciones graves
relacionadas con este proceder como infecciones, neumontis intersticial y
enfermedad injerto contra husped (EICH). El fallo del injerto ocurre con mayor
frecuencia que en otras patologas, especialmente en pacientes politransfundidos. En
la actualidad se comunica una sobrevida global del 50 al 90 % entre los 3 y 10 aos
de seguimiento. La mejora de los resultados se atribuye a la introduccin de la
globulina antitimoctica y dosis bajas de radioterapia en el rgimen de
acondicionamiento (RA), utilizacin de la ciclosporina A (CSA) en la prevencin y
tratamiento de la EICH, as como a mejora de los tratamientos de apoyo.
El TMO de donantes no familiares fenotpicamente idnticos, precedidos de RA
intensivos es til en nios y adultos jvenes sin donante familiar que no respondan a
la IS convencional. El trasplante de donantes parcialmente compatibles se ha
realizado poco, con resultados no satisfactorios. Actualmente se emplean otras
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Inmunodepresin
Esta teraputica ha demostrado ser eficiente en la AA, con un 40 a 80 % de
respuesta a una droga o a la combinacin de stas. Las recadas se producen en el
30 % de los enfermos y la respuesta a un segundo ciclo es en general buena. A
diferencia del TMO en general no se restaura totalmente la hematopoyesis normal y
persisten anemia, leucopenia y/o trombocitopenia ligeras o moderadas, pero sin
requerimientos de transfusiones, ni riesgo severo de infecciones. Esta recuperacin
slo parcial se cree que se deba a una inhibicin mantenida de la MO por los
linfocitos o a una prdida irreversible de las clulas progenitoras.
A diferencia del TMO en general no se restaura totalmente la hematopoyesis normal
y persisten anemia, leucopenia y/o trombocitopenia ligeras o moderadas, pero sin
requerimientos de transfusiones, ni riesgo severo de infecciones. Esta recuperacin
slo parcial se cree que se deba a una inhibicin mantenida de la MO por los
linfocitos o a una prdida irreversible de las clulas progenitoras.
Los inmunosupresores ms utilizados son inmunoglobulinas purificadas de plasma de
animales inmunizados con timocitos de nios en el caso de la gammaglobulina
antitimoctica (GAT) y linfocitos del conducto torcico para la gammaglobulina
antilinfoctica (GAL). Ambas producen lisis de los linfocitos T del humano, aunque
tambin actan sobre los linfocitos B, las clulas asesinas naturales, monocitos,
clulas de adhesin y se ha comunicado que estimulan la proliferacin de las clulas
T in vitro y promueven la secrecin de algunos factores de crecimiento. La
combinacin de varios mecanismos de accin podra ayudar a explicar los mejores
resultados obtenidos en relacin con otros inmunosupresores especficos contra las
clulas T y las respuestas tardas al tratamiento. La administracin de
gammaglobulinas se puede acompaar de aumento transitorio de las enzimas
hepticas, manifestaciones txicas de tipo anafilcticas y ms frecuentemente de
enfermedad del suero. Estas 2 ltimas complicaciones pueden ser atenuadas con la
asociacin de corticosteroides.
La CsA es otro inmunosupresor que acta por inhibicin de la produccin de citocinas
por los linfocitos T y bloquea la induccin de los receptores de la interleucina 2,
evitando la activacin de las clulas T. Con su uso se describen resultados
contradictorios, algunos comunican hasta el 50 % de remisin inicial sin diferencias
significativas con la GAL y otros respuestas ocasionales. El tratamiento con esta
droga requiere el monitoreo y ajuste de la dosis segn los niveles de creatinina.
Nuevos inmunosupresores se han incorporado en la actualidad, como la
ciclofosfamida, el receptor de molculas de citocinas solubles y los anticuerpos
monoclonales contra los linfocitos T con resultados esperanzadores.
Corticoides
La utilizacin de dosis altas de corticosteroides como tratamiento de IS ha sido muy
discutida. El 50 % de respuesta comunicado por Bacigalupo y otros en 1979 no se ha
reproducido en otros estudios. La asociacin de dosis variables de corticosteroides
con otros inmunosupresores tambin es contradictoria. Algunos trabajos describen
buenos resultados en la respuesta inicial, no as en la sobrevida total, y otros lo
contradicen. Es importante destacar que los corticosteroides an en dosis bajas
producen toxicidad significativa.
Andrgenos
Producen respuesta hematolgica ocasionalmente, pero no aumentan la
sobrevida.Se comunica una mortalidad de ms del 60 % en los primeros meses en
pacientes tratados solamente con andrgenos y corticosteroides. Algunos beneficios
se describen cuando se asocian con otros inmunosupresores, especficamente en
aplasias moderadas y mujeres.