o%“ëå“ë%",å !åä=*2%!= * “2=2üå «c%!ì%…=ëü…/å C!
%Këåì/ " *%“ìå2%ë%ã,,»
С РЕ Д СТ ВА И М Е Т ОД Ы
Послесловие редактора к статье
«Гормональные проблемы в косметологии»
Все-таки, канцер или антиканцер?
Работ, посвященных противоопухолевому действию
фитоэстрогенов, равно как и подчеркивающих их митоген-
ную активность, чрезвычайно много. Очень трудно соста-
вить, наконец, определенное мнение по этому поводу. Рас-
сматриваются разные вещества, разные модели, разные
концентрации. Не изучая подробности, сравнивать эти ра-
боты и вовсе нельзя.
Вот, например, пара свежих сообщений. Исследователи
из UC Davis Cancer Center (Сакраменто, штат Калифорния,
США) обнаружили, что генистеин затормаживает рост опу-
холи простаты у мышей, вызывая гибель опухолевых кле-
ток. Результаты этих экспериментов были доложены на Кон-
грессе Американского Урологического общества (American
Urological Association meeting in Anaheim, CA, USA, 2–7
June 2001). У мышей генистеин (использовался коммерчес-
кий препарат) подавлял опухолевый рост. В культуре кле-
ток линии опухоли простаты он 56увеличивал продукцию
гена p21, регулирующего клеточный рост, и снижал про-
дукцию фактора роста эндотелия сосудов, вызывая апоп-
тоз. Планируется даже провести пилотное исследование на
группе мужчин, имеющих медленно развивающийся рак
простаты. Предполагается изучить динамику продукции ан-
тигена, являющегося маркером рака простаты (prostate-
specific antigen, PCA), на фоне терапии генистеином. Во-
лонтеры будут получать до 5 г (!) генистеина (в зависимости
от веса тела) каждый день в течение шести месяцев (резуль-
таты этого эксперимента будут известны через год). Если
такая терапия позволит снизить уровень PCA, это будет пря-
мым доказательством участия соевой диеты в снижении
частоты рака простаты у мужчин из стран Азии.
Однако ученые из Национального Института по изуче-
нию влияния окружающей среды на здоровье (National
Institute of Enviromental Health Studies, Research Triangle
Parc, NC, USA) сообщают, что если самкам мышей в тече-
ние пяти дней после рождения делать инъекции генистеина
в дозе, которую получают груднички с соевым молоком
(«детская формула»), во взрослой жизни у таких мышей
развивается рак матки [R. Newbold et al. Uterine adeno-
carcinoma in mice treated neonatally with genistein. Cancer
Res 2001;61:4325-8. Цитируется по Drag Discovery today
2001;6(16):820-1].
Как уже неоднократно упоминалось, при эпидемиоло-
гических исследованиях наблюдается обратная зависимость
между уровнем потребления зерновых и фитоэстрогенов,
а также уровнем экскреции с мочой их метаболитов, и про-
филем раковых заболеваний (прежде всего рака груди, про-
статы, яичников, прямой кишки), хотя в различных исследо-
ваниях иногда получаются противоречивые данные. В то
же время в некоторых работах подчеркивается, что, если
фитоэстрогены, получаемые до начала пубертата и спо-
собствовавшие раннему созреванию, обеспечивают неко-
торую защиту от развития рака груди во взрослой жизни, то
82 j%“ìе2,*= & lеä,ö,…= 5/2001
постпубертатное потребление фитоэстрогенов, без «фито-
эстрогенового детства», напротив, может увеличивать риск
возникновения рака груди [16].
Сложность интерпретации подобных исследований —
и эпидемиологических, и лабораторных — заключается в
том, что не всегда они сопровождаются подробными ме-
тодическими сведениями, без которых невозможно сде-
лать какие-либо выводы. Этим особенно грешат популяр-
ные и новостные издания, которые, естественно, не могут
обрисовывать эксперименты со всеми подробностями. Но
настроить публику на определенное восприятие пробле-
мы им как раз удается. А тема эстрогенного действия фито-
эстрогенов и ксеноэстрогенов (к которым иногда причис-
ляют и фитоэстрогены, что совершенно несправедливо по
отношению к последним, так как с ними эволюционно че-
ловек и другие животные уже сроднились) — одна из лю-
бимых тем как в лагере сторонников растительных диет, так
и среди защитников окружающей среды, а также противни-
ков сои и борцов за прогресс химической промышленнос-
ти.
Бальзам на раны проливают исследования, где речь идет
о конкретных веществах, взятых в определенных концентра-
циях и испытанных на клеточных или животных моделях.
Например, выяснилось, что ксеноэстрогены (полихлори-
рованные оксибифенилы, дихлордифенилтрихлорэтан
(ДДТ) и его производные, аналог ДДТ — метоксихлор, ал-
килфенолы, бисфенол А и др.) конкурируют с 17β-эстради-
олом (Е 2) за связывание с рецепторами обоих типов при-
близительно одинаково — их сродство к рецептору
примерно в 1000 раз ниже, чем у Е 2. Для фитоэстрогенов
(таких, как куместрол, генистеин, апигенин, нарингенин и
кемпферол) конкуренция за связь с рецептором по отно-
шению к Е2 гораздо больше выражена для ER-β, например,
способность связываться с ER-β у генистеина и 17β-эстра-
диола одинаково [Nikov G.N., Hopkins N.E., Boue S., Alworth
W.L. Interactions of dietary estrogens with human estrogen
receptors and the effect on estrogen receptor-estrogen
response element complex formation. Environ Health Perspect.
2000; 108(9):867-72].
Фитоэстрогены, в том числе генистеин, куместрол и зе-
раленон, стимулируют транскрипцию генов обоих типов
рецепторов в концентрации 1–10 нМ, в то время как ксено-
эстрогены (нонилфенол, бисфенол А, производные ДДТ и
др.) в транскрипционном тесте работают при концентраци-
ях 100–1000 нМ [17].
В исследовании G. Kuiper с соавт. антиэстрогенная
активность была показана только для зераленона. Все ос-
тальные фитоэстрогены, включая флавоноиды сои, про-
демонстрировали активность агонистов. Возможно, дело
вовсе не в фитоэстрогенах или не только в них, а в каких-
то еще диетических и прочих характеристиках, из-за кото-
рых и получаются столь противоречивые данные. В пос-
леднее врем я ак цент, объясня ющи й превент ивный
 o%“ëå“ë%",å !åä=*2%!= * “2=2üå «c%!ì%…=ëü…/å C!%Këåì/ " *%“ìå2%ë%ã,,»
противоопухолевый эффект флавоноидов переносят с по-
зиций, рассматривающих эти соединения только как агони-
сты или антагонисты эстрогенов. Все более убедительны-
ми выглядят данные об эффектах фитоэстрогенов, не
связанных непосредственно с эстрогеновыми рецептора-
ми (ингибирование тирозинкиназы, подавление ангиогене-
за, прямой антиоксидантный эффект и т.п.) и наблюдаю-
щихся даже при их отсутствии, что подчеркивает
независимость эффекта от взаимодействия с ER. Эти спо-
собности фитоэстрогены проявляют при концентрациях на
порядок более высоких (>5 мкМ) по сравнению с вызываю-
щими эстрогенный эффект (<0,1 мкМ). В то же время фито-
эстрогены, демонстрирующие значимую эстрогеноподоб-
ную активность, изучаются на предмет помощи по
предотвращению климактерического остеопороза и сердеч-
но-сосудистых заболеваний.
Что склоняет эстрогеновый рецептор
к промискуитету?
Эстрогеновый рецептор является уникальным по «не-
разборчивости» среди крайне специфичных рецепторов
стероидов. Он способен вступать в связь с самыми разно-
образными веществами. Эксперименты по моделированию
связывания Е 2 с лигандсвязывающим доменом говорят о
том, что молекула эстрадиола, со всеми ее кольцами, акку-
ратнейшим образом помещается в карман рецептора, что
сводит к минимуму ее контакт с растворителем. Гидроксиль-
ная группа фенольного кольца А удобно располагается меж-
ду двумя витками спирали белковой молекулы, что дает ей
возможность образовывать несколько водородных связей.
Благодаря этому якорю Е 2 успешно удерживается в карма-
не рецептора, хотя обнимают его не слишком-то тесно, так
как размеры полости чуть ли не в два раза превышают объем
молекулы гормона. Похоже, что к остальной части мо-
лекулы столь строгие требования не предъявляются — была
бы она только гидрофобной (хотя от ее структуры может
зависеть стабильность лиганд-рецепторного комплекса). В
кармане рецептора остаются незаполненными полости на-
против В- и С-кольца Е2, и некоторые фитоэстрогены (куме-
строл, генистеин) замечательным образом вписываются в
эти гостеприимные объемы, особенно принадлежащие ER-
β. Но каждый раз приходится гадать, как может располо-
житься в лигандсвязывающем домене молекула фитоэст-
рогена, чтобы попытаться объяснить, почему одни
молекулы связываются хорошо, а другие — гораздо хуже.
Кроме гормонсвязывающего домена (гомология меж-
ду субтипами ER и ER-β около 50%) молекула рецепторно-
го белка имеет регуляторный домен и очень консерватив-
ный ДНК-связывающий домен (гомология более 90%), а
также участок для связывания других компонентов клеточ-
ного ядра. Конформационные изменения, возникающие в
результате взаимодействия рецептора с лигандом, опреде-
ляют природу дальнейших событий, а от структуры самого
лиганда зависит характер последующих телодвижений ли-
ганд-рецепторного комплекса (ligand-ER complex), что, в
конечном итоге, и определяет характер ответного сигнала.
Итак, что происходит, если «правильный» гормон свя-
зывается с рецептором? В результате конформационных
изменений, которые влечет за собой связывание гормона,
молекула рецептора освобождается от белков-ингибиторов,
ассоциированных с ним (например, происходит отщепле-
С РЕ Д СТ ВА И М Е Т ОД Ы
ние белков теплового шока (hsp90). Образуются димеры
гормон-рецепторных комплексов, которые имеют повышен-
ное сродство к определенным участкам ДНК — эстроген-
респонсивным элементам (estrogen response element, ERE;
от англ. response — ответ). Связывание димеров с двухце-
почечной ДНК респонсивных элементов и является цент-
ральным звеном в системе гормональной регуляции: в ре-
зультате этого взаимодействия происходит активация (реже
ингибирование) транскрипции генов, расположенных ря-
дом с этими участками. Как было показано Nikov с соавт.,
многие фитоэстрогены, связываясь с рекомбинантным че-
ловеческим рецептором ER, изменяют сродство лиганд-ре-
цепторного комплекса с ERE, причем это показано для обо-
их типов рецептора.
Синтетические или природные вещества, не идентич-
ные гормонам, но обладающие способностью связываться
с рецептором, могут вызывать эффект, аналогичный тому,
который вызывает соответствующий гормон, и тогда их на-
зывают агонистами гормона, а могут, связываясь с рецеп-
тором, не вызывать биологического эффекта, тогда их на-
зывают антагонистами гормона. Антагонисты гормонов
используются в качестве лекарственных средств для лече-
ния гормонозависимых опухолей.
Если рецепторы открываются,
значит это кому-нибудь нужно
Является ли подобная неразборчивость рецептора не-
досмотром эволюции или же эта «широта» восприятия но-
сит приспособительный характер? Учитывая эволюцион-
ную близость растительного и животного мира, последнее
предположение может иметь некоторое обоснование. Если
животных окружают эстрогеноподобные вещества, посту-
пающие с пищей, иногда в значительных количествах, надо
же это как-то использовать, даже если растения с их по-
мощью стараются несколько ограничить способность
животных к воспроизводству. К сожалению, человек сам
себе уготовил ловушку, синтезировав множество веществ,
обладающих достаточно низкой эстрогенной активностью,
но, в отличие от более активных в этом отношении фитоэс-
трогенов, способных аккумулироваться и устойчивых к дег-
радации. Вклад же фитоэстрогенов в нормальную жизне-
деятельность человека, может быть даже более значителен,
чем это может показаться при анализе результатов экспе-
риментов, проводимых с конкретными веществами, выде-
ленными из природных источников. Эффекты, наблюдае-
мые при работе с клеточными линиями, нормальными и
трансформированными, а также с линейными животны-
ми, которые очень чувствительны к любым воздействиям,
невозможно экстраполировать на столь сложную систему,
которой является человеческий организм. Но и пренебре-
гать данными, даже если они носят штамп in vitro, не стоит.
Все, как и всегда, решает мера и уместность. У человека
всегда начинаются серьезные неприятности, когда он увле-
кается «рафинированными» продуктами (будь то сахар или
морфин), да еще старается перенести их из мест «истори-
ческого произрастания» к себе поближе. Ведь и овцы, за-
болевшие «клеверной болезнью», оказались в Австралии
не по своей воле…
Анна Петрухина
5/2001 j%“ìе2,*= & lеä,ö,…= 83