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Benzodiacepinas y Flumazenil:

Benzodiacepinas:
Constituyen un grupo de fármacos emparentados quimicamente, que tienen la capacidad de
producir una depresión selectiva subcortical del SNC., afectando fundamentalmente al
Hipotálamo, SARA y sistema límbico.
Estos compuestos se caracterizan por poseer acciones farmacológicas similares; ya que
todas ellas poseen efectos ansiolíticos, sedantes, anticonvulsivantes, producen amnesia,
hipnosis y un cierto grado de relajación muscular.
La incorporación de las BZD en anestesiología permitió utilizar las diferentes drogas del
grupo, de acuerdo a las necesidades del paciente en cuestión.

Relación entre estructura química y actividad farmacológica:

La mayoría de las BZD derivan de un mismo núcleo, la 1-4 benzodiacepina; a partir de la


cual y mediante sustituciones se han sintetizado los distintos derivados que existen en la
actualidad.
Desde el punto de vista físico-químico, son sustancias liposolubles que cristalizan con
facilidad, tienen carácter básico y se alteran con la luz. En general, la introducción de
átomos halogenados en posiciones 7,2 y 6 aumentan su potencia, mientras que en la 8 y 9
la disminuyen.
El anillo en posición 5 es imprescindible para la actividad farmacológica, ya que todas las
BZD, que deprimen el SNC tienen el sustituyente en dicha posición. Fig: 1
El Diazepam es un compuesto básico, con un pKa de 3.4 y se encuentra casi totalmente
bajo forma no ionizada (99 %) a pH fisiológico de 7.4, pudiendo de esta manera atravesar
fácilmente las membranas celulares.
El Midazolam se caracteriza porque posee una estructura química que se modifica con el
pH; así, a un pH < 4 es hidrosoluble, y al pH fisiológico es una droga altamente liposoluble.
La hidrosolubilidad le confiere la característica de ser una droga estable en solución ideal
para la administración en la anestesia intravenosa, mientras que la liposolubilidad en el
organismo le confiere la propiedad de poder atravesar libremente las membranas celulares y
ejercer rápidamente sus efectos. Fig: 3
La diferente utilización de las BZD en la práctica clínica esta condicionada por los distintos
parámetros farmacocinéticos y propiedades físico-químicas que dan lugar, por ejemplo, a
que unas accedan antes al SNC y se utilicen por vía IV en la inducción anestésica, ejemplo
Midazolam; o que otros preparados se empleen más como sedantes por vía oral la noche
anterior a la intervención. Tabla: 1

Fig: 1 Estructura Química de las BZD


Mecanismo de acción:

Las BZD tienen un mecanismo de acción común basado en su interacción con los
receptores GABA (principal neurotransmisor inhibitorio de amplia distribución en el SNC )
La ocupación de los receptores por las BZD, impediría que una proteína específica, la
gabamodulina, bloqueara la acción del GABA. De esta manera, la acción del GABA se ve
facilitada favoreciendo la entrada celular de cloro; ya que aumenta la frecuencia de apertura
de estos canales con la consiguiente hiperpolarización de la membrana; quedando de esta
manera inhibida la transmisión en el SNC. Fig: 2
La unión BZD – GABA es de alta afinidad, estereoespecífica y saturable. La afinidad es
diferente entre las distintas BZD, así la del Lorazepam es mayor que la del Midazolam y la
de este mayor que la de Diazepam. Tabla: 2
La afinidad de un fármaco por su receptor nos determina la potencia del mismo; por lo tanto
el Lorazepam es la BZD más potente.
Debe tenerse en cuenta que diversos fármacos anestésicos actúan también sobre el
receptor Gabaérgico; como los barbitúricos, esteroides, propofol y los anestésicos volátiles.
Este mecanismo explica claramente el sinergismo de acción que existe con la utilización de
los diferentes fármacos en anestesiología.

Fig. 2 Receptor GABA. Modificado de Anestesia Intravenosa, Dra. M. S. Carrasco Jimenez

Utilización de las Benzodiacepinas en anestesiología:


Ansiolítico: Diazepam, Lorazepam, Bromacepam
Insomnio de conciliación: Triazolam, Oxacepam, Lorazepam, Temazepam, Midazolam
Insomnio de fragmetación: Flunitrazepam, Fluorazepam, Midazolam
Ansiolítico: Diazepam, Lorazepam, Bromazepam
Premedicación anestésica: Lorazepam, Midazolam
Inducción anestésica: Midazolam
Anticonvulsivante: Diazepam, Midazolam
Antiepiléptico: Clonazepam

Tabla 1: Utilización de Bzd en Anestesiología


Clasificación de las benzodiacepinas según su vida media:
Ventajas: Desventajas:
Vida media prolongada Diazepam Lenta aparición de sintomatología tras Presencia de metabolitos activos.
( + de 24 hs.) Clordiazepóxido suspender su administración Acumulación importante en dosis múltiples
Clonazepam Prolongado comienzo de acción

Vida media intermedia: Lorazepam Los niveles terapéuticos se alcanzan Importante latencia de acción
(12 a 24 hs.) Flunitrazepam mas rapidamente que en el nivel anterior
Bromacepam Algunos compuestos pueden metabolizar
se por vías no oxidativas (Lorazepam)

Vida media corta Oxazepam No disponible para administración IV


(6 a 12 hs.) Temazepam
Alprazolam

Vida media ultracorta Triazolam Escasa acumulación en dosis multiples Vida media contexto sensible mayor a Propofol
(5 a 6 hs.) Midazolam Rápido comienzo de acción (Midazolam) variabilidad interindividual
Ideal para infusión intravenosa

Tabla 2: Clasificación de las Bzd según su vida media.

Propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas:


A continuación solo se hará referencia a las acciones de las BZD que se utilizan en la
práctica diaria anestesiológica.

Acciones sobre el SNC:


Todas las BZD utilizadas en anestesiología, Diazepam, Flunitrazepam y especialmente el
Midazolam, a los 2 -3 minutos de ser administrados por vía IV; producen a dosis crecientes
en primer lugar ansiólisis, en segundo lugar sedación y por último hipnosis, con vistas a
facilitar la intubación.
Esta acción hipnótica no es tan rápida como la del Tiopental y la del Propofol debido a su
vida media keo mas prolongada a pesar de ser una droga altamente liposoluble a ph
fisiológico.
La amnesia anterógrada que producen todos estos compuestos se presenta precozmente y
a bajas dosis tras su inyección.
Antes de presentarse la sedación profunda, pueden aparecer episodios de verborrea y
desinhibición psicomotriz, que en algún caso puede llegar a reacciones paradójicas de
excitación. Este fenómeno puede darse debido a que como son inhibidas vías inhibitorias se
facilita la acción de vías de índole excitatoria.
Una característica importante que poseen las BZD y que suponían su principal
inconveniente en anestesiología, es la gran variabilidad interindividual que se presenta en
las respuestas sobre todo en pacientes jóvenes y sanos. Este inconveniente ha sido
subsanado utilizando dosis de prueba de sensibilidad terapéutica.
Todas las BZD producen una importante disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y
del consumo metabólico de oxígeno, pero sin producir descensos importantes de la presión
intracraneana (PIC), manteniendo por lo tanto la relación entre ambos factores. Este efecto
parece tener techo, a partir del cual un incremento de dosis no tiene mas repercusión, pero
aparece en un rango de dosis superior al utilizado en la práctica clínica.
Presentan un importante efecto protector contra la isquemia cerebral, siendo mayor para el
Midazolam que para el Diazepam, pero inferior al observado con Tiopental.
Todas las BZD son potentes anticonvulsivantes siendo él más potente el Diazepam y el
Midazolam, y algunas como el Clonazepam poseen además importantes acciones
antiepilépticas.
El Midazolam es la única BZD que tiene la capacidad de conservar las respuestas de los
potenciales evocados somatosensitivos y auditivos, lo que es muy útil su utilización en
aquellas cirugías en donde se realiza dicho monitoreo.
Las BZD no tienen propiedades analgésicas per se, pero potencian notablemente la acción
analgésica de los opiáceos, reduciendo notablemente la cantidad necesaria de opiodes
durante una intervención quirúrgica.
Todas las BZD reducen la CAM de todos los anestésicos halogenados.

Fig. 3: Estructura Química del Midazolam

Efectos respiratorios:
Al igual que casi todos los fármacos anestésicos las BZD producen una depresión
ventilatoria dosis dependiente; que luego de su administración intravenosa pueden
desencadenar apneas de corta duración, pero que deben ser tenidas en cuenta en su
utilización. Diversas publicaciones demostraron una mayor incidencia de apneas con
Midazolam que con Diazepam luego de 4 minutos de su inyección IV, mientras que con
Lorazepam como es de comienzo mas lento, pueden aparecer apneas a los 50 minutos
posteriores a su inyección IV.
Estas apneas son de aparición mas reciente y mas duraderas cuando se administran
comitantemente otros fármacos depresores del SNC (opiaceos, barbitúricos, anest.
Inhalatorios, antihistamínicos.
Además de la depresión respiratoria, producen una disminución del volumen corriente, que
se compensa parcialmente con un aumento de la frecuencia respiratoria, pero puede verse
contrarrestado con la utilización simultánea de analgésicos opiodes, aunque actúen en
distintos receptores.
Conjuntamente desciende el volumen minuto con el consiguiente aumento de la PaCO2 y la
PetCO2.
Además se produce una depresión diafragmática, disminuyendo la ventilación abdominal y
aumentando la contribución torácica a la ventilación.
En caso de insuficiencia respiratoria aguda o crónica, la depresión respiratoria es más
importante y más duradera en el tiempo.
La respuesta a hipoxia bajo condiciones de hipercapnia se ve deprimida, por ello es
necesario la administración de oxígeno y la estricta vigilancia por parte del anestesiólogo, ya
que la depresión respiratoria no detectada ni reanimada puede producir la muerte de los
pacientes en algunos casos aún con dosis de Midazolam inferiores a los 5 mg

Efectos cardiovasculares:
Los efectos cardiovasculares de todas las BZD en el paciente sano son escasos o nulos,
sobre todo cuando son administradas solas.
El Midazolam al igual que las otras BZD, produce una disminución de las cifras de tensión
arterial, manteniéndose la frecuencia cardíaca, la presión de llenado y el débito cardíaco;
sobre todo en pacientes que presentan previamente un tono vascular alto (hipertensos,
hipovolémicos, stress emocional. Esto se debe fundamentalmente al aumento de la
capacitancia venosa y la disminución del retorno venoso que estas drogas producen.
Estos efectos son mayores en aquellos pacientes en los que se administra conjuntamente
analgésicos opiaceos. Este fenómeno de potenciación es producido por la disminución del
tono simpático dosis dependiente que producen tanto las BZD como los opiáceos.
Se han administrado dosis de Midazolam del orden de los 100 mg/Kg. , en estudios en
animales y no se ha observado importantes variaciones en las cifras de tensión arterial. Esto
último demuestra claramente que al igual que otras BZD posee un elevado índice
terapéutico.
El Flunitrazepam es la BZD que produce la mayor inestabilidad hemodinámica.
Los efectos cardiovasculares de las BZD influencian favorablemente sobre el balance
energético miocárdico ya que disminuyen los principales determinantes del consumo de
oxígeno, siendo el Midazolam el que además mantiene la autorregulación coronaria ya que
no provoca vasodilatación y el flujo es proporcional al consumo de oxígeno.

Efectos endócrino-metabólicos:
Todas las BZD reducen significativamente la respuesta al stress emocional y físico sin
producir un incremento de los valores de ACTH ni betaendorfinas, con lo que los valores de
cortisol no se modifican.
Las BZD no afectan los ritmos circadianos de STH, Prolactina y hormona luteinizante.

Acción relajante muscular:


Todas las BZD producen relajación de la fibra muscular estriada en el animal de
experimentación como resultado de la inhibición de los reflejos polisinápticos a nivel
supraespinal y de una inhibición también medular. No actúan sobre la unión neuromuscular,
por lo tanto no influyen sobre la dosis de relajantes musculares, ni sobre su duración.

Farmacocinética:
Las características farmacocinéticas de las BZD son las que marcan las diferencias
fundamentales entre ellas, ya que sus acciones farmacológicas son muy semejantes.
Las BZD se clasifican según la duración de la vida media de eliminación y la existencia o no
de matabolitos activos con actividad intrínseca.Tabla:3
De este modo se considera a las BZD de acción prolongada a aquellas que tienen una vida
media de eliminación (o de sus metabolitos activos) de más de 24 horas: Diazepam,
Clordiacepóxido y Clonazepam; de vida media intermedia, a aquellas que cuya vida media
oscila entre las 12 y 24 horas: Lorazepam, Flunitrazepam y Lorazepam; de vida media corta,
aquellas cuya vida media alcanza de 6 a 12 horas: Alprazolam y Oxacepam; y a las de vida
media ultracorta, cuya vida media es menor a 5 horas: Midazolam y Triazolam. Tabla:2
Absorción: En general es buena para todas las BZD, cuando son ingeridas por vía oral. Las
diferencias mas significativas aparecen tras su administración intramuscular (IM), y así tras
la inyección IM de Diazepam, éste se absorbe de una manera errática e incompleta, dando
lugar a niveles plasmáticos inciertos. Esto es debido a la cristalización in situ de este
fármaco, a diferencia del Midazolam que se absorbe de forma excelente.
Las concentraciones plasmáticas de Diazepam y Flunitrazepam administradas por vía IM se
alcanzan al cabo de una hora, mientras que las de Midazolam en 20-30 minutos.
La administración sublingual, intrarectal o intranasal permiten una absorción rápida en
menos de 20 minutos, ya que evitan el primer paso hepático (la biodisponibilidad está en
función del metabolismo hepático), obteniéndose de esta manera concentraciones similares
a las obtenidas por vía IV, pero de manera más lenta. Tabla: 4
Distribución: Para el estudio farmacocinético de las BZD en general debe entenderse que
siguen un modelo tricompartimental, esto es debido fundamentalmente a que poseen un
elevado volumen de distribución.
El volumen de distribución de las BZD está íntimamente relacionado con la liposolubilidad,
por lo tanto cuando más liposoluble es la droga, mayor será su disribución y viceversa.
El volumen de distribución también influye en la duración de acción de las BZD, así aquellas
que tengan un amplio volumen de distribución tienen una corta duración de sus efectos, con
una importante redistribución hacia los tejidos periféricos, pudiendo ocasionar efectos
residuales en fármacos con aclaramientos pequeños.
Cuanto más liposoluble es una BZD más rápido será su comienzo de acción en el SNC.
Está velocidad está medida a través de la constante de transferencia Keo de las drogas
(entre el plasma y el sitio de acción: SNC.
En este sentido el Midazolam, dentro de las BZD, es la que tiene menor vida media keo en
relación con sus congéneres; pero esta sigue siendo mayor en relación con otros inductores,
esto explica claramente la latencia de acción existente tras su administración intravenosa.
Las BZD tienen una alta fijación a las proteínas plasmáticas, circulando en sangre unidas
esencialmente a la Albúmina.
Al igual que otras drogas la fracción libre no unida a proteínas, es la farmacológicamente
activa. Por lo anteriormente expuesto los efectos se incrementarán en hipoproteinemias,
hipoalbuminemias o con la administración simultánea de fármacos que compitan por los
lugares de fijación proteica.
Una última constante que debe analizarse es el tiempo de vida media (t½), que a su vez
depende de dos factores: volumen de distribución y aclaramiento.
En los pacientes obesos, se modifica la cinética de todas las BZD por aumento del volumen
de distribución (tejido adiposo) prolongando la vida media. El aclaramiento metabólico no se
modifica, por lo que en el obeso una dosis única de Midazolam se calculará en función del
peso real y la perfusión en función del peso ideal.
El Diazepam y Flunitrazepam tienen una t½ de más de 24 horas y el Midazolam de menos
de 5 horas, no obstante esta constante pierde interés clínico si se administra una dosis IV
única, pero debe tenerse en cuenta cuando se realizan infusiones continuas.
A pesar de que los parámetros tradicionales de vida ½  de distribución y vida ½ ß de
eliminación han sido usados por años para describir las características de la mayoría de las
drogas, esta claro que estos parámetros no describen adecuadamente la farmacocinética de
una droga cuando es utilizada en anestesiología
El concepto de vida media contexto sensible (como en el contexto de duración de la
infusión) introducido por Hugh, predice la rapidez con la que declinan los niveles de droga,
dependiendo de la duración de la infusión. La vida media contexto-sensible representa el
tiempo para que la concentración plasmática de la droga disminuya al 50% luego del cese
de una infusión continua. Este es mucho mas significativo que el tiempo ½ ß . A modo de
ejemplo la vida media contexto-sensible del Midazolam es de 50 – 60 minutos en el marco
de una anestesia de 3-5 horas de duración, mientras que el T½ ß es 1,7 a 2,6 horas.
Las vidas medias contexto sensibles son calculadas a partir de frecuencias constantes
tradicionales luego de inyecciones en bolo de las BZD.
La vida media contexto-sensible del Diazepam es dos a tres veces la del Midazolam, pero
debido al efecto prolongado de sus metabolitos, su efecto puede aún prolongarse mas a
pesar de que el nivel de Diazepam cae razonablemente rápido después del cese de su
infusión.
El Lorazepam tiene una vida media contexto-sensible prolongada, lo que limita su utilidad
para realizar una infusión continua. Fig:4
Debido a que el Midazolam es la BZD con menor vida media, es la droga de elección para el
mantenimiento de la hipnosis de una anestesia general con BZD.
Si bien los parámetros antes mencionados pueden alterarse en la insuficiencia hepática y
renal, debe ser tenido en cuenta que la recuperación de la hipnosis ocurre por fenómenos
de distribución, y que en este caso los cambios en el aclaramiento y vida media de
eliminación no conducen necesariamente a una modificación de la respuesta. Tabla: 3
Metabolismo y excreción: Tiene lugar a nivel hepático mediante dos procesos: Conjugación
y oxidación.
El Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se inactivan mediante oxidación, ruta metabólica
susceptible de estar alterada por diversos factores como la edad, la función hepática , sepsis
o el tratamiento simultáneo con Cimetidina.
Las BZD metabolizadas por conjugación como es el caso del Lorazepam tienen una rápida
eliminación y es una vía más estable.
El Diazepam da lugar a dos metabolitos activos el Oxacepam y el desmetil-diazepam (vida
media 53 hs.), por la acción de una oxidasa microsomal hepática.
El Midazolam posee dos metabolitos activos de baja actividad, el 4-hidroximidazolam, con
efectos similares sobre el EEG que el Midazolam, pero de vida media más corta y por lo
tanto sin repercusiones clínicas, y el alfa-hidroximidazolam. Ambos compuestos son
conjugados en hígado y eliminados por el riñón.
Las BZD se eliminan mayoritariamente por el riñón como metabolitos inactivos.

Con.
Plasm
600

Lorazepam
500

400

Diazepam
300

200
Midazolam

100

0 120 240 360


Tiempo de infusión en minutos

Fig: 4 Vida media contexto-sensible de las BZD

Características farmacocinéticas de las


principales Benzodiacepinas:
T½ alfa Vd. T½ beta Cl
(min.) (l-kg -1) (horas) (ml-min-1)
Diazepam 9-130 0.31-0.41 31.3-46.6 26-35
Lorazepam 3-10 0.30-0.41 14.3-14.6 70-75
Midazolam 3-38 0.17-0.44 2.1-2.4 202-324
Flunitrazepam 15+ 8 0.61+0.36 25+11 97+37
Tabla 3: Características farmacocinéticas

Utilización de BZD en la medicación anestésica previa:


Manejar la ansiedad pre-operatoria de nuestros pacientes, es un deber que el anestesiólogo
no puede esquivar.
El manejo de la ansiedad y el insomnio pre-operatorio debe ser disminuido en la visita pre-
anestésica.
La ansiedad es una sensación displacentera que en forma aguda produce importantes
incrementos en la concentración plasmática de catecolaminas, glucocorticoides y prolactina.
Este disbalance produce importantes cambios en la frecuencia cardíaca, tensión arterial y
estado de ánimo del paciente.
En el caso en que deseemos premedicar a nuestro paciente podremos elegir la BZD que se
adecue a sus necesidades. Por lo tanto podremos optar por administrar la noche anterior a
la cirugía alguna BZD de vida media intermedia o prolongada (Lorazepam y Diazepam. La
vía de administración adecuada es la oral, salvo que no pudiera utilizarse, en cuyo caso se
administrará Lorazepam por vía intramuscular, el Diazepam por su absorción errática no
debe administrarse por dicha vía.
Ahora bien si nuestro objetivo es premedicar a nuestro paciente antes de entrar al quirófano,
utilizaremos una Bzd de acción ultracorta que actúe rápidamente (Midazolam. Las vías de
administración podrán adecuarse de acuerdo al estado del paciente y sus necesidades;
pudiéndose optar por las vías oral, sublingual, nasal, rectal, intramuscular o intravenosa.
Tabla: 4

Benzodiacepinas utilizadas en Anestesia:


Vías de administración:
Fármaco Vía Dosis para Latencia Efectos
( por Kg.) la sedación máximos
Midazolam IM 0.1 - 0.3 mg. 5 10 min. 30-45 min.
Nasal 0.3 - 0.4 mg. 10 - 15 min. 20 - 30 min.
Rectal 0.3 - 0.4 mg. 10 - 15 min. 20 - 30 min.
Sublingual 0.3 - 0.4 mg. 10 - 15 min. 20 - 30 min.
Oral 0.3 - 0.5 mg. 10 - 15 min. 20 - 30 min.
IV 0.1 - 0.3 mg. 2 - 3 min. 15 - 20 min.
Lorazepam IV 0.001-0.025 mg. 5 - 30 min. , 60 min.
Diazepam IV 0.05 - 0.1 mg. 10 - 15 min. 30 min.
Rectal 0.2 - 0.3 mg. 30 min. 60 min.
Flunitrazepam IV 1.5 - 3 ug. 5 - 8 min. 25 min.

Tabla 4: Vías de administración de las BZD

Ventajas de la utilización de Midazolam en anestesiología:

1. Inducción suave y con escasa repercusión hemodinámica.


2. Mayor estabilidad hemodinámica intraoperatoria.
3. Preservación de la función ventricular y mantenimiento del flujo coronario (efecto
beneficioso en pacientes hemodinamicamente comprometidos y cardiópatas.
4. Menor incidencia de nauseas y vómitos postoperatorios.
5. Elevada seguridad para su utilización en pacientes con porfirias y sujetos susceptibles a
hipertermia maligna.
6. Protección cerebral frente a la isquemia.
7. Disminución del recuerdo intraoperatorio.
8. Disminución de los fenómenos de escape de la ketamina.
9. Baja incidencia de reacciones de hipersensibilidad.
10. Baja incidencia de tos, laringoespasmo y broncoespasmo.
11. Adecuado equilibrio del sistema nervioso autónomo.
12. Posibilidad de reversión de sus efectos con el empleo de su antagonista específico,
Flumazenil.
13. Estable para la preparación de una solución para una TIVA.
14. Permite la realización de anestesias de bajo costo.

Anestesia intravenosa total (TIVA) con Midazolam:

Dentro de las BZD, es sin duda el Midazolam la droga de elección para la realización de una
anestesia intravenosa total. Esto se debe fundamentalmente a sus ventajas
farmacocinéticas; en comparación con las otras BZD y su corta vida media contexto sensible
cuando es utilizada en infusión continua.
Su hidrosolubilidad le permite su dilución en grandes volúmenes y además hace que
carezca de efectos irritativos sobre el endotelio vascular; y su liposolubilidad a ph fisiológico
le permite obtener altos volúmenes de distribución ejerciendo rápidamente sus acciones en
el SNC.
Además dentro de las BZD es la que menor variabilidad interindividual posee.
El tiempo medio para conseguir una inducción anestésica es de 80 seg., y los factores que
más influyen son la alta fijación a la albúmina y su prolongada constante de transferencia
Keo (en relación con otros inductores). El rango de dosis necesario para abolir la respuesta
verbal y el reflejo palpebral es de 0.10 a 0.35 mg/kg.
Debido a que existe una variabilidad interindividual es aconsejable realizar una prueba de
sensibilidad terapéutica previa a la inducción de Midazolam, para saber con que dosis se va
a inducir a nuestro paciente.
Para dicha prueba se deberá inyectar 3 mg. de Midazolam luego de la canulación
endovenosa siempre y cuando el paciente esté en el quirófano, con elementos de monitoreo
colocados y sin previa inyección de otras drogas depresoras del SNC. Se esperará 3
minutos y se evaluará la respuesta obtenida:
1. Si solo se logró disminuir la ansiedad se inducirá al paciente con 0.20 mg/kg.
2. Si la respuesta fue una sedación, pero el paciente responde al estímulo verbal, se
inducirá con 0.15 mg/kg.
3. Si la respuesta obtenida fue una sedación profunda se inducirá al paciente con 0.10
mg./kg.
Como fuera mencionado anteriormente, en los pacientes ancianos y con estado general
precario, hipoproteinémicos, sépticos o con escasa reserva pulmonar, deben disminuirse
las dosis de inducción de Midazolam. La utilización de la prueba de sensibilidad a las BZD
es buen parámetro a seguir, para saber la dosis necesaria para la inducción de nuestros
pacientes.
En los pacientes obesos debido a su alto volumen de distribución, deberá emplearse para la
inducción la prueba terapéutica y el cálculo de la dosis de inducción deberá realizarse en
base al peso real.
En niños, las dosis son semejantes a las de los adultos sanos; y la absorción por las vías
nasal, sublingual e intrarectal proporcionan en ellos un grado de sedación profunda que
permite inducir luego una anestesia inhalatoria con máscara en pacientes con accesos
venosos dificultosos.

Coinducción con Midazolam:


El objetivo fundamental de las técnicas de coinducción es aprovechar el sinergismo de
efectos depresores sobre el SNC de los distintos fármacos inductores utilizados,
disminuyéndose de esta manera las dosis requeridas de las drogas utilizadas y la aparición
de efectos adversos.
Para la coinducción anestésica se utilizan dos fármacos depresores con el fin de obtener un
plano anestésico que permita la intubación traqueal y la estimulación quirúrgica.
La coinducción mas utilizada en este momento es la del Midazolam y Propofol. De esta
manera se consigue una rápida inducción, con escasa repercusión hemodinámica y un alto
grado de amnesia.
La representación gráfica está expresada en el isobolograma. Mediante esta representación

Isobolograma Midazolam-Propofol
Propofol
mg/Kg
2

0.5

0
0 0.10 0.15 0.20 midazolam mg/Kg

Fig. 5 Isobolograma Midazolam Propofol


se observa que para una determinada dosis de Midazolam es necesaria una determinada
dosis de Propofol, pero como la curva se desplaza a la izquierda (debido al sinergismo de
acción de ambas drogas) se demuestra de esta manera que se utilizan menores dosis que si
se hubieran utilizado por separado. Fig: 5

Mantenimiento de la anestesia con Midazolam:

Aunque están descriptas pautas para el mantenimiento de la anestesia con otras BZD, el
Midazolam es la única BZD con un perfil farmacocinético adecuado para ser utilizado en
infusión continua.
Su utilización se fundamenta en la predictibilidad de acción entre su concentración
plasmática y sus efectos clínicos.
Existen dos modalidades de infusión para el Midazolam:
1. Infusión con bombas volumétricas o de jeringa
2. Modalidad TCI (Targed control infusion)
Con cualquiera de las dos modalidades de infusión se deberá mantener concentraciones
plasmáticas entre los 150 – 250 ng/ml. plasma. (rango terapéutico)

Infusión con bomba volumétrica:


Inducción: Midazolam 0.10 a 0.20 mg/kg. de acuerdo a la prueba de sensibilidad
Infusión: Preparar una solución de Midazolam de 0.04 mg/ml. (20 mg./500ml,)
Se comenzará con una infusión de 3 ml/kg./hora, inmediatamente después de la inducción
anestésica. Si la cirugía supera los 90 minutos de duración , se deberá bajar la infusión a 2
ml/kg/hora.
La infusión deberá suspenderse 10 minutos antes del cese de la cirugía.
Infusión con bomba de jeringa:
Luego de la dosis de inducción, se comenzará con una infusión de Midazolam de 2
ug/kg/min (se obtiene 250 ng/ml. de plasma). Si la cirugía supera los 90 minutos se
descenderá la tasa de infusión a 1.5 ug/kg/hora. Al igual que en la modalidad anterior la
infusión se suspenderá 10 minutos antes del fin de la cirugía.
Cabe mencionar que las dosis anteriormente calculadas son hipnóticas y de referencia, por
lo tanto deberá acompañarse de dosis complementarias de un analgésico opiode:
Fentanilo: 2 a 10 ug/kg. según necesidad
Alfentanilo: 10 a 25 ug./kg.
Remifentanilo: Sólo en infusión continua, 0.5 a 2 ug./kg./min.
Las tasas de infusión propuestas están calculadas para mantener una hipnosis adecuada en
una anestesia intravenosa total, sin la necesidad de complementarla con un anestésico
inhalatorio u otro hipnótico. Fig: 6

TCI de Midazolam:
Para llevar a cabo esta modalidad de infusión, es necesario utilizar bombas programadas
para tal fin o la inclusión de un programa farmacocinético que permita calcular en todos los
casos concentraciones plasmáticas.
Cuando se utilizan este tipo de programas se deberá consignar el sexo, la edad, la altura del
paciente y el peso teórico ideal. En este caso no hablamos de dosis de mantenimiento sino,
el objetivo es alcanzar una determinada concentración plasmática, o si se lo desea calcular
una determinada concentración en el sitio de efecto.
En el caso específico del Midazolam, utilizaremos un rango de concentraciones entre los
150 y los 300 ng./ml. de plasma. Para saber en forma exacta que concentración utilizar para
nuestro paciente, se deberá consignar con que concentración plasmática nuestro paciente
fue inducido, niveles por debajo de esa concentración alcanzada producirán el despertar del
paciente. Fig: 6

ng/ml Ventana terapéutica del Midazolam


300

200

100
amnesia
0
0 1 2 3 4
horas Bolo 0.15mg/Kg

2 1.5 1 0

Velocidad de infusión (ug/Kg/min)

Fig. 6 Rango Terapéutico del Midazolam

Recuperación:

Si bien la duración de la acción hipnótica del Midazolam es más prolongada que la del
Propofol, es mucho más rápida y predecible que la de las otras BZD, que no reúnen
condiciones adecuadas para la realización de infusiones continuas.
Para evitar la aparición de somnolencia y prolongación del despertar cuando se infunde
Midazolam, es fundamental tener en cuenta dos factores:
1. Tiempo de suspensión de la infusión: El mismo no debe ser menor a 10 – 15 minutos de
concluida la cirugía.
2. Asociación con anestésicos inhalatorios: El cambio conformacional del receptor GABA,
que producen los anestésicos inhalatorios, hacen que se produzca una unión droga-BZD
prolongada que impide la rápida recuperación de nuestros pacientes. Por lo tanto no es
aconsejable la infusión de BZD conjuntamente con la administración de anestésicos
inhalatorios.
Respetadas estas pautas de modalidad de infusión no es necesario utilizar Flumazenil para
la reversión de los efectos del Midazolam, aunque se hallan utilizado altas dosis. Su
utilización quedará únicamente restringida a aquellos pacientes donde se sospeche daño
hepático, ya sea agudo o crónico o pacientes con hipoproteinemias severas.

Benzodiacepinas y anestésicos inhalatorios:

Diversos trabajos han demostrado que las BZD disminuyen significativamente la CAM de
todos los anestésicos inhalatorios (30 – 40 %.
El mecanismo intimo involucrado se debe a una acción directa de los anestésicos
inhalatorios sobre el receptor GABA. Los mismos producen un aumento de la afinidad BZD-
receptor, manifestándose clínicamente con una disminución de la CAM de los anestésicos
inhalatorios y un evidente retardo del despertar en la asociación BZD-inhalatorio.
Estos efectos neuroquímicos de los anestésicos volátiles refuerzan las actuales teorias de
que parte de las acciones de los mismos son ejercidas a través del complejo GABAA .
Estas acciones no se evidencian en aquellos pacientes en que se utilizan altas dosis de
BZD, sin la asociación de un anestésico inhalatorio.
Flumazenil:

Es un derivado imidazólico de las BZD (1-4 imidobenzodiacepina). Sus efectos


farmacológicos se basan en el antagonismo competitivo dosis dependiente y de alta
especificidad de las BZD. Tabla:5
Es de notar que no producen reversión de ningún otro efecto depresor del SNC que no esté
mediado específicamente sobre el sitio BZD en el receptor GABA.
Presenta una tolerancia aguda y subaguda observable tanto en animales de
experimentación como en el hombre y una actividad intrínseca débil.

Farmacocinética:
Tras su administración IV, presenta una distribución generalizada ya que es una droga
altamente liposoluble que presenta un volumen de distribución alto, similar a las BZD.
Este compuesto presenta una fijación a Albúmina del orden del 50 %, de esta manera ejerce
rápidamente sus acciones.
El Flumazenil (FMZ) presenta una vida media corta, asociado íntimamente con una tasa de
aclaramiento elevada.
El metabolismo es hepático y da origen a metabolitos inactivos: N-desmetilflumazenilo, ácido
N-desmetil-flumazenílico y ácido flumazenílico, que son eliminados luego por orina.
Uso clínico:
El FMZ antagoniza todos los efectos conocidos de las BZD sobre el SNC dosis dependiente.
Se utiliza en la práctica anestésica para revertir la acción de las BZD en un retardo del
despertar durante una anestesia general o sedación (para realizar una evaluación
neurológica).
También es utilizado en la práctica clínica en los servicios de emergencia en casos de
sobredosis o intoxicación con BZD, y en el diagnóstico diferencial de coma por sobredosis a
sustancias depresoras del SNC, no conocidas.
Debido a su corta vida media, en general inferior a la de todas las BZD, puede producirse
una resedación del paciente. Por ello es necesario vigilar al paciente de acuerdo a la dosis y
el tipo de BZD administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la reversión con el
antagonista .
La resedación tiene una incidencia del 15 % tras anestesia general a un 65 % en los casos
de sobredosis. Es importante tener especial cuidado en cirugía ambulatoria, evitando dar
altas en forma prematura.
Dosificación:
En general debe administrarse una dosis inicial de 0.2 mg. (ampolla contiene 0.5 mg/5 ml.)
cada 15 segundos y repetir otra de 0.1 mg. cada minuto hasta obtener el efecto deseado o
una dosis total de 5 mg.
Teniendo en cuenta la posibilidad de una resedación, deberá instaurarse una perfusión
continua de 0.1 a 0.5 mg./hora.

Flumazenil:
Efecto: % de receptores Dosis necesarias de
BZD ocupados: FMZ:
Ansiólisis 20-30 % Bajas
Anticonvulsivante 20-40 %
Sedación ligera 20-50 % Moderadas
Amnesia 40-50 %
Sedación profunda 50-70 %
Hipnosis 70-90 % Altas

Tabla: 5 Dosis necesarias de Flumazenil en relación al porcentaje receptores BZD ocupados.


Efectos adversos:
Debido a que presenta una actividad intrínseca débil, no presenta a dosis clínicas habituales
importantes efectos sobre el SNC, sin embargo desciende a un nivel basal el incremento del
FSC inducido por Midazolam en pacientes con ventilación mecánica y PIC inestable,
produciendo un incremento importante de la PIC y un descenso de la presión de perfusión
cerebral. Este incremento de la PIC, no se presenta en sujetos sanos.
La incidencia de náuseas, vómitos, rubor, taquicardia, ansiedad, sudación, agitación , llanto
y temblor, especialmente en pacientes epilépticos sometidos a tratamientos crónicos con
BZD; suele estar relacionada con una inyección intravenosa rápida.
Cabe destacar no obstante que la reversión con FMZ en sujetos epilépticos tratados
crónicamente con BZD, puede desencadenar crisis convulsivas.

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Dr: J. Leonardo Masri


Médico anestesiólogo
Instituto de investigaciones neurológicas, FLENI
Coordinador de Farmacología, AAARBA/UBA
E-mail: leomasri@hotmail.com