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C A P Í T U L O 2 4

AUMENTO DE FERRITINA
Y GPT EN UN VARÓN
DE 47 AÑOS

CASO CLÍNICO

Varón de 47 años con diabetes mellitus (DM) tipo 2 de 5 años de

evolución en tratamiento dietético, remitido a nuestras consultas
desde el servicio de endocrinología por aumento de ferritina y GPT.
El paciente se encontraba asintomático y la exploración física era
normal. Se le realizó una analítica donde destacaban: glucosa 218
mg/dl; GPT 116 U/l, y ferritina 640 ng/ml, siendo los restantes valo-
res de perfil hepático, hierro, colesterol y triglicéridos normales. La
saturación de transferrina se encontraba dentro de los límites nor-
males. La serología de VHC y VHB fue negativa así como los ANOE,
siendo también normales los niveles de cobre, ceruloplasmina y por-
firinas. En el estudio genético para mutaciones del gen HFE, resultó
heterocigoto para la mutación H63D. En la ecografía abdominal, el
hígado mostraba ecogenicidad aumentada de forma difusa, compa-
tible con esteatosis, sin presentar datos de hipertensión portal. Se
realizó biopsia hepática que evidenció esteatosis medio-centrozonal
grado II/IV. No se observaron cambios necroinflamatorios ni depósi-
tos de hemosiderina (Perls negativo) (fig. 1).
G. PLAZA PALACIOS
M. VÁZQUEZ ROMERO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
V. F. MOREIRA VICENTE
A. MORENO CAPARRÓS
– Esteatosis simple hepática.
– Portador heterocigoto de la mutación 63D del gen HFE.
*Anatomía patológica
– Diabetes mellitus tipo 2.
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218 Aumento de ferritina y GPT en un varón de 47 años

COMENTARIOS
ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA.
ENFERMEDAD GRASA DEL HÍGADO
NO ALCOHÓLICA
DEFINICIÓN
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) la
describieron por primera vez Ludwig y cols. [1]
en 1980, y se caracteriza por ser una lesión his-
tológica similar a la que aparece en la hepatopa-
tía alcohólica, en pacientes sin ingesta significa-
tiva de alcohol (menor de 20-40 g/día en
hombres y menor de 10-20 g/día en mujeres) [2].
Esta entidad forma parte de un espectro que
incluye la esteatosis hepática simple, la esteato-
hepatitis con fibrosis o sin ella y la cirrosis sin
grasa, por lo que un término que englobaría
todas estas entidades sería la enfermedad grasa
del hígado no alcohólica (EGHNA), enfermedad
hepática por depósito de grasa o hígado graso
no alcohólico [2-9].
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia y la prevalencia reales de la
EGHNA son desconocidas. Se estima que la preva-
lencia de la esteatosis simple en la población gene-
ral es de un 20 % y la de la EHNA de un 2-3 % [3].
Supone la causa más frecuente de elevación de
transaminasas en Estados Unidos [10].
El perfil epidemiológico clásico es una mujer
entre los 40-50 años con sobrepeso y alteracio-
nes metabólicas (diabetes mellitus tipo 2, dislipe-
mias) [11], aunque en estudios más recientes la
EHNA aparece con igual frecuencia, tanto en
mujeres como en hombres [12, 13].
ETIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA
La EGHNA se asocia a enfermedades meta-
bólicas adquiridas y congénitas, fármacos y toxi-
nas (tabla 1).
La resistencia a la insulina, que aparece en la
diabetes mellitus tipo 2 y en la obesidad, desem-
peña un papel fundamental en la EGHNA, habién-
dose propuesto como la manifestación hepática

Fig. 1. Cilindro hepático con pequeños aumentos en el que se aprecia esteatosis medio centrozo-
nal (40 ⫻). Técnica de MASSON.
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G. Plaza Palacios, M. Vázquez Romero, V. F. Moreira Vicente y A. Moreno Caparrós 219

TABLA 1. Factores de riesgo asociados a EGHNA

Causas metabólicas adquiri- Causas metabólicas congé- Fármacos y tóxicos

das nitas Glucocorticoides
Síndrome metabólico o sín- Síndrome de Mauriac Calcioantagonistas
drome X Lipodistrofia Tetraciclina
Obesidad Enfermedad de Wolman Tamoxifeno
DM Disbetalipoproteinemia Amiodarona
HTA Enfermedad de Weber-Chris- Metotrexato
Dislipemia tian
Maleato de perhexilina
Malnutrición
Ácido valproico
Pérdida rápida de peso
Cocaína
Cirugía derivativa de la obe-
Aspirina
sidad
Estrógenos sintéticos
Ayuno prolongado
Zidovudina
Nutrición enteral total
Didanosina
Fósforo
Derivados petroquímicos

Adaptado de Fernández-Rodríguez y Lledó [6].

del llamado síndrome metabólico o síndrome X, va lipólisis, con la consecuente acumulación de

definido por la presencia de tres o más de los
siguientes criterios: obesidad abdominal (circun-
ferencia abdominal > 102 cm en varones y > 88
cm en mujeres), hipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dl),
disminución de HDL-colesterol (< 40 mg/dl en
varones y < 50 mg/dl en mujeres), hipertensión
arterial (≥ 130/80 mmHg) e hiperglucemia (≥ 110
mg/dl) [6, 14-18]. La mayoría de los pacientes con
EGHNA presentaría uno o más criterios de síndro-
me metabólico. Entre un 60-90 % de los obesos
presentan signos histológicos de EHNA y también
se observa en un 34-75 % de los pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 y en un 20-81 % de los
pacientes con dislipemia [17, 19]. En el estudio de
Sorrentino y cols. [20], de 2004, que evalúa a 80
pacientes con síndrome metabólico y enzimas
hepáticas normales, se encontraron 58 pacientes
con EHNA, de los cuales 26 presentaban fibrosis
y 8 cirrosis.
Si la EGNHA se asocia al síndrome metabóli-
co o a cualquiera de sus componentes se deno-
mina primaria, mientras que si la asociación se
atribuye a causas metabólicas congénitas, fár-
macos o tóxicos se denomina secundaria.
La acumulación de grasa en el hígado es
secundaria a la resistencia insulínica que conlle-
ácidos grasos en el hepatocito e hiperinsuline-
mia que incrementa la glucólisis, con aumento
de la síntesis de ácidos grasos en los hepatoci-
tos y acumulación de triglicéridos por reducción
de la producción hepática de apolipoproteína
B-100 [15].
Day y James postularon en 1998 [21] la teoría
de los dos impactos en la patogenia de la EHNA.
El primer impacto sería la presencia de esteatosis
hepática secundaria a la resistencia insulínica,
mientras que el segundo, que promovería infla-
mación, necrosis y fibrosis, estaría ocasionado
por el estrés oxidativo (peroxidación lipídica e
inducción de citocinas a nivel mitocondrial, cito-
cromo P-450, incremento de los depósitos de
hierro) y la producción anómala de citocinas
(TNF) [15].
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las lesiones de la EHNA son similares a las
observadas en la esteatohepatitis alcohólica.
Aparece esteatosis predominantemente macro-
vesicular; focos lobulillares de degeneración-
necrosis hepatocelular e inflamación, general-
mente de la zona centrolobulillar (zona 3), en que
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220 Aumento de ferritina y GPT en un varón de 47 años

prevalecen la degeneración balonizante y el infil- DIAGNÓSTICO

trado mixto de PMN y linfocitos T, y se observan
también cuerpos hialinos de Mallory; degenera-
ción glucogénica o vacuolización del núcleo de los
hepatocitos y fibrosis perisinusoidal y perivenular
inicialmente, y posteriormente centrolobulillar o
septal. En la microscopia electrónica aparecen
megamitocondrias con inclusiones paracristalinas
que desaparecen en estadio de cirrosis, al igual
que la esteatosis.
En la actualidad no existe un consenso sobre
la clasificación de las diferentes formas histoló-
gicas. Brunt y cols. publicaron en 1999 una cla-
sificación que diferenciaba 4 grados de esteato-
sis, 3 de inflamación y 4 estadios de cirrosis [22]
(tabla 2).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La mayoría de los pacientes (40-100 %) se
encuentran asintomáticos en el momento del
diagnóstico, o muestran manifestaciones clíni-
cas inespecíficas como astenia, o molestias en el
hipocondrio derecho [8, 23, 24]. En la explora-
ción física puede aparecer hepatomegalia como
única alteración. La enfermedad se descubre de
forma incidental durante un análisis de rutina o
en el estudio de HTA, DM o dislipemia.
Determinaciones analíticas
La alteración analítica que con más frecuencia
aparece es una elevación leve o moderada (gene-
ralmente 2-5 veces los valores normales) de la
GOT, GPT o ambas y el cociente GOT/GPT suele
ser inferior a 1, al contrario de lo que sucede en la
hepatopatía alcohólica [8, 23, 24]. La fosfatasa
alcalina y la GGT pueden elevarse entre 2-3 veces
los valores normales en más de la mitad de los
pacientes [24].
El 50 % de los pacientes presenta elevación
de ferritina y entre un 6-11 % aumento del índice
de saturación de transferrina [23-25].
En los estudios de George y cols. [26] y Bon-
kovsky y cols. [27] se detecta una mayor preva-
lencia de heterocigotos para el gen HFE que se
relaciona con la existencia de fibrosis hepática.
Chitturi y cols. [28] encuentran esta prevalencia
pero no la relacionan con un mayor riesgo de
fibrosis.
En el estadio de cirrosis disminuye la albú-
mina sérica, la actividad de protrombina, se pro-
duce una elevación de la bilirrubina sérica y
aparece trombopenia secundaria a hiperesple-
nismo.

TABLA 2. Índice de actividad histológica de la esteatohepatitis no alcohólica

Esteatosis macrovesicular Grado 0: ausencia

Grado 1: < 33 %
Grado 2: 33-66 %
Grado 3: > 66 %
Actividad necroinflamatoria Grado 1 (leve): esteatosis < 33 %, algunos hepatocitos balonizados
(zona 3), escasos neutrófilos ± linfocitos (zona 3), inflamación por-
tal mínima o inexistente
Grado 2 (moderada): esteatosis, abundantes hepatocitos baloniza-
dos (zona 3), numerosos neutrófilos (zona 4), inflamación portal
Grado 3 (intensa): esteatosis panlobulillar, degeneración balonizante
difusa, infiltración difusa por neutrófilos, inflamación portal
Estadio 0: sin fibrosis
1: fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3)
2: fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3) y fibrosis portal o peri-
portal
3: fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3), fibrosis portal y fibro-
sis en puentes focal o extensa
4: cirrosis

Tomado de Brunt y cols. [22].

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G. Plaza Palacios, M. Vázquez Romero, V.F. Moreira Vicente y A. Moreno Caparrós
Técnicas de imagen
La ultrasonografía, tomografía computariza-
da y resonancia magnética nuclear permiten
observar un depósito aumentado de grasa en el
hígado, pero no distinguen la esteatosis simple
de la esteatohepatitis con fibrosis.
La ultrasonografía muestra un parénquima
hepático con un aumento homogéneo de su
ecogenicidad [29]. Esta técnica tiene una sensi-
bilidad del 89 % y una especificidad del 93 %
para detectar esteatosis, y una sensibilidad del
77 % con una especificidad del 89 % para
detectar fibrosis [30].
En la tomografía computarizada, el hígado
presenta una baja densidad por la infiltración
grasa y la resonancia magnética permite diferen-
ciar el aumento focal de grasa a nivel hepático
de las lesiones ocupantes de espacio [8, 23].
Biopsia hepática
El diagnóstico de certeza de la EGHNA se
realiza mediante biopsia hepática. Esta técnica,
además de confirmar el diagnóstico al excluir
otras causas de enfermedad hepática, permite
distinguir entre esteatosis simple y EHNA, y esti-
mar el pronóstico según la intensidad de las
lesiones [23, 24].
La biopsia hepática no está exenta de com-
plicaciones. Por ello, debido a que la mayoría de
los pacientes se encuentran asintomáticos, que
el pronóstico de la enfermedad en general es
bueno y que no existe un tratamiento bien esta-
blecido, la biopsia sólo se debe practicar en los
pacientes con mayor probabilidad de presentar
lesiones avanzadas, que son los que tienen una
edad igual o superior a 45 años, un índice de
masa corporal igual o superior a 30, una relación
GOT/GPT igual o mayor a 1, o diabetes mellitus
tipo 2 [25, 31, 32]. De todas formas, el espectro
histológico no es significativamente diferente en
pacientes con GOT o GPT normales respecto a
los que tienen transaminasas elevadas. En todo
caso, es el paciente el que tiene que decidir la
realización de biopsia hepática por las implica-
ciones que comporta.
Así pues, ante la sospecha de EGHNA, en
primer lugar hay que descartar el consumo exce-
sivo de alcohol así como otras causas de hepa-
topatía (serología de virus hepatotropos, deter-
221
minación de ANOE, causas metabólicas o tóxi-
cas), realizar ecografía abdominal y una biopsia
hepática en aquellos pacientes con alta probabi-
lidad de presentar lesiones avanzadas. El diag-
nóstico de presunción se puede realizar en
pacientes con factores de riesgo (DM, obesidad,
dislipemias), cociente GOT/GPT inferior a 1, téc-
nicas de imagen compatibles y mejoría tras el
tratamiento de los factores asociados.
Historia natural
No está claramente establecida. La EGHNA
abarca desde la esteatosis simple hasta la cirro-
sis pasando por la esteatohepatitis [33] (fig. 2).
La esteatosis simple y la esteatohepatitis sin
lesión hepatocelular tienen un curso benigno, con
una baja probabilidad de progresar histológica-
mente a largo plazo, mientras que la esteatohe-
patitis con daño hepatocelular puede progresar
con la aparición de fibrosis y desarrollo de cirro-
sis, con desaparición de los signos típicos de
esteatosis macrovesicular [13, 34-36], llegándose
a considerar actualmente la EHNA como una de
las causas más frecuentes de cirrosis criptogené-
tica [37, 38].
Existen una serie de factores de riesgo para el
desarrollo de fibrosis hepática [25, 39]: edad
superior a 45 años, cociente GOT/GPT mayor de
1, cociente GGT/GPT mayor de 1, GPT dos veces
mayor de los valores normales, un índice de
masa corporal mayor de 28, diabetes mellitus
tipo 2, obesidad e hipertrigliceridemia. Se discu-
te que la sobrecarga férrica sea predictora de
fibrosis, pues existen varios estudios tanto a
Esteatosis
Esteatohepatitis sin fibrosis
Esteatohepatitis con fibrosis
Cirrosis sin grasa
Fig. 2. Historia natural de la EGHNA.
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222 Aumento de ferritina y GPT en un varón de 47 años

favor como en contra de esta teoría [16, 25-27,
40-44] (tabla 3).
Los factores que predicen el riesgo evolutivo
y la mortalidad son el grado y el estadio histoló-
gico de la enfermedad.
En la literatura existen casos de carcinoma
hepatocelular asociados a la EHNA con una pre-
valencia de entre 18 y 27 % en pacientes con
cirrosis hepática criptogenética asociada o no a
obesidad, por lo que es necesario un seguimien-
to periódico de estos pacientes mediante imagen
y marcadores tumorales [45-48].
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento establecido de la
EGHNA, ya que los estudios a largo plazo son
escasos, con un número de pacientes bajo,
objetivos y criterios histológicos no bien estable-
cidos, así como una escasa expresividad clínica,
progresión histológica variable y ausencia de
marcadores que reflejen la progresión de la
enfermedad.
El tratamiento del sobrepeso y de la obesidad
(reducción de peso de al menos un 10 % en 6
meses) mediante dieta, ejercicio físico, fármacos
(orlistat) o derivación quirúrgica produce una
reducción de las transaminasas y mejora las alte-
raciones histológicas [49]. Es importante resaltar
que una pérdida de peso rápida [50] o las técni-
cas derivativas quirúrgicas pueden provocar
empeoramiento de la enfermedad.
Para el tratamiento de la resistencia insulínica
y la diabetes mellitus, las tiazolindionas incre-
mentan la utilización periférica de la glucosa e
inhiben la activación y proliferación de las células
estrelladas hepáticas responsables de la síntesis
de colágeno. La rosiglitazona y la pioglitazona
disminuyen los niveles de transaminasas así
como la actividad inflamatoria hepática [51, 52].
La metformina también ha demostrado disminuir
los niveles de GOT, GPT y una mejoría histológi-
ca [53, 54].
En cuanto al tratamiento de la dislipemia, se
han empleado probucol, gemfibrozilo y atorvas-
tatina, fármacos que han mostrado mejoría signi-
ficativa de las transaminasas [55-57], mientras
que el clofibrato no ha demostrado mejoría analí-
tica ni histológica de la EHNA [58].
En cuanto a los fármacos hepatoprotectores y
antioxidantes, el ácido ursodesoxicólico (AUDC)
ha producido una mejoría bioquímica e histológi-
ca en tres estudios pilotos [58-60], mientras que
en otro estudio publicado en 2004 por Lindor y

TABLA 3. Sobrecarga férrica en la EGHNA

Estudio
George y cols. (1998) [26]
Bonkovsky y cols. (1999) [27]
Younossi y cols. (1999 [42]
Angulo y cols. (1999) [25]
Mendler y cols. (1999) [43]
Marchesini y cols. (2001) [16]
Chitturi y cols. (2002) [44]
Bugianesi y cols. (2004) [41]
Resultados
Asociación de sobrecarga férrica, mutación HFE C282Y y presencia
de fibrosis hepática
Asociación de sobrecarga férrica con una mayor fibrosis hepática y
mayor prevalencia de la mutación HFE C282Y
Sin relación entre el hierro y las manifestaciones clínicas o histoló-
gicas
Sin relación entre el hierro y las manifestaciones clínicas o histoló-
gicas
No existe una mayor sobrecarga de hierro en pacientes con EHNA
que los que presentan esteatosis simple
La sobrecarga de hierro no se correlaciona con las variaciones clíni-
cas, bioquímicas e histológicas en los pacientes con hígado graso
La mutación HFE C282Y aparece con mayor frecuencia en pacien-
tes con EHNA. Las mutaciones del gen HFE, ferritina sérica, satu-
ración de transferrina y hierro hepático no son predictores de fi-
brosis
Los niveles elevados de ferritina sérica son marcadores de daño his-
tológico grave. La sobrecarga de hierro y las mutaciones del gen
HFE no son predictores de fibrosis
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G. Plaza Palacios, M. Vázquez Romero, V.F. Moreira Vicente y A. Moreno Caparrós
cols. [61] el AUDC empleado a dosis de 13-15
mg/kg/día durante dos años no mejora el grado
de esteatosis, inflamación o fibrosis.
También se han mostrado eficaces en el des-
censo de las transaminasas los antioxidantes
como vitamina E, betaína, silimarina y N-acetil-
cisteína [3].
Entre otros tratamientos destaca la realiza-
ción de flebotomías periódicas en pacientes con
sobrecarga de hierro y resistencia insulínica que
en algunos estudios ha demostrado una mejoría
de las transaminasas, disminución de la inflama-
ción y del riesgo de fibrosis [40, 62-64].
Así pues, debemos concluir que en el trata-
miento de la EGHNA no existe por ahora ningún
fármaco que aporte resultados seguros y efica-
ces [65].
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G. Plaza Palacios, M. Vázquez Romero, V.F. Moreira Vicente y A. Moreno Caparrós 225

Nota de los editores: otras citas de interés
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