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MALFORMACIONES CONGÉNITAS
EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA
María Luisa Martínez-Frías
18
INTRODUCCIÓN

En todos los países desarrollados o en vías de desarrollo
se ha podido constatar que la frecuencia de defectos con-
génitos presentes al nacer es del 2-3%, y alcanza el 6-7%
si el periodo de detección se amplía a varios años de vida
posnatal. Este riesgo poblacional es diferente para cada
uno de los distintos tipos de defectos congénitos. Las cau-
sas también son diferentes, e incluso un mismo defecto
puede ser producido por muchos factores tanto genéticos
como ambientales, es decir, que no existe una especifici-
dad absoluta entre un determinado defecto y una causa.
Entre éstas, las más frecuentes son las alteraciones cromo-
sómicas, seguidas de las génicas (mutaciones y variacio-
nes de los genes) y de las ambientales. Estas últimas per-
tenecen a tres grupos: a) las sustancias químicas, como
alcohol, ciertos fármacos, tabaco, drogas y tóxicos ocupa-
cionales (disolventes orgánicos, humos, etc.); b) los fac-
tores físicos, como radiaciones ionizantes en altas dosis,
alta temperatura corporal (hipertermia) y factores ergo-
nómicos, entre otros, y c) las enfermedades maternas agu-
y defectos congénitos. Hoy día está plenamente aceptado
que, en las madres con DPG, el riesgo de que sus hijos pre-
senten defectos congénitos al nacer es entre 2 y 3 veces
mayor que el riesgo poblacional (1-5); dicho de otra
forma, el riesgo es mayor que el que tiene cualquier madre
de la población que no es diabética. Sin embargo, cuando
se analiza el incremento del riesgo que tienen las madres
con DPG para los diferentes tipos de defectos congénitos,
es mucho mayor para algunos y no existe para otros.
Para entender las implicaciones prácticas que conlle-
va conocer el riesgo para cada defecto y su relación con
Alteraciones del desarrollo embrionario-fetal
Defectos físicos Defectos no físicos

das y crónicas. Entre las crónicas, la diabetes pregestacio-

nal (DPG) es la que implica el mayor riesgo para el
embrión y para el feto. Errores de la morfogénesis Psíquicos Motores

Es bien conocido que antes de disponer de la insulina

las mujeres con diabetes mellitus difícilmente tenían hijos 1. Malformaciones Sensoriales Funcionales
y, si se quedaban embarazadas, la gran mayoría de los 2. Deformaciones
embarazos terminaban en abortos espontáneos. Sin 3. Disrupciones
4. Displasias
embargo, aunque el tratamiento con insulina posibilitó
que estas mujeres pudieran tener hijos, también se obser-
vó que algunos de esos niños presentaban malformaciones 1 Tipos de defectos congénitos.

216 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA

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la DPG materna, es necesario recordar algunos aspectos
biológicos básicos, empezando por las fases del desarro-
llo embrionario-fetal y sus distintas alteraciones, así
FASES DEL DESARROLLO
El desarrollo embrionario-fetal humano se produce en
varias etapas bien definidas que se establecen por las
semanas de embarazo (7, 8). Las etapas son las siguientes:
1. Periodo de blastogénesis. Corresponde a las primeras
6 semanas desde la fecha de la última regla, es decir
entre los días 1 a 28 (4 primeras semanas) posfecun-
dación. A partir de la formación del blastocisto, hacia
la mitad de la primera semana (sobre el día 4) de ges-
tación y hasta el final de la cuarta semana, se inicia
el desarrollo de los primordios de todos los órganos
y futuras estructuras corporales. Durante este perio-
do, el embrión constituye una sola unidad de desarro-
llo (la unidad, o zona, de desarrollo primario). Por
ello, este momento es el de máxima predisposición
para ser alterado por multitud de agentes tanto gené-
ticos como ambientales, lo que tendrá consecuencias
muy graves.
DEFINICIÓN DE LAS DISTINTAS DENOMINACIONES DE LOS ERRORES
DE LA MORFOGÉNESIS Y SUS TIPOS
Aunque la palabra morfogénesis hace referencia a la
adquisición de la forma, las alteraciones de la morfología
embrionaria-fetal del ser humano no siempre tienen
lugar durante ese proceso de morfogénesis. Por tanto,
establecer el momento del desarrollo en el que se han
producido las diferentes alteraciones es importante en la
identificación de los agentes causales de éstas, para lo
que es esencial conocer y utilizar la terminología apro-
piada.
El término defectos congénitos (que en la práctica
puede considerarse sinónimo de anomalías, o alteracio-
nes congénitas), se refiere a cualquier tipo de alteración
del desarrollo embrionario o fetal, sea física, psíquica,
funcional, motora o sensorial. Sin embargo, hablar de
malformaciones congénitas es referirse a alteraciones de
la morfogénesis que, como su nombre indica, afectan
como el significado de algunos conceptos como, por
ejemplo, los de «defectos congénitos» y «malformacio-
nes congénitas».
2. Periodo de organogénesis. Corresponde a las semanas
5 a 8 de gestación (días 29 a 56 posfecundación). Du-
rante estas 4 semanas se desarrollan todos los órganos y
estructuras corporales correspondientes a los primor-
dios que se esbozaron durante la blastogénesis y que
constituyen las unidades de desarrollo secundarias. Por
tanto, el día 56 ha terminado el proceso de formación
estructural (con la excepción de los genitales, que ter-
minarán de formarse hacia el día 70 de gestación), y el
embrión se ha transformado en feto.
3. Periodo de fenogénesis. Desde el día 57 (inicio de la
novena semana desde la fecundación), comienza el
periodo fetal. Durante este tiempo de 30 semanas, el
feto ya no cambia de forma, sólo crece, madura y va
adquiriendo la función de todos los órganos y demás
estructuras corporales, con excepción del sistema ner-
vioso central, que terminará de desarrollarse más allá
del nacimiento, durante los primeros años de vida.
siempre a la estructura física, aunque con distinta expre-
sión. Así, su manifestación puede deberse a ausencia de
órganos o partes de éstos, aumento o disminución del
tamaño, cambios en la forma y alteración de su localiza-
ción. No obstante, hoy día se sabe que algunas alteracio-
nes físicas no son en realidad malformaciones en sentido
estricto, por lo que los errores de la morfogénesis (altera-
ciones físicas) se han separado en diferentes grupos según
el momento y modo de originarse (fig. 1).
TIPOS DE ERRORES DE LA MORFOGÉNESIS
Como se ha comentado, no todas las alteraciones de la
morfogénesis (defectos físicos) se producen durante el
proceso embrionario, por lo que para diferenciarlos se
han establecido cuatro tipos de errores (7-12):
DIABETES Y EMBARAZO
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• Malformaciones. Este nombre, en sentido correcto,
hace referencia a las alteraciones intrínsecas del de-
sarrollo del embrión que, como ya se ha comentado, es
el periodo durante el que se produce la morfogénesis.
Por tanto, con la palabra malformación, implícitamen-
te se está delimitando el momento del desarrollo en el
que se produce (las primeras 8 semanas desde el
momento de la fecundación). Sin embargo, las malfor-
maciones serán diferentes dependiendo de si tienen
lugar durante el periodo de blastogénesis o durante el de
organogénesis. En el transcurso de la blastogénesis se
forman las estructuras primitivas del corazón (que
empieza a funcionar hacia el día 22 posfecundación), se
cierra el tubo neural (día 28-29 posfecundación) y se
desarrollan los esbozos de todas las estructuras corpora-
les del ser humano. Por consiguiente, cualquier agente
causal (genético o ambiental) que actúe durante este
periodo, con mucha frecuencia dará lugar a un efecto
múltiple y grave, ya que puede afectar a muchos primor-
dios (fig. 2, v. p. 362). En consecuencia, en muchos
casos esa alteración será letal (en este periodo ocurren
la mayoría de abortos que no son siquiera reconocidos,
y muchos de los reconocidos), dará lugar a recién naci-
dos con múltiples y graves malformaciones (niños
«polimalformados») y, con menos frecuencia, a malfor-
maciones únicas, que se denominan «aisladas». Por otra
parte, durante las 4 semanas siguientes (organogénesis)
(fig. 3, v. p. 363), las alteraciones pueden dar lugar a
malformaciones muy graves, e incluso letales, aunque
con menor frecuencia que en el periodo de blastogéne-
sis, y suelen ser también menos multiorgánicas, pues
afectan con más frecuencia a estructuras únicas, por lo
que serán malformaciones aisladas (fig. 3 C-F, v. p. 363).
• Deformaciones. Con esta denominación se hace refe-
rencia a estructuras corporales cuyo desarrollo embrio-
nario fue normal, pero que posteriormente se deforma-
ron, como el propio nombre indica. Este nombre
también orienta sobre los momentos del desarrollo en
los que sucede, que lógicamente serán posteriores al pe-
riodo de organogénesis. Por tanto, se producirán esen-
cialmente durante el segundo y tercer trimestres, sien-
do más graves cuanto más pronto se deformen (fig. 4,
v. p. 363). Por ejemplo, una alteración en la postura
fetal podría dar lugar a una deformación de los pies y
nacería un niño con pies zambos, que será algo más o
menos grave dependiendo del momento en que se alte-
ró la postura. Si el pie zambo se produjera en los últi-
mos meses del embarazo por cualquier factor extrínse-
co que impidiera su movimiento, la reducción posnatal
sería fácil, y posiblemente espontánea, con un pronós-
tico muy bueno. Pero si se produjera en el segundo tri-
mestre, el pronóstico será peor, porque probablemente
sea un pie zambo irreducible (fig. 4 B, v. p. 363). Con
este ejemplo es posible intuir la dificultad que existe
218 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA
para distinguir una malformación verdadera de una
deformación en los recién nacidos, ya que un pie
zambo irreducible producido por un proceso deforman-
te temprano, puede ser clínicamente indistinguible del
pie zambo resultante de una malformación de sus
estructuras durante la organogénesis.
• Disrupciones. Este anglicismo se refiere a estructuras
corporales que también se formaron bien, pero que pos-
teriormente se destruyeron. La destrucción, como la
deformación, también ocurre preferentemente durante
el periodo fetal, siendo más grave cuanto más precoz-
mente se produce. Sin embargo, aunque con muy baja
frecuencia (quizás por su alta letalidad), al nacer se pue-
den observar procesos disruptivos producidos en perio-
dos muy iniciales del desarrollo embrionario. Un ejem-
plo sería el que se produce durante el desarrollo del tallo
de fijación embrionario, cuya consecuencia es el llama-
do body stalk defect, un grave problema disruptivo que
tiene diferentes grados de manifestación y afecta a la
supervivencia prenatal y neonatal (fig. 5, v. p. 363). Si
la destrucción se produce más tardíamente, podría afec-
tar sólo a una o a varias estructuras. Por ejemplo, la
amputación de una mano, brazo, dedos, cualquier otra
parte de las extremidades, o de otras partes del cuerpo
(fig. 6, v. p. 363). De nuevo, se puede comprobar que si
un niño nace con la ausencia de parte de una extremi-
dad puede ser difícil identificar si es una malformación
o una disrupción, a menos que queden zonas de necro-
sis (fig. 6 C, v. p. 363) o de bridas amnióticas (fig. 6 A,
B, v. p. 363). A pesar de la dificultad, poder establecer
esa diferencia es de gran importancia, porque si se trata
de una disrupción lo más probable es que sea un hecho
esporádico, pero si fuese una malformación podría exis-
tir riesgo de repetición familiar, tanto en otros hijos de
la pareja como en los hijos de sus hijos.
Deformaciones
Malformaciones + disrupciones
+ deformaciones (0,14%)
(3,12%) Sólo
malformaciones
96,64% Malformaciones
+ disrupciones
(0,18%)
Sólo
deformaciones Sólo disrupciones
(0,59%) (1,27%)
Malformaciones + deformaciones + disrupciones
(0,07%)
7 Distribución de la proporción de niños con los tres ti-
pos de errores de la morfogénesis y sus combinaciones, en
27.145 recién nacidos con defectos.
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Estos tres tipos de errores de la morfogénesis pueden
darse combinados en un mismo niño, como se observa
en la figura 5 (v. p. 363), en la que, junto con un grave
proceso disruptivo del tallo de fijación, se presentan
deformaciones en los pies y otras partes del cuerpo.
Hasta la fecha, el único trabajo que ha analizado las dis-
tintas combinaciones y las ha cuantificado fue publicado
por nuestro grupo (10) en el año 2000, sobre los datos
del ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malfor-
maciones Congénitas), cuyos resultados porcentuales se
esquematizan en la figura 7. En ella se aprecia que las
malformaciones solas son los errores de la morfogénesis
más frecuentes (94,64%), mientras que entre las combi-
naciones la más común es la de malformaciones y defor-
maciones que se observa en el 3,12% de los niños que
nacen con defectos, seguida por las malformaciones con
IDENTIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS EN LOS HIJOS
DE MADRES CON DIABETES
Teniendo en cuenta lo expuesto al inicio de este capí-
tulo, resulta fácil entender que en cada grupo de pobla-
ción que se analice, si es suficientemente grande, se
observará una frecuencia de entre el 2 y el 7% (depen-
diendo del periodo de detección que se adopte) de niños
con defectos del desarrollo embrionario/fetal. Eso impli-
ca que, en cualquier grupo de madres que se estudie (p.
ej., en madres con DPG), en principio se esperaría obser-
var defectos congénitos en sus hijos, con una frecuencia,
al menos, similar a la de la población. Por tanto, para lle-
gar a la conclusión de que una determinada alteración del
desarrollo embrionario está causalmente relacionada con
la DPG materna, hay que demostrar que la frecuencia de
ésta entre los hijos de madres con DPG no es la que se
observaría en cualquier grupo de madres de la población.
Es decir, que esa frecuencia debe ser significativamente
superior que la que tiene la anomalía en la población a la
que pertenecen esas madres; o bien, demostrar que es
mayor que la frecuencia con la que se encuentra en una
muestra (del mismo tamaño) de madres no diabéticas.
En general, los análisis encaminados a determinar una
relación causal entre un determinado tipo de defecto con-
génito y un factor ambiental que actúa durante el embara-
zo (fármacos, enfermedades maternas, sustancias ocupacio-
nales, estilos de vida, etc.) son muy complejos. En parte,
esto es así porque no es posible realizar ensayos clínicos
sobre potenciales efectos teratogénicos, y porque los resul-
tados de los estudios experimentales no se pueden extrapo-
lar al ser humano, debido a lo cual este tipo de análisis se
disrupciones observadas en un 0,18%, siendo la combi-
nación de los tres tipos de errores de sólo el 0,07% del
total de recién nacidos con defectos.
• Displasias. Son alteraciones de la formación de los teji-
dos (histogénesis) que, en muchos casos, suelen mani-
festarse con el crecimiento posnatal.
Con este resumen sobre los diferentes términos utiliza-
dos y sus significados, se ilustra la importancia que tiene
su conocimiento, no sólo para el diagnóstico y pronósti-
co sino para la identificación de los momentos del de-
sarrollo en que se produjeron y la indagación de sus posi-
bles causas; en consecuencia, para la estimación de los
riesgos de transmisión de padres a hijos y para la informa-
ción que se debe ofrecer a las parejas.
ha de abordar mediante estudios epidemiológicos (obser-
vacionales), con una metodología adecuada. A pesar de
ello, cuando el factor de riesgo (teratógeno) ya ha sido
identificado (como la diabetes), es importante calcular la
frecuencia de cada defecto y su especificidad en relación
con éste. Estos dos conceptos son de gran importancia en
la práctica clínica para el diagnóstico prenatal, así como
para la interpretación de los resultados de la exploración
clínica del recién nacido; pero también para elaborar la
información que se debe dar a la mujer diabética que pla-
nea un embarazo, o ya está embarazada.
ANÁLISIS DE LAS FRECUENCIAS
DE DEFECTOS CONGÉNITOS EN HIJOS
DE MADRES DIABÉTICAS
El cálculo de la frecuencia de defectos congénitos en un
grupo de madres diabéticas es sencillo; basta dividir el
número de niños con defectos, o con cada tipo de defec-
to, que hay en ese grupo de madres, por el total de madres
y multiplicarlo por 100, si se desea dar el resultado en
porcentajes. Pero ese valor obtenido, por lo general, no
implica que exista una relación causal ni es siempre fácil
de interpretar. Por ejemplo, sobre un total de 200 madres
con DPG, 10 tuvieron un niño con defectos congénitos,
lo que implica una frecuencia del 5%. Pero este número
por sí solo no indica nada, ni puede ser interpretado en el
DIABETES Y EMBARAZO
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sentido de que la DPG aumenta el riesgo para defectos
congénitos. Para que este dato sea de utilidad, se tiene
que demostrar que la frecuencia obtenida no es por azar,
sino que es significativamente mayor que la que se habría
producido en ese grupo de madres si no hubieran tenido
DPG. Para ello se pueden seguir varios métodos, entre los
que pueden destacarse los que siguen.
ANÁLISIS DE GRUPOS DE MADRES CON DPG
Siguiendo con el ejemplo de las 200 madres con DPG,
si los defectos que se identificaron en los 10 hijos (5%) se
detectaron al nacer, puede compararse con la frecuencia
poblacional que, como ya se ha dicho, es de hasta un 3%
de los recién nacidos. Por tanto, el número de niños con
defectos que se esperaría observar en las 200 madres con
DPG según la frecuencia de la población, correspondería
al 3%, lo que supone 6 niños afectados (200 × 3/100). Sin
embargo, hay que determinar si el valor observado (10 ca-
sos), en lugar del esperado de 6 casos, puede ser debido, o
no, al azar. Una forma sencilla de analizarlo es calculando
los límites de confianza de la frecuencia que se han obte-
nido, que (calculados al 95%) son de entre 2,42 y 9%.
Como dentro de este intervalo de confianza también se
encuentra el valor de la frecuencia poblacional (3%), la
conclusión es que la diferencia entre ambos porcentajes
(observado y esperado) no es estadísticamente significati-
va. Esto implica que el incremento de la frecuencia de
recién nacidos con defectos que se ha observado en las
200 madres con DPG puede ser debido al azar, a que la
muestra estudiada es muy pequeña o también a que no
exista relación con la DPG de las madres, por lo que no
puede llegarse a una conclusión de certeza. El mismo aná-
lisis se puede hacer para cada tipo de defecto, pero es
necesario conocer sus frecuencias en la población y dispo-
ner de muestras lo suficientemente grandes como para
poder llegar a evidencias determinantes.
Otra forma de analizar las frecuencias consiste en compa-
rar los resultados de los embarazos obtenidos en dos grupos
de madres del mismo o similar tamaño: un grupo de madres
con DPG y otro grupo sin diabetes. En este caso, el poder
para detectar las diferencias es mayor. Siguiendo con el
ejemplo anterior, uno de los grupos sería el de las 200 ma-
dres con DPG, 10 de las cuales tuvieron un hijo con defec-
tos congénitos al nacer. El otro grupo sería de 200 madres
no diabéticas, entre las que sólo dos tuvieron un hijo con
defectos congénitos. Por tanto, las frecuencias son del 5%
en las madres con diabetes y del 1% en las no diabéticas, lo
que indica que la frecuencia entre las primeras es 5 veces
superior a la encontrada en el grupo de madres no diabéti-
cas. Sin embargo, como la muestra de esos dos grupos es
pequeña, los resultados podrían ser debidos al azar, por lo
que se ha de aplicar un test de hipótesis. El resultado de éste
ofrece un valor de la χ2 con un grado de libertad que es esta-
220 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA
dísticamente significativo (p < 0,02), lo que confirma que
las madres diabéticas tienen 5 veces más riesgo que las
madres no diabéticas. No obstante, el estudio de defectos
congénitos concretos, cuya frecuencia individual es mucho
más pequeña, estará muy condicionado por los tamaños de
las muestras, ya que puede ser difícil conseguir y analizar
grupos de madres de tamaño adecuado para tener varios
niños con el mismo defecto. Por ejemplo, para analizar un
tipo de defecto con una frecuencia no muy baja, como de 1
por 1.000, se tendría que obtener una muestra de mujeres
embarazadas con DPG y otra sin diabetes, cuyos tamaños
tendrían que ser suficientemente grandes para tener más de
un niño afectado.
ANÁLISIS DE GRUPOS
DE RECIÉN NACIDOS CONSECUTIVOS
CON DEFECTOS CONGÉNITOS Y SIN ELLOS
Este tipo de estudios se basa en ir acumulando los mis-
mos datos recogidos en niños recién nacidos consecutivos
con y sin defectos congénitos. Luego se analiza en cada
grupo la proporción con madres diabéticas. Con esta apro-
ximación es más fácil conseguir una muestra grande de
niños con el mismo defecto, además de que, a partir de la
acumulación de los niños con diferentes alteraciones del
desarrollo embrionario y fetal, es posible determinar el
momento en el que el número es adecuado para el estudio.
Asimismo, las técnicas estadísticas existentes para este tipo
de análisis tienen mayor poder, permitiendo realizar estu-
dios mucho más sofisticados y ajustados. Para poner un
ejemplo real sencillo, se utilizarán los datos del ECEMC.
Éste es un programa de investigación sobre causas de defec-
tos congénitos que se inició en el año 1976, con un diseño
de tipo de casos (niños recién nacidos con defectos congé-
nitos) y controles (recién nacidos sin defectos congénitos),
en el que colaboran, desde sus inicios, hospitales de toda
España. Por cada niño malformado que nace en cada uno
de estos hospitales, se selecciona como control el siguien-
te nacimiento del mismo sexo que ocurre en ese hospital y
que no tiene defectos congénitos. Para cada caso y su con-
trol se recogen los mismos datos, especificados en unos
protocolos comunes para todos los participantes y que
abarcan unos 312 datos por cada niño, como ha sido
ampliamente publicado (13). Entre esos datos consta la
pregunta de si la madre tiene DPG, la edad a la que se le
diagnosticó, así como si ha tenido diabetes gestacional,
junto con todos los tratamientos farmacológicos seguidos
durante el embarazo y otras serie de factores de interés
(familiares, ocupacionales, obstétricos, sobre fertilidad,
enfermedades agudas y crónicas, estilos de vida, etc.).
Del total de niños con defectos congénitos del ECEMC,
excluyendo aquellos en los que se pudo diagnosticar algún
síndrome conocido, queda una muestra de 28.626 recién
nacidos con defectos congénitos. De éstos, las madres de
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121 (0,42%) presentaban DPG, y sobre 29.169 niños con-
troles, las madres de 60 (0,21%) también tenían DPG.
Estos datos indican que en la muestra analizada la frecuen-
cia de DPG en las madres de niños con defectos congénitos
es el doble que la observada en las madres de los niños sin
defectos congénitos. Dicho de otra forma, la diabetes incre-
menta significativamente (p < 0,000003) el riesgo para
cualquier tipo de defectos congénitos al nacer en un prome-
dio de 2,06 veces (límites de confianza al 95%: 1,49-2,84).
Un aspecto importante de este tipo de estudios de casos y
controles, es que se puede controlar el efecto de los llama-
dos «factores de confusión», es decir, factores que se relacio-
nan tanto con el factor de riesgo estudiado (en este caso la
DPG materna), como con el defecto en estudio, por lo que
el resultado puede tener una interpretación diferente.
Como ejemplo puede citarse el de la asociación entre
madres con DPG y un incremento significativo del riesgo
para niños con síndrome de Down (SD), que fue publicada
por Narchi y Kulaylat (1997) (14). Sin embargo, en esa
asociación existe un importante factor de confusión que es
la edad materna, ya que ésta se relaciona tanto al riesgo de
tener un hijo con SD como al riesgo de padecer DPG. Por
tanto, el hecho de que se observe un incremento estadísti-
camente significativo del riesgo para niños con SD en las
madres con DPG no significa automáticamente que sea
debido a la diabetes materna, sino que este resultado podría
deberse también a que estas madres tienen un promedio de
edad superior al que tienen las madres no diabéticas. En un
estudio realizado en nuestro grupo (15), igualmente se
observó que el riesgo global de tener un hijo con SD era 9 ve-
ces superior (p < 0,01) en las madres con DPG que en las
no diabéticas. Sin embargo, para controlar el posible efecto
de la edad materna, se separaron las madres en dos estratos,
uno en el que se incluyeron las madres jóvenes (menores de
35 años), tanto diabéticas como no diabéticas, y otro el de
las madres con DPG y sin él cuyas edades eran de 35 años
o más. De esta forma, como todas las madres de cada estra-
to tenían el mismo rango de edad, el resultado del riesgo
obtenido en cada grupo ya no podía estar relacionado con
la edad, sino que podía ser atribuido a la diabetes materna.
El resultado del análisis no detectó aumento para SD en
ninguno de los grupos. Por ello, se pudo confirmar que el
incremento significativo del resultado global que se había
obtenido se debía a la edad de las madres y no a su diabetes.
ANÁLISIS DE LA ESPECIFICIDAD
DE DEFECTOS CONGÉNITOS
EN LOS HIJOS DE MADRES DIABÉTICAS
En la literatura científica existen numerosos trabajos
que analizan la relación existente entre distintos tipos de
defectos congénitos y la DPG materna (1-6). Sin embar-
go, el primero que analizó la especificidad fue realizado
por nuestro grupo en el año 1994 (2), analizando diferen-
tes tipos de defectos, como los incluidos en la figura 8 (v.
p. 364). Posteriormente, en el año 2001, se analizó para
las alteraciones de lateralidad (16).
Para el análisis de la especificidad sólo se necesita un
grupo grande de recién nacidos consecutivos con defec-
tos congénitos. Para explicar el concepto de especifici-
dad, su estimación y su importancia, se seguirán analizan-
do los datos del ECEMC, pero ahora se considerarán sólo
los 28.626 niños con defectos congénitos (excluyendo los
síndromes). En este grupo de niños, 121 eran hijos de
madres con DPG, 910 de madres que tuvieron diabetes
gestacional (DG), y 27.595 eran hijos de madres sin nin-
gún tipo de diabetes.
En la tabla 1 se muestran los datos correspondientes a
18 tipos de defectos congénitos en dos grupos de niños,
los 121 cuyas madres tenían DPG y los 27.595 cuyas
madres no eran diabéticas y no habían presentado diabe-
tes gestacional durante su embarazo. Para cada uno de los
defectos congénitos se indica el numero de casos observa-
do entre los niños cuyas madres eran diabéticas, junto
con su frecuencia en este grupo en forma de porcentaje;
igualmente se indica para el grupo de niños cuyas madres
no eran diabéticas. Así, por ejemplo, en el primer grupo
de defectos correspondiente al sistema nervioso central
(excluyendo defectos del tubo neural [DTN]) se observó
en 15 de los 121 hijos de madres con DPG, lo que supo-
ne una frecuencia del 12,40%. Por otra parte, este mismo
grupo de defectos del sistema nervioso central se observó
en 1.207 niños cuyas madres no eran diabéticas, lo que
implica una frecuencia del 4,37%, que es significativa-
mente (p = 0,0003) menor que la observada en los hijos
de madres con DPG. Los mismos cálculos se indican para
el resto de los defectos estudiados. En la penúltima
columna de la tabla 1 se especifican los valores de la «fre-
cuencia relativa» (FR), que se obtienen de dividir la fre-
cuencia observada para cada defecto en los hijos de
madres con DPG, por la correspondiente observada en
los hijos de madres no diabéticas, que, por ejemplo, para
el caso del grupo de defectos del sistema nervioso central
es de 12,40/4,37 = 2,84. Este nuevo número indica cuán-
tas veces es mayor la frecuencia observada en los hijos de
madres con DPG que la observada en los hijos de madres
no diabéticas, y cuyo nivel de significación estadística es
el que se indica en la columna de la derecha. Si el cocien-
te de las dos frecuencias fuera menor que la unidad, indi-
caría que la frecuencia del defecto entre los hijos de
madres con DPG es menor que entre las madres sin dia-
betes, lo que podría interpretarse como que la DPG en
cierto modo «protegería» para la aparición de éste. Dicho
de otra forma, que por alguna razón impide que se forme
ese defecto. El resultado de esos cocientes indica la espe-
cificidad de cada defecto.
DIABETES Y EMBARAZO
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Tabla 1. Análisis de la frecuencia y la especificidad de cada uno de los 18 grupos de defectos congénitos
y la diabetes pregestacional materna. Estudio en dos grupos de recién nacidos con defectos congénitos,
uno cuyas madres tenían diabetes y otro en el que sus madres no tenían diabetes

Niños con malformaciones congénitas

Grupos de anomalías congénitas Madres con DPG Madres sin diabetes

(N = 121) (N = 27.595) Frecuencia
relativa
(FR) p
N % N %

Sistema nervioso central (excluyendo DTN) 15 12,40 1.207 4,37 2,84 0,0003
Defectos del tubo neural (DTN) 7 5,79 899 3,26 1,78 0,12
Defectos cardiovasculares 38 31,40 2.085 7,56 4,15 0,000000
Atresia/estenosis de esófago, ano y otras intestinales 10 8,26 862 3,12 2,65 0,005
Reducciones de extremidades superiores 10 8,26 706 2,56 3,23 0,001

Reducciones de extremidades inferiores 13 10,74 340 1,23 8,73 0,000000

Reducciones de extremidades superiores/inferiores 18 14,88 964 3,49 4,26 0,000000
Polidactilia/polisindactilia preaxial 7 5,79 486 1,76 3,29 0,006
Anomalías de costillas 15 12,40 327 1,18 10,51 0,000000
Alteraciones vertebrales 17 14,05 336 1,22 11,52 0,000000
Agenesia/hipoplasia de sacro 7 5,79 56 0,20 28,95 0,000000
Anomalías renales 21 17,36 1.449 5,25 3,31 0,000001
Hipospadias 7 5,79 3.043 11,03 0,52 0,08
Anomalías urinarias (resto) 3 2,48 678 2,46 1,01 1,00
Defectos de genitales femeninos 2 1,65 182 0,66 2,50 0,19
Defectos de genitales masculinos 15 12,40 3.725 13,50 0,92 0,89
Situs inversus 2 1,65 47 0,17 9,71 0,02

Con algún defecto blastogénico 35 28,93 2.968 10,76 2,69 0,000000

TOTAL 121 100 27.595 100

El concepto especificidad se entenderá mejor si se eva-
lúan los resultados de todos los defectos estudiados en la
tabla 1. En ella se observa que entre los 121 casos cuyas
madres son diabéticas, el grupo de defectos más frecuente
es el cardiovascular, ya que afectó al 31,40% de estos 121 ni-
ños. No obstante, como este grupo de defectos también es
frecuente en el grupo de madres sin diabetes (7,56%), la
FR indica que su frecuencia en los hijos de madres con
DPG, es «sólo» 4,15 veces superior a la observada en el
grupo de hijos de madres no diabéticas. Por el contrario,
la frecuencia de la agenesia de sacro en los hijos de madres
con DPG es mucho menor (5,79%), pero, al ser una mal-
formación muy poco frecuente en la población de madres
sin diabetes (0,20%), la FR indica que este defecto es
28,95 (5,79/0,20) veces más frecuente en los hijos de las
mujeres con DPG que en las no diabéticas. Le siguen, con
valores de FR también muy superiores en las madres con
DPG, las alteraciones vertebrales (11,52 veces más) y las
anomalías de costillas (10,51 veces más). Estas FR, que
indican cuál es el incremento que produce la condición de
tener DPG para cada tipo de defecto, independientemen-
te del valor poblacional, implican que los defectos cuyos
valores de FR sean mayores serán los más específicos de la
DPG, y menos los que tengan menores valores de RF.
Otro aspecto importante que hay que considerar en la
tabla 1 se relaciona con los DTN y con el hipospadias.
Los DTN han sido previamente relacionados con la
DPG, y la razón de la ausencia de relación en esta tabla 1
debe interpretarse como debida al gran impacto que está
teniendo el diagnóstico prenatal y la subsiguiente inte-
rrupción de la gran mayoría de embarazos afectados por
estos defectos en la población. Por ello, como las mujeres
embarazadas con diabetes tienen, en general, un mayor
control médico de sus embarazos, la detección de malfor-
maciones fetales será más precisa que en las madres sin
diabetes. Esto también es la causa de que las FR de algu-

222 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA

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nos tipos de defectos sean ahora un poco menores que las
que se observaron en los trabajos anteriores de nuestro
grupo (2, 5, 16). Por tanto, es importante aclarar que,
independientemente de que los fetos con DTN nazcan o
no, es uno de los defectos que produce la DPG.
Por el contrario, siempre hemos observado el hipospa-
dias con una frecuencia significativamente menor en los
hijos de madres con diabetes. El hecho de que en esta tabla
no llegue a alcanzar el límite de significación estadística
(p < 0,05) se debe muy posiblemente a que en el año 1996
el hipospadias mostró una bajada importante y significati-
va de su frecuencia en nuestra población, y desde entonces
se viene manteniendo en este nivel más bajo (17).
Una vez entendidos estos conceptos, es fácil comprender
que durante la actividad profesional de una sola persona
dedicada al diagnóstico ecográfico en madres diabéticas,
los defectos que fundamentalmente se encontrarán son los
cardiovasculares, porque son los más frecuentes, y con
mucha menor probabilidad los que son menos frecuentes
(como la regresión caudal), aunque sean más específicos.
Sin embargo, si en la ecografía de control de la semana 19-
20 que se realiza a todas las mujeres embarazadas se identi-
fica una regresión caudal (en cualquiera de sus manifesta-
ciones) existe una alta probabilidad de que la madre sea
diabética, incluso sin haber sido detectado previamente su
trastorno metabólico. Éste es un aspecto de gran importan-
cia, ya que hay trabajos clásicos que muestran que mujeres
sin diabetes detectada, pero con un fuerte componente
familiar de DPG, han tenido hijos con los defectos congé-
nitos relacionados con esta enfermedad materna (18). Es
más, esto tiene que ver con los momentos en que se produ-
cen los defectos y también posiblemente con algunos
aspectos relacionados con la considerada generalmente
como «diabetes gestacional».
DIABETES GESTACIONAL
Y DEFECTOS CONGÉNITOS
Durante el embarazo, puede aparecer en ciertos casos
una intolerancia a la glucosa como consecuencia de los
cambios hormonales fisiológicos que se producen, y que es
generalmente transitoria. Cuando a una mujer embarazada
se le detecta una intolerancia a la glucosa, que no se había
descubierto con anterioridad, se diagnostica como DG.
La DG se ha relacionado con problemas fetales del tipo
macrosomía, miocardiopatía hipertrófica e inmadurez
fetal (19). Posteriormente surgieron otras evidencias
basadas en estudios epidemiológicos que detectaban un
incremento del riesgo para defectos congénitos en los
hijos de las madres que tenían DG, aunque menor que el
observado en los hijos de madres con DPG (1, 20).
Asimismo se observó que una proporción de mujeres que
habían tenido DG seguía teniendo diabetes una vez fina-
lizada la gestación, o la desarrollaban con posterioridad.
Estos datos sugerían que entre las madres con DG podría
haber diferencias en cuanto al tipo de diabetes, y que en
alguna podía no tratarse estrictamente de una DG.
Además, el hecho de que los tipos de defectos relaciona-
dos con esta DG fueran los mismos que con la DPG, apo-
yaban esta sugerencia (1, 20).
En la tabla 2, cuya estructura es igual a la tabla 1, se
muestra el mismo análisis y para los mismos defectos que
el expresado en la tabla 1, pero referido a los hijos de las
910 madres que fueron diagnosticadas de DG durante el
embarazo del propósito. Como se aprecia en la tabla,
muchas de las FR tienen valores superiores a la unidad,
aunque sólo en 3 se llega a alcanzar la significación esta-
dística: defectos cardiovasculares, renales y urinarios.
Estos resultados concuerdan con los trabajos anteriores
(1, 20) en cuanto que la DG se relaciona con defectos
que también son los que se referían con la DPG.
Ante esos resultados, se plantea la pregunta: ¿cómo se
pueden relacionar malformaciones que se producen
durante un periodo tan precoz como la blastogénesis y la
organogénesis, con una alteración bioquímica que apare-
ce en el segundo trimestre? La única respuesta posible era
que el grupo de mujeres con el diagnóstico de DG estu-
viera constituido por las que tuvieran una verdadera DG
y por un subgrupo de mujeres en las que la DPG aparecie-
ra por primera vez durante el embarazo, o se tratara de
una DPG preexistente que no se hubiera diagnosticado
hasta entonces. De esta forma se entiende que un grupo
de estas madres con DG sigan siendo diabéticas después
del parto, así como que en madres con DG se identifique
un riesgo para defectos congénitos que se producen
durante las primeras 8 semanas posfecundación. Con
objeto de confirmar esta situación, realizamos un estudio
para analizar factores pregestacionales que pudieran ser
factores de predicción del riesgo para esos defectos en
ciertos grupos de madres (21). Los resultados mostraron
que la DG sólo se relacionaba con un incremento del
riesgo para los mismos grupos de defectos congénitos que
se habían relacionado con la DPG, cuando las madres
tenían un índice de masa corporal (IMC) pregestacional
elevado, especialmente mórbido, pero no se observaba
esa relación si el IMC pregestacional de la madre era nor-
mal. Es decir, que el incremento del riesgo para defectos
congénitos se producía como consecuencia de una inter-
acción entre el IMC y la existencia de DG. La conclusión
del trabajo es que las mujeres con IMC elevado que pade-
cieron DG probablemente eran diabéticas desde antes del
embarazo (con identificación de la diabetes durante la
gestación) o bien su diabetes se inició durante su trans-
curso o bien eran portadoras de un fuerte componente
genético. Es importante resaltar que mientras nuestro tra-
bajo estaba en proceso de revisión para su edición, se
publicó un estudio realizado por García Patterson et al.
DIABETES Y EMBARAZO
223
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Tabla 2. Análisis de la frecuencia y la especificidad de cada uno de los 18 grupos de defectos congénitos
en la diabetes gestacional materna. Estudio en dos grupos de recién nacidos con defectos congénitos,
uno cuyas madres tenían diabetes y otro en el que sus madres no tenían diabetes

Niños con malformaciones congénitas

(N = 28.626)

Grupos de anomalías congénitas

Madres con diabetes Madres no diabéticas
gestacional (N = 910) (N = 27.595) Frecuencia
relativa
(FR) p
N % N %

Sistema nervioso central (excluyendo DTN) 38 4,18 1.207 4,37 0,96 0,87
Defectos del tubo neural (DTN) 25 2,75 899 3,26 0,84 0,45
Defectos cardiovasculares 105 11,54 2.085 7,56 1,53 0,00003
Atresia/estenosis de esófago, ano y otras intestinales 34 3,74 862 3,12 1,20 0,29
Reducciones de extremidades superiores 29 3,19 706 2,56 1,25 0,24
Reducciones de extremidades inferiores 15 1,65 340 1,23 1,34 0,28
Reducciones de extremidades superiores/inferiores 41 4,51 964 3,49 1,29 0,12
Polidactilia/polisindactilia preaxial 16 1,76 486 1,76 1 1,00
Anomalías de costillas 15 1,65 327 1,18 1,40 0,21
Alteraciones vertebrales 12 1,32 336 1,22 1,08 0,76
Agenesia/hipoplasia de sacro 0 _ 56 0,20 _ 0,43
Anomalías renales 69 7,58 1.449 5,25 1,44 0,003
Hipospadias 106 11,65 3.043 11,03 1,06 0,55
Anomalías urinarias (resto) 33 3,63 678 2,46 1,48 0,03
Defectos de genitales femeninos 9 0,99 182 0,66 1,50 0,21
Defectos de genitales masculinos 135 14,84 3.725 13,50 1,10 0,26
Situs inversus 1 0,11 47 0,17 0,65 1,00
Con algún defecto blastogénico 113 12,42 2.968 10,76 1,15 0,12
TOTAL 910 100 27.595 100

(2004) (22), que analizaba la relación entre malforma-
ciones congénitas y las características de la DG median-
te una serie de posibles factores predictivos. Sus resulta-
dos mostraron, de forma inesperada, que el IMC
pregestacional era uno de los más predictivos, lo que era
concordante con los resultados observados en nuestro
trabajo (21).
PROBLEMAS DE INTERPRETACIÓN
DE LOS TRABAJOS EPIDEMIOLÓGICOS
Uno de los problemas que se derivan de los estudios
epidemiológicos es la dificultad para que los profesionales
de otras disciplinas médicas valoren los diferentes aspec-
tos metodológicos y el análisis realizado, así como la vali-
dez de los datos y las conclusiones. Esto da lugar a que, en
ocasiones, se promuevan y asienten ciertas medidas que
carecen de base científica. Por ejemplo, en la reciente
publicación del Documento de la SEGO (2007), sobre la
guía asistencial para la diabetes durante el embarazo (19),
se incluyen ciertos aspectos que sirven para documentar
algunas de esas dificultades, que también han sido recogi-
das de alguno de los trabajos referenciados en él.
En primer lugar, en el documento de la SEGO (2007),
se sugiere que las mujeres con DPG, como tienen más
riesgo para que aparezcan DTN, deben ingerir 4 mg de
ácido fólico (AF) diarios, que es la dosis que se recomien-
da a las madres que ya tuvieron un hijo con espina bífida.
Esta sugerencia posiblemente se deriva de que no se tiene
claro el concepto de especificidad que se ha explicado
antes. Es cierto que las evidencias científicas existentes se

224 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA

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refieren a que el AF previene el riesgo de los DTN de
causa desconocida (multifactorial), pero no que reduzca el
riesgo producido por otras causas, sean cromosómicas,
génicas o teratogénicas, como el caso de la DPG o de la
toma de ácido valproico, entre otras. Esto quiere decir
que incrementar la dosis de AF en las madres con DPG
no reducirá el riesgo específico de ésta (es decir, el rela-
cionado con la diabetes), ya que los mecanismos por los
que aparecen los DTN en los hijos de madres diabéticas
muy posiblemente son diferentes de los que producen los
DTN en los hijos de madres sin diabetes y que, esencial-
mente, son multifactoriales. Por tanto, no existe indica-
ción preventiva alguna para incrementar la dosis reco-
mendada (0,4 mg) de esta vitamina en las madres con
DPG. Es decir, el AF puede disminuir el riesgo poblacio-
nal que tienen las madres con DPG tomando una dosis de
0,4 mg al día, pero no hay evidencia alguna de que reduz-
ca el riesgo específico que tienen estas madres, debido a
su condición de diabéticas, por mucho que se incremen-
ten las dosis de esta vitamina. Esto es de gran importan-
cia para la información que se debe transmitir a las muje-
res con DPG en cuanto a la toma de AF, para no crear
falsas expectativas que terminarán en frustración si los
DTN se producen.
En segundo lugar, en el Documento de la SEGO (2007)
(19) se indica no utilizar preparados multivitamínicos
para conseguir la dosis de folatos referida de 4 mg. Sin
embargo, una vez que se sabe que la dosis de la suplemen-
tación con AF no debe ser mayor en las madres con DPG
que las de la población general (0,4 mg) y que la conte-
nida en muchos de los multivitamínicos existentes es la
adecuada, ya no hay indicación alguna para no utilizarlos.
Por otra parte, en España se viene observando una fuerte
disminución en el uso de multivitamínicos durante el
embarazo que, como puede apreciarse en la figura 9 están
siendo sustituidos por la administración de folatos. Sin
embargo, desde la segunda mitad del siglo pasado es
ampliamente sabido que las mujeres embarazadas tienen
unos requerimientos mayores de vitaminas y minerales,
que son necesarios para que el desarrollo del embrión, el
feto, la placenta y otros procesos de la gestación sea
correcto (23). A pesar de ello, debido a los estudios en los
que se ha mostrado la necesidad de no superar las dosis
indicadas para ciertas vitaminas y, posiblemente, por las
dificultades para la interpretación de éstos, simplemente
se han ido dejando de utilizar, por lo que en los análisis
del consumo se ven sustituidos por la toma de AF. Esta
situación resulta preocupante, porque no hay que olvidar
que la mujer embarazada tiene unos requerimientos de
ciertas vitaminas y minerales superiores a los que tiene la
no embarazada, y que en muchos casos, pueden no estar
alcanzándose sólo con la dieta. Preocupación que es
mayor en la actualidad, debido a que no siempre se está
Acido fólico
Malformados: b = 454,72
x2(1)= 14.528,21; p < 0,000001
Controles: b = 461,35
x2(1)= 14.395,30; p > 0,000001
Porcentaje
100
Acido fólico
90
80
70
60
50
40
Multivitamínicos
30
20
10
0
80-85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Años
Multivitamínicos
Malformados: b = – 63,71
x2(1)= 241,74; p < 0,000001
Controles: b = – 61,79
x2(1)= 218,64; p > 0,000001
9 Evolución secular del consumo de ácido fólico y multivita-
mínicos durante cualquier momento del embarazo en ma-
dres de niños recién nacidos con defectos congénitos y de
controles sin defectos congénitos.
siguiendo una alimentación equilibrada, y al incremento
de la población inmigrante, cuya situación alimentaria
puede no ser la adecuada.
Por último, en ese mismo Documento (19) también se
propone que, si una mujer tarda en conseguir un embara-
zo, se reduzca la dosis de la suplementación con AF, basán-
dose en una alegada controversia sobre la posibilidad de
que el tratamiento prolongado con dosis altas de AF
aumente el riesgo de neoplasias en la madre. La sugerencia
de disminuir las dosis de AF parece muy adecuada, porque
las dosis empleadas no deberían haber sido tan altas. La
recomendación que se está considerando se basa en un tra-
bajo que trató de relacionar la toma de AF con un incre-
mento del riesgo para cáncer de mama (24), pero que tenía
importantes limitaciones metodológicas. De hecho, no
sólo fue ampliamente criticado en la literatura científica,
sino que se han publicado estudios epidemiológicos poste-
riores, así como dos recientes metaanálisis (25, 26) (no
comentados en el documento SEGO), en los que no se ha
identificado riesgo alguno para cáncer de mama. Por tanto,
esa consideración puede dar lugar a una alarma innecesa-
ria. Por otra parte, si se utilizan las dosis adecuadas (0,4 mg),
esos y otros posibles riesgos relacionados con los niveles de
metabolización del AF (sintético) no deben preocupar,
como ha sido recientemente comentado (27).
DIABETES Y EMBARAZO
225
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CONCLUSIÓN
Como aspectos más importantes de la relación entre la
DPG y los defectos congénitos, podrían resaltarse los
siguientes puntos:
• Como la DPG está presente durante toda la gestación, el
riesgo para defectos congénitos existe durante todo el
embarazo, aunque con efectos distintos. Por tanto, las
alteraciones a las que podría dar lugar serían tanto malfor-
maciones, deformaciones y disrupciones, como defectos
funcionales neuromotores y sensoriales, y de crecimiento.
• Conocer el concepto de especificidad es importante
para la información a la madre, pero también para
identificar madres en los controles ecográficos que
pudieran tener diabetes sin saberlo; sobre todo en
mujeres de niveles socioculturales bajos, cuyos contro-
les de salud previos al embarazo pueden ser deficientes,
cuando no inexistentes.
• Detectar los defectos congénitos que son menos específi-
cos de la DPG indica que son los defectos que menos se
reducirán con un buen control de los valores de glucosa
maternos, ya que son frecuentes en la población y debi-
dos a múltiples causas. Por el contrario, la prevención
que conlleva el control de las glucemias, será mucho
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226 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA
mayor para los defectos que son más específicos de la
DPG, porque su frecuencia en estas madres es mucho
mayor que la que tienen en las mujeres no diabéticas.
• Es importante evaluar el IMC de las mujeres que pla-
nean un embarazo, por su fuerte relación con la diabe-
tes, que incluso podría no haber sido detectada aún. Su
control desde antes del embarazo puede evitar el riesgo
de defectos congénitos.
• Por último, recordar que un buen control médico de la
diabetes, desde antes del embarazo y durante éste, es la
mejor pauta que se puede aplicar para reducir drástica-
mente el riesgo que comporta esta enfermedad .
Conocer los conceptos que se han expuesto en este
capítulo permite dar una clara y adecuada información a
la mujer diabética, sobre todo si está planeando un emba-
razo (o ya está embarazada). De lo contrario, podría dar
lugar a problemas para el desarrollo del embrión y/o feto,
e incluso, problemas legales. Pero, especialmente, porque
estos aspectos ayudan a establecer las pautas para el con-
trol de la DPG de las futuras madres y a conseguir la plena
colaboración de la mujer, favoreciendo el objetivo de que
sus hijos nazcan sanos.
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DIABETES Y EMBARAZO
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Anexo
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CAPÍTULO 18

2 Algunos tipos de malformaciones graves y múltiples que ocurren durante la blastogénesis.

362 ANEXO
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A B C

D
E

3 Algunos tipos de malformaciones que se producen durante la organogénesis (días 29 a 56).

A B

4 Procesos deformativos ocurridos durante el periodo de feno- A

génesis.

B C

6 Procesos «disruptivos» ocurridos durante el periodo de feno-

5 Proceso «disruptivo» por defecto del tallo
génesis.

de fijación, durante la blastogénesis.

DIABETES Y EMBARAZO
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8 Algunos tipos de malformaciones asociadas a la diabetes pregestacional.

364 ANEXO