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CAPTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfticos, bazo y timo

autoanticuerpos, lo que implicara un trastorno primario de los linfocitos. Por lo tanto, no es posible trazar unas lneas claras entre enfermedades que afectan a los tejidos mieloides y linfoides. Reconociendo esta dicultad, dividimos, de una forma un tanto arbitraria,
las enfermedades de los tejidos hematopoyticos en dos captulos. En
este captulo comentamos las enfermedades leucocitarias y los trastornos que afectan al bazo y al timo, mientras que en el captulo 14
consideraremos las enfermedades de los eritrocitos y las que afectan
a la hemostasia. Antes de profundizar en cada una de las enfermedades, comentaremos brevemente los orgenes de las clulas hematopoyticas, ya que muchos trastornos de los leucocitos y los eritrocitos
implican trastornos de su desarrollo y maduracin normales.

Desarrollo y mantenimiento
de los tejidos hematopoyticos
Los progenitores de las clulas sanguneas aparecen por primera vez
durante la tercera semana del desarrollo embrionario en el saco vitelino,
pero se cree que las clulas germinativas hematopoyticas (CGH) denitivas surgen varias semanas ms tarde en el mesodermo intraembrionario de la regin artica-gonadal-mesonfrica.1 Durante el tercer
mes de embriogenia, las CGH migran hacia el hgado, que se convierte
en el lugar principal de formacin de las clulas sanguneas hasta poco
antes del parto. Hacia el cuarto mes de desarrollo, las CGH comienzan
a cambiar de locacin de nuevo, esta vez hacia la mdula sea. Por
nacimiento, la mdula de todo el esqueleto es hematopoyticamente
activa y la hematopoyesis heptica se reduce hasta un mero goteo que
persiste slo en focos dispersos, que quedarn inactivos poco despus
del nacimiento. Hasta la pubertad, la mdula hematopoyticamente
activa se distribuye en todo el esqueleto, pero poco despus se limita
al esqueleto axial. Por lo tanto, en los adultos normales slo la mitad
del espacio medular es hematopoyticamente activa.
Los elementos sanguneos formados (eritrocitos, granulocitos, monocitos, plaquetas y linfocitos) tienen un origen comn desde las CGH,
clulas pluripotenciales que se sitan en el vrtice de la jerarqua de
los progenitores de la mdula sea (g. 13-1). La mayor parte de las
evidencias que apoyan este esquema proceden de estudios en ratones, pero se cree que la hematopoyesis humana tiene lugar de una
forma similar. Las CGH dan lugar a dos clases de clulas pluripotenciales, los progenitores linfoides comunes y mieloides comunes.
Los progenitores linfoides comunes son el origen de los precursores
de los linfocitos T, los linfocitos B y los linfocitos citolticos naturales (clulas NK). Volveremos a hablar de los orgenes de las clulas
linfoides cuando comentemos los tumores derivados de esas clulas.
Desde los progenitores mieloides comunes surgen varios tipos de
progenitores comprometidos estrictamente para diferenciarse en
linajes concretos. Esas clulas se denominan unidades formadoras
de colonias (UFC) (v. g. 13-1), porque dan lugar a colonias compuestas por clases determinadas de clulas maduras cuando se cultivan. Desde los distintos progenitores comprometidos derivan los
precursores reconocibles morfolgicamente, como los mieloblastos,
proeritroblastos y megacarioblastos, que, a su vez, dan lugar a granulocitos, eritrocitos y plaquetas maduros.
Las CGH tienen dos propiedades esenciales que se requieren para el
mantenimiento de la hematopoyesis: la pluripotencialidad y la capacidad de autorrenovacin. La pluripotencialidad se reere a la capacidad
de una sola CGH para generar todas las clulas hematopoyticas
maduras. Cuando una CGH se divide, al menos una de las clulas hijas
debe autorrenovarse para evitar la deplecin de clulas germinativas.

Las divisiones de la autorrenovacin parecen producirse en el marco


de un nicho medular especializado, en el que las clulas del estroma
y los factores segregados nutren y mantienen de algn modo las CGH.2
Como ya habrn deducido por su capacidad de migrar durante el
desarrollo embrionario, las CGH no son jas. En particular, en condiciones de un estrs importante, como una anemia intensa, las CGH
se movilizan desde la mdula sea y aparecen en la sangre perifrica.
En tales circunstancias, se induce la aparicin de nuevas CGH o se
descubren en otros tejidos, como el bazo y el hgado, que entonces
se pueden convertir en lugares de hematopoyesis extramedular.
La respuesta medular a las necesidades siolgicas a corto plazo est
regulada por los factores de crecimiento hematopoyticos, que ejercen
sus efectos en las clulas progenitoras comprometidas. Como los elementos sanguneos maduros son clulas terminales diferenciadas
con una vida nita, su nmero debe reponerse constantemente. Al
menos en algunas divisiones de las CGH, una sola clula hija comienza a diferenciarse. Una vez cruzado este umbral, estas clulas recin
comprometidas pierden la capacidad de autorrenovacin y comienzan un viaje inexorable hacia la diferenciacin terminal y la muerte.
No obstante, a medida que esos progenitores se diferencian, tambin
comienzan a expresar receptores para los factores de crecimiento
especcos de ese linaje, que estimulan su crecimiento a corto plazo
y su supervivencia. Algunos factores de crecimiento, como el factor
de la clula germinativa (tambin denominado ligando c-KIT) y el
ligando FLT3, actan en unos progenitores comprometidos desde
sus primeros momentos. Otros, como la eritropoyetina, el factor estimulante de las colonias de los granulocitos-macrfagos (GM-CSF),
el factor estimulante de las colonias de los granulocitos (G-CSF) y la
trombopoyetina, actan en los progenitores comprometidos con
mayores potenciales restringidos. Los ciclos de retroalimentacin que
estn mediados por factores de crecimiento preparan la produccin
medular, permitiendo que se mantenga el nmero de elementos
sanguneos formados (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) en sus
mrgenes apropiados (que se indican en la tabla 13-1).
Muchas enfermedades alteran la produccin de las clulas sanguneas. La mdula es el origen nal de todas las clulas del sistema
inmunitario congnito y adquirido, y responde a los estmulos infecciosos o inamatorios aumentando su produccin de granulocitos
en la direccin marcada por los factores de crecimiento y citocinas
especcos. Por el contrario, otros trastornos se asocian a defectos de
la hematopoyesis, que conducen a deciencias de uno o ms tipos
de clula sangunea. Los tumores primarios de clulas hematopoyticas
se encuentran entre las enfermedades ms importantes que intereren con la funcin medular, pero hay muchas otras enfermedades
genticas o infecciosas, toxinas y deciencias nutricionales, adems
de las inamaciones crnicas de cualquier causa, que tambin disminuyen la produccin de clulas sanguneas en la mdula.
Los tumores de origen hematopoytico se asocian a menudo a mutaciones que bloquean la maduracin de la clula progenitora o que
anulan su dependencia de los factores de crecimiento. El efecto neto de
estas perturbaciones es una expansin clonal no regulada de los elementos hematopoyticos, que remplazarn los progenitores medulares
normales y se diseminarn hacia otros tejidos hematopoyticos. En
algunos casos, esos tumores se originan desde las CGH transformadas,
que retienen la capacidad de diferenciarse siguiendo varios linajes,
mientras que, en otros casos, el origen es un progenitor ms diferenciado que ha adquirido una capacidad de autorrenovacin alterada.
En estos momentos se est investigando si esta ltima situacin es
slo un reejo del bloqueo de la diferenciacin, o si, por el contrario,
deriva de la reactivacin de un programa de expresin gnica que
apoya la autorrenovacin de las clulas germinativas normales.

CAPTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfticos, bazo y timo

CLULAS
GERMINALES

Autorrenovacin

PROGENITORES PLURIPOTENCIALES

Mielopoyesis

Progenitores
mieloides comunes

Progenitor
linfoide comn

IL-3, GM-CSF, IL-6


GM-CSF

IL-5

Trombopoyetina, IL-11

UFC-GM

PRECURSORES
COMPROMETIDOS

cKIT+
CD34+
LIN

SCF, IL-6, Flt3L

Linfopoyesis

G-CSF

UFC-G

UFC-b/Mg/E

M-CSF

UFC-M

UFC-eo

UFC-b

PRECURSORES TARDOS
Y FORMAS MADURAS

IL-5

ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacin es un delito

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Mieloblasto

Monoblasto

Neutrfilo

Monocito

Eosinofiloblasto Basofiloblasto

Eosinfilo

Basfilo

UFC-Mg

BFU-E

Trombopoyetina

Eritropoyetina

Megacario- Proeritroblasto
blasto

Plaquetas

Divisin
celular

Marcadores
especficos
del linaje

Eritrocitos

FIGURA 13-1 Diferenciacin de clulas sanguneas. Flt3L, ligando Flt3; G-CSF, factor estimulante de las colonias de los granulocitos; GM-CSF, factor
estimulante de las colonias de los granulocitos-macrfagos; LIN, negativo para marcadores especficos del linaje; M-CSF, factor estimulante de las colonias
de los macrfagos; SCF, factor de la clula germinativa; UFC, unidad formadora de colonias.

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CAPTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfticos, bazo y timo

TABLA 13-1 Intervalos de referencia para adultos

se sitan al lado de los sinusoides y extienden sus prolongaciones citoplasmticas, que, a modo de gemaciones en el
torrente sanguneo, se desprendern para producir las plaquetas, mientras que los precursores de los eritrocitos rodean a los macrfagos (que se denominan clulas nodrizas),
que aportan parte del hierro necesario para la sntesis de
hemoglobina. Las enfermedades que distorsionan la arquitectura medular, como los depsitos de enfermedad cancerosa metastsica o granulomatosa, alteran la liberacin de
los precursores inmaduros en sangre perifrica, un efecto
que se denomina leucoeritroblastosis.
Los frotis del aspirado medular permiten evaluar mejor la
morfologa de las clulas hematopoyticas. Los precursores
medulares ms maduros de la mdula se pueden identificar
slo por su morfologa. Los precursores inmaduros (formas
blastos) de diferentes tipos son morfolgicamente similares y se deben identificar de forma definitiva usando los
anticuerpos y marcadores histoqumicos especficos del linaje
(que se describen ms adelante al hablar de las neoplasias
de los leucocitos). Las biopsias son una buena forma de estimar la actividad medular. En los adultos normales, la relacin entre los adipocitos y los elementos hematopoyticos
es de 1:1. En los estados hipoplsicos (p. ej., en la anemia
aplsica), la proporcin de adipocitos est muy aumentada;
por el contrario, los adipocitos a menudo desaparecen cuando la mdula est afectada por tumores hematopoyticos y
en enfermedades que se caracterizan por hiperplasia compensadora (p. ej., las anemias hemolticas) y en proliferaciones neoplsicas, como las leucemias. Otros trastornos (como
los cnceres metastsicos y las enfermedades granulomatosas) inducen fibrosis medular local. Esas lesiones no se pueden analizar con el aspirado y se ven mejor en las biopsias.

de las clulas sanguneas*

Tipo de clulas
Leucocitos (103/l)

4,8-10,8

Granulocitos (%)

40-70

Neutrfilos (103/l)

1,4-6,5

Linfocitos (10 /l)


3

Monocitos (10 /l)


3

Eosinfilos (10 /l)

0,1-0,6
0-0,5

Basfilos (10 /l)

0-0,2

Eritrocitos (103/l)

4,3-5, varones; 3,5-5, mujeres

Plaquetas (10 /l)


*

1,2-3,4

150-450

Los intervalos de referencia varan entre laboratorios. Debern utilizarse


siempre los intervalos de referencia del laboratorio que analice los
resultados.

Morfologa. La mdula sea es un microentorno nico que


soporta la proliferacin, diferenciacin y liberacin ordenadas de las clulas sanguneas. Est llena de una red de sinusoides de paredes finas recubiertas por una sola capa de
clulas endotelilales, apoyadas a su vez en una membrana
basal discontinua y clulas de la adventicia. En el interior del
intersticio se encuentran cmulos de clulas hematopoyticas y adipocitos. Las clulas sanguneas diferenciadas entran
en la circulacin mediante migracin transcelular a travs
de las clulas endotelilales.
La mdula normal se organiza de varias formas sutiles,
pero importantes. Por ejemplo, los megacariocitos normales

TRASTORNOS DE LOS LEUCOCITOS


Los trastornos de los leucocitos se clasican en dos categoras generales: los trastornos proliferativos, en los que se produce una expansin
de los leucocitos, y las leucopenias, que se denen como una deciencia de leucocitos. Las proliferaciones de los leucocitos pueden ser
reactivas o neoplsicas. Como la principal funcin de los leucocitos
es la defensa del antrin, la proliferacin reactiva en respuesta de
una enfermedad primaria subyacente, a menudo microbiana, es
bastante comn. Aunque los trastornos neoplsicos son menos frecuentes, son clnicamente mucho ms importantes. A continuacin,
describiremos primero los estados leucopnicos y resumiremos los
trastornos reactivos ms frecuentes, y despus consideraremos con
algn detalle las proliferaciones malignas de los leucocitos.

Leucopenia
El nmero de leucocitos circulantes puede reducirse de una forma
muy notoria en varios trastornos. Normalmente, un recuento
leucocitario anormalmente bajo (leucopenia) es consecuencia del

descenso del nmero de neutrlos (neutropenia, granulocitopenia). La linfopenia es menos frecuente. Aparte de las enfermedades
congnitas con inmunodeciencia (v. captulo 6), se debe principalmente a la infeccin avanzada por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH), seguida por el tratamiento con glucocorticoides o frmacos citotxicos, trastornos autoinmunitarios,
malnutricin y determinadas infecciones vricas agudas. En este
ltimo caso, la linfopenia deriva en realidad de la activacin de
los linfocitos ms que de un verdadero descenso del nmero de
linfocitos en el cuerpo. Como recordar, las infecciones vricas
agudas inducen la produccin de interferones de tipo I que activan
los linfocitos T y cambian la expresin de varias protenas de
supercie que regulan su migracin. Esos cambios dan lugar al
secuestro de los linfocitos T activados en los ganglios linfticos y
aumentan la adherencia a las clulas endotelilales, procesos ambos
que contribuyen a la linfopenia. La granulocitopenia es ms frecuente y, a menudo, se asocia a un descenso signicativo de la
funcin de los granulocitos, por lo que merece un comentario ms
extenso.