ACTUALIZACIN

Cncer de mama
(II). Tratamiento
sistmico
M. Arroyo Yustos, R. Molina Villaverde, J.L. Lpez
Gonzlez y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital
Universitario Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de
Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Departamento
de Medicina. Universidad de Alcal. Madrid.

Quimioterapia
La quimioterapia (QT) es uno de los pilares del tratamiento
sistmico del cncer de mama junto a la hormonoterapia y,
hoy en da, en combinacin con los agentes biolgicos. Su
aplicacin se considera en tres escenarios: adyuvante a ciruga, neoadyuvante o prequirrgica y en la enfermedad metastsica.

PUNTOS CLAVE
Quimioterapia. Es uno de los pilares del
tratamiento sistmico del cncer de mama. Su
aplicacin se considera en tres escenarios:
adyuvante a ciruga, neoadyuvante o
prequirrgica y en la enfermedad metastsica.
Los agentes ms activos son las antraciclinas y
los taxanos, aunque el conocimiento de
diferentes subtipos moleculares cuestiona su
eficacia en algunos subgrupos.
Hormonoterapia. Pese a los avances en
quimioterapia y tratamientos biolgicos, la
hormonoterapia es el tratamiento sistmico ms
importante con mejora en la supervivencia global
y supervivencia libre de enfermedad en todos los
subgrupos de enfermas.
Agentes biolgicos. El mayor conocimiento en la
biologa molecular del cncer ha permitido
desarrollar tratamientos frente a dianas claves en
la tumorognesis, como los anticuerpos antiHER2
(trastuzumab), antifactor de crecimiento del
endotelio vascular (bevacizumab) e inhibidores
tirosinquinasa (lapatinib).

Quimioterapia adyuvante (tabla 1)

El cncer de mama es una enfermedad sistmica y como tal
ha de tratarse. Sabemos que desde estadios precoces existen
micrometstasis y que en un tercio de las enfermas se produce una recidiva local o a distancia. Por ello, tras la ciruga
siempre hay que valorar el tratamiento adyuvante sistmico.
Los datos del metaanlisis del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)1 con QT y tamoxifeno (TAM)
adyuvante muestran reduccin en las tasas de recurrencia y
muerte en todos los grupos de edad (< 70 aos para QT).
Pese a ello, no podemos olvidar la toxicidad, a corto y largo
plazo, y de ah la necesidad de definir el subgrupo de pacientes que ms se benefician de este tratamiento. Adems, un
grupo importante de pacientes recidiva y fallece pese a l.
Estos hechos nos hablan de la necesidad de factores pronsticos y predictivos para definir mejor nuestra estrategia teraputica. Actualmente se utiliza en la toma de decisiones diarias un modelo validado desarrollado por el grupo del MD
Anderson2, disponible en la red (www.adjuvantonline.com),
que estima la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 10
aos y la supervivencia global (SG) en base a todos los factores pronsticos descritos excepto el cerbB2. Adems, esta
herramienta estima el beneficio potencial y absoluto de las
diferentes opciones de adyuvancia. De gran aplicacin son

tambin las guas internacionales. La ltima reunin de expertos de St. Gallen en el ao 2007 establece tres categoras
de riesgo (tabla 2) e incluye el concepto de hormonorrespuesta en las pacientes con receptores de estrgenos (RE)
positivos y la sobreexpresin del cerbB2 a la hora de decidir
el tratamiento adyuvante ms adecuado (tabla 3)3. Por otro
lado, las guas de la National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) (www.nccn.org) consideran la inclusin de OncotypeDx en algunos subgrupos. Estas guas recomiendan valorar la administracin de QT adyuvante con uno solo de los
siguientes factores pronsticos desfavorables: invasin vascular o linftica, grado histolgico II-III, receptores hormonales (RH) negativos y HER2 positivo, por el riesgo de recidiva superior al 20%.
Esquemas con antraciclinas
La QT adyuvante se basa en esquemas de combinacin de
citostticos. En el ao 1976 el grupo de Miln demostr que
el rgimen ciclofosfamida, metotrexate y fluorouracilo
(CMF) disminua el riesgo de recada, convirtindose en el
esquema estndar hasta la introduccin de las antraciclinas
(fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida/fluorouracilo
epirrubicina y ciclofosfamida [FAC/FEC]). En los aos noMedicine. 2009;10(24):1583-90

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

TABLA 1

Esquemas de quimioterapia adyuvante (entre otros)

FAC/FEC
Ciclofosfamida

500 mg/m2 IV da 1

Epirrubicina/adriamicina

90/60 mg/m2 IV da 1

5-Fluorouracilo

500 mg/m2 IV da 1

Cada 21 das/6 ciclos

TAC
Docetaxel

75 mg/m2 IV da 1

Adriamicina

50 mg/m2 IV da 1

5-Fluorouracilo

500 mg/m2 IV da 1

Cada 21 das/6 ciclos

TC
Docetaxel

75 mg/m2 IV da 1

Ciclofosfamida

600 mg/m2 IV da 1

Cada 21 das/4 ciclos

TCH
Docetaxel

75 mg/m2 IV da 1

Carboplatino

AUC 6 IV da 1

Cada 21 das/6 ciclos

Trastuzumab 4 mg/kg/1.a semana IV 1.a dosis y posteriormente 2 mg/kg semanal/17

semanas y posteriormente 6 mg/kg/3 semanas hasta completar 1 ao de tratamiento
AC: paclitaxel/docetaxel
Adriamicina

60 mg/m2 IV da 1

Ciclofosfamida

600 mg/m2 IV da 1

Paclitaxel

80 mg/m2 IV semanal
por 12 semanas/docetaxel
100 mg/m2 IV da

Cada 21 das/4 ciclos

En pacientes HER2 (+) se asociar trastuzumab al taxano cada 3 semanas y

posteriormente se completar un ao de tratamiento
AC: adriamicina-ciclofosfamida; AUC: rea bajo la curva; FAC/FEC: fluorouraciloadriamicina-ciclofosfamida/fluorouracilo-epirrubicina-ciclofosfamida; IV: por va
intravenosa; TAC: docetaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida; TC: docetaxel-ciclofosfamida;
TCH: docetaxel-carboplatino-trastuzumab.

TABLA 2

Categoras de riesgo St. Gallen 2007

Bajo riesgo: N0 y todos los siguientes: T 2cm, ganglios 1, ausencia de invasin
vascular extensa (mbolos tumorales en 2 bloques), RE y/o RP +, HER2
y edad 35 aos
Riesgo intermedio: N0 y al menos uno de los siguientes: T > 2 cm, ganglios 2-3,
presencia de extensa invasin vascular, RE y RP , HER2 +, edad < 35 aos;
1-3 ganglios + y RE y/o RP + y HER2
Alto riesgo: 1-3 ganglios + y RE/RP o HER2 +; 4 ganglios +
RE: receptores de estrgenos; RP: receptores de progesterona; T: tamao.

TABLA 3

Recomendaciones St. Gallen 2007

Hr

Hr incierto

HER2 negativas

HT +/ QT segn riesgo

HT +/ QT segn riesgo

QT

No Hr

HER2 positivas

HT + T + QT

HT + T + QT

T + QT

Trastuzumab no estndar en tamao < 1 cm N0. No administrar a pacientes no candidatas

a quimioterapia. Hr: hormonorrespondedor; HT: hormonoterapia; QT: quimioterapia;
T: tamao.

venta, el Grupo Espaol de Investigacin en Cncer de

Mama (GEICAM) demostr que 6 ciclos de FAC eran superiores a 6 ciclos de CMF, sobre todo en enfermas con ganglios negativos4. Igualmente, el metaanlisis del EBCTCG
mostr una reduccin en la tasa anual de recurrencia del
12% y de muerte del 11% en comparacin con el esquema
CMF1, con una ventaja en trminos absolutos del 3%. Este
beneficio es independiente de si existe o no afectacin ganglionar, del estado de los receptores y del tratamiento con
TAM, aunque otros estudios sugieren que el beneficio es mayor en las enfermas con RH negativos5. En base a todos estos
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Medicine. 2009;10(24):1583-90

estudios, efectuar 6 ciclos de poliquimioterapia basada en antraciclinas se convirti en el nuevo patrn oro en mujeres
menores de 70 aos. Pero, existe algn subgrupo de pacientes que no deba recibir antraciclinas? La cardiotoxicidad de
estos frmacos (dosis acumulativa para adriamicina de 450
mg/m2 y para epirrubicina de 1.000 mg/m2) limita su administracin en enfermas mayores de 65 aos, con hipertensin
arterial (HTA), cardiopata y/o radioterapia torcica previa.
Por otro lado, los datos del estudio Breast Cancer International Research Group 006 (BCIRG 006) del Dr. Slamon cuestionan el papel de las antraciclinas en las enfermas HER2 negativas. En este ensayo se observ que el 35% de los tumores
que amplificaban HER2 tenan tambin amplificacin de la
enzima topoisomerasa II alfa diana de las antraciclinas y
que en este subgrupo de enfermas el brazo experimental
docetaxel-carboplatino-trastuzumab (TCH) tena la misma
eficacia con menor toxicidad (leer apartado referente al trastuzumab). En esta misma lnea, el grupo Oncology US (USO)
ha finalizado un ensayo, el USO-9735, en el que compara el
esquema adriamicina-ciclofosfamida (AC) con el experimental docetaxel-ciclofosfamida (TC). Tras un seguimiento de
66 meses objetivan con el esquema sin antraciclinas mejores
cifras de SLE y SG6. Estos datos son muy interesantes, en
especial para las enfermas en las que est contraindicado el
tratamiento con antraciclinas.
Esquemas con taxanos
Son los frmacos ms activos junto con las antraciclinas en el
tratamiento del cncer de mama. Desde su introduccin en
la dcada de los noventa se han desarrollado varios estudios
en adyuvancia. Hasta la fecha hay 12 ensayos aleatorizados
en este contexto7. Seis analizan directamente el beneficio de
aadir un taxano (paclitaxel o docetaxel) a un esquema con
antraciclinas y en 5 de ellos el brazo que incluye el taxano
tiene mejores datos de eficacia en trminos de SLE y SG,
con reduccin del riesgo de recada y riesgo de muerte. En el
estudio del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (AC secuencial con paclitaxel) se objetiva una disminucin del riesgo de recada del 17% y de muerte del 18%, con un aumento del 3% en SG en trminos absolutos. En el estudio BCIRG
001 (docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida [TAC]) hay
una disminucin del riesgo de recada del 28% y de muerte
del 30%, con una diferencia absoluta del 7%8. Estos cinco
estudios incluyen slo pacientes con ganglios positivos. El
esquema de administracin no es el mismo, siendo concomitante a antraciclinas en el BCIRG 001 y secuencial en los
otros cuatro (PACS 01, CALGB, NSABP [National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project] y GEICAM 9906). El beneficio en todos ellos fue independiente del estado menopusico, nmero de ganglios afectados y estado de los receptores y del HER2. En otro estudio, el Eastern Cooperative
Oncology Group 1199 (ECOG 1199), se analiz cul poda ser
el mejor esquema para administrar estos frmacos y se vio
que el paclitaxel semanal (80 mg/m2) y el docetaxel cada 3
semanas (100 mg/m2) obtienen mayor disminucin en las
recadas. Otro es el estudio USO 9735, ya referenciado en el
apartado previo, en el que se compara un esquema en el cual
se sustituye la antraciclina por un taxano (docetaxel). Es importante resear que en este ensayo casi la mitad de las pa-

CNCER DE MAMA (II). TRATAMIENTO SISTMICO

cientes no tenan afectacin ganglionar6. En relacin al papel

de los taxanos en el cncer de mama sin afectacin ganglionar el grupo GEICAM ha presentado en el congreso americano ASCO (American Society of Clinical Oncology) en Chicago
en junio de 2008 su estudio 9805 en pacientes con ganglios
negativos de alto riesgo (edad < 35 aos, tumor > 2 cm, grado
II/III y RH negativos) en el que comparan FAC frente a
TAC. En el grupo que recibe docetaxel combinado con antraciclinas demuestran una disminucin del riesgo de recada
del 33%, sin diferencias en SG aunque con una tendencia
favorable. ste es el primer ensayo realizado exclusivamente
en enfermas con ganglios negativos tratadas con un taxano
que demuestra beneficio9. Por tanto, un rgimen que combine un taxano y las antraciclinas, ya sea administrado concomitante o secuencial, es el tratamiento estndar en pacientes
con ganglios positivos y debe considerarse en mujeres con
ganglios negativos de alto riesgo en base a los resultados del
ensayo GEICAM 9805. La seleccin del esquema se har en
funcin del perfil de toxicidad y las preferencias de la paciente. Se recomienda administrar factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF) en los esquemas que incluyan docetaxel para disminuir el riesgo de fiebre neutropnica (el
24% en BCIRG 001).

TABLA 4

Esquemas en enfermedad metastsica (entre otros)

Paclitaxel/docetaxel-trastuzumab
Paclitaxel 80 mg/m2 IV

Semanal

Docetaxel 100 mg/m2 IV

Cada 21 das

Trastuzumab 4 mg/kg IV semanal 1.a dosis y posteriormente 2 mg/kg Semanal

Paclitaxel-bevacizumab
Paclitaxel 90 mg/m2 IV semanal/3 semanas

Cada 28 das

Bevacizumab 10 mg/m2 IV cada 2 semanas

Adriamicina-paclitaxel/docetaxel
Adriamicina 50 mg/m2 IV

Cada 21 das

Paclitaxel 80 mg/m2 IV

Semanal

Docetaxel 75 mg/m2 IV

Cada 21 das

Gemcitabina-capecitabina
Gemcitabina 1.000 mg/m2 IV da 1

Cada 21 das

Capecitabina 1.000 mg/m2/12 horas VO/14 das

Vinorelbina-gemcitabina
Vinorelbina 25 mg/m2 IV das 1 y 8

Cada 21 das

Gemcitabina 1.500 mg/m2 IV das 1 y 8

Paclitaxel-gemcitabina
Paclitaxel 80 mg/m2 IV

Semanal

Gemcitabina 1.250 mg/m2 IV

Cada 21 das

Capecitabina-lapatinib
Capecitabina 1.000 mg/m2/12 horas VO/14 das

Cada 21 das

Lapatinib 1.500 mg/da VO

Quimioterapia neoadyuvante
El tratamiento neoadyuvante o tratamiento sistmico primario (TSP) es el que se administra antes del tratamiento local,
habitualmente antes de la ciruga. Su objetivo fundamental
es reducir el tamao tumoral, teniendo su principal indicacin en los carcinomas localmente avanzados (CLAM) e inflamatorios y tambin en las pacientes no candidatas de inicio a tratamiento conservador locorregional. Adems el TSP
permite comprobar in vivo la quimiosensibilidad del tumor e
investigar factores predictivos y pronsticos moleculares. La
QT neoadyuvante (QNA) se utiliz por primera vez en los
aos setenta por el grupo de Bonadonna y Valagussa10 en
enfermas con CLAM. Posteriormente comenz a administrarse en pacientes operables de inicio con intencin de tratar ms eficazmente las micrometstasis. Sin embargo, en
ensayos aleatorizados (NSABP-18, ECTO-1 y EORTC
10902 [European Organization for Research and Treatment of
Cancer]) y en un metaanlisis de 9 ensayos clnicos11 no se ha
encontrado ninguna diferencia en SG ni SLE, pero s un aumento en la tasa de ciruga conservadora. Un concepto muy
importante es el de respuesta completa patolgica (RCp) que
es la ausencia de clulas tumorales en la mama y en la axila.
Existen diversas escalas que la valoran, siendo muy importante establecer un sistema homogneo que nos permita establecer conclusiones validadas. En los diferentes ensayos se
ha visto que aquellas enfermas que consiguen una RCp tienen mejor SLE y mejor SG. Tambin se ha observado que las
pacientes con mayor grado tumoral y RH negativos consiguen mayores tasas de RCp. El grupo del MD Anderson ha
definido 3 factores que pueden predecir la aparicin de metstasis a distancia en las enfermas que obtienen RCp: a) premenopausia, b) vaciamiento axilar insuficiente 10 ganglios
y c) CLAM IIIB/C y cncer inflamatorio. En cuanto a la

IV: por va intravenosa; VO: por va oral.

pauta de tratamiento a administrar y en base a los estudios

publicados hasta la fecha se puede afirmar que el estndar
sera un esquema secuencial con un taxano (docetaxel 100
mg/m2 cada 3 semanas o paclitaxel 80 mg/m2 semanal) y antraciclinas (por ejemplo, NSABP-27), ya que se ha visto que
la adicin de los taxanos dobla la tasa de RCp (el 26 frente al
14%)12. En las pacientes con tumores HER2 (+) hay ms de
20 estudios con trastuzumab en el esquema de TSP, de los
que slo 2 son aleatorizados. En el ensayo del MD Anderson13 se objetiv una RCp del 46% en las enfermas tratadas
con trastuzumab y en el de Chang del 36% al aadir este
frmaco al TSP. En base a estos resultados y al beneficio en
supervivencia que se consigue con este frmaco en adyuvancia y en pacientes metastsicas se recomienda administrar
tambin trastuzumab en este contexto14.
Enfermedad metastsica
El tratamiento del cncer de mama metastsico (CMM) prolonga la supervivencia y mejora los sntomas y la calidad de
vida de las enfermas, pero no es curativo (tabla 4). La supervivencia media es de 2-3 aos para la mayora de ellas. Antes
de decidir cul es el mejor tratamiento para cada paciente
debemos conocer la extensin de la enfermedad, el estado de
los RH y la expresin del HER2. Si consideramos que la
enferma es candidata a QT es importante saber qu tratamiento recibi en adyuvancia y cul ha sido el intervalo libre
de enfermedad (ILE). En pacientes oligosintomticas con
RH positivos e ILE prolongado la hormonoterapia ser la
primera opcin a considerar si las metstasis no son de alto
riesgo (hepticas mltiples, linfangitis pulmonar). En tumores HER2 (+) se administrar trastuzumab junto a QT. Son
diversos los agentes activos que pueden administrarse en
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

combinacin o en monoterapia de forma secuencial. Actualmente en base a los datos de diversos estudios (E1193,
GEICAM 9903) se tiende a administrar los frmacos activos
en esquemas secuenciales y se reserva la poliquimioterapia
para aquellas pacientes que necesiten una rpida respuesta15,16. La duracin del tratamiento en las pacientes que responden no est clara. Las guas de la NCCN recomiendan
continuar hasta progresin, aunque en estudios comparativos no se ha encontrado diferencia en SG pero s un incremento en el tiempo de la progresin a costa de mayor toxicidad. Un estudio espaol del grupo GEICAM ha analizado
este controvertido tema administrando doxorrubicina liposomal pegilada (Caelix) como tratamiento de mantenimiento. Esta opcin deber ser discutida con las pacientes.
Quimioterapia basada en antraciclinas
Eran los frmacos de referencia hasta la llegada de los taxanos a finales de los aos noventa. En monoterapia (adriamicina 60 mg/m2 cada 3 semanas o epirrubicina 100 mg/m2
cada 3 semanas) en pacientes que no las hayan recibido previamente o con una recidiva pasados 12 meses del tratamiento adyuvante consiguen tasas de respuesta global del 30 al
40% que pueden ser del 60% con esquemas de combinacin
(FAC/FEC). Su principal toxicidad es la mielosupresin, la
emesis y la cardaca, motivo por el que hay que controlar la
dosis acumulativa. Las adriamicinas liposomales (Caelix o
Myocet) son una opcin para las enfermas que hayan recibido antraciclinas en la adyuvancia.
Quimioterapia basada en taxanos
Son varios los ensayos fase III que han demostrado la actividad de estos frmacos en este escenario. La dosis ptima y el
esquema siguen en evaluacin, aunque los datos ms recientes apoyan la administracin de paclitaxel semanal a dosis de
80 mg/m2 y docetaxel cada 3 semanas a dosis de 100 mg/m2
si se administra en monoterapia. Las tasas de respuesta son
mayores en pacientes que no han recibido antraciclinas previamente (el 35-55% con paclitaxel y el 35-60% con docetaxel). Los perfiles de toxicidad son diferentes, destacando la
neurotoxicidad con paclitaxel semanal disestesias en guante y calcetn y la mielosupresin con docetaxel. A la hora
de decidir el frmaco a administrar no debemos olvidar que
los pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de
neurotoxicidad con el paclitaxel. Otro problema con el paclitaxel son las posibles reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el disolvente lipdico Cremophor EL, el que se
requiere dada la escasa solubilidad del frmaco. Para intentar
obviar este problema se ha desarrollado un agente en el que
el paclitaxel se administra como una suspensin de nanopartculas de albmina (Abraxane). En relacin a qu taxano
administrar existe un ensayo fase III que compara ambos en
esquema trisemanal en enfermas tratadas con antraciclinas17.
En este estudio los datos de eficacia son favorables al docetaxel SG y tiempo hasta la progresin, pero no debemos
olvidar que el paclitaxel no se administr semanalmente, que
hoy sabemos es ms activo. Respecto a esquemas de poliquimioterapia la combinacin de antraciclinas y taxanos ha sido
muy analizada, con aumento en las tasas de respuesta global
(del 70 al 90%), sin claro beneficio en la supervivencia y con
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TABLA 5

Hormonoterapia
Tamoxifeno: 20 mg/da
Anastrozol: 1 mg/da
Letrozol: 2,5 mg/da
Examestano: 25 mg/da
Goserelina: 3,6 mg inyectable SC mensual
Fulvestrant: 500 mg IM dosis de carga seguida de 250 mg cada 4 semanas
IM: por va intramuscular; SC: por va subcutnea.

mayor toxicidad. Otros regmenes estudiados son la combinacin de docetaxel con capecitabina y de paclitaxel con
gemcitabina (ver apartados posteriores).
Otros frmacos
Capecitabina. La capecitabina es una fluoropirimidina oral
con tasas de respuesta en monoterapia del 20 al 35% y cuya
principal toxicidad es el sndrome mano-pie. Se debe ajustar
la dosis en funcin del aclaramiento de creatinina. Combinada con docetaxel o paclitaxel consigue mayores tasas de respuesta pero a expensas de ms efectos secundarios, por lo que
no suele administrarse en combinacin.
Gemcitabina. Es un citosttico con escasa actividad en monoterapia en CMM. Suele usarse en combinacin con taxanos o con vinorelbina. Un estudio fase III que analiz la administracin conjunta de gemcitabina con paclitaxel cada 3
semanas en enfermas ya tratadas con antraciclinas obtuvo
tasas de respuesta del 39%18 con una toxicidad manejable
(mielosupresin y diarrea).
Vinorelbina. Se han desarrollado muchos estudios fase II
con este frmaco con respuestas del 35 al 50%. En monoterapia es un frmaco activo y bien tolerado. Su toxicidad limitante de dosis es la mielosupresin y la emesis y se controla
con antiserotoninrgicos. Desde hace unos aos disponemos
de la formulacin oral, lo que supone una ventaja aadida
(dosis semanales de 60 mg/m2 que se escalan a 80 mg/m2 si
hay buena tolerancia).
Epotilonas. La ixabepilona, de la familia de las epotilonas, ha
mostrado eficacia en enfermas en progresin a taxanos y antraciclinas. Estos agentes nuevos que actan unindose y estabilizando los microtbulos han mostrado eficacia en modelos
tumorales resistentes a paclitaxel. Un estudio compar el tratamiento con capecitabina frente a la combinacin con ixabepilona, encontrando un aumento en la tasa de respuestas objetivas y en la supervivencia libre de progresin (5,8 frente a 4,2
meses) en el grupo tratado con este nuevo frmaco. La neurotoxicidad fue la toxicidad especfica ms significativa.

Hormonoterapia
Un 75% del total de las pacientes diagnosticadas de cncer
de mama presentan RH positivos, de lo que se deriva la importancia de este tratamiento (tabla 5). De hecho, pese a los

CNCER DE MAMA (II). TRATAMIENTO SISTMICO

avances en QT y tratamientos biolgicos, la hormonoterapia

es el tratamiento sistmico ms importante, con mejora en
la SG y SLE en todos los subgrupos de enfermas19. La hormonoterapia ha sido el primer tratamiento dirigido frente a
una diana especfica, el RE. Los datos del metaanlisis del
EBCTCG publicado en la revista Lancet en el ao 20051
muestran la falta de respuesta de este tratamiento en las pacientes con RE negativos y una relacin directa entre la positividad de los RE y la eficacia del mismo. Los mecanismos
de actuacin de estos tratamientos son: a) eliminacin de la
fuente estrognica mediante la supresin ovrica en las pacientes premenopusicas y con los inhibidores de la aromatasa (IA) en las mujeres posmenopusicas; b) con el bloqueo
de la unin de los estrgenos al receptor con los moduladores selectivos del RE (SERM) como el TAM, y c) con agentes
antiestrognicos puros o degradadores selectivos del RE
(SERD) como el fulvestrant.

Premenopusicas
Adyuvancia
El TAM, 20 mg diarios durante 5 aos, es el tratamiento
estndar en pacientes premenopusicas con RE positivos,
consiguiendo una reduccin del riesgo relativo de recidiva
del 45% y de muerte del 32% en mujeres menores de 50
aos. Tambin reduce el riesgo de desarrollar cncer de
mama contralateral. Adems tiene otros efectos beneficiosos
por su accin estrognica sobre hgado y hueso. Disminuye
el colesterol y las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y
aumenta las de alta densidad (HDL). Asimismo, aumenta la
densidad mineral sea en mujeres posmenopusicas. Entre
sus efectos secundarios, aunque poco frecuente, destaca el
riesgo de cncer de endometrio, por lo que ante un sangrado
uterino anormal las enfermas deben ser valoradas por un gineclogo, quien evaluar la realizacin de una ecografa vaginal y una biopsia de endometrio. En menos del 1% hay
complicaciones tromboemblicas graves. En relacin a la supresin ovrica con anlogos de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) se ha visto que reducen el riesgo
de recidiva en un 30%, aunque no est claro que la supresin
farmacolgica durante 2 o 3 aos sea tan eficaz como la ablacin permanente. El estudio SOFT (Suppression of Ovarian
Function Trial), actualmente en marcha, pretende aclarar las
dudas respecto a la combinacin de la supresin ovrica con
TAM. Deben valorarse los anlogos de la LHRH en pacientes que no queden amenorreicas tras la QT (habitualmente
mujeres < 40 aos). Respecto a los IA es importante recordar
que no son activos en pacientes con funcin ovrica conservada, pudiendo incluso provocar su estimulacin. Por esto,
en pacientes que queden amenorreicas tras QT hay que confirmar el estado de menopausia determinando los niveles de
estradiol, hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) doce meses despus de la falta de menstruacin antes de plantear el tratamiento con un IA.
Enfermedad metastsica
En el ao 2001 se public un metaanlisis de 4 ensayos
aleatorizados que analizaban la combinacin de TAM y su-

presin ovrica con la supresin ovrica, concluyendo que

la combinacin obtena mejores tasas de SG y supervivencia libre de progresin (SLP) en pacientes con enfermedad
metastsica con RH positivos20. En base a esto, se recomienda la combinacin en primera lnea de hormonoterapia en estas pacientes. En caso de resistencia se puede suspender TAM y mantener la ablacin ovrica con los
anlogos asociando un IA o plantear QT, segn la extensin de la enfermedad y la situacin de la enferma.

Posmenopusicas
En la mujer posmenopusica se producen los estrgenos en
la periferia, fundamentalmente en la glndula suprarrenal y
en el tejido adiposo, mediante la conversin por la enzima
aromatasa de andrgenos a estrgenos. Los IA bloquean esta
enzima disminuyendo los niveles circulantes de estrgenos.
En funcin de su mecanismo de accin se clasifican en dos
grupos: a) esteroideos, que se unen de manera irreversible a
la aromatasa (examestano) y b) no esteroideos, cuya unin es
potencialmente reversible (anastrozol y letrozol). Respecto a
sus efectos secundarios hay que destacar el aumento de osteoporosis y el mayor riesgo con el tiempo de fracturas osteoporticas. Se recomienda realizar una densitometra basal
en las pacientes en tratamiento con IA de alto riesgo (guas
ASCO), que se repetir anualmente segn los datos de sta,
y asociar calcio y vitamina D21. Tambin pueden aumentar
los niveles de colesterol y los eventos coronarios, aunque los
datos de los diferentes estudios son contradictorios. Las pacientes tratadas con IA tienen con frecuencia artralgias y
mialgias, cuya patogenia se desconoce, que suelen controlarse con analgsicos habituales.
Neoadyuvancia
Es una opcin a considerar en pacientes con tumores hormonosensibles. Hay varios estudios que han analizado la eficacia de los IA como TSP. El PROACT (Preoperative Arimidex Compared to Tamoxifeno) y el IMPACT (Immediate
Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen) han demostrado la superioridad de los IA frente a TAM
en este escenario22,23. Otro estudio aleatorizado con letrozol
obtuvo los mismos resultados24. Se han realizado estudios
evaluando la duracin de este tratamiento y se ha visto que
una duracin igual o superior a 6 meses puede aumentar las
tasas de respuesta, por lo que se recomienda administrar IA
durante al menos 6 meses cuando se haga con intencin
neoadyuvante.
Adyuvancia
Hoy en da en las pacientes posmenopusicas hay dos opciones como tratamiento hormonal adyuvante: TAM y los IA.
Hay varios estudios en base a los cuales se debe incluir un
IA, ya que han demostrado superioridad frente a TAM. Dos
estudios han analizado el tratamiento de inicio con IA:
ATAC (Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination) y
BIG 1-98 (Breast International Group). Los datos del ATAC
tras 100 meses de seguimiento fueron presentados en el
congreso de San Antonio en diciembre de 2007, confirmanMedicine. 2009;10(24):1583-90

1587

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

do los resultados previos con mejora significativa en las pacientes tratadas con anastrozol en tasas de recurrencia local
y a distancia (el 24 y el 16%), SLE (15%) e incidencia de
cncer contralateral (40%), pero sin diferencias en SG25. El
segundo estudio, el BIG1-98, analiza la eficacia del letrozol
frente a TAM, observando tambin mejora significativa en
tasas de recurrencia, SLE y cncer de mama contralateral
para el grupo tratado con el IA26. El tratamiento secuencial
con TAM ha sido evaluado en el ensayo IES (Intergroup Examestane Study), demostrando mejora significativa en SLE y
en el riesgo de cncer de mama contralateral en las enfermas
que recibieron examestano tras 2 o 3 aos de TAM27. Tres
estudios europeos, el ARNO (Arimidex Nolvadex), el ABCSG-8 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) y el
ITA (Italian Tamoxifen Anastrozol) han analizado tambin el
tratamiento secuencial encontrando mejor SLE en los grupos en los que se hizo el switch a anastrozol. Un tercer escenario es el tratamiento extendido con IA tras 5 aos de
TAM. El MA-17 (letrozol) y el NSABP-B33 (examestano)
han evaluado esta cuestin con mejora significativa en SLE
y recada en el grupo que recibi un IA tras 5 aos de TAM28.
En base a los datos de todos los estudios podemos administrar 5 aos un IA de inicio, 2-3 aos TAM, seguido de un IA
hasta completar 5 aos, o 5 aos TAM seguido de 3-5 aos
de un IA, aunque la mejor estrategia es an desconocida
de inicio, secuencial, extendida? as como la duracin
ideal del tratamiento.
Enfermedad metastsica
Las opciones de tratamiento incluyen los IA, el fulvestrant,
TAM y los progestgenos (acetato de megestrol). Elegiremos
uno u otro frmaco en funcin del tratamiento previo, su
duracin y el tiempo hasta la progresin desde el ltimo
agente administrado. En pacientes hormonosensibles con
CMM al diagnstico y no candidatas a QT de inicio se administrar un IA en 1.a lnea. En aquellas enfermas que recaigan o progresen despus de tratamiento con TAM se administrar un IA. En pacientes TAM resistentes (durante o < 12
meses) el fulvestrant es otra opcin a considerar29. En las
mujeres que progresan tras un IA no esteroideo no est claro
cul es el mejor frmaco a administrar, ya que no hay estudios que hayan evaluado esta cuestin, pudiendo plantearse
tratamiento con examestano, fulvestrant o TAM. Los progestgenos son siempre la ltima opcin debido a sus efectos
secundarios.

Agentes biolgicos
Trastuzumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al
dominio extracelular del receptor HER2 que bloquea las vas
de sealizacin mediadas por l. Su actividad antitumoral se
relaciona con: a) infrarregulacin de expresin de HER2 en
la superficie celular, b) bloqueo parcial de la activacin de los
heterodmeros HER2/HER3, c) sensibilizacin de las clulas
tumorales frente al factor de necrosis tumoral, d) inhibicin
de la angiognesis, e) papel en la respuesta inmune va clulas
1588

Medicine. 2009;10(24):1583-90

natural killer y f) sensibilizacin de las clulas neoplsicas a la

QT. Su amplificacin/sobreexpresin confiere un mal pronstico a estas pacientes, lo que ya demostr hace ms de 20
aos el Dr. Slamon30. Su desarrollo se inici en enfermedad
metastsica pasando posteriormente al escenario de la adyuvancia y la neoadyuvancia.
Enfermedad metastsica
Trastuzumab en combinacin con paclitaxel es el tratamiento estndar en primera lnea de pacientes metastsicas HER2
(+). El estudio que sirvi para su aprobacin en este escenario es un fase III desarrollado por D. Slamon en el que se
compara la combinacin de QT (adriamicina-ciclofosfamida-AC- o paclitaxel) con trastuzumab frente a QT en 1.a lnea de CMM31. La asociacin de QT y trastuzumab supuso:
a) mayor tasa de respuestas objetivas (el 50 frente al 32%), b)
mayor duracin de las respuestas (9,1 frente a 6,1 meses), c)
mayor tiempo a la progresin (7,4 frente a 4,6 meses), d)
aumento de la mediana de supervivencia (25,1 frente a 20,3
meses) y e) reduccin del riesgo de muerte del 20% con menor tasa de mortalidad a 1 ao (el 22 frente al 33%). El efecto secundario ms importante fue la toxicidad cardaca, que
fue significativamente mayor en las pacientes tratadas con
antraciclinas, quedando claro que estos dos frmacos no pueden administrarse conjuntamente. Hay otros ensayos con
trastuzumab en CMM. Se ha estudiado en combinacin con
otros citostticos como docetaxel, vinorelbina, capecitabina y
gemcitabina. Es importante destacar que el frmaco que ha
demostrado mayor sinergismo con trastuzumab in vitro es la
vinorelbina, con tasas de respuesta en estudios fase II superiores al 50% y sin toxicidad cardaca32. Muy prometedora es
la combinacin de trastuzumab con taxanos y sales de platino33 y podra ser otro de los estndares en 1.a lnea. En pacientes ya tratadas con taxanos la combinacin de trastuzumab con capecitabina oral ha conseguido tasas de respuestas
del 40 al 60%. En cuanto a la duracin del tratamiento con
trastuzumab se recomienda mantenerlo hasta progresin o
toxicidad cardaca que no revierta tras su suspensin. Cuando hay progresin hay dudas sobre si mantenerlo asociado a
otro citosttico. Los datos preclnicos indican que trastuzumab es eficaz frente a la proliferacin tumoral siempre que
est presente, y que su suspensin se traduce en un rpido
crecimiento tumoral. Dos anlisis retrospectivos avalan su
mantenimiento tras progresin34. El grupo alemn de von
Minckwitz ha desarrollado un ensayo fase III aleatorizado en
el que se analiza la eficacia de capecitabina combinada o no
con trastuzumab tras progresin a taxanos y trastuzumab.
Los datos fueron presentados en el Simposio Anual de San
Antonio en EE.UU. en diciembre de 2007 y muestran una
tasa de respuesta para la combinacin del 48,9%, con menor
nmero de eventos de crecimiento tumoral y de fallecimientos. Otro punto a considerar es su posible combinacin con
hormonoterapia en pacientes hormonosensibles. Estudios in
vivo han demostrado que la activacin de las vas proliferativas que dependen de HER2 conlleva una resistencia adquirida a los SERM, de los que el TAM es el frmaco ms representativo. El estudio TAnDEM presentado en 2006 en el
congreso de la ESMO (European Society for Medical Oncology)
analiza la combinacin de anastrozol con trastuzumab sema-

CNCER DE MAMA (II). TRATAMIENTO SISTMICO

nal en un ensayo aleatorizado en 208 pacientes posmenopusicas. El subgrupo que recibi trastuzumab tuvo mejor SLE
(4,8 frente a 2,4 meses) y respuesta global, sin beneficio en
SG. Estos datos sugieren que en pacientes metastsicas
HER2 (+) la primera lnea de tratamiento debe combinar
trastuzumab con QT, dada la escasa eficacia al combinarlos
con IA.

o negativos con factores de alto riesgo que vayan a recibir

QT.
Neoadyuvancia
Leer el apartado de Quimioterapia neoadyuvante.

Lapatinib
Adyuvancia
En base a la mejora en tasas de respuesta, tiempo hasta la
progresin y supervivencia media conseguida en enfermas
metastsicas, se desarrollaron varios ensayos aleatorizados
internacionales para analizar el efecto del trastuzumab en el
tratamiento adyuvante del cncer de mama. Hay 4 grandes
estudios junto a otro ms pequeo finlands que incluyeron
ms de 13.000 pacientes en estadios precoces con ganglios
afectados o negativos pero con factores de alto riesgo. Son el
ensayo internacional no americano HERA (HERceptin Adjuvant trial)35, los ensayos americanos combinados NSABP-31
y NCCTG/N9831 (North Central Cancer Treatment Group)36
y el BCIRG 00637. Los datos de todos ellos se publicaron en
el ao 2005 y han supuesto un antes y un despus en el tratamiento adyuvante del cncer de mama. En tres de estos
ensayos el trastuzumab se administra concomitante con taxanos y en el HERA secuencial a QT. Pese a las diferencias en
los esquemas de QT, la poblacin incluida y el tiempo de
seguimiento, en todos se demuestra una disminucin del
riesgo de recidiva del 50% y un beneficio en la SLE (el 12%
a 3 aos en los ensayos NSABP-NCCTG). Es importante
destacar que en el ensayo BCIRG 006 una de las ramas experimentales no incluye antraciclinas-TCH y que no hubo
diferencias en SLE en los dos esquemas que incluyeron trastuzumab. Estos datos son muy interesantes porque este rgimen sin antraciclinas puede ser muy til en aquellas pacientes con factores de riesgo cardaco que contraindiquen
estos frmacos. De las toxicidades comunicadas la ms relevante es la cardaca, con una incidencia de insuficiencia cardaca (NYHA [New York Heart Association]) clase III/IV del
0,6 al 3,9%. Es una cardiotoxicidad de tipo 2, en la que no
existe muerte sino disfuncin celular y no acumulativa, a diferencia de las antraciclinas38. Es a menudo reversible y responde a tratamiento mdico. En las enfermas que vayan a
recibir este frmaco se determinar la fraccin de eyeccin
de ventrculo izquierdo (FEVI) basal y cada 3 meses. Se exige
una FEVI basal superior al 50%. Hay mayor riesgo de toxicidad cardaca en enfermas con HTA, FEVI lmite y edad
superior a 50 aos. En relacin al tratamiento con trastuzumab en adyuvancia quedan cuestiones por resolver, como son
el momento ptimo para su inicio, si es mejor administrarlo
secuencial o concomitante con QT, durante cunto tiempo
(pendientes los datos del HERA con 2 aos de tratamiento)
y a qu subgrupos de pacientes. No hay datos en pacientes
con tumores menores de 1 cm, ni en combinacin con hormonoterapia, por lo no se administrar en enfermas que no
sean candidatas a QT. Es importante destacar que un tercio
de las enfermas incluidas en los ensayos, excepto en el
NSABP-31, no tienen ganglios afectados. En base a los datos
disponibles en la actualidad se administrar tratamiento con
trastuzumab durante 1 ao a pacientes con ganglios positivos

Es una pequea molcula con actividad tirosinquinasa que

inhibe de forma dual el receptor del factor de crecimiento
epidrmico (EGFR/HER1) y el HER2. Este frmaco ha demostrado actividad en pacientes refractarias a trastuzumab.
Un estudio fase III en enfermas en progresin tras tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab ha comparado el tratamiento con capecitabina en monoterapia frente a
la combinacin con lapatinib ambos se administran por va
oral con aumento en la tasa de respuestas y en el tiempo a
la progresin en el brazo de lapatinib (36,9 semanas frente a
19,7 semanas). Adems, se observ menor incidencia de metstasis cerebrales en el grupo de pacientes tratadas con lapatinib, aunque la diferencia no fue significativa39. En relacin
a la toxicidad en el brazo de combinacin hubo ms casos de
diarrea y rash cutneo. En base a estos datos lapatinib con
capecitabina es el tratamiento de eleccin en enfermas HER2
(+) con CMM que han progresado a trastuzumab, aunque
hay autores que defienden mantener este frmaco con otro
citosttico.

Bevacizumab
Es un anticuerpo monoclonal recombinante que acta frente
al VEGF (vascular endotelial growth factor), inhibiendo la
neoangiognesis tumoral. Es activo en pacientes con cncer
de colon, de pulmn, renal y de ovario. Datos preclnicos
sugieren efectos aditivos con QT. En enfermas con cncer de
mama se ha estudiado en combinacin con diversos agentes
(capecitabina, docetaxel, nab-paclitaxel). Un estudio ha comparado en 1.a lnea de tratamiento paclitaxel semanal combinado o no con bevacizumab. La asociacin de ambos consigui un aumento en la supervivencia libre de progresin
(11,8 frente a 5,9 meses) y en la tasa de respuesta global sin
impacto en la supervivencia40. Respecto a la toxicidad hubo
mayor incidencia de HTA, proteinuria, cefalea e isquemia
cerebrovascular en el grupo tratado con bevacizumab. Por
ello hay que ser muy cautos en pacientes con historia de
HTA, infarto de miocardio, infarto cerebral, sangrado o ciruga abdominal amplia. En ASCO de este ao se han presentado los datos del estudio AVADO en el que se analiza el
tratamiento en 1.a lnea con docetaxel asociado o no a bevacizumab, cuyos datos confirman el beneficio de aadir el
bloqueo angiognico a los taxanos en 1.a lnea de tratamiento
en pacientes HER2 negativas (aunque la diferencia en SLP
fue slo de 1 mes en este estudio en el grupo tratado con
bevacizumab). Hay en marcha otros dos estudios aleatorizados en combinacin con QT 1.a y 2.a lneas en CMM (RIBBON 1 y 2) que aportarn nuevos datos, as como en combinacin con trastuzumab y en adyuvancia y neoadyuvancia.
Medicine. 2009;10(24):1583-90

1589

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

Bibliografa

r Importante rr Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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