BAB 1

PENDAHULUAN
1.

PENDAHULUAN
Pulmonal Hipertensi (PH) adalah penyakit yang jarang pada bayi dan anak-anak, dan
penyakit ini dihubungkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Pemahaman yang
baik tentang cara mengontrol mekanisme patofisiologi masih kurang. Terlebih lagi,
sedikitnya penelitian yang terfokus pada populasi bayi dan anak.1
Meskipun pilihan terapi berkembang seiring dalam beberapa dekade terakhir, namun
masih dijumpai banyak keterbatasan. Pada PH yang berat, perubahan progresif fungsi dan
struktur dari pembuluh darah paru menyebabkan peningkatan hambatan pembuluh darah
paru, gagal jantung kanan, dan kematian.1
Manajemen termasuk pencegahan dan/atau pengobatan dari vasokonstriksi vaskular
paru, perbaikan fungsi ventrikel kanan, pengobatan penyakit dasar (jika mungkin), dan usaha
pengurangan perubahan struktural vaskular paru. Kebanyakan terapi-terapi yang ada saat ini
menambah atau menghambat faktor-faktor, atau mediator-mediator yang berperan dalam
kaskade, yang berasal dari endotel pembuluh darah paru. Mediator yang termasuk dalam
kaskade ini yaitu nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate (cGMP), prostasiklin, dan
endothelin-1. Kemampuan untuk mengembalikan struktur yang sudah berubah merupakan
tujuan yang belum dapat dicapai.1,2
Penatalaksanaan PH juga memerlukan berbagai perencanaan dan pertimbangan, tidak
hanya memberikan obat saja. Penatalaksanaan perlu mempertimbangkan keparahan penyakit,
keadaan umum dan edukasi, serta pilihan pengobatan yang diperkirakan memberikan efikasi
yang optimal untuk perbaikan kondisi pasien.3
Oleh karena itu, pemahaman yang benar tentang penyebab dan proses terjadinya PH
pada anak, manifestasi klinis dan penegakan diagnosis, serta penatalaksanaan yang tepat
perlu dikuasai oleh seorang ahli jantung untuk dapat memberikan pertolongan maksimal
kepada pasien anak penderita PH.

BAB 2
PEMBAHASAN
2.1.

DEFINISI
Tekanan sistolik arteri pulmonal (pulmonary artery / PA) normal pada anak dan
dewasa adalah 30 mmHg dan tekanan rerata 25 mmHg pada pengukuran sejajar
permukaan laut.4 Diagnosis PH ditegakkan ketika tekanan rerata PA >25 mmHg pada saat
istirahat yang diukur dengan kateterisasi jantung kanan pada pengukuran sejajar permukaan
laut. Tekanan PA akan semakin tinggi jika diukur di tempat yang lebih tinggi. 3,4,5,6
Terdapat berbagai kisaran angka untuk menentukan keparahan dari suatu PH, pada
beberapa kisaran, tekanan PA bahkan melebihi tekanan sistemik. Status dari suatu PH juga
bervariasi, dapat statis dan dinamis. 4
Tekanan PA sistolik dari normal hingga 40 mmHg dikategorikan PH ringan, antara
40-70 mmHg PH sedang, dan di atas 70 mmHg dikategorikan PH berat. Tingkatan tekanan
arteri pulmonal biasanya diekspresikan dengan mPAP (mean PAP), yang dapat diukur dengan
rumus :
MPAP = (PA systolic pressure - PA diastolic pressure / 3) + PA diastolic pressure6
PH juga dapat didefinisikan berdasarkan parameter hemodinamik yang ditemukan di
berbagai kondisi klinis (tabel 1).

Tabel 1. Klasifikasi PH secara hemodinamik3

2.2.

ETIOLOGI DAN KLASIFIKASI PH

2

Penyebab dari PH secara patogenesis dapat dikelompokkan menjadi lima yakni1,2,3,4,7 :

1. Peningkatan aliran sirkulasi pulmonal yang terjadi pada penyakit jantung kongenital
dengan pirau kiri ke kanan yang besar (pulmonal hipertensi hiperkinetik)
2. Hipoksia alveoli
3. Peningkatan tekanan vena pulmonalis
4. Penyakit pembuluh darah paru primer
5. Penyakit lainnya yang melibatkan parenkim paru atau pembuluh darah paru4
Pada pembagian lainnya berdasarkan guideline ESC, PH secara klinis diklasifikasikan
menjadi lima kelompok besar, seperti terlihat pada tabel 2.
Pada bayi dan anak, etiologi PH antara lain disebabkan karena : 2,4,6
1. Penyakit jantung kongenital dengan pirau dari kiri ke kanan, transposisi arteri besar,
ataupun lesi obstruktif di jantung kiri
2. Pulmonal hipertensi persisten pada neonatus
3. Kelainan lainnya seperti displasia bronkopulmonal dan hernia diafragmatika 2,4
Klasifikasi dari penyakit jantung kongenital penyebab PH telah diperbarui dengan
membagi menjadi klasifikasi klinis dan anatomi-patofisiologi, seperti terlihat pada tabel 3
dan tabel 4.

Tabel 2. Klasifikasi klinis PH2

Tabel 3. Klasifikasi klinis hipertensi arteri pulmonal terkait penyakit jantung kongenital

Tabel 4. Klasifikasi anatomi-patofisiologi PH terkait penyakit jantung kongenital

Klasifikasi lain berdasarkan Pulmonary Vaskular Research Institute (PVRI) Task

Force pada tahun 2011, membagi menjadi 10 kategori yang urutannya ditentukan
berdasarkan frekuensi kunjungan ke klinik pediatrik.8

Tabel 5. Klasifikasi PH pada pediatrik8

Pada PH yang disebabkan kelainan jantung kongenital dapat dikelompokkan menjadi empat
kategori utama seperti terlihat pada tabel di bawah ini.

Tabel 6. Jenis kelainan jantung kongenital penyebab HP6

2.3.

PATOGENESIS
Peningkatan aliran darah, resistensi vaskular, atau keduanya akan menyebabkan PH.
Terlepas dari penyebabnya, PH biasanya melibatkan konstriksi dari arteriol pulmonal, yang
menyebabkan peningkatan resistensi vaskular paru dan hipertrofi dari ventrikel kanan.3
Ventrikel kanan yang tipis tidak mampu menahan beban tekanan yang lebih dari 4050 mmHg. Oleh karena itu, gagal jantung kanan akan muncul pada kondisi dimana terjadi
peningkatan resistensi vaskular paru secara tiba-tiba.4
Namun, jika peningkatan tekanan darah paru terjadi secara perlahan, akan terjadi
hipertrofi ventrikel kanan yang mampu mentoleransi PH ringan (dengan tekanan sistolik
berkisar 50 mmHg) tanpa menimbulkan gejala klinis. Jika kemudian terjadi penambahan
beban seperti penyakit parenkim paru, hipoksia alveolar, atau asidosis yang menimbulkan
penambahan tekanan yang hampir menyamai tekanan sistemik, maka mungkin terjadi gagal
jantung kanan. Patogenesis terjadinya PH dapat dibagi menjadi terutama 4 kategori, yakni :4
1. PH hiperkinetik
2. Hipoksia alveolar
3. Hipertensi vena pulmonalis
4. Penyakit vaskular paru primer
Terlepas dari penyebab dan proses terjadinya PH, peningkatan tekanan arteri
pulmonal akan menyebabkan perubahan anatomis pada pembuluh darah paru 4,8
1 Hiperkinetik PH adalah akibat dari defek jantung kongenital dengan pirau besar dari kiri
ke kanan. Klasifikasi Heath dan Edwards membagi menjadi 6 tingkatan. Grade I-III
dianggap sebagai kelainan yang reversible, dan grade IV-VI sudah bersifat irreversible
dimana PH akan tetap terjadi walaupun stimulus pencetusnya dikoreksi. Oleh karena itu,
adanya PH yang ireversible menjadi kontraindikasi dilakukannya tindakan operatif.
2 Perubahan vaskular yang progresif yang terjadi pada PH primer adalah sama dengan yang
terjadi pada defek jantung kongenital.
3 Pada hipertensi vena pulmonal, arteri pulmonal menunjukkan hipertrofi medial yang berat
dan fibrosis intima. Namun kelainan tersebut terbatas hingga tingkat III saja, dan
reversible bila penyebabnya dikoreksi.
2.4.

PATOFISIOLOGI
1. Jika PH berat terjadi secara tiba-tiba pada keadaan ventrikel kanan tidak siap (non
hipertrofi), maka gagal jantung kanan akan segera muncul. Contoh dari keadaan ini
adalah anak bayi yang mengalami obstruksi jalan nafas akut atau pasien dewasa yang
mengalami tromboemboli paru massif. 4
2. Pada keadaan PH yang kronis, terjadi hipertrofi dan dilatasi yang bertahap dari
ventrikel kanan. Tekanan di ventrikel kanan meningkat sejalan dengan hipertrofi dan
tekanan di arteri pulmonal dapat melebihi tekanan darah sistemik. 4
3. Penurunan curah jantung dapat terjadi karena sedikitnya dua mekanisme : 4
a. Peningkatan berlebihan cairan dan tekanan di ventrikel kanan mengganggu
fungsi jantung, utamanya karena terganggunya perfusi koroner ke ventrikel
kanan yang telah mengalami hipertrofi dan dilatasi dan penurunan fungsi
8

ventrikel kiri. Disfungsi ventrikel kiri terjadi karena pergeseran septum

interventrikel yang kuat ke arah kiri dikarenakan kelebihan volume di
ventrikel kanan. Ventrikel kanan yang dilatasi juga mengganggu struktur
ventrikel kiri dan menurunkan komplians dari ventrikel kiri, sehingga akan
terjadi peningkatan tekanan akhir diastolik LV dan tekanan di LA yang akan
memperburuk vasokonstriksi pulmonal.
b. Peningkatan yang mendadak dari resistensi vaskular paru akan menurunkan
venous return ke LA sehingga terjadi hipotensi.
4. Edema paru dapat terjadi seiring dengan peningkatan tekanan di LA. Terjadi
kerusakan langsung pada dinding arteriol kecil pada proksimal dari area yang
berkonstriksi yang menjadi faktor utama terjadinya edema paru. Kerusakan ini lebih
mungkin terjadi jika tidak dijumpai hipertrofi lapisan media dari otot polos. 4
5. Penurunan saturasi oksigen dapat terjadi. Hipoksemia, asidosis, dan sesekali
hiperkapnia terjadi karena kongesti vena pulmonal, penekanan pada jalan nafas kecil,
atau pirau intrakardiak, yang akan memperparah hipertensi pulmonal. 4
2.5.

MANIFESTASI KLINIS
Terlepas dari etiologinya, manifestasi klinis dari PH akan sama bila terdapat
peningkatan tekanan yang cukup bermakna. 2,4,9
Anamnese 2,4,9
Pada anamnesis dijumpai :
1. Sesak nafas dan mudah lelah bila beraktivitas adalah gejala paling awal dan paling
sering dikeluhkan. Beberapa pasien juga diikuti dengan riwayat nyeri kepala.
2. Sesak nafas pada saat istirahat dijumpai pada kasus yang sudah lanjut.
3. Sinkop, presinkop atau nyeri dada juga muncul pada saat beraktivitas, yang
mencerminkan perjalanan penyakit yang sudah lanjut dengan curah jantung yang
sudah menetap.
4. Riwayat defek jantung atau gagal jantung pada saat bayi dan anak dijumpai pada
kebanyakan kasus sindrom eisenmenger.
5. Pasien dengan penyakit paru dapat juga mengeluhkan episode batuk atau mengi.
6. Batuk darah (terkait dengan infark pulmonal sekunder karena trombosis) terjadi
belakangan dan sesekali fatal.

Pemeriksaan Fisik 2,4,9

Pada pemeriksaan fisik dijumpai :
1. Sianosis dengan atau tanpa clubbing dapat dijumpai. Vena jugular distensi dengan
penonjolan pada gelombang .

2. Denyut ventrikel kanan yang terangkat dan teraba pada saat palpasi pada area
parasternal kiri.
3. Terdapat suara S2 satu atau terpecah sempit, dengan P2 yang keras. Ejection click dan
early diastolic decrescendo murmur dari regurgitasi pulmonal biasanya dijumpai di
daerah tengah dari parasternal kiri. Murmur holosistolik dari regurgitasi tricuspid juga
dapat terdengar pada daerah bawah sekitar parasternal kiri.
4. Tanda-tanda gagal jantung kanan seperti hepatomegali dan edema kaki dapat
dijumpai.
5. Aritmia muncul pada tahap lanjutan.
6. Pasien dengan penyakit penyertanya akan memunculkan gejala dari penyakit
penyertanya.
Elektrokardiografi 2,4,9
Pada pemeriksaan EKG dijumpai :
1. Dijumpai right axis deviation (RAD) dan (RVH) dengan atau tanpa strain dijumpai
pada PH yang berat.
2. Pelebaran atrium kanan biasanya terlihat pada fase lanjut.
Foto Thoraks 2,4,9
Pada pemeriksan foto thoraks dijumpai :
1. Ukuran jantung normal atau sedikit membesar dengan atau tanpa pembesaran
ventrikel kanan. Kardiomegali akan muncul bila sudah terjadi CHF
2. Segmen pulmonal yang menonjol disertai pelebaran hilus dengan corakan paru yang
bersih adalah karakteristik khas
3. Pada eksaserbasi akut, maka edema paru dapat terlihat
Ekokardiografi 2,4,9
Pemeriksaan ekokardiografi biasanya mengidentifikasi beberapa hal berikut :
1. Pembesaran atrium dan ventrikel kanan, dengan ukuran ventrikel kiri yang normal
atau kecil
2. Penebalan septum interventrikel dan gerakan abnormal dari region septal sebagai
akibat dari peningkatan volume berlebihan di ventrikel kanan
3. Penebalan dinding bebas ventrikel kanan dan disfungsi ventrikel kanan sulit untuk
dilihat dan diukur
Dari ekokardiografi juga dapat dilakukan pengukuran semikuantitatif terhadap keparahan PH,
sebagai berikut :
1. Pergerakan katup yang abnormal pada M mode Echo
2. Septum interventrikular bergeser ke kiri kearah ventrikel kiri pada echo 2 dimensi
Ekokardiografi Doppler : 4
a. Kecepatan maksimum dari regurgitasi trikuspid pada pemeriksaan continous wave
Doppler digunakan untuk estimasi tekanan sostolik di PA
10

b. Pada pasien dengan defek seperti PDA atau VSD , kecepatan maksimum pada pirau
tersebut dapat menjadi estimasi pengukuran tekanan di ventrikel kanan atau arteri
pulmonal.
c. Kecepatan regurgitasi pulmonal pada saat akhir diastolik dapat mengestimasi ukuran
tekanan diastolik di arteri pulmonal.
Kateterisasi Jantung Kanan
Kateterisasi jantung kanan merupakan pemeriksaan pasti untuk menegakkan PH dan
menentukan keparahan. Pemeriksaan ini dapat menunjukkan apakah peningkatan resistensi
vaskular paru dikarenakan vasokonstriksi yang masih aktif atau karena perubahan yang sudah
permanen. Hal ini dapat dinilai dengan pemberian alfa adrenoreseptor bloker seperti
tolazoline atau dengan melakukan tes oksigen.2,4
Pengukuran reaktivitas vaskular paru dilakukan untuk mengidentifikasi apakah pasien
akan mendapatkan manfaat dengan pemberian obat spesifik jangka panjang. Acute
vasodilator challenge hanya dilakukan dengan obat yang bekerja singkat, aman, dan mudah
diinjeksikan serta tidak menimbulkan efek sistemik. Respon positif ditunjukkan dengan
penurunan tekanan rerata pulmonal 10 mmHg untuk mendapatkan tekanan rerata absolut
40 mmHg dengan curah jantung yang tetap atau meningkat. 1,2,4
PH tidak sinonim dengan penyakit pembuluh darah paru, karena tekanan darah paru
dapat meningkat hanya karena terjadinya peningkatan aliran darah di paru. Pasien pulmonal
hipertensi dengan peningkatan aliran darah paru memperlihatkan perbedaan klinis dan resiko
operasi dibandingkan dengan pada pasien yang hipertensi pulmonalnya disebabkan
peningkatan resistensi vaskular. Oleh karena itu, keselamatan operasi yang didasarkan hanya
kepada tekanan arteri pulmonal saja tidak dapat digunakan dan informasi mengenai aliran
darah paru juga harus disertakan sehingga resistensi dapat diukur pula.6
Resistensi vaskular paru memperlihatkan status pembuluh paru lebih akurat. Pada
pemeriksaan kateterisasi jantung kanan, beberapa informasi harus diukur untuk dapat
menentukan resistensi. Resistensi total vaskular paru merupakan penjumlahan dari seluruh
resistensi yang harus dihadapi oleh ventrikel kanan termasuk :
a. precapillary pulmonary vaskular bed
b. postcapillary bed
c. mitral valve
d. left ventricular filling pressure.
Variabel berikut ini perlu diukur saat pemeriksaan yakni : tekanan arteri pulmonal
(sistolik, diastolik dan rerata), tekanan atrium kanan, tekanan kapiler paru (pulmonary wedge
pressure / pwp), dan tekanan ventrikel kanan. Saturasi oksigen di vena kava superior, arteri
pulmonal dan arteri sistemik juga perlu diukur. Semua variabel ini penting untuk menentukan
resistensi vaskular paru. 2
Pengukuran yang akurat terhadap PWP diperlukan untuk menegakkan diagnosis PH
dikarenakan gagal jantung kiri. Dengan PWP > 15 mmHg menyingkirkan diagnosis PH pre
kapiler.2
11

Pemeriksaan Penunjang Lain1,2,4,6,9

1. Ventrikulografi radionukleotidan dapat menginformasikan fungsi ventrikel kanan.
2. Lung perfusion scan dapat memperlihatkan pola perfusi di paru.
3. Tes fungsi paru memperlihatkan penurunan kapasitas vital paru ataupun
hiperreaktivitas bronkus, yang dapat menjadi salah diagnosis menjadi asma. 4
4. CT Scan menentukan keberadaan dan keparahan PH berdasarkan diameter dari
cabang utama arteri pulmonal.
5. Tes latihan seperti 6 minute walk test berguna untuk evaluasi pasien dewasa dengan
PH. Pada saat ini, belum ada nilai referensi untuk standar kemampuan orang dewasa
dan anak terhadap tes ini, namun tes ini berguna untuk melihat progresivitas penyakit
dan respons terhadap pengobatan.
6. Biopsi paru berguna untuk menilai apakah operasi masih bermanfaat untuk pasien,
akan tetapi perubahan vaskular paru tidak terjadi secara seragam di seluruh lapangan
paru, dan penemuan biopsi tidak berkorelasi erat dengan perjalanan alamiah dari
penyakit tersebut. Data hemodinamik pada pemeriksaan kateterisasi jantung kanan
lebih akurat memprediksi keselamatan operasi dibandingkan dengan data biopsi.
2.6.

KELAINAN SPESIFIK
Semua jenis PH yang tersebut pada klasifikasi klinis telah ditemukan pada anak,
namun mayoritas pasien dengan PH terkait dengan kelainan jantung kongenital dengan pirau
kiri ke kanan dan HP bentuk idiopatik/diturunkan. Berikut akan diuraikan beberapa kelainan
spesifik yang terkait PH pada anak.
HP idiopatik dan herediter 10
PH primer telah diklasifikasikan ulang pada simposium WHO tahun 2004 dan direvisi
pada Dana Point 2008 untuk memperbaiki pemahaman tentang PH bawaan. PH idiopatik
mengacu pada PH tanpa penyebab yang jelas pada pasien tanpa riwayat keluarga menderita
PH. PH herediter adalah pasien yang memiliki 2 atau lebih anggota keluarga yang menderita
PH atau pasien dengan riwayat keluarga menderita PH yang telah ditemukan kelainan
genetiknya. PH herediter dibagi menjadi mutasi BMPR2 dengan ALK1 atau mutasi ENG
dengan atau tanpa hereditary hemorrhagic telangiectasis (HHT).
Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHTN)11,12
Kondisi penyakit ini biasanya self-limiting kecuali jika ada penyebab yang
irreversible seperti penyakit paru kronik karena prematur. Hipoplasia alveolar, biasanya
dijumpai bersamaan dengan displasia, teridentifikasi ketika pasien sulit dilepaskan dari
ventilator.
Displasia Bronkopulmonal4

12

Displasia bronkopulmonal sering terjadi pada bayi prematur, dengan insidensi 50%
pada bayi dengan berat badan lahir 500-750 gram, dan sekitar 10% pada bayi dengan berat
badan lahir kurang dari 1500 gr. Keadaan ini merupakan akibat dari penggunaan ventilasi
mekanik yang berkepanjangan yang digunakan sebagai terapi pada sindrom distress
pernafasan akut.
Pada keadaan ini beberapa ditemukan hipertensi sitemik dan pada ekokardiografi
ditemukan hipertrofi dinding ventrikel kiri. Penangannya adalah dengan pemberian diuretik,
digoksin dan oksigen yang diteruskan dengan pemberian oksigen di rumah. Selain ketiga di
atas, juga diperhatikan kecukupan kalori, protein dan vitamin untuk pertumbuhan dan
perbaikan jaringan.
Hernia diafragmatika4
Pada keadaan ini PH terjadi karena hipoplasia paru yang terjadi karena adanya organ
abdominal yang mengalami kesalahan posisi di rongga dada. Sebagai akibatnya akan terjadi
distress pernafasan pada bayi. Defek yang terjadi kebanyakan di paru kiri. Hernia
diafragmatika adalah keadaan emergensi untuk dilakukan pembedahan.
2.7.

DIAGNOSIS
Diagnosis ditegakkan berdasarkan :2,4
1. Anamneses dan pemeriksaan fisik mengarah pada PH
2. Pemeriksaan non invasif dapat mengarahkan dengan jelas suatu PH. Pemeriksaan non
invasif juga dapat menegakkan etiologi suatu kelainan jantung kongential penyebab
PH.
3. Kateterisasi jantung kanan merupakan pemeriksaan pasti untuk menegakkan PH dan
menentukan keparahan.
Algoritme penegakan diagnosis PH dapat dilihat pada gambar 1. Algoritma ini
digunakan pada pasien dewasa dan juga disarankan untuk digunakan pada pasien anak. Pada
algoritma ini proses diagnosis diarahkan pada penyakit yang lebih sering menyebabkan PH
yakni grup 2 (penyakit jantung kiri) dan grup 3 (penyakit paru), kemudian dilanjutkan dengan
menyingkirkan diagnosis penyakit tromboemboli kronik, dan bila tidak ditemukan maka baru
dilanjutkan penjajakan kepada grup 1 dan grup 5.2

13

Gambar 1. Algoritma diagnosis PH2

2.8.

PENATALAKSANAAN
Kebanyakan kasus PH sulit untuk diobati dan tidak mungkin kembali normal jika
penyebabnya tidak dihilangkan. Fokus utama harus berupa pencegahan dan menghilangkan
penyebab jika memungkinkan. Ketika penyakit obstruksi vaskular paru sudah terjadi,
mengembalikan ke kondisi yang semula biasanya tidak mungkin.1
Keputusan untuk mengobati penyakit dengan spesifik terapi ditentukan berdasarkan
WHO fungsional kelas dan respon dari tes vasoreaktif. Usia pasien juga penting karena tidak
semua obat yang digunakan pada orang dewasa dengan HP aman pada anak-anak.1
Terapi PH tidak bisa hanya dengan obat-obatan saja, tetapi merupakan strategi yang
lebih kompleks termasuk melakukan evaluasi keparahan penyakit, pendekatan umum, terapi
14

suportif, penilaian reaktivitas vaskular, estimasi efikasi pengobatan, dan kombinasi berbagai
obat disertai intervensi.2 tujuan dari terapi adalah memperbaiki gejala, kualitas hidup dan
kelangsungan hidup.
Evaluasi Keparahan2
Evaluasi keparahan dilakukan dengan melihat parameter klinis, ekokardiografi,
kapasitas fungsional, penanda biokimia, dan kateterisasi jantung kanan. Secara klinis
digunakan klasifikasi kemampuan fungsional dari WHO (tabel 7).

2.8.1.

Tabel 7. Klasifikasi fungsional PH berdasarkan WHO

Secara komprehensif berbagai parameter digunakan untuk menentukan status pasien
menjadi stabil dan memuaskan, stabil namun belum memuaskan, dan tidak stabil dan
mengalami perburukan. Parameter tersebut juga bermanfaat untuk menentukan prognosis.
Kondisi stabil dan memuaskan adalah kondisi yang memenuhi kriteria pada kolom better
prognosis pada tabel 8 di bawah ini.

15

Tabel 8. Parameter penilaian keparahan, stabilitas dan prognosis HP.

2.8.2. Penilaian umum ditujukan untuk mencegah peningkatan tekanan PA lebih
lanjut atau mengobati komplikasinya16,17
Olahraga kompetisi dan latihan kekuatan otot dikontraindikasikan
Perjalanan ke dataran tinggi dan penerbangan degan pesawat komersil

dihindari atau dibatasi

Menghindari obat-obatan bersifat vasokonstriktor termasuk dekongestan

dengan komposisi -adrenergik.

Pemberian oksigen sesuai dengan kebutuhan
Gagal jantung diobati dengan digoxin dan diuretik dan diet rendah garam.
Aritmia jantung diobati
Eritroperesis parsial dilakukan pada polisitemia dan sakit kepala
Penggunanaan nitrogliserin untuk nyeri dada dihindari karena dapat

menambah rasa nyeri

Vaksinasi influenza tiap tahun dan vaksinasi penumokokkus per 5 tahun
Pneumonia harus diobati segera dan agresif untuk mencegah krisis PH yang

mengancam kehidupan
Dehidrasi harus dicegah dan/atau diobati
Diet dan/atau terapi medis digunakan untuk mencegah konstipasi, karena
valsava maneuver dapat memicu episode sinkop

2.8.3. Terapi suportif2,13,14,16

a. Oksigen
16

Sebuah studi kecil menunjukkan pemberian oksigen meningkatkan kelangsungan

hidup jangka panjang pada anak dengan sindroma eisenmenger. Pada anak-anak
dengan PH, direkomendasian pada pasien dengan hipoksemia dengan PaO2 < 60
mmHg, dalam kondisi infeksi paru atau gagal jantung kanan yang berat.
b. Antikoagulan
Pemakaian antikoagulan pada anak dengan PH belum dipublikasikan secara baik.
Perubahan trombotik pada mikrosirkulasi paru telah diketahui pada PH idiopatik.
Oleh karena itu, jika tidak ada kontraindikasi, pemakaian warfarin jangka panjang
direkomendasikan dengan target INR 2-3.
c. Digoxin
Kegunaan digoxin tidak terbukti pada terapi PH, namun, digoxin mungkin berguna
pada pasien dengan atrial fibrilasi dan pasien PH dengan gagal jantung yang masih
simptomatik dengan terapi medis.
d. Diuretik
Terapi diuretik berguna untuk pasien gagal jantung kanan dengan gejala (kongesti
liver, edema). Terapi diuretik diberikan hati-hati karena pasien PH cenderung
preload-depedent.
e. Inotropik
Dukungan inotropik intravena jangka pendek dipertimbangkan pada pasien dengan
gagal jantung kanan yang dekompensasi.
f. Latihan fisik
Latihan fisik memberikan keuntungan pada pasien-pasien dengan PH. Suatu
penelitian randomized controlled trial (RCT) menunjukkan peningkatan kapasitas
latihan pada pasien-pasien PH yang mengikuti program latihan. Latihan fisik
memperbaiki fungsional kelas WHO dan puncak pengambilan oksigen meskipun
hal ini tidak memperbaiki abnormalitas hemodinamik. Selain itu, ada bukti yang
berkembang bahwa pasien-pasien dengan PH yang berat mengalami penurunan
massa otot perifer, dan kejadian dapat dikoreksi dengan adanya program
rehabilitasi. Hal ini menunjukkan bahwa latihan otot skeletal berperan penting
dalam terapi pasien dengan PH.
2.8.4.

Obat-obatan spesifik
a. Calcium channel blocker (CCB) 2,13,15,16
Hipertrofi otot polos, hiperplasia dan vasokonstriksi telah lama diketahui
berkontribusi terhadap patogenesis dari HAP idiopatik sehingga sejak tahun
1980an digunakan vasodilator terutama golongan pemblok kanal kalsium.
Ketika hanya 20% pasien dewasa dengan HAP idiopatik yang respon dengan
pemblok kanal kalsium oral, respon yang lebih tinggi ditunjukkan pada pasien anak
yaitu > 40%. Pemblok kanal kalsium golongan dihidropiridin, seperti nifedipin dan
amlodipin yang bekerja pada otot polos pembuluh darah merupakan obat yang
17

lebih diutamakan sedangkan pemblok kanal kalsium inotropik negatif seperti

verapamil harus dihindari. Anak-anak biasanya membutuhkan dosis yang lebih
tinggi (contoh, nifedipin 0,2-0,3 mg/kg/dosis) tapi dosis optimal masih tidak jelas.
Obat ini harus diberikan secara hati-hati dan dosis ditritasi sesuai toleransi.
Pasien yang tidak respon jangan diberikan pemblok kanal kalsium karena dapat
memperburuk kondisi klinis (hipotensi sistemik, edema paru, gagal jantung kanan
dan kematian). Jika pasien tidak menunjukkan perbaikan mencapai fungsional
kelas I atau II setelah beberapa bulan pemakaian pemblok kanal kalsium, pasien
harus dipertimbangkan sebagai yang tidak respond dan terapi lain harus dimulai.
b. Prostanoid
Prostasiklin merupakan vasodilator yang diproduksi oleh endotel. Prostasiklin
terlihat memiliki efek paling poten untuk inhibisi agregasi platelet dan terlihat
memiliki efek sitoprotektif dan antiproliferatif. Termasuk di dalam golongan ini
adalah epoprostenol, iloprost, treprostinil, dan beraprost. 2,13 Iloprost inhalasi telah
digunakan untuk terapi PH pada anak dengan berbagai derajat keberhasilan. Dalam
praktiknya, sulit untuk pemberian iloprost inhalasi secara efektif pada anak dengan
2-3 jam sekali.16
c. Antagonis reseptor endothelin / ERA
Aktivasi dari sistem endotelin telah didemonstrasikan pada plasma dan jaringan
paru penderita PH. Walaupun belum jelas apakah peningkatan endotelin
merupakan penyebab atau akibat dari PH, terdapat data yang mendukung
keterlibatan sistem endotelin pada patogenesis PH. Endothelin 1 mencetuskan
vasokonstriksi dan efek mitogenik di jaringan otot polos vaskular paru dengan
cara berikatan dengan reseptor endothelin A dan endothelin B. termasuk dalam
golongan ini adalah bosentan, sitaxentan, dan ambrisentan. 2,13 Bosentan telah
menunjukkan keamanan dan efikasi dalam pengobatan PH idiopatik pada anak.
Pada studi BREATHE-3, farmakokinetik bosentan pada pasien pediatrik dengan
PH dan dewasa sehat adalah sama, dan terapi dengan bosentan menunjukkan
perbaikan hemodinamik. Bosentan telah digunakan pada PH dengan penyakit
jantung bawaan dan penyakit jaringan ikat. Bosentan diindikasikan pada pasien
anak dengan PH idiopatik kelas III dan IV. Data terbaru menunjukkan pengobatan
awal dengan bosentan pada anak dengan PH kelas II memberi keuntungan.16
d. Inhibitor fosfodiesterase tipe 5
Inhibisi dari enzim fosfodiesterase tipe 5 menghasilkan vasodilatasi melalui jalur
NP/cGMP. Selain efek vasodilator terdapat juga efek antiproliferatif. Termasuk
dalam golongan ini adalah sildenafil, tadalafil, dan vardenafil. 2,3,13 Sildenafil
dilaporkan dapat meningkatkan kapasitas latihan, menurunkan PAP, dan
memperbaiki gejala pada dewasa dan anak dengan PH. Namun, kebanyakan studi
pada anak terbatas pada penelitian yang kecil. Dosis biasanya dimulai dengan 0,25-

18

0,5 mg/kg/4-8 jam. Dosis ditingkatkan sesuai dengan respon dan dosis maksimum
2 mg/kg/4 jam.16
e. Nitrit oxide
NO yang diberikan secara inhalasi adalah agen yang telah banyak diteliti dan
paling luas digunakan pada fase akut. Ketika diberikan via inhalasi, NO berdifusi
melewati alveolus menuju otot polos dan menghasilkan relaksasi. NO kemudian
berdifusi ke darah dimana ia akan diinaktivasi oleh hemoglobin. Oleh karena itu,
efek NO adalah untuk membuka ventilasi dan memperbaiki ventilation-perfusion
matching.10,15,16
f. Terapi Kombinasi16
Terapi kombinasi dengan memakai obat-obat PH dengan target yang berbeda telah
diadopsi secara luas untuk pasien-pasien yang menunjukkan perburukan klinis
meskipun pengobatan secara monoterapi telah optimal. Penggunaan kombinasi
obat yang bekerja pada jalur yang berbeda yang terlibat dalam patogenesis PAH
dapat memaksimalkan keuntungan secara klinis pada pasien PH. Tapi, semua studi
terapi kombinasi sampai saat ini hanya terbatas pada pasien dewasa.
Kelas Obat
Digitalis

Agent
Digoxin

Dosis
Berdasarkan usia dan berat badan
5 mcg/kg oral 2x sehari sampai usia
10 tahun, kemudian 5 mcg/kg 1x
sehari dengan max dosis 0,125
mg/hari
Loop
diuretik,
thiazid,
dan
spironolakton berdasarkan berat
badan
Dengan nasal kanul ditingkatkan
aliran oksigen sampai target
saturasi O2 tercapai

Diuretik

Beberapa jenis

Oxygen

Oxygen

Antikoagulan

Warfarin

CCB

Nifedipin

CCB

Amlodipin

Dosis awal: 0,1-0,3 mg/kg/hr oral

Rentang dosis: 2,5-7,5 mg/hr
Maksimal dosis:
10 mg/hr

CCB

Diltiazem

Dosis awal: 0,5 mg/kg/hr oral

Target INR 1,5-2. Target INR yang

lebih tinggi diperlukan bila ada
riwayat
thrombosis
atau
hiperkoagulasi
Dosis awal : 0,1-0,2 mg/kg oral
3x/hari
Rentang dosis : 2-3 mg/kg/hari
Maksimal dosis: 180 mg/hr

19

Efek Samping
Bradikardi

Overiduresis dapat
menyebabkan penurunan
preload pengisian RV
Aliran oksigen yang terlalu
tinggi dapat menyebabkan
lubang hidung kering dan
menyebabkan epistaksis dan
rhinitis
-Risiko antikoagulan pada
anak harus seimbang dengan
keuntungan.
-Efek teratogen
Bradikardia, penurunan CO,
edema perifer, kemerahan,
hiperplasia gusi, dan
konstipasi
Bradikardia, penurunan CO,
edema perifer, kemerahan,
hiperplasia gusi, dan
konstipasi
Bradikardia, penurunan CO,

3x/hari
Rentang dosis: 3-5 mg/kg/hari
Maksimal dosis:
360 mg/hari
Usia < 1thn: 0,5-1 mg/kg 3x/hr oral
BB < 20 kg: 10 mg 3x/hr oral
BB > 20 kg: 20 mg 3x/hr oral
Pemberiannya diunda pada kasus
premature sampai vaskularisasi
retina berkembang

PDE5
Inhibitor

Sildenafil

PDE5
Inhibitor

Tadalafil

Dosis awal: 0,5-1 mg/kg/h

Dosis max: 40 mg/hr oral
Diberikan hanya pada anak-anak >
3 tahun

ERA

Bosentan

ERA

Ambrisentan

Prostacyclin

Epoprostenol

Prostacyclin

Treprostinil

Dosis awal diberikan dari dosis

pemeliharaan
Dosis pemeliharaan:
BB< 10 kg: 2 mg/kg 2x/hr
BB 10-20 kg: 31,25 mg 2x/hr
BB >20-40 kg: 62,5 mg 2x/hr
BB>40 kg: 125 mg 2x/hr
Rentang dosis: 5-10 mg/hr oral
Pemakaian pada anak < 5 tahun
belum diteliti
IV continuous
Dosis awal: 1-2 ng/kg/min
Tidak ada dosis maksimal
Pada pasien anak, 50 dan 80
ng/kg/min iv
Iv or sc
Dosis awal 2 ng/kg/min
Tidak ada dosis maksimal
Pada pasien anak, 50 dan 80
ng/kg/min. dosis dapat ditingkatkan
sesuai kebutuhan
Inhalasi: diberikan per 6 jam
Oral: pada anak dosis belum
dievaluasi

Prostacyclin

Iloprost

Dosis untuk anak belum ditentukan

tapi biasanya 6-9 kali per hari,
selama 10-15 menit
Diawali dengan dosis 2-5 mcg dan
dinaikkan ke dosis 5 mcg bila
20

edema perifer, kemerahan,

hiperplasia gusi, dan
konstipasi
-Sakit kepala, kongesti
nasal, kemerahan, agitasi
hipotensi, kurang
pengelihatan dan
pendengaran, priapismus
-Hindari nitrat
-Sakit kepala, kongesti
nasal, kemerahan, agitasi
hipotensi, kurang
pengelihatan dan
pendengaran, priapismus
-Hindari nitrat
-Hepatotoksik, retensi
cairan, teratogenik,
infertilitas pria,
-Menurunkan efek sildenafil

Hepatotoksik, retensi cairan,

teratogenik, infertilitas pria
Kemerahan, nyeri pada kaki
dan tulang, sakit kepala, dan
diare, hipotensi sistemik
-Kemerahan, nyeri otot,
sakit kepala, dan diare
merupakan efek samping
yang umum.
-Rasa nyeri pada pemberian
injeksi subkutan.
-Obat inhalasi dapat
memperburuk gejala saluran
nafas yang reaktif.
Pada pemberian oral
meningkatkan efek samping
GI tract.
-Kemerahan dan sakit
kepala adalah efek samping
yang biasa muncul
-Hipotensi
-Half-life singkat
-Obat inhalasi dapat

ditoleransi

memperburuk gejala saluran

nafas yang reaktif

Tabel 9. Terapi obat-obatan pada PH anak1

Gambar 2 . Mekanisme yang memicu PAH sebagai target untuk pengobatan farmakologi17
2.8.5. Intervensi
a. Atrial Septotomi1,4,15,16
Anak-anak dengan PH dan sinkop yang berulang tidak mampu menjaga kardiak
output melalui shunting dari patent foramen ovale. Atrial septotomi memungkinkan pirau
kanan ke kiri, dekompresi ventrikel kanan, meningkatkan output sistemik dan pengantaran
oksigen sistemik meskipun terjadi penururnan saturasi oksigen arteri sistemik. Atrial
septotomi menghasilkan perbaikan klinis yang signifikan, keuntungan dan efek hemodinamik
yang lama saat istirahat, dan kecendrungan meningkatkan kelangsungan hidup.
Indikasi atrial septotomi :

Kegagalan dengan terapi medis yang maksimal dengan gagal ventrikel kanan

yang menetap dan/atau sinkop berulang.

Sebagai jembatan untuk transplantasi
Ketika tidak ada terapi lain yang dapat dipilih

Dilatasi balon bertahap adalah prosedur pilihan. Lubang interatrial dibuat dengan
menusukkan jarum Brockenbrough, kemudian dilebarkan menggunakan kateter balon secara
progresif. Penurunan saturasi oksigen arteri 10% atau peningkatan tekanan LV pada akhir
diastolik 18 mmHg menghalangi pelebaran lanjut.
Hanya dilakukan di pusat kesehatan yang berpengalaman untuk PH
Kontraindikasi atrial septotomi :
21

a) gagal ventrikel kanan berat

b) mRAP > 20 mmHg
c) PVRI > 55 Unit/m2
d) Saturasi oksigen istirahat < 90%
e) LVEDP > 18 mmHg
sebelum prosedur :
optimalkan fungsi jantung dengan tekanan pengisian jantung kanan yang cukup dan
penambahan inotropik jika diperlukan
selama prosedur :
a) supplemen oksigen
b) sedasi yang cukup untuk mencegah kecemasan
c) monitoring variable (LAP, SaO2 dan mRAP)
d) memperhatikan defek < 10% penurunan saturasi oksigen
setelah prosedur :
optimalkan pengantaran oksigen dengan transfusi packed cells
Tabel 10. Rekomendasi untuk meminimalkan kematian berhubungan dengan prosedur atrial
septotomi

b. Transplantasi1,4,15,16
Transplantasi jantung paru pada anak, berdasarkan registry International Society for
Heart and Lung Transplantation menunjukkan tingkat survival 65% dalam 2 tahun dan 40%
dalam 5 tahun.
Munculnya terapi penyakit spesifik untuk PAH berat telah mengurangi pasien rujukan
untuk program transplantasi paru. Namun, hasil jangka panjang dari pasien yang diobati
secara medis masih belum jelas dan transplantasi harus tetap menjadi pilihan penting bagi
mereka yang gagal pada terapi tersebut. Studi menunjukkan bahwa sampai 25% dari pasien
dengan PH idiopatik mungkin gagal untuk memperbaiki terapi penyakit spesifik dan
prognosis pasien yang tetap dengan WHO kelas fungsional III atau IV cenderung buruk.
Sehingga transplantasi jantung paru adalah prosedur pilihan. Kelangsungan hidup 3 tahun
dari pasien yang mengalami transplantasi paru-paru atau jantung paru untuk PH idiopatik
adalah sekitar 50%. Waktu transplantasi adalah penting. Pedoman saat merujuk pasien untuk
evaluasi tranpantasi adalah sebagai berikut:
- WHO fungsional kelas III atau IV
- mRAP > 10 mmHg
- mPAP > 50 mmHg
- CI < 2,5 L/min/m2
- Kegagalan untuk meningkatkan fungsional meskipun terapi medis sudah diberikan.
22

Penyakit progresif cepat

c. Thromboendarterectomy
Penanganan ini khusus diindikasikan untuk pasien dengan chronic thromboembolic
pulmonary hypertension (CTEPH). CTEPH adalah salah satu bentuk yang paling umum dari
PH. Namun demikian prevalensi secara keseluruhan sangat sulit untuk ditentukan karena
tidak semua pasien punya riwayat emboli paru akut, secara klinis emboli akut dapat tidak
muncul dan akhirnya CTEPH dapat berkembang tanpa adanya emboli paru sebelumnya. Pada
kasus penyakit ini mungkin diawali dengan trombus atau lesi inflamasi pada vaskular paru
dan kemudian proses remodeling vaskular paru dimulai yang menjadi awal berkembangnya
PH.16
Antikoagulan oral sangat penting sebagai terapi medis pada pasien-pasien ini tetapi
tromboendarterectomy paru tetap menjadi pengobatan pilihan karena memiliki potensi
kuratif. Namun pilihan operasi hanya mungkin dilakukan pada pasien-pasien terpilih.
Memang, keputusan untuk melanjutkan ke tromboendarterectomy paru pada pasien dengan
CTEPH didasarkan pada faktor objektif dan subjektif, yang mana secara hati-hati ditentukan
selama evaluasi preoperatif. Kriteria pertama dan paling penting untuk potensi intervensi
bedah adalah akses ke trombus yang ditentukan melalui angiografi. Teknik bedah ini
memungkinkan pemindahan trombus kronis yang lokasinya proksimal meluas ke arteri
utama, lobus, dan arteri segmental. Kriteria kedua melibatkan hemodinamik yang signifikan
atau penurunan ventilasi sebagai konsekuensi dari tromboemboli obstruksi pembuluh darah
paru kronis. Krieteria ketiga adalah tidak adanya komorbiditas.16
Sekitar 4000 operasi tromboendarterectomy paru telah dilakukan di seluruh dunia dan
memberikan hasil yang sangat baik dengan rata-rata kematian < 5-10%. Tren yang signifikan
dalam peningkatan survival dengan meningkatnya pengalaman tim bedah ditunjukkan oleh
Mayer (2010) yang melaporkan kematian awal 10,9% pada 210 operasi yang dilakukan pada
tahun 1994-2003 dan 5,2% dari 201 operasi pada tahun 2003-2009. Angka kematian jangka
panjang rendah pada pasien-pasien yang bertahan hidup dalam waktu 3 bulan post operasi.
Pada suatu studi observasional yang diikuti 137 pasien, hanya 6 orang (4%) yang meninggal
setelah 4 tahun di follow-up. Studi yang sama menunjukkan angka kematian dalam 1 dan 3
tahun berkisar 1% dan 6% pada pasien-pasien yang bertahan hidup setelah dilakukan
operasi.16
2.8.6. Terapi Berdasarkan Klasifikasi klinis
Ada beberapa pertimbangan khusus dan perbedaan indikasi terapi untuk setiap grup
HP, seperti yang ditunjukkan pada tabel 11.17

23

Tabel 11. Terapi berdasarkan klasifikasi klinis

Grup I
Terapi pasien pada grup ini didasarkan pada terapi spesifik karena tidak ada terapi utama
yang spesifik khususnya pada pasien-pasien dengan PH idiopatik. Terapi primer
dmungkinkan hanya pada PAH yang berhubungan dengan penyakit lain. Terapi suportif
dengan oksigen untuk memperbaiki hipoksemia dan diuretik untuk mengobati retensi cairan,
digunakan bila dibutuhkan. Pemberian antikoagulan diindikasikan pada pasien-pasien dengan
PH idiopatik.17
Grup 2
Terapi primer merupakan terapi utama pada pasien-pasien pada grup ini dan terdiri dari
pengobatan yang berdasarkan penyebab. Terapi spesifik harus dihindari pada kebanyakan
pasien pada grup ini karena dapat membahayakan, seperti yang didemonstrasikan pada
sebuah percobaan acak yang menunjukkan efek yang membahayakan dari epoprostenol
terhadap angka kematian pasien dengan PH dan disfungsi ventrikel kiri yang berat.

24

Penjelasan yang mungkin dari efek ini adalah ketidakmampuan dari ventrikel kiri untuk
menghadapi peningkatan aliran darah dari pembuluh darah paru yang mengalami dilatasi.17
Grup 3
Terapi primer juga merupakan terapi utama pada grup ini. Memang, setiap pengobatan dapat
menunda perkembangan alami dari penyakit paru dan mengurangi hilangnya fungsi paru
yang nampaknya memberikan dampak yang menguntungkan terhadap PH. Selain itu, koreksi
hipoksemia dengan oksigen memainkan peran penting pada pasien-pasien ini. Pengobatan
dengan oskigen terus menerus meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan PPOK
dan PaO2 di bawah 55 mmHg, meskipun efek pada hemodinamik paru hanya terlihat ringan.
Terapi spesifik tidak disetujui oleh FDA AS pada pasien PH dengan kelompok ini dan
beberapa panel pedoman melarang untuk menggunakannya pada populasi, kecuali dalam
konteks percobaan klinis. Meskipun demikian, kadang-kadang hal ini dipertimbangkan pada
pasien-pasien yang masih dengan fungsional kelas III-IV meskipun koreksi hipoksemia dan
optimalisasi terapi berdasarkan penyakit yang mendasari, khususnya jika tingkat keparahan
PH tidak sesuai dengan tingkat keparahan parenkim paru. Terapi spesifik pasien-pasien di
grup ini harus diberikan dengan hati-hati karena potensinya untuk memperburuk mismatch
ventilasi-perfusi dan meningkatkan hipoksemia.17
Grup 4
Antikoagulan adalah terapi medis utama untuk pasien pada grup ini dan nilainya didasarkan
pada bukti klinis bahwa antikoagulan mencegah emboli paru berulang. Namun demikian, ada
yang menunjukkan bahwa antikoagulan yang bermanfaat pada pasien dengan CTEPH masih
kurang. Tromboendarterectomy adalah terapi bedah utama untuk pasien-pasien tertentu.
Terapi spesifik dapat dipertimbangkan pada pasien PH kelompok ini yang tetap dengan WHO
kelas fungsional III-IV bahkan setelah diberikan antikoagulan atau tromboendarterectomy.
Terapi farmakologis juga bisa bertindak sebagai jembatan untuk intervensi bedah atau
digunakan pada pasien yang tidak dapat di operasi lagi dan mereka dengan PH persisten atau
berulang setelah tromboendarterectomy paru. Epoprostenol dan sildenafil telah diuji pada
pasien CTEPH dengan beberapa efek hemodinamik yang menguntungkan. Kasiat bosentan
telah diteliti dalam uji coba terkontrol secara acak dimana bosentan secara signifikan
memperbaiki pembuluh darah paru dan CI, dibandingkan dengan plasebo. Namun, kapasitas
latihan (diukur dengan 6MWT) tidak meningkat.17

Grup 5
Terapi primer, diarahkan pada penyebab yang mendasari, menunjukkan terapi utama pada
grup ini. Penelitian kecil telah membahas peran terapi spesifik pada pasien-pasien PH yang
berhubungan dengan sarcoidosis menunjukkan intravena epoprostenol memberikan respon
yang baik pada kebanyakan pasien.17
25

2.8.7. Terapi berdasarkan Kelas fungsional

a. Fungsional kelas 117
Mengingat keterbatasan fungsional ringan, tidak ada indikasi yang jelas untuk
pengobatan pada pasien-pasien ini kecuali untuk terapi primer jika ada penyakit yang terkait
menyebabkan PAH. Pada pasien dengan PH idiopatik dan respon positif terhadap tes
vasoreaktif, CCBs mungkin efektif. Terapi suportif jarang diindikasikan.
b. Fungsional kelas II,III,IV17
Pasien-pasien dievaluasi untuk pemberian terapi spesifik. Sebagai tambahan,
kebutuhan oksigen, diuretik, dan terapi antikoagulan harus dinilai. Semua pasien yang terpilih
untuk spesifik terapi harus menjalani right heart catheterization (RHC) dan tes vasoreaktif.
Untuk pasien yang positif vasoreaktif, terapi percobaan dengan CCB direkomendasikan.
Pasien-pasien yang respon dengan terapi ini harus dinilai ulang setelah 3-6 bulan pengobatan.
Untuk pasien dengan negatif tes vasoreaktif atau gagal dengan terapi CCB, terapi
spesifik dengan prostanoid, endotelin reseptor antagonis, dan phosphodiesterase 5 inhibitor
diindikasikan. Agen yang dipilih sesuai dengan beratnya kelas fungsional penyakit dan
pemilihan juga dilakukan berdasarkan pengalaman dokter, ketersediaan obat, dan pilihan
pasien.
Untuk pasien dengan fungsional kelas II, pilihan terapi pertama yaitu bosentan oral,
sildenafil oral, ambrisentan oral. Untuk pasien dengan fungsional kelas III, pilihan terapi
pertama bosentan oral, sildenafil oral, ambrisentan oral, iloprost inhalasi, treprostinil
intravena atau subkutan, epoprostenol intravena. Untuk pasien dengan fungsional kelas IV
epoprostenol intravena lebih disarankan. Respon klinis yang tidak adekuat terhadap agen
tunggal mengindikasikan pemberian terapi kombinasi. Akhirnya, atrial septotomi dan
transplantasi paru dipilih untuk pasien-pasien yang tidak respon dengan terapi obat-obatan.

26

Gambar 3. Algoritma terapi HP berdasarkan kelas fungsional WHO15,16,17

2.8.8. Obat-Obat kelas baru dalam perkembangan
a. Rho-Kinase Inhibitor: Fasudil17
Rho-kinase berperan penting pada PAH, dimana rho-kinase meningkatkan kontraksi
sel-sel otot polos pembuluh darah dengan cara menghambat myosin fosfatase dan
mengaktifkan efektor hilir. Sebaliknya, ekspersi yang lebih dari endothelial NO synthase
(eNOS) dan migrasi yang lebih rendah dari sel-sel inflamasi ditunjukkan ketika rho-kinase
dihambat. Sebuah studi klinis terbaru menunjukkan aktivasi rho-kinase pada pasien dengan
PAH. Aktivitas rho-kinase dalam sirkulasi neutrofil meningkat secara signifikan pada pasien
PAH dibandingkan dengan kontrol. Akhirnya, korelasi signifikan antara aktivitas rho-kinase
dan keparahan dan durasi PAH telah dilaporkan. Pada model hewan, pengobatan dengan
penghambat rho-kinase tampaknya memperbaiki disfungsi endotel, meningkatkan ekspresi
eNOS, menekan hiperkontraksi dan proliferasi sel-sel otot polos pembuluh darah dan
mengurangi migrasi sel-sel inflamasi. Pada studi terbaru yang membandingkan fasudil,
golongan penghambat rho-kinase yang poten dan selektif dengan bosentan dan sildenafil
pada model tikus monocrotaline yang diinduksi PAH. Fasudil monotrerapi maupun
kombinasi dengan sildenafil atau bosentan menjaga denyut nadi, stroke volume dan
kontraktilitas RV normal, dan menurunkan resistensi vaskular paru dan dilatasi RV. Hasil ini
menunjukkan bahwa penghambat rho-kinase mungkin dapat menjadi agen terapi baru untuk
PAH.
b. Stimulator and activator of soluble guanylate cyclase: Riociguat17
27

NO di sintesis oleh eNOS merupakan vasodilator kuat dan dianggap memainkan

peran penting dalam mengatur tonus pembuluh darah paru. Efektor hilir dari NO adalah
soluble guanylate cyclase (sGC), yang mensintesis messenger cGMP sekunder. Peningkatan
kadar cGMP menghasilkan vasodilatasi akut dan menurunkan agregasi platelet. Efek kronis
yaitu mencegah perubahan struktur pembuluh darah paru sehingga menurunkan afterload RV.
Riociguat merupakan stimulator oral dari NO reseptor sGC yang telah menunjukkan
vasodilatasi dan antiremodeling dalam studi preklinis. Riociguat juga memiliki efek sistemik
dan tidak selektif pada paru, rata-rata tekanan sistolik tetap > 110 mmHg. Penyelidikan lebih
lanjut diperlukan tapi riociguat dapat dianggap sebagai pilihan yang muncul dalam terapi HP
pada pilihan emergensi, termasuk pada pasien dengan CTEPH.
c. Antagonis Serotonin17
Pada tahun 1960, serotonin dikaitkan dengan PAH yang disebabkan oleh pil diet
tertentu, tapi, baru-baru ini, serotonin telah menjadi subjek penelitian yang tertarik di bidang
PAH. Serotonin dapat disintesis di dalam endotel paru dengan langkah membatasi aktivitas
tryptophan hydroxylase1 (Tph1) secara bertahap. Kemudian ia dapat melewati masuk ke
dalam sel-sel otot polos melalui serotonin transporter (SERT) untuk menginisiasi proliferasi
dan/atau mengaktifkan reseptor serotonin pada sel otot polos paru untuk menimbulkan
proliferasi dan/atau kontraksi. Serotonin juga dapat memediasi proliferasi fibroblast di paru
melalui SERT dan/atau reseptor serotonin. Hal ini disebut dengan serotonin hipotesis untuk
PAH. Aktivitas serotonin reseptor, SERT dan Tph1 semua dapat meningkat pada PAH klinis
dan eksperimental dan masing-masing menawarkan potensi target terapi yang unik. Baik
serotonin reseptor antagonis dan penghambat serotonin transporter saat ini sedang
dipertimbangkan sebagai untuk memverifikasi relevansi strategi terapi baru yang secara
khusus ditujukan terhadap proliferasi vaskular.
d. Phosphodiesterase-1 Inhibitors17
HP dikaitkan dengan peningkatan resistensi vaskular akibat kontraksi berkelanjutan
dan peningkatan proliferasi sel otot polos vaskular paru. Abnormalitas tonus dan remodeling
pembuluh darah paru saling berhubungan paling tidak dikarenakan penurunan tingkat cyclic
nucleotide. Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) mempercepat hidrolisis dari cyclic
adenosine monophosphate (cAMP) dan cGMP. Beberapa penelitian menganalisis hipotesa
bahwa sel-sel otot polos vaskular paru yang berasal dari PH idiopatik atau PH sekunder
meningkatkan ekspresi dan aktivitas isoform PDE sehingga menurunkan respon terhadap
agen yang meningkatkan cAMP seluler. Hal ini menunjukkan bahwa ekpresi dari beberapa
golongan PDE merubah sel-sel otot polos pembuluh darah paru pada pasien dengan PH
dibandingkan dengan kontrol. Sesuai dengan peningkatan ekspresi PDEs, tingkat agonis
stimulasi cAMP secara signifikan berkurang pada sel-sel otot polos vaskular paru baik PH
idiopatik dan HP sekunder jika tidak ada penghambat PDE. Penggunaan penghambat PDE
spesifik dikarenakan peningkatan aktivitas PDE1 dan PDE3 yang besar menyebabkan
penurunan level cAMP dan meningkatkan proliferasi sel-sel otot polos vaskular paru.
pengobatan dengan target mengambat PDE1 mempengaruhi RNA yang meningkatkan
akumulasi cAMP dan menghambat proliferasi selular supaya tidak semakin luas dari pasien28

pasien dengan PH dibandingkan kontrol. Hasil ini mengimpikasikan bahwa peningkatan

isoform PDE, khususnya PDE1C, berkontribusi untuk menurunkan cAMP dan meningkatkan
proliferasi sel-sel otot polos vaskular paru. oleh karena itu, isoform PDE1 dapat menjadi
target pengobatan masa depan untuk PH idiopatik dan PH sekunder.
e. Vasoactive Intestinal Peptide (VIP)17
Sebuah konsep baru lebih lanjut untuk pengobatan PH berdasarkan VIP, neuropeptida
yang terutama berfungsi sebagai neurotransmitter yang bertindak sebagai vasodilator sistemik
dan paru yang ampuh. Pemikiran untuk penggunaan VIP adalah temuan berupa kekurangan
peptida ini dalam serum dan jaringan paru-paru pasien dengan PH idiopatik dengan
peningkatan regulasi yang sesuai reseptor. Akibatnya, penggunaan VIP menghasilkan sebuah
peningkatan yang substansial dari parameter hemodinamik tanpa efek samping yang
signifikan. Dari penelitian yang dilakukan Petkov tahun 2003 membuktikan bahwa VIP
menurunkan mPAP pada delapan pasien, peningkatan CO dan saturasi oksigen vena
campuran. Data ini memberikan bukti yang cukup untuk penyelidikan lebih lanjut dari VIP
sebagai terapi baru dalam PAH idiopatik.

Gambar 4. Mekanisme respon dilatasi pulmonal terhadap obat-obatan spesifik dan

penghambat rho-kinase17
2.8.9. Terapi Berorientasi pada Tujuan
Pendekatan pengobatan secara objektif pada pasien-pasien PH adalah mengurangi
gangguan fungsi dan memperpanjang hidup. Terapi berorientasi pada tujuan menggunakan
indikator prognostik sebagai target pengobatan sehingga mampu memfasilitasi intervensi
29

segera dan peningkatan terapi sebelum kondisi pasien memburuk. Peran penting dalam
strategi ini adalah dengan identifikasi berbagai parameter yang berkorelasi dengan risiko
kerusakan dan kematian. Beberapa data menunjukkan fungsional kelas WHO adalah penanda
prognostik paling tepat, dengan 6MWD dan beberapa parameter hemodinamik.17

Gambar 5. Algoritma terapi berdasarkan tujuan pada pasien PH17

2.9.

PROGNOSIS
Sebelum era terapi PH, kebanyakan anak-anak dengan PH idiopatik meninggal dalam
1-2 tahun diagnosis, sedangkan orang dewasa memiliki kelangsungan hidup rata-rata 2-3
tahun. Angka morbiditas dan mortalitas bervariasi dan tergantung pada usia, tingkat PH,
subtipe, dan respon terhadap terapi vasodilator. Kematian mungkin terjadi sebagai akibat
gagal jantung kanan akut dan kronis dan hubungannya dengan aritmia. Selain itu, pasien
dapat dipengaruhi oleh komplikasi yang terkait dengan output jantung yang rendah. Anakanak yang respon dengan obat vasodilator jangka pendek memiliki tingkat ketahanan hidup
90% dalam 5 tahun, sedangkan anak-anak yang tidak respon tingkat ketahanan hidupnya 33%
dalam 5 tahun.1
BAB 3
KESIMPULAN
Pulmonal hipertensi merupakan kondisi medis yang memberkan mortalitas dan
morbiditas yang cukup tinggi pada anak. PH dapat terjadi sebagai penyakit primer atau
sekunder sebagai komplikasi dari penyakit lain, terutama jantung dan paru.
30

Dengan pengamatan yang teliti terhadap gejala klinis, pemeriksaan fsik, pemeriksaan
EKG, foto rontgen thoraks, maka seorang dokter ahli jantung dapat mengarahkan diagnosis
suatu hipertensi pulmonal.
Perkembangan terkini telah menunjukkan kemajuan dalam penggunaan obat-obatan
spesifik untuk memperbaiki gejala penyakit. Obat-obat yang tersedia saat ini meningkatkan
kapasitas latihan dan fungsional kelas pada pasien dengan PH. Percobaan acak juga
menunjukkan perbaikan dalam parameter hemodinamik dan waktu untuk perburukan klinis.
Meskipun dampak terhadap kematian masih sedikit diteliti, strategi terapi yang baik
memberikan prognosis yang lebih baik khususnya pada pasien dengan PAH. Sangat mungkin
bahwa terapi kombinasi akan menjadi dasar pengobatan PAH di masa depan dan beberapa
agen baru akan menjadi bagian terapi untuk meningkatkan kualitas hidup, memperlambat
perkembangan penyakit dan meningkatkan kelangsungan hidup. Arah masa depan
berorientasi pada pathogenesis PH yang belum diketahui sepenuhnya. Perubahan sel otot
polos arteri paru dan sel endotel arteri paru yang disebabkan beberapa cacat genetik dan
diperoleh mungkin juga merupakan penyebab utama timbulnya penyakit ini. Dengan
demikian, berbagai upaya yang diarahkan kepada perkembangan strategi terapi yang efektif
harus menargetkan gen, mekanisme molekuler, dan jalur pathogenesis penyakit PH.
Terapi intervensi ditujukan untuk mengkoreksi penyebab PH dan di beberapa kasus
lanjut merupakan terapi pilihan bagi kasus yang sudah sulit dikendalikan dengan obat-obatan.

31

DAFTAR PUSTAKA
1. Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al. Pediatric Pulmonary Hypertension:
Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society.
Circulation. 2015;1-68.
2. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of
pulmonary hypertension : The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of
Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung
Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2015;1-58.
3. Fuster, V, Walsh, RA., Harrington, RA, et al. Hurst's The Heart. Edisi ketigabelas. China:
McGraw Hill; 2011.
4. Myung KP. Pediatric Cardiology for Practitioners. Philadelphia: Mosby Elsevier. Edisi
kelima. 2008.
5. Braunwald E. Braunwalds Heart Disease, A Textbook of Cardiovaskular Medicine.
Philadelphia: Elsevier Saunders. Edisi kesembilan. 2012.
6. Wertheimer M and Moller, JH. Pulmonary Hypertension and Congenital Heart Disease.
Ann Thor Dis. 1973:16.
7. Simonneau, g, Galie n, Rubin LJ, et al. Clinical Classification of Pulmonary
Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:5S12S.
8. Cerro MJ, Abman S, Diaz G, et al. A consensus approach to the classification of pediatric
pulmonary hypertensive vaskular disease : Report from the PVRI pediatric Taskforce,
Panama 2011. Pulm Circ. 2011;1: 286-98.
9. Gorenflo M, Mebus S, Adatia I, et al. Neonatal and Childhood Pulmonary Hypertension An Update (2012). J Clin Exp Cardiolog. 2012;S:8.
10. Oishi P, Datar SA, and Fineman JR. Advances in the Management of Pediatric Pulmonary
Hypertension. Resp Care. 2011;56.
11. Haworth SG. The management of pulmonary hypertension in children. S G. Arch Dis
Child. 2008;93:620625.
12. Castaneda AR, Greenough MD and Khetriwal B. Pulmonary hypertension in the
newborn. Ped Resp Review. 2005;6:111116.
13. Buck ML. Update on Therapies for Pulmonary Arterial Hypertension in Children.
Pediatric Pharmacotherapy University of Virginia Childrens Hospital 2013;19.
14. Johnson SR, Mehta S, Granton JT. Anticoagulation in pulmonary arterial hypertension: a
qualitative systematic review. Eur Respir J. 2006;28(5):999-1004.
15. Allen HD, Driscoll DJ, Shaddy RE, et al. Moss and Adams Heart Disease in Infants,
Children, and Adolescents. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Edisi kedelapan.
2013.
16. Yunus AB. Clinical Practice Guidelines: Managemenet of Pulmonary Arterial
Hypertension. Putrajaya: Medical Development Division Ministry oh Health Malaysia.
2011:1-119.
17. Fuso L. Baldi F, and Di Perna A. Therapeutic strategies in pulmonary hypertension.
Front. Pharmacol 2011; 2:21.
32

33