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C A P Í T U L O 2 3

HALLAZGO CASUAL
DE UNA FERRITINA ELEVADA
EN UN VARÓN DE 66 AÑOS
HOSPITALIZADO POR
HEMORRAGIA DIGESTIVA

CASO CLÍNICO

Varón de 66 años con antecedentes de hipercolesterolemia en

tratamiento dietético y fumador de 20 cigarrillos/día. Había sido diag-
nosticado de adenocarcinoma de próstata localmente avanzado y,
desde entonces, seguía tratamiento con bicalutamida. En el último
control ecográfico urológico se describía la presencia de una neofor-
mación en la pared de la vejiga de crecimiento intravesical de un
tamaño aproximado de 57 ⫻ 31 mm. El mes anterior había visitado
en dos ocasiones el servicio de urgencias por hematuria y dolor hipo-
gástrico, y se le habían prescrito antiinflamatorios sin gastroprotec-
ción asociada. El paciente acudió nuevamente a urgencias por pre-
sentar deposiciones negras y pastosas de 4 días de evolución, junto
con vómitos que describía como «posos de café». No refería otros
síntomas acompañantes, salvo astenia de meses de evolución.
Se encontraba hemodinámicamente estable y afebril, y en la
exploración física destacaba una discreta palidez mucocutánea. El
R. MANZANO FERNÁNDEZ abdomen era blando y depresible, con ruidos hidroaéreos aumenta-
V. BENITA LEÓN dos y doloroso a la palpación en hipogastrio, sin signos de irritación
peritoneal. Se le realizó un tacto rectal, que resultó muy doloroso
debido a una próstata muy aumentada de tamaño. El dedil de guan-
te apareció teñido de heces de aspecto melénico.
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218 Hallazgo casual de una ferritina elevada en un varón de 66 años…
La analítica mostró la existencia de hemoglo-
bina de 9,9 g/dl y de urea levemente aumentada
(58 mg/dl), con una cifra de creatinina normal. El
resto del hemograma y la hemostasia fueron nor-
males.
En la endoscopia oral se observó la presencia
de una úlcera en la curvadura mayor de aspecto
indeterminado y sin sangrado activo en el
momento de la exploración. El resto de la cavidad
gástrica no se valoró adecuadamente, por la exis-
tencia de abundantes restos hemáticos digeridos.
La evolución del paciente fue favorable, ya
que no presentó datos clínicos de resangrado y
las cifras de hemoglobina se estabilizaron en
torno a 10,5 g/dl, por lo que no fue necesaria la
transfusión de concentrados de hematíes. A las
48 horas se repitió la endoscopia oral, confirmán-
dose la presencia de una úlcera única de 3 cm
con fondo de fibrina, de la que se tomaron mues-
tras para biopsias. El estudio histológico descar-
tó que la lesión fuera de origen maligno. Sin
embargo, durante el ingreso hospitalario, el
paciente presentó fiebre, sin focalidad infecciosa
ni clínica bacteriémica asociada, y en una analíti-
ca de control se encontraron los siguientes pará-
metros alterados: GOT 64 U/l, GPT 107 U/l, GGT
359 U/l, FA 418 U/l, ferritina 3.406 ng/ml, áci-
do fólico 1,4 ng/ml y proteína C reactiva (PCR)
85 mg/l. El hierro sérico estaba en el límite alto de
la normalidad (150 µg/ml). La bilirrubina y la vita-
mina B12 estaban dentro de los límites de la nor-
malidad. El estudio se amplió con las siguientes
determinaciones: anticuerpos no organoespecífi-
cos (ANOE) negativos, espectro electroforético e
inmunoglobulinas normales, saturación de la
transferrina normal, serología de virus de la hepa-
titis (VHB y VHC) negativa, y orina elemental nor-
mal. Los hemocultivos fueron estériles y el origen
de la fiebre continuó sin identificarse tras realizar
radiografía de tórax, urocultivo, reacción de Man-
toux, tinción de Ziehl de orina y esputo, copro-
cultivos y detección de parásitos en heces.
En la ecografía abdominal no se encontraron
anomalías en la región hepatobiliopancreática,
pero se detectó la presencia de hidronefrosis
bilateral; este hallazgo motivó una TC abdomino-
pélvica, que confirmó la existencia de ureterohi-
dronefrosis bilateral y de globo vesical secunda-
rios a neoplasia de próstata que infiltraba la
vejiga urinaria y las glándulas seminales. Informa-
ba, además, de la presencia de adenopatías en
cadenas iliacas, hilio renal derecho, retrocrurales
e interaortocava con probables depósitos óseos
iliacos y costales. Las metástasis óseas queda-
ron demostradas en una gammagrafía ósea reali-
zada posteriormente.
Ante la persistencia de la fiebre y la negativi-
dad de las pruebas efectuadas para filiar su etio-
logía, se valoró la posibilidad de que se tratara de
una fiebre tumoral, por lo que se inició tratamien-
to con 10 mg/día de prednisona, y la fiebre des-
apareció en 48 horas. Este hecho coincidió con el
sondaje urinario del paciente. Durante el resto de
la estancia hospitalaria no volvió a presentar fie-
bre y se pudo disminuir la dosis de corticoides,
de modo que se dio de alta al paciente para
seguimiento ambulatorio.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
– Hemorragia digestiva alta secundaria a
úlcera gástrica relacionada con la toma de
antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
– Hiperferritinemia relacionada con adenocar-
cinoma de próstata diseminado.
COMENTARIOS
ETIOLOGÍA DE LA HIPERFERRITINEMIA
INTRODUCCIÓN
El hierro es un oligoelemento esencial para
los seres vivos, ya que su capacidad para acep-
tar y donar electrones lo convierte en un compo-
nente básico de moléculas transportadoras de
oxígeno (hemoglobina y mioglobina), citocromos
y otros complejos enzimáticos. Sin embargo, el
exceso de hierro puede ocasionar daño tisular,
porque actúa acelerando la conversión del peró-
xido de hidrógeno en radicales libres [1].
METABOLISMO DEL HIERRO
Distribución del hierro [1-3] (fig. 1)
En el cuerpo humano pueden encontrarse de
35 a 45 mg de hierro por kilogramo de peso cor-
poral. La cantidad de hierro que aporta diaria-
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R. Manzano Fernández y V. Benita León
Fig. 1. Distribución del hierro corporal. (Adaptado
de Andrews [1].)
mente una dieta occidental media oscila entre los
15 y los 25 mg, de los que únicamente se absor-
ben de 0,5 a 2. La absorción del hierro tiene lugar
primordialmente en los enterocitos del duodeno
y, una vez absorbido, se distribuye por el orga-
nismo mediante su proteína transportadora (apo-
transferrina).
La mayor parte del hierro corporal se incor-
pora a la hemoglobina en los precursores eritroi-
des, de modo que cada eritrocito puede llegar a
contener hasta un billón de átomos de hierro. La
expresión de una gran densidad de receptores
para la transferrina 1 en la membrana de los pre-
cursores eritroides asegura el aporte de hierro a
la serie roja. El 10-15 % del hierro «activo» se
encuentra en las fibras musculares, formando
parte de la mioglobina, y en otros tejidos como
integrante de citocromos y otras enzimas.
219
Superficie apical
Fe3+ Fe2+
Dcytb
DTM 1
Ferritina
Hafestina
Ferroportina
Fe2+ Fe3+
Superficie basolateral
Fig. 2. Absorción del hierro de la dieta. (Adapta-
do de Andrews [1].)
Los principales depósitos de hierro se
encuentran en el hígado y en el sistema reticulo-
endotelial. El hígado capta el hierro fundamental-
mente de la circulación portal y los macrófagos
del sistema reticuloendotelial lo obtienen a partir
de la fagocitosis y la degradación de los eritroci-
tos senescentes.
Absorción del hierro [2-4] (fig. 2)
El pH ácido gástrico favorece la disgregación
del hierro ingerido con la dieta del resto de los
nutrientes. En la luz duodenal tiene lugar la
reducción del hierro férrico (Fe3+) a su forma
ferrosa (Fe2+) por la acción de una reductasa férri-
ca ubicada en el borde en cepillo de la membra-
na apical del enterocito, reductasa que ha sido
recientemente identificada y denominada Dcytb.
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220 Hallazgo casual de una ferritina elevada en un varón de 66 años…
Esta enzima está acoplada a un transportador de
metales divalentes (DMT1) que interioriza el hierro
al epitelio intestinal. Una vez en el interior del
enterocito, el hierro absorbido puede ser almace-
nado en forma de ferritina o ser liberado al torren-
te circulatorio a través de la membrana basola-
teral gracias al transportador ferroportina. La acti-
vidad ferrooxidasa de la hafestina facilita este
proceso de transporte.
En las poblaciones occidentales, aproxima-
damente la mitad del hierro de la dieta procede
del grupo hemo, mientras que en el resto del
mundo, la mayor parte del hierro de la dieta es
iónico. El grupo hemo se separa de la globina en
la luz intestinal mediante la actividad de las
secreciones gástricas y pancreáticas, y es trans-
portado al interior del enterocito como hierro por-
firínico intacto. Después, el hierro ferroso es libe-
rado intracelularmente por la hemooxigenasa,
siguiendo el mismo camino que el hierro absorbi-
do en su forma iónica, o transportado como por-
firina intacta al plasma.
El hierro liberado a la circulación sanguínea
se une a su proteína transportadora (apotransfe-
rrina) y se distribuye a los lugares en que será uti-
lizado o almacenado.
Regulación de la absorción del hierro
La regulación de la absorción intestinal de
hierro es un proceso crítico, debido a que los
seres humanos no disponen de mecanismos efi-
caces para excretar el exceso de este oligoele-
mento. La eliminación del hierro del organismo se
produce por la descamación de las células del
epitelio intestinal, la menstruación (en el sexo
femenino) y otras pérdidas sanguíneas, de modo
que la cantidad que se pierde diariamente es
equivalente a la cantidad absorbida. De este
modo, la homeostasis del hierro depende del
equilibrio entre las necesidades y los depósitos
corporales de hierro y su absorción intestinal [2].
En condiciones fisiológicas, la absorción
intestinal de hierro aumenta cuando disminuyen
los depósitos corporales, aumenta la actividad
eritropoyética y en presencia de anemia y de
hipoxemia. En cambio, la absorción intestinal de
hierro se encuentra disminuida en estados infla-
matorios [4]. Los mecanismos por los cuales
estos factores influyen en la tasa de absorción de
hierro no son bien conocidos, pero se sabe que el
hígado desempeña un papel central en la ho-
meostasis del hierro [3]. El receptor de la transfe-
rrina 2 (TfR 2), que se expresa fundamentalmente
en la membrana de los hepatocitos, parece
actuar como un sensor de la cantidad de hierro
que circula en la sangre unido a la transferrina
que modula la expresión de la hepcidina. Esta
última es un péptido de 25 aminoácidos de sínte-
sis hepática considerada en la actualidad como
la principal hormona del metabolismo del hierro.
Los factores que influyen en la absorción del hie-
rro (previamente mencionados) y otras proteínas
(proteína HFE y hemojuvelina) también modulan
la expresión de la hepcidina en el hígado. La hep-
cidina disminuye la actividad de la ferroportina en
el intestino, hígado y sistema reticuloendotelial, al
provocar su interiorización celular y posterior
degradación. Esta acción es particularmente
importante en el duodeno, ya que el bloqueo de
la salida de hierro del enterocito irá seguida de su
descamación a la luz intestinal, produciéndose la
excreción del hierro que almacenan.
Ferritina
Es una molécula de depósito tisular com-
puesta por una capa proteica (apoferritina) cons-
tituida por 24 subunidades que alberga un núcleo
férrico de hasta 4.500 átomos de hierro, lo que la
convierte en la principal proteína de almacena-
miento de hierro del organismo [5]. La ferritina
sérica se encuentra en equilibrio con el hierro de
depósito del organismo, de modo que se puede
asumir que por cada microgramo/litro de ferritina
sérica hay 10 mg de hierro almacenados [6]. Sin
embargo, la ferritina sérica es también un reac-
tante de fase aguda y existen determinadas cir-
cunstancias que pueden alterar la relación entre
su concentración y los depósitos tisulares de hie-
rro. Algunos ejemplos son los siguientes [5]:
– Enfermedades inflamatorias crónicas.
– Niveles elevados de eritropoyetina.
– Enfermedades malignas.
– Enfermedades hepáticas.
ETIOLOGÍA DE LA HIPERFERRITINEMIA
Las causas de la hiperferritinemia son muy
variadas y pueden clasificarse en dos grandes
grupos [6, 7].
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R. Manzano Fernández y V. Benita León 221

TABLA 1. Características de las hemocromatosis hereditarias

Hemocromatosis del adulto Hemocromatosis juvenil

HFE 1 HFE 3 HFE 2A HFE 2B

Proteína HFE TfR 2 Hemojuvelina Hepcidina

Herencia AR AR AR AR
Frecuencia Muy frecuente Muy raro Raro Muy raro
Distribución Norte de Europa Sur de Europa Sur de Europa Sur de Europa
Edad 4.ª-5.ª década 4.ª-5.ª década 2.ª-3.ª década 2.ª-3.ª década
Tratamiento Flebotomías
AR: Autosómico recesivo. Adaptado de Aguilar Martínez y cols. [7].

Causas hereditarias – Hiperferritinemias hereditarias. Constituyen un

– Hemocromatosis hereditarias. Los pacientes
absorben 2 o 3 veces más hierro procedente
de la dieta que una persona sana [1] y el exce-
so de hierro tiende a acumularse en las célu-
las parenquimatosas de hígado, corazón, pán-
creas, hipófisis y glándulas paratiroides, prin-
cipalmente. En un principio, se creyó que la
hemocromatosis se debía a la mutación de un
único gen (HFE), pero la identificación en los
últimos años de nuevas proteínas que inter-
vienen en el metabolismo del hierro ha puesto
de manifiesto que existen varios genes impli-
cados en el desarrollo de esta enfermedad [8].
Las principales características de los distintos
tipos de hemocromatosis se resumen en la
tabla 1 [7, 8]:
grupo de entidades genéticas que cursan con
elevación de la ferritina sérica, pero que se dife-
rencian de las hemocromatosis en dos puntos
fundamentales: por una parte, la saturación de
la transferrina es normal o se encuentra leve-
mente aumentada en comparación con los
altos niveles de ferritina sérica; por otra, las fle-
botomías no son bien toleradas porque condu-
cen con rapidez al desarrollo de anemia. Se
han implicado tres genes en la patogenia de
esta enfermedad. En la tabla 2 se resumen las
principales características de las entidades
identificadas [7].
– De manera excepcional, se han identificado
formas de sobrecarga férrica asociadas a la
mutación de otros genes, como el que codifica
la transferrina o la H-ferritina [9].

TABLA 2. Características de los genes FTL, SLC40A1 y CP

Gen FTL SLC40A1 CP

Proteína L-ferritina Ferroportina 1 Ceruloplasmina

Herencia AD AD AD
Frecuencia Raro Frecuente Muy raro
Clínica Asintomático Edad adulta Edad adulta
± cataratas congénitas Depósito en SRE Síntomas neurológicos
Diabetes
Anemia
Aceruloplasminemia
Tratamiento No precisa ¿Flebotomías? Desferroxiamina
AD: autosómico dominante. Adaptado de: Aguilar Martínez y cols. [7].
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222 Hallazgo casual de una ferritina elevada en un varón de 66 años…

– Hemocromatosis neonatal. La hemocromatosis encontrar niveles de ferritina superiores a

neonatal es una entidad que se caracteriza por 1.000 ng/ml. De hecho, valores por debajo de
una sobrecarga hepática masiva de hierro que 200 ng/ml pueden indicar deficiencia de hierro
conduce al fallo hepático en el periodo neonatal. en estos pacientes.
Aunque existen casos familiares, el patrón de
herencia no se ha identificado claramente [1]. La frecuencia de los distintos síndromes clíni-
cos asociados a valores de ferritina sérica supe-
Causas adquiridas riores a 2.000 ng/ml queda representada en la
tabla 3. Los pacientes con enfermedades hema-
– Enfermedades hepáticas. La ferritina plasmáti- tológicas representan el grupo más numeroso,
ca puede estar aumentada debido a la libera- mientras que los siguientes diagnósticos en fre-
ción de la ferritina tisular de los hepatocitos cuencia son la enfermedad hepática y la insufi-
dañados o porque la disfunción hepática impi- ciencia renal crónica [11]. Las elevaciones de
de el aclaramiento de la ferritina sérica [5]. Las ferritina sérica por encima de 10.000 ng/ml sue-
enfermedades hepáticas que con mayor fre-
cuencia se asocian con elevación de las cifras
de ferritina son la hepatopatía alcohólica, la TABLA 3. Frecuencia de síndromes
porfiria cutánea tarda y las hepatopatías vi-
clínicos asociados a valores de
rales.
ferritina superiores a 2.000 ng/ml
– Alteraciones de la eritropoyesis. Tanto la eritro-
poyesis ineficaz (ß-talasemia, anemias sidero-
Frecuencia
blásticas, etc.) como la hiperactividad medular Síndrome clínico
(%)
(anemias hemolíticas, hipoxia de las alturas,
etc.) pueden conducir a la sobrecarga de hierro
Enfermedad hematológica 46
por un doble mecanismo [6]. En primer lugar,
Leucemia aguda mieloblástica
la hiperactividad medular se acompaña de una
Leucemia mieloide crónica
hiperabsorción intestinal de hierro. En segundo
Síndrome mielodisplásico
lugar, estos pacientes suelen requerir transfu-
Mieloma múltiple
siones de sangre periódicas.
Leucemia aguda linfoblástica
– Ingesta oral excesiva de hierro. Más del 10 %
Aplasia medular
de algunas poblaciones rurales de África pre-
Otros
sentan distintos grados de sobrecarga de hie-
Enfermedad hepática: 23
rro (siderosis de los bantúes o siderosis africa-
Hepatopatía etílica
na) [1]. Se ha atribuido al alto contenido de
Hepatitis vírica (VHC o VHB)
hierro de la cerveza fermentada en recipientes
Hepatitis aguda de etiología
de hierro. Sin embargo, el hecho de que no
no filiada
toda la población se encuentre afectada hace
Hepatopatías colestásicas
pensar que existe una predisposición genética.
– Sobrecarga parenteral de hierro. Cada unidad Insuficiencia renal crónica 18
de sangre contiene de 200 a 250 mg de hierro, Neoplasia 10
por lo que las transfusiones repetidas condu- Enfermedad inflamatoria crónica: 7
cen rápidamente a la sobrecarga de hierro, que Enfermedad de Still del adulto
se localiza inicialmente en el sistema reticulo- Lupus eritematoso sistémico
endotelial [1]. Vasculitis sistémica
– Síndrome dismetabólico (o síndrome X) relacio- Espondilitis anquilosante
nado con la resistencia a la insulina [9]. Artritis crónica juvenil
– Procesos tumorales malignos [10], especial- Transfusión crónica 7
mente neoplasias hematológicas, hepatocarci- Infección sistémica 6
noma y carcinoma de páncreas [5]. Otros 4
–Insuficiencia renal crónica [10]. En la insuficien-
cia renal crónica terminal no es infrecuente Tomado de Ramírez y cols. [11].
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Historia clínica Hiperferritinemia

Bioquímica (creatinina, transaminasas)
Saturación de transferrina
PCR
Hemograma
Reticulocitos

Exclusión de hiperferritinemias adquiridas

Sospecha de etiología genética

Saturación de trasferrina Saturación de transferrina Saturación de transferrina

elevada ligeramente elevada normal

Hemocromatosis genética
Sin sobrecarga Sobrecarga
hepática* hepática*
Sobrecarga
Adulto Joven
hepática*
Aceruloplasminemia

HFE 1 HFE 3 HFE 2A HFE 2B SLC40A1

FLT

FIG. 3. Algoritmo diagnóstico del metabolismo del hierro. * Habitualmente se efectúa mediante determinación
bioquímica del hierro en biopsia hepática; otro método es la resonancia magnética hepática [8]. PCR: proteí-
na C reactiva. Adaptado de Aguilar Martínez y cols. [7].

len reflejar una enfermedad hematológica subya-
cente o una enfermedad inflamatoria crónica, del
tipo de la enfermedad de Still del adulto. El tra-
bajo en el que se analizó a este último grupo de
pacientes no encontró ningún caso de enferme-
dad hepática.
rias. Basándose en los recientes avances en el
conocimiento de los nuevos genes implicados en
el metabolismo del hierro, se ha propuesto un
algoritmo diagnóstico (fig. 3).

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
DE LA HIPERFERRITINEMIA
El diagnóstico etiológico de la hiperferritine-
mia requiere una estrategia sistémica que debe
comenzar por la historia clínica personal y fami-
liar, y por determinaciones analíticas básicas diri-
gidas a descartar causas adquiridas. Una vez
descartada la etiología secundaria, la saturación
de la transferrina permitirá distinguir entre las
hemocromatosis y las hiperferritinemias heredita-
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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