RETINOBLASTOMA

PENDAHULUAN Retinoblastoma, keganasan primer intraocular yang paling sering terjadi

pada anak, bersifat sporadik dan terbentuk akibat kelainan genetic [1-3]. Anak dengan
retinoblastoma sering (tidak selalu) mengalami leukocoria (gambar 1) [4,5]. Rujukan yang tepat
kepada ophtalmologi dan spesialis anak diperlukan untuk mengoptimalisasi penglihatan dan
angka harapan hidup [5].

Orang tua dari anak 18 bulan ini menyadari perbedaan

di kedua mata anaknya dari sebuah foto keluarga
kemudian menghubungi dokter anak. Anak tersebut di
rujuk ke ophthalmologi dan didiagnosa retinoblastoma
mata kiri, yang mana secara langsung terlihat melauli
pupil sebagai reflek putih abnormal (leukokoria).
Courtesy of Paul L Kaufman, MD dan Richard, MD

Epidemiologi Retinoblastoma terjadi kurang lebih 1 dari 15,000 hingga 1 dari 16,600
kelahiran hidup di Amerika serikat dan Eropa utara [3,6,7]. Retinoblastoma menyumbang 11
persen dari angka kanker dalam tahun pertama kehidupan [8]. Sejak 2005 hingga 2009, insidensi
dari retinoblastoma di Amerika Serikat pada anak yang lebih muda dari 15 tahun adalah 4.1 per
satu juta [9].
Mayoritas didiagnosa pada usia 18 bulan, dengan rerata usia 12 bulan untuk anak yang
mengalami retinoblastoma bilateral dan 24 bulan untuk anak yang mengalami retinoblastoma
unilateral [10]. Hampir 95 persen anak dengan retinoblastoma terdiagnosa sebelum usia 5 tahun
(gambar 1) [3]. Namun, kasus baru retinoblastoma pernah dilaporkan pada anak usia 18 tahun
[11-14] dan, jarang, bahkan di usia dewasa [15-17]. Insidensi yang sama ditunjukan baik pada
anak laki-laki dan perepuan baik kulit hitam ataupun kulit putih [3].

Insidensi berdasar usia Retinoblastoma unilateral dan

bilateral, usia <3, seluruh ras baik jenis kelamin,
SEER 1976-84 dan 1986-94

PREDISPOSISI GENETIK Retinoblastoma dapat terjadi familial ataupun sporadik (gambar

2). Mutasi genetik pada gen retinoblastoma (RB1) terdapat pada kurang lebih 40 persen kasus,
dominan pada kasus bilateral. Anak dengan non-germline retinoblastoma mengalami mutasi
somatik baru pada satu sel retina dari bagian dimana berkembangnya tumor. Kurang dari 10
persen dari pasien retinoblastoma memiliki riwayat keluarga yang positif, menandakan bahwa
mayoritas dari kasus berasal dari mutasi somatik dan mutasi gen de novo [18].

Gen RB1 terletak pada kromosom 13. Pada retinoblastoma familial, sel
telur membawa satu salinan yang cacat dari gen RB1, dan seluruh sel
retina pada sel tersebut hanya membawa sebuh salinan gen RB1
fungsional. Jika salinan yang bertahan ini hilang pada sel retina karena
mutasi somatic (hipotesis kedua dari Knudson two-hit), sel tersebut akan
kekurangan gen RB1 fungsional dan akan berproliferasi menjadi tumor.
Pada retinoblastoma sporadic, sel telur yang terfertilisasi bersifat gen liar
pada locus RB1. Pada retina embrio, perkembangan retinoblastoma
memerlukan dua mutasi genetik pada kedua salinan gen RB1 pada sel
precursor. Karena hanya satu mutasi genetic yang diaperlukan untuk
mengeliminasi fungsi RB1 pada kasus familial , banyak sel akan
terpengaruh pada kedua mata. Sebaliknya, dua buah mutasi somatic
diperlukan pada kasus sporadis memungkinakan mempengaruhi gen
pada sebuah sel, terjadi mayoritas pada satu tumor.

Bilateral retinoblastoma (terjadi pada sepertiga kasus retinoblastoma) secara definisi terbentuk
dari mutasi pada gen RB1 [3,19]. Tumor bilateral terjadi lebih sering pada anak dengan usia yang
lebih muda, sesuai dengan keterlibatan genetik daripada mutasi (gambar 2). Namun, terdapat
spektrum yang luas berdasar usia pada kasus unilateral dan bilateral dan usia seharusnya tidak
menyingkirkan evaluasi genetik pada pasien dengan kasus unilateral (gambar 1) [3,20,21].
Mutasi germline terdapat pada sekitar 15 persen kasus dengan kasus unilateral (terjadi sekitar
dua pertiga dari kasus retinoblastoma) [21,22]. Multifokal, kasus unilateral harus memfokuskan
investigasi pada sebuah mutasi germline. (lihat Test Molekular Genetik dibawah).
Abnormalitas genetik berhubungan dengan retinoblastoma yang diturunkan dan juga
dihubungkan dengan sebuah peningkatan risiko dari perkembangan tumor primer yang kedua,
termasuk osteogenik sarcoma, sarcoma jaringan ikat (khususnya leimiosarkoma) dan melanoma
maligna [23,28]. Pada sebuah studi dari 1604 pasien dengan retinoblastoma, rasio insidensi
kumulatif untuk kanker kedua 50 tahun setelah terdiagnosis dengan retinoblastoma herediter atau
non-herediter adalah 51 dan 5 persen, berurutan [25]. Lebih dari 50 persen dari keganasannya
adalah sarcoma. Oleh karena itu, pasien dengan retinoblastoma harus diawasi secara ketat untuk
terjadinya keganasan kedua sepanjang hiduonya. (lihat faktor patogen pada jaringan ikat dan
sarkoma tulang, bagian 'Retinoblastoma' dan Pengawasan Jangka Panjang dibawah).
Anak yang memilki riwayat keluarga dari retinoblastoma atau individu atau riwayat keluarga
dengan delesi 13q atau mosaic gene RB1 memiliki risiko yang meningkat dari berkembangnya
retinoblastoma dan harus dilakukan skrining oleh ophthalmologis secepatnya setelah lahir dan
kemudian dalam interval yang sering selama lima sampai enam tahun awal untuk memfasilitasi
deteksi awal dari penyakit [29-33]. (lihat Riwayat Keluarga dibawah dan Sindroma
Mikrodelesi (kromosom 12 hingga 22). Bagian 13q14 sindroma delesi (Sindroma
Retinoblastoma).)
Pada kebanyakan kasus sporadik, retinoblastoma nonherediter, kedua mutasi allel berkembang
secara spontan pada sebuah sel somatik tunggal pada retina, mengakibatkan skenario klinis
umum sebuah unifokal, tumor unilateral (gambar 2) [41,49]. Namun, pada studi 1068 kasus dari
retinoblastoma unilateral nonherediter, tidak ada mutasi RB1 dilaporkan pada 2.7 persen kasus
[50]. Kira-kira satu setengah dari kasus ini berhubungan dengan amplifikasi tingkat tinggi dari
MYCN. Dalam keadaan normal, MYCN mempromosikan progresi siklus sel; ketika MYCN
yang teramplifikasi mempromosikan proliferasi sel yang tidak teratur. Tumor ini juga

menunjukan sebuah histologi yang jelas (sel yang tidak terdeferensiasi, besar, prominen, multiple
inti, nekrosis, apoptosis, sedikit kalsifikasi), dan usia dini dalam mendiagnosis (median usia 4.5
tahun vs 24 bulan pada anak dengan mutasi RB1). Observasi ini menunjukan bahwa amplifikasi
MYCN dapat memicu retinoblastoma pada sebagian kecil pasien tanpa mutasi RB1.
Chromothripsis (perombakan kromosom secara multiple dan berkelanjutan disebabkan oleh
kejadian global) pada locus RB1 juga dapat menginisiasi retinoblastoma pada sebagian kecil
pasien [51].
PERJALANAN PENYAKIT Retinoblastoma yang tidak mendapatkan perawatan adalah
penyakit yang mematikan. Tumor tersebut tumbuh memenuhi mata dan menghancurkan bola
mata [39]. Penyebaran atau metastasis dapat terjadi dalam 4 bulan setelah terdiagnosis, dan
kematian dapat terjadi dalam setahun setelah terjadi metastasis. Di Amerika Serikat, dengan
pengobatan, angka harapan hidup untuk retinoblastoma memilki angka lebih dari 95 persen [52].
Namun, prognosis untuk pengorbanan mata jauh lebih kecil dan tergantung tingkatan penyakit
saat terdiagnosis. Regresi spontan dapat terjadi pada sebagian kecil kasus namun suatu kejadian
yang jarang terjadi [53-55]. Sebuah tumor kecil denga sekeliling berupa koroiretina yang atrofi,
disebut retinoma atau retinsitoma, dapat berupa sebuah manifestasi jinak yang jarang terjadi dari
mutasi RB1 [56].
Jalur paling sering dari penyebaran metastasis adalah penyebaran langsung melalui nervus
opticus menuju susunan saraf pusat, atau menyebar melalui koroid kedalam sklera dan orbita
[57]. Rute lainnya dari penyebaran termasuk penyebaran luas dari sel tumor melalui ruang
subarachnoid menuju nervus optikus kontralateral atau melalui cairan serebrospinal menuju
sistem saraf pusar, penyebaran secara hematogen menuju paru, tulang, liver, atau otak; dan
penyebaran secara limfatik jika tumor menyebar kedepan melalui konjungtiva, kelopak mata,
atau jaringan ekstraokuli. Ketika angka kesembuhan untuk kekambuhan di orbita tetap tinggi,
agka mortalitas untuk penyebaran ekstra-orbital lebih besar dari 50 persen [58,59].
Penyebab kematian tersering dari kematian pada pasien dengan retinoblastoma germline adalah
akibat dari keganasan sekunder, akibat dari delesi RB1, dan bukan karena keganasan primernya
[60].

TAMPILAN KLINIS DAN DIAGNOSIS

Tampilan Klinis Leukokoria adalah tampilan klinis terbanyak pada anak-anak dengan
retinoblastoma di Amerika Serikat (gambar 1); Namun, strabismus, nistagmus, dan mata merah
dapat pula ditemukan, serta lekokoria bukan merupakan hal yang penting untuk mendiagnosis
[61,62]. Pada sebuah studi retrospektif pada 1654 pasien dengan retinoblastoma, tanda yang
paling sering adalah leukokoria (54 persen) dan strabismus (gambar 2) (19 persen) [4].

Strabismus sebagai manifestasi dari retinoblastoma

Dikarenakan leukokoria adalah temuan paling banyak pada retinoblastoma, dan juga indikasi
untuk penyakit lainnya yang dapat mengancam penglihatan, rujukan emergensi kepada
ophthalmologis diperlukan jika leukokoria terlihat. Anak dengan strabismus juga harus dirujuk
secara cepat. Lesi lain seperti fetal vascular yang persisten dan Penyakit Coast dapat menyerupai
retinoblastoma; namun, pasien dengan kondisi tersebut harus juga dievaluasi oleh ophthlmologis
[63].

(Lihat Evaluasi

dan

Manajemen

Pada

Anak

Strabismus ",

pada

bagian

'Strabismus' dan "pendekatan pada anak dengan leukokoria", pada bagian 'Rujukan'.)
Presentasi yang tidak terlalu tampak untuk retinoblastoma diantaranya penurunan penglihatan (4
persen), inflamasi okuli (5 persen), dan riwayat keluarga yang positif dengan retinoblastoma (5
persen) [4]. Presentasi yang jarang termasuk heterochromia iris, terjadi pada beberapa kasus oleh
neovaskularisasi dari iris, disebut rubeo iridis; vitreous hemorrhage (menyebabkan relfelek hitam
daripada putih) [64]; hifema tanpa trauma; glaucoma; anisokoria; selulitis orbita dari necrosis

tumor dengan proptosis, nyeri mata; dan demam [4,39, 65-68]. Di Amerika Serikat, lebih dari
setengah dari kasus baru ditemukan dengan penyakit intraokuli yang sudah lanjut. Penyakit
ekstraokuli lebih umum pada Negara berkembang [69].
Tampilan Morfologi Secara umum, presentasi klasik dari retinoblastoma awal berupa masa
tranlusens intraretinal soliter atau multifocal dengan batas tegas. Dengan berkembanganya
penyakit, tumor menjadi lebih merah muda, dengan pembuluh darah pasokan utama yang
berdilatasi, dan dapat memperlihatkan dari tiga pola pertumbuhan utama:

Eksopitik Pertumbuhan vertical dari tumor berada dibawah retina, menuju dan masuk
kedalam ruangan subretinal, sering mengakibatkan pelepasan retina eksudatif. Sel tumor

dapat terpecah bebas dan membentuk benih subretinal

Endopitik pertumbuhan vertical dari tumor menuju dan masuk kedalam ruang vitreous.
Tumor mudah terbelah, dan sering, vitreous terisi oleh sel tumor. Sel tumor dapat
memasuki bagian depan dari ruang kamera okuli dan membuat lapisan dibelakang
kornea, menyebabkan pseudo-hipopion. Nekrosis spontan dari tumor dapat menyebabkan

respon inflamasi berat intraokuli, menyebabkan sebagai pseudo-endophthalmitis.

Diffuse Infiltrating Retinoblastoma Sel tumor relative datar (sangat sedikit
pertumbuhan vertikalnya) dan berkembang intraretinal, menyerupai retinitis. Iskemia
dapat terjadi mengakibatkan neovaskularisasi iris (dan iris heterochromia) pada 50 persen
kasus [70]. Diffuse infiltrating retinoblastoma adalah bentuk pertumbuhan yang paling
jarang (terjadi pada sekitar 2 persen kasus), dan cenderung hadir unilateral pada anak
yang lebih tua.

Pola pertumbuhan pada retinoblastoma dapat bervariasi sesuai dengan pembesaran tumor.
Sebuah tumor eksopitik dapat menginfiltrasi melalui bagian atas lapisan retina dan masuk ke
ruang vitreous, menyebabkan tampilan klinis dari kombinasi lesi eksopitik-endopitik (gambar 3).
Pola dari pertumbuhan tumor tidak berhubungan dengan hasil keluaran klinis

Riwayat Keluarga Pasien dengan retinoblastoma bilateral (secara definisi berasal dari sebuah
mutasi germline), retinoblastoma unilateral dengan riwayat keluarga, atau retinoblastoma
unilateral dengan mutasi genetic RB1 yang terbukti memiliki 50 persen risiko menurunkan
mutasinya ke keturunan mereka. Risiko retinoblastoma juga meningkat diantara saudara kandung
dari pasien dengan retinoblastoma (penderita) karena salah satu dari orang tuanya dapat saja
merupakan karier atau dapat memiliki mosaik untuk delesi RB1 [48]. Seperti yang sudah
disebutkan, besarnya risiko antara keturunan dari penderita tergantung dengan riwayat keluarga
dengan retinoblastoma dan penampakan tumor pada penderita (ie, bilateral atau unilateral;
multifocal atau unifokal). Pada masa sebelum test genetic rutin dilakukan risiko berkisar antara
kurang lebih 6 persen (jika penderita memngalami penyakit unifokal unilateral dan riwayat
keluarga yang negative) hingga 50 persen (jika penderita memiliki atau diasumsikan memiliki
sebuah mutasi germline)(gambar 3) [72]. Tes genetik kini dapat memberikan stratifikasi risiko
definitif yang lebih untuk pasien dengan retinoblastoma; namun, hal itu terbatas oleh sensitivitas
dari tes. (Lihat 'Tes Molekular Genetik' dibawah.).

Besarnya peningkatan risiko diantara saudara kandung dari penderita tergantung dari status
genetik dari penderita dan orang tuanya. Besarnya dimulai dari enol (jika penderita secara jelas
menunjukan bukti mosaik untuk sebuah mutasi RB1 pada sel non-kanker, seperti sel darah putih)
hingga kurang lebih 50 persen (jika orang tuanya memiliki sebuah mutasi germline RB1) [72].
(Lihat 'Tes Molekular Genetik' dibawah).
Jika tes molekular genetik tidak tersedia atau tidak informatif, riwayat keluarga dan penampakan
tumor (eg, unilateral vs bilateral; unifokal vs multifokal) dapat digunakan untuk
mengestimasikan risiko, dengan rentang kurang lebih 1 sampai 50 persen (gambar 3)
Anak yang memiliki risiko lebih untuk mengalami retinoblastoma yang didasarkan atas riwayat
keluarga atau diketahui mengalami delesi 13q harus dievaluasi oleh ophthalmologis secepatnya
setelah lahir. Skrining harus dilanjutkan berkelanjutan setiap satu hingga dua bulan selama dua
tahun awal kehidupannya, kemudia setiap tiga hingga empat bulan sampai usia tiga atau empat
tahun, dan setiap enam bulan sampai usia lima hingga enam tahun dengan pengecualian tes
genetik dari anak tersebut membuktikan bahwa anak tersebut tidak memiliki mutasi germline
yang teridentifikasi pada saudara yang terkena, dimana uji skrining tidak diperlukan [39]. Uji
pengawasan pada retinoblastoma biasanya dilakukan dalam kondisi pasien yang teranestesi
umum untuk melakukan uji yang detail dari fundus okuli hingga usia tiga sampai empat tahun.
Risiko dari tindakan anestesi seimbang dengan keuntungan dari rendahnya kerusakan bola mata
yang terjadi. Pada sebuah studi retrospektif dari 1654 pasien dengan retinoblastoma, mereka
yang memiliki riwayat keluarga positif serta melakukan pemeriksaan untuk retinoblastoma sejak

lahir didiagnosa pada usia yang lebih muda dengan stadium lebih awal dibandingkan dengan
mereka yang memiliki riwayat keluarga positif dan juga tidak melakukan pemeriksaan prospektif
berkelanjutan [4]. Sebagai tambahan, pasien yang diuji secara prospektif memiliki angka harapan
bertahan bola mata yang lebih baik (71 berbanding 15 persen untuk tumor unilateral dan 67
berbanding 43 persen untuk tumor bilateral).
Rekomendasi untuk pemeriksaan prospektif pada pasien dengan riwayat keluarga positif dapat di
modifikasi pada pasien dimana tes genetic tidak menunjukan sebuah mutasi germline.
Diagnosis Diagnosis dari retinoblastoma dapat ditegakan dengan pemeriksaan optalmoskop
dilatasi indirek yang dilakukan dengan kondisi teranestesi umum; karakteristik temuan berupa
massa retina yang pucat, putih pucat dengan konsistensi halus dan rapuh [39, 68]. Kalsifikasi
intrinsik tumor, microvaskular tumor, dan bercak-bercak juga dapat terlihat pada pemeriksaan
seperti sebuah pemeriksaan yang mendapatkan visualisasi lengkap dari retina dan identifikasi
dari tumor multifokal dan/atau bercak subretinal atau vitreous.
Patologi bukan hal yang penting untuk mengkonfirmasi diagnosis. Tampilan patologi klasik dari
retinoblastoma berupa sel bulat berukuran kecil dengan formasi rossete Flexner-Wintersteiner
dengan lumen central yang kosong (gambar 4), rossete Homer-Wright, dan fleurettes.

Patologi dari retinoblastoma

yang berdefernsiasi dengan baik
memperlihatkan tampilan
rosette Flexner-WIntersteiner.
Sel tumor yang membentuk
rossete Fllexner-Wintersteiner
melingkari lumen central berisi
perpanjanngan sitoplasmik;
lumen central tidak
mengandung neruopil kaya
serat

Tes tambahan lainnya, meskipun tidak selalu dibutuhkan, dapat dilakukan untuk memastikan
diagnosis. Ultrasonografi ocular dan/atau computed tomography (CT) dapat memperlihatkan
sebuah tumor solid intra okuli dengan karakteristik kalsifikasi intratumor (gambar 1A-B) [73].

Bagaimanapun juga, CT scan tidak direkomendasikan pada pasien dengan pasien curiga
retinoblastoma karena risiko dari radiasi yang menginduksi kanker sekunder (radiation-induced
second cancers). Magnetic resonance imaging (MRI) dapat membantu untuk memastikan massa

intraokuli, khususnya pada kasus dimana penyakit Coast sebagai diagnosis diferensialnya. Secara
klasik, retinoblastoma menampakan penyangatan pada T1 dan gelap dibandingkan dengan
vitreous pada T2 weighted MRI [74]. Temuan funduskopi pada pasien dengan penyakit Coats
dan

penglepasan

retinal

exudatif

(exudative

retinal

detachment)

dapat

menyerupai

retinoblastoma (gambar 2); perbedaan penting berupa tidak terdapatnya kalsifikasi pada penyakit
Coats. MRI tidak menunjukan kalsifikasi; namun, merupakan modalitas yang penting untuk
mengetahui ukuran tumor, keterlibatan nervus opticus, dan keberadaan dari hubungan dengan
lesi intracranial secara umum direkomendasikan sebagai bagian dari evaluasi tingkatan untuk
semua kasus retinoblastoma yang baru terdiagnosis. (lihat Evaluasi pra-tatalaksana dibawah)

Diagnosis Diferensial Diagnosis diferensial utama dari retinoblastoma termasuk kondisi lain
yang menunjukan leukokoria. Tampilan klinis dari kondisi ini didiskusikan secara terpisah (lihat
Pendekatan pada anak dengan leukokoria bagian Penyebab leukokoria).
Pada studi retrospektif 2775 pasien yang dirujuk untuk dilakukan manajemen untuk
retinoblastoma dalam periode 40 tahun, 22 persen didiagnosis dengan dengan kondisi lain [75].
Kondisi lainnya yang paling sering yaitu penyakit Coats (40 persen), vasculature fetal persisten

(VFP) (28 persen), perdarahan vitreus (5 persen), dan toxocariasis okuli (4 persen). Frekuensi
dari kondisi lainna bervariasi tergantung terhadap usia dan ini telah dilaporkan dalam literatureliteratur [63]:

<1 tahun VFP (49 persen), penyakit Coats (20 persen), perdarahan vitreous (7 persen)
1-2 tahun penyakit Coats (58 persen), VFP (11 persen), perdarahan vitreous (5 persen)
2-5 tahun penyakit Coats(61 persen), toxocariasis (8 persen), VFP (7 persen)
>5 tahun penyakit Coats (57 persen), toxocariasi (8 persen), vitreoretinopathy exudative
familial (6 persen)

Tampilan klinis (eg, usia, riwayat keluarga, massa retinal, kalsifikasi retinal) membantu untuk
membedakan kondisi-kondisi lain dari retinoblastoma. Namun, konsultasi dengan spesialis
onkologi ocular pada retinoblastoma disarankan untuk menegakan diagnosis sebelum memulai
rencana terapi.
EVALUASI PRETERAPI Evaluasi preterapi pada anak dengan retinoblastoma disesuaikan
pada setiap individu dan didasarkan pada mode terpilih dari terapi (eg, hitung jenis darah
lengkap dan kimia darah diperlukan dalam memulai terapi awal) pada pasien dengan tumor yang
kecil (sebuah tampilan yang jarang, kecuali pada kasus familial). Pemeriksaan fisik lengkap,
pemeriksaan oftalmologi dngan bantuan anestesi, ultrasonografi, dan magnetic resonance
imaging (MRI) dari otak dan orbita biasanya sudah mencukupi. Keberadaan kalsium didalam
massa dengan ukuran bola mata yang normal biasanya menunjukan suatu retinoblastoma
[10,76,77]. Ultrasonografi dapat menunjukan kalsifikasi difusa intralesi (gambar 1A) [78]. MRI
lebih dipilih daripada CT dikarenakan rpeningkatan risiko kanker jangka panjang berhubungan
dengan CT scan. Meskipun CT masih kadang digunakan untuk mendiagnosis kasus yang lebih
rumit [79-82].
Neuroimaging diperlukan untuk memastikan diagnosis dan untuk menyingkirkan tumor
neuroectodermal primitive concomitan (TNEP) pada kelenjar pineal (ie, disebut trilateral
retinoblastoma, yang terdiri dari retinoblastoma bilateral dan TNEP concomitan, biasanya
mengenai kelenjar pineal (gambar 3)) dan, pada beberapa kasus, harus dibedakan dengan kista
jinak pneal [83-86]. Pada pasien yang memiliki pertanyaan mengenai keterlibatan nervus opticus
atau koroid, MRI otak/orbita dengan gadolinium adalah pilihan pencitraan terbaik [82]; namun,
patologi masih merupakan pemeriksaan baku emas untuk diagnosis akhir [87].

Metastasis jarang terjadi pada saat awal terdiagnosis, dan penetuan stadium (ie, pemeriksaan
sumsum tulang, pungsi lumbal, dan/atau ceteksi tulang radionuclida) tidak selalu dilakukan
secara rutin [88,89]. Pada kasus yang sering terjadi pada retinoblastoma endopitik (dimana tumor
berkembang menuju ruang vitreous) dan nervus opticus dapat dilihat untuk evaluasi klinis yang
sesuai, risiko dari tes skrining metastasis dapat memperberat kondisi mereka. Walaupun ketika
bola mata terisi tumor lebih dari setengahnya, jika nervus opticus berukuran normal pada CT
scan, banyak spesialis onkologi mata menunggu laporan patologi sebelum melakukan skrining
metastasis.

Jika terdapat bukti yang jelas dari tumor diluar mata (ie, invasi nervus opticus, keterlibatan
koroid yang meluas) evaluasi metastasis lengkap harus dikerjakan. Tanda dan gejala dari
metastasis bisa berupa anorexia atau penurunan berat badan, muntah, nyeri kepala, keterlibatan
neurologis, massa orbita, atau

massa jaringan ikat [90]. Evaluasi metastasis juga harus

dipertimbangkan pada grup E retinoblastoma (table 1), dimana invasi koroid dan nervus opticus
terjadi lebih sering [91].
Evaluassi metastasis harus meliputi pemeriksaan sumsum tulang (aspirasi dan biopsi), pungsi
lumbal, dan deteksi tulang radionuclide [92, 93]. Ketika terindikasi, evaluasi sumsum tulang dan
lumbal pungsi dapat ditunda hingga anak berada dalam kondisi teranestesi untuk enukleasi.
Sebagai alternatif, jika evaluasi metastasis tidak direncanakan intraoperatif, dan infiltrasi nervus

opticus terlihat pada spesimen setelah enukleasi, penyesuaian postoperative untuk evaluasi
metastasis dapat dilakukan dan kemoterapi tambahan adjuvant direkomendasikan [94].

TES MOLEKULAR GENETIK Tes molekular genetik disarankan untuk semua pasien yang
terkait (tabel 2). Tes genetik dapat meningkatkan risiko predeksi dan mencegah skrining klinis
yang tidak diperlukan dari saudara kandung pasien [95]. Pasien yang memiliki mutasi germline
harus dirujuk ke spesialis genetika untuk pengujian dari orang tua dan saudara kandung
berdasarkan dengan hasil tes pasien dan analisis empiric (eg, herediter berbanding non herediter,
mutasi spesifik yang teridentifikasi, dll) [96]. Tes molecular dari sel darah putih perifer pada
kasus bilateral atau familial dapat mengidentifikasi mutasi germline pada 90 hingga 95 persen
kasus. Pada kasus unilateral, tes molecular harus dilakukan diawal pada sel tumor (jika tersedia
dari enukleasi) untuk mengidentifikasi mutasi RB1 spesifik. Identifikasi dari mutasi pada tumor
meningkatkan sensitivitas dari tes darah tepi pada pasien unilateral untuk mendeterminasi jika
penyakit tersebut sporadik atau diturunkan. Saudara kandung dan keturunan dari pasien yang
dimana mutasi germlinenya teridentifikasi harus melakukan tes genetic dan/atau pemeriksaan
untuk tumor seperti yang dijelaskan diatas.
KLASIFIKASI DAN FAKTOR PROGNOSTIK Beberapa sistem telah dikembangkan untuk
mengklasifikasi retinoblastoma kedalam kelompok-kelompok berdasarkan kemungkinan

kerusakan bola mata; klasifikasi Reese-Ellsworth, Essen, St. Jude, Philadelphia, dan Murphee
[97-99].
Sistem klasifikasi Reese-Ellsworth dikembangkan pada tahun 1950an ketika terapi utama berupa
radiasi beam eksternal, dan sistem Essen dikembangkan pada 1980an. Dengan adanya temuan
baru dan teknik terapi dari pemeriksaan modern, sistem ini sudah mulai ditinggalkan. Para pakar
retinoblastoma telah mengembangkan sistem mereka sendiri menjadi lebih akurat untuk
memprediksi prognosis dari kerusakan bola mata dengan terapi modern (eg, Klasifikasi
Philadelphia, Murphree, dan St. Jude) [97-99]. Klasifikasi international untuk retinoblastoma
intraocular, berdaasarkan sistem philadelpia dan Murphree, adalah klasifikasi terkini yang
digunakan oleh grup onkologi anak (COG) di multicenter (tabel 1) [69,99].
Faktor-faktor prognostik Variasi klinis dan tampilan histopatologik mempengaruhi prognosis
pada pasien dengan retinoblastoma. Tampilan yang berhubungan dengan prognosis yang buruk
meliputi [100]:

Diagnosis yang terlambat lebih dari enam bulan [101-104]

Riwayat operasi intraocular, yang dapat berkontribusi dari perkembangan berkelanjutan
dari timbulnya kanker sekunder, terutama pada pasien bentuk penyakit bawaan

[25,107,1087]
Invasi koroid, nervus opticus, sclera, atau orbita, dimana meningkatkan risiko dari

metastasis [34, 101, 109-111]

Anaplasia tumor [111]

Faktor risiko dari penyebaran ke nervus opticus meliputi pertumbuhan yang exophytic,
peningkatan tekanan intraocular, dan ketebalan tumor 15 mm [109]. Faktor risiko dari
penyebaran ke koroid meliputi peningkatan tekanan intraocular dan neovaskularisasi iris,;
tampilan yang biasanya juga terlihat pada grup E eyes [110].
TERAPI Variasi pilihan terapi tersedia untuk anak dengan retinoblastoma, termasuk beberapa
terapi vision-sparing [112]. Pemilihan dari terapi bergantung pada prognosis visual, ukuran
dan lokasi tumor,, keberadaan atau tidak adanya penyebaran benih vitreous atau subretinal, dan
usia pasien [113]. Terapi pilihan standar meliputi enukleasi, terapi rediasi beam eksternal (RT),
plak radioaktif (I-125 brachiterapi), crioterapi, laser fotoablasi, dan kemoterapi (meliputi
sistemik, intra-arterial, intravitreal).

Enukleasi Enukleasi biasanya diindikasikan untuk Grup E eyes yang memiliki ukuran tumor
yang besar (>50 persen dari volume bola mata) dengan keterbatasan hingga tidak adanya potensi
visual yang dapat diselamatkan, kebutaan, nyeri pada mata, dan/atau tumor yang menyebar ke
nervus opticus (table 1) [39,113,114]. Enukleasi biasanya juga terapi yang dipilih pada mata
yang mengalami kegagalan setelah pendekatan globe-conserving dan memiliki potensi visual
yang buruk.Pada grup D eyes yang lanjut dapat memerlukan enukleasi, khususnya pada kasus
unilateral. Selain itu, enukleasi sering dikerjakan jika mata yang sakit mengalami glaucoma,
buruknya tampilan untuk melihat fundus dengan dugaan tmor yang aktif, atau invasi kamera
oculi anterior. Komplikasi potensial dari enukleasi meliputi perforasi sclera dengan benih sel
tumor ke dalam orbita.
Setelah enukleasi, kemoterapi sistemik adjuvan atau brakiterapi dapat dipertimbangkan pada
pasien dengan risiko tinggi untuk mencegah metastasis (ig, infiltrasi iris, badan siliaris, koroid
massif, atau sclera, dan invasi ke posterior dari nervus opticus ke lamina cribosa [115-117]. Pada
situasi dimana terdapat batas tegas dari nervus opticus atau perpanjangan transsclera/ekstrasclera, radioterapi beam eksternal harus dipertimbangkan [115]. Meskipun terdapat
kontroversial, kemoterapi adjuvant dapat mengurangi perkembangan kontralateral atau tumor
intracranial (TENP) pada anak dengan mutasi germline [117].
Sebuah implant orbital (khususnya hidroksiapatite atau polyethylene berpori, meskipun beberapa
dokter bedah menggunakan implant silicon non-pori) diletakan pada saat enukleasi. Setelah
lapisan atas konjungtiva membaik (kurang lebih enam minggu), sebuah prostesi dapat diberikan
oleh ocularist. Anak yang sudah menjalani enukleasi data berpartisipasi dalam kegiatan olahraga
selama mereka menggunakan pelindung mata polikarbonat. Keperluan untuk menggunakan
pelindung mata guna melindungi rongga mata dan mata yang kontralateral untuk semua pasien.
Keikutsertaan dalam tinju harus dihindari karena pelindung mata tidak dapat cukup melindungi.
Anak yang telah dilakukan enukleasi karena retinoblastoma harus dimonitor secara ketat untuk
kekambuhan setelah dua tahun paska pembedahan [58]. Pada sebuah studi cohort dari 1647
pasien yang menjalani enukleasi antara 1914 dan 2006, insidensi kekambuhan orbital adalah 4.2
persen. Seluruh kekambuhan didiagnosis dalam 24 bulan enukleasi, dan 97 persen dalam 12
bulan. Mayoritas dari pasien (85 persen) dengan kekambuhan orbital juga mengalami metastasis.
Tujuh puluh lima persen pasien dengan kekambuhan orbital meninggal akibat retinoblastoma
yang bermetastasis. Namun, angka mortalitas lebih rendah pada pasien yang didiagnosis dengan

kekambuhan orbital setelah 1984 (1 dari 11 pasien, 0 persen setelah 1984 berbanding 75 persen
pada seluruh kohort).
Radioterapi beam eksternal RT beam eksternal (RTBE) adalah terapi pertama yang
menyelamakan bola mata (globe-sparin) sebagai terapi untuk retinoblastoma, meskipun saat ini
jarang digunakan kecuali pada situasi penyelamatan tertentu. RT sebelumnya dipertimbangkan
untuk tumor besar bilateral, penyebaran vitreous, tumor tebal dekat dengan nervus opticus atau
fovea pada mata dengan potensi visual, atau untuk tumor multiple yang terlalu besar untuk
krioterapi atau laser fotokoagulasi [118,119]. Meskipun demikian, setelah pertengahan tahun
1990an, kemoterapi sistemik dengan laser ikutan atau krioterapi (dinamakan kemoreduksi)
menggantikan RTBE sebagai terapi utama dalam menyelamatkan bola mata (globe-sparing) pada
kasus retinoblastoma yang aktif, tetapi risiko dari kanker sekunder dan efek local membatasi
kegunaannya dalam menyelamatkan bola mata setelah kemoterapi pada anak yang lebih tua dari
12 hingga 18 bulan. Risiko dari kekambuhan tumor setelah RTBE pada sebuah studi dari 180
tumor adalah sebesar 7 persen, dengan durasi kekambuhan dalam 40 bualn [123].
Komplikasi utama dari RTBE adalah induksi keganasan sekunder (SMNs) [107,124-128].
Peningkatan risiko dari SMNs terlihat terutama pada pasien dengan kelainan herediter atau
germinal. Pada sebuah laporan, insidensi kumulatif 30 tahun dari keganasan sekunder tampak
jelas meningkat pada 137 pasien yang diterapi dengan RTBE (35 persen, berbanding 6 persen
pada 78 kasus yang tidak mendapatkan radiasi) [125]. Risiko dari kanker sekunder dapat
berhubungan dengan modalitasi radiasi. Pada sebuah laporan retrospektif dari 86 pasien, risiko
kumulatif 10 tahun dari keganasan sekunder meningkat pada terapi menggunakan photon
berbanding proton (14 berbanding 0 persen) [129]. Pada follow-up lanjutan dari 1601 pasien
retinoblastoma yang bertahan didiagnosis antara 1914 dan 1984, pasien dengan mutasi germline
diterapi dengan terapi radiasi memiliki risiko tiga kali lebih tinggi mengalami SMNs
dibandingkan dengan pasien yang tidak diradiasi [130]. Namun, pada studi kohort lanjutan dari
pasien yang bertahan dengan retinoblastoma bilateral, risiko dari tumor nonocular sekunder
untuk pasien yang mendapatkan terapi radiasi setelah 12 bulan diberikan dosis terapi tidak
berbeda secara signifikan dengan pasien yang tidak diberikan radiasi [107]. Risiko dari SMNs
paling tinggi pada kasus yang mendapatkan radiasi dan berhubungan dengan dosis [25,131].
Pentingnya SMNs yang diinduksi radiasi diilustrasikan dengan fakta lebih banyak pasien di
Amerika Serikat dengan retinoblastoma herediter meninggal akibat tumor sekunder

dibandingkan akibat retinoblastoma itu sendiri [107]. Potensi tumor dari pasien yang mendapat
RTBE pada kasus retinoblastoma telah mendesak perubahan dalam manajemen tumor
intraocular, khususnya penggantian kemoterapi untuk RTBE. Namun, kemoterapi sendiri tidak
cukup untuk menyembuhkan pasien dengan kasus yang terlokalisasi; terapi fokal dengan
termoterapi atau krioterapi juga diperlukan [123].
Komplikasi lainnya yang berhubungan dengan radiasi meliputi kerusakan retina, nervus opticus,
kelenjar lakrimalis, dan lensa; hilangnya bulu mata [133]; dan hypoplasia dari wajah bagian
tengah dengan retardasi pertumbuhan tulang orbita dimana paling signifikan ketika radiasi
diberikan sebelum usia 12 bulan [134-138]. Namun, dengan teknik terapi radiasi terkini dan
sistem pemberian, retardasi pertumbuhan dari tulang orbita jarang terjadi dibandingkan dengan
sebelumnya.
Plak Radioaktif Terapi plak radioaktif (I-125 brachiterapi), dimana termasuk melindungi plak
radioaktif dari sclera pada bagian basal tumor, dapat digunakan sebagai terapi utama atau
tambahan dari kemoterapi [113,139]. Dosis radiasi kurang lebih 40 hingga 45 Gy dihantarkan ke
bagian apex tumor [113,114]. Anak yang diterapi dengan brakiterapi biasanya menunjukan hasil
visual yang amat baik jika tumor tidak berada polus posterior, dengan visus 20/20 sampai 20/30
pada lebih dari setengah total kasus [113,114,140]. Jika digunakan dengan benar, brakiterapi
sebagai terapi utama dapat mengkontrol kurang lebih 90 persen dari tumor [141]. Namun, tidak
semua pasien menjadi kandidat untuk brakiterapi, sebagaimana factor-faktor dibawah ini harus
digunakan sebagai bahan pertimbangan [113,114]:

Diameter ukuran tumor harus <15 mm dan ketebalan <8mm

Plak dikontraindikasikan jika RTBE diperlukan untuk digunakan pada tumor multiple

focus pada masing-masing mata atau jika terdapat penyebaran aktif dari tumor
Jumlah dari RTBE yang digunakan ke nervus opticus dan fovea harus dipertimbangkan

secara hati-hati, khususnya jika terdapat tajam penglihatan yang berpotensi diselamatkan
Peletakan dari plak dapat menjadi sulit secara teknis dan membutuhkan prosedur
pembedahan kedua untuk pengangkatan Selain hal-hal tersebut yang telah dibahas diatas,
plak radioaktif sering dipilih daripada RTBE pada kasus dimana keduanya menawarkan
kemungkinan kesuksesan yang sama, dikarenakan brakiterapi menghantarkan sedikit
radiasi ke tulang dan jaringan ikat sekitar. Hal ini menghasilkan penurunan risiko dari
perkembangan tumor sekunder yang diinduksi radiasi [113,114,126]. Sebagai tambahan,

struktur tengah wajah mengalami kerusakan jaringan yang minimal, menghasilkan

komplikasi yang berhubungan dengan RTBE yang lebih sedikit dan memiliki nilai
tambah secara kosmetik [114].
Kebanyakan brakiterapi dilakukan dengan menggunakan I-125, meskipun ruthenium-106 (Ru106) digunakan sebagai alternative [142,143]. Studi retrospektif dari Jerman menyarankan
bahwa Ruthenium-106 (RI-106) harus dipertimbangkan sebagai terapi primer dari tumor yang
berukuran relative kecil (ketebalan kurang dari 6 mm), dikarenakan terapi dengan menggunakan
Ru-106 (dibandingkan I-125) mengurangi dosis radiasi terhadap retina yang tidak terkait, lensam
dan nervus opticus, sehingga mengurangi hilangnyanya penglihatan yang diinduksi radiasi [142].
Beberapa negara bagian memperbolehkan brakiterapi digunakan pada perawatan rawat jalan.
Namun, kebanyakan mereka memiliki hukum yang mengatur tentang individu yang memiliki
implant dari peralatan radioaktif untuk tinggal di rumah sakit selama masa terapi dikarenakan
potensi risiko dari paparan radiasi ke publik dan lingkungan. Dikarenakan mayoritas adalah usia
muda, anak yang mendapatkan brakiterapi dapat dimasukan ke rumah sakit selama proses terapi.
Anak yang mendapatkan brakiterapi perlu mendapatkan pengawasan dari kemungkinan terkena
katarak, retinopati radiasi, dan neuropati optic. Selain beberapa keuntungan teori dari brakiterapi,
indikasi klinis masih sempit dan untung ruginya harus dipertimbangkan sebelum memulainya.
Krioterapi dan fotokoagulasi laser krioterapi dan/atau fotokoagulasi aser dapat digunakan
sebagai terapi untuk tumor yang berukuran kecil (diameter <6 mm dan ketebalan <3 mm)
[113,114] dan dapat digunakan bersamaan dengan kemoterapi [113, 114, 120, 121, 144]. Jika
modalitas local ini berhasil, tumor tersebut biasanya mengalami regresi dalam enam minggu,
namun juga dapat terjadi lebih lama [113, 114]. Kegagalan terapi atau kekambuhan biasanya
diterapi dengan laser ulangan dan/atau krioterapi, plak radioaktif, RTBE, atau enukleasi
tergantung berdasarkan ukuran, lokasi, dan keadaan klinis lainnya dari kekambuhan tersebut
[39]. Komplikasi dari metode ini meliputi penglepasan retinal serosa transien, penglepasan retina
rhegmatogenous (dengan krioterapi0, oklusi vaskuler retina, hemoragic vitreous, traksi retina,
dan fibrosis preretina [39, 113, 145].
Kemoterapi Risiko tinggi dari kanker yang diinduksi radiasi sekunder telah menyebabkan
digantinya RTBE dengan kemoterapi dikombinasikan dengan pengukuran konsolidatif lokal,
seperti krioterapi atau laser hipertermia (ie, kemoreduksi). Retinoblastoma adalah keganasan

yang sensitive dengan kemoterapi; agen yang paling sering digunakan diantaranya
carboplatin, vincristine, and etoposide [146, 151]. Agen lainnya digunakan oleh beberapa center
diantaranya cyclophosphamide,topotecan, doxorubicin, and ifosfamide [147-152].
Kemoterapi dapat digunakan untuk indikasi dibawah ini [115, 116, 122]:

Untuk menyelamatkan penglihatan dan menunda atau menghindari radioterapi pada

pasien dengan penyakit bilateral

Untuk mengecilkan tumor pada pasien dengan penyakit unilateral dengan potensi visual

dan tumor yang terlalu besar untuk terapi lokal isolasi

Untuk terapi pada kasus metastasis
Terapi pada pasien dengan risiko tinggi dari metastasis setelah enukleasi 9ie, invasi

koroid massif atau keterlibatan postlaminar dari nervus opticus)

Terapi dari retinoblastoma trilateral (retinoblastoma bilateral dan TNEP konkomitan atau
lanjutan, biasanya di kelenjar pineal)

Kemoreduksi Dikarenakan kebanyakan retinoblastoma berukuran besar, kemoreduksi sering

digunakan untuk mengurangi volume tumor, yang mana dapat memperbesar kesuksesan dari
terapi lokal. Kemoreduksi telah menjadi komponen penting dari terapi awal untuk retinoblastoma
dan telah meningkatkan angka penyelamatan bola mata [98, 146, 153-157]. Regimen
kemoreduksi yang paling sering berisi carboplatin, vincristine, dan wtopuside yang diberikan
setiap 28 hari selama tiga hingga 6 siklus (tergantung pada klasifikasi grup)
Untuk grup E retinoblastoma, rekomendasi umum adalah enukleasi, khususnya jika unilateral.
Pada pasien bilateral, angka penyelamatan bola mata lebih besar ketika kemoreduksi digunakan
dalam kombinasi dengan RTBE dibandingkan apabila modalitas tersebut digunakan secara
sendiri [156, 157]. Pada sebuah seri dari pasien dengan grup E retinoblastoma, pada follow up
tahun kedua, penyelamatan bola mata mencapai angka 10 dari 11 (91 persen) yang diterapi
dengan kemoreduksi dan RTBE dosis rendah profilaksis (median 2200 cGy) dibandingkan
dengan 29 dari 55 mata (53 persen) yang hanya diterapi dengan kemoreduksi saja [157].pada
studi observasional lainnya, angka penyelamatan ocular diantara pasien yang diterapi dengan
kemoreduksi dan RTBE dibandingkan dengan hanya RTBE adalah sebesar 70 berbanding 30
persen [156]. Diantara anak yang sukses diterapi pada grup A hingga grup D retinoblastoma,
preservasi dari ketajaman penglihatan adalah 20/40 atau lebih baik 5 tahun setelah terapi
dihubungkan dengan lokasi tumor yang minimal 3 mm dari foveola dan diskus opticus, dan tidak

adanya cairan subretinal [158]. Memprediksi keluaran dari tajam penglihatan adalah suatu hal
yang sulit dengan kondisi penyakit yang sudah lanjut; namun, factor prediktif dari buruknya
tajam penglihatan pada grup D mata meliputi keterlibatan dari retina >50 persen, penglepasan
retina komplit, dan tiga atau lebih kuadran dari vitreous yang terlibat pada saat terdeteksi [71].
Kemoreduksi juga dapat memberikan proteksi terhadap perkembangan dari trilateral
retinoblastoma, meskipun hal ini masih kontroversial. Selama rerata usia 47 bulan pada masa
follow-up pada sebuah studi observasional, tidak ada satupun dari 142 ank yang baru terdiagnosa
retinoblastoma menjalani kemoreduksi mengalami retinoblastoma trilateral [159]. Berdasarkan
prevalensi dari retinoblastoma trilateral pada sebuah meta-analisis yang terpublikasi [85],
diantara 5 dan 15 kasus dilaporkan mengalami retinoblastoma trilateral. Meskipun demikian,
laporan lainnya menyarankan agar kemoterapi (khususnya etoposide) dapat mempredisposisi
perkembangan dari leukemia myeloid akut sekunder di kemudian waktu [160]. Penurunan angka
retinoblastoma trilateral terlihat pada era kemoreduksi dilakukan dan dapat berhubungan dengan
tidak digunakannya radiasi dan efek onkogenik itu sendiri pada pasien bilateral dan peningkatan
teknik pencitraan yang membantu diferensiasi anatara retinoblastoma trilateral dan kista pineal.
Pemilihan modalitas terapi tergantung dengan keparahan penyakti dan keberadaan atau tidak
adanya mutasi germline. Kemoreduksi secara umum dipertimbangkan sebagai grup B hingga D
eyes, dan dipertimbangkan kurang efektif jika diklasifikasikan sebagai grup E eyes [161].
Kemoreduksi ikutan, grup ini berespon baik dengan kemoterapi dengan angka penyelamatan
bola mata diatas 90 persen untuk grup B dan C, dan 47 persen untuk grup D (kemoterapi saja)
{162]. Tumor kecil (grup A) dapat diterapi dengan modalitas fokal sendiri (krioterapi dan/atau
terapi laser). Plak radioterapi dapat digunakan untuk tumor unilateral grup B atau C jika tidak
terletak di polus posterior. Sudah diterima secara umum bahwa keluaran tajam penglihatan lebih
baik dengan kemoreduksi dibandingkan brakiterapi untuk tumor yang berada di polus posterior.
Kemoterapi lokal Manajemen dari tumor yang berukuran lebih besar berkembang dengan
perkembangan kemoterapi lokal:

Kemoterapi Intra-arterial Dimungkinkan perkembangan yang paling provoaktif

adalah penggunan dari kemoterapi intra-arterial [163]. Laporan awal dari 563 kanulisasi
arteri ophthalmica pada 187 pasien dengan retinoblastoma menyarankan bahwa
pengaplikasian langsung dari kemoterapi adalah aman dan efektif [164]. Pada sebuah uji

coba prospektif dari kemoterapi intra-arterial dengan menggunakan berbagai variasi dari
agen sitotoksik pada 78 pasien dengan retinoblastoma unilateral atau bilateral, angka
bertahan hidup selama dua tahun adalah 70 persen (95% CI 58-82 persen) [165]. Angka
bebas kejadian pada dua tahun awal adalah sebesar 58 persen (95% CI 67-97 persen)
untuk mata yang menjalani terapi primer dan 58 persen (95% CI 40-77 persen) untuk
mata yang memiliki kegagalan terapi sebelumnya dengan kemoterapi intravena dan/atau
radiasi beam eksternal. Sejak saat itu, pasien grup lain dengan retinoblastoma yang
muncul kembali setelah terapi sebelumnya, terapi yang kedua dari kemoterapi intraarterial telah menunjukan hasil penyelamatan yang baik (two-year ocular event-free
survival sebesar 57 persen [95% CI 36-74]) tanpa sebuah penigkatan risiko dari toksisitas
oculi atau sistemik.
Efek samping dari kemoterapi intra-arterial dapat berupa edema pada kelopak mata;
ptosis, disfungsi otot ekstraoculi, delayed vitreous hemorrhage, kemungkinan kebutaan
akibat dari stenosis atau oklusi dari arteri ophthalmica, arteri retina central, atau cabang
arteri retina; atrofi korioretina; vaskulopati pada ophtalmica, koroid, dan pembuluh darah
retina; dan paparan radiasi (dari floutoskopi); efek samping sistemik meliuti alergi
terhadap iodine, risiko untuk iskemia dan stroke perdarahan, dan supresi sum-sum tulang
[163, 167, 172-176]. Dapat pula terjadi efek samping akibat reaksi kardiorespirasi
(bronkospasm)[172, 178, 177]. Seperti terapi lainnya, anak yang mendapatkan
kemoterapi arterial sebagai terapi retinoblastoma akan mendaapatkan terapi tambahan
lainnya, termasuk RT eksternal atau enukleasi [165, 179].
Studi prospektif tambahan dibutuhkan untuk menerangkan populasi, regimen, dan
keamanan jangka panjang ndan efektifitas yang sesuai dari kemoterapi intra-arteri
[180,181]. Sampai saat ini, sebuah uji coba perbandingan antara kemoreduksi sistemik
dan kemoterapi intra-arteri dengan menggunakan regimen kemoterapetik dan populasi
pasien yang jelas belum pernah dilakukan, membuat perbandingan langsung tentang
efektifitas antara dua pendekatan ini menjadi hal yang sulit. Hal ini sudah dipercaya
secara umum bahwa pemberian lokal dari kemoterapi ke arteri optalmica mendapatkan
level obat yang lebih tinggi di kelopak mata dan oleh karena itu memiliki potesnsi untuk
meningkatkan angka kesembuhan untuk penyakit yang sudah berkelanjutan. Namun,
pemberian lokal dari kemoterapi berhubungan dengan efek samping lokal yang tinggi dan
metastasis dibandingkan dengan yang terlihat pada kemoterapi intravena [172]. Sebagai

tambahan, hal tersebut belum diketahui apabila penyelamatan oculi akan mendapatkan

preservasi visual pada pasien tersebut.

Injeksi Sub-Tenon studi tentang injeksi dari carboplatin kedalam ruangan sub-Tenon
(ie, ruangan didalam membrane luar mata, disebut juga merman episklera) menyarankan
bahwa keluaran dapat membedakan antara institusi-institusi [182-185]. Carboplatin subTenon digunakan sebelumnya sebagai terapi tambahan dengan kemoreduksi pada tumor
grup C, D, dan E [161]. Namun, pendekatan ini masih kontroversial, dan studi yang
sedang berjalan adalah untuk mengeevaluasi potensi untuk mengontrol penyakit vitreous
dan risiko dari efek samping lokal, dan jarang berupa atrofi nervus opticus [184, 186,
187].

Potensi Terai Kedepannya terapi terbaru lainnya yang kini masih dalam tahapan investivigasi
meliputi:

Terapi dengan kombinasi modalitas yang sudah ada [188]

Termoterapi transpupuil untuk tumor kecil yang rekuren [189, 190]
Kemoterapi dosis tinggi dengan stem sel hemapoietic digunakan untuk penyakit

ekstraoculi [188, 191, 192]

Kemoterapi intravitreal kemoterapi intravitreal sudah terbukti berhasil untuk
menyelamtkan mata dengan penyebaran vitreous rekuren dan digunakan untuk pada
mata dengan penyebaran vitreous setelah sistemik atau kemoterapi intra-arteri pada
beberapa center di Amerika Serikat [193]. Prtokol pada kemoterapi intravitreal termasuk
injeksi serial tiap minggu (berkisar antara tiga hngga delapan injeksi per mata), dengan
dosis antara 30 hingga 30 mcg dari melphalan [194]. Tindakan awal harus diberikan
untuk menghindari penyebaran tumor ekstraoculi dan termasuk parasintesis kamera okuli
anterior, injeksi dengan dosis kecil, dan krioterapi di bagian injeksi di pars plana [195].
Efek terapetik pada penyebaran vitreous yang aktif diketahui memiliki angka 80 hingga
90 persen, dengan efek yang menurun untuk penyebaran subretina, dan tidak ada
dokumentasi tentang efek pada tumor retina. Efek samping oculi meliputi salt and pepper
retinopati, perdarahan intraokuli transien, dan jarang, hipotoni dan phthisis. Tidak ada
kasus ditemukan dari penyebaran tumor ekstraokuli setelah injeksi kemoterapi
intravitreal [196].

OUTCOME JANGKA PANJANG

Harapan hidup Angka harapan hidup bervariasi secara geografis, berkisar dari <30 persen di
negara berkembang hingga >90 persen pada negara maju [197]. Angka harapan hidup lima tahun
secara keseluruhan pada anak dengan retinoblastoma di Amerika Serikat adalah >95 persen
[198,199]. Pasien yang mengalami metastasis juga menunjukan hal yang serupa pada tahun
pertama setelah diagnosis, seorang anak yang terbebas dari kekambuhan selama lima thaun
setelah diagnosis dinyatakan telah sembuh [200]
Prognosis untuk anak dengan metastasis tidak begitu baik, khususnya kekambuhan pada sistem
saraf pusat [5]. Pada kebanyakan laopran, angka harapan hidu 1 tahun hingga 18 bulan untuk
pasien dengan metastasi hematogen adalah kurang lebih 50 persen [5, 201-204].
Harapan hidup untuk anak dengan retinoblastoma trilateral (bilateral retinoblastoma dan TNEP
konkomitan, biasanya di kelenjar pieal) telah meningkat sejak pertengahan tahun 1990, ketika
dimana sebelumnya adalah hal yang sangat fatal [205]. Pada ulasan sistematik dan meta-analisi
pada 2014, angka haraan hidup 5 tahun untuk retinoblastoma trilateral pineal adalah 44 persen
(95% CI 26-61) dan 57 persen (95% CI 30-77 persen) untuk retinoblastoma trilateral non pineal
[206].
Penglihatan Prognosis untuk penglihatan pada anak yang terkena bilateral bergantung pada
penyebaran tumor dan efektifitas terapi, prognosis lebih baik dibandingkan tumor berukuran
kecil, tidak menggenai fovea, dan sedikit penyebaran dan penglepasan retina. [71]
Prognosis untuk penglihatan pada mata yang tidak terkena pada anak yang mengalami unilateral
adalah sangat baik [39]. Perkembangan tumor pada mata sisi kontralateral setelah tiga tahun
sanag jarang terjadi.
Pendengaran Anak yang mendapatkan carboplatin memiliki risiko tinggi untuk mengalami
kehilangan pendengaran dan membutuhka pemeriksaan audiometri jangka panjang. Risiko dapat
lebih tinggi ketika kemoterapi diberikan kepada anak kurang dari enam bulan [207, 208].
Retinoblastoma Trilateral

Pasien dengan retinoblastoma yang dapat diwariskan memiliki

risiko terkena retinoblastoma trilateral, dan bisa mendapat keuntungan dari skrining MRI rutin
selama lima tahun pertama kehidupannya [209].
Keganasan sekunder

Dengan adanya risiko yang berhubungan dengan penyebaran metastasis

dari tumor asalnya, orang yang selamat dari retinoblastoma membutuhkan follow-up seumur

hidup karena kecenderungan mereka untuk terkena (dan berpotensi meninggal karenanya)
keganasan sekunder.
Analisis dari dua seri besar mengindikasikan bahwa risiko terjadinya keganasan sekunder adalah
35 hingga 40 persen pada kurun waktu 50 tahun setelah terapi awal pada pasien dengan
retinoblastoma herediter [28,210,211]. Selain itu, untuk pasien germline, risiko ini meningkat
nyata pada mereka yang diterapi dengan terapi radiasi ketika mereka berusia kurang dari satu
tahun dibanding dengan mereka yang diterapi dengan terapi radiasi setelah usia satu tahun atau
tidak mendapat terapi radiasi [107]. Dalam meta-analisis pada 676 tumor primer sekunder yang
dipalorkan pada literatur antara 1961 dan 2006, tipe tumor primer sekunder berhubungan dengan
usia [131]. Usia rata-rata untuk PNET adalah 2,7 tahun; untuk sarkoma, 13 tahun; untuk
melanoma, 27 tahun, dan untuk karsinoma, 29 tahun.
Sarkoma jaringan lunak atau osteogenik utamanya sering terjadi pada keadaan ini
[24,25,27,28,130,211]. Banyak dari tumor ini diduga berhubungan dengan radiasi, dan risiko
terjadinya sarkoma tampaknya berhubungan dengan dosis radiasi [25]. (Lihat Sarkoma yang
berhubungan dengan radiasi, bagian tentang Predisposisi genetik dan Sarkoma yang
berhubungan dengan radiasi, bagian tentang RT masa kecil.)
Sebagai tambahan untuk sarkoma jaringan lunak, kejadian kanker epitelial biasa (contoh:
kandung kemih, paru-paru, payudara, kulit) meningkat [25,28,124,130,210,211]. Para pasien
harus diberi konseling untuk tidak merokok, menggunakan tabir surya, dan untuk menghindari
paparan bahan lain yang merusak DNA [124].
FOLLOW-UP JANGKA PANJANG

Follow-up jangka panjang paling baik dicapai dengan

tim multidisiplin, yang dapat meminimalisir jumlah kunjungan klinisi dan memberi kesempatan
pada pemberi perawatan untuk membahas gambaran menyeluruh dari terapi dan hasilnya.
Beberapa atau seluruh subspesialis berikut harus dipertimbangkan ketika membentuk tim ini:

Onkologis pediatrik
Endokrinologis pediatrik
Oftalmologis pediatrik
Spesialis retina
Onkologis okuler
Onkologis radiasi
Neuroradiologis
Spesialis plastik kraniofasial

Spesialis perawat
Spesialis sekolah
Pekerja sosial klinis
Spesialis low-vision
Nutrisionis

Periode risiko untuk penyebaran ekstraokuler setelah terapi yang sukses atau enukleasi umumnya
diketahui pada 12 hingga 18 bulan. Terapi follow-up oftalmologis untuk retinoblastoma harus
terselenggara paling tidak setiap 3 bulan dalam setahun. Setelah periode waktu ini, jika stabil
tanpa retinoblastoma, frekuensi pemeriksaan dapat dikurangi menjadi setiap empat hingga enam
bulan, lalu selanjutnya tiap setahun, dengan pertimbangan dari tim yang merawat. CT scan rutin
dan scan tulang mungkin tidak perlu. Banyak pusat melakukan skrining dengan MRI otak setiap
enam bulan pada anak usia <5 tahun dengan penyakit germline. MRI harus termasuk foto
melalui regio pineal untuk melihat tanda adanya PNET garis tengah [212].
Pasien yang selamat jangka panjang juga harus diawasi untuk adanya perkembangan keganasan
sekunder dengan pemeriksaan fisik berkala, skrining laboratorium, dan tes radiologis, bergantung
pada faktor risiko spesifik.
Aspek tambahan dari follow-up jangka panjang terdapat pada pedoman yang dipublikasikan oleh
Childrens Oncology Group.
KESIMPULAN DAN SARAN

Retinoblastoma adalah tumor intraokuler primer yang paling sering terjadi pada anakanak. Mayoritas dari kasus ini didiagnosis pada anak berusia kurang dari dua tahun. Kirakira sepertiga dari kasus ini adalah bilateral. Anak-anak dengan riwayat keluarga
menderita retinoblastoma atau riwayat personal atau keluarga menderita delesi 13q atau
mosaikisme

gen

retinoblastoma

(RB1)

memiliki

peningkatan

risiko

terkena

retinoblastoma. Lihat Epidemiologi di atas.)

Retinoblastoma biasanya disebabkan oleh inaktivasi mutasional kedua alel dari gen RB1,
yang menuju kromoson 13q14 dan mengkode protein inti yang bertindak sebagai

supresor tumor. (Lihat Patogenesis di atas.)

Jika tidak diatasi, retinoblastoma tumbuh untuk memenuhi mata dan menghancurkan
arsitektur internal dari globus. Penyebaran metastasis dapat mulai terjadi dalam hitungan
bulan, dan kematian biasanya terjadi dalam hitungan tahun mengikuti metastasis. Regresi

spontan dapat terjadi pada sejumlah kecil kasus tetapi jarang terjadi. (Lihat Kisah Nyata

di atas.)
Leukokoria merupakan tanda yang paling sering terjadi. Penampakan yang lain termasuk
strabismus, penurunan penglihatan, inflamasi okuler, dan riwayat keluarga. (Lihat

Presentasi klinis dan diagnosis di atas.)

Semua anak yang memiliki orang tua atau saudara dengan riwayat retinoblastoma harus
dievaluasi oleh oftalmologis sesaat setelah lahir, setiap satu hingga dua bulan selama dua
tahun pertama kehidupannya, selanjutnya setiap tiga sampai empat bulan hingga usia tiga
hingga empat tahun kecuali tes pada anak tersebut mengungkap bahwa dia tidak memiliki
mutasi germline yang teridentifikasi pada kerabat yang terkena, dimana pada kasus ini

pemeriksaan skrining tidaklah penting. (Lihat Riwayat keluarga di atas.)

Diagnosis retinoblastoma biasanya dapat dibuat selama pemeriksaan oftalmoskopi
indirek terdilatasi yang dilakukan di bawah anestesi; karakterikstik temuannya adalah
massa retina berwarna putih keabuan seperti kapur dengan konsistensi lunak dan rapuh.
Tes tambahan mungkin dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis. (Lihat Diagnosis di

atas.)
Diagnosis banding dari retinoblastoma utamanya termasuk kondisi lain yang
menghasilkan leukokoria (contohnya: vaskulatur persisten janin, penyakit Coats, dan
toksokariasis okuler). (Lihat Diagnosis banding di atas dan Pendekatan pada anak

dengan leukokoria, bagian tentang Penyebab leukokoria.)

Pilihan terapi bergantung pada prognosis visual, lokasi dan ukuran tumor, ada atau
tidaknya benih di subretinal atau vitreus, dan usia pasien. Pilihan terapi standar termasuk
enukleasi, kemoterapi, terapi radiasi eksterna, plak radioaktif (brakiterapi I-125),

krioterapi, dan fotoablasi laser. (Lihat Terapi di atas.)

Rasio keberhasilan lima tahun keseluruhan untuk anak dengan retinoblastoma di USA
adalah >94 persen. Pasien yang menderita penyakit metastasis biasanya juga begitu
dalam satu tahun diagnosis; anak yang tetap bebas dari rekurensi dalam lima tahun

setelah diagnosis dianggap sembuh. (Lihat Hasil jangka panjang di atas.)

Pasien dengan retinoblastoma yang dapat diwariskan memiliki risiko untuk terkena
retinoblastoma trilateral, dan bisa mendapat keuntungan dari skrining MRI rutin selama
lima tahun pertama kehidupannya. Pasien yang selamat jangka panjang dari
retinoblastoma herediter memiliki peningkatan risiko seumur hidup untuk terjadinya
keganasan sekunder, termasuk baik sarkoma (yang sering berhubungan dengan terapi

radiasi sebagai bagian dari terapi awalnya) maupun keganasan epitelial (kandung kemih,
payudara, paru-paru, kulit). Pasien yang selamat harus menghindari paparan bahan
karsinogenik, seperti merokok, dan harus diawasi untuk terjadinya keganasan sekunder.

(Lihat Retinoblastoma trilateral di atas dan Keganasan sekunder di atas.)

Follow-up jangka panjang paling baik dicapai dengan tim multidisiplin. (Lihat Followup jangka panjang di atas.)

PERNYATAAN

Staf editorial di UpToDate ingin memberitahu Ronald Teed, MD, yang

berkontribusi pada versi sebelumnya dari peninjauan topik ini.