Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo

1
Predisposición
PredisposiciónGenética
Genética

Mecanismo destrucción

Genes de las células beta

Genesligados
ligadosalallocus
locusHLA
HLA

Factores
FactoresAmbientales
Ambientales
Respuesta
RespuestaInmune
Inmuneaa
células
célulasbeta
betanormales
normalesooalteradas
alteradas
Infección
InfecciónViral
Viral
y/o
y/o
Ataque
AtaqueAutoinmune
Autoinmune
Daño
Dañodirecto
directoaacélulas
célulasbeta
beta
DESTRUCCIÓN
DESTRUCCIÓNDE
DECELULAS
CELULASBETA
BETA

Diabetes
Diabetesdel
delTipo
TipoII
 Disfunción de las células de los islotes

Glucagón (célula α)

Páncreas

Insulina Resistencia
a la insulina
Producción (célula β)
hepática de Captación de
glucosa glucosa
Hiperglucemia
Músculo
Hígado
Tejido
adiposo
 Evolución de la enfermedad
Resistencia a la
insulina
Función de las
células β
Concentración de
insulina

4–7 años
Glucosa posprandial

Glucosa en ayunas

Alteración de la tolerancia a la Diabetes manifiesta

glucosa
Diagnóstico de diabetes
Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2

TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia 0. 2-0.4 2-4

Edad de inicio < 30 > 40

Cetosis común rara
Anticuerpos circulantes si no

Complicaciones frecuentes frecuentes

Producción de insulina nula relativa

Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo)

Resistencia a insulina no si
 Mejoría sintomática. Prevención de
complicaciones agudas.
 Permitir una buena calidad de vida
 Mantener glucemias “normales”. Evitar
complicaciones crónicas.
 Tratamiento de las enfermedades metabólicas
concomitantes (HTA, dislipemias, obesidad,
etc.).
PLAN ALIMEN EJERCICIO EDUCACIÓN FARMACOS
 Mecanismos de acción de la farmacología actual

Hígad
o

Las biguanidas y las tiazolidinedionas Secretagogos de la insulina: las

reducen la producción de glucosa sulfonilureas y las meglitinidas
aumentan la producción de insulina

Intestin
o Músculo
delgado esqueletico Tejido
l adipos
o

Los inhibidores de la
alfa-glucosidasa
enlentecen la
absorción de almidón
Las tiazolidinedionas y las biguanidas
reducen la resistencia a la insulina
Las terapias tradicionales orales actuales no solucionan la disfunción de las
células de los islotes
 ¿que son
las
“son enterohormonas
incretinas? segregadas en intestino…
cómo influyen en la
glucosa?

Se inactivan por la DPP-IV

Mejoran la secrecion de
insulina…
El efecto incretina: secreción de insulina aumentada
con la administración oral de glucosa
Administración iv y oral de glucosa, “Efecto
de forma que los perfiles de incretina”
glucosa plasmática sean iguales:

Insulina plasmática
Administración oral
Glucosa plasmática

IV

Oral
Tiempo
Administración iv

Principales hormonas incretinas:

•Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1)
•Péptido insulinotropo dependiente de glucosa
(GIP)
 Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral

Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2

80 80

60 60
Insulina (mU/l)

40 40
*
* * * * *
20 * * 20
* *

0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
 Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa
Ingestión de alimentos
Páncreas
 Insulina por las células β
en respuesta a la glucosa Captación
Liberación de de glucosa por
(GLP-1 y GIP)
hormonas el músculo
intestinales:
Tubo Glucemia en
incretinas* ayunas y
cél. β
digestivo cél. α posprandial
GLP-1 y GIP
activos Producción
hepática de
 Glucagón por las glucosa
enzima
DPP-4 células α
dependiente de
glucosa
GLP-1 GIP (GLP-1)
inactivo activo
*Las incretinas también se liberan todo el día en niveles basales
 Las incretinas son hormonas segregadas por las células
endocrinas del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes

 Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través

de acciones múltiples incluyendo la secreción de insulina
dependiente de glucosa, la supresión del glucagón postprandial,
y el enlentecimiento del vaciamiento gástrico

 Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la

glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación
de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de
glucosa equivalente por infusión intravenosa
› Este fenómeno bien descrito se denomina “efecto incretina”
› El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina
después de una comida
El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principales

GLP-1 GIP
• Secretado por las células L en el • Secretado por las células K en el
intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina • Estimula la liberación de insulina
dependiente de glucosa dependiente de glucosa
• Suprime la producción hepática de
glucosa al inhibir la secreción de
glucagón de forma dependiente de
glucosa
• Inhibe el vaciamiento gástrico
Los efectos sobre insulina y glucagón dependen del nivel
de glucemia en la diabetes tipo 2

15,0 Placebo
(mmol/L)

12,5
Glucosa

Infusión de GLP­1
10,0 *
7,5 * *
* * Con hiperglucemia, el
5,0 * *
Infusión
GLP­1 estimuló la insulina 
y suprimió el glucagón.
250
(pmol/L)
Insulina

200
150
100 * * * *
* * * Cuando los niveles de 
50
*
glucosa eran casi 
normales, los niveles 
Glucagó

20
(pmol/L)

15 de insulina bajaron y 
n

10 * * * * el glucagón dejó de 
5 estar suprimido.
0 60 120 180 240

Tiempo (minutos)
Acciones de GLP-1 en tejido
periférico
 Rápida inactivación (DPP-IV),
Vida media de eliminación corta
(~1-2 min)

El GLP-1 debe administrarse en forma

continua (infusión)

Inadecuado para tratar una enfermedad

crónica como la diabetes tipo 2
 Agentes que imitan las acciones del GLP-1 (incretín-
miméticos)
› Derivados de GLP-1 resistentes a la DPP-IV
 Ejemplos: análogos de GLP-1 (liraglutida), GLP-1 unido a albúmina

› Péptidos novedosos que imitan algunas de las

acciones glucorreguladoras de GLP-1
Exenatida
 Agentes que prolongan la actividad del GLP-1
endógeno
› Inhibidores de la DPP-IV: sitagliptina, vidagliptina
Farmacología del sistema de incretinas

Incretin- Inhibidores de
miméticos DPP-4

Efecto GLP-1
La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta los niveles de las
incretinas GLP-1 y GIP biológicamente activas

 Inhibidores de la DPP­4: 
Comida  SITAGLIPTINA
Enzima VIDAGLIPTINA
Liberación
DPP­4
intestinal de 
GIP y GLP­1

GIP GIP
Degradación 
GLP­1
GLP­1 rápida
(minutos)

Acciones del
GIP y el GLP­1

Análogo del GLP­1 :
Exenatida, liraglutida
Problemas potenciales derivados de
la inhibición de la DPP-4

♦ La DPP-4 está ampliamente distribuida en todo el organismo

¿Puede su inhibición aumentar el nivel de otros sustratos además
del GLP-1 y GIP?

• GLP-1 y GIP son los únicos sustratos validados como tales in vivo.

♦ La DPP-4 pertenece a una gran familia de enzimas ¿Potencial de

toxicidad debido a inhibición de otras DPP? .

Sitagliptina y Vildagliptina son altamente selectivas sobre DPP-4

 Sitagliptina:
Farmacocinética y otros datos de interés

♦ Sitagliptina se absorbe rápidamente alcanzando el Tmax

de 1 a 4 horas

♦ Tiene una vida media de 12,4 horas

♦ Se elimina fundamentalmente sin modificar por orina (79%)

♦ No presenta interacciones farmacológicas ni alimentarias

conocidas

♦ Dosis superiores a 100 mg no muestran mayor eficacia

 Sitagliptina: Seguridad
♦ Sitagliptina tiene mejor perfil de seguridad que los antidiabéticos
orales con los que se ha comparado.

♦ En 9 ensayos clínicos de hasta 2 años de duración con mas de 2700

pacientes tratados con Sitagliptina, se notificaron menos reacciones
adversas y hubo menos abandonos por acontecimientos adversos
que en los controles.

♦ De especial interés es su efecto sobre las hipoglucemias y la

ganancia de peso, los dos efectos adversos que más limitan los
tratamientos actuales:
• En los ensayos clínicos de sitagliptina en monoterapia y en terapia
combinada con metformina o pioglitazona, las tasas de hipoglucemia
notificadas con sitagliptina fueron similares a las del placebo.
• Sitagliptina no se asocia a ganancia de peso
 SITAGLIPTINA

♦ Sitagliptina como terapia de combinación en pacientes

tratados con metformina o pioglitazona y con un control
glucémico inadecuado:

• Proporcionó reducciones estadísticamente

significativas de HbA1c y otros parámetros
glucémicos
• Mejoró los indices de la función de la célula beta
• Generalmente fue bien tolerada y con baja
incidencia de hipoglucemias.
• El efecto adverso + frecuente: nasofaringitis
• Sitagliptina tuvo un efecto neutral sobre el peso
Sitagliptina: Indicaciones autorizadas en
España

♦ Siatgliptina está indicado en pacientes con tipo DM 2 EN

COMBINACION CON METFORMINA, para mejorar el
control glucémico en los casos en los que dieta + ejercicio
+ metformina no logren un control glucémico adecuado
(HBA1C < 7%)

♦ Sitagliptina está indicado en pacientes con DM 2 EN

COMBINACIÓN CON GLITAZONAS, en aquellos casos en
los que dieta + ejercicio + glitazona no logren un control
glucémico adecuado. (HBA1C < 7%)
 Efectos adversos y
precauciones

Cefalea, Anafilaxia Ajustar dosis en

Hipoglucemia, Angioedema Insuf. Renal
Infecciones V.A.
Sup., Nasofaringitis
 CONCLUSIONES
La evidencia actual señala el uso
1 de Los inhibidores DPP-4 en combinación
Con otros hipoglucemiantes orales o
insulina
para obtener su mayor beneficio.
 CONCLUSIONES
La más importante y eficaz estrategia de
2 lucha
Contra las enfermedades metabólicas y
sus
Riesgos implícitos, sigue siendo el
ESTILO DE VIDA SALUDABLE
(alimentación, actividad física, IMC)
 CONCLUSIONES
HACEN FALTA ESTUDIOS INDEPENDIENTES

3 QUE
MUESTREN A LARGO PLAZO EL
VERDADERO IMPACTO
DE LOS INHIBIDORES DPP-4 y LOS
ANÁLOGOS DE
INCRETINAS EN LA CALIDAD DE VIDA DE
LOS PACIENTES
DIABÉTICOS y SUS COMPLICACIONES
CRÓNICAS
Monstruo de Gila