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  • Lehninger CAPITULO 03

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    CAPITULO 3 Ficura 3-1 Cristales de citocromo c de caballo, profeina que actiia en el transporte de clectrones. B, Margoliash Las proteinas y sus funciones biolégicas: perspectiva En este capitulo haremos un estudio en perspectiva de la naturaleza quimica y la biologia de las proteinas. Nuestro pro- pésito es proporcionar una orientacién en este complejo campo y definir algunos términos y conceptos esenciales, como pre- paracién para el tratamiento mucho més detallado de la es- tructura y funcién de las proteinas que se desarrolla en los capitulos 4 a 9. Las proteinas son las moléculas organicas mas abundantes en las células, constituyendo el 50 por ciento o mas de su peso seco. Se encuentran en todas las partes de cada célula, ya que son fundamentales en todos los aspectos de la estruc- tura y funcién celulares. Existen muchas clases de proteinas diferentes, cada una de ellas especializada en una funcion bioldgica diferente. Ademas la informacién genética es expre- sada en su mayor parte por las proteinas. Por esta razén de- bemos examinar también la naturaleza general de la relacién genética entre el Acido desoxirribonucleico y la estructura de las proteinas, asi como el efecto de las mutaciones sobre la estructura proteica. La estructura de las moléculas de proteina, asi como su relacién con su funcién biolégica y actividad cons- tituyen problemas centrales de la bioquimica actual. Composicién de las proteinas Se han aislado centenares de proteinas diferentes en forma pura y cristalina (fig. 3-1). Todas ellas contienen carbono, hidrdge- no, nitrégeno y oxigeno, mientras que casi todas contienen azufre. Las hay que contienen algunos elementos adicionales, particularmente fésforo, hierro, cinc y cobre. Los pesos mole- culares de las proteinas son muy elevados, pero por hidrélisis acida, las moléculas proteicas dan una serie de compuestos organicos sencillos de bajo peso molecular; son los a-amino- acidos (figs. 1-3 y 3-2), que difieren entre si en la estruc- tura de sus grupos R o cadenas laterales. Por lo comin, sola~ mente se encuentran 20 a-aminoacidos distintos como sillares de las proteinas (cap. 4). En las moléculas proteicas los sucesivos restos aminoacidos se hallan unidos covalentemente entre si formando largos polimeros no ramificados. Estan unidos en una ordenacién de cabeza a cola mediante unas uniones amida sustituidas Iama- Be) PARTE 1 COMPONENTES MOLECULARES DE LAS CELULAS das enlaces peptidicos, (fig. 3-2) producidas por eliminacién de los elementos del agua entre el grupo carboxilo de un aminoacido y el grupo a-amino del siguiente. Estas macromo- léculas, que reciben el nombre de polipéptidos, pueden conte- ner centenares de unidades de aminoacidos. Las cadenas poli- peptidicas de las proteinas no son, sin embargo, polimeros al azar, de longitud indefinida, cada cadena polipeptidica posee una especifica composicién quimica, un peso molecular y una secuencia ordenada de sus aminoacidos estructurales y una forma tridimensional (cap. 5). Las proteinas se dividen en dos clases principales basan- dose en su composicién: proteinas simples y proteinas conju- gadas. Las proteinas simples son aquéllas que por hidrélisis producen solamente aminoacidos, sin ningin otro producto principal, orgénico 0 inorganico. Contienen habitualmente 50 % de carbono, 7 % de hidrégeno, 23 % de oxigeno, 16 % de nitrégeno y de 0 a 3 % de azufre. Las proteinas conjuga- das son aquéllas que por hidrélisis producen no solamente aminoacidos, sino también otros componentes organicos 0 inor- ganicos. La porcién no aminoacida de una proteina conjugada se denomina grupo prostético, Las proteinas conjugadas pueden clasificarse de acuerdo con la naturaleza quimica de sus gru- pos prostéticos (tabla 3-1). De este modo tenemos nucleo- proteinas y lipoproteinas, las cuales contienen Acidos nucleicos y lipidos, respectivamente, asi como fosfoproteinas, metalopro- teinas y glucoproteina: _ Tamafio de las moléculas proteicas Los pesos moleculares de las proteinas muy puras pueden determinarse empleando métodos fisicos que se describiran mas adelante. En la tabla 3-2 se consignan algunos valores caracteristicos; oscilan desde 5000, que es el mas bajo, fija- do arbitrariamente, hasta por encima de 1000000. Aun entre las proteinas que desempefian el mismo tipo de funcién no se pueden establecer generalizaciones sobre el tamafio. Diferentes enzimas, por ejemplo, poseen pesos moleculares que varian desde 12.000 a mas de 1 millén. El limite superior del peso'molecular de las proteinas sélo puede ser establecido ar- bitrariamente, ya que depende de la definicién de los términos proteina y molécula, como veremos mas adelante. La tabla 3-2 muestra también que muchas proteinas que poseen pesos moleculares superiores a 36 000 contienen dos o mas cadenas polipeptidicas. Las cadenas polipeptidicas indi- viduales de la mayor parte de las proteinas de estructura conocida contienen de 100 a 300 restos aminoacidos (Pm 12.000 a 36000). Las cadenas polipeptidicas sencillas de ri- bonucleasa, de citocromo c y de mioglobina, que se encuentran entre las proteinas pequefias mejor conocidas, contienen entre 100 y 155 restos aminoacidos. Sin embargo, algunas proteinas poseen cadenas mucho mis largas, tales como la seroalbimina (aproximadamente 550 restos) y la miosina (aproximadamente 1800 restos). Conformacién de las proteinas Cada tipo de molécula proteica posee en su estado nativo una forma tridimensional caracteristica que es conocida como su conformacién, (en el cap, 6 se define con mayor exactitud). 60 Figura 3-2 Aminodcidos, sus grupos R y estructura de tos péptidos, Férmula estructural general de los a-aminoicidos hallados en las proteinas. La porcién sombreada es comin a todos fos aminoacidos; tos grupos R son diferentes. Grupos R de algunos aminodcidas represen- tativos. Las estructuras de los aminodcidos de las proteinas pueden verse en las Paginas 75 a 77. Nombre del Grupo & aminoacido H—~ Glicocola CH Alanina HOCH:~ Serina Fenilalanina Estructura de un tetrapéptido. NH, Extremo aminoterminal Extremo carboxilo- terminal Glicilatanilserilfenilalanina Capitulo 3 Las proteinas y sus funciones biolégicas: perspectiva Tapia 3-1. Algunas proteinas conjugadas. Porcentaje aproximado Clase Grupo prostético en peso Sistemas nucleoproteinicos Ribosomas RNA 50.60 Virus mosaico del tabaco. = RNA 5 Lipoproteinas B:-Lipoproteinas Fosfolipidos, colesterol, del plasma lipidos neutros 9 Glucoproteinas 7-Globulinas Hexosamina, galactosa, ‘manosa, acido siélico Galactosa, manosa, 2 Orosomucoide del plasma N-acetilgalactosamina, Acido N-acetilneuraminico 40 Fosfoproteinas Caseina (leche) Fosfato esterificado a restos de serina 4 Hemoproteinas Hemoglobina Ferroprotoporfirina 4 Citocromo ¢ Ferroprotoporfirina 4 Catalasa Ferroprotoporfirina 3A Flavoproteinas Succinato-deshidrogenasa _Flavin-nuclestido p-Aminodcido-oxidasa Flavin-nucledtido 2 Metalproteinas Ferritina Fe(OH), 2B Citocromo-oxidasa Fe y Cu 03 Alcohol-deshidrogenasa Zn 03, Xantinoxidasa Mo y Fe ot ‘Trsta 3-2, Pesos moleculares de algunas proteinas, Peso 1? de Proteina molecular cadenas Tnsulina (bovina) 5700 2 Ribonucleasa (pancreas bovino) 12.600 1 Lisozima (clara de huevo) 13.900 1 Mioglobina (corazén de caballo) 16900 1 Quimotripsinégeno (pancreas bovino) 23.200 1 A-Lactoglobulina (bovina) 35.000 2 Hemoglobina (humana) 64500 4 Hexoguinasa (levadura) 102 000 2 Triptofano-sintetasa (E. coli) 159.000 4 Aspartato-transcarbamilasa (E. coli) 310.000 2 Glucégeno-fosforilasa (higado buey) 370.000 4 Glutamina-sintetasa (E. coli) 592.000 n Complejo de la piruvato-deshidrogenasa (rifién de buey) 7.000 000 160 Virus mosaico del tabaco 40.000 000 2130 Las proteinas pueden clasificarse en dos clases principales, segiin su conformacién (fig. 3-3). Las proteinas fibrosas se hallan constituidas por cadenas polipeptidicas ordenadas de modo paralelo a Io largo de un eje, formando fibras o laminas largas, Son materiales fisicamente resistentes, insolubles en el agua o en las disoluciones salinas diluidas. Las proteinas fibrosas son los elementos basicos estructurales en el tejido conjuntivo de los animales superiores, tales como el colageno (pag. 137) de los tendones y la matriz de los huesos, la a-que- 61 PARTE 1 COMPONENTES MOLECULARES DE LAS CELULAS ratina (pag. 128) del cabello, cuerno, cuero, ufias y plumas, y la elastina del tejido conjuntivo elastico. Las proteinas globulares, por otra parte, estén constituidas por cadenas polipeptidicas plegadas estrechamente de modo que adoptan formas esféricas o globulares compactas (fig. 3-3). La mayor parte de las proteinas globulares son solubles en los sistemas acuosos. Generalmente desempefian una funcién mévil o dinamica en la célula, De los casi dos millares de en- zimas diferentes conocidos hasta ahora casi todos son pro- teinas globulares, como también lo son los anticuerpos, algu- nas hormonas y muchas proteinas que desempefian una funcién de transporte, tales como la seroalbtimina y la hemoglobina. Algunas proteinas se hallan situadas entre los tipos fibroso y globular, pareciéndose a las proteinas fibrosas por sus lar- gas estructuras cilindricas, y a las proteinas globulares, por ser solubles en las disoluciones acuosas salinas, Se encuentran entre ellas la miosina, elemento estructural importante del misculo, y el fibrinégeno, precursor de la fibrina, elemento estructural de los coagulos sanguineos. Los términos especificos empleados corrientemente para de- signar los diferentes aspectos o niveles de la estructura pro- teica (fig. 3-3) se definiran de un modo mas completo y pre- ciso en el capitulo 5. El término estructura primaria se refiere al esqueleto covalente de la cadena polipeptidica, y establece de modo especifico la secuencia de sus restos aminoacidos. La estructura secundaria se refiere a la ordenacién regular y pe- riédica en el espacio de las cadenas polipeptidicas a lo largo de una direccién, La estructura secundaria es sobre todo evidente en las proteinas fibrosas, en las que las cade- nas polipeptidicas poseen una conformacién extendida o arrollada longitudinalmente; lo mismo ocurre en segmen- tos de cadenas polipeptidicas de las proteinas globulares. El término estructura terciaria se refiere al modo como la cadena polipeptidica se curva o se pliega para formar la es- tructura estrechamente plegada y compacta de las proteinas globulares (fig. 3-3). El término estructura cuaternaria pone de manifiesto cémo se disponen en el espacio las cadenas in- dividuales polipeptidicas de una proteina que posee mas de una cadena. La mayor parte de las grandes proteinas, ya sean fibrosas 0 globulares, contienen dos o mas cadenas polipepti- dicas, entre las cuales pueden no existir enlaces covalentes (fig. 3-3). El término mas general de conformacién, se emplea para referirse a la estructura combinada secundaria, terciaria y cuaternaria de una proteina. (Cap. 6). Las proteinas con dos o mas cadenas polipeptidicas se co- nocen por el nombre de proteinas oligoméricas y sus cadenas componentes se llaman subunidades 0 protémeros. Un ejem- plo bien conocido de proteina oligomérica es Ia hemoglobina, pigmento respiratorio de los eritrocitos de la sangre, que esta constituido por cuatro cadenas polipeptidicas acopladas inti- mamente, formando un conjunto globular compacto de consi- derable estabilidad a pesar de la carencia de enlaces covalen- tes entre ellas. Las proteinas oligoméricas contienen habitual- mente un numero par de cadenas polipeptidicas, que pueden ser idénticas 0 diferir en longitud 0 secuencia aminoacida. En las subunidades de las proteinas oligoméricas mas pequefias, puede haber desde dos a doce cadenas. Puesto que las proteinas oligoméricas contienen dos o mas 62 Capitulo 3 Las proteinas y sus funciones biolégicas: perspectiva “iguRa 3-3 Proteina fibrosas Proteinas fibrosis y globulares. Esqueleto de la cadena polipeptidica en una proteina fibrosa tipica, la e-queratina. El término esteuctura secundaria se refiere a las ordenaciones arrolladas o en zig-zag de la cadena polipeptidica a fo largo de una dimensién. Ovillo a-helicoidal Superenrollamiento de ovillos a-helicoidales formando cuerdas Proteinas globulares La cadena polipeptidica se halla plegada en una forma globular compacta, Hamada estructura terciaria. Los tramos cortos de la cadena polipeptidica de proteina globular pueden tener también estructura secundaria elicoidal 0 en zig-zag. En las proteinas oligoméricas la ordenacién ‘empaquetada tridimensional de las cadenas polipeptidicas se conoce por el nombre de estructura cuaternaria. Estructura terciaria de Estructura cuaternaria de proteina glo- proteina globular de una bular oligomérica 0 de cadenas mél- sola cadena tiples. 63 PARTE 1 COMPONENTES MOLECULARES DE LAS CEULAS cadenas polipeptidicas, que por lo general no estan unidas covalentemente entre si, puede parecer impropio, o al menos ambiguo referirse a las proteinas oligoméricas como OPP BO O—> > >> OH > POO —cac-ccoa—nao—cec—ca>—o>q—sao—ca Extremo 5’ Extremo 3’ Carbor terminal Capitulo 3 Las proteinas y sus funciones biolégicas: perspectiva genes permanecen enlos cromosomas normalmente y no actiian directamente como matrices de codificaci6n durante Ja biosintesis de las proteinas, la cual tiene lugar en los ribo- somas. En su lugar, el mensaje genético del gen se transmite primero enzimaticamente para formar un tipo especifico de acido ribonucleico llamado RNA mensajero (mRNA), cuya secuencia nucleotidica es complementaria con la del DNA del gen. Los tripletes codificadores del mRNA, o codones, que son complementarios de los del DNA, actiian como ma- triz inmediata y proporcionan la informacién genética que especifica la secuencia de los aminoacidos durante la biosin- tesis de proteina en los ribosomas. La relacién codificadora entre la secuencia de los nucled- tidos en el DNA, en el RNA complementario y en la secuen- cia aminodcida de la cadena polipeptidica resultante aparece esquematicamente en la figura 3-7. La secuencia de los tri- pletes codificadores en el DNA se cotresponde de un modo lineal o secuencial; es decir, es colineal con la secuencia aminoacida de la cadena polipeptidica a la cual codifica, gra- cias a la actuacién intermedia del RNA como matriz. Mutaciones A veces un gen especifica a una proteina determinada, expe- rimenta un cambio quimico como resultado de una accién fisica, por ejemplo, rayos X, radiactividad o accién de algunos agentes quimicos, de modo que una de las tres bases de un triplete codificador para un resto aminoacido, resulta alterada © se cambia; a veces puede verificarse la insercién de un nucleétido nuevo. Como resultado la secuencia continua nor- mal o sin coma de los tripletes codificadores del RNA resulta alterada y produce una alteracién correspondiente en la secuen- cia nucleotidica del mRNA, la cual a su vez codifica una ca- dena polipeptidica alterada. En una cadena polipeptidica anor- mal pueden resultar sustituidos uno 0 varios aminoacidos de su secuencia especifica por otros, y por consiguiente puede resultar defectuosa para efectuar su funcién biolégica. El estudio experimental de las proteinas alteradas mutacional- mente es de gran importancia, ya que, para empezar, puede revelar cudles son los restos aminoacidos de una cadena po- lipeptidica que son esenciales para la estructura y la funcion de una proteina (caps. 6 y 8). Con este esbozo sobre la estructura y la biologia de las proteinas como orientacién, podemos ahora proceder a exa- minar la estructura de las proteinas mas detalladamente. Resumen Las proteinas se hallan constituidas por una 0 varias cadenas polipeptidi- cas, cada una de las cuales posee muchos restos a-aminodcidos, unidos entre si covalentemente por enlaces peptidicos. Sus pesos moleculares varian desde alrededor de 5000 hasta 1000000 6 mas. Todas las pro- teinas. independientemente de la funcién que desempefian o de la especie de origen, estén constituidas por un conjunto basico de 20 aminoscidos, ordenados en diversas secuencias especiticas. Las proteinas simples produ- cen por hidrélisis solamente a-aminodcidos, en tanto que las proteinas conjugadas contienen un metal © un grupo prostético orginico. Las pro- teinas se clasifican de acuerdo con su conformacién tridimensional. Las proteinas fibrosas aparecen en forma de cilindros o de laminas; poseen cadenas peptidicas paralelas y relativamente extendidas. Son insolubles y 71 PARTE 1 COMPONENTES MOLECULARES DE LAS CELULAS actéan como elementos estructurales. Las proteinas globulares poseen ca- denas polipeptidicas con plegamiento compacto, y su forma es esférica 0 globular y desempefian funciones dindmicas. La estructura primaria de una proteina es su secuencia aminodcida especifica, La estructura secundaria es la constituida por la ordenacién extendida © helicoidal de las cadenas polipeptidicas a lo largo de un eje simple y prolongado como en las proteinas fibrosas. La estructura terciaria se refiere al modo mediante el cual las cadenas polipeptidicas se pliegan para formar proteinas globulares. En las proteinas oligoméricas, ‘que contienen dos 0 mas cadenas polipeptidicas, el término

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