Zavod za kilnicku farmakologiju,

Klinika za unutrasnje bolesti KBC Rebro

Prof. dr. I. Francetlc, prof. dr. I. Bakran, mr. sc. M. Huic, dr. sc. I. Mercep, dr. K. Makar-Ausperger, dr. V. Erdeljic

Zagreb - Zdravi grad Gradski ured za zdravstvo, rad, socijalnu zastltu i branitelje

Antikoagulansi,

trombolitici, antitrombotici. ~

Tromboza predstavlja porernecal hemostaze u kojem zbog «pretjerane stimulacije» dolazi do stvaranja tromba. Arterijska trombozaje najcesci uzrok miokardijalnog infarkta, rnozdanoq udara iii gangrene okrajina. Arterijski trombi nastaju u uvjetima usporene cirkulacije i sastavljeni su od agragata trombocita i manjih koliclna fibrina, pa se postupci kojima se nastoji smanjiti arterijska trombogeneza temelje na lijekovima koji blokiraju funkciju trombocita, ali oblcno ukljucuju i antikoagulanse kako bi se sprjecllo odlaganje fibrina. Venski trombi koji dovode nalcesce do duboke venske tromboze i plucne embolije, a nastaju takoder u uvjetima usporene cirkulacije u dubokim venama okrajina, sastavljeni su uglavnom od fibrina i eritrocita. Koagulacija zapocinle uslijed vaskularne traume a pojacava se venskom stazom. Antikoagulansi su lijekovi izbora u prevenciji i terapiji venske tromboze i kardioembolijskih dogadaja.

Lijekove koji se primjenjuju u lijecenju navedenih poremecala rnozerno, stoga podijeliti na antikoagulanse koji sprjecavalu nastanak fibrina, trombolitike koji »otapalu» fibrin i antitrombotike koji utjecu na agregaciju trombocita.

I. Antlkoagulansl

U antikoagulanse ubrajamo heparine (posebno lstlcerno heparine male molekularne tezlne - LMWH) i na nasern trzistu jedini peroralni antikoagulans, varfarin (Marivarin). Indikacije za primjenu heparina su:

• venski tromboembolizam (DVT)

• plucna embolija (PE)

• periferijska arterijska embolija

• terapija i profilaksa trornboernbollcklh dogadaja vezanih uz atrijsku fibrilaciju

• prevencija postoperativnih DVT i PE (LMWH)

o abdominalne operacije

o ugradnja endoproteza kuka, koljena

o nepokretni lezeci bolesnici

Indikacije za primjenu peroralnih antikoagulansa su:

• terapija i profilaksa duboke venske tromboze i plucne embolije

• profilaksa i terapija trornboembollcklh dogadaja vezanih uz akutni infarkt miokarda, rnozdanl udar i atrijsku fibrilaciju

U posljednje vrijeme sve je manja primjena nefrakcioniranog heparina, a sve sira niskomolekularnih heparina kojih na nasern trzlstu ima mnogo (dalteparin-Fragmin, nadroparin-Fraxiparine, reviparin-Clivarin, enoksaparin-Clexane). Kako je njihova primjena jednostavnija Gednom iii dva puta na dan u obliku sc. injekcija) i ne zahtijeva pracenle parametara koagulacije sve vise se primjenjuju i ambulantno. Kod nas je ambulantna primjena oqranlcena smjernicama HZZO-a sto nije optimalno za racionalnu terapiju.

Ipak nalvecl broj ambulantnih bolesnika uzima kroz krace iii dulje vrijeme oralni antikoagulans varfarin (Marivarin). Kako se radi 0 lijeku s vrlo kompleksnim odnosom doze i uclnka posebni je izazov pred lijecnicima primarne zdravstvene zastlte pracenle uclnka, ali i sigurnosti bolesnika kako bi se izbjegle komplikacije (nuspojave). Najcesca nuspojava je krvarenje, ali podaci pokazuju kako lijek sprjecava 20 rnozdanlh udara na svaku epizodu krvarenja te je korist opcenlto veca od rnoquce stete,

Kojije cilj prirnjene antikoagulantnih lijekova?

Cilj antikoagulantne terapije je primjeniti nainizu rnoqucu dozu lijeka kojom se rnoze prevenirati formiranje uqruska iii njegov rast!!

Koje su najosnovnije farmakokinetske i farmakodinamske osobine lijeka?

• izrazito uski terapijski indeks pa se naqlasava potreba za individualiziranjem doze

• dugo poluvrijeme poluzivota (t 1/2) pa se puni uclnak ocekule tek 2-5 dana od pocetka primjene. Stoga se lijecenje trornboembollcklh incidenata zapoclnle s heparinima, a istovremeno se primijenjuje Marivarin i kada se postignu zadovo[avaluce terapijske vrijednosti protrombinskog kompleksa prekine se primjena heparina a nastavlja samo s peroralnim antikoagulansom

• nema potrebe zapocetl terapiju s visokim dozama koja rnoze u odredenih skupina bolesnika dovesti do krvarenja a ne povecava ucinkovltost u prvih nekoliko dana primjene

• veliki broj interakcija s drugim lijekovima takoder zahtijevaju paZljivo pracenle parametara koagulacije i prilagodavanje doze lijeka

• nalcesca nuspojava je krvarenje (6-39% lijecenih godisnje); ucestalost izravno povezana s dozom

1-2----------------1

• intrakranijalno krvarenje je oko 2% krvarenja vezanih uz varfarin s mortalitetom od 10-68% !!

• antagonist varfarina je vitamin K i u slucalu krvarenja se primjenjuje 1-2 ampule Konakiona polagano iv.

Tablica 1. Rizicni faktori za krvarenje tijekom antikoagulantne terapije

• stariji od 65 godina

• stariji od 75 godina s istovremenom atrijskom fibrilacijom

• anamneza gastrointestinalnih krvarenja

• istovremene bolesti (hipertenzija, cerebrovaskularne bolesti, ozbiljne srcane bolesti, bubrezno zatajivanje

Pracenje annkoagulantnog ucinka

Pracenle varfarinske terapije temelji se na praceriu protrombinskog vremena (PV). Produljenje PV ovisi 0 redukciji jednog od 3 0 vitamin K ovisnom faktoru koagulacije (faktor II, VII i IX). Kako se u razllcltlrn laboratorijima koristi kao reagens tromboplastin razllclte osjetljivosti javljaju se poteskoce u interpretaciji PV-a. Stoga svi tromboplastini trebaju biti oznacenl internacionalnim indeksom osjetljivosti koji kvantificira njihov odgovor na djelovanje antikoagulansa s obzirom na referentni pripravak SZO cija je vrijednost 1.0. To se , dogovorno izraZava kao INR (od eng I. International Normalized Ratio-medunarodni normalizirani omjer).

Nalvecl broj bolesti i stanjazahtijeva INR ozmedu 2,0-3,0.

Nakon sto bolesnik zapocne antikoagulantnu terapiju INR se kontrolira svakodnevno dok se dva dana zaredom ne postignu stabilne vrijednosti. Nakon toga se prati 2-3 puta tjedno kroz 2-3 tjedna. Ukoliko i dalje vrijednosti budu stabilne laboratorijska kontrola je potrebna svakih 4-6 tjedana. Svako odstupanje od urednih vrijednosti zahtijeva procjenu. Moqucl uzrocnicl nestabilnih vrijednosti su promjene u prehrani, nesuradljivost bolesnika (neadekvatno uzimanje lijeka!), konzumacija alkohola i primjena drugih lijekova, o cernu vrlo oeste bolesnik ne obavijesti lijecnika.

Tablica 2. Kako modificirati dozu kako bi se postigao INR 2,0-3,0?

INR manji od 2 INR izmedu 3-3,5 INR izmedu 3,6-4 INR veci od 4
-
"preskocltl" 1 dozu "preskocltl" 1 dozu
povisiti tjednu sniziti tjednu sniziti tjednu sniziti tjednu
dozu za 5-20% dozu za 5-15%
dozu za 10-15% dozu za 10-20% -3----------------1

I

vazne interakcije varfarina s druglm lijekovima

• amiodaron (Cordarone, Amiodaron, Amiokordin)

o usporava metabolizam varfarina tjedan nakon istovremene primjene; ucinak rnoze trajati 1-3 mj nakon prekida; j}dozu varfarina za 25%, paZljivo pratiti INR kada je amiodaron dodan iii prekinut; ISTOVREMENA PRIMJENA NIJE KONTRAINDICIRANA!!

• antifungici (flukonazol - Diflucan, Fluconax, Zenafluk, ketokonazol -Oronazol, itrakonazol-Itrac 3)

o smanjuju metabolizam varfarina, rnoquce krvarenje; pratiti INR pri pocetku i nakon prestanka primjene

• antiepileptici (karbamazepin-Tegretol, fenitoin-Difetoin)

o ubrzavaju metabolizam varfarina; povisiti dozu na pocetku primjene i smanjiti nakon prestanka

• analgetici (ASK, NSAR, paracetamol)

o svi rnoquce povecavalu antikoagulantni uclnak: trizik od krvarenja

• antitrombocitni lijekovi (ASK, dipiridamol-Persantin, tiklopodin-Tagren, klopidogrel-Plavix, Zyllt, Pigrel)

o svi povecavalu rizik od krvarenja

• antiulkusni lijekovi (H2 antagonisti i IPC)

o povecavalu antikoagulantni ucinak, t rizik od krvarenja

• antibiotici

o cipro- i norfloksacin, sulf-trlrn, eritromicin, metronidazol, klaritromicin i drugi makrolidi tantikoagulantni ucinak

o rifampicin JJ,antikoagulantni uclnak

• alkohol

o velike kolicine polacavalu antikoagulantni uclnak

• disulfiram (Antabus)

o povecava antikoagulantni ucinak

• statini

o povecavalu antikoagulantni ucinak, trizik od krvarenja

-4~-------------'

VAZNO!!

Interakcije s biljnim pripravcima (nijedan dokazanog ucinks)

• ginkgo

• ginseng

- rizik od krvarenja, ozbiljna interakeija, eerebrovaskularna krvarenja

- smanjuje antikoagulantni ucinak

• Gospina trava - smanjen antikoagulantni uclnak, ozbiljna interakcija; ne preporucule se primjena

• preparati soje - smanjuju uclnakvarfarina

Tablica 3. Trajanje antikoagulantne terapije

Indikacija INR Trajanje
Profilaksa DVT u visoko rizicnih op. 2-3 Klinicka proejena
Terapija DVT
Prva epizoda 2-3 3-6 mj.
Visok rizik povrata 2-3 Dozlvotno
Tromboza uz antifosfolipidni sindrom 3-4 Dozivotno
Terapija PE
Prva epizoda 2-3 3-6 mj.
Visok rizik povrata 2-3 Dozlvotno
Prevencija sustavne embolije
Bioloska valvula 2-3 3mj.
AIM 2-3 Klinicka proejena
Bolest valvula 2-3 Dozlvotno
(nakon TE, iii ako je LA ve6i od 5,5 em)
Umjetna mehanicka valvula 2,5-3,5 Dozivotno
Atrijska fibrilacija (kronicna iii intermitentna) 2-3 Dozivotno
Kardioverzija 2-3 3 tj prije i 4 tj poslije
uspjesne ako je
uspostavljen SR -5---------------1

II. Trombolitici (fibrinolitici)

U trombolitike ubrajamo streptokinazu, urokinazu, alteplazu, a njihova primjena je iskljucivo u bolnlcklrn uvjetima. Streptokinaza djeluje na plazminogen i dolazi do stvaranja aktivnog kompleksa koji «pretvara» plazminogen u plazmin. Plazmin nakon toga hidrolizira fibrin u polipeptide.

III. Antitrombotici

U antitrombotike ubrajamo acetilsalicilnu kiselinu (ASK), tiklopidin (Tagren), klopidogrel (Pigrel, Plavix, Zyllt) , te one koji se primjenjuju bolnicki (u indikacijama koje zahtijevaju hospitalizaciju)-abciksimab, eptifibatid.

Indikacija za primjenu antitrombotikaje prevencija kardiovaskularnih dogadaja, osobito u primarnoj zdravstvenoj zastltl, Prevencija se rnoze podijeliti u primarnu i sekundarnu.

U primarnoj prevenciji kardiovaskularnih dogadaja ASK u dozi od 75 mg (na nasern trZistu se nalaze pripravci ASK od 100 mg!!) se preporucuje u svih bolesnika starijih od 50 godina s velikim rizikom za koronarnu bolest. Prema dokazima iz klinickih studija nije opravdana primjena klopidogrela iii dipiridamola u primarnoj prevenciji. U sekundarnoj prevenciji primjenjuju se uglavnom male doze ASK (u svijetu 75 mg, u nas 100 mg pripravci) u bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda i u bolesnika s perifernom bolesti arterija. U sekundarnoj prevenciji rnozdanoq udara iii tranzitorne lshemlcke atake (TIA) primjenjuju se istovremeno dipiridamol i ASK najmanje 2 godine nakon posljednjeg dogadaja. Nakon toga iii ako se dipiridamol ne podnosi, prelazi se samo na ASK.

Klopidogrel je noviji lijek (u svijetu lijek iz iste skupine tiklopidin, zbog cescih ozbiljnih nuspojava gotovo napustenh koji je «zamlena» ASK ukoliko se ne podnosi iii je primjena ASK konraindicirana. No prije zamjene s klopidogrelom treba razmisliti npr. u bolesnika s dispepsijom iii s pove6anim rizikom za GI krvarenje, 0 primjeni inhibtora protonske crpke.

Zakllucak

U primarnoj zdravstvenoj zastltl vrlo cesto se primjenjuje peroralni antikoagulans varfarin (Marivarin) ciju primjenu povezujemo s paZljivom titracijom doze, stalnom procjenom ucinka i s rnoqucnoscu pojave ozbiljnih komplikacija pose no krvarenja. U svakodnevnoj praksi siroko se primjenjuje acetilsalicilna kiselina koja je u malim dozama vrlo uclnkovlta u primarnoj i sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih dogadaja, no ne smije se zaboraviti kako se primjena (osobito dugotrajna) povezuje i s ozbiljnim gastrointestinalnim nuspojavama (krvarenje, ulkusi). Primjena niskomolekularnih heparina u ambulantnoj praksi ima daleko vise mjesta nego Ii je to sada u nas zbog oqranlcavaluclh smjernica HZZO-a.

1-16---------------1