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Anticoagulantes
José L. Bóveda Treviño
INTRODUCCIÓN
Los anticoagulantes son uno de los grupos
de fármacos más extensamente utilizados en
las unidades de cuidados intensivos, bien
para el tratamiento de la enfermedad de
base de los pacientes o de una complica-
ción, o bien, como suele ser más habitual,
HEPARINAS Y OTRAS ANTITROMBINAS
Heparinas
Las heparinas fueron descubiertas en 1916
por McLean. Deben su nombre a su obtención
a partir del hígado y, hasta la actualidad, se con-
sidera el fármaco de elección en la prevención
y el tratamiento de los procesos trombóticos.
Se trata de un glucosaminoglucano con pro-
piedades antitrombóticas, sintetizado en los
mastocitos, principalmente en el pulmón, hí-
gado e intestino. Está formado por una ca-
dena de disacáridos, con un peso molecular
medio de 15.000 Da, pero con una amplia
distribución entre los 3.000 y los 30.000. Tiene,
en conjunto, una fuerte carga electrónica ne-
gativa que le proporciona una gran afinidad por
como prevención de la enfermedad trom-
boembólica venosa (ETEV). Los anticoagu-
lantes están básicamente integrados por dos
tipos de sustancias, las heparinas y otras
antitrombinas, y los anticoagulantes orales
(ACO).
diversas proteínas plasmáticas de la hemosta-
sia, las células endoteliales y los macrófagos.
Mecanismo de acción
Inhiben varias proteínas de la coagulación, si
bien ejerce su acción dominante sobre la trom-
bina (T) presente en el plasma. Para que actúe
requiere un cofactor presente también en la
sangre, la antitrombina III (AT-III) (1), auténtico
inhibidor de la T, que en presencia de hepa-
rina multiplica por mil su capacidad de acción.
La heparina hace de sustrato sobre la AT-III, a
la que, tras su unión, confiere cambios en su
estructura molecular. Se sabe que el centro ac-
tivo serina de la T y de otras enzimas de la
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186 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
hemostasia es inhibido por una arginina del
centro activo de la AT-III, la cual, en su forma
basal, tiene escasa afinidad por la T. La hepa-
rina actúa sobre la AT-III mediante un enlace
lisina, provoca un cambio conformacional so-
bre el centro arginina y, gracias a esa acción,
la AT-III adquiere una gran afinidad por la T
(2). Así, se forma un complejo T-AT-III-hepa-
rina y, llegado este punto, la heparina se des-
prende, deja este complejo y queda de nuevo
libre para una nueva unión.
Posteriormente, se ha podido demostrar que
la acción de la heparina sobre la AT-III reside
en una sola unidad glucosamina contenida
en el único pentasacárido de su estructura mo-
lecular (3) que ha podido ser sintetizado y cuya
utilidad clínica se está estudiando.
De la heparina administrada, tan sólo un ter-
cio se une a la AT-III para ejercer su efecto;
los otros dos tercios tienen poca actividad
anticoagulante.
Pese a que ejerce el efecto anticoagulante más
potente del complejo heparina-AT-III al inhibir la
T, también inactiva otra serie de enzimas de la coa-
gulación, como los factores Xa, IXa, XIa y XIIa.
Al inactivar la T, la heparina no sólo impide la
formación de fibrina, sino que limita la activa-
ción de la coagulación al inhibir la inducción que
la T ejerce sobre el factor V y el factor VIII (4).
Grosso modo, podrían considerarse dos accio-
nes diferentes de la heparina: por un lado la
anticoagulante, al inhibir la T, lo que es posi-
ble siempre que esté constituida por un número
de sacáridos no inferior a 18 –que implica un
peso molecular de, al menos, 48.000 Da–; por
otro, se le conoce un efecto básicamente an-
titrombótico, al inhibir el factor Xa. En este úl-
timo caso, la longitud de la cadena de la mo-
lécula no resulta importante, y no se produce
un alargamiento del tiempo de coagulación in
vitro, lo que le confiere una adecuada eficacia
antitrombótica con pruebas de coagulación nor-
males. La unión de la heparina a la T está li-
gada a una secuencia muy pequeña de la mo-
lécula, de 1.700 Da, y tan sólo es necesaria ésta
para ejercer esta acción.
La heparina se obtiene de órganos y tejidos de
animales (pulmón bovino y mucosa intestinal
porcina). Su eliminación es rápida y se realiza
mediante la captación de ciertas proteínas, de
las células endoteliales y de los macrófagos, y
también por eliminación renal; la velocidad de
eliminación depende de la dosis.
La heparina está disponible como sal sódica y
como sal cálcica; esta forma molecular se ex-
presa como heparina no fraccionada (HNF).
Heparinas de bajo peso molecular
El fraccionamiento de la molécula de heparina
ha dado como resultado la obtención de ca-
denas de heparina más pequeñas, de entre
2.000 y 9.000 Da, que son las denominadas
de bajo peso molecular (HBPM). Su caracte-
rística fundamental es la de disponer de una
menor capacidad anti-T y una mayor especi-
ficidad anti-Xa, por lo que han demostrado
una acción antitrombótica más intensa y una
acción anticoagulante menor.
Una acción relevante de las HBPM es su ca-
pacidad para liberar un inhibidor de la coa-
gulación del endotelio, el TFPI (inhibidor de la
vía del factor tisular), en el cual se sintetiza y
almacena. Las HBPM deben a esta liberación
una inhibición del factor Xa y del complejo
factor tisular-factor VIIa (5), de donde resulta
una acción antitrombótica independiente de
la antitrombina.
Las HBPM también mantienen una acción so-
bre la fibrinólisis, ya demostrada en la HNF, pero
que resulta más intensa en las HBPM. Éstas li-
beran el activador de la fibrinólisis, activador
del plasminógeno tisular (tPA), lo que acorta el
tiempo de lisis de las euglobulinas (6).
Las HBPM son de cadena corta, por ello se ab-
sorben mejor que las HNF por vía subcutánea,
vía por la que alcanzan su máxima actividad a
las 3-4 horas. La eliminación de las HBPM es
básicamente renal, lo que hace que sea más lenta
que las HNF, y resulta completa a las 24 horas,
aunque depende, en parte, del tipo de HBPM.
La insuficiencia renal retrasa su eliminación.
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Efectos adversos de las heparinas
TROMBOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (TIH)
La heparina tiene la capacidad de activar las
plaquetas por medio del factor plaquetario 4
(pF4) gracias a la unión de cadenas de sacá-
ridos, de la heparina con la lisina del pF4, lo
que resulta más fácil para cadenas de más de
18 sacáridos, por lo que es más común en las
HNF. Este complejo, heparina-pF4, tiene inci-
dencia en el desarrollo de la TIH, dado que
los anticuerpos antiplaquetarios que se for-
man son específicos para este complejo.
La TIH fue descrita por vez primera por Weiss-
man en 1958, y su incidencia para las HNF es
del 2,7% (7). Existen dos tipos de TIH, la forma
precoz, o tipo I, y la forma tardía, o tipo II. La
primera no es grave, y aparece entre los días
2 y 4; se trata de un trombopenia moderada,
de 70.000 a 120.000 plaquetas/mm3, que re-
mite de manera espontánea sin precisar sus-
pender el tratamiento, es asintomática y apa-
rece como consecuencia de la sensibilidad
plaquetaria a la acción de la heparina. La tar-
día, o tipo II, es una forma grave, que aparece
a partir del día 7; su frecuencia es menor y
suele acompañarse de trombosis grave en la
región vascular venosa y arterial, con trombo-
embolismo pulmonar, episodios hemorrágicos
y, en alguna ocasión, coagulopatía de consumo.
Mecanismo fisiopatológico
La TIH parece ser una respuesta de tipo in-
munitario inducida por la heparina que pro-
duciría una agregación plaquetaria. Los pa-
cientes afectados de TIH presentan anticuerpos
antiplaquetarios de tipo IgG, a veces incluso
depositados sobre la superficie, que en pre-
sencia de complemento son capaces de agre-
gar las plaquetas intravascularmente y provo-
car trombosis. Según Burgess (8), esta
capacidad para desarrollar TIH sería una cir-
cunstancia particular del genotipo de ciertos
pacientes para mostrar tal receptor.
La presencia de inmunoglobulina G (IgG) en
pacientes tratados con heparina es del 5,8%, y,
si bien no todos los que muestran estos anti-
cuerpos desarrollan TIH, su presencia se asocia
ANTICOAGULANTES 187
con una mayor incidencia (30%). La TIH es más
frecuente con HNF (7,8%) que con HBPM (2,2%).
Está ampliamente aceptado que el mecanismo
de producción de la TIH es una reacción de tipo
inmunitario mediada por anticuerpos de tipo
IgG dependientes de la heparina. Al parecer,
los fragmentos cristalizables (Fc) de estos anti-
cuerpos son necesarios para producir activi-
dad plaquetaria, que conducirá a la trombo-
penia y a la trombosis. Recientes estudios han
demostrado que los pacientes con TIH experi-
mentan un aumento de los receptores por el
fragmento Fc de la IgG, llamados CD32. El
mecanismo de acción sería el siguiente: un
anticuerpo de tipo IgG, inducido por hepa-
rina, reacciona con un complejo formado por
el PF4 + heparina, el cual reacciona con los re-
ceptores Fc –receptores de la fracción Fc de la
IgG– situados en la superficie de la membrana
plaquetaria, lo que activa la plaqueta y su eli-
minación por el sistema reticuloendotelial.
El diagnóstico de la TIH requiere un recuento
plaquetario un mínimo de 2 veces por semana
durante los primeros 15 días en todos los pa-
cientes tratados con heparina. Todo descenso
del número de plaquetas por debajo de
150.000/mm3 o una disminución superior al
30% de la cifra inicial debe plantear este pro-
ceso. El test indirecto de agregación plaque-
taria puede ser de ayuda: plasma del paciente
+ plasma rico en plaquetas + heparina, si pro-
duce agregación, tiene valor positivo.
Tratamiento de la TIH
Cuando en un paciente se confirma o sospecha
TIH y el paciente es portador de ETEV o tiene
alto riesgo de padecerla, lo primero que debe
hacerse es reemplazar la heparina por lepirudina
–no hay reacción cruzada–. Se trata de una
molécula producida por biotecnología y derivada
de la hirudina. Se administra por vía intrave-
nosa continua, y rápidamente alcanza su ac-
ción anticoagulante; requiere ajustar las dosis
bajo control de TTPa, para conseguir un valor
en torno a 1,5-2,5 veces el control inicial.
Las HBPM parecen tener una menor incidencia
en la TIH, pero es posible que se produzca una
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188 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
reacción cruzada. Parece incluso que fracciones
diferentes de HBPM pueden tener diferente res-
puesta frente a la TIH; cuando exista TIH puede
testarse el plasma del enfermo frente a la HBPM
que se va a administrar: los resultados, si bien
no son concluyentes, pueden ser de gran ayuda
y, si el resultado es negativo, permitirá aplicar el
tratamiento sustitutivo. Un resultado positivo
induce a sospechar riesgo para desarrollar tam-
bién la TIH para este nuevo producto, aunque
no es seguro. Con todo, en la práctica clínica
nunca se esperarán los resultados de los test, y
el tratamiento no deberá ser interrumpido, por
lo que de entrada habrá que sustituir cualquiera
de las formas de heparina por lepirudina.
OSTEOPENIA
Se produce por la unión de la heparina a los
osteoblastos (9), lo que estimula la acción de
los osteoclastos. La administración de hepa-
rina a largo plazo produce desmineralización
ósea, con mayor riesgo de fracturas, especial-
mente en la embarazada y en los ancianos, lo
que parece ser más frecuente con las HNF (10).
HEMORRAGIA
Es la complicación más habitual de las hepa-
rinas (> 10%). Está básicamente ligada a su
acción antitrombina, por lo que resulta me-
nos frecuente con las HBPM, en lo que in-
fluye también su menor interferencia con la
hemostasia primaria. Resulta potenciada en los
pacientes con factores de riesgo, con el au-
mento de la dosis y en la insuficiencia renal.
Neutralización de la heparina
El tratamiento de las hemorragias por hepa-
rina incluye, junto al tratamiento de soporte
y de transfusión, su inhibición. El sulfato de
protamina neutraliza la acción de la HNF en
su totalidad en dosis de 1:1 mediante admi-
nistración intravenosa. La protamina es una
proteína derivada del esperma de pescado que
se une a la heparina formando una sal esta-
ble. Dada la corta vida media (60 minutos) de
la HNF por vía intravenosa, para el cálculo de
necesidades se tendrá en cuenta tan sólo la
heparina recibida en las últimas horas. Por
ejemplo, si ha recibido 12 mg/hora (288 mg/
día), para la neutralización será suficiente con
unos 30 mg de protamina.
Con las HBPM no sucede lo mismo. En este
caso, la protamina inhibe plenamente su acción
antitrombina, pero tan sólo neutraliza el 60%
de la actividad anti-Xa. No está demostrada su
capacidad neutralizadora en las HBPM y las re-
comendaciones están basadas en estudios en
animales. El significado clínico de la incom-
pleta neutralización de la actividad de la HBPM
sobre el factor Xa por la protamina no resulta
claro, y no se ha observado su eficacia para
frenar la hemorragia asociada a estas hepari-
nas en pequeñas series de casos. La recomen-
dación actual para las situaciones en que se
requiera la neutralización de la HBPM es la ad-
ministración de 1 mg de protamina por cada
100 U antifactor Xa (1 mg de enoxaparina
contiene 100 U antifactor Xa). Si la hemorra-
gia persiste se administrará una segunda dosis
de 0,5 mg por 100 U anti-Xa de HBPM (11).
Algunos estudios han demostrado la capacidad
del factor VIIa para neutralizar la actividad anti-
Xa de la HBPM, lo que podría considerarse como
una alternativa al tratamiento (12).
Situaciones especiales
OBESIDAD
Diversos estudios han generalizado el ajuste
de la dosis de HBPM al peso del paciente en
caso de obesidad, dado que la dosis fija pa-
recía infradosificada en estas situaciones. Desde
un punto de vista teórico, el ajuste de la do-
sis no puede seguir en todos los casos un in-
cremento proporcional al peso, dado que el
volumen vascular no guarda una relación li-
neal directa con la masa corporal, lo que lle-
varía a una situación de riesgo de sobredosi-
ficación. De hecho, existe una correlación
negativa en la actividad anti-Xa y el aumento
del peso en los pacientes, a quienes se man-
tuvo una dosis fija estandarizada (13).
El ajuste de la dosis en función del peso del
paciente tropieza con dos circunstancias: por
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un lado la actividad anti-Xa no sigue una evo-
lución similar a este ajuste y, por otro, no se
ha observado un aumento de las complica-
ciones hemorrágicas con dosis aumentadas.
No existen estudios suficientemente docu-
mentados para definir la mejor dosis en el caso
de obesidad. Algunos de ellos encuentran ma-
yor eficacia al comparar dosis de 40 mg de eno-
xaparina subcutánea cada 12 horas de frente
a 30 mg cada 12 horas, en tanto que otros no
consiguen demostrar esta diferencia (14, 15).
Parece, pues, prudente incrementar la dosis
en estos enfermos y, una vez administradas las
primeras dosis, realizar un control de actividad
anti-Xa para ajustar las posteriores.
INSUFICIENCIA RENAL
Los mejores conocimientos farmacocinéticos
actuales sobre heparinas, junto a los datos
clínicos de que se dispone, hacen que su tra-
tamiento se realice con prudencia en los pa-
cientes con insuficiencia renal. Parece evidente
que el aclaramiento del efecto antifactor Xa
de las HBPM guarda una estrecha correlación
con el de la creatinina (ClCr), aumentando esta
actividad alrededor de un 35% en los pacientes
que tienen un ClCr inferior al 30% (16). Se
ha de tener en cuenta, además, que estos
datos farmacocinéticos son diferentes para
las diversas moléculas de HBPM, y que no existe
un punto de corte para el ClCr que indique
el momento a partir del cual aumenta el riesgo
de hemorragia. En caso de requerir dosis an-
ticoagulantes de HBPM en pacientes con in-
suficiencia renal, deberá realizarse un segui-
miento biológico de la actividad anti-Xa. En
la utilización tromboprofiláctica no se ha des-
crito un riesgo de hemorragia mayor a pesar
de la insuficiencia renal, por lo que no sería
preciso realizar un control biológico en los
casos que utilicen dosis estándar.
Utilización clínica de la heparina
TRATAMIENTO DE LA ETEV
Existen múltiples estudios que validan la ad-
ministración de HNF en el tratamiento de la
ETEV y que analizan las diferentes formas de
ANTICOAGULANTES 189
administración, tanto en perfusión continua
como intravenosa intermitente o por vía sub-
cutánea. De ellos puede concluirse que la
HNF resulta eficaz y segura con cualquier ré-
gimen y vía de administración cuando se aplica
en la dosis apropiada.
Un total de 11 estudios aleatorios (17) com-
paran las HBPM con las HNF en el tratamiento
de la trombosis venosa profunda, y observan
que las primeras reducen la incidencia de mor-
talidad a los 3 y 6 meses de seguimiento. Así
mismo, la odds ratio para la presencia de he-
morragias mayores le resulta también favora-
ble, a pesar de que la reducción del riesgo
absoluto es limitado y estadísticamente no sig-
nificativo. Puede concluirse, pues, que las HBPM
resultan tan eficaces y seguras como las HNF
para el tratamiento de la ETEV.
PROFILAXIS DE LA ETEV
Está ampliamente demostrado que la hepa-
rina en dosis bajas y fijas resulta eficaz y se-
gura en la prevención de la trombosis y de la
embolia pulmonar, y es capaz de reducir en-
tre el 60 y el 70% los episodios, tanto en los
pacientes médicos como en los quirúrgicos
(18). Así mismo, es eficaz en la reducción de
la mortalidad secundaria a embolismo pul-
monar fatal. Su empleo en la profilaxis, aun
en dosis bajas, está asociado a un aumento,
si bien discreto, en la incidencia de hemato-
mas y de complicaciones hemorrágicas ma-
yores, si bien no de hemorragias mortales (19).
Las HBPM son un claro sustituto de las HNF,
por su mayor facilidad de administración y por
mostrarse eficaces y seguras en la profilaxis de
la ETEV. Múltiples estudios han validado su em-
pleo en las diferentes indicaciones, tanto mé-
dicas como quirúrgicas. En el paciente bajo
cuidados médicos han mostrado una reduc-
ción del riesgo de trombosis (20) superior al
70% en comparación con las HNF. En neuro-
cirugía, su utilización conjunta con medias de
compresión reduce el riesgo en un 48% res-
pecto al uso sólo de medias, y sin aumentar
las complicaciones hemorrágicas (21). En trau-
matología y ortopedia ha mostrado asimismo
su eficacia, al igual que en cirugía general.
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190 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
ANGINA INESTABLE E INFARTO NO Q penia inducida por heparina, dado que la lepi-
Siete estudios aleatorios han evaluado las HBPM
en pacientes con angina inestable e infarto no
Q. Asociada a aspirina, la administración de HBPM
reduce el riesgo de muerte o infarto en el 80%
a los 6 días frente a aspirina sola. El estudio ES-
SENCE compara enoxaparina en dosis de 1 mg/kg
cada 12 horas con HNF en la angina inestable
e infarto no Q, durante 2 a 8 días. Los resulta-
dos para las HBPM mostraron una reducción
del 17% de riesgo de muerte, infarto o angor
recurrente a los 14 días, sin incremento de las
complicaciones hemorrágicas (22).
Otras situaciones
Respecto a su utilización en la angioplastia co-
ronaria, los estudios no han demostrado que
la HBPM reduzca el riesgo de estenosis.
En el ictus isquémico tras fibrilación auricular,
la administración de HBPM no ha mostrado
beneficio con respecto a la heparina sola. El
estudio HAEST (23) no encontró beneficio en
la incidencia de recurrencias de los episodios
isquémicos, ni en la reducción de la evolu-
ción a hemorragia cerebral o fallecimiento.
Lepirudina
Es un inhibidor directo de la T. Se trata de un
producto recombinante derivado de la hirudina,
una sustancia producida por la sanguijuela. Tiene
su indicación aprobada para el tratamiento an-
titrombótico en los pacientes con trombocito-
ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)
En patología crítica, los ACO no son fárma-
cos del arsenal terapéutico común, dada su
larga vida media; no obstante, a consecuen-
cia de su amplia administración en la pobla-
ción general, es relativamente frecuente aten-
der serias complicaciones derivadas de ellos.
En 1929, Enrich Dam observó que una dieta
baja en grasas predisponía a hemorragia y lo
relacionó con la presencia de un factor an-
rudina no tiene reacción cruzada con la hepa-
rina. Su administración es intravenosa continua,
por lo que rápidamente alcanza la acción anti-
coagulante. Requiere ajuste de la dosis bajo con-
trol de TTPa para llegar a un nivel de 1,5 a 2,5
veces el control. Se elimina por la orina y pre-
cisa un ajuste muy preciso en caso de insufi-
ciencia renal. No se dispone de antídoto.
Fondaparinux
Se trata de una molécula pentasacárida alta-
mente selectiva frente al factor Xa. Actúa so-
bre la T, a la que cataliza su acción inhibidora
sobre el factor Xa. Su administración subcu-
tánea alcanza valores plasmáticos máximos a
las 2 horas. Tiene una semivida de 17 horas,
lo que permite una administración cada 24
horas; se excreta por vía urinaria. Requiere
un cuidado especial en caso de insuficiencia
renal. No se dispone de antídoto, aunque su
posible acción anticoagulante puede ser co-
rregida con el FVIIa recombinante.
No parece ejercer ninguna acción sobre la agre-
gación plaquetaria ni interacciona con el fac-
tor 4 plaquetario, y en los ensayos clínicos no
se ha observado trombopenia relacionada con
el producto. Se ha planteado como posible
alternativa a la trombopenia inducida por he-
parina, si bien en la actualidad no hay aún
datos clínicos suficientes que lo avalen y no
es una indicación aprobada; sin embargo, sí
lo está en la prevención de la ETEV.
tihemorrágico soluble en la grasa al que llamó
factor «vitamina K».
La historia de los anticoagulantes orales se
inicia en 1922, cuando se describió una en-
fermedad hemorrágica bobina atribuida a la
ingesta de heno de trébol dulce mal curado;
éste contenía una sustancia derivada de la
cumarina que inhibía los mecanismos de la coa-
gulación. En 1934, Link identificó esta sus-
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tancia como la hidroxicumarina, producto quí-
mico que había sido sintetizado 40 años an-
tes, y Quick, en 1937, descubrió que la en-
fermedad hemorrágica se podía prevenir
adicionando alfalfa a la dieta. A su vez, Quick
descubría un método cuantitativo capaz de
determinar la acción de la protrombina, lo que
dio apoyo a los primeros ensayos clínicos so-
bre tratamiento anticoagulante con deriva-
dos cumarínicos que, por su administración
exclusivamente vía oral, se conocen como ACO.
Mecanismo de acción
de la vitamina K
La vitamina K es un cofactor necesario para la
carboxilación de los residuos glutamato en car-
boxiglutamato de las regiones N-terminal de
la vitamina K dependiente de unión con las pro-
teínas coagulantes para formar complejo. Esta
unión requiere vitamina K reducida + O2 + CO2,
catabolizado por la enzima carboxilasa. En esta
reacción, la vitamina KH2 es oxidada a vita-
mina K epóxido, y ésta, convertida en vita-
mina K por la vitamina K epóxido reductasa,.
Los antagonistas de la vitamina K actúan inhi-
biendo la vitamina K epóxido reductasa, lo
que limita la carboxilación de la vitamina K.
Farmacocinética
y farmacodinámica
Todos los ACO son derivados de la 4-hidroxi-
cumarina. Su acción consiste en bloquear la
formación hepática de factores dependientes
de la vitamina K por acción competitiva e in-
hibición de ésta. A diferencia de la heparina,
no tienen acción in vitro y sólo ejercen su efecto
tras un periodo de absorción, de entre 12 a
24 horas, tiempo suficiente para que desapa-
rezcan los factores circulantes. Deprimen la
concentración de los factores: II, VII, IX y X.
En el mundo anglosajón habitualmente se
utiliza la warfarina, en España el acenocuma-
rol; las diferencias entre ambos son básica-
mente farmacodinámicas, pero su mecanismo
de acción es prácticamente el mismo.
ANTICOAGULANTES 191
Los ACO se absorben de forma rápida y al-
canzan concentraciones máximas a las 3 ho-
ras; su vida media es de 24 horas. Circulan
unidos a proteínas plasmáticas y se acumulan
en el hígado, donde se degrada a derivados
sin actividad anticoagulante, excretados por
vía renal; pueden atravesar la barrera placen-
taria, pero no pasan a la leche materna.
Una de las características es su variabilidad
individual de acción, debida a diferencias en
su absorción, aclaramiento metabólico y dife-
rente respuesta a las distintas concentraciones
del fármaco. Por ello, su dosificación debe vi-
gilarse estrechamente.
Múltiples fármacos pueden interferir con su ci-
nética, alterando su absorción, por inducción e
inhibición enzimática, o por competencia por
la unión con las proteínas plasmáticas. Incluso
ciertos hábitos o la dieta pueden tener influencia
en su acción (alimentos ricos en vitamina K,
como el perejil, las coles, las judías verdes).
Monitorización
del tratamiento
anticoagulante oral (TAO)
La primera alteración que se observa tras el TAO
es el alargamiento del tiempo de protrombina,
que refleja la depresión del factor FVII en pri-
mer lugar, dado que es el que tiene una vida
media más corta (5 horas), seguido por el des-
censo de factores II y X. Provoca también una
disminución de las proteínas C y S en los pri-
meros momentos, con lo que cabe esperar un
efecto procoagulante en la fase inicial.
Un concepto importante en el control del TAO
es la «estandarización del tiempo de pro-
trombina (TP)», que resulta del empleo de di-
ferentes tromboplastinas como reactivos para
la técnica de determinación del TP, expresado
en porcentaje de actividad sobre un control,
lo que ocasiona variaciones en los resultados
de los pacientes. Fue preciso consensuar su es-
tandarización, por lo que se desarrolló el co-
ciente de normalización internacional (Inter-
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192 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
national Normalized Ratio, INR), que es el co-
ciente entre el TP del paciente expresado en
segundos y el TP control obtenido de la tota-
lidad del plasma de pacientes con coagulación
normal, elevado a un índice de sensibilidad
internacional (ISI), que corresponde a la sen-
sibilidad de la tromboplastina empleada como
reactivo:
INR = (TPpaciente/TPcontrol)ISI
El ISI más sensible es de 1, que corresponde
al de referencia internacional, con la reco-
mendación de utilizar reactivos con un ISI
≤ 1,2. La estandarización ha supuesto una uni-
ficación de criterios precisos para la gente
que viaja o que puede cambiar de laborato-
rio de análisis, a efectos de que sus resulta-
dos sean equiparables, con la consiguiente dis-
minución de los riesgos de hemorragia en estos
enfermos.
Para la mayoría de las indicaciones, hay dos
rangos terapéuticos: a) INR entre 2 y 2,5 para la
mayoría de las indicaciones clínicas, y b) INR en-
tre 2,5 y 3,5 para pacientes que, pese a un va-
lor correcto, repiten episodios tromboembólicos.
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En la práctica diaria, el paciente que empieza
TAO con frecuencia se ha iniciado con hepa-
rina. El paso a TAO se hará simultaneando am-
bos, generalmente en el medio hospitalario;
se suspenderá la heparina cuando el INR esté
en valores adecuados, normalmente al cabo
de 2-3 días. El paciente quedará bajo control
para ajustar las dosis.
Situaciones especiales
— Hemorragia. Ante una hemorragia grave se
detendrá el TAO y se administrarán 10 mg
de vitamina K intravenosa + plasma fresco
o concentrado de factores; éstos se repe-
tirán a las 6 horas. Si la hemorragia es grave
puede estar indicado el aporte de FVIIa.
— Gestación. Por los efectos sobre el feto,
los ACO están contraindicados hasta la
semana 14. A partir de la 36 también lo
estarán por riesgo de hemorragia.
— Cirugía. Valorar el tipo de intervención.
Como regla general, retirar el TAO 2 días
antes. Administrar heparina fraccionada;
podrá intervenirse cuando los factores es-
tén recuperados.
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