CANCERUL DE ENDOMETRU

Prof. Dr. Ştefan Buţureanu

 Introducere
• Cel mai frecvent tip de cancer genital feminin,
datorită scăderii incidenţei cancerului de col
• Considerat ca un cancer “benign” datorită
unei supravieţuiri de peste 80% la 5 ani
• Ultimii ani au schimbat modul de abordare
 Etiologie
• Factori de risc
• Pe lângă triada clasică - hipertensiune, obezitate, diabet – au mai fost
recunoscuţi şi alţi factori de risc.
• 1. Obezitatea – studiile lui Wynder arată că pentru un surplus în
greutate de 10-25 kg, riscul de cancer endometrial creşte de trei ori.
Pentru valori mai mari riscul poate creşte de peste 10 ori. Înălţimea peste
1,75 m este şi ea factor de risc sugerând că masa adiopasă excesivă este
de fapt factorul incriminat.
• 2. Hipertensiunea arterială nu pare a fi un factor de risc independent
• 3. Diabetul ca factor independent este controversat, riscul relativ fiind
considerat ca între 2,8 şi 1.
 Factori de risc

• 4. Nuliparitatea dublează riscul faţă de femeile cu un

copil şi o triplează faţă de cele cu mai mult de cinci copii
• 5. Prezenţa unui cancer de sân şi, mai puţin de ovar,
creşte riscul de cancer de endometru
• 6. Menopauza tardivă, peste 52 de ani reprezintă un risc
relativ de 2,4 pentru cancerul endometrial
• 7. Tratament estrogenic de substituţie
• 8. Tratament cu tamoxifen
• 9. Rasa neagră
 Etiologie
• Leziuni precursoare
• Endometrul poate avea o serie destul de largă
de leziuni posibile
• Hiperplaziile endometriale sunt (parte din ele)
considerate leziuni precursoare pentru
cancerul endometrial
• Au existat şi mai există multe tipuri de
clasificare a lor
 Hiperplaziile endometriale
• Comparaţie cu dezvoltarea
cancerului de col
Clasificare
• Comparaţie cu sistemul
Blaustein & Kurman 1984
Bethseda
Heines & Taylor 1987
• Cel mai important element:
WHO 1994 prezenţa atipiilor
Sugestie: • Halban: “nicht karzinom
- Hiperplazii endometriale aber besser heraus”
- Neoplazii endometrioide
 Mecanisme de transformare
• TGF – b Carcinom endometrial
• PRA şi PRB
• PTEN Subtipul I – derivat din
hiperplaziile endometriale,
• P 26-cyclin D estrogeno-dependent
• CDK-pRb
• Rb2/p 130 Subtipul II – derivat din
• Gena fhit endometru atrofic
independent hormonal
 Propuneri de mecanisme de transformare
carcinomatoasă
• Estrogenii induc proliferare celulară şi progestero-nul
o inhibă
• Componenţii familiei de TGF-b sunt consideraţi a fi
gene de supresie tumorală, lipsa lor poate determina
absenţa unor proteine care să inhibe blocarea
diviziunii celulare în faza G1 a ciclului celular.
• Trei sferturi din cancerele endometriale conţin PRB
metilaţi (inactivi), dar receptorii pentru PRA sunt
normali.
 Clasificarea histologică
A. Carcinomul endometrioid B. Adenocarcinomul seros
1. Adenocarcinom tipic C. Adenocarcinomul cu celule
a. viloglandular clare
b. secretor D. Adenocarcinomul mucinos
c. cu celule ciliate
E. Carcinomul scuamos
2. Adenocarcinom cu
diferenţiere scuamoasă F. Carcinomul mixt
a. adenocacinom cu meta- G. Carcinomul nediferenţiat
plazie scuamoasă
(adenoacantom)
b. carcinom adenoscuamos
 Stadializarea clinică FIGO
1971
• Stadiul 0 - carcinomul in situ. El corespunde situaţiilor în care
există doar suspiciune histologică de malignitate dar care în
prezent este tot mai puţin inclus în statistici.
• Stadiul I. - Leziunea este limitată la corp:
• Ia: lungimea cavităţii uterine nu depăşeşte 8 cm
• Ib: lungimea cavităţii uterine peste 8 cm
• Stadiul II. - Leziunea extinsă la col
• Stadiul III. - Leziunea extinsă în afara uterului (dar nu
depăşeşte pelvisul)
• Stadiul IV. - Invazia extrapelvină sau a vezicii şi/sau a rectului
 Gradingul tumoral
• Gradul 1: adenocarcinoame cu < 5%
componentă solidă (excluzând aspecte de
diferenţiere scuamoasă)
• Gradul 2. diferenţiere moderată, cu arii solide
6-50%
• Gradul 3. lipsa diferenţierii, sau componentă
exclusiv solidă
 Stadializarea chirurgicală FIGO 1988

• Stadiul I: Carcinom limitat la corpul uterin

Ia: tumoră limitată la endometru
Ib: invazia miometrială < 1/2 din grosime
Ic: invazia miometrială > 1/2 din grosime
• Stadiul II: Cancer extins la cervix, dar nedepăşind uterul
IIa: interesare doar a glandelor endocervicale
IIb: invazia stromei cervicale
• Stadiul III: Extensia tumorală în afara uterului, dar nedepăşind pelvisul
IIIa: Tumora a invadat seroasa şi/sau anexa, şi/sau citologie peritoneală pozitivă
IIIb: metastaze vaginale
IIIc: metastaze la ganglionii pelvini şi/sau para-aortici
• Stadiul IV: Interesarea organelor vecine sau diseminare la distanţă
IVa: Interesarea mucoasei intestinale sau vezicale
IVb: metastaze la distanţă, inclusiv intra-abdominale şi/sau la ganglionii inghinali
 Diagnostic
• Screening ineficient
• Diagnostic clinic
• Diagnotic paraclinic – citodiagnostic
- echografia, TV Doppler
- histerografia
- histeroscopia
- RMN, CT scan
- biopsie de endometru
- markeri tumorali
 Diagnostic clinic
• Vârsta medie de diagnostic pentru cancerul endometrial este
62 de ani.
• Deşi diagnosticul se pune de obicei după instalarea
menopauzei, 20% din cazuri vor fi diagnosticate înainte de
instalarea menopauzei şi 5% chiar înainte de 40 de ani.
• Screeningul nu s-a dovedit eficient economic.
• Unele femei cu menopauză tardivă, nulipare, la tratament
substitutiv cu estrogeni şi cu greutate excesivă sau sângerările
din postmenopauza ar putea fi investigate suplimentar.
 Examen local
• Anamneză: istoric familial, tulburări menstruale,
infertilitate, tratamente hormonale, intevenţii, altele
• Examen clinic general
• Examen local – examen cu valve
• EVD – mărimea, mobilitatea, consistenţa uterului,
formaţiuni anexiale, induraţii la nivelul fundurilor de
sac vaginale. Uter adesea de volum normal
 Citologie endometrială
• Numeroase instrumente: spatule din plastic, burete, perie, canulă pentru
spălătură-aspiraţie, endocitul lui Y. Rochet, Endocyt-ul lui J.Cohen,
Endoshave, EndoPan, Endo-pap, Endoscann, Inocurette. Ele se introduc în
cavitatea uterină ca un histerometru.
• În funcţie şi de experienţa citologului, pe un frotiu bine prelevat se poate
pune diagnosticul citologic de malignitate şi chiar de hiperplazie atipică.
• 28% din hiperplaziile adenomatoase şi 14% din hiperplaziile atipice sunt
îngropate profund în endometru
• Nivelul de exactitate variază după autori de la 50% la 90%
• Frotiurile endometriale negative trebuie să fie urmate de examene
complementare, existând între 6,1-25% fals negative.
 • În adenocarcinom, celulele sunt
Citodiagnostic rotunde sau ovalare, uneori
fuziforme cu variaţii mari de volum.
• Citoplasma cianofilă arată un grad
marcat de vacuolizare, nucleii
prezintă diferite grade de
hipercromazie, cu pronunţate variaţii
de formă şi volum, nucleolii sunt
proeminenţi
 Ultrasunete
• În cancerul de endometru apar de la deformări ale
hiperplaziei la bulversări arhitecturale;
• Endometrul se dezorganizează progresiv până la a nu mai fi
identificabil echografic.
• Invazia miometrială ar putea fi determinată preoperator în
aproximativ 80% din cazuri.
• Aportul sondei vaginale şi mai ales celei endocavitare permite
o apropiere diagnostică mai fidelă.
• Se pare că nu există cazuri de ade-nocarcinom de endometru
dacă grosimea endometrului este mai mică de 4 mm.
Ecografia
• Sondă vaginală
• Sondă abdominală
• 4-5 mm
Histerografie
• Metodă mai mult istorică
• O lacună neregulată, cu
contururi anfractuoase.
• Dispariţie a lizereului de
securitate a marginii
uterine.
• Invadarea miometrului nu
poate fi afirmată de HG
• Amputare a cavităţii,
imagini noroioase sau
ceţoase
 Histeroscopia
• Carcinomul endometrial poate fi polipoid, semănând cu un
polip banal dar cu vase dilatate şi sinuoase, cu o suprafaţă mai
puţin netedă, poate fi nodular cu suprafaţă neregulată şi bază
largă de implantare, cu vascularizaţie atipică, papilar cu
multiple vegetaţii care plutesc în lichid sau ulcerat.
• Pentru histeroscopişti experimentaţi (Hamou sau Dargent)
precizia diagnosticelor de hiperplazie endometrială sau
adenocarcinom de endometru poate atinge 94% sau 98,9%
respectiv, fiind la fel de performantă ca şi biopsia oarbă.
 Rezonanţă magnetică nucleară
• În cazurile tipice de cancer de corp, tumora este izo-intensă cu endometrul, uneori
neregulată, de talie dependentă de volumul său. În micile tumori inferioare la 2,5
cm, examenul poate fi normal. În plus, diagnosticul diferenţial poate să se pună cu
un fibrom sub-mucos sau o hiperplazie simplă a endometrului, eventual cu o
colecţie endocavitară.
• Pentru diagnosticul extensiei în profunzime, în miometru, există un semn capital:
ruptura zonei joncţionale traducând această penetrare miometrială. Dar zona
joncţională este diminuată în grosime, uneori chiar inconstantă după menopauză.
Diferitele studii clinice arată o corelaţie excelentă între imaginile RMN şi
adâncimea invaziei miometriale, locul tumorii şi implicarea cervicală. Extensia
pelvină este mai puţin bine evaluată. În ciuda unor limite RMN rămâne tehnica
actuală de imagerie cea mai performantă în această patologie.
• Mărirea contrastului imaginilor RMN cu gadolinium este eficientă în aprecierea
penetrării miometriale.
 Metode histologice
• Prelevarea de ţesut pentru
microscopie se poate face prin
biopsie endometrială, prin
chiuretaj uterin şi prin
histerectomie
• Chiuretajul aspirativ în toate
variantele (canula lui Novak,
sonda lui Karman, Vabra) dă 75-
100% rezultate corecte.
• Tehnicile de microbiopsii intra-
uterine (Mi-Mark, Endocyte,
Endoscan, Inocurette) dau 50-
100% rezultate corecte.
• Chiuretajul uterin introdus din
1843 de către Recamier dă o idee
mai completă a stării
endometrului
• Colectarea întregii întinderi a
mucoasei corporale oferă toate
şansele de a descoperi într-un
stadiu încă la debut a unui cancer
endometrial.
• Fiabilitatea metodei este
considerată a fi foarte aproape de
100%.
• “Chiuretajul etajat” preconizat de
Magendie şi Kottmeier.
 Markeri tumorali
• Flow citometria
• Regiuni de organizare nucleolară
• Antigene tumorale: CEA, CA-125, CA 19-9 şi CA
15-3
• Receptori hormonali
• TAG – 72
• Antigene leucocitare
 Prognostic
• Stadializarea chirurgicală
• Adâncimea invaziei miometriale
• Implicarea cervicală
• Implicarea segmentului inferior uterin
• Implicarea spaţiilor capilare
• Gradingul
• Histologia
• Metastaze ganglionare pelvine şi paraaortice
• Citologie peritoneală pozitivă
• Metastaze anexiale
 Factori de prognostic extrauterini
• - expresia crescută a p53
mutantă
• - exprimarea citosolică a
VEGF sau a receptorului Flt-
4 pentru VEGF
• -imunohistochimia poziti-vă
pentru citokeratină la
studiul ganglionilor sau
prezenţa în plasmă a
citokeratinei 20
• - negativitatea pentru ER
• numărul crescut de regiuni
de organizare nucleolară
• - gradingul invadării
spaţiilor limfo-vasculare
• - prezenţa protooncogenei
c-Ets 1
• - prezenţa antigenului Ki-67
• - nivelul de CA-125 peste 35
U/mL
• nivelurile TAG-72 (Tumor
associated glycoprotein) şi
CA 15-3 dar cu sensibili-tate
inferioară şi numeroa-se
rezultate fals pozitive
 Tratament

• Chirurgical
• Radioterapie preoperatorie
• Radioterapie postoperatorie
• Chimioterapie
• Hormonoterapie
 Tratamentul chirurgical
Justificare • Îndepărtarea tumorii prin
histerectomie totală extrafascială
Stadializare chirurgicală asociată cu anexectomie bilaterală
rămâne primul pas în tratamentul
Limfadenectomia asociată adenocarcinomului endometrial.
• Această recomandare este larg
Factori chirurgicali de răspândită şi cvasi-universală:
• • Tratamentul chirurgical este posibil
prognostic în peste 90% cazuri
• •Permite orientarea rapidă asupra
Tehnica chirurgicală stadiului, şi evaluarea necesităţii
limfadenectomiei pelvine şi
paraaortice
• • O serie de manevre se pot realiza
mai uşor chirurgical: citologie
peritoneală, explorarea pelvisului,
eventuala biopsie din epiploon
 Radioterapie

o Marie Curie – descoperirea radiumului 1895

o Heyman – radioterapie intracavitară 1935
o Radioterapie preoperatorie
o Brahiterapie 60-70 Gy\vag şi 25-30\uter
o Radioterapie postoperatorie 40/50 Gy
o Radioterapia exclusivă
 Chimioterapie

Indicaţii

Citostatice folosite singure sau în asociere

Medicamente folosite: sărurile de platină,
ciclofosfamida, 5 fluoro-uracilul, isofosfamida,
paclitaxelul

Polichimioterapia

Concluzii
 Hormonoterapie
• Progestative
• Istoric (Kelly şi Baker în 1961),
• Cel mai folosit este medroxiprogesteronul acetat care se
administrează fie injectabil în forma retard, 400
mg/săptămână, fie oral între 200 şi 1000 mg/zi , rezultate
Alte soluţii: - tamoxifen
- interferon alfa
- aminoglutetimid
- anastrozol
- mifepriston
- clomifen
- analogi GnRH
 Supravieţuire

• Supravieţuiri la 5 ani:
• Stadiul I – 90%
• Stadiul II – 83%
• Stadiul III – 43%
• Stadiul IV – durata medie de supravieţuire –
1 ani de la diagnostic
 Concluzii
• Stadiile avansate continuă să aibă un prognostic
rezervat
• Conduita standard: chirurgie + radioterapie
• Chimioterapia şi hormonoterapia au rezultate încă
slabe
• Căi noi de cercetare pe linia interceptării oncogenezei
• Opţiunea posibilă actuală –
diagnosticul precoce