Univerzitet u Sarajevu

Prirodno-matematiki fakultet
Sarajevo, BiH

Tema:
MOLEKULARNE OSNOVE NASTANKA DIJABETESA TIPA I
Kolegij: Molekularna biologija

Student: Smaji Denis

Predmetni nastavnik: Luki-Bilela Lada

Maj, 2015.

Sadraj

1.

Uvod................................................................................................................................... 3

2.

Dijabetes tipa I...................................................................................................................... 4

3.

Uzronici i razliiti faktori........................................................................................................ 5

4.

Molekularne osnove nastanka dijabetesa tipa I............................................................................ 7

5.

Funkcionalni dokazi uloge HLA-DR i HLA-DQ molekula u patogenezi bolesti.......................................8

6.

Efekat molekularne strukture na funkciju HLA-DR i HLA-DQ...........................................................9

7.

Mogui mehanizmi kojima HLA molekule utiu na nastanak dijabetesa tipa I.......................................10

8.

Zakljuak........................................................................................................................... 11

9.

Saetak.............................................................................................................................. 12

10.

Literatura........................................................................................................................ 13

1. Uvod

eerna bolest, odnosno strunije nazvano diabetes mellitus, predstavlja bolest koji utie na metabolizam
organizma na razliite naine mijenjaju potpuno ivot osobe, od fizike aktivnosti, ishrane, stanja
organizma, a nekada i samog psihinog stanja. Postoje mnogi razliiti faktori, bilo to spoljanji ili
unutranji koji dovode do pojave, odnosno nastanka ove bolesti, pa tako tu ukljuujemo sam nasljedni
materijal koji dobijamo od roditelja koji moe biti nosilac predispozicije za dijabetes mellitus, nekada i
stres, pretjerana fizika aktivnost, takoer je veoma vano spomenuti i pretilost, odnosno gojaznost koja je
takoer jedna od vanijih faktora koji utiu ali koji jos nije u potpunosti istraen i nauno dokazan (iako,
procjene kau da 60% gojazni osobi ima eernu bolest), i mnogi drugi. Svaki od njih na svoj odreen
nain utie na stvaranje bolesti, neki bre, neki sporije, dok nekima treba odreeni poticaj za nastanak,
kao npr. kod djece trudnica koje imaju eernu bolest i sl. Pisac e se u ovom radu primarno baviti
problematikom molekularnih osnova nastanka dijebetesa tipa I, to jest na koji nain, odnosno preko puta
kojih molekularnih mehanizama u naem oganizmu dolazi do nastanka ove bolesti, bilo to izazvano nekim
od nabrojanih spoljanjih ili pak nekim od unutranjih faktora. U sutini to se sastoji od kombinacije
spoljanih faktora koji dovode do, odnosno utiu na odreene unutranje faktora koji na samome kraju i
dovode do same pojave ove bolesti. Kako ve spomenute, jedan od najei uzroka nastanka ove bolesti je
ustvari genetika predispozicija koju nasljeujemo od roditelja koja moe biti aktivirana sama od sebe
ili kako ve reeno pod uticajem nekog spoljanjeg faktora.

2. Dijabetes tipa I
Dijabetes ili eerna bolest (lat. Diabetes mellitus) predstavlja hronini, neizljeivi sistematski poremeaj
metabolizma koji se karakterie veoma velikom koncentracijom, odnosno nivoom glukoze u krvi koje se
jo struno naziva hiperglikemija. Uslovljava se u veini sluajeva nasljedno, odnosno s generacije na
generaciju te nastaje zbog smanjenja sekrecije ili ustvari smanjenog biolokog djelovanja hormona
inzulina, ili u kombinaciji oba ova faktora. Ovaj dijabetes ovisan o inzulinu najee nastaje kao prirodni
odbrambeni mehanizan, odnosno kada sistem, koji inae titi organizam od virusa i razliitih bakterija
pone da unitava guterau koja lui inzulin. Nedostatak inzulina dovodi do ometanja razmjenje
ugljikohidrata, proteina i masti u organizmu, a ak nakon dueg vremena utie na strukturu i funkciju
krvnih sudova, ivaca i drugih vitlanih dijelova organizma. Dijabetes se ubraja u najea endokrina
oboljena dananjice koja se svakim danom sve vie iri, odnosno sve vie ljudi oboljeva, a posljedica
toga je moderan nain ivota i poveanje vanjskih etiolokih faktora meu kojima se naravno, posebno
izdvaja gojaznost, problem koji je planetarno rairen u svijetu. Ova bolest se u veini sluajeva javlja u
starijem ivotnom dobu kao posljedica opih degenerativnih i sklerotinih promjena koji nastaju u
organizmu, dok u mlaem ivotnom dobu, odnosno kod mladih se veinom javlja, odnosno nastaje uslijed
nekih genetikih poremeaja ili oteenja pankreasa.
Rije dijabetes nastale je od grke rijei , koja u u prevodu znai tee kroz to odgovara
jednom od glavnih simptoma ove bolesti, odnosno neprestana potreba za uzimanje tenosti svrvsihodno s
time i produkcija, tj. izluivanje urina u koliinama veim od normalnih. 1675. Toman Vilis na postojei
naziv dodao je jos i rije mellitus, rije koja je izvedena iz latinskog I znai sladak to je takoer
povezano sa ovom boleu. Naime, urin kod oboljelih osoba ima sladak okus koji dolazi od prisustva
eera u krvi i urinu, to je nauno dokazano 1776. godine. Plavi krug (Slika br. 1) predstavlja
internacionalni simbol diabetes mellitusa.

Slika br. 1: Internacionalni simbol za diabetes mellitus

plavi krug
4

Kako je ve reeno, dijabetes nastaje kao rezultat oteenja beta stanica guterae te samim time i
gubitkom njihove funkcije. S obzirom na uzrok disfunkcije beta stanica, moe se podijeliti na: autoimuni
(1A) i idiopatski (1B). Tema ovoga rada vezana je za idiopatski (1A) tip na kojeg otpada vie od 90%
sluajeva, a njegov uzrok lei u autoimunog inzulinitisu hroninom upalnom zbivanju u
Langerhansovim otoiima beta stanice guteraa pri emu tzv. antitijela ICA, IAA, IA-2, GAD i vlastite
imunoloke stanice (T-limfociti) tako rei napadaju i unitavaju stanice koje izluuju insulin.

3. Uzronici i razliiti faktori

Postoji nekoliko razliitih faktora koje
utiu na razvoj ove bolesti (Slika br.
2), tj. utiu na njezinu pojavu, a meu
najbolje poznatim su sljedei.

Genetika
Vjerovatno najodgovorniji faktor, Slika br. 2: Nekih od faktora koji utiu na pojacu,
odnosno uzronik ove bolesti, tj. odnosno nastanak ove bolesti kao to su: stres,
nasljedni faktori veoma esto igraju prekomjerno uzimanje hrane koje vodi do pretilosti,
moda glavnu ulogu u pojavi nasljedni faktori i sl;
dijabetesa kod odreenih osoba. Oni to ine poveanjem osljetljivosti beta elija na viruse,
razvojem autoimunih antitijela protiv sopstvenih elija pankreasa, degenerativnim promjenama na
elijama koje rezultuju promjenom strukture i nedjelotvornou inzulina itd. Sklonost ka dijabetesa
se direktno prenosi na potomke, a ispoljavanje same bolesti moe da zavisi i od drugih faktora koji
utiu na osobu toku ivota (to je ustvari i osnovni razglo asto se eerna bolest ne pojavljuje
obavezno kod svih potomaka oboljelih osoba). Najjai faktor koji utie na nastajanje dijabetesa
je lokus IDDM1 gena MHL smjeten na MHC(major histocompatibility complex) klasi hromosona
6 (6p21.3). Neke odreene varijante ovoga gena poveavaju opasnost od smanjena
histokompatbilnih karakteristika dijabetesa tipa 1.

Gojaznost, pretilost
Gojaznost, odnosno viak kilograma, je takoer jedan od vodeih faktora nastanka dijabetesa, to
je dokaz tome da je ak preko 60% ljudi koji imaju dijabetes gojazno. Kod ovih osoba vremenom
dolazi do smanjenja osjetljivosti beta elija na poveanje koncentracije glukoze u krvi, a pored
5

toga smanjuje se i broj insulinskih receptora u ciljnim tkivima. Rezultat ovoga je smanjena
isporuka eera elijama i posljedino poveevanje njegove koncentracije u krvi (hiperglikemija).
-

Bolesti
Pored dijabetesa koji je nasljedan, postoje oboljenja i odreena stanja u kojima se dijabetes javlja
kao komplikacija. Ovakva eerna bolest se imenuje sekundarnom, jer se ustvari razvija pod
direktnim uticajem nekog prisutnog oboljenja ili djelovanjem razliitih tetnih faktora na
ogranizam. Primjer toga je alkoholizam, razliite upale pankreasa, karcinomi, endokrini
poremeaji, hemohromatoze, virusna oboljelja i slino.

Trudnoa
Period trudnoe predstavlja veoma stresan period koji veoma lako moe uzrokovati pretvaranje
latentnog dijabetesa izraeni poremeaj koji moe na kraju postati trajan. Ovakvo stanje se jo i
naziva gestacioni dijabetes. Tokom trudnoe se pojavljuje smanjenja osjetljivosti prema inzulinu
(razlog tome je poveava koliina masnih tkiva i glikokortikoida u krvi) i poveana razgradnja
inzulina pod djelovanje razliitih enzima placente. Zdrave trudnice na ovakvo stanje djeluju
poveanim luenje inzulina, a kod one koje imaju genetike predispozicije za dijabetes najee
ispoljava ovakav oblik dijabetesa.

Lijekovi i hemijski agensi

U prvu grupu lijekova koji imaju mogunost da utiu na pojavu dijabetesa spadaju lijekovi koji se
primjenjuju kod reumatskih bolesti, hroninih oboljenja disajnih puteva, nekih bubrenih i konih
oboljenja i razliitih alergijskih stanja. U drugu grupu spadaju lijekovi, odnosno preparati koji
djeluju na povien krvni pritisak i bolje mokrenje.

Postoji jo mnogo drugih faktora ijim djelovanje se moe izazvati nastanak dijabetesa u organizmu, kao
npr. smanjenja fizika aktivnost, stres, raznorazne povrede, sklonost prema nekim infekcijama itd. Svi oni
na svoj specifian nain utiu na nastajanje ove bolesti. U cilju ovoga rada, najzanimljivi je taj gledan sa
molekularnog aspekta, odnosno objanjenje nastanka dijabetesa tipa I na molekularnom nivou u emu e
se vie govoriti u nastavku ovoga rada. Zbog toga, najvaniji faktori koji utiu na razvie odnosno na sami
nastanatak dijabetesa tipa I jesu ustvari generiki faktori.

4. Molekularne osnove nastanka dijabetesa tipa I

Kako je ve spomenute, lokus IDDM1 smjetenog na MHC (Slika br. 3) klasi gena HLA (Human
leucocyte antigen) je jedan od osnovni faktora genetinog nasljeivanja dijabetesa tipa I. MHC se prostire
u duini od 3.5 mb na regionu hromosa 6p21 i sastoji se od preko 200 razliitih gena podijeljeni u 3
subregije, klasa I, II i III. Geni klase I kodiraju alfa peptidne lance koji su u vezi sa sposobnou beta 2
mikroglobulina u formiranju molekula klase I. Oni se eksprimiraju na povrini svih nuklearnih elija i
igraju veoma vanu ulogu u ogranienju, odnosno restrikciji citotoksine aktivnosti T elija. HLA
molekule tipa I veu se za fragmente peptida derivirane od strane endogenih antigena i samim time ih ine
prepoznatljivim od strane receptora T elija (T cell receptors). Lokusi gena na klasi II su najee
podijeljeni na jedan A i jedan B gen. Oni kodiraju alfa i beta peptidne lance, odnosno njihovom
kombinacijom nastaju heterodimerne molekule klase II. Ekspresija ovih gena je najee inhibitirana
preko B elija i aktiviranih T elija. HLA-DR, HLA-DQ i HLA-DP molekule su ukljuene u aktivaciju
pomonih T elija. Geni klase III kodiraju razliite tipove molekula sa irokim dijapazonom fukncija,
ukljuujui kompletne komponente (C2, C4 i Bf), tumor nekrozne faktore te proteine toplinskog oka,
Hsp70.
Mnogih

od

Slika br. 3: MHC (major histocompatibility complex) klase I i II

pomenuti HLA gena pokazuju veliku polimorfnost, odnosno razliitost. Molekule klase I i II kodirani sa
ovih alelnih varijanti pokazuju veliku raznolikost u svojoj trodimenzionalnoj strukturi, pogotovo u svojoj
regini vezivanja antigena. Ova karakteristika je veoma bitna, jer u zavisnosti od strukture mjesta vezivanja
antigena, determinie nain na koji e molekula komunicirati sa specifinim antigenskim peptidom i
receptorom T elija.
Zbog svoje karakteristike da aktiviraju T elijski odgovor, molekule HLA klasa I i II, odnosno geni koji
kodiraju za ove molekule utiu na nastanak nekoliko tekih autoimuni bolesti posredovane T elijama,
ukljuujui i dijabetes tipa I. Meutim, determinacija primarnih imbenika u nastanku bolesti sadrane u
MHC regionu, odnosno podruju je veoma teko, razlog tome je genetiki neekvilibrij (genetika
neravnotea) izmeu gena, pojedini aleli na specifinom lokusu se esto nasljeuju zajedno vie nego to
se

oekuje. Kombinacija alela koja je nasljeena zajedno na istom hromosomu se u terminologiji naziva
haplotip. U sutini, teko je razlikovati spomenutu neravnoteu od neke promjene koja uzrokuje nastanak
bolesti.
Jedna od nedavnih istraivanja u Engleskoj su pokazala da DRB1 i DQA1 geni HLA klase II snani
determinanti IDDM1 predispozicije za nastanak dijabetesa tipa I. Tokom ovog istraivanja takoer je
dolo do saznanja o odreenim kombinacijama koje poveavaju procenat nastanka bolesti, dok drugi rade
potpuno suprotno, tite organizam od mogunosti nastanka. Primjer, aleli DQA1 i DQB1:
DQA1*0501.DQB10201 i DQA1*0301.DQB1*0302 i mnogo drugih.

5. Funkcionalni dokazi uloge HLA-DR i HLA-DQ molekula u patogenezi bolesti

Direktna uloga HLA-DR i HLA-DQ (Slika br.4) molekula u

patogenezi bolesti prikazana je u jednom istraivanju HLA
transgenskih mieva. Ekspresija humanog alela DR3
(DRB1*03) i ili DQ8 U B10 strain-u mieva pokazala je da
inducira pojavu mnogo manje imune tolerancije prema
GAD-u, odnosno potencijalnom autoantigenu beta elija.
Kod mieva koji eksprimiraju oba navedena gena dolazi do
spontane pojave insulitisa, iako prije nisu imali nikave
naznake. U prvom sluaju vezanom za GAD-u nije
primjeena nikakva imuna problema kod organizma. Iako
ovo istraivanje podupire direktnu ulogu DR i DQ
Slika br. 4: HLA-DR molekule
molekula u patogenezi bolesti, oni ipak nisu pokazali kako
oni to ustvari utiu na poveanje rizika od oboljevanja, kako dovode ustvari do poveavanja mogunosti
nastanka ove bolesti.

6. Efekat molekularne strukture na funkciju HLA-DR i HLA-DQ

Uticaj HLA-DR i HLA-DQ molekula na poveanje rizika za nastanak dijabetesa tipa I je vjerovatno
povezano sa centralnom ulogom ispoljavanja antigena i aktivacijom pomonih T elija u imunom
odgovoru organizma. Ova funkcija je u veini sluajeva determinisana preko trodimenzionalne strukture
antigentski mjesta vezivanja na molekuli koji su formirani od alfa 1 i beta 2 domena peptidnih lanaca. Ova
karakteristika diktira kako ce svaka od molekula ulaziti u interakciju sa antigenskim peptidima i TCRarovima ( T-cell receptors) pomonih elija. Istraivanja u kojem su koritene tehnike X kristalografije i
kompjuterskom modelinga sugeriu da HLA molekuli povezani sa predispozicijom za dijabetesom tipa I
imaju slinu hemijsku i geometrijsku strukturu sa mjestima vezivanja antigena. Ova karakteristike se
znatno razlikuju od ve pomenutih zatitnikih HLA molekule koje su u svom sluaju vie slina jedna
drugoj. Strukturna razlika izmeu onih molekula koje su povezane sa predispozicijom i one koje djeluju
kao zatitnie lei u 3 funkcionalne razlike: 1) peptidno vezivanje i njihov afinitet; 2) interakcija TCRarova i 3) molekularna stabilnost povrine antigentskih elija.
-Vezivanje peptida
Graa mjesta vezivanja antigena kod DR i DQ su veoma slina. Obje molekule se obino povezuju sa
peptidima koji su dugi 15-25 aminokiselina. Krajevi
aminokiselina peptidnog lanca esto su utoreni u seriju udubina
smjeteni na mjestu vezivanja antigena koji se nazivaju
depii (Slika br. 5). Ove strukture su veoma promjenjive te
one osiguravaju odnosno odreuju osnovu za tzv. motiv
vezivanja molekula. Strukture razliite molekule HLA
preferiraju razliite motive vezivanja koji su kako je ve reeno
determinisani oblikom i veliinom depia, te zbog toga mogu
na razliite naine ulaziti u interakciju sa antigenima. Kljuni
determinanti motiva vezivanja su depii sa pridruenim
brojevima 1, 4, 9. Unutar HLA molekula povezane sa Slika br. 4. Specifini depii; P1,
predispozicijom za dijabetes tipa I, depi P1 je mnogo dublji P4, P9
za razliku od onoga koji se nalazi na protektivnoj HLA molekuli. P4 depi igra krucijalnu ulogu kod
HLA-DR molekula, meutim ne igra krucijalnu ulogu u determinaciji predispozicije za dijabetes. U
sutini, strukturalna diferencijacija izmeu protektivnih i predispozicijskih moe dovesti do razliitim
njihovim mogunostima da se veu za antigen. To moe utjecati na to da li e se bolest razviti ili pak nee.

-Interakcija T elija

Razliiti TCR-arovi mogu se vezivati u slinoj orijentaciji sa razliitih HLA molekulama. TCR
imaju manje vie ravnu povrinu koja je pognuta u odreeni ugao tako da izbjegava vrhove granica
alfa helix lanca na mjestima vezivanja antigena. Aktivacija odreene T elije putem njegov
receptora je pod uticajem strukture obje HLA molekule i prisutnih peptida.
-Molekularna stabilnost
Generalno, HLA-DQ molekule koje su povezane sa zatitom od nastanka dijabetesa tipa I su
stabilnije od elijske membrane onih koji su povezani za nastankom dijabetesa. Ovo moe na kraju
uzrokovati produenom polu ivotu protektivnih DQ peptidnih kompleksa, koji mogu uticati na
na rizik od oboljevanja pojaavajui interakciju izmeu patogenih relevantnih T elija i u koncu
utiui na njihovu aktivnost.

7. Mogui mehanizmi kojima HLA molekule utiu na nastanak dijabetesa tipa I

Postoji nekoliko mehanizama koji ukazuju kako strukturne diferencijacije izmedju protektivnih i
predispozicijskih molekula utiu na poveanje rizika formiranja dijabetesa tipa I, a to su:

-Antigensko vezivanje na periferiji, tj. povrini; preidispozicijske HLA molekule se mogu dobro
vezivati na povrini molekula i na kraju dovesti do aktivacije osreene autoimunog T elijskog
odgovora, dok s druge strane protektivne molekule ne mogu.

-Molekularna stabilost i timusno brisanje tj. Uklanjanje autoreaktivnih T elija; Protektivne HLA
molekule mogu formirati stabilne komplekse sa vlastitim antigenima u timusu, to dovodi do
potencijalnog uklanjanja autoreaktivnih T elija. Kontrasno, manje stabiln kompleski predispozicijski
molekula HLA mogu dovesti do autoreaktivnih T elija na periferiju, tj. U periferiju.

-Uticaj na fenotip T elija; Predispozicijske i protektivne HLA molekule mogu na drugaije naine
stupati u interakcije sa TCR-arovima autoreaktivnih elija utiui na njihov fenotip putem aktivacije ili
inaktivacije.
10

8. Zakljuak
Na kraju rada, osnovni zakljuak do kojeg sam doao pisajui i itajui dostupnu literaturu je taj da je
mehanizam nastanka dijabetesa tipa I ili diabetes mellitus-a veoma kompleksan i jo nedovoljno istraen,
tj. On je istraen ali jo ne u toj mjeri u kojoj zadovoljava. Autori literatura navode takoer moju
konstataciju o jo nedovoljno istraenom mehanizmu, jer se stvarno radi o veoma kompleskom
mehanizmu na kojeg utie irok dijapazon faktora, kreui se od razliitih vanjskih, pa do onih koji su
opisani u ovome radu te se nalaze na molekularnom, odnosno genetikom nivou. Naravno, pored ovog
opisanog naina nastanka dijabetesa tipa I postoje vjerovatno jo mnogi drugi, zbog ve dosta puta
napomenute injenice da veliki spektar faktora ima svoj uticaj. - Tema ovoga rada vezana je za idiopatski
(1A) tip na kojeg otpada vie od 90% sluajeva, a njegov uzrok lei u autoimunog inzulinitisu
hroninom upalnom zbivanju u Langerhansovim otoiima beta stanice guteraa pri emu tzv. antitijela
ICA, IAA, IA-2, GAD i vlastite imunoloke stanice (T-limfociti) tako rei napadaju i unitavaju stanice
koje izluuju insulin.

11

9. Saetak
Dijabetes ili eerna bolest (lat. Diabetes mellitus) predstavlja hronini, neizljeivi sistematski poremeaj
metabolizma koji se karakterie veoma velikom koncentracijom, odnosno nivoom glukoze u krvi koje se
jo struno naziva hiperglikemija. Uslovljava se u veini sluajeva nasljedno, odnosno s generacije na
generaciju te nastaje zbog smanjenja sekrecije ili ustvari smanjenog biolokog djelovanja hormona
inzulina, ili u kombinaciji oba ova faktora.

Rije dijabetes nastale je od grke rijei , I rijei mellitus koja je dodana kasnije i u prevedu
znai sladak.

Postoji nekoliko razliitih faktora koje utiu na razvoj ove bolesti (Slika br. 2), tj. utiu na njezinu pojavu,
a meu najbolje poznatim su sljedei: genetika, gojaznost, pretilost, trudnoa, lijekovi, itd.
Kako je ve spomenute, lokus IDDM1 smjetenog na MHC (Slika br. 3) klasi gena HLA (Human
leucocyte antigen) je jedan od osnovni faktora genetinog nasljeivanja dijabetesa tipa I. MHC se prostire
u duini od 3.5 mb na regionu hromosa 6p21 i sastoji se od preko 200 razliitih gena podijeljeni u 3
subregije, klasa I, II i III.
Mnogih od pomenuti HLA gena pokazuju veliku polimorfnost, odnosno razliitost. Molekule klase I i II
kodirani sa ovih alelnih varijanti pokazuju veliku raznolikost u svojoj trodimenzionalnoj strukturi,
pogotovo u svojoj regini vezivanja antigena. Ova karakteristika je veoma bitna, jer u zavisnosti od
strukture mjesta vezivanja antigena, determinie nain na koji e molekula komunicirati sa specifinim
antigenskim peptidom i receptorom T elija.

Direktna uloga HLA-DR o HLA-DQ molekula u patogenezi bolesti prikazana je u jednom istraivanju
HLA transgenskih mieva. Ekspresija humanog alela DR3 (DRB1*03) i ili DQ8 U B10 strain-u mieva
pokazala je da inducira pojavu mnogo manje imune tolerancije prema GAD-u, odnosno potencijalnom
autoantigenu beta elija. Kod mieva koji eksprimiraju oba navedena gena dolazi do spontane pojave
insulitisa, iako prije nisu imali nikave naznake.
Uticaj HLA-DR i HLA-DQ molekula na poveanje rizika za nastanak dijabetesa tipa I je vjerovatno
povezano sa centralnom ulogom ispoljavanja antigena i aktivacijom pomonih T elija u imunom
odgovoru organizma. Ova funkcija je u veini sluajeva determinisana preko trodimenzionalne strukture
antigentski mjesta vezivanja na molekuli koji su formirani od alfa 1 i beta 2 domena peptidnih lanaca.
12

10. Literatura

http://www.cybermed.hr/centri_a_z/dijabetes/dijabetes_tip_1
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15245369
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1187280/
http://www.biochemia-medica.com/content/molekularni-mehanizmi-inzulinske-rezistencijepretilosti-i-metabolickog-sindroma

Cooper, Geoffrey M. (2003). Stanica: Molekularni pristup. Medicinska naklada, Zagreb

13