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C A P Í T U L O

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R.

MANZANO FERNÁNDEZ

V.

F. MOREIRA VICENTE

C. REDONDO VERGÉ*

* Anatomía patológica

RECTORRAGIA EN VARÓN DE 87 AÑOS CON ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR DE BASE Y CON DIAGNÓSTICO RECIENTE DE HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA SECUNDARIA A ULCUS GÁSTRICO

CASO CLÍNICO

Varón de 86 años, con antecedentes de hipertensión arterial, con insuficiencia renal crónica leve secundaria, fibrilación auricular cróni- ca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sin oxígeno crónico domiciliario, varias reagudizaciones previas que no habían precisado ingreso hospitalario, e ictus cerebrovascular referido 12 años antes del que se recuperó sin secuelas. Era ex fumador, desde hacía 15 años, y no refería otros hábitos tóxicos. Estaba en tratamiento con acenocumarol, furosemida, espironolactona, verapa- milo, omeprazol y salbutamol, así como bromuro de ipratropio por vía inhalada. Había sido intervenido de hemorroides en 1948 y de perfo- ración de ulcus gástrico en 1977. Era portador de una prótesis de cadera derecha desde hacía 24 años.

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Rectorragia en varón de 87 años con enfermedad cardiovascular de base…

Acudió a urgencias por presentar dos episo- dios de rectorragia con coágulos oscuros sin heces mezcladas independientes de la deposi- ción, sin hematemesis, dolor abdominal, fiebre ni síntomas de inestabilidad hemodinámica asocia- dos. No refería pérdida de peso ni alteraciones previas del ritmo intestinal. Cuatro días antes había sido dado de alta del servicio de gastroen- terología, donde ingresó tras un episodio de hemorragia digestiva alta, secundaria a úlcera gástrica de gran tamaño y aspecto indetermina- do, localizada en incisura angularis. Precisó la transfusión de dos concentrados de hematíes y la evolución fue favorable tras la escleroterapia endoscópica. Se tomaron biopsias de la lesión, sin que se observaran datos de malignidad en el estudio histológico. A su llegada a urgencias, el paciente presen- taba una presión arterial de 85/60 mmHg, una fre- cuencia cardiaca de 100 lat/min y una temperatu- ra de 37 °C. En la exploración física destacaba una leve palidez mucocutánea y discretos roncus y crepitantes bibasales en la auscultación pulmo- nar. El abdomen era blando y depresible, no dolo- roso a la palpación y sin masas ni megalias mani- fiestas. Se realizó un tacto rectal que confirmó la presencia de restos hemáticos oscuros en la ampolla rectal. No se palpaban masas. En la bioquímica se objetivaba un leve dete- rioro de la función renal (Cr de 2,37 mg/dl, con valores previos en torno a 1,80 mg/dl), con cifras de iones normales. El cociente internacional nor- malizado (INR) era de 5,2. Los resultados del hemograma fueron los siguientes: Hg 11,3 g/dl, VCM 90 fl, leucocitos 10,7 10 3 /µl, con fórmula normal, y plaquetas 288 10 3 /µl. Se trató al paciente con reposición de volu- men, plasma y perfusión intravenosa de omepra- zol, y se repitió la analítica varias horas después, que confirmó una corrección casi completa del trastorno hemostásico (INR de 1,9) y un descen- so de la cifra de hemoglobina hasta 7,5 g/dl, lo que obligó a la transfusión de dos concentrados de hematíes. Los antecedentes del paciente, junto con las cifras de presión arterial en el ingreso, motivaron una endoscopia oral como primera prueba diag- nóstica, en la que se visualizó la úlcera gástrica ya descrita con fondo de fibrina y sin estigmas de sangrado reciente. Tras descartar una hemorragia digestiva alta, se decidió ingresar al paciente para estudio y observación.

Durante el ingreso hospitalario, el paciente no presentó nuevos episodios de hemorragia diges- tiva y permaneció hemodinámicamente estable y afebril. Se realizó una colonoscopia completa, en la que se observó una masa polipoidea mamelo- nada en el colon ascendente, friable al roce, com- patible con neoformación, de la que se tomaron biopsias múltiples. Se solicitó una TC toracoab- dominal para completar el estudio, que no mos- tró extensión extracolónica de la enfermedad. Los valores de antígeno carcinoembrionario (CEA) se encontraban dentro de los límites de la normalidad. La biopsia de la masa colónica reveló la pre- sencia de abundantes células características de infección por citomegalovirus (fig. 1), sin eviden- ciarse datos de malignidad, por lo que el pacien- te recibió el diagnóstico de colitis por citomega- lovirus y se inició tratamiento con ganciclovir por vía intravenosa durante 15 días. Al finalizar el tra- tamiento se realizó un control de antigenemia de citomegalovirus, que resultó negativo y el pacien- te fue dado de alta para ser revisado ambulato- riamente tras realizarse un enema opaco. Dada la importante mejoría clínica experimentada, el paciente se negó a someterse a más pruebas diagnósticas. Un año después, el paciente se mostraba asintomático

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

Colitis por citomegalovirus con aspecto seudoneoplásico.

COMENTARIOS

COLITIS POR CITOMEGALOVIRUS EN SUJETOS INMUNOCOMPETENTES

INTRODUCCIÓN

El citomegalovirus (CMV) pertenece a la fami- lia Herpesviridae, que incluye también los virus Epstein-Barr, herpes simple, varicela-zóster y her- pes virus 6, 7, y 8 [1]. Está formado por una doble cadena lineal de ADN de aproximadamente 230 kb envuelta por una matriz proteica, rodeada a su vez por una bicapa lipídica que contiene gluco-

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R. Manzano Fernández, V. F. Moreira Vicente y C. Redondo Verge

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Fernández, V. F. Moreira Vicente y C. Redondo Verge 23 F IG . 1. Tinción inmunohistoquímica

FIG. 1. Tinción inmunohistoquímica para citomegalovirus que muestra intensidad positiva nuclear en tres células.

proteínas virales [2]. Es un agente patógeno muy prevalente a escala mundial, ya que del 40 al 100 % de los adultos de distintas poblaciones se han

infectado antes de la cuarta década de la vida [3]. La seroprevalencia de infección por CMV se correlaciona de manera inversa con el grado de desarrollo socioeconómico, de modo que los resi- dentes de países en vías de desarrollo pueden presentar tasas de infección superiores al 90 % [2]. El contagio requiere de un contacto estrecho con personas que excretan el microorganismo por medio de sus fluidos corporales (saliva, orina, sangre, semen, leche materna, etc.). También se ha conseguido aislarlo de la garganta y del cérvix uterino [1]. Los estudios serológicos muestran un

pico bimodal en la edad de la primoinfección. El

primero se produce en la infancia temprana y se corresponde con la transmisión vertical materna y

con la transmisión horizontal entre niños de corta edad. El segundo pico se da en adultos jóvenes, consecuencia del comienzo a la exposición sexual [4]. En el desarrollo de la infección por

CMV se pueden identificar tres fases [1, 2, 5]:

1. Primoinfección: es habitualmente asintomáti- ca en el individuo inmunocompetente, pero

puede manifestarse en menos del 10 % de los casos como un síndrome mononucleósido que puede ser clínicamente indistinguible de la mononucleosis infecciosa producida por el virus Epstein-Barr. Se han descrito, además, casos de afectación visceral, aislada en el contexto o fuera de él, del síndrome mononu- cleósido (hepatitis, neumonía, meningoence- falitis, miocarditis, afectación del tracto gas- trointestinal, lesiones dermatológicas, retini- tis, etc.). Las glándulas salivales, los riñones y los leucocitos son los principales lugares de proliferación del CMV en la primoinfección [6]. 2. Reactivación: tras la resolución de la infección primaria, el CMV permanece en estado laten- te, porque el genoma viral persiste en el hos- pedador y puede reactivarse posteriormente a lo largo de la vida. Las células de linaje mieloi- de constituyen un importante reservorio viral. La reactivación clínicamente significativa de la infección se ve favorecida por circunstancias que suponen un deterioro en los mecanismos inmunológicos del paciente. Existen también reactivaciones temporales en individuos inmu- nocompetentes que son asintomáticas, pero pueden permitir la transmisión del virus.

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Rectorragia en varón de 87 años con enfermedad cardiovascular de base…

3.

Reinfección: se debe a la exposición a un virus de distinto tipo antigénico. Reinfección y reac- tivación son clínicamente similares y muy difí- ciles de distinguir en la práctica clínica diaria.

aunque hasta en el 30 % de los casos, la enfer- medad se inicia como una diarrea acuosa sin pro- ductos patológicos. El aumento del ritmo de las deposiciones se acompaña de fiebre y de dolor

El espectro de la enfermedad producida por

abdominal en el 76 y en el 53 % de los sujetos, respectivamente. Se pueden encontrar eviden-

el CMV es muy amplio y variable. La infección por

cias de la coinfección por otros enteropatógenos

CMV

en los sujetos inmunodeprimidos produce

en el 16 % de las colitis por CMV, y la Shigella y

una elevada morbilidad y mortalidad, y es relati- vamente frecuente. Por ello, en la afectación de neonatos, los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los tras- plantados y los pacientes con enfermedad infla- matoria intestinal, la enfermedad está muy estu-

el Clostridium difficile son los microorganismos aislados con mayor frecuencia [12]. Esta presen- tación clínica es diferente a la observada en pacientes con infección por el VIH, en los que la hematoquecia aparece únicamente en el 5 % de los casos. Este hecho se ha atribuido a que las

diada

y documentada en la literatura médica

lesiones se localizan fundamentalmente en el

[7-10]. Aunque la infección por CMV en los indivi-

colon derecho en los pacientes con infección por

duos

inmunocompetentes es asintomática o pro-

VIH, mientras que el colon descendente es la

duce

únicamente síntomas inespecíficos, leves y

zona más afectada en los inmunocompetentes

autolimitados, se han descrito casos de afecta-

[15]. Se han descrito casos aislados en los que la

ción grave potencialmente mortales [3].

colitis por CMV se manifiesta como estenosis

EPIDEMIOLOGÍA

colónicas por masas polipoideas que le confieren un aspecto seudotumoral [16]. Estas formas clíni-

La enfermedad por CMV en las personas inmunocompetentes es un fenómeno muy poco habitual del que se desconocen su prevalencia y

cas podrían representar un estadio avanzado de una infección por CMV no identificada previa- mente. En torno al 26 % de los pacientes con colitis por CMV acaba requiriendo cirugía. Las

su incidencia reales. Según varias series publica-

indicaciones más frecuentes de tratamiento qui-

das,

el colon es el órgano que se afecta con

rúrgico son la hemorragia intestinal, la perfora-

mayor frecuencia en los pacientes inmunocom- petentes con infección por CMV clínicamente

ción colónica, el megacolon tóxico y el desarrollo de fístulas colovesicales [12]. No hay que olvidar

significativa [11]. La mayor parte de las colitis por

que la infección por CMV es un factor de riesgo

CMV

tienen lugar en individuos de más de

reconocido para el desarrollo de trombosis vas-

55

años (la edad media se estima en torno a los

culares [17].

63

años) [12], y en más del 70 % de estos suje-

tos, existe alguna comorbilidad asociada [4]. En muchos de los casos publicados, la colitis por

ANATOMÍA PATOLÓGICA

CMV

fue precedida por algún tipo de daño muco-

El CMV se replica en el núcleo celular y la

grandes inclusiones intranucleares y de inclusio-

so, especialmente infecciones por otros microor- ganismos (p. ej., amebiasis colónica o disentería

por Shigella), colitis isquémica y coito anal [13, 14]. Por este motivo, se ha propuesto que la

replicación se acompaña de la producción de

nes citoplasmáticas eosinófilas de menor tama- ño. De este modo, las células citomegálicas son

lesión

previa de la mucosa podría constituir un

2 a 4 veces mayores que las células circundantes

factor

de riesgo para el desarrollo de colitis por

y suelen contener inclusiones intranucleares de 8

CMV.

a 10 µm, situadas excéntricamente y rodeadas de

CLÍNICA

un halo claro que les confiere un aspecto de «ojo de lechuza». La reacción inflamatoria a la infec-

La diarrea es el síntoma de presentación más frecuente de la colitis por CMV en las personas inmunocompetentes, ya que está presente en más del 80 % de los casos. En cerca de la mitad de los individuos, la diarrea es sanguinolenta,

ción se compone de células plasmáticas, linfoci- tos y monocitos macrófagos. Ocasionalmente, pueden observarse granulomas [18]. La existen- cia de cuerpos de inclusión indican, por lo tanto, la presencia de replicación viral activa [19] y se ha demostrado que son altamente específicos para

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el CMV en relación con otros virus de su familia [20]. Al contrario de lo que se podría suponer, los cuerpos de inclusión aparecen principalmente en células del estroma y células endoteliales, y no en células epiteliales [19], por lo que la existencia de microtrombos y los fenómenos de vasculitis son hallazgos histológicos muy característicos [12, 15]. El CMV puede producir infección a cualquier nivel del tracto digestivo [21], aunque en los indi- viduos inmunocompetentes la afectación suele restringirse al intestino grueso [19]. El aspecto endoscópico de las lesiones es totalmente ines- pecífico y variable, y se pueden encontrar desde áreas eritematosas y edematosas hasta seudo- membranas, o incluso formaciones polipoideas [15]. Las ulceraciones se pueden encontrar en el 35 % de los casos [19].

DIAGNÓSTICO

La colonoscopia con toma de biopsias múlti- ples de la región afectada para su examen anato- mopatológico constituye la técnica de elección para el diagnóstico de colitis por CMV en el indi- viduo inmunocompetente [12]. La presencia de los cuerpos de inclusión característicos previa- mente descritos supone la evidencia más impor- tante que apoya la existencia de infección activa por CMV [22]. La aplicación de técnicas de hibri- dación in situ o de amplificación molecular (PCR) para detectar ADN viral en la muestra obtenida puede aumentar la sensibilidad del estudio histo- lógico [12]. También pueden emplearse con el mismo fin técnicas de inmunohistoquímica que identifican antígenos específicos virales. El culti- vo de CMV en fibroblastos humanos a partir de mucosa colónica está en desuso, porque el CMV es un microorganismo de crecimiento lento y los efectos citopáticos virales pueden tardar sema- nas en ser demostrados [5]. La detección del antígeno pp65 en los leuco- citos polimorfonucleares de sangre periférica mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos parece una técnica fiable, rápida y sencilla que ha demostrado su utilidad en pacien- tes trasplantados o infectados por el VIH, pero que no ha sido convenientemente validada en el individuo inmunocompetente. La identificación de ADN viral en sangre periférica con técnicas de PCR tampoco ha sido bien estudiada en esta situación [2].

La serología proporciona una evidencia indi-

recta de infección activa por CMV basándose en

el cambio de los títulos de anticuerpos en dife- rentes momentos de la evolución clínica. Los anticuerpos de tipo IgM se producen en respues- ta a la infección aguda por CMV y pueden per- manecer elevados más de 1 año en más del 20 % de los pacientes, lo que puede conducir a que el cuadro clínico sea erróneamente atribuido al

CMV [1]. Los anticuerpos IgG suelen permanecer

positivos a lo largo de la vida [2] y se necesita que sus títulos se incrementen al menos 4 veces en un periodo de tiempo de 4 semanas para que demuestren una infección activa [12].

PRONÓSTICO

La mortalidad de la colitis por CMV en el suje- to inmunocompetente se sitúa en torno al 32 % [12] y se concentra en los pacientes mayores de 55 años con enfermedades de base subyacentes y en los que requieren tratamiento quirúrgico [4]. En este último grupo de pacientes, la mortalidad alcanza el 60 % [12]. Se ha observado que en los individuos jóvenes sin comorbilidad asociada, el cuadro clínico tiende a resolverse espontánea- mente [4]. La existencia de un daño en la muco- sa colónica que precede a la infección por CMV se ha propuesto como un factor de buen pronós- tico [13]. La duración de los síntomas durante un periodo de tiempo superior a las 4 semanas y la presencia de formaciones polipoideas en la colo- noscopia parecen asociarse con el desarrollo de complicaciones locales [15].

TRATAMIENTO

La escasez de datos acerca de la infección por CMV en el individuo inmunocompetente impi- de que se establezcan recomendaciones para el tratamiento de estos pacientes [23]. Los fárma- cos que se emplean en la actualidad para tratar la infección por CMV del tracto gastrointestinal son los siguientes [12, 24]:

Ganciclovir: es un nucleósido análogo de la guanosina que inhibe competitivamente la enzi- ma ADN polimerasa viral, impidiendo la incor- poración de dGPT a la cadena de ADN. Puede producir neutropenia hasta en el 20-40 % de los pacientes tratados, pero este efecto mielotóxi- co es reversible tras suspender el fármaco. La

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Rectorragia en varón de 87 años con enfermedad cardiovascular de base…

dosis recomendada es 5 mg/kg de peso al día, administrada por vía intravenosa durante 2 o 3 semanas. – Foscarnet: análogo del pirofosfato inorgánico, inhibe selectivamente la enzima ADN polimera- sa viral. Tiene actividad frente a la mayoría de las cepas de CMV resistentes a ganciclovir. Sus principales efectos adversos son la nefrotoxici- dad, la hipocalcemia transitoria y la anemia. La nefrotoxicidad puede ser minimizada con la administración simultánea de una solución sali- na intravenosa. Dado que la mielotoxicidad es excepcional, puede emplearse foscarnet cuan- do se ha tenido que suspender el tratamiento con ganciclovir tras la aparición de neutrope- nia. La dosis recomendada es 90 mg/kg de peso al día, administrada durante 2 a 3 sema- nas por vía intravenosa.

En general, se propone reservar los fármacos antivirales para aquellos individuos con factores de mal pronóstico (edad avanzada, comorbilidad asociada, duración prolongada de la enferme- dad, etc.), con el objetivo de no exponer a los pacientes con mayores probabilidades de resolu- ción espontánea a los efectos tóxicos del trata- miento [13]. La resección endoscópica de las for- maciones polipoideas, junto con la adminis- tración de fármacos antivirales, puede prevenir el desarrollo de complicaciones locales [15].

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