Nefropatia Diabetica

DEPARTAMENTO DE NEFROLOGIA
SESION ANATOMO-CLNICA
Dr. Jos Luis Camarena G.

Dr. Francisco Ramos S.
Vales RNF
EPIDEMIOLOGIA
La nefropata diabtica es la principal causa de IRC en

pacientes con dilisis.
Se asocia con incremento en la mortalidad cardiovascular.
Se define como la presencia de proteinuria >500mg/24hrs.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
EPIDEMIOLOGIA
La prevalencia en EU se estima de un promedio de 340,000

pacientes en 2000 a 660,000 para el 2010.
Costo anual en incremento de 15-30 billones de DLS.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
EPIDEMIOLOGIA
La falla renal terminal debida a DM, se ha

determinado como una epidemia silente, ya que
el diagnstico en general es tardo.
Aunque la sobrevida se ha prolongado en los

pacientes con DM y el tratamiento dialtico ha
mejorado su calidad de vida cuando hay IRCT,
esta sigue siendo peor que en otras patologas.
NDT 2003; 18: 1716-1725

AJKD 1999; 34: 795-808
EPIDEMIOLOGIA
Durante el ltimo siglo la mortalidad debida a

infecciones ha disminuido.
Paralelamente la expectativa de vida se ha

incrementado a ms de 75 aos.
Dejando emerger las enfermedades crnicas y la

posibilidad de ver la evolucin natural de sus
complicaciones.
NDT 2003; 18: 1716-1725
EPIDEMIOLOGIA
La DM2 es por mucho la ms frecuente (90%). Sin

embargo la frecuencia de nefropata es ms
predecible en la DM1.
La evolucin natural de la ND esta bien establecida.
Al momento del Dx en general la TFG se encuentra

elevada, declinando hacia los 5 aos e
inexorablemente llegando a la falla terminal en un
lapso de 20-25 aos.
NDT 2003; 18: 1716-1725

NEJM 2001; 345: 861-869
MECANISMOS DE ENFERMEDAD
La DM difiere de otras causas de IRC en que es predecible,

desde la hiperfiltracin, la microalbuminuria,
macroalbuminuria y falla renal.
Asimismo los cambios en la histologa estn bien definidos:

engrosamiento de la MBG,
expansin mesangial,
hialinosis arteriolar
fibrosis T-I
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
En los pacientes con DM existe un incremento en

el sodio intercambiable de un 10%, coexistiendo
con una incapacidad para su excrecin.
El sodio de la dieta parece ser el mayor factor

que controla la excrecin de dopamina renal, la
cual regula la actividad de la ATP-asa Na+K+ en el
tbulo proximal y en la rama ascendente gruesa
del asa de Henle
NDT 2003; 18: 1716-1725

Kidney Int 1990:37: 1126-1133
Desde 1988 Decker formul que la albuminuria

en la ND es un indicador de disfuncin vascular y
que refleja un defecto en la sulfuracin de las
cadenas de GAG en los proteoglicanos del
heparan sulfato (HSPG).
Las enzimas responsables son consideradas como

una posible causa de la predisposicin gentica
de la nefropata en los pacientes con DM
NDT 2003; 18: 1716-1725

Kidney Int 1990:37: 1126-1133
La presencia de ATII incrementa aun ms las

alteraciones en el HSPG, favoreciendo la
progresin de la enfermedad.
Las alteraciones vasculares que se producen

durante la hiperglucemia (defectos de ON) se
inician con las alteraciones de la relajacin
vascular, progresando a aterosclerosis
NDT 2003; 18: 1716-1725

Kidney Int 1995; 47: 1703-1720
AGEs y las especies reactivas de oxgeno combinadas con

el estrs carbonilo debido a la hiperglucemia: factores
mayores para complicaciones de DM.
La tasa de glicacin esta dada por la magnitud de la

hiperglucemia, la funcin renal y el estado catablico del
paciente.
Los AGE, tienen interacciones especficas a travs de

receptores en monocitos/macrfagos y clulas endoteliales
(RAGE)
NDT 2003; 18: 1716-1725
Los RAGE traducen seales intracelulares que involucran la

generacin de ROS, dejando por lo tanto la generacin del
factor NF-B.
Esta activacin permite la liberacion de citocinas y factores

de crecimiento que promueve el incremento de la matriz
extracelular, estados procoagulantes y mayor expresin del
VEGF.
NDT 2003; 18: 1716-1725
La deplecin de los podocitos es un hallazgo precoz en la ND.
Estos se pierden por apoptosis al inicio de la hiperglucemia,

indicando el inicio de la proteinuria.
La hiperglucemia y el estrs mecnico incrementan la prdida

de integrina -1 (adhesin).
La expansin mesangial en las DM 1 y 2 es debido a la

disminucin de la enzima hidroxiesteroide deshidrogenasa-3 .
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
Las lesiones glomerulares aun no se manifiestan cuando se

presenta la DM
Sin embargo la expansin mesangial y las lesiones en la

MBG se pueden encontrar an en ausencia de proteinuria.
Existe una relacin negativa entre el grosor de la MBG y la

TFG.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
Solo un 32% de los pacientes proteinricos tienen tbulos

normales.
Comparando los estados de normo, micro y macro albuminuria

lesiones en la unin tubular solo son encontradas en la ltima.
Por lo que la histologa renal se encuentra afectada cuando la

excrecin de albmina se encuentra en 52mcg/min (breackpoint)
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
La denudacin de los podocitos en cuanto a sujetos

normales, normo-albuminuricos, micro y macro se
encuentra: 98, 94, 88 y 78% respectivamente.
Se han detectado relaciones entre la proteincinasa (PK) y la

hiperglucemia.
Esta incrementa los niveles de PK y por lo tanto la

permeabilidad de las clulas endoteliales.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
La sobre expresin de esta protena en especial la de tipo (

protector), incrementa la sntesis del receptor FCT- 1.
Tanto la mortalidad cardiovascular como la renal se

encuentran incrementadas cuando la proteinuria se asocia a
HTA.
Sugiriendo que factores hemodinmicos (SRA, citocinas)

desempean un papel importante.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
NEJM 2003; 328(23):2349-2352
El rin en la DM, regula anormalmente las presiones intraglomerulares, con un imbalance entre la A. aferente y la
eferente por arriba de 20mmHg.
La distensin de los capilares del glomrulo incrementa la

sntesis de fibronectina, colgeno IV y otras protenas de la
MEC.
Incrementando de esta manera el FCT- 1 y su receptor, el

VEGF y el receptor 1 de ATII.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
Las intervenciones intensivas en cuanto al control de la

hiperglucemia, la TA, el consumo de tabaco han
demostrado disminucin de la proteinuria.
Aun despus de presentar incrementos de las cifras de

glucosa, es factible la mejora de la proteinuria.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

NEJM 2003; 348: 383-393
Las intervenciones multifactoriales disminuyen de 4-8 aos

la presencia de eventos microvasculares (rin, retina).
Por cada 1% de incremento en la HbA1c, el riesgo de

desarrollar microalbuminuria se incrementa en 30%.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
Pacientes con IRC que mantienen un adecuado control de la

glucosa y de la TA presentan una disminucin en la prdida
de la TFG de 6cc/min/ao a 1.5.
La progresin de microalbuminuria hacia franca proteinuria

tanto en los pacientes con DM 1 y 2, evoluciona entre un
40-60% de los pacientes en 5-10 aos.
La progresin de normo a micro-albuminuria ocurre en un

2% por ao.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

NEJM 2003; 348: 383-393
De la micro a la macro-albuminuria a una tasa de 2.8% por

ao
De la macro-albuminuria hacia la falla renal, la tasa anual

es de 2.3%.
La tasa anual de complicaciones cardiovasculares es de:

1,2,4 y de 12% en IRC.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

NEJM 2001; 345: 861-869
La accin de ATII a travs de su receptor AT1, promueve

vasoconstriccin, con efectos adicionales en el flujo renal y
la presin capilar glomerular.
Asimismo tiene efectos no hemodinmicos, incluyendo la

reabsorcin de sodio y agua, sntesis de aldosterona,
produccin de FCT-1, PAI-1, activacin de macrfagos.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
Mltiples estudios han demostrado que los IECAs

disminuyen la progresin de micro-macro albuminuria hasta
en un 62%.
No cambios en la histologa.
Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751
1.
2.
3.
4.
La mayora de los mecanismos bajo los cuales la glucosa acta

en las clulas renales son a travs de la va de los polioles.
La sntesis incrementada de DAG activa la PK, condicionando la
sntesis aberrante de citocinas y factores de crecimiento.
Se forma sorbitol a partir de la glucosa catalizada por la aldolreductasa, dejando su acumulacin en neuronas perifricas,
cristalino y tbulos renales.
El incremento en el DAG causa imbalance NADH/NAD +
ocasionando (2)
NDT 1998; 13(8): 35-43
Los niveles elevados de glucosa favorecen la formacin de

colgeno IV, a travs de la PK.
Existe un mecanismo no enzimtico de la glucosa que se

acumula progresivamente en la MEC con los grupos amino
de estas protenas, dejando posteriormente la formacin de
productos Amadori, los cuales son ms estables.
En la ltima etapa, stas ultimas protenas se convierten en

AGE por medio de la 3-deoxiglucosona, acumulndose
progresiva e irreversiblemente en vasos y tejidos.
NDT 1998; 13(8): 35-43
Los glomrulos expresan de manera directamente

proporcional al grado de hiperglucemia, niveles elevados de
FCT-1.
Causando hipertrofia de las clulas del tbulo proximal y

mesangio (col IV y laminina).
NDT 1998; 13(8): 35-43
ESTADIOS, PRESENTACION CLINICA Y

EVOLUCION
El riesgo para desarrollar ND y enfermedad CV se inicia

cuando la albuminuria aun se encuentra en limites normales.
Tanto en DM1 como en 2 despus de 10 aos de Dx el riesgo

para progresin de la nefropatia se incrementa 29 veces.
Aunque la microalbumiuria es un factor de riesgo para la

progresin hacia macroalbuminuria, no todos los pacientes
evolucionan a esta etapa y no pocos remiten.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176

Kidney Int 2003; 63: 225-232
ESTADIOS, PRESENTACION CLINICA Y

EVOLUCION
En la dcada de los 80 hasta un 80% de los pacientes con

microalbuminuria, progresaban a macroalbuminuria en un
periodo de 6-14 aos.
En fechas actuales solo un 30-45% de estos la presentan.
Mejor control??? (lipidos, glucemia, HTA)
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176

Diabetes 2000; 49: 1399-1408
ESTADIOS DE NEFROPATIA DIABETICA
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
ESCRUTINIO Y DIAGNOSTICO
La bsqueda de ND se debe de realizar desde el Dx de DM2,

ya que hasta un 7% de estos presentan ya nefropata a este
momento (microalbuminuria).
En los pacientes con DM1 la bsqueda se debe de iniciar a

los 5 aos del Dx, sin embargo hasta un 18% de los
pacientes ya presentan microalbuminuria al momento del
diagnstico.
Especialmente en los pacientes con mal apego al manejo
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176

AJKD 2003; 42: 617-622
El primer paso es medir albmina en una muestra aislada,

en la primera orina de la maana.
El resultado se expresa como concentracin urinaria de

albmina (mg/dl)
Valor de corte de 17mg/dl, sensibilidad de 100% y

especificidad de 80%.
2 de tres muestras en un periodo de 6m son necesarias

(estado estable).
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
La presencia de un labstik positivo indica la presencia de

>430mg/L, S=100% y E=82%.
Estos resultados deben de corroborase con una coleccin

de orina de 24hrs.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
FACTORES DE RIESGO Y PATOGENESIS
La ND se desarrolla hasta en el 40% de los pacientes con

DM, aun cuando altas concentraciones de glucosa se hayan
mantenido por tiempos prolongados.
Esto depender de manera significativa en la predisposicin

gentica de cada persona.
Factor de riesgo ms modificable: glucemia, HTA, tabaco,

dislipidemia, dieta.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176

AJKD 2003; 42: 617-622
En la ND, la presencia de un SRA intacto, progresivamente

incrementa la proteinuria y acelera el deterioro de la
funcin.
El principal producto de este sistema (ATII) presenta

efectos:
hemodinmicos (incremento en la presin capilar
glomerular)
no hemodinmicos (hipertrofia celular y acumulacin de
MEC)
AJKD 2000; 36(3): 449-467
glucosa
sistmicas
En el rin las clulas epiteliales de los tbulos proximales

presentan protenas y RNAm para todos los componentes
del SRA. Siendo los niveles de ATII 1000 veces ms
elevados que en plasma.
Se han encontrado componentes del SRA en el glomrulo,

mesngio.
AJKD 2000; 36(3): 449-467
renina
tensin arterial
resistencias
AJKD 2000; 36(3): 449-467
ATII glomerular: incremento de la presin capilar, matriz

mesangial, glomerulosclerosis.
ATII glomerular: fibrosis intersticial.
La glucemia eleva de manera exponencial la expresin de

angiotensingeno.
El incremento en la presin capilar glomerular induce la
expresin e proto-oncogenes.
AJKD 2000; 36(3): 449-467
AJKD 2000; 36(3): 449-467
Los principales efectos de ATII a nivel renal y sistmico es a

travs de los receptores AT1.
La distribucin renal de estos receptores es amplia (A aferente y

eferente, musculatura, clulas endoteliales, mesangio y
podocitos)
A nivel de los podocitos el efecto aun no es muy claro pero se

cree que incrementa las concentraciones plasmticas de calcio y
reorganizacin su citoesqueleto (contraccin de pies)
La activacin de AT1 reduce el flujo plasmtico renal,

vasoconstriccin de A eferente.
AJKD 2000; 36(3): 449-467

Diabetes Care 2003; 27: 195-200
AJKD 2000; 36(3): 449-467
El tratamiento con IECAS y ARAII disminuye la proteinuria y

previene la evolucin a ND independientemente de su
efecto sobre la TA.
El efecto benfico de estos medicamentos estn mediados

por la reduccin de ATII, consecuentemente la activacin de
AT1, disminuyendo la degradacin de cininas y sin afectar
los de AT2.
Una retroalimentacin negativa incrementa los niveles de

renina plasmtica, ocasionando una elevacin de ATII
misma que regresa a la normalidad tras el Tx continuo.
AJKD 2000; 36(3): 449-467
NEJM 2002;35: 1934-1935
El retardo en el crecimiento intrauterino puede dejar

alteraciones en el desarrollo renal y disminucin en el
nmero de nefrnas.
Consecuentemente se ha determinado que debido a esta

entidad, existe mayor riesgo de presentar hipertensin
glomerular y sistmica en la edad adulta.
J Int Med 2003; 253: 343-350
NS
J Int Med 2003; 253: 343-350
La nefropata diabtica es la principal causa de morbilidad y

mortalidad prematuras en los pacientes con DM.
Tanto los pacientes con micro o macroalbuminuria, en

general presentan una DM de mayor duracin, as como
menor control de las cifras de glucemia
NEJM 1995; 332(19): 1251-55
1613 ptes
NEJM 1995; 332(19): 1251-55
albuminuria
NEJM 1995; 332(19): 1251-55
PATOLOGIA
La presencia de los ndulos de Kimmelstiel-Wilson, se

encuentran en un 40-50% de los pacientes que desarrollan
proteinuria.
La severidad de estos cambios estn dadas por la

susceptibilidad gentica, la duracin de la DM, la TFG y el
grado de proteinuria.
Los hallazgos histopatolgicos se pueden dividir en 4 clases:

A) NEFROPATIA DIABETICA (K-W)
B) SEVEROS CAMBIOS ISQUEMICOS (G y T-I)
C) a.- GN Y N.D. b.- GN SIN N.D.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176

AJKD 2002; 39(4): 713-720
MONITOREO DE LA FUNCION RENAL
El mejor parmetro de evaluacin es la estimacin de la

TFG.
La TFG cae en promedio 0.5-1.2ml/min/mes sin ninguna

intervencin.
La estenosis crtica (70%) de la arteria renal se presenta en

un 17% de los pacientes con DM y HTA. Por lo que se debe
de tener especial precaucin en el uso de IECAS,
especialmente cuando la CrS se eleva un 50%.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
PREVENCION Y TRATAMIENTO
Control estricto de la glucemia, HbA1c: <7%,

reduciendo hasta un 39% la presencia de
microalbuminuria despus de 7-8 aos del Dx.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
Cada ao 6-8% de los pacientes con microalbuminuria

progresa a nefropata manifiesta, en comparacin con <2%
de los pacientes con normoalbuminuria.
La hiperglucemia promueve la hipertensin glomerular e
induce un sin nmero de consecuencias bioqumicas intra y
extracelulares.
La sntesis/degradacin anormal se la MEC se incrementa,
los cambios hemodinmicos y bioqumicos finalmente
causan incremento en el grosor de la MBG, prdida de las
cargas elctricas y selectividad, expansin del mesngio y
fibrosis del intersticio.
NDT 1998; 13(suppl 8): 11-15
Los IECAS pueden ser utilizados en pacientes con TA

<140/90 pero > 115/75 si son menores de 50 aos y en
pacientes mayores de esta edad cuando la TA se encuentra
> 120/80.
Los valores ptimos de TA: 120/70-75 en menores de 50 y

de 120-130/80-85 en mayores de 50.
NDT 1998; 13(suppl 8): 11-15
ESTRATEGIAS Y METAS
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
ESTRATEGIAS Y METAS
Control estricto de la tensin arterial (70% DM1 y

40% DM1). Una disminucin de la TAS de 154 a
144 disminuye el riesgo de microalbuminuria
hasta en un 29%.
Bloqueo del SRA, disminucin en la presentacin

de nefropata establecida y de eventos
cardiovasculares hasta 24 y 55%
respectivamente.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
ESTRATEGIAS Y METAS
A pesar del mayor nfasis en la atencin por nefrlogos y

diebetlogos para el control de la dislipidemia, la TA, dieta,
factores genticos, consumo de tabaco el control de la
glucosa continua por mucho siendo el factor ms
importante.
Esto se demuestra por que el trasplante de pncreas,

previo a que el paciente desarrolle IRCT, puede revertir las
lesiones en la ND.
NDT 1998; 13(8): 35-43
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Una vez que se ha documentado la proteinuria, se deben

realizar estudios para poder descartar otras patologas
diferentes a la DM.
El diagnstico de nefropata diabtica es fcil en los casos

en los que ha estado por ms de 10 aos y coexiste
retinopata.
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
INDICACIONES DE BIOPSIA RENAL
Cuando el tiempo de la DM es desconocido, existe

proteinuria severa, rpido deterioro de la funcin
renal y ausencia de retinopata:
BIOPSIA
RENAL
Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176
La relevancia de la BR en pacientes con DM, sin evidencia

de sx nefrtico y TFG dentro de limites de la normalidad, es
que la frecuencia de enfermedades diferentes a la ND se
encuentran hasta en el 10%.
En grupos de pacientes con DM, a los que se ha realizado

BR por proteinuria de 1gr demostr hasta un 33.3% de
enfermedades diferentes a la ND.
Por lo tanto no es demasiado fcil que por la clnica y lab se

puedan descartar por completo complicaciones asociadas a
la ND.
AJKD 2002; 39(4): 713-720
393 ptes
AJKD 2002; 39(4): 713-720
La prevalencia de hematuria microscpica en pacientes con

nefropata diabtica puede variar desde un 12.5-63%,
dependiendo de la poblacin de pacientes estudiados y de
la definicin de hematuria.
Esta puede indicar la presencia de una GNC sobreimpuesta,

lo que implica mayor estudio.
La formacin de acantocitos en las GN se debe al paso de

los eritrocitos a travs de una MBG daada, lo que hace
perder la forma de su citoesqueleto.
Diabetes Care 2004; 27(1): 190-194
Diabetes Care 2004; 27(1): 190-194
Diferente a las GN, la hematuria que se presenta en los

pacientes con DM esta relacionada con la ruptura de las
dilataciones aneurismticas de los capilares glomerulares.
Por lo que la presencia de hematuria no indica

necesariamente ND.
La presencia de >5 acantocitos en orina implica la

necesidad de ms estudios entre ellos, indicacin de BR.
Diabetes Care 2004; 27(1): 190-194

Nefropatia Diabetica

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DEPARTAMENTO DE NEFROLOGIA

Dr. Jos Luis Camarena G.

La nefropata diabtica es la principal causa de IRC en

Se asocia con incremento en la mortalidad cardiovascular.

Se define como la presencia de proteinuria >500mg/24hrs.

Diabetes Care 2005; 28(1): 164-176

La prevalencia en EU se estima de un promedio de 340,000

Costo anual en incremento de 15-30 billones de DLS.

Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

La falla renal terminal debida a DM, se ha

Aunque la sobrevida se ha prolongado en los

NDT 2003; 18: 1716-1725

Durante el ltimo siglo la mortalidad debida a

Paralelamente la expectativa de vida se ha

Dejando emerger las enfermedades crnicas y la

NDT 2003; 18: 1716-1725

La DM2 es por mucho la ms frecuente (90%). Sin

La evolucin natural de la ND esta bien establecida.

Al momento del Dx en general la TFG se encuentra

NDT 2003; 18: 1716-1725

La DM difiere de otras causas de IRC en que es predecible,

Asimismo los cambios en la histologa estn bien definidos:

Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

En los pacientes con DM existe un incremento en

El sodio de la dieta parece ser el mayor factor

NDT 2003; 18: 1716-1725

Desde 1988 Decker formul que la albuminuria

Las enzimas responsables son consideradas como

NDT 2003; 18: 1716-1725

La presencia de ATII incrementa aun ms las

Las alteraciones vasculares que se producen

NDT 2003; 18: 1716-1725

AGEs y las especies reactivas de oxgeno combinadas con

La tasa de glicacin esta dada por la magnitud de la

Los AGE, tienen interacciones especficas a travs de

NDT 2003; 18: 1716-1725

Los RAGE traducen seales intracelulares que involucran la

Esta activacin permite la liberacion de citocinas y factores

NDT 2003; 18: 1716-1725

La deplecin de los podocitos es un hallazgo precoz en la ND.

Estos se pierden por apoptosis al inicio de la hiperglucemia,

La hiperglucemia y el estrs mecnico incrementan la prdida

La expansin mesangial en las DM 1 y 2 es debido a la

Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

Las lesiones glomerulares aun no se manifiestan cuando se

Sin embargo la expansin mesangial y las lesiones en la

Existe una relacin negativa entre el grosor de la MBG y la

Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

Solo un 32% de los pacientes proteinricos tienen tbulos

Comparando los estados de normo, micro y macro albuminuria

Por lo que la histologa renal se encuentra afectada cuando la

Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

La denudacin de los podocitos en cuanto a sujetos

Se han detectado relaciones entre la proteincinasa (PK) y la

Esta incrementa los niveles de PK y por lo tanto la

Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

La sobre expresin de esta protena en especial la de tipo (

Tanto la mortalidad cardiovascular como la renal se

Sugiriendo que factores hemodinmicos (SRA, citocinas)

Diabetes Care 2005; 28(3): 745-751

NEJM 2003; 328(23):2349-2352

La distensin de los capilares del glomrulo incrementa la

Incrementando de esta manera el FCT- 1 y su receptor, el