Médecine Les Cahiers D Hématologie 2

2008
LES CAHIERS
D'HÉMATOLOGIE
-2-
PARTIE I LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA
MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS
PARTIE II LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES
par
FRANÇOIS JOBIN, PIERRE F. LEBLOND
ROBERT DELAGE et VINCENT BERNIER
Centre d'hématologie du CHA
Hôpital de l’Enfant-Jésus
Cours: MED-17112 - Système hématopoïétique

Premier cycle, médecine
© Le Centre d’Hématologie du CHA 1992-2008
-i-
TABLES DES MATIÈRES

CAHIER 2
«LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE
ET DES GANGLIONS»
«LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES»
CHAPITRE PAGE
PARTIE I – LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS
[1] LA NEUTROPÉNIE
1. Physiologie de la granulopoïèse .................................................................................................. 1
1.1 Compartiment médullaire ................................................................................................... 1
1.1.1 Prolifération............................................................................................................. 1
1.1.2 Maturation ............................................................................................................... 1
1.1.3 Réserves ................................................................................................................... 3
1.2 Compartiment sanguin ........................................................................................................ 3
1.3 Compartiment tissulaire ...................................................................................................... 3
1.4 Particularités de la granulopoïèse ....................................................................................... 3
2. Définition biologique de la neutropénie ...................................................................................... 4
3. Manifestations cliniques de la neutropénie.................................................................................. 5
3.1 Dans l’agranulocytose......................................................................................................... 5
3.2 Dans les neutropénies modérées ......................................................................................... 5
3.3 Dans les neutropénies légères ............................................................................................. 5
4. Les grands mécanismes de production d’une neutropénie .......................................................... 6
5. Classification des neutropénies.................................................................................................... 6
6. Les neutropénies associées à la prise de médicaments ................................................................ 9
6.1 L’agranulocytose médicamenteuse ..................................................................................... 9
6.1.1 La chimiothérapie anticancéreuse ........................................................................... 9
6.1.2 Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques............................................................... 9
6.1.3 Les dérivés des sulfamidés ..................................................................................... 11
6.1.4 Les antibiotiques .................................................................................................... 11
6.2 Les neutropénies légères ou modérées d’origine médicamenteuse................................... 11
7. Les neutropénies associées aux infections................................................................................. 11
7.1 Les infections bactériennes ............................................................................................... 11
7.2 Les infections virales ........................................................................................................ 12
7.3 Autres................................................................................................................................ 12
8. Les neutropénies associées aux maladies immunes................................................................... 14
8.1 Le lupus érythémateux...................................................................................................... 14
8.2 L’arthrite rhumatoïde ........................................................................................................ 14
8.3 Autres................................................................................................................................ 15
Table des matières - Cahier 2 ©Centre d’Hématologie du CHA

- ii -
9. Les neutropénies dites «idiopathiques» ..................................................................................... 15

9.1 La neutropénie chronique idiopathique bénigne............................................................... 15
9.2 La neutropénie cyclique.................................................................................................... 16
9.3 Autres................................................................................................................................ 16
10. Considérations thérapeutiques ................................................................................................... 16
10.1 Dans les neutropénies légères ........................................................................................... 16
10.2 Dans l’agranulocytose....................................................................................................... 17
10.3 Dans les neutropénies modérées symptomatiques ............................................................ 17
¾ Auto-évaluation ......................................................................................................................... 18
¾ Réponses aux questions de l’auto-évaluation ............................................................................ 20
[2] LES DÉFICITS IMMUNITAIRES

1. Manifestations cliniques ............................................................................................................ 23
1.1 Les infections répétées...................................................................................................... 23
1.2 Les infections inusitées et/ou persistantes ........................................................................ 24
1.3 Les manifestations d’auto-immunité................................................................................. 24
2. Physiopathologie, classification et étiologie.............................................................................. 24
2.1 Les déficits d’origine lymphocytaire (congénitaux ou acquis) ......................................... 24
2.2 Les déficits d’origine phagocytaire (congénitaux ou acquis) ........................................... 25
2.3 Les déficits du Complément (congénitaux ou acquis) ...................................................... 25
3. Diagnostic et investigation ........................................................................................................ 26
3.1 En clinique ........................................................................................................................ 26
3.2 Au laboratoire ................................................................................................................... 26
4. Cas particuliers .......................................................................................................................... 27
4.1 La déficience congénitale en IgA ..................................................................................... 27
4.2 La déficience immunitaire dite «commune variable»....................................................... 28
¾ Auto-évaluation ......................................................................................................................... 29
[3] LES CYTOSES «RÉACTIONNELLES»

1. L’érythrocytose.......................................................................................................................... 31
1.1 Définition .......................................................................................................................... 31
1.2 Étiologie et physiopathologie des érythrocytoses............................................................. 33
1.2.1 Érythrocytoses secondaires à l’hypoxie tissulaire : étiologie................................ 33
1.2.1.1 Diminution de l’oxygène dans l’air environnant ...................................... 33
1.2.1.2 Hypoventilation alvéolaire........................................................................ 33
1.2.1.3 Cardiopathie avec shunt droit-gauche...................................................... 33
1.2.1.4 Diminution de la capacité de l’hémoglobine de transporter l’oxygène.... 33
1.2.1.5 Affinité augmentée de l’hémoglobine pour l’oxygène............................... 33
1.2.2 Érythrocytoses secondaires à la présence inappropriée d’érythropoïétine
ou d'une substance d'activité équivalente : étiologie ............................................. 35
1.2.3 Érythrocytose néoplasique autonome (voir Polyglobulie de Vaquez, chap.8) ...... 35
1.3 Démarche diagnostique devant une érythrocytose possible ............................................. 35

- iii -
2. Les polynucléoses...................................................................................................................... 37
2.1 La polynucléose neutrophile (neutrocytose) ..................................................................... 37
2.1.1 Démargination ....................................................................................................... 37
2.1.2 Inhibition de la diapédèse ...................................................................................... 38
2.1.3 Libération médullaire accrue................................................................................. 38
2.2 La polynucléose éosinophile (éosinophilie)...................................................................... 43
2.3 La polynucléose basophile (basophilie)............................................................................ 43
2.4 La monocytose.................................................................................................................. 43
3. La thrombocytose (hyperplaquettose) ....................................................................................... 44
¾ Auto-évaluation ......................................................................................................................... 45
[4] LES AFFECTIONS BÉNIGNES DES LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES

1. Rappel d’immunologie .............................................................................................................. 53
1.1 Physiologie du thymus...................................................................................................... 53
1.2 Origine, morphologie et fonctions des lymphocytes ........................................................ 53
1.2.1 Transformations lymphocytaires............................................................................ 54
1.2.2 Rôle du lymphocyte dans l’immunité humorale ..................................................... 55
1.2.3 Rôle du lymphocyte dans l’immunité cellulaire ..................................................... 55
1.3 Anatomie et fonctions du plasmocyte............................................................................... 55
2. Physiopathologie de l’immunisation ........................................................................................ 56
2.1 Immunostimulation spécifique et non spécifique ............................................................. 56
2.2 Conséquences de l’immunostimulation ............................................................................ 56
2.2.1 Modifications anatomopathologiques.................................................................... 57
2.2.2 Modifications quantitatives de la masse lymphocytaire et plasmocytaire ............. 57
2.2.3 Modifications qualitatives des lymphocytes........................................................... 57
2.2.3.1 Modifications cytologiques ....................................................................... 57
2.2.3.2 Le lymphocyte atypique............................................................................. 57
2.2.4 Modifications sérologiques .................................................................................... 59
3. Caractères généraux et classification des affections bénignes des lymphocytes
et des plasmocytes ..................................................................................................................... 59
3.1 Caractères généraux .......................................................................................................... 59
3.2 Classification clinique (Tableau 4-2, page 61) ................................................................. 59
3.2.1 Lymphocytoses réactionnelles................................................................................ 59
3.2.2 Lymphocytes atypiques .......................................................................................... 59
3.2.3 Syndromes mononucléosiques................................................................................ 60
3.2.4 Plasmocytoses réactionnelles ................................................................................ 60
4. Diagnostic d’une lymphocytose sanguine (Tableau 4-3, page 62) ............................................ 60
¾ Auto-évaluation ......................................................................................................................... 63

- iv -
[5] LES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES

1. Définition................................................................................................................................... 65
2. Étiologie..................................................................................................................................... 65
3. La mononucléose infectieuse..................................................................................................... 67
3.1 Épidémiologie et formes cliniques.................................................................................... 67
3.2 Manifestations cliniques ................................................................................................... 67
3.3 Examen physique.............................................................................................................. 68
3.4 Examens de laboratoire..................................................................................................... 71
3.5 Diagnostic différentiel de la mononucléose à EBV .......................................................... 73
3.6 Complications, traitement et prévention ........................................................................... 74
3.6.1 Complications ........................................................................................................ 74
3.6.2 Traitement .............................................................................................................. 75
3.6.3 Pronostic ................................................................................................................ 75
3.6.4 Prévention .............................................................................................................. 76
3.7 Syndrome de fatigue chronique ........................................................................................ 76
¾ Auto-évaluation ......................................................................................................................... 79
[6] LES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES

1. Approche clinique des adénopathies.......................................................................................... 81
1.1 Rappel anatomique ........................................................................................................... 81
1.2 Caractéristiques générales des adénopathies..................................................................... 82
1.2.1 Aiguës..................................................................................................................... 82
1.2.1.1 Locorégionale ........................................................................................... 83
1.2.1.2 Généralisée ............................................................................................... 83
1.2.2 Chroniques............................................................................................................. 83
1.2.2.1 Locorégionale ........................................................................................... 83
1.2.2.2 Généralisée ............................................................................................... 84
1.3 Démarche diagnostique..................................................................................................... 84
2. Histopathologie des adénopathies réactionnelles....................................................................... 88
2.1 Histologie du ganglion normal.......................................................................................... 88
2.2 Désordres réactionnels et inflammatoires ......................................................................... 88
2.2.1 Réactions à prédominance inflammatoire ............................................................. 89
2.2.2 Réactions à prédominance immune ....................................................................... 89
2.2.3 Lymphadénites spécifiques..................................................................................... 89
2.3 Pathologie vasculaire ........................................................................................................ 90
2.4 Désordres immunitaires .................................................................................................... 90
¾ Auto-évaluation ......................................................................................................................... 91

-v-
PARTIE II – LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES
[7] GÉNÉRALITÉS SUR LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES (HÉMOPATHIES MALIGNES)

1. Notions générales....................................................................................................................... 95
2. Terminologie : définitions et synonymes................................................................................... 98
2.1 Définitions ........................................................................................................................ 98
2.2 Synonymes........................................................................................................................ 99
3. Classification des cancers hématologiques................................................................................ 99
4. Introduction aux cancers hématologiques................................................................................ 101
4.1 Grandes catégories de cancers hématologiques .............................................................. 101
4.1.1 Cancers de la moelle osseuse............................................................................... 101
4.1.2 Cancers des ganglions (et de la rate) .................................................................. 101
4.2 Grandes distinctions entre les leucémies et les lymphomes ........................................... 102
4.3 Modes de présentation .................................................................................................... 102
4.3.1 Atteinte de l’état général...................................................................................... 102
4.3.2 Syndrome tumoral................................................................................................ 102
4.3.2.1 Tumeurs : ce sont les lymphomes............................................................ 102
4.3.2.2 Les leucémies .......................................................................................... 103
4.4 Classification sommaire : les grands groupes d’hémopathies malignes ......................... 105
4.5 Conséquences d’une prolifération tumorale ................................................................... 105
4.5.1 Insuffisance de l’hématopoïèse ............................................................................ 105
4.5.2 Insuffisance de l’immunité humorale ou cellulaire ou auto-immunité ................ 105
4.5.3 Résumé ................................................................................................................. 105
4.6 Introduction : investigation initiale d’un cancer hématologique soupçonné .................. 106
4.6.1 Problématique du clinicien .................................................................................. 106
4.6.2 Objectifs et plan de l’investigation d’une hémopathie maligne........................... 107
4.6.3 Physiopathologie et symptomatologie des cancers hématologiques.................... 108
4.6.3.1 Perturbation de l’hématopoïèse normale ............................................... 108
4.6.3.2 Atteinte de l’état général......................................................................... 108
4.6.3.3 Syndrome tumoral................................................................................... 108
4.6.3.4 Syndrome d’immunodéficience ............................................................... 108
4.6.3.5 Déficience ou excès de l’hémostase ........................................................ 109
4.6.3.6 Syndrome d’hyperviscosité sanguine ...................................................... 109
4.6.3.7 Complications auto-immunes.................................................................. 109
4.6.3.8 Perturbations métaboliques .................................................................... 109
4.7 Méthodes de typage des hémopathies malignes ............................................................. 110
4.7.1 Méthodes classiques............................................................................................. 110
4.7.2 Méthodes diagnostiques nouvelles....................................................................... 110
8] LES NÉOPLASIES D’ORIGINE MYÉLOÏDE

1. Les leucémies aiguës myéloïdes .............................................................................................. 113
1.1 Rappel ............................................................................................................................. 113
1.2 Étiologie.......................................................................................................................... 113

- vi -
1.3 Variétés de leucémies aiguës .......................................................................................... 113

1.4 Incidence comparée des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes ............................. 114
1.5 Symptômes...................................................................................................................... 116
1.5.1 Insuffisance médullaire ........................................................................................ 116
1.5.1.1 Anémie .................................................................................................... 116
1.5.1.2 Thrombopénie ......................................................................................... 116
1.5.1.3 Neutropénie............................................................................................. 116
1.5.2 Prolifération des cellules malignes...................................................................... 116
1.5.2.1 Syndrome tumoral................................................................................... 116
1.5.2.2 Douleurs osseuses................................................................................... 116
1.5.2.3 Infiltration méningée............................................................................... 116
1.6 Biologie hématologique .................................................................................................. 117
1.6.1 Sang ..................................................................................................................... 117
1.6.2 Moelle osseuse ..................................................................................................... 117
1.7 Pronostic et traitement .................................................................................................... 117
2. Les syndromes myélodysplasiques.......................................................................................... 120
3. Les syndromes myéloprolifératifs ........................................................................................... 122
3.1 Généralités sur les syndromes myéloprolifératifs........................................................... 122
3.2 Caractéristiques communes à ces maladies .................................................................... 122
3.3 La leucémie myéloïde chronique .................................................................................... 123
3.3.1 Introduction.......................................................................................................... 123
3.3.2 Circonstances du diagnostic et symptomatologie ................................................ 123
3.3.3 Biologie ................................................................................................................ 124
3.3.4 Formes atypiques ................................................................................................. 125
3.3.5 Diagnostic différentiel ......................................................................................... 125
3.3.6 Principes de traitement ........................................................................................ 125
3.3.6.1 Phase chronique...................................................................................... 125
3.3.6.2 Phase terminale ...................................................................................... 126
3.4 Splénomégalie myéloïde................................................................................................. 129
3.4.1 Circonstances du diagnostic et symptomatologie ................................................ 129
3.4.2 Biologie ................................................................................................................ 129
3.5 La thrombocytémie essentielle ....................................................................................... 131
3.5.1 Biologie et diagnostic .......................................................................................... 131
3.5.2 Évolution et principes de traitement .................................................................... 131
3.6 La polyglobulie de Vaquez ............................................................................................. 134
3.6.1 Introduction.......................................................................................................... 134
3.6.2 Symptomatologie.................................................................................................. 134
3.6.3 Complications ...................................................................................................... 135
3.6.5 Évolution et pronostic .......................................................................................... 135
¾ Auto-évaluation ....................................................................................................................... 137
¾ Réponses aux questions de l’auto-évaluation .......................................................................... 138

- vii -
[9] LES NÉOPLASIES D’ORIGINE LYMPHOÏDE

1. Les leucémies aiguës lymphoïdes............................................................................................ 139
1.1 Introduction..................................................................................................................... 139
1.2 Les sous-types de la leucémie aiguë lymphoïde ............................................................. 139
1.3 Les manifestations cliniques ........................................................................................... 140
1.3.1 Insuffisance médullaire ........................................................................................ 140
1.3.2 Prolifération cellulaire ........................................................................................ 140
1.3.3 Douleurs osseuses ................................................................................................ 141
1.3.4 Envahissement méningé ....................................................................................... 141
1.3.5 Envahissement testiculaire................................................................................... 141
1.4 Les manifestations hématologiques ................................................................................ 141
1.5 Le pronostic .................................................................................................................... 142
1.6 Le traitement ................................................................................................................... 142
2. Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique............................... 144
2.1 Introduction..................................................................................................................... 144
2.2 La leucémie lymphoïde chronique.................................................................................. 144
2.2.1 Manifestations cliniques ...................................................................................... 145
2.2.1.1 Progression tumorale.............................................................................. 145
2.2.1.2 Symptômes systémiques .......................................................................... 146
2.2.1.3 Infections répétées .................................................................................. 146
2.2.1.4 Manifestations d’auto-immunité ............................................................. 146
2.2.2 Diagnostic et bilan initial d’investigation ........................................................... 146
2.2.3 Pronostic .............................................................................................................. 147
2.2.4 Traitement ............................................................................................................ 147
2.3 La tricholeucémie ........................................................................................................... 148
2.4 Les lymphomes leucémiques d’origine « B »................................................................. 149
2.5 Les syndromes lymphoprolifératifs « T/NK » ................................................................ 150
3. Les lymphomes........................................................................................................................ 151
3.1 Caractéristiques générales des lymphomes..................................................................... 151
3.2 Formes particulières de lymphomes ............................................................................... 152
3.3 Importance et objectifs du bilan d’extension ou staging des lymphomes....................... 152
3.4 Histopathologie des lymphomes ..................................................................................... 153
3.4.1 Histopathologie de la Maladie de Hodgkin ......................................................... 153
3.4.2 Histopathologie des lymphomes non hodgkiniens ............................................... 155
3.5 La Maladie de Hodgkin (ou lymphome hodgkinien)...................................................... 160
3.5.1 Épidémiologie et origine...................................................................................... 160
3.5.2 Présentation clinique ........................................................................................... 160
3.5.3 Diagnostic ............................................................................................................ 161
3.5.4 Bilan d’extension ................................................................................................. 161
3.5.5 Pronostic .............................................................................................................. 162
3.6 Les lymphomes non hodgkiniens.................................................................................... 167
3.6.1 Épidémiologie et origine...................................................................................... 167
3.6.2 Présentation clinique ........................................................................................... 167

- viii -
3.6.3 La place prépondérante de l’anatomopathologie ................................................ 168

3.6.4 Bilan d’extension ................................................................................................. 169
3.6.5 Pronostic .............................................................................................................. 169
¾ Auto-évaluation de la partie 9-3 .............................................................................................. 177
¾ Réponses aux questions de l’auto-évaluation de la partie 9-3 ................................................. 179
4. Les gammapathies monoclonales ............................................................................................ 181
4.1 Introduction..................................................................................................................... 181
4.2 Rappel sur les immunoglobulines normales ................................................................... 181
4.3 Les maladies associées à une immunoglobuline monoclonale ....................................... 183
4.4 Le myélome multiple (ou myélome plasmocytaire) ....................................................... 186
4.4.1 Définition ............................................................................................................. 186
4.4.2 Principales manifestations cliniques ................................................................... 186
4.4.3 Critères du diagnostic.......................................................................................... 186
4.4.4 Le bilan d’investigation et d’extension ................................................................ 187
4.4.5 Évolution et complications du myélome............................................................... 188
4.4.6 Traitement ............................................................................................................ 188
4.5 La macroglobulinémie de Waldenström ......................................................................... 191
4.5.1 Définition ............................................................................................................. 191
4.5.2 Principales manifestations cliniques ................................................................... 191
4.5.3 Critères du diagnostic.......................................................................................... 191
4.5.4 Le bilan initial d’investigation............................................................................. 192
4.5.5 Évolution et principales complications................................................................ 192
4.5.6 Traitement ............................................................................................................ 192
4.6 Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)..................... 194
4.6.1 Définition ............................................................................................................. 194
4.6.2 Caractères cliniques ............................................................................................ 194
4.6.3 Évolution et pronostic .......................................................................................... 194
4.6.4 Traitement ............................................................................................................ 194
¾ Auto-évaluation de la partie 9-4 .............................................................................................. 197
¾ Réponses aux questions de l’auto-évaluation de la partie 9-3 ................................................. 199

PARTIE I
LES AFFECTIONS BÉNIGNES

DE LA MOELLE OSSEUSE
ET DES GANGLIONS
Cahier 2 ©Centre d’Hématologie du CHA

-1-
CHAPITRE 1
LA NEUTROPÉNIE
1. PHYSIOLOGIE DE LA GRANULOPOÏÈSE (TABLEAU 1-1)
Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans la défense de l'organisme

contre les infections. Cette fonction est principalement due à la capacité qu'ont ces
cellules de phagocyter et de détruire les bactéries, surtout lorsque ces dernières ont été
préalablement opsonisées (i.e. recouvertes d’anticorps). Afin d'assurer la présence d'un
nombre suffisant de polynucléaires en tout temps dans le sang circulant, la moelle
osseuse pourvoit un renouvellement constant de ces cellules par le mécanisme de la
granulopoïèse, équivalent à celui de l'érythropoïèse pour les globules rouges. La
granulopoïèse comporte les compartiments suivants :
1.1 Compartiment médullaire
1.1.1 Prolifération
Lorsque stimulés de façon adéquate, les précurseurs "myéloïdes" (par opposition à
lymphoïdes ou érythroïdes) de la moelle osseuse se divisent pour produire une génération
de 16 ou 32 cellules qui développeront éventuellement les attributs morphologiques et
fonctionnels de granulocytes ou polynucléaires neutrophiles. Le principal facteur de
croissance soluble responsable de cet effet est le G-CSF (granulocyte colony stimulating
factor, ou granulopoïétine), produit entre autres par les fibroblastes et par les cellules de
soutien (stroma) de la moelle osseuse.
1.1.2 Maturation
Parallèlement à ce premier phénomène d'amplification cellulaire s'amorce un processus
de maturation au cours duquel la cellule acquiert ses granulations spécifiques
(neutrophiles) et son pouvoir de phagocytose. À l'examen au microscope, on distingue
les différentes étapes de cette maturation d'abord sous forme de myéloblastes, pro-
myélocytes et myélocytes, trois stades morphologiques au cours desquels la cellule
conserve son pouvoir de se diviser. Aux stades suivants de métamyélocyte, stab (cellule
à noyau en bandeau) et polynucléaire, la cellule ne se divise plus. Contrairement au cas
des érythrocytes, les cellules de cette lignée atteignent leur maturation finale dans la
moelle osseuse.
Cahier 2, chapitre 1 ©Centre d’Hématologie du CHA

-2-
TABLEAU 1-1
GRANULOPOÏÈSE NORMALE

-3-
1.1.3 Réserves
À la différence des cellules des autres lignées hématopoïétiques, les polynucléaires
matures demeurent dans la moelle pour y former un immense pool de réserve équivalent
à près de 15 fois le nombre des polynucléaires circulants eux-mêmes. Cette masse de
cellules peut être mobilisée rapidement en cas d'infection grave par exemple. Le passage
des granulocytes au sang circulant se fait, comme dans le cas des réticulocytes, direc-
tement à travers la paroi endothéliale des sinus médullaires.
1.2 Compartiment sanguin
Le sang périphérique constitue seulement une voie de passage pour les polynucléaires
dont la fonction s'exerce principalement dans les tissus. La durée de vie de ces cellules
est en moyenne d'une dizaine d'heures seulement, soit environ 300 fois plus courte que
celle des globules rouges. Les polynucléaires du sang sont de plus répartis en deux sous
compartiments : un premier appelé circulant proprement dit et un second appelé
marginé, puisque cette portion des cellules, sous l’effet de molécules de surface appelées
intégrines, demeure fixe, accolée aux parois vasculaires. En temps normal, l'importance
relative de ces deux sous compartiments est à peu près équivalente (50/50). Il faut bien
réaliser que, lors d'une numération sanguine, seule la portion circulante peut être
appréciée numériquement.
1.3 Compartiment tissulaire
Tôt ou tard, les polynucléaires marginés quittent le sang circulant par diapédèse à travers
les parois vasculaires et migrent vers les sites possibles d'invasion microbienne dans les
tissus. Cette migration est généralement favorisée par une attraction chimique qui incite
les cellules à se mouvoir dans la bonne direction plutôt qu'au hasard (le chimiotactisme).
Lorsque cette migration est suffisamment importante, elle donne rapidement lieu à la
formation d'un exsudat inflammatoire purulent, se collectant parfois sous forme d'un
abcès. Une fois leur fonction de phagocytose accomplie, les polynucléaires sont
généralement détruits et remplacés.
1.4 Particularités de la granulopoïèse
Bien que analogue à l'érythropoïèse comme système, la granulopoïèse comporte les

particularités suivantes :
8 L'existence, dans la moelle osseuse, d'un immense compartiment de réserve
mobilisable en cas d'urgence.
8 Un taux de renouvellement sanguin 300 fois supérieur à celui des érythrocytes,
imposé par la survie sanguine très courte des polynucléaires (10-12 heures envi-
ron).
8 Une répartition cellulaire sanguine en deux sous compartiments dont l'un n'est
jamais directement apprécié lors d'une formule sanguine.
8 L'existence d'un compartiment tissulaire où s'accomplit la fonction ultime des
polynucléaires.

-4-
2. DÉFINITION BIOLOGIQUE DE LA NEUTROPÉNIE

La neutropénie est une diminution du nombre absolu des granulocytes neutrophiles
circulants (stabs + polynucléaires) en deçà de la limite inférieure des valeurs normales
établies.
Chez l'adulte caucasien normal, il y existe en moyenne de 3,5 à 4,0 milliards (109)
de neutrophiles par litre de sang avec un écart qui s'étale entre 2,0 et 7,0 x 109/L. Par
définition donc, toute diminution du nombre de neutrophiles ayant une valeur absolue
inférieure à 2,0 x 109/L constitue une neutropénie.
Chez l'enfant de 1 à 6 ans, on accepte une valeur de 1,5 x 109 de granulocytes par
litre comme limite inférieure de la normale, de sorte que la définition d'une neutropénie
doit être ajustée en conséquence.
Il est toujours extrêmement important de bien faire la distinction entre la leucocy-

tose totale et le nombre absolu des neutrophiles. Comme en témoignent les exemples ci-
dessous, il peut exister une leucopénie sans neutropénie (Exemple A) de même que, dans
certains cas, une hyperleucocytose avec neutropénie (Exemple B). Donc, dans le but
d'apprécier la présence ou l'absence d'une neutropénie, il faut toujours convertir les
valeurs de la différentielle leucocytaire indiquées sur le résultat de la formule sanguine de
façon à obtenir le nombre absolu des neutrophiles.
EXEMPLE A EXEMPLE B
LEUCOCYTOSE TOTALE : 3,5 X 109/L 23,0 X 109/L
DIFFÉRENTIELLE (Formule leucocytaire) :
Éosinophiles : 0,02 0,01
Basophiles : 0,01 0,01
Stabs neutrophiles : 0,01 0,00
Polynucléaires neutrophiles : 0,64 0,06
Lymphocytes : 0,26 0,88
Monocytes : 0,06 0,04
NOMBRE ABSOLU DE NEUTROPHILES : 2,3 x 109/L 1,5 x 109/L
Dépendant donc du nombre absolu de neutrophiles circulants, on peut qualifier

une neutropénie de la manière suivante :
Neutropénie légère : de 1,0 à 2,0 x 109 neutrophiles par litre.
Neutropénie modérée : de 0,5 à 1,0 x 109 neutrophiles par litre.
Neutropénie sévère ou AGRANULOCYTOSE :

< 0,5 x 109 neutrophiles par litre.

-5-
3. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA NEUTROPÉNIE
Les symptômes et signes cliniques d'une neutropénie sont essentiellement liés à la

diminution ou à la perte de la fonction phagocytaire de ces cellules et du rôle normal de
prévention anti-infectieuse qu'elles jouent dans l'organisme.
3.1 Dans l'agranulocytose
On observe tôt ou tard l'une, l'autre ou plusieurs des manifestations suivantes :

¾ Ulcération des muqueuses (orale, anale, vaginale)
¾ Pharyngite avec dysphagie et adénites cervicales douloureuses
¾ Frissons solennels et température en clocher
¾ Infections cutanées (cellulite, furoncles)
¾ Septicémie avec état de choc éventuellement.
3.2 Dans les neutropénies modérées
On observe surtout une fréquence anormalement grande d'infections bactériennes

diverses d'intensité variable selon la sévérité de la neutropénie elle-même. Ces infections
se manifestent surtout :
¾ aux voies respiratoires (sinusites, bronchites, pneumonies)
¾ à la peau (furoncles, cellulite)
¾ à la muqueuse digestive (stomatites, gingivites, rectites).
Dans un cas comme dans l'autre, la sévérité des manifestations cliniques est fonc-
tion de la rapidité d'apparition de la neutropénie et de son importance numérique. Les
souches microbiennes les plus souvent impliquées dans les infections sont le
staphylocoque, l'hemophilus, le pseudomonas, le klebsiella et l'escherichia coli. Étant donné
l'impossibilité pour l'organisme de former des exsudats chez les malades neutropéniques,
il arrive souvent que certaines manifestations cliniques ou radiologiques habituelles ne
peuvent être retrouvées chez ces patients, ce qui complique parfois l'appréciation du
tableau infectieux. Il n'est pas rare, par exemple, que ces malades souffrent d'une
pneumonie importante sans image de condensation sur la radiographie du poumon ! De
la même manière, les infections des tissus mous prennent le plus souvent l'aspect d'une
cellulite diffuse alors qu'on s'attendrait plutôt à y retrouver un abcès.
3.3 Dans les neutropénies légères
Il n'y a habituellement aucune symptomatologie et cette condition est presque toujours

découverte à l'occasion d'une formule sanguine effectuée pour une autre raison.

-6-
4. LES GRANDS MÉCANISMES DE PRODUCTION D'UNE NEUTROPÉNIE
Les mécanismes physiopathologiques de la neutropénie sont illustrés au tableau 1-2. Il

s'agit de :
A. Défaut de prolifération, comme c'est le cas, par exemple, dans les

neutropénies secondaires à l'administration de chimiothérapie antican-
céreuse.
B. Défaut de maturation, dont l'exemple classique est celui de la neutropénie

qui accompagne souvent l'anémie de Biermer.
C. Survie raccourcie des polynucléaires : ce mécanisme semble prévaloir

dans certaines neutropénies immunes associées à la prise de médicaments
(Aminopyrine, Quinidine) ou à certaines maladies à caractère auto-immun
comme le lupus érythémateux et l'arthrite rhumatoïde.
D. Margination excessive : ce mécanisme peut donner lieu à l'existence d'une

"pseudo-neutropénie", car le nombre total des granulocytes du compartiment
sanguin n'est pas véritablement diminué, seul celui du sous compartiment
circulant étant anormal.
5. CLASSIFICATION DES NEUTROPÉNIES (TABLEAU 1-3)
Contrairement au cas de l'anémie, il n'existe pas actuellement d'épreuves de laboratoire

simples et efficaces permettant au clinicien d'apprécier la cinétique des divers comparti-
ments de la granulopoïèse sauf, peut-être, pour un examen quantitatif et qualitatif du
contenu de la moelle osseuse par ponction ou biopsie. Il demeure difficile sinon impossi-
ble dans bien des cas d'identifier en clinique le mécanisme probable d'une neutropénie.
Pour cette raison, une classification qui serait fondée sur la physiopathologie n'apparaît
guère utile en pratique. Par contre, après avoir éliminé toutes les neutropénies qui font
partie d'un syndrome hématologique plus complexe, comme une pancytopénie, on peut
classifier les neutropénies isolées ou sélectives en se fondant sur les principaux contextes
cliniques qui les accompagnent. Une telle classification apparaît au tableau 1-3.

-7-
TABLEAU 1-2
MÉCANISMES DE PRODUCTION D’UNE NEUTROPÉNIE

-8-
TABLEAU 1-3
NEUTROPÉNIE ISOLÉE
Toxique Infectieuse Autoimmune Idiopathique
Bactérienne Virale
Ex : Neutropénie Ex :
« paradoxale » mononucléose
infectieuse
Fungique
Agranulocytose - Lupus érythémateux

- Arthrite rhumatoïde
- Médicamenteuse : - Collagénoses
- prévisible (ex :
chimio)
- idiosynchrasique
- Post-irradiation
Acquise Congénitale
Neutropénie Neutropénie
chronique chronique
idiopathique
Neutropénie
cyclique

-9-
6. LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS
La prise de médicaments constitue probablement à l'heure actuelle la cause la plus fré-

quente de neutropénie isolée. De façon réciproque, la neutropénie se classe au premier
rang des effets secondaires observés avec la majorité des médicaments. Dans tout cas de
neutropénie n'ayant pas d'explication plus évidente, il faut donc toujours soupçonner en
premier lieu un effet médicamenteux. Une liste abrégée des médicaments classés parmi
les plus susceptibles de causer une neutropénie est donnée au tableau 1-4. En pratique,
une neutropénie d'origine médicamenteuse peut se présenter sous deux formes
principales.
6.1 L'agranulocytose médicamenteuse
Les médicaments constituent probablement, et de loin, la cause la plus fréquente des

agranulocytoses pures. Malgré la disponibilité actuelle d'antibiotiques puissants à large
spectre, ces agranulocytoses s'avèrent encore fatales dans une proportion qui varie entre
15 % et 20 % des cas observés. Une agranulocytose sévère peut survenir de façon brutale
et totalement inattendue (idiosyncrasie) ou encore de manière plus progressive et partiel-
lement prévisible. Parmi les principales catégories de médicaments impliqués, il faut
retenir :
6.1.1 La chimiothérapie anticancéreuse

La grande majorité des médicaments utilisés en chimiothérapie du cancer ont pour effet
de diminuer la prolifération cellulaire. La neutropénie constitue l'un des effets
secondaires les plus fréquents et les plus à craindre de cette forme de traitement et ne
peut pas toujours être prévenue malgré un contrôle périodique de la formule sanguine et
l'ajustement en conséquence des doses de médicaments. Certaines formes de cancer
(comme la leucémie aiguë) nécessitent des doses de chimiothérapie telles qu'une aplasie
médullaire avec agranulocytose profonde s'ensuit nécessairement pour une période
pouvant aller jusqu'à trois semaines. Heureusement, cette neutropénie sévère est toujours
réversible à moins qu'une infection fatale ne survienne entre-temps.
6.1.2 Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques, le plus souvent responsables

d'agranulocytoses brutales, sont le dipyrone (Pyramidon) maintenant retiré du marché et
les dérivés de la quinine, ces derniers étant capables d'entraîner une disparition rapide des
neutrophiles circulants par l'intermédiaire d'un mécanisme immun (voir le chapitre sur les
anémies hémolytiques médicamenteuses). D'autres médicaments, utilisés plus cou-
ramment ceux-là, comme la phénylbutazone et l'oxyphenbutazone, peuvent agir par
toxicité directe sur les progéniteurs médullaires
.

- 10 -
TABLEAU 1-4
PRINCIPAUX MÉDICAMENTS SUSCEPTIBLES

D'ENTRAÎNER UNE NEUTROPÉNIE SÉLECTIVE
ANTI-INFLAMMATOIRES ANTITHYROÏDIENS *
Dipyrone ** Méthimazole
Aminopyrine** Thiouracil
Phenylbutazone Méthylthiouracil
Oxyphenbutazone Propylthiouracil
ANTIMICROBIENS TRANQUILISANTS
Chloramphénicol* Chlorpromazine
Pénicilline Népazine
Carbénicilline Méprobamate
Céphalosporines Thioridazine
Sulfamidés et dérivés Promazine
AUTRES (moins fréquents)
Quinine, quinidine
Allopurinol
Cimétidine, Ranitidine
Phénobarbital
Furadantin
* rarement utilisés
** retirés du marché

- 11 -
6.1.3 Les dérivés des sulfamidés peuvent entraîner des neutropénies progressives par
un mécanisme moins bien connu. Cette catégorie de médicaments inclut plusieurs
substances fréquemment utilisées comme les antimicrobiens (Sulfaméthoxazole), les
hypoglycémiants oraux (Tolbutamide) ou les diurétiques (thiazides).
6.1.4 Les antibiotiques

Dans cette catégorie, le mieux connu est probablement le chloramphénicol avec lequel
des aplasies médullaires globales ainsi que des agranulocytoses pures ont été rapportées,
même après utilisation topique (pommade ophtalmique par exemple). Des cas
sporadiques de neutropénie sévère ont aussi été observés avec des antibiotiques plus cou-
ramment utilisés comme la pénicilline et plusieurs de ses dérivés semi-synthétiques
comme les céphalosporines, la carbénicilline et la nafcilline.
Les manifestations cliniques des agranulocytoses, d'origine médicamenteuse ou autre, ont

été décrites à l'item 3 et comportent toujours un risque sérieux d'évolution vers une
septicémie fatale si des mesures thérapeutiques appropriées ne sont pas immédiatement
mises en vigueur.
6.2 Les neutropénies légères ou modérées d'origine médicamenteuse
Ces neutropénies surviennent généralement de manière beaucoup plus progressive et ne

s'accompagnent pas des manifestations cliniques de l'agranulocytose. Les tranquillisants
majeurs de la famille des phénothiazines (voir tableau 1-4) comptent parmi les médica-
ments les plus susceptibles d'entraîner ce genre de neutropénie. Ils agissent en inhibant la
capacité de prolifération de la cellule souche, surtout lorsque utilisés aux doses fréquem-
ment nécessaires en milieu psychiatrique.
Les manifestations cliniques de ce type de neutropénie peuvent être très variables,

allant de la découverte fortuite à une fréquence augmentée d'infections bactériennes.
Dans certains cas, la neutropénie peut évoluer lentement vers l'agranulocytose et mettre
sérieusement en danger la vie du malade.
7. LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES AUX INFECTIONS
7.1 Les infections bactériennes
Même si les infections causées par les bactéries s'accompagnent habituellement d'une
augmentation du nombre des neutrophiles circulants (voir chapitre 2), l'inverse est parfois
rencontré. C'est ce qu’on appelle la neutropénie paradoxale, qui survient le plus souvent
chez les personnes âgées, débilitées, ou souffrant de carence nutritionnelle (Tableau 1-
5).

- 12 -
La neutropénie «paradoxale» : dans une infection sévère, le taux d'émigration

des neutrophiles dans les tissus (infectés) augmente considérablement. Habituellement,
dans ces circonstances, la production et la libération médullaires accroissent
l'approvisionnement sanguin en neutrophiles, si bien qu'une neutrocytose s'observe en
dépit de l'émigration tissulaire accrue qui tend à provoquer une neutropénie.
Mais cette cinétique où les entrées de neutrophiles l'emportent sur les sorties, fait
défaut dans certaines circonstances :
a) Dans les septicémies fulminantes, alors que temporairement au moins, les

réserves et la production médullaires ne suffisent pas à la demande.
b) Chez les malades âgés ou dénutris dont les réserves médullaires

habituelles sont appauvries. Par exemple, un octogénaire dont le
décompte et la forme leucocytaires préalables étaient normaux
développera une neutropénie à l'occasion d'une infection étendue.
c) Chez les malades ayant un déficit de la prolifération ou de la maturation de

la lignée granulopoïétique (hypoplasie médullaire, par exemple secondaire
à la chimiothérapie, carence en vitamine B12 ou acide folique, etc.).
Une neutropénie paradoxale peut s’observer plus particulièrement dans :
¾ les septicémies fulminantes, au début surtout

¾ les infections survenant chez les malades déficients en acide folique
¾ la typhoïde et la brucellose en particulier.
7.2 Les infections virales
Plusieurs infections virales s'accompagnent, au début surtout, d'une neutropénie transi-

toire. Par ordre de fréquence décroissante, on peut citer : les oreillons, l'influenza, la
mononucléose infectieuse à Epstein Barr, l'hépatite et les infections à cytomégalovirus.
Ces neutropénies, généralement légères ou modérées, sont sans conséquence

clinique dans la majorité des cas. Rarement, les infections virales ci haut mentionnées
peuvent se compliquer d'une agranulocytose sévère avec ou sans aplasie médullaire
globale; c'est le cas en particulier des hépatites et de la mononucléose infectieuse.
7.3 Autres
Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à

champignons (histoplasmose), à protozoaires (malaria) ou à rickettsies (typhus).

- 13 -
TABLEAU 1-5
LA NEUTROPÉNIE PARADOXALE

- 14 -
8. LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES AUX MALADIES IMMUNES
8.1. Le lupus érythémateux
Une neutropénie habituellement légère (1,0 à 2,0 x 109/L) et sans conséquence clinique
accompagne près de 20 % des cas de lupus érythémateux aigu disséminé et cette manifes-
tation compte parmi les critères officiels du diagnostic de la maladie (American Rhuma-
tism Association). La neutropénie du lupus est accompagnée la plupart du temps d'une
lymphopénie proportionnelle de sorte que la différentielle leucocytaire, exprimée en
pourcentage, demeure souvent normale chez ces malades. La présence d'anticorps anti-
neutrophiles a été documentée dans certains cas.
En pratique, devant une neutropénie légère rencontrée particulièrement chez une

jeune femme dans la vingtaine ou la trentaine, il faut toujours songer à la possibilité d'un
lupus érythémateux sous-jacent et rechercher de façon prospective d'autres indices clini-
ques et biologiques en faveur de cette maladie.
8.2 L'arthrite rhumatoïde

Cette maladie auto-immune s'accompagne d'une neutropénie avec une fréquence
beaucoup moins élevée que le lupus, soit dans environ 2 % des cas seulement. Lorsqu'il
y a association de neutropénie, splénomégalie et arthrite rhumatoïde, on la désigne
habituellement sous le nom de syndrome de Felty.
Contrairement au cas du lupus, on retrouve chez la plupart des malades atteints de

ce syndrome une neutropénie modérée ou même sévère (< 0,5 x 109/L) presque toujours
associée à une fréquence anormalement grande d'infections bactériennes de la peau et des
muqueuses. La rate est augmentée de volume de façon modérée chez ces malades, mais
sa taille n'a aucune relation avec la sévérité de la neutropénie. Le mécanisme de cette
neutropénie semble impliquer à la fois une prolifération médullaire insuffisante et une
mobilisation tissulaire accrue. Au microscope, la moelle osseuse est la plupart du temps
hyperplasiée aux dépens des éléments prolifératifs de la lignée granulocytaire. La fré-
quence des infections graves, dans certains cas, peut nécessiter d'avoir recours à la splé-
nectomie, la seule mesure qui se soit avérée efficace, bien que de manière très variable,
pour diminuer les risques de récidive de telles infections.
De rares cas d’arthrite rhumatoïde avec neutropénie peuvent s’accompagner d’une

lymphocytose sanguine « à grands lymphocytes » possédant souvent à leur surface des
marqueurs caractéristiques de lymphocytes NK (Natural Killer). Chez ces malades, le
nombre total de leucocytes circulants est la plupart du temps augmenté (en raison de la
lymphocytose), mais est associé à un pourcentage très abaissé des neutrophiles.

- 15 -
8.3 Autres
Il existe des cas de neutropénie isolés où la présence de leuco agglutinines dans le sérum
du malade, associée à une hyperplasie granulocytaire de la moelle osseuse, suggère
fortement l'existence d'un processus auto-immun de destruction des granulocytes circu-
lants, même en l'absence de toute maladie sous-jacente. Dans la majorité des cas, ces
neutropénies sont sans grande conséquence clinique et constituent souvent une énigme du
point de vue diagnostique. Il faut les considérer comme la contrepartie, au sein de la
lignée granulocytaire, des anémies hémolytiques auto-immunes et rechercher chez le
malade d'autres signes pouvant suggérer l'existence d'une maladie lymphoproliférative.
9. LES NEUTROPÉNIES DITES « IDIOPATHIQUES »

9.1 La neutropénie chronique idiopathique bénigne
Sans être véritablement rare, il s'agit d'une maladie qui demeure relativement peu fré-
quente. Elle implique une notion de chronicité (neutropénie qui remonte à plusieurs mois
ou plusieurs années) et s'accompagne souvent d'une monocytose dite "compensatrice".
Les autres leucocytes du sang sont généralement normaux. On a décrit des formes
familiales ou congénitales rencontrées surtout dans l'enfance et atteignant également les
deux sexes. Dans les formes acquises rencontrées chez l'adulte, la maladie a une nette
prédominance pour le sexe féminin.
Il s'agit presque toujours d'une neutropénie tout à fait bénigne sur le plan clinique,
même si le nombre des polynucléaires circulants est souvent inférieur à 1,0 x 109/L et
parfois même à 0,5 x 109/L chez certains malades. L'incidence d'infections est si faible
en réalité qu'on pourrait croire que la monocytose de compensation suffit véritablement à
assurer une protection adéquate. Le mécanisme présumé en est un de granulopoïèse
inefficace bien que l'aspect morphologique de la moelle osseuse, dans la majorité des cas,
soit tout à fait normal, sans signe particulier suggérant l'existence d'un défaut de matura-
tion. La rate est aussi de volume normal chez ces malades. L’existence chez ces malades
d’une pseudo-neutropénie par margination excessive est souvent difficile à éliminer.
Cette situation peut persister pendant plusieurs années. Chez l'adulte, aucune
rémission spontanée ne semble avoir été rapportée jusqu'ici. Par contre, rien ne permet
de craindre chez ces malades une évolution défavorable vers l'apparition éventuelle d'une
leucémie aiguë ou d'une aplasie médullaire et il est très important de savoir les rassurer à
cet effet. Les patients asymptomatiques ne requièrent aucune forme de traitement. En
cas d'infection, il est recommandé d'avoir recours aux antibiotiques de façon aussi
précoce que possible. Certains ont préconisé l'essai de corticostéroïdes ou de G-CSF
recombinant (Neupogen™) lorsque la fréquence des infections devient excessive. La
splénectomie est considérée par tous comme inutile et même nocive.

- 16 -
9.2 La neutropénie cyclique
Cette affection beaucoup plus rare que la précédente se caractérise sur le plan clinique
par l'apparition périodique, à des intervalles réguliers de 3 ou 4 semaines, de clochers de
température et d'ulcérations douloureuses (aphtes) de la muqueuse oro-pharyngée.
L'examen de la formule sanguine permet d'observer chez ces malades une neutro-
pénie sévère qui survient à tous les 21 jours environ, qui dure pendant 3 ou 4 jours et qui
est toujours suivie d'une remontée progressive du nombre de polynucléaires à des valeurs
normales ou plus élevées encore. L'examen de la moelle peut montrer une hypoplasie
importante de la lignée granulocytaire au moment des épisodes de neutropénie avec
normalisation complète durant les intervalles. L'étude expérimentale approfondie d'un
phénomène tout à fait semblable survenant chez une race particulière de chiens Collie
suggère l'existence, à l'origine de cette maladie peu commune, d'un défaut de la
régulation de la cellule souche hématopoïétique entraînant une granulopoïèse par
"vagues" successives. La cause exacte d'une telle anomalie est encore inconnue.
Il n'existe pas de traitement spécifique de la neutropénie cyclique. Dans certains

cas, l'emploi de G-CSF ou de corticostéroïdes aurait conduit à une amélioration objective
des manifestations cliniques chez le malade.
9.3 Autres
Il existe un certain nombre d'autres conditions caractérisées par l'existence d'une

neutropénie isolée et dont la cause ou le mécanisme demeure très mal connu. La maladie
de Chediak-Higashi, dont la description peut être trouvée dans les textes de pédiatrie ou
d'hématologie, en constitue un exemple.
Certains malades, pour une raison inconnue, semblent avoir dans leur sang un
excès de polynucléaires neutrophiles marginés aux dépens du sous compartiment
circulant proprement dit, réalisant ainsi les conditions d'une "pseudo-neutropénie". Dans
ces cas, l'injection sous-cutanée d'une très faible dose d'adrénaline peut entraîner une
augmentation anormalement grande du nombre de polynucléaires circulants, de l'ordre de
500 % à 600 % du nombre de base observé avant l'injection (chez un individu normal,
l'élévation observée est d'environ 100 %). Dans les cas de neutropénie idiopathique, il est
possible d'éliminer par cette épreuve l'existence d'une pseudo-neutropénie.
10. CONSIDÉRATIONS THÉRAPEUTIQUES
10.1 Dans les neutropénies légères, Aucune forme de traitement n'est habituellement
requise si ce n'est celui de la cause de cette neutropénie lorsqu'elle est bien connue et
qu'elle doit véritablement être traitée, ce qui n'est pas toujours nécessairement le cas.
Dans toute neutropénie dont l'étiologie n'apparaît pas évidente à première vue, une
première mesure essentielle constitue l'arrêt de tout médicament sauf, bien entendu, ceux
dont le malade ne peut absolument pas se passer.

- 17 -
10.2 Dans l'agranulocytose, on recommande généralement d'appliquer les mesures

suivantes :
¾ Hospitalisation du malade avec isolement de protection en chambre privée

(gants et cache-bouche pour les visiteurs).
¾ Au moindre signe de fièvre, institution immédiate d'une antibiothérapie

intraveineuse à large spectre après avoir effectué systématiquement tous
les prélèvements nécessaires à une identification bactérienne.
¾ Traitement approprié de la cause de l'agranulocytose lorsque possible.
10.3 Dans les neutropénies modérées symptomatiques, on recommande :
¾ De traiter énergiquement chaque épisode d'infection au moyen d'une anti-

biothérapie appropriée.
¾ L'administration de G-CSF recombinant si on croit à une insuffisance

médullaire soit de production, soit de régulation.
¾ L'emploi de corticostéroïdes à la dose minimum efficace si l'on présume de

l'existence d'un mécanisme auto-immun.
¾ D'envisager la possibilité d'une splénectomie s'il s'agit par exemple d'un

syndrome de Felty.

- 18 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 1 ]
N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation.
1. Granulopoïèse neutrophile :
a) Les réserves médullaires de neutrophiles sont-elles importantes ?
______________________________________________________________
b) Dans ces réserves, trouve-t-on des granulocytes immatures aussi bien que matu-
res ?
______________________________________________________________
c) Est-ce physiologiquement approprié d'avoir des réserves de neutrophiles ainsi

constituées ?
______________________________________________________________
2. La durée de vie des polynucléaires neutrophiles dans le sang est-elle plus courte que
celle des érythrocytes ?
__________________________________________________________________
3. Définir les conditions suivantes :
a) Neutropénie modérée : ___________________________________________
b) Pseudo-neutropénie: _____________________________________________
c) Neutropénie sévère ou
agranulocytose: _________________________________________________
4. Principales manifestations cliniques de l'agranulocytose.
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________

- 19 -
5. Quelle signification devez-vous apporter à la découverte d'une neutropénie modérée

chez une jeune femme de 25 ans souffrant de douleurs articulaires occasionnelles et
d'un érythème facial?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
6. Nommez trois catégories de médicaments susceptibles de provoquer une

agranulocytose:
____________________________________
____________________________________
____________________________________
7. Expliquez pourquoi, en présence d'une pneumonie chez un individu sévèrement

neutropénique, les clichés radiologiques peuvent s'avérer trompeurs?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
8. Qu'est-ce qu'une neutropénie paradoxale ?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________

- 20 -
RÉPONSES AUX QUESTIONS DE L'AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 1 ]
1. a) Oui. Elles contiennent 15 fois plus de neutrophiles que le compartiment

intravasculaire.
b) On y trouve essentiellement des stabs et des polynucléaires neutrophiles.

Donc, des cellules mûres et fonctionnelles (phagocytose, etc.).
c) Oui. Les neutrophiles sont des cellules de défense contre l'envahisseur

étranger (infection) et de réparation de tissus endommagés (traumatisme, etc.).
C'est une cellule pour un temps de crise. En temps de «paix», peu de
neutrophiles circulent et suffiront à déclencher éventuellement une alarme.
En temps de crise, les nombreux neutrophiles médullaires sont mobilisés
rapidement vers le sang, l'endothélium et les tissus.
2. Oui. Elle est environ 300 fois plus courte. Par contre, les neutrophiles sont environ
1000 fois moins nombreux que les globules rouges (dans le sang).
3. a) 0,5 à 1,0 x 109 neutrophiles par litre.
b) Neutropénie du sang circulant (seulement) causée par une margination exces-

sive des neutrophiles sur l'endothélium.
c) 0 à 0,5 x 109 neutrophiles par litre.
4. ¾ Ulcération des muqueuses (orale, vaginale, anale).

¾ Pharyngite et dysphagie
¾ Fièvre importante, frissons solennels.
¾ Infections cutanées et muqueuses sévères.
¾ Septicémie et choc septique.
5. Lupus érythémateux disséminé.

- 21 -
6. ¾ Polychimiothérapie anticancéreuse.
¾ Anti-inflammatoires.
¾ Dérivés des sulfamidés.
¾ Antibiotiques.
7. Faute de polynucléaires neutrophiles, la réaction inflammatoire de défense ne se

produit pas : le poumon ne «blanchit» pas.
8. Il y a «paradoxe» lorsqu'une déviation à gauche est associée non pas à une

neutrocytose comme c'est habituellement le cas, mais à une neutropénie. La moelle
est incapable de produire en quantité suffisante dans cette circonstance (voir tableau
1-5).

- 22 -

- 23 -
CHAPITRE 2
LES DÉFICITS IMMUNITAIRES
La complexité du système immunitaire et les nombreuses interactions cellulaires sur

lesquelles repose son fonctionnement ouvrent souvent la porte à des défaillances fonc-
tionnelles. Au-delà des fluctuations physiologiques qui permettent, par exemple, à
n’importe quelle personne en bonne santé de s’infecter à certains moments de sa vie, il
existe des situations nettement pathologiques qui se caractérisent sur le plan clinique par
l’observation d’une fréquence anormale d’infections ou par le développement
d’infections dites opportunistes, c’est-à-dire causées par des agents qui ne produisent pas
généralement de maladie infectieuse chez les individus normaux.
Les déficits immunitaires peuvent être congénitaux ou acquis. Les formes hérédi-
taires se manifestent la plupart du temps durant l’enfance et elles conduisent souvent à
une espérance de vie limitée. Ce sont généralement des maladies rares et profondes dont
le diagnostic et le traitement nécessitent une expertise très particulière n’existant que dans
certains grands centres pédiatriques. Les formes acquises sont au contraire beaucoup plus
fréquentes et elles se rencontrent couramment dans la pratique médicale, nécessitant alors
une reconnaissance et une attention particulières.
1. MANIFESTATION CLINIQUES
1.1 Les infections répétées
Elles sont le premier indice de l’existence possible d’un déficit immunitaire et se ren-
contrent aussi bien dans les déficits congénitaux qu’acquis, bien que souvent à un âge
différent.
Les principaux sites d’infection sont :

¾ la peau (folliculites, furoncles, cellulites, etc.)
¾ la cavité oro-pharyngée (gingivite, périodontite, pharyngite, amygdalite)
¾ les voies respiratoires (otite, sinusite, bronchite, pneumonie, bronchiectasies)
¾ le tube digestif (colite, entérite, rectite, abcès péri-rectaux)
¾ les voies génito-urinaires (cystite, pyélonéphrite, prostatite, vaginite).
Les principaux agents infectieux sont presque toujours des bactéries susceptibles
de causer des infections chez les individus normaux : staphylocoque, streptocoque ou
pneumocoque, hemophilus influenzæ, pseudomonas, clostridium, etc.

- 24 -
1.2 Les infections inusitées et/ou persistantes:

Elles sont dues la plupart du temps à des agents opportunistes de tous genres, qu’il
s’agisse de bactéries, champignons (fungus) ou virus. Ces agents infectieux n’ont pas
l’habitude, sauf en de rares circonstances, d’entraîner des infections chez les individus
possédant une fonction immunitaire normale. Voici quelques exemples d’infections à
retenir comme pouvant être révélatrices d’un déficit immunitaire sous-jacent :
¾ Pneumonie à pneumocystis carinii
¾ Candidiase buccale persistante ou candidiase profonde avec atteinte d’organe
¾ Nocardiose (cutanée, pulmonaire)
¾ Cryptococcose (méningée, pulmonaire)
¾ Aspergillose pulmonaire
¾ Sinusite à Mucor
¾ Pneumonie à cytomégalovirus
¾ Cystite hémorragique à adénovirus
¾ Infections granulomateuses chroniques (TB, mycobactéries atypiques)
¾ Septicémie à listeria monocytogenes
¾ Pneumonie due au virus respiratoire syncithial.
1.3 Les manifestations d’auto-immunité

Plusieurs syndromes d’immunodéficience peuvent être associés de manière constante ou
inconstante à des manifestations d’auto-immunité, témoignant d’une dysrégulation
immune qui permet l’expansion anormale de clones lymphocytaires ou plasmocytaires
auto-réactifs. Les expressions les plus communes de ce phénomène sont l’anémie hémo-
lytique auto-immune, le purpura thrombopénique immun, l’arthrite rhumatoïde et parfois
même l’anémie de Biermer. Certains déficits immuns sont aussi associés à une incidence
anormalement élevée de lymphomes (ex: le SIDA).
2. PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION ET ÉTIOLOGIE

Au-delà de la distinction déjà abordée entre les déficits congénitaux et acquis dont la
fréquence et le mode de présentation peuvent être très différents, on peut aussi classer les
déficits immunitaires en trois grands groupes, selon leur origine physiologique :
1.2 Les déficits d’origine lymphocytaire (congénitaux ou acquis)

¾ Agammaglobulinémie totale (Maladie de Bruton)
¾ Hypogammaglobulinémies sélectives
¾ Déficience sélective des lymphocytes T
¾ Déficience sélective des lymphocytes B
¾ Déficience combinée grave de l’immunité (SCID) : plusieurs variantes
¾ Déficience en adénosine déaminase lymphocytaire
¾ Syndrome de Wiskott-Aldrich (avec thrombopénie et eczéma)
¾ Syndrome d’ataxie-télangiectasie

- 25 -
2.2 Les déficits d’origine phagocytaire (congénitaux ou acquis)

¾ Neutropénie transitoire, chronique ou cyclique (voir chapitre précédent)
¾ Déficits d’adhésion leucocytaire
¾ Déficience congénitale en Interféron-gamma
¾ Maladie chronique granulomateuse de l’enfant
2.3 Les déficits du Complément (congénitaux ou acquis)

¾ Déficit en C2
¾ Déficience en C3
¾ Déficience en C6
La classification ci-dessus, incomplète d’ailleurs, n’est donnée qu’à titre indicatif

afin de bien faire comprendre l’étendue des origines possibles d’un déficit immunitaire.
Elle englobe plusieurs maladies congénitales rarement rencontrées en pratique et dont la
description ne serait pas pertinente dans le cadre de ce cours.
En ce qui a trait aux déficits immunitaires acquis, il importe de rappeler leurs cau-
ses les plus fréquentes, puisqu’elles sont souvent reliées à la nature-même de diverses
maladies hématologiques décrites dans ce cours ou encore à leur traitement :
¾ Hypogammaglobulinémies acquises associées aux syndromes

lymphoprolifératifs (Ex : leucémie lymphoïde chronique, myélome multiple,
lymphomes);
¾ Déficit des lymphocytes T associé à la maladie d’Hodgkin;
¾ Neutropénie sévère associée aux syndromes myélodysplasiques, aux aplasies

médullaires et aux leucémies aiguës myéloïdes;
¾ Déficit immunitaire combiné associé à la maladie du greffon-contre-l’hôte

survenant suite à une allogreffe de moelle osseuse (hypogammaglobulinémie,
déficit de T-CD4, etc);
¾ Déficit sélectif des lymphocytes T facilitateurs (CD4) secondaire à

l’administration de médicaments de la classe des analogues des purines (fluda-
rabine, cladribine) fréquemment utilisés dans le traitement des lymphomes;
¾ Déficit immunitaire combiné secondaire à l’administration de divers médica-

ments immunosuppresseurs : corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathio-
prine, méthotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate, sérum anti-
lymphocytaire;
¾ Déficit sélectif des lymphocytes T facilitateurs (CD4) secondaire à l’infection

par le virus de l’immunodéficience humaine/VIH (SIDA);

- 26 -
3. DIAGNOSTIC ET INVESTIGATION
Toute suspicion d’un déficit immunitaire doit normalement faire l’objet d’une investiga-
tion plus approfondie, tant clinique que biologique, afin d’en déterminer si possible le
mécanisme, la cause et, bien sûr le traitement.
3.1 En clinique
L’anamnèse (questionnaire) tentera de mettre en évidence ou de préciser selon le cas la

fréquence, la durée et les symptômes de chacune des infections survenues chez le malade
ainsi que les circonstances associées à chaque épisode. Un relevé des vaccinations ou
immunisations antérieures s’impose, surtout chez les enfants. Il est aussi important de
s’informer de tous les médicaments reçus en relation avec les épisodes infectieux et de
connaître l’existence de toute autre maladie, néoplasique ou non, préalablement diagnos-
tiquée chez le patient. Ne pas oublier la recherche des facteurs de risque pour l’infection
par le VIH. On doit enfin porter une attention particulière à la recherche d’antécédents
familiaux pouvant permettre de postuler ou non l’existence d’une immunodéficience
congénitale.
À l’examen physique, on s’attardera à rechercher une fièvre anormale ou des

manifestations cutanéo-muqueuses d’infection, tout en s’assurant de la présence ou
absence de manifestations d’une maladie lymphoproliférative (adénopathies par exem-
ple). Le tout pourra être complété d’une radiographie pulmonaire et parfois d’une scinti-
graphie au gallium capable de démontrer la présence de foyers infectieux profonds et
cliniquement inapparents.
3.2 Au laboratoire
Une formule sanguine doit être obtenue en premier lieu afin d’éliminer au départ une
neutropénie ou une lymphopénie pouvant servir d’indice diagnostique immédiat. Dans
l’hypothèse d’une neutropénie cyclique, celle-ci devra être répétée systématiquement à
toutes les semaines pendant un minimum de 6 semaines avant de pouvoir conclure.
Rappelons au passage qu’une lymphopénie se définit habituellement par une numération
lymphocytaire absolue inférieure à 1 x 109/L chez l’adulte ou 2 x 109/L chez le jeune
enfant (pour les critères numériques de neutropénie, voir au chapitre 1 de ce cahier).
Une étude de phénotypage par cytométrie de flux permettra de déterminer

l’importance et la proportion respective des différentes populations (T ,B, NK) et sous-
populations (CD4/CD8) de lymphocytes circulants à la recherche d’un déficit sélectif
(ex : diminution importante des lymphocytes CD4 dans le SIDA).
Un dosage quantitatif des trois principales classes d’immunoglobulines du sérum

(IgG, IgA et IgM) permettra d’établir rapidement et facilement l’existence ou non d’une
hypogammaglobulinémie, sans toutefois renseigner sur son origine.
Enfin, des cutiréactions d’hypersensibilité retardée en réponse à des antigènes

courants comme la tuberculine, le candida albicans ou le virus des oreillons, permettront
d’éliminer ou de confirmer un état d’anergie (ex : dans la maladie de Hodgkin).
- 27 -
4. CAS PARTICULIERS
4.1 La déficience congénitale en IgA
Il s’agit certainement de l’immunodéficience congénitale la plus fréquente puisqu’elle

s’observe chez environ 1/600 personnes dans la population blanche d’origine européenne.
Elle est beaucoup moins fréquente chez les africains et chez les asiatiques (1/20,000
environ). Elle se définit par une absence mesurable d’IgA sérique, ou par un taux mesu-
rable inférieur à 0.07 g/L, la normale chez l’adulte étant de 0.9 à 4,5 g/L. Les personnes
atteintes possèdent par ailleurs des taux d’IgG et d’IgM normaux, un nombre normal de
lymphocytes circulants T et B, une fonction phagocytaire normale et un complément total
normal. Bien que le mécanisme exact de cette agammaglobulinémie sélective ne soit pas
bien connu, on croit qu’elle implique un quelconque défaut de maturation des lymphocy-
tes B empêchant ces derniers de se transformer normalement en plasmocytes sécréteurs
d’IgA.
Fort heureusement, la plupart des individus déficients en IgA sont totalement

asymptomatiques. C’est pourquoi le diagnostic de cette condition est très souvent effec-
tué au hasard d’un dosage des Ig sériques motivé pour d’autres raisons. Un faible pour-
centage des patients peuvent néanmoins être affligés d’infections fréquentes, comme des
otites, pharyngites, sinusites, bronchites ou pneumonies ayant tendance à se chroniciser et
pouvant nécessiter une antibiothérapie prolongée. Il existe aussi, chez cette population de
malades, une fréquence anormalement élevée de maladies auto-immunes comme le lupus
érythémateux, l’arthrite rhumatoïde, l’anémie hémolytique auto-immune, la dermatomyo-
site ou le syndrome de Sjögren.
Ces patients sont aussi susceptibles de développer des allo-anticorps anti-IgA

puisque cette protéine leur est étrangère. L’exposition préalable du patient au plasma
humain constitue la cause la plus probable du développement de tels anticorps. Advenant
une exposition subséquente, les malades porteurs d’anti-IgA peuvent développer une
réaction allergique grave, voire même anaphylactique, à la suite d’une transfusion san-
guine. Chez tout patient connu porteur d’une déficience en IgA, il est donc recommandé,
avant une transfusion, de rechercher la présence d’anticorps anti-IgA. Si cette recherche
s’avère positive, on recommandera d’utiliser des concentrés érythrocytaires soigneuse-
ment lavés pour y retirer toute trace de plasma, ou du sang isogroupe provenant d’un
donneur lui-même déficient en IgA.
Mis à part les antibiotiques lorsque nécessaire, ou le traitement de toute maladie

associée, il n’existe aucune forme de traitement spécifique de l’immunodéficience en
IgA. Comme les préparations commerciales d’immunoglobulines humaines pour injec-
tion intraveineuse ne contiennent pas d’IgA, elles sont inutiles dans cette maladie, sauf
lorsqu’il existe une déficience concomitante en IgG2, une sous-classe d’immunoglobuline
G (environ 10% des cas).

- 28 -
4.2 La déficience immunitaire dite « commune variable »
Comme l’indique son nom, cette forme de déficit immun (acquis?) est relativement
commune puisqu’elle survient approximativement chez 1/50,000 personnes. Elle est aussi
dite variable en raison de la variation dans l’importance de ses manifestations cliniques.
Ce syndrome se caractérise par une diminution de toutes les classes

d’immunoglobulines (A,G et M) associée à un nombre diminué de lymphocytes B,
s’accompagnant d’infections fréquentes et pouvant se manifester à partir de l’adolescence
jusqu’à la 4ème ou 5ème décade de la vie. Son étiologie demeure obscure, sans incidence
familiale ni mode de transmission précis. Certains patients peuvent n’avoir qu’une
diminution de l’IgA et de l’IgG, avec préservation de l’IgM. Un déficit associé de la
fonction lymphocytaire T peut être documenté dans 50 % des cas.
Les infections sont le plus souvent bactériennes (hemophilus, pneumocoque, sta-

phylocoque) et intéressent principalement les voies respiratoires sous forme d’otites,
sinusites, bronchites ou pneumonies pouvant conduire au développement de bronchiecta-
sies. Certains patients souffrent également d’arthrite inflammatoire touchant les poignets,
coudes ou les genoux.
Les manifestations auto-immunes associées sont fréquentes : sprue non tropicale,

maladie de Crohn, anémie pernicieuse. Il y a aussi parfois une hyperplasie lymphoïde
diffuse manifestée sous forme de polyadénopathie et de splénomégalie sans évidence de
malignité à la biopsie.
Le diagnostic est habituellement confirmé par le dosage des immunoglobulines

sériques et par la démonstration soit d’un nombre diminué de lymphocytes B circulants,
soit par l’incapacité de ceux-ci à répondre normalement à une stimulation antigénique
appropriée.
Outre l’administration d’antibiotiques au besoin, le traitement de base de cette

immunodéficience consiste à administrer à toutes les 3 ou 4 semaines une dose de 300 ou
400 mg/kg d’immunoglobulines humaines concentrées par voie intraveineuse de manière
suffisante à prévenir la récurrence des infections.

- 29 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 2 ]
1. Quelles sont les manifestations cliniques qui permettent de soupçonner l’existence

d’un déficit immunitaire chez un malade ?
__________________________________________________________________
2. Quels sont les deux déficits immunitaires les plus souvent observés en pratique
médicale courante ?
__________________________________________________________________
3. Nommez trois infections dites « opportunistes »
__________________________________________________________________
4. Quels sont les tests laboratoire utiles au diagnostic d’un déficit immunitaire ?
__________________________________________________________________
5. Dites pourquoi l’administration d’immunoglobulines intraveineuses concentrées

n’est pas efficace chez les malades porteurs d’une déficience congénitale en IgA.
__________________________________________________________________

- 30 -
[ CHAPITRE 2 ]
1. Infections bactériennes anormalement fréquentes et répétées OU infections inusitées

à agents infectieux dits « opportunistes »
2. La déficience congénitale en IgA et la déficience immunitaire commune variable.
3. ¾ Candidiase buccale chronique ou récurrente

¾ Pneumonie à Pneumocystis Carinii
¾ Nocardiose (infection à Nocardia)
4. ¾ Dosage des immunoglobulines sériques (IgG, IgA, IgM)

¾ Phénotypage des lymphocytes sanguins (T, B, NK)
¾ Cuti-réactions à des antigènes fréquents (PPD, « Multitest »)
5. Parce que les préparations commerciales d’immunoglobulines humaines concen-

trées ne contiennent que de l’IgG.

- 31 -
CHAPITRE 3
LES «CYTOSES» RÉACTIONNELLES
1. L’ÉRYTHROCYTOSE
1.1 Définition
Le terme d’érythrocytose fait référence à une augmentation isolée du nombre des globules rouges
circulants et ne doit pas être confondu, comme c’est souvent le cas, avec celui de polyglobulie,
qui signifie une augmentation simultanée des globules rouges et d’au moins un autre type de
cellules sanguines (voir le chapitre 8 de ce cahier).
L'érythrocytose est définie plus strictement comme une augmentation anormale du volume
total d’érythrocytes dans l'organisme.
La possibilité d'une érythrocytose est presque toujours évoquée par l’observation à la

formule sanguine d’une augmentation anormale de l'hémoglobine, de l’hématocrite ou du nombre
de globules rouges. Ces paramètres étant des mesures de concentration, donc relatives, il faut être
conscient qu’ils peuvent aussi bien traduire une diminution du volume plasmatique (i.e.
hémoconcentration) qu’une véritable augmentation du volume ou de la masse totale des
érythrocytes. C’est pourquoi il faut toujours les interpréter prudemment en fonction d’un
contexte clinique particulier (ex : diarrhée avec déshydratation, prise de diurétiques) avant de
conclure à la probabilité d’une érythrocytose et d’amorcer une investigation plus poussée en ce
sens.
On soupçonnera le diagnostic d'érythrocytose lorsque l'hématocrite est supérieur à 0.48 ou

l'hémoglobine supérieure à 165 g/l chez la femme, et >0.52 ou >180 g/l chez l’homme après
s’être raisonnablement assuré qu’il n’existe pas de condition clinique susceptible d’avoir pu
donner lieu à une simple hémoconcentration. Dans le doute, on peut toujours obtenir en
Médecine nucléaire une mesure absolue du volume érythrocytaire total par une technique de
radio-dilution faisant appel au marquage des globules rouges par le 51Cr et comparer le résultat
observé aux valeurs de référence publiées dans la littérature (voir page suivante). Cette technique
relativement longue et coûteuse n’est cependant pas nécessaire dans la plupart des cas
d’érythrocytose.

- 32 -
VALEURS DE RÉFÉRENCE POUR LE VOLUME ÉRYTHROCYTAIRE

Toute valeur mesurée et trouvée supérieure à la moyenne + 25% , tel que calculé à l’aide des
équations ci-dessous (chez l’homme ou chez la femme), doit être considérée comme anormale.
+ 25 %
HOMMES :
max = [(1486 x M2 ) – 825]ml x 1.25
moyenne
Référence : Pearson et al (ICSH). Brit J Haematol 89:748-756, 1995
- 25 %
FEMMES : + 25 %
max = [(1.06 x âge) + (822 x M2 )]ml x 1.25
moyenne
- 25 %

- 33 -
1.2 Étiologie et physiopathologie des érythrocytoses bénignes (TABLEAU 3-1)
Les érythrocytoses secondaires sont presque toutes causées par une sécrétion augmentée soit
d'érythropoïétine normale, soit d'une substance anormale à activité équivalente sur les progéni-
teurs médullaires de l’érythropoïèse. Cette hypersécrétion d'érythropoïétine est appropriée bien
sûr lorsqu’il y existe une hypoxie tissulaire, mais elle peut aussi être inappropriée.
1.2.1 Érythrocytoses secondaires à l'hypoxie tissulaire (hypersécrétion appropriée

d'érythropoïétine): étiologie
1.2.1.1 Diminution de l'oxygène dans l'air environnant

À de très hautes altitudes du globe, la diminution de la pression barométrique amène une
diminution importante de la pression partielle en oxygène (pO2 en mm Hg). Infailliblement, cela
conduit à une hypoxie alvéolaire et artérielle, et une érythrocytose secondaire se produit : chez
certains villageois des Andes, on a observé un taux d'hémoglobine atteignant 250 g/L.
1.2.1.2 Hypoventilation alvéolaire

La bronchite chronique obstructive avec hypoventilation alvéolaire peut s'accompagner d'une
érythrocytose plus ou moins importante. Un tableau particulier est celui du syndrome d'hypoven-
tilation alvéolaire associé à une obésité marquée, appelé le syndrome de Pickwick. Une
hypoventilation nocturne se rencontre aussi chez certains patients atteints du syndrome d’apnée
du sommeil.
1.2.1.3 Cardiopathie avec shunt droit-gauche, elle cause une désaturation de l’hémoglobine du
sang artériel avec hypoxie.
1.2.1.4 Diminution de la capacité de l'hémoglobine de transporter l'oxygène

Certaines anomalies congénitales ou acquises de la fonction de l'hémoglobine peuvent causer une
érythrocytose secondaire. Les formes acquises sont les plus fréquentes, la principale étant la
carboxyhémoglobinémie, qui cause fréquemment une érythrocytose légère. Elle se rencontre
chez les fumeurs, chez qui le taux de carboxyhémoglobine est beaucoup plus élevé que chez les
non-fumeurs, et chez les habitants de régions industrielles ou populeuses où le taux de monoxyde
de carbone de l'air est élevé (usines, gaz d'échappement des automobiles et des avions).
1.2.1.5 Affinité augmentée de l'hémoglobine pour l'oxygène, observée dans certaines

hémoglobinopathies congénitales, et réduisant la capacité de l'hémoglobine de se départir de son
oxygène dans les tissus. Elle survient aussi chez les rares patients atteints d’une déficience congé-
nitale de la production de 2,3-BPG érythrocytaire
.

- 34 -
TABLEAU 3-1
CLASSIFICATION ET ÉTIOLOGIE DES ÉRYTHROCYTOSES
RELATIVE ABSOLUE
(factice)
Polyglobulie
de Vaquez
(voir Chap. 8)
SECONDAIRE
¾ Sécrétion appropriée d'érythropoïétine

9 Tabagisme
9 Carboxyhémoglobine
9 Haute altitude
9 Maladie pulmonaire
9 Maladie cardiaque (Shunt D → G)
9 Hémoglobine anormale, à haute affinité pour l’O2
9 2,3-BPG congénitalement déficient
¾ Présence inappropriée d'érythropoïétine ou d’une hormone

ayant des effets analogues
9 Tumeurs: rein, foie, surrénale, cervelet, utérus
9 Maladie bénigne: kystes rénaux, hydronéphrose, greffe rénale
9 Administration chronique d’androgènes

- 35 -
1.2.2 Érythrocytoses secondaires à la présence inappropriée d'érythropoïétine ou d'une

substance d'activité équivalente : étiologie
Plusieurs tumeurs sont accompagnées d'une érythrocytose : cancer du rein, hépatome, fibrome
utérin, hémangioblastome du cervelet, maladie de Cushing (adénome surrénalien). Certaines
conditions non tumorales comme l’hydronéphrose, les reins polykystiques, une sténose de l’artère
rénale ou une greffe rénale peuvent aussi parfois entraîner une érythrocytose par ce mécanisme.
Enfin, l’administration chronique d’androgènes, utilisée dans le traitement du syndrome de
Klinefelter ou même de l’andropause normale, peut aussi conduire au même résultat.
1.3 L’érythrocytose néoplasique autonome (voir la Polyglobulie de Vaquez décrite plus

loin au Chapitre 8).
1.4 Démarche diagnostique devant une érythrocytose

Le tableau 3-2 résume les cheminements diagnostiques. Tel qu'illustré, on recourra dans les
situations opportunes aux épreuves diagnostiques suivantes : mesure de la
carboxyhémoglobinémie sur sang veineux, mesure de la pO2 et de la SO2 du sang artériel, mesure
de la P50 sur sang veineux (pO2 correspondant à une saturation de 50%), mesure de la
concentration d’érythropoïétine sérique, mesure du volume érythrocytaire par la méthode
isotopique du 51Cr, recherche d'une neutrocytose, d'une thrombocytose ou d'une basophilie et
recherche échographique d'une splénomégalie ou d'une tumeur rénale avec sécrétion inappropriée
d'érythropoïétine.
Le diagnostic de la
polyglobulie de Vaquez (voir
chapitre 8) était jusqu’à tout
récemment un diagnostic
d’exclusion. On a découvert en
2005 une mutation du gène
codant pour la protéine JAK2,
une tyrosine kinase essentielle
à la signalisation associée au
récepteur membranaire de
l’érythropoïétine. Cette kinase
n’est normalement activée que
lorsque l’érythropoïétine se lie
au récepteur. La mutation
V617F entraîne une auto-activation spontanée de JAK2, donc une hypersensibilité anormale du
récepteur de l’érythropoïétine, ce qui résulte en une augmentation inappropriée du volume
érythrocytaire, même en l’absence d’érythropoïétine. Cette mutation se retrouve dans plus de
90% des cas de polyglobulie de Vaquez et on ne la retrouve jamais dans les érythrocytoses
secondaires ou relatives.

- 36 -
TABLEAU 3-2
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE PROPOSÉE DANS UNE ÉRYTHROCYTOSE

ÉRYTHROCYTOSE
MUTATION H : Hcte > 0.52 MUTATION
JAK2 (V617F) Hb > 180 JAK2 (V617F)
ABSENTE F : Hcte > 0.48 PRÉSENTE
Hb > 165
FUMEUR NON FUMEUR
CARBOXYHÉMOGLOBINÉMIE ?
(SANG VEINEUX)
POLYGLOBULIE
DE VAQUEZ (>90% DES CAS)
AUGMENTÉE > 5% NON AUGMENTÉE
FORTE PROBABILITÉ RECHERCHE D’UNE MALADIE SOUS-JACENTE

D’ÉRYTHROCYTOSE DUE
AU TABAGISME
MESURE DE LA P50 SATUROMÉTRIE OU

GAZ ARTÉRIEL
HÉMOGLOBINE À HAUTE
AFFINITÉ ?
SAO2 S AO 2
DIMINUÉE < 92% NORMALE ≥ 92%
ÉRYTHROCYTOSE DE STRESS
MALADIE DE GAISBOCK
MALADIE PULMONAIRE ? IMAGERIE RÉNALE

APNÉE DU SOMMEIL ?
CARDIOPATHIE CYANOGÈNE ?
DÉSHYDRATATION NORMALE ANORMALE

OU PRISE DE DIURÉTIQUES ?
DOSAGE DE KYSTES
VOLUME NORMAL HYDRONÉPHROSE
(ÉRYTHROCYTOSE FACTICE) L’ÉRYTHROPOÏÉTINE
SÉRIQUE GRAWITZ ?
STÉNOSE ARTÉRIELLE ?
MESURE DU VOLUME ÉRYTHROCYTAIRE PAR ÉPO NORMALE ÉPO AUGMENTÉE

MÉTHODE AU 51CR OU DIMINUÉE
(MÉDECINE NUCLÉAIRE)
TUMEUR EXTRA-
RÉNALE
VOLUME AUGMENTÉ POLYGLOBULIE DE VAQUEZ SECRÉTANTE ?
(ÉRYTHROCYTOSE VRAIE) JAK2-NÉGATIVE (< 10%) ?
PRISE D’ANDROGÈNES ?

- 37 -
2. LES POLYNUCLÉOSES
INTRODUCTION
La moelle normale réagit à diverses formes d'agression par une surproduction d'éléments cellulai-
res de la lignée granulocytaire. Cette réaction dure aussi longtemps que persistent dans la
circulation les médiateurs solubles (facteurs de croissance) résultant de cette agression, et cessera
après la fin de celle-ci.
2.1 La polynucléose neutrophile (neutrocytose)
PHYSIOPATHOLOGIE
Les divers mécanismes de neutrocytose sont le miroir de la pathogénie des neutropénies (voir
chapitre 1, notamment pour la physiologie de la granulopoïèse et des granulocytes neutrophiles
intravasculaires). Il existe une polynucléose neutrophile lorsqu'il y a plus de 7 x 109
polynucléaires neutrophiles/L en circulation.
Celle-ci peut résulter de l'un ou l'autre des mécanismes suivants :
1- Démargination des polynucléaires neutrophiles adhérant à l'endothélium (ex.

stress physique ou psychologique).
2- Inhibition de la diapédèse (ex. prise de corticostéroïdes systémiques).
3- Libération médullaire accrue (ex. infection).
2.1.1 Démargination
a) Cette sorte de neutrocytose est en réalité une pseudo-neutrocytose car le nombre
total de neutrophiles intravasculaires n'est pas augmenté.
Mais le compartiment des neutrophiles circulants (donc comptés lors d'une prise
de sang) augmente au détriment du compartiment marginal.
b) Normalement, cette pseudo-neutrocytose ne peut guère dépasser 20,0 x 109 neutro-

philes/L, c'est-à-dire trois fois le nombre normal maximum des neutrophiles circu-
lants, car les compartiments marginal et circulant sont approximativement de
même taille.
c) Elle est de courte durée, cessant moins de 60 minutes après la fin de l'événement
déclenchant.
d) La pseudo-neutrocytose attribuable à la démargination ne modifie pas le rapport

stabs/polynucléaires : le pourcentage de stabs n'est pas augmenté.
e) Elle se rencontre lors de stress, ou de décharge d'adrénaline (ex. émotions fortes,

exercice physique violent).

- 38 -
2.1.2 Inhibition de la diapédèse

Mécanisme rare de neutrocytose (corticostéroïdes à dose élevée, syndrome de Cushing). Il y a
blocage de l'émigration hors des vaisseaux (dans les tissus); cette diapédèse des neutrophiles
constitue un processus physiologique important et constant, puisque le destin du polynucléaire est
d'aller combattre et mourir dans le compartiment extravasculaire.
La neutrocytose du malade prenant des corticostéroïdes est trompeuse, car elle suggère
une capacité réactionnelle intacte de la granulopoïèse et des neutrophiles. En réalité, elle traduit
une déficience fonctionnelle. D'autre part, les corticostéroïdes ont un deuxième effet, soit d'aug-
menter la libération médullaire des granulocytes neutrophiles.
En pathologie, on rencontre beaucoup plus fréquemment l'altération contraire, soit l'exa-

cerbation de la diapédèse (lors d'infection, d'inflammation).
2.1.3 Libération médullaire accrue

Trois processus médullaires se conjuguent : a) utilisation des réserves médullaires; b) production
accrue, et c) maturation et libération accélérées.
a) Utilisation des réserves médullaires : la moelle normale contient 15 à 20 fois plus

de neutrophiles que le sang.
La première phase de la neutrocytose de provenance médullaire se produit par

approvisionnement à même les réserves d'éléments médullaires mûrs. Au début
les polynucléaires sont libérés préférentiellement aux stabs, de telle sorte que la
neutrocytose initiale ne comporte qu'une faible augmentation des stabs.
b) Production accrue des neutrophiles : mécanisme essentiel pour continuer à

approvisionner le sang alors que les réserves s'épuisent. C'est le processus le plus
important au-delà de la phase initiale. Le rapport stabs/polynucléaires dans la
moelle est alors beaucoup plus élevé qu'auparavant : il en résulte une hausse du
pourcentage de stabs dans la formule leucocytaire sanguine.
c) Maturation et libération médullaires accélérées :
1. Maturation accélérée : une granulopoïèse très stimulée, comme pour l'éry-

thropoïèse, "brûle les étapes". À l'instar des hématies polychromatophiles
qui trahissent l'expulsion prématurée dans le sang de réticulocytes immatu-
res, la présence de granulations toxiques et de corps de Döhle dans les
polynucléaires neutrophiles circulants témoigne d’une maturation
médullaire écourtée.
Granulations toxiques : granulations primaires (lysosomes) présentes dans

le cytoplasme des neutrophiles : celles-ci sont plus grosses, plus nombreu-
ses, et plus foncées que les granulations primaires observées dans les neu-
trophiles normaux.

- 39 -
Corps de Döhle : petite étendue de cytoplasme de coloration bleu pâle,

sans granulation et située en périphérie du cytoplasme du polynucléaire
neutrophile.
2. Libération médullaire accélérée et prématurée : la barrière moelle-sang

devient plus perméable, et un petit nombre de précurseurs réussissent à la
franchir : quelques métamyélocytes, myélocytes et parfois un promyélocyte
apparaissent dans le sang. Exceptionnellement, un nombre plus
impressionnant de ces précurseurs se retrouvera dans le sang, en
association avec une neutrocytose très élevée : c'est ce qu'on appelle une
réaction leucémoïde (voir plus loin).
Qu'entend-on par "déviation à gauche" de la formule leucocytaire ?
C'est l'ensemble des anomalies neutrocytaires sanguines habituellement rencontrées dans les
neutrocytoses avec production médullaire accrue, soit : augmentation des stabs, présence occa-
sionnelle de quelques métamyélocytes et formes plus jeunes, et présence de granulations toxiques
et de corps de Döhle. Déviation à gauche signifie déviation vers les formes cellulaires plus
jeunes.
Le tableau 3-3 énumère les causes de neutrocytose et rappelle leur mécanisme.

- 40 -
TABLEAU 3-3
CAUSES ET MÉCANISMES DE NEUTROCYTOSE
CAUSES MÉCANISMES
I- ÉTATS PHYSIOLOGIQUES :
1. Nouveau-né
2. Menstruations
3. Grossesse
II- ÉTATS RÉACTIONNELS :
1. Exercice physique violent pseudo-

2. Émotions, stress neutrocytose DÉMARGINATION
3. Convulsions
III- GLUCOCORTICOÏDES : INHIBITION DE LA DIAPÉDÈSE

1. Corticothérapie ET
LIBÉRATION MÉDULLAIRE
2. Syndrome de Cushing
ACCRUE
IV- INFECTIONS, INFLAMMATIONS,

NÉOPLASIES, ETC. :
1. Infections bactériennes localisées ou
généralisées, certaines infections virales.
2, Maladies inflammatoires sévères
(connectivites, maladies rhumatismales,
goutte aiguë ou allergie sévère). LIBÉRATION
3. Nécrose tissulaire importante (brûlures, MÉDULLAIRE
traumatismes, chirurgie, etc.). ACCRUE
4. Cancers et lymphomes.
5. Maladies diverses (plus rarement) :
hémorragie ou hémolyse aiguë, into-
xication, éclampsie, et autres.
6. Lithium (RX de la maladie bipolaire)

- 41 -
APPOINT: Infections bactériennes, neutrocytoses et neutropénies
1. Classiquement, à l'état floride, une infection bactérienne sévère s'accompagne d'une

neutrocytose avec déviation à gauche de la formule leucocytaire.
2. Dans les cas extrêmes (ou chez les splénectomisés), ces anomalies sont même plus accu-
sées encore : c'est la réaction leucémoïde. Par contre, dans les infections graves surtout,
on peut observer tout le contraire, c'est-à-dire :
3. La neutropénie paradoxale: cette réaction inattendue peut survenir lors d’infections très
sévères dans lesquelles on s’attendrait plutôt à observer une neutrocytose réactionnelle
(voir le tableau 5 du chapitre 1). La neutropénie paradoxale s'accompagne habituellement
d'une augmentation relative des stabs et des autres signes de déviation à gauche : la pro-
duction médullaire, malgré ses limitations, est quand même augmentée et accélérée par
rapport à son régime habituel chez ce malade. La neutropénie paradoxale est l'équivalent
physiopathologique, pour les polynucléaires neutrophiles de l'anémie hémolytique avec
érythropoïèse typiquement augmentée mais relativement insuffisante.
Le tableau 3-4 résume les constatations faites à l'hémogramme dans les neutrocytoses et
neutropénies induites par divers mécanismes..

- 42 -
TABLEAU 3-4
SYNTHÈSE
ALTÉRATIONS DE LA FORMULE DES NEUTROPHILES
DANS DIVERSES CIRCONSTANCES
CIRCONSTANCES
ALTÉRATIONS DE LA FORMULE LEUCOCYTAIRE
ET MÉCANISMES
I- NEUTROCYTOSES
1. Démargination : Neutrocytose (pseudo-neutrocytose si démargination)

Inhibition de la diapédèse : Stabs non augmentés
2. Libération des réserves Neutrocytose modérée

médullaires (phase Stabs légèrement ou modérément augmentés
initiale) :
3. Libération (réserves) et pro- Neutrocytose importante

duction médullaires accrues Stabs très augmentés
(phases plus tardives) : Granulations toxiques et corps de Döhle
4. Libération et production Neutrocytose très importante

médullaires très intenses : Stabs très augmentés
Granulations toxiques et corps de Döhle = Réaction
Myélémie : présence de 3 à 10 % de leucémoïde
myélocytes et métamyélocytes
II- NEUTROPÉNIES
1. Pseudo-neutropénie Neutropénie apparente

margination excessive : % de stabs normal
2. Production médullaire dimi- Neutropénie réelle

nuée (hypoplasie) : % de stabs normal ou diminué
3. Production médullaire Neutropénie "paradoxale"

accrue mais consommation % de stabs augmenté modérément ou beaucoup
périphérique plus considéra- Granulations toxiques et corps de Döhle
ble encore : Myélémie variable

- 43 -
2.2 La polynucléose éosinophile (ou éosinophilie)
Elle existe lorsqu'il y a plus de 0,4 x 109 polynucléaires éosinophiles/L. Les causes principales
des éosinophilies réactionnelles sont :
1. des affections allergiques (asthme, eczéma, réactions médicamenteuses, autres aller-
gies chroniques);
2. certaines parasitoses (ascaris, oxyure, ankylostome, trichinose, et autres);
3. la vasculites granulomateuses (Wegener, Churg-Strauss, périartérite noueuse);
4. certaines maladies pulmonaires (ex: syndrome de Loeffler).
5. certains cancers, hématologiques (Hodgkin) ou autres; et
6. de rares cas de mastocytose systémique.
Il existe une condition très rare appelée leucémie à éosinophiles qui doit être aussi
considérée lorsque aucune cause apparente ne peut être trouvée pour expliquer une éosinophilie
importante et persistante chez un patient donné.
2.3 La polynucléose basophile (basophilie)
Elle existe lorsqu'on trouve plus de 0,2 x 109 polynucléaires basophiles/L de sang. Elle est rare,
se rencontrant dans les circonstances suivantes : leucémie myéloïde chronique ou autres syndro-
mes myéloprolifératifs (voir chapitre 8 de ce cahier), urticaire pigmentaire, grande
hyperlipidémie. Elle est souvent associée à une hyperhistaminémie et susceptible de causer du
prurit.
2.4 La monocytose
La monocytose est définie par l’existence d’un nombre absolu de monocytes circulants supérieur
à 1,0 x 109/L
Étiologie :
Une monocytose réactionnelle peut s’observer en association avec :
1- Les infections (chroniques surtout) • bactériennes (ex. tuberculose)
• parasitaires (ex. paludisme)
• virales.
2- Un début de régénération médullaire après une période d’aplasie profonde.
3- Certains syndromes inflammatoires (connectivites, polyarthrite rhumatoïde, sarcoï-
dose, entérite régionale, etc.).
4- Un état post-splénectomie
En l’absence d’une ou de l’autre des conditions précédentes, il faut soupçonner

l’existence d’une monocytose primaire ou néoplasique telle que rencontrée dans la leucémie
monocytaire ou myélo-monocytaire chronique (voir chapitre 8 de ce cahier).

- 44 -
3. LA THROMBOCYTOSE (HYPERPLAQUETTOSE)
Une thrombocytose existe, chez l'adulte, lorsque la numération des plaquettes se situe au-delà de
400 x 109/L après avoir été mesurée à plusieurs reprises. L'hyperplaquettose secondaire est soit
transitoire, soit persistante.
Les hyperplaquettoses secondaires s'observent :

1- après splénectomie, de façon transitoire ou permanente;
2- en association avec certains cancers;
3- après une stimulation de la moelle hématopoïétique : hémorragie aiguë, hémolyse,
infection;
4- au cours de maladies inflammatoires (ex. polyarthrite rhumatoïde, colite ulcéreuse)
ou infectieuses (ex. tuberculose);
5- au cours d'un état ferriprive chronique;
6- durant le post-partum.
En l’absence de l’une ou l’autre des conditions mentionnées ci-dessus, il faut alors soup-
çonner l’existence d’un thrombocytose primaire ou néoplasique reflétant l’existence sous-
jacente d’une thrombocytémie essentielle ou un autre syndrome myéloprolifératif apparenté dont
nous discuterons plus en détails au chapitre 8 de ce cahier.

- 45 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 3 ]
1. Mécanismes médullaires causant une polynucléose neutrophile dans le sang :
a) Quel mécanisme agit le plus rapidement ?
____________________________________________________________________
b) Nommez deux autres mécanismes médullaires de polynucléose neutrophile.
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
2. Qu'entend-on par «déviation à gauche» de la formule leucocytaire ?
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
3. Qu'est-ce qu'une neutropénie paradoxale ?
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
4. Nommez trois causes d’éosinophilie et deux causes de monocytose.
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
5. Quel est le symptôme souvent associé à une basophilie sanguine ?
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
CAS NO 1:

- 46 -
Médecin québécois de 39 ans, de retour d'une expédition de trois mois dans l'Himalaya.
Consulte pour lassitude, céphalées, malaises généraux. Examen physique normal. T.A. 145/90.
Hémoglobine: 197 g/L

Hématocrite: 0,591
VGM: 89 fL
Leucocytes: 6,2 X 109/L
Stabs: 0,02
Neutrophiles: 0,62
Éosinophiles: 0,03
Lymphocytes: 0,26
Monocytes: 0,07
Plaquettes: 400 X 109/L
QUESTIONS
1. Érythrocytose secondaire (bénigne) ou maligne ?
_________________________________________________________________________
2. Diagnostic ou étiologie probable?
_________________________________________________________________________
3. Test(s) additionnel(s) approprié(s) ?
_________________________________________________________________________
4. Prédisez le taux de l'hémoglobine six mois après le retour au Québec.
_________________________________________________________________________

- 47 -
CAS NO 2:
Une femme de 68 ans est réadmise pour détérioration récente de sa maladie pulmonaire obstruc-
tive chronique. Elle fume quelque 40 cigarettes par jour depuis trente ans. Elle est traitée depuis
des années pour emphysème pulmonaire maintenant très avancé, et pour une bronchite chronique
ponctuée de dangereuses crises de bronchospasme : elle souffre d'hyperréactivité bronchique.
Dans les jours précédant l'admission, elle a développé les symptômes et signes cliniques caracté-
ristiques d'une pneumonie du lobe inférieur droit, ce que la radiographie pulmonaire faite à la
salle d'urgence a confirmé.
L'examen physique à l'arrivée révèle une femme souffrante, très dyspnéique et légè-
rement déshydratée. On constate une cyanose des ongles et des muqueuses, des signes
d'emphysème important, les anomalies habituellement associées à une hépatisation du lobe
inférieur droit, et en plus l'auscultation suggère un bronchospasme diffus et sévère, ce que
confirmeront les tests de physiologie respiratoire. Le cœur tient bon, même si l'électrocardio-
gramme révèle des signes de surcharge du coeur droit et d'ischémie sous-endocardique étendue.
L'examen de l'abdomen est sans particularité : on palpe le bord inférieur du foie à 4 cm

sous le rebord costal, mais celui-ci est ptosé en raison de l'abaissement des coupoles diaphrag-
matiques. La rate n'est pas palpable, cependant les faibles excursions du diaphragme avec la
respiration et la paroi abdominale tendue rendent difficiles l'évaluation clinique du volume de la
rate.
L'hémogramme fait à l'admission donne les résultats suivants :

Hémoglobine : 186 g/L
Hématocrite : 0,56
Érythrocytes : 6,2 X 1012/L
VGM : 90,3 fL
TGMH : 30 pg
CGMH : 332 g/L
Leucocytes : 15,1 X 109/L
Stabs : 0,08
Polynucléaires neutrophiles : 0,75
Éosinophiles : 0,02
Lymphocytes : 0,09
Monocytes : 0,06
9
Plaquettes : 300 X 10 /L
Présence de granulations toxiques dans plusieurs neutrophiles, et de quelques corps de
Döhle.

- 48 -
QUESTIONS
1. Pour cette malade chez qui une érythrocytose est suggérée par l'hémoglobine et l'héma-
tocrite, quel(s) test(s) allez-vous pratiquer pour déterminer si l'érythrocytose est réelle ou
apparente seulement? Décrivez le principe de ce(s) test(s).
_________________________________________________________________________
2. Érythrocytose secondaire vs maladie de Vaquez : la polynucléose observée chez cette

malade constitue-t-elle à votre avis un argument important en faveur d'une polyglobulie de
Vaquez?
_________________________________________________________________________
3. Votre externe se dit d'avis qu'il s'agit d'une érythrocytose secondaire à sa maladie respira-
toire : quel(s) test(s) devrait-il pratiquer pour confirmer son hypothèse diagnostique?
_________________________________________________________________________
4. Certaines des trois mesures ou fonctions érythrocytaires énumérées ci-dessous peuvent-

elles être affectées (en plus ou en moins) par : 1) le tabagisme; et 2) l'éthylisme:
a) le nombre d'érythrocytes circulants ?
_____________________________________________________________________
b) le VGM érythrocytaire ?
_____________________________________________________________________
c) la fonction des érythrocytes ?
_____________________________________________________________________
Deux années passent. La fonction respiratoire continue à se détériorer, et le coeur est maintenant
en décompensation : la malade présente des douleurs angineuses de plus en plus fréquentes. Puis,
comme on le craignait, elle fait un infarctus myocardique transmural étendu, débordant sur le
ventricule droit. Une insuffisance cardiaque globale, droite et gauche, vient aggraver une
situation déjà fort intriquée. L'hémoglobine étant à 192 g/L et l'hématocrite à 0,575, le
cardiologue fait faire quelques saignées, avec amélioration de l'insuffisance cardiaque et
diminution des douleurs angineuses.

- 49 -
QUESTIONS
5. a) Quelle est l'importance des érythrocytes relativement à la viscosité sanguine ?
_____________________________________________________________________
b) Parmi les examens de routine, quel est le meilleur paramètre pour mesurer l'impact
quantitatif des érythrocytes sur la viscosité du sang total ?
_____________________________________________________________________
6. Nommez trois (3) propriétés du globule rouge qui sont déterminantes pour sa déformabilité
et son impact sur la viscosité sanguine.
_________________________________________________________________________
7. Cette malade présente-t-elle des manifestations cliniques d'un syndrome d'hyperviscosité

sanguine ?
_________________________________________________________________________

- 50 -
[ CHAPITRE 3 ]
1. a) Libération des réserves médullaires de neutrophiles matures (polynucléaires et stabs).
b) ¾ Maturation et libération granulocytaires accélérées (agit moins rapidement que

8 a)).
¾ Granulopoïèse augmentée → production quantitativement accrue de

neutrophiles (ce mécanisme est plus lent encore à se manifester dans le sang.
Mais il peut produire une polynucléose plus importante et de plus longue
durée).
2. Formule leucocytaire avec :

¾ augmentation des stabs;
¾ occasionnellement quelques métamyélocytes ou myélocytes;
¾ présence de granulations toxiques ou de corps de Döhle.
«Déviation à gauche» signifie vers les formes de neutrophiles plus jeunes.
3. Il y a «paradoxe» lorsqu'une déviation à gauche est associée non pas à une neutrocytose
comme c'est habituellement le cas, mais à une neutropénie. La moelle est incapable de pro-
duire en quantité suffisante dans cette circonstance.
4. Causes d’éosinophilie: allergies, parasitoses, dermatites extensives, vasculites granulo-

mateuses.
Causes de monocytose : infections chroniques (TB), régénération post-aplasie ou

changements sanguins post-splénectomie.
5. Le prurit est un symptôme fréquemment associé à la basophilie, résultant vraisemblable-

ment de l’hyperhistaminémie associée.

- 51 -
CAS NO 1:
1. Érythrocytose secondaire.
2. Hypoxie de haute altitude.
3. Surveillance clinique et de l'hémoglobine. Si doute sur la cause, mesurer la PO2 arté-

rielle ?
4. Hémoglobine normalisée.
__________________________________________________________________
CAS NO 2:
1. Mesure de la masse érythrocytaire absolue à l'aide d'érythrocytes autologues marqués au

chrome radioactif. L'hémoglobine et l'hématocrite sont des mesures de concentration, et
donc relatives, de la masse érythrocytaire.
Par contre, l’hématocrite supérieur à 0.55 chez cette femme est suffisamment élevé pour
affirmer sur une base de probabilité qu’il s’agit bien d’une érythrocytose vraie. Le test au
chrome radioactif n’est donc probablement pas nécessaire dans ce cas-ci.
2. Non. Elle peut fort bien être réactionnelle à sa pneumonie.
3. Saturométrie ou gaz artériel (mesure de la PO2 artérielle).
4. a) Le tabac peut causer une érythrocytose. L'alcool peut causer une anémie (toxicité
médullaire directe ou carence en folates ou hémorragie(s) digestive(s) supérieure(s).
b) L'éthylisme (mais non le tabagisme) peut causer une macrocytose (VGM habituel-
lement entre 100 et 110 fL), souvent sans anémie associée.
c) Le CO intoxique l'hémoglobine des fumeurs et l'empêche de fixer l'oxygène.

- 52 -
5. a) Les nombre d’érythrocytes circulants est le facteur le plus important susceptible

d’influencer le degré de viscosité du sang total.
b) L'hématocrite.
6. Rapport surface/volume, flexibilité de la membrane, fluidité du cytoplasme (concentration

et solubilité de l'hémoglobine).
7. L’insuffisance cardiaque et l’angine sont probablement aggravées par l'hyperviscosité.
Autres symptômes qu'elle aurait pu présenter : diminution des fonctions cérébrales

supérieures, céphalées, somnolence, vertiges, troubles visuels, épistaxis et troubles de
l'équilibre.
__________________________________________________________________

- 53 -
CHAPITRE 4
LES AFFECTIONS BÉNIGNES DES
LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES
1. RAPPEL D'IMMUNOLOGIE
1.1 Physiologie du thymus
Le thymus joue un rôle essentiel dans le développement lymphoïde car il assure en tant
qu'organe lymphoïde central le peuplement des organes lymphoïdes périphériques :
ganglions, rate, plaques de Peyer. L'ablation du thymus dès la naissance entraîne une
lymphopénie périphérique et des déficits immunitaires graves. La greffe du thymus
rétablit le peuplement lymphocytaire périphérique et les fonctions. La moelle osseuse
joue aussi un grand rôle dans le peuplement lymphoïde périphérique. Les lymphocytes
médullaires migrent dans le thymus, acquièrent des fonctions immunocompétentes et
peuplent en partie les organes périphériques.
Notons que chez les oiseaux il existe deux organes lymphoïdes centraux : le thy-
mus qui régit l'immunité cellulaire et la bourse de Fabricius qui régit l'immunité
humorale. Il existe donc deux populations lymphoïdes, l'une thymodépendante, les
thymocytes ou "cellules T" intervenant surtout dans l'immunité cellulaire, l'autre
"bursodépendante", les bursocytes ou "cellules B" intervenant dans l'immunité humorale.
Chez l'homme, la moelle osseuse joue le rôle d'organe central de l'immunité humorale, les
cellules B étant donc d'origine médullaire directe (Voir figure 4-1).
1.2 Origine, morphologie et fonctions des lymphocytes
Chez l’homme, les cellules lymphoïdes sont toutes issues

de la moelle osseuse. De là, elles vont aux organes péri-
phériques directement (cellules B) ou par l'intermédiaire
du thymus (cellules T). Dans le sang normal, les lympho-
cytes T sont plus nombreux (80%) que les lymphocy-
tes B (10-20%). Dans la moelle osseuse, les
lymphocytes B sont les plus nombreux.
Le lymphocyte est une cellule de petit diamètre, à noyau dense nucléolé, quoique
le nucléole ne soit visible habituellement qu'au microscope électronique; son cytoplasme
est peu abondant et contient peu d'organites.

- 54 -
FIGURE 4-1
ONTOGÉNÈSE DES LYMPHOCYTES
Sang
Progéniteur
myéloïde Gl. Rouges
Granulocytes
et Monocytes
Plaquettes
ORGANES
LYMPHATIQUES
Cellule Pré-T
THYMUS Lymphocytes T
Cellule-souche GANGLIONS
hématopoïétique
RATE
INTESTIN
AMYGDALES
Progéniteur
lymphoïde Lymphocytes B
Cellule Pré-B
Moelle osseuse
Les fonctions des lymphocytes sont capitales pour l'immunité humorale aussi bien que
pour l'immunité cellulaire. Ce sont deux populations lymphocytaires distinctes qui
entrent en jeu dans l'une ou l'autre de ces branches de l'immunité.
1.2.1 Transformations lymphocytaires

À l'état de repos, le lymphocyte a donc un noyau à chromatine condensée, entouré d'un
cytoplasme de faible étendue. Lorsque le lymphocyte est stimulé par un antigène ou par
un agent d'immunostimulation non spécifique, on assiste à un éveil de sa vie interne qui
se traduit par des transformations de son noyau et de son cytoplasme. En contact avec
l'antigène, les cellules lymphoïdes entrent en synthèses actives avec divisions cellulaires,
le lymphocyte étant transformé alors en grande cellule basophile ou immunoblaste ou
cellule pyroninophile. Ces grandes cellules basophiles donneraient naissance à des
lymphocytes effecteurs de l'immunité cellulaire (dans la lignée des cellules T) ou à des
plasmocytes synthétisant les anticorps (lignée B). En outre, les grandes cellules
basophiles donnent naissance dans les deux cas à des lymphocytes "à mémoire" qui
gardent le souvenir de cette stimulation antigénique spécifique. Ces lymphocytes à
mémoire sont capables d'entrer en jeu promptement advenant un nouveau contact avec le

- 55 -
même antigène : ils constituent le support de la réaction anamnestique (sécrétion

accélérée et beaucoup plus importante d'anticorps lors d'un deuxième contact avec un
antigène donné).
1.2.2 Rôle du lymphocyte dans l'immunité humorale

Ce sont les plasmocytes qui synthétisent principalement les anticorps, mais la mémoire
de l'immunisation est gardée par des lymphocytes à vie très longue qui sont dispersés par
la recirculation dans tout le tissu lymphoïde. Ajoutons que pour certains antigènes, une
coopération entre cellules T et B et les macrophages semble nécessaire à la réponse
immunitaire.
1.2.3 Rôle du lymphocyte dans l'immunité cellulaire

Ce rôle est démontré par la possibilité de transmettre cette immunité par les lymphocytes
de sujets sensibilisés, alors que le sérum est inefficace. Le lymphocyte intervient dans les
trois types de manifestations de l'immunité cellulaire :
1- Hypersensibilité retardée qui groupe un grand nombre de réactions où

l'intervention des anticorps in situ est absente ou très secondaire. Exemple :
la réaction tuberculinique.
2- Immunité de greffe : les lymphocytes jouent un rôle fondamental dans cette

immunité, même si le mécanisme du rejet de la greffe demeure encore en
partie obscure. Les lymphocytes "tueurs" interviennent en détruisant
spécifiquement leurs cellules-cibles, de même qu’en secrétant divers facteurs
solubles appelés lymphokines.
3- Réaction du greffon contre l'hôte : si on injecte à un animal aux capacités

immunitaires déprimées les cellules lymphoïdes (petits lymphocytes) d'un
autre animal, l'hôte ne les détruira pas. Par contre, les cellules lymphoïdes du
greffon se transforment en grandes cellules basophiles et attaquent les cellules
de l'hôte qui entraînent un arrêt de la croissance chez le jeune animal, une
perte de poids, une diarrhée, une atrophie des organes lymphoïdes, et une
atteinte des téguments et de certains autres viscères.
1.3 Anatomie et fonctions du plasmocyte
C'est une cellule formée dans tous les organes lymphoïdes à

l'exception du thymus. Elle est faite d'un noyau excentrique très
motté, nucléolé, et d'un cytoplasme très basophile riche en mito-
chondries et surtout en ergastoplasme et appareil de Golgi : c'est une
cellule sécrétoire typique.
Les plasmocytes sécrètent les anticorps spécifiques de tous les antigènes

introduits dans l'organisme. Leur rôle est donc essentiel dans l'immunité humorale, mais
leur vie étant très courte, ils ne peuvent être les cellules à mémoire. Au cours d'une
immunisation, les follicules lymphoïdes s'hypertrophient par division active du centre

- 56 -
germinatif riche en grandes cellules basophiles, puis des plasmocytes apparaissent en

dehors du follicule, autour de lui, en même temps que les anticorps commencent à être
décelables dans le sérum. Le cytoplasme du plasmocyte, abondant et très basophile, est
une véritable usine de synthèse de protéines, grâce à l'ergastoplasme et aux nombreux
polyribosomes qu'il contient. Les plasmocytes synthétisent les immunoglobulines, et les
sécrètent ensuite. Le plasmocyte est donc une cellule dérivée des lymphocytes B.
2. PHYSIOPATHOLOGIE DE L'IMMUNISATION (VOIR TABLEAU 4-1)
2.1 Immunostimulation spécifique et non spécifique
L'immunostimulation spécifique par un antigène est celle qui est la mieux connue et la
plus fréquente. Elle provoque des réactions immunitaires spécifiques, par exemple
l'entrée en action privilégiée des lymphocytes à mémoire qui ont le souvenir de cet
antigène particulier, et ultérieurement la sécrétion d'anticorps à activité spécifique pour
les déterminants antigéniques de l'antigène en cause.
D'autre part, il existe des agents capables de provoquer une immunostimulation

non spécifique, par des mécanismes moins bien connus. Ainsi, l'injection intradermique
d'extraits du bacille de Koch (tuberculine), de même que certains autres adjuvants, sont
capables de provoquer une stimulation générale de l'appareil immunitaire, qui n'est pas
dirigée uniquement contre les antigènes de la substance injectée. De la même façon, il
semble que certaines infections virales soient capables de stimuler de façon non
spécifique le tissu lymphoïde et les lymphocytes. C'est peut-être le cas de la
mononucléose infectieuse. Enfin, il existe d'autres maladies au cours desquelles on
observe une augmentation très importante et non sélective des immunoglobulines séri-
ques : il en est ainsi très souvent dans la cirrhose du foie, et au cours de certaines collagé-
noses. Ces taux très augmentés des immunoglobulines semblent refléter une synthèse
accrue des anticorps, ce qui suggère qu'une immunostimulation non spécifique intervient
au cours de ces maladies, par des mécanismes inconnus.
L'intérêt du concept de l'immunostimulation non spécifique est qu'il aide à expli-

quer les conséquences équivalentes à l'immunostimulation constatées chez certains
malades. Celles-ci peuvent être même plus importantes lorsqu'il s'agit d'immunostimula-
tion non spécifique.
2.2 Conséquences de l'immunostimulation
Ces conséquences sont de deux ordres : il s'agira soit de changement quantitatif

(hyperplasie) soit de changement qualitatif.

- 57 -
2.2.1 Modifications anatomopathologiques

On observe une hyperplasie et des modifications histologiques des organes et tissus
lymphoïdes. L'hyperplasie des organes se traduit par des adénopathies, l'hypertrophie des
amygdales et du tissu adénoïdien, ou la splénomégalie. Les modifications histologiques
du tissu lymphoïde traduisent essentiellement l'entrée en action des lymphocytes, des
macrophages et des plasmocytes. Par exemple, l'apparition dans les ganglions
lymphatiques des follicules lymphoïdes secondaires comprenant une couronne
lymphocytaire périphérique qui entoure un centre germinatif clair. Consultez les textes
traitant de l'histopathologie des organes lymphoïdes.
2.2.2 Modifications quantitatives de la masse lymphocytaire et plasmocytaire

Le nombre des lymphocytes et des plasmocytes augmente. Contrairement à la plupart
des cellules, les lymphocytes ne sont pas attachés à un parenchyme, mais recirculent
constamment, et se retrouvent en dehors des organes lymphoïdes proprement dits, par
exemple dans le sang et dans la moelle osseuse. On observe donc, lors d'une
immunostimulation, une augmentation du nombre des lymphocytes dans les organes
lymphoïdes, de même que dans la moelle osseuse et dans le sang : on parle alors de
lymphocytose médullaire ou sanguine. Quant aux plasmocytes, ils demeurent
pratiquement absents du sang, mais une plasmocytose médullaire peut être observée.
2.2.3 Modifications qualitatives des lymphocytes :

Modifications cytologiques : c'est habituellement à l'examen du sang, sur un frottis san-
guin coloré, que l'on constate en pratique les modifications cellulaires des lymphocytes
consécutives à une immunostimulation. Lorsque le lymphocyte est stimulé, son noyau et
son cytoplasme se transforment. Le noyau passe de la quiescence à l'activité, avec syn-
thèse d'ADN et mitose (prolifération lymphocytaire réactionnelle). Ces changements
nucléaires donnent la cellule appelée immunoblaste ou grande cellule basophile qui se
retrouve principalement dans les follicules germinatifs à centre clair.
Le cytoplasme devient plus abondant, plus basophile, et plus riche en organites :

polyribosomes avec ARN, etc. L'aspect du cytoplasme du lymphocyte stimulé est
intermédiaire entre celui du lymphocyte non stimulé et celui du plasmocyte.
Le lymphocyte atypique : ce terme est d'usage courant en hématologie. Lorsqu'il

est utilisé, ce terme a une connotation bénigne et réactionnelle, qui reflète essen-
tiellement la constatation des modifications cytoplasmiques de lymphocytes observés
dans le sang (ou plus rarement dans la moelle osseuse). Il s'agit d'un lymphocyte dont le
noyau demeure avec une chromatine bien condensée, mais dont le cytoplasme est plus
abondant, et basophile de façon plus ou moins intense. Toutefois, le noyau présente
parfois certaines modifications discrètes telles qu'un contour irrégulier, ou une
chromatine un peu moins bien condensée. Le lymphocyte atypique traduit la plupart du
temps une affection lymphocytaire bénigne, mais il y a des exceptions.

- 58 -
TABLEAU 4-1
(SURVEILLANCE IMMUNITAIRE)
--------------------------------------------------

- 59 -
Le frottis sanguin révèle parfois des lymphocytes beaucoup plus atypiques que les
précédents, si bien qu'on a peine à reconnaître qu'il s'agit d'un lymphocyte. La cellule
mononucléée est de plus grande taille, son cytoplasme est abondant et
plus franchement basophile. De plus, le noyau est souvent plus gros, à
contours irréguliers avec encoches ou incurvations, et sa chromatine
est plus fine, évoquant le noyau du monocyte. Le terme de
mononucléaire atypique, parfois encore utilisé, traduit la difficulté de
savoir s'il s'agit d'un lymphocyte ou d'un monocyte à l’observation
morphologique de routine. D'autres méthodes ont montré que ces
cellules sont bien d'origine lymphocytaire et réactionnelle. Ces cellules se rencontrent
classiquement dans la mononucléose infectieuse (voir chapitre 6). En général, le noyau
est "rassurant", en dépit des modifications observées : ces modifications ne sont
habituellement pas suspectes de malignité pour un observateur expérimenté.
2.2.4 Modifications sérologiques

Celles-ci consistent essentiellement en l'apparition d'immunoglobulines dans le sérum
dans les jours et semaines qui suivent l'immunostimulation. Lorsqu'il s'agit d'une
immunostimulation spécifique, des méthodes sérologiques spécifiques sont nécessaires
pour démontrer un titre élevé de l'anticorps produit. Lorsqu'il s'agit d'immunostimulation
non spécifique, les immunoglobulines peuvent être augmentées de façon appréciable et
non sélective, et ceci peut se traduire par des modifications du profil électrophorétique du
sérum (hypergammaglobulinémie) ou du dosage des immunoglobulines principales.
3. CARACTÈRES GÉNÉRAUX ET CLASSIFICATION DES AFFECTIONS BÉNIGNES DES

LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES
3.1 Caractères généraux
Ces affections sont réactionnelles à une immunostimulation par un agent externe. De

plus, elles sont transitoires, laissant peu ou pas de séquelles ultérieures. Cependant, il en
restera habituellement des lymphocytes à mémoire. De plus des adénopathies résiduelles
permanentes s'observent, par exemple à la région cervicale moyenne en arrière des
S.C.M., de même qu'aux régions inguinales et axillaires après une infection de la région
drainée par ces régions ganglionnaires. Enfin, ces réactions demeurent sous le contrôle
général de l'organisme, contrairement aux affections malignes qui sont anarchiques.
3.2. Classification clinique (consultez le Tableau 4-2)
3.2.1 Lymphocytoses réactionnelles

Elles s'observent dans le sang et dans la moelle osseuse. Les causes principales sont une
infection ou une immunisation.
3.2.2 Lymphocytes atypiques

On les observe essentiellement dans le sang, lors d'une infection ou d'une immunisation.

- 60 -
3.2.3 Syndromes mononucléosiques

On observe un nombre important de lymphocytes atypiques dans le sang. Les principales
causes sont la mononucléose infectieuse, l'infection à cytomégalovirus, et d'autres
infections, virale ou autres.
3.2.4 Plasmocytoses réactionnelles

Elles sont constatées dans la moelle osseuse seulement, jamais dans le sang périphérique.
On les observe dans l'arthrite rhumatoïde et lors d'autres maladies auto-immunes, en
association avec une néoplasie maligne, dans la cirrhose du foie, et lors de certaines
infections virales.
Nous discuterons davantage ci-dessous des lymphocytoses sanguines et des syn-

dromes mononucléosiques.
4. DIAGNOSTIC D'UNE LYMPHOCYTOSE SANGUINE (CONSULTEZ LE TABLEAU 4-3)
Il convient au départ de ne pas confondre la lymphocytose sanguine faite de lymphocytes

apparemment normaux avec la présence de lymphoblastes dans le sang, ou celle de
grands lymphocytes atypiques. De même, il faut connaître la lymphocytose physiologique
de l'enfant et ne pas confondre lymphocytose relative et lymphocytose absolue.
Lorsque la lymphocytose est faite de lymphocytes apparemment normaux, le dia-

gnostic différentiel se fait entre les causes de lymphocytose réactionnelle bénigne et
celles de certaines lymphocytoses malignes associées aux syndromes lymphoprolifératifs
chroniques. Ces dernières, qui n'existent pas chez l'enfant, sont discutées plus loin au
chapitre 9.

- 61 -
TABLEAU 4-2
CLASSIFICATION DES AFFECTIONS

LYMPHO-PLASMOCYTAIRES BÉNIGNES
Infection
- Lymphocytoses réactionnelles Néoplasie

(sang et moelle)
Immunisation
AFFECTIONS
LYMPHOCYTAIRES Infection
- Lymphocytes atypiques
(sang) Immunisation
OU - Mononucléose
infectieuse
- Syndromes mononucléosiques - Cytomégalovirus
(sang) - Viroses
- Autres infections
PLASMOCYTAIRES
BÉNIGNES
- Arthrite rhumatoïde
et auto-immunité
- Plasmocytoses réactionnelles - Néoplasie maligne
(moelle) - Cirrhose
- Infections

- 62 -
TABLEAU 4-3
DIAGNOSTIC D'UNE LYMPHOCYTOSE SANGUINE

I- Éliminer une erreur d'interprétation
a) Les cellules circulantes ne sont pas des lymphocytes (ex : blastes de

leucémie aiguë) : qualité du laboratoire de cytologie sanguine importe
+++.
b) Il s'agit en fait d'une neutropénie avec lymphocytose relative : ne parler de

lymphocytose que s'il y a plus de 5,0 lymphocytes X 109/L en valeur abso-
lue.
II- Connaître la lymphocytose physiologique de l'enfant
III- Si les lymphocytes sont de grande taille avec cytoplasme abondant et

hyperbasophile (lymphocytes atypiques) : cf. syndrome mononucléosique
IV- Si la lymphocytose est faite de lymphocytes apparemment normaux :
A. LYMPHOCYTOSES RÉACTIONNELLES :
a) Lymphocytoses virales :
• lymphocytose infectieuse aiguë de l’enfant ou
maladie de Carl Smith;
• oreillons, varicelle, hépatite, etc.
b) Lymphocytoses bactériennes :
• coqueluche;
• brucellose.
c) Rarement, lymphocytoses réactionnelles à un cancer.
B. LYMPHOCYTOSES MALIGNES :
• leucémie lymphoïde chronique;

• Syndrome de Sézary;
• lymphomes à expression leucémique;
• leucémie à tricholeucocytes (et variantes).

- 63 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 4 ]
N.B. : Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation.
1. Quelle est l’origine commune à toutes les cellules composant notre système
immunitaire ?
__________________________________________________________________
2. À l'état normal, lesquels des lymphocytes T ou des lymphocytes B, sont les plus
abondants :
a) dans le sang périphérique ? ________________________________________
b) dans la moelle osseuse ? __________________________________________
3. Quelle sous-population de lymphocytes (T ou B) est plus particulièrement mise à

contribution lors des événements suivants :
a) rejet de greffe : _________________________________________________
b) vaccination antitétanique : ________________________________________
c) intradermo-réaction à la tuberculine (PPD) : __________________________
d) plasmocytose réactionnelle : _______________________________________
4. Comment appelle-t-on le phénomène similaire à une réponse immunitaire normale

et qui produit des lymphocytes morphologiquement «atypiques» dans le sang
circulant lors de certaines infections virales ?
__________________________________________________________________
5. Comment classifie-t-on les affections bénignes des lymphocytes et des

plasmocytes ?
__________________________________________________________________

- 64 -
[ CHAPITRE 4 ]
1. La cellule-souche hématopoïétique pluripotente de la moelle osseuse.

Lorsqu’on effectue chez un malade une greffe de cellules-souches, il y a reconstitu-
tion de l’hématopoïèse (myéloïde) et du système immunitaire du receveur par les
cellules du donneur.
2. a) Lymphocytes T.
b) Lymphocytes B.
3. a) T (immunité cellulaire).
b) B (immunité humorale).
c) T (hypersensibilité retardée).
d) B.
4. Concept d'immunostimulation non spécifique.
5. Voir le tableau 4-2.

- 65 -
CHAPITRE 5
LES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES
1. DÉFINITION
Il s’agit d’une réaction immunitaire importante et complexe, ganglionnaire et sanguine,

comportant principalement une lymphocytose réactionnelle à lymphocytes hyper-
basophiles, prenant souvent l’aspect de grands mononucléaires atypiques. La morpholo-
gie de ces éléments réactionnels, plus volumineux qu’un lymphocyte normal, a été décrite
au chapitre 4.
2. ÉTIOLOGIE (TABLEAU 5-1)
Le syndrome mononucléosique est une entité clinique associée à plusieurs causes

possibles, mais qui est due le plus souvent au virus d’Epstein-Barr (EBV). D'autres
agents infectieux peuvent provoquer une maladie identique, comme le Cytomégalovirus
(CMV), le Toxoplasma gondii (un parasite), le Virus d'Immunodéficience Humaine
(VIH), l'hépatite, la Leptospirose (Leptospira sp., une bactérie), la rubéole, des parasito-
ses exotiques (Leishmanioses, trypanosomiase, onchocercose), et enfin la syphilis.
Ajoutons que certaines tumeurs (lymphomes), certains médicaments, et des vasculites
(Lupus, PAN) peuvent parfois adopter un mode de présentation clinique très voisin. Le
recueil des données chez un sujet qui se présente pour un problème de polyadénopathies,
devra tenir compte de cette liste, quel que soit son âge, son sexe, ou son origine ethnique.
La maladie choisie en exemple pour ce cours est la mononucléose infectieuse à EBV
parce qu'elle est la plus répandue, parce que son étiologie est relativement facile à prou-
ver, et parce qu'on véhicule souvent à son sujet des concepts plus ou moins "charriés".
Effectuons dès maintenant une parenthèse au sujet de la "fatigue chronique".
À côté de la forme aiguë guérissant promptement, un nombre limité de malades

font une maladie à évolution subaiguë (6 à 8 mois), c'est-à-dire une convalescence
prolongée (persistance d'une grande fatigabilité, symptômes d'allure grippale, myalgies,
anxiété; persistance d'adénopathies et rarement d'une splénomégalie). La forme chroni-
que de la maladie, plus exceptionnelle encore, peut durer jusqu’à un an. Elle demande
une évaluation rigoureuse avant d'être affirmée. Il n’existe pas de lien formel entre la
mononucléose infectieuse à EBV et le syndrome de la fatigue chronique, une entité
encore mal définie et de cause inconnue.
Il faut aussi savoir que la mononucléose infectieuse confère une immunité perma-
nente au sujet qui l'a contractée (anticorps anti-EBV IgG anti-capside virale et anti-
antigène nucléaire): cette maladie ne récidive jamais, sauf dans les cas très exceptionnels
d'immunodéficience congénitale ou acquise.

- 66 -
TABLEAU 5-1
CAUSES DES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES
1. Mononucléose infectieuse :
¾ Réaction de Paul-Bunnell-Davidsohn ou Monospot positif
2. Toxoplasmose acquise :
¾ Sérologie positive, avec évolution chronologique caractéristique du titre des

IgM et des IgG anti-toxoplasme.
3. Infection à cytomégalovirus.
4. Maladies virales diverses :
¾ Virus d'immunodéficience humaine (VIH)

¾ Hépatite
¾ Varicelle, herpès
¾ Rubéole
¾ Lymphocytose hyperbasophile
5. Infections bactériennes (rarement en cause) : brucellose, syphilis secondaire,

endocardite subaiguë, leptospirose.
6. Penser que la leucémie lymphoïde chronique et la maladie de Waldenström

peuvent comporter des lymphocytes hyperbasophiles (sans grands mononucléai-
res).
7. Toxicité médicamenteuse et vasculites.

- 67 -
3. LA MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE
3.1 Épidémiologie et formes cliniques
Le virus EBV est répandu sur toute la planète d'une manière égale, et les infections
cliniquement manifestes surviennent surtout chez les jeunes d'âge adolescent. Les
infections qui arrivent dans la petite enfance sont le plus souvent asymptomatiques, et
passent inaperçues. À vingt ans, près de 90% des gens possèdent des anticorps contre le
virus EBV, le plus souvent sans notion antérieure d'un syndrome mononucléosique.
La période d'incubation est d'environ un mois et le degré de contagiosité est peu

élevé. L'infection nécessite un contact intime pour sa transmission.
Au questionnaire, il faudra vérifier les points suivants, afin de discriminer les pos-
sibilités diagnostiques:
¾ Y a-t-il un animal domestique dans l'environnement ? La présence d'un chat,

surtout acquis récemment, peut faire soupçonner une toxoplasmose.
¾ Y a-t-il eu changement au niveau des habitudes de vie ? Un(e) nouveau(elle)

petit(e) ami(e). Un camp de vacances où la promiscuité est plus grande. Un(e)
nouveau(elle) partenaire sexuel(elle) pour l'hépatite B, le VIH, ainsi que la
syphilis. Si c'est un enfant, fréquente-t-il (elle) la garderie ?
¾ Y a-t-il eu un voyage vers une destination exotique ou non ?
¾ Y a-t-il eu introduction d'un nouveau médicament ? Celui-ci pourrait simuler

une maladie infectieuse fébrile.
3.2 Manifestations cliniques
Du point de vue clinique, le diagnostic se discute chez l'adolescent ou le jeune adulte,

autour de la triade classique FIÈVRE + ADÉNOPATHIES CERVICALES POSTÉRIEU-
RES + PHARYNGITE (80% des cas).
Chaque symptôme ressenti au cours de la MI est peu spécifique et varié (tableau

5-2). La présentation classique comprend les éléments suivants :
¾ La fièvre est sans patron particulier, avec sueurs nocturnes et frissons; elle est
souvent précédée de malaises généraux et "grippaux" pendant quelques jours.
¾ Un mal de gorge avec difficulté à avaler, à parler et une toux sèche non pro-
ductive.

- 68 -
¾ Apparition d'une fatigue inexpliquée, imposant un accroissement du nombre

d'heures de sommeil, et précédant souvent la fièvre.
¾ Malaises généraux, myalgies, arthralgies, faiblesse, anorexie.
¾ Douleur abdominale à l'étage supérieur de l'abdomen (foie et rate).
¾ Rarement des complications neurologiques peuvent survenir (méningite

aseptique, encéphalite, polynévrite, etc.)
3.3 Examen physique (Tableau 5-2 et Figure 5-1)
On recherchera des anomalies au niveau des systèmes suivants :
Ganglions: ils seront augmentés de volume, symétriquement et parfois doulou-

reux surtout aux aires cervicales postérieures et axillaires.
Sphère ORL: amygdalite: la mononucléose aiguë peut donner au niveau de la

gorge tous les aspects : depuis une dysphagie très importante ne s'accompagnant
que d'un ou deux petits points blanchâtres, jusqu'à la présence de larges fausses
membranes sur les amygdales s'étendant parfois dans le pharynx et dans le naso-
pharynx. Dans ce dernier cas, les membranes sont très adhérentes. Cette image
évoque une diphtérie mais aussi une mononucléose aiguë, maladie qui se ren-
contre beaucoup plus souvent. Les amygdales sont parfois géantes, gênant la
déglutition et compromettant la respiration. À l'inverse, l'amygdalite peut man-
quer. On peut observer des pétéchies du palais mou, mais elles ne sont pas patho-
gnomoniques.
Abdomen: dans la MI causée par EBV, la splénomégalie est presque toujours

présente, mais peut tarder à apparaître: PRUDENCE à la palpation: les ruptures
spontanées ne sont pas une légende! La rupture spontanée a aussi été rapportée avec le
CMV. Le foie peut aussi être augmenté de volume, et un peu douloureux en raison
de la distension de la capsule; à l'occasion on observera également de l'ictère.
Éruption cutanée: on peut observer une éruption cutanée évanescente maculopa-

pulaire dans un faible nombre de MI à EBV. Par ailleurs, si l'on donne de l'ampi-
cilline, le sujet atteint de MI est pratiquement certain de faire une éruption du
même type, laquelle passe souvent, À TORT, pour une allergie. Ironiquement,
certains parlent de test diagnostique... Le mécanisme d'action de cette réaction
n'est pas connu.

- 69 -
TABLEAU 5-2
MANIFESTATIONS CLINIQUES
DE LA MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE
SIGNES PHYSIQUES INCIDENCE
Adénopathies........................................................................................................ 0,80 - 1,00
Fièvre ................................................................................................................... 0,85 - 0,98
Pharyngite ............................................................................................................ 0,80 - 0,95
Amygdalite........................................................................................................... 0,90 - 0,98
Splénomégalie...................................................................................................... 0,40 - 0,90
Hépatomégalie ..................................................................................................... 0,30 - 0,40
Œdème palpébral ................................................................................................. 0,10 - 0,30
Énanthème............................................................................................................ 0,30 - 0,50
Exanthème............................................................................................................ 0,03 - 0,15
Exanthème après une semaine de prise d'ampicilline .......................................... 0,90 - 1,00
Ictère .................................................................................................................... 0,05 - 0,10

- 70 -
FIGURE 5-1
FIGURE 5-2

- 71 -
3.4 Examens de laboratoire (Tableau 5-3 et Figure 5-2)
Nous parlerons ici des épreuves de base et des épreuves diagnostiques.
L'hémogramme: à la période d'état, on observe: 1) une hyperlymphocytose; 2) de

nombreux lymphocytes et mononucléaires atypiques (tableau 5-3), soit plus de 20% de
la formule leucocytaire. En valeur absolue, l'hyperlymphocytose varie de 10,0 à
25,0 X 109/L, à son apogée. Ces modifications quantitatives et qualitatives apparaissent
précocement mais disparaissent après 2½ à 3 semaines : elles peuvent déjà manquer lors
du premier examen, s'il est tardif (Figure 5-2).
Ces anomalies cytologiques ne sont pas spécifiques, puisque l'on peut les ren-
contrer dans la toxoplasmose et la plupart des infections virales. À signaler qu'au début
de la maladie, on peut observer une légère neutropénie et leucopénie, puis une élévation
des globules blancs aux dépens des polynucléaires avec une augmentation des formes
jeunes (stabs).
La biologie hépatique : elle est souvent perturbée avec des signes de cytolyse
(transaminases augmentées) et de choléstase légères (la MI s’accompagne presque
toujours d’une légère hépatite, le plus souvent asymptomatique). Rarement, il peut y
avoir une hyperbilirubinémie suffisante pour causer un ictère cliniquement apparent.
Le diagnostic sérologique par les anticorps (agglutinines) hétérophiles (AH):

près de 90% des sujets atteints développeront en trois semaines des AH. Ce pourcentage
est toutefois beaucoup moindre chez les jeunes enfants. Les anticorps hétérophiles ne
sont pas dirigés contre un antigène du virus EBV et n'agglutinent pas les érythrocytes
humains (c'est pour cela qu'on les appelle "hétérophiles"). Il existe plusieurs techniques
pour mettre en évidence ces anticorps non spécifiques: le Monospot sur lame, le Mono-
test sur lame et, depuis quelques années, des méthodes de type ELISA.
Chez les jeunes adultes, on trouvera donc un Monotest positif dans 90% des cas.
Cependant, il faut savoir que l'anticorps hétérophile spécifique de la mononucléose infec-
tieuse apparaît entre la sixième et la dixième journée, atteint son titre maximum durant
les deuxième et troisième semaines subséquentes, pour décroître progressivement
pendant un à trois mois (figure 5-2). Donc, si un premier test est négatif, il faudra le
répéter durant un mois, pour ne pas rater un résultat positif.

- 72 -
TABLEAU 5-3
CRITÈRES DIAGNOSTIQUES AU LABORATOIRE
Lymphocytose
> 0,50 du nombre total des globules blancs
> 4,5 X 109/L
Mononucléaires (lymphocytes) atypiques
> 0,20 du nombre total des globules blancs
> 1,0 X 109/L
Fonctions hépatiques anormales
AST (TG0) et ALT (TGP) augmentées, phosphatase alcaline élevée
SÉROLOGIE:
Monospot (ou Monotest) positif
ou
Anticorps anti-VCA-IgM positif

- 73 -
Les anticorps spécifiques à l'EBV (Tableau 5-4): ce sont des épreuves coûteu-
ses dont il faut se servir avec parcimonie, dans des situations où il est essentiel d'obtenir
un diagnostic étiologique certain (chez les jeunes enfants en particulier). Il existe trois
structures antigéniques, les antigènes précoces (Early Antigens, EA), les antigènes
nucléaires du virus Epstein-Barr (EB Nuclear Antigens, EBNA), et les antigènes de la
capside virale (Viral Capsid Antigen, VCA). On détectera dans le sérum du sujet des
anticorps dirigés contre ces protéines virales, selon le stade de la maladie.
Il est toujours pertinent de faire aussi une recherche de streptocoque à tous les
sujets de moins de 25 ans au moyen d’un prélèvement pharyngé à cause du risque de
RAA (rhumatisme articulaire aigu).
3.5 Diagnostic différentiel de la mononucléose à EBV
Il pourrait être très vaste (voir au début), mais nous nous en tiendrons aux choses fré-
quentes vues en Amérique du nord.
¾ Le cytomégalovirus (CMV) cause une infection similaire à celle de la MI à

EBV, assez souvent sans douleur pharyngée ni même d'adénomégalies cervi-
cales; ce sont tous deux des virus du groupe Herpès. Il se singularise par sa
capacité de causer des malformations chez le fœtus lorsque l'infection survient
pendant la grossesse. Il constitue un problème de taille pour les hôtes immu-
nodéficients, où il est synonyme de hautes morbidité et mortalité. Le
Monospot est négatif dans la mononucléose à CMV.
¾ La toxoplasmose est une zoonose, une maladie infectieuse transmise à

l'homme par les animaux. Dans ce cas, il s'agit le plus souvent de contact
avec un chat (soins de la litière), ou de consommation de viande peu cuite
contaminée. La toxoplasmose est aussi impliquée dans l'initiation de malfor-
mations chez le fœtus, lorsque l'infection survient durant la grossesse. C'est
une parasitose dont l'agent est le Toxoplasma gondii.
¾ L'hépatite aiguë A, ou B peut se manifester comme un syndrome

mononucléosique. L'investigation biologique et sérologique révélera des per-
turbations typiques d'une atteinte hépatocellulaire et de l’infection virale.
¾ La syphilis secondaire est un bon "mime" de la MI.
¾ La primo-infection VIH donne le même tableau clinique, mais l'éruption

cutanée est plus fréquente.

- 74 -
TABLEAU 5-4
Anticorps Pic Durée Signification
anti-VCA-IgM 2-4 semaines + ou- 2 mois Infection aiguë
anti-VCA-IgG 4 semaines =1 an, en général Infection de? 1 an
anti-EA variable suit la réplication Peut accompagner la

virale active primo-infection ou une
réactivation
anti-EBNA > 6 semaines >>>> 1 an Infection passée résolue
¾ Maladie de Hodgkin: devant une fièvre persistante et des adénomégalies

cervicales, le diagnostic différentiel peut être à faire avec un lymphome de
Hodgkin. Auquel cas, la ponction-aspiration ou la biopsie ganglionnaire peut
révéler une morphologie cellulaire troublante, puisqu'on a observé occasion-
nellement des cellules assez semblables aux cellules de Reed-Sternberg (soit
celles qui permettent de diagnostiquer un Hodgkin) dans des mononucléoses à
EBV.
3.6 Complications, traitement et prévention
Complications: elles sont rares dans la MI, mais parfois mortelles (Tableau 5-5).
¾ Hématologiques : la rupture spontanée de la rate : à surveiller de près :

cinquante-cinq cas de rupture de la rate ont fait l'objet de publications. La
survenue de cette complication n'avait aucun rapport avec la sévérité clinique
de la maladie. Neuf fois sur dix, la rupture splénique est survenue chez un
homme, alors que l'incidence de la maladie est la même dans les deux sexes.
Enfin, dans 40% des cas, la rupture serait survenue à l'occasion de la pratique
d'un sport violent; et les autres se produisirent sans raison apparente. Les
autres complications hématologiques rapportées mais relativement rares sont
l’anémie hémolytique à anticorps froids anti-i, la thrombopénie et l’aplasie
médullaire.

- 75 -
¾ La compression des voies respiratoires par inflammation pharyngée peut se

développer rapidement et mettre la vie en danger.
¾ Neurologiques: méningite aseptique, encéphalite, myélite, polynévrite, syn-

drome de Guillain et Barré.
¾ Myocardite ou péricardite.
Le virus E-B a été aussi associé à certains cancers comme le carcinome

nasopharyngé, la granulomatose lymphomatoïde, le lymphome de Hodgkin, le
lymphome de Burkitt, et les syndromes lymphoprolifératifs post-greffes d’organes
(malades immunosupprimés). Ces cancers surviennent généralement sans
relation connue avec une mononucléose et ne peuvent être considérés comme des
complications de cette maladie.
3.6.2 Traitement
Il n'existe pas de traitement spécifique de la mononucléose; on se limite à intervenir au
niveau du support, si besoin.
¾ Le repos physique paraît important pour le sujet symptomatique.
¾ La fièvre et les douleurs peuvent être traitées avec l'aspirine ou l'acétamino-

phène, selon l'âge du patient.
¾ Splénomégalie : repos relatif; mettre en garde contre tout risque de trauma-

tisme abdominal ou effort physique subi, même d'intensité modérée.
¾ Amygdalite : gargarismes et irrigations salines constituent le traitement de

base. Rechercher et traiter une éventuelle surinfection streptococcique (risque
de RAA).
¾ L'utilisation régulière des corticostéroïdes est très contestée dans le traitement

des complications : seul le traitement des complications ORL et hématologi-
ques fait l'unanimité pour leur emploi.
3.6.3 Pronostic
La mononucléose infectieuse est une affection à bon pronostic dans la plupart des cas.
Elle est habituellement de durée limitée (immunisation efficace) et la guérison survient
normalement en 4 à 6 semaines.
Mais des complications graves, si rares soient-elles, sont à craindre : les principa-
les causes de décès au cours de cette maladie sont les complications neurologiques, les
surinfections bactériennes et la rupture de la rate.

- 76 -
3.6.4 Prévention
Il n'existe aucune mesure préventive particulière au virus EBV, sauf d'éviter les
contacts intimes avec une personne en phase aiguë, et de se laver les mains avant et après
contact.
3.7 Syndrome de fatigue chronique
Ce syndrome a connu beaucoup de publicité au cours des dernières années : il s'agit d'un
ensemble de signes et symptômes que l'on n'a pas encore réussi à relier de façon certaine
à un virus en particulier, bien que le virus EBV ait été pressenti avec la mise en évidence
chez certains de ces malades d'anticorps anti-EA. Les premières observations n'ont
malheureusement pas été confirmées par d'autres chercheurs, et le syndrome de fatigue
chronique est toujours orphelin. Vous constaterez que la fatigue est un symptôme qui est
souvent évoqué en consultation, sans autres malaises plus spécifiques. Dans l'approche
d'un problème de fatigue, il faudra être plus que jamais rigoureux, et objectif.

- 77 -
TABLEAU 5-5
PRINCIPALES COMPLICATIONS DE LA
MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE
COMPLICATIONS FRÉQUENCE ESTIMÉE (%)
Pharyngites bactériennes
Groupe A streptocoques........................................................................... 0,07 - 0,30
ß-hémolytique ..................................................................................................... rare
Respiratoires
Obstruction des voies respiratoires supérieures..................................... 0,001 - 0,01
Hématologiques
Thrombopénie immune....................................................................................... rare
Anémie hémolytique auto-immune.....................................................................0,03
Rupture splénique ................................................................................ 0,001 - 0,002
Aplasie médullaire .............................................................................................. rare
Lymphome ......................................................................................................... rare
Hépatiques
Enzymite (AST/ALT) asymptomatique..................................................... fréquente
Neurologiques
Méningite, myélite ou encéphalite...................................................................... rare
Ataxie cérébrale aiguë......................................................................................... rare
Syndrome de Guillain et Barré ........................................................................... rare
Paralysie de nerfs crâniens, surtout paralysie de Bell......................................... rare
Myocardite ou péricardite ............................................................................................... rare
Érythème après exposition à l'ampicilline ........................................................... 0,90 - 1,00

- 78 -

- 79 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 5 ]
1. Quelle substance, présente dans le sérum au cours d'une mononucléose infectieuse,

cherche-t-on à identifier par un Monotest ?
___________________________________________________________________
2. Quelle est la durée moyenne des manifestations suivantes dans une mononucléose
infectieuse :
a) fièvre : _________________________________________________________
b) pharyngite : _____________________________________________________
c) lymphocytose : __________________________________________________
d) adénopathies : ___________________________________________________
e) splénomégalie : __________________________________________________
f) Monospot positif : ________________________________________________
3. À part le virus d'Epstein-Barr, connaissez-vous d'autres agents infectieux capables

de causer un syndrome clinique et hématologique qui ressemble beaucoup à la
mononucléose ?
___________________________________________________________________
4. Nommez trois complications non hématologiques de la mononucléose infectieuse.
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________

- 80 -
[ CHAPITRE 5 ]
1. Anticorps (agglutinines érythrocytaires) hétérophiles.
2. a) 7 à 14 jours.
b) 7 à 14 jours.
c) 3 semaines.
d) 3 semaines.
e) 3 semaines.
f) 1 an ou plus.
3. Les principaux agents infectieux causant un syndrome mononucléosique sont :

¾ EBV
¾ Cytomégalovirus
¾ VIH (virus d'immunodéficience)
¾ Hépatites virales
¾ Rubéole
¾ Toxoplasmose
4. ¾ Obstruction des voies respiratoires supérieures

¾ Syndrome de Guillain-Barré
¾ Hépatite aiguë nécrosante

- 81 -
CHAPITRE 6
LES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES
1. APPROCHE CLINIQUE DES ADÉNOPATHIES
Les ganglions, dérivés du mésoderme, sont des petites formations allongées servant de
relais immunologiques interposés sur le trajet des vaisseaux lymphatiques un peu partout
dans l’organisme. Comme la rate, et les plaques de Peyer, ils font partie des organes
lymphatiques dits périphériques.
Les ganglions sont nombreux (de 500 à 600) et généralement très petits : leur
diamètre varie de 1 à 5 mm (0,5 cm), parfois jusqu’à 1 cm dans les chaînes profondes. Ils
sont donc rarement palpables à l'état normal, ou visibles sur des radiographies.
Lorsqu’ils sont augmentés de volume (>1 cm de diamètre) on parle alors d’adénomégalie
ou d’adénopathie.
1.1 Rappel anatomique
Bien que répartis un peu partout le long du système lymphatique, les ganglions ont
tendance à se regrouper dans certains territoires appelés chaînes ganglionnaires où ils
drainent la lymphe provenant des diverses régions anatomiques de l'organisme.
PRINCIPALES CHAÎNES GANGLIONNAIRES

CHAÎNE TERRITOIRE DE DRAINAGE
Chaînes cervicales
¾ Supérieure
9 sous-maxillaire
Nez – bouche – pharynx - dents
9 amygdalienne
¾ Moyenne et inférieure Larynx – thyroïde
Région mammaire
Thorax et abdomen supérieur
Ganglions sus-claviculaires gauches =

¾ Sus-claviculaire organes sous-diaphragmatiques
Ex : ganglion de Troisier (estomac)
Ganglions sus-claviculaires droits =

organes sus-diaphramatiques

- 82 -
CHAÎNE TERRITOIRE DE DRAINAGE
Chaînes axillaires Membres supérieurs - seins
Chaînes inguinales et fémorales (ou Membres inférieurs - organes génitaux -

crurales) anus
Chaînes hilaires et médiastinales Trachée, bronches - poumons - larynx
Organes pelviens - rein - membres infé-

Chaînes rétropéritonales et iliaques
rieurs
Chaînes mésentériques Intestin
1.2 Caractéristiques générales des adénopathies
1.2.1 Aiguës
Volume variable (> 1 cm) - douloureux spontanément et sensibles à la palpation - mobi-
les. La consistance est plutôt molle et parfois il peut y avoir fluctuation. Le problème est
différent selon que l'adénopathie est localisée/régionale, ou si elle est généralisée.
1.2.1.1 Locorégionale
La localisation, la mobilité et la consistance permettent généralement d'éviter la
confusion avec des lésions telles un kyste, un lipome infecté, une inflammation de
glandes salivaires, une hydro-adénite (à l'aisselle en particulier). Ne pas confondre une
artère fémorale saillante (athérosclérose) avec une adénomégalie. L'artère est pulsatile...
Dans la région inguinale, attention de ne pas confondre avec une hernie inguinale,
souvent proéminente en position verticale mais qui disparaît en position déclive.
Devant une adénopathie aiguë locale ou loco-régionale, il faut chercher :
a) avant tout une cause infectieuse dans le voisinage ou dans le territoire corres-
pondant :
ex: ganglions cervicaux : infection de la sphère ORL, des dents, du cuir
chevelu
ex: ganglions axillaires : blessure aux membres supérieurs, griffure chat ou
autre, infection de la peau, cellulite, etc.
b) la présence d'autres adénopathies;
c) en l'absence de cause infectieuse, se méfier d'une néoplasie du territoire

correspondant, car dans certains cas, la croissance rapide de ganglions

- 83 -
métastatiques s'accompagne de phénomènes inflammatoires qui donnent

temporairement à ces ganglions un aspect réactionnel.
De même, un lymphome (hodgkinien ou non hodgkinien) peut avoir un début

loco-régional et les ganglions peuvent prendre les caractères d'adénopathies
aiguës avec parfois diminution spontanée ou régression complète, temporaire,
des masses ganglionnaires.
1.2.1.2 Généralisée
Les adénopathies aiguës généralisées s'accompagnent le plus souvent de symptômes
systémiques : T°, courbatures, frissons, sudations.
Leurs causes les plus fréquentes sont des maladies de systèmes et des infec-
tions comme la mononucléose infectieuse, la primo-infection par le VIH, la toxoplas-
mose, l’infection à cytomégalovirus, l’histoplasmose, la brucellose, la tularémie.
Il peut aussi s'agir, parfois, d'une réaction immune aiguë, comme par exemple une
maladie sérique.
1.2.2 Chroniques
Les ganglions sont de volume variable mais peuvent parfois être très volumineux, en
particulier dans les lymphomes. Ils ne sont pas douloureux. Leur consistance est ferme,
plutôt caoutchouteuse dans les lymphomes et ligneuse (consistance de bois) dans les
métastases de carcinomes ou de sarcomes.
Ils sont généralement mobiles mais peuvent être fixés sur les plans profonds, dans
les pathologies malignes. Ils peuvent être séparés les uns des autres ou devenir
confluents et former des masses pluri-ganglionnaires.
Ils peuvent s'accompagner ou non de symptômes généraux (fièvre, etc.).
Comme pour les formes aiguës, les adénopathies chroniques peuvent être locali-
sées ou régionales, ou encore généralisées.
1.2.2.1 Locorégionale : Il faut chercher :

a) une cause infectieuse : elles sont moins probables, encore que la tuberculose
peut donner des adénites subaiguës ou chroniques, confluentes, adhérentes à la
peau, qui peuvent être confondues avec des adénites malignes lorsqu'il n'y a
pas de fluctuation ni de fistule.
b) une tumeur maligne dans le territoire correspondant. L'investigation doit être

très soignée car la tumeur primitive n'est pas toujours évidente. En l'absence
de lésion causale, il faut faire une biopsie de toute adénopathie chronique sus-
pecte, locale ou loco-régionale.

- 84 -
c) la présence d'adénopathies dans d'autres territoires. Un lymphome commence

souvent par un ou quelques ganglions régionaux, non douloureux, dont le
volume augmente lentement, sans s'accompagner de signes généraux.
1.2.2.2 Généralisée
Les adénopathies chroniques généralisées peuvent être associées à une splénomégalie. Il
peut s'agir :
a) d'adénomégalies réactionnelles lors de maladies auto-immunes (vg :

«collagénose», en particulier lupus érythémateux, arthrite rhumatoïde) ou de
traitement avec certains médicaments (vg : anticonvulsivants comme le
Dilantin).
b) de sarcoïdose où les ganglions sont le plus souvent médiastinaux, mais

généralisés dans 30 % des cas.
c) de pathologies hématologiques malignes : ce sont les premières causes à

considérer pour ce genre d'adénopathies, soit principalement :
i Les lymphomes hodgkinien ou non hodgkinien (abordés au chapitre 9 de

ce cahier) se présentent habituellement par des adénopathies situées dans
l'une ou l'autre des chaînes palpables de même que dans le médiastin et les
régions rétropéritonéales para-aortiques et iliaques.
ii La leucémie lymphoïde chronique et les autres syndromes

lymphoprolifératifs (voir chapitre 9) apparentés à expression leucémique
comme les lymphomes du manteau, ou le syndrome de Sézary par exem-
ple.
1.3 Démarche diagnostique (Tableaux 6-1 et 6-2)
Devant un malade qui se présente pour adénopathie(s), les étapes de l'investigation

comprennent :
a) l'histoire de l'adénopathie : âge du malade, mode de présentation du ou des

ganglions, présence de symptômes associés (voir symptômes «B» dans la sec-
tion sur la maladie de Hodgkin), durée des adénopathies, symptômes associés
d’infection, facteurs de risque pour VIH, prise de médicaments (Dilantin);
b) examen : 1- nombre et caractéristiques des ganglions : dimensions, consis-

tance, mobilité, sensibilité, distribution (vérification de toutes
les aires ganglionnaires palpables);
2- recherche d'une hépatosplénomégalie clinique;
c) recherche d'une cause locale ou régionale ou systémique;

- 85 -
d) investigation radiologique complémentaire : radio du poumon, échographie

abdominale, tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne à la
recherche d’adénopathies dans les chaînes profondes;
e) formule sanguine à la recherche d’une lymphocytose (> 5x109 lymphocy-

tes/litre) laquelle, si elle existe, devra ensuite être caractérisée morphologi-
quement (blastes vs lymphos atypiques vs petits lymphocytes matures) et/ou
par une analyse cytométrique des marqueurs de surface (immuno-phénotype
lymphocytaire).
f) sérologies pertinentes : Monotest, EBV, VIH, CMV, Toxoplasmose
g) ponction cytologique du ganglion dans certains cas afin d’éliminer ou de

confirmer rapidement un diagnostic particulier (exemple, métastase d’un car-
cinome)
h) biopsie ganglionnaire en évitant autant que possible la petite adénomégalie

inguinale souvent non spécifique.

- 86 -
TABLEAU 6-1
Adénopathie palpable
à l’examen physique
Localisée Disséminée
Territoire de
draînage ?
LYMPHOCYTOSE
ANORMAL NORMAL
À LA FORMULE SANGUINE?
BIOPSIE NON REQUISE

Rechercher… OUI NON
BIOPSIE NON REQUISE BIOPSIE REQUISE
Rechercher…
Infection :
• Bactérienne
• Fungique Lymphocytes atypiques Hyperplasie
• Virale • Mononucléose non spécifique
• Syphilis • CMV, Toxo • Virale
• TB Hépatite, VIH etc. • Maladie immune
(collagénose, etc.)
Néoplasie: Lymphocytes • Médicamenteuse
• Métastase régionale normaux (matures) (Dilantin ?)
(sein, peau, ORL ?) Marqueurs requis
• LLC Hyperplasie
Si diagnostic incertain… • Lymphome à petites spécifique
cellules • Sarcoïdose
BIOPSIE REQUISE • Toxoplasmose
Blastes • Tuberculose
Cytochimie et marqueurs
requis Néoplasie
• LLA • Lymphome
• Leucémie pro- • Métastase
lymphocytaire
chronique
• Lymphome à grandes
cellules ou du manteau
Si diagnostic incertain…
BIOPSIE REQUISE

- 87 -
TABLEAU 6-2
CAUSES PRINCIPALES DES ADÉNOPATHIES PROFONDES
I- ADÉNOPATHIES MÉDIASTINALES ISOLÉES
1. Lymphome de HODGKIN
2. Lymphome non hodgkinien
3. Tuberculose
4. Sarcoïdose
5. Cancer du poumon ou de l’œsophage
II- ADÉNOPATHIES ABDOMINO-PELVIENNES ISOLÉES
1. Lymphome non hodgkinien
2. Lymphome de HODGKIN
3. Métastases de cancers
• Digestifs
• Rénaux
• Ovaire
• Prostate
• Utérus
4. Adénite mésentérique (plus rare)

- 88 -
2. HISTOPATHOLOGIE DES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES
1- Histologie du ganglion normal
Les ganglions lymphatiques sont encapsulés. Sous la capsule, on identifie un sinus où

arrive la lymphe afférente qui circule à travers le tissu lymphoïde pour aboutir au niveau
de la médullaire où l'on retrouve un ensemble bien développé de sinus anastomosés
drainant dans un canal efférent. Le tissu lymphoïde du ganglion peut se subdiviser en
deux zones : les zones B et T. La zone B se retrouve au cortex et est caractérisée par des
follicules lymphoïdes dits primaires composés principalement de lymphocytes B qui,
après stimulation antigénique, subissent une métamorphose morphologique et immuno-
cytologique. Ces cellules ainsi transformées constituent les centres germinatifs ou clairs
des follicules lymphoïdes secondaires. La zone T est constituée de deux régions
connexes : la région interfolliculaire correspondant au tissu lymphoïde entre les follicules
lymphoïdes et le paracortex, tissu lymphoïde séparant le cortex de la médullaire. La zone
T est évidemment peuplée principalement par des lymphocytes T. Les sinus sont tapissés
par des cellules endothéliales et contiennent des histiocytes.
2.2 Désordres réactionnels et inflammatoires
Diverses substances, organismes, cellules peuvent arriver par la lymphe au niveau d'un
ganglion lymphatique et évoquer divers types de réactions. Les réactions peuvent être de
nature inflammatoire ou immunologique.

- 89 -
2.2.1 Réactions à prédominance inflammatoire

Les lymphadénites inflammatoires peuvent être aiguës, subaiguës ou chroniques. Les
lymphadénites aiguës accompagnent ordinairement des lésions infectieuses, le plus
souvent bactériennes, ou des lésions néoplasiques ulcérées ou nécrotiques. Les lympha-
dénites chroniques sont ordinairement secondaires à la persistance de l'agent causal ou à
des états réactionnels récidivants.
Parmi celles-ci, les lymphadénites granulomateuses sont celles qui ont une impor-
tance clinique. Leurs causes sont variées et incluent entre autres : infections (mycobacté-
ries, champignons, etc.), réactions médicamenteuses, substances étrangères, association à
des néoplasies, maladie de Crohn, syndromes d'immunodéficience et sarcoïdose.
2.2.2 Réactions à prédominance immune

Bien que les réactions à prédominance immune peuvent intéresser spécifiquement la zone
B ou la zone T, le plus souvent, les deux zones sont impliquées en même temps
(hyperplasie mixte).
L'hyperplasie de la zone B, appelée hyperplasie folliculaire réactionnelle, survient

ordinairement chez les enfants et les jeunes adultes. Il s'agit le plus souvent d'une réac-
tion non spécifique accompagnant une maladie infectieuse, ordinairement virale. Plus
rarement, surtout chez les adultes, elle peut accompagner une maladie auto-immune telle
l'arthrite rhumatoïde. Le diagnostic différentiel à considérer est celui des lymphomes non
hodgkiniens à forme nodulaire. L'hyperplasie de la zone T est une réaction non spécifi-
que qui accompagne ordinairement une infection virale. De plus, on la retrouve au
niveau des ganglions lymphatiques drainant une lésion cutanée (lymphadénopathie
dermatopathique). Le diagnostic différentiel inclut entre autres les lymphomes non
hodgkiniens d'origine lymphocytaire T et la maladie de Hodgkin.
2.2.3 Lymphadénites spécifiques

Certaines conditions pathologiques, le plus souvent infectieuses, donnent des altérations
morphologiques relativement spécifiques. Certaines de ces lymphadénopathies telles la
toxoplasmose, la maladie de la griffure de chat (lymphadénite granulomateuse pyo-
épithéliale), la mononucléose infectieuse et les réactions médicamenteuses sont impor-
tantes à reconnaître principalement en raison du diagnostic différentiel qu'elles impli-
quent. En effet, une toxoplasmose (lymphadénite granulomateuse à cellules épithélioïdes
en foyers) peut parfois être confondue avec une maladie de Hodgkin. La mononucléose
infectieuse peut également être confondue avec une maladie de Hodgkin ou même un
lymphome non hodgkinien. Finalement, certaines sont importantes par le fait qu'un
traitement approprié peut alors être institué (eg. : tuberculose).

- 90 -
2.3 Pathologie vasculaire
Parmi les lésions vasculaires intéressant les ganglions lymphatiques, deux méritent d'être
mentionnées. D'abord, l'infarctus ganglionnaire; celui-ci peut être secondaire à des
embolies, à une vasculite ou parfois spontané sans cause connue. Cependant, il faut
retenir que dans plus de 30 % des cas, l'infarctus ganglionnaire masque une néoplasie
sous-jacente, le plus souvent lymphomateuse.
Les néoplasies vasculaires (angiosarcomes) primaires ou métastatiques aux gan-

glions lymphatiques sont excessivement rares dans la population normale mais relative-
ment fréquentes chez les patients porteurs d'un syndrome d'immunodéficience acquise
(sida). Ces lésions ne doivent pas être confondues avec une malformation vasculaire
intraganglionnaire (hamartome).
2.4 Désordres immunitaires
Les ganglions lymphatiques peuvent parfois témoigner de la présence d'anomalies au

niveau du système immunitaire. Les syndromes d'immunodéficience, quelques maladies
auto-immunes et états d'hypersensibilité peuvent présenter un aspect caractéristique au
niveau des ganglions lymphatiques. Le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA),
et certaines affections rares telle la lymphadénopathie angio-immunoblastique sont des
exemples de désordres immunitaires pouvant donner lieu à des changements ganglionnai-
res caractéristiques.

- 91 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 6 ]
1. Dans quelle circonstance peut-on parler d’adénopathie ou d’adénomégalie ?
___________________________________________________________________
2. Décrire l'histologie d'un ganglion lymphatique normal.
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
3. Où rencontre-t-on, dans le ganglion lymphatique, les centroblastes et les centrocy-

tes ?
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
4. Donnez deux causes d'hyperplasie lymphoïde folliculaire dans un ganglion

lymphatique.
a) _______________________________________________________________
b) _______________________________________________________________

- 92 -
5. Donnez la cause habituelle :
a) d'une lymphadénite granulomateuse pyo-épithéliale.
_______________________________________________________________
b) d'une lymphadénite granulomateuse épithélioïde en foyers.
_______________________________________________________________
6. L'hyperplasie de la zone T est-elle spécifique d'une maladie précise ?
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________

- 93 -
[ CHAPITRE 6 ]
1. Lorsqu’il y a des ganglions lymphatiques (palpables ou visibles radiologiquement)

dont le diamètre excède 1 cm.
2. Capsule, sinus sous-capsulaire et ensuite autres sinus drainant vers la médullaire et

le vaisseau lymphatique efférent. Tissu lymphoïde divisé en deux zones :
a) La Zone B, corticale, formée de follicules lymphoïdes primaires contenant

surtout des lymphocytes B;
b) La Zone T, constituée surtout de lymphocytes T, se subdivise en deux zones

connexes : la région interfolliculaire (en périphérie) et le paracortex, lequel
sépare le cortex de la médullaire.
3. Dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes secondaires. Les follicules
secondaires sont issus de la transformation de follicules primaires provoquée par la
stimulation antigénique.
4. a) Immunostimulation spécifique (exemple, infection chez l'enfant ou le jeune

adulte).
b) Réaction non spécifique à une infection virale (exemple, mononucléose

infectieuse).
c) Maladie auto-immune, chez les adultes surtout (exemple, arthrite rhumatoïde).

- 94 -
5. a) Maladie de la griffure de chat.
b) Toxoplasmose.
6. NON. L'hyperplasie de la zone T est une réaction non spécifique. Elle accompagne
souvent une infection virale.

PARTIE II
LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

- 95 -
CHAPITRE 7
GÉNÉRALITÉS SUR LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

(hémopathies malignes)
PLAN DU CHAPITRE
1. Notions générales
2. Terminologie
3. Classification des cancers hématologiques
4. Introduction schématique aux cancers hématologiques
(récapitulation pour les ateliers 4 et 5)
5. Introduction : investigation initiale d’un cancer hématologique soupçonné
6. Méthodes de typage des hémopathies malignes
AVERTISSEMENT
Ce chapitre aborde le domaine le plus complexe de la pathologie sanguine. L’étude en

détail immédiatement des sections 4 et 5 serait prématurée. L’étudiant(e) déterminera
plus tard le meilleur moment pour approfondir ces deux sections de façon à atteindre une
compréhension et une assimilation optimales de cette matière.
1. NOTIONS GÉNÉRALES
ONCOLOGIE GÉNÉRALE DES CANCERS HÉMATOLOGIQUES
A) L’oncogénèse, processus par lequel une cellule acquiert des caractères

néoplasiques, résulte de modifications du matériel génétique induisant ainsi une
dérégulation de la prolifération cellulaire. Ces modifications génétiques peuvent
aussi inhiber les processus naturels de mort cellulaire (apoptose), provoquant une
accumulation cellulaire.
Dans plusieurs leucémies humaines, on a pu identifier des portions d'ADN qui

peuvent induire, lorsque transmises à une lignée cellulaire par transfection d'ADN,
la transformation leucémique. Ces portions d'ADN appelées oncogènes cellulaires
ont probablement été acquises par transmission verticale d'un virus oncogène. On
observe également que plusieurs anomalies chromosomiques caractéristiques de
certaines leucémies (translocations, délétions) entraînent un dérèglement des fonc-
tions cellulaires normales. En effet, plusieurs cassures chromosomiques survien-
nent au site d'incorporation de l'oncogène. Il se peut que, lors d'un
réarrangement des gènes, certains gènes inhibiteurs ou activateurs de l'oncogène
soient activés ou inactivés. Il en résultera une activation de l'oncogène cellulaire
qui induira une transformation néoplasique de la cellule.

- 96 -
Les cellules malignes (leucémiques ou autres) acquièrent à leur surface des

antigènes différents des antigènes normaux (antigènes modifiés, réapparition
d'antigènes fœtaux ou antigènes néoformés). Ces modifications de surface rendent
les cellules réfractaires aux mécanismes de contrôle de la croissance cellulaire,
comme l’inhibition de contact ou la réponse à un système répresseur par exemple.
La présence de cellules malignes exerce une inhibition sur la population cellulaire

normale des tissus hématopoïétiques. Cette inhibition peut être secondaire soit à la
sécrétion d'une substance inhibitrice de l'hématopoïèse par les cellules leucémiques
(L.I.A. ou Leukemia Inhibition Activity, Isoferritine acidique), soit au contact des
cellules leucémiques avec le tissu hématopoïétique normal. Une insuffisance
médullaire en résultera avec appauvrissement des cellules normales du sang.
La prolifération anormale ou l’accumulation cellulaire origine d’une seule cellule;

ainsi les cancers sont des maladies clonales.
B) Les cancers hématologiques sont des maladies clonales de la cellule souche. La

cellule souche totipotente (CST) normale a la capacité de se reproduire et de se
différencier en cellules souches multipotentes hématopoïétiques (CSMH) ou lym-
phopoïétiques (CSML) (Tableau 7-1). Ces dernières cellules souches peuvent
également, à l’état normal, se reproduire et se différencier en cellules engagées vers
une différenciation et une maturation cellulaires bien précises.
C) Les cellules néoplasiques se multiplient de façon anarchique, c’est-à-dire qu’elles

échappent aux mécanismes régulateurs de la prolifération cellulaire des cellules
normales.
D) Cependant, la prolifération cellulaire n’est pas nécessairement rapide.
E) À des degrés variables, les cellules cancéreuses ont une déficience de différencia-
tion ou de maturation cellulaire : à titre d’exemples de variations extrêmes, il peut
en résulter une surabondance d’érythrocytes tout à fait mûrs (adultes), ou à l’opposé
une accumulation de leucoblastes, c’est-à-dire de cellules très indifférenciées. Des
blocages à de multiples stades intermédiaires de maturation s’observent, correspon-
dant à autant d’hémopathies malignes distinctes. C’est ce qui explique la
complexité et la difficulté du sujet, car la définition précise du degré d’immaturité
de ces cellules est souvent ardue et, dans certains cas, encore mal résolue.
F) L’accumulation de leucoblastes et autres cellules néoplasiques équivalentes est

causée par leur incapacité de maturation, car normalement, la maturation met un
terme aux divisions cellulaires. Une cellule néoplasique "incapable de devenir
adulte" continue à se multiplier indéfiniment.

- 97 -
TABLEAU 7-1
HÉMATOPOÏÈSE ET LYMPHOPOÏÈSE
ARBRE HIÉRARCHIQUE DES CELLULES SOUCHES

ET DES LIGNÉES DE CELLULES DIFFÉRENCIÉES
C primitives ÉRYTHROBLASTES ÉRYTHROCYTES

engagées vers une
différenciation érythrocytaire
C primitives MYÉLOBLASTES NEUTROPHILES

CSMH engagées vers une ÉOSINOPHILES
différenciation leucocytaire BASOPHILES
MONOBLASTES MONOCYTES
CST C primitives MÉGACARYOBLASTES - MÉGACARYOCYTES - PLAQUETTES

engagées vers une
différenciation mégacaryocytaire
C primitives LYMPHOCYTES B LYMPHOCYTES B

engagées vers une IMMATURES MÛRS
différenciation
lymphocytaire B
CSML
C primitives LYMPHOCYTES T LYMPHOCYTES T

engagées vers une IMMATURES MÛRS
différenciation
lymphocytaire T

- 98 -
2. TERMINOLOGIE - DÉFINITIONS ET SYNONYMES
2.1 Définitions
Hémopathie maligne : cancer du système hématopoïétique originant a) d’une

cellule hématopoïétique, ou b) d’une cellule lymphoïde.
Myéloïde et myélo- : 1er sens : appartenant aux lignées de cellules hématopoïéti-

ques ou provenant de la cellule souche hématopoïétique multipotente. Ex. myélo-
poïèse signifie hématopoïèse. Myéloïde s’oppose à lymphoïde. 2e sens : granulo-
cytaire. Ex. leucémie myéloïde chronique signifie leucémie granulocytaire
chronique.
Lymphoïde et lympho- : provenant de la cellule souche lymphopoïétique.
Leucémie : cancer d’une lignée leucocytaire envahissant la moelle et le sang (et

souvent d’autres organes). Une leucémie est soit myéloïde, soit lymphoïde, soit
aiguë (rapidement mortelle sans traitement), soit chronique (évolution naturelle
de quelques années).
Leucémie aleucémique : cas d’exception : leucémie qui n’envahit pas le sang, ou

très peu et qui se limite à un envahissement de la moelle osseuse.
Myéloprolifératif : prolifération cellulaire maligne issue de cellules hématopoïéti-

ques. S’oppose à lymphoprolifératif. Ex. la leucémie myéloïde chronique fait par-
tie des syndromes myéloprolifératifs; la thrombocytémie essentielle est aussi un
syndrome myéloprolifératif, même si les lignées leucocytaires ne sont habituelle-
ment pas touchées.
Lymphome : tumeur originant d’un organe lymphoïde (habituellement un ou des

ganglions ou la rate). Caractéristiquement, le lymphome a une présentation
clinique de tumeur solide (tumeurs palpables, ou tumeurs profondes donnant
compression et/ou image radiologique de masse).
Lymphome leucémique : cas d’exception : d’emblée (ou en cours d’évolution), certains

lymphomes, les plus malins surtout, peuvent être ou devenir leucémiques : cela signifie
que le sang est fortement envahi par les cellules lymphomateuses (ex. lymphome lym-
phoblastique leucémique).
ZONE GRISE
ENTRE LES
LYMPHOMES ET
LES LEUCÉMIES
LYMPHOÏDES
Leucémie lymphoïde chronique : situation relativement peu fréquente, qui constitue
l’inverse de la précédente : la leucémie lymphoïde chronique est souvent associée à
d’importantes masses tumorales ganglionnaires et spléniques en cours d’évolution.

- 99 -
Pseudo-lymphome : infiltrat lymphoïde bénin d’un ganglion lymphatique le plus

souvent, ou d’un autre tissu ou organe, dont l’aspect histopathologique est
difficile à distinguer du lymphome véritable.
Myélofibrose et myélosclérose : fibrose de la moelle hématopoïétique; celle-ci a

atteint le stade de collagénisation lorsqu’on utilise le terme myélosclérose. La
myélofibrose/sclérose n’est pas toujours provoquée par une néoplasie maligne.
Voir aussi les synonymes.
Clone cellulaire : l’ensemble des cellules issues par mitoses successives d’une
même cellule-mère, et possédant de ce fait des propriétés morphologiques et fonc-
tionnelles identiques.
Immunoglobuline monoclonale : l’ensemble des molécules d’immunoglobuline

sécrétées par un clone de lymphocytes ou de plasmocytes. Tout comme les
cellules qui en produisent, ces molécules d’immunoglobuline sont
immunochimiquement (et biochimiquement) identiques entre elles.
2.2 Synonymes
Hémopathie maligne = cancer hématologique.
Leucémie lymphoblastique = leucémie lymphoïde aiguë.
Leucémie myéloblastique = leucémie myéloïde aiguë = leucémie aiguë non lym-

phoblastique.
Lymphome = lymphome malin. Il n’y a pas de lymphome bénin, même si certains

sont de faible malignité.
Polyglobulie de Vaquez = polyglobulie vraie ou essentielle.
Métaplasie myéloïde de la rate = splénomégalie myéloïde = myélosclérose primi-

tive = myélofibrose primitive.
Gammapathie monoclonale = paraprotéinémie = immunoglobulinémie monoclo-

nale = dysprotéinémie = globulinémie "M".
3. CLASSIFICATION DES CANCERS HÉMATOLOGIQUES
Le tableau 7-2 aborde l’un des sujets les plus complexes de l’hématologie, soit la
classification et la description comparée de la plupart des hémopathies malignes.
NOTE : a) Il est probable que l’étudiant(e) trouvera plus profitable de différer
l’étude approfondie de ce tableau jusqu’au moment où il(elle) fera son

- 100 -
travail de synthèse des notions apprises préalablement sur telle ou telle

hémopathie maligne.
b) La raison d’être de cette classification complexe est qu’elle constitue
l’OUTIL INDISPENSABLE pour une meilleure compréhension des
diverses néoplasies hématologiques.
TABLEAU 7-2
CLASSIFICATION DES CANCERS HÉMATOLOGIQUES
CELLULES
SOUCHES GROUPES NOSOLOGIQUES
NÉOPLASIQUES
SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS
CHRONIQUES
MYÉLOÏDES * LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES
(« NON LYMPHOBLASTIQUES »)
SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES
LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOÏDES

(«LYMPHOBLASTIQUES»)
HÉMOPATHIE LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE

S (ET VARIANTES)
MALIGNES
LYMPHOMES NON HODGKINIENS :
(FAMILLE DE NÉOPLASIES DE FORME
LYMPHOÏDES ** MALIGNITÉ TRÈS VARIABLE) TUMORALE
MALADIE DE HODGKIN
NÉOPLASIES DES LYMPHOCYTES B

SÉCRÉTANT UNE IMMUNOGLOBULINE
MONOCLONALE
(«GAMMAPATHIES MONOCLONALES»)
HÉMOPATHIES RARES
* cellule souche multipotente ou unipotente hématopoïétique.

** cellule souche multipotente ou unipotente lymphopoïétique.

- 101 -
4. INTRODUCTION AUX CANCERS HÉMATOLOGIQUES

Récapitulation pour les ateliers Nos 4 et 5
4.1 Grandes catégories de cancers hématologiques
4.1.1 Cancers de la moelle osseuse

Ce sont le plus souvent des leucémies. Elles sont aiguës ou chroniques : certaines des formes
chroniques ne sont pas appelées leucémies mais syndromes myéloprolifératifs. Dans une leucé-
mie :
a) ORIGINE : la moelle osseuse est d’abord envahie;
b) DISSÉMINATION : puis, tout naturellement, le sang est envahi : c’est le stade leucémi-
que au sens strict.
Les cellules malignes de la moelle osseuse franchissent la barrière moelle-sang aussi
aisément que les cellules mûres de l’hématopoïèse normale. Ce qui explique qu’on
parle de "cancer du sang" pour une néoplasie maligne dont l’origine est dans la
moelle osseuse.
c) Ensuite, les cellules leucémiques vont parfois envahir d’autres organes (système ner-
veux central, testicules, etc.).
d) Origine des cellules leucémiques médullaires : elles résultent de la cancérisation de
l’une des cellules souches de l’hématopoïèse/lymphopoïèse.
4.1.2 Cancers des ganglions (et de la rate)
a) Ce sont les LYMPHOMES.

b) ORIGINE : lymphocytes B, T ou Nuls. Le cancer d’un lymphocyte débute presque
toujours dans un ganglion lymphatique ou dans la rate.
c) DISSÉMINATION : elle est en grande partie calquée sur l’itinéraire physiologique des
lymphocytes (circulation lymphocytaire et relais ganglionnaires) : la généralisation
cancéreuse se fait surtout par extension ganglionnaire et splénique.

- 102 -
4.2 Grandes distinctions entre les leucémies et les lymphomes

a) Les lymphomes sont habituellement des tumeurs solides, touchant la plupart du
temps les ganglions ou la rate (et plus rarement d’autres tissus). Les leucémies ne
donnent pas de tumeurs (sauf rares exceptions), mais envahissent la moelle et le sang
dès le début.
b) Le lymphome peut être localisé au moment du diagnostic, mais par contre une leucé-
mie est généralisée d’emblée.
4.3 Modes de présentation
4.3.1 Atteinte de l’état général
¾ Inconstante au moment du diagnostic, variable selon le type de néoplasie. Ainsi, les

patients atteint de leucémie aiguë seront le plus souvent très symptomatique alors
que ceux atteint de leucémie chronique pourront être totalement asymptomatique.
En général, le mode de présentation des lymphomes sera très différent de celui des
leucémies (forme tumorale vs atteinte sanguine)
¾ Importance des signes d’atteinte de l’état général appelés symptômes "B" (sera revu
plus tard, au chapitre 9).
4.3.2 Syndrome tumoral

4.3.2.1 TUMEURS : ce sont les LYMPHOMES.
Les tumeurs ne se localisent pas n’importe où.
¾ adénomégalies;
¾ splénomégalie;
¾ tumeurs profondes du tissu lymphoïde ganglionnaire ou autre (vg plaques de Peyer);
¾ localisations ailleurs : elles sont rares.
Méthodes diagnostiques pour les lymphomes

¾ Examen physique : adénomégalies, splénomégalie, autres tumeurs (peau, amygdales,
etc.).
¾ Examens radiologiques : radiographies conventionnelles, échographies,
tomodensitométrie axiale, scintigraphie au gallium, etc.
¾ Examens biologiques : FSC, LDH bilan hépatique et rénal, bilan immunologique,
marqueurs cellulaires.
¾ Examen spécifique : biopsie ganglionnaire, ponction et biopsie de moelle.

- 103 -
4.3.2.2 Les leucémies

Ce sont des néoplasies hématologiques sans tumeur palpable ou profonde.
N.B. : cette sorte de néoplasie s'observe uniquement dans le système hématopoïétique : il y a

les tumeurs SOLIDES (adénocarcinomes, sarcomes, lymphomes) et les LEUCÉMIES).
¾ aiguës
Les leucémies sont
¾ chroniques
COMMENT ÉTABLIR LE DIAGNOSTIC D'UNE LEUCÉMIE ?
¾ La moelle osseuse montrera : un envahissement par un clone néoplasique :
9 très immature dans une leucémie aiguë;

9 d'immaturité moindre et de degré variable dans les diverses leucémies chroni-
ques.
Dans les leucémies aiguës, le tissu hématopoïétique normal est remplacé ou absent.
¾ Par l’hémogramme (ou la formule sanguine complète (FSC), habituellement faite en
premier) :
LEUCÉMIES AIGUËS : accumulation de cellules leucémiques immatures («leuco-

blastes»), associée à une et généralement plusieurs cyto-
pénies.
Note : leucémie signifie «sang blanc» : l’association d’une élévation des globules
blancs malins (leucoblastes) et d’une pâleur sanguine secondaire à l’anémie
sévère explique cette appellation.
LEUCÉMIES CHRONIQUES : une ou plusieurs «cytoses», avec immaturité

modérée sans plus.

- 104 -
CLASSIFICATION SOMMAIRE DES LEUCÉMIES :
Leucémie aiguë
Syndromes myéloprolifératifs chroniques

Leucémie chronique
Leucémie lymphoïde chronique (et syndromes apparentés)
•QUESTION : Pourquoi y a-t-il tant de sortes différentes de cancers hématologiques

de la moelle osseuse et du tissu lymphoïde ?
•RÉPONSE :
a) parce qu'il y a plusieurs cellules souches hématopoïétiques et plusieurs cellules sou-

ches lymphopoïétiques;
b) parce que la cancérisation se produit à divers stades de différenciation de ces cellules

souches (multipotentes ou unipotentes de tel ou tel type, etc.);
c) parce que leur capacité de maturation partielle varie selon les altérations du génome
qui se produisent dans tel ou tel cas.
•QUESTION : Cela a-t-il des conséquences pratiques ?
•RÉPONSE : OUI, car :
a) dissémination différente;
b) évolution naturelle variable;
c) efficacité et toxicité variables de diverses modalités thérapeutiques.

- 105 -
4.4 Classification sommaire : les grands groupes d'hémopathies malignes
LYMPHOMES
(ganglions, rate)
LEUCÉMIES
HÉMOPATHIES AIGUËS SYNDROMES
MALIGNES HÉMOPATHIES MYÉLOPROLIFÉRATIFS
MÉDULLAIRES LEUCÉMIES
(moelle) CHRONIQUES LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRO-
NIQUE (ET NÉOPLASIES RARES)
4.5 Conséquences d’une prolifération tumorale

Envahissement médullaire et remplacement du tissu hématopoïétique
À l’état normal, se rappeler que la moelle hématopoïétique a le taux de renouvellement
cellulaire le plus rapide de tous les tissus de l’organisme. Ainsi, la prolifération cellulaire
néoplasique remplacera le tissu hématopoïétique, et ne fera pas qu’infiltrer la moelle (ce qui est
différent de l’infiltration d’un organe par une néoplasie rénale, pulmonaire ou autre).
Destruction ou remplacement de la moelle osseuse ou du tissu lymphoïde

L’insuffisance de la lymphopoïèse ou de l’hématopoïèse ou le remplacement des cellules de
l’hématopoïèse normale par un clone néoplasique conduisent à :
4.5.1 Insuffisance de l'hématopoïèse

Une, deux, trois cytopénies ou plus : 9 anémie : pâleur, etc.;
9 thrombopénie : ecchymoses, etc.;
9 neutropénie, monocytopénie,
9 lymphopénie : infections.
4.5.2 Insuffisance de l’immunité humorale ou cellulaire ou auto-immunité

Conséquences : 9 infections sévères, opportunistes et autres;
9 hémolyse, thrombocytopénie auto-immunes, etc.
4.5.3 En résumé, toutes les fonctions du sang et des systèmes hématopoïétique et immuni-
taire peuvent être touchées par une leucémie :
¾ transport d'oxygène;
¾ hémostase;
¾ défense contre l'étranger par phagocytose;
¾ immunité;
¾ circulation et viscosité sanguine.

- 106 -
4.6 Introduction : investigation initiale d’un cancer hématologique soupçonné
4.6.1 Problématique du clinicien

Devant tout malade atteint d’un cancer hématologique, le rôle du médecin traitant est
a) d’établir un diagnostic sûr et précis, et b) de choisir le traitement judicieux. Pour ce faire,
le clinicien doit se poser trois questions principales :
QUESTION 1 : Quelle est la sorte précise d’hémopathie maligne dont souffre ce

malade ? Il en existe environ deux douzaines de variétés.
QUESTION 2 : Quelle en est l’évolution naturelle, et quelle est l’espérance de vie

de ce malade ? Cette dernière varie de deux semaines à deux
décennies.
QUESTION 3 : Quel en est le traitement approprié ? Les modalités thérapeutiques

sont assez nombreuses, et s’utilisent à des intensités variables,
seules ou en association : a) radiothérapie; b) chimiothérapie
(légère, lourde ou très lourde); c) exérèse chirurgicale (toujours
en association avec a) ou b)); d) abstention thérapeutique et vigi-
lance.
Choix de la modalité thérapeutique :

Le traitement approprié des hémopathies malignes doit être
taillé sur mesure, c’est-à-dire qu’il existe généralement une
modalité thérapeutique optimale pour une hémopathie donnée
(efficacité maximale et toxicité minimale). Cependant, le
traitement optimal varie beaucoup, d’un type d’hémopathie à
l’autre, et souvent aussi d’un individu à l’autre.
Par conséquent, on ne peut répondre correctement à la question 3

(traitement approprié), si on n’est pas en mesure de répondre préci-
sément aux 2 questions préalables : il est essentiel d’effectuer un
typage (ou classification) nosologique aussi précis et aussi fiable
que possible car il servira à choisir le traitement le plus judicieux.

- 107 -
4.6.2 Objectifs et plan de l’investigation d’une hémopathie maligne

L’investigation initiale a les objectifs suivants :
a) porter un diagnostic sûr :
celui-ci se fait soit par l’étude cytologique du sang ou de la moelle osseuse, soit par
l’étude histopathologique de ganglions, moelle osseuse ou autres tissus prélevés par
biopsie ou splénectomie.
b) établir un diagnostic précis :

c’est-à-dire préciser le type nosologique.
c) déterminer l’extension (degré de généralisation) du cancer hématologique :

cela s’applique essentiellement aux lymphomes, car les leucémies sont généralisées
d’emblée. Pour ce faire, tel qu’expliqué au chapitre 6, l’examen clinique est complété
par des études scintigraphiques, des études radiologiques, par des biopsies et, dans
certains cas, par une laparotomie exploratrice avec splénectomie.
d) faire le bilan des répercussions diverses de l’hémopathie maligne, en répondant

aux questions suivantes :
Y a-t-il :
1. Déficit de l’hématopoïèse normale ?
2. Atteinte de l'état général ?
3. Des signes et symptômes d'un syndrome tumoral ?
4. Un syndrome d'immunodéficience ?
5. Déficience ou excès de l'hémostase ?
6. Un syndrome d'hyperviscosité sanguine ?
7. Des complications auto-immunes ?
8. Des perturbations métaboliques ?

- 108 -
4.6.3 Physiopathologie et symptomatologie des cancers hématologiques

Afin de répondre aux huit questions énumérées ci-dessus, voici les principaux éléments qu'il
faut évaluer :
4.6.3.1 Perturbation de l’hématopoïèse normale

¾ Insuffisance des diverses lignées sanguines :
9 Anémie : dyspnée, palpitation, céphalée
9 Leucopénie : infections
9 Thrombopénie : purpura, hémorragies
4.6.3.2 Atteinte de l'état général
a) «Signes B» (objectifs) : il y en a trois, utilisés principalement dans l’évaluation des

lymphomes
9 Fièvre
9 Sudations nocturnes
9 Perte de poids de plus de 10%
b) Autres symptômes : asthénie, anorexie, prurit : ils sont subjectifs et de sensibilité et
spécificité médiocres.
4.6.3.3 Syndrome tumoral

a) Tumeurs : (adénomégalies palpables ou profondes, hépatosplénomégalie).
b) Compression d'organes par une tumeur avoisinante : syndrome de compression
de la veine cave supérieure, de la moelle épinière, du cerveau avec hypertension
intracrânienne, d'une veine profonde avec blocage et thrombose veineuse, etc.
c) Infiltration tissulaire : neuropathie, radiculopathie, épanchement pleural ou
péricardique ou articulaire, infiltration cutanée, hépatique, pulmonaire ou osseuse.
4.6.3.4 Syndrome d'immunodéficience
a) déficience de l'immunité cellulaire ou anergie cutanée : infection virale, à

champignon, parasitose.
b) déficience de l'immunité humorale ou hypogammaglobulinémie : infection
bactérienne et virale.
c) insuffisance et/ou infiltration médullaire Î leucopénie, surtout neutropénie (discuté
au point 1)

- 109 -
4.6.3.5 Déficience ou excès de l'hémostase

a) insuffisance et/ou infiltration médullaire ou thrombocytopénie, thrombopathie : pur-
pura, hémorragie gastro-intestinale, etc.
b) libération par les cellules néoplasiques de facteurs activateurs de la coagulation :
coagulation intravasculaire disséminée, fibrinolyse excessive, thrombo-embolies.
c) hyperplaquettose, érythrocytose, hypercoagulabilité Î thrombo-embolies veineuses
ou artérielles.
4.6.3.6 Syndrome d'hyperviscosité sanguine dû

a) soit à une production érythrocytaire augmentée ou érythrocytose ou hyperviscosité
sanguine.
b) soit à la sécrétion importante d'une immunoglobuline monoclonale (IgM surtout)
hyperviscosité plasmatique.
c) soit à une très grande neutrocytose ou leucoblastose ou leucostase ou microcircula-
tion ralentie avec thrombi des petits vaisseaux.
4.6.3.7 Complications auto-immunes

Aberration du système immunitaire entraînant la formation d'auto-anticorps : anémie
hémolytique, neutropénie ou thrombopénie auto-immune, vascularite secondaire à des
complexes immuns circulants ou à des cryoglobulines.
4.6.3.8 Perturbations métaboliques

a) hyperuricémie secondaire à la production accrue d'acide urique, en raison du
renouvellement cellulaire augmenté et du catabolisme accru des bases puriques,
conduisant à la goutte secondaire et à l'insuffisance rénale.
b) syndrome d'hypercalcémie dû à la déminéralisation diffuse ou focale secondaire à
une substance humorale sécrétée par la tumeur : pseudo-parathormone, activateur des
ostéoclastes.
c) sécrétion et élimination rénale excessive de muramidase (lysozyme) Î insuffi-
sance rénale (tubulopathie).
d) SIADH (Syndrome de Sécrétion Inappropriée d'ADH).

- 110 -
4.7 Méthodes de typage des hémopathies malignes
La nosologie est la science des caractères distinctifs des maladies. Elle évolue avec l'évolution
des méthodes de typage. Pour les hémopathies malignes, ces caractères distinctifs proviennent
des méthodes diagnostiques suivantes :
4.7.1 Méthodes classiques

¾ La clinique
¾ La cytologie sanguine et médullaire
¾ L'histopathologie ganglionnaire et médullaire
¾ L'étude immunochimique.
4.7.2 Méthodes diagnostiques nouvelles

Les piètres résultats thérapeutiques ont conduit à des raffinements de la méthodologie utilisée
pour le typage nosologique, dans l'espoir qu'un meilleur typage conduira à une meilleure
efficacité thérapeutique : ces méthodes plus raffinées sont :
¾ Les classifications histopathologiques modernes et plus élaborées des tumeurs gan-
glionnaires (lymphomes).
¾ Les marqueurs cellulaires (histochimie intracellulaire et surtout marqueurs de sur-
face cellulaire).
¾ L’analyse cytogénétique (chromosomique) qui se révèle d’une importance capitale
dans la détermination du pronostic de diverses néoplasies et du traitement.
¾ La biologie moléculaire, qui permet d’identifier des séquences précises d’ADN par la
technique de polymérase en chaîne (exemple : séquence BCR-Abl dans la leucémie
myéloïde chronique).
Toutes ces approches au diagnostic se complètent mutuellement, et concourent à définir :

¾ Le tableau clinique caractéristique (et ses exceptions)
¾ La lignée cellulaire à laquelle appartient la néoplasie
¾ Le degré d'immaturité (ou de maturité) des cellules néoplasiques
¾ Les caractères nosologiques qui prédisent le mieux l'évolution naturelle de la maladie
et sa réponse au traitement.
Le tableau 7-3 résume les principales contributions de ces diverses méthodes au typage
nosologique.

- 111 -
TABLEAU 7-3
CONTRIBUTIONS PRINCIPALES
DES DIVERSES MÉTHODES DIAGNOSTIQUES À LA NOSOLOGIE
MÉTHODES DIAGNOSTIQUES CONTRIBUTIONS
1. La clinique : 9 Identification des grands groupes nosologiques :

LYMPHOMES vs LEUCÉMIES (voir définitions),
(complétée par l'hémogramme) LEUCÉMIES AIGUËS vs CHRONIQUES.
9 Apport particulièrement important pour les leucémies.

9 Appartenance des cellules néoplasiques à une lignée
2. La cytologie sanguine et
hématopoïétique, lymphopoïétique, ou indifférenciée.
médullaire :
9 Degré d'immaturité cellulaire (premier niveau d'analyse,
soit celui de la morphologie cellulaire conventionnelle).
3. L'histopathologie ganglionnaire 9 Apport particulièrement important pour les lymphomes.

et médullaire : 9• Même qu'en 2 ci-dessus (cytologie).
9 Identification d'une immunoglobuline monoclonale,

4. L'étude immunochimique des
démontrant l'appartenance à la lignée lymphocytaire B et le
humeurs (sérum, urine) :
degré élevé de maturité fonctionnelle de la néoplasie.
5. Les classifications histopatholo- 9 S'adressent aux lymphomes uniquement.

giques modernes et plus élabo-
rées des tumeurs 9 Contribution espérée : mieux cerner le pronostic et le
ganglionnaires : traitement approprié.
6. Les marqueurs cellulaires

a) Histochimie : 9 Pour leucémies aiguës surtout, myéloïdes et
indifférenciées en particulier.
9 Typage plus précis.
9 Degré d'immaturité cellulaire (deuxième niveau d'analyse,
soit moléculaire).
9 Appartenance : lymphocyte B ou T ou nul.
b) Marqueurs immunochimi- 9 Degré d'immaturité cellulaire des lymphocytes par

ques de surface et du cyto- l'identification des traits moléculaires qui échappent à la
plasme des lymphocytes : morphologie conventionnelle. Le concept d'immaturité
pour les cellules lymphoïdes ne repose plus uniquement
sur les caractères morphologiques, mais aussi sur la
différenciation lymphocytaire définie par les marqueurs de
surface.
9 Détermination des diverses anomalies chromosomiques

des diverses néoplasies hématologiques. Détermination du
pronostic de la pathologie : eg : la translocation 8;21,
7. Analyse cytogénétique
l’inversion 16 et la translocation 15;17 sont toutes des
anomalies cytogénétiques retrouvées dans les leucémies
myéloïdes aiguës associées à un bon pronostic.

- 112 -

- 113 -
CHAPITRE 8
LES NÉOPLASIES D’ORIGINE MYÉLOÏDE
1. LES LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES
1.1 Rappel
La leucémie aiguë myéloïde résulte d’une prolifération maligne des précurseurs des
cellules d’origine myéloïde de la moelle osseuse, secondairement à des altérations
génomiques de ces cellules. Cette prolifération s'accompagne du passage (parfois tardif)
des cellules malignes dans le sang.
La leucémie aiguë est une maladie de la différenciation et de la maturation de

cellules hématopoïétiques. Ces cellules demeurent totalement ou partiellement imma-
tures, ne pouvant se différencier totalement. Elles sont non fonctionnelles et ainsi ne
peuvent défendre l’hôte contre les infections. Contrairement aux cellules qui se différen-
cient normalement et qui cessent de se diviser, les cellules leucémiques bloquées à un
stade immature peuvent souvent continuer à se multiplier sans contrôle. Il se produit donc
une accumulation de cellules malignes. Cette accumulation de cellules leucémiques
inhibe la prolifération de l’hématopoïèse normale. Par ailleurs, les cellules leucémiques
ne sont pas toutes en mitose constante et active. Plusieurs se «réfugient» en G1 ou en G°
où elles demeurent plusieurs jours, avant de retourner dans le cycle cellulaire actif.
1.2 Étiologie
Des virus, les radiations ionisantes, le benzène, et autres cancérigènes qui entraînent des
anomalies génétiques sont mis en cause (aussi vrai pour tous les types de néoplasies).
1.3 Variétés de leucémies aiguës
On distinguera les deux grandes classes de leucémies aiguës selon l’origine cellulaire
soit : lymphoïde (leucémie aiguë lymphoblastique ou LAL : voir au chapitre 9 ou
myéloïde (leucémie myéloblastique aiguë, LAM). Le degré de différenciation des cellu-
les leucémiques sera utile pour déterminer les sous-catégories de la LAM, soit de M0 à
M7. Les distinctions entre les divers types de LAM seront principalement en relation
avec leur stade apparent de maturation. Vous avez constaté que, dans le développement
normal des diverses lignées, les cellules passent par diverses étapes de maturation avant
de devenir une cellule mature. Le processus leucémique peut se traduire par un arrêt de
maturation à l’un de ces divers stades, créant ainsi des différences morphologiques entre
les différentes leucémies selon le stade où le blocage s’est effectué. Les cellules plus

- 114 -
différenciées (tout en demeurant immatures) se reconnaissent à certains caractères

morphologiques ou cytochimiques qui les rapprochent des cellules normales. Les cellules
malignes étant très dystrophiques, ces caractères ne sont pas toujours faciles à reconnaî-
tre. Toutefois, la détermination d’antigènes de surface qui sont spécifiques à certaines
leucémies permettra une meilleure caractérisation de la prolifération leucémique. Plu-
sieurs outils sont donc à la disposition de l’hématologue pour en arriver à un diagnostic
précis. Ceci est très important car les traitements varient selon le type de leucémie dont le
patient est atteint.
La classification FAB (Tableau 8-1) utilise justement le degré de différenciation

pour classifier les différents sous-types.
La LAM comprend les sous-types suivants : la leucémie aiguë myéloblastique

(M1-M2), la leucémie aiguë promyélocytaire (M3), la leucémie aiguë myélomonocytaire
(M4), la leucémie aiguë monoblastique (M5), la leucémie aiguë érythroblastique (M6), la
leucémie aiguë mégacaryoblastique (M7) et la leucémie aiguë indifférenciée (M0). Chez
l’adulte, 80 % des leucémies aiguës sont des LAM (vs 20 % de LAL) alors que chez
l’enfant l’incidence de LAM est de 20 % contre 80 % de LAM.
1.4 Incidence comparée des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes

¾ Chez les enfants de moins de 5 ans, la leucémie aiguë constitue 40 % des
cancers avec une fréquence de 6 pour 100 000.
¾ Chez les adultes de plus de 30 ans, elle ne constitue que 2 % des cancers
avec une fréquence de 1 à 2 pour 100 000.
¾ Chez les jeunes de moins de 20 ans, c'est la leucémie aiguë lymphoïde qu'on
rencontre surtout.
¾ Chez les adultes de plus de 20 ans, la leucémie aiguë myéloïde (non lympho-
blastique) est la plus fréquente.

- 115 -
TABLEAU 8-1
CLASSIFICATION DES LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES

PAR LA MORPHOLOGIE ET LA CYTOCHIMIE
Selon critères
morphologiques cytochimiques
M0 Myéloblastique
"indifférenciée"
M1
LEUCÉMIES AIGUËS Myéloblastique
MYÉLOÏDES M2
OU
NON LYMPHOBLASTIQUES
M3 Promyélocytaire
M4 Myélo-monocytaire
M5 Monoblastique
M6 Érythroleucémie
M7 Mégacaryoblastique

- 116 -
1.5 Symptômes
1.5.1 Insuffisance médullaire : manque de cellules normales
1.5.1.1 Anémie : fatigue, pâleur, palpitations
1.5.1.2 Thrombopénie: 9 hémorragie cutanéo-muqueuse surtout (purpura,

épistaxis)
9 hémorragie digestive : très fréquente
9 hémorragies neuro-méningées : fréquentes, sous-
durales, sous-arachnoïdiennes et parfois intracéré-
brales.
1.5.1.3 Neutropénie: fièvre, infections diverses

a) bactéries : gram - (souvent bactériémies endo-
gènes dont la porte d'entrée peut être
des ulcérations buccales ou gastro-
intestinales). E. coli, pseudomonas,
klebsiella, etc.
b) mycoses : candidose buccale et systémique,
aspergillose pulmonaire ...
c) virus : souvent durant la rémission : herpès,
zona, varicelle, hépatite, cytomégalo-
virus
d) parasites : pneumocystis carinii, toxoplasmose
1.5.2 Prolifération des cellules malignes

1.5.2.1 Syndrome tumoral : infiltration de la peau et des gencives, rencontrées
surtout dans les variantes myélo-monocytaire (M4) ou
monoblastique (M5)
1.5.2.2 Douleurs osseuses : 9 arthralgies migratrices

9 lésions sous périostées (os longs)
1.5.2.3 Infiltration méningée : la méningite leucémique se rencontre rarement dans les
leucémies aiguës myéloïdes (variante M5 surtout). Le
diagnostic se fait par ponction lombaire et démonstra-
tion de la présence de cellules leucémiques dans le
liquide céphalo-rachidien.

- 117 -
1.6 Biologie hématologique
Elle est reliée aux deux mêmes mécanismes : prolifération maligne et insuffisance médul-
laire.
1.6.1 Sang
Anémie - thrombopénie - leucocytose variable - avec cellules leucémiques (ces dernières
sont parfois absentes du sang circulant).
Lorsque les cellules leucémiques n'apparaissent pas dans le sang, on parle de leu-
cémie «aleucémique».
On peut aussi trouver des anomalies de la coagulation sanguine qui augmentent le

risque hémorragique. Ceci s'observe surtout dans certaines formes de leucémies aiguës
myéloïdes : les formes hyperleucocytaires, quelle que soit la variante, et surtout la
leucémie aiguë promyélocytaire (M3) sont celles où ce syndrome est plus fréquent.
1.6.2 Moelle osseuse

Principal "tissu" envahi puisque les leucémies prennent leur origine de la moelle osseuse.
C'est l'endroit essentiel pour poser le diagnostic de leucémie.
La moelle est plus riche, mais les précurseurs immatures sont en surnombre et il
peut y avoir une certaine dysplasie des cellules plus matures.
Le tissu médullaire normal est plus ou moins remplacé par des « blastes »
leucémiques. L'envahissement blastique doit être d’au moins 20% et peut atteindre
jusqu’à 100 % dans certains cas.
1.7 Pronostic et traitement
Le pronostic dépend de divers facteurs dont l’âge du patient, le sous-type de leucémie et

la présence ou non d’une hyperleucocytose au moment du diagnostic. De plus en plus,
l’identification d’anomalies cytogénétiques ou moléculaires spécifiques se révèle comme
étant le facteur pronostique le plus important.
Le principe de traitement est basé sur l’utilisation de chimiothérapies combinées,

administrées séquentiellement (Figure 8-1). Un premier traitement d’induction visera à
induire une rémission complète (apparente) avec entière disparition des cellules blasti-
ques visibles dans la moelle osseuse et normalisation de la formule sanguine. Toutefois,
même chez les patients qui obtiennent une rémission complète, de nombreuses cellules
leucémiques demeurent (maladie résiduelle non détectable) et on devra avoir recours à
des traitements de consolidation (1 à 4 selon l’état du patient) afin d’espérer obtenir une
guérison réelle. De nombreux travaux de recherche sont continuellement en cours pour
identifier les meilleurs traitements possibles.

- 118 -
Un autre élément pronostique important est la réponse initiale au traitement. Une

rémission complète est généralement obtenue dans environ 70% des cas. Les patients qui
n’obtiennent pas de rémission complète initialement auront un pronostic sombre avec peu
de chances de survie à long terme.
S'il y a rechute, les chances d’obtenir une seconde rémission complète à l’aide
d’une nouvelle chimiothérapie d’induction demeurent assez bonnes, cependant les
chances de survie à long terme sont très minces. On pourra envisager dans ces cas le
recours à la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Les
donneurs pour la greffe allogénique sont recrutés parmi les frères et sœurs. Il y a 30 % de
chances de trouver un donneur compatible. Si aucun donneur n’est identifié dans la
famille, on pourra avoir recours à un donneur non apparenté. En 2007, le registre interna-
tional comptait plus de 9 millions de donneurs potentiels.
La Figure 8-2 vous donne, à titre indicatif, les courbes de survie, par tranches
d’âge, de 927 patients suédois chez qui un diagnostic de leucémie aiguë myéloïde a été
effectué entre 1997 et 1999.

- 119 -
Figure 8-1
Principe de traitement des LMA
13
10
Seuil de détection Rechute
# Cellules
Maladie non
tumorales
détectable
Survie globale des patients avec LAM en Suède,
Induction Consolidation
1997-1999 Guérison…
Figure 2
Figure 8-2
Survie globale des patients avec LAM en Suède,
1997-1999

- 120 -
2. LES SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies clonales de la cellule souche
hématopoïétique caractérisées par 1) une ou plusieurs cytopénies chroniques découlant
d’une hématopoïèse médullaire inefficace et/ou 2) une évolution à court ou moyen terme
vers une leucémie aiguë myéloïde franche (on les appelait auparavant les syndromes pré-
leucémiques). Leur diagnostic est souvent difficile car il réside sur l’identification
d’altérations morphologiques et cytogénétiques parfois discrètes. La classification des
SMD selon l’OMS reconnaît les cinq principales entités suivantes:
• Anémie ou cytopénies réfractaires

• Anémie ou cytopénies réfractaires avec sidéroblastes en couronne
• Anémie réfractaire avec excès de myéloblastes, Type I
• Anémie réfractaire avec excès de myéloblastes, Type II
• Myélodysplasie avec caryotype 5q- isolé
Les SMD s’observent le plus souvent chez les personnes de >60 ans et se
présentent fréquemment sous forme d’anémie (ou pancytopénie) macrocytaire
(VGM > 100 fL). Dans ces cas, il est essentiel d’éliminer tout d’abord, à l’aide de
dosages appropriés, une simple carence en vitamine B12 ou en acide folique susceptible
de répondre rapidement à un traitement opportun.
L’anémie (ou cytopénies) réfractaire avec ou sans avec sidéroblastes en

couronne se distingue des autres SMD en raison de son pronostic relativement meilleur.
Les patients consultent généralement pour anémie arégénérative parfois légère-

ment macrocytaire. Bien évidemment, le patient ne présente aucune déficience en folates
ou en vitamine B12. Les patients pourront éventuellement développer une anémie sévère
obligeant à un programme transfusionnel périodique. Il n’y a pas de traitement curatif,
mais la greffe de cellules souches sera considérée chez les patients les plus jeunes,
particulièrement ceux qui présentent des neutropénies et/ou thrombocytopénies sévères.
La présence ou absence de sidéroblastes en couronne n’est qu’une distinction
morphologique car tous ces patients partagent une évolution clinique similaire. En effet,
la survie de tous ces malades dépasse facilement dix ans et la transformation en une
leucémie aiguë myéloïde demeure somme toute assez rare durant cet intervalle.
L’anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) se caractérise par la pré-

sence de cellules blastiques (leucémiques) médullaires dans une proportion variant entre
6 et 19%. Ces patients présenteront des cytopénies le plus souvent des trois lignées et
cliniquement significatives. Le risque de transformation en leucémie aiguë est important
car le délai de transformation dépasse rarement deux ans dans le type I (6-9% de blastes)
et de 6 à 12 mois dans le type II (10-19% de blastes). De plus, les leucémies aiguës
myéloïdes qui sont issues d’un syndrome myélodysplasique s’avèrent la plupart du temps
très résistantes à la chimiothérapie, rendant difficile l’obtention d’une rémission
complète.

- 121 -
La myélodysplasie avec caryotype 5q- est une entité plutôt rare, rencontrée de
préférence chez les femmes et caractérisée par une anémie chronique réfractaire
nécessitant des transfusions, mais sans neutropénie associée et avec des plaquettes
normales ou augmentées en nombre. Ce syndrome distinctif possède deux particularités
importantes : 1) il conduit rarement à l’éclosion d’une leucémie aiguë, même après
plusieurs années d’évolution et 2) l’anémie peut être corrigée efficacement dans plusieurs
cas à l’aide d’un médicament appelé lenalidomide, dérivé de la thalidomide.
Le traitement en est essentiellement un de soutien (transfusion d’érythrocytes

et/ou de plaquettes, antibiotiques, etc.) puisque la majorité de ces syndromes s’avère
réfractaire aux chimiothérapies anti-leucémiques conventionnelles. Certains malades
sélectionnés ayant pu bénéficier d’une greffe de cellules souches ont été guéris de leur
maladie, mais ils demeurent l’exception.
Le pronostic des malades atteints d’un SMD peut être estimé en fonction d’un
« score » international appelé IPSS. Ce système tient compte chez chaque malade de
l’existence ou non d’un certain nombre de facteurs de risque prédéfinis pour ensuite
établir la somme des points obtenus (score) et en dériver le pronostic global de survie ou
de transformation leucémique, tel qu’illustré ci-dessous à partir des données publiées par
Greenberg et coll. (Blood, 89(6) :2079-2088, 1997)

- 122 -
3. LES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS
3.1 Généralités sur les syndromes myéloprolifératifs
Les maladies formant ce groupe nosologique sont des néoplasies malignes du tissu
hématopoïétique, aussi appelées tissu myéloïde, dont l'évolution naturelle est habituelle-
ment chronique, s'étalant sur quelques années. Il existe quatre syndromes myéloprolifé-
ratifs principaux :
1- La leucémie myéloïde chronique.
2- La myélofibrose essentielle avec splénomégalie myéloïde.
3- La thrombocytémie essentielle.
4- La polyglobulie essentielle, ou maladie de Vaquez
3.2 Caractéristiques communes à ces maladies

a) Néoplasie de la cellule souche multipotente produisant un clone cellulaire
avec prolifération maligne portant sur au moins une des trois lignées médullai-
res hématopoïétiques. Contrairement au cas des leucémies aiguës, il n'y a pas
de blocage de la maturation morphologique des éléments de la lignée touchée,
et pas de blocage important de leur différenciation. Ces cellules demeurent
suffisamment fonctionnelles, ce qui explique pourquoi plusieurs patients
demeurent asymptomatiques. Il en résulte une augmentation importante du
nombre des cellules correspondantes dans le sang. Les éléments figurés
présents dans le sang sont les stades terminaux normaux de la lignée touchée
et aussi des précurseurs partiellement différenciés, avec tout au plus quelques
cellules très jeunes.
b) Il existe fréquemment une atteinte de deux ou trois lignées hématopoïétiques,
ce qui n'est pas surprenant car c'est un cancer de la cellule souche multipotente
hématopoïétique. On parle alors de polycythémie; ces formes avec atteintes de
deux ou trois lignées sont d'expression hématologique très variable.
c) Même s’il s’agit de maladies clonales de la cellule souche, l’évolution de ces
divers syndromes sera très variable. Ainsi, la LMC et la splénomégalie myé-
loïde évoluent habituellement en deux étapes : une phase chronique, durant de
1 à 10 ans, relativement bénigne, à laquelle fait suite une phase terminale qui
conduit au décès en quelques mois. La thrombocytémie essentielle et la poly-
globulie vraie ou de Vaquez auront des évolutions cliniques plus bénignes et
la transformation vers une forme plus agressive comme la leucémie aiguë est
nettement plus rare. Les problèmes de thromboses et d’hémorragies seront
fréquemment observés dans la thrombocytémie essentielle en raison de la dys-
fonction plaquettaire.

- 123 -
d) Au stade initial, les syndromes myéloprolifératifs seront souvent

asymptomatiques et leur découverte est souvent fortuite
e) La phase terminale (appelée également phase accélérée, métamorphose, ou
transformation aiguë) est caractérisée par l'apparition soit d'une leucémie
aiguë inexorable, soit d'une insuffisance médullaire grave avec pancytopénie
et dans certains cas fibrose médullaire.
f) Presque toutes sont associées à une mutation acquise de l’ADN des
progéniteurs hématopoïétiques se traduisant par un signal de prolifération
anormal échappant aux mécanismes physiologiques de régulation.
3.3 La leucémie myéloïde chronique (LMC) (Tableau 8-2)
3.3.1 Introduction
La leucémie myéloïde chronique est une maladie myéloproliférative due à une hyperpla-
sie maligne de la lignée granulocytaire qui s'accompagne, dans la plupart des cas, d'une
splénomégalie importante, d'une hyperleucocytose de 50 à 100,0 x 109 leucocytes/L, et
d'une anomalie chromosomique spécifique qui permet d'en porter le diagnostic formel
dans plus de 90 % des cas : le chromosome de Philadelphie. Ce chromosome est la
résultante de la translocation réciproque des chromosomes 9 et 22 (t 9;22) qui entraîne la
formation d’un gène chimérique appelé bcr-Abl. Ce réarrangement provoque une
augmentation de l’activité tyrosine kinase du gène Abl qui est impliqué dans les signaux
de prolifération cellulaire. Il en résulte une augmentation de la prolifération cellulaire. Ce
réarrangement peut être retrouvé dans des cas de LMC où le chromosome de Philadelphie
est absent selon la cytogénétique conventionnelle.
Cette maladie compte pour environ 15 à 20 % des leucémies chez l'adulte occi-
dental, et elle se manifeste le plus souvent entre l'âge de 40 et de 70 ans, rarement avant
30 ans. Les mêmes facteurs étiologiques discutés pour les leucémies aiguës sont envisa-
gés pour la LMC : virus, radiations ionisantes, et produits chimiques.
3.3.2 Circonstances du diagnostic et symptomatologie

Le diagnostic peut être fait fortuitement à l'occasion d'un examen systématique chez un
malade asymptomatique. Le malade symptomatique consultera habituellement :
a) pour des malaises généraux en rapport avec la néoplasie ou l'anémie
secondaire : asthénie, sudation nocturne et diurne, pâleur;
b) pour des malaises à l'hypocondre gauche causés par la splénomégalie : pesan-
teur, satiété précoce lors des repas, gêne mécanique due à la compression des
organes du voisinage, douleurs dues à un infarctus splénique;
c) pour des douleurs osseuses secondaires à la prolifération granulocytaire, ou
arthritiques dues à une goutte secondaire avec dépôt d'acide urique.

- 124 -
L'examen clinique révèle assez souvent une splénomégalie parfois très

importante, le plus souvent isolée.
3.3.3 Biologie
L'hémogramme révèle une hyperleucocytose considérable, généralement supérieure à

50,0 x 109/L, avec prédominance massive de cellules granuleuses dans la formule leuco-
cytaire, et passage dans le sang d'éléments granulocytaires immatures, principalement des
myélocytes et des métamyélocytes (= myélémie). Quelques promyélocytes et myéloblas-
tes peuvent être observés, et une éosinophilie ou une basocytose sont fréquentes. Une
anémie normochrome arégénérative est parfois présente, et le nombre des plaquettes est
soit normal, soit augmenté.
Le myélogramme confirme l'hyperplasie de la lignée granulocytaire, la moelle

étant très riche et contenant 80-95 % de cellules granulocytaires aux divers stades de leur
maturation. Les formes très jeunes (myéloblastes et promyélocytes) représentent moins
de 15 % du total.
Le caryotype révèle une anomalie chromosomique caractéristique dans >90 %

des cas : c'est le chromosome de Philadelphie (ou Ph1). Il s'agit d'un chromosome 22
qui a subi une délétion de son bras long, avec translocation réciproque au bras long du
chromosome 9. Cette translocation est normalement dénotée comme t(9;22). Il en résulte
une juxtaposition du proto-oncogène c-Abl provenant du chromosome 9 avec un gène
nommé bcr situé sur le chromosome 22, créant ainsi un gène de fusion anormal, appelé
bcr-Abl. Le réarrangement génique bcr-Abl est caractéristique de la LMC, mais il peut
aussi se retrouver dans certains cas de leucémie aiguë, le plus souvent lymphoïde.
La recherche du gène de fusion bcr-Abl par la technique de polymérase en

chaîne ou PCR sur l’ADN des cellules du sang périphérique (ou de la moelle osseuse)
constitue actuellement le test diagnostique le plus sensible et le plus spécifique de la
LMC. Il est particulièrement utile dans l’établissement du diagnostic différentiel d’avec
les hypergranulocytoses d’origine réactionnelle ou celles associées à d’autres syndromes
myéloprolifératifs.
L'uricémie est souvent augmentée, à cause du taux de renouvellement cellulaire

augmenté de la masse des granulocytes, ce qui occasionne un catabolisme exagéré des
purines. Les conséquences sont une goutte secondaire, une néphrolithiase et l'insuffisance
rénale.
La biopsie de moelle fait partie du bilan initial et confirme le myélogramme. Il

n’y a habituellement pas de fibrose médullaire anormale dans la LMC.

- 125 -
3.3.4 Formes atypiques

Ces formes posent des difficultés de diagnostic : leucocytose souvent modérée, soit de
15,0 à 50,0 x 109/L, mais avec formule leucocytaire habituellement analogue à celle des
formes typiques, ou formule leucocytaire franchement inhabituelle, avec prédominance
de monocytes [leucémie myélomonocytaire chronique], d'éosinophiles [leucémie
éosinophilique chronique], ou de polynucléaires neutrophiles [leucémie neutrophilique
chronique]. L'étude du caryotype prend toute son importance dans ces formes atypiques
car certaines ont été associées à d’autres translocations que celle qui donne lieu au
chromosome de Philadelphie.
3.3.5 Diagnostic différentiel

Il est à faire avec les autres syndromes myéloprolifératifs (voir plus loin) et tout particu-
lièrement avec la réaction leucémoïde. Le Tableau 8-3 résume les principaux caractères
semblables et distinctifs de ces deux états.
3.3.6 Principes de traitement

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique doit être discuté en tenant compte des
deux phases de la maladie : la phase chronique initiale, d'une durée de 1 à 10 ans, relati-
vement bénigne, et la phase avancée, inexorablement fatale en quelques mois.
3.3.6.1 Phase chronique

Le premier but du traitement est de réduire les symptômes initiaux, d'éviter les
thromboses et/ou les hémorragies et d'obtenir une rémission hématologique (correction de
la formule sanguine). Plus important encore est l’objectif d’obtenir une rémission
cytogénétique (disparition des cellules portant le chromosome de Philadelphie) afin de
réduire au maximum les risques d’une transformation en leucémie aiguë et ainsi de
prolonger l’espérance de vie du patient.
L’imatinib (GleevecMC), un inhibiteur sélectif de l’activité tyrosine kinase de la

protéine mutante bcr/Abl, est considéré à l’heure actuelle comme le traitement de premier
choix dans la LMC en phase chronique. Ce médicament administré par voie orale est
associé à relativement peu d’effets secondaires et conduit chez la plupart des malades à
une rémission hématologique et cytogénétique rapides. Toutefois, dans la plupart des cas,
il ne parvient pas à négativer complètement la recherche du transcrit bcr/Abl par la
méthode PCR, de sorte que son administration doit être maintenue indéfiniment. Bien que
l’imatinib ait réussi à modifier le cours naturel de la LMC tel qu’on l’observait
auparavant, on ignore toujours si certains malades pourront être éventuellement guéris à
l’aide de ce médicament. De nouveaux analogues de l’imatinib, plus puissants encore,
sont actuellement à l’étude et parviendront peut-être à assurer dans certains cas une
guérison définitive de la maladie.
La greffe de cellule souches hématopoïétiques allogènes constitue à l’heure

actuelle le seul traitement reconnu curatif de la LMC. Malheureusement, cette approche
est encore associée à de nombreux et importants effets secondaires. Son usage n’est donc
conseillé que chez les malades qui sont intolérants ou réfractaires à l’imatinib dans la

- 126 -
mesure où leur âge, leur état général et la disponibilité d’un donneur HLA-compatible le
permettent.
3.3.6.2 Phase avancée

Cette étape est caractérisée dans la plupart des cas par une évolution accélérée de la
maladie et finalement par une transformation en leucémie aiguë myéloïde (rarement
lymphoïde!) résistante aux chimiothérapies conventionnelles. Cette phase suit
habituellement la phase chronique de quelques ou plusieurs années, mais certains
malades peuvent parfois se présenter d’emblée en phase avancée d’une LMC. L’imatinib
à forte dose et deux de ses nouveaux congénères, le dasatinib et le nilotinib peuvent
encore entraîner des rémissions qui sont toutefois presque toujours de courte durée. Si le
malade dispose d’un donneur compatible, apparenté ou non, une greffe de cellules
souches demeure alors la seule véritable possibilité de guérison dans ces conditions, au
prix d’une morbidité et d’une mortalité importantes associées au traitement lui-même.

- 127 -
TABLEAU 8-2
LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE

TABLEAU RÉCAPITULATIF
1. PRÉSENTATION
9 Symptômes d'anémie et d'atteinte de l'état général.
9 Malaises à l'hypocondre gauche (splénomégalie importante).
9 Douleurs ostéo-articulaires (goutte, infiltration néoplasique).
9 Découverte fortuite à l’hémogramme : hyperneutrocytose avec myélémie.
2. DIAGNOSTIC
9 Hyperneutrocytose avec myélémie (myélocytes et métamyélocytes surtout).
9 Chromosome de Philadelphie (90 % des cas).
9 Réarrangement génique bcr-Abl (près de 100 % des cas).
3. ÉVOLUTION
9 Incurable (sauf si greffe de cellules souches).
9 Phase chronique : dure de 6 mois à 10 ans (médiane de 42 mois).
Qualité de vie généralement satisfaisante.
Durée prolongée avec imatinib et analogues ?
9 Phase avancée : accélération ou transformation en leucémie aiguë → décès
après 1 à 6 mois (sauf si greffe de cellules souches).
4. TRAITEMENT
9 Phase chronique
Imatinib (ou analogues plus puissants encore à l’essai), durée indéfinie
Greffe de cellules souches si intolérance ou résistance à l’imatinib.
9 Phase avancée :
Imatinib ou analogue, suivis d’une greffe de cellules souches si un retour
à la phase chronique est obtenu.
Palliation

- 128 -
TABLEAU 8-3
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL ENTRE

LEUCÉMIE MYÉLOÏDE ET RÉACTION
CHRONIQUE LEUCÉMOÏDE
1. CARACTÉRISTIQUES Polynucléose neutrophile importante, soit > ou >> 20,0 x 109/L

SEMBLABLES Myélémie
Moelle : hyperplasie de la lignée granulopoïétique
2. CARACTÉRISTIQUES
DISTINCTIVES
Maladie causant une

2.1 Contexte clinique Aucun hyperplasie et une libération
médullaires intenses
2.2 Rate Splénomégalie (inconstante) Volume normal
Chromosome Philadelphie +
2.3 Caryotype Normal
(90 % des cas)
2.4 Réarrangement de gène

Présent Absent
bcr-Abl
Souvent supérieure à Rarement supérieure à

2.5 Neutrocytose sanguine
50 x 109/L 50 x 109/L
2.6 Nombre absolu de

basophiles à la formule Augmenté (inconstant) Normal
sanguine

- 129 -
3.4 Myélofibrose essentielle avec splénomégalie myéloïde (Tableau 8-4)
Synonymes : myélosclérose primitive, métaplasie myéloïde de la rate, ou splénomégalie

myéloïde.
Ce syndrome myéloprolifératif est caractérisé par une métaplasie érythroïde et

myéloïde de la rate, et par une évolution vers une fibrose médullaire graduelle et massive,
causant éventuellement une insuffisance médullaire profonde. Après plusieurs années, il
peut y avoir évolution vers une leucémie aiguë myéloïde dans environ 10% des cas.
3.4.1 Circonstances du diagnostic et symptomatologie

Celles-ci sont fort semblables à celles des malades atteints d'une leucémie myéloïde
chronique. La découverte fortuite est plus rare, les malades présentant plus fréquemment
et de façon plus accusée, des symptômes.
L'examen clinique révèle la plupart du temps une splénomégalie, parfois

importante avec ou sans hépatomégalie associée. La pâleur est fréquente, secondaire à
une anémie.
3.4.2 Biologie
L'hémogramme révèle le plus souvent une leucocytose modérée, qui dépasse rarement
50,0 x 109/L; la lignée granulocytaire neutrophile prédomine largement, avec des élé-
ments aux divers stades de maturation, surtout des polynucléaires, des métamyélocytes et
des myélocytes. Une érythroblastémie s'y associe le plus souvent (= leuco-
érythroblastose), et aussi une anémie avec une morphologie érythrocytaire caractérisée
par une anisocytose et une poïkilocytose souvent très importantes, avec fréquemment des
hématies "en larme" ou en raquette. Une polyglobulie est parfois présente au tout début,
et une thrombocytémie existe plus rarement.
L'étude de la moelle osseuse par ponction aspiratrice est souvent peu caractéristi-
que, les étalements obtenus étant fréquemment pauvres (ponction sèche, causée par la
fibrose médullaire). La biopsie médullaire démontre par contre une moelle de cellularité
augmentée, un excès de mégacaryocytes et une fibrose médullaire dont l'importance croît
à mesure que la maladie évolue.
Le chromosome de Philadelphie et le réarrangement bcr-Abl sont absents.
Une mutation du gène codant pour la protéine de transcription JAK2 (voir

chapitre 3, page 35) peut être retrouvée par méthode PCR sur les cellules du sang ou de la
moelle osseuse chez 50-60% des malades.

- 130 -
TABLEAU 8-4
MYÉLOFOBROSE ESSENTIELLE
1. PRÉSENTATION
9 Symptômes d'anémie et d'atteinte de l'état général.
9 Malaises à l'hypocondre gauche (splénomégalie).
9 Douleurs ostéo-articulaires (goutte, infiltration néoplasique).
9 Découverte fortuite.
9 Mutation JAK2 présente dans 50-60% des cas
2. ÉVOLUTION : MALADIE INCURABLE
9 Phase chronique • Fibrose et insuffisance médullaires progressives,

(3 à 15 ans) : de plus en plus sévères.
• Splénomégalie énorme → gêne mécanique et
hypersplénisme.
9 Phase avancée : • Atteinte de l'état général.

• Pancytopénie sévère.
• Transformation leucémique aiguë (10 % des cas).
3. TRAITEMENT
9 SYMPTOMATIQUE : • culots érythrocytaires

• complications infectieuses ou hémorragiques.
9 Splénectomie parfois.

- 131 -
3.5 La thrombocytémie essentielle (Tableau 8-5)
Ce syndrome myéloprolifératif est caractérisé par une élévation persistante du nombre

des plaquettes, le plus souvent au-dessus de 700 x 109/L, avec habituellement, mais pas
toujours, une splénomégalie. La maladie peut être découverte fortuitement, ou parce que
le malade consulte à cause de thromboses ou de purpura.
3.5.1 Biologie et diagnostic

L'hémogramme révèle une hyperplaquettose supérieure à 700 x 109/L, au moins, avec
parfois des signes importants de dystrophie thrombocytaire. Une anémie et une
neutrocytose peuvent être associées à la thrombocytose. Rappelons qu’une
thrombocytose se rencontre aussi fréquemment en association avec la leucémie myéloïde
chronique, la polyglobulie de Vaquez, et plus rarement avec la splénomégalie myéloïde.
L'étude de la moelle osseuse en ponction et en biopsie révélera une hyperplasie

mégacaryocytaire importante, avec ou sans hyperplasie des autres lignées. Il peut exister
une fibrose réticulinique excessive, rendant alors la distinction difficile d’avec l’aspect
médullaire d’une splénomégalie myéloïde.
La recherche par PCR d’une mutation du gène JAK2 (protéine de transcription) a

été rapportée positive dans 50 à 60% des cas de thrombocytémie essentielle (cette
mutation se retrouve aussi dans les cas de polyglobulie de Vaquez et de myélofibrose
essentielle, mais jamais dans les cas de thrombocytose réactionnelle).
3.5.2 Évolution et principes de traitement

Cette maladie peut évoluer de façon bénigne pendant de nombreuses années, mais elle
peut aussi être ponctuée de complications graves comme les thromboses, les hémorragies,
et l’insuffisance médullaire. La transformation vers une leucémie aiguë est plutôt rare. Le
traitement habituel a pour but de réduire le nombre de plaquettes circulantes à un taux
inférieur à 400 x 109/L, à l'aide d'une monochimiothérapie : l'hydroxyurée est le premier
choix. L’anagrélide peut aussi être utilisé. L’aspirine à petites doses (81 mg die) est
souvent associée pour prévenir l'agrégation plaquettaire spontanée in vivo.

- 132 -
TABLEAU 8-5
THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
1. PRÉSENTATION
9 Découverte fortuite.
9 Thromboses ou hémorragies.
9 Splénomégalie, infarctus splénique.
9 Mutation JAK2 présente dans 50-60% des cas.
2. ÉVOLUTION
9 Phase chronique : • Assez souvent bénigne, mais les thromboses et

(2 à 12 ans) hémorragies graves ne sont pas rares.
9 Phase avancée : • Insuffisance médullaire, thromboses et hémorragies,

leucémie aiguë (rare).
3. TRAITEMENT
9 Monochimiothérapie (hydroxyurée).
9 Aspirine

- 133 -
TABLEAU 8-6
COMPARAISON DES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS
1. Leucémie myéloïde chronique :

9 Leucocytose ↑↑, (parfois ↑ des plaquettes aussi)
9 Chromosome de Philadelphie (Phi) présent [caryotype]
9 bcr-Abl présent dans > 90% des cas [technique PCR]
9 JAK2 absent
2. Polyglobulie vraie (Vaquez) :

9 Hématocrite élevé
9 Exclusion des érythrocytoses secondaires ou relatives
9 Rate ↑ volume
9 ↑ Leucocytose + ↑ Thrombocytose souvent associés
9 JAK2 présent dans ≥ 90% des cas
9 Bcr-Abl et Phi absents
3. Métaplasie myéloïde de la rate (Myélofibrose) :

9 Érythroblastes + cellules en larmes (sang)
9 Fibrose médullaire
9 Rate ↑↑↑
9 JAK2 présent dans 50-60% des cas
4. Thrombocytémie essentielle :
9 Plaquettes ↑↑
9 Exclusion de thrombocytoses secondaires
9 JAK2 présent dans 50-60% des cas

- 134 -
3.6 La polyglobulie de Vaquez (Tableau 8-7)
3.6.1 Introduction
C'est un syndrome myéloprolifératif, qui a pour caractéristique une hyperplasie autonome
de la lignée érythropoïétique avec surproduction d’érythrocytes matures et augmentation
de la masse érythrocytaire circulante au-delà des valeurs normales. Contrairement aux
érythrocytoses réactionnelles bénignes (voir chapitre 3 de ce cahier), il n'y a pas d'hyper-
sécrétion, appropriée ou non, d'érythropoïétine et on y retrouve dans >90% des cas une
mutation acquise du gène JAK2, se traduisant plutôt par une sensibilité anormale du
récepteur de l’érythropoïétine. Très fréquemment, les trois lignées hématopoïétiques
principales sont hyperplasiques, et l'on parle alors de polycythémie (dans le sang) ou de
panmyélose (dans la moelle osseuse). Comme les autres syndromes myéloprolifératifs,
cette maladie évolue habituellement en deux phases : une phase chronique, durant
volontiers une quinzaine d'années, suivie d'une phase terminale plus grave et plus courte.
Toutefois, des complications thrombotiques ou hémorragiques peuvent provoquer le
décès ou une morbidité grave durant la phase chronique.
3.6.2 Symptomatologie
Celle-ci est riche et variée, mais la maladie peut être découverte fortuitement.
1. Atteinte de l'état général : asthénie, amaigrissement.
2. Manifestations de l'augmentation de la masse érythrocytaire totale :
a) symptômes de pléthore : érythrose faciale, érythrose des paumes des

mains et plantes des pieds, engorgement des vaisseaux des conjonctives,
des muqueuses et de la rétine;
b) symptômes d'hyperviscosité sanguine : signes neurologiques fonctionnels

(céphalées, vertiges, bourdonnements d'oreilles, paresthésies, etc.), mani-
festations d'ischémie cérébrale (hémiplégie, monoplégie, troubles psychi-
ques), signes cardiovasculaires (insuffisance cardiaque globale,
thrombose artérielle ou veineuse, insuffisance coronarienne ou artérielle).
3. Manifestations de la thrombocytémie éventuelle : thrombose, hémorragie.
4. Manifestations dues à l'augmentation des basophiles circulants : prurit à l'eau

chaude.
5. Signes digestifs : ulcère gastroduodénal avec ou sans hémorragie.
6. Splénomégalie : présente dans environ 75 % des cas ± infarctus splénique.

- 135 -
3.6.3 Complications
L'évolution de la phase chronique est marquée par un risque majeur, celui des thrombo-
ses artérielles ou veineuses (accidents cérébrovasculaires, accidents coronariens, throm-
bose artérielle périphérique, thrombose splénique ou mésentérique, thrombophlébite
profonde des membres inférieurs avec ou sans embolie pulmonaire). Des hémorragies, le
plus souvent mineures mais parfois intracérébrales, ou gastroduodénales graves sont
relativement fréquentes.

Si l'érythrocytose est importante, le risque de thrombose nécessite de recourir sans retard
à des phlébotomies répétées, afin de ramener l'hématocrite en dessous de 45 %. Les
saignées périodiques peuvent constituer l'unique traitement d'une polyglobulie de Vaquez
peu bruyante avec hyperproduction érythrocytaire relativement modeste.
Les formes plus rebelles ou sévères nécessitent souvent un traitement ayant pour
objectif de réduire la production érythrocytaire par une myélosuppression, généralement
à l’aide d’hydroxyurée ou de phosphore radioactif (32P) (Tableau 8-7).
3.6.5 Évolution et pronostic

La phase chronique dure habituellement de nombreuses années, à moins d'être abrégée
par des accidents thrombo-emboliques mortels. Au cours de cette période de la maladie,
les poussées se succèdent, nécessitant des reprises de chimiothérapie ou d'administration
de 32P.
Tôt ou tard, la phase chronique cède la place à une phase plus grave, caractérisée
dans 20 % des cas par une transformation en leucémie aiguë rebelle aux traitements
habituels, et dans les autres cas par une insuffisance médullaire grave, avec pancytopénie
et évolution vers la myélosclérose. La durée moyenne de survie est de l'ordre de douze
ans dans les cas bien traités, si bien que plusieurs malades déjà âgés au moment du
diagnostic mourront d'une autre affection entre-temps.

- 136 -
TABLEAU 8-7
POLYGLOBULIE DE VAQUEZ
1. ÉLÉMENTS DIAGNOSTIQUES
Hématocrite élevé > 0.60 chez l’homme ou > 0.55 chez la femme
Aucune cause d’érythrocytose secondaire (voir Tableau 3-2, page 36)
Mutation JAK2 présente (90% des cas)
±
Plaquettes > 400x109/L
Neutrophiles absolus >10x109/L
Splénomégalie clinique ou échographique
Érythropoïétine sérique normale ou diminuée
Volume érythrocytaire absolu augmenté (médecine nucléaire)
2. ÉVOLUTION
9 Phase chronique (5 à 10 ans) : moelle hyperactive.
9 Hypervolémie sanguine.
9 Manifestations d’hyperviscosité sanguine.
9 Thrombo-embolies et hémorragies.
9 Phases tardives :
A. Moelle épuisée :
y Production ↓↓ → pancytopénie sévère
B. Phase terminale :
y Myélofibrose (15 %)
y Leucémie aiguë (5%)
3. TRAITEMENT :
9 Saignées.
9 Hydroxyurée (Hydréa™).
9 Phosphore radioactif parfois.
4. SURVIE :
9 Médiane de 10 - 12 ans

- 137 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 8 ]
1. Décrivez les principales caractéristiques de la cellule leucémique d'une leucémie

aiguë.
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
2. Nommez les deux grandes classes de leucémies aiguës.
1- ______________________________________________________________
2- ______________________________________________________________
3. Présentation clinique d'une leucémie aiguë :

Énumérez trois conséquences cliniques de l'insuffisance médullaire causée par
l'envahissement de la moelle par les cellules leucémiques.
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
4. Quelles sont les différences à l'hémogramme entre un syndrome myéloprolifératif

en phase chronique et une leucémie aiguë ?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________

- 138 -
[ CHAPITRE 8 ]
1. 1- Cellule très immature = «leucoblaste» ou «blaste». Plusieurs variétés.
2- Cette cellule est incapable de maturation.
3- En conséquence :
a) elle est incapable de produire des cellules sanguines fonctionnelles.
b) elle se multiplie sans cesse, car faute de maturation les mitoses cellulai-
res continuent indéfiniment.
2. 1- Lymphoïde (ou lymphoblastique) et
2- Myéloïde (ou non lymphoblastique).
3. 1- Symptômes d'anémie.
2- Fièvre, ulcérations des muqueuses, infections.
3- Hémorragies.
4. a) Syndrome myéloprolifératif :
• Forte augmentation clonale de cellules assez matures dans une et souvent

deux lignées, voire trois.
• L'Hb et les plaquettes sont normales au début, et parfois même augmentées.
b) Leucémie aiguë :
• Leucoblastose sanguine importante, c'est-à-dire des cellules très immatures.
• Anémie, thrombopénie et neutropénie habituellement sévères.

- 139 -
CHAPITRE 9
LES NÉOPLASIES D’ORIGINE LYMPHOÏDE
1. LES LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOÏDES
1.1 Introduction
La leucémie aiguë lymphoïde (LAL) résulte d’une prolifération maligne des précurseurs
lymphoïdes immatures de la moelle osseuse, associée à des altérations génomiques de ces
cellules. Cette prolifération s'accompagne du passage des cellules malignes au sang
périphérique sous forme de lymphoblastes, cellules nettement anormales qui ne se
rencontrent jamais dans les lymphocytoses réactionnelles ni dans les syndromes mononu-
cléosiques. Dans plusieurs cas, les lymphoblastes leucémiques peuvent aussi envahir
secondairement les organes lymphoïdes périphériques, c’est-à-dire les ganglions et la
rate.
La leucémie aiguë est la forme de cancer la plus souvent observée chez le jeune
l’enfant. Dans 80% des cas, à cet âge, il s’agira d’une leucémie aiguë lymphoïde plutôt
que myéloïde. La leucémie aiguë lymphoïde se rencontre aussi chez l’adulte, mais elle ne
représente que 20% environ des cas de leucémie aiguë observés après l’âge de 20 ans.
La leucémie aiguë lymphoïde de l’enfant est associée à un taux de curabilité

élevé, de l’ordre de 80 à 90% des cas, d’où l’importance de savoir reconnaître cette
maladie afin de pouvoir instituer le plus rapidement possible un traitement approprié.
Comme pour les autres formes de leucémies aiguës, l’étiologie de cette maladie
n’est pas connue à l’heure actuelle. Elle survient de manière aléatoire, atteint également
les deux sexes et il n’existe pas présentement de mesure préventive reconnue.
1.2 Les sous-types de la leucémie aiguë lymphoïde
Le système de classification FAB demeure encore le plus utilisé de nos jours. Ce système
distingue trois variantes morphologiques de LAL dénommées L1, L2 et L3.
Le type L1 est celui que l’on observe le plus souvent (80%) chez le jeune enfant.
Il se distingue par une population blastique très homogène et de faible diamètre avec une
positivité caractéristique en grains ou en perles pour la coloration du PAS;
Le type L2 est le type le plus souvent observé chez l’adulte (80%) avec une
population blastique plus hétéromorphe, de plus grand diamètre et pouvant parfois donner
le change pour une leucémie aiguë myéloïde de type M5. Heureusement, la cytochimie et

- 140 -
l’analyse complémentaire des marqueurs de la surface cellulaire permettent d’établir très

clairement la distinction nécessaire entre ces deux types de leucémie aiguë.
Le type L3 ne représente que 3 à 4% de tous les cas de leucémie aiguë lym-

phoïde, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. Il se caractérise par une population
blastique à cytoplasme hyperbasophile, souvent vacuolé, ressemblant en tous points aux
cellules observées dans le lymphome de Burkitt (voir chapitre 9). C’est pourquoi la LAL
de type L3 est aussi souvent appelée LAL de type Burkitt.
Les LAL peuvent aussi être catégorisées selon leur phénotype ou leur degré de
maturation, tel que révélé par une analyse cytométrique des marqueurs cellulaires en
immunofluorescence. Les LAL d’origine T (moins fréquentes) portent à leur surface les
marqueurs CD7 (pré-T) ± CD2 (T), tandis que celles, plus fréquentes, d’origine B portent
le marqueur CD19 (pré-pré-B) avec ou sans CD10 associé (forme «commune»). Les
formes B plus « matures » peuvent arborer une immunoglobuline intracytoplasmique
(pré-B) ou même de surface (B). Il n’existe toutefois pas de corrélation entre les types
morphologiques FAB décrits ci-dessus et l’immunophénotype, sauf dans le cas de la
LAL-L3 (Burkitt) qui est la seule à porter une immunoglobuline de surface.
La cytogénétique permet aussi d’apporter des distinctions d’importance pronos-

tique fondamentale dans les cas de LAL. La présence du chromosome de Philadelphie
(translocation 9;22 ou gène bcr-abl) – le même que celui qui caractérise la leucémie
myéloïde chronique – s’observe dans une proportion des LAL qui augmente avec l’âge,
jusqu’à 30% chez les adultes atteints de cette forme de leucémie. Elle indique invaria-
blement un moins bon pronostic. L’existence, par contre, d’un caryotype hyperdiploïde
(> 46 chromosomes) constitue, chez les enfants, un facteur de meilleur pronostic.
D’autres translocations [(4;11), (1;19)] ou aberrations chromosomiques ont aussi été
décrites en association avec la LAL.
1.3 Les manifestations cliniques
1.3.1 Insuffisance médullaire

Comme pour les leucémies aiguës myéloïdes, l’inhibition de l’hématopoïèse normale se
manifeste par des symptômes :
i. d’anémie (dyspnée à l’effort principalement, pâleur)
ii. de neutropénie (infections répétées ou rebelles)
iii. de thrombopénie (pétéchies, purpura, ecchymoses, etc.)
1.3.2 Prolifération cellulaire

Syndrome tumoral avec polyadénopathie, splénomégalie, parfois masse médiastinale
(LAL-T en particulier) causant compression vasculaire et/ou respiratoire

- 141 -
1.3.3 Douleurs osseuses

Elles reflètent l’envahissement médullaire massif et sont parfois le premier et seul
symptôme de la maladie chez les enfants. Parfois, la radiographie osseuse peut révéler la
présence de soulèvements périostés aux sites les plus douloureux.
1.3.4 Envahissement méningé

Contrairement au cas des leucémies aiguës myéloïdes, l’infiltration leucémique des
méninges est fréquente dans les LAL, soit au moment du diagnostic, soit au cours de
l’évolution de la maladie. Elle se manifeste principalement par des céphalées, des dou-
leurs rachidiennes, une raideur de la nuque, des nausées et/ou vomissements et par divers
signes neurologiques focaux reflétant une atteinte des nerfs émergeant à la base du crâne.
Le diagnostic peut être suggéré par une imagerie en résonance magnétique du

cerveau et l’examen du liquide céphalorachidien, prélevé par ponction lombaire,
confirme presque toujours la présence d’un envahissement lymphoblastique en présence
de tels symptômes.
1.3.5 Envahissement testiculaire

Comme les méninges, les testicules, protégés par la membrane albuginée, constituent
chez les garçons un « territoire sanctuaire » où les cellules leucémiques peuvent échapper
à l’action des médicaments de chimiothérapie. Les récidives testiculaires se présentent
habituellement sous forme d’une masse anormale, indolore mais toujours suspecte. Une
simple ponction cytologique à l’aiguille fine suffit habituellement à confirmer
l’envahissement lymphoblastique.
1.4 Les manifestations hématologiques
La formule sanguine est habituellement révélatrice d’une hyperleucocytose anormale

faite d’éléments mononucléés immatures suggérant d’emblée l’existence possible d’une
leucémie aiguë. Chez les adolescents et les jeunes adultes, le diagnostic différentiel d’une
lymphocytose anormale doit cependant toujours inclure la possibilité d’un syndrome
mononucléosique. Au besoin, la caractérisation des cellules anormales par des techniques
complémentaires, comme la cytochimie et les marqueurs de surface, permet habituelle-
ment de confirmer d’emblée le diagnostic de LAL. L’anémie, la neutropénie et la throm-
bopénie peuvent exister à des degrés divers, selon chaque cas.
La ponction de moelle (aspiration) montre habituellement un envahissement

blastique massif dont les caractères morphologiques et cytochimiques permettent de
classifier la LAL selon l’un ou l’autre des sous-types FAB préalablement décrits. Un
prélèvement est aussi effectué pour analyse cytofluorométrique des marqueurs cellulaires,
permettant d’identifier le phénotype d’origine des cellules leucémiques (T ou B) et leur
degré de maturité. Un caryotype sera également effectué pour déterminer la ploïdie et
pour rechercher la présence d’anomalies spécifiques, en particulier celle du chromosome
de Philadelphie.

- 142 -
1.5 Le pronostic
Les principaux facteurs qui influencent de manière favorable le pronostic et la curabilité

des LAL sont :
¾ l’âge : entre 2 et 10 ans;
¾ le sexe : F>M;
¾ la leucocytose initiale < 25, x 109/L;
¾ le caryotype : hyperdiploïdie et absence du chromosome de Philadelphie;
¾ le mode de traitement : protocoles plus intensifs;
¾ la réponse initiale au traitement : rémission atteinte en 8-14 jours.
Tel que déjà mentionné au début de ce chapitre, la LAL est une forme de leucé-
mie qui, chez l’enfant, comporte à l’heure actuelle un potentiel de guérison très élevé
(90%), tandis qu’à l’âge adulte, la curabilité ne dépasse guère 50% dans les meilleurs cas.
Au fil des ans (Figure 1), l’intensification et l’individualisation du traitement en

fonction des facteurs de risque a permis d’améliorer de façon remarquable la survie des
enfants atteints de LAL. Il reste toutefois encore beaucoup à améliorer, particulièrement
chez les adultes souffrant de cette forme de leucémie. Les essais thérapeutiques se
poursuivent de manière intensive et permettent d’espérer chez ces derniers des taux de
guérison qui pourront bientôt s’approcher le plus possible de ceux obtenus chez les
enfants.
1.6 Le traitement
La polychimiothérapie en plusieurs phases (induction, intensification consolidation et

entretien) utilisant plusieurs médicaments différents constitue la base de tous les proto-
coles utilisés actuellement dans le traitement des LAL. En raison du risque
d’envahissement méningé, certains médicaments capables de pénétrer efficacement la
barrière hémato-encéphalique (ex : méthotrexate et cytarabine à fortes doses) sont
incorporés systématiquement dès le début, en plus des injections intra-rachidiennes
répétées des mêmes médicaments à doses plus faibles. La radiothérapie crânienne,
utilisée autrefois, a ainsi pu être remplacée avantageusement, puisqu’elle comportait un
risque significatif d’effets secondaires à long terme. De manière générale, l’intensité du
traitement à entreprendre doit être modulée en fonction des facteurs de risque identifiés
chez chaque malade. En raison de l’évolution constante des méthodes thérapeutiques, il
est toujours préférable de confier le traitement à une équipe spécialisée qui pourra ins-
crire les malades au sein d’un essai thérapeutique multinational permettant l’accès aux
développements les plus récents.
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée dans les cas
de moins bon pronostic, lorsque l’âge et l’état du malade le permettent et moyennant la
disponibilité d’un donneur compatible, préférablement mais non exclusivement dans la
fratrie.

- 143 -
FIGURE 9.1
Hôpital Saint-Jude :
enfants traités pour LAL entre 1962 et 2000
Adapté de C-H Pui &WE Evans, NEJM 2006; 354 :166-178

- 144 -
2. LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS CHRONIQUES À EXPRESSION LEUCÉMIQUE
1.1 Introduction
Cette section regroupe un ensemble de néoplasies chroniques caractérisées par une

lymphocytose anormale (>5 x 109/L) mais de morphologie mature (c’est-à-dire non-
blastique), ce qui permet de les distinguer d’emblée de l’aspect morphologique habituel
des leucémies aiguës. Ces maladies sont souvent associées à la présence d’adénopathies
et/ou d’une splénomégalie. Avant l’avènement des techniques permettant d’identifier les
antigènes de la surface lymphocytaire (immunofluorescence, cytométrie de flux), toutes
ces entités étaient regroupées sous le terme de « leucémie lymphoïde chronique » dont on
admettait l’existence d’une certaine variabilité morphologique sans toutefois en connaître
l’origine. On distingue maintenant pas moins d’une dizaine de variantes de ce syndrome
lymphoprolifératif chronique leucémique. Nous décrivons dans ce chapitre les entités les
plus fréquentes.
1.2 La leucémie lymphoïde chronique (LLC) -B
La LLC-B est la leucémie la plus fréquemment rencontrée dans la population en général.

Elle ne s’observe que chez l’adulte, généralement de plus de 50 ans, avec une incidence
qui augmente avec l’âge. La LLC-B est une maladie chronique, incurable, évoluant la
plupart du temps sur plusieurs années.
La LLC origine d’un clone lymphocytaire B de phénotype CD5+/CD19+/CD23+.

Des études récentes ont montré qu’il pouvait s’agir soit de lymphocytes B naïfs (pré-
mutationnels), soit de cellules B au stade post-mutationnel (cellules-mémoire ?). Pour
des raisons encore inconnues (perte de la fonction physiologique
d’apoptose ?), le clone s’accumule de façon lente et inexorable
d’abord dans la moelle osseuse, puis dans le sang pour envahir
finalement la plupart des organes lymphoïdes périphériques. Les
cellules sont le plus souvent de petite taille avec un noyau à
chromatine condensée en «carapace de tortue» et sans nucléole
visible, ressemblant fort aux petits lymphocytes normaux du sang circulant. Leur origine
monoclonale et leur phénotype caractéristique peuvent être facilement démontrés sur un
échantillon sanguin par une analyse des marqueurs de la surface lymphocytaire (cytomé-
trie de flux).

- 145 -
2.2.1 Manifestations cliniques
2.2.1.1 Progression tumorale

On distingue habituellement 5 stades d’évolution tumorale de la LLC-B, correspondant
au degré d’envahissement lymphocytaire (classification de Rai) :
Stade 0 : Lymphocytose isolée de plus de 5x109/L, sans autre manifestation

tumorale. Il s’agit la plupart du temps d’une découverte fortuite effec-
tuée à l’occasion d’une formule sanguine chez un patient âgé et sans
symptôme relié à la maladie. La leucocytose totale, composée princi-
palement de lymphocytes, peut être parfois très élevée (jusqu’à
100x109/L). Le faible pourcentage de polynucléaires neutrophiles peut
donner l’impression d’une neutropénie sévère dont l’existence ne se
confirme pas en valeurs absolues. Si une ponction ou biopsie de
moelle était effectuée (non essentielle au diagnostic), un envahisse-
ment lymphocytaire d’au moins 30% des cellules nucléées y serait
nécessairement observé.
Stade 1 : Une polyadénopathie s’ajoute à la lymphocytose. Toutes les aires gan-

glionnaires superficielles (i.e. palpables) et profondes peuvent être
atteintes. Les ganglions tuméfiés sont habituellement indolores,
mobiles et de consistance normale. Si une biopsie était effectuée (elle
n’est habituellement pas nécessaire), le pathologiste y décrirait la pré-
sence d’un « lymphome diffus à petits lymphocytes matures du type de
la LLC » (voir chapitre 9-3) et un phénotype cellulaire
CD5+/CD19+/CD23+, identique à celui des lymphocytes circulants.
Stade 2 : Une splénomégalie (avec ou sans polyadénopathie) s’ajoute au

tableau, habituellement palpable à l’examen clinique, mais parfois
détectée uniquement par une échographie ou par une
tomodensitométrie abdominale. La plupart des malades n’en éprouvent
aucun symptôme particulier.
Stade 3 : Présence d’une anémie, normochrome, normocytaire et non régénéra-

tive de <110g/L associée à la lymphocytose, mais avec ou sans adéno-
pathies ou splénomégalie. L’anémie témoigne d’une insuffisance
fonctionnelle due à l’envahissement massif de la moelle osseuse.
Stade 4 : Une thrombopénie <100x109/L associée à la lymphocytose, avec ou

sans anémie, adénopathies ou splénomégalie.

- 146 -
2.2.1.2 Symptômes systémiques

Une atteinte de l’état général peut se manifester sous forme d’asthénie, d’amaigrissement
ou de sudation nocturne chez certains malades. Elle survient rarement aux stades 0 et 1 de
la progression tumorale mais peut apparaître graduellement au fur et à mesure que
l’envahissement progresse au-delà de ces premiers stades.
2.2.1.3 Infections répétées

L’accumulation lymphocytaire s’accompagne souvent d’un déficit immunitaire acquis
caractérisé par une hypogammaglobulinémie importante, parfois accompagnée d’une
paraprotéine monoclonale (voir partie 4). Ces malades présentent souvent des infections,
la plupart du temps bactériennes (pneumonies, sinusites, etc.) contre lesquelles ils se
défendent mal et dont ils ont tendance à récidiver dès que cesse l’antibiothérapie. Cette
tendance aux infections répétées survient habituellement assez tard dans l’évolution de la
maladie et elle en représente la principale cause de décès.
2.2.1.4 Manifestations d’auto-immunité

Une proportion estimée à environ 10% des malades atteints de LLC-B peut développer au
cours de sa maladie soit une anémie hémolytique auto-immune (Coombs direct positif),
soit une thrombopénie auto-immune (PTI). Ces cytopénies immunes doivent être distin-
guées de celles attribuées à l’insuffisance médullaire et qui qualifient les stades 3 et 4 de
la classification de Rai. Elles peuvent d’ailleurs survenir à tout moment, même au stade 0
de la maladie. D’autres maladies auto-immunes, beaucoup plus rares, ont été décrites,
comme la myasthénie grave ou le syndrome de Guillain-Barré.
2.2.2 Diagnostic et bilan initial d’investigation

La confirmation du diagnostic requiert la documentation d’une lymphocytose circulante
>5x109/L d’aspect non-blastique et la démonstration, par cytométrie de flux, du phéno-
type lymphocytaire CD5+/CD19+/CD23+. La biopsie médullaire n’est pas essentielle,
mais elle peut s’avérer utile à la détermination du pronostic en renseignant sur le degré et
sur le patron d’infiltration de la moelle (focal vs diffus). Lorsque le diagnostic a pu être
confirmé par la caractérisation des lymphocytes sanguins, il n’est pas nécessaire
d’effectuer une biopsie ganglionnaire chez les patients qui se présentent avec des adéno-
pathies.
Les examens complémentaires habituellement recommandés sont une immuno-

fixation des protéines sériques, un dosage des immunoglobulines, de la β2-microglobu-
line ou de la LDH, et une échographie abdominale si nécessaire, à la recherche
d’adénopathies ou d’une splénomégalie. S’il y a anémie au moment du diagnostic, il est
important d’obtenir d’emblée une réticulocytose et un test de Coombs direct pour élimi-
ner l’existence d’une hémolyse auto-immune

- 147 -
2.2.3 Pronostic
La survie médiane, selon le stade de Rai au moment du diagnostic, est illustrée ci-
dessous. D’autres facteurs susceptibles d’influencer défavorablement le pronostic sont un
patron diffus (vs focal) d’infiltration médullaire, un temps de doublement de la lympho-
cytose inférieur à 12 mois, un taux élevé de la β2-microglobuline ou de la LDH sériques
et l’absence de réponse initiale au traitement.
Survie
Années
(Montserrat E, Rozman C. Baillieres Clin Haematol 6:849, 1993)
Il a été démontré dernièrement que les patients possédant un clone lymphocytaire

dont la région variable de l’immunoglobuline de surface n’a encore subi aucune mutation
somatique (cellules naïves) ont un pronostic nettement moins favorable que les autres.
2.2.4 Traitement
L’abstention thérapeutique, parfois pendant plusieurs années, est la règle chez les mala-
des qui se présentent aux stades 0 ou I de Rai, sans atteinte systémique et sans facteur
particulier de mauvais pronostic. Lorsque s’impose la nécessité d’un traitement, une
monochimiothérapie orale à l’aide d’un agent alkylant, chlorambucil ou cyclophospha-
mide, est habituellement amorcée. Advenant une résistance à ce médicament, une
proportion importante des malades pourra encore répondre à une chimiothérapie de
deuxième instance à l’aide de fludarabine associée un anticorps monoclonal anti-CD20,
le rituxumab. Certains auteurs recommandent maintenant l’usage de fludarabine-
rituximab en première instance. Malgré un meilleur taux de rémissions, il est toutefois
incertain que cette attitude n’influence en quelque manière la survie éventuelle du
malade. L’usage de l’allogreffe de cellules-souches a été rapporté de façon expérimentale
chez quelques rares individus de moins de 50 ans atteints de LLC-B. En cas d’anémie
hémolytique ou de thrombopénie auto-immune, les corticostéroïdes sont généralement
recommandés.

- 148 -
2.3 La tricholeucémie (Hairy Cell Leukemia)
Comme son nom le suggère, cette leucémie chronique d’évolution très lente se caracté-
rise par la présence dans le sang de cellules à cytoplasme « chevelu » appelées trichocy-
tes. Ces cellules appartiennent à un clone lymphocytaire B
néoplasique de phénotype CD5-/CD19+/CD23-/CD25+ avec une
immunoglobuline de surface de forte intensité. Elles sont de taille
légèrement supérieure à celle d’un lymphocyte normal, possèdent un
noyau à contours monocytoïdes et un cytoplasme à rebords très
irréguliers avec des projections filiformes caractéristiques, ressemblant à des poils ou à
des cheveux.
On retrouve le plus souvent à la formule sanguine une pancytopénie associée à la

présence de trichocytes en nombre parfois très réduit, parfois suffisant pour entraîner une
hyperleucocytose légère à modérée. Une monocytopénie a aussi été décrite en association
avec ce tableau hématologique.
Le diagnostic est le plus souvent suggéré par l’examen du frottis sanguin, mais
l’existence de trichocytes doit toujours être confirmée, soit par cytométrie de flux (phé-
notype énoncé ci-dessus) soit par la réaction cytochimique de la phosphatase acide
résistante au tartrate. L’aspiration de moelle s’avère souvent infructueuse en raison de la
présence de fibrose médullaire. Par contre, la biopsie ostéomédullaire montre habituelle-
ment un envahissement cellulaire caractéristique associé à une fibrose réticulinique
importante, permettant de confirmer le diagnostic lorsqu’il est impossible de le faire
autrement.
Cliniquement, on retrouve très souvent chez les malades atteints de tricholeucémie une
splénomégalie qui, dans certains cas, peut être énorme et causer des symptômes tels que
douleur au quadrant supérieur gauche de l’abdomen ou satiété précoce. Des symptômes
reliés à la présence d’anémie (dyspnée, angine, etc.) ou de thrombopénie (ecchymoses)
peuvent aussi exister. La fièvre et les infections sont également fréquentes chez ces
malades en raison de la neutropénie et de la dysfonction immunitaire B reliée à la mala-
die elle-même.
Le traitement de choix de la tricholeucémie à l’heure actuelle est une chimiothé-

rapie au moyen de cladribine (2-Chlorodeoxyadenosine ou 2-CDA) administrée par voie
intraveineuse et reconnue généralement très efficace. D’autres choix possibles sont la
pentostatine (2’-Deoxycoformycin), l’interféron-α ou la splénectomie.
Dans la majorité des cas (75-80%), il y a rémission complète ou partielle de très

longue durée, avec une survie rapportée de près de 80% à 5 ou 8 ans, selon les études.

- 149 -
2.4 Les lymphomes leucémiques d’origine « B »
Plusieurs types de lymphomes non hodgkiniens (voir chapitre 9-3) peuvent se manifester
d’emblée par une expression leucémique sous la forme d’une lymphocytose sanguine
d’aspect mature. À prime abord, ce mode de présentation ressemble beaucoup à celui
d’une leucémie lymphoïde chronique B aux stades I ou II. Comme ces lymphomes n’ont
pas nécessairement le même pronostic et ne répondent pas au même traitement qu’une
LLC-B, il est important de pouvoir les reconnaître et les distinguer.
Les lymphomes d’origine B le plus souvent impliqués sont :

¾ les lymphomes de la zone du manteau folliculaire
¾ les lymphomes folliculaires de grade 1
¾ les lymphomes spléniques de la zone marginale
Les seules particularités morphologiques ne permettent pas de distinguer un enva-

hissement sanguin dû à l’un ou l’autre de ces lymphomes non hodgkiniens de celui qui
serait associé à une leucémie lymphoïde chronique. C’est donc l’analyse de marqueurs de
la surface lymphocytaire (cytométrie de flux) qui permettra, dans la plupart des cas,
d’identifier l’origine exacte du clone cellulaire anormal. Le tableau ci-dessous montre
bien la différence entre chacune de ces entités.
CD5 CD19 CD23 CD25 CD10
LLC-B + + + — —
Ly manteau + + — — ±
Ly follicul — + — — ±
Ly marginal — — — — —
Tricho — + — + —
La LLC-B et le lymphome de la zone du manteau, qui peuvent être très ressem-

blants par ailleurs, ne se distinguent que par la présence ou absence de l’antigène CD23 à
leur surface (tous deux portent la combinaison CD5/CD19). Pourtant, leur évolution natu-
relle et leur pronostic sont souvent très différents, de sorte que le traitement qui doit être
appliqué dans chaque cas devra lui aussi être abordé différemment.

- 150 -
2.5 Les syndromes lymphoprolifératifs « T/NK »
En plus des entités décrites ci-dessus, il existe plusieurs autres syndromes lymphoproli-
fératifs chroniques, tous d’origine lymphocytaire T ou NK, dont la fréquence est très
faible mais qui constituent un défi diagnostique que seule une analyse détaillée des
marqueurs phénotypiques du clone cellulaire permet de résoudre. Les syndromes
connus actuellement sont :
¾ la leucémie prolymphocytaire chronique T;
¾ le syndrome de Sézary;
¾ la leucémie chronique T à grands lymphocytes granulés;
¾ la leucémie à lymphocytes NK;
¾ le lymphome hépatosplénique Tγδ.

- 151 -
3. LES LYMPHOMES
Les lymphomes sont des cancers originant principalement des organes lymphatiques
périphériques : les ganglions, la rate et les plaques de Peyer (les cancers originant du
thymus sont appelés thymomes). Contrairement aux autres cancers hématologiques, le
sang est rarement envahi au moment du diagnostic, et la moelle osseuse n’est pas tou-
jours atteinte. Il existe une minorité de lymphomes à début extra-lymphatique (ex : foie,
poumon, peau, etc.).
Les lymphomes comprennent la maladie de Hodgkin (lymphomes hodgkiniens)

et, par opposition, les lymphomes dits non hodgkiniens, qu’on appelait autrefois les
lymphosarcomes, un terme devenu désuet. Il est maintenant bien établi que toutes ces
néoplasies, incluant la maladie de Hodgkin, originent de la transformation néoplasique
d’une cellule lymphocytaire B ou T à un stade quelconque de sa maturation morphologi-
que ou fonctionnelle. Un nombre de plus en plus grand de ces néoplasies est maintenant
associé à la présence démontrable d’un ou de plusieurs marqueurs spécifiques, qu’il
s’agisse d’aberrations ou translocations chromosomiques précises, de gènes sur-exprimés,
d’antigènes de la surface cellulaire ou de protéines anormales ou aberrantes.
3.1 Caractéristiques générales des lymphomes
1. Ce sont des tumeurs solides, dont la dissémination se fait toutefois de façon

privilégiée dans les ganglions et dans la rate, soulignant l'existence d'un envi-
ronnement propice dans ces territoires naturels de homing des lymphocytes.
C’est pourquoi on ne parle habituellement pas de métastases dans les lym-
phomes, mais plutôt d’extension de la maladie.
2. Le diagnostic final d’un lymphome est presque toujours confirmé par le

pathologiste, et non par l'hématologue. La simple ponction ganglionnaire
permettant un examen cytologique peut conduire à un diagnostic erroné de
lymphome. Sauf en de rares exceptions, seule l'étude histopathologique d'une
biopsie ganglionnaire permet donc de poser un diagnostic sûr et définitif. De
plus, l'histopathologie ganglionnaire, complémentée par l’immunohistochimie
et par la biologie moléculaire permet d'identifier le type précis du lymphome,
ce qui est d'une grande importance pronostique, surtout pour les lymphomes
non hodgkiniens.
3. Les lymphomes ne sont pas nécessairement généralisés d'emblée, ce qui les

distingue des autres cancers hématologiques. En conséquence :
a) il est très important d'établir l’extension initiale du lymphome dans chaque
cas au moment du diagnostic;
b) selon que la maladie est localisée ou disséminée, le pronostic et la straté-
gie de traitement peuvent s’avérer fort différents.

- 152 -
3.2 Formes particulières de lymphomes
Certains lymphomes peuvent afficher d’emblée une expression leucémique (c’est souvent
le cas, par exemple, des lymphomes non hodgkiniens de la zone du manteau). Dans
d'autres cas, l’évolution conduit à un envahissement secondaire du sang périphérique par
les cellules malignes. On parle alors de lymphome leucémique, dont le pronostic est
souvent très sombre. Il existe des formes rares de lymphomes qui ne s’expriment que
dans des sites extra-lymphatiques, comme par exemple les lymphomes angiocentriques.
D’autres lymphomes originant des lymphocytes T ont un tropisme particulier pour la
peau à laquelle ils peuvent demeurer confinés pendant des années avant d’atteindre les
organes lymphatiques (ex : mycosis fongoïde).
3.3 Importance et objectifs du bilan d’extension ou staging des lymphomes
Il a été dit plus haut que le diagnostic exact doit d’abord être fait par l’étude histopatho-
logique de la biopsie ganglionnaire afin de déterminer précisément le type de lymphome
(hodgkinien ou non hodgkinien) et sa variété particulière (ex : lymphome non hodgkinien
diffus à grandes cellules B, lymphome hodgkinien, type sclérose nodulaire, etc.). Ceci est
largement la responsabilité du pathologiste.
L’hématologue, lui, doit établir au départ le bilan d’extension (appelé staging en

anglais) de la maladie. C’est la combinaison de ces deux principales variables qui lui
permettra ensuite d’annoncer au malade un pronostic et de lui proposer un traitement qui
seront en accord avec les données publiées dans la littérature et fondées sur l’observation
rigoureuse et prospective de grands nombres de malades.
L’extension des lymphomes, hodgkiniens et non hodgkiniens se décrit de manière

standardisée selon un système de classification original dit d’Ann Arbor (au Michigan),
modifié plus tard lors d’une conférence d’experts tenue dans la région britannique des
Cotswolt. Cette classification décrit quatre stades d’extension de la maladie et ajoute un
qualificatif A ou B selon la présence ou l’absence de symptômes indiquant une atteinte de
l’état général du malade (Tableau 9-1).
Pour la maladie de Hodgkin, l'élément pronostique le plus important du bilan ini-

tial est de déterminer l'extension de la maladie (Stades I à IV). En deuxième lieu, et de
moindre importance pronostique, vient le type histologique. Ces deux éléments permet-
tent d'établir un pronostic plus précis et conduisent à un choix de traitement plus appro-
prié.
Pour les lymphomes non hodgkiniens : le renseignement le plus important est le

type histologique, qui est en relation étroite avec le degré de malignité du lymphome, et
donc avec le pronostic. La distinction entre lymphome folliculaire et diffus en particulier
est de grande importance (voir histopathologie ci-dessous). L’extension de la maladie
influence elle aussi secondairement le pronostic et doit être prise en compte.

- 153 -
3.4 Histopathologie des lymphomes
Le lymphome est un terme générique donné aux tumeurs du système lymphoréticulaire

qui inclut les lymphocytes B, T et nuls ainsi que les histiocytes/monocytes et les cellules
réticulaires. Traditionnellement, les lymphomes sont divisés en deux grandes catégories
distinctes : la maladie de Hodgkin (ou lymphome hodgkinien) et les lymphomes non
hodgkiniens. Chacune de ces catégories se subdivise par la suite en plusieurs sous-
catégories ou entités histopathologiques distinctes.
Récemment (2000), sous l’égide de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS),

un groupe international de pathologistes experts a proposé une classification globale des
néoplasies d’origine lymphoïde (Tableau 9-2) englobant tous les lymphomes ainsi que
certains syndromes tumoraux apparentés originant des cellules lymphoïdes normales.
Cette classification est fondée non seulement sur la morphologie, mais aussi sur le
phénotype cellulaire des tumeurs, ce qui lui permet d’intégrer logiquement des entités
cliniques différentes par leur mode de présentation, mais semblables quant à leur origine
cellulaire (ex : Macroglobulinémie de Waldenström et lymphome lymphoplasmocytaire).
Cette nouvelle classification fait maintenant consensus parmi les pathologistes et les
hématologues. Elle remplace les classifications utilisées antérieurement comme celle de
la Formulation de Travail (1982) ou celle appelée REAL. (1994).
3.4.1 Histopathologie de la Maladie de Hodgkin

La Maladie de Hodgkin, que certains appellent maintenant le lymphome de Hodgkin, se
distingue des lymphomes non hodgkiniens non seulement par ses paramètres cliniques,
mais aussi par ses caractéristiques histologiques. À l'exception du type scléronodulaire,
les hommes sont plus souvent atteints que les femmes. Quand à son histologie, elle sera
détaillée plus loin.
La classification récente des lymphomes par l’Organisation Mondiale de la Santé

(OMS) propose les catégories suivantes pour le lymphome de Hodgkin :
Forme nodulaire ¾ Type Prédominance lymphocytaire

¾ Type Riche en lymphocytes
Forme classique ¾ Type Sclérose nodulaire % de cellules de R-S
¾ Type Cellularité mixte
¾ Type Déplétion lymphocytaire

- 154 -
Nous savons maintenant depuis quelques années que, dans la grande majorité des cas, le
lymphome de Hodgkin est d’origine lymphocytaire B. Cependant, la cellule néoplasique
possède deux immunophénotypes différents. Dans le type Prédominance lymphocytaire
forme nodulaire, la cellule possède l’immunophénotype suivant :
CD45+; CD20+; CD15-; CD30- alors que pour les quatre autres
types, l’immunophénotype, dit classique, est : CD45-; CD20-;
CD15+; CD30+. La cellule classique, illustrée ci-contre, est
appelée cellule de Reed-Sternberg en l’honneur de ceux qui l’ont
décrite au début du siècle dernier. On lui reconnaît cependant des
variantes dont la cellule hodgkinienne (forme mononucléée), la
Cellule de Reed-Sternberg
cellule L&H, la cellule lacunaire et la cellule anaplasique.
Aspect microscopique
Histologiquement, le lymphome de Hodgkin présente habituellement un aspect polymor-
phe faisant contraste avec les lymphomes non hodgkiniens qui sont plus monomorphes.
Seules les cellules de Reed-Sternberg ou ses variantes sont néoplasiques, les autres
cellules, dites d'accompagnement, étant réactionnelles et constituant l’environnement
hodgkinien. Elles incluent des lymphocytes, polynucléaires éosinophiles, plasmocytes et
histiocytes présents en quantité variable suivant le type histologique du lymphome.
Le type prédominance lymphocytaire, forme nodulaire se présente comme un

effacement partiel ou total de la structure ganglionnaire par une prolifération nodulaire de
petits lymphocytes avec une quantité variable d'histiocytes. Parmi ces cellules
d’accompagnement, on observe la cellule diagnostique de la maladie soit la cellule L&H,
appelée ainsi pour signifier l’importance des populations de lymphocytes (L) et
d’histiocytes (H) dans ce type histologique. En raison du caractère multilobé de son
noyau, on la surnomme également cellule Popcorn. C’est une cellule d’environ quarante
microns avec un gros noyau multilobé, plutôt clair et contenant de petits nucléoles. Son
cytoplasme est plus ou moins abondant. Tel que mentionné précédemment, son immuno-
phénotype est le suivant : CD45+; CD20+; CD15-; CD30-.
Le type scléronodulaire est caractérisé par une importante fibrose collagénique

en bandes délimitant des nodules plus ou moins bien définis constitués de lymphocytes,
de plasmocytes, d’éosinophiles et d’histiocytes réalisant ainsi l’environnement hodgki-
nien. Dans celui-ci, on identifie de nombreuses cellules hodgkiniennes et lacunaires, soit
deux des variantes de la cellule de Reed Sternberg qui sont également bien représentées.
La cellule de Reed Sternberg est une cellule de grande taille (environ 40 microns), bi ou
multinucléée, parfois mononucléée mais au noyau multilobé, plutôt claire et contenant
des nucléoles très proéminents rappelant presque des inclusions virales. Son cytoplasme
est dense. La cellule lacunaire se caractérise par son cytoplasme très abondant et clair.

- 155 -
Le type à cellularité mixte tient son nom au caractère polymorphe de sa compo-

sition cellulaire. Toujours dans un environnement hodgkinien, on retrouve de nombreuses
cellules hodgkiniennes et de Reed Sternberg. On peut également voir de la nécrose et une
fibrose d’intensité variable habituellement non collagénique.
Dans le type à déplétion lymphocytaire, il y a une nette prédominance des cel-

lules hodgkiniennes et de Reed Sternberg mais cependant très atypiques, souvent anapla-
siques avec peu de cellules d'accompagnement. Dans la forme dite "fibrose diffuse", la
fibrose remplace progressivement les éléments cellulaires. La forme "réticulaire" est plus
cellulaire, plus sarcomateuse. La nécrose est fréquente dans ces deux types.
Le type riche en lymphocytes se définit par une prolifération habituellement dif-

fuse de petits lymphocytes parmi lesquels se cachent des cellules hodgkiniennes et de
Reed Sternberg dites classiques et donc avec un immunophénotype identique à celui des
trois types précédents soit : CD45-; CD20-; CD15+; CD30+.
3.4.2 Histopathologie des lymphomes non hodgkiniens
C'est en 1966 que Rappaport présentait une première classification des lymphomes non
hodgkiniens (LNH) basée non seulement sur le type de cellules constituantes mais
également sur l’architecture de la prolifération. Plusieurs études ont démontré par la suite
sa grande utilité, sa reproductibilité et son intérêt clinique. Cependant, le développement
rapide des connaissances en immunologie au début des années 70 est responsable des
nombreuses autres classifications proposées durant cette décade, ajoutant ainsi à la confu-
sion et à la complexité des LNH. En 1982, un groupe d'experts internationaux, sous
l’égide de l’Institut National du Cancer des États-Unis, a élaboré une classification
appelée « Formulation de Travail pour usage clinique » dans le but d'uniformiser la
terminologie employée dans la classification des LNH. La « Formulation de Travail » a
vite été reconnue supérieure aux classifications précédentes, particulièrement pour le
clinicien puisqu’elle était basée entre autres sur le pronostic des différents lymphomes.
Cependant, toujours en raison du développement des connaissances, cette classification
est rapidement devenue incomplète. C’est alors qu’un groupe international de travail
réunissant d’éminents pathologistes a proposé une nouvelle classification publiée en
1998, soit la classification REAL (Revised European and American classification of
Lymphomas). Un peu plus tard, en 2000, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a
publié la dernière version de la classification des tumeurs hématopoïétiques incluant celle
des lymphomes. Tout comme pour la classification REAL, elle définit chacun des lym-
phomes selon ses paramètres cliniques, son aspect histologique, l’immunophénotype des
cellules constituantes, les données génotypiques du lymphome et enfin selon son pronos-
tic.
Le pronostic des lymphomes non hodgkiniens est déterminé entre autres par deux
paramètres histologiques : le premier correspond au type de cellules constituant le lym-
phome, et le deuxième à l’architecture de la prolifération cellulaire. Le pronostic des
lymphomes non hodgkiniens est donc parallèle au stade de différenciation des éléments

- 156 -
cellulaires qui le composent ou au degré "d'activation cellulaire" auquel correspondent les

lymphocytes néoplasiques. Ainsi, les lymphomes plus agressifs sont ceux constitués
d'éléments immatures (lymphoblastes), ou de cellules très « activées » comme, par
exemple, les grandes cellules ou enfin de cellules indifférenciés ou anaplasiques.
On doit mentionner en terminant le paradoxe entourant les lymphomes non hodg-

kiniens. Ceux de malignité plus faible (croissance moins rapide) sont ordinairement
d'emblée généralisés au moment de la présentation et s'accompagnent parfois d'une
expression leucémique. Ce sont des lymphomes qui évoluent lentement, souvent sur
plusieurs années et pour lesquels il est difficile d'obtenir une rémission complète après
traitement. Ils ont un caractère récidivant et évoluent parfois vers un lymphome de plus
grande malignité. À l'inverse, les lymphomes de grande malignité (croissance rapide)
sont plus souvent localisés au moment du diagnostic. Si une rémission complète peut
être obtenue chez un patient porteur d'un tel lymphome, les chances de guérison sont
meilleures.

- 157 -
TABLEAU 9-1
LE BILAN D’EXTENSION DES LYMPHOMES

SYSTÈME D’ANN ARBOR
STADE DESCRIPTION DE L’ATTEINTE GANGLIONNAIRE
Une seule région ganglionnaire (I) ± une atteinte extra-lymphatique contiguë (IE)
I OU
Un seul site extra-lymphatique isolé, sans atteinte ganglionnaire (IE)
Deux régions ganglionnaires ou plus d’un seul et même côté du diaphragme (II)
II
± atteinte contiguë d’un seul site ou organe extra-lymphatique (IIE)
Une ou plusieurs régions ganglionnaires réparties des deux côtés du diaphragme

III (III), et pouvant inclure la rate (IIIS)
± atteinte contiguë d’un seul site ou organe extra-lymphatique (IIIE)
Atteinte de plus d’un site extra-lymphatique (sans atteinte ganglionnaire associée)

IV OU
Atteinte ganglionnaire quelconque + au moins un site extra-lymphatique non contigu
SYMPTÔMES SYSTÉMIQUES (un seul suffit)

A = Absence
- Fièvre (> 38° C) inexpliquée
ou
- Perte de poids (> 10% en 6 mois) inexpliquée
B = Présence
- Sudation nocturne
X = Masse ganglionnaire de > 10cm de diamètre (Modification Cotswold)

- 158 -
TABLEAU 9-2
CLASSIFICATION DE L’O.M.S. DES NÉOPLASIES

D’ORIGINE LYMPHOÏDE
(les lymphomes sont indiqués en caractères italiques)
Origine lymphocytaire B Origine lymphocytaire T ou NK
Précurseurs B Précurseurs T
- Leucémie/lymphome lymphoblastique B Leucémie/lymphome lymphoblastique T
Lymphocytes B matures Lymphocytes T ou NK matures

- Leucémie lymphoïde chronique B/ - Leucémie prolymphocytaire T
lymphome à petits lymphocytes matures
- Leucémie prolymphocytaire B - Leucémie à grands lymphocytes granulés T
- Lymphome lymphoplasmocytaire - Leucémie à cellules NK
- Lymphome de la zone du manteau - Lymphome extra-ganglionnaire à cellules
T/NK, type nasal
- Lymphomes folliculaires (grades 1-3) - Mycosis fongoïde
- Lymphome de la zone marginale: - Syndrome de Sézary
type associé aux muqueuses (MALT) - Lymphome T angio-immunoblastique
- Lymphome de la zone marginale: - Lymphome à cellules T périphériques
type ganglionnaire, avec ou sans - Leucémie/lymphome à cellules T de
cellules monocytoïdes l’adulte (HTLV-1)
- Lymphome de la zone marginale: - Lymphome anaplasique à grandes cellules
type splénique (T ou nulles)
- Leucémie à tricholeucocytes - Lymphome anaplasique à grandes cellules
primitif de la peau
- Lymphome diffus à grandes cellules B - Lymphome T sous-cutané,
et variantes – primitif du médiastin type panniculite
– intravasculaire - Lymphome T intestinal, type entéropathie
– liquide d’épanchement- - Lymphome hépato-splénique,
- Lymphome de Burkitt type gamma/delta
- Plasmocytome
- Myélome multiple
Lymphomes Hodgkiniens
Forme à prédominance lymphocytaire nodulaire
Forme classique:
Sclérose nodulaire (grades 1 et 2)
Cellularité mixte
Déplétion lymphocytaire
Riche en lymphocytes

- 159 -
FIGURE 9.2
ORIGINE CELLULAIRE PRÉSUMÉE DES

NÉOPLASIES LYMPHOÏDES « B »
Follicule secondaire du ganglion

- 160 -
3.5 La maladie de Hodgkin (ou lymphome hodgkinien)
3.5.1 Épidémiologie et origine

L’incidence de la maladie de Hodgkin, stable depuis 50 ans, est aujourd’hui de six à sept
fois moindre que celle des lymphomes non hodgkiniens. Elle s’observe le plus souvent
chez les jeunes adultes de 20 à 35 ans, contrastant ainsi avec les lymphomes non hodgki-
niens dont l’incidence maximale se situe entre 65 et 74 ans (Figure 9-2).
Incidence annuelle Mortalité annuelle Survie à 5 ans

/100,000 habitants /100,000 habitants (%)
HODGKIN 2,7 0,5 83,8

(vs 30,0 en 1950)
NON HODGKIN 19,1 8,7 55,0

(vs 33,0 en 1950)
Il est maintenant établi que les lymphomes hodgkiniens originent tous d’une aber-
ration cellulaire de la lignée lymphocytaire B, mais leur étiologie demeure toujours
inconnue. La cellule maligne pathognomonique observée dans les ganglions biopsiés est
appelée cellule de Reed-Sternberg.
3.5.2 Présentation clinique

L’adénopathie superficielle isolée, le plus souvent à la région cervicale – mais aussi
axillaire – est un des modes de présentation parmi les plus fréquents de la maladie de
Hodgkin. L’adénopathie est habituellement indolore et sans autre symptôme systémique.
Le malade la découvre souvent au hasard, en se lavant ou en se rasant.
L’adénopathie profonde avec compression, le plus souvent au médiastin, sera

révélée par une toux sèche, une certaine gêne respiratoire et, dans certains cas, par les
manifestations typiques d’un syndrome de la veine cave supérieure avec gonflement du
cou et du visage, étourdissements en position déclive et apparition de veines collatérales
dilatées à la partie supérieure et antérieure du thorax et à la base du cou (jugulaires). Dans
ces cas, la radiographie simple du poumon permettra d’observer un élargissement anor-
mal du médiastin suggérant fortement la présence d’une masse d’origine ganglionnaire.
La polyadénopathie avec ou sans fièvre et atteinte de l’état général. Une hépato-

splénomégalie peut être associée. Chez un individu jeune, ce mode de présentation
évoque surtout l’existence d’une mononucléose infectieuse à EBV. En l’absence de
lymphocytose à la formule sanguine ou d’un Monotest positif, il faut alors sérieusement
envisager la possibilité d’une maladie de Hodgkin disséminée. Chez les malades plus
âgés, ce mode de présentation entraîne d’emblée une forte suspicion de lymphome,
hodgkinien ou non hodgkinien, dont le diagnostic devra être précisé par une biopsie.

- 161 -
Des modes de présentation beaucoup plus rares se rencontrent dans les formes
viscérales isolées de la maladie de Hodgkin (poumon, foie, os, système nerveux). La
maladie peut parfois se présenter aussi sous forme de fièvre isolée, d’étiologie indétermi-
née au début. Dans un cas comme dans l’autre, ces modes de présentation constituent
souvent un défi diagnostique de taille dont l’issue ne peut être tranchée que par une
biopsie ciblée sur l’organe atteint ou par une biopsie ostéomédullaire démontrant les
critères du diagnostic d’une maladie de Hodgkin (cellules hodgkiniennes ou de Reed-
Sternberg).
3.5.3 Diagnostic
Dans tous les cas, le diagnostic d’une maladie de Hodgkin doit être confirmé par une
biopsie. Le site recommandé est généralement le ganglion le plus important et le plus
accessible. Dans certains cas, il est nécessaire de procéder à une médiastinotomie, une
thoracotomie ou à une laparotomie. Il est important d’informer au préalable le chirurgien
de l’hypothèse d’un lymphome de façon à ce qu’il en avertisse aussi le pathologiste afin
de s’assurer de la qualité de l’échantillon à prélever. Bien que moins traumatisantes pour
le malade, il arrive assez souvent que les biopsies au trocart effectuées sous guidage
radiologique ne permettent pas d’obtenir suffisamment de matériel pour permettre au
pathologiste d’effectuer un examen complet et détaillé.
Le rapport du pathologiste doit indiquer le diagnostic définitif d’un lymphome de

Hodgkin ainsi que le type histologique spécifique selon la classification de l’OMS (voir
la section précédente sur l’histopathologie ganglionnaire) :
¾ Hodgkin, forme nodulaire, à prédominance lymphocytaire
¾ Hodgkin, forme classique :
9 Riche en lymphocytes
9 Sclérose nodulaire (grade 1 ou 2)
9 Cellularité mixte
9 Déplétion lymphocytaire
3.5.4 Bilan d’extension

Une fois le diagnostic confirmé, il est essentiel de procéder sans délai à un bilan complet
visant à établir le stade (I à IV) d’extension de la maladie. La première étape du bilan
doit inclure un examen physique complet et minutieux du malade où l’on notera tous les
sites anatomiques d’atteinte certaine ou probable par la maladie de Hodgkin. Au ques-
tionnaire, il faut aussi amener le malade à bien préciser la présence ou non de symptômes
de type « B » du système d’Ann Arbor, i.e. une fièvre bien documentée et autrement
inexpliquée, une perte de poids significative sans autre explication plausible et enfin la
présence ou non d’une sudation nocturne anormale et non équivoque. Certains autres
symptômes caractéristiques, comme le prurit ou la douleur ganglionnaire suite à
l’ingestion d’alcool, peuvent aussi être recherchés bien qu’ils soient beaucoup plus rares
et qu’ils ne justifient pas la désignation « B ». On arrivera ainsi à établir dans un premier
temps le stade clinique de la maladie.

- 162 -
L’examen physique doit toujours être complémenté par une imagerie détaillée,
morphologique et fonctionnelle comprenant des tomodensitométries cervicale, thoraci-
que, abdominale et pelvienne de même qu’une scintigraphie pancorporelle au gallium. Là
où cette technologie existe, la scintigraphie au gallium peut être avantageusement rem-
placée par une tomoscintigraphie par émission de positrons (PET scan), encore plus
sensible à démontrer tous les sites profonds d’atteinte de la maladie, même en l’absence
d’atteinte radiologique (Figure 9-3). Le bilan d’imagerie devrait normalement être
effectué dans un délai maximum de deux semaines et il doit conduire à l’établissement du
stade radiologique définitif de la maladie en utilisant le système d’Ann Arbor (I à IV ± E
et A ou B ± X).
La moelle osseuse peut parfois être atteinte dans la maladie de Hodgkin et cette
localisation extra-lymphatique peut aisément passer inaperçue à l’imagerie. Dans tous les
cas accompagnés de symptômes B, et dans ceux où l’imagerie, la clinique ou la formule
sanguine laisseraient soupçonner l’existence d’une atteinte osseuse ou médullaire, il est
recommandé de procéder à une biopsie ostéomédullaire afin de ne pas sous-estimer un
stade IV.
3.5.5 Pronostic
Le lymphome hodgkinien est un des cancers actuellement les plus curables. En ce sens, il
comporte le plus souvent un « bon » pronostic. La survie rapportée à cinq ans, tout stade
confondu, est de 84,7%. Cette généralisation doit néanmoins être modulée par l’existence
de facteurs susceptibles d’influencer de manière importante l’évolution naturelle de la
maladie ou sa réponse au traitement dans chaque cas particulier.
Le stade d’extension constitue le facteur pronostique le plus important dans la

curabilité de la maladie : >95 % dans les stades I et < 70% dans les stades IV. L’âge plus
avancé (> 45 ans) et la présence de symptômes B constituent eux aussi sans contredit des
facteurs de moins bon pronostic.
Le type histologique a moins d’influence sur l’évolution, d’abord parce que la

plupart des cas observés sont de grade intermédiaire (sclérose nodulaire ou cellularité
mixte) et que les cas de déplétion lymphocytaire sont extrêmement rares et souvent
associés d’emblée à un stade élevé, déjà moins favorable. Le type nodulaire (à prédomi-
nance lymphocytaire) évolue davantage comme un lymphome non hodgkinien du même
type, c’est-à-dire par rémissions et rechutes successives, permettant néanmoins de
survivre pendant plusieurs années.
D’autres facteurs présents au diagnostic et reconnus capables d’influencer le pro-

nostic de la maladie sont : le sexe (M>F), la vitesse de sédimentation érythrocytaire (> 30
mm/hre), l’anémie (< 105 g/L), l’hypoalbuminémie (< 40g/L), l’hyperleucocytose (>15
x109/L) et la lymphopénie (< 0.8 x 109/L).

- 163 -
3.5.6 Principes du traitement

La chimiothérapie et la radiothérapie, utilisées seules ou en combinaison, sont les modes
de traitement privilégiés de la maladie de Hodgkin.
La radiothérapie seule en champs étendus (Figure 9-4), curative et largement utili-

sée autrefois dans les stades I et II de la maladie, est maintenant considérée comme
dangereuse à long terme en raison de son association avec les néoplasies secondaires
survenant 10 à 20 ans plus tard. La tendance actuelle, dans les stades I et IIA est donc
d’administrer d’abord une chimiothérapie standard (voir ABVD ci-dessous) mais de
courte durée (ex : 2-4 cycles), complémentée d’une radiothérapie sur des champs limités,
dont l’étendue se restreint strictement au site (ou sites) de l’atteinte initiale. La radiothé-
rapie seule (champ limité) est probablement suffisante dans les rares cas de stade IA de
prédominance lymphocytaire et à localisation cervicale haute (souvenez-vous d’un
certain hockeyeur bien connu…).
Dans tous les autres stades, on recommande d’utiliser d’emblée la polychimiothé-

rapie à l’aide du protocole ABVD (Adriamycine™, bléomycine, vinblastine et dacarba-
zine) pour un total de 6 ou 8 cycles d’une durée de 28 jours chacun. Une radiothérapie
complémentaire sur des champs limités est conseillée seulement s’il existait au départ des
masses ganglionnaires d’un diamètre supérieur à 10 cm.
Advenant une récidive post-traitement (5 à 25% des cas, selon le stade initial),
une chimiothérapie sera toujours proposée d’emblée dans l’espoir d’un réchappage. Dans
certains cas, on envisagera un traitement de chimiothérapie myéloablative à très forte
dose suivi d’une autogreffe de cellules-souches hématopoïétiques. Cette stratégie permet
encore d’enrayer définitivement la maladie dans > 50% des cas.
Le principal problème relié au traitement de la maladie de Hodgkin tient au fait

qu’il s’adresse très souvent à des individus jeunes qui survivent longtemps à leur maladie
et qui peuvent, plusieurs années plus tard, développer d’autres cancers dont l’apparition
est favorisée par le traitement du premier! Les néoplasies secondaires le plus souvent
observées sont la leucémie aiguë myéloïde, les lymphomes non hodgkiniens et les
cancers solides de divers types, souvent déterminés par le site préalable d’irradiation
(poumon, sein, estomac, etc.). La recherche clinique en cours s’efforce actuellement de
mettre au point des formes de traitement toujours efficaces mais plus sécuritaires à long
terme. Les résultats de ces études ne pourront être connus que dans plusieurs années.

- 164 -
FIGURE 9.3
INCIDENCE DES LYMPHOMES SELON L’ÂGE
(USA, PÉRIODE 1995-1999)
40.0%
Hodgkin
30.0%
% des nouveaux cas
Non Hodgkin
20.0%
10.0%
0.0%
<20 20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85
tranche d'âge (ans)

- 165 -
FIGURE 9.4
TOMOSCINTIGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITRONS (PET SCAN)
DANS LES LYMPHOMES
(Accumulation de 18fluorodéoxyglucose dans les sites ganglionnaires atteints)
NB :
L’accumulation
au cœur,
aux reins FRONTAL
et à la vessie
est normale et
physiologique.
Au diagnostic Après traitement
LATÉRAL

- 166 -
FIGURE 9.5
MODALITÉS D’ADMINISTRATION DE LA RADIOTHÉRAPIE SUR

CHAMPS ÉTENDUS DANS LA MALADIE DE HODGKIN
A : LE MANTELET
B : LE « Y » INVERSÉ
C : LE MANTELET AVEC ÉTAGE SUPÉRIEUR DE L’ABDOMEN
D : L’IRRADIATION GANGLIONNAIRE TOTALE

- 167 -
3.6 Les lymphomes non hodgkiniens
3.6.1 Épidémiologie et origine

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont beaucoup plus fréquents que la maladie de
Hodgkin, et leur incidence, pour des raisons inconnues, a doublé depuis 30 ans en
Amérique du nord, si bien qu’ils sont actuellement au sixième rang de l’incidence
annuelle de tous les types de cancers aux USA. Ils se rencontrent à tous les âges, mais
leur fréquence augmente avec l’âge, comme pour la plupart des autres cancers (voir
Figure 9-3). Le nombre annuel de décès par lymphome non hodgkinien enregistré aux
USA a augmenté de 128% depuis 1950, alors que pour la maladie de Hodgkin, il a
diminué de 73% au cours de la même période.
Incidence annuelle Mortalité annuelle Survie à 5 ans

/100,000 habitants /100,000 habitants (%)
NON HODGKIN 19,1 8,7 55,0

(vs 33,0 en 1950)
HODGKIN 2,7 0,5 83.8

(vs 30,0 en 1950)
Contrairement à la maladie de Hodgkin, les LNH constituent un groupe hétéro-

gène de tumeurs ganglionnaires originant aussi bien des lymphocytes B (80%) que des
lymphocytes T (20%). Les cellules tumorales observées sont généralement des lympho-
cytes monoclonaux de petite, de moyenne ou de grande taille, ou parfois des lympho-
blastes. Certains clones néoplasiques sont porteurs d’anomalies chromosomiques
spécifiques (ex: translocation 14;18 dans les lymphomes B folliculaires ou translocation
8;14 dans les lymphomes de Burkitt). Certaines de ces néoplasies lymphoïdes ont une
contrepartie leucémique (ex : lymphome lymphoblastique et leucémie aiguë lymphoblas-
tique; lymphome de Burkitt et leucémie aiguë lymphoïde L3 (de type Burkitt); lymphome
lymphoïde à petites cellules matures et leucémie lymphoïde chronique). Leur étiologie
demeure largement inconnue bien qu’une implication causale du virus d’Epstein Barr ait
été démontrée jusqu’ici dans au moins trois variétés de LNH.
3.6.2 Présentation clinique

Dans plus de 50 % des cas, la maladie se présente par une atteinte ganglionnaire unique
ou multiple, avec ou sans atteinte associée de l’état général. Les adénopathies n’ont pas
de siège privilégié et elles peuvent être superficielles et palpables (cou, aisselles, aines)
aussi bien que profondes (médiastin, rétropéritoine, mésentère). La rate seule peut être
atteinte dans certains cas, la maladie se présentant sous forme d’une splénomégalie
isolée. Il est toujours utile, dans ces cas, de vérifier la formule sanguine à la recherche
d’une lymphocytose anormale dont l’immunotypage pourrait révéler une origine lym-
phomateuse.

- 168 -
Les présentations extra-ganglionnaires, primitives ou secondaires, sont beaucoup

plus fréquentes dans les LNH que dans la maladie de Hodgkin. Les principaux sites de
présentation sont :
9 la moelle osseuse;
9 l’estomac, l’intestin grêle ou le côlon;
les plus fréquents 9 le foie;
9 la peau et le tissu sous cutané
9 le système nerveux central (méninges en particulier);
9 les poumons;
9 la sphère ORL;
9 les glandes lacrymales et salivaires;
9 la glande thyroïde;
9 les os.
Les lymphomes non hodgkiniens peuvent s’observer plus fréquemment chez cer-
tains malades, lorsqu’il existe un contexte clinique propice, comme une déficience
immunitaire, (ex: SIDA, greffe d’organe) ou une maladie auto-immune chronique (ex :
polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren). Les LNH peuvent aussi survenir comme
second cancer chez les malades traités plusieurs années auparavant par chimiothérapie ou
radiothérapie pour un premier cancer (ex : maladie de Hodgkin).
Il existe enfin des formes de lymphomes non hodgkiniens avec expression leucé-
mique, d’emblée ou secondairement. Il peut être difficile, voire impossible, de distinguer
ces lymphomes des leucémies lymphoïdes avec envahissement ganglionnaire puisqu’il
s’agit souvent des mêmes cellules néoplasiques (mêmes marqueurs phénotypiques) dont
l’expression tumorale s’exprime différemment d’un cas à l’autre ou parfois chez un
même malade en fonction du temps. Citons comme exemples le lymphome lymphoblas-
tique T et la leucémie aiguë lymphoblastique T, ou encore le lymphome B à petites
cellules matures (de type LLC) et la leucémie lymphoïde chronique B.
3.6.3 La place prépondérante de l'anatomopathologie

La définition anatomopathologie est extrêmement importante non seulement pour le
diagnostic mais aussi dans l’établissement du pronostic des LNH. Ceci diffère du cas des
lymphomes hodgkiniens, plus homogènes, et où la variante histologique possède beau-
coup moins d’importance dans la détermination du pronostic.
La classification la plus récente des lymphomes, celle de l’OMS, tient compte du

phénotype d’origine (T ou B), de la morphologie ganglionnaire et cellulaire, et enfin des
marqueurs cytogénétiques, immunologiques et bio-moléculaires pour finalement distin-
guer une trentaine de LNH différents possédant chacun son incidence propre, son agressi-
vité biologique, son évolution naturelle et sa réponse au traitement. Il va sans dire que,
pour établir un diagnostic exact, une biopsie de bonne qualité s’impose dans tous les cas
et que l’échantillon doit être interprété par un pathologiste expérimenté ayant à sa dispo-
sition tous les outils nécessaires à la caractérisation de la maladie : immunohistochimie,
cytogénétique et biologie moléculaire (Southern blot, PCR, etc.).

- 169 -
Le rapport anatomopathologique doit essentiellement pouvoir fournir tous les

renseignements pertinents parmi les suivants :
1. l’envahissement néoplasique lymphoïde du ganglion;
2. le patron architectural du LNH : folliculaire ou diffus;
3. la description des cellules tumorales (grandes ou petites, encochées ou non, à
noyaux matures ou immatures, aspect monocytoïde, blastes etc.);
4. l’immunophénotype principal T ou B et la présence de marqueurs spécifiques
d’une sous-population lymphocytaire précise (CD3, CD20, CD5, CD4, CD8,
etc.);
5. la présence d’un réarrangement génique des récepteurs B ou T, confirmant la
monoclonalité;
6. la présence de toute protéine aberrante, excessive ou caractéristique d’une
variété particulière de LNH (ex: bcl-1 dans les lymphomes du manteau ou alk
dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules);
7. s’il y a lieu, la présence de translocations spécifiques associées à la proliféra-
tion tumorale;
8. enfin, un diagnostic précis permettant de classer le LNH au sein des différen-
tes entités B ou T décrites dans la classification de l’OMS.
3.6.4 Bilan d’extension

Comme pour les lymphomes hodgkiniens, il est important, dans les LNH, d’établir au
départ le degré d’extension anatomique de la maladie en utilisant le système d’Ann
Arbor. Au-delà du questionnaire et de l’examen physique, la tomodensitométrie axiale
complète est de rigueur et une biopsie de moelle osseuse doit aussi être effectuée dans
tous les cas car les atteintes médullaires sont fréquentes dans les lymphomes non hodgki-
niens, même en l’absence de symptômes B. En raison de la fréquence et de la variété des
sites extra-ganglionnaires de ces lymphomes, certains examens additionnels doivent
parfois être prévus, comme une ponction lombaire, un transit du grêle ou une scintigra-
phie osseuse (le PET scan peut aussi être utile). Certains types particuliers de LNH
(digestifs, cutanés, ceux du système nerveux) doivent être stadés en fonction d’un sys-
tème de classification différent de celui d’Ann Arbor, mieux adapté à leur nature et à leur
évolution. Même si l’histologie du LNH arrive au premier plan parmi les facteurs de
pronostic, le degré d’extension anatomique constitue lui aussi un élément important qui
ne doit jamais être négligé dans l’évaluation initiale d’un LNH ou lors d’une récidive de
la maladie.
3.6.5 Pronostic
Tel que déjà mentionné, c’est le type histologique du LNH qui détermine en premier lieu
son pronostic et sa survie (Tableau 9-4). Une certaine généralisation permet d’avancer
les principes suivants : certains types de lymphomes, dits biologiquement indolents ou de

- 170 -
faible malignité (ex : LNH folliculaires, à petites cellules, MALT) et souvent disséminés
au diagnostic sont incurables, mais ils peuvent évoluer par rémissions et rechutes succes-
sives pendant plusieurs années (5 à 15 ans) avant d’entraîner des symptômes importants
et, éventuellement, la mort du malade en dépit des traitements appliqués. D’autres LNH,
biologiquement agressifs ou de malignité élevée (ex : LNH diffus à grandes cellules,
Burkitt, anaplasiques) se présentent plus souvent à un stade I ou II d’Ann Arbor. Ils ont
une évolution naturelle qui, sans traitement, peut devenir rapidement fatale (quelques
semaines ou mois), mais ils peuvent néanmoins être guéris dans une proportion impor-
tante des cas, moyennant l’institution rapide d’un traitement approprié. Ce paradoxe est
habituellement expliqué par le fait que les LNH de malignité élevée originent de cellules
en multiplication rapide, ouvrant ainsi la porte à l’action de plusieurs agents de chimio-
thérapie efficaces à différentes phases du cycle cellulaire, tandis que les LNH de faible
malignité originent, eux, de cellules qui demeurent le plus souvent au repos (phase G0 ou
G1 du cycle cellulaire) et sont par conséquent peu sensibles aux mêmes agents thérapeu-
tiques. Certains lymphomes, ceux de la zone du manteau par exemple (histologie diffuse,
à petites cellules), se situent à mi-chemin entre ces deux extrêmes et constituent de ce fait
un défi pronostique et thérapeutique particulier.
D’autres facteurs peuvent moduler de façon importante le taux de survie ou la

curabilité suggérés au départ par le diagnostic histologique. L’extension de la maladie
(stade d’Ann Arbor), l’âge du patient, son état général au diagnostic et une élévation
anormale du taux sérique de la LDH (déshydrogénase lactique) sont autant de variables
qui, combinées, servent à estimer dans chaque cas le risque global et la réponse attendue
au traitement (Tableaux 9-5, a et b).

La chimiothérapie et, plus récemment, l’immunothérapie sont les modes préférés de
traitement des lymphomes non hodgkiniens. La radiothérapie occupe aussi une place,
mais le plus souvent secondaire et de nature palliative. Dans certains cas de lymphomes
indolents, asymptomatiques et incurables, il est justifié de ne proposer aucun traitement
immédiat, et ce parfois pendant de longues périodes.
Les agents de chimiothérapie les plus souvent utilisés, seuls ou en combinaison,

sont les alkylants (ex: cyclophosphamide), les alcaloïdes de la pervenche (ex: vincristine),
les analogues des purines (ex : fludarabine) et les anthracyclines (ex : doxorubicine),
presque toujours associés à la prednisone, elle-même possédant des propriétés lympholy-
tiques. Le protocole standard de polychimiothérapie recommandé dans les lymphomes de
haute malignité porte le nom de CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, Oncovin™ et
prednisone). Les protocoles de réchappage, utilisés lors des rechutes, font appel à d’autres
agents cytotoxiques comme l’ifosphamide, l’étoposide ou les dérivés du platine, toujours
utilisés en combinaison. Ces protocoles impliquent parfois de très hautes doses de
médicaments et doivent être associés à une autogreffe de cellules-souches hématopoïéti-
ques pour pouvoir être administrés en toute sécurité.
L’immunothérapie occupe depuis quelques années une place nouvelle et très inté-
ressante dans l’arsenal thérapeutique des lymphomes grâce au développement et à la mise

- 171 -
en marché d’anticorps monoclonaux humains ou hybrides (murins-humains) dirigés

spécifiquement contre certains antigènes de la surface lymphocytaire (ex: anti-CD20,
anti-CD52). Il s’agit en fait d’une thérapie ciblée dont les effets toxiques, contrairement à
ceux de la chimiothérapie, n’atteignent que les cellules tumorales, sans exercer d’effet
secondaire sur les cellules normales. Certains de ces anticorps peuvent être conjugués à
des isotopes radioactifs comme l’yttrium-90, augmentant ainsi de façon considérable leur
effet cytotoxique local. Des essais cliniques effectués dans le traitement dans lymphomes
B diffus à grandes cellules ont déjà démontré une efficacité nettement supérieure de la
chimiothérapie lorsque combinée au rituximab, un anticorps hybride anti-CD20. Une
autre forme d’immunothérapie adoptive parfois utilisée dans le traitement des LNH est
l’allogreffe de cellules-souches hématopoïétiques. Chez les malades plus jeunes ayant un
donneur HLA-compatible, cette forme de traitement peut être envisagée dans certains cas
sélectionnés.
La radiothérapie occupe une place d’appoint dans le traitement des LNH. Elle
s’avère particulièrement efficace dans les formes indolentes, composées principalement
de cellules qui ne sont pas activement engagées dans le cycle mitotique. On l’utilise
souvent en complément d’un traitement de chimiothérapie sur les sites tumoraux de plus
de 10 cm, dans le but d’éviter le risque d’une récidive locale. Elle peut être particulière-
ment utile comme traitement local lorsqu’il y a compression d’organes ou douleur en
association avec des masses lymphomateuses.

- 172 -
TABLEAU 9-3
LYMPHOMES NON HODGKINIENS
FRÉQUENCE DES PRINCIPAUX TYPES HISTOLOGIQUES AU DIAGNOSTIC
TYPE SELON CLASSIFICATION OMS FRÉQUENCE (%)
Diffus B à grandes cellules 31
Folliculaire (grades 1,2 ou 3) 22
Zone marginale, MALT 8

80%
T périphérique 7
Diffus B à petits lymphocytes matures (type LLC) 7
Zone du manteau 6
Anaplasique à grandes cellules T ou NK 2
Zone marginale, ganglionnaire (B-monocytoïde) 2
Lymphoblastique T 2
Lymphoplasmocytaire 1
Burkitt <1

- 173 -
TABLEAU 9-4
LYMPHOMES NON HODGKINIENS

A- CLASSEMENT EN FONCTION DE LEUR DEGRÉ DE MALIGNITÉ
LYMPHOMES B LYMPHOMES T
À petits lymphocytes matures (type LLC)

Lymphoplasmocytaire
Faible
Folliculaires de grades 1 et 2 Mycosis fongoïde
malignité
Zone marginale:
MALT, ganglionnaire ou splénique
Zone du manteau T Périphérique

Folliculaire grade 3 Lymphadénite angio-
Malignité (grandes cellules) immunoblastique
élevée Diffus B à grandes cellules Lymphomes angiocentriques
B primitif du médiastin (grandes cellules) T intestinal
Anaplasique à grandes cellules
Malignité Burkitt
très élevée Lymphoblastique B Lymphoblastique T
B- CLASSEMEMENT EN FONCTION DE LEUR PRONOSTIC CLINIQUE
Type selon classification OMS survie à 5 ans (%) curabilité
Anaplasique à grandes cellules, T ou NK 77 +

Zone marginale, MALT 74 -
Folliculaire (grades 1,2 ou 3) 72 -
Lymphoplasmocytaire 59 -
Zone marginale, ganglionnaire (B monocy- 57 -
toïde)
À petites cellules matures (type LLC) 51 -
Primitif du médiastin à grandes cellules 50 +
Diffus à grandes cellules B 46 +
Burkitt 44 +
Zone du manteau 27 -
Lymphoblastique T 26 +
T périphérique 25 ±

- 174 -
TABLEAU 9-5a
INDICE PRONOSTIQUE INTERNATIONAL « IPI »

POUR LES LYMPHOMES - B DIFFUS À GRANDES CELLULES
[Shipp M., NEJM 329(14):987-94, 1993]
FACTEUR RISQUE RELATIF
Âge > 60 ans 1.96

LDH > limite normale supérieure 1.95
État général (classe > 1 sur 4) 1.80
Stade d’Ann Arbor > 2 1.47
> 1 site extra-ganglionnaire 1.48
RISQUE (selon indice international) # DE FACTEURS DE RISQUE
Faible 0 ou 1
Moyen 2
Élevé 3
Très élevé 4 ou 5
SURVIE DES LYMPHOMES B DIFFUS À GRANDES CELLULES

SELON L’IPI [Shipp M., BLOOD, 83:1165, 1994]
RISQUE:
Faible
% survie
Moyen
Très élevé
Élevé
Années
- 175 -
TABLEAU 9-5b
INDICE PRONOSTIQUE INTERNATIONAL « FLIPI »

POUR LES LYMPHOMES - B FOLLICULAIRES
[Solal-Céligny P. et al. BLOOD 104:1258-65, 2004]
FACTEUR RISQUE RELATIF
Âge ≥ 60 ans 2.38

LDH > limite normale supérieure 1.50
Taux d’hémoglobine < 120 g/l 1.55
Stade d’Ann Arbor > 2 2.00
> 4 sites ganglionnaires atteints 1.39
RISQUE (selon indice international) # DE FACTEURS DE RISQUE
Faible 0 ou 1
Moyen 2
Élevé ≥3
SURVIE DES LYMPHOMES - B FOLLICULAIRES

SELON LE FLIPI [Solal-Céligny P. et al. BLOOD 104:1258-65, 2004]
RISQUE:

- 176 -
TABLEAU 9-6
TABLEAU COMPARATIF DES PRINICPALES CARACTÉRISTIQUES

DES LYMPHOMES HODGKINIENS ET NON HODGKINIENS
HODGKIN NON HODGKIN
Plus rare (2,7/100,000/an) Plus fréquent (19,1/100,000/an)
Patients jeunes (20 – 35 ans) Patients âgés (> 60 ans)
Cellule tumorale : Cellule tumorale :
Reed – Sternberg ou Hodgkinienne Lymphocyte ou lymphoblaste
Biopsie nécessaire au diagnostic Biopsie nécessaire au diagnostic
5 variétés histologiques > 25 variétés histologiques
Toujours d’origine lymphocytaire B Origine lymphocytaire B (80%), T ou NK
Facteurs du pronostic : Facteurs du pronostic :
Plus important : stade d’Ann Arbor Plus important : histologie

Moins important : histologie Moins important : stade d’Ann Arbor
Moelle osseuse rarement envahie Moelle osseuse souvent envahie
Rarement extraganglionnaire Souvent extraganglionnaire
Jamais d’expression leucémique Expression leucémique parfois
Curabilité élevée (75 – 95%) Curabilité variable et paradoxale (0 – 75%)
Traitement : Traitement :
Polychimiothérapie Abstention/observation
Radiothérapie Monochimiothérapie
Autogreffe de cellules-souches Polychimiothérapie
Immunothérapie
Radiothérapie
Autogreffe de cellules-souches
Allogreffe de cellules-souches

- 177 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 9-3 ]
1. Décrivez les principaux éléments du système d’Ann Arbor utilisés pour classifier
l’extension anatomique des lymphomes.
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
2. Quels sont les trois symptômes d’atteinte systémique permettant d’apposer le

suffixe « B » au stade d’Ann Arbor ? Combien en faut-il pour qu’un malade soit dit
«B»?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
3. Quelle est la cellule néoplasique pathognomonique nécessaire à l’établissement du

diagnostic d’un lymphome hodgkinien ?
__________________________________________________________________
4. Donnez la classification histologique actuellement reconnue de la maladie de

Hodgkin. Faire quelques commentaires sur la valeur pronostique de cette classifica-
tion.
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
5. Quels sont les 2 variantes histologiques les plus fréquemment observées de lympho-
mes non hodgkiniens ?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________

- 178 -
6. Quels sont les principaux paramètres utilisés pour la classification histopathologi-

que des lymphomes non hodgkiniens selon l’OMS ?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
VRAI OU FAUX ?
7. L’envahissement de la moelle osseuse est très rare dans les lymphomes non hodgki-
niens.
VRAI FAUX
8. Le type histologique a une plus grande valeur pronostique dans les lymphomes non
hodgkiniens qu’hodgkiniens.
VRAI FAUX
9. Un lymphome non hodgkinien a plus de chances de survenir chez un patient déjà

traité pour maladie de Hodgkin que chez un individu normal.
VRAI FAUX
10. Il est possible d’observer un envahissement sanguin de type leucémique au cours de

l’évolution d’un lymphome hodgkinien.
VRAI FAUX
11. Une atteinte d’un organe extra-lymphatique sans atteinte ganglionnaire ni splénique
associée correspond à un stade IV de la classification d’Ann Arbor.
VRAI FAUX
12. La radiothérapie occupe une place privilégiée dans le traitement des lymphomes.
VRAI FAUX

- 179 -
[ CHAPITRE 9-3 ]
1. Le système d’Ann Arbor comporte 4 stades d’extension :

- une seule région ganglionnaire (Stade I)
- deux régions ou plus, d’un même côté du diaphragme (Stade II)
- deux régions ou plus, des deux côtés du diaphragme (Stade III)
- atteinte extra-lymphatique non isolée et non-contiguë (Stade IV)
+ suffixe A ou B selon présence ou absence de symptômes systémiques
+ suffixe X si masses de > 10cm
2. Fièvre documentée et autrement inexpliquée; perte de > de 10% du poids habituel

depuis 6 mois sans explication autre; sudation nocturne abondante. Un seul symp-
tôme suffit pour le suffixe « B »
3. La cellule de Reed-Sternberg ou variante mononucléée dite cellule hodgkinienne.
4. Forme prédominance lymphocytaire

Forme classique
- Riche en lymphocytes
- Sclérose nodulaire
- Cellularité mixte
- Déplétion lymphocytaire
Généralement, plus il y a de cellules néoplasiques (RS ou hodgkiniennes), pire sera

le pronostic de la maladie… et vice-versa.
5. Lymphome folliculaire B (22%) et lymphome B diffus à grandes cellules (31%).
6. La morphologie, le phénotype immun (immunohistochimie), la cytogénétique et la

présence de marqueurs particuliers.
7. FAUX. La moelle est souvent envahie dans les lymphomes non hodgkiniens, même
et particulièrement dans les formes indolentes et peu symptomatiques.

- 180 -
8. VRAI.
9. VRAI. Les lymphomes non hodgkiniens font partie des cancers secondaires obser-
vés comme conséquence à long terme du traitement de la maladie de Hodgkin.
10. FAUX. Il n’y a pas d’expression leucémique connue de la maladie de Hodgkin,

contrairement au cas des lymphomes non hodgkiniens qui peuvent se présenter de
cette manière, soit d’emblée au moment du diagnostic, soit plus tard au cours de
leur évolution.
11. FAUX. Lorsqu’il n’y a qu’un seul organe extra-lymphatique atteint SANS atteinte
ganglionnaire associée, on classifie comme stade I.
12. FAUX. La radiothérapie n’occupe maintenant qu’une place d’appoint dans le

traitement des lymphomes, hodgkiniens ou non hodgkiniens.

- 181 -
4. LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES
4.1 Introduction
Cette section s’adresse spécifiquement à un groupe de maladies lymphoprolifératives

issues des lymphocytes B matures engagés dans la transformation plasmocytaire et dont
la fonction principale est de secréter des immunoglobulines (ou gammaglobulines).
Normalement, les immunoglobulines du sérum sont polyclonales puisqu’elles ori-

ginent simultanément d’une multiplicité de clones ou de familles de plasmocytes secré-
tant chacune un anticorps d’un type immunochimique particulier, dirigé contre un
antigène particulier.
Chez certains malades, lors d’une électrophorèse des protéines, on peut observer
dans le sérum et/ou dans l’urine la présence, en concentration nettement anormale, d’une
gamma-globuline prédominante dont toutes les molécules, à l’immunofixation, appar-
tiennent à une même classe (IgG, IgA ou IgM) et possèdent une même chaîne légère. La
détection d’une telle immunoglobuline (ou paraprotéine) dite monoclonale évoque
toujours l’existence sous-jacente d’un clone plasmocytaire ou lympho-plasmocytaire
néoplasique, capable d’entraîner tôt ou tard diverses manifestations pathologiques.
4.2 Rappel sur les immunoglobulines normales
Chaque molécule d'immunoglobuline est

composée de deux chaînes légères identiques
et deux chaînes lourdes identiques. Elles sont
reliées entre elles par des ponts disulfures.
Chaque chaîne porte des motifs antigéniques
qui la caractérisent immunologiquement. Les
chaînes légères peuvent être soit de type
kappa, soit de type lambda, mais elles sont
identiques dans toutes les classes d'immuno-
globulines. Au contraire, les chaînes lourdes
sont différentes dans chaque classe : gamma
pour les IgG, alpha pour les IgA, mu pour les
IgM, delta pour les IgD, etc.
La partie C-terminale des chaînes légères et lourdes est constante alors que la par-
tie N-terminale est variable à l'intérieur d'un même type immunochimique. C'est cette
dernière partie de la molécule de l'anticorps qui se combine à l'antigène correspondant.
Chez l'adulte normal, la concentration moyenne des IgG sériques est de 11,7 g/L
tandis qu'elle est de 2,2 g/L pour les IgA et de 1,2 g/L pour les IgM. Le poids molécu-
laire des IgG et des IgA est de 160,000, tandis qu'il est d'environ 1,000,000 pour les IgM.
Les chaînes légères ont un poids moléculaire de 22,000, ce qui explique que lorsqu'elles

- 182 -
circulent à l’état libre dans le sérum, elles traversent facilement le filtre glomérulaire pour
être éliminées dans l'urine. Les IgG constituent le support principal des anticorps, tandis
que les IgM apportent le support des immunisations initiales. Les IgA se retrouvent en
particulier dans les liquides de sécrétion. Seules les IgG sont capables de traverser la
barrière placentaire. Les immunoglobulines sont sécrétées principalement par les plasmo-
cytes, mais aussi par certains lymphocytes B partiellement différentiés appelés lympho-
plasmocytes (sécrétion d’IgM surtout).
Les immunoglobulines normales du sérum représentent donc une population très

variée de molécules (anticorps) différentes, appartenant à des sous-classes multiples, avec
déterminants antigéniques différents et activité anticorps différente; ces immunoglobuli-
nes sont sécrétées par de nombreux clones plasmocytaires différents. De telle sorte que
l'hétérogénéité biochimique de la population des immunoglobulines du sérum se traduit
normalement par une hétérogénéité correspondante de leurs propriétés physiques : en
conséquence, la vitesse de migration électrophorétique est très variable, ce qui se traduit
par un étalement considérable de l'une ou l'autre classe des immunoglobulines normales.
L’analyse qualitative des immunoglobulines du sérum ou de l'urine s’effectue par

les techniques courantes d’électrophorèse et d’immunofixation; cette dernière fait appel à
des antisérums spécifiques anti-chaînes lourdes et anti-chaînes légères, permettant
d’identifier avec exactitude la classe d’appartenance et la monoclonalité (kappa ou
lambda) d’une immunoglobuline en excès. Dans l’urine, les mêmes techniques peuvent
être appliquées sur un échantillon concentré à partir d’une collecte de 24 heures afin de
démontrer, s’il y a lieu, la présence anormale de chaînes légères libres kappa ou lambda
(ou protéinurie de Bence-Jones).
Tracé électrophorétique des protéines sériques
(Modifié de Herrera et Solal-Céligny, Hématologie, Maloine S.A., éditeur, 1985)

- 183 -
Immunofixation montrant une paraprotéine monoclonale de spécificité IgG-lambda
4.3 Les maladies associées à une immunoglobuline monoclonale
Les deux principales maladies décrites plus loin sont le myélome multiple (parfois appelé
myélome plasmocytaire) et la macroglobulinémie de Waldenström, décrite au début des
années 1940 par un médecin suédois du même nom. Il faut aussi inclure à ce chapitre une
condition appelée gammapathie monoclonale de signification indéterminée (en anglais
MGUS) et mentionner les gammapathies monoclonales secondaires, parfois rencontrées à
titre d’épiphénomène en association avec d’autres syndromes lymphoprolifératifs, comme
la leucémie lymphoïde chronique B ou certains lymphomes d’origine lymphocytaire B.
À part la gammapathie monoclonale de signification indéterminée, souvent ren-

contrée chez les gens âgés, ces maladies sont toutes des néoplasies malignes originant des
cellules lymphocytaires B et/ou plasmocytaires. Elles envahissent habituellement la
moelle osseuse et produisent dans le sérum une immunoglobuline monoclonale. Cette
dernière a la particularité de pouvoir causer une accélération importante de la vitesse de
sédimentation des érythrocytes (souvent ≥ 100 mm/hre), de même que la présence
frappante de rouleaux érythrocytaires à l’examen du frottis sanguin.
Voir au Tableau 9-7 de la page suivante la classification des gammapathies

monoclonales.

- 184 -
TABLEAU 9-7
Leucémie lymphoïde
chronique
Lymphocytaire:
Lymphomes B
AVEC
GAMMAPATHIES PROLIFÉRATION Lympho- Macroglobulinémie
MONOCLONALES plasmocytaire: de Waldenström
AVEC OU "SANS"
PROLIFÉRATION
LYMPHOPLASMO-
CYTAIRE MALIGNE
• Myélome
multiple
Plasmocytaire:
• Plasmocytome
extramédullaire
«SANS» Gammapathie monoclonale de signifi-

PROLIFÉRATION
cation indéterminée
(détectable)

- 185 -
TABLEAU 9-8
LES IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES
1. ELLES ONT UNE STRUCTURE DE BASE NORMALE, MAIS :
¾ elles sont produites par un seul clone lympho ou plasmocytaire
¾ elles ont toutes la même chaîne LOURDE (G, A, M ou rarement D)
¾ elles n'ont qu'une seule chaîne légère (κ ou λ )
¾ rarement, la molécule est incomplète

9 chaîne LOURDE seule
9 chaîne LÉGÈRE seule (protéine de Bence-Jones)
¾ leur concentration est souvent EXCESSIVE
¾ elles ne sont PAS dirigées contre un antigène spécifique (sauf rare excep-
tion).
2. CONSÉQUENCES DE LEUR PRÉSENCE
¾ vitesse de sédimentation ↑↑ (≥ 100 mm)
¾ rouleaux sur le frottis sanguin (érythrocytes empilés comme des assiettes)
¾ ↓ des immunoglobulines normales
¾ hyperviscosité sanguine : fonction de la concentration de l'Ig

de son poids moléculaire
(IgM surtout)
¾ électrophorèse anormale : pic étroit, région bêta ou gamma
¾ immunofixation : permet d’identifier la chaîne lourde et la chaîne légère.

- 186 -
4.4 Le myélome multiple (ou myélome plasmocytaire)
4.4.1 Définition
Il s’agit d’une prolifération néoplasique de plasmocytes, envahissant la moelle osseuse en
foyers (d’où le terme de myélome multiple) et synthétisant généralement une immunoglo-
buline monoclonale complète ou des fragments d'immunoglobulines (dans ce dernier cas,
on parle de myélome à chaîne légère). Il existe de rares cas de myélome non sécrétoire.
Son incidence annuelle rapportée aux USA est de 5,5/100,000 habitants avec un âge
médian de 71 ans. Le myélome survient rarement avant l'âge de 40 ans. La principale
cytokine impliquée dans la croissance des plasmocytes néoplasiques est l’interleukine-6.
Cette dernière induit aussi la production d’interleukine-1 bêta, un puissant activateur des
ostéoclastes, expliquant la déminéralisation osseuse typiquement observée au voisinage
des cellules tumorales.
4.4.2 Principales manifestations cliniques : elles peuvent être très variables et inclure
l’une ou plusieurs des suivantes
¾ tableau d’atteinte de l’état général : asthénie et amaigrissement;
¾ douleurs osseuses, évoquant souvent un tableau "d'arthrite" ou de lombalgie
chronique (fractures, ostéolyse);
¾ fractures spontanées ou pathologiques des os du squelette axial;
¾ anémie ou pancytopénie par insuffisance médullaire;
¾ vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée;
¾ insuffisance rénale (avec protéinurie de Bence-Jones);
¾ infections bactériennes fréquentes ou rebelles par déficit immunitaire acquis.
4.4.3 Critères du diagnostic

Pour affirmer le diagnostic d’un myélome, on doit pouvoir documenter :
Au delà de 10% de plasmocytes dans la moelle osseuse* (la moelle contient
normalement moins de 3% de plasmocytes)
OU l’existence d’un plasmocytome isolé (tumeur solide plasmocytaire)…
PLUS: l’un des trois éléments ci-dessous :

- une paraprotéine sérique de > 30 g/litre
- une protéinurie de Bence-Jones
- ≥ 3 lésions osseuses lytiques à la radiologie
Crâne: lésions lytiques

* une simple aspiration négative ou normale de la moelle doit toujours être com-
plétée par une biopsie ostéomédullaire, car l’infiltration plasmocytaire est
souvent focale et peut facilement passer inaperçue lors de l’aspiration.

- 187 -
4.4.4 Le bilan d’investigation et d’extension

En plus de la ponction et de la biopsie de moelle, doit normalement comprendre :
¾ une formule sanguine complète;
¾ une vitesse de sédimentation;
¾ une étude par immunofixation des protéines sériques et un dosage quantitatif
des immunoglobulines du sérum (IgG, IgA, IgM);
¾ une collecte urinaire de 24 heures pour dosage des protéines et recherche de
chaînes légères libres par immunofixation;
¾ des mesures de l’azote uréique et de la créatinine (fonction rénale);
¾ des mesures de la calcémie et de l’albuminémie;
¾ un dosage de la β2-microglobuline sérique (facteur pronostique);
¾ des radiographies osseuses du squelette axial complet, incluant le crâne, les
humérus et les fémurs.
Le myélome pourra par la suite être évalué selon trois stades d’évolution, corres-
pondant respectivement à une masse tumorale faible, modérée ou élevée :
Stade 1 (masse tumorale faible) : tous les critères suivants doivent être présents :
9 Hémoglobine > 100 g/L;
9 Calcémie normale (corrigée pour l’albuminémie);
9 0 ou 1 seule lésion osseuse lytique sur les radios;
9 IgG sérique monoclonale < 50 g/L ou IgA < 30 g/L;
9 Chaînes légères urinaires < 4 g/jour.
Stade 2 (masse tumorale moyenne) : myélome ne correspondant aux critères ni de

stade 1 ni de stade 3.
Stade 3 (masse tumorale élevée) : UN seul des critères suivants suffit :

9 Hémoglobine < 85 g/L;
9 Calcémie > 3 mmol/L (corrigée pour albuminémie);
9 > 3 lésions osseuses lytiques sur les radios;
9 IgG sérique monoclonale > 70 g/L ou IgA > 50 g/L;
9 Chaînes légères urinaires > 12 g/jour.
Les suffixes a et b désignent l’absence (a) ou présence (b) d’insuffisance rénale,

selon que le taux de la créatinine sérique est inférieur à 175 µmol/L dans le pre-
mier cas, de 175 µmol/L et plus dans le second.

- 188 -
4.4.5 Évolution et complications du myélome :

Le myélome est une maladie encore incurable dont la progression tumorale est le plus
souvent indolente mais inexorable. La survie des malades dépend essentiellement du
stade de la maladie observé au moment du diagnostic, correspondant à la masse tumorale
déjà accumulée. Dans les stades 2 et 3, la survie médiane ne dépasse guère trois ans avec
un traitement standard, mais elle peut être prolongée jusqu’à 5 ans par un traitement plus
agressif (voir plus loin). Au stade 1, la survie peut être beaucoup plus longue et certains
malades survivent parfois jusqu’à 10 ou 15 ans après le diagnostic de leur maladie.
L’hypercalcémie, les compressions neurologiques et l’insuffisance rénale sont les

trois principales complications du myélome.
L’hypercalcémie est la conséquence directe de la déminéralisation osseuse mas-

sive qui peut se produire dans les myélomes de stade avancé. Elle se manifeste par la
somnolence, la confusion, la déshydratation et l’incapacité de s’alimenter en raison de
nausées et vomissements. Lorsque présente, elle doit être traitée rapidement à l’aide de
biphosphonates, de corticostéroïdes et d’une réhydratation vigoureuse par voie intravei-
neuse.
Les compressions neurologiques peuvent survenir lorsque les tumeurs plasmocy-

taires originant de la moelle vertébrale s’étendent dans les espaces avoisinants. Il n’est
pas rare qu’un malade atteint de myélome se présente initialement avec une parésie ou
une paralysie des membres inférieurs et soit dirigé en neurochirurgie pour laminectomie
en raison d’une masse épidurale comprimant la moelle épinière. Une fois le diagnostic de
myélome établi, une radiothérapie locale complémentaire sera généralement conseillée.
Chez certains patients, l’excrétion urinaire massive de chaînes légères libres peut
conduire à une insuffisance rénale irréversible. Il est important dans ces cas d’instituer le
plus rapidement possible un traitement du myélome afin d’éviter, si possible, la nécessité
d’une hémodialyse à long terme. Le rôle de la plasmaphérèse (échange plasmatique)
comme mesure thérapeutique d’appoint est actuellement à l’étude dans ce genre de
situation.
4.4.6 Traitement
Une chimiothérapie orale au melphalan, associé aux corticostéroïdes, constitue la base
traditionnelle du traitement du myélome. Dans environ la moitié des cas, cette formula-
tion suffit à stopper la progression de la maladie et à entraîner une régression partielle de
la masse tumorale, telle que reflétée par une diminution du taux de la paraprotéine
sérique. Les rémissions complètes (disparition de la paraprotéine) sont toutefois très rares
avec ce traitement et une reprise de la progression tumorale survient inévitablement tôt ou
tard, le plus souvent après quelques mois seulement.
Lors de résistance au melphalan, ou lorsqu’un traitement initial plus énergique

s’impose (en présence de complications, par exemple), on favorise plutôt la polychimio-
thérapie intraveineuse de type VAD (vincristine - Adriamycine™ - dexaméthasone)
administrée aux 28 jours pendant 3 à 6 mois. Dans les myélomes de stades 2 et 3, on

- 189 -
proposera souvent au malade la possibilité de compléter ce traitement par l’administration

de melphalan intraveineux à haute dose, soutenu par une autogreffe de cellules-souches.
Cette attitude permet d’obtenir une rémission de meilleure qualité, parfois complète, et de
prolonger la survie de manière significative chez la plupart des patients, sans toutefois
parvenir à une guérison définitive du myélome.
L’allogreffe de moelle osseuse représente une avenue thérapeutique potentielle-

ment curative, mais malheureusement empreinte de complications tellement graves (50%
de mortalité chez les patients myélomateux) qu’elle a dû être abandonnée à toutes fins
pratiques dans le traitement du myélome. Des études s’intéressent actuellement à
l’efficacité possible d’une forme « allégée » d’allogreffe qui conserverait théoriquement
les avantages d’une immunothérapie adoptive (effet « greffon-contre-myélome ») sans les
inconvénients associés à l’administration d’une chimiothérapie à fortes doses.
La radiothérapie occupe aussi une place d’appoint très importante dans le traite-
ment du myélome lorsqu’il y a compression de la moelle épinière, risque imminent de
fracture vertébrale ou fémorale, ou simplement des douleurs osseuses incapacitantes,
notamment au gril costal.
Les biphosphonates (alendronate, zolédronate, etc.), administrés par voie veineuse

à chaque mois, jouent depuis quelques années un rôle adjuvant très efficace pour réduire
la fréquence des douleurs osseuses et des fractures, deux manifestations reconnues parmi
les plus morbides de cette maladie.
Des médicaments nouveaux, comme la thalidomide, une molécule dotée de pro-

priétés anti-angiogénèse, sont présentement à l’étude dans le traitement du myélome et
viendront probablement s’ajouter d’ici quelques années à la chimiothérapie, permettant
d’augmenter considérablement son efficacité.

- 190 -
TABLEAU 9-9
MYÉLOME MULTIPLE
1. INVESTIGATION BIO-HÉMATOLOGIQUE
PROLIFÉRATION PLASMOCYTAIRE MULTIFOCALE* DE LA MOELLE HÉMA-

TOPOÏÉTIQUE :
¾ paraprotéine monoclonale (IgG, IgA, rarement IgD)
¾ destruction OSSEUSE
¾ hypercalcémie
¾ insuffisance médullaire
¾ insuffisance rénale
2. ÉVOLUTION
¾ INCURABLE
¾ formes agressives → survie de 3 - 5 ans selon traitement
¾ formes indolentes → survie de 10 ans et +
3. TRAITEMENT
¾ chimiothérapie (monochimiothérapie ou polychimiothérapie)
¾ radiothérapie sur lésions osseuses
¾ biphosphonates
¾ autogreffe cellules souches
¾ allogreffe allégée en expérimentation
* (Rarement, "PLASMOCYTOME" localisé)

- 191 -
4.5 La macroglobulinémie de Waldenström
4.5.1 Définition
Cette néoplasie origine de cellules appelées lympho-plasmocytaires, se situant à un stade
de différenciation qui précède immédiatement le plasmocyte. Ces cellules ont la capacité
de sécréter uniquement des immunoglobulines de classe M, d’où la désignation de
macroglobulinémie, faisant référence au poids moléculaire élevé de la paraprotéine IgM
toujours observée dans le sérum des individus atteints de cette maladie. Contrastant avec
le myélome, il n’y a jamais d’atteinte osseuse dans la maladie de Waldenström. Son
incidence est aussi beaucoup plus faible que celle du myélome. La maladie ne s’observe
guère avant 50-60 ans mais sa fréquence augmente par la suite de façon exponentielle
avec l’âge.
4.5.2 Principales manifestations cliniques

¾ Souvent aucun symptôme particulier (découverte fortuite de laboratoire)
¾ Atteinte inexpliquée de l’état général : asthénie profonde, amaigrissement,
anorexie, fièvre
¾ Syndrome clinique d’hyperviscosité, incluant paresthésies, étourdissements,
céphalée, épistaxis et ecchymoses, vision floue et changements caractéristi-
ques à l’examen du fond d’œil
¾ Polyadénopathie avec ou sans hépatosplénomégalie
¾ Anémie avec lymphocytose ou pancytopénie
¾ Vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée
¾ Parfois, polyneuropathie sensitive ou phénomène de Raynaud.
4.5.3 Critères du diagnostic

Pour pouvoir affirmer le diagnostic d’une macroglobulinémie de Waldenström, on doit
documenter :
¾ La présence dans le sérum d’une immunoglobuline monoclonale IgM à une
concentration d’au moins 10 g/L;
¾ Une infiltration lymphocytaire ou lymphoplasmocytaire de la moelle osseuse
occupant au moins 30% de l’ensemble des cellules nucléées. Cette infiltration
sera décrite par le pathologiste comme correspondant à celle d’un lymphome
lymphoplasmocytaire, en accord avec la classification de l’OMS des néopla-
sies lymphoïdes (voir page 160). Si une biopsie ganglionnaire était aussi pra-
tiquée, le même diagnostic histopathologique serait porté. Dans les rares cas
s’accompagnant d’une lymphocytose sanguine anormale, une étude morpho-
logique attentive associée à l’analyse des marqueurs de la surface cellulaire
peut conduire au diagnostic.

- 192 -
4.5.4 Le bilan initial d’investigation, en plus du questionnaire et de l’examen physi-

que, devrait inclure :
¾ Une formule sanguine complète;
¾ Une vitesse de sédimentation érythrocytaire;
¾ Une immunofixation des protéines sériques avec mesure quantitative des IgG,
IgA et IgM;
¾ Une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse;
¾ Une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne à la recherche
d’adénopathies et/ou d’hépatosplénomégalie;
¾ Des mesures de l’azote uréique et de la créatinine (fonction rénale).
4.5.5 Évolution et principales complications

Tout comme le myélome, la maladie de Waldenström est une néoplasie incurable
d’évolution plutôt indolente. Ni la concentration initiale de la paraprotéine ni
l’importance de l’infiltration médullaire au moment du diagnostic ne semblent toutefois
influencer la survie prévisible des individus atteints. La durée médiane rapportée dans la
littérature oscille entre 5 et 6 ans à compter de la date du diagnostic, quel que soit le
traitement offert.
Les principales complications, lorsqu’elles surviennent, sont liées à certaines pro-

priétés particulières de la paraprotéine IgM ou à l’infiltration de divers organes par la
tumeur lymphoplasmocytaire.
Chez certains malades, la paraprotéine aura tendance à précipiter au froid et à se

comporter comme une véritable cryoglobuline (types I ou II) causant un phénomène de
Raynaud, du purpura, des lésions cutanées, des arthralgies ou des mononeuropathies
multiples. Dans d’autres cas, l’immunoglobuline anormale manifestera une activité auto-
immune dirigée spécifiquement contre certains tissus, comme la myéline (polyneuropa-
thie), les érythrocytes (agglutinines froides), parfois même le facteur de von Willebrand
(maladie de von Willebrand acquise).
Les principaux organes pouvant être infiltrés par la tumeur et atteints dans leur
fonction sont les poumons, la peau ou le tractus digestif. Des dépôts de substance amy-
loïde (type AL) peuvent aussi compliquer le tableau clinique et biologique de la maladie.
4.5.6 Traitement
Chez les patients symptomatiques, une monochimiothérapie orale du type de celle
utilisée dans la leucémie lymphoïde chronique est habituellement proposée en premier
lieu. Advenant une résistance ou inefficacité des alkylants, on peut tenter un traitement
intraveineux à la cladribine ou à la fludarabine, deux analogues des purines rapportés
efficaces lorsque utilisés en deuxième instance. Il n’existe pas de place reconnue à la
greffe de cellules-souches ni à la radiothérapie dans le traitement de la maladie de
Waldenström. Quant à l’immunothérapie, encore peu étudiée dans cette maladie, elle
pourrait théoriquement être envisagée dans de rares cas, puisque les cellules tumorales

- 193 -
portent à leur surface l’antigène CD20, contre lequel est dirigé le rituximab. Enfin, la
plasmaphérèse peut s’avérer utile à réduire les symptômes associés à l’hyperviscosité
plasmatique.
TABLEAU 9-10
MACROGLOBULINÉMIE DE WALDENSTRÖM
1. PROLIFÉRATION LYMPHOPLASMOCYTAIRE DE LA MOELLE OSSEUSE

ET DES ORGANES LYMPHOÏDES :
¾ paraprotéine monoclonale IgM
¾ pas d'atteinte osseuse
¾ syndrome tumoral variable, souvent discret
¾ insuffisance médullaire modérée
2. PRÉSENTATION
¾ rare < 50 - 60 ans
¾ anémie, rouleaux érythrocytaires, sédimentation ↑↑
¾ immunofixation anormale
¾ syndrome d’hyperviscosité
¾ polyadénopathie ± hépatosplénomégalie
3. ÉVOLUTION
¾ incurable
¾ indolente
4. TRAITEMENT
¾ abstention si aucun symptôme
¾ chimiothérapie (chlorambucil, fludarabine ou cladribine)
¾ plasmaphérèse (hyperviscosité)
¾ rituximab (rares occasions)

- 194 -
4.6 Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)
4.6.1 Définition
On regroupe sous ce terme les gammapathies pour lesquelles l’investigation n’arrive pas
à mettre en évidence de prolifération tumorale expliquant l’existence d’une paraprotéine
monoclonale, ou encore pour lesquelles les critères diagnostiques d’un myélome ou d’une
macroglobulinémie de Waldenström ne peuvent pas être rencontrés.
4.6.2 Prévalence et caractères cliniques

Cette situation n'est pas exceptionnelle. Elle survient principalement chez les personnes
d'un âge avancé, le plus souvent après 70 ans. À cet âge et au delà, la fréquence observée
de MGUS dans la population générale serait de l’ordre de 2 à 8 %. Leur découverte est la
plupart du temps fortuite et effectuée à l’occasion d’épreuves de laboratoire de dépistage.
Adapté de Kyle, RA et al, NEJM 2006,354 (13):1362-69
Du point de vue biologique, elle se caractérise par :

a) l’observation, à l’immunofixation, d’une immunoglobuline monoclonale de
concentration faible ou modérée (inférieure à 30 g/L pour une IgG et à 10 g/L
pour une IgA ou une IgM);
b) Le myélogramme montre une plasmocytose inférieure à 10 % ou une lympho-
cytose inférieure à 30%;
c) La concentration de la paraprotéine demeure stable au cours des mois et des
années qui suivent sa découverte;
d) Il n'existe pas d'effondrement associé des immunoglobulines normales;
e) Il n'y a pas de syndrome tumoral ni d’atteinte autrement inexpliquée de l’état
général du malade;
f) Les radiographies du squelette sont normales.

- 195 -
4.6.3 Évolution et pronostic

Ces immunoglobulines monoclonales à caractère apparemment isolé et bénin peuvent
précéder de plusieurs mois ou de plusieurs années le diagnostic d’un myélome ou d’une
macroglobulinémie de Waldenström. Le taux rapporté d’accession aux critères diagnosti-
ques de l’une ou l’autre maladie est de 1% par année. Dans 70 à 75 % des cas, ces
immunoglobulines monoclonales demeurent isolées, et elles peuvent même parfois dispa-
raître avec le temps.
4.6.4 Traitement
Aucun n’est requis. Cependant, ces malades doivent subir des examens de contrôle
périodiques pendant plusieurs années.

- 196 -

- 197 -
AUTO-ÉVALUATION
[ CHAPITRE 9-4 ]
1. Quelles sont les principales méthodes d'investigation des immunoglobulines ?

__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
2. Quelles sont les caractéristiques d'une immunoglobuline monoclonale ?

__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
3. Donnez la classification clinique des maladies associées à une immunoglobuline

monoclonale.
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
4. Quels sont les critères du diagnostic d’un myélome multiple ?

__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________

- 198 -
5. Décrivez les complications rénales et osseuses du myélome multiple.

__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
6. Décrivez un syndrome clinique tout particulièrement associé à la maladie de

Waldenström ?
__________________________________________________________________
7. Quelle est la définition et l’évolution habituelle des gammapathies monoclonales de

signification indéterminée (MGUS) ?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________

- 199 -
[ CHAPITRE 9-4 ]
1. a) Électrophorèse et immunofixation des protéines sériques.
b) Dosage quantitatif des immunoglobulines sériques IgG, IgA et IgM.
c) Recherche et dosage des chaînes légères libres (Bence-Jones) dans l'urine.
d) Vitesse de sédimentation érythrocytaire.
2. L'homogénéité physique et immunochimique de toutes les molécules qui constituent

l'Ig monoclonale :
a) Une seule classe d'immunoglobuline est affectée (IgG ou IgA ou IgM ou IgD
ou IgE);
b) Une seule chaîne légère (kappa ou lambda), contrastant avec la proportion

normale de 60/40;
c) Migration électrophorétique de toutes les molécules au même point : cela

donne un «pic étroit» à l’électrophorèse, contrairement à la migration très éta-
lée des immunoglobulines polyclonales normales;
d) L'immunofixation démontre l'homogénéité des molécules produites par le

clone unique : une seule sorte de chaîne lourde et une chaîne légère totalement
kappa ou totalement lambda.
3. Consulter le tableau 9-7 du présent chapitre.
4. a) Plasmocytose médullaire supérieure à 10 % des cellules nucléées OU

plasmocytome isolé…
ET l’un des trois critères ci-dessous :
— une paraprotéine sérique de > 30 g/litre
— une protéinurie de Bence-Jones
— ≥ 3 lésions osseuses lytiques à la radiologie

- 200 -
5. a) Insuffisance rénale par néphrocalcinose (hypercalcémie), néphropathie urique,

tubulopathie due à l'excrétion de chaînes légères libres, amyloïdose ou infil-
tration tumorale.
b) Atteinte osseuse : fractures spontanées, dites «pathologiques», tumeurs

osseuses, douleurs osseuses, décalcification lacunaire ou diffuse, tassements
vertébraux, écrasement vertébral avec paraplégie, hypercalcémie secondaire à
l'ostéolyse osseuse prédominante.
6. L'hyperviscosité plasmatique et ses conséquences (déficit circulatoire cérébral et

insuffisance cardiaque notamment). L'IgM monoclonale à taux augmenté a un effet
sur la viscosité sanguine beaucoup plus important que l'IgG.
7. Les MGUS se définissent par la présence d’une paraprotéine isolée, sans signe
détectable de prolifération tumorale et sans satisfaire aux critères diagnostiques du
myélome ou de la maladie de Waldenström. Leur taux d’évolution vers une néopla-
sie lymphocytaire ou plasmocytaire franche est d’environ 1% par année.

Médecine Les Cahiers D Hématologie 2

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2008

PARTIE II LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

Cours: MED-17112 - Système hématopoïétique

TABLES DES MATIÈRES

PARTIE I – LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS

Table des matières - Cahier 2 ©Centre d’Hématologie du CHA

9. Les neutropénies dites «idiopathiques» ..................................................................................... 15

[2] LES DÉFICITS IMMUNITAIRES

[3] LES CYTOSES «RÉACTIONNELLES»

Table des matières - Cahier 2 ©Centre d’Hématologie du CHA

[4] LES AFFECTIONS BÉNIGNES DES LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES

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[5] LES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES

[6] LES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES

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PARTIE II – LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

[7] GÉNÉRALITÉS SUR LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES (HÉMOPATHIES MALIGNES)

8] LES NÉOPLASIES D’ORIGINE MYÉLOÏDE

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1.3 Variétés de leucémies aiguës .......................................................................................... 113

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[9] LES NÉOPLASIES D’ORIGINE LYMPHOÏDE

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3.6.3 La place prépondérante de l’anatomopathologie ................................................ 168

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LES AFFECTIONS BÉNIGNES

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1. PHYSIOLOGIE DE LA GRANULOPOÏÈSE (TABLEAU 1-1)

Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans la défense de l'organisme

1.1 Compartiment médullaire

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1.2 Compartiment sanguin

1.3 Compartiment tissulaire

1.4 Particularités de la granulopoïèse

Bien que analogue à l'érythropoïèse comme système, la granulopoïèse comporte les

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2. DÉFINITION BIOLOGIQUE DE LA NEUTROPÉNIE

Il est toujours extrêmement important de bien faire la distinction entre la leucocy-

Dépendant donc du nombre absolu de neutrophiles circulants, on peut qualifier

Neutropénie légère : de 1,0 à 2,0 x 109 neutrophiles par litre.

Neutropénie modérée : de 0,5 à 1,0 x 109 neutrophiles par litre.

Neutropénie sévère ou AGRANULOCYTOSE :

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3. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA NEUTROPÉNIE

Les symptômes et signes cliniques d'une neutropénie sont essentiellement liés à la

3.1 Dans l'agranulocytose

On observe tôt ou tard l'une, l'autre ou plusieurs des manifestations suivantes :

3.2 Dans les neutropénies modérées

On observe surtout une fréquence anormalement grande d'infections bactériennes

3.3 Dans les neutropénies légères

Il n'y a habituellement aucune symptomatologie et cette condition est presque toujours

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4. LES GRANDS MÉCANISMES DE PRODUCTION D'UNE NEUTROPÉNIE

Les mécanismes physiopathologiques de la neutropénie sont illustrés au tableau 1-2. Il

A. Défaut de prolifération, comme c'est le cas, par exemple, dans les

B. Défaut de maturation, dont l'exemple classique est celui de la neutropénie

C. Survie raccourcie des polynucléaires : ce mécanisme semble prévaloir

D. Margination excessive : ce mécanisme peut donner lieu à l'existence d'une

5. CLASSIFICATION DES NEUTROPÉNIES (TABLEAU 1-3)

Contrairement au cas de l'anémie, il n'existe pas actuellement d'épreuves de laboratoire

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MÉCANISMES DE PRODUCTION D’UNE NEUTROPÉNIE