Molecular Aspect of

Drug Metabolism
ARIF YUSUF WICAKSANA
SADLI SYARIFUDDIN

MINAT FARMAKOLOGI
OGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN DASAR DAN BIOMED
PASCA SARSAJANA UNIVERSITAS GADJAH MADA
2016

Molecular Aspect of Drug Metabolism

Molecular Aspect

Drug Metabolism
/ metabolisme xenobiotik

Membahas berbagai target aksi obat

meliputi kanal ion, enzim, protein
pembawa,
dan reseptor.

Proses perubahan struktur kimia obat

yang terjadi di dalam tubuh dan
dikatalis oleh enzim

Metabolisme obat terjadi pada suatu tahap antara

Drug Metabolism

penyerapan obat ke dalam sirkulasi

umum dan eliminasinya
di ginjal.

Reaksi pada metabolisme obat terbagi menjadi 2 fase

Fase I

Fase II

Gugus hidrazid pada isoniazid

konjugat N-asetil
(pada reaksi fase
II)

menjadi substrat asam

isonikotinat
(untuk reaksi fase I)

Aktifasi fase II isoniazid (INH)

menjadi metabolit
hepatotoksik

Sistem mikrosomal Hati

Enzim pemetabolisme obat

Mikrosom

Metabolisme
FASE I

oksidasi, reduksi, hidrolisis, siklikasi, dan

desiklikasi
Sitokrom P450
monooksigenase (CYP)
, NADPH dan O2

Reaksi
Oksidasi

Fenotiazin , PCT ,
Steroid
Mengubah ikatan C-H menjadi C-OH

senyawa yang tidak aktif (pro drug)

senyawa yang aktif

Siklus sitokrom P450 dalam oksidasi obat

Enzim Hati P450 Manusia

Telah teridentifikasi banyak isoform P450
(CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 4A11, dan 7) di hati
manusia.
Dari berbagai isoform ini, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, dan
CYP3A4 merupakan
yang bertanggung
jawab mengkatalisis sebagian besar obat
dan memetabolisme xenobiotik di hati

Induksi Enzim
Sebagian obat2 substrat P450 yg tidak serupa, pada
pemberian berulang, menginduksi ekspresi P450
dengan meningkatkan laju sintesis atau mengurangi
kecepatan pengurainya.
Induksi menyebabkan akselerasi metabolisme
substrat dan biasanya penurunan efek farmakologis
penginduksi serta juga obat lain yang diberikan
bersama-sama.
Induksi enzim dapat memicu toksisitas yang
disebabkan oleh metabolit
Bahan kimia lingkungan dan polutan juga
menginduksi enzim-enzim P450

P450 hati manusia (CYP), dan

sebagian dari obat yang
dimetabolisme (substrat),
penginduksi, dan inhibitor selektif

Mekanisme induksi CYP1A

Reseptor yg memperantarai
induksi Enzim

Mekanisme Pregnane X receptor (PXR)

yg memperantarai induksi enzim

Inhibisi Enzim

Reaksi
Fase II

Obat atau metabolit-metabolit fase I-nya yg

mengandung gugus kimia tertentu sering
mengalami reaksi penyatuan atau konjugasi
dengan bahan endogen untuk menghasilkan
konjugat obat

 Konjugat = molekul polar yg mudah diekskresikan

dan sering inaktif
Pembentukan konjugat memerlukan zat-zat
antara berenergi tinggi dan enzim transfer
spesifik .
Enzim2 ini (transferase) terletak di kromosom
atau di sitosol
Uridin 5-difosfat (UDP)-glukkuronosil transferase
(UGT) adalah enzim paling dominan
Reaksi fase II relatif lebih cepat dari reaksi
katalisasi oleh P450 sehingga lebih efektif dalam
mempercepat biotransformasi obat

Metabolisme Obat Menjadi

Produk Toksik
Beberapa senyawa terbukti mengalami transformasi
metabolik menjadi zat antara reaktif yang toksik untuk
berbagai organ Reaksi toksik semacam ini mungkin
tidak tampak pada tingkat pajanan ke senyawa induk
rendah ketika mekanisme detoksifikasi alternatif masih
sanggup mengatasi serta ketersediaan ko-substrat
detoksifikasi endogen (GSH, asam glukuronat, sulfat)
tidak terbatas
Jika sumber ini terkuras, jalur toksik mendominasi
menimbulkan toksisitas organ yang nyata atau
karsinogenesis
Jumlah contoh spesifik dari toksisitas imbas-obat
semacam ini terus bertambah dengan pesat.

Contoh hepatotoksisitas imbas-asetaminofen

Asetaminofen cukup aman dalam
dosis terapeutik (1,2 g/hari untuk
dewasa).
Obat
ini
mengalami
glukuronidasi dan sul fasi menjadi
konjugat2nya,
yg
bersama
membentuk 95% metabolit total yg
diekskresikan. Jalur konjugasi GSH
dependen-P450 al ternatif membentuk
5% sisanya.

Perbedaan dalam metabolisme

obat dapat dipengaruhi oleh:
Faktor Genetik:
Faktor Non-Genetik

TERIMA KASIH