Вы находитесь на странице: 1из 2

o%“ëå“ë%",å !åä=*2%!= * “2=2üå «c%!ì%…=ëü…/å C!

%Këåì/ " *%“ìå2%ë%ã,,»


С РЕ Д СТ ВА И М Е Т ОД Ы

Послесловие редактора к статье


«Гормональные проблемы в косметологии»

Все-таки, канцер или антиканцер? постпубертатное потребление фитоэстрогенов, без «фито-


Работ, посвященных противоопухолевому действию эстрогенового детства», напротив, может увеличивать риск
фитоэстрогенов, равно как и подчеркивающих их митоген- возникновения рака груди [16].
ную активность, чрезвычайно много. Очень трудно соста- Сложность интерпретации подобных исследований —
вить, наконец, определенное мнение по этому поводу. Рас- и эпидемиологических, и лабораторных — заключается в
сматриваются разные вещества, разные модели, разные том, что не всегда они сопровождаются подробными ме-
концентрации. Не изучая подробности, сравнивать эти ра- тодическими сведениями, без которых невозможно сде-
боты и вовсе нельзя. лать какие-либо выводы. Этим особенно грешат популяр-
Вот, например, пара свежих сообщений. Исследователи ные и новостные издания, которые, естественно, не могут
из UC Davis Cancer Center (Сакраменто, штат Калифорния, обрисовывать эксперименты со всеми подробностями. Но
США) обнаружили, что генистеин затормаживает рост опу- настроить публику на определенное восприятие пробле-
холи простаты у мышей, вызывая гибель опухолевых кле- мы им как раз удается. А тема эстрогенного действия фито-
ток. Результаты этих экспериментов были доложены на Кон- эстрогенов и ксеноэстрогенов (к которым иногда причис-
грессе Американского Урологического общества (American ляют и фитоэстрогены, что совершенно несправедливо по
Urological Association meeting in Anaheim, CA, USA, 2–7 отношению к последним, так как с ними эволюционно че-
June 2001). У мышей генистеин (использовался коммерчес- ловек и другие животные уже сроднились) — одна из лю-
кий препарат) подавлял опухолевый рост. В культуре кле- бимых тем как в лагере сторонников растительных диет, так
ток линии опухоли простаты он 56увеличивал продукцию и среди защитников окружающей среды, а также противни-
гена p21, регулирующего клеточный рост, и снижал про- ков сои и борцов за прогресс химической промышленнос-
дукцию фактора роста эндотелия сосудов, вызывая апоп- ти.
тоз. Планируется даже провести пилотное исследование на Бальзам на раны проливают исследования, где речь идет
группе мужчин, имеющих медленно развивающийся рак о конкретных веществах, взятых в определенных концентра-
простаты. Предполагается изучить динамику продукции ан- циях и испытанных на клеточных или животных моделях.
тигена, являющегося маркером рака простаты (prostate- Например, выяснилось, что ксеноэстрогены (полихлори-
specific antigen, PCA), на фоне терапии генистеином. Во- рованные оксибифенилы, дихлордифенилтрихлорэтан
лонтеры будут получать до 5 г (!) генистеина (в зависимости (ДДТ) и его производные, аналог ДДТ — метоксихлор, ал-
от веса тела) каждый день в течение шести месяцев (резуль- килфенолы, бисфенол А и др.) конкурируют с 17β-эстради-
таты этого эксперимента будут известны через год). Если олом (Е 2) за связывание с рецепторами обоих типов при-
такая терапия позволит снизить уровень PCA, это будет пря- близительно одинаково — их сродство к рецептору
мым доказательством участия соевой диеты в снижении примерно в 1000 раз ниже, чем у Е 2. Для фитоэстрогенов
частоты рака простаты у мужчин из стран Азии. (таких, как куместрол, генистеин, апигенин, нарингенин и
Однако ученые из Национального Института по изуче- кемпферол) конкуренция за связь с рецептором по отно-
нию влияния окружающей среды на здоровье (National шению к Е2 гораздо больше выражена для ER-β, например,
Institute of Enviromental Health Studies, Research Triangle способность связываться с ER-β у генистеина и 17β-эстра-
Parc, NC, USA) сообщают, что если самкам мышей в тече- диола одинаково [Nikov G.N., Hopkins N.E., Boue S., Alworth
ние пяти дней после рождения делать инъекции генистеина W.L. Interactions of dietary estrogens with human estrogen
в дозе, которую получают груднички с соевым молоком receptors and the effect on estrogen receptor-estrogen
(«детская формула»), во взрослой жизни у таких мышей response element complex formation. Environ Health Perspect.
развивается рак матки [R. Newbold et al. Uterine adeno- 2000; 108(9):867-72].
carcinoma in mice treated neonatally with genistein. Cancer Фитоэстрогены, в том числе генистеин, куместрол и зе-
Res 2001;61:4325-8. Цитируется по Drag Discovery today раленон, стимулируют транскрипцию генов обоих типов
2001;6(16):820-1]. рецепторов в концентрации 1–10 нМ, в то время как ксено-
Как уже неоднократно упоминалось, при эпидемиоло- эстрогены (нонилфенол, бисфенол А, производные ДДТ и
гических исследованиях наблюдается обратная зависимость др.) в транскрипционном тесте работают при концентраци-
между уровнем потребления зерновых и фитоэстрогенов, ях 100–1000 нМ [17].
а также уровнем экскреции с мочой их метаболитов, и про- В исследовании G. Kuiper с соавт. антиэстрогенная
филем раковых заболеваний (прежде всего рака груди, про- активность была показана только для зераленона. Все ос-
статы, яичников, прямой кишки), хотя в различных исследо- тальные фитоэстрогены, включая флавоноиды сои, про-
ваниях иногда получаются противоречивые данные. В то демонстрировали активность агонистов. Возможно, дело
же время в некоторых работах подчеркивается, что, если вовсе не в фитоэстрогенах или не только в них, а в каких-
фитоэстрогены, получаемые до начала пубертата и спо- то еще диетических и прочих характеристиках, из-за кото-
собствовавшие раннему созреванию, обеспечивают неко- рых и получаются столь противоречивые данные. В пос-
торую защиту от развития рака груди во взрослой жизни, то леднее врем я ак цент, объясня ющи й превент ивный

82 j%“ìе2,*= & lеä,ö,…= 5/2001


o%“ëå“ë%",å !åä=*2%!= * “2=2üå «c%!ì%…=ëü…/å C!%Këåì/ " *%“ìå2%ë%ã,,»
С РЕ Д СТ ВА И М Е Т ОД Ы

противоопухолевый эффект флавоноидов переносят с по- ние белков теплового шока (hsp90). Образуются димеры
зиций, рассматривающих эти соединения только как агони- гормон-рецепторных комплексов, которые имеют повышен-
сты или антагонисты эстрогенов. Все более убедительны- ное сродство к определенным участкам ДНК — эстроген-
ми выглядят данные об эффектах фитоэстрогенов, не респонсивным элементам (estrogen response element, ERE;
связанных непосредственно с эстрогеновыми рецептора- от англ. response — ответ). Связывание димеров с двухце-
ми (ингибирование тирозинкиназы, подавление ангиогене- почечной ДНК респонсивных элементов и является цент-
за, прямой антиоксидантный эффект и т.п.) и наблюдаю- ральным звеном в системе гормональной регуляции: в ре-
щихся даже при их отсутствии, что подчеркивает зультате этого взаимодействия происходит активация (реже
независимость эффекта от взаимодействия с ER. Эти спо- ингибирование) транскрипции генов, расположенных ря-
собности фитоэстрогены проявляют при концентрациях на дом с этими участками. Как было показано Nikov с соавт.,
порядок более высоких (>5 мкМ) по сравнению с вызываю- многие фитоэстрогены, связываясь с рекомбинантным че-
щими эстрогенный эффект (<0,1 мкМ). В то же время фито- ловеческим рецептором ER, изменяют сродство лиганд-ре-
эстрогены, демонстрирующие значимую эстрогеноподоб- цепторного комплекса с ERE, причем это показано для обо-
ную активность, изучаются на предмет помощи по их типов рецептора.
предотвращению климактерического остеопороза и сердеч- Синтетические или природные вещества, не идентич-
но-сосудистых заболеваний. ные гормонам, но обладающие способностью связываться
с рецептором, могут вызывать эффект, аналогичный тому,
Что склоняет эстрогеновый рецептор который вызывает соответствующий гормон, и тогда их на-
к промискуитету? зывают агонистами гормона, а могут, связываясь с рецеп-
Эстрогеновый рецептор является уникальным по «не- тором, не вызывать биологического эффекта, тогда их на-
разборчивости» среди крайне специфичных рецепторов зывают антагонистами гормона. Антагонисты гормонов
стероидов. Он способен вступать в связь с самыми разно- используются в качестве лекарственных средств для лече-
образными веществами. Эксперименты по моделированию ния гормонозависимых опухолей.
связывания Е 2 с лигандсвязывающим доменом говорят о
том, что молекула эстрадиола, со всеми ее кольцами, акку- Если рецепторы открываются,
ратнейшим образом помещается в карман рецептора, что значит это кому-нибудь нужно
сводит к минимуму ее контакт с растворителем. Гидроксиль- Является ли подобная неразборчивость рецептора не-
ная группа фенольного кольца А удобно располагается меж- досмотром эволюции или же эта «широта» восприятия но-
ду двумя витками спирали белковой молекулы, что дает ей сит приспособительный характер? Учитывая эволюцион-
возможность образовывать несколько водородных связей. ную близость растительного и животного мира, последнее
Благодаря этому якорю Е 2 успешно удерживается в карма- предположение может иметь некоторое обоснование. Если
не рецептора, хотя обнимают его не слишком-то тесно, так животных окружают эстрогеноподобные вещества, посту-
как размеры полости чуть ли не в два раза превышают объем пающие с пищей, иногда в значительных количествах, надо
молекулы гормона. Похоже, что к остальной части мо- же это как-то использовать, даже если растения с их по-
лекулы столь строгие требования не предъявляются — была мощью стараются несколько ограничить способность
бы она только гидрофобной (хотя от ее структуры может животных к воспроизводству. К сожалению, человек сам
зависеть стабильность лиганд-рецепторного комплекса). В себе уготовил ловушку, синтезировав множество веществ,
кармане рецептора остаются незаполненными полости на- обладающих достаточно низкой эстрогенной активностью,
против В- и С-кольца Е2, и некоторые фитоэстрогены (куме- но, в отличие от более активных в этом отношении фитоэс-
строл, генистеин) замечательным образом вписываются в трогенов, способных аккумулироваться и устойчивых к дег-
эти гостеприимные объемы, особенно принадлежащие ER- радации. Вклад же фитоэстрогенов в нормальную жизне-
β. Но каждый раз приходится гадать, как может располо- деятельность человека, может быть даже более значителен,
житься в лигандсвязывающем домене молекула фитоэст- чем это может показаться при анализе результатов экспе-
рогена, чтобы попытаться объяснить, почему одни риментов, проводимых с конкретными веществами, выде-
молекулы связываются хорошо, а другие — гораздо хуже. ленными из природных источников. Эффекты, наблюдае-
Кроме гормонсвязывающего домена (гомология меж- мые при работе с клеточными линиями, нормальными и
ду субтипами ER и ER-β около 50%) молекула рецепторно- трансформированными, а также с линейными животны-
го белка имеет регуляторный домен и очень консерватив- ми, которые очень чувствительны к любым воздействиям,
ный ДНК-связывающий домен (гомология более 90%), а невозможно экстраполировать на столь сложную систему,
также участок для связывания других компонентов клеточ- которой является человеческий организм. Но и пренебре-
ного ядра. Конформационные изменения, возникающие в гать данными, даже если они носят штамп in vitro, не стоит.
результате взаимодействия рецептора с лигандом, опреде- Все, как и всегда, решает мера и уместность. У человека
ляют природу дальнейших событий, а от структуры самого всегда начинаются серьезные неприятности, когда он увле-
лиганда зависит характер последующих телодвижений ли- кается «рафинированными» продуктами (будь то сахар или
ганд-рецепторного комплекса (ligand-ER complex), что, в морфин), да еще старается перенести их из мест «истори-
конечном итоге, и определяет характер ответного сигнала. ческого произрастания» к себе поближе. Ведь и овцы, за-
Итак, что происходит, если «правильный» гормон свя- болевшие «клеверной болезнью», оказались в Австралии
зывается с рецептором? В результате конформационных не по своей воле…
изменений, которые влечет за собой связывание гормона,
молекула рецептора освобождается от белков-ингибиторов, Анна Петрухина
ассоциированных с ним (например, происходит отщепле-

5/2001 j%“ìе2,*= & lеä,ö,…= 83