ACTUALIZACIN

Sndromes de fracaso medular:

anemia aplsica,
eritroblastopenias selectivas
y anemias diseritropoyticas
J. Nez, B. Gonzlez Mesones, C. Montes Gaisn y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Fracaso medular

Los sndromes de fracaso medular, que se caracterizan por un fallo de la mdula sea en su funcin hematopoytica, pueden ser congnitos (anemia de Fanconi y anemia de Blackfand Diamond)
o adquiridos, y afectar de forma selectiva a una de las series (eritroblastopenia, leucopenia o trombocitopenia) o afectar de forma global a toda la hematopoyesis (aplasia). Las formas congnitas se
suelen acompaar, aunque no siempre, de malformaciones, y presentan un aumento de riesgo de
neoplasias. Las adquiridas suelen tener un origen inmune y en su mayora son idiopticas, pero
hay que descartar patologas asociadas que requieran un tratamiento especfico. El nico tratamiento curativo de la aplasia medular, tanto adquirida como en el contexto de una enfermedad
congnita, es el trasplante de progenitores hematopoyticos, pero hay que valorar la indicacin de
forma individual, debido a su alta morbimortalidad. En aplasias de origen congnito se est investigando una terapia gentica especfica.

-Aplasia medular
-Anemia aplsica
- Fanconi
- Blackfand-Diamond
- Eritroblastopenia
- Anemias diseritropoyticas
congnitas

Keywords:

Abstract

- Bone marrow failure

Bone marrow failure syndroms: aplastic anemia, pure red cell aplasia and
diserythropoietic anemias

- Bone marrow aplasia

- Aplastic anemia
- Fanconi
- Blackfand-Diamond
- Erythroblastopenia
- Congenital diserythropoietic
anemias

Bone marrow failure syndromes, characterized by a failure of the bone marrow hematopoietic
function, may be congenital (Fanconi Anemia and Blackfand Diamond Anemia) or acquired, and
they can affect selectively one of the series (erythroblastopenia, leukopenia or thrombocytopenia)
or the whole hematopoiesis (aplasia). Congenital forms are often, although not always, associated
with malformations and they have an increased risk of malignancies. The acquired forms are
usually of immune origin and idiopathic, but associated diseases that require specific therapy must
be discarded. The only curative treatment of bone marrow aplasia, both acquired or congenital, is
hematopoietic transplantation, but its indication has to de assessed individually, because of the
high morbidity and mortality of the procedure. In aplasias of congenital origin, specific gene
therapy is under investigation.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Introduccin
Los sndromes de fracaso medular son un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por un fallo de la
funcin hematopoytica. Pueden ser congnitos o adquiridos, y afectar de forma selectiva a una de las series (eritroblastopenia, leucopenia o trombocitopenia) o de forma global a toda la hematopoyesis.
Este artculo trata los sndromes de fracaso medular ms
representativos que cursan con anemia, bien de forma selectiva (sndrome de Blackfan Diamond y aplasia pura de serie
roja), o en el contexto de un fracaso medular global (aplasia
medular adquirida y anemia de Fanconi [AF]).
Finalmente se describen las anemias diseritropoyticas
congnitas, que se caracterizan por una eritopoyesis ineficaz
y displasia en la serie eritroide.

Aplasia medular adquirida (anemia

aplsica)
La aplasia medular adquirida o anemia aplsica (AA) se caracteriza por una pancitopenia debida a una disminucin de
la hematopoyesis en la mdula sea1.
La incidencia en Europa y Norteamrica es de 2 casos
por milln de habitantes al ao1, y en pases asiticos aumenta a 5-7. Afecta por igual a ambos sexos, y la edad de aparicin es bifsica, con un pico a los 20-25 aos y otro a partir
de los 55-65 aos.

Etiopatogenia
La mayora de los casos (ms del 70%) son idiopticos2. En
otros existen factores o enfermedades asociados como txi-

cos, radioterapia o quimioterapia, infecciones virales, frmacos (por efecto dosis dependiente o mecanismo idiosincrtico), enfermedades inmunolgicas o el propio embarazo
(tabla 1)3.
En algunos casos el mecanismo fisiopatolgico es el dao
directo sobre la clula madre pluripotencial producido por
radioterapia, tratamientos citotxicos o el parvovirus B19. En
el resto de los casos, tanto idiopticos como secundarios, el
mecanismo fisiopatolgico parece ser inmune, ya que muchos
responden a tratamiento inmunosupresor (TIS), y en estudios
experimentales la infusin de linfocitos T autorreactivos de
pacientes con AA es capaz de inhibir la hematopoyesis en individuos sanos1. Se postula que se produce una activacin linfocitaria que inhibe la hematopoyesis, mediado por interfern
gamma1 y otras citocinas. Parecen existir factores genticos
relacionados con el desarrollo de la AA, como las mutaciones
en TERC/TERT1 (tambin observada en algunas aplasias
congnitas) o el acortamiento progresivo de telmeros1. En
estudios de microarrays se ha observado una desregulacin de
mltiples genes implicados en la apoptosis y respuesta celular4. Adems, incluso en casos asociados a frmacos, se ha observado una susceptibilidad gentica para desarrollar AA.

Clnica
La forma de presentacin es muy variable, dependiendo de
la citopenia predominante3:
1. Petequias u otras manifestaciones hemorrgicas, debido a trombopenia.
2. Astenia progresiva, disnea u otros sntomas anmicos.
3. Infecciones bacterianas, lceras bucales o fiebre sin
foco, debido a neutropenia.
No hay datos caractersticos en la exploracin, y las formas idiopticas no se suelen acompaar de adenopatas ni
hepatoesplenomegalia.

TABLA 1

Etiologa de la aplasia medular y de la aplasia pura de serie roja

Aplasia medular (anemia aplsica)
Idioptica
Radioterapia o quimioterapia citotxica
Frmacos

Dosis dependiente: cloranfenicol

Dosis independiente (idiosincrtico): anticomiciales, butazonas, indometacina, sales de oro, antipaldicos, acetazolamida, antitiroideos,
antidepresivos, penicilamina, sulfamidas, alopurinol, ticlopidina

Agentes qumicos

Bencenos y otros hidrocarburos, insecticidas, etc.

Virus

Virus hepatotropos (no-A, no-B, no-C), VIH, VEB y otros virus herpes, parvovirus B19 (en pacientes inmunodeprimidos o con infeccin por el VIH)

Enfermedades autoinmunes

Lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide, fascitis eosinoflica, enfermedad Injerto contra husped

Otras causas

Hemoglobinuria paroxstica nocturna, timoma e hiperplasia tmica, anorexia nerviosa, embarazo

Aplasia pura de serie roja

Idioptica
Frmacos

Fenitona, trimetropim-sulfametoxazol, zidovudina, clorpropamida, EPO recombinantes, micofenolato mofetilo, etc.

Virus

Parvovirus B19, VIH, virus de hepatitis

Alteraciones inmunes

Anemia hemoltica autoinmune, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, trasplante de progenitores hematopoyticos ABO incompatible

Sndromes linfoproliferativos

Leucemia linftica crnica, leucemia de linfocitos grandes granulares, linfomas, etc.

Neoplasias mieloides

Leucemia mieloide crnica, mielofibrosis, sndrome mielodisplsico

Otras neoplasias

Timoma

Otras

Asociada a embarazo

EPO: eritropoyetina; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS

Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

En cuanto a la historia natural de la enfermedad, hay casos de AA moderada que se recuperan espontneamente,
pero otros evolucionan hacia AA grave o muy grave, con una
mortalidad al ao cercana al 70% si no se trata. La causa ms
frecuente de muerte son las infecciones, teniendo especial
importancia las fngicas, sobre todo en neutropenias severas
y prolongadas.
Como complicaciones tardas, sobre todo en casos con
TIS, destaca la evolucin clonal a sndrome mielodisplsico
(SMD), leucemia aguda mieloide (LAM) o a hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN).

Diagnstico
El diagnstico es de exclusin3. La sospecha clnica se establecer ante una pancitopenia con reticulopenia, y el diagnstico
se confirmar con una biopsia de mdula sea, junto a
otras pruebas complementarias para descartar causas asociadas3. El diagnstico diferencial incluye todas las causas
de pancitopenia: SMD, HPN, AF u otros sndromes de
fracaso medular congnito, leucemias agudas, sndromes
linfoproliferativos, anemia megaloblstica, mielofibrosis,
metstasis de tumor slido, enfermedades de depsito, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, hiperes
plenismo, hepatopata crnica, tuberculosis medular, sepsis, etc.2
En la historia clnica es fundamental preguntar sobre
txicos, enfermedades sistmicas o procesos infecciosos que
puedan estar relacionados con AA. Adems habr que descartar antecedentes familiares o malformaciones que puedan
orientar hacia un origen congnito.
El hemograma muestra pancitopenia, con anemia normoctica o macroctica, y el resto de las series, aunque disminuidas, no muestran alteraciones morfolgicas.
La biopsia de mdula sea establece el diagnstico si
cumple con: a) hipocelularidad con descenso de las 3 series y
aumento del estroma y de la grasa (fig. 1), b) hematopoyesis

Fig. 1. Imagen histolgica de mdula sea en anemia aplsica. Disminucin de

la celularidad hematopoytica y aumento del espacio graso. Imagen cedida por
el Dr. Santiago Montes.

residual de morfologa normal y c) ausencia de megaloblastosis, infiltracin por clulas neoplsicas o fibrosis.
Habr que realizar estudios bioqumicos para descartar
dficit de vitamina B12 o cido flico, estudios serolgicos
para descartar infecciones asociadas a AA y deteccin de
HPN mediante citometra de flujo. Aunque la AA puede
cursar con alteraciones citogenticas en algunas metafases5,6, el estudio del cariotipo o por FISH puede ayudar al
diagnstico diferencial con SMD hipoplsicos en caso de
existir alteraciones citogenticas tpicas de SMD. Por ltimo, sobre todo en adolescentes y adultos jvenes, est indicado realizar estudios especficos (ver ms adelante) para
descartar enfermedades de fracaso medular congnitas, que
pueden comenzar con aplasia medular en ausencia de malformaciones.
Una vez confirmado el diagnstico, se establecen grupos
pronsticos en funcin del grado de citopenias:
Moderada
Celularidad de mdula sea menor del 50% y ms de 2 citopenias: neutrfilos menores a 1.500/l, plaquetas menores a
100.000/l, reticulocitos inferiores a 60.000/l y no cumple
criterios de AA grave.
Grave
Celularidad de mdula sea menor del 25% o celularidad de
mdula sea menor del 50% y al menos 2 de: neutrfilos
menores a 500/l, plaquetas menores a 20.000/l, reticulocitos inferiores a 60.000/l.
Muy grave
Criterios de grave, pero con neutrfilos inferiores a 200/l.

Tratamiento
Se divide en tratamiento de soporte y especfico, bien con
trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (aloTPH) o con TIS.
El tratamiento de soporte consiste en la retirada de agentes potencialmente causales, y el tratamiento de enfermedades asociadas. Habr que tomar medidas higinico-dietticas
para evitar exposicin a agentes infecciosos en caso de neutropenia grave, y valorar el tratamiento precoz y/o profilctico de las infecciones.
En caso de anemia o trombopenia sintomticas, se har
soporte transfusional, teniendo en cuenta que, en pacientes
que puedan ser subsidiarios de alo-TPH, no se deben transfundir componentes de familiares, y s productos desleucotizados para evitar la sensibilizacin y, ante la proximidad del
trasplante, irradiados.
Una complicacin frecuente con las transfusiones repetidas es la hemosiderosis3, por lo que en estos casos habr que
valorar el tratamiento quelante de hierro; el ms utilizado
hoy en da es el deferasirox oral, que incluso en algunos estudios tambin se asocia a mejoras hematolgicas6. Otra
complicacin posible es la sensibilizacin, que se ha relacionado con resultados peores en el alo-TPH acondicionado
con ciclofosfamida.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

El tratamiento especfico depende de la gravedad de la

AA, la edad del paciente y la disponibilidad de donante.
Anemia aplsica grave o muy grave
El alo-TPH de donante familiar HLA idntico es el tratamiento de eleccin de primera lnea en pacientes menores de
45 aos, en los que ha demostrado mejores resultados que el
TIS3,7. El alo-TPH es el nico tratamiento curativo, y cursa
con menos tasas de recada y de evolucin clonal que el TIS.
Sin embargo, presenta complicaciones especficas, con una
alta morbimortalidad que aumenta con la edad (fallo de implante, infecciones, enfermedad injerto contra husped). En
las ltimas dcadas han mejorado los resultados del alo-TPH
familiar, alcanzando una supervivencia del 80% en la poblacin general, y del 90% en la peditrica3. El alo-TPH de
donante no emparentado presenta peores resultados, aunque
estn mejorando en los ltimos aos. Todo esto puede hacer
que el lmite por edad y tipo de donante cambie en un futuro
prximo.
En pacientes mayores de 45 aos y en menores sin donante familiar HLA idntico o con contraindicacin para el
trasplante, el tratamiento de primera lnea es el TIS. La pauta ms utilizada en la actualidad es la ATG o timoglobulina
(de caballo o conejo) junto a ciclosporina y prednisona
(tabla 2).
Se han ensayado mltiples modificaciones de esta pauta,
aadiendo otros frmacos como danazol o micofenolato, o
cambiando ciclosporina por tacrolimus, pero con resultados
poco concluyentes. Tampoco se ha demostrado que aadir
factores estimulantes de colonias granulocticas (G-CSF)
mejore la supervivencia e incluso, aunque parece que puede
disminuir el riesgo de infecciones, se ha relacionado su uso
con altas dosis y durante largos periodos de tiempo con un
aumento del riesgo de evolucin clonal a SMD/LAM.
Recientemente se ha descrito que los resultados son mejores
con ATG de caballo que de conejo8.
Con el TIS se obtienen un 58-80% de respuestas3,5,7, y
una supervivencia global a los 11 aos en torno al 60%. Durante el seguimiento se producen recadas en un tercio de los
pacientes a los 14 aos, y se observa una evolucin clonal a
SMD/LAM hasta en un 19% de pacientes a los 10 aos y
a HPN en un 15-35% de casos.
En pacientes que no han respondido a una primera tanda
de TIS, o que han recado, se puede intentar una segunda
tanda, observndose respuesta en un 10-20% de pacientes

que no han respondido y hasta en un 50-65% de los que han

presentado recada. En pacientes refractarios tambin se
puede valorar directamente el alo-TPH en vez de un segundo intento con TIS8, lo cual parece especialmente indicado
en nios.
En los pacientes menores de 45 aos resistentes al segundo tratamiento, se valorar la posibilidad de alo-TPH de
donante no emparentado3, y en mayores de 45 se evaluar el
riesgo-beneficio de realizar un alo-TPH (de donante familiar o no emparentado).
En pacientes no candidatos a alo-TPH se han ensayado
mltiples tratamientos inmunosupresores de segunda lnea
(cambio de tipo de ATG, tacrolimus, ciclofosfamida en altas
dosis3, alemtuzumab, rituximab, etc.3). En pacientes de mayor edad, no candidatos a TIS, se valorar slo tratamiento
de soporte.
Anemia aplsica moderada
Tiene un comportamiento variable, incluso con resolucin
espontnea en algunos casos, por lo que lo habitual es el tratamiento de soporte y la observacin. Los pacientes con citopenias progresivas o dependencia transfusional son candidatos a TIS o alo-TPH9.
En la figura 2 se muestra el algoritmo teraputico de
aplasia medular.

Anemia de Fanconi
La AF es un sndrome congnito de fragilidad cromosmica
que cursa con aplasia medular, mltiples malformaciones
congnitas y una elevada susceptibilidad para desarrollar
neoplasias. Es la causa ms frecuente de fracaso medular
congnito10.
La mayora de los casos son de herencia autosmica recesiva (aislados casos estn ligados al X), y se estima que la incidencia de portadores heterocigotos es de 1/300-600 individuos, y de enfermos homocigotos de 1-3/1.000.000 habitantes.

Etiopatogenia
Hasta el momento se han descrito mutaciones en 15 genes
diferentes (genes FANC, el ms frecuente el FANCA)5,10,11,
que codifican protenas FA, que participan en la reparacin

TABLA 2

Tratamiento inmunosupresor en anemia aplsica

Dosis
Timoglobulina

Efectos adversos
Anafilaxia (raro)

Caballo

40 mg/kg 4-6 das

Enfermedad del suero

Conejo

3,5 mg/kg 4-6 das

Sndrome febril

Ciclosporina

Se comienza con 1,5 mg/kg cada 12 horas y se mantiene en niveles inmunosupresores al menos 6 meses-1 ao,
y luego se desciende gradualmente a lo largo de otro ao

Infecciones oportunistas
HTA
Nefrotoxicidad
Hirsutismo
Hipertrofia gingival
Neurotoxicidad (raro)

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS

Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

Aplasia medular

Moderada

Grave/muy grave

Requerimientos
transfusionales o
citopenias
progresivas

No

> 40-45 aos

< 40-45 aos

TIS
(primer bloque)

No hermano HLA
idntico

Hermano HLA
idntico

S
Respuesta

No respuesta

Seguimiento
Vigilar recada

TIS
(segundo bloque)

Tratamiento
de soporte

No recada

Recada

Respuesta

(*)

ALO TPH
(**)

No respuesta
ALO-TPH
Otros TTO
TTO soporte

Fig. 2. Algoritmo teraputico de la aplasia medular. TTO: tratamiento; TIS: tratamiento inmunosupresor. *Valoracin individual riesgo-beneficio: en pacientes jvenes
ALO TPH no emparentado y en pacientes adultos r ALO TPH familiar o no emparentado. **ALO TPH: trasplante alognico de precursores hematopoyticos.

del ADN durante la replicacin y otras vas de estrs celular.

Las mutaciones en estos genes provocan una inestabilidad
gentica que produce dao acumulativo en el ADN y activacin de la muerte celular, lo que confiere finalmente una disfuncin hematopoytica, dando como resultado el desarrollo
de aplasia medular. Adems, se pueden adquirir mutaciones
que supongan una ventaja proliferativa, pudiendo favorecerse la evolucin clonal hacia SMD/LAM. Del mismo modo,
la inestabilidad gentica es la causante de mayor riesgo de
presentar neoplasias de rgano slido

Adolescentes y adultos jvenes

Aumento del riesgo de SMD y LAM (incidencia acumulada
a los 50 aos del 30% y del 10% respectivamente)13, en la
mayora de los casos precedido de la fase de aplasia.

Clnica

Adultos
Aumento del riesgo de neoplasias de rgano slido, las ms
frecuentes de cabeza y cuello y hepatocarcinomas.
Sin embargo, la presentacin clnica es variable, con ausencia de malformaciones congnitas en un 30-40% de los
casos, en los cuales la primera manifestacin de la enfermedad
puede ser el desarrollo de la pancitopenia o, incluso, el desarrollo de enfermedades malignas sin fase de aplasia previa.

Clsicamente, la enfermedad se presenta en distintos estadios que enumeramos a continuacin11.

Diagnstico

Al nacimiento y hasta los 5 aos

Malformaciones congnitas caractersticas, presentes en el
60-70% de los casos12 (tabla 3).
De los 5 a los 15 aos de edad
Desarrollo de fallo medular progresivo, con signos y sntomas propios de la pancitopenia, que se observa hasta en un
80% de los pacientes.

En la mayora de los casos la sospecha clnica se produce por

la presencia de malformaciones congnitas, asociadas o no a
pancitopenia.
Sin embargo, tambin se debe sospechar en ausencia de
malformaciones en casos de aplasia medular en nios o adolescentes, de neoplasias hematolgicas (SMD/LAM) o de
rgano slido en edades tempranas, y de excesiva sensibilidad a los tratamientos quimioterpicos.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 3

Malformaciones congnitas asociadas a anemia de Fanconi y a anemia de Blackfan Diamond

Anemia de Fanconi
Piel

Hiperpigmentacin, manchas caf con leche, etc.

40%

Estatura corta

40%

Extremidades superiores

Hipoplasia o aplasia del pulgar, clinodactilia, alteraciones del radio, polidactilia, etc.

35%

Gnadas

Hipogonadismo, hipospadias, malformaciones uterinas, testes atrficos o ausentes, azoospermia, hipoplasia vaginal,
micropene, etc.

25%(hombres)

Cabeza

Microcefalia, hidrocefalia, hipoplasia de lnea media, ausencia de cuerpo calloso, cara de pajaro, etc.

20%

Ojos

Microftalmia, estrabismo, epicanto, hipertelorismo, etc.

20%

Riones

Hipoplasia o aplasia renal, hidronefrosis, ectopia renal,

rin en herradura, etc.

20%

Orejas

Implantacin baja, sordera de conduccin, etc.

10%

Retraso psicomotor

2% (mujeres)

10%

Cardiopulmonar

Malformaciones cardiacas (defectos en septo,

situs inversus, etc.)

6%

Gastrointestinal

Atresias, ano imoperforado, fstula traqueoesofgica, etc.

5%

Anemia de Blackfand Diamond

Craneofaciales

Hipertelorismo, microcefalia, cataratas congnitas, glaucoma, microftalmos, esclertica azul, alteraciones en el paladar, etc.

Cuello

Fusin de vrtebras con el trapecio, elevacin de la escpula

Extremidades superiores

Malformaciones del pulgar (agenesia, hipoplasia, etc.)

Genitourinario

Riones en herradura, duplicacin de urteres, hipogonadismo

Cardiopulmonar

Anomalas congnitas del corazn

Bajo peso y talla, retraso mental, etc.

Fuente: Sanz MA, et al2.

Hasta un 80% de los pacientes desarrolla algn tipo de

citopenia, y son frecuentes los hallazgos de macrocitosis, aumento de la hemoglobina fetal y aumento de alfa-fetoprotena.
El diagnstico se establece poniendo de manifiesto las
roturas cromosmicas con el test de fragilidad cromosmica11 realizado sobre cultivo de linfocitos con mitomicina C o
diepoxibutano. Otra prueba que ayuda al diagnstico es el
anlisis del ciclo celular mediante citometra de flujo, con
aumento del porcentaje de clulas en fase G2/M. Hay ocasiones en las que el test de fragilidad cromosmica en linfocitos puede dar negativo por presencia de mosaicismos con
reversiones hematolgicas, por lo que en casos con alta sospecha clnica, si el test inicial es negativo, se debe hacer el
test de fragilidad cromosmica en cultivos de fibroblastos de
la piel11.
Una vez establecido el diagnstico, se puede realizar el
estudio de mutaciones para detectar los genes implicados
(genes FANC) ya que, aunque no se ha demostrado la asociacin gentica y fenotpica, parece que existen una serie de
mutaciones hipomrficas con una expresin clnica y un
riesgo de neoplasias menores, mientras que otras parecen tener ms malformaciones y riesgo de desarrollar neoplasias
(FANCD1, FANCC2)5.
Otras pruebas diagnsticas y necesarias para el seguimiento son: a) medulograma, para vigilar la aparicin de datos de SMD o LAM (cierto grado de displasia en serie roja
es normal en pacientes con AF; b) estudios citogenticos: hay
alteraciones caractersticas, como la ganancia en 1q, la ganancia en 3q y la monosoma 7 (estas dos ltimas se han
asociado a evolucin a SMD/LAM)13 y c) estudios seriados
ginecolgicos, gastrointestinales y otorrinolaringolgicos
para deteccin precoz de neoplasias.

Tratamiento
Tratamiento de soporte
Las transfusiones deben hacerse como en la AA adquirida.
En casos de neutropenia se debe hacer un diagnstico y tratamiento precoz de infecciones.
Tratamiento del fracaso de mdula sea
El alotrasplante de progenitores hematopoyticos (aloTPH) es la nica opcin curativa en estos momentos. En
caso de disponer de hermano compatible, antes de realizar el
trasplante hay que descartar la presencia de AF silente mediante pruebas especficas en el donante. Como complicaciones, aparte de las propias del trasplante, en pacientes con AF
existe un aumento de la toxicidad de los tratamientos de
acondicionamiento, por lo que hay que ajustar dosis y evitar
la radioterapia. Adems, a largo plazo, el alo-TPH parece
aumentar el riesgo de neoplasias de rgano slido, sobre
todo en presencia de enfermedad injerto contra husped crnica. Las indicaciones del alo-TPH seran:
1. En caso de disponer de donante familiar HLA idntico: pacientes con fallo medular moderado (neutrfilos menores de 1.000/l, plaquetas menores de 50.000/l y hemoglobina menor de 8 g/dl con necesidades transfusionales).
2. Si no se dispone de hermano HLA idntico se realiza
alo-TPH de donante no emparentado o de sangre de cordn
umbilical en pacientes con fallo medular grave: neutrfilos
inferiores a 500/l, plaquetas menores a 30.000/l y hemoglobina inferior a 8 g/dl con necesidades transfusionales.
En pacientes con citopenias sintomticas que no cumplen
criterios de alo-TPH, el tratamiento con andrgenos14 (oximetolona 2-5 mg/kg/da) obtiene hasta un 50% de respuestas,
sobre todo mejora de la anemia y de la trombocitopenia.

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS

Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

Actualmente, se est investigando la terapia celular, que

consiste en la extraccin de clulas madre del paciente, su
manipulacin gentica para que produzcan las protenas deficitarias y su posterior infusin, lo que podra ser un tratamiento potencialmente curativo que evitara las complicaciones txicas del alo-TPH15.

Aplasia pura de serie roja adquirida

Se caracteriza por presentar anemia con disminucin marcada de precursores eritropoyticos en la medula sea, sin afectacin del resto de las series16.

Etiopatogenia
Lo ms frecuente es que sea idioptica, aunque puede asociarse a mltiples enfermedades (tabla 1).
En la patognesis de la enfermedad se afecta la eritropoyesis
desde sus formas ms inmaduras, posiblemente por un mecanismo inmune16, ya que en el 60% de los pacientes se comprueba
la presencia de anticuerpos IgG capaces de inhibir in vitro el
crecimiento eritroide. En la infeccin por parvovirus B19, ste
es capaz de atacar directamente a los precursores eritroides.

Clnica
La forma de presentacin es un sndrome anmico de instauracin lenta. En el resto de la exploracin no hay datos caractersticos, salvo los propios de la enfermedad de base, si
sta existiera.
El curso de la enfermedad es benigno en los casos idiopticos, con una supervivencia estimada a los 10 aos del 95%. Las
complicaciones, la mayora de las veces, son derivadas del TIS y
de la hemosiderosis secundaria a las transfusiones. Hay un 14%
de remisiones espontneas y, en el caso de infeccin por parvovirus B19, la recuperacin se produce a las 2-3 semanas.

Tratamiento
Las medidas iniciales son la interrupcin de frmacos potencialmente culpables, el tratamiento de la enfermedad de base,
si sta existiera (tratamiento quirrgico del timoma, inmunoglobulina intravenosa para el parvovirus B19, etc.), y soporte
transfusional en anemias sintomticas, controlando la sobrecarga de hierro.
El tratamiento especfico fundamental es la inmunosupresin16, habindose utilizado mltiples frmacos, sin que
existan estudios comparativos que demuestren superioridad
de uno sobre otro. La pauta ms utilizada en primera lnea
son los corticoides (alrededor de 60 mg/da en adultos), que
obtienen un 30-60% de respuestas a los 3 meses17, pero
que presentan recadas frecuentes al bajar la dosis. Si no se
obtiene respuesta a los 3 meses, o se necesitan dosis altas para
mantener la respuesta, se puede asociar ciclosporina17 (2-12
mg/kg/da), que obtiene un grado de respuestas del 65-80%
(se debe mantener al menos 3 meses, seguido de una pauta
descendente lenta). Otra posibilidad es administrar ciclofosfamida oral (2-3 mg/kg/da) durante 2-3 meses.
Otras opciones de tratamiento para casos refractarios o
resistentes son: inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg/
da durante 5 das), azatioprina, timoglobulina, rituximab18
(eficaz sobre todo en casos secundarios a sndromes linfoproliferativos), alemtuzumab, daclizumab e incluso, en casos refractarios y muy sintomticos, el alo-TPH19.

Anemia de Blackfand Diamond

La anemia de Blackfand Diamond (ABD) es una aplasia pura de
serie roja de origen congnito con herencia autosmica dominante, que cursa con anemia en edades tempranas, malformaciones congnitas y aumento del riesgo de padecer tumores20.
Se estima que el 45% de los casos son familiares, y el resto debido a mutaciones de novo. Presenta una incidencia de 5 casos
por milln de habitantes al ao, y no hay predominio de sexo.

Diagnstico

Etiopatogenia

El diagnstico de sospecha se basa en el hallazgo de una anemia normoctica normocrmica, con reticulocitos muy bajos
(menos de 10.000/l), sin alteraciones en el resto de series en
el hemograma. El diagnstico definitivo se har con una
biopsia de mdula sea que mostrar una mdula sea normocelular, con disminucin marcada o ausencia de precursores eritroides, y normalidad del resto de la hematopoyesis16.
En la infeccin por parvovirus B19 se pueden ver proeritroblastos gigantes con inclusiones nucleares.
Una vez establecido el diagnstico, hay que realizar
pruebas para descartar enfermedades de base que causen el
cuadro: frmacos, serologas de virus de hepatitis, virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y parvovirus B19, estudio
inmunolgico, tomografa computadorizada (TC) torcica
para descartar timoma, estudio de poblaciones linfocitarias
para excluir un proceso linfoproliferativo, etc.

La anemia se genera por alteracin en la funcin de los ribosomas. Se han descrito hasta el momento 9 mutaciones que
afectan a la subunidad grande o pequea del ribosoma20,21. La
ms frecuente, que se observa en un 20% de los casos, es en
el gen RPS19, que afecta a la subunidad pequea. Sin embargo, en aproximadamente un 30-50% de los casos no se identifica ninguna mutacin conocida. Esta alteracin en los ribosomas afecta al procesamiento del ARN ribosomal, dando
lugar a una acumulacin de formas intermedias y defectuosas
de pre-ARN que, de forma ms selectiva en los precursores
eritropoyticos, lleva a la alteracin en el ciclo celular y a la
apoptosis mediante una activacin del p53 .
Se postula que estas alteraciones pueden conducir a una
seleccin positiva de clones celulares con mutaciones del p53
en el trascurso de la enfermedad, lo que puede ser el origen
de la mayor tendencia a desarrollar neoplasias.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Clnica
Se presenta como un sndrome anmico que, de forma clsica, se manifiesta a los 2-3 meses de edad. La presencia de
anemia al nacimiento o de hidrops fetal es menos frecuente
(25%). Las malformaciones congnitas aparecen hasta en un
50% de los pacientes21, con gran variabilidad en la expresin
clnica (tabla 3).
A lo largo de la evolucin se presentan resoluciones espontneas de la anemia hasta en un 25% de los casos21.
A largo plazo existe un aumento de incidencia de neoplasias, sobre todo de leucemias agudas mieloides y sarcomas
osteognicos.

Diagnstico
La sospecha diagnstica se basa en la presencia de una anemia normoctica o macroctica en el primer ao de vida, con reticulopenia y normalidad en la cifra de plaquetas y leucocitos. En el
estudio de medula sea se observa normocelularidad con
disminucin acusada o ausencia de precursores eritropoy
ticos.
Hay que realizar un diagnstico diferencial con causas
de eritroblastopenia adquirida, con especial atencin a la
eritroblastopenia transitoria de la infancia, entidad benigna
que no suele requerir tratamiento. Para ello pueden ayudar
algunos parmetros de laboratorio como el aumento de la
hemoglobina fetal, de la expresin del antgeno i en los hemates durante el primer ao de vida, y de la actividad de la
adenosina deaminasa eritroide22. Tambin apoyan el diagnstico una historia familiar positiva y la presencia de malformaciones.
Una vez establecido el diagnstico se deben estudiar las
mutaciones y, en caso de ser positivas, habr que realizar un
estudio familiar para ofrecer consejo gentico.

Tratamiento
El tratamiento de soporte incluye fundamentalmente las
transfusiones, para mantener una hemoglobina > 8 g/dl, evitando donantes familiares y vigilando datos de hemosiderosis
para comenzar un tratamiento quelante si fuera necesario22,23.
El tratamiento de primera lnea son los corticoides
(2 mg/kg/da) pero, por sus efectos adversos, se debe intentar
demorar el inicio del tratamiento al menos hasta el ao de
vida. Con este tratamiento se obtienen un 80% de respuestas
al cabo de 2-4 semanas. Una vez obtenida la respuesta, se
debe disminuir gradualmente la dosis hasta encontrar la dosis mnima eficaz para alcanzar independencia transfusional.
Las complicaciones a largo plazo del tratamiento crnico
con corticoides incluyen hipertensin arterial, diabetes, retraso en el crecimiento, cataratas, osteoporosis con fracturas
patolgicas, etc.
Un 20% de los pacientes presentan resoluciones espontneas, incluso aunque no hayan respondido al tratamiento
con corticoides.

En pacientes que no responden a corticoides, con alta

dependencia transfusional, se puede realizar alo-TPH familiar si se dispone de un hermano HLA compatible. El aloTPH de donante no emparentado quedara reservado slo
para casos de progresin con bi o pancitopenia o de evolucin a SMD/LAM.
Se han documentado respuestas limitadas con tratamientos como lenalidomida, metoclopramida y cido valproico,
pero no hay indicacin establecida. Adems se est investigando una terapia gnica con expresin in vitro de la protena RPS19.

Anemias diseritropoyticas congnitas

Son un grupo heterogneo y poco frecuente de anemias hereditarias, caracterizadas por eritropoyesis ineficaz y alteraciones morfolgicas displsicas caractersticas en los precursores eritroides24. La eritropoyesis ineficaz genera aumento
de LDH, bilirrubina y de los depsitos de hierro.

Clasificacin y caractersticas
Tipo I
De herencia autosmica recesiva, por mutaciones en el gen
CDAN1 (cromosoma 15). Clnicamente puede cursar con
anemia, ictericia, colelitiasis, esplenomegalia (70%) y malformaciones congnitas en pies y manos, como sindactilia o
ausencia de falanges distales. Las caractersticas morfolgicas
son la presencia de macrocitosis, precursores eritroides con
cambios megaloblsticos, eritroblastos binucleados y puentes
internucleares.
Tipo II (HEMPAS)
Es la ms frecuente. Tambin de herencia autosmica recesiva, por mutaciones en el gen SEC23B (cromosoma 20).
La edad de presentacin suele ser a los 5-6 aos, con poca
expresividad clnica (anemia e ictericia) y con frecuente hepatoesplenomegalia. Las alteraciones morfolgicas que presentan los precursores eritroides son los elementos binucleados y,
de forma caracterstica, existe positividad para el test de HAM.
Tipo III
Es la ms rara. Presenta herencia autosmica dominante,
aunque se han descrito casos con herencia autosmica recesiva. Cursa con anemia, ictericia y esplenomegalia, y pueden
asociarse alteraciones visuales (degeneracin macular y estras angioides), hemosiderinuria y mayor riesgo de gammapata monoclonal. Los precursores eritroides presentan
megaloblastosis y, de forma caracterstica, se observan gigantoblastos con hasta 12 ncleos por clula.

Diagnstico
El diagnstico de sospecha se establece en pacientes con anemia congnita sin afectacin de otras series, con una respues-

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS

Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

ta reticulocitaria insuficiente y con datos de eritropoyesis

ineficaz y aumento de eritroblastos displsicos. Para establecer el diagnstico hay que descartar otros procesos que cursen con diseritropoyesis: dficit de vitamina B12 o cido flico, dficit de hierro, SMD, leucemias agudas, aplasia medular,
AF u otros sndromes de fracaso medular congnitos, intoxicacin por arsnico, talasemias, anemias sideroblsticas hereditarias, hemoglobinopatas inestables, etc.
Una vez descartadas otras causas mediante pruebas especficas, el diagnstico se establece con el anlisis de las caractersticas pticas y de microscopia electrnica de los eritroblastos.
El diagnstico de confirmacin definitivo est ligado al
estudio especfico de las mutaciones.

Tratamiento
El tratamiento fundamental es de soporte, con transfusiones
en caso de anemia sintomtica22, suplementos de cido flico
y tratamiento quelante de hierro en caso de hemosiderosis.
Algunos casos muy sintomticos pueden mejorar con esplenectoma si hay evidencia de exceso de destruccin de
hemates en el bazo. En la tipo I se han documentado mejoras clnicas con interfern alfa.
En casos muy seleccionados, con anemia grave y altas
necesidades transfusionales se puede realizar alo-TPH.

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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

1. 5-Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic anemia: pathophysiology

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