Kandidemia, tetapi sensitivitas yang sering dilaporkan tidak optimal.

Terlebih lagi, waktu

dari pengumpulan sampel darah dan respon mikrobiologi dari jamur yang tumbuh
sering kali lama. Terlebih lagi, diperlukan beberapa lagi untuk idenfitikasi spesies dan
pemeriksaan kerentanan. Untuk itu, metode baru untuk diagnosis infeksi Kandida
invasif telah diteliti, termasuk penanda serologis (mannan dan -d- glucan) dan PCR
realtime. Meskipun begitu, hanya penggunaan -d-glucan telah dimasukkan pada 2008
Infectious Diseases Society dari pedoman Amerika untuk mendiagnosis penyakit fungal
invasif.
Penggunaan -d-glucan saat ini sedang diteliti pada populasi ICU. Meskipun hasil
tampaknya menjanjikan, tidak ada penelitian prospektif besar telah dilakukan dan
masalah utama dalam menggunakan -d-glucan masih memiliki biaya yang tinggi dan
tingginya tingkat hasil positif palsu (kebanyakan akibat infeksi bakteri di aliran darah
yang terjadi bersamaan dan ukuran perawatan intensif seperti hemofiltrasi, albumin
atau penggunaan immunoglobulin). Kultur biasa dari lokasi steril selain di aliran darah
(misalnya, peritoneum) berguna untuk mendiagnosis kandidiasis invasif.
Bench-to bedside review: pengobatan terapi kandidiasis invasif pada unit perawatan
intensif
MatteoBassetti*, MalgorzataMikulska dan Claudio Viscoli
2. penggunaan pemeriksaan 1,3 beta-D-glucan (derajat 2B), pemeriksaan mannan dan
anti-mannan antibody (2C), jika tersedia dan kandidiasis invasif merupakan diagnosis
banding penyebab infeksi
Surviving Sepsis Campaign: pedoman internasional untuk penatalaksanaan Sepsis
berat dan syok sepsis: 2012
www.ccmjournal.org
Februari 2013. Volume 41. Nomor 2
Total 2979 pasien (594 dengan terbukti atau mungkin IFIs), yang dimasukkan dalam 16
penelitian, dianalisis. Pooled sensitivitas BDG 76.8% (95% confidence interval [CI],
67.1%- 84.3%), dan spesifisitas 85.3% (95% CI, 79.6%- 89.7%). Area under the
summary

receiver

operating

characteristic

curve

adalah

0.89.

Ditemukan

heterogenisitas statistik yang nyata. BDG memiliki keakuratan diagnosis baik dalam
membedakan terbukti atau mungkin IFI dari tidak ada IFI. Ini dapat berguna dalam
praktek klinis jika dilaksanakan pada kondisi tepat dan diinterpretasikan setelah
pertimbangan keterbatasannya.
Kesimpulannya, meta- analisis kami menyatakan bahwa kadar BDG serum atau plasma
yang sedang diukur memiliki keakuratan baik dalam membedakan antara pasien
dengan IFI, terutama akibat Kandida atau Aspergilus, dan pasien tanpa IFI, tetapi
terdapat perbedaan penting pada karakteristik penelitian yang kami analisis. Pada
praktek klinis, penggunaan pemeriksaan dengan tepat akan memerlukan pengetahuan
yang baik mengenai karakteristiknya, terutama patogen jamur yang tidak terdeteksi dan
faktor-faktor terkait dengan hasil pemeriksaan positif palsu. Sebagian masalah
mengenai penggunaan optimal pemeriksaan BDG memerlukan evaluasi lebih lanjut,
seperti strategi pengambilan sampel optimal untuk pasien yang berisiko, kriteria untuk
menentukan hasil pemeriksaan positif, nilai cutoff optimal, dan pengaruh bakteremia
yang terjadi bersama-sama terhadap kinerja diagnosis.
Gambar 5. Ringkasan receiver operating characteristic curve dari sensitivitas versus
spesifisitas dari kadar serum (1/3)-b-D-glucan yang sedang diukur untuk diagnosis yang
terbukti atau mungkin infeksi fungi invasif. Garis lurus mewakili kurva; gambar wajik
merupakan ringkasan titik kurva dimana pooled sensitivitas dan spesifisitas yang
sesuai; garis dashed mewakili 95% area confidence untuk titik ringkasan; gambar
lingkaran merupakan data dari masing-masing penelitian yang dimasukkan; dan garis
putus-putus merupakan area 95% confidence dimana penelitian relevan baru akan
diletakkan. SENS, sensitivitas, SPEC, spesifisitas
Pemeriksaan B-D-Glucan untuk Diagnosis Infeksi Fungsi Invasif: Sebuah MetaAnalisis
Sistem skoring IC dan model prediktif tidak biasa digunakan pada kondisi kami dan
banyak klinisi tampaknya tidak mahir dengan alat ini. Sebagian mempercayai bahwa
akibat sensitivitas sistem skoring relatif rendah dan model prediksi risiko dan tingginya
jumlah needed to treat, pemeriksaan tambahan seperti 1,3-BG dan PCR seharusnya

malahan digunakan. Di lain pihak, banyak orang lebih bergantung pada makna
kecurigaan klinis dan nilai Skor Kandida sebagai salah satu alat yang paling dapat
dipakai untuk seleksi pasien risiko tinggi. Seperti, bila pemeriksaan tambahan tidak
tersedia atau dapat diandalkan, penggunaan model prediksi risiko dan alat skoring
seperti Skor Kandida akan membedakan pasien yang nyata meningkatnya risiko
terjadi IC. Kemudian, pengobatan yang tepat dapat diberikan secara empiris.
Pengobaan kandidemia di ICU
Sejauh mengenai pengobatan kandidemia di ICU, tidak ada strategi tunggal yang dapat
dipertimbangkan sebagai terapi yang paling sesuai. Kenyataannya, dapat dipilih
pendekatan yang berbeda dan dapat dinilai sebagai yang terbaik untuk situasi klinis.
Khususnya, tersedia 4 pilihan pengobatan: profilaksis, terapi empiris, terapi pre-emptive
dan pengbatan infeksi yang terbukti lewat kultur. Jadi bagaimana cara memilih strategi
terbaik? Pengetahuan mengenai data epidemiologi, faktor risiko yang disebutkan di
atas dan, pertama-tama, analisis epidemiologi lokal kandidemia pada ICU tunggal
memungkinkan satu untuk menentukan apakah pasien berisiko rendah, sedang atau
tinggi terjadinya infeksi ini. Akibatnya, pilihan antara strategi pengobatan paling sesuai
dapat dibuat- pasien dengan berisiko infeksi rendah atau sedang dapat dipantau lebih
jarang untuk kolonisasi Kandida, sedangkan subjek berisiko tinggi mungkin mendapat
manfaat dari prosedur diagnosis segera (kultur lokasi steril dan nonsteril, pemeriksaan
untuk penanda serologi) dan terapi antifungal empirik. Pada kasus hasil pemeriksaan
negatif untuk jamur, profilaksis antifungal mungkin dipertimbangkan. Tentu saja, dengan
mengetahui spesies tersering dan pola kerentanan Kandida yang diisolasi pada ICU
tunggal merupakan dasar untuk memilih agen antifungal adekuat (tabel 4).
Tabel 4. Pilihan antifungal untuk pengobatan kandidemia pada pasien yang sakit kritis.
Pengobatan
Pre-emptive
atau

Pilihan pertama
Echinocandin

Alternatif
Formulasi lipid dari Amphotericin B

Echinocandin

Fluconazole atau formulasi lipid dari

empiric
Kandidemia

yang

terbukti lewat kultur

Candida albicans

amphotericin B
Candida glabiata

Echinocandin

Formulasi lipid dari amphotericin B

Candida krusei

Echinocandin

Formulasi lipid dari amphotericin B

Formulasi lipid dari

Echinocandin atau fluconazole

Candida parapsilosis

amphotericin B
Bench-to- bedside review: pengobatan terapi kandidiasis invasif pada intensive
care unit
MatteoBassetti, MalgorzataMikulska dan Claudio Viscoli
Agen antifungal
1. Amphotericin
Amphotericin B untuk waktu yang lama dianggap sebagai standar baku pada
pengobatan infeksi fungi invasif. Polyene ini berikatan dengan ergosterol, ada
pada membran sel fungi, yang membuat lubang yang memungkinkan kebocoran
komponen sel yang mengarah pada kematian sel fungsi. Semua spesies
Candida (kecuali C lusitaniae dan C guilliermondii), Zygomecetes, Aspergillus
spp dan Cryptococcus spp rentan terhadap amphotericin B. Jarang terjadi
resistensi, meskipun fungi filamentous C glabrata dan C krusei mungkin
menunjukkan minimum inhibitory concentration (MICs) yang lebih tinggi daripada
spesies lain.
Variabel farmakokinetik/ farmakodinamik yang paling baik menentukan efikasi
amphotericin B merupakan area under the curve/ MIC ratio, dengan target 10.0
untuk infeksi Kandida dan 2.4 untuk aspergilosis pulmonal. Penelitian berbeda
telah menyatakan bahwa akumulasi formulasi lipid pada jaringan mungkin
bahkan memungkinkan untuk rejimen dosing berselang- seling, dan terdapat
tidak ada kebutuhan untuk penyesuaian dosis pada kegagalan moderate ginjal
atau hati. Penyesuaian dosis juga diperlukan untuk pasien yang menerima
continuous renal replacement therapy (CRRT).
2. Azole
Senyawa

azole

termasuk

itrakonazol,

fluconazole,

voriconazole

dan

posaconazole. Senyawa ini menghambat sintesis ergosterol oleh membrane sel

fungsi. Fluconazole, berlawanan dengan itraconazole dan voriconazole, tidak

aktif terhadap Aspergillus spp. Zygomecetes spp juga tidak rentan terhadap
azole, kecuali dengan hanya senyawa tersedia oral, posaconazole. Fluconazole
masih merupakan agen antifungal paling sering digunakan karena keamanan,
tolerabilitas dan biaya rendah. Berdasarkan pedoman saat ini, ini direkomendasi
sebagai pengobatan primer untuk kandidemia pada kebanyakan pasien nonneutropenik, terutama yang dengan penyakit kurang parah dan tidak ada riwayat
paparan azole.
Dosis obat mungkin memerlukan penyesuaian pada pasien dengan gagal ginjal
yang

menerima

CRRT dengan

jenis

renal

replacement

therapy yang

mempengaruhi dosis tersebut. Modalitas CRRT telah terbukti meningkatkan

eliminasi fluconazole dank arena itu, ini disarankan bahwa dosis lebih tinggi
diperlukan untuk pasien yang menerima continuous venovenous hemofiltration
dan hemodiafiltration.
Voriconazole merupakan generasi azole kedua dengan spektrum yang lebih luas
daripada fluconazole. Meskipun begitu, ini tidak dapat digunakan secara empiris
terhadap jalur Candida yang resisten terhadap fluconazole, terutama C glabrata,
karena terjadi cross-resistance. Pemberian memerlukan dosis loading awal.
Karena mungkin terjadi akumulasi carrier, cyclodextrin, penggunaan parenteral
seharusnya dihentikan jika creatinine clearance kurang dari 50ml/ menit. Untuk
pasien yang menerima CRRT, tidak diperlukan penyesuaian dosis kecuali juga
terdapat kegagalan hepatic. Bentuk oral voriconazole memiliki bioavailabilitas
tinggi (N=90%) dan dapat digunakan bahkan pada pasien dengan gagal ginjal,
meskipun tidak direkomendasi pada kasus kandidiasis invasif.
3. Echinocandins
Echinocandins merupakan kelas agen antifungal yang lebih baru yang
menginhibisi sintesis sennyawa - (1-3)-D-glucan dari dinding sel jamur. Tiga
anggota kelompok ini adalah caspofungin, micafungin dan anidulafungin; semua
hanya tersedia untuk penggunaan parenteral. Spektrum antifungal echinocandin
termasuk semua Candida dan Aspergillus spp tetapi bukan Zygomycetes,
Cryptococcus atau jamur selain Aspergillus. Echinocandin dianggap fungisidal
terhadap Candida spp tetapi tidak terhadap Aspergillus spp. Aktivitas mereka,

terutama berdasarkan pada model hewan, tampaknya bergantung pada

konsentrasi dengan nilai area under the curve/ MIC yang menjadi parameter PK/
PD terbaik untuk menggambarkan kerja mereka. Sifat lain yang unik terhadap
agen ini adalah efek Eagle, suatu istilah yang digunakan untuk menggambarkan
pertumbuhan paradoksal secara in vitro dari jalur Candida dan Aspergillus bila
dosis echinocandins meningkat di atas MIC.
Echinocandins merupakan obat yang aman dengan dilaporkan beberapa
kejadian yang tidak menyenangkan. Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada
pasien dengan gagal fungsi renal atau menerima CRRT; Meskipun begitu,
caspofungin memerlukan penyesuaian dosis pada disfungsi moderate hati.
Caspofungin dan micafungin mengalami metabolism hepatik, meskipun tidak
diperantarai sitokrom, berlawanan dengan anidulafungin, yang menjalani
degradasi spontan
Halaman 13
Penentuan spesies atau pemeriksaan kerentanan. Untuk pasien stabil dengan C.
albicans atau jalur rentan terhadap fluconazole lain, karena itu fluconazole merupakan
obat pilihan. Pentingnya, fluconazole merupakan pengobatan pilihan untuk C.
parapsilosis, karena telah dilaporkan resistensi terhadap echinocandins.
Ketiga, pasien yang secara klinis membaik dan telah dibersihkan Candida dari aliran
darah mungkin cocok untuk terapi oral step- down untuk menyelesaikan pemberian 14
hari. Antifungal oral yang tersedia adalah fluconazole, itraconazole, voriconazole dan
posaconazole. Fluconazole merupakan pilihan jelas untuk spesies yang rentan,
sedangkan voriconazole dapat diberikan sebagai terapi step- down untuk C. krusei atau
C. glabrata yang rentan terhadap voriconazole.
Selain itu, pemeriksaan fundus oftalmologi diperlukan pada semua pasien untuk
menyingkirkan infeksi endokular yang tersebar luas, dan seharusnya disingkirkan
endocarditis pada kasus kultur darah positif persisten, diketahui patologi katup atau
tanda atau gejala klinis keterlibatan endokardium manapun. Pada kedua kasus, durasi
pengobatan agak lebih lama (>4 minggu dan sampai terapi supresif semasa hidup) dan
dijelaskan mendetail di tempat lain.
Tidak kurang pentingnya, pengangkatan kateter intravena sangat direkomendasi untuk
pasien candidemia.

Pedoman baik dalam pengobatan kandidiasis dan pada pengobatan kondisi infeksi di
pembuluh darah terkait dengan kateter menyatakan jelas bahwa kateter seharusnya
diangkat, meskipun derajat II dan derajat III menandakan bahwa tidak adanya data dari
penelitian acak, terkontrol.
Produksi biofilm merupakan fenomena yang didokumentasi dengan baik untuk spesies
Candida yang secara bermakna berkontribusi terhadap patogenisitas Candida pada
infeksi di pembuluh darah terkait dengan kateter, menyebabkan infeksi rekuren atau
persisten dan resistensi antifungal yang diperantarai oleh biofilm yang menyebabkan
kegagalan pengobatan. Tabel 5 menguraikan kerentanan spesies Candida yang
berbeda terhadap dua antifungal yang aktif terhadap jalur yang menghasilkan biofilm.
Tabel 5. Aktivitas terhadap spesies Candida berbeda dari dua antifungal yang aktif
terhadap jalur yang menghasilkan Biofilm Candida
Spesies
Amphotericin B
Echinocandins
Candida albicans
S
S
Candida glabrata
S
S
Candida krusei
S
S
Candida lusitaniae
S sampai Ra
S
Candida parapsilosis
S
S sampai Rb
Candida tropicalis
S
S sampai Rb
a
S, susceptible, R, resistant. Resistensi tidak sering terjadi tetapi dapat timbul pada
spesies yang rentan pada mulanya. b Nilai minimum inhibitory concentration lebih tinggi
dan aktivitas buruk terhadap biofilm untuk caspofungin dan micafungin.
Gambar 1. Strategi pengobatan untuk kandidiasis invasif. Pada pasien yang sakit parah
dan risiko tinggi, inisiasi dini terapi antifungal terbukti mengurangi mortalitas.
Tabel 1. Ringkasan pedoman ATS dan IDSA untuk mengobati kandidiasis invasif pada
pasien yang sakit parah
Manifestasi penyakit

Pedoman American

Pedoman Infectious

Thoracic Society (ATS)

Disease Society of America

(IDSA)

Candidemia, secara klinis

Amphotericin B

tidak stabil, penyakit

deoxycholate (0.6-

moderate atau parah

1.0mg/k/hari) atau lipidbased amphotericin B (3-5

mg/kg/hari)
Atau
Caspofungin (70mg IV
loading dose hari I,
kemudian 50mg/hari IV)
Atau
Micafungin (100mg/hari, IV)
Atau
Anidulafungin (200mg pada
hari I, kemudian
100mg/hari IV)
Atau
Voriconazole (6mg/kg/ 12j

Pengobatan lini pertama

Caspofungin (70mg IV
loading dose hari I,
kemudian 50mg/hari, IV)
Atau
Micafungin (100mg/hari, IV)
Atau
Anidulafungin (200mg pada
hari pertama I, kemudian
100mg/hari, IV)
Rejimen alternatif
Fluconazole 800mg IV,
loading dose, kemudian
400mg/hari, IV atau PO

x2, kemudian 3mg/kg/12

jam)
Atau Fluconazole dosis
tinggi (800mg/hari) dan
Amphotericin B (0.6- 1.0
mgkg/hari)
Atau
Kombinasi Fluconazole
(800mg/hari) dan
Amphotericin B (0.61.0mg/ kg/hari) selama 5- 6
hari pertama
Pasien sakit parah febrile, non-neutropenic dengan
lama rawatan ICU diperpanjang

IC didokumentasi

Direncanakan terapi

Tingginya kecurigaan klinis untuk IC,

berdasarkan pada Skor candida

Pemeriksaan tambahan seperti PCR dan/atau 13BG tersedia dan dapat diandalkan

tidak

Stabil secara hemodinamik

Ya

Terapi empiris

ya

PCR dan/atau
1,3BG- kandidiasis
yang terdokumentasi

Tidak
Ya

1.Risiko Candida spp resisten

terhadap fluconazole berdasarkan
pada epidemiologi rumah sakit
2. riwayat paparan azole

Tidak

Resisten thd
fluconazole

sensitif thd
fluconazole

Ya

Fluconazole atau alternatif

Caspofungin

Voriconazole
Gambar 2. Pendekatan

AmB (LAmB)

-Caspofungin atau
echinocadins lain
-Alternatif. AmB
(LAmB jika tersedia)

algoritme

Tidak

Pendekatan
pengobatan
IFI nonkandida

Evaluasi kembali
kemungkinan
pendekatan step
Fluconazole atau alternatif
down berdasarkan

Caspofungin
kultur candida spp

Voriconazole
untuk
fluconazolekandidiasis invasif pada kondisi
untuk
pengobatan

AmB (LAmB)
atau alternatif

perawatan kritis, yang disetujui oleh panel ahli ICU Iranian. IC invasive candidiasis,
AmB Amphotericin B, LAmB Liposomal Amphotericin B, PCR polymerase chain
reaction, 1,3-BG 1,3 beta-D glucan, IR invasive fungal infection

Kesimpulan
Candida merupakan salah satu penyebab infeksi nosocomial di pembuluh darah
tersering. Morbiditas dan mortalitas terkait dengan kandidemia bermakna dan
epidemiologi spesies telah menantang, pada tingkat lokal dan seluruh dunia. Meskipun
banyak faktor risiko untuk infeksi Kandida invasif telah dilaporkan dan tersedia luas
beberapa antifungal, pengobatan optimal kandidemia masih merupakan tantangan.
Agen yang direkomendasi untuk pengobatan awal kandidemia pada pasien yang sakit
parah termasuk echinocandins dan formulasi lipid amphotericin B, tetapi pilihan antara

terapi profilaksis, empiris dan pre-emptive adalah penting. Daripada profilaksis,

pendekatan empiris dan preemptive memungkinkan klinisi untuk mengurangi paparan
terhadap antifungal dengan hanya menargetkan pasien yang berisiko tinggi terjadi
kandidemia, tanpa memperlambat terapi sampai jamur diidentifikasi pada kultur darah.
Strategi preemptive berdasarkan pada adanya berbagai faktor risiko, bersama dengan
dokumentasi mikrobiologi untuk adanya candida, seperti kolonisasi multifocal atau
serum

-d-glucan

mengkonfirmasi
kandidemia.

positif.

keuntungan

Penelitian
dari

prospektif

penggunaan

selanjutnya
rutin

diperlukan

pengobatan

untuk

preemptive